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特表2022-554346２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドとの併用療法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-12-28
(54)【発明の名称】２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドとの併用療法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/454 20060101AFI20221221BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20221221BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20221221BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20221221BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20221221BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20221221BHJP
A61K 45/06 20060101ALI20221221BHJP
A61K 31/573 20060101ALI20221221BHJP
A61K 38/16 20060101ALI20221221BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20221221BHJP
A61K 33/06 20060101ALI20221221BHJP
A61K 31/59 20060101ALI20221221BHJP
A61K 31/593 20060101ALI20221221BHJP
【ＦＩ】
A61K31/454
A61K45/00
A61P35/00
A61P43/00 121
A61P43/00 111
A61P9/00
A61P35/02
A61K45/06
A61K31/573
A61K38/16
A61K39/395 U
A61K33/06
A61K31/59
A61K31/593
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022525895
(86)(22)【出願日】2020-11-04
(85)【翻訳文提出日】2022-07-01
(86)【国際出願番号】 US2020058789
(87)【国際公開番号】W WO2021091946
(87)【国際公開日】2021-05-14
(31)【優先権主張番号】62/931,040
(32)【優先日】2019-11-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】508027464
【氏名又は名称】セルジーン コーポレーション
【氏名又は名称原語表記】ＣＥＬＧＥＮＥ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100126778
【弁理士】
【氏名又は名称】品川 永敏
(74)【代理人】
【識別番号】100162695
【弁理士】
【氏名又は名称】釜平 双美
(74)【代理人】
【識別番号】100156155
【弁理士】
【氏名又は名称】水原 正弘
(74)【代理人】
【識別番号】100162684
【弁理士】
【氏名又は名称】呉 英燦
(72)【発明者】
【氏名】バックホルツ，トニア ジェイ
(72)【発明者】
【氏名】ファン，ジンホン
(72)【発明者】
【氏名】ピアス，ダニエル ダブリュー
(72)【発明者】
【氏名】プーダーナッド，マイケル
(72)【発明者】
【氏名】ヤオ，ツン－ウェン
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA02
4C084AA19
4C084AA23
4C084BA44
4C084CA53
4C084DA59
4C084MA02
4C084NA05
4C084NA06
4C084ZA431
4C084ZA432
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZB271
4C084ZB272
4C084ZC412
4C084ZC75
4C085AA14
4C085BB17
4C085DD62
4C085EE03
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC22
4C086DA10
4C086DA14
4C086DA15
4C086GA07
4C086HA04
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA06
4C086ZA43
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC41
4C086ZC75
(57)【要約】
本明細書は、がん患者において、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドまたはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体もしくは多形体の投与と関連する低血圧症を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドまたはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体もしくは多形体と、グルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬とを含む組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
がん患者において、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドまたはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体もしくは多形体（化合物１）と関連する低血圧症を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を投与することを含む、方法。
【請求項2】
がん患者において、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドまたはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体もしくは多形体（化合物１）と関連するインターロイキン－１β誘導を抑制する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を投与することを含む、方法。
【請求項3】
グルココルチコイド受容体アゴニストが、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾンである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
グルココルチコイド受容体アゴニストが、デキサメタゾンである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項5】
インターロイキン－１受容体アンタゴニストが、アナキンラである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項6】
インターロイキン－１β遮断薬が、カナキヌマブである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項7】
インターロイキン－１β誘導が、約１０％またはそれ以上抑制される、請求項２に記載の方法。
【請求項8】
インターロイキン－１β誘導が、約１０％～９０％抑制される、請求項２に記載の方法。
【請求項9】
がんが、白血病である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
白血病が、急性骨髄性白血病である、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
急性骨髄性白血病が、不応性または再発性急性骨髄性白血病である、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
化合物１の治療有効量が、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
化合物１の治療有効量が、１日あたり約０．３ｍｇ、０．６ｍｇ、１．２ｍｇ、１．８ｍｇ、２．４ｍｇ、３ｍｇ、３．６ｍｇ、４．５ｍｇ、５．４ｍｇまたは８．１ｍｇである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
化合物１が、２８日処置サイクルの１～５日目に投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
処置サイクルが、２３日の休薬期間を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
化合物１が、４２日処置サイクルの１～５日目に投与される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
化合物１が、２８日処置サイクルの１～３日目に投与される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
化合物１が、２８日処置サイクルの１～５日目および１５～１９日目に投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
処置サイクルが、少なくとも１回反復される、請求項１４～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
処置サイクルが、２～４回反復される、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
カルシウム、カルシトリオールまたはビタミンＤ補給のうち１つまたはそれ以上を投与する工程を含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
化合物１の前にカルシウム、カルシトリオールまたはビタミンＤ補給のうち１つまたはそれ以上を投与する工程を含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
サイクルの１日目の化合物１の少なくとも３日前に、カルシウム、カルシトリオールまたはビタミンＤ補給のうち１つまたはそれ以上を投与する工程を含む、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
患者が、正常カルシウムホメオスタシスを破壊する、またはカルシウム補給を予防する障害を有さない、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
別の追加の活性剤または支持ケア療法の治療有効量を投与する工程をさらに含む、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
他の追加の活性剤が、造血増殖因子、サイトカイン、抗がん剤、抗生剤、ｃｏｘ－２阻害剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、副腎皮質ステロイドまたはそれらの薬理学的に活性な突然変異体もしくは誘導体およびがん抗原に特異的に結合する治療抗体から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項27】
がん患者において、化合物と関連する低血圧症を処置、予防、管理および／または緩和する方法において使用するための化合物であって、該化合物は、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドまたはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体もしくは多形体（化合物１）であり、該方法は、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を投与することを含む、化合物。
【請求項28】
がん患者において、化合物と関連するインターロイキン－１β誘導を抑制する方法において使用するための化合物であって、該化合物は、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドまたはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体もしくは多形体（化合物１）であり、該方法は、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を投与することを含む、化合物。
【請求項29】
グルココルチコイド受容体アゴニストが、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾンである、請求項２７または２８に記載の使用のための化合物。
【請求項30】
グルココルチコイド受容体アゴニストが、デキサメタゾンである、請求項２７または２８に記載の使用のための化合物。
【請求項31】
インターロイキン－１受容体アンタゴニストが、アナキンラである、請求項２７または２８に記載の使用のための化合物。
【請求項32】
インターロイキン－１β遮断薬が、カナキヌマブである、請求項２７または２８に記載の使用のための化合物。
【請求項33】
インターロイキン－１β誘導が、約１０％またはそれ以上抑制される、請求項２８に記載の使用のための化合物。
【請求項34】
インターロイキン－１β誘導が、約１０％～９０％抑制される、請求項２８に記載の使用のための化合物。
【請求項35】
がんが、白血病である、請求項２７～３４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項36】
白血病が、急性骨髄性白血病である、請求項３５に記載の使用のための化合物。
【請求項37】
急性骨髄性白血病が、不応性または再発性急性骨髄性白血病である、請求項３６に記載の使用のための化合物。
【請求項38】
化合物１の治療有効量が、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇである、請求項２７～３７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項39】
化合物１の治療有効量が、１日あたり約０．３ｍｇ、０．６ｍｇ、１．２ｍｇ、１．８ｍｇ、２．４ｍｇ、３ｍｇ、３．６ｍｇ、４．５ｍｇ、５．４ｍｇまたは８．１ｍｇである、請求項２７～３８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項40】
化合物１が、２８日処置サイクルの１～５日目に投与される、請求項２７～３９のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項41】
処置サイクルが、２３日の休薬期間を含む、請求項４０に記載の使用のための化合物。
【請求項42】
化合物１が、４２日処置サイクルの１～５日目に投与される、請求項２７～４１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項43】
化合物１が、２８日処置サイクルの１～３日目に投与される、請求項２７～４１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項44】
化合物１が、２８日処置サイクルの１～５日目および１５～１９日目に投与される、請求項２７～４３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項45】
処置サイクルが、少なくとも１回反復される、請求項４０～４４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項46】
処置サイクルが、２～４回反復される、請求項４５に記載の使用のための化合物。
【請求項47】
方法が、カルシウム、カルシトリオールまたはビタミンＤ補給のうち１つまたはそれ以上を投与する工程を含む、請求項２７～４６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項48】
方法が、化合物１の前にカルシウム、カルシトリオールまたはビタミンＤ補給のうち１つまたはそれ以上を投与することを含む、請求項２７～４７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項49】
方法が、サイクルの１日目の化合物１の少なくとも３日前に、カルシウム、カルシトリオールまたはビタミンＤ補給のうち１つまたはそれ以上を投与することを含む、請求項２７～４８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項50】
患者が、正常カルシウムホメオスタシスを破壊する、またはカルシウム補給を予防する障害を有さない、請求項４６～４８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項51】
別の追加の活性剤または支持ケア療法の治療有効量を投与することをさらに含む、請求項２７～５０のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項52】
他の追加の活性剤が、造血増殖因子、サイトカイン、抗がん剤、抗生剤、ｃｏｘ－２阻害剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、副腎皮質ステロイドまたはそれらの薬理学的に活性な突然変異体もしくは誘導体およびがん抗原に特異的に結合する治療抗体から選択される、請求項５１に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願）
本出願は、２０１９年１１月５日に出願された米国特許仮出願第６２／９３１，０４０号の利益を主張し、その開示内容は、その全体で参照により本明細書に組み込まれる。
（技術分野）
本明細書は、がん患者において２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドまたはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体もしくは多形体の投与と関連する低血圧症を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、治療有効量の２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドまたはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体もしくは多形体および治療有効量のグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を投与することを含む、方法を提供する。本明細書はまた、このような方法において使用するための、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを提供する。
本出願は、２０１９年１１月５日に出願された米国特許仮出願第６２／９３１，０４０号の利益を主張し、その開示内容は、その全体で参照により本明細書に組み込まれる。
（技術分野）
本明細書は、がん患者において２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドまたはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体もしくは多形体の投与と関連する低血圧症を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、治療有効量の２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドまたはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体もしくは多形体および治療有効量のグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を投与することを含む、方法を提供する。本明細書はまた、このような方法において使用するための、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを提供する。
【背景技術】
【0002】
２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドまたはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体もしくは多形体は、抗がん活性を有することが示されている。化合物、その使用方法およびそれを含む医薬組成物は、米国特許第９，４９９，５１４号；同９，８０８，４５１号；同９，９６８，５９６号；同１０，１８９，８０８号；同１０，４４９，１８７号；同１０，０５２，３１５号；および同１０，２４５，２５８号；ならびに米国特許出願公開番号ＵＳ２０１８／０２２１３６１ Ａ１；ＵＳ２０１９／０１０６４０５ Ａ１；ＵＳ２０１９／０１７５５７３ Ａ１；およびＵＳ２０１９／００３０１８ Ａ１に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【特許文献1】米国特許第９，４９９，５１４号
【特許文献2】米国特許第９，８０８，４５１号
【特許文献3】米国特許第９，９６８，５９６号
【特許文献4】米国特許第１０，１８９，８０８号
【特許文献5】米国特許第１０，４４９，１８７号
【特許文献6】米国特許第１０，０５２，３１５号
【特許文献7】米国特許第１０，２４５，２５８号
【特許文献8】ＵＳ２０１８／０２２１３６１ Ａ１
【特許文献5】ＵＳ２０１９／０１０６４０５ Ａ１
【特許文献5】ＵＳ２０１９／０１７５５７３ Ａ１
【特許文献5】ＵＳ２０１９／００３０１８ Ａ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
がんの処置において２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドまたはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体もしくは多形体を効率的に使用する方法が引き続き必要である。
【課題を解決するための手段】
【0005】
一実施形態では、本明細書は、がん患者において２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドまたはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体もしくは多形体（まとめて、化合物１）の投与と関連する低血圧症を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、グルココルチコイド受容体アゴニストは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾンである。一実施形態では、グルココルチコイド受容体アゴニストは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾンである。一実施形態では、グルココルチコイド受容体アゴニストは、デキサメタゾンである。一実施形態では、ＩＬ－１受容体アンタゴニストは、アナキンラである。一実施形態では、ＩＬ－１β遮断薬は、カナキヌマブである。一実施形態では、がんは、血液がんである。一実施形態では、血液がんは、白血病である。一実施形態では、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。ある特定の実施形態では、ＡＭＬは、再発性または不応性ＡＭＬである。
【0006】
一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１が関連するインターロイキン－１β（ＩＬ－１β）誘導を抑制する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のグルココルチコイド受容体アゴニスト、ＩＬ－１β受容体アンタゴニストまたはＩＬ－１β遮断薬を投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、グルココルチコイド受容体アゴニストは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾンである。一実施形態では、グルココルチコイド受容体アゴニストは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾンである。一実施形態では、グルココルチコイド受容体アゴニストは、デキサメタゾンである。一実施形態では、ＩＬ－１受容体アンタゴニストは、アナキンラである。一実施形態では、ＩＬ－１β遮断薬は、カナキヌマブである。一実施形態では、がんは、血液がんである。一実施形態では、血液がんは、白血病である。一実施形態では、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。ある特定の実施形態では、ＡＭＬは、再発性または不応性ＡＭＬである。
【0007】
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、患者に、治療有効量の昇圧剤を投与することをさらに含む。一実施形態では、方法は、患者に、単回の低用量の昇圧剤を投与することをさらに含む。一実施形態では、方法は、患者に、１回または複数回の高用量の昇圧剤を投与することをさらに含む。昇圧剤の非限定的な例として、エピネフリン、イソプロテレノール、フェニレフリン、ノルエピネフリン、ドブタミン、エフェドリン、ドロキシドパ、ドーパミンおよび当技術分野で公知の他のものが挙げられる。
【0008】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、患者に、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライセオソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３ミメティクス、トポイソメラーゼ阻害剤およびＲＴＫ阻害剤から選択される追加の薬剤を投与することをさらに含む。
【0009】
本明細書における方法において使用される化合物１およびそれを含む医薬組成物は、米国特許第９，４９９，５１４号；同９，８０８，４５１号；同９，９６８，５９６号；同１０，１８９，８０８号；同１０，４４９，１８７号；同１０，０５２，３１５号；および同１０，２４５，２５８号；ならびに米国特許公開番号ＵＳ２０１８／０２２１３６１ Ａ１；ＵＳ２０１９／０１０６４０５ Ａ１；ＵＳ２０１９／０１７５５７３ Ａ１；およびＵＳ２０１９／００３０１８ Ａ１に記載されており、それら各々の開示内容は、その全体で参照により本明細書に組み込まれる。
【0010】
ある特定の実施形態では、本明細書は、低血圧症の処置、予防、緩和および／または管理の使用に適した、化合物１と、グルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬とを含む、医薬組成物、単回単位剤形およびキットを提供する。ある特定の実施形態では、本明細書は、化合物１が関連するインターロイキン－１β（ＩＬ－１β）誘導を抑制する方法における使用に適した、化合物１およびグルココルチコイドを含む、医薬組成物、単回単位剤形およびキットを提供する。一実施形態では、グルココルチコイド受容体アゴニストは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾンである。一実施形態では、グルココルチコイド受容体アゴニストは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾンである。一実施形態では、グルココルチコイド受容体アゴニストは、デキサメタゾンである。ある特定の実施形態では、このような組成物は、化合物１およびデキサメタゾンを含み、所望により１種または複数の追加の治療剤を組み合わせてもよい。他の実施形態では、ＩＬ－１受容体アンタゴニストは、アナキンラである。ある特定の実施形態では、このような組成物は、化合物１およびアナキンラを含み、所望により１種または複数の追加の治療剤と組み合わせてもよい。一実施形態では、ＩＬ－１β遮断薬は、カナキヌマブである。ある特定の実施形態では、このような組成物は、化合物１およびカナキヌマブを含み、所望により１種または複数の追加の治療剤と組み合わせてもよい。
【0011】
本明細書はまた、がん患者において低血圧症を処置、予防、管理および／または緩和する方法において使用するための、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドまたはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体もしくは多形体（化合物１）であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を投与することを含む、方法を提供する。
【0012】
本明細書はまた、がん患者においてインターロイキン－１β誘導を抑制する方法において使用するための、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドまたはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体もしくは多形体（化合物１）であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を投与することを含む。
【0013】
本明細書において記載される主題のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な説明を参照すると明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【0014】
【図1-1】図１Ａ～１Ｃは、インビトロでのＡＭＬ細胞系およびエクスビボでの一次ＡＭＬ骨髄単核細胞における、化合物１によるＩＬ－１調節を示す。図１Ａは、ＭＬ－２細胞における標的タンパク質に対する化合物１またはリポ多糖（ＬＰＳ）処置の効果を示す：６、２４および４８時間の化合物１または１．０μｇ／ｍＬのＬＰＳでの処置後のＭＬ－２細胞におけるＧＳＰＴ１、ＩＬ－１βおよび切断されたカスパーゼ３が示されている。図１Ｂは、電気化学発光アッセイによって測定された、化合物１処置されたＭＬ－２細胞培養上清におけるＩＬ－１β、ＩＬ－１β、ＩＬ－１ＲＡおよびＩＬ－１８の濃度（ｐｇ／ｍＬ）を示す。図１Ｃは、電気化学発光アッセイによって測定された、２４および４８時間の化合物１での処置後の、９人のＡＭＬ対象および２人の正常ドナーから得た骨髄単核細胞における、分泌されたＩＬ－１βを示す。灰色は、ＦＡＢ状態によってＭ０／Ｍ１／Ｍ２として分類された対象を示す。黒丸は、Ｍ４／Ｍ５として分類された対象を示す。中白丸は、正常ドナーを示す。
【図1-2】同上。
【図1-3】同上。
【0015】
【図2-1】図２Ａ～２Ｄは、ＭＬ－２細胞系におけるＩＬ－１β濃度に対するカスパーゼ１またはカスパーゼ８活性の遺伝的および薬理学的抑制の効果を示す。図２Ａは、１０００ｎＭの化合物１と、１、１０、１００μＭのパン－カスパーゼ（Ｚ－ＶＡＤ－ＦＭＫ）、カスパーゼ８（Ｚ－ＶＡＤ－ＦＭＫ）またはカスパーゼ１阻害剤（Ｚ－ＶＡＤ－ＩＥＴＤまたはＺ－ＹＶＡＤ）との組み合わせで処置されたＭＬ－２細胞における、電気化学発光アッセイによって測定されたＩＬ－１β濃度を示す。図２Ｂは、（処置後４８時間での）ビヒクルまたは１μＭの化合物１での処置の際のＭＬ－２細胞におけるカスパーゼ１またはカスパーゼ８のＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９ノックアウトにおける、免疫ブロットアッセイにおけるＧＳＰＴ１、ｐｒｏ－ＩＬ－１β、カスパーゼ１、切断されたカスパーゼ８および切断されたカスパーゼ３の濃度を提供する。図２Ｃは、処置後７２時間での電気化学発光アッセイによって測定された、ＭＬ－２細胞培養上清におけるカスパーゼ１またはカスパーゼ８のＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９ノックアウトにおけるＩＬ－１β濃度を提供する。図２Ｄは、化合物１と同様であるが異なる機構を有する１μＭの試験化合物で処置されたＭＬ－２細胞における７２時間での分泌されたＩＬ－１β濃度を示す。カスパーゼ８活性化濃度は、カスパーゼ８／ＦＬＩＣＥ活性比色定量アッセイによって定量化され、ＤＭＳＯ処置群に対して正規化された値として示された。分泌されたＩＬ－１β濃度とカスパーゼ８活性化濃度の程度の間の関係を、ドットプロットによって可視化した。
【図2-2】同上。
【図2-3】同上。
【0016】
【図3-1】図３Ａ～３Ｄは、ＭＶ４－１１およびＭＬ－２細胞系におけるＩＬ－１β濃度に対するカスパーゼ阻害剤およびアポトーシス誘導剤の効果を示す。図３Ａは、１０００ｎＭの化合物１と、１０μＭのパン－カスパーゼ（Ｚ－ＶＡＤ－ＦＭＫ）、カスパーゼ８（Ｚ－ＶＡＤ－ＦＭＫ）またはカスパーゼ１阻害剤（Ｚ－ＶＡＤ－ＩＥＴＤまたはＺ－ＹＶＡＤ）との組み合わせで処置されたＭＶ４１１細胞における、電気化学発光アッセイによって測定されたＩＬ－１β濃度を示す。図３Ｂは、電気化学発光アッセイによって７２時間で決定された分泌されたＩＬ－１β濃度を提供し；化合物１と同様であるが異なる機構を有する１μＭの化合物のパネルで処置されたＭＶ４－１１細胞において、カスパーゼ８活性化濃度は、カスパーゼ８／ＦＬＩＣＥ活性比色定量アッセイによって定量化され、ＤＭＳＯ処置群に対して正規化された値として示された。図３Ｃは、１βＭの機構的化合物のパネルで処置されたＭＬ－２細胞におけるカスパーゼ８活性化濃度の経時的推移を示す。図３Ｄは、１μＭの機構的化合物のパネルで処置されたＭＶ４－１１細胞におけるカスパーゼ８活性化濃度の経時的推移を示す。
【図3-2】同上。
【0017】
【図4-1】図４Ａ～４Ｃは、ＭＬ－２細胞系におけるＩＬ－１β誘導およびアポトーシスに対する化合物の効果を示す。図４Ａは、全長ｐｒｏ－ＩＬ－１βおよびＧＳＰＴ１濃度に関する免疫ブロット分析のための化合物処置後２４、４８および７２時間で回収された細胞に対する試験化合物の効果を示す。図４Ｂは、電気化学発光アッセイによって測定された、化合物処置後２４、４８および７２時間での細胞培養上清におけるＩＬ－１β濃度を示す。図４Ｃは、カスパーゼ３／７活性化濃度対ＩＬ－１β誘導の相関プロットを提供する。
【図4-2】同上。
【図4-3】同上。
【0018】
【図5-1】図５Ａは、電気化学発光アッセイによって測定されたＭＶ４－１１細胞系におけるＩＬ－１β誘導に対する試験化合物の効果を示す。図５Ｂは、電気化学発光アッセイによって測定されたＭＯＬＭ１３細胞系におけるＩＬ－１β誘導に対する試験化合物の効果を示す。
【図5-2】同上。
【0019】
【図6-1】図６Ａ～６Ｂは、ＭＬ－２細胞系におけるアポトーシスおよび生存力に対する試験化合物の効果を示す。図６Ａは、ＩｎｃｕＣｙｔｅ Ｚｏｏｍイメージングシステムを使用して化合物処置後４時間毎に６８時間にわたってカスパーゼ３／７活性化の程度によって測定された、アポトーシスの速度および深度を示す。図６Ｂは、ＣｅｌｌＴｉｔｒｅ－Ｇｌｏアッセイによって化合物処置の３日後に測定された細胞生存力を提供する。
【図6-2】同上。
【0020】
【0021】
【図8-1】図８Ａ～８Ｄは、内因性ＧＳＰＴ１を発現する、またはＧＳＰＴ１ Ｇ５７５Ｎの分解不可能形態を過剰発現する同質遺伝子的ＭＯＬＭ１３細胞対における化合物１によるＩＬ－１β誘導に対するＧＳＰＴ１分解の効果を示す。図８Ａは、免疫ブロット分析のために回収された細胞におけるｐｒｏ－ＩＬ－１β、ＧＳＰＴ１、ＨＡタグ、切断されたカスパーゼ３およびＧＡＰＤＨの濃度を示す。図８Ｂは、ＣｅｌｌＴｉｔｒｅ－Ｇｌｏ生存力アッセイによって処置の３日後に測定された化合物１に対する単一薬剤用量応答を示す。エラーバーは、２連のアッセイプレートから得た標準偏差である。図８Ｃは、電気化学発光アッセイによって測定された細胞内ＩＬ－１β濃度を示す。図８Ｄは、電気化学発光アッセイによって測定された分泌された（Ｄ）ＩＬ－１β濃度を示す。
【図8-2】同上。
【図8-3】同上。
【0022】
【図9-1】図９Ａ～９Ｃは、野生型ＧＣＮ２またはＧＣＮ２のＣＲＩＳＰＲ／ｃａｓ９ノックダウンを発現する同質遺伝子的ＭＯＬＭ１３細胞対における化合物１によるＩＬ－１β誘導に対するＧＣＮ２経路の効果を示す。図９Ａは、免疫ブロット分析のために回収された細胞における種々のバイオマーカーを示す。図９Ｂは、電気化学発光アッセイによって測定された細胞溶解物におけるＩＬ－１β濃度を示す。図９Ｃは、電気化学発光アッセイによって測定された上清におけるＩＬ－１β濃度を示す。
【図9-2】同上。
【0023】
【図10-1】図１０Ａ～１０Ｃは、化合物１媒介性のＩＬ－１β誘導、アポトーシスおよび生存力喪失に対するデキサメタゾンの効果を示す。図１０Ａは、細胞培養上清において電気化学発光アッセイによって測定された、４８時間のデキサメタゾン（０、１００、１０００ｎＭ）と組み合わせた化合物１（０、１００、１０００ｎＭ）の滴定での処置の際の、ＭＬ－２、ＭＶ４－１１、ＭＯＬＭ１３およびＫＧ１細胞におけるＩＬ－１β濃度を示す。図１０Ｂは、ＩｎｃｕＣｙｔｅアッセイによって測定された、０、１２、１１１、１０００ｎＭのデキサメタゾンと組み合わせた３３３ｎＭの化合物１で処置したＭＬ－２細胞における６時間毎の７２時間の期間にわたる切断されたカスパーゼ３／７濃度を示す。三角、黒丸、灰色四角および白丸はそれぞれ、０、１２、１１１、１０００ｎＭのデキサメタゾンを表す。図１０Ｃは、７２時間、デキサメタゾン（０～１μＭ）の滴定と組み合わせて０～１μＭの化合物１で処置したＭＬ－２細胞の、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏアッセイによって測定された細胞生存力を示す。エラーバーは、２連のアッセイプレートから得た標準偏差である。
【図10-2】同上。
【図10-3】同上。
【0024】
【0025】
【図12-1】図１２は、ＭＬ－２細胞系において、化合物１によって誘導されるＩＬ－１ｂが、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、コルチゾール、コルチゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾンおよびデキサメタゾンによって抑制され得ることを示す。
【図12-2】同上。
【0026】
【図13-1】図１３は、ＭＯＬＭ１３細胞系において、化合物１によって誘導されるＩＬ－１ｂが、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、コルチゾール、コルチゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾンおよびデキサメタゾンによって抑制され得ることを示す。
【図13-2】同上。
【発明を実施するための形態】
【0027】
定義
全般的に、本明細書において使用される命名法ならびに本明細書において記載される有機化学、医薬品化学および薬理学における実験室手順は、当技術分野で周知であり、一般的に使用されるものである。特に断りのない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、一般に、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を有する。一般に、一実施形態の技術的教示は、本明細書で提供される他の実施形態において開示されるものと組み合わせることができる。
全般的に、本明細書において使用される命名法ならびに本明細書において記載される有機化学、医薬品化学および薬理学における実験室手順は、当技術分野で周知であり、一般的に使用されるものである。特に断りのない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、一般に、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を有する。一般に、一実施形態の技術的教示は、本明細書で提供される他の実施形態において開示されるものと組み合わせることができる。
【0028】
特許請求の範囲および／または明細書において、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語と共に使用される場合の、「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」という単語の使用は、「１つの」を意味する場合があるが、「１つまたはそれ以上の」、「少なくとも１つの」および「１つまたは１つより多い」の意味とも一致する。
【0029】
本明細書で使用される場合、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、同義的に使用できる。「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、言及されるような記載された特徴または構成成分の存在を特定するように解釈されるべきであるが、１つまたはそれ以上の特徴もしくは構成成分またはその群の存在または追加を排除しない。さらに、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、「からなる」という用語によって包含される例を含むものとする。結果として、「からなる」という用語は、本発明のより具体的な実施形態を提供するために、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語の代わりに使用できる。
【0030】
「からなる」という用語は、主題が、それを構成する記載された特徴または構成成分のうち少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％または９９％を有することを意味する。別の実施形態では、「からなる」という用語は、任意の後続の列挙の範囲から、達成されるべき技術的効果にとって本質的ではないものを除く任意の他の特徴または構成成分を排除する。
【0031】
本明細書で使用される場合、「または」という用語は、任意の１つまたは任意の組合せを意味する包括的な「または」として解釈されるべきである。したがって、「Ａ、ＢまたはＣ」は、以下のうちいずれかを意味する：「Ａ；Ｂ；Ｃ；ＡおよびＢ；ＡおよびＣ；ＢおよびＣ；Ａ、ＢおよびＣ」。この定義の例外は、要素、機能、工程または行為の組合せが、何らかの形で本質的に相互に排他的である場合にのみ生じる。例えば、「処置、予防または管理すること」または同様の列挙されるものは、「処置すること；予防すること；管理すること；処置および予防すること；処置および管理すること；予防および管理すること；処置、予防および管理すること」を意味する。
【0032】
「化合物１」という用語は、構造：
を有する「２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミド」およびその立体異性体または立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体または多形体を指す。ある特定の実施形態では、化合物１とは、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドおよびその互変異性体を指す。ある特定の実施形態では、化合物１とは、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの多型、例えば、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥまたはそれらの混合物を指す。ある特定の実施形態では、化合物１とは、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの多形体形態Ｃを指す。ある特定の実施形態では、化合物１とは、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの非晶質形態を指す。一実施形態では、立体異性体は、エナンチオマーである。
【化1】
【0033】
本明細書で使用される場合、任意の保護基、アミノ酸および他の化合物の略語は、別に示されない限り、その一般的な使用法、認識されている略語または生化学的命名法に関するＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ委員会（Biochem. 1972, 11:942-944を参照されたい）と一致する。
【0034】
本明細書で使用される場合、特に断りのない限り、「非経口」という用語は、皮下、静脈内の、筋肉内の、関節内(intra-artricular)、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。
【0035】
本明細書で使用される場合、特に断りのない限り、「単位用量」という表現は、処置すべき対象に適切な（例えば、単回投与のための）製剤の物理的に別個の単位を指し；各単位は、適宜、所定量で提供することができる薬学的に許容される担体と一緒に、所望の治療効果をもたらすように選択された活性剤の所定量を含有する（所望のまたは最適な効果を達成するには複数回用量が必要である場合もあるということは理解される）。単位用量は、例えば、１つまたはそれ以上の治療剤の所定量を含有する液体（例えば、許容される担体）の一定容量、固形物形態の１つまたはそれ以上の治療剤の所定量、１つまたはそれ以上の治療剤の所定量を含有する徐放性製剤または薬物送達デバイスなどであり得る。単位用量は、治療剤（複数可）に加えて様々な構成成分を含有する場合があるということが認められよう。例えば、許容される担体（例えば、薬学的に許容される担体）、希釈剤、安定剤、緩衝剤、保存料などが、以下に記載されるように含まれ得る。しかし、本開示の製剤の１日の総使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されるということは理解されよう。任意の特定の対象または生物の具体的な有効用量レベルは、処置されている障害および障害の重症度；使用される特定の活性化合物の活性；使用される特定の組成物；対象の年齢、体重、全身の健康、性別および食事；使用される特定の活性化合物の投与の回数および排出の速度；処置の期間；使用される特定の化合物（複数可）と組み合わせて、または同時発生的に使用される薬物および／または追加の療法ならびに医学の技術分野において周知の同様の因子を含む様々な因子に応じて変わり得る。
【0036】
本明細書で使用される場合、「固形物形態」という用語は、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドまたはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体もしくは多形体の結晶形態もしくは非晶質形態またはそれらの混合物を指す。
【0037】
本明細書で使用される場合、特に断りのない限り、「薬学的に許容される塩（複数可）」という用語は、本明細書で使用される場合、限定されるものではないが、化合物１の酸性または塩基性部分の塩を含む。塩基性部分は、種々の無機および有機酸と多種多様な塩を形成可能である。このような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用できる酸として、非毒性酸付加塩、例えば、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものがある。適した有機酸として、限定されるものではないが、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、酢酸、ギ酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、オレイン酸、タンニン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、グルコン酸、グルカロン酸、サッカリン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはパモン酸（例えば、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸）が挙げられる。適した無機酸として、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸または硝酸が挙げられる。アミン部分を含む化合物は、上記の酸に加えて種々のアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成できる。本質的に酸性である化学的部分は、種々の薬理学的に許容されるカチオンと塩基塩を形成可能である。このような塩の例として、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特に、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウムまたは鉄塩がある。
【0038】
本明細書で使用される場合、特に断りのない限り、「溶媒和物」という用語は、非共有結合分子間力によって結合された溶媒の化学量論または非化学量論をさらに含む、本明細書で提供される化合物またはその塩を意味する。溶媒和化合物が水である場合、溶媒和化合物は水和物である。
【0039】
本明細書で使用される場合、特に断りのない限り、「プロドラッグ」という用語は、生体状態下（インビトロまたはインビボ）で加水分解、酸化、またはそれ以外の反応を起こして化合物を提供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例として、限定されるものではないが、生加水分解性部分、例えば、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カーボネート、生加水分解性ウレイドおよび生加水分解性ホスフェートアナログを含む、本明細書において記載される化合物（例えば、化合物１）の誘導体が挙げられる。
【0040】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、例えば、活性剤の安定性を改変することまたは投与の際の対象による吸収を改変することによって、対象への活性剤の投与を補助する物質を指す。薬学的に許容される賦形剤は、通常、患者に対して重大な有害な毒物学的影響を有さない。薬学的に許容される賦形剤の例として、例えば、水、ＮａＣｌ（塩溶液を含む）、規定濃度の生理食塩水溶液、１／２規定濃度の生理食塩水、スクロース、グルコース、増量剤、緩衝剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング、甘味料、香味、アルコール、油、ゼラチン、炭水化物、例えば、アミロースまたはデンプン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース(hydroxymethycellulose)、ポリビニルピロリジンおよび色などが挙げられる。当業者ならば、当技術分野で公知の他の医薬賦形剤は、本発明において有用であり、例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe R.C., Shesky P.J., and Quinn M.E., 6th Ed., The Pharmaceutical Press, RPS Publishing (2009)において列挙されるものを含むということは認識するであろう。「増量剤」および「緩衝剤」という用語は、当技術分野内の率直な、通常の意味に従って使用される。
【0041】
本明細書で使用される場合、特に断りのない限り、「約」という用語は、組成物または投与形の成分の用量、量または重量パーセントと共に使用される場合、指定の用量、量または重量パーセントから得られたものと同等の薬理学的効果を提供する、当業者によって認識される用量、量または重量パーセントが包含されることを意味する。具体的には、「約」という用語は、指定の用量、量または重量パーセントの３０％、２５％、２０％、１５％、１０％または５％以内の用量、量または重量パーセントが包含されることを企図する。
【0042】
本明細書で使用される場合、「投与する」または「投与」とは、身体の外側に存在するので、対象中に物質を物理的に送達することという行為を指す。投与は、限定されるものではないが、局所、粘膜、注射、皮内、静脈内、筋肉内送達または本明細書において記載される、もしくは当技術分野で公知の物理的送達の他の方法（例えば、対象への持続放出デバイス、例えば、ミニ浸透圧ポンプの移植；リポソーム製剤；頬側；舌下；口蓋；歯肉；鼻腔；膣；直腸；細動脈内；腹腔内；脳室内；頭蓋内；または経皮）を含む、治療剤を送達するための、当技術分野で公知の全ての形態を含む。
【0043】
「抗がん剤」とは、代謝拮抗薬（例えば、５－フルオロ－ウラシル、メトトレキサート、フルダラビン）、微小管阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチンなどのビンカアルカロイド；パクリタキセル、ドセタキセルなどのタキサン）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファラン、カルムスチン、ビスクロロエチルニトロソウレアおよびヒドロキシ尿素などのニトロソウレア）、白金剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ＪＭ－２１６またはサトラプラチン、ＣＩ－９７３）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン）、抗腫瘍抗生物質（例えば、マイトマイシン、イダルビシン、アドリアマイシン、ダウノマイシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、カンプトテシン）、抗脈管形成剤（例えば、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、スニチニブリンゴ酸塩およびベバシズマブ）または任意の他の細胞傷害性薬剤（エストラムスチンホスフェート、プレドニムスチン）、ホルモンまたはホルモンアゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニストまたは部分アンタゴニスト、キナーゼ阻害剤、チェックポイント阻害剤および放射線処置を指す。
【0044】
「同時投与する」とは、本明細書において記載される化合物、組成物または薬剤が、例えば、抗がん剤を含む、１種または複数の追加の化合物、組成物または薬剤の投与と同時に、直前に、または直後に投与されることを意味する。同時投与は、個々のまたは組み合わせた（１種より多い化合物または薬剤）化合物、組成物または薬剤の同時または逐次投与を含むことを意味する。同時投与は、２種の化合物、組成物または薬剤を同時に、ほぼ同時に（例えば、互いに約１、５、１０、１５、２０または３０分以内）または任意の順序で逐次投与する工程を含む。したがって、同時投与は、追加の活性剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０または２４時間以内に一方の活性剤（例えば、本明細書において記載される化合物）を投与する工程を含む場合もある。同時投与はまた、同時製剤化、例えば、両活性剤を含む単一投与形を調製することによって達成できる。活性剤は、別個に製剤化できる。このような例では、活性剤は、混合され、投与形単位の最終形態中に一緒に含まれる。あるいは、本明細書において記載される同時投与は、少なくとも２種の別個の活性剤（例えば、本明細書において記載される化合物１および追加の活性剤）の２種の別個の単位投与形を投与する工程を含み得る。
【0045】
本明細書で使用される場合、「毎日(daily)」という用語は、化合物１などの治療化合物が、一定期間の間、１日１回または１回より多く投与されることを意味することを意図する。「連続的」という用語は、化合物１などの治療化合物が、少なくとも１０日～５２週間の中断されない期間の間、毎日投与されることを意味することを意図する。本明細書で使用される場合、「断続的な」または「断続的に」という用語は、規則的または不規則的な間隔のいずれかで停止および開始することを意味することを意図する。例えば、化合物１の断続的投与は、１週間あたり１日～６日間の投与、周期での投与（例えば、２８日周期の１～１０連続日間の毎日の投与、次いで、２８日周期の残りの間の投与のない休薬期間または２～８連続週間の間の毎日投与、次いで、最大１週間の投与のない休薬期間）または隔日での投与である。本明細書で使用される場合、「サイクリング」という用語は、化合物１などの治療化合物が、毎日または連続的であるが、休薬期間を伴って投与されることを意味することを意図する。
【0046】
「サイクリング療法」とは、本明細書に記載の投与期間および本明細書に記載の休薬期間を含むレジメンまたは療法を指す。
【0047】
本明細書で使用される場合、「投与期間」という用語は、対象が、本明細書に記載の化合物または組成物を連続的にまたは積極的に投与される期間を指す。
【0048】
本明細書で使用される場合、「休薬期間」という用語は、しばしば、投与期間後の、対象が、本明細書に記載の化合物または組成物を投与されない（例えば、処置の中断）期間を指す。ある特定の実施形態では、「休薬期間」とは、単一薬剤が対象に投与されない、または特定の化合物を使用する処置が中断される期間を指す。このような実施形態では、追加の治療剤（例えば、これまでの投与期間において投与された化合物または組成物とは異なる薬剤）が対象に投与される場合もある。
【0049】
「有効量」とは、そのために投与される効果を達成する（例えば、疾患を処置する、または疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状を低減する）のに十分な量である。したがって、対象への本明細書に記載の化合物の一定「量」の投与とは、所望の治療結果を達成するのに「有効な用量」の投与を指す。したがって、本明細書における目的のための本明細書において記載される化合物の「治療有効量」は、当技術分野で公知のような検討事項によって決定される。本明細書における化合物の「治療有効量」という用語は、投与された場合に、本明細書に記載の疾患の症状のうち１つまたは複数を処置するのに十分である化合物の量を指す。本明細書に記載の化合物の投与は、例えば、疾患状態、個体の年齢、性別および体重などの因子に従って決定できる。治療有効量はまた、化合物１の任意の毒性または有害な効果を治療上有益な効果が上回ることを指す。
【0050】
本明細書で使用される場合、特に断りのない限り、「処置する」、「処置している」および「処置」という用語は、疾患もしくは障害または疾患もしくは障害と関連する１つもしくは複数の症状の根絶または緩和を指す。ある特定の実施形態では、これらの用語は、このような疾患または障害の患者への１回または複数回の予防的または治療的薬剤の投与の結果、疾患または障害の広がりまたは悪化を最小化することを指す。いくつかの実施形態では、これらの用語は、特定の疾患の症状の開始後の、他の追加の活性剤を伴うか、伴わない、本明細書で提供される化合物の投与を指す。
【0051】
本明細書で使用される場合、特に断りのない限り、「予防する」、「予防している」および「予防」という用語は、疾患もしくは障害の、またはその１つもしくは複数の症状の開始、再発または蔓延の予防を指す。ある特定の実施形態では、これらの用語は、特に、本明細書で提供される疾患または障害のリスクにある患者への、症状の開始の前の、他の追加の活性化合物を伴うか、伴わない、本明細書で提供される化合物の投与を用いる処置を指す。これらの用語は、特定の疾患の症状の阻害または低減を包含する。ある特定の実施形態では、疾患の家族歴の患者は、特に、予防的レジメンの候補である。さらに、再発性の症状の病歴の患者も、予防の潜在的な候補である。この関連で、「予防」という用語は、「予防的(prophylactic)処置」という用語と同義的に使用され得る。
【0052】
本明細書で使用される場合、特に断りのない限り、「管理する」、「管理している」および「管理」という用語は、疾患もしくは障害またはその症状のうち１つもしくは複数の進行、広がりまたは悪化を予防または減速することを指す。多くの場合、患者が、予防的および／または治療的薬剤から得る有益な効果は、疾患または障害の治癒をもたらさない。この関連で、「管理している」という用語は、特定の疾患を患っている患者を疾患の再発を予防または最小化しようと処置すること、または緩解したままである時間を延長することを包含する。
【0053】
本明細書で使用される場合、特に断りのない限り、特定の化合物（単数または複数）の投与による特定の障害の症状を「緩和する」、「緩和している」および「緩和」という用語は、他の追加の活性化合物を伴うか、伴わない、化合物（単数または複数）の投与に起因し得るか、またはそれと関連し得る、永続的であるか、一時的であるか、持続的であるか、一過性であるかに関わらない任意の減少を指す。
【0054】
本明細書で使用される場合、「導入療法」とは、疾患のために与えられた第１の処置またはがんなどの疾患において完全緩解を誘導する目的で与えられた第１の処置を指す。導入療法は、それ自体によって使用される場合には、最良に利用可能な処置として認められたものである。例えば、ＡＭＬの導入療法は、７日間のシタラビンを用いる処置および３日間のダウノルビシンまたはイダルビシンなどのアントラサイクリンを用いる処置を含む。残存白血病が検出される場合には、患者は、再導入と呼ばれる別の化学療法過程を用いて処置される。患者が、導入療法後に完全緩解にある場合には、緩解を延長するため、または患者を潜在的に治癒するために、追加の地固めおよび／または維持療法が与えられる。
【0055】
本明細書で使用される場合、「地固め療法」とは、緩解が最初に達成された後に疾患のために与えられる処置を指す。例えば、がんのための地固め療法は、最初の療法後にがんが消失した後に与えられる処置である。地固め療法は、放射線療法、幹細胞移植またはがん薬物療法を用いる処置を含み得る。地固め療法はまた、強化療法および緩解後療法とも呼ばれる。
【0056】
本明細書で使用される場合、「維持療法」とは、緩解または最良応答が達成された後に、再発を予防または遅延するために疾患のために与えられる処置を指す。維持療法は、化学療法、ホルモン療法または標的化療法を含み得る。
【0057】
「対象」、「患者」、「それを必要とする対象」および「それを必要とする患者」という用語は、本明細書において同義的に使用され、本明細書において記載される組成物の投与によって処置できる本明細書において記載される疾患のうち１つまたは複数を患っている生存している生物を指す。生物の限定されない例として、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、雌ウシ、シカおよび他の非哺乳類動物が挙げられる。実施形態では、対象はヒトである。ヒト対象は、約１歳～約１００歳の年齢の間であり得る。実施形態では、本明細書における対象は、処置されている疾患によって特徴付けられ得る（例えば、「ＡＭＬ対象」、「がん対象」または「白血病対象」）。
【0058】
本明細書で使用される場合、「腫瘍」という用語は、悪性であろうと良性であろうと全ての新生細胞の成長および増殖ならびに全ての前がん性およびがん性細胞および組織を指す。「新生物の」とは、本明細書で使用される場合、悪性であろうと良性であろうと、異常な組織成長をもたらす調節不全または未制御の細胞成長の任意の形態を指す。したがって、「新生細胞」は、調節不全または未制御の細胞成長を有する悪性および良性細胞を含む。
【0059】
本明細書で使用される場合、「血液悪性腫瘍」または「血液がん」とは、身体の血液形成性および免疫系骨髄およびリンパ組織のがんを指す。このような悪性腫瘍として、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）および骨髄腫が挙げられる。一実施形態では、骨髄腫は、多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、白血病は、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、成人Ｔ細胞白血病、慢性リンパ性白血病 （ＣＬＬ）、へアリー細胞白血病、脊髄形成異常症、骨髄増殖性疾患または骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ヒトリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ １）白血病、肥満細胞症またはＢ細胞急性リンパ性白血病である。いくつかの実施形態では、リンパ腫は、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｂ細胞免疫芽球性リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫、ヒトリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ－１）白血病／リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質転換リンパ腫、縦隔原発（胸腺）Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、リヒター形質転換、節性辺縁帯リンパ腫またはＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。一実施形態では、血液悪性腫瘍は、例えば、ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫または辺縁帯リンパ腫を含む低悪性度リンパ腫である。一実施形態では、血液悪性腫瘍はＡＭＬである。別の実施形態では、血液悪性腫瘍はＭＤＳである。
【0060】
「白血病」という用語は、血液形成性組織の悪性新生物を指す。白血病として、限定されるものではないが、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病および急性骨髄芽球性白血病が挙げられる。白血病は、少なくとも１つの抗がん療法に対して再発性、不応性または抵抗性であり得る。
【0061】
一実施形態では、対象は、例えば、ＡＭＬの以下のサブタイプを含む急性骨髄性または骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する。「急性骨髄性または骨髄性白血病」という用語は、骨髄における主に未分化のまたは最小に分化した骨髄性細胞の増殖および蓄積を特徴とする血液状態を指し、ＦＡＢ（仏国、米国、英国）またはＷＨＯ分類システムのいずれかによって分類されたサブタイプを含む。本明細書において記載されるように、ＡＭＬは、ＦＡＢ分類に基づく以下のサブタイプを含む：Ｍ０（ＡＭＬ最小分化型）；Ｍ１（最小成熟を有するＡＭＬ）；Ｍ２（成熟を有するＡＭＬ）；Ｍ３（急性前骨髄球性白血病）；Ｍ４（急性骨髄単球性白血病）；Ｍ４（ｅｏｓ好酸球増加症を伴う急性骨髄単球性白血病）；Ｍ５（急性単球性白血病）；Ｍ６（急性赤血球白血病）；およびＭ７（急性巨核芽球性白血病）。本明細書において記載されるように、ＡＭＬは、ＷＨＯ分類に基づく以下のサブタイプを含む：反復性遺伝子異常を有するＡＭＬ（８番および２１番染色体の間に転座を有するＡＭＬ）；１６番染色体中に転座または逆位を有するＡＭＬ；９番および１１番染色体の間に転座を有するＡＭＬ；１５番および１７番染色体の間に転座を有するＡＰＬ（Ｍ３）；６番および９番染色体の間に転座を有するＡＭＬ；３番染色体中に転座または逆位を有するＡＭＬ）；１番および２２番染色体の間に転座を有するＡＭＬ（巨核芽球性）；脊髄形成異常症関連変化を有するＡＭＬ；以前の化学療法または放射線照射と関連するＡＭＬ（アルキル化剤関連ＡＭＬ；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤関連ＡＭＬ）；他に分類されないＡＭＬ（上記のカテゴリーに入らないＡＭＬ、すなわち、ＡＭＬ最小分化型（Ｍ０）；最小成熟を有するＡＭＬ（Ｍ１）；成熟を有するＡＭＬ（Ｍ２）；急性骨髄単球性白血病（Ｍ４）；急性単球性白血病（Ｍ５）；急性赤血球白血病（Ｍ６）；急性巨核芽球性白血病（Ｍ７）；急性好塩基球性白血病；線維症を伴う急性汎骨髄症）；骨髄性肉腫（顆粒球性肉腫、緑色腫または髄外骨髄芽球腫としても知られる）；ならびに未分化型および二重表現型急性白血病（混合表現型急性白血病としても知られる）（https://www.cancer.org/cancer/acute-myelo id-leukemia/detection-diagnosis-staging/how-classified.htmlを参照されたい、２０１７年５月２５日に最終アクセスした）。
【0062】
一実施形態では、対象は、例えば、ＭＤＳの以下のサブタイプを含む骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する。「骨髄異形成症候群」という用語は、血液の細胞構成成分（赤血球、白血球（リンパ球以外）および血小板（またはその前駆細胞、巨核球））のうち１つまたはそれ以上の産生における異常を特徴とする血液状態を指す。骨髄（ＢＭ）における無効な血球新生およびＭＤＳにおける末梢血血球減少は、可変の頻度および重症度の貧血、好中球減少症および／または血小板減少症として臨床的に現れる。貧血は、最も頻繁な検査所見であり、赤血球（ＲＢＣ）輸血依存へ進行することが多い。血球減少と関連する他のあまり一般的ではない主臨床特徴として、感染および／または出血のリスクの増大および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に進行する傾向がある（Catenacci, et al. Blood Rev 2005;19:301-319）。
【0063】
ＭＤＳは、以下の障害を含む：不応性貧血（ＲＡ）；環状鉄芽球を伴うＲＡ（ＲＡＲＳ）；芽細胞の発現を伴うＲＡ（ＲＡＥＢ）；多系列の異形成を伴う不応性血球減少症（ＲＣＭＤ）、単系列の異形成を伴う不応性血球減少症（ＲＣＵＤ）；分類不可能な骨髄異形成症候群（ＭＤＳ－Ｕ）、孤立したｄｅｌ（５ｑ）染色体異常と関連する骨髄異形成症候群、療法関連骨髄性新生物および慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）。ＭＤＳはまた、本明細書で使用される場合、極めて低いリスク、低いリスク、中間のリスク、高いリスクおよび極めて高いリスクのＭＤＳを含む。いくつかの実施形態では、ＭＤＳは、原発性または新規のＭＤＳである。他の実施形態では、ＭＤＳは、続発性である。
【0064】
本明細書で使用される場合、「前骨髄球性白血病」または「急性前骨髄球性白血病」とは、骨髄系の細胞における成熟血液細胞の欠乏および前骨髄球と呼ばれる未成熟細胞の発現がある骨髄の悪性腫瘍を指す。普通、１５番および１７番染色体の領域の交換によって示される。
【0065】
本明細書で使用される場合、「急性リンパ性白血病」としても知られる「急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）」は、初期の非顆粒性白血球またはリンパ球の異常な成長および発達によって引き起こされる悪性疾患を指す。
【0066】
本明細書で使用される場合、「Ｔ細胞白血病」とは、Ｔリンパ球またはＴ細胞と呼ばれるリンパ系のある特定の細胞が悪性である疾患を指す。Ｔ細胞は、通常、ウイルスに感染した細胞、外来細胞およびがん細胞を攻撃し、免疫応答を調節する物質を産生できる白血球である。
【0067】
「再発性」とは、療法後に白血病が緩解していた患者の骨髄中に白血病細胞が戻り、正常血液細胞が減少する状況を指す。
【0068】
「不応性または抵抗性」という用語は、患者が、強化処置後でさえ、その骨髄中に残存白血病細胞を有する場合を指す。
【0069】
本明細書で使用される場合、「低血圧症」という用語は、異常に低い血圧を指す。当業者には理解されるであろうが、「低血圧」として特徴付けられる血圧は、個体毎に異なり得る。しかし、低血圧症は一般に、９０ｍｍＨｇ未満の収縮期圧および／または５０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧として定義されている。ある特定の実施形態では、低血圧症は、表Ｉに記載されるように類別される（Lee et al. Blood 2014;124(2): 188-195:
【表1】
【0070】
「薬物抵抗性」という用語は、疾患が、ある特定の薬物（単数または複数）の処置に対して応答しない状態を指す。薬物抵抗性は、疾患が、ある特定の薬物（単数または複数）に対して応答性であったことがなかったことを意味する内因性である場合があり、またはそれが獲得される場合もあり、これは、疾患が、疾患がこれまで応答してきたある特定の薬物（単数または複数）に対して応答することを中止することを意味する。ある特定の実施形態では、薬物抵抗性は、内因性である。ある特定の実施形態では、薬物抵抗性は、獲得される。
【0071】
本明細書で使用される場合、特に断りのない限り、化合物の「治療有効量」とは、疾患もしくは障害の処置もしくは管理において治療利益を提供するのに、または疾患もしくは障害と関連する１つもしくは複数の症状を遅延もしくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療有効量とは、疾患または障害の処置または管理において治療利益を提供する、単独の、または他の療法と組み合わせた治療剤の量を意味する。「治療有効量」という用語は、療法全体を改善する、疾患もしくは障害の症状もしくは原因を低減もしくは回避する、または別の治療剤の治療有効性を増強する量を包含できる。
【0072】
本明細書で使用される場合、特に断りのない限り、化合物の「予防的有効量」とは、疾患もしくは障害を予防するのに、またはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的有効量とは、疾患の予防において予防的利益を提供する、単独の、または他の薬剤と組み合わせた治療剤の量を意味する。「予防的有効量」という用語は、予防全体を改善する、または別の予防薬の予防的有効性を増強する量を包含できる。
【0073】
以下では、本明細書において示される特定の実施形態の全てのあり得る組合せを含む実施形態が本明細書で提供される。
【0074】
化合物１
本明細書で提供される方法および製剤における使用に適した化合物は、構造：
を有する化合物１：２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドまたはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、アイソトポログ、薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体もしくは多形体がある。ある特定の実施形態では、化合物１とは、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを指す。
本明細書で提供される方法および製剤における使用に適した化合物は、構造：
【化2】
【0075】
化合物１は、本明細書で提供される実施例に記載される、または参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第９，４９９，５１４号に記載されるような方法に従って調製できる。化合物は、本明細書の教示に基づいて、当業者に明らかな他の方法に従っても合成され得る。
【0076】
ある特定の実施形態では、化合物１は固形物である。ある特定の実施形態では、化合物１は、水和物である。ある特定の実施形態では、化合物１は、溶媒和されている。ある特定の実施形態では、化合物１は、無水である。
【0077】
ある特定の実施形態では、化合物１は、非晶質である。ある特定の実施形態では、化合物１は、結晶性である。ある特定の実施形態では、化合物１は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる２０１７年１月６日に出願された米国特許公開第２０１７－０１９７９３４号に記載される結晶形態にある。例示的固形物形態は、頁数８６～１０１に記載されている。
【0078】
化合物１の固形物形態は、２０１７年１月６日に出願された米国特許公開第２０１７－０１９７９３４号の開示内容に記載された方法に従って調製できる。頁数８６～１０１を参照されたい。固形物形態は、当業者には明らかな他の方法に従っても調製され得る。
【0079】
一実施形態では、化合物１は、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの多形体形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅまたは非晶質形態である。２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの多形性は、本明細書に簡単に記載される。
【0080】
グルココルチコイド受容体アゴニスト
本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、グルココルチコイド受容体アゴニストは、例えば、それぞれのグルココルチコイドの添付文書において報告されるような当技術分野で公知の投与量および投薬スケジュールに従って投与される。グルココルチコイド受容体アゴニスト投与の頻度および／または用量は、患者の評価に基づいて改変できる。一実施形態では、グルココルチコイド受容体アゴニストは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾンである。一実施形態では、グルココルチコイド受容体アゴニストは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾンである。一実施形態では、グルココルチコイド受容体アゴニストは、デキサメタゾンである。
本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、グルココルチコイド受容体アゴニストは、例えば、それぞれのグルココルチコイドの添付文書において報告されるような当技術分野で公知の投与量および投薬スケジュールに従って投与される。グルココルチコイド受容体アゴニスト投与の頻度および／または用量は、患者の評価に基づいて改変できる。一実施形態では、グルココルチコイド受容体アゴニストは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾンである。一実施形態では、グルココルチコイド受容体アゴニストは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾンである。一実施形態では、グルココルチコイド受容体アゴニストは、デキサメタゾンである。
【0081】
本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、デキサメタゾンは、例えば、デキサメタゾンナトリウムホスフェートの添付文書において報告されるような当技術分野で公知の投与量および投薬スケジュールに従って投与される。例えば、デキサメタゾンナトリウムホスフェート－デキサメタゾンナトリウムホスフェート注射、溶液、Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｋａｂｉ ＵＳＡ、ＬＬＣおよびデカドロン（登録商標）（デキサメタゾン錠、ＵＳＰ）、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．， Ｉｎｃ．の添付文書を参照されたい。デキサメタゾン投与の頻度および／または用量は、患者の評価に基づいて改変できる。
【0082】
ある特定の実施形態では、デキサメタゾンは、静脈内、筋肉内、関節内、病巣内または軟部組織注射として１日あたり約０．５ｍｇ～約２０ｍｇの量で投与される。ある特定の実施形態では、デキサメタゾンは、静脈内、筋肉内、関節内、病巣内または軟部組織注射として１日あたり約０．５ｍｇ～約１５ｍｇの量で投与される。ある特定の実施形態では、デキサメタゾンは、静脈内、筋肉内、関節内、病巣内または軟部組織注射として１日あたり約０．５ｍｇ～約１０ｍｇの量で投与される。ある特定の実施形態では、デキサメタゾンは、静脈内、筋肉内、関節内、病巣内または軟部組織注射として１日あたり約０．５ｍｇ～約９ｍｇの量で投与される。ある特定の実施形態では、デキサメタゾンは、静脈内注射として１日あたり約１０ｍｇの量で投与される。
【0083】
ある特定の実施形態では、デキサメタゾンは、１２時間毎に約１０ｍｇの用量で静脈内に投与される。
【0084】
ある特定の実施形態では、デキサメタゾンは、１日あたり約０．７５～２０ｍｇの用量で経口的に投与される。ある特定の実施形態では、デキサメタゾンは、１日あたり約０．７５～１５ｍｇの用量で経口的に投与される。ある特定の実施形態では、デキサメタゾンは、１日あたり約０．７５～１０ｍｇの用量で経口的に投与される。ある特定の実施形態では、デキサメタゾンは、１日あたり約０．７５～９ｍｇの用量で経口的に投与される。ある特定の実施形態では、デキサメタゾンは、１日あたり約１０ｍｇの用量で経口的に投与される。
【0085】
ある特定の実施形態では、デキサメタゾンは、１日あたり約０．７５～２０ｍｇの用量で経口錠剤として投与される。ある特定の実施形態では、デキサメタゾンは、１日あたり約０．７５～１５ｍｇの用量で経口錠剤として投与される。ある特定の実施形態では、デキサメタゾンは、１日あたり約０．７５～１０ｍｇの用量で経口錠剤として投与される。ある特定の実施形態では、デキサメタゾンは、１日あたり約０．７５～９ｍｇの用量で経口錠剤として投与される。ある特定の実施形態では、デキサメタゾンは、１日あたり約１０ｍｇの用量で経口錠剤として投与される。
【0086】
本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、プレドニゾロンは、例えば、プレドニゾロンの添付文書において報告される当技術分野で公知の投与量および投薬スケジュールに従って投与される。プレドニゾロン投与の頻度および／または用量は、患者の評価に基づいて改変できる。ある特定の実施形態では、プレドニゾロンは、錠剤または経口溶液として経口投与される。ある特定の実施形態では、プレドニゾロンは、１日あたり約１０～６０ｍｇの量で経口錠剤として投与される。ある特定の実施形態では、プレドニゾロンは、１日あたり約５～６０ｍｇの量で経口錠剤として投与される。
【0087】
本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、プレドニゾンは、例えば、プレドニゾンの添付文書において報告される当技術分野で公知の投与量および投薬スケジュールに従って投与される。プレドニゾン投与の頻度および／または用量は、患者の評価に基づいて改変できる。ある特定の実施形態では、プレドニゾンは、錠剤または経口溶液として経口投与される。ある特定の実施形態では、プレドニゾンは、１日あたり約５～６０ｍｇの量で錠剤または経口溶液として投与される。
【0088】
本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、メチルプレドニゾロンは、例えば、メチルプレドニゾロンの添付文書において報告される当技術分野で公知の投与量および投薬スケジュールに従って投与される。メチルプレドニゾロン投与の頻度および／または用量は、患者の評価に基づいて改変できる。ある特定の実施形態では、メチルプレドニゾロンは、静脈内注射によって、静脈内注入によって、筋肉内注射によって、または経口的に投与される。ある特定の実施形態では、メチルプレドニゾロンは、約５～５０ｍｇまたは１０～４０ｍｇの量で投与される。ある特定の実施形態では、メチルプレドニゾロンは、１日あたり約５～５０ｍｇまたは１日あたり１０～４０ｍｇの量で投与される。
【0089】
本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、ヒドロコルチゾンは、例えば、ヒドロコルチゾンの添付文書において報告される当技術分野で公知の投与量および投薬スケジュールに従って投与される。例えば、ソル－コーテフ（登録商標）の添付文書を参照されたい。ヒドロコルチゾン投与の頻度および／または用量は、患者の評価に基づいて改変できる。ある特定の実施形態では、ヒドロコルチゾンは、静脈内注射によって、静脈内注入によって、筋肉内注射によって、または経口的に投与される。ある特定の実施形態では、ヒドロコルチゾンは、約１００～５００ｍｇの量で投与される。ある特定の実施形態では、用量は、２、４または６時間間隔で反復され得る。ある特定の実施形態では、ヒドロコルチゾンは、約８００ｍｇから１週間、それに続いて、隔日で３２０ｍｇの量で１カ月間投与される。
【0090】
ある特定の実施形態では、小児患者におけるヒドロコルチゾンの初回用量は、３または４回の分割用量で０．５６～８ｍｇ／ｋｇ／日（２０～２４０ｍｇ／ｍ２ｂｓａ／日）である。
【0091】
本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、トリアムシノロンは、例えば、トリアムシノロンの添付文書において報告される当技術分野で公知の投与量および投薬スケジュールに従って投与される。例えば、ケナログ（登録商標）－４０注射の添付文書を参照されたい。トリアムシノロン投与の頻度および／または用量は、患者の評価に基づいて改変できる。ある特定の実施形態では、トリアムシノロンは、静脈内注射によって、または筋肉内注射によって投与される。ある特定の実施形態では、トリアムシノロンは、約２．５～１００ｍｇの量で投与される。ある特定の実施形態では、トリアムシノロンは、１日あたり約２０ｍｇ以下の量で投与される。ある特定の実施形態では、トリアムシノロンは、１日あたり約４０ｍｇ～８０ｍｇの量で投与される。ある特定の実施形態では、トリアムシノロンは、１日あたり約４０ｍｇ～１００ｍｇの量で投与される。ある特定の実施形態では、トリアムシノロンは、１日あたり約６０ｍｇの量で投与される。
【0092】
本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、ベタメタゾンは、当技術分野で公知の投与量および投薬スケジュールに従って投与される。例えば、ＣＥＬＥＳＴＯＮＥ（登録商標）ＳＯＬＵＳＰＡＮ（登録商標）の添付文書を参照されたい。ベタメタゾン投与の頻度および／または用量は、患者の評価に基づいて改変できる。
【0093】
ある特定の実施形態では、ベタメタゾンは、１日あたり約０．２５ｍｇ～約９．０ｍｇの量で非経口的に投与される。ある特定の実施形態では、ベタメタゾンは、１日あたり約０．２５ｍｇ～約９．０ｍｇの量で筋肉内注射として投与される。
【0094】
ある特定の実施形態では、ベタメタゾンは、３０ｍｇの１日用量で１週間、次いで、１日おきに１２ｍｇで１カ月間投与される。
【0095】
ある特定の実施形態では、ベタメタゾンは、小児患者において、３または４回の分割用量で投与される０．０２～０．３ｍｇ／ｋｇ／日の初回用量で（０．６～９ｍｇ／ｍ２ｂｓａ／日）投与される。
【0096】
ＩＬ－１受容体アンタゴニスト
本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、ＩＬ－１β受容体アンタゴニストは、例えば、アナキンラの添付文書において報告される当技術分野で公知の投与量および投薬スケジュールに従って投与される。ＩＬ－１β受容体アンタゴニスト投与の頻度および／または用量は、患者の評価に基づいて改変できる。一実施形態では、ＩＬ－１β受容体アンタゴニストは、アナキンラ、例えば、ＫＩＮＥＲＥＴ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ）である。
本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、ＩＬ－１β受容体アンタゴニストは、例えば、アナキンラの添付文書において報告される当技術分野で公知の投与量および投薬スケジュールに従って投与される。ＩＬ－１β受容体アンタゴニスト投与の頻度および／または用量は、患者の評価に基づいて改変できる。一実施形態では、ＩＬ－１β受容体アンタゴニストは、アナキンラ、例えば、ＫＩＮＥＲＥＴ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ）である。
【0097】
本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、アナキンラは、例えば、アナキンラの添付文書において報告される当技術分野で公知の投与量および投薬スケジュールに従って投与される。例えば、皮下使用用のＫＩＮＥＲＥＴ（登録商標）（アナキンラ）注射（Ａｍｇｅｎ）の添付文書を参照されたい。アナキンラ投与の頻度および／または用量は、患者の評価に基づいて改変できる。
【0098】
ある特定の実施形態では、アナキンラは、皮下注射として１日あたり約１００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、アナキンラは、皮下注射として約１００ｍｇの量で毎日投与される。他の実施形態では、アナキンラは、皮下注射として約１００ｍｇの量で１日おきに投与される。
【0099】
ＩＬ－１β遮断薬
本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、ＩＬ－１β遮断薬は、例えば、カナキヌマブの添付文書において報告される当技術分野で公知の投与量および投薬スケジュールに従って投与される。ＩＬ－１β遮断薬投与の頻度および／または用量は、患者の評価に基づいて改変できる。一実施形態では、ＩＬ－１β遮断薬は、カナキヌマブ、例えば、ＩＬＡＲＩＳ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）である。
本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、ＩＬ－１β遮断薬は、例えば、カナキヌマブの添付文書において報告される当技術分野で公知の投与量および投薬スケジュールに従って投与される。ＩＬ－１β遮断薬投与の頻度および／または用量は、患者の評価に基づいて改変できる。一実施形態では、ＩＬ－１β遮断薬は、カナキヌマブ、例えば、ＩＬＡＲＩＳ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）である。
【0100】
本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、カナキヌマブは、例えば、カナキヌマブの添付文書において報告されるような当技術分野で公知の投与量および投薬スケジュールに従って投与される。例えば、注射用、皮下使用用のＩＬＡＲＩＳ（登録商標）（カナキヌマブ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）の添付文書を参照されたい。カナキヌマブ投与の頻度および／または用量は、患者の評価に基づいて改変できる。ある特定の実施形態では、カナキヌマブは、皮下注射として４週間毎に約１５０ｍｇ～約３００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、カナキヌマブは、皮下注射として８週間毎に約１５０ｍｇ～約３００ｍｇの量で投与される。
【0101】
方法
一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を予防する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を管理する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、グルココルチコイド受容体アゴニストは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン(methylpredisolone)、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾンである。一実施形態では、グルココルチコイド受容体アゴニストは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾンである。一実施形態では、ＩＬ－１受容体アンタゴニストは、アナキンラである。一実施形態では、ＩＬ－１β遮断薬は、カナキヌマブである。
一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を予防する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を管理する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、グルココルチコイド受容体アゴニストは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン(methylpredisolone)、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾンである。一実施形態では、グルココルチコイド受容体アゴニストは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾンである。一実施形態では、ＩＬ－１受容体アンタゴニストは、アナキンラである。一実施形態では、ＩＬ－１β遮断薬は、カナキヌマブである。
【0102】
一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のデキサメタゾンを投与する工程を含む、方法を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のデキサメタゾンを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のデキサメタゾンを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を予防する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のデキサメタゾンを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を管理する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のデキサメタゾンを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のデキサメタゾンを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与する工程を含む、方法を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を予防する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を予防する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を管理する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を管理する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、がんは、血液がんである。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、がんは、血液がんである。一実施形態では、血液がんは、白血病である。一実施形態では、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。ある特定の実施形態では、ＡＭＬは、再発性または不応性ＡＭＬである。
【0103】
一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のアナキンラを投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のアナキンラを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のアナキンラを投与する工程を含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を予防する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のアナキンラを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を管理する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のアナキンラを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のアナキンラを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、がんは、血液がんである。一実施形態では、血液がんは、白血病である。一実施形態では、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。ある特定の実施形態では、ＡＭＬは、再発性または不応性ＡＭＬである。
【0104】
一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のカナキヌマブを投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のカナキヌマブを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のカナキヌマブを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を予防する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のカナキヌマブを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を管理する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のカナキヌマブを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のカナキヌマブを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。
【0105】
一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１、治療有効量のアナキンラおよび治療有効量の昇圧剤を投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１、治療有効量のアナキンラおよび治療有効量の昇圧剤を投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１、治療有効量のアナキンラおよび治療有効量の昇圧剤を投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を予防する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１、治療有効量のアナキンラおよび治療有効量の昇圧剤を投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を管理する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１、治療有効量のアナキンラおよび治療有効量の昇圧剤を投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連する低血圧症を緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１、治療有効量のアナキンラおよび治療有効量の昇圧剤を投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書で提供される方法は、患者に、単回の低用量の昇圧剤を投与する工程を含む。一実施形態では、本明細書で提供される方法は、患者に、１回または複数回の高用量の昇圧剤を投与する工程を含む。昇圧剤の非限定的な例として、エピネフリン、イソプロテレノール、フェニレフリン、ノルエピネフリン、ドブタミン、エフェドリン、ドロキシドパ、ドーパミンおよび当技術分野で公知の他のものが挙げられる。例示的な高用量の昇圧剤は、表Ｉに提供されている：
【表2】
【0106】
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、グレード２の低血圧症である低血圧症を処置、予防、管理および／または緩和することを含む。一実施形態では、本明細書で提供される方法は、グレード３以上の低血圧症である低血圧症を処置、予防、管理および／または緩和することを含む。
【0107】
一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連するグレード２の低血圧症を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のアナキンラを投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連するグレード２の低血圧症を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のアナキンラを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連するグレード２の低血圧症を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のアナキンラを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連するグレード２の低血圧症を予防する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のアナキンラを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連するグレード２の低血圧症を管理する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のアナキンラを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連するグレード２の低血圧症を緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のアナキンラを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、デキサメタゾンを投与する工程をさらに含む。
【0108】
一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連するグレード３以上の低血圧症を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１、治療有効量のアナキンラおよび治療有効量の昇圧剤を投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連するグレード３以上の低血圧症を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１、治療有効量のアナキンラおよび治療有効量の昇圧剤を投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連するグレード３以上の低血圧症を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１、治療有効量のアナキンラおよび治療有効量の昇圧剤を投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連するグレード３以上の低血圧症を予防する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１、治療有効量のアナキンラおよび治療有効量の昇圧剤を投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連するグレード３以上の低血圧症を管理する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１、治療有効量のアナキンラおよび治療有効量の昇圧剤を投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１と関連するグレード３以上の低血圧症を緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１、治療有効量のアナキンラおよび治療有効量の昇圧剤を投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書で提供される方法は、患者に、単回の低用量の昇圧剤を投与する工程を含む。一実施形態では、本明細書で提供される方法は、患者に、１回または複数回の高用量の昇圧剤を投与する工程を含む。一実施形態では、昇圧剤は、エピネフリン、イソプロテレノール、フェニレフリン、ノルエピネフリン、ドブタミン、エフェドリン、ドロキシドパ、ドーパミンおよび当技術分野で公知の他のものから選択される。
【0109】
一実施形態では、がんは、血液がんである。一実施形態では、血液がんは、白血病である。一実施形態では、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。ある特定の実施形態では、ＡＭＬは、再発性または不応性ＡＭＬである。
【0110】
化合物１は、タンパク質翻訳終結因子であるＧ１からＳへの相転移１（ＧＳＰＴ１）のユビキチン化および分解を促進し、統合ストレス応答（ＩＳＲ）の活性化、ナンセンス媒介性崩壊の阻害およびアポトーシスの誘導をもたらすと知られている。何らかの理論に捉われることは望まないが、化合物１によるＧＳＰＴ－１分解は、ｇｅｎｅｒａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｎｏｎ－ｄｅｒｅｐｒｅｓｓｉｂｌｅ ２（ＧＣＮ２）経路活性化を誘導し、これが、ｐｒｏ－インターロイキン－１β（ｐｒｏ－ＩＬ－１β）上方制御およびカスパーゼ８活性化につながる。活性化されたカスパーゼ８は、カスパーゼ１とは独立にｐｒｏ－ＩＬ－１βをプロセシングし、インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）放出および低血圧を含むその後の炎症応答をもたらす。
【0111】
一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１媒介性インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）誘導を抑制する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１媒介性インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）誘導を抑制する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１媒介性インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）誘導を抑制する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のグルココルチコイド受容体アゴニストを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１媒介性インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）誘導を抑制する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のインターロイキン－１受容体アンタゴニストを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１媒介性インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）誘導を抑制する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のインターロイキン－１β遮断薬を投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、グルココルチコイド受容体アゴニストは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾンである。一実施形態では、グルココルチコイド受容体アゴニストは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾンである。一実施形態では、ＩＬ－１受容体アンタゴニストは、アナキンラである。一実施形態では、ＩＬ－１β遮断薬は、カナキヌマブである。
【0112】
一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１媒介性インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）誘導を抑制する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のデキサメタゾンを投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１媒介性インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）誘導を抑制する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のデキサメタゾンを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。別の実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１媒介性インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）誘導を抑制する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１媒介性インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）誘導を抑制する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１媒介性インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）誘導を抑制する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。別の実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１媒介性インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）誘導を抑制する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１媒介性インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）誘導を抑制する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のアナキンラを投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１媒介性インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）誘導を抑制する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のアナキンラを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１媒介性インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）誘導を抑制する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のカナキヌマブを投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１媒介性インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）誘導を抑制する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のカナキヌマブを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書で提供される方法は、化合物１媒介性ＩＬ－１β誘導を約１０％またはそれ以上抑制する。一実施形態では、本明細書で提供される方法は、化合物１媒介性ＩＬ－１β誘導を約１０％～約９０％またはそれ以上抑制する。一実施形態では、本明細書で提供される方法は、化合物１媒介性ＩＬ－１β誘導を約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％抑制する。一実施形態では、本明細書で提供される方法は、化合物１によってがん細胞死滅の速度も深度も変更せずに、化合物１媒介性ＩＬ－１β誘導を抑制する。一実施形態では、がんは、血液がんである。一実施形態では、血液がんは、白血病である。一実施形態では、白血病は、ＡＭＬである。ある特定の実施形態では、ＡＭＬは、再発性または不応性ＡＭＬである。
【0113】
一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のグルココルチコイド受容体アゴニストを投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のグルココルチコイド受容体アゴニストを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のグルココルチコイド受容体アゴニストを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を予防する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のグルココルチコイド受容体アゴニストを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を管理する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のグルココルチコイド受容体アゴニストを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のグルココルチコイド受容体アゴニストを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、グルココルチコイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾンである。一実施形態では、グルココルチコイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾンである。
【0114】
一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のＩＬ－１受容体アンタゴニストを投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のＩＬ－１受容体アンタゴニストを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のＩＬ－１受容体アンタゴニストを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を予防する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のＩＬ－１受容体アンタゴニストを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を管理する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のＩＬ－１受容体アンタゴニストを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のＩＬ－１受容体アンタゴニストを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、ＩＬ－１受容体アンタゴニストは、アナキンラである。
【0115】
一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のＩＬ－１β遮断薬を投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のＩＬ－１β遮断薬を投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のＩＬ－１β遮断薬を投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を予防する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のＩＬ－１β遮断薬を投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を管理する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のＩＬ－１β遮断薬を投与することを含む、方法において使用するための化合物Ｉを提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のＩＬ－１β遮断薬を投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、ＩＬ－１β遮断薬は、カナキヌマブである。
【0116】
一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のデキサメタゾンを投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のデキサメタゾンを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のデキサメタゾンを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を予防する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のデキサメタゾンを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を管理する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のデキサメタゾンを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のデキサメタゾンを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。他の実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含む、方法を提供する。他の実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含む、方法を提供する。他の実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。他の実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。他の実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。他の実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。他の実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を予防する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。他の実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を予防する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。他の実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を管理する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。他の実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を管理する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。他の実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。他の実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、がんは、血液がんである。一実施形態では、血液がんは、白血病である。一実施形態では、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。ある特定の実施形態では、ＡＭＬは、再発性または不応性ＡＭＬである。
【0117】
一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のアナキンラを投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のアナキンラを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のアナキンラを投与することを含む、方法において使用するための化合物Ｉを提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を予防する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のアナキンラを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を管理する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のアナキンラを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のアナキンラを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、がんは、血液がんである。一実施形態では、血液がんは、白血病である。一実施形態では、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。ある特定の実施形態では、ＡＭＬは、再発性または不応性ＡＭＬである。
【0118】
一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のカナキヌマブを投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を処置、予防、管理および／または緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のカナキヌマブを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のカナキヌマブを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を予防する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のカナキヌマブを投与する工程を含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を管理する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のカナキヌマブを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、本明細書は、がん患者において化合物１によって関連している炎症応答を緩和する方法であって、該患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量のカナキヌマブを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。一実施形態では、がんは、血液がんである。一実施形態では、血液がんは、白血病である。一実施形態では、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。ある特定の実施形態では、ＡＭＬは、再発性または不応性ＡＭＬである。
【0119】
本明細書はまた、化合物１によって関連している本明細書で提供される任意の疾患を処置する方法において使用するための化合物１を提供し、ここで、該方法は、患者に、治療有効量の化合物１および治療有効量の本明細書に記載の任意のグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を投与することを含む。
【0120】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライセオソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３ミメティクス、トポイソメラーゼ阻害剤およびＲＴＫ阻害剤から選択される追加の薬剤を投与することをさらに含む。
【0121】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法におけるがん患者は、以前にがんを処置されたが、がん療法に対して非応答性である患者ならびに以前に処置されていなかった患者である。また、患者の年齢に関わらず患者を処置する方法も包含するが、一部の疾患または障害はある特定の年齢群に多く見られる。さらに、問題のがんを処置しようとして外科手術を受けた患者、ならびに受けていない患者を処置する方法を包含する。がんの患者は、異質の臨床症状および様々な臨床転帰を示すため、患者に与えられる処置は、彼らの診断に応じて異なり得る。腕のいい臨床医は、がんを有する個々の患者を処置するために有効に使用され得る、特定の二次薬剤、外科手術型、および非薬物ベースの標準治療の型を、過度の実験をせずに、容易に決定することができるであろう。
【0122】
ある特定の実施形態では、がんは、固形腫瘍または血液がんである。ある特定の実施形態では、がんは、インターロイキン－３（ＩＬ－３）に依存しない。ある特定の実施形態では、がんは、固形腫瘍である。ある特定の実施形態では、固形腫瘍は、転移性である。ある特定の実施形態では、固形腫瘍は、薬物抵抗性である。
【0123】
ある特定の実施形態では、がんとは、皮膚組織、臓器、血液および、血管の疾患を指す。ある特定の実施形態では、がんは、固形腫瘍であり、限定されるものではないが、膀胱、骨、血液、脳、乳房、子宮頸部、胸部、結腸、子宮内膜、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、リンパ節、肺、口腔、頸部、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、胃、精巣、咽頭、および子宮のがんを含む。特定のがんとしては、限定されるものではないが、進行性悪性腫瘍、アミロイドーシス、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、多形性神経膠芽腫、神経膠芽腫、脳幹神経膠腫、予後不良悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、続発性悪性神経膠腫、未分化星状細胞腫、退形成乏突起神経膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、ステージ３およびステージ４切除不能結腸直腸癌を含む結腸直腸がん、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、核型急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、乳頭状漿液性癌、婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、平滑筋肉腫、進行性骨化性繊維形成異常症、ホルモン不応性前立腺がん、切除ハイリスク軟部組織肉腫、切除不能肝細胞癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無痛無症候性骨髄腫、ファロピウス管がん、アンドロゲン非依存性前立腺がん、アンドロゲン依存性ステージＩＶ非転移性前立腺がん、ホルモン非感受性前立腺がん、化学療法非感受性前立腺がん、甲状腺乳頭癌、濾胞状甲状腺癌および髄様甲状腺癌を含む癌腫、および平滑筋腫が挙げられる。
【0124】
ある特定の実施形態では、がんは、固形腫瘍であり、限定されるものではないが、皮膚、中枢神経系、軟部組織、唾液腺、卵巣、腎臓、肺、骨、胃、子宮内膜、膵臓、泌尿器、甲状腺、上部気道消化管、乳房、大腸、食道、前立腺、肝臓、自律神経節および悪性胸腔中皮腫のがんを含む。
【0125】
ある特定の実施形態では、固形腫瘍は、肝細胞癌、前立腺がん、卵巣がんまたは神経膠芽腫である。
【0126】
ある特定の実施形態では、固形腫瘍は、乳がん、腎臓がん、膵臓がん、胃腸がん、肺がん、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）または腎細胞癌（ＲＣＣ）である。
【0127】
ある特定の実施形態では、がんは、血液がんである。ある特定の実施形態では、血液がんは、転移性である。ある特定の実施形態では、血液がんは、少なくとも１つの抗がん療法に対して薬物抵抗性である。ある特定の実施形態では、血液がんは、少なくとも１つの抗がん療法に対して再発性または不応性である。
【0128】
一実施形態では、血液がんは、多発性骨髄腫（ＭＭ）である。一実施形態では、血液がんは、再発性／不応性（Ｒ／Ｒ）ＭＭである。一実施形態では、Ｒ／Ｒ ＭＭの患者は、腎機能を損なっている。
【0129】
一実施形態では、血液がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。一実施形態では、血液がんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）である。一実施形態では、血液がんは、成人Ｔ細胞白血病である。一実施形態では、血液がんは、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。一実施形態では、血液がんは、へアリー細胞白血病である。一実施形態では、血液がんは、脊髄形成異常症である。一実施形態では、血液がんは、骨髄増殖性障害または骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）である。一実施形態では、血液がんは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。一実施形態では、血液がんは、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。一実施形態では、血液がんは、ヒトリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ－１）白血病である。一実施形態では、血液がんは、肥満細胞症である。一実施形態では、血液がんは、Ｂ細胞急性リンパ性白血病である。一実施形態では、血液がんは、ＣＬＬである。
【0130】
一実施形態では、血液がんは、対象におけるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｂ細胞免疫芽球性リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫、ヒトリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ－１）白血病／リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質転換リンパ腫、縦隔原発（胸腺）Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、リヒター形質転換、節性辺縁帯リンパ腫およびＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択される。一実施形態では、血液がんは、ＨＬである。一実施形態では、血液がんは、ＮＨＬである。一実施形態では、血液がんは、低悪性度リンパ腫であり、例えば、ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫および辺縁帯リンパ腫を含む。
【0131】
一実施形態では、血液がんは、白血病である。一実施形態では、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。一実施形態では、ＡＭＬは、再発性または不応性ＡＭＬである。一実施形態では、ＡＭＬは、新規に診断されたＡＭＬである。別の実施形態では、ＡＭＬは、ＦＡＢ分類Ｍ０／１を有する。別の実施形態では、ＡＭＬは、ＦＡＢ分類Ｍ２を有する。別の実施形態では、ＡＭＬは、ＦＡＢ分類Ｍ３を有する。別の実施形態では、ＡＭＬは、ＦＡＢ分類Ｍ４を有する。別の実施形態では、ＡＭＬは、ＦＡＢ分類Ｍ５を有する。一実施形態では、ＡＭＬは、少なくとも１つの反復性遺伝子異常を有するＡＭＬ（例えば、８番および２１番染色体の間に転座を有するＡＭＬ；１６番染色体中に転座または逆位を有するＡＭＬ；９番および１１番染色体の間に転座を有するＡＭＬ；１５番および１７番染色体の間に転座を有するＡＰＬ（Ｍ３）；６番および９番染色体の間に転座を有するＡＭＬ；３番染色体中に転座または逆位を有するＡＭＬ）；１番および２２番染色体の間に転座を有するＡＭＬ（巨核芽球性）；脊髄形成異常症関連変化を有するＡＭＬ；以前の化学療法または放射線照射と関連するＡＭＬ（例えば、アルキル化剤関連ＡＭＬ；またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤関連ＡＭＬ）；他に分類されないＡＭＬ（例えば、上記のカテゴリーに入らないＡＭＬ、すなわち、ＡＭＬ最小分化型（Ｍ０）；最小成熟を有するＡＭＬ（Ｍ１）；成熟を有するＡＭＬ（Ｍ２）；急性骨髄単球性白血病（Ｍ４）；急性単球性白血病（Ｍ５）；急性赤血球白血病（Ｍ６）；急性巨核芽球性白血病（Ｍ７）；急性好塩基球性白血病；または線維症を伴う急性汎骨髄症）；骨髄性肉腫（顆粒球性肉腫、緑色腫または髄外骨髄芽球腫としても知られる）；または未分化型および二重表現型急性白血病（混合表現型急性白血病としても知られる）である。一実施形態では、ＡＭＬは、ＩＤＨ２の変異型アレルによって特徴付けられる。この実施形態の一態様では、ＩＤＨ２の変異型アレルは、Ｒ１４０Ｘ突然変異を有する。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ突然変異は、Ｒ１４０Ｑ突然変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ突然変異は、Ｒ１４０Ｗ突然変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ突然変異は、Ｒ１４０Ｌ突然変異である。この実施形態の別の態様では、ＩＤＨ２の変異型アレルは、Ｒ１７２Ｘ突然変異を有する。この実施形態の別の態様では、Ｒ１７２Ｘ突然変異は、Ｒ１７２Ｋ突然変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１７２Ｘ突然変異は、Ｒ１７２Ｇ突然変異である。
【0132】
一実施形態では、ＡＭＬは、同種異系ＨＳＣＴ後の再発性ＡＭＬである。一実施形態では、ＡＭＬは、第２のまたは後に再発したＡＭＬである。一実施形態では、ＡＭＬは、最初の導入または再導入処置に対して不応性である。ある特定の実施形態では、ＡＭＬは、少なくとも１つの導入／再導入または地固め療法に対して不応性である。一実施形態では、ＡＭＬは、低メチル化剤（ＨＭＡ）に対して不応性または低メチル化剤（ＨＭＡ）後に再発性である。本明細書で使用される場合、ＨＭＡの失敗は、最小６サイクル後の一次進行もしくは臨床利益の欠如または毒性のためにＨＭＡを耐容できないこととして定義される。一実施形態では、ＡＭＬは、最初の処置の１年以内に再発する（好ましいリスク状態のＡＭＬを除く）。
【0133】
いくつかの実施形態では、方法は、対象に、化合物１およびデキサメタゾンを、追加の活性剤と組み合わせて、急性骨髄性白血病を処置、予防および／または管理するのに有効な量で投与することを含む。
【0134】
一実施形態では、血液がんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）である。いくつかの実施形態では、ＡＬＬは、骨髄（Ｂ細胞）、胸腺（Ｔ細胞）およびリンパ節の芽細胞に由来する白血病を含む。ＡＬＬは、Ｌ１－成熟したように見えるリンパ芽球（Ｔ細胞またはプレ－Ｂ細胞）、Ｌ２－未成熟および多形性（多様な形状の）リンパ芽球（Ｔ細胞またはプレ－Ｂ細胞）およびＬ３－リンパ芽球（Ｂ細胞；バーキット細胞）のような、仏国－米国－英国（ＦＡＢ）形態学的分類スキームに従って分類できる。一実施形態では、ＡＬＬは、骨髄（Ｂ細胞）の芽細胞に由来する。一実施形態では、ＡＬＬは、胸腺（Ｔ細胞）に由来する。一実施形態では、ＡＬＬは、リンパ節に由来する。一実施形態では、ＡＬＬは、成熟したように見えるリンパ芽球（Ｔ細胞またはプレ－Ｂ細胞）を特徴とするＬ１型である。一実施形態では、ＡＬＬは、未成熟および多形性（多様な形状の）リンパ芽球（Ｔ細胞またはプレ－Ｂ細胞）を特徴とするＬ２型である。一実施形態では、ＡＬＬは、リンパ芽球（Ｂ細胞；バーキット細胞）を特徴とするＬ３型である。ある特定の実施形態では、ＡＬＬは、Ｔ細胞白血病である。一実施形態では、Ｔ細胞白血病は、末梢Ｔ細胞白血病である。別の実施形態では、Ｔ細胞白血病は、Ｔ細胞リンパ性白血病である。別の実施形態では、Ｔ細胞白血病は、皮膚Ｔ細胞白血病である。別の実施形態では、Ｔ細胞白血病は、成人Ｔ細胞白血病である。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象に、治療有効量の化合物１およびデキサメタゾンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象に、治療有効量の化合物１およびプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象に、治療有効量の化合物１およびプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象に、化合物１およびデキサメタゾンを、追加の活性剤と組み合わせて、ＡＬＬを処置、予防および／または管理するのに有効な量で投与することを含む。他の実施形態では、方法は、対象に、化合物１およびプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを、追加の活性剤と組み合わせて、ＡＬＬを処置、予防および／または管理するのに有効な量で投与することを含む。他の実施形態では、方法は、対象に、化合物１およびプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン，コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを、追加の活性剤と組み合わせて、ＡＬＬを処置、予防および／または管理するのに有効な量で投与することを含む。
【0135】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象に、治療有効量の化合物１およびアナキンラを投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象に、化合物１およびアナキンラを、追加の活性剤と組み合わせて、ＡＬＬを処置、予防および／または管理するのに有効な量で投与することを含む。
【0136】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象に、治療有効量の化合物１およびカナキヌマブを投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象に、化合物１およびカナキヌマブを、追加の活性剤と組み合わせて、ＡＬＬを処置、予防および／または管理するのに有効な量で投与することを含む。
【0137】
一実施形態では、血液がんは、対象における慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。方法は、対象に、治療有効量の化合物１およびデキサメタゾンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象に、化合物１およびデキサメタゾンを、追加の活性剤と組み合わせて、ＣＭＬを処置、予防および／または管理するのに有効な量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象に、治療有効量の化合物１およびプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象に、治療有効量の化合物１およびプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象に、化合物１およびプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを、追加の活性剤と組み合わせて、ＣＭＬを処置、予防および／または管理するのに有効な量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象に、化合物１およびプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを、追加の活性剤と組み合わせて、ＣＭＬを処置、予防および／または管理するのに有効な量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象に、治療有効量の化合物１およびアナキンラを投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象に、化合物１およびアナキンラを、追加の活性剤と組み合わせて、ＣＭＬを処置、予防および／または管理するのに有効な量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象に、治療有効量の化合物１およびカナキヌマブを投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象に、化合物１およびカナキヌマブを、追加の活性剤と組み合わせて、ＣＭＬを処置、予防および／または管理するのに有効な量で投与することを含む。
【0138】
一実施形態では、血液がんは、対象における慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。方法は、対象に、治療有効量の化合物１およびデキサメタゾンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象に、化合物１およびデキサメタゾンを、追加の活性剤と組み合わせて、ＣＬＬを処置、予防および／または管理するのに有効な量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象に、治療有効量の化合物１およびプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象に、治療有効量の化合物１およびプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象に、化合物１およびプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを、追加の活性剤と組み合わせて、ＣＬＬを処置、予防および／または管理するのに有効な量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象に、化合物１およびプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを、追加の活性剤と組み合わせて、ＣＬＬを処置、予防および／または管理するのに有効な量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象に、治療有効量の化合物１およびアナキンラを投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象に、化合物１およびアナキンラを、追加の活性剤と組み合わせて、ＣＬＬを処置、予防および／または管理するのに有効な量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象に、治療有効量の化合物１およびカナキヌマブを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象に、化合物１およびカナキヌマブを、追加の活性剤と組み合わせて、ＣＬＬを処置、予防および／または管理するのに有効な量で投与することを含む。
【0139】
一実施形態では、血液がんは、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。一実施形態では、ＭＤＳは、再発性、抵抗性または不応性ＭＤＳである。一実施形態では、ＭＤＳは、不応性貧血（ＲＡ）；環状鉄芽球を伴うＲＡ（ＲＡＲＳ）；芽細胞の発現を伴うＲＡ（ＲＡＥＢ）；多系列の異形成を伴う不応性血球減少症（ＲＣＭＤ）、単系列の異形成を伴う不応性血球減少症（ＲＣＵＤ）；分類不可能な骨髄異形成症候群（ＭＤＳ－Ｕ）、孤立したｄｅｌ（５ｑ）染色体異常と関連する骨髄異形成症候群、療法関連骨髄性新生物または慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である。いくつかの実施形態では、ＭＤＳは、極めて低いリスク、低いリスク、中間のリスク、高いリスクおよび極めて高いリスクのＭＤＳである。一実施形態では、ＭＤＳは、極めて低いリスクである。別の実施形態では、ＭＤＳは、低いリスクである。別の実施形態では、ＭＤＳは、中間のリスクである。別の実施形態では、ＭＤＳは、高いリスクである。別の実施形態では、ＭＤＳは、極めて高いリスクのＭＤＳである。一実施形態では、ＭＤＳは、再発性または不応性高リスクＭＤＳである。一実施形態では、ＭＤＳは、改訂国際予後スコアリングシステム（ＩＰＳＳ－Ｒ）でスコア＞３．５ポイントを有する（例えば、ＩＰＳＳ－Ｒ中間リスク（１０％を超える骨髄芽細胞または不良もしくは極めて不良のＩＰＳＳ－Ｒ細胞遺伝学的リスクと組み合わせた）、ＩＰＳＳ－Ｒ高およびＩＰＳＳ－Ｒ極高リスク）。一実施形態では、ＭＤＳは、他の確立された療法（例えば、移植または低メチル化剤）に適していない。いくつかの実施形態では、ＭＤＳは、原発性または新規のＭＤＳである。他の実施形態では、ＭＤＳは、続発性ＭＤＳである。一実施形態では、ＭＤＳは、最初の導入または再導入処置に対して不応性である。ある特定の実施形態では、ＭＤＳは、少なくとも１つの導入／再導入または地固め療法に対して不応性である。ある特定の実施形態では、対象においてＭＤＳを処置、予防および／または管理する方法は、対象に、治療有効量の化合物１およびデキサメタゾンを投与することを含む。ある特定の実施形態では、対象においてＭＤＳを処置、予防および／または管理する方法は、対象に、治療有効量の化合物１およびプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含む。ある特定の実施形態では、対象においてＭＤＳを処置、予防および／または管理する方法は、対象に、治療有効量の化合物１およびプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン，ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含む。ある特定の実施形態では、本明細書は、対象においてＭＤＳを処置、予防および／または管理する方法であって、該対象に、治療有効量の化合物１およびプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。ある特定の実施形態では、本明細書は、対象においてＭＤＳを処置、予防および／または管理する方法であって、該対象に、治療有効量の化合物１およびプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含むにおいて使用するための化合物１を提供する。ある特定の実施形態では、本明細書は、対象においてＭＤＳを処置する方法であって、該対象に、治療有効量の化合物１およびプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。ある特定の実施形態では、本明細書は、対象においてＭＤＳを処置する方法であって、該対象に、治療有効量の化合物１およびプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含むにおいて使用するための化合物１を提供する。ある特定の実施形態では、本明細書は、対象においてＭＤＳを予防する方法であって、該対象に、治療有効量の化合物１およびプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。ある特定の実施形態では、本明細書は、対象においてＭＤＳを予防する方法であって、該対象に、治療有効量の化合物１およびプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。ある特定の実施形態では、本明細書は、対象においてＭＤＳを管理する方法であって、該対象に、治療有効量の化合物１およびプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与する工程を含む、方法において使用するための化合物１を提供する。ある特定の実施形態では、本明細書は、対象においてＭＤＳを管理する方法であって、該対象に、治療有効量の化合物１およびプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロンまたはベタメタゾンを投与する工程を含む、方法において使用するための化合物１を提供する。ある特定の実施形態では、対象においてＭＤＳを処置、予防および／または管理する方法は、対象に、治療有効量の化合物１およびアナキンラを投与することを含む。ある特定の実施形態では、対象においてＭＤＳを処置、予防および／または管理する方法において使用するための化合物１は、対象に、治療有効量の化合物１およびアナキンラを投与することを含む。ある特定の実施形態では、本明細書は、対象においてＭＤＳを処置する方法であって、該対象に、治療有効量の化合物１およびアナキンラを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。ある特定の実施形態では、本明細書は、対象においてＭＤＳを予防する方法であって、該対象に、治療有効量の化合物１およびアナキンラを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。ある特定の実施形態では、本明細書は、対象においてＭＤＳを管理する方法であって、該対象に、治療有効量の化合物１およびアナキンラを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。ある特定の実施形態では、対象においてＭＤＳを処置、予防および／または管理する方法は、対象に、治療有効量の化合物１およびカナキヌマブを投与することを含む。ある特定の実施形態では、本明細書は、対象においてＭＤＳを処置、予防および／または管理する方法であって、該対象に、治療有効量の化合物１およびカナキヌマブを投与する工程を含む、方法において使用するための化合物１を提供する。ある特定の実施形態では、本明細書は、対象においてＭＤＳを処置する方法であって、該対象に、化合物１およびカナキヌマブの治療有効量を投与する工程を含む、方法において使用するための化合物１を提供する。ある特定の実施形態では、本明細書は、対象においてＭＤＳを予防する方法であって、該対象に、治療有効量の化合物１およびカナキヌマブを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。ある特定の実施形態では、本明細書は、対象においてＭＤＳを管理する方法であって、該対象に、治療有効量の化合物１およびカナキヌマブを投与することを含む、方法において使用するための化合物１を提供する。
【0140】
一実施形態では、血液がんは、骨髄増殖性新生物である。一実施形態では、骨髄増殖性新生物は、真性赤血球増加症、原発性または本態性血小板血症、骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病または好酸球増加症候群である。一実施形態では、骨髄増殖性新生物は、真性赤血球増加症、原発性または本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、続発性骨髄線維症(myeolofibrosis)、真性赤血球増加症後骨髄線維症、本態性血小板血症後骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病または好酸球増加症候群である。一実施形態では、骨髄増殖性新生物は、真性赤血球増加症である。一実施形態では、骨髄増殖性新生物は、原発性または本態性血小板血症である。一実施形態では、骨髄増殖性新生物は、骨髄線維症である。一実施形態では、骨髄増殖性新生物は、原発性または特発性骨髄線維症である。一実施形態では、骨髄増殖性新生物は、続発性骨髄線維症である。一実施形態では、骨髄増殖性新生物は、真性赤血球増加症後骨髄線維症である。一実施形態では、骨髄増殖性新生物は、本態性血小板血症後骨髄線維症である。一実施形態では、骨髄増殖性新生物は、慢性骨髄性白血病である。一実施形態では、骨髄増殖性新生物は、慢性好中球性白血病である。一実施形態では、骨髄増殖性新生物は、若年性骨髄単球性白血病である。一実施形態では、骨髄増殖性新生物は、慢性好酸球性白血病である。一実施形態では、骨髄増殖性新生物は、好酸球増加症候群である。ある特定の実施形態では、骨髄増殖性新生物は、インターロイキン－３（ＩＬ－３）に依存しない。いくつかの実施形態では、骨髄増殖性新生物は、ＪＡＫ突然変異、例えば、Ｖ６１７突然変異、例えば、Ｖ６１７Ｆによって特徴付けられる。
【0141】
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、化合物１の静脈内投与を含む。一実施形態では、化合物１の製剤は、本明細書で提供される方法において静脈内投与用の水溶液を形成するために水に溶解される。
【0142】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、腎機能障害のある患者に、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を投与することを含む。ある特定の実施形態では、本明細書は、限定されるものではないが、疾患、加齢または他の患者因子による腎機能障害のある患者に、適切な用量調整をもたらす方法を提供する。
【0143】
ある特定の実施形態では、化合物１の治療有効量または予防有効量は、１日あたり約０．００５～約２０ｍｇ、１日あたり約０．０５～２０ｍｇ、１日あたり約０．０１～約１０ｍｇ、１日あたり約０．０１～約７ｍｇ、１日あたり約０．０１～約５ｍｇ、１日あたり約０．０１～約３ｍｇ、１日あたり約０．０５～約１０ｍｇ、１日あたり約０．０５～約７ｍｇ、１日あたり約０．０５～約５ｍｇ、１日あたり約０．０５～約３ｍｇ、１日あたり約０．１～約１５ｍｇ、１日あたり約０．１～約１０ｍｇ、１日あたり約０．１～約７ｍｇ、１日あたり約０．１～約５ｍｇ、１日あたり約０．１～約３ｍｇ、１日あたり約０．５～約１０ｍｇ、１日あたり約０．５～約５ｍｇ、１日あたり約０．５～約３ｍｇ、１日あたり約０．５～約２ｍｇ、１日あたり約０．３～約１０ｍｇ、１日あたり約０．３～約８．５ｍｇ、１日あたり約０．３～約８．１ｍｇ、１日あたり約０．６～約１０ｍｇまたは１日あたり約０．６～約５ｍｇである。一実施形態では、化合物１の治療有効量または予防有効量は、１日あたり約０．００５～約２０ｍｇである。一実施形態では、化合物１の治療有効量または予防有効量は、１日あたり約０．０５～２０ｍｇである。一実施形態では、化合物１の治療有効量または予防有効量は、１日あたり約０．０１～約１０ｍｇである。一実施形態では、化合物１の治療有効量または予防有効量は、１日あたり約０．０１～約７ｍｇである。一実施形態では、化合物１の治療有効量または予防有効量は、１日あたり約０．０１～約５ｍｇである。一実施形態では、化合物１の治療有効量または予防有効量は、１日あたり約０．０１～約３ｍｇである。一実施形態では、化合物１の治療有効量または予防有効量は、１日あたり約０．０５～約１０ｍｇである。一実施形態では、化合物１の治療有効量または予防有効量は、１日あたり約０．０５～約７ｍｇである。一実施形態では、化合物１の治療有効量または予防有効量は、１日あたり約０．０５～約５ｍｇである。一実施形態では、化合物１の治療有効量または予防有効量は、１日あたり約０．０５～約３ｍｇである。一実施形態では、化合物１の治療有効量または予防有効量は、１日あたり約０．１～約１５ｍｇである。一実施形態では、化合物１の治療有効量または予防有効量は、１日あたり約０．１～約１０ｍｇである。一実施形態では、化合物１の治療有効量または予防有効量は、１日あたり約０．１～約７ｍｇである。一実施形態では、化合物１の治療有効量または予防有効量は、１日あたり約０．１～約５ｍｇである。一実施形態では、化合物１の治療有効量または予防有効量は、１日あたり約０．１～約３ｍｇである。一実施形態では、化合物１の治療有効量または予防有効量は、１日あたり約０．５～約１０ｍｇである。一実施形態では、化合物１の治療有効量または予防有効量は、１日あたり約０．５～約５ｍｇである。一実施形態では、化合物１の治療有効量または予防有効量は、１日あたり約０．５～約３ｍｇである。一実施形態では、化合物１の治療有効量または予防有効量は、１日あたり約０．５～約２ｍｇである。一実施形態では、化合物１の治療有効量または予防有効量は、１日あたり約０．３～約１０ｍｇである。一実施形態では、化合物１の治療有効量または予防有効量は、１日あたり約０．３～約８．５ｍｇである。一実施形態では、化合物１の治療有効量または予防有効量は、１日あたり約０．３～約８．１ｍｇである。一実施形態では、化合物１の治療有効量または予防有効量は、１日あたり約０．６～約１０ｍｇまたは１日あたり約０．６～約５ｍｇである。
【0144】
ある特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、１日あたり約０．１、約０．２、約０．５、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９または約１０ｍｇである。いくつかのかかる実施形態では、治療有効量または予防有効量は、１日あたり約０．５、約０．６、約０．７５、約１、約２、約３、約４、約５、約６または約７ｍｇである。いくつかのかかる実施形態では、治療有効量または予防有効量は、１日あたり約０．６、約１．２、約１．８、約２．４、約３、約３．６ｍｇまたは約４．５ｍｇである。ある特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、１日あたり約０．１ｍｇである。ある特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、１日あたり約０．２ｍｇである。ある特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、１日あたり約０．５ｍｇである。ある特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、１日あたり約１ｍｇである。ある特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、１日あたり約２ｍｇである。ある特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、１日あたり約３ｍｇである。ある特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、１日あたり約４ｍｇである。ある特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、１日あたり約４．５ｍｇである。ある特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、１日あたり約５ｍｇである。ある特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、１日あたり約６ｍｇである。ある特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、１日あたり約７ｍｇである。ある特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、１日あたり約８ｍｇである。ある特定の実施形態では、１日あたり治療有効量または予防有効量は、１日あたり約９ｍｇである。ある特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、１日あたり約１０ｍｇである。
【0145】
一実施形態では、本明細書に記載の病態のための、化合物１の推奨される１日用量範囲は、１日あたり約０．０１ｍｇ～約１０ｍｇの範囲内であり、好ましくは単一の１日１回用量、または１日のうちに分割用量で与えられる。いくつかの実施形態では、投与量は、１日あたり約０．１ｍｇ～約１０ｍｇの範囲である。他の実施形態では、投与量は、１日あたり約０．５～約５ｍｇの範囲である。１日あたりの特定の用量としては、１日あたり０．１、０．２、０．５、０．６、１、１．２、１．５、１．８、２、２．４、２．５、３、３．５、３．６、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５または１０ｍｇが挙げられる。一実施形態では、１日あたりの用量は、１日あたり０．１ｍｇである。一実施形態では、１日あたりの用量は、１日あたり０．２ｍｇである。一実施形態では、１日あたりの用量は、１日あたり０．５ｍｇである。一実施形態では、１日あたりの用量は、１日あたり０．６ｍｇである。一実施形態では、１日あたりの用量は、１日あたり１ｍｇである。一実施形態では、１日あたりの用量は、１日あたり１．２ｍｇである。一実施形態では、１日あたりの用量は、１日あたり１．５ｍｇである。一実施形態では、１日あたりの用量は、１日あたり１．８ｍｇである。一実施形態では、１日あたりの用量は、１日あたり２ｍｇである。一実施形態では、１日あたりの用量は、１日あたり２．４ｍｇである。一実施形態では、１日あたりの用量は、１日あたり２．５ｍｇである。一実施形態では、１日あたりの用量は、１日あたり３ｍｇである。一実施形態では、１日あたりの用量は、１日あたり３．５ｍｇである。一実施形態では、１日あたりの用量は、１日あたり３．６ｍｇである。一実施形態では、１日あたりの用量は、１日あたり４ｍｇである。一実施形態では、１日あたりの用量は、１日あたり４．５ｍｇである。一実施形態では、１日あたりの用量は、１日あたり５ｍｇである。一実施形態では、１日あたりの用量は、１日あたり５．５ｍｇである。一実施形態では、１日あたりの用量は、１日あたり６ｍｇである。一実施形態では、１日あたりの用量は、１日あたり６．５ｍｇである。一実施形態では、１日あたりの用量は、１日あたり７ｍｇである。一実施形態では、１日あたりの用量は、１日あたり７．５ｍｇである。一実施形態では、１日あたりの用量は、１日あたり８ｍｇである。一実施形態では、１日あたりの用量は、１日あたり８．５ｍｇである。一実施形態では、１日あたりの用量は、１日あたり９ｍｇである。一実施形態では、１日あたりの用量は、１日あたり９．５ｍｇである。一実施形態では、１日あたりの用量は、１日あたり１０ｍｇである。
【0146】
特定の実施形態では、推奨される開始投与量は、１日あたり０．１、０．５、０．６、０．７、１、１．２、１．５、１．８、２、２．４、２．５、３、３．５、３．６、４、４．５、５、５．５、６、６．５または７ｍｇであり得る。別の実施形態では、推奨される開始投与量は、１日あたり０．１、０．５、０．６、１、１．２、１．８、２、２．４、３、３．６、４、４．５または５ｍｇであり得る。用量は、７、８、９、または１０ｍｇ／日に上げられ得る。
【0147】
ある特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約０．００１～約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約９ｍｇ／ｋｇ／日、０．０１～約８ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約７ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約６ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１～約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日である。ある特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約０．００１～約２０ｍｇ／ｋｇ／日である。ある特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約０．０１～約１５ｍｇ／ｋｇ／日である。ある特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約０．０１～約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。ある特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約０．０１～約９ｍｇ／ｋｇ／日である。ある特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、０．０１～約８ｍｇ／ｋｇ／日である。ある特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約０．０１～約７ｍｇ／ｋｇ／日である。ある特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約０．０１～約６ｍｇ／ｋｇ／日である。ある特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約０．０１～約５ｍｇ／ｋｇ／日である。ある特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約０．０１～約４ｍｇ／ｋｇ／日である。ある特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約０．０１～約３ｍｇ／ｋｇ／日である。ある特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約０．０１～約２ｍｇ／ｋｇ／日である。ある特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約０．０１～約１ｍｇ／ｋｇ／日である。ある特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約０．０１～約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【0148】
投与される用量は、ｍｇ／ｋｇ／日以外の単位でも表され得る。例えば、非経口投与の用量は、ｍｇ／ｍ２／日として表され得る。当業者は、所与の対象の身長もしくは体重、または両方に対して、用量をｍｇ／ｋｇ／日からｍｇ／ｍ２／日へと変換する方法を容易に理解するであろう（www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm参照）。例えば、６５ｋｇのヒトの１ｍｇ／ｋｇ／日の用量は、３８ｍｇ／ｍ２／日とほぼ等しい。
【0149】
ある特定の実施形態では、投与される化合物１の量は、約０．００１～約５００μＭ、約０．００２～約２００μＭ、約０．００５～約１００μＭ、約０．０１～約５０μＭ、約１～約５０μＭ、約０．０２～約２５μＭ、約０．０５～約２０μＭ、約０．１～約２０μＭ、約０．５～約２０μＭ、または約１～約２０μＭの範囲の、定常状態での化合物の血漿濃度を提供するのに十分である。ある特定の実施形態では、投与される化合物１の量は、約０．００１～約５００μＭ、約０．００２～約２００μＭ、約０．００５～約１００μＭ、約０．０１～約５０μＭ、約１～約５０μＭ、約０．０２～約２５μＭ、約０．０５～約２０μＭ、約０．１～約２０μＭ、約０．５～約２０μＭ、または約１～約２０μＭの範囲の、定常状態での化合物の血漿濃度を提供するのに十分である。
【0150】
他の実施形態では、投与される化合物１の量は、約５～約１００ｎＭ、約５～約５０ｎＭ、約１０～約１００ｎＭ、約１０～約５０ｎＭまたは約５０ｎＭ～約１００ｎＭの範囲の、定常状態での化合物の血漿濃度を提供するのに十分である。他の実施形態では、投与される化合物１の量は、約５～約１００ｎＭの範囲の、定常状態での化合物の血漿濃度を提供するのに十分である。他の実施形態では、投与される化合物１の量は、約５～約５０ｎＭの範囲の、定常状態での化合物の血漿濃度を提供するのに十分である。他の実施形態では、投与される化合物１の量は、約１０～約１００ｎＭの範囲の、定常状態での化合物の血漿濃度を提供するのに十分である。他の実施形態では、投与される化合物１の量は、約１０～約５０ｎＭの範囲の、定常状態での化合物の血漿濃度を提供するのに十分である。他の実施形態では、投与される化合物１の量は、約５０～約１００ｎＭの範囲の、定常状態での化合物の血漿濃度を提供するのに十分である。
【0151】
本明細書で使用される場合、「定常状態での血漿濃度」という用語は、本明細書で提供される製剤の投与期間後に到達する濃度である。定常状態に到達すると、固形物形態の血漿濃度の経時曲線に微小ピークおよびトラフ値がある。
【0152】
ある特定の実施形態では、投与される化合物１の量は、化合物の最大血漿濃度（ピーク濃度）を提供するのに十分であり、約０．００１～約５００μＭ、約０．００２～約２００μＭ、約０．００５～約１００μＭ、約０．０１～約５０μＭ、約１～約５０μＭ、約０．０２～約２５μＭ、約０．０５～約２０μＭ、約０．１～約２０μＭ、約０．５～約２０μＭ、または約１～約２０μＭの範囲である。ある特定の実施形態では、投与される化合物１の量は、化合物の最大血漿濃度（ピーク濃度）を提供するのに十分であり、約０．００１～約５００μＭの範囲である。ある特定の実施形態では、投与される化合物１の量は、化合物の最大血漿濃度（ピーク濃度）を提供するのに十分であり、約０．００２～約２００μＭの範囲である。ある特定の実施形態では、投与される化合物１の量は、化合物の最大血漿濃度（ピーク濃度）を提供するのに十分であり、約０．００５～約１００μＭの範囲である。ある特定の実施形態では、投与される化合物１の量は、化合物の最大血漿濃度（ピーク濃度）を提供するのに十分であり、約０．０１～約５０μＭの範囲である。ある特定の実施形態では、投与される化合物１の量は、化合物の最大血漿濃度（ピーク濃度）を提供するのに十分であり、約１～約５０μＭの範囲である。ある特定の実施形態では、投与される化合物１の量は、化合物の最大血漿濃度（ピーク濃度）を提供するのに十分であり、約０．０２～約２５μＭの範囲である。ある特定の実施形態では、投与される化合物１の量は、化合物の最大血漿濃度（ピーク濃度）を提供するのに十分であり、約０．０５～約２０μＭの範囲である。ある特定の実施形態では、投与される化合物１の量は、化合物の最大血漿濃度（ピーク濃度）を提供するのに十分であり、約０．１～約２０μＭの範囲である。ある特定の実施形態では、投与される化合物１の量は、化合物の最大血漿濃度（ピーク濃度）を提供するのに十分であり、約０．５～約２０μＭの範囲である。ある特定の実施形態では、投与される化合物１の量は、化合物の最大血漿濃度（ピーク濃度）を提供するのに十分であり、約１～約２０μＭの範囲である。
【0153】
ある特定の実施形態では、投与される化合物１の量は、化合物の最低血漿濃度（トラフ濃度）を提供するのに十分であり、約０．００１～約５００μＭ、約０．００２～約２００μＭ、約０．００５～約１００μＭ、約０．０１～約５０μＭ、約１～約５０μＭ、約０．０１～約２５μＭ、約０．０１～約２０μＭ、約０．０２～約２０μＭ、約０．０２～約２０μＭ、または約０．０１～約２０μＭの範囲である。ある特定の実施形態では、投与される化合物１の量は、化合物の最低血漿濃度（トラフ濃度）を提供するのに十分であり、約０．００１～約５００μＭの範囲である。ある特定の実施形態では、投与される化合物１の量は、化合物の最低血漿濃度（トラフ濃度）を提供するのに十分であり、約０．００２～約２００μＭの範囲である。ある特定の実施形態では、投与される化合物１の量は、化合物の最低血漿濃度（トラフ濃度）を提供するのに十分であり、約０．００５～約１００μＭの範囲である。ある特定の実施形態では、投与される化合物１の量は、化合物の最低血漿濃度（トラフ濃度）を提供するのに十分であり、約０．０１～約５０μＭの範囲である。ある特定の実施形態では、投与される化合物１の量は、化合物の最低血漿濃度（トラフ濃度）を提供するのに十分であり、約１～約５０μＭ、約０．０１～約２５μＭの範囲である。ある特定の実施形態では、投与される化合物１の量は、化合物の最低血漿濃度（トラフ濃度）を提供するのに十分であり、約０．０１～約２０μＭの範囲である。ある特定の実施形態では、投与される化合物１の量は、化合物の最低血漿濃度（トラフ濃度）を提供するのに十分であり、約０．０２～約２０μＭの範囲である。ある特定の実施形態では、投与される化合物１の量は、化合物の最低血漿濃度（トラフ濃度）を提供するのに十分であり、約０．０２～約２０μＭの範囲である。ある特定の実施形態では、投与される化合物１の量は、化合物の最低血漿濃度（トラフ濃度）を提供するのに十分であり、約０．０１～約２０μＭの範囲である。
【0154】
ある特定の実施形態では、投与される化合物１の量は、化合物の曲線下面積（ＡＵＣ）を提供するのに十分であり、約１００～約１００，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１，０００～約５０，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，０００～約２５，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、または約５，０００～約１０，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲である。ある特定の実施形態では、投与される化合物１の量は、化合物の曲線下面積（ＡＵＣ）を提供するのに十分であり、約１００～約１００，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲である。ある特定の実施形態では、投与される化合物１の量は、化合物の曲線下面積（ＡＵＣ）を提供するのに十分であり、約１，０００～約５０，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲である。ある特定の実施形態では、投与される化合物１の量は、化合物の曲線下面積（ＡＵＣ）を提供するのに十分であり、約５，０００～約２５，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲である。ある特定の実施形態では、投与される化合物１の量は、化合物の曲線下面積（ＡＵＣ）を提供するのに十分であり、約５，０００～約１０，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲である。
【0155】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つによって処置される患者は、化合物１の投与前に、抗がん治療によって処置されていない。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つによって処置される患者は、化合物１の投与前に、抗がん治療によって処置されている。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つによって処置される患者は、抗がん治療に対して薬物難治性を発症している。
【0156】
本明細書で提供される方法は、患者の年齢に関わらず患者を処置する工程を包含するが、一部の疾患または障害は、ある特定の年齢群に多く見られる。
【0157】
化合物１は、１日１回（ＱＤ）または、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、および１日４回（ＱＩＤ）など、１日量を複数回に分けて投与され得る。さらに、投与は、連続的（すなわち連日毎日または毎日）、断続的、例えば周期的（すなわち数日、数週間、または数カ月の休薬を含む）であり得る。本明細書で使用される場合、「毎日」という用語は、治療化合物が、例えば、一定期間の間、１日１回または１回より多く投与されることを意味することを意図する。「連続的」という用語は、治療化合物が、少なくとも１０日から５２週間の中断されない期間の間、毎日投与されることを意味することを意図する。本明細書で使用される場合、「断続的な」または「断続的に」という用語は、規則的または不規則的な間隔のいずれかで停止および開始することを意味することを意図する。例えば、化合物１の断続的投与は、１週間あたり１日～６日間の投与、周期での投与（例えば、２８日周期の１から１０連続日間の毎日の投与、次いで、２８日周期の残りの間の投与のない休薬期間または２～８連続週間の間の毎日の投与、次いで、最大１週間の投与のない休薬期間）または隔日の投与である。化合物１による周期的治療は、本明細書の他の箇所で議論する。
【0158】
いくつかの実施形態では、投与の頻度は、約１日用量から約毎月用量の範囲である。ある特定の実施形態では、投与は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、２日に１回、週２回、毎週１回、２週間に１回、３週間に１回、または４週間に１回である。一実施形態では、化合物１は、１日１回投与される。別の実施形態では、化合物１は、１日２回投与される。さらに別の実施形態では、本明細書で提供される化合物１は、１日３回投与される。さらに別の実施形態では、本明細書で提供される化合物１は、１日４回投与される。さらに別の実施形態では、本明細書で提供される化合物１は、２日に１回投与される。さらに別の実施形態では、本明細書で提供される化合物１は、週２回投与される。さらに別の実施形態では、本明細書で提供される化合物１は、毎週１回投与される。さらに別の実施形態では、本明細書で提供される化合物１は、２週間に１回投与される。さらに別の実施形態では、本明細書で提供される化合物１は、３週間に１回投与される。さらに別の実施形態では、本明細書で提供される化合物１は、４週間に１回投与される。
【0159】
ある特定の実施形態では、化合物１は、１日から６カ月、１週間から３カ月、１週間から４週間、１週間から３週間、または１週間から２週間、１日あたり１回投与される。ある特定の実施形態では、化合物１は、１週間、２週間、３週間、または４週間、１日あたり１回投与される。一実施形態では、化合物１は、１日間、１日あたり１回投与される。一実施形態では、化合物１は、２日間、１日あたり１回投与される。一実施形態では、化合物１は、３日間、１日あたり１回投与される。一実施形態では、化合物１は、４日間、１日あたり１回投与される。一実施形態では、化合物１は、５日間、１日あたり１回投与される。一実施形態では、化合物１は、６日間、１日あたり１回投与される。一実施形態では、化合物１は、１週間、１日あたり１回投与される。一実施形態では、化合物１は、１０日間、１日あたり１回投与される。別の実施形態では、化合物１は、２週間、１日あたり１回投与される。さらに別の実施形態では、化合物１は、３週間、１日あたり１回投与される。さらに別の実施形態では、化合物１は、４週間、１日あたり１回投与される。
【0160】
併用療法
一実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾン）、ＩＬ－１β受容体アンタゴニスト（例えば、アナキンラ）またはインターロイキン－１β遮断薬（例えば、カナキヌマブ）は、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライセオソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３ミメティクス、トポイソメラーゼ阻害剤およびＲＴＫ阻害剤から選択される１つまたはそれ以上の追加の薬剤と組み合わせて、また適宜、放射線療法、輸血または手術を組み合わせて、がんに罹患している患者に投与される。一実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾン）、ＩＬ－１β受容体アンタゴニスト（例えば、アナキンラ）またはインターロイキン－１β遮断薬（例えば、カナキヌマブ）は、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライセオソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３ミメティクス、トポイソメラーゼ阻害剤およびＲＴＫ阻害剤から選択される１つまたはそれ以上の追加の薬剤と組み合わせて、また適宜、放射線療法、輸血または手術を組み合わせて、がんの患者に投与される。追加の活性剤の例は、本明細書において開示されている。
一実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾン）、ＩＬ－１β受容体アンタゴニスト（例えば、アナキンラ）またはインターロイキン－１β遮断薬（例えば、カナキヌマブ）は、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライセオソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３ミメティクス、トポイソメラーゼ阻害剤およびＲＴＫ阻害剤から選択される１つまたはそれ以上の追加の薬剤と組み合わせて、また適宜、放射線療法、輸血または手術を組み合わせて、がんに罹患している患者に投与される。一実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾン）、ＩＬ－１β受容体アンタゴニスト（例えば、アナキンラ）またはインターロイキン－１β遮断薬（例えば、カナキヌマブ）は、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライセオソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３ミメティクス、トポイソメラーゼ阻害剤およびＲＴＫ阻害剤から選択される１つまたはそれ以上の追加の薬剤と組み合わせて、また適宜、放射線療法、輸血または手術を組み合わせて、がんの患者に投与される。追加の活性剤の例は、本明細書において開示されている。
【0161】
一実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾン）、ＩＬ－１β受容体アンタゴニスト（例えば、アナキンラ）またはインターロイキン－１β遮断薬（例えば、カナキヌマブ）は、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライセオソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３ミメティクス、トポイソメラーゼ阻害剤およびＲＴＫ阻害剤から選択される１つまたはそれ以上の追加の薬剤と組み合わせて、また適宜、放射線療法、輸血または手術を組み合わせて、がんの患者に投与される。追加の活性剤の例は、本明細書において開示されている。一実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾン）、ＩＬ－１β受容体アンタゴニスト（例えば、アナキンラ）またはインターロイキン－１β遮断薬（例えば、カナキヌマブ）は、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライセオソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３ミメティクス、トポイソメラーゼ阻害剤およびＲＴＫ阻害剤から選択される１つまたはそれ以上の追加の薬剤と組み合わせて、また適宜、放射線療法、輸血または手術を組み合わせて、がんの患者に投与される。追加の活性剤の例は、本明細書において開示されている。
【0162】
本明細書で使用される場合、用語「と組み合わせて（ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、１つより多くの治療（例えば１つまたはそれ以上の予防および／または治療剤）の使用を含む。しかしながら、「と組み合わせて（ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」という用語の使用は、疾患または障害の患者に治療（例えば予防剤および／または治療剤）が投与される順序を限定しない。例えば、「と組み合わせて（ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、混合物としての投与、別々の製剤を使用する同時投与、および任意の順序での連続投与を含み得る。「連続的（ｃｏｎｓｅｃｕｔｉｖｅ）」は、活性剤の投与の間に特定の時間が経過したことを意味する。例えば、「連続的（ｃｏｎｓｅｃｕｔｉｖｅ）」は、別々の活性剤の投与の間に１０分より長く経過してもよい。期間は、次いで、１０分より長い、３０分より長い、１時間より長い、３時間より長い、６時間より長い、または１２時間より長くてもよい。例えば、第１の治療（例えば、本明細書で提供される化合物１などの予防剤または治療剤）は、対象への追加の療法（例えば予防剤または治療剤）の投与前（例えば５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）、対象への追加の療法（例えば予防剤または治療剤）の投与と同時に、または対象への追加の療法（例えば予防剤または治療剤）の投与後（例えば５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）に投与され得る。３剤併用も、本明細書で検討される。
【0163】
一実施形態では、化合物１、グルココルチコイド受容体アゴニスト（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾン）、ＩＬ－１受容体アンタゴニスト（例えば、アナキンラ）またはインターロイキン－１β遮断薬（例えば、カナキヌマブ）および１つまたはそれ以上の追加の活性剤の患者への投与は、投与の同じまたは異なる経路によって同時にまたは順に行われ得る。一実施形態では、化合物１、グルココルチコイド受容体アゴニスト（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾン）、ＩＬ－１受容体アンタゴニスト（例えば、アナキンラ）またはインターロイキン－１β遮断薬（例えば、カナキヌマブ）および１つまたはそれ以上の追加の活性剤の患者への投与は、投与の同じまたは異なる経路によって同時にまたは順に行われ得る。特定の活性剤のために用いられる投与の特定の経路の適性は、活性剤自体（例えば血流に入る前に分解されずに経口投与され得るかどうか）および処置されるがんによるであろう。
【0164】
一実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾン）、インターロイキン－１受容体アンタゴニスト（例えば、アナキンラ）またはインターロイキン－１β遮断薬（例えば、カナキヌマブ）の患者への投与は、投与の同じまたは異なる経路によって同時にまたは順に行われ得る。一実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾン）、インターロイキン－１受容体アンタゴニスト（例えば、アナキンラ）またはインターロイキン－１β遮断薬（例えば、カナキヌマブ）の患者への投与は、投与の同じまたは異なる経路によって同時にまたは順に行われ得る。特定の活性剤のために用いられる投与の特定の経路の適性は、活性剤自体（例えば血流に入る前に分解されずに経口投与され得るかどうか）および処置されるがんによるであろう。
【0165】
化合物１の投与の経路は、グルココルチコイド受容体アゴニスト（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾン）、インターロイキン－１受容体アンタゴニスト（例えば、アナキンラ）またはインターロイキン－１β遮断薬（例えば、カナキヌマブ）および追加の療法の投与の経路によらない。化合物１の投与の経路は、グルココルチコイド受容体アゴニスト（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾン）、インターロイキン－１受容体アンタゴニスト（例えば、アナキンラ）またはインターロイキン－１β遮断薬（例えば、カナキヌマブ）および追加の療法の投与の経路によらない。したがって、一実施形態では、化合物１は、静脈内に投与され、グルココルチコイド受容体アゴニスト（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾン）、インターロイキン－１受容体アンタゴニスト（例えば、アナキンラ）またはインターロイキン－１β遮断薬（例えば、カナキヌマブ）は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉注射、直腸、バッカル経由、鼻腔内、リポソーム経由、吸入を介して、膣内、眼内、カテーテルまたはステントによる局所送達を介して、皮下、脂肪組織内(intraadiposally)、関節内、くも膜下腔内、または徐放性剤形で投与される場合があり、追加の療法は、経口、非経口、腹腔内に、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉注射、直腸、バッカル経由、鼻腔内、リポソーム経由、吸入を介して、膣内、眼内、カテーテルまたはステントによる局所送達を介して、皮下、脂肪組織内、関節内、くも膜下腔内、または徐放性剤形で投与される場合がある。一実施形態では、化合物１、グルココルチコイド受容体アゴニスト（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾン）、インターロイキン－１受容体アンタゴニスト（例えば、アナキンラ）またはインターロイキン－１β遮断薬（例えば、カナキヌマブ）および追加の療法は、同一の投与様式によって、ＩＶによって投与される。別の実施形態では、化合物１は、ある投与様式によって、例えば、ＩＶによって投与され、グルココルチコイド受容体アゴニスト（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾン）は、別の投与様式、例えば、経口的に投与され、追加の薬剤（抗がん剤）は、別の投与様式によって、例えば、経口的に投与される。別の実施形態では、化合物１は、ある投与様式によって、例えば、ＩＶによって投与され、インターロイキン－１受容体アンタゴニスト（例えば、アナキンラ）またはインターロイキン－１β遮断薬（例えば、カナキヌマブ）は、別の投与様式によって、例えば、皮下に投与され、追加の薬剤（抗がん剤）は、別の投与様式によって、例えば、経口的に投与される。
【0166】
一実施形態では、追加の活性剤は、静脈内または皮下に、および約１～約１０００ｍｇ、約５～約５００ｍｇ、約１０～約３５０ｍｇ、または約５０～約２００ｍｇの量で１日１回または２回投与される。追加の活性剤の特定の量は、使用される特定の薬剤、処置および／または管理される疾患の型、疾患の重症度およびステージ、化合物１の量および患者に同時に投与される任意の適宜追加の活性剤によるであろう。
【0167】
１つまたはそれ以上の追加の活性成分または活性剤は、本明細書で提供される方法および組成物中で化合物１およびグルココルチコイドと共に使用され得る。追加の活性剤は、高分子（例えばタンパク質）または低分子（例えば合成無機、有機金属、または有機分子）であり得る。
【0168】
高分子活性剤の例としては、限定されるものではないが、造血成長因子、サイトカイン、ならびにモノクローナルおよびポリクローナル抗体、特に、がん抗原に対する治療抗体が挙げられる。典型的な高分子活性剤は、生体分子、例えば天然に存在するかまたは合成もしくは組換えタンパク質である。本明細書で提供される方法および組成物で特に有用であるタンパク質は、インビトロまたはインビボで、造血前駆細胞および免疫賦活細胞(immunologically active poietic cell)の生存および／または増殖を刺激するタンパク質を含む。他の有用なタンパク質は、インビトロまたはインビボで、細胞において、コミットされた赤血球前駆体の分裂および分化を刺激する。特定のタンパク質としては、限定されるものではないが、インターロイキン、例えばＩＬ－２（組換えＩＬ－ＩＩ（「ｒＩＬ２」）およびカナリア痘ＩＬ－２を含む）、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、およびＩＬ－１８；インターフェロン、例えばインターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－ｎ１、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンベータ－Ｉａ、およびインターフェロンガンマ－Ｉｂ；ＧＭ－ＣＦおよびＧＭ－ＣＳＦ；およびＥＰＯが挙げられる。
【0169】
ある特定の実施形態では、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＳＣＦまたはＥＰＯは、約１～約７５０ｍｇ／ｍ２／日、約２５～約５００ｍｇ／ｍ２／日、約５０～約２５０ｍｇ／ｍ２／日、または約５０～約２００ｍｇ／ｍ２／日の範囲の量で４または６週サイクルで約５日間皮下に投与される。ある特定の実施形態では、ＧＭ－ＣＳＦは、約６０～約５００ｍｃｇ／ｍ２の量で２時間静脈内に投与されるか、または約５～約１２ｍｃｇ／ｍ２／日で皮下に投与されてもよい。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦは、最初に約１ｍｃｇ／ｋｇ／日の量で皮下に投与されてもよく、総顆粒球数の上昇によって調整され得る。Ｇ－ＣＳＦの維持用量は、約３００（小さい患者）または４８０ｍｃｇの量で皮下に投与され得る。ある特定の実施形態では、ＥＰＯは、１週間あたり３回、１０，０００ユニットの量で皮下に投与されてもよい。
【0170】
方法および組成物で使用され得る特定のタンパク質としては、限定されるものではないが、商標名Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，ＣＡ）として米国で販売されているフィルグラスチム；商標名Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標）（Ｉｍｍｕｎｅｘ，Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ）として米国で販売されているサルグラモスチム；および商標名Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，ＣＡ）として米国で販売されている組換えＥＰＯが挙げられる。
【0171】
組換え形態および突然変異形態のＧＭ－ＣＳＦは、その全てが参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第５３９１４８５号；同第５３９３８７０号；および同第５２２９４９６号に記載されるように調製され得る。組換え形態および突然変異形態のＧ－ＣＳＦは、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第４８１０６４３号；同第４９９９２９１号；同第５５２８８２３号；および同第５５８０７５５号に記載されるように調製され得る。
【0172】
また、未変性、天然に存在する、および組換えタンパク質が、化合物１と組み合わせた使用のために提供される。インビボで、それらが基づくタンパク質の薬理学的活性の少なくとも一部を示す、天然に存在するタンパク質の突然変異体および誘導体（例えば修飾形態）がさらに包含される。突然変異体の例としては、限定されるものではないが、天然に存在する形態のタンパク質の相当する残基が異なる１つまたはそれ以上のアミノ酸残基を有するタンパク質が挙げられる。また、用語「突然変異体」には、それらの天然に存在する形態で通常存在する炭水化物部分を欠如するタンパク質（例えば非グリコシル化形態）が包含される。誘導体の例としては、限定されるものではないが、ペグ化誘導体および融合タンパク質、例えばＩｇＧ１またはＩｇＧ３をタンパク質または目的のタンパク質の活性部分に融合することによって形成されるタンパク質などが挙げられる。例えば、Penichet, M.L. and Morrison, S.L., J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001)を参照されたい。
【0173】
化合物１と組み合わせて使用され得る抗体は、モノクローナルおよびポリクローナル抗体を含む。抗体の例としては、限定されるものではないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、ペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ（登録商標））、およびＧ２５０が挙げられる。ある特定の実施形態では、化合物１は、抗ＴＮＦ－α抗体、および／または抗ＥＧＦＲ抗体、例えばＥｒｂｉｔｕｘ（登録商標）またはパニツムマブと組み合わされ得るか、または組み合わせて使用され得る。
【0174】
高分子活性剤は、抗がんワクチンの形態で投与され得る。例えば、ＩＬ－２、Ｇ－ＣＳＦ、およびＧＭ－ＣＳＦなどのサイトカインを分泌するかまたは分泌を引き起こすワクチンが、提供される方法および医薬組成物で使用され得る。例えば、Emens, L.A., et al., Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1):77-84 (2001)を参照されたい。
【0175】
低分子である追加の活性剤は、本明細書で提供される化合物１の投与と関連する有害効果を緩和するためにも使用され得る。しかしながら、一部の高分子のように、多くは、化合物１と（例えば前、後、または同時に）投与される場合、相乗効果を提供することができると考えられる。低分子の追加の活性剤の例としては、限定されるものではないが、抗がん剤、抗生物質、免疫抑制剤、およびステロイドが挙げられる。
【0176】
ある特定の実施形態では、追加の薬剤は、ＨＳＰ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤またはｍＴＯＲ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤である。
【0177】
本明細書に記載される方法で使用される抗がん剤の例としては、限定されるものではないが、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；セレコキシブ（ＣＯＸ－２阻害剤）；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クロファラビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；Ａｒａ－Ｃ；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；フォスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシウレア；塩酸イダルビシン；イフォスファミド；イルモフォシン；イプロプラチン；イリノテカン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；ロイプロリドアセテート；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；マイトカルシン；マイトクロミン；マイトギリン；マイトマルシン；マイトマイシン；マイトスパー；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オマセタキシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルフォスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸プロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；ソラフェニブ；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；タキソテール；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；および塩酸ゾルビシンが挙げられる。
【0178】
本明細書の方法内に含まれる他の抗がん薬物としては、限定されるものではないが、２０－エピ－１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ３；５－エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ－ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背方化形態形成タンパク質－１；抗アンドロゲン抗前立腺癌剤；抗エストロゲン剤；抗新生物剤；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィディコリン；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシスレギュレーター；アプリン酸；ａｒａ－ＣＤＰ－ＤＬ－ＰＴＢＡ；アルギンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン類；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ－アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カペシタビン；カルボキサミド－アミノ－トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロリン類（ｃｈｌｏｒｌｎｓ）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス－ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェンアナログ；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチンアナログ；コナゲニン；クラムベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン類；シクロプラタム；シペマイシン；Ａｒａ－Ｃオクフォスフェート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキシフォスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ－５－アザシチジン；ジヒドロタキソール，９－；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチンアナログ；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルビシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ）；フォルフェニメックス；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモフォシン；イロマスタット；イマチニブ（例えばＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様増殖因子－１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４－；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；三酢酸ラメラリン－Ｎ；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖状ポリアミンアナログ；親油性二糖類ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；細胞溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシンアナログ；ミトナフィド；ミトトキシン線維芽細胞増殖因子－サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；Ｅｒｂｉｔｕｘ、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；マスタード抗がん剤；ミカペルオキシドＢ；ミコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ－アセチルジナリン；Ｎ－置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））；Ｏ６－ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカインインデューサー；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセルアナログ；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナオキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ポリ硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルフォスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金－トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス－アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡ系免疫モジュレーター；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤，微細藻類；プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン類；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ－ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；エチドロン酸レニウムＲｅ１８６；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣物；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナルトランスダクション阻害剤；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルフォス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；過活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣物；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン類；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベラレソール；ベラミン；ベルジン類；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマーが挙げられる。
【0179】
ある特定の実施形態では、追加の薬剤は、１つまたはそれ以上のチェックポイント阻害剤から選択される。一実施形態では、１つのチェックポイント阻害剤が、本明細書で提供される方法において化合物１と組み合わせて使用される。別の実施形態では、２つのチェックポイント阻害剤が、本明細書で提供される方法において化合物１と組み合わせて使用される。さらに別の実施形態では、３つまたはそれ以上のチェックポイント阻害剤が、本明細書で提供される方法において化合物１と組み合わせて使用される。
【0180】
本明細書で使用される場合、「免疫チェックポイント阻害剤」または「チェックポイント阻害剤」という用語は、１つまたはそれ以上のチェックポイントタンパク質を完全にまたは部分的に低減、阻害、干渉またはモジュレートする分子を指す。特定の理論に限定されるものではないが、チェックポイントタンパク質は、Ｔ細胞の活性化または機能を制御する。多数のチェックポイントタンパク質が公知であり、例えばＣＴＬＡ－４およびそのリガンドであるＣＤ８０およびＣＤ８６；ならびにＰＤ－１とそのリガンドであるＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２がある（Pardoll, Nature Reviews Cancer, 2012, 12, 252-264）。これらのタンパク質は、Ｔ細胞応答の共刺激相互作用または抑制相互作用に関与すると思われる。免疫チェックポイントタンパク質は、自己寛容ならびに生理学的免疫応答の持続時間および幅を制御および維持すると思われる。免疫チェックポイント阻害剤は、抗体を含むか、または抗体由来である。
【0181】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤である。一実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。抗ＣＴＬＡ－４抗体の例としては、限定されるものではないが、全てがその全体を本明細書に組み込まれる米国特許第５８１１０９７号；同第５８１１０９７号；同第５８５５８８７号；同第６０５１２２７号；同第６２０７１５７号；同第６６８２７３６号；同第６９８４７２０号；および同第７６０５２３８号に記載されるものが挙げられる。一実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、トレメリムマブ（チシリムマブまたはＣＰ－６７５，２０６としても公知）である。別の実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ（ＭＤＸ－０１０またはＭＤＸ－１０１としても公知）である。イピリムマブは、ＣＴＬＡ－４に結合する、完全ヒトモノクローナルＩｇＧ抗体である。イピリムマブは、商品名Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）として市販されている。
【0182】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤である。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の例としては、限定されるものではないが、全てがその全体を本明細書に組み込まれる米国特許第７４８８８０２号；同第７９４３７４３号；同第８００８４４９号；同第８１６８７５７号；同第８２１７１４９号、ならびにＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２００３０４２４０２号、同第ＷＯ２００８１５６７１２号、同第ＷＯ２０１００８９４１１号、同第ＷＯ２０１００３６９５９号、同第ＷＯ２０１１０６６３４２号、同第ＷＯ２０１１１５９８７７号、同第ＷＯ２０１１０８２４００号、および同第ＷＯ２０１１１６１６９９号に記載されるものが挙げられる。
【0183】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＢＧＢ－Ａ３１７、ニボルマブ（ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、またはＭＤＸ１１０６としても公知）またはペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５、ＳＣＨ９００４７５、またはラモブロリズマブとしても公知）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。ニボルマブは、ヒトＩｇＧ４抗ＰＤ－１モノクローナル抗体であり、商品名Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）として市販されている。別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。ペムブロリズマブは、ヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体であり、商品名Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）として市販されている。さらに別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ヒト化抗体ＣＴ－０１１である。ＣＴ－０１１の単独での投与は、再発時の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置において応答を示さなかった。さらに別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、融合タンパク質ＡＭＰ－２２４である。別の実施形態では、ＰＤ－１抗体は、ＢＧＢ－Ａ３１７である。ＢＧＢ－Ａ３１７は、Ｆｃ－ガンマ受容体Ｉに結合する能力が特に操作され、高親和性および優れた標的特異性でＰＤ－１へのユニークな結合シグネチャーを有するモノクローナル抗体である。
【0184】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）である。別の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９（ＭＤＸ－１１０５－０１としても公知）である。さらに別の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、およびＴｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）としても公知）である。
【0185】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ２阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ２阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ２抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７Ａである。
【0186】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）阻害剤である。一実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、可溶性Ｉｇ融合タンパク質ＩＭＰ３２１である（Brignone et al., J. Immunol., 2007, 179, 4202-4211）。別の実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＢＭＳ－９８６０１６である。
【0187】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｂ７阻害剤である。一実施形態では、Ｂ７阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３阻害剤またはＢ７－Ｈ４阻害剤である。一実施形態では、Ｂ７－Ｈ３阻害剤は、抗Ｂ７－Ｈ３抗体ＭＧＡ２７１である（Loo et al., Clin. Cancer Res., 2012, 3834）。
【0188】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３（Ｔ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン３）阻害剤である（Fourcade et al., J. Exp. Med., 2010, 207, 2175-86; Sakuishi et al., J. Exp. Med., 2010, 207, 2187-94）。
【0189】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＯＸ４０抗体である。一実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、抗ＯＸ－４０である。別の実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ６４６９である。
【0190】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＧＩＴＲ抗体である。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８である。
【0191】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＤ１３７抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブである。別の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、ＰＦ－０５０８２５６６である。
【0192】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ４０アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＤ４０抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、ＣＦ８７０，８９３である。
【0193】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、組換えヒトインターロイキン１５（ｒｈＩＬ－１５）である。
【0194】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ阻害剤である。一実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、ＩＮＣＢ０２４３６０である。別の実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、インドキシモドである。
【0195】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される併用療法は、本明細書に記載のチェックポイント阻害剤の２つまたはそれ以上を含む（同一種類または異なる種類のチェックポイント阻害剤を含む）。さらに、本明細書に記載の併用療法は、本明細書に記載の疾患および当技術分野において認識されている疾患の処置に適切であれば、本明細書に記載される追加の活性剤と組み合わせて使用され得る。
【0196】
ある特定の実施形態では、化合物１は、それらの表面に１つまたはそれ以上のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する１つまたはそれ以上の免疫細胞（例えば修飾免疫細胞）と組み合わせて使用され得る。一般に、ＣＡＲは、第１のタンパク質（例えば抗原結合タンパク質）からの細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含む。ある特定の実施形態では、細胞外ドメインが、標的タンパク質、例えば腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）に結合すると、シグナルは、免疫細胞を活性化する細胞内シグナル伝達ドメインを介して生成され、例えば標的タンパク質を発現する細胞を標的化し、死滅させる。
【0197】
細胞外ドメイン：ＣＡＲの細胞外ドメインは、目的の抗原に結合する。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインは、前記抗原に結合する受容体、または受容体の部分を含む。ある特定の実施形態では、細胞外ドメインは、抗体またはその抗原結合性部分を含むか、またはそれである。特定の実施形態では、細胞外ドメインは、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）ドメインを含むか、またはそれである。一本鎖Ｆｖドメインは、例えば、前記ＶＬおよびＶＨが前記抗原に結合する抗体由来である場合、可動性リンカーによってＶＨに結合されたＶＬを含み得る。
【0198】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドの細胞外ドメインによって認識される抗原は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）である。様々な特定の実施形態では、腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原は、限定されるものではないが、Ｈｅｒ２、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、アルファ－フェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、がん抗原－１２５（ＣＡ－１２５）、ＣＡ１９－９、カルレチニン、ＭＵＣ－１、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、上皮膜タンパク質（ＥＭＡ）、上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、黒色腫－２４関連抗原（ＭＡＧＥ）、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ３４、ＣＤ４５、ＣＤ７０、ＣＤ９９、ＣＤ１１７、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（上皮増殖因子バリアントＩＩＩ）、メソテリン、ＰＡＰ（前立腺酸性ホスファターゼ）、プロステイン、ＴＡＲＰ（Ｔ細胞受容体ガンマ代替リーディングフレームタンパク質）、Ｔｒｐ－ｐ８、ＳＴＥＡＰＩ（プロステート１の６回膜貫通型上皮性抗原）、クロモグラニン、サイトケラチン、デスミン、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、肉眼的嚢胞性疾患液体タンパク質（ＧＣＤＦＰ－１５）、ＨＭＢ－４５抗原、タンパク質メラン－Ａ（Ｔリンパ球によって認識されるメラノーマ抗原；ＭＡＲＴ－Ｉ）、ｍｙｏ－Ｄ１、筋特異的アクチン（ＭＳＡ）、神経フィラメント、神経特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、胎盤アルカリホスファターゼ、シナプトフィシス（ｓｙｎａｐｔｏｐｈｙｓｉｓ）、チログロブリン、甲状腺転写因子－１、ピルビン酸キナーゼアイソエンザイムタイプＭ２（腫瘍Ｍ２－ＰＫ）の二量体形態、異常なｒａｓタンパク質、または異常なｐ５３タンパク質である。ある特定の他の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、インテグリンαｖβ（ＣＤ６１）、ガラクチン、またはＲａｌ－Ｂである。
【0199】
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、がん／精巣（ＣＴ）抗原、例えばＢＡＧＥ、ＣＡＧＥ、ＣＴＡＧＥ、ＦＡＴＥ、ＧＡＧＥ、ＨＣＡ６６１、ＨＯＭ－ＴＥＳ－８５、ＭＡＧＥＡ、ＭＡＧＥＢ、ＭＡＧＥＣ、ＮＡ８８、ＮＹ－ＥＳ０－１、ＮＹ－ＳＡＲ－３５、ＯＹ－ＴＥＳ－１、ＳＰＡＮＸＢＩ、ＳＰＡ１７、ＳＳＸ、ＳＹＣＰＩ、またはＴＰＴＥである。
【0200】
ある特定の他の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、炭水化物またはガングリオシド、例えば、ｆｕｃ－ＧＭＩ、ＧＭ２（腫瘍胎児抗原－免疫原性－１；ＯＦＡ－Ｉ－１）；ＧＤ２（ＯＦＡ－Ｉ－２）、ＧＭ３、ＧＤ３などである。
【0201】
ある特定の他の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、アルファ－アクチニン－４、Ｂａｇｅ－１、ＢＣＲ－ＡＢＬ、Ｂｃｒ－Ａｂ１融合タンパク質、ベータ－カテニン、ＣＡ１２５、ＣＡ１５－３（ＣＡ２７．２９＼ＢＣＡＡ）、ＣＡ１９５、ＣＡ２４２、ＣＡ－５０、ＣＡＭ４３、Ｃａｓｐ－８、ｃｄｃ２７、ｃｄｋ４、ｃｄｋｎ２ａ、ＣＥＡ、ｃｏａ－１、ｄｅｋ－ｃａｎ融合タンパク質、ＥＢＮＡ、ＥＦ２、エプスタインバーウイルス抗原、ＥＴＶ６－ＡＭＬ１融合タンパク質、ＨＬＡ－Ａ２、ＨＬＡ－Ａｌｌ、ｈｓｐ７０－２、ＫＩＡＡ０２０５、Ｍａｒｔ２、Ｍｕｍ－１、２および３、ｎｅｏ－ＰＡＰ、ミオシンクラスＩ、ＯＳ－９、ｐｍｌ－ＲＡＲα融合タンパク質、ＰＴＰＲＫ、Ｋ－ｒａｓ、Ｎ－ｒａｓ、トリオースリン酸イソメラーゼ、Ｇａｇｅ３，４，５，６，７、ＧｎＴＶ、Ｈｅｒｖ－Ｋ－ｍｅｌ、Ｌａｇｅ－１、ＮＡ－８８、ＮＹ－Ｅｓｏ－１／Ｌａｇｅ－２、ＳＰ１７、ＳＳＸ－２、ＴＲＰ２－Ｉｎｔ２、ｇｐ１００（Ｐｍｅｌ１７）、チロシナーゼ、ＴＲＰ－１、ＴＲＰ－２、ＭＡＧＥ－ｌ、ＭＡＧＥ－３、ＲＡＧＥ、ＧＡＧＥ－ｌ、ＧＡＧＥ－２、ｐ１５（５８）、ＲＡＧＥ、ＳＣＰ－１、Ｈｏｍ／Ｍｅｌ－４０、ＰＲＡＭＥ、ｐ５３、ＨＲａｓ、ＨＥＲ－２／ｎｅｕ、Ｅ２Ａ－ＰＲＬ、Ｈ４－ＲＥＴ、ＩＧＨ－ＩＧＫ、ＭＹＬ－ＲＡＲ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原Ｅ６およびＥ７、ＴＳＰ－１８０、ＭＡＧＥ－４、ＭＡＧＥ－５、ＭＡＧＥ－６、p１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ－３、ｃ－ｍｅｔ、ｎｍ－２３Ｈ１、ＰＳＡ、ＴＡＧ－７２－４、ＣＡ１９－９、ＣＡ７２－４、ＣＡＭ１７．１、ＮｕＭａ、Ｋ－ｒａｓ、１３－カテニン、Ｍｕｍ－１、ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＭＡ、ＣＴ７、テロメラーゼ、４３－９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、１３ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＤ６８＼ＫＰ１、Ｃ０－０２９、ＦＧＦ－５、Ｇ２５０、Ｇａ７３３ （ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ－１７５、Ｍ３４４、ＭＡ－５０、ＭＧ７－Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ＼７０Ｋ、ＮＹ－Ｃ０－１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ－９０、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、またはＴＰＳである。
【0202】
様々な特定の実施形態では、腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原は、S. Anguille et al, Leukemia (2012), 26, 2186-2196に記載されるように、ＡＭＬ関連腫瘍抗原である。
【0203】
他の腫瘍関連抗原および腫瘍特異的抗原は、当技術分野で公知である。
【0204】
ＴＳＡおよびＴＡＡに結合し、キメラ抗原受容体を構築するのに有用である受容体、抗体、およびｓｃＦｖは、当技術分野で公知であり、それらをコードするヌクレオチド配列も同様である。
【0205】
ある特定の実施形態では、キメラ抗原受容体の細胞外ドメインによって認識される抗原は、一般にＴＳＡであるともＴＡＡであるとも考えられないが、それにも関わらず腫瘍細胞または腫瘍によって引き起こされる損傷と関連する抗原である。ある特定の実施形態では、例えば、抗原は、例えば増殖因子、サイトカイン、またはインターロイキン、例えば血管新生または脈管形成と関連する増殖因子、サイトカイン、またはインターロイキンである。そのような増殖因子、サイトカイン、またはインターロイキンとしては、例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、またはインターロイキン－８（ＩＬ－８）が挙げられ得る。腫瘍はまた、腫瘍に対して局所的な低酸素環境を作り出すことができる。そのため、他の特定の実施形態では、抗原は、低酸素関連因子、例えば、ＨＩＦ－１α、ＨＩＦ－１β、ＨＩＦ－２α、ＨＩＦ－２β、ＨＩＦ－３α、またはＨＩＦ－３βである。腫瘍はまた、正常組織に対し局在化した損傷を引き起こし、損傷関連分子パターン分子（ＤＡＭＰ；アラーミンとしても公知）として公知の分子の放出を引き起こすことができる。他のある特定の実施形態では、したがって、抗原はＤＡＭＰ、例えば熱ショックタンパク質、クロマチン結合性タンパク質高移動度グループボックス１(chromatin-associated protein high mobility group box 1)（ＨＭＧＢ１）、Ｓ１００Ａ８（ＭＲＰ８、カルグラニュリンＡ）、Ｓ１００Ａ９（ＭＲＰ１４、カルグラニュリンＢ）、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）であるか、またはデオキシリボ核酸、アデノシン三リン酸、尿酸、またはヘパリン硫酸であり得る。
【0206】
膜貫通ドメイン：ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインは、リンカー、スペーサー、またはヒンジポリペプチド配列、例えばＣＤ２８由来の配列またはＣＴＬＡ４由来の配列によって、ポリペプチドの膜貫通ドメインに結合される。膜貫通ドメインは、任意の膜貫通タンパク質の膜貫通ドメインから得られるかまたは由来し得、そのような膜貫通ドメインの全てまたは部分を含み得る。特定の実施形態では、膜貫通ドメインは、例えばＣＤ８、ＣＤ１６、サイトカイン受容体、およびインターロイキン受容体、または増殖因子受容体等から得られるか、または由来し得る。
【0207】
細胞内シグナル伝達ドメイン：ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞内ドメインは、Ｔ細胞の表面で発現され、前記Ｔ細胞の活性化および／または増殖を誘発する。タンパク質の細胞内ドメインまたはモチーフであるかまたはそれを含む。そのようなドメインまたはモチーフは、ＣＡＲの細胞外部分への抗原の結合に応答して、Ｔリンパ球の活性化に必要である一次抗原結合シグナルを伝達することができる。典型的には、このドメインまたはモチーフは、ＩＴＡＭ（免疫受容体活性化チロシンモチーフ）を含むか、またはそれである。ＣＡＲに好適なＩＴＡＭ含有ポリペプチドとしては、例えば、ゼータＣＤ３鎖（ＣＤ３ζ）またはそのＩＴＡＭ含有部分が挙げられる。特定の実施形態では、細胞内ドメインは、ＣＤ３ζ細胞内シグナル伝達ドメインである。他の特定の実施形態では、細胞内ドメインは、リンパ球受容体鎖、ＴＣＲ／ＣＤ３複合体タンパク質、Ｆｅ受容体サブユニット、またはＩＬ－２受容体サブユニットに由来する。ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、１つまたはそれ以上の共刺激ドメインまたはモチーフを、例えば、ポリペプチドの細胞内ドメインの一部としてさらに含む。１つまたはそれ以上の共刺激ドメインまたはモチーフは、共刺激性ＣＤ２７ポリペプチド配列、共刺激性ＣＤ２８ポリペプチド配列、共刺激性ＯＸ４０（ＣＤ１３４）ポリペプチド配列、共刺激性４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）ポリペプチド配列、または共刺激性誘導性Ｔ細胞共刺激性（ＩＣＯＳ）ポリペプチド配列、または他の共刺激性ドメインもしくはモチーフの１つまたはそれ以上、またはこれらの任意の組合せであるか、またはそれを含むことができる。
【0208】
ＣＡＲは、Ｔ細胞生存モチーフも含み得る。Ｔ細胞生存モチーフは、抗原による刺激後にＴリンパ球の生存を促進する任意のポリペプチド配列またはモチーフであり得る。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞生存モチーフは、ＣＤ３、ＣＤ２８、ＩＬ－７受容体（ＩＬ－７Ｒ）の細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＬ－１２受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＬ－１５受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＬ－２１受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、または形質転換成長因子β（ＴＧＦβ）受容体の細胞内シグナル伝達ドメインであるか、またはそれに由来する。
【0209】
ＣＡＲを発現する修飾免疫細胞は、例えば、Ｔリンパ球（Ｔ細胞、例えばＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞）、細胞障害性リンパ球（ＣＴＬ）またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であり得る。本明細書で提供される組成物および方法で使用されるＴリンパ球は、ナイーブＴリンパ球またはＭＨＣ拘束Ｔリンパ球であってもよい。ある特定の実施形態では、Ｔリンパ球は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。ある特定の実施形態では、Ｔリンパ球は、腫瘍生検から単離されたか、または腫瘍生検から単離されたＴリンパ球から拡大されたものである。ある特定の他の実施形態では、Ｔ細胞は、末梢血、臍帯血、もしくはリンパ液から単離されたか、または末梢血、臍帯血、もしくはリンパ液から単離されたＴリンパ球から拡大されるものである。ＣＡＲを発現する修飾免疫細胞を生成するために使用される免疫細胞は、当技術分野で許容された通常の方法（例えば血液採取後のアフェレーシスおよび適宜、抗体媒介性細胞単離または選別）を使用して単離され得る。
【0210】
修飾免疫細胞は、好ましくは、修飾免疫細胞が投与される個体にとって自己のものである。ある特定の他の実施形態では、修飾免疫細胞は、修飾免疫細胞が投与される個体にとって同種異系のものである。同種異系Ｔリンパ球またはＮＫ細胞を使用して修飾Ｔリンパ球を調製する場合、個体における移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の可能性を低減するであろうＴリンパ球またはＮＫ細胞を選択することが好ましい。例えば、ある特定の実施形態では、ウイルス特異的Ｔリンパ球が、修飾Ｔリンパ球の調製のために選択され；そのようなリンパ球は、任意のレシピエント抗原に結合し、その結果、抗原によって活性化されるようになる本来の能力が大きく低下していると考えられるであろう。ある特定の実施形態では、レシピエントの媒介による同種異系Ｔリンパ球の拒絶は、宿主への、１つまたはそれ以上の免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、シクロホスファミドなどの共投与によって低減することができる。
【0211】
Ｔリンパ球、例えば非修飾Ｔリンパ球、またはＣＤ３およびＣＤ２８を発現するか、またはＣＤ３ζシグナル伝達ドメインおよびＣＤ２８共刺激ドメインを含むポリペプチドを含むＴリンパ球は、ＣＤ３およびＣＤ２８に対する抗体、例えばビーズに付着した抗体を使用して拡大することができる；例えば、米国特許第５９４８８９３号；同第６５３４０５５号；同第６３５２６９４号；同第６６９２９６４号；同第６８８７４６６号；および同第６９０５６８１号を参照されたい。
【0212】
修飾免疫細胞、例えば修飾Ｔリンパ球は、必要とされる場合、実質的に全ての修飾免疫細胞の死滅を可能にする「自殺遺伝子」または「安全スイッチ」を含んでもよい。例えば、修飾Ｔリンパ球は、ある特定の実施形態では、ガンシクロビルと接触したときに修飾Ｔリンパ球の死を引き起こす、ＨＳＶチミジンキナーゼ遺伝子（ＨＳＶ－ＴＫ）を含み得る。別の実施形態では、修飾Ｔリンパ球は、誘導性カスパーゼ、例えば誘導性カスパーゼ９（ｉカスパーゼ９）、例えば、カスパーゼ９と特定の低分子医薬を使用した二量体化を可能にするヒトＦＫ５０６結合タンパク質との融合タンパク質を含む。Straathof et al., Blood 105(11):4247-4254 (2005)を参照されたい。
【0213】
方法において有用な特定の追加の活性剤としては、限定されるものではないが、リツキシマブ、オブリメルセン（Ｇｅｎｅｓｅｎｓｅ（登録商標））、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチナム、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、ＧＬＩＡＤＥＬ（登録商標）、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキサート、Ａｒｉｓａ（登録商標）、タキソール、タキソテール、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、ゼローダ、インターフェロンアルファ、ペグ化インターフェロンアルファ（例えば、ＰＥＧ ＩＮＴＲＯＮ－Ａ）、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、Ａｒａ－Ｃ、ドキセタキソール、パシリタキセル（ｐａｃｉｌｉｔａｘｅｌ）、ビンブラスチン、ＩＬ－２、ＧＭ－ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート（ｐａｌｍｉｔｒｏｎａｔｅ）、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、エストラムスチンリン酸ナトリウム（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、スリンダク、およびエトポシドが挙げられる。
【0214】
本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、化合物１と組み合わせた追加の活性剤の使用は、当技術分野の医師によって適切であると判断された場合、化合物１の投与中または直後に変更または遅らせてもよい。ある特定の実施形態では、化合物１を単独で、または他の治療と組み合わせて投与される対象は、適切である場合、制吐薬、骨髄増殖因子、および血小板の輸血を含む、支持療法を受けてもよい。いくつかの実施形態では、化合物１を投与される対象は、当技術分野の医師の判断に従って追加の活性剤として増殖因子を投与されてもよい。いくつかの実施形態では、エリスロポエチンまたはダルベポエチン（Ａｒａｎｅｓｐ）と組み合わせた、化合物１の投与が提供される。
【0215】
一態様では、本明細書で提供される方法は、局所進行したまたは転移性の移行上皮性膀胱がんの患者において、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、ゲムシタビン、シスプラチン、５－フルオロウラシル、マイトマイシン、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、カルボプラチン、チオテパ、パクリタキセル、ドセタキセル、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、キイトルーダ（登録商標）（ペムブロリズマブ）および／またはニボルマブと組み合わせて投与する工程を含む。
【0216】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、以下のように：テモゾロミドを再発性または進行性の脳腫瘍、または再発性神経芽腫の小児患者に対して；セレコキシブ、エトポシド、およびシクロホスファミドを再発性または進行性のＣＮＳがんのために；テモダールを再発性または進行性の髄膜腫、悪性髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、再発性脳腫瘍、または新たに診断された多形性膠芽腫の患者に対して；イリノテカンを再発性膠芽腫の患者に対して；カルボプラチンを脳幹神経膠腫の小児患者に対して；プロカルバジンを進行性悪性神経膠腫の小児患者に対して；シクロホスファミドを予後不良悪性脳腫瘍、新たに診断されたまたは再発性の多形性膠芽腫の患者に対して；ＧＬＩＡＤＥＬ（登録商標）を高悪性度の再発性悪性神経膠腫のために；テモゾロミドおよびタモキシフェンを未分化星状細胞腫のために；またはトポテカンを神経膠腫、膠芽腫、未分化星状細胞腫、または退形成乏突起神経膠腫のために、追加の活性成分と組み合わせて投与する工程を含む。
【0217】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、メトトレキサート、シクロホスファミド、カペシタビン、５－フルオロウラシル、タキサン、テムシロリムス、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（注射可能懸濁液用のパクリタキセルタンパク質結合粒子）（アルブミン結合）、ラパチニブ、ハーセプチン、パミドロン酸二ナトリウム、エリブリン メシレート、エベロリムス、ゲムシタビン、パルボシクリブ、イクサベピロン、カドサイラ、ペルツズマブ、チオテパ(theotepa)、アナストロゾール、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩、エピルビシン塩酸塩、トレミフェン、フルベストラント、ゴセレリン酢酸塩、リボシクリブ、メゲストロール酢酸塩、ビンブラスチン、アロマターゼ阻害剤、例えばレトロゾール、エキセメスタン、選択的エストロゲンモジュレーター、エストロゲン受容体アンタゴニスト、アントラサイクリン、エムタンシン、および／またはペキシダルチニブと組み合わせて、転移性乳がんの患者に投与することを含む。
【0218】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、エベロリムス、アベルマブ、スニチニブ、ネクサバール、ロイコボリン、オキサリプラチン、テモゾロミド、カペシタビン、ベバシズマブ、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、フルオロウラシル（アドルシル、５－フルオロウラシル）、ストレプトゾシン（ザノサー）、ダカルバジン、サンドスタチン、ランレオチド、および／またはパシレオチドのうち少なくとも１つと組み合わせて、神経内分泌腫瘍の患者に投与することを含む。
【0219】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、メトトレキサート、ゲムシタビン、シスプラチン、セツキシマブ、５－フルオロウラシル、ブレオマイシン、ドセタキセル、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、ペムブロリズマブおよび／またはニボルマブと組み合わせて、再発性または転移性頭頸部がんの患者に投与することを含む。
【0220】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、ゲムシタビン、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）、５－フルオロウラシル、アフィニトール、イリノテカン、マイトマイシンＣ、スニチニブ、スニチニブリンゴ酸塩、および／またはタルセバと組み合わせて、膵臓がんの患者に投与することを含む。
【0221】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アンタゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、ＡＲＩＳＡ（登録商標）、アバスタチン、オキサリプラチン、５－フルオロウラシル、イリノテカン、カペシタビン、セツキシマブ、ラムシルマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、ロイコボリンカルシウム、ロンサーフ、レゴラフェニブ、ｚｉｖ－アフリベルセプト、タキソール、および／またはタキソテールと組み合わせて、結腸または直腸がんの患者に投与することを含む。
【0222】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、カペシタビンおよび／またはベムラフェニブと組み合わせて、不応性結腸直腸がんの患者または一次治療が失敗したか、もしくは結腸もしくは直腸腺癌の結果が悪い患者に投与することを含む。
【0223】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、フルオロウラシル、ロイコボリン、および／またはイリノテカンと組み合わせて、ステージ３およびステージ４を含む、結腸直腸がんの患者または転移性結腸直腸がんを以前に処置されている患者に投与することを含む。
【0224】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、カペシタビン、ゼローダ、および／またはイリノテカンと組み合わせて、不応性結腸直腸がんの患者または切除不能か、もしくは転移性の結腸直腸癌の患者に投与することを含む。
【0225】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、インターフェロンアルファまたはカペシタビンと組み合わせて、切除不能か、もしくは転移性の肝細胞癌の患者に；またはシスプラチンおよびチオテパと、またはソラフェニブトシル酸塩と組み合わせて、原発性または転移性肝臓がんの患者に投与することを含む。
【0226】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、ドキソルビシン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ペグ化インターフェロンアルファおよび／または組換えインターフェロンアルファ－２ｂと組み合わせて、カポジ肉腫の患者に投与することを含む。
【0227】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、エナシデニブ、三酸化ヒ素、フルダラビン、カルボプラチン、ダウノルビシン、シクロホスファミド、シタラビン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン塩酸塩、チオグアニン、ビンクリスチン、ミドスタウリンおよび／またはトポテカンの少なくとも１つと組み合わせて、不応性または再発性または高リスクの急性骨髄性白血病を含む、急性骨髄性白血病の患者に投与することを含む。
【0228】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、エナシデニブ、リポソームダウノルビシン、トポテカンおよび／またはシタラビンの少なくとも１つと組み合わせて、好ましくない核型の急性骨髄芽球性白血病の患者に投与する工程を含む。
【0229】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、ＩＤＨ２阻害剤と組み合わせて、白血病の患者に投与する工程を含み、白血病は、ＩＤＨ２の変異型アレルの存在によって特徴付けられる。例示的なＩＤＨ２阻害剤は、米国特許第９７３２０６２号；同第９７２４３５０号；同第９７３８６２５号；および同第９５７９３２４号；ならびに米国特許出願公開第２０１６－０１５９７７１号および同第２０１６－０１５８２３０Ａ１号に開示される。一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびデキサメタゾンを、エナシデニブと組み合わせて、白血病の患者に投与することを含み、白血病は、ＩＤＨ２の変異型アレルの存在によって特徴付けられる。ある特定の実施形態では、化合物１とＩＤＨ２阻害剤の組合せは、急性骨髄性白血病の患者において、分化した細胞（ＣＤ３４－／ＣＤ３８）および赤芽球を増加させ、急性骨髄性白血病は、ＩＤＨ２ Ｒ１４０Ｑの存在によって特徴付けられる。ある特定の実施形態では、化合物１とＩＤＨ２阻害剤の組合せは、急性骨髄性白血病の患者において、前駆細胞（ＣＤ３４＋／ＣＤ３８＋）およびＨＳＣを低減し、急性骨髄性白血病は、ＩＤＨ２ Ｒ１４０Ｑの存在によって特徴付けられる。
【0230】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、エナシデニブと組み合わせて、急性骨髄性白血病の患者に投与することを含み、急性骨髄性白血病は、ＩＤＨ２の変異型アレルの存在によって特徴付けられる。一実施形態では、ＩＤＨ２の変異型アレルは、ＩＤＨ２ Ｒ１４０ＱまたはＲ１７２Ｋである。
【0231】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、エナシデニブと組み合わせて、白血病の患者に投与することを含み、白血病は、ＩＤＨ２の変異型アレルの存在によって特徴付けられる。一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびデキサメタゾンを、エナシデニブと組み合わせて、急性骨髄性白血病の患者に投与することを含み、急性骨髄性白血病は、ＩＤＨ２の変異型アレルの存在によって特徴付けられる。一実施形態では、ＩＤＨ２の変異型アレルは、ＩＤＨ２ Ｒ１４０ＱまたはＲ１７２Ｋである。
【0232】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、メトトレキサート、メクロレタミン塩酸塩、アファチニブジマレイン酸塩、ペメトレキセド、ベバシズマブ、カルボプラチン、シスプラチン、セリチニブ、クリゾチニブ、ラムシルマブ、ペムブロリズマブ、ドセタキセル、ビノレルビン 酒石酸塩、ゲムシタビン、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イリノテカン、エベロリムス、アレクチニブ、ブリガチニブ、ニボルマブ、オシメルチニブ、アテゾリズマブ、ネシツムマブと組み合わせて、非小細胞肺がんの患者に投与することを含む。
【0233】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、カルボプラチンおよびイリノテカンと組み合わせて、非小細胞肺がんの患者に投与することを含む。
【0234】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、ドキセタキソール（ドキセタキソール）と組み合わせて、以前にカルボ／エトポシドおよび放射線療法によって処置された非小細胞肺がんの患者に投与することを含む。
【0235】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、カルボプラチンおよび／もしくはタキソテールと組み合わせて、またはカルボプラチン、パシリタキセル(pacilitaxel)および／または胸部放射線療法と組み合わせて、非小細胞肺がんの患者に投与することを含む。
【0236】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、タキソテールと組み合わせて、ステージＩＩＩＢまたはＩＶの非小細胞肺がんの患者に投与することを含む。
【0237】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、オブリメルセン(oblimersen)（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））、メトトレキサート、メクロレタミン塩酸塩、エトポシド、トポテカンおよび／またはドキソルビシンと組み合わせて、小細胞肺がんの患者に投与することを含む。
【0238】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、ベネトクラクス、ＡＢＴ－７３７（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）および／またはオバトクラックス（ＧＸ１５－０７０）と組み合わせて、リンパ腫および他の血液がんの患者に投与することを含む。
【0239】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、追加の活性成分、例えば、ビンブラスチンまたはフルダラビンアドセトリス、アンボクロリン、ベセナム(becenum)、ブレオマイシン、ブレンツキシマブベドチン、カルムスチン(carmustinem) クロラムブシル、シクロホスファミド、ダカルバジン、ドキソルビシン、ロムスチン、マチュレーン(matulane)、メクロレタミン塩酸塩、プレドニゾン、プロカルバジン塩酸塩、ビンクリスチン、メトトレキサート、ネララビン(nelarabin)、ベリノスタット、ベンダムスチンＨＣｌ、トシツモマブおよびヨウ素１３１トシツモマブ、デニロイキンジフチトクス、プララトレキサート、プレリキサホル(prelixafor)、オビヌツズマブ、イブリツモマブ、チウキセタン(tiuxefan)、イブルチニブ(ibritinib)、イデラリシブ(idelasib)、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ、ロミデプシン、レナリドミド、リツキシマブ、および／またはボリノスタットと組み合わせて、限定されるものではないが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫または再発性もしくは不応性の低悪性度濾胞性リンパ腫を含む、様々な型のリンパ腫の患者に投与することを含む。
【0240】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、タキソテール、ダブラフェニブ、イムリジック、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、タリモジーンラハーパレプベック、ＩＬ－２、ＩＦＮ、ＧＭ－ＣＳＦ、および／またはダカルバジン、アルデスロイキン、コビメチニブ、ＩＮＴＲＯＮ Ａ（登録商標）、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、および／またはトラメチニブと組み合わせて、様々な型またはステージの黒色腫の患者に投与することを含む。
【0241】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、ビノレルビンまたはペメトレキセド二ナトリウムと組み合わせて、肋膜移植または悪性胸水中皮腫症候群を伴う悪性中皮腫、またはステージＩＩＩＢの非小細胞肺がんの患者に投与することを含む。
【0242】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ＧＭ－ＣＳＦ、ビアキシン、ビンブラスチン、メルファラン、ブスルファン、シクロホスファミド、ＩＦＮ、プレドニゾン、ビスホスホネート、セレコキシブ、三酸化ヒ素、ＰＥＧイントロン－Ａ、ビンクリスチン、ベセナム(becenum)、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、ドキソルビシン、パノビノスタット、レナリドミド、ポマリドミド、サリドマイド、モゾビル、カルムスチン、ダラツムマブ、エロツズマブ、イキサゾミブクエン酸エステル、プレリキサホルまたはこれらの組合せと組み合わせて、様々な型またはステージの多発性骨髄腫の患者に投与することを含む。
【0243】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞と組み合わせて、様々な型またはステージの多発性骨髄腫の患者に投与することを含む。ある特定の実施形態では、組合せ中のＣＡＲＴ細胞は、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を標的化し、より特定の実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞は、ｂｂ２１２１またはｂｂ２１２１７である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＪＣＡＲＨ１２５である。
【0244】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、ドキソルビシン（ＤＯＸＩＬ（登録商標））および／またはビンクリスチンと組み合わせて、再発性または不応性多発性骨髄腫の患者に投与することを含む。
【0245】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、タキソール、カルボプラチン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、シスプラチン、ゼローダ、パクリタキセル、アバスチン、シクロホスファミド、トポテカン、オラパリブ、チオテパ、メルファラン、ニラパリブトシル酸塩一水和物、ルブラカ(rubraca)またはこれらの組合せと組み合わせて、様々な型またはステージの卵巣がん、例えば腹膜癌、漿液性乳頭状癌、不応性卵巣がんまたは再発性卵巣がんの患者に投与することを含む。
【0246】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、ゼローダ、５ＦＵ／ＬＶ、ゲムシタビン、イリノテカン＋ゲムシタビン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ＧＭ－ＣＳＦ、セレコキシブ、タキソテール、ガンシクロビル、パクリタキセル、アドリアマイシン、ドセタキセル、エストラムスチン、Ｅｍｃｙｔ、デンデロン、ザイティガ、ビカルタミド、カバジタキセル、デガレリクス、エンザルタミド、ゾラデックス、リュープロリド酢酸塩、ミトキサントロン塩酸塩、プレドニゾン、シプロイセル－Ｔ、二塩化ラジウム２２３またはこれらの組合せと組み合わせて、様々な種またはステージの前立腺がんの患者に投与することを含む。
【0247】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、カペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ－２、ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）、フルタミド、ゴセレリン酢酸塩、ニルタミドまたはこれらの組合せと組み合わせて、様々な型またはステージの腎細胞がんの患者に投与することを含む。
【0248】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、ＩＦＮ、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、メシル酸イマチニブ、パゾパニブ、塩酸塩、トラベクテジン、エリブリンメシル酸塩、オララツマブ、ＣＯＸ－２阻害剤、例えばセレコキシブ、および／またはスリンダクと組み合わせて、様々な型またはステージの婦人科がん、子宮がんまたは軟部肉腫の患者に投与することを含む。
【0249】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、セレコキシブ、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、アペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ－２、ＧＭ－ＣＳＦまたはこれらの組合せと組み合わせて、様々な型またはステージの固形腫瘍の患者に投与することを含む。
【0250】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、セレブレックス、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、アペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ－２、ＧＭ－ＣＳＦまたはこれらの組合せと組み合わせて、強皮症または皮膚血管炎の患者に投与することを含む。
【0251】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、アザシチジン、シタラビン、ダウノルビシン、デシタビン、イダルビシン、レナリドミド、エナシデニブまたはこれらの組合せと組み合わせて、ＭＤＳの患者に投与することを含む。
【0252】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライセオソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３ミメティクス、トポイソメラーゼ阻害剤およびＲＴＫ阻害剤から選択される１つまたはそれ以上の追加の薬剤と組み合わせて、血液がんの患者に投与することを含む。
【0253】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライセオソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３ミメティクス、トポイソメラーゼ阻害剤およびＲＴＫ阻害剤から選択される１つまたはそれ以上の追加の薬剤と組み合わせて、白血病の患者に投与することを含む。
【0254】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライセオソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３ミメティクス、トポイソメラーゼ阻害剤およびＲＴＫ阻害剤から選択される１つまたはそれ以上の追加の薬剤と組み合わせて、ＡＭＬの患者に投与することを含む。
【0255】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて、白血病の患者に投与することを含む。ある特定の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス、ＭＬＮ－０１２８およびＡＺＤ８０５５から選択される。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤である。ある特定の実施形態では、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は、７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－（（トランス）－４－メトキシシクロヘキシル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オン（ＣＣ－２２３）および１－エチル－７－（２－メチル－６－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オン（ＣＣ－１１５）から選択される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－（（トランス）－４－メトキシシクロヘキシル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オン（ＣＣ－２２３）と組み合わせて、白血病の患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、１－エチル－７－（２－メチル－６－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オン（ＣＣ－１１５）と組み合わせて、白血病の患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、エベロリムスと組み合わせて、白血病の患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、ＭＬＮ－０１２８と組み合わせて、白血病の患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、ＡＺＤ８０５５と組み合わせて、白血病の患者に投与される。
【0256】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて、ＡＭＬの患者に投与することを含む。ある特定の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス、ＭＬＮ－０１２８およびＡＺＤ８０５５から選択される。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤である。ある特定の実施形態では、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は、７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－（（トランス）－４－メトキシシクロヘキシル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オン（ＣＣ－２２３）および１－エチル－７－（２－メチル－６－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オン（ＣＣ－１１５）から選択される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、１－エチル－７－（２－メチル－６－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オンと組み合わせて、ＡＭＬの患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、エベロリムスと組み合わせて、ＡＭＬの患者に投与される。ある特定の実施形態では、エベロリムスは、化合物１およびデキサメタゾンの投与の前に、ＡＭＬの患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、ＭＬＮ－０１２８と組み合わせて、ＡＭＬの患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、ＡＺＤ８０５５と組み合わせて、ＡＭＬの患者に投与される。
【0257】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、ＪＡＫ阻害剤と組み合わせて、ＭＰＮの患者に投与することを含む。一態様では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤およびＪＡＫ３阻害剤から選択される。ある特定の実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、トファシチニブ、モメロチニブ、フィルゴチニブ、デセルノチニブ、バルシチニブ(barcitinib)、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、ＮＳ－０１８およびパクリチニブから選択される。ある特定の実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、トファシチニブ、モメロチニブ、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、ＮＳ－０１８およびパクリチニブから選択される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、トファシチニブと組み合わせて、ＭＰＮの患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、モメロチニブと組み合わせて、ＭＰＮの患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、フィルゴチニブと組み合わせて、ＭＰＮの患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、デセルノチニブと組み合わせて、ＭＰＮの患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、バルシチニブと組み合わせて、ＭＰＮの患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、ルキソリチニブと組み合わせて、ＭＰＮの患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、フェドラチニブと組み合わせて、ＭＰＮの患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、ＮＳ－０１８と組み合わせて、ＭＰＮの患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、パクリチニブと組み合わせて、ＭＰＮの患者に投与される。ある特定の実施形態では、ＭＰＮは、ＩＬ－３に依存しない。ある特定の実施形態では、ＭＰＮは、ＪＡＫ２突然変異、例えば、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突然変異によって特徴付けられる。
【0258】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、ＪＡＫ阻害剤と組み合わせて、骨髄線維症の患者に投与することを含む。一態様では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤およびＪＡＫ３阻害剤から選択される。ある特定の実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、トファシチニブ、モメロチニブ、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、ＮＳ－０１８およびパクリチニブから選択される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、骨トファシチニブと組み合わせて、髄線維症の患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、モメロチニブと組み合わせて、骨髄線維症の患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、ルキソリチニブと組み合わせて、骨髄線維症の患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、フェドラチニブと組み合わせて、骨髄線維症の患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、ＮＳ－０１８と組み合わせて、骨髄線維症の患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、パクリチニブと組み合わせて、骨髄線維症の患者に投与される。ある特定の実施形態では、骨髄線維症は、ＪＡＫ２突然変異、例えば、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突然変異によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症である。他の実施形態では、骨髄線維症は、続発性骨髄線維症である。一部のこのような実施形態では、続発性骨髄線維症は、真性赤血球増加症後骨髄線維症である。他の実施形態では、続発性骨髄線維症は、本態性血小板血症後骨髄線維症である。
【0259】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、ＪＡＫ阻害剤と組み合わせて、白血病の患者に投与することを含む。一態様では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤およびＪＡＫ３阻害剤から選択される。ある特定の実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、トファシチニブ、モメロチニブ、フィルゴチニブ、デセルノチニブ、バルシチニブ、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、ＮＳ－０１８およびパクリチニブから選択される。ある特定の実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、モメロチニブ、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、ＮＳ－０１８およびパクリチニブから選択される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、トファシチニブと組み合わせて、白血病の患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、モメロチニブと組み合わせて、白血病の患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、フィルゴチニブと組み合わせて、白血病の患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、デセルノチニブと組み合わせて、白血病の患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、バルシチニブと組み合わせて、白血病の患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、ルキソリチニブと組み合わせて、白血病の患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、フェドラチニブと組み合わせて、白血病の患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、ＮＳ－０１８と組み合わせて、白血病の患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、パクリチニブと組み合わせて、白血病の患者に投与される。ある特定の実施形態では、ＭＰＮは、ＪＡＫ２突然変異、例えば、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突然変異によって特徴付けられる。
【0260】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、ＪＡＫ阻害剤と組み合わせて、ＡＭＬの患者に投与することを含む。一態様では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤およびＪＡＫ３阻害剤から選択される。ある特定の実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、トファシチニブ、モメロチニブ、フィルゴチニブ、デセルノチニブ、バルシチニブ、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、ＮＳ－０１８およびパクリチニブから選択される。ある特定の実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、モメロチニブ、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、ＮＳ－０１８およびパクリチニブから選択される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、トファシチニブと組み合わせて、ＡＭＬの患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、モメロチニブと組み合わせて、ＡＭＬの患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、フィルゴチニブと組み合わせて、ＡＭＬの患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、デセルノチニブと組み合わせて、ＡＭＬの患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、バルシチニブと組み合わせて、ＡＭＬの患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、ルキソリチニブと組み合わせて、ＡＭＬの患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、フェドラチニブと組み合わせて、ＡＭＬの患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、ＮＳ－０１８と組み合わせて、ＡＭＬの患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、パクリチニブと組み合わせて、ＡＭＬの患者に投与される。ある特定の実施形態では、ＭＰＮは、ＪＡＫ２突然変異、例えば、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突然変異によって特徴付けられる。
【0261】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤と組み合わせて、白血病の患者に投与することを含む。ある特定の実施形態では、ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤は、キザルチニブ、スニチニブ、スニチニブリンゴ酸塩、ミドスタウリン、ペキシダルチニブ、レスタウルチニブ、タンデュチニブおよびクレノラニブから選択される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、キザルチニブと組み合わせて、白血病の患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、スニチニブと組み合わせて、白血病の患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、ミドスタウリンと組み合わせて、白血病の患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、ペキシダルチニブと組み合わせて、白血病の患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、レスタウルチニブと組み合わせて、白血病の患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、タンデュチニブと組み合わせて、白血病の患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、クレノラニブと組み合わせて、白血病の患者に投与される。ある特定の実施形態では、患者は、ＦＬＴ３－ＩＴＤ突然変異を保持する。
【0262】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤と組み合わせて、ＡＭＬの患者に投与することを含む。ある特定の実施形態では、ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤は、キザルチニブ、スニチニブ、スニチニブリンゴ酸塩、ミドスタウリン、ペキシダルチニブ、レスタウルチニブ、タンデュチニブ、キザルチニブおよびクレノラニブから選択される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、キザルチニブと組み合わせて、ＡＭＬの患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、スニチニブと組み合わせて、ＡＭＬの患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、ミドスタウリンと組み合わせて、ＡＭＬの患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、ペキシダルチニブと組み合わせて、ＡＭＬの患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、レスタウルチニブと組み合わせて、ＡＭＬの患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、タンデュチニブと組み合わせて、ＡＭＬの患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、クレノラニブと組み合わせて、ＡＭＬの患者に投与される。ある特定の実施形態では、患者は、ＦＬＴ３－ＩＴＤ突然変異を保持する。
【0263】
ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、スプライセオソーム阻害剤と組み合わせて、白血病の患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、スプライセオソーム阻害剤と組み合わせて、ＡＭＬの患者に投与される。ある特定の実施形態では、スプライセオソーム阻害剤は、プラジエノリドＢ、６－デオキシプラジエノリドＤまたはＨ３Ｂ－８８００である。
【0264】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、ＳＭＧ１キナーゼ阻害剤と組み合わせて、白血病の患者に投与することを含む。一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、ＳＭＧ１キナーゼ阻害剤と組み合わせて、ＡＭＬの患者に投与することを含む。ある特定の実施形態では、ＳＭＧ１阻害剤は、１－エチル－７－（２－メチル－６－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オン、クロロ－Ｎ，Ｎ－ジエチル－５－（（４－（２－（４－（３－メチルウレイド）フェニル）ピリジン－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｉｉ）またはA. Gopalsamy et al, Bioorg. Med Chem Lett. 2012, 22:6636-66412において開示される化合物（例えば、クロロ－Ｎ，Ｎ－ジエチル－５－（（４－（２－（４－（３－メチルウレイド）フェニル）ピリジン－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドである。
【0265】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、ＢＣＬ２阻害剤と組み合わせて、白血病の患者に投与することを含む。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、ＢＣＬ２阻害剤と組み合わせて、ＡＭＬの患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、ＢＣＬ２阻害剤、例えば、ベネトクラクスまたはナビトクラクスと組み合わせて、ＡＭＬの患者に投与される。ある特定の実施形態では、ＢＣＬ２阻害剤は、ベネトクラクスである。
【0266】
一実施形態では、ＡＭＬは、ＢＣＬ２阻害剤を用いる処置に対して抵抗性である。一実施形態では、ベネトクラクス処置に対して抵抗性を獲得したＡＭＬ。一実施形態では、本明細書で提供される方法は、化合物１、グルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬と、ＢＣＬ２阻害剤との組み合わせを、ベネトクラクス処置に対して抵抗性を獲得したＡＭＬの患者に投与することを含む。一実施形態では、本明細書で提供される方法は、化合物１、グルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬と、ベネトクラクスとの組み合わせを、ベネトクラクス処置に対して抵抗性を獲得したＡＭＬの患者に投与することを含む。
【0267】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、トポイソメラーゼ阻害剤と組み合わせて、白血病の患者に投与することを含む。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、ラメラリンＤ、エトポシド、テニポシド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、エリプチシン、アウリントリカルボン酸またはＨＵ－３３１と組み合わせて、ＡＭＬの患者に投与される。ある特定の実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤は、トポテカンである。
【0268】
ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、ＢＥＴ阻害剤と組み合わせて、白血病の患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、ＢＥＴ阻害剤と組み合わせて、ＡＭＬの患者に投与される。ある特定の実施形態では、ＢＥＴ阻害剤は、ＧＳＫ５２５７６２Ａ、ＯＴＸ０１５、ＢＭＳ－９８６１５８、ＴＥＮ－０１０、ＣＰＩ－０６１０、ＩＮＣＢ５４３２９、ＢＡＹ１２３８０９７、ＦＴ－１１０１、Ｃ９００１０、ＡＢＢＶ－０７５、ＢＩ ８９４９９９、ＧＳ－５８２９、ＧＳＫ１２１０１５１Ａ（Ｉ－ＢＥＴ－１５１）、ＣＰＩ－２０３、ＲＶＸ ２０８、ＸＤ４６、ＭＳ４３６、ＰＦＩ－１、ＲＶＸ２１３５、ＺＥＮ３３６５、ＸＤ１４、ＡＲＶ－７７１、ＭＺ－１、ＰＬＸ５１１７、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－（メタンスルホニル）フェニル］－２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（化合物Ａ）、ＥＰ１１３１３およびＥＰ１１３３６から選択される。
【0269】
ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、ＬＳＤ１阻害剤と組み合わせて、白血病の患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、ＬＳＤ１阻害剤と組み合わせて、ＡＭＬの患者に投与される。ある特定の実施形態では、ＬＳＤ１阻害剤は、ＯＲＹ－１００１、ＯＲＹ－２００１、ＩＮＣＢ－５９８７２、ＩＮＣＢ ０５４３２９、ＩＭＧ－７２８９、ＴＡＫ ４１８、ＧＳＫ－２８７９５５２および４－［２－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－５－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルまたはその塩（例えば、ベシル酸塩、化合物Ｂ）から選択される。
【0270】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、トリプトリド、レタスピマイシン、アルベスピマイシン、７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－（（トランス）－４－メトキシシクロヘキシル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オン（ＣＣ－２２３）、１－エチル－７－（２－メチル－６－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オン（ＣＣ－１１５）、ラパマイシン、ＭＬＮ－０１２８、エベロリムス、ＡＺＤ８０５５、プラジエノリドＢ、トポテカン、チオグアニン、ミトキサントロン、エトポシド、デシタビン、ダウノルビシン、クロファラビン、クラドリビン、６－メルカプトプリン、クロロ－Ｎ，Ｎ－ジエチル－５－（（４－（２－（４－（３－メチルウレイド）フェニル）ピリジン－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｉｉ）、フェドラチニブ、スニチニブ、ペキシダルチニブ、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、モメロチニブ、キザルチニブおよびクレノラニブと組み合わせて、白血病の患者に投与することを含む。
【0271】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、トリプトリド、レタスピマイシン、アルベスピマイシン、７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－（（トランス）－４－メトキシシクロヘキシル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オン（ＣＣ－２２３）、１－エチル－７－（２－メチル－６－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オン（ＣＣ－１１５）、ラパマイシン、ＭＬＮ－０１２８、エベロリムス、ＡＺＤ８０５５、プラジエノリドＢ、トポテカン、チオグアニン、ミトキサントロン、エトポシド、デシタビン、ダウノルビシン、クロファラビン、クラドリビン、６－メルカプトプリン、クロロ－Ｎ，Ｎ－ジエチル－５－（（４－（２－（４－（３－メチルウレイド）フェニル）ピリジン－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｉｉ）、フェドラチニブ、スニチニブ、ペキシダルチニブ、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、モメロチニブ、キザルチニブおよびクレノラニブと組み合わせて、ＡＭＬの患者に投与することを含む。
【0272】
一態様では、本明細書で提供される方法は、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を、ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて、がんの患者に投与することを含み、がんは、乳がん、腎臓がん、膵臓がん、胃腸がん、肺がん、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）および腎細胞癌（ＲＣＣ）から選択される。ある特定の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス、ＭＬＮ－０１２８およびＡＺＤ８０５５から選択される。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤である。ある特定の実施形態では、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は、７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－（（トランス)－４－メトキシシクロヘキシル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オン（ＣＣ－２２３）および１－エチル－７－（２－メチル－６－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オン（ＣＣ－１１５）から選択される。一実施形態では、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は、７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－（（トランス)－４－メトキシシクロヘキシル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オン（ＣＣ－２２３）である。一実施形態では、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は、１－エチル－７－（２－メチル－６－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オン（ＣＣ－１１５）である。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムスである。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、テムシロリムスである。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＭＬＮ－０１２８である。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＡＺＤ８０５５である。
【0273】
ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、エベロリムスと組み合わせて、乳がん患者に投与される。
【0274】
ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、エベロリムスと組み合わせて、腎臓がん患者に投与される。
【0275】
ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、エベロリムスと組み合わせて、膵臓がん患者に投与される。
【0276】
ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、エベロリムスと組み合わせて、胃腸がん患者に投与される。
【0277】
ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、エベロリムスと組み合わせて、肺がん患者に投与される。
【0278】
ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、エベロリムスと組み合わせて、神経内分泌腫瘍患者に投与される。
【0279】
ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、エベロリムスと組み合わせて、腎細胞癌患者に投与される。
【0280】
一実施形態では、化合物１は、患者への抗がん薬物の投与と関連する有害効果の発生の前、その間、またはその後に、約０．１～約２０ｍｇ、約１～約１５ｍｇ、約１～約１０ｍｇ、または約１～約１５ｍｇの範囲の量で、毎日投与される。ある特定の実施形態では、化合物１は、限定されるものではないが、好中球減少もしくは血小板減少などの、抗がん薬物と関連する有害効果を避けるため、ヘパリン、アスピリン、クマジン、またはＧ－ＣＳＦなどの特定の薬剤と組み合わせて投与される。
【0281】
一実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、望ましくない血管新生と関連するか、またはそれを特徴とする疾患および障害の患者に、限定されないが抗がん薬物、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗生剤、およびステロイドを含む追加の活性成分と組み合わせて投与される。
【0282】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、化合物１と共の、カルシウム、カルシトリオールまたはビタミンＤ補給の１つまたはそれ以上の投与をさらに含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、化合物１による処置の前に、カルシウム、カルシトリオール、およびビタミンＤ補給の投与を含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、各サイクルにおいて、第１用量の化合物１の投与の前に、カルシウム、カルシトリオール、およびビタミンＤ補給の投与を含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、化合物１による処置の少なくとも３日前に、カルシウム、カルシトリオール、およびビタミンＤ補給の投与を含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、各サイクルにおいて、第１用量の化合物１の投与の前に、カルシウム、カルシトリオール、およびビタミンＤ補給の投与を含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、各サイクルにおいて、第１用量の化合物１の投与の少なくとも３日前に、カルシウム、カルシトリオール、およびビタミンＤ補給の投与を含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、各サイクルにおいて、第１用量の化合物１の投与の前に、カルシウム、カルシトリオール、およびビタミンＤ補給の投与を含み、各サイクルにおいて、最終用量の化合物１の投与後まで続く。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、各サイクルにおいて、第１用量の化合物１の投与の少なくとも３日前に、カルシウム、カルシトリオール、およびビタミンＤ補給の投与を含み、各サイクルにおいて、最終用量の化合物１の投与の少なくとも３日後まで続く（例えば、化合物１が１～５日目に投与される場合、少なくとも８日目まで）。一実施形態では、本明細書で提供される方法は、各サイクルの１日目の投与の少なくとも３日前にカルシウム、カルシトリオール、およびビタミンＤ補給の投与を含み、各サイクルにおいて、最終用量の化合物１の３日以上後まで続く（例えば、化合物１が１～５日目に投与される場合、８日目以上、化合物１が１～３日目および８～１０日目に投与される場合、１３日目以上）。
【0283】
ある特定の実施形態では、カルシウム補給は、分割用量で与えられる１日あたり少なくとも１２００ｍｇのカルシウム元素を送達するために投与される。ある特定の実施形態では、カルシウム補給は、経口的（ＰＯ）に、１日３回投与される５００ｍｇの用量で炭酸カルシウムとして投与される。
【0284】
ある特定の実施形態では、カルシトリオール補給は、１日１回、０．２５μｇのカルシトリオールを送達する（ＰＯ）ために投与される。
【0285】
ある特定の実施形態では、ビタミンＤ補給は、１日１回、約５００ＩＵから約５０，０００ＩＵのビタミンＤを送達するために投与される。ある特定の実施形態では、ビタミンＤ補給は、１日１回、約１０００ＩＵのビタミンＤを送達するために投与される。ある特定の実施形態では、ビタミンＤ補給は、毎週、約５０，０００ＩＵのビタミンＤを送達するために投与される。ある特定の実施形態では、ビタミンＤ補給は、１日１回、約１０００ＩＵのビタミンＤ２またはＤ３を送達するために投与される。ある特定の実施形態では、ビタミンＤ補給は、１日１回、約５００ＩＵのビタミンＤを送達するために投与される。ある特定の実施形態では、ビタミンＤ補給は、毎週、約５０，０００ＩＵのビタミンＤを送達するために投与される。ある特定の実施形態では、ビタミンＤ補給は、毎週、約２０，０００ＩＵのビタミンＤを送達するために投与される。ある特定の実施形態では、ビタミンＤ補給は、１日１回、約１０００ＩＵのビタミンＤ２またはＤ３を送達するために投与される。ある特定の実施形態では、ビタミンＤ補給は、毎週、約５０，０００ＩＵのビタミンＤ２またはＤ３を送達するために投与される。ある特定の実施形態では、ビタミンＤ補給は、毎週、約２０，０００ＩＵのビタミンＤ２またはＤ３を送達するために投与される。
【0286】
ある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、ドキセタキソールと組み合わせて、以前にカルボ／ＶＰ１６および放射線療法によって処置された非小細胞肺がんの患者に投与される。
【0287】
移植療法との使用
化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）のリスクを低減するために使用され得る。本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、移植治療と併せて投与される。
化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）のリスクを低減するために使用され得る。本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、移植治療と併せて投与される。
【0288】
当業者は、がんの処置が、疾患のステージおよびメカニズムに基づくことが多いことを知っている。例えば、がんのある特定のステージで避けられない白血病性形質転換が発生した場合、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物または骨髄の移植が必要となり得る。本明細書で提供される化合物１と移植治療の併用は、ユニークで、予測できない相乗効果を提供する。特に、化合物１は、がんの患者において、移植治療と同時に与えられる場合、相加および相乗効果を提供し得る、免疫調節活性を示す。
【0289】
化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、移植の侵襲的方法およびＧＶＨＤのリスクと関連する合併症を低減する移植治療と組み合わせて作用し得る。がんを処置、予防、および／または管理する方法であって、臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物、または骨髄の移植の前、その間、またはその後に、患者（例えば、ヒト）に、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を投与する工程を含む方法が本明細書に包含される。本明細書で提供される方法での使用に好適な幹細胞の一部の例は、米国特許第７４９８１７１号に開示され、その開示は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【0290】
一実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、移植の前、その間、またはその後に、急性骨髄性白血病の患者に投与される。
【0291】
一実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、自己末梢血前駆細胞の移植の前、その間、またはその後に、多発性骨髄腫の患者に投与される。
【0292】
一実施形態では、化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬は、自己末梢血前駆細胞の移植の前、その間、またはその後に、ＮＨＬ（例えばＤＬＢＣＬ）の患者に投与される。
【0293】
サイクリング療法
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される化合物１は、処置されるがんによらず、患者に周期的に投与される。サイクリング療法は、一定期間の活性剤の投与と、その後の一定期間の休薬、およびこの一連の投与を繰り返すことを含む。サイクリング療法は、１つまたはそれ以上の療法に対する難治性の発生を低減し、療法のうちの１つの副作用を回避または低減し、および／または処置の有効性を改善することができる。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される化合物１は、処置されるがんによらず、患者に周期的に投与される。サイクリング療法は、一定期間の活性剤の投与と、その後の一定期間の休薬、およびこの一連の投与を繰り返すことを含む。サイクリング療法は、１つまたはそれ以上の療法に対する難治性の発生を低減し、療法のうちの１つの副作用を回避または低減し、および／または処置の有効性を改善することができる。
【0294】
ある特定の実施形態では、化合物１は、約１週間または２週間の休薬期間を含む、４～６週間サイクルで、単回または分割用量で毎日投与される。ある特定の実施形態では、化合物１は、２８日サイクルの、１～１０日間連続して、単回または分割用量で毎日投与され、次いで２８日周期の残りを投与しない休薬期間とする。サイクリング方法は、投与サイクルの頻度、数、および長さの増加をさらに可能にする。したがって、ある特定の実施形態では、単独で投与される場合に典型的であるよりも長いサイクルでの、化合物１の投与が本明細書に包含される。ある特定の実施形態では、化合物１は、追加の活性成分も投与されていない患者において、典型的には用量制限毒性を生じる、より多くのサイクル数で投与される。
【0295】
一実施形態では、化合物１は、毎日および３から４週間連続して投与され、約０．１～約２０ｍｇ／ｄの用量の化合物１を投与し、続いて１または２週間休止する。
【0296】
別の実施形態では、化合物１は、静脈内に投与され、追加の活性成分は、４～６週間のサイクルの間に、追加の活性成分の３０～６０分前の、化合物１の投与と共に経口で投与される。ある特定の実施形態では、化合物１と追加の活性成分の組合せは、サイクルごとに約９０分にわたって静脈内注入によって投与される。ある特定の実施形態では、１サイクルは、３～４週間毎日、約０．１～約１５０ｍｇ／日の化合物１、および約５０～約２００ｍｇ／ｍ２／日の追加の活性成分の投与、次いで１または２週間の休薬を含む。ある特定の実施形態では、組合せ処置が患者に投与されるサイクル数は、約１～約２４サイクル、約２～約１６サイクル、または約４～約３サイクルの範囲である。
【0297】
一実施形態では、本明細書で提供されるサイクリング療法は、３日間までの投与期間、続いて休薬期間を含む処置サイクルで、化合物１を投与する工程を含む。一実施形態では、処置サイクルは、３日間の投与期間、続いて休薬期間を含む。一実施形態では、本明細書で提供されるサイクリング療法は、５日間までの投与期間、続いて休薬期間を含む処置サイクルで化合物１を投与する工程を含む。一実施形態では、処置サイクルは、５日間の投与期間、続いて休薬期間を含む。一実施形態では、処置サイクルは、７日間までの投与期間、続いて休薬期間を含む。一実施形態では、処置サイクルは、７日間の投与期間、続いて休薬期間を含む。一実施形態では、処置サイクルは、１０日間までの投与期間、続いて休薬期間を含む。一実施形態では、休薬期間は約１０日間から約４０日間までである。一実施形態では、処置サイクルは、１０日間までの投与期間、続いて約１０日間から約４０日間までの休薬期間を含む。一実施形態では、処置サイクルは、１０日間までの投与期間、続いて約２３日間から約３７日間までの休薬期間を含む。一実施形態では、休薬期間は約２３日間から約３７日間までである。一実施形態では、休薬期間は２３日間である。一実施形態では、処置サイクルは、１０日間までの投与期間、続いて２３日間の休薬期間を含む。一実施形態では、休薬期間は３７日間である。一実施形態では、処置サイクルは、１０日間までの投与期間、続いて３７日間の休薬期間を含む。
【0298】
一実施形態では、処置サイクルは、２８日サイクルの１～３日目に化合物１の投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、２８日サイクルの１～５日目に化合物１の投与を含む。別の実施形態では、処置サイクルは、２８日サイクルの１～７日目に化合物１の投与を含む。別の実施形態では、処置サイクルは、２８日サイクルの１～１０日目に化合物１の投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、４２日サイクルの１～５日目に投与を含む。別の実施形態では、処置サイクルは、４２日サイクルの１～１０日目に投与を含む。別の実施形態では、処置サイクルは、２８日サイクルの１～５および１５～１９日目に投与を含む。別の実施形態では、処置サイクルは、２８日サイクルの１～３および８～１０日目に投与を含む。
【0299】
一実施形態では、処置サイクルは、２８日サイクルの１～２１日目に、化合物１の投与を含む。別の実施形態では、処置サイクルは、７日サイクルの１～５日目に、投与を含む。別の実施形態では、処置サイクルは、７日サイクルの１～７日目に投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、２１日サイクルの１～５日目に化合物１の投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、２１日サイクルの１～７日目に化合物１の投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、２８日サイクルの１～７日目に化合物１の投与を含む。
【0300】
本明細書に記載される任意の処置サイクルは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、またはそれ以上のサイクルを繰り返され得る。ある特定の例では、本明細書に記載される処置サイクルは、１～約２４サイクル、約２～約１６サイクル、または約２～約４サイクルを含む。ある特定の例では、本明細書に記載される処置サイクルは、１～約４サイクルを含む。ある特定の実施形態では、サイクル１～４は、全て２８日サイクルである。ある特定の実施形態では、サイクル１は４２日サイクルであり、サイクル２～４は２８日サイクルである。いくつかの実施形態では、化合物１は、２８日間の１～１３サイクル投与される（例えば約１年）。ある特定の例では、サイクリング療法は、サイクル数に限定されず、療法は、疾患進行まで続けられる。サイクルは、ある特定の例では、多様な本明細書に記載される投与期間および／または休薬期間を含むことができる。
【0301】
一実施形態では、処置サイクルは、１日あたり１回投与される、約０．３ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、３ｍｇ／日、３．６ｍｇ／日、４．５ｍｇ／日、５．４ｍｇ／日、７．２ｍｇ／日、８．１ｍｇ／日、９．０ｍｇ／日、１０．０ｍｇ／日、１０．８ｍｇ／日、または１２．２ｍｇ／日の投与量で化合物１を投与する工程を含む。一実施形態では、処置サイクルは、１日あたり１回投与される、約０．３ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、３ｍｇ／日、３．６ｍｇ／日、４．５ｍｇ／日、５．４ｍｇ／日、７．２ｍｇ／日、８．１ｍｇ／日、９．０ｍｇ／日、１０．０ｍｇ／日、１０．８ｍｇ／日、１２．２ｍｇ／日、または２０ｍｇ／日の投与量で化合物１を投与する工程を含む。一実施形態では、処置サイクルは、１日あたり１回投与される、約０．６ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、３ｍｇ／日、または３．６ｍｇ／日の投与量で化合物１を投与する工程を含む。一部のそのような実施形態では、処置サイクルは、２８日サイクルの１～３日目に、約０．６ｍｇ、１．２ｍｇ、１．８ｍｇ、２．４ｍｇ、３ｍｇ／日、または３．６ｍｇの投与量で化合物１を投与する工程を含む。他の実施形態では、処置サイクルは、２８日サイクルの１～５日目および１５～１９日目に、約０．６ｍｇ、１．２ｍｇ、１．８ｍｇ、２．４ｍｇ、３ｍｇ／日、または３．６ｍｇの投与量で化合物１を投与する工程を含む。他の実施形態では、処置サイクルは、２８日サイクルの１～５日目および１５～１９日目に、約０．６ｍｇ、１．２ｍｇ、１．８ｍｇ、２．４ｍｇ、３ｍｇ／日、３．６ｍｇ、４．５ｍｇ／日、５．４ｍｇ／日、７．２ｍｇ／日、８．１ｍｇ／日、９．０ｍｇ／日、または１０．０ｍｇ／日の投与量で化合物１を投与する工程を含む。
【0302】
一部のこのような実施形態では、処置サイクルは、２８日サイクルの１～５日目に約２．４ｍｇの投与量で化合物１を投与する工程を含む。一部のこのような実施形態では、処置サイクルは、２８日サイクルの１～５日目に約３．６ｍｇの投与量で化合物１を投与する工程を含む。
【0303】
化合物１は、処置サイクル中の全ての投与期間、同じ量で投与され得る。あるいは、一実施形態では、化合物は、投与期間中、異なる用量で投与される。
【0304】
いくつかの実施形態では、処置サイクルは、２８日サイクルの１～３日目に第１の投与量で、および８～１０日目に第２の投与量で化合物１を投与する工程を含み、第１のおよび第２の投与量は、同じまたは異なる。一部のこのような実施形態では、処置サイクルは、２８日サイクルの１～３日目に約２．４ｍｇの投与量で、および８～１０日目に約３．６ｍｇの投与量で化合物１を投与する工程を含む。
【0305】
一実施形態では、化合物１は、サイクル中に対象に投与され、サイクルは、２８日サイクルで少なくとも５日間投与する工程を含む。一実施形態では、本明細書で提供される化合物１は、サイクル中の対象に投与され、サイクルは、２８日サイクルの１～５日目に投与する工程を含む。一実施形態では、化合物１は、２８日サイクルの１～５日目に、約０．１ｍｇ～約２０ｍｇの用量で送達するために投与される。一実施形態では、化合物１は、２８日サイクルの１～５日目に、約０．５ｍｇ～約５ｍｇの用量で送達するために投与される。一実施形態では、化合物１は、２８日サイクルの１～５日目に、約０．５ｍｇ～約１０ｍｇの用量で送達するために投与される。一実施形態では、化合物１は、サイクル中に対象に投与され、サイクルは、２８日サイクルの１～５日目および１５～１９日目に投与する工程を含む。一実施形態では、化合物１は、２８日サイクルの１～５日目および１５～１９日目に、約０．１ｍｇ～約２０ｍｇの用量で送達するために投与される。一実施形態では、化合物１は、２８日サイクルの１～５日目および１５～１９日目に、約０．５ｍｇ～約５ｍｇの用量で送達するために投与される。一実施形態では、化合物１は、２８日サイクルの１～５日目および１５～１９日目に、約０．５ｍｇ～約１０ｍｇの用量で送達するために投与される。
【0306】
患者集団
本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、対象は、動物、好ましくは、哺乳動物、より好ましくは、非ヒト霊長類である。特定の実施形態では、対象は、ヒトである。対象は、男性の対象であってもよく、女性の対象であってもよい。
本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、対象は、動物、好ましくは、哺乳動物、より好ましくは、非ヒト霊長類である。特定の実施形態では、対象は、ヒトである。対象は、男性の対象であってもよく、女性の対象であってもよい。
【0307】
本明細書で提供される方法の特に有用な対象として、ヒトがん患者、例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病を含む白血病を有すると診断されているものが挙げられる。ある特定の実施形態では、対象は、急性前骨髄球性白血病を有すると診断されていない。
【0308】
いくつかの実施形態では、対象は、正常よりも高い芽細胞集団を有する。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも１０％の芽細胞集団を有する。いくつかの実施形態では、対象は、１０から１５％の間の芽細胞集団を有する。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも１５％の芽細胞集団を有する。いくつかの実施形態では、対象は、１５から２０％の間の芽細胞集団を有する。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも２０％の芽細胞集団を有する。いくつかの実施形態では、対象は、約１０～１５％、約１５～２０％または約２０～２５％の芽細胞集団を有する。他の実施形態では、対象は、１０％未満の芽細胞集団を有する。本明細書において記載される方法の文脈で、１０％未満の芽細胞集団を有する有用な対象は、当技術分野の熟練した医師の判断に従って何らかの理由のために、本明細書で提供される化合物を単独で、または追加の活性剤と組み合わせて用いる処置を必要とする対象を含む。
【0309】
いくつかの実施形態では、対象は、白血病についての対象の東部共同腫瘍学グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータススコアに基づいて処置される。ＥＣＯＧパフォーマンスステータスは、０～５のスケールでスコア化でき、０は、無症候性を示し；１は、症候性であるが、完全に歩行可能であることを示し；２は、症候性であり、日中＜５０％がベッドにあることを示し；３は、症候性であり、＞５０％がベッドにあるが、寝たきりではないことを示し；４は、寝たきりであることを示し；５は、死亡を示す。いくつかの実施形態では、対象は、０または１のＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアを有する。いくつかの実施形態では、対象は、０のＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアを有する。いくつかの実施形態では、対象は、１のＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアを有する。他の実施形態では、対象は、２のＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアを有する。
【0310】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、白血病について以前に処置されていない対象の処置を包含する。いくつかの実施形態では、対象は、同種異系骨髄移植を受けていない。いくつかの実施形態では、対象は、幹細胞移植を受けていない。いくつかの実施形態では、対象は、ヒドロキシ尿素処置を受けていない。いくつかの実施形態では、対象は、白血病のための任意の治験製品を用いて処置されていない。いくつかの実施形態では、対象は、グルココルチコイドの全身投与を用いて処置されていない。
【0311】
他の実施形態では、方法は、白血病について以前に処置された、または現在処置されている対象を処置する工程を包含する。例えば、対象は、白血病のための標準処置レジメンを用いて以前に処置されている、または現在処置されている場合がある。対象は、当技術分野の医師に公知の任意の標準白血病処置レジメンを用いて処置されている場合がある。ある特定の実施形態では、対象は、少なくとも１つの導入／再導入または地固めＡＭＬレジメンを用いて以前に処置されている。いくつかの実施形態では、対象は、地固めレジメンの一部として自家骨髄移植または幹細胞移植を受けている。いくつかの実施形態では、骨髄または幹細胞移植は、本明細書で提供される方法による処置の少なくとも３カ月前に行われた。いくつかの実施形態では、対象は、ヒドロキシ尿素処置を受けている。いくつかの実施形態では、ヒドロキシ尿素処置は、本明細書で提供される方法による処置の前２４時間以内に行われた。いくつかの実施形態では、対象は、シタラビン（Ａｒａ－Ｃ）を用いる事前の導入または地固め療法を受けていた。いくつかの実施形態では、対象は、グルココルチコステロイドの全身投与を用いる処置を受けていた。いくつかの実施形態では、グルココルチコステロイド処置は、本明細書において記載される方法による処置の前２４時間以内に行われた。他の実施形態では、方法は、がんについて以前に処置されているが、標準治療に対して非応答性である対象を処置する工程を包含する。
【0312】
いくつかの実施形態では、対象は、世界保健機関（ＷＨＯ）によって定義されているように、再発性または不応性ＡＭＬサブタイプを有すると診断されている。再発性または不応性疾患は、新規ＡＭＬまたは続発性ＡＭＬ、例えば、療法関連ＡＭＬ（ｔ－ＡＭＬ）であり得る。
【0313】
いくつかの実施形態では、対象は、ＩＤＨ２の変異型アレルの存在によって特徴付けられる白血病を有すると診断されている。一実施形態では、ＩＤＨ２の変異型アレルは、ＩＤＨ２ Ｒ１４０ＱまたはＲ１７２Ｋである。
【0314】
いくつかの実施形態では、対象は、ＩＤＨ２の変異型アレルの存在によって特徴付けられるＡＭＬを有すると診断されている。一実施形態では、ＩＤＨ２の変異型アレルは、ＩＤＨ２ Ｒ１４０ＱまたはＲ１７２Ｋである。
【0315】
したがって、本明細書で提供される化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を用いる処置は、他の処置方法に応答しない患者に代替法を提供するであろう。いくつかの実施形態では、このような他の処置方法は、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）を用いる処置を包含する。いくつかの実施形態では、本明細書は、フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）の処置方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書は、フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）の処置方法において使用するための化合物Ｉを提供する。いくつかの実施形態では、本明細書は、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）抵抗性フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）の処置方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書は、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）抵抗性フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）の処置方法において使用するための化合物Ｉを提供する。
【0316】
いくつかの実施形態では、対象は、薬物抵抗性白血病、例えば、ＣＭＬを有すると診断されている。したがって、本明細書で提供される化合物１およびグルココルチコイド受容体アゴニスト、インターロイキン－１受容体アンタゴニストまたはインターロイキン－１β遮断薬を用いる処置は、他の処置方法に対して応答しない患者に代替法を提供するであろう。いくつかの実施形態では、このような他の処置方法は、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）を用いる処置を包含する。いくつかの実施形態では、本明細書は、Ｐｈ＋ＣＭＬの処置方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書は、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）抵抗性Ｐｈ＋ＣＭＬの処置方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書は、Ｐｈ＋ＣＭＬの処置方法において使用するための化合物Ｉを提供する。いくつかの実施形態では、本明細書は、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）抵抗性Ｐｈ＋ＣＭＬの処置方法において使用するための化合物Ｉを提供する。
【0317】
また、対象の年齢に関わらず対象を処置する方法が包含されるが、一部の疾患または障害はある特定の年齢群に多く見られる。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも１８歳である。いくつかの実施形態では、対象は、１８、２５、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５または７０歳よりも上である。他の実施形態では、対象は６５歳未満である。いくつかの実施形態では、対象は１８歳未満である。いくつかの実施形態では、対象は、１８、１５、１２、１０、９、８または７歳未満である。
【0318】
いくつかの実施形態では、方法は、少なくとも５０歳の対象において使用できるが、より若い対象も同様に方法から恩恵を受けることができる。他の実施形態では、対象は、少なくとも５５歳、少なくとも６０歳、少なくとも６５歳、少なくとも７０歳である。別の実施形態では、対象は、有害な細胞遺伝を伴うがんに罹患している。「有害な細胞遺伝」は、任意の非二倍体核型または３つ以上の染色体異常として定義されている。別の実施形態では、対象は、少なくとも６０歳であり、有害な細胞遺伝を伴うがんに罹患している。別の実施形態では、対象は、６０～６５歳であり、有害な細胞遺伝を伴うがんに罹患している。別の実施形態では、対象は、６５～７０歳であり、有害な細胞遺伝を伴うがんに罹患している。
【0319】
ある特定の実施形態では、処置される対象は、本明細書で提供される方法による処置の３カ月以内に心筋梗塞の病歴を有さない。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書で提供される方法による処置の３カ月以内に脳血管障害または一過性の虚血性発作の病歴を有さない。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書で提供される方法による処置の２８日以内に深静脈血栓症または肺塞栓症を含む塞栓症(thromboembelic event)を患っていない。他の実施形態では、対象は、制御されない播種性血管内凝固を起こさなかった、またはそれを起こしていない。
【0320】
がんを有する対象は、不均一な臨床症状および様々な臨床転帰を有するので、患者に与えられる処置は、彼／彼女の予後に応じて変わり得る。熟練した臨床医は、過度の実験を行わずに、がんを有する個々の対象を処置するために効果的に使用できる、特定の二次薬剤、手術の種類および非薬物ベースの標準療法の種類を容易に決定できる。
【0321】
本明細書で提供される化合物の、上記の化合物の１つまたはそれ以上および適宜、１つまたはそれ以上のさらなる薬理学的に活性な物質との全ての適した組合せが本明細書において企図されるということは認められよう。
【0322】
化合物１の製剤
本明細書で提供される方法において使用するための化合物１を含む例示的製剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第１０，０５２，３１５号および米国特許出願公開ＵＳ－２０１９－００３０１８－Ａ１に記載されている。
本明細書で提供される方法において使用するための化合物１を含む例示的製剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第１０，０５２，３１５号および米国特許出願公開ＵＳ－２０１９－００３０１８－Ａ１に記載されている。
【0323】
一実施形態では、化合物１の製剤は、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの固形物形態を含む。一実施形態では、化合物１の製剤は、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの非晶質形態を含む。
【0324】
ある特定の実施形態では、製剤は、共溶媒または加工助剤としてジメチルスルホキシドによって調製される。ある特定の実施形態では、製剤は、共溶媒または加工助剤としてギ酸によって調製される。ある特定の実施形態では、製剤は、いずれの共溶媒または加工助剤もなしで調製される。
【0325】
ある特定の実施形態では、製剤は、共溶媒または加工助剤としてジメチルスルホキシドを含む。ある特定の実施形態では、製剤は、共溶媒または加工助剤としてギ酸を含む。ある特定の実施形態では、製剤は、いずれの共溶媒または加工助剤も含まない。
【0326】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、凍結乾燥製剤である。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、薬学的に許容される溶媒中で得られる復元製剤であり、薬学的に許容される溶液を産生する。
【0327】
製剤Ｉａ
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０５～０．２％の量の化合物１、約３％～６％の量のクエン酸バッファー、および約９２～９８％の量のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）を含む。
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０５～０．２％の量の化合物１、約３％～６％の量のクエン酸バッファー、および約９２～９８％の量のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）を含む。
【0328】
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０５～０．２％の量の化合物１、約３％～６％の量のクエン酸バッファー、および約９２～９８％の量のスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンを含む。
【0329】
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０５～０．２％の量の化合物１、約３％～６％の量のクエン酸バッファー、約９２～９８％の量のＨＰＢＣＤ、および約１％以下のジメチルスルホキシドを含む。
【0330】
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０５～０．２％の量の化合物１、約３％～６％の量のクエン酸バッファー、約９２～９８％の量のスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、および約１％以下のジメチルスルホキシドを含む。
【0331】
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０８～０．１５％の量の化合物１、約３％～６％の量のクエン酸バッファー、および約９４～９６％の量のＨＰＢＣＤを含む。
【0332】
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０８～０．１５％の量の化合物１、約３％～６％の量のクエン酸バッファー、および約９４～９６％の量のスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンを含む。
【0333】
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０８～０．１５％の量の化合物１、約３％～６％の量のクエン酸バッファー、約９４～９６％の量のＨＰＢＣＤ、および約１％以下のジメチルスルホキシドを含む。
【0334】
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０８～０．１５％の量の化合物１、約３％～６％の量のクエン酸バッファー、約９４～９６％の量のスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、および約１％以下のジメチルスルホキシドを含む。
【0335】
一態様では、本明細書で提供される製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０８％～約０．１５％の量の化合物１を含む。ある特定の実施形態では、化合物１の量は、製剤の総重量に対し、約０．０９％～約０．１５％、約０．１％～約０．１３％、または約０．１１％～約０．１２％である。ある特定の実施形態では、化合物１の量は、製剤の総重量に対し、約０．０５％、０．０７％、０．０９％、０．１１％、０．１２％、０．１３％、または０．１５％である。一実施形態では、製剤中の化合物１の量は、製剤の総重量に対し、約０．１２％である。
【0336】
別の態様では、本明細書は、２０ｃｃバイアル中に、約０．５ｍｇ～約２ｍｇの量の化合物１を含む製剤を提供する。さらに別の態様では、２０ｃｃバイアル中に、約０．５ｍｇ～約１．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ～約１．２５ｍｇ、または約０．８ｍｇ～約１．１ｍｇの量の化合物１を含む製剤が本明細書で提供される。一態様では、化合物１は、２０ｃｃバイアル中に、約０．７、０．７５、０．７６、０．８、０．９、１．０、１．０５または１．２ｍｇの量で存在する。一態様では、化合物１は、２０ｃｃバイアル中に、約１．０５ｍｇの量で存在する。
【0337】
一態様では、本明細書で提供される製剤は、クエン酸バッファーを含む。一態様では、本明細書で提供される製剤中のクエン酸バッファーの量は、製剤の総重量に対し、約３％～約６％である。一態様では、本明細書で提供される製剤中のクエン酸バッファーの量は、製剤の総重量に対し、約３％、３．５％、４％、４．２％、４．５％または５％である。一態様では、本明細書で提供される製剤中のクエン酸バッファーの量は、製剤の総重量に対し、約４．２％である。一態様では、本明細書で提供される製剤中のクエン酸バッファーの量は、２０ｃｃバイアル中に、約３７ｍｇである。
【0338】
一実施形態では、クエン酸バッファーは、無水クエン酸および無水クエン酸ナトリウムを含む。ある特定の実施形態では、無水クエン酸の量は、製剤の総重量に対し、約１．５％～約３％、約１．７５％～約２．７５％、または約２％～約２．５％である。ある特定の実施形態では、製剤中の無水クエン酸の量は、製剤の総重量に対し、約１．５％、１．７５％、２％、２．１％、または２．５％である。一実施形態では、製剤中の無水クエン酸の量は、製剤の総重量に対し、約２％、２．１％、２．２２％または２．３％である。一実施形態では、製剤中の無水クエン酸の量は、製剤の総重量に対し、約２．１０％である。
【0339】
さらに別の態様では、２０ｃｃバイアル中に、約１６ｍｇ～約２０ｍｇの量の無水クエン酸を含む製剤が本明細書で提供される。一実施形態では、無水クエン酸の量は、２０ｃｃバイアル中に、約１６、１７、１８、１８．２、１８．４、１８．６、１８．８、１９または２０ｍｇである。一実施形態では、無水クエン酸の量は、２０ｃｃバイアル中に、約１８．６ｍｇである。
【0340】
ある特定の実施形態では、無水クエン酸ナトリウムの量は、製剤の総重量に対し、約１．５％～約３％、約１．７５％～約２．７５％、または約２％～約２．５％である。ある特定の実施形態では、製剤中の無水クエン酸ナトリウムの量は、製剤の総重量に対し、約１．５％、１．７５％、２％、２．１％、または２．５％である。一実施形態では、製剤中の無水クエン酸ナトリウムの量は、製剤の総重量に対し、約２％、２．０５％、２．０８％または２．１％である。一実施形態では、製剤中の無水クエン酸ナトリウムの量は、製剤の総重量に対し、約２．０８％である。
【0341】
さらに別の態様では、本明細書は、２０ｃｃバイアル中に、約１６ｍｇ～約２０ｍｇの量の無水クエン酸ナトリウムを含む製剤を提供する。一実施形態では、無水クエン酸ナトリウムの量は、２０ｃｃバイアル中に、約１６、１７、１８、１８．２、１８．４、１８．６、１８．８、１９または２０ｍｇである。一実施形態では、無水クエン酸ナトリウムの量は、２０ｃｃバイアル中に、約１８．４ｍｇである。
【0342】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤中のＨＰＢＣＤの量は、製剤の総重量に対し、約９４～約９７％である。一実施形態では、本明細書で提供される製剤中のＨＰＢＣＤの量は、製剤の総重量に対し、約９４．５％、９５％、９５．５％、または９６％である。一実施形態では、本明細書で提供される製剤中のＨＰＢＣＤの量は、製剤の総重量に対し、約９５％である。
【0343】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤中のスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンの量は、製剤の総重量に対し、約９４～約９７％である。一実施形態では、本明細書で提供される製剤中のスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンの量は、製剤の総重量に対し、約９４．５％、９５％、９５．５％、または９６％である。一実施形態では、本明細書で提供される製剤中のスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンの量は、製剤の総重量に対し、約９５％である。
【0344】
別の態様では、本明細書は、２０ｃｃバイアル中に、約８００～９００ｍｇの量のＨＰＢＣＤを含む製剤を提供する。別の態様では、本明細書は、２０ｃｃバイアル中に、約８１０～８８０ｍｇ、８２０～８６０ｍｇ、または８３０～８５０ｍｇの量のＨＰＢＣＤを含む製剤を提供する。別の態様では、本明細書は、２０ｃｃバイアル中に、約８４０ｍｇの量のＨＰＢＣＤを含む製剤を提供する。
【0345】
別の態様では、本明細書は、２０ｃｃバイアル中に、約８００～９００ｍｇの量のスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンを含む製剤を提供する。別の態様では、本明細書は、２０ｃｃバイアル中に、約８１０～８８０ｍｇ、８２０～８６０ｍｇ、または８３０～８５０ｍｇの量のスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンを含む製剤を提供する。別の態様では、本明細書は、２０ｃｃバイアル中に、約８４０ｍｇの量のスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンを含む製剤を提供する。
【0346】
別の態様では、本明細書は、２０ｃｃバイアル中に、約８４０ｍｇの量のＫｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ＨＰＢを含む製剤を提供する。
【0347】
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約１．５％以下の量のジメチルスルホキシドを含む。一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、最大０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％または１％の量のジメチルスルホキシドを含む。一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％または１％以下のジメチルスルホキシドを含む。一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、最大約０．１～約１．５％の量のジメチルスルホキシドを含む。一実施形態では、本明細書で提供される製剤中のジメチルスルホキシドの量は、製剤の総重量に対し、約０．１～約１．３％である。一実施形態では、本明細書で提供される製剤中のジメチルスルホキシドの量は、製剤の総重量に対し、約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％または１％である。一実施形態では、本明細書で提供される製剤は、ジメチルスルホキシドを一切含有しない。一実施形態では、本明細書で提供される製剤中のジメチルスルホキシドの量は、製剤の総重量に対し、約０．４％～０．８％である。
【0348】
別の態様では、本明細書は、２０ｃｃバイアル中に、約４～７ｍｇの量の、ジメチルスルホキシドを含む製剤を提供する。別の態様では、本明細書は、２０ｃｃバイアル中に、約４．５～６．５ｍｇ、または５～６ｍｇの量のジメチルスルホキシドを含む製剤を提供する。
【0349】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、凍結乾燥され、復元時の凍結乾燥製剤は約４～５のｐＨを有する。ある特定の実施形態では、復元時の製剤は、約４．２～４．４のｐＨを有する。一実施形態では、復元時の凍結乾燥製剤は、約４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９または５のｐＨを有する。
【0350】
ある特定の実施形態では、復元時の凍結乾燥製剤は、約２５０～２９０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。ある特定の実施形態では、復元時の凍結乾燥製剤は、約２６０～２８０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
【0351】
ある特定の実施形態では、本明細書は、本明細書で提供される製剤を含む容器を提供する。一態様では、容器は、ガラスバイアルである。一態様では、容器は、２０ｃｃガラスバイアルである。
【0352】
一態様では、１．０５ｍｇの２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを提供する量の化合物１および薬学的に許容される担体または本明細書に記載される充填剤を含む賦形剤を含む、２０ｃｃバイアル中の製剤が本明細書で提供される。一実施形態では、製剤は、残留溶媒として、約７ｍｇ以下のジメチルスルホキシドをさらに含む。一実施形態では、製剤は、残留溶媒として、約６ｍｇ以下のジメチルスルホキシドを含む。一実施形態では、製剤は、残留溶媒として、約５ｍｇ以下のジメチルスルホキシドを含む。一実施形態では、製剤は、残留溶媒として、約４ｍｇ以下のジメチルスルホキシドを含む。一実施形態では、製剤は、残留溶媒として、約３ｍｇ～約７ｍｇ、約４ｍｇ～約６ｍｇ、約４ｍｇ～約５ｍｇ、または約５ｍｇ～約６ｍｇのジメチルスルホキシドを含む。一実施形態では、製剤は、残留溶媒として、約４、４．５、５、５．３、５．５、５．７、６または６．５ｍｇのジメチルスルホキシドを含む。
【0353】
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０５～０．２％の量の化合物１、約３％～６％の量のクエン酸バッファー、および約９２～９８％の量のＨＰＢＣＤから本質的になる。
【0354】
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０５～０．２％の量の化合物１、約３％～６％の量のクエン酸バッファー、および約９２～９８％の量のスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンから本質的になる。
【0355】
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０５～０．２％の量の化合物１、約３％～６％の量のクエン酸バッファー、約９２～９８％の量のＨＰＢＣＤ、および約１％以下のジメチルスルホキシドから本質的になる。
【0356】
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０５～０．２％の量の化合物１、約３％～６％の量のクエン酸バッファー、約９２～９８％の量のスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、および約１％以下のジメチルスルホキシドから本質的になる。
【0357】
一態様では、製剤は、１．０５ｍｇの２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを提供する量の化合物１、薬学的に許容される担体または本明細書に記載されるバッファーおよび充填剤を含む賦形剤、ならびに残留溶媒として約５ｍｇ～約６ｍｇのジメチルスルホキシドを含む、２０ｃｃバイアル中にある。バッファーおよび充填剤は、本明細書に記載の量で存在し得る。
【0358】
一態様では、製剤は、１．０５ｍｇの２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを提供する量の化合物１、１８．６ｍｇの無水クエン酸、１８．４ｍｇの無水クエン酸ナトリウム、８４０ｍｇのＨＰＢＣＤ、および本明細書に記載される残留溶媒としての約５ｍｇ～約６ｍｇのジメチルスルホキシドを含む、２０ｃｃバイアル中にある。一実施形態では、２０ｃｃバイアル中の製剤は、注射用に３．８ｍＬの滅菌水によって復元される。
【0359】
一態様では、製剤は、１．０５ｍｇの２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを提供する量の化合物１、１８．６ｍｇの無水クエン酸、１８．４ｍｇの無水クエン酸ナトリウム、８４０ｍｇのＨＰＢＣＤ、および本明細書に記載される残留溶媒としての約５ｍｇ～約６ｍｇのジメチルスルホキシドから本質的になる、２０ｃｃバイアル中にある。一実施形態では、２０ｃｃバイアル中の製剤は、注射用に３．８ｍＬの滅菌水によって復元される。
【0360】
一態様では、製剤は、１．０５ｍｇの２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを提供する量の化合物１、１８．６ｍｇの無水クエン酸、１８．４ｍｇの無水クエン酸ナトリウム、８４０ｍｇのＨＰＢＣＤ、および本明細書に記載される残留溶媒としての約５ｍｇ～約６ｍｇのジメチルスルホキシドからなる、２０ｃｃバイアル中にある。一実施形態では、２０ｃｃバイアル中の製剤は、注射用に３．８ｍＬの滅菌水によって復元される。
【0361】
一実施形態では、固形物の総重量に対し、約０．０５～０．２％の量の化合物１、固形物の総重量に対し、約３％～６％の量のクエン酸バッファー、固形物の総重量に対し、約９２～９８％の量のＨＰＢＣＤ、および希釈剤を含む水性製剤が本明細書で提供される。
【0362】
一実施形態では、本明細書は、固形物の総重量に対し、約０．０５～０．２％の量の化合物１、固形物の総重量に対し、約３％～６％の量のクエン酸バッファー、固形物の総重量に対し、約９２～９８％の量のＨＰＢＣＤ、および希釈剤から本質的になる水性製剤を提供する。
【0363】
一態様では、本明細書は、１．０５ｍｇの２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを提供する量の化合物１、１８．６ｍｇの無水クエン酸、１８．４ｍｇの無水クエン酸ナトリウム、８４０ｍｇのＨＰＢＣＤ、および残留溶媒として約５ｍｇ～約６ｍｇのジメチルスルホキシドおよび約３．８ｍＬの希釈剤を含む水性製剤を提供する。
【0364】
一態様では、本明細書は、１．０５ｍｇの２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを提供する量の化合物１、１８．６ｍｇの無水クエン酸、１８．４ｍｇの無水クエン酸ナトリウム、８４０ｍｇのＨＰＢＣＤ、および残留溶媒として約５ｍｇ～約６ｍｇのジメチルスルホキシドおよび約３．８ｍＬの希釈剤から本質的になる水性製剤を提供する。
【0365】
一態様では、本明細書は、１．０５ｍｇの２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを提供する量の化合物１、１８．６ｍｇの無水クエン酸、１８．４ｍｇの無水クエン酸ナトリウム、８４０ｍｇのＨＰＢＣＤ、および残留溶媒として約５ｍｇ～約６ｍｇのジメチルスルホキシドおよび約３．８ｍＬの希釈剤からなる水性製剤を提供する。
【0366】
ある特定の実施形態では、製剤は、表Ａに記載されるような組成物を有する。
【0367】
製剤Ｉｂ
一実施形態では、製剤は、約０．０１～０．１５％の量の化合物１、約９９．１～９９．９９％の量のヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリンを含む。一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０１～０．１５％の量の化合物１、約９９．１％～９９．９９％の量のヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン、および約０．５％以下のギ酸を含む。
一実施形態では、製剤は、約０．０１～０．１５％の量の化合物１、約９９．１～９９．９９％の量のヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリンを含む。一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０１～０．１５％の量の化合物１、約９９．１％～９９．９９％の量のヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン、および約０．５％以下のギ酸を含む。
【0368】
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０５～０．２５％の量の化合物１、および約９９．１～９９．９％の量のＨＰＢＣＤを含む。
【0369】
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０５～０．２５％の量の化合物１、約９９．１～９９．９％の量のＨＰＢＣＤ、および約０．５％以下のギ酸を含む。
【0370】
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０５～０．２５％の量の化合物１、および約９９．７５～９９．９％の量のＨＰＢＣＤを含む。
【0371】
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０５～０．２５％の量の化合物１、約９９．７５～９９．９％の量のＨＰＢＣＤ、および約０．５％以下のギ酸を含む。
【0372】
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０５～０．２５％の量の化合物１、約９９．７５～９９．９％の量のＨＰＢＣＤ、および約０．２％以下のギ酸を含む。
【0373】
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０８～０．１５％の量の化合物１、および約９９．８～９９．９％の量のＨＰＢＣＤを含む。
【0374】
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０８～０．１５％の量の化合物１、約９９．８～９９．９％の量のＨＰＢＣＤ、および約０．５％以下のギ酸を含む。
【0375】
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０８～０．１５％の量の化合物１、約９９．８～９９．９％の量のＨＰＢＣＤ、および約０．１２％以下のギ酸を含む。
【0376】
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．１２％の量の化合物１、および約９９．８８％の量のＨＰＢＣＤを含む。
【0377】
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０５～０．２５％の量の化合物１、および約９９．１～９９．９％の量のスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンを含む。
【0378】
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０５～０．２５％の量の化合物１、約９９．１～９９．９％の量のスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、および約０．５％以下のギ酸を含む。
【0379】
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０５～０．２５％の量の化合物１、および約９９．７５～９９．９％の量のスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンを含む。
【0380】
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０８～０．１５％の量の化合物１、および約９９．８～９９．９％の量のスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンを含む。
【0381】
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０８～０．１５％の量の化合物１、約９９．８～９９．９％の量のスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、および約０．５％以下のギ酸を含む。
【0382】
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．１２％の量の化合物１、および約９９．８８％の量のスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンを含む。
【0383】
一態様では、本明細書で提供される製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０８％～約０．１５％の量の化合物１を含む。ある特定の実施形態では、化合物１の量は、製剤の総重量に対し、約０．０９％～約０．１５％、約０．１％～約０．１３％、または約０．１１％～約０．１２％である。ある特定の実施形態では、化合物１の量は、製剤の総重量に対し、約０．０５％、０．０７％、０．０９％、０．１１％、０．１２％、０．１３％、または０．１５％である。一実施形態では、製剤中の化合物１の量は、製剤の総重量に対し、約０．１２％である。
【0384】
別の態様では、製剤は、２０ｃｃバイアル中に、約０．５ｍｇ～約２ｍｇの量の化合物１を含む。さらに別の態様では、２０ｃｃバイアル中に、約０．５ｍｇ～約１．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ～約１．２５ｍｇ、または約０．８ｍｇ～約１．１ｍｇの量の化合物１を含む製剤である。一態様では、化合物１は、２０ｃｃバイアル中に、約０．７、０．７５、０．７６、０．８、０．９、１．０、１．０５または１．２ｍｇの量で存在する。一態様では、化合物１は、２０ｃｃバイアル中に、約１ｍｇの量で存在する。
【0385】
一実施形態では、本明細書で提供される製剤中のＨＰＢＣＤの量は、製剤の総重量に対し、約９７～約９９．９％である。一実施形態では、本明細書で提供される製剤中のＨＰＢＣＤの量は、製剤の総重量に対し、約９８～約９９．９％である。一実施形態では、本明細書で提供される製剤中のＨＰＢＣＤの量は、製剤の総重量に対し、約９９．１％、９９．３％、９９．５％、９９．７％、または９９．９％である。一実施形態では、本明細書で提供される製剤中のＨＰＢＣＤの量は、製剤の総重量に対し、約９９．５％である。別の態様では、本明細書は、２０ｃｃバイアル中に、約７５０～８５０ｍｇの量のＨＰＢＣＤを含む製剤を提供する。別の態様では、本明細書は、２０ｃｃバイアル中に、約７９０～８４０ｍｇ、７８０～８３０ｍｇまたは７９０～８１０ｍｇの量のＨＰＢＣＤを含む製剤を提供する。別の態様では、本明細書は、２０ｃｃバイアル中に、約８００ｍｇの量のＨＰＢＣＤを含む製剤を提供する。
【0386】
別の態様では、本明細書は、２０ｃｃバイアル中に、約８００ｍｇの量のＫｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ＨＰＢを含む製剤を提供する。
【0387】
一実施形態では、本明細書で提供される製剤中のスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンの量は、製剤の総重量に対し、約９７～約９９．９％である。一実施形態では、本明細書で提供される製剤中のスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンの量は、製剤の総重量に対し、約９８～約９９．９％である。一実施形態では、本明細書で提供される製剤中のスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンの量は、製剤の総重量に対し、約９９．１％、９９．３％、９９．５％、９９．７％または９９．９％である。一実施形態では、本明細書で提供される製剤中のスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンの量は、製剤の総重量に対し、約９９．５％である。
【0388】
別の態様では、本明細書は、２０ｃｃバイアル中に、約７５０～８５０ｍｇの量のスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンを含む製剤を提供する。別の態様では、本明細書は、２０ｃｃバイアル中に、約７９０～８４０ｍｇ、７８０～８３０ｍｇまたは７９０～８１０ｍｇの量のスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンを含む製剤を提供する。別の態様では、本明細書は、２０ｃｃバイアル中に、約８００ｍｇの量のスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンを含む製剤を提供する。
【0389】
別の態様では、本明細書は、２０ｃｃバイアル中に、約８００ｍｇの量のＫｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ＨＰＢを含む製剤を提供する。
【0390】
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．５％以下のギ酸を含む。一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、最大約０．０５％、０．０７％、０．０９％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％または０．５％の量のギ酸を含む。一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０５％、０．０７％、０．０９％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％または０．５％以下のギ酸を含む。一実施形態では、本明細書で提供される製剤中のギ酸の量は、製剤の総重量に対し、約０．０５～約０．５％である。一実施形態では、本明細書で提供される製剤中のギ酸の量は、製剤の総重量に対し、約０．０５～約０．１％である。一実施形態では、本明細書で提供される製剤中のギ酸の量は、製剤の総重量に対し、約０．０５％、０．０７％、０．０９％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％または０．５％である。一実施形態では、本明細書で提供される製剤は、ギ酸を一切含有しない。一実施形態では、本明細書で提供される製剤中のギ酸の量は、製剤の総重量に対し、約０．０５％～０．０９％である。
【0391】
別の態様では、本明細書は、２０ｃｃバイアル中に、約１ｍｇ以下の量のギ酸を含む製剤を提供する。別の態様では、本明細書は、２０ｃｃバイアル中に、最大約０．２、０．５、０．７、０．９ｍｇまたは１ｍｇの量のギ酸を含む製剤を提供する。別の態様では、本明細書は、２０ｃｃバイアル中に、約０．３～０．９ｍｇ、または０．４～０．８ｍｇの量のギ酸を含む製剤を提供する。
【0392】
別の態様では、製剤は、２０ｃｃバイアル中に、約１ｍｇの量の化合物１および約８００ｍｇの量のＨＰＢＣＤを含む。
【0393】
別の態様では、製剤は、２０ｃｃバイアル中に、約１ｍｇの量の化合物１、約８００ｍｇの量のＨＰＢＣＤ、および約０．９ｍｇの量のギ酸を含む。
【0394】
ある特定の実施形態では、製剤は、表Ａに記載されるような組成を有する。
【表3】
【0395】
製剤Ｉｃ
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０１～０．０８％の量の化合物１、および約９９．４０～９９．９９％の量のＨＰＢＣＤを含む。
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０１～０．０８％の量の化合物１、および約９９．４０～９９．９９％の量のＨＰＢＣＤを含む。
【0396】
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０１～０．０８％の量の化合物１、約９９．４０～９９．９９％の量のＨＰＢＣＤ、および約０．５％以下のギ酸を含む。
【0397】
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０３～０．０６％の量の化合物１、および約９９．６０～９９．９９％の量のＨＰＢＣＤを含む。
【0398】
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０１～約０．０８％の化合物１、約９９．４０～約９９．９９％のヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン、および約０．１～約０．３％のギ酸を含む。
【0399】
一態様では、本明細書で提供される製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０２～約０．０６％の量の化合物１を含む。ある特定の実施形態では、化合物１の量は、製剤の総重量に対し、約０．０３％～約０．０６％、または約０．０４％～約０．０６％である。ある特定の実施形態では、化合物１の量は、製剤の総重量に対し、約０．０３％、０．０４％、０．０５％、または０．０６％である。一実施形態では、製剤中の化合物１の量は、製剤の総重量に対し、約０．０５％である。
【0400】
別の態様では、本明細書は、２０ｃｃバイアル中に、約０．７５ｍｇ～約１．５ｍｇの量の化合物１を含む製剤を提供する。さらに別の態様では、本明細書は、２０ｃｃバイアル中に、約０．７５ｍｇ～約１．２５ｍｇの量の化合物１を含む製剤を提供する。一態様では、化合物１は、２０ｃｃバイアル中に、約０．７５、０．８、０．９、１．０、１．０５、または１．２ｍｇの量で存在する。一態様では、化合物１は、２０ｃｃバイアル中に、約１ｍｇの量で存在する。
【0401】
一実施形態では、本明細書で提供される製剤中のＨＰＢＣＤの量は、製剤の総重量に対し、約９９．４０～約９９．９９％である。一実施形態では、本明細書で提供される製剤中のＨＰＢＣＤの量は、製剤の総重量に対し、約９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９、９９．９５、または９９．９９％である。別の態様では、本明細書は、２０ｃｃバイアル中に、約１８００～１９００ｍｇの量のＨＰＢＣＤを含む製剤を提供する。別の態様では、本明細書は、２０ｃｃバイアル中に、約１８５０～１９００ｍｇの量のＨＰＢＣＤを含む製剤を提供する。別の態様では、本明細書は、２０ｃｃバイアル中に、約１８７５ｍｇの量のＨＰＢＣＤを含む製剤を提供する。
【0402】
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．５％以下のギ酸を含む。一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、最大約０．０５％、０．０７％、０．０９％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％または０．５％の量のギ酸を含む。一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０５％、０．０７％、０．０９％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％または０．５％以下のギ酸を含む。一実施形態では、本明細書で提供される製剤中のギ酸の量は、製剤の総重量に対し、約０．０５～約０．３％である。一実施形態では、本明細書で提供される製剤中のギ酸の量は、製剤の総重量に対し、約０．０５～約０．２５％である。一実施形態では、本明細書で提供される製剤中のギ酸の量は、製剤の総重量に対し、約０．０５％、０．０７％、０．０９％、０．１％、０．２％、または０．３％である。一実施形態では、本明細書で提供される製剤は、ギ酸を一切含有しない。一実施形態では、本明細書で提供される製剤中のギ酸の量は、製剤の総重量に対し、約０．１１％～０．３％である。
【0403】
別の態様では、本明細書は、２０ｃｃバイアル中に、約４ｍｇ以下の量のギ酸を含む製剤を提供する。別の態様では、本明細書は、２０ｃｃバイアル中に、最大約１、１．８、２、２．１、２．５、３、３．５、３．８、３．９、４、４．５、４．９ｍｇまたは５ｍｇの量のギ酸を含む製剤を提供する。別の態様では、本明細書は、２０ｃｃバイアル中に、約１～１．８ｍｇ、２．１～３．８ｍｇ、または３．９～４．９ｍｇの量のギ酸を含む製剤を提供する。
【0404】
別の態様では、本明細書は、２０ｃｃバイアル中に、約１ｍｇの量の化合物１、および約１８７５ｍｇの量のＨＰＢＣＤを含む製剤を提供する。
【0405】
別の態様では、本明細書は、２０ｃｃバイアル中に、約１ｍｇの量の化合物１、約１８７５ｍｇの量のＨＰＢＣＤ、および約２．１～３．８ｍｇの量のギ酸を含む製剤を提供する。
【0406】
ある特定の実施形態では、製剤は、以下の表Ｂに記載されるような組成を有する：
【表4】
【0407】
共溶媒を含まない製剤
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．１５～０．５％の量の化合物１、約１５％～約３５％の量のクエン酸バッファー、および約９２％～約９８％の量のＨＰＢＣＤを含む。一実施形態では、クエン酸バッファーは、無水クエン酸および無水クエン酸ナトリウムを含む。
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．１５～０．５％の量の化合物１、約１５％～約３５％の量のクエン酸バッファー、および約９２％～約９８％の量のＨＰＢＣＤを含む。一実施形態では、クエン酸バッファーは、無水クエン酸および無水クエン酸ナトリウムを含む。
【0408】
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．２５～０．３０％の量の化合物１、約３０％～３２％の量のクエン酸バッファー、および約６７％～６９％の量のＨＰＢＣＤを含む。
【0409】
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．３０～０．３３％の量の化合物１、約１７％～１８％の量のクエン酸バッファー、および約８０～８５％の量のＨＰＢＣＤを含む。
【0410】
化合物１の例示的な製剤
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０５～０．２５％の量の化合物１、および約９９．７５～９９．９５％の量のＨＰＢＣＤから本質的になる。
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０５～０．２５％の量の化合物１、および約９９．７５～９９．９５％の量のＨＰＢＣＤから本質的になる。
【0411】
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０５～０．２５％の量の化合物１、および約９９．７５～９９．９９％の量のＨＰＢＣＤから本質的になる。
【0412】
一実施形態では、製剤は、製剤の総重量に対し、約０．０５～０．２５％の量の化合物１、および約９９．７５～９９．９５％の量のスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンから本質的になる。
【0413】
一態様では、製剤は、本明細書に記載される、１ｍｇの２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを提供する量の化合物１、８００ｍｇのＨＰＢＣＤ、および約０．６ｍｇのギ酸を含む、２０ｃｃバイアル中にある。一実施形態では、２０ｃｃバイアル中の製剤は、注射用に４．５ｍＬの滅菌水によって復元される。
【0414】
一態様では、本明細書において記載されるように、１ｍｇの２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを提供する量の化合物１、８００ｍｇのＨＰＢＣＤ、および約０．６ｍｇのギ酸から本質的になる製剤は、２０ｃｃバイアル中にある。一実施形態では、２０ｃｃバイアル中の製剤は、注射用に４．５ｍＬの滅菌水によって復元される。
【0415】
一態様では、製剤は、本明細書に記載される、１ｍｇの２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを提供する量の化合物１、８００ｍｇのＨＰＢＣＤ、および約０．６ｍｇのギ酸からなる、２０ｃｃバイアル中にある。一実施形態では、２０ｃｃバイアル中の製剤は、注射用に４．５ｍＬの滅菌水によって復元される。
【0416】
一態様では、本明細書において記載されるように、１ｍｇの２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを提供する量の化合物１、８００ｍｇのスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、および約０．６ｍｇのギ酸を含む製剤は、２０ｃｃバイアル中にある。一実施形態では、２０ｃｃバイアル中の製剤は、注射用に４．５ｍＬの滅菌水によって復元される。
【0417】
一態様では、製剤は、本明細書に記載される、１ｍｇの２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを提供する量の化合物１、８００ｍｇのスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、および約０．６ｍｇのギ酸から本質的になる、２０ｃｃバイアル中にある。一実施形態では、２０ｃｃバイアル中の製剤は、注射用に４．５ｍＬの滅菌水によって復元される。
【0418】
一態様では、製剤は、本明細書に記載される、１ｍｇの２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを提供する量の化合物１、８００ｍｇのスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、および約０．６ｍｇのギ酸からなる、２０ｃｃバイアル中にある。一実施形態では、２０ｃｃバイアル中の製剤は、注射用に４．５ｍＬの滅菌水によって復元される。
【0419】
一態様では、本明細書に記載される、１ｍｇの２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを提供する量の化合物Ｄ、１８７５ｍｇのＨＰＢＣＤ、および約２．１～３．８ｍｇのギ酸を含む、２０ｃｃバイアル中にある。一実施形態では、２０ｃｃバイアル中の製剤は、注射用に１２．５ｍＬの生理食塩水によって復元される。
【0420】
一態様では、製剤は、本明細書に記載される、１ｍｇの２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを提供する量の化合物１、１８７５ｍｇのＨＰＢＣＤ、および約２．１～３．８ｍｇのギ酸から本質的になる、２０ｃｃバイアル中にある。一実施形態では、２０ｃｃバイアル中の製剤は、注射用に１２．５ｍＬの生理食塩水によって復元される。
【0421】
一態様では、製剤は、本明細書に記載される、１ｍｇの２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを提供する量の化合物１、１８７５ｍｇのＨＰＢＣＤ、および約２．１～３．８ｍｇのギ酸からなる、２０ｃｃバイアル中にある。一実施形態では、２０ｃｃバイアル中の製剤は、注射用に１２．５ｍＬの生理食塩水によって復元される。
【0422】
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、固形物の総重量に対し、約０．０５～０．２５％の量の化合物１、および固形物の総重量に対し、約９９．１～９９．９％の量のＨＰＢＣＤ、および希釈剤を含む水性製剤を投与することを含む。
【0423】
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、固形物の総重量に対し、約０．０５～０．２５％の量の化合物１、固形物の総重量に対し、約９９．７５～９９．９５％の量のＨＰＢＣＤ、および希釈剤を含む水性製剤を投与することを含む。
【0424】
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、固形物の総重量に対し、約０．０５～０．２５％の量の化合物１、固形物の総重量に対し、約９９．７５～９９．９５％の量のＨＰＢＣＤ、および希釈剤から本質的になる水性製剤を投与することを含む。
【0425】
一態様では、本明細書で提供される方法は、１ｍｇの２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを提供する量の化合物１、８００ｍｇのＨＰＢＣＤ、約０．６ｍｇのギ酸および約４．５ｍＬの希釈剤を含む水性製剤を投与することを含む。
【0426】
一態様では、本明細書で提供される方法は、１ｍｇの２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを提供する量の化合物１、８００ｍｇのＨＰＢＣＤ、約０．６ｍｇのギ酸および約４．５ｍＬの希釈剤からなる水性製剤を投与することを含む。
【0427】
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、固形物の総重量に対し、約０．０１～０．０８％の量の化合物１、および固形物の総重量に対し、約９９．５０～９９．９９％の量のＨＰＢＣＤ、および希釈剤を含む水性製剤を投与することを含む。
【0428】
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、固形物の総重量に対し、約０．０１～０．０８％の量の化合物１、および固形物の総重量に対し、約９９．５０～９９．９９％の量のＨＰＢＣＤ、および希釈剤を含む水性製剤を投与することを含む。
【0429】
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、固形物の総重量に対し、約０．０１～０．０８％の量の化合物１、および固形物の総重量に対し、約９９．５０～９９．９９％の量のＨＰＢＣＤ、および希釈剤からなる水性製剤を投与することを含む。
【0430】
一態様では、本明細書で提供される方法は、１ｍｇの２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを提供する量の化合物１、８００ｍｇのＨＰＢＣＤ、約０．６ｍｇのギ酸および約４．５ｍＬの希釈剤を含む水性製剤を投与することを含む。
【0431】
一態様では、本明細書で提供される方法は、１ｍｇの２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを提供する量の化合物１、８００ｍｇのＨＰＢＣＤ、約０．６ｍｇのギ酸および約４．５ｍＬの希釈剤からなる水性製剤を投与することを含む。
【0432】
ある特定の実施形態では、製剤は、表Ａに記載されるような組成物を有する。ある特定の実施形態では、製剤は、表Ｂに記載されるような組成物を有する。
【0433】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、凍結乾燥製剤を投与する工程を含み、凍結乾燥製剤は復元の際に、約２．５～４のｐＨを有する。ある特定の実施形態では、復元時の凍結乾燥製剤は、約２．５～３．５のｐＨを有する。ある特定の実施形態では、復元時の凍結乾燥製剤は、約３．０～３．６のｐＨを有する。一実施形態では、復元時の凍結乾燥製剤は、約２．５、３、３．２、３．４、３．６、３．８または４のｐＨを有する。一実施形態では、復元時の凍結乾燥製剤は、約２．５、２．８、３、３．２、３．４、３．６、３．８または４のｐＨを有する。
【0434】
ある特定の実施形態では、復元時の凍結乾燥製剤は、約２６０～２９０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。ある特定の実施形態では、復元時の凍結乾燥製剤は、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。ある特定の実施形態では、復元時の凍結乾燥製剤は、約２６０～３７０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。ある特定の実施形態では、復元時の凍結乾燥製剤は、約３６０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。ある特定の実施形態では、復元時の凍結乾燥製剤は、約３５０～４５０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。ある特定の実施形態では、復元時の凍結乾燥製剤は、約４１６ｍＯｓｍのオスモル濃度を有する。
【0435】
ある特定の実施形態では、凍結乾燥製剤は、半生理食塩水（注射用の０．４５％の塩化ナトリウム滅菌溶液）によって復元され、復元時に約２８０～３２０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。ある特定の実施形態では、凍結乾燥製剤は、半生理食塩水（注射用の０．４５％の塩化ナトリウム滅菌溶液）によって復元され、復元時に３．０～３．２のｐＨおよび約２８０～３２０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。ある特定の実施形態では、凍結乾燥製剤は、４．５ｍＬの半生理食塩水（注射用の０．４５％の塩化ナトリウム滅菌溶液）によって復元され、復元時に３．０～３．２のｐＨおよび約２８０～３２０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。一実施形態では、必要とされる用量の復元溶液は、３０分間の静脈内投与用に５０ｍＬの容量まで注入バッグ内で生理食塩水（注射用の０．９％の塩化ナトリウム滅菌溶液）によって希釈される。
【0436】
ある特定の実施形態では、凍結乾燥製剤は、生理食塩水によって復元され、復元時に約４４０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。一実施形態では、必要とされる用量の復元溶液は、５０ｍＬの容量まで生理食塩水によって希釈され、約３１０～３８０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する投与溶液を得る。一実施形態では、必要とされる用量の復元溶液は、５０ｍＬの容量まで生理食塩水によって希釈され、約３１０～３５５ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する投与溶液を得る。一実施形態では、必要とされる用量の復元溶液は、５０ｍＬの容量まで生理食塩水によって希釈され、約３１７～３７１ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する投与溶液を得る。一実施形態では、必要とされる用量の復元溶液は、５０ｍＬの容量まで生理食塩水によって希釈され、約３１７ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する投与溶液を得る。一実施形態では、必要とされる用量の復元溶液は、５０ｍＬの容量まで生理食塩水によって希釈され、約３７１ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する投与溶液を得る。一実施形態では、投与溶液のオスモル濃度は、３５２ｍＯｓｍ／ｋｇ以下である。一実施形態では、４．８ｍｇの化合物１の用量を有する投与溶液のオスモル濃度は、３５２ｍＯｓｍ／ｋｇである。
【0437】
ある特定の実施形態では、製剤は、ガラスバイアル、例えば、２０ｃｃガラスバイアル中で提供される。
【0438】
一態様では、本明細書で提供される方法は、本明細書に記載される、１ｍｇの２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを提供する量の化合物１および充填剤を含む、２０ｃｃバイアル中の製剤を投与する工程を含む。一実施形態では、製剤は、残留溶媒として、約５ｍｇ以下のギ酸をさらに含む。一実施形態では、製剤は、残留溶媒として、約４ｍｇ以下のギ酸をさらに含む。一実施形態では、製剤は、残留溶媒として、約３ｍｇ以下のギ酸をさらに含む。一実施形態では、製剤は、残留溶媒として、約２ｍｇ以下のギ酸をさらに含む。一実施形態では、製剤は、残留溶媒として、約１．５ｍｇ以下のギ酸をさらに含む。一実施形態では、製剤は、残留溶媒として、約１ｍｇ以下のギ酸をさらに含む。一実施形態では、製剤は、残留溶媒として、約０．８ｍｇ以下のギ酸をさらに含む。一実施形態では、製剤は、残留溶媒として、約０．４ｍｇ～約１．５ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１ｍｇ、または約０．５ｍｇ～約０．９ｍｇのギ酸を含む。一実施形態では、製剤は、残留溶媒として、約０．４ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．８ｍｇ、約１ｍｇまたは約１．５ｍｇのギ酸を含む。一実施形態では、製剤は、約１．０ｍｇ／ｍｇの化合物１～約１．８ｍｇ／ｍｇの化合物１、約２．１ｍｇ／ｍｇの化合物１～約３．８ｍｇ／ｍｇの化合物１、または約３．９ｍｇ／ｍｇの化合物１～約４．９ｍｇ／ｍｇの化合物１の量で、残存溶媒としてギ酸を含む。
【0439】
化合物１の製剤は、限定されるものではないが、本明細書に記載の方法を含む、化合物１を送達するための標準的な治療方法を使用して、それを必要とする患者に投与され得る。一実施形態では、製剤は、薬学的に許容される溶媒中で復元され、薬学的に許容される溶液を産生し、溶液が患者に（例えば静脈注射によって）投与される。
【0440】
一態様では、製剤は、凍結乾燥され、凍結乾燥製剤は、投与の前に適切な濃度への、好適な希釈剤による復元に好適である。一実施形態では、凍結乾燥製剤は、室温で安定である。一実施形態では、凍結乾燥製剤は、最大約２４カ月間、室温で安定である。一実施形態では、凍結乾燥製剤は、最大約２４カ月間、最大約１８カ月間、最大約１２カ月間、最大約６カ月間、最大約３カ月間または最大約１カ月間室温で安定である。一実施形態では、凍結乾燥製剤は、最大約１２カ月間、最大約６カ月間または最大約３カ月間、４０℃／７５％ＲＨの加速条件下での保存時に安定である。
【0441】
凍結乾燥製剤は、任意の薬学的に許容される希釈剤を使用して、患者への非経口投与のために復元され得る。そのような希釈剤としては、限定されるものではないが、注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）、水中デキストロース５％（Ｄ５Ｗ）、または共溶媒系が挙げられる。任意の量の希釈剤は、注射用の好適な溶液が調製されるように、凍結乾燥製剤を復元するために使用され得る。したがって、希釈剤の量は、凍結乾燥製剤を溶解するのに十分でなければならない。一実施形態では、１～５ｍＬまたは１～４ｍＬの希釈剤が使用され、凍結乾燥製剤を復元し、最終濃度約０．０５～０．３ｍｇ／ｍＬまたは約０．１５～０．２５ｍｇ／ｍＬの化合物１を産生する。ある特定の実施形態では、復元溶液中の化合物１の最終濃度は、約０．２５ｍｇ／ｍＬである。ある特定の実施形態では、復元溶液中の化合物１の最終濃度は、約０．２０ｍｇ／ｍＬである。ある特定の実施形態では、復元希釈剤の容量は、３ｍｌと５ｍｌの間で変動し、最終濃度０．１５～０．３ｍｇ／ｍＬを産生する。ある特定の実施形態では、必要とされる用量により、複数のバイアルが復元のために使用され得る。
【0442】
凍結乾燥製剤の復元溶液は、最大約２４時間、約１２時間または約８時間以内に保存および使用され得る。一実施形態では、復元水性溶液は、復元時に、約１～２４、２～２０、２～１５、２～１０時間、室温で安定である。一実施形態では、復元水溶液は、復元時に、最大約２０、１５、１２、１０、８、６、４または２時間室温で安定である。いくつかの実施形態では、溶液は、調製の８時間以内に使用される。いくつかの実施形態では、溶液は、調製の５時間以内に使用される。いくつかの実施形態では、溶液は、調製の１時間以内に使用される。
【0443】
活性の評価
望ましい活性を有するものを同定するために化合物を試験するために、標準生理学的、薬理学的および生化学的手順が利用可能である。
望ましい活性を有するものを同定するために化合物を試験するために、標準生理学的、薬理学的および生化学的手順が利用可能である。
【0444】
このようなアッセイには、例えば、実施例の節に記載されるアッセイを含む細胞ベースのアッセイが含まれる。
【0445】
本明細書で提供される実施形態は、以下の実施例を参照することによってより完全に理解され得る。これらの実施例は、本明細書で提供される医薬組成物および投与形の例示であることを意図するが、決して限定するものではない。
【実施例】
【0446】
以下の実施例は、例示として示され、限定ではない。説明および実施例において以下の略語が使用される。
【表5】
【0447】
本明細書における実施例において「化合物１、形態Ｃ」または「形態Ｃ」または「ＡＰＩ」とは、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの多形体形態Ｃを指す。本明細書における実施例において「化合物１、形態Ａ」または「形態Ａ」とは、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの多形体形態Ａを指す。２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの物理的および化学的特性は、表１にまとめられている。
【表6】
【0448】
化合物および処置手順
【0449】
ＣＥＬＬ ＴＩＴＥＲ－ＧＬＯ（登録商標）（ＣＴＧ；Ｐｒｏｍｅｇａ）およびＩｎｃｕｃｙｔｅアッセイのために、細胞を１ｍＬあたり１０万個、Ｃｏｒｎｉｎｇ ｂｌａｃｋ ３８４ウェルプレートのウェルあたり５０μＬで播種し、一晩静置した。翌日、試験化合物を、Ｔｅｃａｎ Ｄ３００ｅデジタルディスペンサーを製造業者の使用説明書に従って使用して分注した。
【0450】
ＡＭＬ細胞系でのサイトカインアッセイのために、細胞を１ｍＬあたり１００万個、６ウェルプレートのウェルあたり３ｍＬで播種し、一晩静置した。翌日、３μＬの、目的の化合物の１０００×作業ストックを用いて細胞を処置した。
【0451】
一次ＡＭＬおよび健常骨髄細胞でのサイトカインアッセイのために、細胞を、超低付着９６ウェルプレートのウェルあたり１５０μＬの培地中、２０万個で２連で播種した。化合物１および／またはＬＰＳを用いる処置後２４および４８時間で細胞培養培地を収集した。フローサイトメトリー分析のために、細胞をペレット化し、１．６％のＰＦＡ中で固定し、凍結した。
【0452】
試験物質には、以下：化合物１、タプシガルギン（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｔ９０３３－５ＭＧ）、ボルテゾミブ（Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ カタログ番号Ｓ１０１３）、シクロヘキサミド（Ａｂｃａｍ、カタログ番号ａｂ１２００９３）、シタラビン（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｃ１７６８）、ダウノルビシンＨＣｌ（Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ カタログ番号Ｓ３０３５）、ギルテリチニブ（Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ カタログ番号Ｓ７７５４）、フェドラチニブ（ＭｅｄＣｈｅｍ Ｅｘｐｒｅｓｓ、カタログ番号ＨＹ－１０４０９）、ホモハリントニン（Ａｂｃａｍ、カタログ番号ａｂ１４２５８０）、ベネトクラクス（Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ カタログ番号Ｓ８０４８）、デキサメタゾン（Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ カタログ番号Ｓ１３２２）、Ｚ－ＶＡＤ－ＦＭＫ（Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ カタログ番号Ｓ７０２３）、Ｚ－ＩＥＴＤ－ＦＭＫ（Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ カタログ番号Ｓ７０２３）、Ｙ－ＹＡＤ－ＦＭＫ（Ａｂｃａｍ カタログ番号ａｂ１４１３８８）、ＶＲＴ－０４３１９８（Ｍｅｄｋｏｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ番号２０５９４１）が含まれる。
【0453】
細胞培養および材料
【0454】
ヒトＡＭＬ細胞系、ＨＬ－６０（ＣＣＬ－２４０）、ＫＧ－１（ＣＣＬ－２４６）、ＭＬ－２（ＡＣＣ－１５）、ＭＯＬＭ－１３（ＡＣＣ－５５４）、ＭＶ－４－１１（ＣＲＬ－９５９１）、ＮＯＭＯ－１（ＡＣＣ－５４２）、ＴＦ－１（ＣＲＬ－２００３）、ＴＨＰ－１（ＴＩＢ－２０２）およびＵ９３７（ＣＲＬ－１５９３）は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ；バージニア州、マナサス）またはＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ（ＤＳＭＺ、ドイツ）細胞バンクから入手した。急性骨髄性白血病細胞系は、２０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号３５－０１０－ＣＶ）を含有するＲＰＭＩ－１６４０（ＡＴＣＣカタログ番号３０－２００１）中で維持し、５％二酸化炭素で加湿したインキュベーター中で維持した。
【0455】
正常ＰＢＭＣは、ＡｌｌＣｅｌｌｓ（カタログ番号ＰＢ００６Ｆ）から購入した。一次ＡＭＬ ＢＭＭＣは、Ｃｏｎｖｅｒｓａｎｔ（ＳＫＵ ＩＤ：ＢＢＭ１０００－Ｅ１１１００３６４５８１１０２１５ＳＨ）またはＦｉｄｅｌｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （ＡＭＬ５５、ＡＭＬ５７、ＡＭＬ７３、ＡＭＬ７４、ＡＭＬ７６、ＡＭＬ７９、ＡＭＬ８０、ＡＭＬ８１、ＡＭＬ８４、ＡＭＬ９５）から購入した。健常ドナー由来の骨髄は、ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（カタログ番号７０００１．２）から購入した。
【0456】
正常ＰＢＭＣは、２０％ウシ胎児血清（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号３５－０１０－ＣＶ）を含有するＲＰＭＩ－１６４０（ＡＴＣＣカタログ番号３０－２００１）で培養した。一次ＡＭＬおよび骨髄は、５０ｎｇ／ｍＬの幹細胞因子（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈカタログ番号３００－０７）、５０ｎｇ／ｍＬの組換えヒトＦＬＴ３－リガンド（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈカタログ番号３００－１９）、２０ｎｇ／ｍＬの組換えヒト－インターロイキン－３（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈカタログ番号２００－０３）、２０ｎｇ／μＬの組換えヒト－インターロイキン－６（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈカタログ番号２００－０６）、１μＭのＳｔｅｍＲｅｇｅｎｉｎ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ カタログ番号７２３４２）、ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１５１４０１２２）を補給した完全培地サイトカイン１Ｘ：ＳｔｅｍＳｐａｍ（商標）血清不含拡大増殖培地（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ カタログ番号０９６５０）で培養した。
【0457】
細胞増殖およびアポトーシスアッセイ
【0458】
ＡＭＬ細胞系および一次ＡＭＬは、３８４ウェルプレート中でＤＭＳＯまたは試験化合物を用いて２連または３連で３日間処置した。細胞生存力は、製造業者の使用説明書に従ってＣＥＬＬ ＴＩＴＥＲ－ＧＬＯ（登録商標）（ＣＴＧ；Ｐｒｏｍｅｇａ）アッセイキットによって決定した。アポトーシスは、カスパーゼ３／７緑色試薬（Ｅｓｓｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓカタログ番号４４４０）を使用してモニタリングした。カスパーゼ－３／７活性化濃度は、ＩｎｃｕＣｙｔｅ（商標）ＺＯＯＭベーシックアナライザーを使用して定量化した。
【0459】
免疫ブロット分析
【0460】
細胞を氷冷１×ＰＢＳで２回洗浄し、その後、１×Ｈａｌｔプロテアーゼ阻害剤カクテル（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒカタログ番号７８４２９）を補給した細胞抽出バッファー（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒカタログ番号ＦＮＮ００１１）中に回収した。１４，０００ｇで１０分間の遠心分離後に全細胞抽出物を収集し、４－１２％ Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ Ｎｏｖｅｘ Ｐｒｅｃａｓｔゲル（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒカタログ番号ＷＧ１４０３Ａ）で分離し、Ｔｕｒｂｏｂｌｏｔ Ｔｕｒｂｏトランスファーシステム（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を使用してニトロセルロースメンブレン上に移し、示された一次抗体を用いてプローブした。ＩＲＤｙｅ－６８０または－８００がコンジュゲートしている二次抗体を用い、ＬＩ－ＣＯＲスキャナーを使用して、結合している抗体を検出した。
【0461】
免疫ブロットのために使用された抗体：ＡＬ６４７とコンジュゲートしているマウス抗ヒトＧＳＰＴ－１ ｍＡｂ（クローン番号ＧＳＰＴ１－１６４－１７Ｇ９－Ｇ６、Ｃｅｌｇｅｎｅ、カリフォルニア州、サンディエゴ）、ＩＬ－１β（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＡＦ－２０１－ＮＡ）、切断されたカスパーゼ３（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、カタログ番号９６６４Ｓ）、アルファ－チュブリン（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、カタログ番号３８７３Ｓ）、切断されたカスパーゼ－８（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、カタログ番号９７４８Ｓ）、カスパーゼ－１（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、カタログ番号３８６６Ｓ）、ＨＡタグ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、カタログ番号３７２４）、ホスホル－ｅＩＦ２ａ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、カタログ番号９７２１）、総ｅＩＦ２ａ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、カタログ番号９７２２）、ＡＴＦ４（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、カタログ番号１１８１５Ｓ）、ＣＨＯＰ（Ａｂｃａｍ、カタログ番号１１４１９）、ＧＡＰＤＨ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、カタログ番号５１７４）、ウサギ抗マウス８００抗体（ＬＩ－ＣＯＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ウサギ抗マウス６８０抗体（ＬＩ－ＣＯＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、マウス抗ウサギ６８０抗体（ＬＩ－ＣＯＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、マウス抗ウサギ８００抗体（ＬＩ－ＣＯＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）
【0462】
フローサイトメトリー分析
【0463】
フローサイトメトリーのための試料処理を、９６ウェルプレート中で実施した。ウェルあたり１００万個の細胞を、３００μＬの氷冷染色バッファー（ＢＤ、カタログ番号５５４７２３）を用いて洗浄し、１５０μＬのＦｃブロッキングバッファー（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ、カタログ番号１３０－０５９－９０１）を用いて室温で１０分間ブロッキングした。ブロッキング後、細胞をｐｅｒｍ／ｗａｓｈバッファー（ＢＤ、カタログ番号５５４７２３）を用いて１回洗浄し、１００μＬの、ｐｅｒｍ／ｗａｓｈバッファーで希釈した一次抗体を用いて、暗所、氷上で２０分間染色した。染色後、細胞を３００μＬの染色バッファーで洗浄し、次いで、３００μＬの染色バッファーで再懸濁し、その後、ＢＤ Ｆｏｒｔｅｓｓａ機器を使用して分析した。
【0464】
フローサイトメトリーのために使用された抗体：マウス抗ヒトＧＳＰＴ－１ ｍＡｂ（クローン番号ＧＳＰＴ１－１６４－１７Ｇ９－Ｇ６、Ｃｅｌｇｅｎｅ、カリフォルニア州、サンディエゴ）、ＣＤ１４－ＢＵＶ７３７（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号５６４４４５）、ＣＤ３（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号５６４０００）、ＣＤ３４（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号３４８７９１）、ＣＤ４５（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号３４０９５３）、切断されたカスパーゼ－８（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、カタログ番号１２６０２Ｓ）、切断されたカスパーゼ－３（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号５６４０９４）、ヒトＩＬ－１β（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＩＣ２０１Ｓ）、ヒトＩＬ－１β（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＩＣ８４０６Ａ）
【0465】
電気化学発光アッセイ
【0466】
ＩＬ－１α（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｇｎｏｓｔｉｃｓ、カタログ番号Ｋ１５１ＲＢＤ）、ＩＬ－１β（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｇｎｏｓｔｉｃｓ、カタログ番号Ｋ１５１ＱＰＤ）、ＩＬ－１ＲＡ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｇｎｏｓｔｉｃｓ、カタログ番号Ｋ１５１ＷＴＤ）、ＩＬ－１８（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｇｎｏｓｔｉｃｓ、カタログ番号Ｋ１５１ＶＪＫ）、ＴＮＦａ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｇｎｏｓｔｉｃｓ、カタログ番号Ｋ１５１ＱＷＤ）、ＶＥＧＦ Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｇｎｏｓｔｉｃｓ、カタログ番号Ｋ１５１ＲＨＤ）濃度を、製造業者の使用説明書に従って（メソスケール診断アッセイキットによって測定した。測定は、ＭＥＳＯ（商標）ＳＥＣＴＯＲ Ｓ ６００プレートリーダー（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｇｎｏｓｔｉｃｓ）で行った。
【0467】
データ分析
【0468】
細胞増殖（ＣＴＧ）およびカスパーゼ３／７活性化（ＩｎｃｕＣｙｔｅ）は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して分析した。電気化学発光データは、ＭＳＤ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｗｏｒｋｂｅｎｃｈプラットフォームを使用して分析した。
【0469】
実施例１：化合物１によるインターロイキン－１β誘導
化合物１の滴定を用いて４８時間の処置された、８つのＡＭＬ細胞系および正常ＰＢＭＣにおける細胞内ｐｒｏ－ＩＬ－１βおよび放出されたＩＬ－１βの濃度を評価した。（図１Ａ～１Ｃ、表２を参照されたい）。上清ＩＬ－１βｂ濃度は、８つのうち６つのＡＭＬ細胞系および正常ＰＢＭＣにおいて、化合物１処置で、ＤＭＳＯと比較して５倍を上回って誘導された（図１Ａ、１Ｂおよび１Ｃ、表２）。このような誘導は、ＧＳＰＴ１分解およびカスパーゼ３活性化後に起こり（図１Ａ）、これは、細胞死と関連する現象を示唆する。ＭＬ－２細胞では、例えば、ＧＳＰＴ１の有意な低減が、２４時間で化合物１の２回の高用量で起こり（図１Ａ）、切断されたカスパーゼ３の同時誘導を伴った（図１Ａ）。しかし、細胞内プロ－および分泌されたＩＬ－１β誘導は、処置後４８時間まで観察されなかった（図１Ａおよび１Ｂ）。ＩＬ－１β誘導が観察された全ての細胞系において、アポトーシスとＩＬ－１βの間の時間的関係が観察された。
化合物１の滴定を用いて４８時間の処置された、８つのＡＭＬ細胞系および正常ＰＢＭＣにおける細胞内ｐｒｏ－ＩＬ－１βおよび放出されたＩＬ－１βの濃度を評価した。（図１Ａ～１Ｃ、表２を参照されたい）。上清ＩＬ－１βｂ濃度は、８つのうち６つのＡＭＬ細胞系および正常ＰＢＭＣにおいて、化合物１処置で、ＤＭＳＯと比較して５倍を上回って誘導された（図１Ａ、１Ｂおよび１Ｃ、表２）。このような誘導は、ＧＳＰＴ１分解およびカスパーゼ３活性化後に起こり（図１Ａ）、これは、細胞死と関連する現象を示唆する。ＭＬ－２細胞では、例えば、ＧＳＰＴ１の有意な低減が、２４時間で化合物１の２回の高用量で起こり（図１Ａ）、切断されたカスパーゼ３の同時誘導を伴った（図１Ａ）。しかし、細胞内プロ－および分泌されたＩＬ－１β誘導は、処置後４８時間まで観察されなかった（図１Ａおよび１Ｂ）。ＩＬ－１β誘導が観察された全ての細胞系において、アポトーシスとＩＬ－１βの間の時間的関係が観察された。
【0470】
ＩＬ－１βは、単球性細胞において自然免疫応答の一部として誘導され得る（Gaidt et al. Immunity. 2016, 44(4):833-46、Carta et al. J Biol Chem. 2011, 286(31):27069-80、Netea et al. Blood. 2009, 113(10):2324-35）。インビトロで（表２）、化合物１によるＩＬ－１β誘導を示すほとんどの細胞系（ＭＬ－２、ＭＶ４－１１、ＮＯＭＯ－１、ＭＯＬＭ１３）は、１つの例外（ＫＧ－１）以外は、系統が単球性（ＦＡＢ４／５状態）である。細胞系研究を拡大するために、５つの単球性（ＦＡＢ Ｍ４／Ｍ５）および４つの非単球性（ＦＡＢ Ｍ０／Ｍ１／Ｍ２）ＡＭＬを含む、９人の一次ＡＭＬ患者から得た骨髄単核細胞（ＢＭＭＣ）で化合物１への応答におけるＩＬ－１β濃度を試験した（図１Ｃ）。２人の健常ドナーから得たＢＭＭＣを参照として含めた。正常およびＡＭＬ ＢＭＭＣを、化合物１の用量範囲を用いて処置し、細胞培養上清中のＩＬ－１βを処置後２４時間および４８時間で測定した。Ｍ４／Ｍ５分類から得た５つのうち２つの試料が、処置後２４時間および４８時間の両方で化合物１に応答したＩＬ－１βの著しい誘導を示した。対照的に、４つのＭ０／Ｍ１／Ｍ２試料のいずれにおいても、化合物１はＩＬ－１βを誘導できなかった。
【0471】
ＩＬ－１βの成熟は、古典的なカスパーゼ－１インフラマソーム経路またはカスパーゼ－８依存性非標準インフラマソームシグナル伝達を介して媒介され得る（Antonopoulos et al. J Biol Chem. 2015、290(33):20167-84；Chauhan et al. Cell Rep. 2018, 25(9):2354-2368；およびSchneider et al. Cell Rep. 2017, 21(13):3846-3859）。化合物１によって古典的カスパーゼ－１媒介性インフラマソーム経路が活性化されたか否かを理解するために、インフラマソームマーカーであるＩＬ－１８濃度を、既知インフラマソーム刺激物質リポ多糖（ＬＰＳ）を陽性対照として使用して、化合物１への応答において試験した（図１Ｂ、表１）。化合物１は、試験されたほとんどの細胞系において、ＩＬ－１８濃度を有意に増大することなく、アポトーシス後のＩＬ－１α、ＩＬ－１βおよびＩＬ－１ＲＡを誘導した。対照的に、ＬＰＳは、初期の時点（６時間）で顕著なＩＬ－１８誘導を、続いて、後の時点でＩＬ－１β、ＩＬ－１αおよびＩＬ－１ＲＡを与えた（図１Ｂ）。これらの結果は、化合物１によるＩＬ－１β誘導は、ＬＰＳのものとは別個の機構によるものであるということを示唆する。
【表7】
【0472】
実施例２：化合物１誘導性ＩＬ－１βに対するカスパーゼ阻害の効果
ＩＬ－１β放出が、カスパーゼ１および／またはカスパーゼ８によって媒介されたか否かを評価することによって、ＭＬ－２およびＭＶ４－１１細胞系における化合物１誘導性ＩＬ－１βに対するカスパーゼ阻害の効果を研究した。図２Ａは、１０００ｎＭの化合物１と、１、１０、１００μＭのパン－カスパーゼ（Ｚ－ＶＡＤ－ＦＭＫ）、カスパーゼ８（Ｚ－ＶＡＤ－ＦＭＫ）またはカスパーゼ１阻害剤（Ｚ－ＶＡＤ－ＩＥＴＤまたはＺ－ＹＶＡＤ）の組合せを用いて処置されたＭＬ－２細胞における、電気化学発光アッセイによって測定されたＩＬ－１β濃度を示す。図３Ａは、１０００ｎＭの化合物１と、１０μＭのパン－カスパーゼ（Ｚ－ＶＡＤ－ＦＭＫ）、カスパーゼ８（Ｚ－ＶＡＤ－ＦＭＫ）またはカスパーゼ１阻害剤（Ｚ－ＶＡＤ－ＩＥＴＤまたはＺ－ＹＶＡＤ）との組み合わせを用いて処置されたＭＶ４１１細胞における、電気化学発光アッセイによって測定されたＩＬ－１β濃度を示す。パン－カスパーゼおよびカスパーゼ－８阻害剤、Ｚ－ＶＡＤ－ＦＭＫおよびＺ－ＶＡＤ－ＩＥＴＤはそれぞれ、化合物１による分泌されたＩＬ－１β誘導を有意に遮断し、これは、ＩＬ－１β誘導がカスパーゼ８依存性であることを示唆する。対照的に、Ｚ－ＹＶＡＤまたはＶＲＴ０４３１９８によるカスパーゼ１阻害は、パン－またはカスパーゼ８阻害剤とほぼ同じ程度までＩＬ－１β誘導を抑制せず、これは、カスパーゼ１ではなくカスパーゼ８が、化合物１誘導性ＩＬ－１β放出の主寄与体であることを示唆した。
ＩＬ－１β放出が、カスパーゼ１および／またはカスパーゼ８によって媒介されたか否かを評価することによって、ＭＬ－２およびＭＶ４－１１細胞系における化合物１誘導性ＩＬ－１βに対するカスパーゼ阻害の効果を研究した。図２Ａは、１０００ｎＭの化合物１と、１、１０、１００μＭのパン－カスパーゼ（Ｚ－ＶＡＤ－ＦＭＫ）、カスパーゼ８（Ｚ－ＶＡＤ－ＦＭＫ）またはカスパーゼ１阻害剤（Ｚ－ＶＡＤ－ＩＥＴＤまたはＺ－ＹＶＡＤ）の組合せを用いて処置されたＭＬ－２細胞における、電気化学発光アッセイによって測定されたＩＬ－１β濃度を示す。図３Ａは、１０００ｎＭの化合物１と、１０μＭのパン－カスパーゼ（Ｚ－ＶＡＤ－ＦＭＫ）、カスパーゼ８（Ｚ－ＶＡＤ－ＦＭＫ）またはカスパーゼ１阻害剤（Ｚ－ＶＡＤ－ＩＥＴＤまたはＺ－ＹＶＡＤ）との組み合わせを用いて処置されたＭＶ４１１細胞における、電気化学発光アッセイによって測定されたＩＬ－１β濃度を示す。パン－カスパーゼおよびカスパーゼ－８阻害剤、Ｚ－ＶＡＤ－ＦＭＫおよびＺ－ＶＡＤ－ＩＥＴＤはそれぞれ、化合物１による分泌されたＩＬ－１β誘導を有意に遮断し、これは、ＩＬ－１β誘導がカスパーゼ８依存性であることを示唆する。対照的に、Ｚ－ＹＶＡＤまたはＶＲＴ０４３１９８によるカスパーゼ１阻害は、パン－またはカスパーゼ８阻害剤とほぼ同じ程度までＩＬ－１β誘導を抑制せず、これは、カスパーゼ１ではなくカスパーゼ８が、化合物１誘導性ＩＬ－１β放出の主寄与体であることを示唆した。
【0473】
カスパーゼ８が、化合物１誘導性ＩＬ－１β上方制御および／または放出にとって必要であるか否かをさらに確認するために、ノックアウト研究を実施した。ＭＬ－２細胞においてＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９によってカスパーゼ１またはカスパーゼ８をノックアウトし、細胞内および分泌されたＩＬ－１β濃度に対する化合物１の効果を調べた。親のカスパーゼ１およびカスパーゼ８ノックアウト細胞を、１μＭの化合物１を用いて、または用いずに処置した。ＩＬ－１β濃度を、細胞溶解物および培養上清において化合物処置後４８および７２時間で分析した。ｐｒｏ－ＩＬ－１βの上方制御および分泌されたＩＬ－１βの増大は、化合物１を用いて処置された親およびカスパーゼ１ノックアウト細胞において明らかであった（図２Ｂおよび２Ｃを参照されたい）。対照的に、カスパーゼ８ノックアウト細胞では、化合物１によるｐｒｏ－ＩＬ上方制御は、未変化のままであったが（図２Ｂ）、化合物１によるＩＬ－１放出の誘導は損なわれた（図２Ｃ）。これらのデータは、化合物１による、ｐｒｏ－ＩＬ－１βではないＩＬ－１β放出の上方制御が、カスパーゼ８活性化の下流であり（図７Ａおよび７Ｂ）、カスパーゼ１に依存しないことを示す。
【0474】
次に、カスパーゼ８活性化単独で、ＩＬ－１β誘導を媒介するのに十分であるか否かを確かめるために試験を実施した。化合物１と同様であるが同一ではない作用機序を有する化合物のパネルを使用して、ＭＬ－２（図２Ｄ）およびＭＶ４－１１（図３Ｂ）細胞系において、カスパーゼ８活性化を化合物１よりも高度に誘発するホモハリントニン、ダウノルビシンおよびフェドラチニブなどの薬剤は、化合物１ほど効率的に分泌されたＩＬ－１βを誘導できないということが観察され、これは、カスパーゼ８活性化それ自体は、ＩＬ－１β放出を誘導するのに十分ではないことを示唆した。カスパーゼ８活性が適切な時間枠で捕捉されることを確実にするために、カスパーゼ８／ＦＬＩＣＥ活性比色定量アッセイを使用して２４、４８および７２時間でカスパーゼ８活性化濃度を測定した（図３Ｃおよび３Ｄ）。試験された全ての時点にわたって、化合物１は最も効率的なカスパーゼ８活性化化合物ではなかったが、試験された全ての他の化合物と比較して著しくより多く分泌されたＩＬ－１βをもたらした。まとめると、これらの結果は、化合物１媒介性ＩＬ－１β誘導にとって、カスパーゼ８活性化は必要であるが、十分ではないということを示唆する。
【0475】
実施例３：ＩＬ－１β誘導に対する化合物１の効果
化合物１によるＩＬ－１β誘導の根底にある機構をさらに探究するために、化合物１とは異なるが関連する機構を有する化合物を、３つのＡＭＬ細胞系、ＭＬ－２、ＭＶ４－１１およびＭＯＬＭ－１３において試験した（図４および図５）。化合物１は、セレブロン媒介性タンパク質分解によってＧＳＰＴ１を分解し、これは、全体的な翻訳阻害、ＩＳＲの活性化およびその後のアポトーシスにつながる。化合物１は、細胞内ｐｒｏ－ＩＬ－１βおよび分泌されたＩＬ－１β両方の誘導をもたらした。対照的に、小胞体ストレス応答インデューサー（タプシガルギンおよびボルテゾミブ）、翻訳阻害剤（シクロヘキシミドおよびＨＨＴ）、キナーゼ阻害剤（ＦＬＴ３に対するギルテリチニブ、ＪＡＫ２に対するフェドラチニブ）およびアポトーシスインデューサー（ＢＣＬ－２に対するベネトクラクス）は、同様の程度のカスパーゼ３／７活性化および生存力喪失をもたらした用量で、濃度の細胞内ｐｒｏ－ＩＬ－１β（図４Ａ）も、分泌されたＩＬ－１β（図４Ｂ）も誘導できず（図４Ｃ；図６）、これは、ＩＬ－１β誘導および放出は、アポトーシス関連ではあるが、迅速な細胞死の一般的な現象ではなく、ＧＳＰＴ１喪失と関連しているということを示唆した。異なる標的タンパク質、ＣＫ１αを有するセレブロンモジュレート剤も、細胞内ｐｒｏ－ＩＬ－１βまたは分泌されたＩＬ－１βを誘導する能力を示すことができず、これは、ＩＬ－１β誘導は、一般的なセレブロンモジュレート剤媒介性効果ではないことを示唆した。ＥＲストレスは、カスパーゼ８活性化およびＩＬ－１β産生につながる可能性があるという文献による報告と一致して（Shenderov et al. J Immunol. 2014 Mar 1; 192(5): 2029-2033）、タプシガルギンおよびボルテゾミブによって低濃度のＩＬ－１βが誘導された。２つの他のＡＭＬ細胞系、ＭＶ４－１１およびＭＯＬＭ－１３において同様に結果が観察された（それぞれ、図５Ａおよび５Ｂ）。ＧＳＰＴ１分解がパン－サイトカイン誘導につながるか、またはＩＬ－１βに対して特異的であるかを評価するために、２つの他の既知低血圧誘導性サイトカインであるＴＮＦａおよびＶＥＧＦの濃度で化合物効果を比較した（図７）。ＩＬ－１βとは対照的に、化合物１は、他の機構的薬剤と比較してより多くのＶＥＧＦまたはＴＮＦａを誘導することはなかった。まとめると、これらのデータは、ＩＬ－１β誘導に対するＧＳＰＴ１分解の独特の効果を支持する。
化合物１によるＩＬ－１β誘導の根底にある機構をさらに探究するために、化合物１とは異なるが関連する機構を有する化合物を、３つのＡＭＬ細胞系、ＭＬ－２、ＭＶ４－１１およびＭＯＬＭ－１３において試験した（図４および図５）。化合物１は、セレブロン媒介性タンパク質分解によってＧＳＰＴ１を分解し、これは、全体的な翻訳阻害、ＩＳＲの活性化およびその後のアポトーシスにつながる。化合物１は、細胞内ｐｒｏ－ＩＬ－１βおよび分泌されたＩＬ－１β両方の誘導をもたらした。対照的に、小胞体ストレス応答インデューサー（タプシガルギンおよびボルテゾミブ）、翻訳阻害剤（シクロヘキシミドおよびＨＨＴ）、キナーゼ阻害剤（ＦＬＴ３に対するギルテリチニブ、ＪＡＫ２に対するフェドラチニブ）およびアポトーシスインデューサー（ＢＣＬ－２に対するベネトクラクス）は、同様の程度のカスパーゼ３／７活性化および生存力喪失をもたらした用量で、濃度の細胞内ｐｒｏ－ＩＬ－１β（図４Ａ）も、分泌されたＩＬ－１β（図４Ｂ）も誘導できず（図４Ｃ；図６）、これは、ＩＬ－１β誘導および放出は、アポトーシス関連ではあるが、迅速な細胞死の一般的な現象ではなく、ＧＳＰＴ１喪失と関連しているということを示唆した。異なる標的タンパク質、ＣＫ１αを有するセレブロンモジュレート剤も、細胞内ｐｒｏ－ＩＬ－１βまたは分泌されたＩＬ－１βを誘導する能力を示すことができず、これは、ＩＬ－１β誘導は、一般的なセレブロンモジュレート剤媒介性効果ではないことを示唆した。ＥＲストレスは、カスパーゼ８活性化およびＩＬ－１β産生につながる可能性があるという文献による報告と一致して（Shenderov et al. J Immunol. 2014 Mar 1; 192(5): 2029-2033）、タプシガルギンおよびボルテゾミブによって低濃度のＩＬ－１βが誘導された。２つの他のＡＭＬ細胞系、ＭＶ４－１１およびＭＯＬＭ－１３において同様に結果が観察された（それぞれ、図５Ａおよび５Ｂ）。ＧＳＰＴ１分解がパン－サイトカイン誘導につながるか、またはＩＬ－１βに対して特異的であるかを評価するために、２つの他の既知低血圧誘導性サイトカインであるＴＮＦａおよびＶＥＧＦの濃度で化合物効果を比較した（図７）。ＩＬ－１βとは対照的に、化合物１は、他の機構的薬剤と比較してより多くのＶＥＧＦまたはＴＮＦａを誘導することはなかった。まとめると、これらのデータは、ＩＬ－１β誘導に対するＧＳＰＴ１分解の独特の効果を支持する。
【0476】
実施例４：ＩＬ－１β誘導に対するＧＳＰＴ１分解の効果
ＩＬ－１β誘導が、ＧＳＰＴ１分解のオンターゲット効果であるか否かをさらに確認するために、内因性野生型ＧＳＰＴ１を発現する、またはＧＳＰＴ１ Ｇ５７５Ｎの分解不可能形態を過剰発現する同質遺伝子的ＭＯＬＭ１３細胞対において、化合物１処置に応答した細胞内ｐｒｏ－ＩＬ－１βおよび分泌されたＩＬ－１βｂ濃度を比較した。ＧＳＰＴ１ Ｇ５７５Ｎは、化合物１媒介性ＧＳＰＴ１分解、カスパーゼ３活性化および生存力喪失に対して完全な抵抗性をもたらした（図８Ａおよび８Ｂ）。重要なことに、ｐｒｏ－ＩＬ－１（図８Ａ）、細胞内および上清ＩＬ－１β誘導（図８Ｃおよび８Ｄ）は、ＧＳＰＴ１ Ｇ５７５Ｎの過剰発現によって完全に遮断され、ｐｒｏ－ＩＬ－１β上方制御および成熟ＩＬ－１β誘導の両方が、ＧＳＰＴ１分解の下流のオンターゲット効果であることを証明した。
ＩＬ－１β誘導が、ＧＳＰＴ１分解のオンターゲット効果であるか否かをさらに確認するために、内因性野生型ＧＳＰＴ１を発現する、またはＧＳＰＴ１ Ｇ５７５Ｎの分解不可能形態を過剰発現する同質遺伝子的ＭＯＬＭ１３細胞対において、化合物１処置に応答した細胞内ｐｒｏ－ＩＬ－１βおよび分泌されたＩＬ－１βｂ濃度を比較した。ＧＳＰＴ１ Ｇ５７５Ｎは、化合物１媒介性ＧＳＰＴ１分解、カスパーゼ３活性化および生存力喪失に対して完全な抵抗性をもたらした（図８Ａおよび８Ｂ）。重要なことに、ｐｒｏ－ＩＬ－１（図８Ａ）、細胞内および上清ＩＬ－１β誘導（図８Ｃおよび８Ｄ）は、ＧＳＰＴ１ Ｇ５７５Ｎの過剰発現によって完全に遮断され、ｐｒｏ－ＩＬ－１β上方制御および成熟ＩＬ－１β誘導の両方が、ＧＳＰＴ１分解の下流のオンターゲット効果であることを証明した。
【0477】
実施例５：ＩＬ－１β誘導に対するＧＣＮ２経路活性化の効果
ＩＳＲは、特にＧＣＮ２経路を介して、ＧＳＰＴ１媒介性細胞死に寄与する重要な経路の１つである。ＧＣＮ２ノックダウンは、化合物１によるＡＴＦ４およびＣＨＯＰ誘導を遮断し、カスパーゼ３およびカスパーゼ８活性化を抑制した。ＧＣＮ２は、ＩＬ－１β産生と関連付けられている。ＧＣＮ２活性化は、腸細胞において古典的カスパーゼ１媒介性インフラマソーム活性化を阻害し、ＣＤ１１ｃ＋抗原提示細胞または腸上皮細胞におけるＧＣＮ２ノックダウンは、インフラマソーム活性化およびＩＬ－１β産生の増強につながる（Ravindran et al. Nature. 2016, 531(7595):523-527）。化合物１媒介性ＩＬ－１β誘導が、ＧＣＮ２経路の下流であるか否かを理解するために、内因性野生型ＧＣＮ２を発現する、またはその遺伝子が欠失した同質遺伝子的ＭＶ４－１１ Ｃａｓ９細胞対を使用した。ＧＣＮ２ノックダウンは、化合物１によるホルホル－ｅＩＦ２ａ、ＡＴＦ４、ＣＨＯＰおよび切断されたカスパーゼ８の誘導を抑制した（図９Ａ）。特に、化合物１媒介性ｐｒｏ－ＩＬ－１β上方制御は、ＧＣＮ２の不在下で消失した（図９Ａ）。同様に、化合物１による細胞内および上清ＩＬ－１β誘導（それぞれ、図９Ｂおよび９Ｃ）は、親細胞と比較してＧＣＮ２ノックアウト細胞において著しく抑制された。これらの証拠は、ｐｒｏ－ＩＬ－１β上方制御および分泌されたＩＬ－１βの誘導は両方とも、ＧＣＮ２経路活性化の下流効果であり、腸細胞において報告されたＧＣＮ２媒介性古典的インフラマソーム経路阻害（Ravindran et al. Nature. 2016、531(7595):523-527）とは別個であることを示した。
ＩＳＲは、特にＧＣＮ２経路を介して、ＧＳＰＴ１媒介性細胞死に寄与する重要な経路の１つである。ＧＣＮ２ノックダウンは、化合物１によるＡＴＦ４およびＣＨＯＰ誘導を遮断し、カスパーゼ３およびカスパーゼ８活性化を抑制した。ＧＣＮ２は、ＩＬ－１β産生と関連付けられている。ＧＣＮ２活性化は、腸細胞において古典的カスパーゼ１媒介性インフラマソーム活性化を阻害し、ＣＤ１１ｃ＋抗原提示細胞または腸上皮細胞におけるＧＣＮ２ノックダウンは、インフラマソーム活性化およびＩＬ－１β産生の増強につながる（Ravindran et al. Nature. 2016, 531(7595):523-527）。化合物１媒介性ＩＬ－１β誘導が、ＧＣＮ２経路の下流であるか否かを理解するために、内因性野生型ＧＣＮ２を発現する、またはその遺伝子が欠失した同質遺伝子的ＭＶ４－１１ Ｃａｓ９細胞対を使用した。ＧＣＮ２ノックダウンは、化合物１によるホルホル－ｅＩＦ２ａ、ＡＴＦ４、ＣＨＯＰおよび切断されたカスパーゼ８の誘導を抑制した（図９Ａ）。特に、化合物１媒介性ｐｒｏ－ＩＬ－１β上方制御は、ＧＣＮ２の不在下で消失した（図９Ａ）。同様に、化合物１による細胞内および上清ＩＬ－１β誘導（それぞれ、図９Ｂおよび９Ｃ）は、親細胞と比較してＧＣＮ２ノックアウト細胞において著しく抑制された。これらの証拠は、ｐｒｏ－ＩＬ－１β上方制御および分泌されたＩＬ－１βの誘導は両方とも、ＧＣＮ２経路活性化の下流効果であり、腸細胞において報告されたＧＣＮ２媒介性古典的インフラマソーム経路阻害（Ravindran et al. Nature. 2016、531(7595):523-527）とは別個であることを示した。
【0478】
実施例６：化合物１媒介性ＩＬ－１β誘導に対するデキサメタゾンの効果
ＡＭＬ細胞系において化合物１によって誘導されるＩＬ－１β濃度に対するデキサメタゾンの効果を試験した。図１０Ａは、４つのＡＭＬ細胞系、ＭＬ－２、ＭＶ４－１１、ＭＯＬＭ１３およびＫＧ１において、１００および１０００ｎＭのデキサメタゾンは、化合物１によって誘導される分泌されたＩＬ－１β濃度を著しく低減したということを示す。
ＡＭＬ細胞系において化合物１によって誘導されるＩＬ－１β濃度に対するデキサメタゾンの効果を試験した。図１０Ａは、４つのＡＭＬ細胞系、ＭＬ－２、ＭＶ４－１１、ＭＯＬＭ１３およびＫＧ１において、１００および１０００ｎＭのデキサメタゾンは、化合物１によって誘導される分泌されたＩＬ－１β濃度を著しく低減したということを示す。
【0479】
次に、ＡＭＬ細胞における化合物１の有効性プロファイルに対するデキサメタゾンの同時処置の効果を試験した。これは、細胞死のレベルの増大がサイトカイン放出症候群につながり得るのに対し、アポトーシスの速度または深度の低減が、不十分な腫瘍死滅につながり、芽細胞リバウンドのリスクをもたらし得るので重要である。デキサメタゾン組合せは、化合物１単一薬剤処置と比較してカスパーゼ３／７活性化の速度も深度も変更しないことが観察された（図１０Ｂ）。これと一致して、ＣｅｌｌＴｉｔｒｅ－Ｇｌｏアッセイによって測定された総細胞生存力は、デキサメタゾンは化合物１のＥＣ５０を変更しなかったことを示した（図１０Ｃ）。これらの結果は、デキサメタゾン用量はＡＭＬ細胞での化合物１死滅動態学に干渉しないということを示唆し、これは、低血圧症の予防におけるデキサメタゾンの臨床適用を支持する。
【0480】
図１１は、化合物１によるＩＬ－１β誘導機構の概略描写を提供する。図１１に示されるように、化合物１処置の際のＧＳＰＴ１分解は、ＧＣＮ２経路をオンにし、ｐｒｏ－ＩＬ－１を上方制御し、カスパーゼ８を活性化する。活性化されたカスパーゼ８は、ｐｒｏ－ＩＬ－１を成熟ＩＬ－１βにプロセシングし、これはその後、細胞から放出され、炎症応答および潜在的に低血圧症を引き起こす。
【0481】
実施例７：化合物１媒介性ＩＬ－１β誘導に対する第２の薬剤の効果
２つのＡＭＬ細胞系、ＭＬ－２およびＭＯＬＭ１３における、化合物１によって誘導されるＩＬ－１β濃度に対するプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、コルチゾール、コルチゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾンおよびデキサメタゾンの効果を試験した。図１２および１３は、化合物１誘導性ＩＬ－１ｂは、それぞれ、ＭＬ－２およびＭＯＬＭ１３細胞系において、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、コルチゾール、コルチゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾンおよびデキサメタゾンによって抑制され得るということを示す。
２つのＡＭＬ細胞系、ＭＬ－２およびＭＯＬＭ１３における、化合物１によって誘導されるＩＬ－１β濃度に対するプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、コルチゾール、コルチゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾンおよびデキサメタゾンの効果を試験した。図１２および１３は、化合物１誘導性ＩＬ－１ｂは、それぞれ、ＭＬ－２およびＭＯＬＭ１３細胞系において、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、コルチゾール、コルチゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾンおよびデキサメタゾンによって抑制され得るということを示す。
【0482】
上記の実施形態は、単に例示であると意図され、当業者は、日常的にすぎない実験を使用して、特定の化合物、材料および手順の多数の均等物を認識する、または確認できるであろう。全てのこのような均等物は、本発明の範囲内であると企図され、添付の特許請求の範囲によって包含される。
【図1-1】
【図1-2】
【図1-3】
【図2-1】
【図2-2】
【図2-3】
【図3-1】
【図3-2】
【図4-1】
【図4-2】
【図4-3】
【図5-1】
【図5-2】
【図6-1】
【図6-2】
【図7-1】
【図7-2】
【図7-3】
【図8-1】
【図8-2】
【図8-3】
【図9-1】
【図9-2】
【図10-1】
【図10-2】
【図10-3】
【図11】
【図12-1】
【図12-2】
【図13-1】
【図13-2】
【国際調査報告】