特表 2022-554350 小分子プロスタグラジン輸送阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-12-28

(54)【発明の名称】小分子プロスタグラジン輸送阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 241/20 20060101AFI20221221BHJP

   C07D 277/42 20060101ALI20221221BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20221221BHJP

   C07D 263/48 20060101ALI20221221BHJP

   C07D 271/113 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 27/06 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 15/06 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 7/04 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 7/06 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 19/06 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 17/04 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 9/14 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 25/02 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 21/04 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 27/14 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 33/02 20060101ALI20221221BHJP

   A61K 33/243 20190101ALI20221221BHJP

   A61K 31/426 20060101ALI20221221BHJP

   A61K 31/4965 20060101ALI20221221BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20221221BHJP

   A61K 31/421 20060101ALI20221221BHJP

   A61K 31/4245 20060101ALI20221221BHJP

【ＦＩ】

C07D241/20

C07D277/42 CSP

C07D401/12

C07D263/48

C07D271/113

A61P43/00 111

A61P43/00 121

A61P29/00

A61P25/04

A61P1/16

A61P3/04

A61P19/02

A61P27/06

A61P17/02

A61P9/12

A61P15/00

A61P1/04

A61P11/00

A61P11/06

A61P37/06

A61P37/08

A61P35/00

A61P25/28

A61P7/00

A61P15/06

A61P13/12

A61P7/04

A61P7/02

A61P7/06

A61P1/02

A61P19/06

A61P17/04

A61P19/10

A61P9/10 101

A61P9/14

A61P9/10

A61P25/14

A61P25/16

A61P25/06

A61P37/02

A61P25/24

A61P25/02

A61P25/00

A61P17/00

A61P21/00

A61P21/04

A61P27/14

A61P27/02

A61P3/10

A61P35/04

A61P31/04

A61P33/02

A61K33/243

A61K31/426

A61K31/4965

A61K31/497

A61K31/421

A61K31/4245

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022525986

(86)(22)【出願日】2020-11-02

(85)【翻訳文提出日】2022-06-14

(86)【国際出願番号】 US2020058533

(87)【国際公開番号】W WO2021091823

(87)【国際公開日】2021-05-14

(31)【優先権主張番号】62/931,513

(32)【優先日】2019-11-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/069,404

(32)【優先日】2020-08-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】520426357

【氏名又は名称】アルベルト・アインシュタイン・カレッジ・オブ・メディシン

【氏名又は名称原語表記】ＡＬＢＥＲＴ ＥＩＮＳＴＥＩＮ ＣＯＬＬＥＧＥ ＯＦ ＭＥＤＩＣＩＮＥ

(74)【代理人】

【識別番号】110002871

【氏名又は名称】弁理士法人坂本国際特許商標事務所

(72)【発明者】

【氏名】シュースター、ビクター エル

(72)【発明者】

【氏名】グリーンリー、ウィリアム

(72)【発明者】

【氏名】ガバティオテス、エブリピイス

【テーマコード（参考）】

4C063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063BB09

4C063CC34

4C063DD12

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC50

4C086BC69

4C086BC71

4C086BC82

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA16

4C086HA12

4C086HA24

4C086HA26

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA05

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA07

4C086ZA08

4C086ZA12

4C086ZA15

4C086ZA16

4C086ZA20

4C086ZA22

4C086ZA33

4C086ZA36

4C086ZA42

4C086ZA44

4C086ZA45

4C086ZA51

4C086ZA53

4C086ZA54

4C086ZA55

4C086ZA59

4C086ZA67

4C086ZA68

4C086ZA75

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZA94

4C086ZA96

4C086ZA97

4C086ZB07

4C086ZB08

4C086ZB11

4C086ZB13

4C086ZB26

4C086ZB35

4C086ZB38

4C086ZC31

4C086ZC35

4C086ZC41

4C086ZC75

(57)【要約】

本開示は、式１の化合物、およびその薬学的に許容される塩を提供する。式１の変数、例えば、Ｘ^１～Ｘ^５、Ａ^１、Ａ^２、およびＲ^１～Ｒ^４を、本明細書に記載する。かかる化合物は、プロスタグランジン輸送（ＰＧＴ）阻害剤として有用である。本開示は、式１の化合物またはその塩を含む薬学的組成物、ならびに式１の化合物またはその塩を使用して、少なくとも部分的にプロスタグランジンレベルまたはシクロオキシゲナーゼ活性によって媒介された疾患および障害を治療する方法をさらに含む。このような疾患および障害には、痛みのある状態および炎症性の状態が含まれる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式１の化合物：

【化1】

またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ）（Ｃ_１～Ｃ_４アルキル）、（Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０～Ｃ_２アルキル、－ＣＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、および－ＣＯ_２Ｃ_０～Ｃ_２アルキル（Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル）から独立して選択されるか、あるいは
Ｒ^１およびＲ^２は一緒に、３～６員の炭素環式環、またはＮＨ、Ｎ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ＮＣＯ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ＮＣＯ_２－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ＮＳＯ_２－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ_２から選択される１個のヘテロ原子もしくは置換ヘテロ原子を含有する４～６員のヘテロシクロアルキル環であってもよく、
Ｒ^３およびＲ^４は、水素、フルオロ、およびメチルから独立して選択されるか、あるいはＲ^３およびＲ^４は、一緒になって、Ｃ_３～Ｃ_５飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、またはハロゲンもしくはＣ_１～Ｃ_２アルキルで任意選択的に２，２二置換または３，３二置換されるオキセタニル環を形成することができ、
Ａ^１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、（Ｃ_３～Ｃ_７－シクロアルキル）Ｃ_０～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１～Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換された、５～６員のヘテロアリーレン基であり、
Ａ^２は、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｓｉ（ＣＨ_３）_２－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２ＮＨＳＯ_２－Ｒ^５、－ＳＯ_２ＮＨ－ＣＯ－Ｒ^５であり、式中、Ｒ^５は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_７－シクロアルキル、もしくは１個の酸素原子を含有する４～６員のヘテロシクロアルキル基であるか、または
Ａ^２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される最大４個のヘテロ原子を含有し、１つもしくは２つのオキソ基で任意選択的に置換された、５員のヘテロアリール基であり、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、およびＸ^５は、ＮおよびＣから選択される芳香族環原子であり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、およびＸ^５のうち最大３個がＮ環原子であり、各Ｃ環原子は、Ｒ^６で任意選択的に置換され、各Ｒ^６は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、－ＣＯＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルコキシ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキルアミノ）Ｃ_０～Ｃ_２アルキル、（Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０～Ｃ_２アルキル、（Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０～Ｃ_２アルコキシ、（Ｃ_１～Ｃ_６アルキルＳＯ_２）Ｃ_０～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルＮＨＣＯ－および（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２ＮＣＯ－から独立して選択され、
Ｑは、存在しないか、または－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、もしくは－ＯＣＨ_２－である、化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ^１およびＲ^２は、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、および－ＣＯ_２－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから独立して選択され、
Ｒ^３およびＲ^４は、水素、フルオロ、およびメチルから独立して選択され、
Ａ^１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、（Ｃ_３～Ｃ_７－シクロアルキル）Ｃ_０～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１～Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換された、５～６員のヘテロアリーレン基であり、
Ａ^２は、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｓｉ（ＣＨ_３）_２－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２ＮＨＳＯ_２－Ｒ^５、－ＳＯ_２ＮＨ－ＣＯ－Ｒ^５であり、式中、Ｒ^５は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_７－シクロアルキル、オキセタニル基、もしくはテトラヒドロフラニル基であるか、あるいは
Ａ^２は、テトラゾリル、チアジアゾリル、またはオキサチアジアゾリル基であり、これらの各々は、１つまたは２つのオキソ基で任意選択的に置換され、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、およびＸ^５は、ＮおよびＣから選択される芳香族環原子であり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、およびＸ^５のうち最大３個がＮ環原子であり、各Ｃ環原子は、Ｒ^６で任意選択的に置換され、各Ｒ^６は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、－ＣＯＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_７－シクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ_１～Ｃ_６アルキルＳＯ_２）Ｃ_０～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルＮＨＣＯ－および（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２ＮＣＯ－から独立して選択され、
Ｑは、存在しないか、または－ＣＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＯＣＨ_２、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_２）ＣＨ_２－、もしくは－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_２ＯＣＨ_２）ＣＨ_２－である、請求項１に記載の化合物もしくは塩、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ａ^２は、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｓｉ（ＣＨ_３）_２－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２ＮＨＳＯ_２－Ｒ^５、－ＳＯ_２ＮＨ－ＣＯ－Ｒ^５であり、式中、Ｒ^５は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_７－シクロアルキル、オキセタン－３－イル、またはテトラヒドロフラン－３－イルである、請求項１または２に記載の化合物または塩。

【請求項4】

Ａ^２は、５－オキソ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、５－オキソ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル、または２，２－ジオキソ－１，２，３，５－オキサチアジアゾール－４－イルである、請求項１または２に記載の化合物または塩。

【請求項5】

Ａ^２は、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｓｉ（ＣＨ_３）_２－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２ＮＨＳＯ_２－Ｒ^５、－ＳＯ_２ＮＨ－ＣＯ－Ｒ^５であり、式中、Ｒ^５は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_７－シクロアルキル、もしくは１個の酸素原子を含有する４～６員ヘテロシクロアルキル基であるか、あるいは
Ａ^２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される最大４個のヘテロ原子を含有し、１つまたは２つのオキソ基で任意選択的に置換された、５員のヘテロアリール基である、請求項１または２に記載の化合物または塩。

【請求項6】

Ｒ^１は、－ＣＯ_２－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^３およびＲ^４は、水素またはメチルであり、
Ａ^１は、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、ピリミジル、ピリジル、またはピラジニルヘテロアリーレン、基であり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
Ａ^２は、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｓｉ（ＣＨ_３）_２－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２ＮＨＳＯ_２－Ｒ^５、または－ＳＯ_２ＮＨ－ＣＯ－Ｒ^５であり、式中、Ｒ^５は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、およびＸ^５は、ＮおよびＣから選択される芳香族環原子であり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、およびＸ^５のうちの０個または１個は、Ｎ環原子であり、各Ｃ環原子が、Ｒ^６で任意選択的に置換され、各Ｒ^６は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＯＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１～Ｃ_２アルキルＳＯ_２－、Ｃ_１～Ｃ_２アルキルＮＨＣＯ－、および（Ｃ_１～Ｃ_２アルキル）_２ＮＣＯ－から独立して選択され、
Ｑは、－ＣＨ_２－である、請求項１に記載の化合物または塩。

【請求項7】

式１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、または１Ｅを有し、

【化2】

Ｒが存在しないか、またはハロゲン、シアノ、およびＣ_１～Ｃ_２アルキル、もしくはＣ_１～Ｃ_２アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基である、請求項１に記載の化合物または塩。

【請求項8】

Ｘ^１～Ｘ^５を含有する環が、フェニルまたはピリジルであり、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、シアノ、ＣＨ_３ＳＯ_２－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、トリフルオルメチル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｍｅｔｈｙｌ）、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意選択的に置換される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物または塩。

【請求項9】

Ｘ^１～Ｘ^５を含有する環が、フェニルまたは２－ピリジルであり、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、およびＣＨ_３ＳＯ_２－から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意選択的に置換される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物または塩。

【請求項10】

Ｒ^１は、エチル、－ＣＯ_２－エチル、または－ＣＯ_２－ｔ－ブチルであり、Ｒ^２は、エチルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物または塩。

【請求項11】

Ｑは、－ＣＨ_２－であり、Ｒ^３およびＲ^４は両方とも水素である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物または塩。

【請求項12】

Ａ^２は－ＣＯ_２Ｈである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物または塩。

【請求項13】

請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩
４－エトキシカルボニル－４－［２－（２－ヒドロキシアニリノ）チアゾール－４－イル］ヘキサン酸、
メチル ４－エチル－４－［２－（４－メチルアニリノ）チアゾール－４－イル］ヘキサノエート、
４－エトキシカルボニル－４－［２－（４－メチルアニリノ）チアゾール－４－イル］ヘキサン酸、
４－エトキシカルボニル－４－［２－（４－メチルスルホニルアニリノ）チアゾール－４－イル］ヘキサン酸、
４－［５－ブロモ－２－（４－メチルスルホニルアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸、
４－エトキシカルボニル－４－［６－（４－メチルアニリノ）ピラジン－２－イル］ヘキサン酸、
４－［２－（２，４－ジフルオロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸、
４－エチル－４－［２－（２－メトキシアニリノ）チアゾール－４－イル］ヘキサン酸、
４－［２－（２－クロロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エチル－ヘキサン酸、
４－エチル－４－［２－（３－メトキシアニリノ）チアゾール－４－イル］ヘキサン酸、
４－エチル－４－［２－（２－ヒドロキシアニリノ）－５－メチル－チアゾール－４－イル］ヘキサン酸、
４－［６－（２，４－ジフルオロアニリノ）ピラジン－２－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸、
（４Ｒ）－４－［６－（２，４－ジフルオロアニリノ）ピラジン－２－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸、
（４Ｓ）－４－［６－（２，４－ジフルオロアニリノ）ピラジン－２－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸、
４－エトキシカルボニル－４－［２－（４－メチルアニリノ）ピリミジン－４－イル］ヘキサン酸、
４－［２－（２，４－ジクロロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸、
４－［５－ブロモ－２－（２，４－ジクロロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸、
（４Ｒ）－４－［２－（２，４－ジクロロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸、
（４Ｓ）－４－［２－（２，４－ジクロロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸、
４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－［６－（４－メチルアニリノ）ピラジン－２－イル］ヘキサン酸、
４－エトキシカルボニル－４－［６－（２－メトキシアニリノ）ピラジン－２－イル］ヘキサン酸、
４－［６－（２，４－ジフルオロアニリノ）ピラジン－２－イル］－４－エチル－ヘキサン酸、
４－［６－（２，４－ジフルオロアニリノ）－３－エチル－ピラジン－２－イル］－４－エチル－ヘキサン酸、
４－［６－（２，５－ジフルオロアニリノ）ピラジン－２－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸、
４－［２－（２，４－ジフルオロアニリノ）－５－メチル－チアゾール－４－イル］－４－エチル－ヘキサン酸、
メチル ４－［５－ブロモ－２－（２，４－ジフルオロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エチル－ヘキサノエート、
４－［５－ブロモ－２－（２，４－ジフルオロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エチル－ヘキサン酸、
４－［２－（２，４－ジクロロアニリノ）－５－メチル－チアゾール－４－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸、
４－［２－（２，４－ジクロロアニリノ）－５－メチル－チアゾール－４－イル］－４－エチル－ヘキサン酸、
４－［５－シアノ－２－（２，４－ジフルオロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸、
４－［６－［（３，５－ジフルオロ－２－ピリジル）アミノ］ピラジン－２－イル］－４－エチル－ヘキサン酸、
４－［５－クロロ－２－（２－クロロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸、
４－［６－（２－クロロアニリノ）ピラジン－２－イル］－４－エチル－ヘキサン酸、
４－エチル－４－［６－（２，４，５－トリフルオロアニリノ）ピラジン－２－イル］ヘキサン酸、
４－エチル－４－（２－フェニルチアゾール－４－イル）ヘキサン酸、
４－エチル－４－（２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）チアゾール－４－イル）ヘキサン酸、
４－エチル－４－（２－（ｐ－トリルアミノ）オキサゾール－４－イル）ヘキサン酸、
４－エチル－４－（５－（ｐ－トリルアミノ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ヘキサン酸、
４－（２－（（２，４－ジフルオロフェニル）アミノ）－５－メチルチアゾール－４－イル）－４－（エトキシカルボニル）ヘキサン酸、
４－（イソブトキシカルボニル）－４－（６－（ｐ－トリルアミノ）ピラジン－２－イル）ヘキサン酸、
４－（シクロプロピルメチル）－５－エトキシ－５－オキソ－４－（６－（ｐ－トリルアミノ）ピラジン－２－イル）ペンタン酸、
４－（エトキシカルボニル）－４－（６－（（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）ピラジン－２－イル）ヘキサン酸、
４－（６－（（２，４－ジフルオロフェニル）アミノ）ピラジン－２－イル）－４－（メトキシメチル）ヘキサン酸、
４－（６－（（２，４－ジフルオロフェニル）アミノ）ピラジン－２－イル）－４－（（１－メチルシクロプロポキシ）カルボニル）ヘキサン酸、または
４－（５－クロロ－２－（（２，４－ジクロロフェニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－４－（エトキシカルボニル）ヘキサン酸
。

【請求項14】

請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。

【請求項15】

対象においてシクロオキシゲナーゼ－２によって少なくとも部分的に媒介された疾患または障害を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１～１３のいずれか一項に記載の塩の化合物を投与することを含む、方法。

【請求項16】

前記シクロオキシゲナーゼ－２によって少なくとも部分的に媒介された疾患または障害が、関節炎、発熱、一般的な風邪、高血圧、緑内障、遅い創傷治癒、遅い出産の開始、月経困難症、月経けいれん、炎症性腸疾患、クローン病、肺気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、がん、組織潰瘍、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、再発性胃腸病変、胃腸出血、凝固、貧血、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節インプラントの緩み、アテローム性動脈硬化症、大動脈瘤、結節性動脈周囲炎、うっ血性心不全、心筋梗塞、卒中、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経痛、神経変性疾患、自己免疫性疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、片頭痛、抑うつ、末梢神経障害、疼痛、歯肉炎、脳アミロイドアンギオパチー、向知性もしくは認識増進、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管新生、角膜損傷、黄斑変性、結膜炎、異常な創傷治癒、筋肉もしくは関節の捻挫もしくは挫傷、腱炎、皮膚障害、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液包炎、火傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍成長、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜炎、免疫不全疾患、敗血症、早期分娩、低プロトロンビン血症、血友病、甲状腺炎、サルコイドーシス、ベーチェット症候群、過敏症、腎臓疾患、リケッチア感染症、原虫疾患、生殖器系障害、または敗血症性ショックである、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

対象において肥満、肺動脈高血圧症、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１～１３のいずれか一項に記載の塩の化合物を投与することを含む、方法。

【請求項18】

肺動脈高血圧症のリスクがある対象において肺動脈高血圧症の発症を予防または遅延させる方法であって、前記対象に、有効量の請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物または塩を投与することを含む、方法。

【請求項19】

対象において疼痛または炎症を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１～１３のいずれか一項に記載の塩の化合物を投与することを含む、方法。

【請求項20】

患者においてシスプラチン腎毒性を治療または予防する方法であって、シスプラチン投与の前、シスプラチン投与と同時に、またはシスプラチン投与の後に、前記患者に、治療有効量の請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物または塩を投与することを含む、方法。

【請求項21】

対象においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に関連するＡＲＤＳまたは過炎症を治療する方法であって、前記対象に、有効量の請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物または塩を投与することを含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１１月６日に出願された米国仮特許出願第６２／９３１，５１３号、および２０２０年８月２４日に出願された米国仮特許出願第６３／０６９，４０４号に対する優先権を主張し、その両方が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

プロスタグランジン（ＰＧ）は、生理学および臨床現場で重要な役割を果たす。プロスタグランジン（ＰＧ）は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ１およびＣＯＸ２）ならびに対応するシンターゼによってアラキドン酸から合成される。プロスタグランジンの生物学的効果としては、炎症、発熱および疼痛を引き起こす、分娩の誘発、腎血行動態の調節、ならびに水および溶質の再吸収の調節、動脈血管拡張、細胞増殖および血管新生の刺激、ならびに感覚ニューロンの感作を媒介すること、が含まれる。細胞レベルでは、ＰＧは、ｃＡＭＰの上方制御による分裂促進因子活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼおよびタンパク質キナーゼＡ経路を含む、いくつかの主要なシグナル伝達経路に関与している。

【0003】

ＰＧ効果の大きさは、それらの産生だけでなく、それらの代謝にも依存する。プロスタグランジン輸送体（ＰＧＴ）は、細胞外コンパートメントからＰＧを除去し、それによって細胞膜上の受容体との相互作用を終了させる。ＰＧＴは、ＰＧを、細胞質の１５－ＯＨＰＧデヒドロゲナーゼに送達し、酸化および不活性化を引き起こす。ＰＧＴは、ＰＧが合成される組織および臓器において高度に発現され、また、ＰＧＴが広範かつ複雑なＰＧシグナル伝達系を調節するため、ＰＧＴの阻害剤は、シグナル伝達を操作するために重要である。ＰＧＴの阻害は、血管拡張およびナトリウム利尿によって血圧を低下させ、血小板凝集を阻害する。

【0004】

ＰＧＴの阻害は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＣＯＶＩＤ１９）ウイルス感染中に生じ得る調節不全の過炎症を抑制するのにも有用である。重篤なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２症例では、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）に特徴的な重篤な肺損傷の急速な発症により致命的な死を引き起こす可能性がある。ＡＲＤＳは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の合併症であるが、組織損傷を引き起こすウイルス複製または感染ではなく、ウイルス感染に応答する調節不全の過炎症の結果である。この病的状態は、Ｎｏｄ様受容体ファミリーの活性化、ピリンドメイン含有３（ＮＬＲＰ３）インフラマソーム経路、および炎症誘発性サイトカインＩＬ－６およびＩＬ－１βを含むその産物の放出を引き起こす、先天性免疫応答の強力で迅速な刺激を特徴とする。

【0005】

プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の全身レベルは、ＰＧＴを阻害することによって上昇する。ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化は、ヒト初代単球由来マクロファージにおいて、ＰＧＥ２によって阻害される。リポ多糖によって刺激された末梢血単球からの構成的インターロイキン１－ベータ（ＩＬ－１β）分泌は、高用量のＰＧＥ２によって実質的に減少する。これらのデータは、ＰＧＥ２が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス感染に応答する調節不全の過炎症を抑制するための自己分泌およびパラクリン調節因子として機能し得ることを示す。

【0006】

さらに、内因性プロスタサイクリンは、ＰＧＴ阻害によって増加することが示されている。現在、まれであり、かつ致命的な障害である肺動脈高血圧症は、プロスタサイクリンシグナル伝達経路のアゴニストを投与することによって管理されている。ＰＡＨの進行した症例は、留置カテーテルおよび外部ポンプを介してプロスタサイクリン類似体を継続的に静脈内送達することによって管理される。ＰＧＴ阻害を通じてプロスタサイクリンを増加させることは、ＰＡＨに対する侵襲性が低く、より効果的な治療として有望である。

【0007】

既知のＰＧＴ阻害剤としては、ブロムクレゾールグリーンおよびブロモスルホフタレインなどの有機アニオン輸送体（ＯＡＴ）の阻害剤、ならびにインドメタシンおよびイブプロフェンなどのいくつかのＣＯＸ２阻害剤が挙げられる。これらの阻害剤は、オフターゲット効果をもたらすＰＧＴには特異的ではない。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

標的特異的であり、かつ有効なＰＧＴ阻害剤は、プロスタグランジンレベルおよびＣＯＸ１およびＣＯＸ２活性に関連するいくつかの状態を治療するため、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の全身レベルを増加させるため、内因性プロスタサイクリンを増加させるため、ならびにマイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼおよびタンパク質キナーゼＡ経路を含む主要なシグナル伝達経路に利用可能なＰＧのレベルを増加させるために所望される。本開示は、本明細書で論じるように、これらの機能が可能であり、他の利点を有するＰＣＴ阻害剤を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0009】

第１の実施形態において、本開示は、式１の化合物、およびその薬学的に許容される塩を含む。

【化1】

【0010】

式１内で、変数Ｒ^１～Ｒ^５、Ａ^１、Ａ^２、およびＸ^１～Ｘ^５は、以下の定義を有する。

【0011】

Ｒ^１およびＲ^２は、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ）（Ｃ_１～Ｃ_４アルキル）、（Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０～Ｃ_２アルキル、－ＣＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、および－ＣＯ_２Ｃ_０～Ｃ_２アルキル（Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル）から独立して選択されるか、あるいはＲ^１およびＲ^２は一緒に、３～６員の炭素環式環、またはＮＨ、Ｎ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ＮＣＯ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ＮＣＯ_２－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ＮＳＯ_２－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ_２から選択される１個のヘテロ原子もしくは置換ヘテロ原子を含有する４～６員のヘテロシクロアルキル環であってもよい。

【0012】

Ｒ^３およびＲ^４は、水素、フルオロ、およびメチルから独立して選択されるか、あるいはＲ^３およびＲ^４は、一緒になって、Ｃ_３～Ｃ_５飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、またはハロゲンもしくはＣ_１～Ｃ_２アルキルで任意選択的に２，２二置換または３，３二置換されるオキセタニル環を形成することができる。

【0013】

Ａ^１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、（Ｃ_３～Ｃ_７－シクロアルキル）Ｃ_０～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１～Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換された、５～６員のヘテロアリーレン基である。

【0014】

Ａ^２は、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｓｉ（ＣＨ_３）_２－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２ＮＨＳＯ_２－Ｒ^５、－ＳＯ_２ＮＨ－ＣＯ－Ｒ^５であり、式中、Ｒ^５は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_７－シクロアルキル、もしくは１個の酸素原子を含有する４～６員ヘテロシクロアルキル基であるか、あるいは

【0015】

Ａ^２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される最大４個のヘテロ原子を含有し、１つまたは２つのオキソ基で任意選択的に置換された、５員のヘテロアリール基である。

【0016】

Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、およびＸ^５は、ＮおよびＣから選択される芳香族環原子であり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、およびＸ^５のうち最大３個がＮ環原子であり、各Ｃ環原子は、Ｒ^６で任意選択的に置換され、各Ｒ^６は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、－ＣＯＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルコキシ、モノ－またはジ－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキルアミノ）Ｃ_０～Ｃ_２アルキル、（Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０～Ｃ_２アルキル、（Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０～Ｃ_２アルコキシ、（Ｃ_１～Ｃ_６アルキルＳＯ_２）Ｃ_０～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルＮＨＣＯ－および（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２ＮＣＯ－から独立して選択される。

【0017】

Ｑは、存在しないか、または－ＣＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＯＣＨ_２、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_２）ＣＨ_２－、もしくは－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_２ＯＣＨ_２）ＣＨ_２－である。

【0018】

本開示はまた、薬学的に許容される担体と共に、式１の化合物、またはその塩を含む、薬学的組成物を提供する。

【0019】

本開示は、少なくとも部分的にプロスタグランジンレベルまたはシクロオキシゲナーゼ活性（ＣＯＸ１またはＣＯＸ２）によって媒介された疾患および障害を治療する方法をさらに含む。

【発明を実施するための形態】

【0020】

用語
本開示がより容易に理解されるために、特定の用語および語句は、以下および本明細書全体で定義される。

【0021】

「ａ」および「ａｎ」という冠詞は、本明細書において、その冠詞の文法的目的のうちの１つまたは１つより多く（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または１つより多い要素を意味する。

【0022】

本明細書および特許請求の範囲において、本明細書で使用される「および／または」という語句は、このように共に結合された要素、すなわち、いくつかの場合において結合的に存在し、他の場合において分離的に存在する要素の「いずれかまたは両方」を意味すると理解されたい。「および／または」で列挙される複数の要素は、同じ態様、すなわち、このように共に結合された要素の「１つ以上」で解釈されるべきである。他の要素は、「および／または」の項によって具体的に識別される要素以外に、具体的に識別されるそれらの要素に関連するか、または関連しないかにかかわらず、任意選択的に存在し得る。したがって、非限定的な例として、「Ａおよび／またはＢ」との言及は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの包括的な言語と併せて使用される場合、一実施形態において、Ａのみ（任意選択的に、Ｂ以外の要素を含む）、別の実施形態において、Ｂのみ（任意選択的に、Ａ以外の要素を含む）、さらに別の実施形態において、ＡおよびＢの両方（任意選択的に、他の要素を含む）などを指すことができる。

【0023】

本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、１つ以上の要素のリストに関して「少なくとも１つ」という語句は、その要素のリスト内の要素のうちの任意の１つ以上から選択される少なくとも１つの要素を意味すると理解されるべきであるが、必ずしもその要素のリスト内に具体的に列挙される各々およびすべての要素のうちの少なくとも１つを含むものではなく、その要素のリスト内の要素の任意の組み合わせを除外しない。この定義はまた、「少なくとも１つ」という語句が指す要素のリスト内で具体的に識別される要素以外の要素が、具体的に識別されるそれらの要素に関連するか、または関連しないかにかかわらず、任意選択的に存在し得ることを可能にする。したがって、非限定的な例として、「ＡおよびＢのうちの少なくとも１つ」（または、等価的に、「ＡまたはＢのうちの少なくとも１つ」、または等価的に、「Ａおよび／またはＢのうちの少なくとも１つ」）は、一実施形態において、少なくとも１つの（任意選択的に１つより多い）Ａを含み、Ｂが存在しない（および任意選択的に、Ｂ以外の要素を含む）、別の実施形態において、少なくとも１つの（任意選択的に１つより多い）Ｂを含み、Ａが存在しない（および任意選択的に、Ａ以外の要素を含む）、さらに別の実施形態において、少なくとも１つの（任意選択的に１つより多い）Ａおよび少なくとも１つの（任意選択的に１つより多い）Ｂ（任意選択的に、他の要素を含む）などを指すことができる。

【0024】

また、明確に矛盾する内容が示されない限り、１つより多いステップまたは作業を含む本明細書で特許請求される任意の方法において、方法のステップまたは作業の順序は、必ずしも、方法のステップまたは作業が列挙される順序に限定されないことを理解されたい。

【0025】

特許請求の範囲において、ならびに上述の明細書において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「保有する（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「伴う（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、「保持する（ｈｏｌｄｉｎｇ）」、「～から構成される（ｃｏｍｐｏｓｅｄ ｏｆ）」などのすべての移行句は、包括的であること、すなわち、～を含むが、これらに限定されないことを意味すると理解されるべきである。「～からなる」および「～から本質的になる」という移行句のみが、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐａｔｅｎｔ Ｏｆｆｉｃｅ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｐａｔｅｎｔ Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，Ｓｅｃｔｉｏｎ ２１１１．０３に記載されているように、それぞれ閉じた移行句または半分閉じた移行句でなければならない。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの包括的な語句は、閉じた語句を含み、包含する。含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）は、必要に応じて、「～からなる」の「～から本質的になる」というさらに限定的なフレーズに修正され得る。

【0026】

各々の表現（例えば、アルキル、ｍ、ｎなど）の定義は、任意の構造内で１回より多く発生する場合には、その同じ構造内の他の場所でのその定義から独立することが意図されている。

【0027】

「置換」または「～で置換された」は、そのような置換が、置換原子および置換基の許容される価数に従うこと、かつ、その置換によって、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによる自発的な形質転換を行わない化合物が得られること、という暗黙の条件を含むことが理解されるであろう。

【0028】

「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むことも企図される。広範な態様において、許容される置換基は、有機化合物の非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基を含む。例示的な置換基としては、例えば、本明細書で以下に記載されるものが挙げられる。許容される置換基は、適切な有機化合物について、１つ以上であってもよく、同じであっても異なっていてもよい。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の価数を満たす本明細書に記載の有機化合物の水素置換基および／または任意の許容される置換基を有し得る。本開示は、有機化合物の許容される置換基によっていかなる方法でも制限されることを意図するものではない。「Ｈ－」は、置換基とはみなされない。

【0029】

「置換された」または「任意選択的に置換された」位置に存在し得る好適な基としては、限定されないが、例えば、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、オキソ、－ＮＨ_２、ニトロ、アジド、アルカノイル（Ｃ_２～Ｃ_６アルカノイル基など）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、アルキル基（１～約８個の炭素原子、もしくは１～約６個の炭素原子を有するシクロアルキルおよび（シクロアルキル）アルキル基を含む）、１つ以上の不飽和結合を有し、２～約８、もしくは２～約６個の炭素原子を有する基を含む、アルケニルおよびアルキニル基、１つ以上の酸素結合を有し、１～約８、もしくは１～約６個の炭素原子を有するアルコキシ基、フェノキシなどのアリールオキシ、１つ以上のチオエーテル結合を有し、１～約８の炭素原子、もしくは１～約６個の炭素原子を有するものを含む、アルキルチオ基、１つ以上のスルフィニル結合を有し、１～約８の炭素原子、もしくは１～約６個の炭素原子を有するものを含む、アルキルスルフィニル基、１つ以上のスルホニル結合を有し、１～約８の炭素原子、もしくは１～約６個の炭素原子を有するものを含む、アルキルスルホニル基、１つ以上のＮ原子を有し、１～約８個、もしくは１～約６個の炭素原子を有する基を含む、アミノアルキル基、１～約６個の炭素原子のアルキル基を有する基を含む、モノ－もしくはジアルキルアミノ基、１～約６個の炭素原子のアルキル基を有する、モノ－もしくはジアルキルカルボキサミド基（すなわち、アルキルＮＨＣ（Ｏ）－、（アルキル_１）（アルキル_２）ＮＣ（Ｏ）－、アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ－、もしくはアルキル_１Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル_２）－）、６個以上の炭素および１個以上の環を有するアリールなどのカルボシクリル（例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチルなど、各々の環が置換芳香族もしくは非置換芳香族のいずれかである）、または環当たり３～約８員を有する１～３個の別個の環もしくは縮合環を有し、１個以上のＮ、ＯもしくはＳ原子を有する飽和、不飽和、もしくは芳香族ヘテロ環、例えば、クマリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、およびピロリジニルが挙げられる。そのようなヘテロ環は、例えば、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびアミノでさらに置換されてもよい。特定の実施形態において、「任意選択的に置換された」は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、－ＣＨＯ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、Ｃ_２～Ｃ_６－アルカノイル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルエステル、（モノ－およびジ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルアミノ）Ｃ_０～Ｃ_２－アルキル、（モノ－およびジ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルアミノ）（ＣＯ）Ｃ_０～Ｃ_２－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２－ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルコキシ、ならびに５～６員であり、１～３個のＮ、ＯまたはＳ原子のヘテロ環状置換基、すなわち、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、およびピロリジニルから独立して選択される１つ以上の置換基を含み、ヘテロ環の各々が、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、またはＣＯＮＨ_２によって置換され得る。特定の実施形態において、「任意選択的に置換された」は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、－ＣＯＮＨ_２、アミノ、ｏｎｏ－またはジ－Ｃ_１～Ｃ_４アルキルカルボキサミド、およびＣ_１～Ｃ_６ヒドロカルビル（Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロカルビル、炭素原子が単結合、二重結合または三重結合によって連結され、任意の炭素原子が、Ｏ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ_１～Ｃ_４アルキル）によって置き換わっていてもよく、ヒドロカルビル基が、ヒドロキシ、ハロゲン、およびアミノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている炭化水素鎖）を含む。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）である場合、２個の水素原子が置き換わっている。オキソ基が、アリール基またはヘテロアリール基を置換する場合、基の芳香族性が失われる。オキソ基が、ヘテロアリール基を置換する場合、得られるヘテロ環式基は、互変異性体形態を有する場合がある。例えば、２位または４位でオキソによって置換されたピリジル基は、時に、ヒドロキシピリジンとして記載することができる。

【0030】

環内を命名する規則は、文脈によりそうではないと明らかに指示されない限り、本開示における置換基に使用される。例えば、「（シクロアルキル）アルキル」は、アルキルリンカーを有するシクロアルキル基を示し、結合点は、アルキル基の末端炭素にある。

【0031】

ダッシュ「－」はまた、置換基における結合点を示すために使用される。

【0032】

「飽和」という用語は、本明細書で使用される場合、任意の炭素－炭素二重結合または炭素－炭素三重結合を有しない化合物および／または基に関する。

【0033】

「不飽和」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合または炭素－炭素三重結合を有する化合物および／または基に関する。

【0034】

式１の化合物は、任意の位置に同位体置換を有する、その式の化合物を含む。同位体には、同じ原子番号であるが異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例として、水素の同位体としては、トリチウムおよび重水素が挙げられ、炭素の同位体としては、^１１Ｃ、^１３Ｃ、および^１４Ｃが挙げられるが、これらに限定されない。

【0035】

「芳香族」という用語は、４ｎ＋２個の電子を含有する環状共役分子部分によって特徴付けられる平面または多環式構造を指し、ｎは、整数の絶対値である。縮合または結合した環を含む芳香族分子は、二環式芳香族環とも呼ばれる。例えば、炭化水素環構造中にヘテロ原子を含有する二環式芳香族環は、二環式ヘテロアリール環と呼ばれる。

【0036】

本開示の目的のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，６７ｔｈ Ｅｄ．，１９８６－８７の内側のカバーに従って識別される。

【0037】

「アルキル」という用語は、示されている数の炭素原子を含有する分岐または非分岐の脂肪族ラジカルを意味する。アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、２－メチルシクロペンチル、および１－シクロヘキシルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキルを別の基、例えば、（Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０～Ｃ_２アルキルと組み合わせて使用する場合、シクロアルキルおよびアルキルは、本開示に記載の定義を有し、結合点は、アルキル基上にある。Ｃ_０アルキルは、この例では、シクロアルキル基とそれが置換する基との間の共有結合である。

【0038】

「環状」という用語は、本明細書で使用される場合、１つの環、または２つ以上の環（例えば、スピロ、縮合、架橋）を有する化合物および／または基に関する。

【0039】

「シクロアルキル」は、示される数の炭素環原子を有する飽和炭素環式環であり、例えば、Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプタニル基である。

【0040】

本明細書で使用される「カルボシクリル」という用語は、完全に飽和しているか、または１つ以上の不飽和結合を有する３～１２個の炭素原子を含有する単環式または多環式（例えば、二環式、三環式など）炭化水素を意味し、疑問を避けるために、その不飽和の程度は、芳香族環系（例えば、フェニル）をもたらさない。カルボシクリル基の例としては、１－シクロプロピル、１－シクロブチル、２－シクロペンチル、１－シクロペンテニル、３－シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、および２－シクロペンテニルメチルが挙げられる。

【0041】

「炭素環式酸アイソステア（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ ａｃｉｄ ｉｓｏｓｔｅｒｅ）」は、同じ位置にあるカルボン酸置換基と同様の形状、電子特性、および生物学的特性を有する置換基である。

【0042】

カルボン酸アイソステアの非限定的なリストとしては、－Ｓｉ（ＣＨ_３）_２－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２ＮＨＳＯ_２－Ｒ、－ＳＯ_２ＮＨ－ＣＯ－Ｒ、ヒドロキサム酸（例えば、－ＣＯＮＨＯＨ、－Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ）、ヒドロキサム酸エステル（例えば、－ＣＯＮＨＯＲ’、－ＯＮＨＣＯＲ’）、－ＰＯ（ＯＨ）_２、－ＰＯ（ＯＨ）Ｈ、－ＳＯ_２ＯＨ、－ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ’、アシルスルホンアミド（例えば、－ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ’、－ＣＯＮＨＳＯ_２ＮＲ_２）、スルホニルウレア（例えば、－ＮＨＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ’）、アシルウレア（例えば、－ＮＨＣＯＮＨＣＯＲ’）、テトラゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、オキサチアジアゾール－２－オキシド、オキサジアゾール－５（４Ｈ）－チオン、イソオキサゾール、テトラミン酸、シクロペンタン－１，３－ジオン、シクルペンタン－１，２－ジオン（ｃｙｃｌｐｅｎｔａｎｅ－１，２－ｄｉｏｎｅｓ）、スクアリン酸（例えば、３－ヒドロキシ－シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン、３－ヒドロキシ－４－アミノ－シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン）、置換フェノール（例えば、－Ｓ－フェノール、フルオロフェノール、ジ－フルオロフェノール、－ＳＯ－フェニル、－ＳＯ_２フェニル）が挙げられる。ここで、Ｒは、水素、アルキル（シクロアルキルおよび（シクロアルキル）アルキルを含む）、ならびにヘテロシクロアルキルであり、Ｒ’は、アルキル（シクロアルキルおよび（シクロアルキル）アルキルを含む）である。「ヘテロ環式基」Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される環ヘテロ原子上に少なくとも含有する環式基。ヘテロ環式基は、完全に飽和（すなわち、ヘテロシクロアルキル基）、部分的に不飽和（例えば、ヘテロシクロアルケニル基）、または芳香族（例えば、ヘテロアリール基）であり得る。ヘテロ環式基は、４～７個の環員を有する１個の環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含有し得る。２個以下のヘテロ原子がＯまたはＳであり、ＯおよびＳ原子が隣接していないことが好ましい。

【0043】

「ヘテロアリール」は、示した数の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個、もしくはいくつかの実施形態において１～２個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、安定した単環式芳香族環であるか、または少なくとも１個の５～７員芳香族環を含有し、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個、もしくはいくつかの実施形態において１～２個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、安定した二環系である。単環式ヘテロアリール基は、典型的には、５～７個の環原子を有する。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、２個以下のＯ原子および１個のＳ原子を有する、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリール基である。「ヘテロアリーレン」基は、その環位置のうちの２つから水素を除去し、２価のリンカーとして機能することを可能にするヘテロアリール基である。好適なヘテロアリール基の非限定的な例としては、フラニル、チオフェネイル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェネイル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンゾチアゾリニル、およびキナゾリニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、本明細書に引用される１、２、３、４、または５個の置換基で任意選択的に置換され、任意選択的な置換基は、ヘテロアリール基上の任意の開いた位置に存在し得る。ヘテロアリール基は、本明細書に引用される１、２、３、４、または５個の独立して選択される置換基で置換されてもよく、置換基は、ヘテロアリール基上の任意の開いた位置に存在し得る。

【0044】

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、通常、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１個または２個の環原子を有する４～７個の環原子を有する飽和環基を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、アゼピン、アゼチジニル、モルホリニル、ピラニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、キニクルジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルが挙げられる。

【0045】

「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、フェニル基、ナフチル基またはアントラセニル基を意味する。本開示のアリール基は、１、２、３、４、または５個の置換基で任意選択的に置換され得る。

【0046】

「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、または－Ｆを意味する。

【0047】

「ハロアルキル」という用語は、本明細書に定義されるアルキル基であって、少なくとも１つの水素が、本明細書に定義されるハロゲンに置き換えられたアルキル基を意味する。ハロアルキルの代表的な例としては、クロロメチル、２－フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、および２－クロロ－３－フルオロペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0048】

「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して連結されるハロアルキル基である。

【0049】

本明細書で使用される「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨ基を意味する。

【0050】

本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付着された、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２－プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。

【0051】

本明細書で使用される「シアノ」という用語は、－Ｃ≡Ｎ基を意味する。

【0052】

「モノ－またはジ－アルキルアミノ」は、窒素原子を介して置換する基に結合し、窒素原子は、示された炭素原子の数を有する本明細書で定義される１つまたは２つのアルキル基で置換される。ジアルキルアミノのアルキル基は、同じであっても異なっていてもよい。

【0053】

略語のＭｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、およびＭｓは、それぞれ、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル、およびメタンスルホニルを表す。当業者の有機化学者によって利用される略語のより包括的なリストは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の最初の号に現れ、このリストは典型的には、Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｌｉｓｔ ｏｆ Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓと題される表に提示される。

【0054】

本明細書で使用される場合、「投与すること」という用語は、対象に薬学的薬剤または組成物を提供することを意味し、医療専門家による投与および自己投与を含むが、これらに限定されない。
本開示全体を通して使用される場合、「薬学的使用のための化合物の薬学的有効量」という用語は、投与されるときに意図される薬学的効果または治療的効果または診断的効果を示す化合物の量を意味する。

【0055】

「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を指す。かかる塩としては、以下のものが挙げられ得る。（ｉ）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成される酸付加塩、または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸などの有機酸で形成される塩、あるいは（ｉｉ）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンによって置き換えられる場合に形成される塩、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミンなどの有機塩基と配位する塩。

【0056】

「治療有効量」または「有効量」とは、疾患、または疾患もしくは障害の臨床症状のうちの少なくとも１つを治療または診断またはモニタリングするために対象に投与した場合、疾患、障害、または症状のそのような治療に影響を及ぼすのに十分な化合物の量を指す。「治療有効量」は、化合物、疾患、障害、および／または疾患もしくは障害の症状、疾患、障害、および／または疾患もしくは障害の症状の重症度、治療される対象の対象の年齢、および／または治療される対象の体重に応じて変化し得る。任意の所与の事例における適切な量は、当業者には容易に明らかになり得るか、または日常的な実験によって決定することができる。

【0057】

任意の疾患または障害を「治療すること」または「治療」は、疾患、障害、または疾患もしくは障害の臨床症状のうちの少なくとも１つを停止させるか、または改善すること、疾患、障害、または疾患もしくは障害の臨床症状のうちの少なくとも１つを獲得するリスクを低減すること、疾患もしくは障害の臨床症状のうちの少なくとも１つを軽減すること（重症度を低くすること）、疾患、障害、または疾患もしくは障害の臨床症状のうちの少なくとも１つの発症を低減すること、あるいは疾患もしくは障害、または疾患もしくは障害の臨床症状のうちの少なくとも１つを発症するリスクを低減することを指す。「治療すること」または「治療」はまた、物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理パラメータの安定化）、またはその両方のいずれかで疾患もしくは障害を阻害すること、または対象にとって識別できない可能性のある少なくとも１つの物理パラメータを阻害することを指す。さらに、「治療すること」または「治療」は、対象が疾患または障害の症状をまだ経験していないか、または呈していないにもかかわらず、その疾患または障害に曝露され得るか、あるいはその疾患または障害が起こりやすい可能性があるか、または既に罹患していた可能性がある対象において、その疾患もしくは障害、または少なくともそれらの症状の発症または再発をモニタリングすること、遅らせること、または予防することを指す。予防することとは、疾患または障害を発症する可能性を統計的に有意に減少させることを意味する。

【0058】

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、治療または療法のために選択されたヒトまたは非ヒト動物を意味する。

【0059】

本明細書で使用される場合、「～を有することが疑われる対象」という語句は、疾患または状態の１つ以上の臨床指標を示す対象を意味する。

【0060】

化学物質の説明
特定の実施形態において、本開示は、式１の化合物に関する。特定の実施形態において、これらの化合物は、プロスタグランジン輸送体を阻害する。特定の実施形態において、本化合物は、低ｎＭでの阻害および優れた選択性を示す。特定の実施形態において、本開示は、疼痛、炎症または肥満を治療することを必要とする患者（ヒトまたは非ヒト動物）に有効量の式１の化合物を投与することを含む、疼痛、炎症または肥満を治療する方法に関する。

【0061】

「概要」のセクションで説明される式１の化合物およびその塩に加えて、本開示はまた、変数（例えば、Ｘ^１～Ｘ^５、Ａ^１、Ａ^２、およびＲ^１～Ｒ^４）が以下の定義を有する、式１の化合物および塩も含む。安定した化合物が得られる限り、変数の任意の組み合わせが許容される。

【化2】

【0062】

（１）本開示は、以下の式１の化合物および塩を含む。

【0063】

Ｒ^１およびＲ^２は、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、および－ＣＯ_２－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから独立して選択される。

【0064】

Ｒ^３およびＲ^４は、水素、フルオロ、およびメチルから独立して選択される。

【0065】

Ａ^１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、（Ｃ_３～Ｃ_７－シクロアルキル）Ｃ_０～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１～Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換された、５～６員のヘテロアリーレン基である。

【0066】

Ａ^２は、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｓｉ（ＣＨ_３）_２－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２ＮＨＳＯ_２－Ｒ^５、－ＳＯ_２ＮＨ－ＣＯ－Ｒ^５であり、式中、Ｒ^５は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_７－シクロアルキル、オキセタニル基、もしくはテトラヒドロフラニル基であるか、あるいはＡ^２は、テトラゾリル、チアジアゾリル、またはオキサチアジアゾリル基であり、これらの各々は、１つまたは２つのオキソ基で任意選択的に置換される。特定の実施形態において、Ａ^２は、「用語」のセクションに列挙されるカルボン酸アイソステアから選択される基などのカルボン酸アイソステアである。

【0067】

Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、およびＸ^５は、ＮおよびＣから選択される芳香族環原子であり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、およびＸ^５のうち最大３個がＮ環原子であり、各Ｃ環原子は、Ｒ^６で任意選択的に置換され、各Ｒ^６は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、－ＣＯＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_７－シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_７－シクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ_１～Ｃ_６アルキルＳＯ_２）Ｃ_０～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルＮＨＣＯ－および（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２ＮＣＯ－から独立して選択される。

【0068】

Ｑは、存在しないか、または－ＣＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、もしくは－ＯＣＨ_２である。

【0069】

（２）本開示はまた、以下の式１の化合物および塩を含む。

【0070】

Ｒ^１は、－ＣＯ_２－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、
Ａ^１は、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、ピリミジニル、ピリジル、またはピラジニルヘテロアリーレン基であり、その各々は、^３およびＲ^４から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、水素またはメチルである。

【0071】

Ａ^２は、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｓｉ（ＣＨ_３）_２－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２ＮＨＳＯ_２－Ｒ^５、または－ＳＯ_２ＮＨ－ＣＯ－Ｒ^５であり、式中、Ｒ^５は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである。

【0072】

Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、およびＸ^５は、ＮおよびＣから選択される芳香族環原子であり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、およびＸ^５のうちの０個または１個は、Ｎ環原子であり、各Ｃ環原子が、Ｒ^６で任意選択的に置換され、各Ｒ^６は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＯＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１～Ｃ_２アルキルＳＯ_２－、Ｃ_１～Ｃ_２アルキルＮＨＣＯ－、および（Ｃ_１～Ｃ_２アルキル）_２ＮＣＯ－から独立して選択される。

【0073】

Ｑは、－ＣＨ_２－である。

【0074】

本開示は、Ａ^２が以下の定義のいずれかを有する、式１の化合物および塩を含む。

【0075】

（１）Ａ^２は、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｓｉ（ＣＨ_３）_２－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２ＮＨＳＯ_２－Ｒ^５、－ＳＯ_２ＮＨ－ＣＯ－Ｒ^５であり、式中、Ｒ^５は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_７－シクロアルキル、オキセタン－３－イル、またはテトラヒドロフラン－３－イルである。

【0076】

（２）Ａ^２は、５－オキソ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、５－オキソ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル、または２，２－ジオキソ－１，２，３，５－オキサチアジアゾール－４－イルである。

【0077】

（３）Ａ^２は、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｓｉ（ＣＨ_３）_２－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２ＮＨＳＯ_２－Ｒ^５、－ＳＯ_２ＮＨ－ＣＯ－Ｒ^５であり、式中、Ｒ^５は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_７－シクロアルキル、もしくは１個の酸素原子を含有する４～６員ヘテロシクロアルキル基であるか、またはＡ^２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される最大４個のヘテロ原子を含有し、１つもしくは２つのオキソ基で任意選択的に置換された、５員のヘテロアリール基である。

【0078】

本開示は、式１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、または１Ｅといった下位の式の式１の化合物および塩を含む。

【化3】

【0079】

式１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、または１Ｅでは、Ｒは、存在しないか、またはハロゲン、シアノ、およびＣ_１～Ｃ_２アルキル、もしくはＣ_１～Ｃ_２アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基である。

【0080】

特定の実施形態において、本開示は、Ｘ^１～Ｘ^５が以下の定義を有する、式１の化合物および塩を含む。

【0081】

（１）Ｘ^１～Ｘ^５を含有する環は、フェニルまたはピリジルであり、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、シアノ、ＣＨ_３ＳＯ_２－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意選択的に置換される。

【0082】

（２）Ｘ^１～Ｘ^５を含有する環は、フェニルまたは２－ピリジルであり、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、およびＣＨ_３ＳＯ_２－から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意選択的に置換される。

【0083】

本開示は、変数Ｒ^１～Ｒ^４およびＡ^２が以下の定義を有する、式１の化合物および塩を含む。

【0084】

（１）Ｒ^１は、エチル、－ＣＯ_２－エチル、または－ＣＯ_２－ｔ－ブチルであり、Ｒ^２は、エチルである。

【0085】

（２）Ｑは、－ＣＨ_２－であり、Ｒ^３およびＲ^４は両方とも水素である。

【0086】

（３）Ａ^２は、－ＣＯ_２Ｈである。

【0087】

本開示は、基

【化4】

であり、Ｒ^２が、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、（シクロプロピル）Ｃ_０～Ｃ_２アルキル、－ＣＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、または－ＣＯ_２Ｃ_０～Ｃ_２アルキル（Ｃ_３～Ｃ７シクロプロピル）である、式１の化合物および塩を含む。

【0088】

薬学的組成物
本開示は、１つ以上の化合物が混合物であるか、または１つ以上の化合物と別様に組み合わされ、一般的に使用される賦形剤（または「薬学的に許容される担体」）の存在下または非存在下であってもよい薬学的組成物を含み、賦形剤としては、例えば、限定されないが、ｉ）デンプン、マンニトール、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、セルロースなどの希釈剤および担体、ｉｉ）デンプンペースト、ゼラチン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、ｉｉｉ）ステアリン酸、タルカム、シリカ、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどの滑沢剤、ｉｖ）吸収剤、着色剤、甘味剤など、ｖ）発泡剤混合物などの崩壊剤（例えば、炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウム）、ｖｉ）賦形剤（例えば、シクロデキストリンなど）、ｖｉｉ）表面活性剤（例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート）、吸着性担体（例えば、カオリンおよびベントナイト）、乳化剤などが挙げられる。担体の例としては、組成物中での使用に好適な、任意の液体、液晶、固体または半固体、例えば、水または生理食塩水、ゲル、クリーム、軟膏剤、溶媒、希釈剤、流体軟膏ベース、軟膏、ペースト、インプラント、リポソーム、ミセル、巨大ミセルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0089】

特に上述した成分は単なる例であり、本開示の組成物を含む製剤のいくつかの実施形態は、他の好適な構成要素および薬剤を含むことが理解されるべきである。本発明は、本発明の化合物を含有するパッケージ、容器、または任意の他の種類の容器をさらに含む。

【0090】

さらに、本開示は、従来の混合、造粒、またはコーティング方法を使用して調製された組成物を含み、活性成分の０．０１～９０％を含有し得る。いくつかの実施形態において、１つ以上の化合物は、薬学的使用または診断的使用のためのものである。かかる方法は、例えば、化合物（複数可）の溶解性が増強される生体強化薬学的組成物を調製するために使用することができる。いくつかの実施形態において、得られる組成物は、薬学的使用または診断的使用のための化合物の薬学的有効量を含有する。得られた組成物（製剤）は、単位剤形で提示されてもよく、薬学分野で既知の方法によって調製されてもよい。すべての方法論は、活性成分（複数可）を、１つ以上の成分を構成する担体と会合させる作業を含む。したがって、組成物（製剤）は、活性成分（複数可）を液体担体または微細に分割された固体担体、および／またはその両方とブレンドし、次いで、必要に応じて、製品を所望の製剤に成形することによって調製される。

【0091】

いくつかの実施形態において、組成物は、他の構成要素と組み合わせることができる。例としては、コーティング、デポ剤、経時放出のためのマトリックス、および浸透ポンプ構成要素が挙げられるが、これらに限定されない。

【0092】

本開示の典型的な組成物は、約９０～約８０重量％、約８０～約７０重量％、約７０～約６０重量％、約６０～約５０重量％、約５０～約４０重量％、約４０～約３０重量％、約３０～約２０重量％、約２０～約１０重量％、約１０～約４重量％、約４．０～約２．０重量％、約２．０～約１．０重量％、さらには約１．０～約０．０１重量％の式１の化合物を含有する。本開示の化合物または組成物の有効量は、対象のキログラム（ｋｇ）当たり約０．１～１００ミリグラム（ｍｇ）の範囲であり得る。特定の実施形態において、本開示の化合物または組成物は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～０．１ｍｇ／ｋｇ（例えば、診断用のモニタリング）、または約０．１ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ、または約２ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇで、他の実施形態において、約５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ～４０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～７５ｍｇ／ｋｇ、または約７５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇで投与される。

【0093】

治療方法
投与方法の例としては、経口投与（例えば、摂取、口腔または舌下投与）、肛門または直腸投与、局所塗布、エアロゾル塗布、吸入、腹腔内投与、静脈内投与、経皮投与、皮内投与、皮下投与、筋肉内投与、子宮内投与、膣内投与、体腔への投与、外科的投与、臓器の管腔または実質への投与、および非経口投与が挙げられるが、これらに限定されない。組成物は、任意の手段によって任意の形態で投与することができる。投与形態の例としては、注射剤、溶液、クリーム、ゲル、インプラント、軟膏、乳剤、懸濁剤、ミクロスフェア、粉末、粒子、微粒子、ナノ粒子、リポソーム、ペースト、パッチ、カプセル、坐剤、錠剤、経皮送達デバイス、スプレー、坐剤、エアロゾル、または当業者にとってよく知られている他の手段が挙げられるが、これらに限定されない。

【0094】

いくつかの実施形態において、本開示の１つ以上の化合物、または組成物は、所望の生理学的結果または薬理学的結果をもたらす任意の用量範囲の物質をもたらすように、ヒトまたは動物に投与される。投薬量は、投与される１つ以上の物質、所望の治療的エンドポイント、所望の診断的エンドポイント、作用部位におけるまたは体液中の所望の有効濃度、および投与の種類に依存する。いくつかの実施形態において、本開示の化合物および組成物は、対象に投与されてもよい。特定の実施形態において、対象は、哺乳動物である。対象がヒト患者である実施形態は、本開示の範囲内である。対象が、コンパニオン動物、例えば、ネコ、イヌ、または家畜動物、例えば、ヒツジ、ウシ、またはブタである実施形態は、本開示の範囲内である。

【0095】

本開示は、対象においてプロスタグランジン輸送体（ＰＧＴ）活性を阻害する方法であって、ＰＧＴ活性を阻害するのに有効な量で、本明細書に開示される化合物のうちのいずれかを対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0096】

本開示はまた、対象においてシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）活性を阻害する方法であって、ＣＯＸ２活性を阻害するのに有効な量で、本明細書に開示される化合物のうちのいずれかを対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0097】

本開示は、プロスタグランジン活性および／またはＣＯＸ２活性に関連する対象において疾患または障害を治療する方法であって、プロスタグランジン輸送体（ＰＧＴ）活性および／またはＣＯＸ２活性を阻害するのに有効な量で、本明細書に開示される化合物のうちのいずれかを対象に投与することを含む、方法をさらに提供する。疾患または障害は、例えば、関節炎、発熱、一般的な風邪、高血圧、緑内障、創傷、出産の開始、月経困難症、月経けいれん、炎症性腸疾患、クローン病、肺気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、がん、組織潰瘍、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、再発性胃腸病変、胃腸出血、凝固、貧血、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、炎症、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節インプラントの緩み、アテローム性動脈硬化症、大動脈瘤、結節性動脈周囲炎、うっ血性心不全、心筋梗塞、卒中、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経痛、神経変性疾患、自己免疫性疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、片頭痛、抑うつ、末梢神経障害、疼痛、歯肉炎、脳アミロイドアンギオパチー、向知性もしくは認識増進、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管新生、角膜損傷、黄斑変性、結膜炎、異常な創傷治癒、筋肉もしくは関節の捻挫もしくは挫傷、腱炎、皮膚障害、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液包炎、火傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍成長、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜炎、免疫不全疾患、敗血症、早期分娩、低プロトロンビン血症、血友病、甲状腺炎、サルコイドーシス、ベーチェット症候群、過敏症、腎臓疾患、リケッチア感染症、原虫疾患、生殖器系障害、または敗血症性ショックであってもよい。本開示の化合物で治療することができる疾患および障害としては、特に、肥満、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肺動脈高血圧症、急性腎損傷、臓器移植の温虚血、動脈高血圧症、炎症性腸疾患、骨髄生着、レイノー病、および動脈硬化性動脈不全が挙げられる。さらに、式１の化合物は、急性疼痛、関節リウマチ、および変形性関節症を治療するために使用することができる。好ましくは、疾患または障害は、炎症、疼痛、創傷、または高血圧もしくはアテローム性動脈硬化などの心血管疾患である。

【0098】

シスプラチンは、広く使用され、効果的な化学療法剤である。残念ながら、シスプラチンは、腎毒性を引き起こす可能性がある。シスプラチン腎毒性は、腎上皮細胞の炎症、腎細胞死、および場合によっては急性腎不全によって特徴付けられる。シスプラチン投与の前、シスプラチン投与と同時に、またはシスプラチン投与の後に、式１の化合物を投与することによって、シスプラチン腎毒性を予防、緩和、または治療することができる。式１の化合物は、（シスプラチンに加えて）投与される唯一の治療薬剤であり得るか、またはマンニトールと組み合わせて投与され得る。式１の化合物はまた、アシクロビル、アミノグリコシド抗生物質（例えば、ゲンタマイシン）、アムホテリシンＢ、アタザナビル、ベータ－ラクタム抗生物質、シクロスポリン、イホスファミド、インジナビル、インドメタシン、およびテノフォビルを含むがこれらに限定されない、他の薬物によって引き起こされる腎毒性を予防、緩和、または治療するために使用することができる。

【0099】

本開示は、対象において肺高血圧症を治療する方法を提供する。ＰＡＨは、がんの５年生存率よりも現在の５年生存率が低い、まれで破壊的な疾患である。患者の約１５～３０％は、基礎となる遺伝的原因を有する。ＰＡＨは、通常、小児および中年で現れるが、高齢の患者でももっと多く診断される。

【0100】

ＰＡＨの初期症状には、労作性呼吸困難および疲労が含まれる。疾患が進行するにつれて、失神、胸痛、動悸、および末梢性浮腫が発症する。進行性疾患は、重度の呼吸困難、疲労、疼痛、不安、抑うつ、および「実存的危機」と呼ばれるものを特徴とする。

【0101】

ＰＡＨにおける肺血管系は、血管収縮、細胞増殖、小肺動脈の増殖性血管障害、線維症、および微小血栓症を起こす。これらの変化は、肺血管抵抗を増加させ、肺循環の圧力を増加させ、心拍出量の減少と進行性静脈うっ血を伴う心臓の右心室の肥大を引き起こす。拡張ＲＶが心室間相互依存を介して左心室充満に影響を及ぼすため、心拍出量も減少する。

【0102】

ＰＡＨは、この障害と診断された患者の８８％において、死の原因または主要な寄与因子である。ＰＡＨ患者の現在の５年生存率は６５％である。最も一般的な特定の死因は、進行性右心不全、突然死、またはＰＡＨがより悪い転帰を起こしやすい併発疾病（ほとんどの場合、呼吸不全）である。心停止を経験するＰＡＨ患者は、ショック適応波形を有することはほとんどなく、生存することはまれである。

【0103】

ＰＡＨは、プロスタサイクリンシグナル伝達経路のアゴニストを投与することによって管理される。ＰＡＨの進行した症例は、留置カテーテルおよび外部ポンプを介してプロスタサイクリン類似体を継続的に静脈内送達することによって管理される。

【0104】

内因性プロスタサイクリンは、プロスタグランジン輸送体ＰＧＴ（Ｓｌｃｏ２ａ１）が遺伝的または薬理学的に阻害されると増加する。ＰＡＨの確立されたラットモデルにおける本願発明者らの予備データは、薬理学的ＰＧＴ阻害が、強力な合成プロスタサイクリン類似体である静脈内イロプロストと同じ程度にＰＡＨ誘発性右心室圧および肥大を低減することを示している。

【0105】

ＰＡＨの２つの確立されたげっ歯類モデルを使用して、ＰＡＨを治療するためのＰＧＴ阻害剤の有効性を確認する。ＳｕｇｅｎのＳＵ５４１６などのＶＥＧＦアンタゴニストによる慢性低酸素およびＶＥＧＦ受容体遮断は、ラットおよびマウスにおいて顕著な肺高血圧を引き起こすことが知られている。別のラットＰＡＨモデルは、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットに投与されるモノクロタリンを含む。げっ歯類におけるモノクロタリンの皮下注射は、急性肺動脈損傷を誘発し、内皮損傷およびＩＩ型肺細胞損傷ならびにインサイチュでの血栓形成を伴う。肺浮腫がその後に起こる。これらのモデルのいずれかにおけるげっ歯類におけるＰＡＨ症状の減少は、ヒトにおける有効性の予測因子であると考えられる。

【0106】

本開示は、有効量の本開示のＰＧＴ阻害剤を投与することによってＰＡＨを治療する方法を含む。有効量は、本開示のＰＧＴ阻害剤の量であり、ＰＡＨの任意の症状をなくすか、または大幅に減少させるのに十分な量である。本開示のＰＧＴ阻害剤の有効量は、患者の内因性プロスタサイクリンレベルを増加させるのに有効な量でもある。本開示のＰＧＴ阻害剤の有効量は、ＰＡＨのマーカーのレベルを変化させるのに有効な量、例えば、肺の病的状態のマーカーを減少させるのに有効な量、マクロファージを、ＳＥＲＣＡ２ｂの誘導である「Ｍ２」型に方向転換するのに有効な量、またはエノセリンＢ受容体遺伝子発現を調節するのに有効な量であってもよい。

【0107】

本開示は、ＰＡＨに罹患しやすい患者、例えば、ＰＡＨに関連する遺伝子変異を有する患者においてＰＡＨを予防するか、または遅らせる方法を含む。この文脈で予防することとは、ＰＡＨ症状を発症する可能性を著しく低下させるか、またはＰＡＨ症状を発症しやすい患者においてＰＡＨ症状の発症を著しく遅らせることを意味する。

【0108】

治療方法は、本開示のＰＧＴ阻害剤を唯一の活性剤として投与することと、本開示のＰＣＴ阻害剤が第１の活性剤であり、１つ以上の追加の活性剤と組み合わせて投与される治療方法と、を含む。ＰＡＨ治療の文脈において、好適な追加の活性剤としては、合成プロスタサイクリン、ホスホジエステラーゼ５型阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、抗凝固剤（肺塞栓症を予防するため）、利尿剤、および一酸化窒素上昇剤が挙げられる。好適な追加の活性剤としては、アンブリセンタン、アムロジピン、ボセンタン、ブメチニド、ジリチアゼム、ジゴキシン、エポプロステノール、フロセミド、イロプロスト、マシテンタン、ニフェジピン、リオシグアト、セレキシパグ、シルデナフィル、スピロノラクトン、タダラフィル、トレプロスチニル、およびワルファリンなどの、ＰＡＨを治療するための現時点で使用される薬剤が挙げられる。

【0109】

本開示の治療方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＣＯＶＩＤ１９）感染症を含む、呼吸器ウイルス感染症に関連する過炎症を治療することを含む。重篤なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２症例では、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）に特徴的な重篤な肺損傷の急速な発症により致命的な死を引き起こす可能性がある。ＡＲＤＳは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の合併症であるが、組織損傷を引き起こすウイルス複製または感染ではなく、ウイルス感染に応答する調節不全の過炎症の結果である。この病的状態は、Ｎｏｄ様受容体ファミリーの活性化、ピリンドメイン含有３（ＮＬＲＰ３）インフラマソーム経路、ならびに炎症誘発性サイトカインＩＬ－６およびＩＬ－１βを含むその産物の放出を引き起こす、先天性免疫応答の強力で迅速な刺激を特徴とする。ＮＬＲＰ３は、阻害され、リポ多糖によって刺激された末梢血単球からの構成的インターロイキン１－ベータ（ＩＬ－１β）分泌は、高用量のＰＧＥ２によって実質的に減少する。ＰＧＴ阻害は、全身ＰＧＥ２を増加させる。本開示のＰＧＴ阻害剤を使用して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス感染に応答する調節不全の過炎症を抑制することができる。

【0110】

本開示は、対象においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に関連するＡＲＤＳまたは過炎症を治療する方法であって、有効量の本開示のＰＧＴ阻害剤を対象に投与することを含む、方法を含む。有効量は、かかる治療を必要とする対象においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス感染に関連するＡＲＤＳまたは過炎症のいずれかの症状を低減するのに有効な量であり、対象における過炎症のマーカーを低減するのに十分な量を含む。本開示はまた、対象においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス感染に関連するＡＲＤＳまたは過炎症を予防する方法を含む。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス感染に関連するＡＲＤＳまたは過炎症の文脈において、予防することは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス感染に関連するＡＲＤＳまたは過炎症を発症するリスクがある対象において、これらの状態を発症する可能性を著しく低減させるか、またはこれらの状態からの転帰不良の可能性を著しく低下させることを意味する。例えば、本開示のＰＧＴ阻害剤は、無症候性もしくは新たに診断されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２患者、または医療従事者に予防的に与えられ得る。

【0111】

本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス感染に関連する過炎症を治療する方法であって、本開示のＰＧＴ阻害剤が、対象に投与される唯一の活性剤であり、本開示のＰＣＴ阻害剤が第１の活性剤であり、１つ以上の追加の活性剤と組み合わせて投与される、方法を含む。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス感染に関連する過炎症を治療する文脈において、適切な追加の活性剤としては、回復期患者血漿、アドレナリン、アンジオテンシン受容体遮断薬、シクロスポリン、デキサメタゾン、エピネフリン、メプラズマブ、メチルプレドニゾロン、ナファモスタットおよびカムスタットメシル酸塩、プレドニゾロン、プレドニゾン、トシリズマブ、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ならびにウイルスポリメラーゼ阻害剤が挙げられる。

【実施例】

【0112】

【表1】

【0113】

一般的な方法
すべての空気感受性反応または水分感受性反応は、乾燥機で乾燥させたガラス器具を用い、窒素正圧下で実施した。別段の指示がない限り、ジクロロメタン、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、メタノール、およびトリエチルアミンなどの無水溶媒または試薬は、市販されている試薬グレードの材料であった。^１Ｈスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ分光計で記録された。化学シフトは、ＤＭＳＯ－ｄ６溶液についての内部標準として、非重水素化溶媒（２．５０ｐｐｍでのＤＭＳＯ－ｈ６）を用いて、ｐｐｍで報告される。生物学的アッセイで試験した類似体はすべて、ＬＣＭＳ分析に基づいて、９５％を超える純度を有する。

【0114】

ＬＣＭＳ勾配は、３．４０分で１５％から９０％のＢ、３．４０～３．８５分で９０％から１００％のＢ、０．０１分で１００％から１５％のＢ、次いで１５％で０．６４分間保持され、流速は０．８０ｍｌ／分であった。移動相Ａは、１０ｍＭの炭酸水素アンモニウムであり、移動相Ｂは、ＨＰＬＣグレードのアセトニトリルであった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、２．１×５０ｍｍ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰＣ１８カラム（５ｕｍ粒子）であった。検出方法は、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）および蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）検出、ならびに陽性エレクトロスプレーイオン化である。ＭＳ範囲は、１００～１０００であった。

【0115】

実施例１．４－エトキシカルボニル－４－［２－（２－ヒドロキシアニリノ）チアゾール－４－イル］ヘキサン酸（Ｃｍｐ．１（ＲＳ））の合成

【化5】

【0116】

ステップ１．Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－アセチル－２－エチル－ペンタンジオエートの調製
エチル ２－エチル－３－オキソブタノエート（５グラム（ｇ）、３１．６１ミリモル（ｍｍｏｌ）、５．０８ミリリットル（ｍＬ）、１当量（ｅｑ））のＤＭＥ（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２．６５ｇ、６３．２１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。０．５時間（ｈ）後、プロパ－２－エン酸ベンジル（１０．２５ｇ、６３．２１ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を２５℃で１１．５時間撹拌した。これを水（２００ｍＬ）に注いだ。水相を、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１、５／１）によって精製して、表題化合物（３．４ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ、収率３３．５８％）を無色油状物として得た。

【0117】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．４５～７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．２５～４．１５（ｍ，２Ｈ），２．３２～２．１５（ｍ，４Ｈ），２．１５～２．１２（ｍ，３Ｈ），１．９７～１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３０～１．２５（ｍ，３Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

【0118】

ステップ２．Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－（２－ブロモアセチル）－２－エチル－ペンタンジオエートの調製
Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－アセチル－２－エチル－ペンタンジオエート（０．７ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、１－ブロモ－１，４－ジオキサン－１－イウムブロミド（５４１．６７ミリグラム（ｍｇ）、２．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。これを水（１０ｍＬ）に注いだ。水相を、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮して、表題化合物（０．９ｇ、粗生成物）を黄色油状物として得て、直接使用した。

【0119】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：１．２９１分で４０１．１（Ｈ_２Ｏ中、１０～９０％ ＡＣＮ、２．０分）。

【0120】

ジオキサン－Ｂｒ_２の調製
Ｂｒ_２（９．３５ｇ、５８．４８ｍｍｏｌ、３．０１ｍＬ、１ｅｑ）をジオキサン（５．１５ｇ、５８．４８ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ、１ｅｑ）に２５℃で添加し、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。黄色固体が形成され、次いで石油エーテル（ＰＥ）（１０ｍＬ）を混合物に添加し、濾過した。濾過ケーキを集め、表題化合物（９ｇ粗生成物）を黄色固体として得て、冷蔵庫に保存した。

【0121】

ステップ３．Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－エチル－２－［２－（２－メトキシアニリノ）チアゾール－４－イル］ペンタンジオエートの調製
Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－（２－ブロモアセチル）－２－エチル－ペンタンジオエート（０．４５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（２－メトキシフェニル）チオウレア（１８４．８６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１７１．０７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、２３５．３１マイクロリットル（ｕＬ）、１．５ｅｑ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。これを濾過し、濾液を高減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、３／１）によって精製して、表題化合物（０．２３ｇ、収率２６．２２％、純度６２％）を黄色油状物として得た。

【0122】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：１．５４８分で４８３．１（Ｈ_２Ｏ中、５～９５％ ＡＣＮ、４．５分）。

【0123】

ステップ４．４－エトキシカルボニル－４－［２－（２－ヒドロキシアニリノ）チアゾール－４－イル］ヘキサン酸（Ｃｍｐ．１）の調製
Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－エチル－２－［２－（２－メトキシアニリノ）チアゾール－４－イル］ペンタンジオエート（０．２ｇ、４１４．４３マイクロモル（ｕｍｏｌ）、１ｅｑ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ_３（３１１．４７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１１９．８０ｕＬ、３ｅｑ）を０℃で添加した。次いで、混合物を０℃で１時間撹拌した。これを水（１０ｍＬ）でクエンチした。水相を、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。残渣を、分取（ｐｒｅｐ）－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）によって精製して、表題化合物（１５．８ｍｇ、純度９７．０４％、ＨＣｌ塩として）を白色固体として得た。

【0124】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：２．８２９分で３７９．１（Ｈ_２Ｏ中、１～１００％ ＡＣＮ、４．５分）。

【0125】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｔ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３～６．９２（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３６～２．１６（ｍ，４Ｈ），２．１３～２．００（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

【0126】

実施例２．メチル ４－エチル－４－［２－（４－メチルアニリノ）チアゾール－４－イル］ヘキサノエート（Ｃｍｐ．２）の合成

【化6】

ステップ１．エチル ４－ブロモ－２，２－ジエチル－３－オキソ－ブタノエートの合成
エチル ２，２－ジエチル－３－オキソブタノエート（１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｂｒ_２（７７２．２４ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ、２４９．１１ｕＬ、０．９ｅｑ）を０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。ｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で９に調整した。水相を、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮して、表題化合物（１．４ｇ、粗生成物）を黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく、次のステップで直接使用した。

【0127】

ステップ２．エチル ２－エチル－２－［２－（４－メチルアニリノ）チアゾール－４－イル］ブタノエートの調製
エチル ４－ブロモ－２，２－ジエチル－３－オキソ－ブタノエート（１．４ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ｐ－トリルチオウレア（８７７．７９ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（８０１．４５ｍｇ、７．９２ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ、１．５ｅｑ）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。これを高減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ２５０ｍｍ、直径１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１、５／１）によって精製して、表題化合物（１．２ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、収率３４．１８％、純度５０％）を黄色油状物として得た。

【0128】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：１．２９０分で３３３．２（Ｈ_２Ｏ中、１０～９０％ ＡＣＮ、２．０分）。

【0129】

ステップ３．２－エチル－２－［２－（４－メチルアニリノ）チアゾール－４－イル］ブタン－１－オールの調製
エチル ２－エチル－２－［２－（４－メチルアニリノ）チアゾール－４－イル］ブタノエート（０．４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（１０５．０３ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、２．３ｅｑ）を０℃で添加し、次いで混合物を０℃で１時間撹拌した。ＨＣｌ（１規定（Ｎ））でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮して、表題化合物（０．４ｇ、粗生成物）を黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく、次のステップで直接使用した。

【0130】

ステップ４．２－エチル－２－［２－（４－メチルアニリノ）チアゾール－４－イル］ブタナールの調製
（ＣＯＣｌ）_２（３４９．６３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、２４１．１２ｕＬ、２ｅｑ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＭＳＯ（２１５．２３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、２１５．２３ｕＬ、２ｅｑ）を－７８℃で添加した。反応物を１５分間撹拌した後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２－エチル－２－［２－（４－メチルアニリノ）チアゾール－４－イル］ブタン－１－オール（０．４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。次いで、ＴＥＡ（６９６．８５ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ、９５８．５２ｕＬ、５ｅｑ）を滴下して加えた。混合物を０℃まで加温し、この温度で１時間撹拌した。これを飽和（ｓａｔ．）ＮＨ_４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）に注いだ。水相を、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１、５／１）によって精製して、表題化合物（０．３ｇ、粗生成物）を黄色油状物として得た。

【0131】

ステップ５．メチル （Ｅ）－４－エチル－４－［２－（４－メチルアニリノ）チアゾール－４－イル］ヘキサ－２－エノエートの調製
メチル ２－ジエトキシホスホリルアセテート（４３７．２２ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（８３．２１ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、純度６０％、２ｅｑ）を０℃で添加した。０．５時間後、２－エチル－２－［２－（４－メチルアニリノ）チアゾール－４－イル］ブタナール（０．３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。これを飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。水相を、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１、５／１）によって精製して、０．１９ｇの粗生成物を得た。粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（３０ｍｇ、６８．３７ｕｍｏｌ、収率６．５７％、純度８９％、ＦＡ塩）を無色油状物として得た。

【0132】

ステップ６．メチル ４－エチル－４－［２－（４－メチルアニリノ）チアゾール－４－イル］ヘキサノエートの調製
メチル （Ｅ）－４－エチル－４－［２－（４－メチルアニリノ）チアゾール－４－イル］ヘキサ－２－エノエート（２０ｍｇ、５１．２２ｕｍｏｌ、１ｅｑ、ＦＡ塩）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、純度１０％）をＮ_２下で添加した。懸濁液を高減圧下で脱気し、Ｈ_２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間撹拌した。これを濾過し、濾液を高減圧下で濃縮して、表題化合物（３０ｍｇ、粗生成物）を無色油状物として得て、これを次のステップで直接使用した。

【0133】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：１．４９１分で３４７．０（Ｈ_２Ｏ中、５～９５％ ＡＣＮ、２．０分）。

【0134】

ステップ７．４－エチル－４－［２－（４－メチルアニリノ）チアゾール－４－イル］ヘキサン酸（Ｃｍｐ．２）の調製
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチル ４－エチル－４－［２－（４－メチルアニリノ）チアゾール－４－イル］ヘキサノエート（３０ｍｇ、８６．５８ｕｍｏｌ、１当量）およびＮａＯＨ（２モル濃度（Ｍ）、４３２．９２ｕＬ、１０ｅｑ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、５０％の反応物質が残存していたことを示している。次いで、混合物を、６０℃で１時間撹拌した。これを高減圧下で濃縮した。残渣を、ＨＣｌ（１Ｎ）を用いてｐＨを３に調整した。水相を、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製して、表題化合物（Ｃｍｐ．２）（６．９ｍｇ、１７．１１ｕｍｏｌ、収率１９．７６％、純度９３．８４％、ＦＡ塩）を白色固体として得た。

【0135】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：２．２６０分で３３３．１（Ｈ_２Ｏ中、１０～８０％ ＡＣＮ、４．５分）。

【0136】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１１～１．９０（ｍ，４Ｈ），１．７９～１．６０（ｍ，４Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。

【0137】

実施例３．４－エトキシカルボニル－４－［２－（４－メチルアニリノ）チアゾール－４－イル］ヘキサン酸（Ｃｍｐ．３（ＲＳ））の合成

【化7】

ステップ１．Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－エチル－２－［２－（４－メチルアニリノ）チアゾール－４－イル］ペンタンジオエートの合成
Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－（２－ブロモアセチル）－２－エチル－ペンタンジオエート（３５０ｍｇ、８７６．５９ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のジオキサン（４．５ｍＬ）溶液に、ｐ－トリルチオウレア（１３１．１５ｍｇ、７８８．９３ｕｍｏｌ、０．９ｅｑ）およびＴＥＡ（２６６．１１ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、３６６．０３ｕＬ、３ｅｑ）を添加した。混合物を、８０℃で３時間撹拌した。これを室温まで冷却した。合わせた混合物を濾過し、濾液を高減圧下で濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～４：１）によって精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、６５１．５３ｕｍｏｌ、収率３７．１６％、純度８０％）を褐色油状物として得た。

【0138】

ステップ２．４－エトキシカルボニル－４－［２－（４－メチルアニリノ）チアゾール－４－イル］ヘキサン酸（ｃｍｐ．３）
Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－エチル－２－［２－（４－メチルアニリノ）チアゾール－４－イル］ペンタンジオエート（３３０ｍｇ、７０７．２６ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ_３（５３１．５５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、２０４．４４ｕＬ、３ｅｑ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＰＥ（５０ｍＬ）で洗浄して、ケーキを集めた。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、純度９８．０７％、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。

【0139】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：２．８６２分で３７７．１（Ｈ２Ｏ中、１０～１００％ ＡＣＮ、４．５分）。

【0140】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．２３～４．１３（ｍ，２Ｈ），２．４２～２．２２（ｍ，５Ｈ），２．２０～２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１１～１．９７（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0141】

実施例４．４－エトキシカルボニル－４－［２－（４－メチルスルホニルアニリノ）チアゾール－４－イル］ヘキサン酸（Ｃｍｐ．４ａ）および４－［５－ブロモ－２－（４－メチルスルホニルアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．４ｂ）の合成

【化8】

ステップ１．Ｎ－［（４－メチルスルファニルフェニル）カルバモチオイル］ベンズアミドの合成
ベンゾイルイソチオシアネート（２．５８ｇ、１５．８０ｍｍｏｌ、２．１３ｍＬ、１．１ｅｑ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に、４－メチルスルファニルアニリン（２ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ、１．７５ｍＬ、１ｅｑ）を添加した。混合物を、７０℃で２時間撹拌した。これを室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。灰色固体が形成され、濾過して、表題化合物（２．８ｇ、粗生成物）を灰色固体として得て、これを次のステップで直接使用した。

【0142】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．５５ （ｓ，１Ｈ），１１．５５ （ｓ，１Ｈ），７．９８ （ｄ，Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．７１ － ７．６２ （ｍ，３Ｈ），７．５９ － ７．５１ （ｍ，２Ｈ），７．３１ （ｄ，Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．５０ （ｂｒ ｓ，３Ｈ）．

【0143】

ステップ２．（４－メチルスルファニルフェニル）チオウレ（（４－ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｎｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｏｕｒｅ）の合成
Ｎ－［（４－メチルスルファニルフェニル）カルバモチオイル］ベンズアミド（１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ、９．９２ｍＬ、３ｅｑ）を添加した。混合物を、８０℃で１時間撹拌した。これを室温まで冷却し、（ａｑ．）ＨＣｌ水溶液（１モル濃度（Ｍ））を用い、ｐＨを２に調整した。灰色固体が形成された。それを濾過して、表題化合物（８００ｍｇ、粗生成物）を灰色固体として得た。

【0144】

ステップ３．Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－エチル－２－［２－（４－メチルスルファニルアニリノ）チアゾール－４－イル］ペンタンジオエートの合成
（４－メチルスルファニルフェニル）チオウレア（４５０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－（２－ブロモアセチル）－２－エチル－ペンタンジオエート（９０６．０３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＴＥＡ（６８８．８６ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ、９４７．５４ｕＬ、３ｅｑ）を添加した。混合物を、８０℃で３時間撹拌した。これを室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×３０ｍＬ）、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、高減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５／１～２：１）によって精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、５４０．４５ｕｍｏｌ、収率２３．８２％、純度７７％）を黄色油状物として得た。

【0145】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：１．１３７分で４９９．２（Ｈ_２Ｏ中、５～９５％ ＡＣＮ、２分）。

【0146】

ステップ４．Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－エチル－２－［２－（４－メチルスルホニルアニリノ）チアゾール－４－イル］ペンタンジオエートの合成
Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－エチル－２－［２－（４－メチルスルファニルアニリノ）チアゾール－４－イル］ペンタンジオエート（３００ｍｇ、６０１．６２ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（３２４．４４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、純度８０％、２．５ｅｑ）を０℃で添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。これをｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）に注いだ。水相を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。残渣を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０／１～３：１）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、１４６．９９ｕｍｏｌ、収率２４．４３％、純度７８％）を褐色固体として得た。

【0147】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：２．６１７分で５３１．１（Ｈ_２Ｏ中、５～９５％ ＡＣＮ、４．５分）。

【0148】

ステップ５．４－エトキシカルボニル－４－［２－（４－メチルスルホニルアニリノ）チアゾール－４－イル］ヘキサン酸（Ｃｍｐ．４ａ）の合成
Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－エチル－２－［２－（４－メチルスルホニルアニリノ）チアゾール－４－イル］ペンタンジオエート（２０ｍｇ、３７．６９ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ_３（２８．３３ｍｇ、１１３．０７ｕｍｏｌ、１０．８９ｕＬ、３ｅｑ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＰＥ（２０ｍＬ）で洗浄した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（中性条件）によって精製して、表題化合物（２ｍｇ、４．３１ｕｍｏｌ、収率１１．４３％、純度９４．８６％）を白色固体として得た。

【0149】

ＬＣＭＳ：（Ｍ－Ｈ^＋）：２．４６６分で４４１．１（Ｈ_２Ｏ中、１０～６０％ ＡＣＮ、７分）。

【0150】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．９３～７．７８（ｍ，４Ｈ），６．８１～６．７７（ｍ，１Ｈ），４．２６～４．１２（ｍ，２Ｈ），３．１３～３．０８（ｍ，３Ｈ），２．５２～２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１９～２．０１（ｍ，４Ｈ），１．３０～１．１８（ｍ，３Ｈ），０．９２～０．７９（ｍ，３Ｈ）。

【0151】

ステップ６．４－［５－ブロモ－２－（４－メチルスルホニルアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．４ｂ）の合成
Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－エチル－２－［２－（４－メチルスルホニルアニリノ）チアゾール－４－イル］ペンタンジオエート（６０ｍｇ、１１３．０７μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ_３（８４．９８ｍｇ、３３９．２０μｍｏｌ、３２．６８μＬ、３ｅｑ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＰＥ（２０ｍＬ）で洗浄して、粗化合物４－エトキシカルボニル－４－［２－（４－メチルスルホニルアニリノ）チアゾール－４－イル］ヘキサン酸を得た。放置すると、残渣は、粗生成物として表題化合物に変換される。これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（中性条件）によって精製して、表題生成物（１０．２ｍｇ、１９．５２ｕｍｏｌ、収率１７．２６％、純度９９．４１％）を白色固体として得た。

【0152】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：３．０９４分で５２０．９（Ｈ_２Ｏ中、１０～６０ＣＤ％ ＡＣＮ、７分）。

【0153】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．９２～７．８０（ｍ，４Ｈ），４．２９～４．１７（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．５３～２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３７～２．０９（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

【0154】

実施例５．４－エトキシカルボニル－４－［６－（４－メチルアニリノ）ピラジン－２－イル］ヘキサン酸（Ｃｍｐ．５（ＲＳ））の合成

【化9】

ステップ１．エチル ２－（６－クロロピラジン－２－イル）ブタノエートの合成
ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１４．７７ｍＬ、２．２ｅｑ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、２，６－ジクロロピラジン（１ｇ、６．７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびブタン酸エチル（８５７．６７ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ、９８５．８２ｕＬ、１．１ｅｑ）を、Ｎ_２下０℃で添加した。混合物を２時間撹拌し、氷浴を２０℃まで加温した。混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、高減圧下で濃縮した。残渣を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０／１～５／１）によって精製して、表題化合物（１．１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、収率６９．５１％、純度９７％）を褐色油状物として得た。

【0155】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．６０～８．５２（ｍ，２Ｈ），４．１９～４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（五重線，Ｊ＝７．３，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０３～１．８６（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0156】

ステップ２．Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－（６－クロロピラジン－２－イル）－２－エチル－ペンタンジオエートの合成
エチル ２－（６－クロロピラジン－２－イル）ブタノエート（９００ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２３６．１２ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５ｅｑ）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次に、ベンジル ３－ブロモプロパノエート（１．１５ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×３０ｍＬ）、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、高減圧下で濃縮した。残渣を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０／１～４／１）によって精製して、表題化合物（１ｇ、純度７０％）を黄色油状物として得た。

【0157】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５５（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７～７．２４（ｍ，５Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．２１～４．１３（ｍ，２Ｈ），２．５０～２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２８～２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１８～２．０７（ｍ，２Ｈ），１．２２～１．１６（ｍ，３Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

【0158】

ステップ３．Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－エチル－２－［６－（４－メチルアニリノ）ピラジン－２－イル］ペンタンジオエートの合成
Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－（６－クロロピラジン－２－イル）－２－エチル－ペンタンジオエート（６００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジオキサン（１２ｍＬ）溶液に、４－メチルアニリン（２０５．６１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、２１１．３２ｕＬ、１．２５ｅｑ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６３６．４９ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３４．４６ｍｇ、１５３．５１ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）および（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニル－ホスファン（２２２．０６ｍｇ、３８３．７７ｕｍｏｌ、０．２５ｅｑ）を添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。これを室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×３０ｍＬ）、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、高減圧下で濃縮した。残渣を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０／１～４／１）によって精製し、表題化合物（６００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率７３．６７％、純度８７％）を黄色油状物として得た。

【0159】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：３．１４８分で４６２．４（Ｈ_２Ｏ中、１０～８０％ ＡＣＮ、４．５分）。

【0160】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３７～７．２８（ｍ，６Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５８～６．４６（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．２４～４．１２（ｍ，２Ｈ），２．５４～２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３１～２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１８～２．０５（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

【0161】

ステップ４．４－エトキシカルボニル－４－［６－（４－メチルアニリノ）ピラジン－２－イル］ヘキサン酸（Ｃｍｐ．５）の合成
Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－エチル－２－［６－（４－メチルアニリノ）ピラジン－２－イル］ペンタンジオエート（２００ｍｇ、４３３．３２ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ_３（３２５．６７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１２５．２６ｕＬ、３ｅｑ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＰＥ（５０ｍＬ）で洗浄して、ケーキを集めた。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して、表題化合物（２１ｍｇ、５１．１２ｕｍｏｌ、収率１１．８０％、純度９９．３０％、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。

【0162】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：１．８０４分で３７２．２（Ｈ_２Ｏ中、５～１００％ ＡＣＮ、３分）。

【0163】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．１３～７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５１～２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２６～２．０８（ｍ，４Ｈ），１．２４～１．１１（ｍ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

【0164】

実施例６．４－［２－（２，４－ジフルオロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．６（ＲＳ））の合成

【化10】

ステップ１．Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）カルバモチオイル］ベンズアミドの合成
２，４－ジフルオロアニリン（２ｇ、１５．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート（２．７８ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ、２．３０ｍＬ、１．１ｅｑ）を添加した。混合物を、７０℃で２時間撹拌した。これを室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。黄色固体が形成された。これを濾過し、表題化合物（４．１ｇ、粗生成物）を黄色固体として得て、さらに精製せずに直接使用した。

【0165】

ステップ２．（２，４－ジフルオロフェニル）チオウレアの合成
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＮ－［（２，４－ジフルオロフェニル）カルバモチオイル］ベンズアミド（２ｇ、６．８４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、ＮａＯＨ（１Ｍ、２０．５３ｍＬ、３ｅｑ）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。これを室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）に注ぎ、ａｑ．ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨを７に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、高減圧下で濃縮して、表題化合物（１．１ｇ、粗生成物）を白色固体として得て、これを次のステップで直接使用した。

【0166】

ステップ３．Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－［２－（２，４－ジフルオロアニリノ）チアゾール－４－イル］－２－エチル－ペンタンジオエートの合成
Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－（２－ブロモアセチル）－２－エチル－ペンタンジオエート（３００ｍｇ、７５１．３６ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、（２，４－ジフルオロフェニル）チオウレア（１４１．４０ｍｇ、７５１．３６ｕｍｏｌ、１ｅｑ）およびＴＥＡ（２２８．０９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、３１３．７４ｕＬ、３ｅｑ）を添加した。混合物を、８０℃で３時間撹拌した。これを室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×３０ｍＬ）、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、高減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１～２：１）によって精製し、表題化合物（２００ｍｇ、粗生成物）を黄色固体として得た。

【0167】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：１．６０３分で４８９．０（Ｈ_２Ｏ中、５～９５％ ＡＣＮ、２分）。

【0168】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．１５～８．０４（ｍ，１Ｈ），７．４１～７．２８（ｍ，５Ｈ），６．９３～６．８１（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．２６～４．１４（ｍ，２Ｈ），２．５２～２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２８～２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１４～１．８３（ｍ，２Ｈ），１．２９～１．２０（ｍ，３Ｈ），０．９１～０．７２（ｍ，３Ｈ）。

【0169】

ステップ４．４－［２－（２，４－ジフルオロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．６）の合成
Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－［２－（２，４－ジフルオロアニリノ）チアゾール－４－イル］－２－エチル－ペンタンジオエート（１５０ｍｇ、３０７．０３ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ_３（２３０．７６ｍｇ、９２１．１０ｕｍｏｌ、８８．７５ｕＬ、３ｅｑ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。合わせた混合物を濃縮し、残渣をＰＥ（５０ｍＬ）で洗浄して、ＢｎＢｒを除去した。粗生成物を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して、表題化合物（２０．３ｍｇ、純度９８．６７％、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。

【0170】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：１．８６８分で３９９．１（Ｈ_２Ｏ中、５～１００％ ＡＣＮ、３分）。

【0171】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．０８（ｄｔ，Ｊ＝６．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，８．５，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４～６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４１～２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２８～２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１３～１．９７（ｍ，２Ｈ），１．２８～１．２１（ｍ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0172】

実施例７．４－エチル－４－［２－（２－メトキシアニリノ）チアゾール－４－イル］ヘキサン酸（Ｃｍｐ．７（ＲＳ））の合成

【化11】

ステップ１．４－（２－エチルブタ－１－エニル）モルホリンの合成
トルエン（４０ｍＬ）中の２－エチルブタナール（２０ｇ、１９９．６８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、モルホリン（１７．４０ｇ、１９９．６８ｍｍｏｌ、１７．５７ｍＬ、１ｅｑ）の混合物に、Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ水分離器を通して、１１０℃で３．５時間撹拌した。混合物を濃縮して溶媒を除去した。濃縮した混合物を蒸留して、標記化合物（２０ｇ、１１２．２５ｍｍｏｌ、収率５６．２１％、純度９５％）を無色油状物として得て、次のステップで直接使用した。

【0173】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ５．２７（ｓ，１Ｈ），３．７４～３．６８（ｍ，４Ｈ），２．６０～２．５０（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）。

【0174】

ステップ２．２，２－ジエチル－３－オキソ－ブタナールの合成
４－（２－エチルブタ－１－エニル）モルホリン（２０ｇ、１１８．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭＴＢＥ（３０ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（１８．５５ｇ、２３６．３２ｍｍｏｌ、１６．８６ｍＬ、２ｅｑ）を添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌し、次いで、これを室温まで冷却し、固体を濾過により濾過し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄した。固体を水（２００ｍＬ）に溶解し、不均一混合物を１時間撹拌した。ＭＴＢＥ（１００ｍＬ×２）で抽出した後、合わせた有機層を、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、高減圧下で濃縮した。残渣を蒸留して、表題化合物（３．９ｇ、２４．６８ｍｍｏｌ、収率２０．８９％、純度９０％）を黄色油状物として得た。

【0175】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ９．８６～９．６９（ｍ，１Ｈ），２．２１～２．１５（ｍ，３Ｈ），２．０７～１．７５（ｍ，４Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）。

【0176】

ステップ３．メチル （Ｅ）－４，４－ジエチル－５－オキソ－ヘキサ－２－エノエートの合成
メチル ２－ジエトキシホスホリルアセテート（１．７７ｇ、８．４４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４２１．９６ｍｇ、１０．５５ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５ｅｑ）を０℃で添加した。添加後、混合物をこの温度で０．５時間撹拌し、次いで２，２－ジエチル－３－オキソ－ブタナール（１ｇ、７．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を１５℃で１時間撹拌した。これを添加水（５０ｍＬ）によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１～１０：１）によって精製して、表題化合物（０．８７ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、収率５９．２８％、純度９５％）を無色油状物として得た。

【0177】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．０１（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８～３．６７（ｍ，３Ｈ），２．１１～２．０３（ｍ，３Ｈ），１．８２～１．６６（ｍ，４Ｈ），０．７５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。

【0178】

ステップ４．メチル ４，４－ジエチル－５－オキソ－ヘキサノエートの調製
メチル （Ｅ）－４，４－ジエチル－５－オキソ－ヘキサ－２－エノエート（０．８７ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．１ｇ）をＮ_２下で添加した。懸濁液を高減圧下で脱気し、Ｈ_２で数回パージした。混合物を、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で３時間撹拌した。これを濾過し、濃縮して、表題化合物（０．８３ｇ、粗生成物）を無色油状物として得て、これを次のステップで直接使用した。

【0179】

ステップ５．メチル ６－ブロモ－４，４－ジエチル－５－オキソ－ヘキサノエートの調製
メチル ４，４－ジエチル－５－オキソ－ヘキサノエート（０．１ｇ、４９９．３２ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＡＣＮ（１ｍＬ）溶液に、１－ブロモ－１，４－ジオキサン－１－イウム（８３．８９ｍｇ、４９９．３２ｕｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。混合物を、５０℃で１時間撹拌した。これを室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．１５ｇ、粗生成物）を黄色油状物として得て、次のステップで直接使用した。

【0180】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ４．２０～４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２４～２．０８（ｍ，３Ｈ），２．００～１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７２～１．５０（ｍ，４Ｈ），０．７９（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１４．４Ｈｚ，６Ｈ）。

【0181】

ステップ６．メチル ４－エチル－４－［２－（２－メトキシアニリノ）チアゾール－４－イル］ヘキサノエートの合成
ジオキサン（２ｍＬ）中のメチル ６－ブロモ－４，４－ジエチル－５－オキソ－ヘキサノエート（０．１３ｇ、４６５．６７ｕｍｏｌ、１ｅｑ）、（２－メトキシフェニル）チオウレア（８４．８６ｍｇ、４６５．６７ｕｍｏｌ、１ｅｑ）、ＴＥＡ（９４．２４ｍｇ、９３１．３３ｕｍｏｌ、１２９．６３ｕＬ、２ｅｑ）の混合物を、８０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、高減圧下で濃縮した。残渣を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１～２：１）によって精製し、表題化合物（６０ｍｇ、１５５．５９ｕｍｏｌ、収率３３．４１％、純度９４％）を無色油状物として得た。

【0182】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：１．００７分で３６３．２（Ｈ_２Ｏ中、５～９５％ ＡＣＮ、２分）。

【0183】

ステップ７．４－エチル－４－［２－（２－メトキシアニリノ）チアゾール－４－イル］ヘキサン酸（Ｃｍｐ．７）の合成
メチル ４－エチル－４－［２－（２－メトキシアニリノ）チアゾール－４－イル］ヘキサノエート（４０ｍｇ、１１０．３５ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、２７５．８７ｕＬ、５ｅｑ）を添加した。混合物を、６０℃で１時間撹拌した。これを室温まで冷却した。混合物のｐＨを、ＨＣｌ（１Ｍ）で３に調整した。水相を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して、表題化合物（８．４ｍｇ、２１．８２ｕｍｏｌ、収率１９．７８％、純度１００％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。

【0184】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：２．８９８分で３４９．１（Ｈ２Ｏ中、１～１００％ ＡＣＮ、４．５分）。

【0185】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．５２（ｂｒｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１～７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．２４～２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０３～１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。

【0186】

実施例８．４－［２－（２－クロロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エチル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．８）の合成

【化12】

ステップ１．メチル ４－［２－（２－クロロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エチル－ヘキサノエートの合成
（２－クロロフェニル）チオウレア（１００．２９ｍｇ、５３７．３１ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、メチル ６－ブロモ－４，４－ジエチル－５－オキソ－ヘキサノエート（１５０ｍｇ、５３７．３１ｕｍｏｌ、１ｅｑ）およびＴＥＡ（１６３．１１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、２２４．３６ｕＬ、３ｅｑ）を添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。合わせた混合物を濾過し、濾液を高減圧下で濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～４：１）によって精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、純度９３％）を黄色油状物として得た。

【0187】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：２．９８０分で３６７．３（Ｈ_２Ｏ中、１０～８０％ ＡＣＮ、４．５分）。

【0188】

ステップ２．４－［２－（２－クロロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エチル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．８）の合成
メチル ４－［２－（２－クロロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エチル－ヘキサノエート（９０ｍｇ、２４５．３０ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、６１３．２４ｕＬ、５ｅｑ）を添加した。混合物を、６０℃で０．５時間撹拌した。混合物のｐＨを、ａｑ．ＨＣｌ（１Ｍ）で２に調整した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、高減圧下で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して、表題化合物（１８．６ｍｇ、４７．４８ｕｍｏｌ、収率１９．３６％、純度９９．３９％、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。

【0189】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：３．１０１分で３５３．１（Ｈ_２Ｏ中、１０～１００％ ＡＣＮ、４．５分）。

【0190】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．６２～９．３６（ｍ，１Ｈ），８．３７～８．２３（ｍ，１Ｈ），７．４８～７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３１～７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０３～６．９３（ｍ，１Ｈ），６．５７～６．４１（ｍ，１Ｈ），１．９８～１．７８（ｍ，４Ｈ），１．６５～１．５０（ｍ，４Ｈ），０．７５～０．５７（ｍ，６Ｈ）。

【0191】

実施例９．４－エチル－４－［２－（３－メトキシアニリノ）チアゾール－４－イル］ヘキサン酸（Ｃｍｐ．９）の合成

【化13】

ステップ１．Ｎ－［（３－メトキシフェニル）カルバモチオイル］ベンズアミドの合成
３－メトキシアニリン（１．６６ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ、１．５１ｍＬ、１．１ｅｑ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート（２ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ、１．６５ｍＬ、１ｅｑ）を添加した。混合物を、７０℃で２時間撹拌した。これを室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。得られた固体を濾過して、表題化合物（３．５ｇ、粗生成物）を黄色固体として得た。

【0192】

ステップ２．（３－メトキシフェニル）チオウレアの合成
Ｎ－［（３－メトキシフェニル）カルバモチオイル］ベンズアミド（１．５ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ、１５．７２ｍＬ、３ｅｑ）を添加した。混合物を、８０℃で１時間撹拌した。これを室温まで冷却した。混合物のｐＨを、ａｑ．ＨＣｌ（１Ｍ）で２に調整し、得られた固体を濾過して、表題化合物を黄色固体として得た。

【0193】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．７０～９．６３（ｍ，１Ｈ），７．２５～７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１２～７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９３～６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７３～６．６４（ｍ，１Ｈ），３．７８～３．６６（ｍ，３Ｈ）。

【0194】

ステップ３．メチル ４－エチル－４－［２－（３－メトキシアニリノ）チアゾール－４－イル］ヘキサノエートの合成
（３－メトキシフェニル）チオウレア（９７．９２ｍｇ、５３７．３１ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、メチル ６－ブロモ－４，４－ジエチル－５－オキソ－ヘキサノエート（１５０ｍｇ、５３７．３１ｕｍｏｌ、１ｅｑ）およびＴＥＡ（１６３．１１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、２２４．３６ｕＬ、３ｅｑ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。合わせた混合物を濾過し、高減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１～２：１）によって精製して、表題化合物（７０ｍｇ、純度９７％）を黄色油状物として得た。

【0195】

ＬＣＭＳ：（Ｍ－Ｈ^＋）：１．０３９分で３６３．２（Ｈ_２Ｏ中、５～９５％ ＡＣＮ、２分）。

【0196】

ステップ４．４－エチル－４－［２－（３－メトキシアニリノ）チアゾール－４－イル］ヘキサン酸（Ｃｍｐ．９）の合成
メチル ４－エチル－４－［２－（３－メトキシアニリノ）チアゾール－４－イル］ヘキサノエート（５０ｍｇ、１３７．９４ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、３４４．８４ｕＬ、５ｅｑ）を添加した。混合物を、６０℃で１時間撹拌した。混合物のｐＨを、ａｑ．ＨＣｌ（１Ｍ）で２に調整した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、塩水で洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、高減圧下で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して、表題化合物（９．６ｍｇ、純度９９．１３％、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。

【0197】

ＬＣＭＳ：３．０１８分で３４９．２（Ｈ_２Ｏ中、１～１００％ ＡＣＮ、４．５分）。

【0198】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．４２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｂｒｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５～７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９８～６．９２（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．２３～２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０５～１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。

【0199】

実施例１０．４－エチル－４－［２－（２－ヒドロキシアニリノ）－５－メチル－チアゾール－４－イル］ヘキサン酸（Ｃｍｐ．１０）の合成

【化14】

ステップ１．４－（２－エチルブタ－１－エニル）モルホリンの合成
トルエン（４０ｍＬ）中の２－エチルブタナール（１０ｇ、９９．８４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、モルホリン（８．７０ｇ、９９．８４ｍｍｏｌ、８．７９ｍＬ、１ｅｑ）の混合物を、Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ水分離器を通して、１１０℃で３．５時間撹拌した。混合物を濃縮して溶媒を除去した。所望の生成物（１０ｇ、５６．１３ｍｍｏｌ、収率５６．２１％、純度９５％）を無色油状物として蒸留により得た。次のステップで直接使用した。

【0200】

ステップ２．２，２－ジエチル－３－オキソ－ペンタナールの合成
４－（２－エチルブタ－１－エニル）モルホリン（２ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭＴＢＥ（５ｍＬ）溶液に、塩化プロピオニル（２．１９ｇ、２３．６３ｍｍｏｌ、２．１９ｍＬ、２ｅｑ）を添加した。混合物を、６０℃で４時間撹拌した。褐色固体が沈殿し、混合物は、ペースト状になった。室温まで冷却した後、固体を濾過し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄した。固体を水（２００．０ｍＬ）に溶解し、不均一混合物を１時間撹拌した。ＭＴＢＥ（１００ｍＬ×２）で抽出した後、合わせた有機層を、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～１０／１）によって精製して、表題化合物（０．４６ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、収率２３．６７％、純度９５％）を黄色油状物として得た。

【0201】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ９．８２～９．６４（ｍ，１Ｈ），２．５５～２．３９（ｍ，２Ｈ），２．０２～１．８０（ｍ，４Ｈ），１．１０～１．０１（ｍ，３Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）。

【0202】

ステップ３．メチル （Ｅ）－４，４－ジエチル－５－オキソ－ヘプタ－２－エノエートの合成
メチル ２－ジエトキシホスホリルアセテート（７４２．６０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１７６．６７ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５ｅｑ）を０℃で何回かに分けて添加した。添加後、混合物をこの温度で０．５時間撹拌し、次いで２，２－ジエチル－３－オキソ－ペンタナール（０．４６ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を添加水（５０ｍＬ）によってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１～１０：１）によって精製して、表題化合物（０．３２、１．３６ｍｍｏｌ、収率４６．０７％、純度９０％）を無色油状物として得た。

【0203】

ステップ４．メチル ４，４－ジエチル－５－オキソ－ヘプタノエートの合成
メチル （Ｅ）－４，４－ジエチル－５－オキソ－ヘプタ－２－エノエート（０．３２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ、純度１０％）をＮ_２下で添加した。懸濁液を高減圧下で脱気し、Ｈ_２で数回パージした。混合物を、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で３時間撹拌した。濾過し、これを濾過し、濃縮して、表題化合物（０．１８ｇ、粗生成物）を無色油状物として得た。

【0204】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ３．６６（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１７～２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９５～１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。

【0205】

ステップ５．メチル ６－ブロモ－４，４－ジエチル－５－オキソ－ヘプタノエートの合成
メチル ４，４－ジエチル－５－オキソヘプタノエート（０．１６ｇ、７４６．６２ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＡＣＮ（２ｍＬ）溶液に、１－ブロモ－１，４－ジオキサン－１－イウムブロミド（１８５．１０ｍｇ、７４６．６２ｕｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。混合物を、５０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液５０ｍＬの添加によってクエンチし、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、表題化合物（０．１８ｇ、粗生成物）を褐色油状物として得て、これをさらに精製することなく、次のステップで直接使用した。

【0206】

ステップ６．メチル ４－エチル－４－［２－（２－ヒドロキシアニリノ）－５－メチル－チアゾール－４－イル］ヘキサノエートの合成
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のメチル ６－ブロモ－４，４－ジエチル－５－オキソ－ヘプタノエート（０．１ｇ、３４１．０７ｕｍｏｌ、１ｅｑ）および（２－ヒドロキシフェニル）チオウレア（６８．８５ｍｇ、４０９．２８ｕｍｏｌ、１．２ｅｑ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。これを高減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、２／１）によって精製して、表題化合物（４０ｍｇ）を黄色油状物として得た。

【0207】

ステップ７．４－エチル－４－［２－（２－ヒドロキシアニリノ）－５－メチル－チアゾール－４－イル］ヘキサン酸（Ｃｍｐ．１０）の合成
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチル ４－エチル－４－［２－（２－ヒドロキシアニリノ）－５－メチル－チアゾール－４－イル］ヘキサノエート（０．０４ｇ、１１０．３５ｕｍｏｌ、１ｅｑ）およびＮａＯＨ（２Ｍ、２７５．８７ｕＬ、５ｅｑ）の混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。これを水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×２）。合わせた有機相を廃棄した。水相のｐＨを、ａｑ．ＨＣｌ（２Ｎ）で５に調整し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機相を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して、表題化合物（７．５ｍｇ、１８．９０ｕｍｏｌ、収率１７．１３％、純度９７％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。

【0208】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：２．２１５分で３４９．２（Ｈ_２Ｏ中、１０～１００％ ＡＣＮ、４．５分）。

【0209】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８～７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０５～６．９２（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３２～２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１２～２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）。

【0210】

実施例１１．４－［６－（２，４－ジフルオロアニリノ）ピラジン－２－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．１１（ＲＳ））の合成

【化15】

ステップ１．Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－［６－（２，４－ジフルオロアニリノ）ピラジン－２－イル］－２－エチル－ペンタンジオエートの合成
Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－（６－クロロピラジン－２－イル）－２－エチル－ペンタンジオエート（３００ｍｇ、７６７．５４μｍｏｌ、１ｅｑ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、２，４－ジフルオロアニリン（１２３．８７ｍｇ、９５９．４２ｕｍｏｌ、１．２５ｅｑ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１１１．０３ｍｇ、１９１．８８ｕｍｏｌ、０．２５ｅｑ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３１８．２４ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（１７．２３ｍｇ、７６．７５ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加した。混合物を、Ｎ_２下、９０℃で１２時間撹拌した。これを室温まで冷却し、水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×１５ｍＬ）、塩水で洗浄し（３×１５ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０／１～２／１）によって精製し、表題化合物（２８０ｍｇ、３０６．９２ｕｍｏｌ、収率３９．９９％、純度５３％）を褐色油状物として得た。

【0211】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：１．２７３分で４８４．２（Ｈ_２Ｏ中、５～９５％ ＡＣＮ、２分）。

【0212】

ステップ２．４－［６－（２，４－ジフルオロアニリノ）ピラジン－２－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．１１）の合成
Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－［６－（２，４－ジフルオロアニリノ）ピラジン－２－イル］－２－エチル－ペンタンジオエート（３３０ｍｇ、６８２．５１ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、純度１０％）をＮ_２下で添加した。懸濁液を高減圧下で脱気し、Ｈ_２で数回パージした。混合物を、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して、表題化合物（４６ｍｇ、純度９７．２７％、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。

【0213】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：２．９９１分で３９４．１（Ｈ_２Ｏ中、１～１００％ ＡＣＮ、４．５分）。

【0214】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．１３～８．０３（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，８．５，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５～６．８３（ｍ，１Ｈ），４．２０～４．０７（ｍ，２Ｈ），２．４５～２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１９～２．０３（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0215】

実施例１２．（４Ｒ）－４－［２－（２，４－ジクロロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．１２ａ）および（４Ｓ）－４－［２－（２，４－ジクロロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．１２ｂ）の合成

【化16】

ステップ１．Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル （２Ｒ）－２－［６－（２，４－ジフルオロアニリノ）ピラジン－２－イル］－２－エチル－ペンタンジオエートおよびＯ５－ベンジル Ｏ１－エチル （２Ｓ）－２－［６－（２，４－ジフルオロアニリノ）ピラジン－２－イル］－２－エチル－ペンタンジオエートの合成
Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－（６－クロロピラジン－２－イル）－２－エチル－ペンタンジオエート（４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、２，４－ジフルオロアニリン（１６５．１６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１４８．０４ｍｇ、２５５．８５ｕｍｏｌ、０．２５ｅｑ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４２４．３１ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（２２．９８ｍｇ、１０２．３４ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加した。混合物を、Ｎ_２下、９０℃で１２時間撹拌した。これを水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（１５×３ｍＬ）、塩水で洗浄し（１５×３ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０／１～２／１）によって精製し、ラセミ生成物（３６０ｍｇ、純度９０％）を得た。これをＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕＭ）、移動相［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＩＰＡ］、Ｂ％：４０％－４０％、５分）によって分離し、黄色固体として表題化合物ピーク１（Ｐ１）：（１７０ｍｇ、３１５．７４ｕｍｏｌ、収率３０．８５％、純度８９．８％、９９．２２％ｅｅ、Ｒｔ＝３．４８５分）、黄色固体としてピーク２（Ｐ２）：（１５０ｍｇ、２８２．３１ｕｍｏｌ、収率２７．５９％、純度９１％、９９．２２％ｅｅ、Ｒｔ＝４．１０２分）を得た。

【0216】

Ｐ１：ＨＰＬＣ：（Ｈ_２Ｏ中、１０～８０％ ＡＣＮ、４．５分）、ＳＦＣ：Ｒｔ＝３．４８５分。

【0217】

Ｐ２：ＨＰＬＣ：（Ｈ_２Ｏ中、１０～８０％ ＡＣＮ、４．５分）、ＳＦＣ：Ｒｔ＝４．１０２分。

【0218】

ステップ２．（４Ｒ）－４－［６－（２，４－ジフルオロアニリノ）ピラジン－２－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．１２ａ）の合成
Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル （２Ｒ）－２－［６－（２，４－ジフルオロアニリノ）ピラジン－２－イル］－２－エチル－ペンタンジオエート（１７０．００ｍｇ、３５１．６０ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、純度１０％）をＮ_２下で添加した。懸濁液を高減圧下で脱気し、Ｈ_２で数回パージした。混合物を、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して、表題化合物（４４．７ｍｇ、１００．７６ｕｍｏｌ、収率２８．６６％、純度９６．８９％、ＨＣｌ塩、９８．３２％ｅｅ、Ｒｔ＝２．６８２分）を黄色固体として得た。

【0219】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：２．７３８分で３９４．１（Ｈ_２Ｏ中、０～１００％ ＡＣＮ、４．５分）。

【0220】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０７～７．９４（ｍ，２Ｈ），７．１０～７．００（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｂｒｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４６～２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１９～２．０６（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＳＦＣ：Ｒｔ＝２．６８２分。

【0221】

ステップ３．（４Ｓ）－４－［６－（２，４－ジフルオロアニリノ）ピラジン－２－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．１２ｂ）の合成
Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル （２Ｓ）－２－［６－（２，４－ジフルオロアニリノ）ピラジン－２－イル］－２－エチル－ペンタンジオエート（１５０．００ｍｇ、３１０．２３ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、純度１０％）をＮ_２下で添加した。懸濁液を高減圧下で脱気し、Ｈ_２で数回パージした。混合物を、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して、表題化合物（４３．５ｍｇ、１００．０８ｕｍｏｌ、収率３２．２６％、純度９８．８９％、ＨＣｌ塩、９７．５４％ｅｅ、Ｒｔ＝２．５７９分）を黄色固体として得た。

【0222】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：２．７３５分で３９４．２（Ｈ_２Ｏ中、０～１００％ ＡＣＮ、４．５分）。

【0223】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０７～７．９２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，８．６，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００～６．９３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４６～２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２３～２．０６（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＳＦＣ：Ｒｔ＝２．５７９分。

【0224】

実施例１３．４－エトキシカルボニル－４－［２－（４－メチルアニリノ）ピリミジン－４－イル］ヘキサン酸（Ｃｍｐ．１３）の合成

【化17】

ステップ１．ジエチル ２－（２－クロロピリミジン－４－イル）プロパンジオエートの合成
ジエチル プロパンジオエート（４．８４ｇ、３０．２１ｍｍｏｌ、４．５６ｍＬ、１．５ｅｑ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２．４２ｇ、６０．４１ｍｍｏｌ、純度６０％、３ｅｑ）を０℃で添加し、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピリミジン（３ｇ、２０．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を上述の混合物に添加し、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。これをＳａｔ．ＮＨ_４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、水相を、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、３／１）によって精製して、表題化合物（４．５ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ、収率７７．８５％、純度９５％）を黄色油状物として得た。

【0225】

ステップ２．エチル ２－（２－クロロピリミジン－４－イル）アセテートの合成
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のジエチル ２－（２－クロロピリミジン－４－イル）プロパンジオエート（１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｈ_２Ｏ（６．６１ｍｇ、３６６．７２ｕｍｏｌ、６．６１ｕＬ、０．１ｅｑ）およびＬｉＣｌ（６２１．８８ｍｇ、１４．６７ｍｍｏｌ、３００．４２ｕＬ、４ｅｑ）の混合物を１００℃で５時間撹拌した。これを水（２０ｍＬ）に注いだ。水相を、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、３／１）によって精製して、表題化合物（０．４６ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、収率５３．７７％、純度８６％）を黄色油状物として得た。

【0226】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：０．８８１分で２０１．２（Ｈ_２Ｏ中、５～９５％ ＡＣＮ、２．０分）。

【0227】

ステップ３．エチル ２－（２－クロロピリミジン－４－イル）ブタノエートの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のエチル ２－（２－クロロピリミジン－４－イル）アセテート（０．３６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物を、ＮａＨ（６３．１６ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、純度６０％、１．１ｅｑ）を０℃で添加した。添加後、混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでヨウ化エチル（２３５．０９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１２０．５６ｕＬ、１．０５ｅｑ）を上述の混合物に添加し、得られた混合物を１５℃で１時間撹拌した。これを水（３０ｍＬ）でクエンチし、水相を、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、３／１）によって精製して、表題化合物（０．３ｇ）を黄色油状物として得た。

【0228】

ステップ４．Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－（２－クロロピリミジン－４－イル）－２－エチル－ペンタンジオエートの合成
エチル ２－（２－クロロピリミジン－４－イル）ブタノエート（０．２８ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６３．６７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、純度６０％、１．３ｅｑ）を０℃で添加した。反応物を０℃で０．５時間撹拌した後、ベンジル ３－ブロモプロパノエート（３２７．４２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を上述の混合物に添加し、１５℃でさらに１時間撹拌した。これをＳａｔ．ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水相を、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（２５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、３／１）によって精製して、表題化合物（０．３５ｇ、７９６．９６ｕｍｏｌ、収率６５．０９％、純度８９％）を黄色油状物として得た。

【0229】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．６２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１～７．２１（ｍ，４Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．２５～４．１０（ｍ，２Ｈ），２．５４～２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３０～２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２４～１．１２（ｍ，３Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

【0230】

ステップ５．Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－エチル－２－［２－（４－メチルアニリノ）ピリミジン－４－イル］ペンタンジオエートの合成
Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－（２－クロロピリミジン－４－イル）－２－エチル－ペンタンジオエート（０．３１ｇ、７９３．１２ｕｍｏｌ、１ｅｑ）および４－メチルアニリン（１２７．４８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１３１．０２ｕＬ、１．５ｅｑ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２１９．２３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１７．８１ｍｇ、７９．３１ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（９１．７８ｍｇ、１５８．６２ｕｍｏｌ、０．２ｅｑ）を添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、９５℃で１２時間撹拌した。これを水（３０ｍＬ）に注いだ。混合物を分離し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、３／１）によって精製して、表題化合物（０．２３ｇ、純度９７％）を黄色油状物として得た。

【0231】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：１．３４６分で４６２．４（Ｈ_２Ｏ中、５～９５％ ＡＣＮ、２．０分）。

【0232】

ステップ６．４－エトキシカルボニル－４－［２－（４－メチルアニリノ）ピリミジン－４－イル］ヘキサン酸（Ｃｍｐ．１３）の合成
Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－エチル－２－［２－（４－メチルアニリノ）ピリミジン－４－イル］ペンタンジオエート（０．２ｇ、４３３．３２ｕｍｏｌ、１ｅｑ）およびＴＥＡ（１３１．５４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１８０．９４ｕＬ、３ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｇ、純度１０％）をＮ_２下で添加した。懸濁液を高減圧下で脱気し、Ｈ_２で数回パージした。混合物を、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）によって精製して、表題化合物（７８．１ｍｇ、純度９８．９４％、ＨＣｌ塩として）を黄色固体として得た。

【0233】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：２．７９４分で３７２．１（Ｈ_２Ｏ中、１０～１００％ ＡＣＮ、４．５分）。

【0234】

１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．３０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４～４．１０（ｍ，２Ｈ），２．４４～２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３６～２．２８（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，６．２，９．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

【0235】

実施例１４．４－［２－（２，４－ジクロロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．１４ａ（ＲＳ））および４－［５－ブロモ－２－（２，４－ジクロロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．１４ｂ（ＲＳ））の合成

【化18】

ステップ１．Ｎ－［（２，４－ジクロロフェニル）カルバモチオイル］ベンズアミドの合成
ベンゾイルイソチオシアネート（１．１１ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、９１５．７１ｕＬ、１．１ｅｑ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に、２，４－ジクロロアニリン（１．００ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。混合物を、７０℃で２時間撹拌した。これを室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。黄色固体が形成された。これを濾過して、表題化合物（３ｇ、粗生成物）を黄色固体として得て、次のステップで直接使用した。

【0236】

ステップ２．（２，４－ジクロロフェニル）チオウレアの合成
Ｎ－［（２，４－ジクロロフェニル）カルバモチオイル］ベンズアミド（３ｇ、９．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ、２７．６７ｍＬ、３ｅｑ）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。これを室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨを２に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を、塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１．６ｇ、粗生成物）を黄色固体として得て、次のステップで直接使用した。

【0237】

ステップ３．Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－［２－（２，４－ジクロロアニリノ）チアゾール－４－イル］－２－エチル－ペンタンジオエートの合成
Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－（２－ブロモアセチル）－２－エチル－ペンタンジオエート（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、（２，４－ジクロロフェニル）チオウレア（２７６．８９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＴＥＡ（３８０．１５ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、５２２．９０ｕＬ、３ｅｑ）を添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０／１～４／１）によって精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、３４５．１９ｕｍｏｌ、収率２７．５７％、純度７２％）を黄色油状物として得た。

【0238】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：３．０１１分で５２１．２（Ｈ_２Ｏ中、５～９５％ ＡＣＮ、４．５分）。

【0239】

ステップ４．４－［２－（２，４－ジクロロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．１４ａ、（ＲＳ））の合成
Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－［２－（２，４－ジクロロアニリノ）チアゾール－４－イル］－２－エチル－ペンタンジオエート（２００ｍｇ、３８３．５４ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ_３（２８８．２６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１１０．８７ｕＬ、３ｅｑ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。これを濃縮し、ＰＥ（１００ｍＬ）で洗浄した。残渣をＡＣＮ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（２５％）でｐＨを９に調整した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（中性条件）によって精製して、表題化合物（２４．８ｍｇ、純度９８．７５％）を黄色固体として得た。

【0240】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：３．２０９分で４３１．０（Ｈ_２Ｏ中、１０～１００％ ＡＣＮ、４．５分）。

【0241】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．４２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４３～２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１４～２．０２（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0242】

ステップ５．４－［５－ブロモ－２－（２，４－ジクロロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．１４ｂ、（ＲＳ））の合成
Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－［２－（２，４－ジクロロアニリノ）チアゾール－４－イル］－２－エチル－ペンタンジオエート（１１０ｍｇ、２１０．９５ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ_３（１５８．５４ｍｇ、６３２．８４ｕｍｏｌ、６０．９８ｕＬ、３ｅｑ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＰＥ（１００ｍＬ）で洗浄して、生成物４－［２－（２，４－ジクロロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸を得た。ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣの精製のための試料の調製中に、残留ＨＢｒの存在のために、これを４－［５－ブロモ－２－（２，４－ジクロロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸に変換した。これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（中性条件）によって精製して、表題化合物（２４．６ｍｇ、４６．７７ｕｍｏｌ、収率２２．１７％、純度９７％）を黄色固体として得た。

【0243】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：２．４５３分で５１０．８（Ｈ_２Ｏ中、ＣＤ１５～１００％ ＡＣＮ、４．５分）。

【0244】

１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８～４．１２（ｍ，２Ｈ），２．４６～２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３０～２．０１（ｍ，４Ｈ），１．３０～１．２３（ｍ，３Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

【0245】

実施例１５．（４Ｒ）－４－［２－（２，４－ジクロロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．１５ａ）および（４Ｓ）－４－［２－（２，４－ジクロロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．１５ｂ）の合成

【化19】

ステップ１．Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル （２Ｒ）－２－［２－（２，４－ジクロロアニリノ）チアゾール－４－イル］－２－エチル－ペンタンジオエートおよびＯ５－ベンジル Ｏ１－エチル （２Ｓ）－２－［２－（２，４－ジクロロアニリノ）チアゾール－４－イル］－２－エチル－ペンタンジオエートの合成
Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－（２－ブロモアセチル）－２－エチル－ペンタンジオエート（１ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、（２，４－ジクロロフェニル）チオウレア（５５３．７７ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＴＥＡ（７６０．３０ｍｇ、７．５１ｍｍｏｌ、１．０５ｍＬ、３ｅｑ）を添加した。混合物を、８０℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで濾過し、濃縮した。残渣を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０／１～４／１）によって精製し、ラセミ生成物（７００ｍｇ、純粋ではない）を得た。これを逆相ＭＰＬＣにより再精製し、ラセミ体（３９０ｍｇ、純度９７％）を得た。これをＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）、移動相［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＩＰＡ］、Ｂ％：３０％－３０％、６分）によって分離し、化合物Ｐ１：（１１０ｍｇ、１９７．６６ｕｍｏｌ、収率７．８９％、純度９３．７％、９９．４４％ｅｅ、Ｒｔ＝２．８７０分）を黄色油状物として、Ｐ２（１００ｍｇ、１７３．８８ｕｍｏｌ、収率６．９４％、純度９０．６７％、９５．２８％ｅｅ、Ｒｔ＝２．９７０分）を黄色油状物として得た。

【0246】

Ｐ１：ＨＰＬＣ：（Ｈ_２Ｏ中、１０～８０％ ＡＣＮ、６分）、ＳＦＣ：Ｒｔ＝２．８７０分。

【0247】

Ｐ２：ＨＰＬＣ：（Ｈ_２Ｏ中、１０～８０％ ＡＣＮ、６分）、ＳＦＣ：Ｒｔ＝２．９７０分。

【0248】

ステップ２．（４Ｒ）－４－［２－（２，４－ジクロロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸および（Ｃｍｐ．１５ａ）の合成
Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル （２Ｒ）－２－［２－（２，４－ジクロロアニリノ）チアゾール－４－イル］－２－エチル－ペンタンジオエート（１１０．００ｍｇ、２１０．９５ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ_３（１５８．５４ｍｇ、６３２．８４ｕｍｏｌ、６０．９８ｕＬ、３ｅｑ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＰＥ（１００ｍＬ）で洗浄した。残渣をＡＣＮ（２０ｍＬ）に溶解した。混合物のｐＨを、ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（２５％）で９に調整し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（中性条件）によって精製して、表題化合物（１７．８ｍｇ、４０．９０ｕｍｏｌ、収率１９．３９％、純度９９．１０％、９９．５８％ｅｅ、Ｒｔ＝２．７５２分）を黄色固体として得た。

【0249】

ＬＣＭＳ：（Ｍ－Ｈ^＋）：５．６５９分で４３０．９（Ｈ_２Ｏ中、０～１００％ ＡＣＮ、１０分）。

【0250】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４４～２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１４～１．９５（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

【0251】

ＳＦＣ：Ｒｔ＝２．７５２分。

【0252】

ステップ３．（４Ｓ）－４－［２－（２，４－ジクロロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．１５ｂ）の合成
Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル （２Ｓ）－２－［２－（２，４－ジクロロアニリノ）チアゾール－４－イル］－２－エチル－ペンタンジオエート（１００．００ｍｇ、１９１．７７ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ_３（１４４．１３ｍｇ、５７５．３１ｕｍｏｌ、５５．４３ｕＬ、３ｅｑ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＰＥ（１００ｍＬ）で洗浄した。残渣をＡＣＮ（２０ｍＬ）に溶解した。混合物のｐＨを、ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（２５％）で９に調整し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（中性条件）によって精製して、表題化合物（２５．１ｍｇ、５７．３９ｕｍｏｌ、収率２９．９３％、純度９８．６３％、９３．１２％ｅｅ、Ｒｔ＝２．８９４分）を黄色固体として得た。

【0253】

ＬＣＭＳ：（Ｍ－Ｈ^＋）：５．６５４分で４３０．９（Ｈ_２Ｏ中、０～１００％ ＡＣＮ、１０分）。

【0254】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３９～２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１３～１．９６（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＳＦＣ：Ｒｔ＝２．８９４分。

【0255】

実施例１６．４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－［６－（４－メチルアニリノ）ピラジン－２－イル］ヘキサン酸（Ｃｍｐ．１６）の合成

【化20】

４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－［６－（４－メチルアニリノ）ピラジン－２－イル］ヘキサン酸（Ｃｍｐ．１６）の合成
Ｏ５－ベンジル Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－エチル－２－［６－（４－メチルアニリノ）ピラジン－２－イル］ペンタンジオエート（０．１ｇ、２０４．２５ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、１０％純度）をＮ_２下で添加した。懸濁液を高減圧下で脱気し、Ｈ_２で数回パージした。混合物を、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で０．５時間撹拌した。これを濾過し、濾液を高減圧下で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（中性条件）によって精製して、表題化合物（４４．８ｍｇ、１１１．５６ｕｍｏｌ、収率５４．６２％、純度９９．４８％）を黄色固体として得た。

【0256】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：２．１２０分で４００．１（Ｈ_２Ｏ中、１５～１００％ ＡＣＮ、４．５分）。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４６～２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１９～２．０５（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0257】

実施例１７．４－エトキシカルボニル－４－［６－（２－メトキシアニリノ）ピラジン－２－イル］ヘキサン酸（Ｃｍｐ．１７（ＲＳ））の合成

【化21】

ステップ１．Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－エチル－２－［６－（２－メトキシアニリノ）ピラジン－２－イル］ペンタンジオエートの合成
Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－（６－クロロピラジン－２－イル）－２－エチル－ペンタンジオエート（１７０ｍｇ、４３４．９４ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、２－メトキシアニリン（６６．９５ｍｇ、５４３．６７ｕｍｏｌ、６１．４３ｕＬ、１．２５ｅｑ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６２．９２ｍｇ、１０８．７３ｕｍｏｌ、０．２５ｅｑ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１８０．３４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（９．７６ｍｇ、４３．４９ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加した。混合物を、Ｎ_２下、９０℃で１２時間撹拌した。これを室温まで冷却し、水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（１５ｍＬ×３）、塩水で洗浄し（１５ｍＬ×３）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０／１～２／１）によって精製し、表題化合物（２００ｍｇ、２７６．４１ｕｍｏｌ、収率６３．５５％、純度６６％）を褐色油状物として得た。

【0258】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：１．５５２分で４７８．２（Ｈ_２Ｏ中、１０～９０％ ＡＣＮ、２分）。

【0259】

ステップ２．４－エトキシカルボニル－４－［６－（２－メトキシアニリノ）ピラジン－２－イル］ヘキサン酸（Ｃｍｐ．１７、（ＲＳ））の合成
Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－エチル－２－［６－（２－メトキシアニリノ）ピラジン－２－イル］ペンタンジオエート（１７０ｍｇ、３５５．９８ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ、純度１０％）をＮ_２下で添加した。懸濁液を高減圧下で脱気し、Ｈ_２で数回パージした。混合物を、２０℃で０．５時間撹拌した（１５ｐｓｉ）。これを濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して、表題化合物（２７．１ｍｇ、純度９９．０９％、ＨＣｌ塩として）を黄色固体として得た。

【0260】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：２．６９６分で３８８．２（Ｈ_２Ｏ中、０～１００％ ＡＣＮ、４．５分）。

【0261】

１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．３０～８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．０３～６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９４～６．８８（ｍ，１Ｈ），４．２１～４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．５０～２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２０～２．０６（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

【0262】

実施例１８．４－［６－（２，４－ジフルオロアニリノ）ピラジン－２－イル］－４－エチル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．１８）の合成

【化22】

ステップ１．メチル ２－エチルブタノエートの合成
２－エチルブタン酸（２５ｇ、２１５．２２ｍｍｏｌ、２７．１１ｍＬ、１ｅｑ）およびＳＯＣｌ_２（４３．５３ｇ、３６５．８８ｍｍｏｌ、２６．５４ｍＬ、１．７ｅｑ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。次いで、これを室温まで冷却し、高減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（２０．６９ｇ、６４５．６７ｍｍｏｌ、２６．１３ｍＬ、３ｅｑ）を慎重に添加した。次いで、得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。これを３０℃未満の高減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を蒸留して、表題化合物（２０ｇ、１５３．６３ｍｍｏｌ、収率７１．３８％）を無色油状物として得た。

【0263】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ３．７５～３．６０（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｔｔ，Ｊ＝５．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７３～１．３９（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）。

【0264】

ステップ２．メチル ２－（６－クロロピラジン－２－イル）－２－エチル－ブタノエートの合成
Ｎ－シクロヘキシルシクロヘキサンアミン（３．３４ｇ、１８．４４ｍｍｏｌ、３．６７ｍＬ、１．２ｅｑ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に、０℃でｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、７．３７ｍＬ、１．２ｅｑ）を滴下して加えた。トルエン（５ｍＬ）中のメチル ２－エチルブタノエート（２ｇ、１５．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加する前に、混合物を０℃で１０分間撹拌し、０．５時間後、混合物を、２，６－ジクロロピラジン（２．２９ｇ、１５．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１４０．６８ｍｇ、１５３．６３ｕｍｏｌ、０．０１当量）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に添加した。最後に、トリｔｅｒｔ－ブチルホスファン（６２１．６３ｍｇ、３０７．２６ｕｍｏｌ、７２１．１５ｕＬ、純度１０％、０．０２ｅｑ）を上述の混合物に添加し、５℃で１時間撹拌した。これを水（１００ｍＬ）に注いだ。水相を、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１、３／１）によって精製して、表題化合物（２．４ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、収率４４．４１％、純度６９％）を黄色油状物として得た。

【0265】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：１．１７０分で２４３．３（Ｈ_２Ｏ中、５～９５％ ＡＣＮ、２．０分）。

【0266】

ステップ３．メチル ２－［６－（２，４－ジフルオロアニリノ）ピラジン－２－イル］－２－エチル－ブタノエートの合成
メチル ２－（６－クロロピラジン－２－イル）－２－エチル－ブタノエート（２．４ｇ、９．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および２，４－ジフルオロアニリン（１．９２ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２２２．０１ｍｇ、９８８．８７ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．１４ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）およびＫ_２ＣＯ_３（２．７３ｇ、１９．７８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。これを水（１０ｍＬ）に注いだ。水相を、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、３／１）によって精製して、表題化合物（３ｇ、８．９５ｍｍｏｌ、収率９０．４７％）を褐色固体として得た。

【0267】

ステップ４．メチル ２－［６－［２，４－ジフルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－イル］－２－エチル－ブタノエートの合成
メチル ２－［６－（２，４－ジフルオロアニリノ）ピラジン－２－イル］－２－エチル－ブタノエート（１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１５５．０５ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ、純度６０％、１．３ｅｑ）を０℃で添加した。０．５時間後、１－（クロロメチル）－４－メトキシ－ベンゼン（５６０．４１ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、４８７．３１ｕＬ、１．２ｅｑ）を上述のものに添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。残渣を水（５０ｍＬ）に注いだ。水相を、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、３／１）によって精製して、表題化合物（１ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、収率７３．６２％）を褐色固体として得た。

【0268】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３６～７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８～７．０７（ｍ，３Ｈ），７．０７～６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．１６～２．０６（ｍ，４Ｈ），０．７５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）。

【0269】

ステップ５．２－［６－［２，４－ジフルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－イル］－２－エチル－ブタン－１－オールの合成
メチル ２－［６－［２，４－ジフルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］アニリノメチル ２－［６－［２，４－ジフルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－イル］－２－エチル－ブタノエート（０．９ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、ＬｉＡｌＨ_４（１４９．９９ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を０℃で添加し、次いで、混合物を０℃で１時間撹拌した。これをＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ、１Ｎ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮して、表題化合物（１ｇ、粗生成物）を黄色油状物として得て、次のステップで直接使用した。

【0270】

ステップ６．２－［６－［２，４－ジフルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－イル］－２－エチル－ブタナールの合成
（ＣＯＣｌ）_２（５９３．８３ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ、４０９．５３ｕＬ、２ｅｑ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、反応物を１５分間撹拌した後、ＤＭＳＯ（３６５．５５ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ、３６５．５５ｕＬ、２ｅｑ）を－７８℃で添加した。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－［６－［２，４－ジフルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－イル］－２－エチル－ブタン－１－オール（１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を上述の溶液に添加し、３０分間撹拌した。次いで、ＴＥＡ（１．１８ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ、１．６３ｍＬ、５ｅｑ）を滴下して加えた。混合物を０℃まで加温し、この温度で１時間撹拌した。これをＳａｔ．ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、高減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、３／１）によって精製して、表題化合物（０．７ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、収率６０．４９％、純度８６％）を黄色油状物として得た。

【0271】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：１．５９７分で４２６．１（Ｈ_２Ｏ中、５～９５％ ＡＣＮ、２．０分）。

【0272】

ステップ７．メチル （Ｅ）－４－［６－［２，４－ジフルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－イル］－４－エチル－ヘキサ－２－エノエートの合成
２－［６－［２，４－ジフルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－イル］－２－エチル－ブタナール（０．３ｇ、７０５．１０ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、ＮａＨ（５６．４１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、純度６０％、２ｅｑ）を０℃で添加した。０．５時間後、メチル ２－ジエトキシホスホリルアセテート（２９６．３８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を上述のものに添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。これを水（２０ｍＬ）に注いだ。水相を、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、高減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、２／１）によって精製して、表題化合物（０．２８ｇ、５２３．３３ｕｍｏｌ、収率７４．２２％、純度９０％）を黄色油状物として得た。

【0273】

ステップ８．メチル ４－［６－［２，４－ジフルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－イル］－４－エチル－ヘキサノエートの合成
メチル （Ｅ）－４－［６－［２，４－ジフルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－イル］－４－エチル－ヘキサ－２－エノエート（０．２ｇ、４１５．３４ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５００．００ｍｇ、純度２０％）をＮ_２下で添加した。懸濁液を高減圧下で脱気し、Ｈ_２で数回パージした。混合物を、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で１時間撹拌した。これを濾過し、濾液を高減圧下で濃縮して、表題化合物（０．２ｇ、粗生成物）を黄色油状物として得て、これを次のステップで直接使用した。

【0274】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：１．４４０分で４８４．２（Ｈ_２Ｏ中、５～９５％ ＡＣＮ、２．０分）。

【0275】

ステップ９．メチル ４－［６－（２，４－ジフルオロアニリノ）ピラジン－２－イル］－４－エチル－ヘキサノエートの合成
ＴＦＡ（５ｍＬ）中のメチル ４－［６－［２，４－ジフルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－イル］－４－エチル－ヘキサノエート（０．２ｇ、４１３．６１ｕｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。

【0276】

これを高減圧下で濃縮して残渣を得て、ｐＨを、Ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３溶液で９に調整し、水相を、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、高減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、２／１）によって精製して、表題化合物（０．１３ｇ）を黄色油状物として得た。
ステップ１０．４－［６－（２，４－ジフルオロアニリノ）ピラジン－２－イル］－４－エチル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．１８）の合成

【0277】

メチル ４－［６－（２，４－ジフルオロアニリノ）ピラジン－２－イル］－４－エチル－ヘキサノエート（０．１ｇ、２７５．１８ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）／ＴＨＦ（５ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５７．７４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を添加し、反応物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物のｐＨをＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で５に調整し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、高減圧中で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）によって精製して、表題化合物（６３．２ｍｇ、純度９５．１％、ＨＣｌ塩として）を黄色油状物として得た。

【0278】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：２．８２０分で３５０．２（Ｈ_２Ｏ中、１０～１００％ ＡＣＮ、４．５分）。

【0279】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．０９～８．００（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，８．６，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９～６．８９（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，４Ｈ），１．８７～１．６８（ｍ，４Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）。

【0280】

実施例１９．４－［６－（２，４－ジフルオロアニリノ）－３－エチル－ピラジン－２－イル］－４－エチル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．１９）の合成

【化23】

ステップ１．２－［３－ブロモ－６－［２，４－ジフルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－イル］－２－エチル－ブタン－１－オールの合成
２－［６－［２，４－ジフルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－イル］－２－エチル－ブタン－１－オール（１．７ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＡＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（７４３．１９ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を添加した。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、混合物を水（５０ｍＬ）に注いだ。水相を、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、高減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、３／１）によって精製して、表題化合物（０．８５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、収率３７．９９％、純度９０％）を黄色油状物として得た。

【0281】

ステップ２．２－［３－ブロモ－６－［２，４－ジフルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－イル］－２－エチル－ブタナールの合成
２－［３－ブロモ－６－［２，４－ジフルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－イル］－２－エチル－ブタン－１－オール（０．８５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージネート（８５４．３４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、６２３．６１ｕＬ、１．２ｅｑ）を添加した。混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応完了後、これをＳａｔ．ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、高減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、３／１）によって精製して、表題化合物（０．６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、収率７０．８７％）を黄色油状物として得た。

【0282】

ステップ３．メチル （Ｅ）－４－［３－ブロモ－６－［２，４－ジフルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－イル］－４－エチル－ヘキサ－２－エノエートの合成
メチル ２－ジエトキシホスホリルアセテート（４１２．８２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＣｌ（４１．６４ｍｇ、９８２．１４ｕｍｏｌ、２０．１１ｕＬ、１ｅｑ）およびＤＢＵ（２９９．０４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、２９６．０８ｕＬ、２ｅｑ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、２－［３－ブロモ－６－［２，４－ジフルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－イル］－２－エチル－ブタナールおよびメチル （Ｅ）－４－［３－ブロモ－６－［２，４－ジフルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－イル］－４－エチル－ヘキサ－２－エノエート（０．５５ｇ、９８２．１４ｕｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物を上述の溶液に添加し、得られた混合物を２５℃で１５．５時間撹拌した。反応完了後、これを水（３０ｍＬ）に注いだ。水相を、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、高減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、３／１）によって精製して、表題化合物（０．６ｇ、粗生成物）を黄色油状物として得た。

【0283】

ステップ４．メチル （Ｅ）－４－［６－［２，４－ジフルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］アニリノ］－３－ビニル－ピラジン－２－イル］－４－エチル－ヘキサ－２－エノエートの合成の合成
メチル （Ｅ）－４－［３－ブロモ－６－［２，４－ジフルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－イル］－４－エチル－ヘキサ－２－エノエート（０．６ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、カリウムトリフルオロビニル（ビニル）ボラヌイド（７１７．０４ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ、５ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）溶液に、Ｋ_３ＰＯ_４（４５４．５２ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）およびジｔｅｒｔ－ブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（３４．８９ｍｇ、５３．５３ｕｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を添加した。混合物を、Ｎ_２下、８０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、これを室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）に注いだ。水相を、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、高減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、３／１）によって精製して、表題化合物（０．３ｇ、粗生成物）を黄色油状物として得た。

【0284】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：１．５１６分で５０８．２（Ｈ_２Ｏ中、５～９５％ ＡＣＮ、２．０分）。

【0285】

ステップ５．メチル （Ｅ）－４－［６－［２，４－ジフルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］アニリノ］－３－エチル－ピラジン－２－イル］－４－エチル－ヘキサ－２－エノエートの合成
メチル （Ｅ）－４－［６－［２，４－ジフルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］アニリノ］－３－ビニル－ピラジン－２－イル］－４－エチル－ヘキサ－２－エノエート（０．３ｇ、５９１．０５ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ、純度１０％）およびＴＦＡ（１３４．７８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、８７．５２ｕＬ、２ｅｑ）をＮ_２下で添加した。懸濁液を高減圧下で脱気し、Ｈ_２で数回パージした。混合物を、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、これを濾過し、濾液を高減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、３／１）によって精製して、表題化合物（０．１４ｇ、２７４．７３ｕｍｏｌ、収率４６．４８％）を無色油状物として得た。

【0286】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：１．３２７分で５１０．３（Ｈ_２Ｏ中、５～９５％ ＡＣＮ、２．０分）。

【0287】

ステップ６．メチル ４－［６－［２，４－ジフルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］アニリノ］－３－エチル－ピラジン－２－イル］－４－エチル－ヘキサノエートの合成
メチル （Ｅ）－４－［６－［２，４－ジフルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］アニリノ］－３－エチル－ピラジン－２－イル］－４－エチル－ヘキサ－２－エノエート（０．１４ｇ、２７４．７３ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（０．２ｇ、２８４．８３ｕｍｏｌ、純度２０％）をＮ_２下で添加した。懸濁液を高減圧下で脱気し、Ｈ_２で数回パージした。混合物を、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、これを濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（０．１ｇ、粗生成物）を黄色油状物として得た。

【0288】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：１．４０９分で５１２．３（Ｈ_２Ｏ中、５～９５％ ＡＣＮ、２．０分）。

【0289】

ステップ７．メチル ４－［６－（２，４－ジフルオロアニリノ）－３－エチル－ピラジン－２－イル］－４－エチル－ヘキサノエートの合成
メチル ４－［６－［２，４－ジフルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］アニリノ］－３－エチル－ピラジン－２－イル］－４－エチル－ヘキサノエート（０．１ｇ、１９５．４６ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＦＡ溶液（２ｍＬ）を７５℃で２時間撹拌した。反応完了後、これを高減圧中で濃縮し、残渣のｐＨを、Ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３で９に調整した。水相を、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、高減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、３／１）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、１５３．２７ｕｍｏｌ、収率７８．４２％）を黄色油状物として得た。

【0290】

ステップ８．４－［６－（２，４－ジフルオロアニリノ）－３－エチル－ピラジン－２－イル］－４－エチル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．１９）の合成
メチル ４－［６－（２，４－ジフルオロアニリノ）－３－エチル－ピラジン－２－イル］－４－エチル－ヘキサノエート（０．０４ｇ、１０２．１８ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（３ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２１．４４ｍｇ、５１０．９２ｕｍｏｌ、５ｅｑ）を添加した。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、ｐＨを、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で３に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、高減圧中で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して、表題化合物（３２．２ｍｇ、純度１００％、ＨＣｌ塩として）を黄色固体として得た。

【0291】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：２．５３２分で３７８．２（Ｈ_２Ｏ中、５～９５％ ＡＣＮ、６．０分）。

【0292】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．１２～８．０５（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．０６～６．８９（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２４～２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１１～２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９８～１．７９（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）。

【0293】

実施例２０．４－［６－（２，５－ジフルオロアニリノ）ピラジン－２－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．２０、（ＲＳ））の合成

【化24】

ステップ１．Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－［６－（２，５－ジフルオロアニリノ）ピラジン－２－イル］－２－エチル－ペンタンジオエートの合成
Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－（６－クロロピラジン－２－イル）－２－エチル－ペンタンジオエート（２００ｍｇ、５１１．６９ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、２，５－ジフルオロアニリン（８２．５８ｍｇ、６３９．６２ｕｍｏｌ、６４．５１ｕＬ、１．２５ｅｑ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７４．０２ｍｇ、１２７．９２ｕｍｏｌ、０．２５ｅｑ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２１２．１６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（１１．４９ｍｇ、５１．１７ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加した。混合物を、Ｎ_２下、９５℃で１２時間撹拌した。反応完了後、これを水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（１５×３ｍＬ）、塩水で洗浄し（１５×３ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０／１～２／１）によって精製し、表題化合物（１６０ｍｇ、２７７．９７ｕｍｏｌ、収率５４．３２％、純度８４％）を褐色油状物として得た。

【0294】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：１．２６４分で４８４．３（Ｈ_２Ｏ中、５～９５％ ＡＣＮ、２分）。

【0295】

ステップ２．４－［６－（２，５－ジフルオロアニリノ）ピラジン－２－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．２０）の合成
Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－［６－（２，５－ジフルオロアニリノ）ピラジン－２－イル］－２－エチル－ペンタンジオエート（１６０ｍｇ、３３０．９２ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、純度１０％）をＮ_２下で添加した。懸濁液を高減圧下で脱気し、Ｈ_２で数回パージした。混合物を、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で１時間撹拌した。反応完了後、これを濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して、表題化合物（２７．４ｍｇ、６３．５５ｕｍｏｌ、収率１９．２１％、純度９９．７０％、ＨＣｌ塩として）を黄色固体として得た。

【0296】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：２．７８２分で３９４．１（Ｈ_２Ｏ中、０～１００％ ＡＣＮ、４．５分）。

【0297】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２９～８．１６（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，９．１，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９～６．６４（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５２～２．４１（ｍ，１Ｈ），２．４１～２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２１～２．１１（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

【0298】

実施例２１．４－［２－（２，４－ジフルオロアニリノ）－５－メチル－チアゾール－４－イル］－４－エチル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．２１）の合成

【化25】

ステップ１．メチル ４－［２－（２，４－ジフルオロアニリノ）－５－メチル－チアゾール－４－イル］－４－エチル－ヘキサノエートの合成
メチル ６－ブロモ－４，４－ジエチル－５－オキソ－ヘプタノエート（４００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、（２，４－ジフルオロフェニル）チオウレア（３０８．１０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。混合物を、８０℃で２４時間撹拌した。反応完了後、これを室温まで冷却し、濃縮した。残渣を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５／１～１／１）によって精製して、表題化合物（０．１８ｇ、３７６．５０ｕｍｏｌ、収率２７．６０％、純度８０％）を黄色油状物として得た。

【0299】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：２．３８５分で３８３．２（Ｈ_２Ｏ中、５～９５％ ＡＣＮ、４．５分）。

【0300】

ステップ２．４－［２－（２，４－ジフルオロアニリノ）－５－メチル－チアゾール－４－イル］－４－エチル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．２１）の合成
メチル ４－［２－（２，４－ジフルオロアニリノ）－５－メチル－チアゾール－４－イル］－４－エチル－ヘキサノエート（０．１８ｇ、４７０．６３ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５９．２５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。混合物を、２５℃で３時間撹拌した。反応完了後、これを水（１０ｍＬ）に注ぎ、ｐＨを、ａｑ．ＨＣｌ（１Ｎ）で３に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（中性条件）によって精製して、表題化合物（７．５ｍｇ、１９．３９ｕｍｏｌ、収率４．１２％、純度９５．２７％）を白色固体として得た。

【0301】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：２．４８６分で３６９．１（Ｈ_２Ｏ中、５～９５％ ＡＣＮ、６分）。

【0302】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．４１（ｄｔ，Ｊ＝６．０，９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，８．７，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１～６．８３（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２４～２．０１（ｍ，４Ｈ），１．９０～１．６９（ｍ，４Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）。

【0303】

実施例２２．メチル ４－［５－ブロモ－２－（２，４－ジフルオロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エチル－ヘキサノエートおよび４－［５－ブロモ－２－（２，４－ジフルオロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エチル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．２２ａ）、ならびに４－［５－ブロモ－２－（２，４－ジフルオロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エチル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．２２ｂ）の合成

【化26】

ステップ１．メチル ４－［２－（２，４－ジフルオロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エチル－ヘキサノエートの合成
メチル ６－ブロモ－４，４－ジエチル－５－オキソ－ヘキサノエート（６７０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液に、（２，４－ジフルオロフェニル）チオウレア（４９６．８４ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加した。混合物を、７０℃で１時間撹拌した。反応完了後、これを濃縮した。残渣を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０／１～１／１）によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ、純度７０％）を黄色固体として得た。

【0304】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．２１～８．０６（ｍ，１Ｈ），６．９６～６．８１（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．１６～２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０４～１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｑｄ，Ｊ＝７．０，１２．１Ｈｚ，４Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。

【0305】

ステップ２．メチル ４－［５－ブロモ－２－（２，４－ジフルオロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エチル－ヘキサノエート（Ｃｍｐ．２２ａ）の合成
メチル ４－［２－（２，４－ジフルオロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エチル－ヘキサノエート（０．３１ｇ、８４１．３８ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＣＨＣｌ_３（３ｍＬ）溶液に、Ｂｒ_２（１６１．３５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、５２．０５ｕＬ、１．２ｅｑ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、これをｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５／１～１／１）によって精製し、表題化合物（９０ｍｇ、１００．６０ｕｍｏｌ、収率１１．９６％、純度５０％）を褐色油状物として得て、次のステップで直接使用した。３０ｍｇの粗生成物を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して、表題化合物（２ｍｇ、３．９８ｕｍｏｌ、収率５．９３％、純度９６．２４％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。

【0306】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：３．２１４分で４４９．１（Ｈ_２Ｏ中、５～９５％ ＡＣＮ、６分）。

【0307】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．３６（ｄｔ，Ｊ＝６．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，８．６，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４～６．８７（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），２．０１～１．８０（ｍ，４Ｈ），０．８７～０．７１（ｍ，６Ｈ）。

【0308】

ステップ３．４－［５－ブロモ－２－（２，４－ジフルオロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エチル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．２２ｂ）の合成
メチル ４－［５－ブロモ－２－（２，４－ジフルオロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エチル－ヘキサノエート（７０ｍｇ、１５６．４８ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．４ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１９．７０ｍｇ、４６９．４５ｕｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。混合物を、２５℃で３時間撹拌した。反応完了後、ｐＨを、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で６に調整し、濃縮した。混合物を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して、表題化合物（７．５ｍｇ、純度１００％、ＨＣL塩）を白色固体として得た。

【0309】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：２．８８１分で４３２．９（Ｈ_２Ｏ中、５～９５％ ＡＣＮ、６分）。

【0310】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．３８（ｄｔ，Ｊ＝６．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，８．６，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３～６．８７（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，４Ｈ），２．０１～１．８２（ｍ，４Ｈ），０．８７～０．７７（ｍ，６Ｈ）。

【0311】

実施例２３．４－［２－（２，４－ジクロロアニリノ）－５－メチル－チアゾール－４－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．２３（ＲＳ））の合成

【化27】

ステップ１．エチル ２－エチル－３－オキソ－ペンタノエートの合成
エチル ３－オキソペンタノエート（５ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１．５３ｇ、３８．１５ｍｍｏｌ、純度６０％、１．１ｅｑ）を０℃で添加し、反応物を０．５時間撹拌し、次いでヨウ化エチル（５．９５ｇ、３８．１５ｍｍｏｌ、３．０５ｍＬ、１．１ｅｑ）を添加し、得られた混合物を８０℃まで加熱し、この温度で１２時間撹拌した。これを１５℃まで冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、高減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１、５０／１）によって精製して、表題化合物（４ｇ、２０．９０ｍｍｏｌ、収率６０．２７％、純度９０％）を無色油状物として得た。

【0312】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ４．２４～４．１１（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６８～２．４４（ｍ，２Ｈ），１．９５～１．８３（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0313】

ステップ２．Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－エチル－２－プロパノイル－ペンタンジオエートの合成
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中のエチル ２－エチル－３－オキソ－ペンタノエート（１．２ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ベンジルプロパ－２－エノエート（１．７０ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５８４．７９ｍｇ、１３．９４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、高減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１、１０／１）によって精製して、表題化合物（１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、収率３８．６３％、純度９０％）を黄色油状物として得た。

【0314】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．４３～７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．２５～４．１４（ｍ，２Ｈ），２．５０～２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２９～２．１４（ｍ，４Ｈ），１．９５～１．８４（ｍ，２Ｈ），１．２９～１．２０（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0315】

ステップ３．Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－（２－ブロモプロパノイル）－２－エチル－ペンタンジオエートの合成
Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－エチル－２－プロパノイル－ペンタンジオエート（０．４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＣＨＣｌ_３（５ｍＬ）溶液に、Ｂｒ_２（２１０．２７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、６７．８３ｕＬ、１．１ｅｑ）を滴下して加え、混合物を２０℃で２時間撹拌した。これを、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）でクエンチし、水相を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、高減圧中で濃縮して、表題化合物（０．５ｇ、粗生成物）を黄色油状物として得て、これを次のステップで直接使用する。

【0316】

ステップ４．Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－（２－アミノ－５－メチル－チアゾール－４－イル）－２－エチル－ペンタンジオエートの合成
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＯ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－（２－ブロモプロパノイル）－２－エチル－ペンタンジオエート（０．４５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびチオウレア（８２．８８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物を８０℃で１２時間撹拌した。これを高減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、０／１、５％ＭｅＯＨを含有していた）によって精製して、表題化合物（０．３７ｇ、５４０．０８ｕｍｏｌ、収率４９．６０％、純度５７％）を黄色油状物として得た。

【0317】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：１．１０２分で３９１．１（Ｈ_２Ｏ中、５～９５％ ＡＣＮ、２．０分）。

【0318】

ステップ５．Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－［２－（２，４－ジクロロアニリノ）－５－メチル－チアゾール－４－イル］－２－エチル－ペンタンジオエートの合成
２，４－ジクロロ－１－ヨード－ベンゼン（３１４．４８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびＯ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－（２－アミノ－５－メチルチアゾール－４－イル）－２－エチル－ペンタンジオエート（０．３ｇ、７６８．２５ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のトルエン（１０ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３１８．５３ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（７０．３５ｍｇ、７６．８３ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（８８．９１ｍｇ、１５３．６５ｕｍｏｌ、０．２ｅｑ）を添加した。混合物をＮ_２で数回パージし、１００℃で２４時間撹拌した。残渣を水（１５ｍＬ）に注いだ。水相を、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、高減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１、５／１）によって精製して、表題化合物（０．１８ｇ、２１５．１３ｕｍｏｌ、収率２８．００％、純度６４％）を黄色油状物として得た。

【0319】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：１．３６３分で５３５．１（Ｈ_２Ｏ中、５～９５％ ＡＣＮ、２．０分）。

【0320】

ステップ６．４－［２－（２，４－ジクロロアニリノ）－５－メチル－チアゾール－４－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．２３）の合成
Ｏ５－ベンジル Ｏ１－エチル ２－［２－（２，４－ジクロロアニリノ）－５－メチル－チアゾール－４－イル］－２－エチル－ペンタンジオエート（０．１５ｇ、２８０．１２ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ_３（３５０．８８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１３４．９６ｕＬ、５ｅｑ）を０℃で滴下して加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。これを高減圧中で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃの混合物（５：１、１０ｍＬ）で洗浄し、黄色固体が形成され、これを濾過し、ケーキを集めた。次いで、ケーキを、ＡＣＮ（３ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（３０％）でｐＨを９に調整した。これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（中性条件）によって精製して、表題化合物（４７．５ｍｇ、純度１００％）を無色油状物として得た。

【0321】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：２．８５２分で４４４．９（Ｈ_２Ｏ中、５～９５％ ＡＣＮ、６．０分）。

【0322】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．４１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５～４．１５（ｍ，２Ｈ），２．３８～２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２４～２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0323】

実施例２４．４－［２－（２，４－ジクロロアニリノ）－５－メチル－チアゾール－４－イル］－４－エチル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．２４）の合成

【化28】

ステップ１．メチル ４－［２－（２，４－ジクロロアニリノ）－５－メチル－チアゾール－４－イル］－４－エチル－ヘキサノエートの合成
メチル ６－ブロモ－４，４－ジエチル－５－オキソ－ヘプタノエート（４００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、（２，４－ジクロロフェニル）チオウレア（３３１．８１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加した。混合物を、８０℃で２４時間撹拌した。反応完了後、これを濃縮した。残渣を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５／１～１／１）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、２３４．７３ｕｍｏｌ、収率１７．２１％、純度６５％）を黄色油状物として得た。

【0324】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：２．６０９分で４１５．１（Ｈ_２Ｏ中、５～９５％ ＡＣＮ、４．５分）。

【0325】

ステップ２．４－［２－（２，４－ジクロロアニリノ）－５－メチル－チアゾール－４－イル］－４－エチル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．２４）の合成
メチル ４－［２－（２，４－ジクロロアニリノ）－５－メチル－チアゾール－４－イル］－４－エチル－ヘキサノエート（１５０ｍｇ、３６１．１２ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（４ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４５．４６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。混合物を、２５℃で３時間撹拌した。反応完了後、これを水（３０ｍＬ）に注ぎ、ｐＨを、ａｑ．ＨＣｌ（１Ｍ）で３に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層を、塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５／１～１／１）によって精製して、表題化合物（１１．６ｍｇ、２８．６６ｕｍｏｌ、収率７．９４％、純度９９．１７％）を黄色油状物として得た。

【0326】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：２．８６５分で４０１．１／４０３．１（Ｈ_２Ｏ中、５～９５％ ＡＣＮ、６分）。

【0327】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２２～１．９７（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｔｄｄ，Ｊ＝７．１，１４．３，１８．０Ｈｚ，４Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）。

【0328】

実施例２５．４－［５－シアノ－２－（２，４－ジフルオロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．２５（ＲＳ））の合成

【化29】

ステップ１．Ｏ１－エチル Ｏ５－メチル ２－［２－（２，４－ジフルオロアニリノ）チアゾール－４－イル］－２－エチル－ペンタンジオエートの合成
（２，４－ジフルオロフェニル）チオウレア（１．６０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）およびＯ１－エチル Ｏ５－メチル ２－（２－ブロモアセチル）－２－エチルペンタンジオエート（２．５ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２．３５ｇ、２３．２１ｍｍｏｌ、３．２３ｍＬ、３ｅｑ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を高減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、３／１）によって精製して、表題化合物（２ｇ、純度８０％）を黄色油状物として得た。

【0329】

ステップ２．Ｏ１－エチル Ｏ５－メチル ２－［５－ブロモ－２－（２，４－ジフルオロアニリノ）チアゾール－４－イル］－２－エチル－ペンタンジオエートの合成
Ｏ１－エチル Ｏ５－メチル ２－［２－（２，４－ジフルオロアニリノ）チアゾール－４－イル］－２－エチル－ペンタンジオエート（１．９ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＣＨＣｌ_３（２ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（９０１．８９ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。残渣を水（２０ｍＬ）に注いだ。水相を、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、高減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１、５／１）によって精製して、表題化合物（１ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、収率３０．９３％、純度７０％）を黄色油状物として得た。

【0330】

ステップ３．Ｏ１－エチル Ｏ５－メチル ２－［５－シアノ－２－（２，４－ジフルオロアニリノ）チアゾール－４－イル］－２－エチル－ペンタンジオエートの合成
Ｏ１－エチル Ｏ５－メチル ２－［５－ブロモ－２－（２，４－ジフルオロアニリノ）チアゾール－４－イル］－２－エチル－ペンタンジオエート（０．３ｇ、６１０．５７ｕｍｏｌ、１ｅｑ、反応剤１）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＣｕＣＮ（１０９．３７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、２６６．７５ｕＬ、２ｅｑ）を添加し、混合物を１２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応剤１が残存しており、微量の所望の化合物が検出されたことを示した。次いで、混合物を２時間かけて１４０℃まで加熱した。反応の完了後、残渣を２５℃まで冷却し、ＥＤＴＡ二ナトリウム溶液（３０ｍＬ、５％）に注ぎ、５分間撹拌した。水相を、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、高減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、０／１）によって精製して、表題化合物（３０ｍｇ、純度８５％）を黄色油状物として得た。

【0331】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：１．２０６分で４３８．１（Ｈ_２Ｏ中、５～９５％ ＡＣＮ、２．０分）。

【0332】

ステップ４．４－［５－シアノ－２－（２，４－ジフルオロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．２５）の合成
Ｏ１－エチル Ｏ５－メチル ２－［５－シアノ－２－（２，４－ジフルオロアニリノ）チアゾール－４－イル］－２－エチル－ペンタンジオエート（３０ｍｇ、６８．５８ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１４．３９ｍｇ、３４２．８９ｕｍｏｌ、５ｅｑ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。これを水（１０ｍＬ）に注いだ。水相を、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を廃棄した。水相のｐＨを、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で５に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、高減圧中で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（９ｍｇ、１９．１７ｕｍｏｌ、収率２７．９６％、純度１００％、ＦＡ塩として）を黄色固体として得た。

【0333】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：２．５２７分で４２４．０（Ｈ_２Ｏ中、５～９５％ ＡＣＮ、６．０分）。

【0334】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２２（ｄｔ，Ｊ＝５．９，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，８．５，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１～６．９４（ｍ，１Ｈ），４．２８～４．１７（ｍ，２Ｈ），２．４４～２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３０～２．０８（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0335】

実施例２６．４－［６－［（３，５－ジフルオロ－２－ピリジル）アミノ］ピラジン－２－イル］－４－エチル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．２６）の合成

【化30】

ステップ１．メチル ４－［６－［（３，５－ジフルオロ－２－ピリジル）アミノ］ピラジン－２－イル］－４－エチル－ヘキサノエートの合成
メチル ４－（６－アミノピラジン－２－イル）－４－エチル－ヘキサノエート（１００ｍｇ、３９７．８９ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、２－ブロモ－３，５－ジフルオロ－ピリジン（９２．６２ｍｇ、４７７．４７ｕｍｏｌ、１．２ｅｑ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３４．５３ｍｇ、５９．６８ｕｍｏｌ、０．１５ｅｑ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３６．４４ｍｇ、３９．７９ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（２５９．２８ｍｇ、７９５．７９ｕｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。混合物を、Ｎ_２下、１１０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、これを水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層を、塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５／１～１／１）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、２００．３４ｕｍｏｌ、収率５０．３５％、純度７３％）を黄色油状物として得た。

【0336】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：２．８４９分で３６５．１（Ｈ_２Ｏ中、１０～８０％ ＡＣＮ、４．５分）。

【0337】

ステップ２．４－［６－［（３，５－ジフルオロ－２－ピリジル）アミノ］ピラジン－２－イル］－４－エチル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．２６）の合成
メチル ４－［６－［（３，５－ジフルオロ－２－ピリジル）アミノ］ピラジン－２－イル］－４－エチル－ヘキサノエート（６０ｍｇ、１６４．６６ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．３ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１３．８２ｍｇ、３２９．３２ｕｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、これを水（３０ｍＬ）に注ぎ、ｐＨを、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で２に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して、表題化合物（２０．２ｍｇ、純度１００％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。

【0338】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：２．３７０分で３５１．１（Ｈ_２Ｏ中、５～９５％ ＡＣＮ、６分）。

【0339】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８～７．６６（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，４Ｈ），１．９２～１．８１（ｍ，４Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）。

【0340】

実施例２７．４－［５－クロロ－２－（２－クロロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．２７（ＲＳ））の合成

【化31】

ステップ１．Ｏ１－エチル Ｏ５－メチル ２－［２－（２－クロロアニリノ）チアゾール－４－イル］－２－エチル－ペンタンジオエートの合成
Ｏ１－エチル Ｏ５－メチル ２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－エチル－ペンタンジオエート（０．３５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および１－クロロ－２－ヨード－ベンゼン（３６１．２０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）のトルエン（５ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（０．５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５３．３５ｍｇ、５８．２６ｕｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６７．４２ｍｇ、１１６．５２ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）およびＫ_２ＣＯ_３（３２２．０８ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、高減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１、１０／１）によって精製して、表題化合物（０．３５ｇ、６８１．４１ｕｍｏｌ、収率５８．４８％、純度８０％）を黄色油状物として得た。

【0341】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム－）δ ｐｐｍ ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．４７～２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２５～２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１４～２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０５～１．９９（ｍ，１Ｈ），１．３１～１．２５（ｍ，３Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0342】

ステップ２．Ｏ１－エチル Ｏ５－メチル ２－［５－クロロ－２－（２－クロロアニリノ）チアゾール－４－イル］－２－エチル－ペンタンジオエートの合成
ＡＣＮ（８ｍＬ）中のＯ１－エチル Ｏ５－メチル ２－［２－（２－クロロアニリノ）チアゾール－４－イル］－２－エチル－ペンタンジオエート（０．１５ｇ、３６５．０４ｕｍｏｌ、１ｅｑ）およびＮＣＳ（５３．６２ｍｇ、４０１．５４ｕｍｏｌ、１．１ｅｑ）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。これを高減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１、５／１）によって精製して、表題化合物（０．１５ｇ、３３６．８１ｕｍｏｌ、収率９２．２７％）を黄色油状物として得た。

【0343】

ステップ３．４－［５－クロロ－２－（２－クロロアニリノ）チアゾール－４－イル］－４－エトキシカルボニル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．２７）の合成
Ｏ１－エチル Ｏ５－メチル ２－［５－クロロ－２－（２－クロロアニリノ）チアゾール－４－イル］－２－エチル－ペンタンジオエート（０．１５ｇ、３３６．８１ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（７０．６７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を添加した。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物のｐＨを、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、高減圧中で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して、表題化合物（１０１．１ｍｇ、純度１００％、ＨＣｌ塩として）を白色固体として得た。

【0344】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：２．７５１分で４３１．１／４３３．０（Ｈ_２Ｏ中、５～９５％ ＡＣＮ、６．０分）。

【0345】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０～７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄｔ，Ｊ＝１．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔｔｄ，Ｊ＝３．５，７．１，１０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４３～２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２９～２．１５（ｍ，３Ｈ），２．１２～１．９９（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

【0346】

実施例２８．４－［６－（２－クロロアニリノ）ピラジン－２－イル］－４－エチル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．２８）の合成

【化32】

ステップ１．メチル ２－［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピラジン－２－イル］－２－エチル－ブタノエートの合成
メチル ２－（６－クロロピラジン－２－イル）－２－エチル－ブタノエート（１６ｇ、６５．９２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジオキサン（１６０ｍＬ）溶液に、ＮＨ_２Ｂｏｃ（１１．５８ｇ、９８．８９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７．６３ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４２．９６ｇ、１３１．８５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（１．４８ｇ、６．５９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加した。混合物を、Ｎ_２下、１００℃で１２時間撹拌した。反応完了後、これを室温まで冷却し、水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を、塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５／１～１／１）によって精製し、表題化合物（１４．３ｇ、４０．２４ｍｍｏｌ、収率６１．０４％、純度９１％）を黄色固体として得た。

【0347】

ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［６－［１－エチル－１－（ヒドロキシメチル）プロピル］ピラジン－２－イル］カルバメートの合成
メチル ２－［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピラジン－２－イル］－２－エチル－ブタノエート（１４．３ｇ、４４．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）溶液に、ＬＡＨ（２．０１ｇ、５３．０６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を０℃で添加した。混合物を０℃で４時間、Ｎ_２下で撹拌した。反応完了後、これをＳａｔ．ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）、およびＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ、１Ｍ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５／１～１／１）によって精製し、表題化合物（７．９ｇ、２５．１４ｍｍｏｌ、収率５６．８５％、純度９４％）を白色固体として得た。

【0348】

ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［６－（１－エチル－１－ホルミル－プロピル）ピラジン－２－イル］カルバメートの合成
（ＣＯＣｌ）_２（６．７９ｇ、５３．４９ｍｍｏｌ、４．６８ｍＬ、２ｅｑ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、ＤＭＳＯ（４．１８ｇ、５３．４９ｍｍｏｌ、４．１８ｍＬ、２ｅｑ）を－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［６－［１－エチル－１－（ヒドロキシメチル）プロピル］ピラジン－２－イル］カルバメート（７．９ｇ、２６．７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。混合物を、－７８℃で１時間撹拌した。次に、ＴＥＡ（１３．５３ｇ、１３３．７３ｍｍｏｌ、１８．６１ｍＬ、５ｅｑ）を－７８℃で添加し、混合物を３０分かけて２５℃まで加温した。ＴＬＣは、反応の完了を示した。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５／１～１／１）によって精製し、表題化合物（５．５ｇ、１４．８１ｍｍｏｌ、収率５５．３８％、純度７９％）を白色固体として得た。

【0349】

ステップ４．メチル （Ｅ）－４－［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピラジン－２－イル］－４－エチル－ヘキサ－２－エノエートの合成
メチル ２－ジエトキシホスホリルアセテート（４．７３ｇ、２２．５０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１．１２ｇ、２８．１２ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５ｅｑ）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［６－（１－エチル－１－ホルミル－プロピル）ピラジン－２－イル］カルバメート（５．５ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を０℃で添加した。これを２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、これを水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（４０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５／１～１／１）によって精製し、表題化合物（５．５ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ、収率７４．６４％、純度８８．９％）を黄色油状物として得た。

【0350】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：２．２３７分で３５０．３（Ｈ_２Ｏ中、５～９５％ ＡＣＮ、４．５分）。

【0351】

ステップ５．メチル ４－［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピラジン－２－イル］－４－エチル－ヘキサノエートの合成
メチル （Ｅ）－４－［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピラジン－２－イル］－４－エチル－ヘキサ－２－エノエート（２．５ｇ、７．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ、純度１０％）およびＴＦＡ（１．２２ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ、７９４．６０ｕＬ、１．５ｅｑ）をＮ_２下で添加した。懸濁液を高減圧下で脱気し、Ｈ_２で数回パージした。混合物を、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で７時間撹拌した。反応完了後、これを濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（６ｇ、粗生成物）を黄色油状物として得て、これを次のステップで直接使用した。

【0352】

ステップ６．メチル ４－（６－アミノピラジン－２－イル）－４－エチル－ヘキサノエートの合成
メチル ４－［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピラジン－２－イル］－４－エチル－ヘキサノエート（６ｇ、１７．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、４０ｍＬ）を添加した。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、これを濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）で精製した。溶液のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ_３で９に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を、塩水（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、高減圧下で濃縮して、表題化合物（２．６ｇ、８．７９ｍｍｏｌ、収率５１．５１％、純度８５％）を黄色固体として得た。

【0353】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．０８～２．００（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｔｄｄ，Ｊ＝７．１，１４．５，１７．６Ｈｚ，４Ｈ），０．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。

【0354】

ステップ７．メチル ４－［６－（２－クロロアニリノ）ピラジン－２－イル］－４－エチル－ヘキサノエートの合成
メチル ４－（６－アミノピラジン－２－イル）－４－エチル－ヘキサノエート（０．１５ｇ、５９６．８４ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、１－クロロ－２－ヨード－ベンゼン（１７０．７８ｍｇ、７１６．２１ｕｍｏｌ、１．２ｅｑ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５１．８０ｍｇ、８９．５３ｕｍｏｌ、０．１５ｅｑ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５４．６５ｍｇ、５９．６８ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３８８．９２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。懸濁液を高減圧下で脱気し、Ｎ_２で数回パージした。混合物を、Ｎ_２下、１００℃で１２時間撹拌した。反応完了後、これを室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層を、塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５／１～１／１）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ）を褐色油状物として得た。

【0355】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：２．１９９分で３６２．２（Ｈ_２Ｏ中、５～９５％ ＡＣＮ、４．５分）。

【0356】

ステップ８．４－［６－（２－クロロアニリノ）ピラジン－２－イル］－４－エチル－ヘキサン酸（Ｃｍｐ．２８）の合成
メチル ４－［６－（２－クロロアニリノ）ピラジン－２－イル］－４－エチル－ヘキサノエート（１５０ｍｇ、４１４．５２ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５２．１８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、これを水（１０ｍＬ）に注ぎ、ｐＨを、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で３に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して、表題化合物（４８．３ｍｇ、１２５．６８ｕｍｏｌ、収率３０．３２％、純度１００％、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。

【0357】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：２．５２９分で３４８．１（Ｈ_２Ｏ中、５～９５％ ＡＣＮ、６分）。

【0358】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．１５～８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，４Ｈ），１．８６～１．６７（ｍ，４Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）。

【0359】

実施例２９．４－エチル－４－［６－（２，４，５－トリフルオロアニリノ）ピラジン－２－イル］ヘキサン酸（Ｃｍｐ．２９）の合成

【化33】

ステップ１．メチル ４－エチル－４－［６－（２，４，５－トリフルオロアニリノ）ピラジン－２－イル］ヘキサノエートの合成
メチル ４－（６－アミノピラジン－２－イル）－４－エチル－ヘキサノエート（０．１５ｇ、５９６．８４ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、１，２，４－トリフルオロ－５－ヨード－ベンゼン（１８４．７７ｍｇ、７１６．２１ｕｍｏｌ、１．２ｅｑ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５１．８０ｍｇ、８９．５３ｕｍｏｌ、０．１５ｅｑ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５４．６５ｍｇ、５９．６８ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３８８．９２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。懸濁液を高減圧下で脱気し、Ｎ_２で数回パージした。混合物を、Ｎ_２下、１００℃で１２時間撹拌した。反応完了後、これを水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５／１～１／１）によって精製し、表題化合物（１５０ｍｇ、３６９．７０ｕｍｏｌ、収率６１．９４％、純度９４％）を褐色油状物として得た。

【0360】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：２．１３０分で５３８．２（Ｈ_２Ｏ中、５～９５％ ＡＣＮ、４．５分）。

【0361】

ステップ２．４－エチル－４－［６－（２，４，５－トリフルオロアニリノ）ピラジン－２－イル］ヘキサン酸（Ｃｍｐ．２９）の合成
メチル ４－エチル－４－［６－（２，４，５－トリフルオロアニリノ）ピラジン－２－イル］ヘキサノエート（１２０ｍｇ、３１４．６４ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３９．６１ｍｇ、９４３．９１ｕｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、これを水（３０ｍＬ）に注ぎ、ｐＨを、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で３に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層を、塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して、表題化合物（３６ｍｇ、純度９７．４％、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。

【0362】

ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：３．５４０分で３６８．２（Ｈ_２Ｏ中、５～９５％ ＡＣＮ、６分）。

【0363】

^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．３６（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１７～２．０１（ｍ，４Ｈ），１．９０～１．７６（ｍ，４Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）。

【0364】

実施例３０．本開示の追加の化合物
本開示の追加の化合物は、有機化学合成の当業者には容易に明らかである出発物質および反応条件の変化形を使用して、実施例１～２９に示される方法によって調製される。

【表2】

【0365】

【表3】

【0366】

実施例３１．化合物のＰＧＴ阻害特性
ラットＰＧＴで安定してトランスフェクトしたＭＤＣＫ細胞を、９６ウェルディープウェルプレート上で１５～２０％のコンフルエンス状態で播種する。細胞を播種した日を１日目とする。ＰＧＥ２取り込み実験を４日目に実施する。すべてのＰＧＥ２取り込み実験は、室温で実施される。４日目に、細胞を、Ｗａｙｍｏｕｔｈ緩衝液（１３５ｍＭのＮａＣｌ、１３ｍＭのＨ－Ｈｅｐｅｓ、１３ｍＭのＮａ－Ｈｅｐｅｓ、２．５ｍＭのＣａＣｌ_２、１．２ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．８ｍＭのＭｇＳＯ_４、５ｍＭのＫＣｌ、および２８ｍＭのＤ－グルコース）で２回洗浄する。次いで、［^３Ｈ］ＰＧＥ２（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから入手可能）を含有するＷａｙｍｏｕｔｈ緩衝液２００μＬを各ウェルに添加する。設計された時間において、［^３Ｈ］ＰＧＥ２の取り込みは、取り込み緩衝液の吸引によって停止され、その後、５００μＬの冷却されたＷａｙｍｏｕｔｈ緩衝液で即座に２回洗浄される。次いで、細胞を、０．２５％のＳＤＳおよび０．０５ＮのＮａＯＨを含有する１００μＬ溶解緩衝液で溶解する。各ウェルに１．５ｍＬのシンチレーション溶液を添加し、細胞内［^３Ｈ］ＰＧＥ２をＢｅｔａ Ｃｏｕｎｔｅｒによってカウントする。

【0367】

化合物の予備試験のために、化合物を含有する２０μＬのＷａｙｍｏｕｔｈ緩衝液を各ウェルに添加し、［^３Ｈ］ＰＧＥ２を含有する１８０μＬのＷａｙｍｏｕｔｈ緩衝液を直ちに添加する。各ウェルにおいて、取り込み培地の総体積は、２００μＬである。試験化合物は、まず、ＥｔＯＨなどの有機溶媒に溶解され、次いで、Ｗａｙｍｏｕｔｈ緩衝液中に希釈される。化合物による［^３Ｈ］ＰＧＥ２取り込みの阻害パーセントは、［（取り込みビヒクル－取り込み阻害剤）÷（取り込みビヒクル）］×１００として計算される。

【0368】

各化合物のＩＣ５０を決定するために、様々な濃度の化合物を含有するＷａｙｍｏｕｔｈ緩衝液を各ウェルに添加し、［^３Ｈ］ＰＧＥ２を含有する１８０μＬのＷａｙｍｏｕｔｈ緩衝液を直ちに添加する。ＩＣ５０は、以下の式を当てはめることにより計算した。
ｙ＝ｍ１－ｍ１＊（ｍ０／（ｍ２＋ｍ０））。

【0369】

特定の例示された化合物についての結果を表２に示す。＊は１００μＭ未満、＊＊は２０μＭ未満、＊＊＊は１０μＭ未満、および＊＊＊＊は１μＭ未満のＩＣ５０を示す。

【表4】

【国際調査報告】