特表 2022-554362 抗ＢＣＭＡ剤のための投与レジメン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-12-28

(54)【発明の名称】抗ＢＣＭＡ剤のための投与レジメン

(51)【国際特許分類】

   C07K 19/00 20060101AFI20221221BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20221221BHJP

   C12N 15/62 20060101ALI20221221BHJP

   C12N 15/13 20060101ALI20221221BHJP

   C12N 15/12 20060101ALI20221221BHJP

   C07K 14/76 20060101ALI20221221BHJP

【ＦＩ】

C07K19/00 ZNA

C07K16/28

C12N15/62 Z

C12N15/13

C12N15/12

C07K14/76

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022526108

(86)(22)【出願日】2020-05-08

(85)【翻訳文提出日】2022-05-18

(86)【国際出願番号】 EP2020062876

(87)【国際公開番号】W WO2021094000

(87)【国際公開日】2021-05-20

(31)【優先権主張番号】19208417.6

(32)【優先日】2019-11-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】513105328

【氏名又は名称】アムジェン リサーチ （ミュニック） ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

(71)【出願人】

【識別番号】500049716

【氏名又は名称】アムジエン・インコーポレーテツド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】シュティークルマイヤー，ユリア

(72)【発明者】

【氏名】フーバー，ビルギット

(72)【発明者】

【氏名】ミネラ，アレグザンダー

(72)【発明者】

【氏名】ウプレティ，ビジャイ

【テーマコード（参考）】

4H045

【Ｆターム（参考）】

4H045AA10

4H045AA11

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045BA41

4H045CA40

4H045DA70

4H045DA76

4H045EA28

4H045FA74

(57)【要約】

本発明は、ＢＣＭＡ陽性新生物の治療のための抗ＢＣＭＡ剤の投与量及び投与に関する。より具体的には、本発明は、ＢＣＭＡ陽性新生物の治療又は改善での使用のための、ＢＣＭＡに結合する第１のドメインと、ＣＤ３に結合する第２のドメインと、本抗体コンストラクトの半減期を延長させるか又は促進する第３のドメインと、を含む抗体コンストラクトに関し、この抗体コンストラクトは、少なくとも１サイクルで指定用量で投与される。さらに、本発明は、指定された用量のこのような抗体コンストラクトを投与することを含むＢＣＭＡ陽性新生物の治療のための方法、及びＢＣＭＡ陽性新生物の治療のための薬剤の製造のためのこのような抗体コンストラクトの使用に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＢＣＭＡ陽性新生物の治療又は改善での使用のための、ＢＣＭＡに結合する第１のドメインと、ＣＤ３に結合する第２のドメインと、抗体コンストラクトの半減期を延長する第３のドメインと、を含む抗体コンストラクトであって、少なくとも１サイクルにおいて８００μｇ／日の最小用量で投与され、１サイクルが、前記抗体コンストラクトの少なくとも３回の個々の投与を含む、抗体コンストラクト。

【請求項2】

２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５回又はそれより多いサイクルにわたり投与される、請求項１に記載の抗体コンストラクト。

【請求項3】

１サイクルが、約２５～３０日、好ましくは２６又は２７日～約２９日、より好ましくは約２８日を有する、請求項１又は２に記載の抗体コンストラクト。

【請求項4】

８００μｇ／日～１２ｍｇ／日、例えば１０００μｇ、１２００μｇ、１５００μｇ、１６００μｇ、２０００μｇ、２５００μｇ、３０００μｇ、３５００μｇ、４０００μｇ、４５００μｇ、５０００μｇ、５５００μｇ、６０００μｇ、６５００μｇ、７０００μｇ、７５００μｇ、８０００μｇ、８５００μｇ、９０００μｇ、９５００μｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ又は１２ｍｇ／日などの用量で投与される、請求項１～３の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項5】

初回サイクル中に１又は２つの用量段階で投与される、請求項１～４の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項6】

第１の用量が８００μｇ／日～１２００μｇ／日であり、任意選択的な第２の用量が、２５００μｇ／日～５０００μｇ／日、好ましくは約３０００μｇ／日又は約４５００μｇ／日であり、最終用量（目標用量）が、６５００μｇ／日～１２ｍｇ／日、例えば６５００μｇ／日、７０００μｇ／日、７５００μｇ／日、８０００μｇ／日、８５００μｇ／日、９０００μｇ／日、９５００μｇ／日、１０ｍｇ／日、１１ｍｇ／日又は１２ｍｇ／日である、請求項５に記載の抗体コンストラクト。

【請求項7】

前記初回サイクルが、前記抗体コンストラクトの、３～６回の個々の投与、好ましくは４又は５回の個々の投与を含むか又はそれからなる、請求項１～６の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項8】

第２のサイクル中及び任意選択的に何らかの続くサイクル中に一定用量で投与される、請求項２～７の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項9】

非経口的に、好ましくは静脈内、より好ましくは静脈内ボーラス注射、ボーラス注入又は短時間静脈内注入を介して投与される、請求項１～８の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項10】

前記ＢＣＭＡ陽性新生物が、多発性骨髄腫、再発性及び／又は難治性の多発性骨髄腫、重鎖多発性骨髄腫、軽鎖多発性骨髄腫、髄外骨髄腫、形質細胞腫、形質細胞白血病、ワルデンストローム大グロブリン血症及びくすぶり型骨髄腫からなる群から選択される、請求項１～９の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項11】

請求項１～１０の何れか１項に記載の抗体コンストラクトであって、
ａ）前記抗体コンストラクトが単鎖ポリペプチドであり、
ｂ）前記第１のドメインがｓｃＦｖの形式であり、
ｃ）前記第２のドメインがｓｃＦｖの形式であり、及び／又は
ｄ）前記第１のドメイン及び前記第２のドメインが、リンカー、好ましくはペプチドリンカー、より好ましくはグリシン／セリンリンカーを介して連結される、
抗体コンストラクト。

【請求項12】

請求項１～１１の何れか１項に記載の抗体コンストラクトであって、
ａ）標的細胞の表面上のＢＣＭＡに結合するドメインを含む抗体若しくは抗体コンストラクトであって、前記ドメインが、配列番号１７１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号１７３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ領域と、配列番号１７４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１７６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬ領域と、を含む、抗体若しくは抗体コンストラクト；
ｂ）標的細胞の表面上のＢＣＭＡに結合するドメインを含む抗体若しくは抗体コンストラクトであって、前記ドメインが、配列番号１７７に示されるようなＶＨ領域と配列番号１７８に示されるようなＶＬ領域とを含む、抗体若しくは抗体コンストラクト；
ｃ）標的細胞の表面上のＢＣＭＡに結合するドメインを含む抗体コンストラクトであって、前記ドメインが、配列番号１７９に示されるようなアミノ酸配列を含む、抗体コンストラクト；又は
ｄ）配列番号６６１に示されるようなアミノ酸配列を有する抗体コンストラクト
とＢＣＭＡへの結合について競合するか又はそれと同じＢＣＭＡのエピトープに結合する、抗体コンストラクト。

【請求項13】

請求項１～１２の何れか１項に記載の抗体コンストラクトであって、
ａ）Ｔ細胞の表面上のＣＤ３に結合するドメインを含む抗体若しくは抗体コンストラクトであって、前記ドメインが、配列番号６３６に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６３７に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６３８に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ領域と、配列番号６３３に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６３４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６３５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬ領域と、を含む、抗体若しくは抗体コンストラクト；
ｂ）Ｔ細胞の表面上のＣＤ３に結合するドメインを含む抗体若しくは抗体コンストラクトであって、前記ドメインが、配列番号６３９に示されるようなＶＨ領域と配列番号６４１に示されるようなＶＬ領域とを含む、抗体若しくは抗体コンストラクト；
ｃ）Ｔ細胞の表面上のＣＤ３に結合するドメインを含む抗体コンストラクトであって、前記ドメインが、配列番号６４２に示されるようなアミノ酸配列を含む、抗体コンストラクト；又は
ｄ）配列番号６６１に示されるようなアミノ酸配列を有する抗体コンストラクト
とＣＤ３への結合について競合するか又はそれと同じＣＤ３のエピトープに結合する、抗体コンストラクト。

【請求項14】

ＢＣＭＡに結合する前記第１のドメインが、
（１）配列番号１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（２）配列番号１１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（３）配列番号２１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（４）配列番号３１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（５）配列番号４１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（６）配列番号５１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号５３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号５４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号５６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（７）配列番号６１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号６３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号６４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号６６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（８）配列番号７１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号７３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号７４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号７５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号７６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（９）配列番号８１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号８３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号８４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号８５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号８６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（１０）配列番号９１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号９２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号９３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号９４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号９６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（１１）配列番号１０１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１０２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１０３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１０４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１０５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１０６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（１２）配列番号１１１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１１２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１１３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１１４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１１５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１１６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（１３）配列番号１２１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１２２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１２３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１２４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１２６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（１４）配列番号１３１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１３２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１３３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１３４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１３５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１３６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（１５）配列番号１４１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１４２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１４３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１４４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１４５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１４６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（１６）配列番号１５１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１５２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１５３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１５４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１５５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１５６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（１７）配列番号１６１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１６２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１６３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１６４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１６５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１６６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（１８）配列番号１７１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１７３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１７４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１７６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（１９）配列番号１８１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１８２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１８３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１８４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１８５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１８６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（２０）配列番号１９１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１９２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１９３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１９４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１９５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１９６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（２１）配列番号２０１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２０２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２０３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２０４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２０５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２０６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（２２）配列番号２１１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２１２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２１３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２１４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２１５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２１６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（２３）配列番号２２１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２２２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２２３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２２４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２２５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２２６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（２４）配列番号２３１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２３３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２３４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２３６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（２５）配列番号２４１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２４３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２４４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２４５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２４６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（２６）配列番号２５１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２５２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２５３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２５４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２５５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２５６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（２７）配列番号２６１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２６２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２６３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２６４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２６５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２６６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（２８）配列番号２７１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２７２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２７３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２７４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２７５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２７６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（２９）配列番号２８１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２８２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２８３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２８４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２８５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２８６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（３０）配列番号２９１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２９２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２９３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２９４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２９５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２９６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（３１）配列番号３０１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３０２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３０３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３０４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３０５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３０６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（３２）配列番号３１１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３１２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３１３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３１４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３１５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３１６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（３３）配列番号３２１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３２２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３２３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３２４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３２５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３２６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（３４）配列番号３３１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３３２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３３３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３３４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３３５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３３６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（３５）配列番号３４１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３４２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３４３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３４４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３４６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（３６）配列番号３５１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３５２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３５３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３５４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３５５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３５６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（３７）配列番号３６１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３６２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３６３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３６４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３６５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３６６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（３８）配列番号３７１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３７２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３７３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３７４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３７５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３７６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（３９）配列番号３８１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３８２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３８３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３８４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３８５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３８６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（４０）配列番号３９１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３９２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３９３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３９４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３９５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３９６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（４１）配列番号４０１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４０２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４０３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４０４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４０５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４０６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（４２）配列番号４１１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４１２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４１３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４１４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４１６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（４３）配列番号４２１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４２２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４２３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４２４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４２５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４２６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（４４）配列番号４３１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４３２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４３３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４３４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４３５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４３６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（４５）配列番号４４１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４４２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４４３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４４４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４４５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４４６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（４６）配列番号４５１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４５２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４５３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４５４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４５６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（４７）配列番号４６１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４６２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４６３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４６４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４６５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４６６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（４８）配列番号４７１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４７２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４７３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４７４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４７５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４７６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（４９）配列番号４８１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４８２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４８３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４８４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４８５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４８６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（５０）配列番号４９１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４９２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４９３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４９４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４９５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４９６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（５１）配列番号５０１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５０２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号５０３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号５０４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５０５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号５０６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（５２）配列番号５１１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５１２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号５１３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号５１４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５１５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号５１６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；及び
（５３）配列番号５２１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号５２３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号５２４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５２５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号５２６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３
から選択される、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ領域とＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと、を含む、請求項１～１３の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項15】

ＢＣＭＡに結合する前記第１のドメインが、配列番号７、１７、２７、３７、４７、５７、６７、７７、８７、９７、１０７、１１７、１２７、１３７、１４７、１５７、１６７、１７７、１８７、１９７、２０７、２１７、２２７、２３７、２４７、２５７、２６７、２７７、２８７、３０７、３１７、３２７、３３７、３４７、３５７、３６７、３７７、３８７、３９７、４０７、４１７、４２７、４３７、４４７、４５７、４６７、４７７、４８７、４９７、５０７、５１７及び５２７に示されるものからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含む、請求項１～１４の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項16】

ＢＣＭＡに結合する前記第１のドメインが、配列番号８、１８、２８、３８、４８、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、１４８、１５８、１６８、１７８、１８８、１９８、２０８、２１８、２２８、２３８、２４８、２５８、２６８、２７８、２８８、２９８、３０８、３１８、３２８、３３８、３４８、３５８、３６８、３７８、３８８、３９８、４０８、４１８、４２８、４３８、４４８、４５８、４６８、４７８、４８８、４９８、５０８、５１８及び５２８に示されるものからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ領域を含む、請求項１～１５の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項17】

ＢＣＭＡに結合する前記第１のドメインが、
（１）配列番号７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号８に示されるようなＶＬ領域；
（２）配列番号１７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号１８に示されるようなＶＬ領域；
（３）配列番号２７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号２８に示されるようなＶＬ領域；
（４）配列番号３７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号３８に示されるようなＶＬ領域；
（５）配列番号４７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号４８に示されるようなＶＬ領域；
（６）配列番号５７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号５８に示されるようなＶＬ領域；
（７）配列番号６７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号６８に示されるようなＶＬ領域；
（８）配列番号７７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号７８に示されるようなＶＬ領域；
（９）配列番号８７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号８８に示されるようなＶＬ領域；
（１０）配列番号９７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号９８に示されるようなＶＬ領域；
（１１）配列番号１０７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号１０８に示されるようなＶＬ領域；
（１２）配列番号１１７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号１１８に示されるようなＶＬ領域；
（１３）配列番号１２７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号１２８に示されるようなＶＬ領域；
（１４）配列番号１３７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号１３８に示されるようなＶＬ領域；
（１５）配列番号１４７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号１４８に示されるようなＶＬ領域；
（１６）配列番号１５７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号１５８に示されるようなＶＬ領域；
（１７）配列番号１６７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号１６８に示されるようなＶＬ領域；
（１８）配列番号１７７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号１７８に示されるようなＶＬ領域；
（１９）配列番号１８７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号１８８に示されるようなＶＬ領域；
（２０）配列番号１９７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号１９８に示されるようなＶＬ領域；
（２１）配列番号２０７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号２０８に示されるようなＶＬ領域；
（２２）配列番号２１７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号２１８に示されるようなＶＬ領域；
（２３）配列番号２２７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号２２８に示されるようなＶＬ領域；
（２４）配列番号２３７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号２３８に示されるようなＶＬ領域；
（２５）配列番号２４７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号２４８に示されるようなＶＬ領域；
（２６）配列番号２５７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号２５８に示されるようなＶＬ領域；
（２７）配列番号２６７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号２６８に示されるようなＶＬ領域；
（２８）配列番号２７７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号２７８に示されるようなＶＬ領域；
（２９）配列番号２８７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号２８８に示されるようなＶＬ領域；
（３０）配列番号２９７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号２９８に示されるようなＶＬ領域；
（３１）配列番号３０７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号３０８に示されるようなＶＬ領域；
（３２）配列番号３１７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号３１８に示されるようなＶＬ領域；
（３３）配列番号３２７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号３２８に示されるようなＶＬ領域；
（３４）配列番号３３７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号３３８に示されるようなＶＬ領域；
（３５）配列番号３４７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号３４８に示されるとおりのＶＬ領域；
（３６）配列番号３５７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号３５８に示されるようなＶＬ領域；
（３７）配列番号３６７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号３６８に示されるようなＶＬ領域；
（３８）配列番号３７７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号３７８に示されるようなＶＬ領域；
（３９）配列番号３８７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号３８８に示されるようなＶＬ領域；
（４０）配列番号３９７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号３９８に示されるようなＶＬ領域；
（４１）配列番号４０７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号４０８に示されるようなＶＬ領域；
（４２）配列番号４１７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号４１８に示されるようなＶＬ領域；
（４３）配列番号４２７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号４２８に示されるようなＶＬ領域；
（４４）配列番号４３７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号４３８に示されるようなＶＬ領域；
（４５）配列番号４４７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号４４８に示されるようなＶＬ領域；
（４６）配列番号４５７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号４５８に示されるようなＶＬ領域；
（４７）配列番号４６７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号４６８に示されるようなＶＬ領域；
（４８）配列番号４７７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号４７８に示されるようなＶＬ領域；
（４９）配列番号４８７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号４８８に示されるようなＶＬ領域；
（５０）配列番号４９７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号４９８に示されるようなＶＬ領域；
（５１）配列番号５０７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号５０８に示されるようなＶＬ領域；
（５２）配列番号５１７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号５１８に示されるようなＶＬ領域；及び
（５３）配列番号５２７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号５２８に示されるようなＶＬ領域
からなる群から選択されるＶＨ領域及びＶＬ領域を含む、請求項１～１６の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項18】

ＢＣＭＡに結合する前記第１のドメインが、配列番号９、１９、２９、３９、４９、５９、６９、７９、８９、１０９、１２９、１３９、１４９、１５９、１６９、１７９、１８９、１９９、２０９、２１９、２２９、２３９、２４９、２５９、２６９、２７９、２８９、２９９、３０９、３１９、３２９、３３９、３４９、３５９、３６９、３７９、３８９、３９９、４０９、４１９、４２９、４３９、４４９、４５９、４６９、４７９、４８９、４９９、５１９及び５２９からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むか又はそれからなる、請求項１～１７の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項19】

ＣＤ３に結合する前記第２のドメインが、
（ａ）配列番号５４２に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５４３に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号５４４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（ｂ）配列番号５９９に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６００に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号６０１に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；及び
（ｃ）配列番号６２１に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６２２に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号６２３に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３
からなる群から選択されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬ領域を含む、請求項１～１８の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項20】

ＣＤ３に結合する前記第２のドメインが、
（ａ）配列番号５３４に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５３５に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５３６に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｂ）配列番号５４５に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５４６に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５４７に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｃ）配列番号５５７に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５５８に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５５９に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号５６８に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５６９に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５７０に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｅ）配列番号５７９に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５８０に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５８１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｆ）配列番号５９１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５９２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５９３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｇ）配列番号６０２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６０３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６０４に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｈ）配列番号６１３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６１４に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６１５に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｉ）配列番号６２４に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６２５に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６２６に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；及び
（ｊ）配列番号６３６に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６３７に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６３８に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３
からなる群から選択されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ領域を含む、請求項１～１９の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項21】

ＣＤ３に結合する前記第２のドメインが、
（ａ）配列番号５３１に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５３２に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２、配列番号５３３に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３、配列番号５３４に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５３５に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５３６に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｂ）配列番号５４２に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５４３に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２、配列番号５４４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３、配列番号５４５に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５４６に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５４７に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｃ）配列番号５５４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５５５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２、配列番号５５６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３、配列番号５５７に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５５８に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５５９に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号５６５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５６６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２、配列番号５６７に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３、配列番号５６８に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５６９に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５７０に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｅ）配列番号５７６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５７７に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２、配列番号５７８に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３、配列番号５７９に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５８０に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５８１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｆ）配列番号５８８に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５８９に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２、配列版号５９０に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３、配列番号５９１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５９２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５９３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｇ）配列番号５９９に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６００に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６０１に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３、配列番号６０２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６０３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６０４に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｈ）配列番号６１０に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６１１に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６１２に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３、配列番号６１３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６１４に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６１５に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｉ）配列番号６２１に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６２２に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６２３に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３、配列番号６２４に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６２５に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６２６に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；及び
（ｊ）配列番号６３３に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６３４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６３５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３、配列番号６３６に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６３７に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６３８に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３
からなる群から選択される、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬ領域とＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ領域と、を含む、請求項１～２０の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項22】

ＣＤ３に結合する前記第２のドメインが、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５８４、配列番号５８５、配列番号６２９及び配列番号６３０に示されるものからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ領域を含む、請求項１～２１の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項23】

ＣＤ３に結合する前記第２のドメインが、配列番号５３７、配列番号５３８、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５８２、配列番号５８３、配列番号５９４、配列番号５９５、配列番号６０５、配列番号６０６、配列番号６１６、配列番号６１７、配列番号６２７、配列番号６２８、配列番号６３９、配列番号６４０及び配列番号６４４に示されるものからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含む、請求項１～２２の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項24】

ＣＤ３に結合する前記第２のドメインが、
（ａ）配列番号５３９又は５２１に示されるようなＶＬ領域及び配列番号５３７又は５３８に示されるようなＶＨ領域；
（ｂ）配列番号５５０又は５２１に示されるようなＶＬ領域及び配列番号５４８又は５４９に示されるようなＶＨ領域；
（ｃ）配列番号５６２又は５２１に示されるようなＶＬ領域及び配列番号５６０又は５６１に示されるようなＶＨ領域；
（ｄ）配列番号５７３又は５２１に示されるようなＶＬ領域及び配列番号５７１又は５７２に示されるようなＶＨ領域；
（ｅ）配列番号５８４又は５８５に示されるようなＶＬ領域及び配列番号５８２又は５８３に示されるようなＶＨ領域；
（ｆ）配列番号５９６又は５２１に示されるようなＶＬ領域及び配列番号５９４又は５９５に示されるようなＶＨ領域；
（ｇ）配列番号６０７又は５８５に示されるようなＶＬ領域及び配列番号６０５又は６０６に示されるようなＶＨ領域；
（ｈ）配列番号６１８又は５２１に示されるようなＶＬ領域及び配列番号６１６又は６１７に示されるようなＶＨ領域；
（ｉ）配列番号６２９又は６３０に示されるようなＶＬ領域及び配列番号６２７又は６２８に示されるようなＶＨ領域；
（ｊ）配列番号６４１又は６３０に示されるようなＶＬ領域及び配列番号６３９又は６４０に示されるようなＶＨ領域；及び
（ｋ）配列番号６４５に示されるようなＶＬ領域及び配列番号６４４に示されるようなＶＨ領域
からなる群から選択されるＶＬ領域及びＶＨ領域を含む、請求項１～２３の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項25】

ＣＤ３に結合する前記第２のドメインが、配列番号５４０、５４１、５５２、５５３、５６３、５６４、５７４、５７５、５８６、５８７、５９７、５９８、６０８、６０９、６１９、６２０、６３１、６３２、６４２、６４３及び６４６に示されるものからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むか又はそれからなる、請求項１～２４の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項26】

配列番号１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０及び５３０に示されるものからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む、請求項１～２５の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項27】

Ｎ末端からＣ末端の順に、
（ａ）前記第１のドメイン；
（ｂ）配列番号６８７、６９３及び６９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するペプチドリンカー；
（ｃ）前記第２のドメイン；
（ｄ）配列番号６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９３又は６９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するペプチドリンカー；
（ｅ）第１のポリペプチド単量体（ヒンジ、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含む）；
（ｆ）配列番号６９５、６９６、６９７、６９８又は６９９からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するペプチドリンカー；及び
（ｇ）第２のポリペプチド単量体（ヒンジ、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含む）
を含む、請求項１～２６の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項28】

Ｎ末端からＣ末端の順に、
（ａ）配列番号９、１９、２９、３９、４９、５９、６９、７９、８９、１０９、１２９、１３９、１４９、１５９、１６９、１７９、１８９、１９９、２０９、２１９、２２９、２３９、２４９、２５９、２６９、２７９、２８９、２９９、３０９、３１９、３２９、３３９、３４９、３５９、３６９、３７９、３８９、３９９、４０９、４１９、４２９、４３９、４４９、４５９、４６９、４７９、４８９、４９９、５１９及び５２９からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する第１のドメインであって；これらの配列内に含まれ、配列番号６９４を有するペプチドリンカーが、配列番号６８６～６９３及び６９５～６９９の何れか１つに置き換えられ得る、第１のドメイン；
（ｂ）配列番号６８７、６９３及び６９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するペプチドリンカー；
（ｃ）配列番号５４０、５４１、５５２、５５３、５６３、５６４、５７４、５７５、５８６、５８７、５９７、５９８、６０８、６０９、６１９、６２０、６３１、６３２、６４２、６４３及び６４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する第２のドメインであって；これらの配列内に含まれ、配列番号６９４を有するペプチドリンカーが、配列番号６８６～６９３及び６９５～６９９の何れか１つに置き換えられ得る、第２のドメイン；
（ｄ）配列番号６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９３及び６９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するペプチドリンカー；及び
（ｅ）配列番号７００～７０７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する第３のドメイン
を含む、請求項１～２７の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項29】

Ｎ末端からＣ末端の順に、
（ａ）配列番号１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０及び５３０に示されるものからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチド；
（ｂ）配列番号６８６に示されるようなアミノ酸配列を有するリンカー；及び
（ｃ）配列番号７００に示されるようなアミノ酸配列を有するポリペプチド
を含む、請求項１～２８の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項30】

約７５～約２００ｋＤａ、約８０～約１７５ｋＤａ、約８５～約１５０ｋＤａ、約９０～約１３０ｋＤａ、約９５～約１２０ｋＤａ及び好ましくは約１００～約１１５ｋＤａ又は約１０５～約１１０ｋＤａの分子量を有する、請求項１～２９の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項31】

排泄半減期（Ｔ_１／２）が、約３～約１４日、約４～約１２日、約３又は４～約１０日、約３又は４～約８日又は約５～約７日である、請求項１～３０の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＢＣＭＡ陽性新生物の治療のための抗ＢＣＭＡ剤の投与量及び投与に関する。より具体的には、本発明は、ＢＣＭＡ陽性新生物の治療又は改善での使用のための、ＢＣＭＡに結合する第１のドメインと、ＣＤ３に結合する第２のドメインと、抗体コンストラクトの半減期を延長させるか又は促進する第３のドメインと、を含む抗体コンストラクトに関し、この抗体コンストラクトは、少なくとも１サイクルにおいて指定用量で投与される。さらに、本発明は、指定された用量のこのような抗体コンストラクトを投与することを含む、ＢＣＭＡ陽性新生物の治療のための方法及びＢＣＭＡ陽性新生物の治療のための薬剤の製造のためのこのような抗体コンストラクトの使用に関する。

【背景技術】

【0002】

多発性骨髄腫（ＭＭ）は、骨髄で増殖し、パラプロテインを放出する形質細胞の悪性腫瘍である。得られる臨床検査の状況としては、感染症、骨破壊、骨髄不全、腎不全及び高カルシウム血症が挙げられる。年齢調整された年間発生率は増加しており、１００，０００人あたりおよそ６人の新規症例がある。発生率は、米国の黒人集団で白人よりも２倍高い。ＭＭに関する５年生存率は、１９７５年に新たに診断された患者の場合は約２５％だったものが、２００６年には約４５％に上昇した。この改善は、主にプロテアソーム阻害剤及び免疫調節剤などの新薬によるものである。しかし、ＭＭは、現在のアプローチでは治癒可能とみなされていない。プロテアソーム阻害剤及び免疫調節剤に無反応である患者は、全生存期間の中央値が９カ月と好ましくない転帰を示す。

【0003】

ｄｅｌ１７ｐ１３陽性ＭＭの亜群など、リスクの高い集団では転帰が特に悪い。多くの薬剤がＭＭ用に臨床開発中であるが、新しい治療選択肢が依然として必要とされている。症候性疾患を示す患者は、最初に一次導入療法で治療され、その後、適格な患者で自家幹細胞サポートを用いた高用量化学療法が行われる。集中治療の対象となる患者は、年齢（上限として６５～７５歳）、併存症なし及び腎機能に損傷がないことによって決定される。このレジメンは若く健康な患者の生存率を改善したが、奏効期間の中央値は、３年を超えず、１０年を超えて疾患がないままである患者は、殆どいなかった。

【0004】

改善の深度を深め、期間を延長させるために、地固め及び維持アプローチが試験された。有効性又は忍容性がないために維持療法が困難であるため、誘導、地固め又は維持ジメンに新しい治療法を追加することにより、移植環境での生存転帰を改善する選択肢が依然としてある。高用量療法の対象とならない患者は、通常、移植候補者と同様の誘導レジメンを受ける。これらのレジメンには、プロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブ又はメルファランに基づくサリドマイドとの組み合わせが含まれる。高齢患者におけるメルファラン－サリドマイド－プレドニゾン（ＭＰＴ）全生存期間（ＯＳ）の中央値は、４０カ月である。デキサメタゾンと組み合わせたレナリドマイドは、再発／難治性ＭＭのための標準的なレジメンであるが、移植不適格患者では第１選択の設定に移行し得る。

【0005】

再発した状況における他の確立されたレジメンは、反復誘導レジメン又はボルテゾミブ若しくはアルキル化剤との免疫調節剤に基づくサルベージ組み合わせ療法である。再発疾患の患者において、転帰の改善（無進行生存率（ＰＦＳ）及びＯＳ）が必要である。確立された治療に応答せず、治療が進行している患者は、治療時にＯＳが９カ月、治療なしで３カ月という悲惨な転帰をもたらす。依然として対処されていないニーズは、これらの患者で最も高くなる。

【0006】

ＢｉＴＥ（登録商標）（二特異性Ｔ細胞エンゲージャー）抗体コンストラクトなどの二特異性分子は、標的細胞上の選択された腫瘍関連表面抗原に特異的である（少なくとも）１つの結合ドメイン及びＴ細胞上のＴ細胞受容体複合体のサブユニットであるＣＤ３に特異的である第２の結合ドメインを有する組み換えタンパク質コンストラクトである。それらの特別な設計により、ＢｉＴＥ（登録商標）抗体コンストラクトは、Ｔ細胞を標的細胞と一過性に結び付け、同時に標的細胞に対するＴ細胞の固有の細胞溶解能を強力に活性化するのに比類なく適している。第一世代、所謂「カノニカル」（非半減期延長）のＢｉＴＥ（登録商標）抗体コンストラクト（国際公開第９９／５４４４０号パンフレット及び同第２００５／０４０２２０号パンフレットを参照）は、ＡＭＧ１０３（ブリナツモマブ、抗ＣＤ１９ｘ抗ＣＤ３）及びＡＭＧ１１０（ソリトマブ、抗ＥｐＣＡＭｘ抗ＣＤ３）として臨床に用いられるようになった。第１世代のカノニカルＢｉＴＥ（登録商標）抗体コンストラクトのさらなる開発は、ヒト及びカリスリクス・ジャチュス（Ｃａｌｌｉｔｈｒｉｘ ｊａｃｃｈｕｓ）、サグイヌス・オエディプス（Ｓａｇｕｉｎｕｓ ｏｅｄｉｐｕｓ）又はサイミリ・スシウレウス（Ｓａｉｍｉｒｉ ｓｃｉｕｒｅｕｓ）のＣＤ３イプシロン鎖のＮ末端のコンテクスト非依存的なエピトープに結合する二特異性抗体コンストラクトを提供した（国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレット）。臨床試験されたこの新しいＣＤ３イプシロン結合ドメインを含む第１のＢｉＴＥ（登録商標）分子は、ＡＭＧ３３０であった。

【0007】

国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットに記載されるような抗体コンストラクトは、身体からの迅速なクリアランスを受けると考えられ；従って、それらは、体内の殆どの部分に迅速に到達可能であり、迅速に作製可能であり、取り扱いが容易である一方で、それらのインビボでの持続性が短いことによって、それらのインビボ適用が制限され得る。この比較的小さい分子のインビボ半減期は短いため、治療効果を達成するために持続静脈内注入による継続投与が使用された。しかし、このような持続静脈内注入は、患者にとって不便な類のものであり、従って、より好都合な代替的治療アプローチの場合、それぞれの疾患の治療においてより効果的であることが実証された化合物の選出を妨げ得る。これは、同様の治療効果を保持し、同時に、より長い半減期を含め、好ましい薬物動態学的特性を有する二特異性治療剤の開発につながった。従って、所謂カノニカルなＢｉＴＥ（登録商標）分子の重要なさらなる開発は、抗体コンストラクトの半減期を延長させるか又は促進するさらなるドメインの付加であった。得られた分子は、「ＨＬＥ」（半減期が延長された）ＢｉＴＥ（登録商標）分子とも呼ばれ、例えば国際公開第２０１７／１３４１４０号パンフレットを参照のこと。

【0008】

Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＣＤ２６９）は、ＴＮＦ受容体スーパーファミリに属する膜貫通型タンパク質である。ＢＣＭＡの発現は、後期の形質細胞分化中に選択的に誘導され、ナイーブ及びメモリーＢ細胞に存在しない。ＢＣＭＡがそのリガンド（Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）及び増殖誘導リガンド（ＡＰＲＩＬ））に結合すると、骨髄形質細胞及び形質芽細胞の生存が促進される。ＢＣＭＡは、正常なＢ細胞の恒常性を維持しないが、長寿命の形質細胞の生存に必要である。ＢＣＭＡ－／－マウスでの研究では、長寿命の骨髄形質細胞の生存が損なわれていることが示されたが、Ｂ細胞の発達及び初期の体液性免疫反応は、野生型マウスと区別がつかなかった。ＢＣＭＡのｍＲＮＡ発現は、悪性形質細胞障害で高く上昇している。対照的に、正常組織でのｍＲＮＡ発現は非常に低く、正常な長寿命の形質細胞が存在するリンパ組織に限定されている。ＢＣＭＡタンパク質の発現は、形質細胞のみに制限されることが報告されている。ＢＣＭＡの発現は、形質芽球及び長寿命の形質細胞に限定されており、他の正常なヒト組織で検出できない。ＢＣＭＡは、ＭＭ細胞の細胞表面に普遍的に発現し、悪性形質細胞では、正常な形質細胞で観察されるレベルよりも比較的高いレベルで発現する。ＢＣＭＡの発現とＭＭの病期、最後の治療への奏効及び診断からの時間との間に相関関係はない。Ｔ細胞も、骨髄細胞も、ＣＤ３４＋造血幹細胞もＢＣＭＡを発現しない。ＢＣＭＡの選択的発現は、抗体ベース及びキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）ベースの治療法の非常に魅力的な標的になる。

【0009】

ＡＭＧ４２０（以前のＢＩ８３６９０９）は、標的細胞上のＢＣＭＡ並びにＴ細胞上のＣＤ３－イプシロンに結合するカノニカル二特異性Ｔ細胞エンゲージャーである。これは、ＣＴＬの細胞溶解活性を標的細胞に向けることにより、ＭＭ細胞などのＢＣＭＡ陽性標的細胞と細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）との間の架け橋として機能する。ＡＭＧ４２０は、２つの単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）からなり、一方は、ＢＣＭＡに向けられ、他方は、ＣＤ３に向けられる。ｓｃＦｖ断片の各々は、グリシン／セリンリンカーで接続されたＶＨ及びＶＬドメインからなる。２つのｓｃＦｖ断片は、グリシン／セリンリンカーでも接続される。ＡＭＧ ７０１などの半減期延長抗ＢＣＭＡ ｘ 抗ＣＤ３抗体コンストラクトは、国際公開第２０１７／１３４１３４号パンフレットで詳述されている。特にこのような半減期延長抗ＢＣＭＡ ｘ 抗ＣＤ３分子を用いた、ＢＣＭＡ陽性新生物の治療のための治療剤の開発に対する、継続中の未だ対処されていない医学的ニーズがある。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0010】

【特許文献1】国際公開第９９／５４４４０号

【特許文献2】国際公開第２００５／０４０２２０号

【特許文献3】国際公開第２００８／１１９５６７号

【特許文献4】国際公開第２０１７／１３４１４０号

【特許文献5】国際公開第２０１７／１３４１３４号

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0011】

本明細書の記載に基づき、当業者であれば、単なる日常的な実験により、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識又は確認することができるであろう。このような均等物は、続く項目により包含されるものとする。

【0012】

項目１．ＢＣＭＡ陽性新生物の治療又は改善での使用のための、ＢＣＭＡに結合する第１のドメインと、ＣＤ３に結合する第２のドメインと、抗体コンストラクトの半減期を延長させる第３のドメインと、を含む抗体コンストラクトであって、少なくとも１サイクルで８００μｇ／日の最小用量で投与され、１サイクルが、前記抗体コンストラクトの少なくとも３回の個別の投与を含む、抗体コンストラクト。

【0013】

項目２．２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５回又はそれを超えるサイクルにわたり投与される、項目１に記載の抗体コンストラクト。

【0014】

項目３．１サイクルが約２５～約３０日、好ましくは約２６又は２７～約２９日及びそれを超え、好ましくは約２８日を有する、項目１又は２に記載の抗体コンストラクト。

【0015】

項目４．８００μｇ／日～１２ｍｇ／日、例えば１０００μｇ、１２００μｇ、１５００μｇ、１６００μｇ、２０００μｇ、２５００μｇ、３０００μｇ、３５００μｇ、４０００μｇ、４５００μｇ、５０００μｇ、５５００μｇ、６０００μｇ、６５００μｇ、７０００μｇ、７５００μｇ、８０００μｇ、８５００μｇ、９０００μｇ、９５００μｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ又は１２ｍｇ／日などの用量で投与される、項目１～３の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【0016】

項目５．初回サイクル中に１又は２つの用量段階で投与される、項目１～４の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【0017】

項目６．第１の用量が８００μｇ／日～１２００μｇ／日であり、任意選択的な第２の用量が２５００μｇ／日～５０００μｇ／日、好ましくは約３０００μｇ／日又は約４５００μｇ／日であり、最終用量（目標用量）が６５００μｇ／日～１２ｍｇ／日、例えば６５００μｇ／日、７０００μｇ／日、７５００μｇ／日、８０００μｇ／日、８５００μｇ／日、９０００μｇ／日、９５００μｇ／日、１０ｍｇ／日、１１ｍｇ／日又は１２ｍｇ／日である、項目５に記載の抗体コンストラクト。

【0018】

項目７．前記最初のサイクルが、前記抗体コンストラクトの、３～６回の個別の投与、好ましくは４又は５回の個別の投与を含むか又はそれからなる、項目１～６の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【0019】

項目７ａ．８００μｇ／日の前記第１の用量が第１日に投与される、項目６又は７に記載の抗体コンストラクト。

【0020】

項目７ｂ．項目７ａに記載の抗体コンストラクトであって、
ａ）前記目標用量が第８日（＋／－１又は２日）、第１５日（＋／－１又は２日）及び第２２日（＋／－１又は２日）に投与され、前記目標用量が、３０００μｇ／日～１２ｍｇ／日、例えば３０００μｇ、３５００μｇ、４０００μｇ、４５００μｇ、５０００μｇ、５５００μｇ、６０００μｇ、６５００μｇ、７０００μｇ、７５００μｇ、８０００μｇ、８５００μｇ、９０００μｇ、９５００μｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ又は１２ｍｇ／日である；
ｂ）前記目標用量が、第４日又は第５日（＋／－１又は２日）、第１２日（＋／－１又は２日）及び第１９日（＋／－１又は２日）に投与され、前記目標用量がａ）のように定められる；
ｃ）前記目標用量が、第３日又は第４日（＋／－１又は２日）、第８日（＋／－１又は２日）、第１５日（＋／－１又は２日）及び第２２日（＋／－１又は２日）に投与され、前記目標用量がａ）のように定められる；又は
ｄ）前記第２の用量が第３日又は第４日（＋／－１又は２日）に投与され、前記目標用量が第８日（＋／－１又は２日）、第１５日（＋／－１又は２日）及び第２２日（＋／－１又は２日）に投与され、前記第２の用量が２５００μｇ／日～５０００μｇ／日、好ましくは約３０００μｇ／日又は約４５００μｇ／日であり、前記目標用量が第２の用量よりも多く、ａ）のように定められる、
抗体コンストラクト。

【0021】

項目８．第２のサイクル中及び任意選択的に何らかの続くサイクル中に一定用量で投与される、項目２～７の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【0022】

項目８ａ．前記一定用量が、前記初回サイクル中に投与される最大用量（目標用量）である、項目８に記載の抗体コンストラクト。

【0023】

項目８ｂ．前記第２のサイクル中及び任意選択的に何らかの続くサイクル中に週１回投与される、項目２～８ａの何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【0024】

項目９．非経口的に、好ましくは静脈内、より好ましくは静脈内ボーラス注射、ボーラス注入又は短時間静脈内注入を介して投与される、項目１～８の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【0025】

項目１０．前記ＢＣＭＡ陽性新生物が、多発性骨髄腫、再発性及び／又は難治性多発性骨髄腫、重鎖多発性骨髄腫、軽鎖多発性骨髄腫、髄外骨髄腫、形質細胞腫、形質細胞白血病、ワルデンストローム大グロブリン血症並びにくすぶり型骨髄腫からなる群から選択される、項目１～９の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【0026】

項目１０ａ．前記ＢＣＭＡ陽性新生物が多発性骨髄腫である、項目１０に記載の抗体コンストラクト。

【0027】

項目１０ｂ．前記多発性骨髄腫が、再発性及び／又は難治性多発性骨髄腫、重鎖多発性骨髄腫、軽鎖多発性骨髄腫、髄外多発性骨髄腫及びくすぶり型多発性骨髄腫からなる群から選択される、項目１０ａに記載の抗体コンストラクト。

【0028】

項目１１．項目１～９の何れか１項に記載の抗体コンストラクトであって、
ａ）前記抗体コンストラクトが単鎖ポリペプチドであり、
ｂ）前記第１のドメインがｓｃＦｖの形式であり、
ｃ）前記第２のドメインが、ｓｃＦｖの形式であり、及び／又は
ｄ）前記第１のドメイン及び前記第２のドメインが、リンカー、好ましくはペプチドリンカー、より好ましくはグリシン／セリンリンカーを介して接続される、
抗体コンストラクト。

【0029】

項目１２．次のもの：
ａ）標的細胞の表面上のＢＣＭＡに結合するドメインを含む抗体若しくは抗体コンストラクトであって、前記ドメインが、配列番号１７１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号１７３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ領域と、配列番号１７４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１７６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬ領域と、を含む、抗体若しくは抗体コンストラクト；
ｂ）標的細胞の表面上のＢＣＭＡに結合するドメインを含む抗体若しくは抗体コンストラクトであって、前記ドメインが、配列番号１７７に示されるようなＶＨ領域と、配列番号１７８に示されるようなＶＬ領域と、を含む、抗体若しくは抗体コンストラクト；
ｃ）標的細胞の表面上のＢＣＭＡに結合するドメインを含む抗体コンストラクトであって、前記ドメインが、配列番号１７９に示されるようなアミノ酸配列を含む、抗体コンストラクト；又は
ｄ）配列番号６６１に示されるようなアミノ酸配列を有する抗体コンストラクト
とＢＣＭＡへの結合に関して競合するか、又はそれと同じＢＣＭＡのエピトープに結合する、項目１～１１の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【0030】

項目１３．次のもの：
ａ）Ｔ細胞の表面上のＣＤ３に結合するドメインを含む抗体若しくは抗体コンストラクトであって、前記ドメインが、配列番号６３６に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６３７に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６３８に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ領域と、配列番号６３３に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６３４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６３５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬ領域と、を含む、抗体若しくは抗体コンストラクト；
ｂ）Ｔ細胞の表面上のＣＤ３に結合するドメインを含む抗体若しくは抗体コンストラクトであって、前記ドメインが、配列番号６３９に示されるようなＶＨ領域と、配列番号６４１に示されるようなＶＬ領域と、を含む、抗体若しくは抗体コンストラクト；
ｃ）Ｔ細胞の表面上のＣＤ３に結合するドメインを含む抗体コンストラクトであって、前記ドメインが、配列番号６４２に示されるようなアミノ酸配列を含む、抗体コンストラクト；又は
ｄ）配列番号６６１に示されるようなアミノ酸配列を有する抗体コンストラクト
とＣＤ３への結合に関して競合するか、又はそれと同じＣＤ３のエピトープに結合する、項目１～１２の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【0031】

項目１４．ＢＣＭＡに結合する前記第１のドメインが、
（１）配列番号１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（２）配列番号１１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（３）配列番号２１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（４）配列番号３１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（５）配列番号４１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（６）配列番号５１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号５３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号５４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号５６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（７）配列番号６１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号６３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号６４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号６６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（８）配列番号７１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号７３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号７４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号７５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号７６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（９）配列番号８１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号８３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号８４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号８５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号８６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（１０）配列番号９１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号９２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号９３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号９４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号９６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（１１）配列番号１０１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１０２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１０３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１０４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１０５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１０６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（１２）配列番号１１１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１１２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１１３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１１４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１１５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１１６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（１３）配列番号１２１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１２２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１２３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１２４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１２６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（１４）配列番号１３１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１３２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１３３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１３４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１３５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１３６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（１５）配列番号１４１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１４２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１４３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１４４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１４５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１４６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（１６）配列番号１５１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１５２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１５３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１５４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１５５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１５６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（１７）配列番号１６１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１６２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１６３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１６４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１６５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１６６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（１８）配列番号１７１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１７３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１７４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１７６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（１９）配列番号１８１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１８２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１８３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１８４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１８５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１８６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（２０）配列番号１９１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１９２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１９３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１９４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１９５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１９６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（２１）配列番号２０１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２０２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２０３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２０４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２０５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２０６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（２２）配列番号２１１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２１２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２１３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２１４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２１５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２１６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（２３）配列番号２２１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２２２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２２３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２２４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２２５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２２６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（２４）配列番号２３１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２３３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２３４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２３６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（２５）配列番号２４１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２４３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２４４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２４５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２４６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（２６）配列番号２５１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２５２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２５３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２５４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２５５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２５６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（２７）配列番号２６１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２６２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２６３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２６４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２６５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２６６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（２８）配列番号２７１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２７２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２７３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２７４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２７５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２７６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（２９）配列番号２８１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２８２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２８３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２８４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２８５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２８６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（３０）配列番号２９１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２９２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２９３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２９４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２９５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２９６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（３１）配列番号３０１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３０２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３０３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３０４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３０５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３０６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（３２）配列番号３１１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３１２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３１３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３１４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３１５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３１６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（３３）配列番号３２１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３２２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３２３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３２４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３２５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３２６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（３４）配列番号３３１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３３２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３３３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３３４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３３５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３３６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（３５）配列番号３４１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３４２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３４３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３４４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３４６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（３６）配列番号３５１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３５２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３５３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３５４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３５５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３５６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（３７）配列番号３６１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３６２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３６３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３６４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３６５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３６６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（３８）配列番号３７１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３７２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３７３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３７４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３７５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３７６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（３９）配列番号３８１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３８２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３８３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３８４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３８５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３８６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（４０）配列番号３９１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３９２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３９３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３９４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３９５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３９６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（４１）配列番号４０１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４０２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４０３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４０４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４０５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４０６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（４２）配列番号４１１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４１２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４１３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４１４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４１６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（４３）配列番号４２１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４２２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４２３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４２４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４２５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４２６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（４４）配列番号４３１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４３２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４３３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４３４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４３５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４３６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（４５）配列番号４４１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４４２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４４３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４４４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４４５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４４６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（４６）配列番号４５１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４５２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４５３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４５４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４５６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（４７）配列番号４６１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４６２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４６３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４６４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４６５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４６６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（４８）配列番号４７１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４７２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４７３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４７４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４７５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４７６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（４９）配列番号４８１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４８２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４８３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４８４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４８５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４８６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（５０）配列番号４９１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４９２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４９３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４９４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４９５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４９６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（５１）配列番号５０１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５０２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号５０３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号５０４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５０５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号５０６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（５２）配列番号５１１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５１２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号５１３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号５１４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５１５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号５１６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；並びに
（５３）配列番号５２１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号５２３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号５２４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５２５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号５２６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３
から選択される、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ領域とＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬ領域と、を含む、項目１～１３の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【0032】

項目１５．ＢＣＭＡに結合する前記第１のドメインが、配列番号７、１７、２７、３７、４７、５７、６７、７７、８７、９７、１０７、１１７、１２７、１３７、１４７、１５７、１６７、１７７、１８７、１９７、２０７、２１７、２２７、２３７、２４７、２５７、２６７、２７７、２８７、３０７、３１７、３２７、３３７、３４７、３５７、３６７、３７７、３８７、３９７、４０７、４１７、４２７、４３７、４４７、４５７、４６７、４７７、４８７、４９７、５０７、５１７及び５２７に示されるものからなる群から選択される、好ましくは配列番号１７７である、アミノ酸配列を有するＶＨ領域を含む、項目１～１４の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【0033】

項目１６．ＢＣＭＡに結合する前記第１のドメインが、配列番号８、１８、２８、３８、４８、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、１４８、１５８、１６８、１７８、１８８、１９８、２０８、２１８、２２８、２３８、２４８、２５８、２６８、２７８、２８８、２９８、３０８、３１８、３２８、３３８、３４８、３５８、３６８、３７８、３８８、３９８、４０８、４１８、４２８、４３８、４４８、４５８、４６８、４７８、４８８、４９８、５０８、５１８及び５２８に示されるものからなる群から選択される、好ましくは配列番号１７８である、アミノ酸配列を有するＶＬ領域を含む、項目１～１５の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【0034】

項目１７．ＢＣＭＡに結合する前記第１のドメインが、
（１）配列番号７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号８に示されるようなＶＬ領域；
（２）配列番号１７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号１８に示されるようなＶＬ領域；
（３）配列番号２７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号２８に示されるようなＶＬ領域；
（４）配列番号３７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号３８に示されるようなＶＬ領域；
（５）配列番号４７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号４８に示されるようなＶＬ領域；
（６）配列番号５７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号５８に示されるようなＶＬ領域；
（７）配列番号６７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号６８に示されるようなＶＬ領域；
（８）配列番号７７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号７８に示されるようなＶＬ領域；
（９）配列番号８７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号８８に示されるようなＶＬ領域；
（１０）配列番号９７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号９８に示されるようなＶＬ領域；
（１１）配列番号１０７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号１０８に示されるようなＶＬ領域；
（１２）配列番号１１７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号１１８に示されるようなＶＬ領域；
（１３）配列番号１２７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号１２８に示されるようなＶＬ領域；
（１４）配列番号１３７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号１３８に示されるようなＶＬ領域；
（１５）配列番号１４７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号１４８に示されるようなＶＬ領域；
（１６）配列番号１５７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号１５８に示されるようなＶＬ領域；
（１７）配列番号１６７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号１６８に示されるようなＶＬ領域；
（１８）配列番号１７７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号１７８に示されるようなＶＬ領域；
（１９）配列番号１８７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号１８８に示されるようなＶＬ領域；
（２０）配列番号１９７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号１９８に示されるようなＶＬ領域；
（２１）配列番号２０７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号２０８に示されるようなＶＬ領域；
（２２）配列番号２１７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号２１８に示されるようなＶＬ領域；
（２３）配列番号２２７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号２２８に示されるようなＶＬ領域；
（２４）配列番号２３７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号２３８に示されるようなＶＬ領域；
（２５）配列番号２４７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号２４８に示されるようなＶＬ領域；
（２６）配列番号２５７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号２５８に示されるようなＶＬ領域；
（２７）配列番号２６７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号２６８に示されるようなＶＬ領域；
（２８）配列番号２７７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号２７８に示されるようなＶＬ領域；
（２９）配列番号２８７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号２８８に示されるようなＶＬ領域；
（３０）配列番号２９７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号２９８に示されるようなＶＬ領域；
（３１）配列番号３０７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号３０８に示されるようなＶＬ領域；
（３２）配列番号３１７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号３１８に示されるようなＶＬ領域；
（３３）配列番号３２７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号３２８に示されるようなＶＬ領域；
（３４）配列番号３３７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号３３８に示されるようなＶＬ領域；
（３５）配列番号３４７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号３４８に示されるようなＶＬ領域；
（３６）配列番号３５７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号３５８に示されるようなＶＬ領域；
（３７）配列番号３６７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号３６８に示されるようなＶＬ領域；
（３８）配列番号３７７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号３７８に示されるようなＶＬ領域；
（３９）配列番号３８７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号３８８に示されるようなＶＬ領域；
（４０）配列番号３９７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号３９８に示されるようなＶＬ領域；
（４１）配列番号４０７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号４０８に示されるようなＶＬ領域；
（４２）配列番号４１７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号４１８に示されるようなＶＬ領域；
（４３）配列番号４２７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号４２８に示されるようなＶＬ領域；
（４４）配列番号４３７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号４３８に示されるようなＶＬ領域；
（４５）配列番号４４７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号４４８に示されるようなＶＬ領域；
（４６）配列番号４５７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号４５８に示されるようなＶＬ領域；
（４７）配列番号４６７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号４６８に示されるようなＶＬ領域；
（４８）配列番号４７７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号４７８に示されるようなＶＬ領域；
（４９）配列番号４８７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号４８８に示されるようなＶＬ領域；
（５０）配列番号４９７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号４９８に示されるようなＶＬ領域；
（５１）配列番号５０７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号５０８に示されるとおりのＶＬ領域；
（５２）配列番号５１７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号５１８に示されるようなＶＬ領域；並びに
（５３）配列番号５２７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号５２８に示されるようなＶＬ領域
からなる群から選択されるＶＨ領域及びＶＬ領域を含む、項目１～１６の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【0035】

項目１８．ＢＣＭＡに結合する前記第１のドメインが、配列番号９、１９、２９、３９、４９、５９、６９、７９、８９、１０９、１２９、１３９、１４９、１５９、１６９、１７９、１８９、１９９、２０９、２１９、２２９、２３９、２４９、２５９、２６９、２７９、２８９、２９９、３０９、３１９、３２９、３３９、３４９、３５９、３６９、３７９、３８９、３９９、４０９、４１９、４２９、４３９、４４９、４５９、４６９、４７９、４８９、４９９、５１９及び５２９からなる群から選択され、好ましくは配列番号１７９である、アミノ酸配列を有するポリペプチドを含むか又はそれからなる、項目１～１７の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【0036】

項目１９．ＣＤ３に結合する第２のドメインが、
（ａ）配列番号５４２に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５４３に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号５４４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（ｂ）配列番号５９９に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６００に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号６０１に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；及び
（ｃ）配列番号６２１に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６２２に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号６２３に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３
からなる群から選択されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬ領域を含む、項目１～１８の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【0037】

項目２０．ＣＤ３に結合する前記第２のドメインが、
（ａ）配列番号５３４に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５３５に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５３６に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｂ）配列番号５４５に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５４６に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５４７に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｃ）配列番号５５７に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５５８に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５５９に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号５６８に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５６９に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５７０に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｅ）配列番号５７９に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５８０に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５８１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｆ）配列番号５９１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５９２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５９３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｇ）配列番号６０２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６０３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６０４に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｈ）配列番号６１３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６１４に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６１５に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｉ）配列番号６２４に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６２５に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６２６に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；並びに
（ｊ）配列番号６３６に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６３７に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６３８に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３
からなる群から選択されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ領域を含む、項目１～１９の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【0038】

項目２１．ＣＤ３に結合する前記第２のドメインが、
（ａ）配列番号５３１に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５３２に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２、配列番号５３３に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３、配列番号５３４に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５３５に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５３６に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｂ）配列番号５４２に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５４３に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２、配列番号５４４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３、配列番号５４５に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５４６に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５４７に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｃ）配列番号５５４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５５５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２、配列番号５５６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３、配列番号５５７に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５５８に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５５９に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号５６５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５６６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２、配列番号５６７に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３、配列番号５６８に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５６９に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５７０に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｅ）配列番号５７６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５７７に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２、配列番号５７８に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３、配列番号５７９に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５８０に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５８１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｆ）配列番号５８８に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５８９に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２、配列番号５９０に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３、配列番号５９１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５９２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５９３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｇ）配列番号５９９に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６００に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６０１に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３、配列番号６０２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６０３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６０４に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｈ）配列番号６１０に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６１１に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６１２に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３、配列番号６１３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６１４に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６１５に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｉ）配列番号６２１に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６２２に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６２３に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３、配列番号６２４に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６２５に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６２６に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；及び
（ｊ）配列番号６３３に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６３４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６３５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３、配列番号６３６に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６３７に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６３８に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３
からなる群から選択される、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬ領域とＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ領域と、を含む、項目１～２０の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【0039】

項目２２．ＣＤ３に結合する前記第２のドメインが、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５８４、配列番号５８５、配列番号６２９及び配列番号６３０に示されるものからなる群から選択される、好ましくは配列番号６２９である、アミノ酸配列を有するＶＬ領域を含む、項目１～２１の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【0040】

項目２３．ＣＤ３に結合する前記第２のドメインが、配列番号５３７、配列番号５３８、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５８２、配列番号５８３、配列番号５９４、配列番号５９５、配列番号６０５、配列番号６０６、配列番号６１６、配列番号６１７、配列番号６２７、配列番号６２８、配列番号６３９、配列番号６４０及び配列番号６４４に示されるものからなる群から選択される、好ましくは配列番号６３９である、アミノ酸配列を有するＶＨ領域を含む、項目１～２２の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【0041】

項目２４．ＣＤ３に結合する前記第２のドメインが、
（ａ）配列番号５３９又は５２１に示されるようなＶＬ領域及び配列番号５３７又は５３８に示されるようなＶＨ領域；
（ｂ）配列番号５５０又は５２１に示されるようなＶＬ領域及び配列番号５４８又は５４９に示されるようなＶＨ領域；
（ｃ）配列番号５６２又は５２１に示されるようなＶＬ領域及び配列番号５６０又は５６１に示されるようなＶＨ領域；
（ｄ）配列番号５７３又は５２１に示されるようなＶＬ領域及び配列番号５７１又は５７２に示されるようなＶＨ領域；
（ｅ）配列番号５８４又は５８５に示されるようなＶＬ領域及び配列番号５８２又は５８３に示されるようなＶＨ領域；
（ｆ）配列番号５９６又は５２１に示されるようなＶＬ領域及び配列番号５９４又は５９５に示されるようなＶＨ領域；
（ｇ）配列番号６０７又は５８５に示されるようなＶＬ領域及び配列番号６０５又は６０６に示されるようなＶＨ領域；
（ｈ）配列番号６１８又は５２１に示されるようなＶＬ領域及び配列番号６１６又は６１７に示されるようなＶＨ領域；
（ｉ）配列番号６２９又は６３０に示されるようなＶＬ領域及び配列番号６２７又は６２８に示されるようなＶＨ領域；
（ｊ）配列番号６４１又は６３０に示されるようなＶＬ領域及び配列番号６３９又は６４０に示されるようなＶＨ領域；及び
（ｋ）配列番号６４５に示されるようなＶＬ領域及び配列番号６４４に示されるようなＶＨ領域
からなる群から選択されるＶＬ領域及びＶＨ領域を含む、項目１～２３の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【0042】

項目２５．ＣＤ３に結合する前記第２のドメインが、配列番号５４０、５４１、５５２、５５３、５６３、５６４、５７４、５７５、５８６、５８７、５９７、５９８、６０８、６０９、６１９、６２０、６３１、６３２、６４２、６４３及び６４６に示されるものからなる群から選択される、好ましくは配列番号６４２である、アミノ酸配列を有するポリペプチドを含むか又はそれからなる、項目１～２４の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【0043】

項目２６．配列番号１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０及び５３０に示されるものからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む、項目１～２５の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【0044】

項目２７．Ｎ末端からＣ末端の順に、
（ａ）第１のドメイン；
（ｂ）配列番号６８７、６９３及び６９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するペプチドリンカー；
（ｃ）第２のドメイン；
（ｄ）配列番号６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９３又は６９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するペプチドリンカー；
（ｅ）第１のポリペプチド単量体（ヒンジ、ＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む）；
（ｆ）配列番号６９５、６９６、６９７、６９８又は６９９からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するペプチドリンカー；及び
（ｇ）第２のポリペプチド単量体（ヒンジ、ＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む）
を含む、項目１～２６の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【0045】

項目２８．Ｎ末端からＣ末端の順に、
（ａ）配列番号９、１９、２９、３９、４９、５９、６９、７９、８９、１０９、１２９、１３９、１４９、１５９、１６９、１７９、１８９、１９９、２０９、２１９、２２９、２３９、２４９、２５９、２６９、２７９、２８９、２９９、３０９、３１９、３２９、３３９、３４９、３５９、３６９、３７９、３８９、３９９、４０９、４１９、４２９、４３９、４４９、４５９、４６９、４７９、４８９、４９９、５１９及び５２９からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する第１のドメインであって、これらの配列内に含まれ、配列番号６９４を有するペプチドリンカーが、配列番号６８６～６９３及び６９５～６９９の何れか１つに置き換えられ得る、第１のドメイン；
（ｂ）配列番号６８７、６９３及び６９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するペプチドリンカー；
（ｃ）配列番号５４０、５４１、５５２、５５３、５６３、５６４、５７４、５７５、５８６、５８７、５９７、５９８、６０８、６０９、６１９、６２０、６３１、６３２、６４２、６４３及び６４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する第２のドメインであって、これらの配列内に含まれ、配列番号６９４を有するペプチドリンカーが、配列番号６８６～６９３及び６９５～６９９の何れか１つにより置き換えられ得る第２のドメイン；
（ｄ）配列番号６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９３及び６９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するペプチドリンカー；及び
（ｅ）配列番号７００～７０７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する第３のドメイン
を含む、項目１～２７の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【0046】

項目２９．Ｎ末端からＣ末端の順に、
（ａ）配列番号１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０及び５３０に示されるものからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチド；
（ｂ）配列番号６８６に示されるようなアミノ酸配列を有するリンカー；
（ｃ）配列番号７００に示されるようなアミノ酸配列を有するポリペプチド
を含む、項目１～２８の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【0047】

項目３０．分子量が約７５～約２００ｋＤａ、約８０～約１７５ｋＤａ、約８５～約１５０ｋＤａ、約９０～約１３０ｋＤａ、約９５～約１２０ｋＤａ、好ましくは約１００～約１１５ｋＤａ又は約１０５～約１１０ｋＤａである、項目１～２９の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【0048】

項目３１．排泄半減期（Ｔ_１／２）が約３～約１４日、約４～約１２日、約３又は４～約１０日、約３又は４～約８日、又は約５～約７日である、項目１～３０の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。

【図面の簡単な説明】

【0049】

【図1】図１は、ＡＭＧ ７０１の代表的な用量探索を示す。

【図2】図２は、第１週段階投与最適化プロトコールを示す。

【発明を実施するための形態】

【0050】

故に、本発明の目的は、ＢＣＭＡ陽性新生物においてポジティブな有効性シグナルを生じさせながら、好ましい安全性及び忍容性プロファイルをもたらす、半減期が延長された抗ＢＣＭＡｘ抗ＣＤ３抗体コンストラクトに対する投与スキームを提供することである。

【0051】

従って、本発明は、ＢＣＭＡ陽性新生物の治療又は改善での使用のための、ＢＣＭＡに結合する第１のドメインと、ＣＤ３に結合する第２のドメインと、抗体コンストラクトの半減期を延長させる第３のドメインと、を含む抗体コンストラクトに関し、この抗体コンストラクトは、少なくとも１サイクルにおいて８００μｇ／日の最小用量で投与され、１サイクルは、本抗体コンストラクトの少なくとも３回の個々の投与を含む。

【0052】

さらに、本発明は、それを必要とする対象にＢＣＭＡに結合する第１のドメインと、ＣＤ３に結合する第２のドメインと、抗体コンストラクトの半減期を延長させる第３のドメインと、を含む抗体コンストラクトを投与することを含む、ＢＣＭＡ陽性新生物の治療又は改善のための方法に関し、この抗体コンストラクトは、８００μｇ／日の最小用量で少なくとも１サイクル投与され、１サイクルは、本抗体コンストラクトの少なくとも３回の個々の投与を含む。

【0053】

本発明は、ＢＣＭＡ陽性新生物の治療用の薬剤の製造のための、ＢＣＭＡに結合する第１のドメインと、ＣＤ３に結合する第２のドメインと、抗体コンストラクトの半減期を延長させる第３のドメインと、を含む抗体コンストラクトの使用にさらに関し、この抗体コンストラクトは、８００μｇ／日の最小用量で少なくとも１サイクル投与され、１サイクルは、本抗体コンストラクトの少なくとも３回の個々の投与を含む。

【0054】

本発明は、ＢＣＭＡ陽性新生物の治療又は改善のための、ＢＣＭＡに結合する第１のドメインと、ＣＤ３に結合する第２のドメインと、抗体コンストラクトの半減期を延長させる第３のドメインと、を含む抗体コンストラクトの使用にも関し、この抗体コンストラクトは、８００μｇ／日の最小用量で少なくとも１サイクル投与され、１サイクルは、本抗体コンストラクトの少なくとも３回の個々の投与を含む。

【0055】

「新生物」は、組織の異常な増殖であり、必ずしもそうとは限らないが、通常は腫瘤を形成する。また、腫瘤を形成する場合、それは、一般に「腫瘍」と呼ばれる。脳腫瘍では、細胞の無制御な分裂は、新生物の腫瘤のサイズが拡大することを意味し、頭蓋内腔などの閉鎖空間では、腫瘤が脳の空間に浸潤して脳を押しのけ、脳組織の圧迫及び頭蓋内圧の上昇及び実質の破壊につながるため、これは、急速に問題化する。本発明によれば、「新生物」又は「腫瘍」という用語は、本明細書に記載の抗体コンストラクトによる治療から利益を得るであろう状態も指す。これには、哺乳類において対象の状態（新生物又は腫瘍）の素因になる病理学的状態を含めた慢性及び急性障害又は疾患が含まれる。

【0056】

新生物又は腫瘍は、良性、潜在的に悪性（前癌性）又は悪性（癌性）であり得る。悪性新生物／腫瘍は一般に癌と呼ばれる。これらは、通常、周囲組織に浸潤してそれを破壊し、転移を形成することもあり、即ち身体の他の部分、組織又は器官に広がる。「原発腫瘍」は、腫瘍進行が始まり、進行して癌性腫瘤をもたらす解剖学的部位で成長する腫瘍である。例えば、脳腫瘍は、脳内で異常細胞が形成されたときに生じる。殆どの癌は、その原発部位で発達するが、次に身体の他の部分（例えば組織及び器官）に転移を形成するか又は広がる。これらのさらなる腫瘍は、二次性腫瘍である。殆どの癌は、身体の他の部分に広がった後でもその原発部位にちなんで呼ばれ続ける。

【0057】

リンパ腫及び白血病は、造血性新生物又はリンパ系新生物である。形質細胞骨髄腫としても知られる多発性骨髄腫（ＭＭ）は、通常は抗体を産生する白血球の一タイプである形質細胞の癌である。本発明の目的のために、リンパ腫及び白血病並びにＭＭも「腫瘍」、「癌」又は「新生物」という用語に包含される。リンパ腫は、リンパ球から発生する血液癌の群である（白血球のタイプ）。白血病は、通常、骨髄で始まり、多数の異常な白血球をもたらす癌の群である。これらの白血球は、完全には発達しておらず、芽球又は白血病細胞と呼ばれている。リンパ腫及び白血病は、造血組織及びリンパ組織の腫瘍のより広範な群の一部である。

【0058】

本発明の目的のために、「新生物」、「腫瘍」及び「癌」という用語は、同義的に使用され得、これらは、原発腫瘍／癌及び二次性腫瘍／癌（又は「転移」）の両方並びに腫瘤形成新生物（腫瘍）及びリンパ系新生物（例えばリンパ腫及び白血病）を含み、ＭＲＤも含む。

【0059】

「微小残存病変」（ＭＲＤ）という用語は、癌処置後、例えば患者が改善状態（患者に疾患の症状又は徴候がない）にある場合、患者に残る少数の残存癌細胞の存在に対するエビデンスを指す。極めて少数の残存癌細胞は通常、常法手段により検出され得ず、なぜなら、癌の評価又は検出に使用される標準検査は、ＭＲＤを検出するには感度が不十分であるからである。最近では、フローサイトメトリー、ＰＣＲ及び次世代シーケンシングなどの極めて高感度の分子生物学的ＭＲＤ検査が利用可能である。これらの検査では、ときに百万個の正常細胞中の僅か１個の癌細胞ほどの組織試料中の最小限レベルの癌細胞を測定し得る。本発明に関連して、新生物の「予防」、「処置」又は「改善」という用語は、ＭＲＤが検出されたか否かに関わらず、「ＭＲＤの予防、処置又は改善」も包含することが想定される。

【0060】

ＢＣＭＡ陽性新生物は、Ｂ細胞新生物又は形質細胞新生物であることが想定される。Ｂリンパ球としても既知であるＢ細胞は、リンパ球サブタイプの白血球の一種である。Ｂ細胞は、抗体を分泌することにより、適応免疫系の体液性免疫成分で機能する。加えて、Ｂ細胞は、抗原を提示し（これらはプロフェッショナル抗原提示細胞としても分類される）、サイトカインを分泌する。哺乳動物では、Ｂ細胞は、殆どの骨の中心にある骨髄で成熟する。Ｂ細胞は、他の２つのクラスのリンパ球（Ｔ細胞及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞）と異なり、細胞膜上でＢ細胞受容体（ＢＣＲ）を発現する。ＢＣＲは、Ｂ細胞が特定の抗原に結合することを可能にし、それに対して抗体反応を開始する。形質細胞は、形質Ｂ細胞、プラズマ細胞又はエフェクターＢ細胞とも呼ばれ、大量の抗体を分泌する白血球である。形質細胞は、通常、血漿及びリンパ系により輸送される。形質細胞は、骨髄に由来する。Ｂ細胞は、前駆Ｂ細胞の受容体に厳密にモデル化される抗体分子を産生する形質細胞に分化する。血液及びリンパ液に放出されると、これらの抗体分子は、標的抗原に結合し、その中和又は破壊を開始する。

【0061】

細胞表面でのＢＣＭＡの発現レベルは、例えば、フローサイトメトリー分析により決定され得る。ＢＣＭＡ発現の分析のために選択される細胞の亜集団（例えば、Ｂ細胞、形質細胞、ＭＭ細胞、ＣＤ１３８＋細胞）は、例えば、抗ＢＣＭＡ抗体、続いて二次抗体で染色され、次いでＦＡＣＳアッセイで分析され得る。ＢＣＭＡ陰性細胞株（Ｋ５６２、Ａ５４９、ＴＣ７１、ＣＣＲＦ－ＣＥＭなど）が対照として使用され得る。ＦＡＣＳアッセイのシフト（ＢＣＭＡ陰性細胞株が０％ＢＣＭＡ発現を定義している）は、分析対象の細胞がＢＣＭＡ陽性であることを示す。低発現、中発現又は高発現など、異なるレベルのＢＣＭＡ発現が表面細胞に存在し得る。Ｑｕｉｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（２０１１） １１７：８９０－９０１及びＳａｎｃｈｅｚ ｅｔ ａｌ，Ｂｒ Ｊ Ｈｅａｍａｔｏｌ ２０１２ Ｊｕｌ １８も参照のこと。

【0062】

「ＢＣＭＡ陽性新生物」又は「（ＢＣＭＡ陽性）Ｂ細胞新生物若しくは形質細胞新生物」は、多発性骨髄腫、再発性及び／若しくは難治性の多発性骨髄腫、重鎖多発性骨髄腫、軽鎖多発性骨髄腫、髄外骨髄腫（髄外形質細胞腫、髄外多発性骨髄腫）、形質細胞腫、形質細胞性白血病、ワルデンストローム大グロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫）並びにくすぶり型骨髄腫（くすぶり型多発性骨髄腫）を含むが限定されない群から選択され得る。従って、本開示は、本明細書に記載された多発性骨髄腫（ＭＭ）、形質細胞腫、形質細胞白血病及びワルデンストローム大グロブリン血症の治療又は改善において使用するための抗体コンストラクトにも関する。ＭＭは、再発性及び／又は難治性の多発性骨髄腫、重鎖多発性骨髄腫、軽鎖多発性骨髄腫、髄外多発性骨髄腫並びにくすぶり型多発性骨髄腫からなるか又はそれらを含む群から選択され得る。

【0063】

本発明の抗体コンストラクト（及びこのような抗体コンストラクトを含む医薬組成物）は、それを必要としている対象における、本明細書に記載されるとおりのＢＣＭＡ陽性新生物の治療、改善及び／又は予防において有用である。「治療」という用語は、治療的処置及び予防的又は防止的手段の両方を指す。治療には、ＢＣＭＡ陽性新生物の１つ以上の症状又は疾患に罹患し易い素因を根治させ、治癒させ、軽減し、緩和し、改変し、修復し、改善し、向上させるか、又はＢＣＭＡ陽性新生物に作用することを目的とした、本明細書に記載されるようなＢＣＭＡ陽性新生物、このような新生物の症状又はこのような新生物に罹患し易い素因を有する、必要としている患者の身体又は患者若しくは対象からの摘出組織若しくは細胞への抗体コンストラクト（又はこのような抗体コンストラクトを含む医薬組成物）の投与が含まれる。

【0064】

「必要としている対象」、「患者」又は「治療を必要としている」者という用語は、ＢＣＭＡ陽性新生物を既に有する者並びにＭＲＤの状況にある者及び新生物を予防すべき者を含む。これらの用語は、予防的処置又は治療的処置の何れかを受けるヒト及び他の哺乳類対象も含む。

【0065】

「改善」という用語は、本明細書で使用される場合、患者の疾患状態（ＢＣＭＡ陽性新生物である疾患）の、それを必要としているこのような患者又は対象への本発明による抗体コンストラクトの投与による何らかの改善を指す。このような改善は、患者の疾患の進行の減速若しくは停止として、及び／又は、疾患症状の重症度の低下、無疾患症状期間の頻度若しくは持続時間の延長又は疾患に起因する機能障害若しくは能力障害の予防として、見られ得る。

【0066】

「予防」という用語は、本明細書で使用される場合、それを必要としている対象への本発明による抗体コンストラクトの投与によって本明細書に指定されるような疾患の発生又は再発が回避されることを意味する。

【0067】

多発性骨髄腫の場合、多くの臓器がこの疾患により影響を受け得るため、症状及び徴候は大きく異なる。多発性骨髄腫の一般的な症状としては、高カルシウム濃度、腎不全、貧血及び骨病変（ともに「ＣＲＡＢ」の特徴）が挙げられる。進行したＭＭでは、骨痛、出血及び頻繁な感染症が起こり得る。厄介な問題としては、アミロイド症も挙げられる。国際骨髄腫ワーキンググループ（ＩＭＷＧ）は、典型的なＣＲＡＢの特徴に加えて、３つの「骨髄腫診断事象」（ＭＤＥ）を教示するＭＭの診断基準を確立した：
・骨髄検査で６０％以上のクローン形質細胞
・腫瘍由来軽鎖の絶対レベルが少なくとも１００ｍｇ／Ｌである場合、腫瘍由来／非腫瘍由来の血清遊離軽鎖比が１００以上（患者の「腫瘍由来」遊離軽鎖－カッパ又はラムダの何れか－は通常の基準範囲を上回り；「非腫瘍由来」遊離軽鎖は典型的には、通常の範囲又はそれを下回るものである）
・サイズが少なくとも５ｍｍ以上であるＭＲＩ（磁気共鳴画像法）上の複数の限局性病変

【0068】

これらのマーカーの少なくとも１つの存在は、症状又はＣＲＡＢの特徴の有無に関係なく、多発性骨髄腫の診断に十分であるとみなされる。また、Ｐａｌｕｍｂｏ Ａ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１４ Ｆｅｂ ２０；３２（６）：５８７－６００も参照のこと。

【0069】

骨痛は、患者のほぼ７０％に影響を及ぼし、最も一般的な症状である。それは、通常、脊椎及び肋骨と関連する。椎骨の関与は、脊髄圧迫又は後弯症につながり得る。骨髄腫骨疾患は、骨髄間質による核因子κＢリガンド（ＲＡＮＫＬ）の受容体活性化因子の過剰発現によるものである。ＲＡＮＫＬは、骨を再吸収する破骨細胞を活性化する。結果として生じる骨病変は、本質的に融解性であり（即ちそれらは破壊を引き起こす）、単純なＸ線写真で最もよく見られる。骨の破壊は、血中へのカルシウムの放出にもつながり、高カルシウム血症及びそれに関連する症状を引き起こす。

【0070】

骨髄腫で見られる貧血は通常、正球性及び正色素性である。これは、腫瘍細胞の浸潤による正常な骨髄の置換及びサイトカインによる正常な赤血球産生（造血）の阻害に起因する。

【0071】

骨髄生検を実施して、形質細胞が占める骨髄のパーセンテージを推定し得る。このパーセンテージは、ＭＭのための診断基準で使用される。通常、ＭＭ患者は、≧１０％のクローン骨髄形質細胞を有する。免疫組織化学（表面タンパク質に対する抗体を使用して特定の細胞型を染色する）は、細胞質及びときに細胞表面で免疫グロブリンを発現する形質細胞を検出し得；例えば、骨髄腫細胞は、典型的には、マーカーＣＤ５６、ＣＤ３８、ＣＤ１３８、ＣＤ３１９に陽性であるが、ＭＭを定義又は識別するために他のマーカーも含まれ得る。

【0072】

所謂「パラプロテイン」（骨髄腫タンパク質、モノクローナルタンパク質又はＭ蛋白とも呼ばれる）は、典型的にはＭＭにおいて、形質細胞の異常なモノクローナル増殖によって過剰に産生される異常な免疫グロブリン断片である。理論的には、ＭＭ患者は、全てのクラスの免疫グロブリンを産生し得るが、ＩｇＧパラプロテインが最も一般的であり、ＩｇＡ及びＩｇＭがそれに続き、一方でＩｇＤ及びＩｇＥ骨髄腫は非常に稀である。加えて、抗体軽鎖及び／又は重鎖は、単独で：カッパ若しくはラムダ軽鎖又は５種類の重鎖（アルファ、ガンマ、デルタ、イプシロン又はミュー（μ）－重鎖）の何れかで分泌され得る。このパラプロテインの増殖は、免疫機能の障害、異常に高い血液粘度及び腎臓損傷を含め、身体に対していくつかの有害な影響を及ぼす。パラプロテインのエビデンスがない患者は、「非分泌性」骨髄腫（免疫グロブリンを産生しない）を有し得；それらは、全てのＭＭ患者の約３％を占める。真の非分泌性ＭＭを有する患者を除いて、血清及び／又は尿のパラプロテインの存在はＭＭの指標である。患者の尿及び／又は血清中のパラプロテインの定量的測定は、診断を確立するため及び／又は疾患を監視するために使用され得る。

【0073】

腎不全は、急性及び慢性の両方で発症し得る。ＭＭの腎不全の最も一般的な原因は、悪性細胞から分泌されるタンパク質によるものである。骨髄腫細胞は、様々な種類のモノクローナルタンパク質、最も一般的には免疫グロブリン（抗体）及び遊離軽鎖を産生し、その結果、血中に異常に高いレベルのこれらのタンパク質（パラプロテイン）をもたらす。これらのタンパク質のサイズに応じて、それらは、腎臓により排出され得るが、腎臓もそれらの影響によって損傷を受け得る。さらに、骨吸収の増加は、高カルシウム血症をもたらし、腎石灰化症を引き起こし、それにより腎不全の一因となる。

【0074】

ＭＭで発生する最も一般的な感染症は、肺炎及び腎盂腎炎である。感染リスクの上昇は、免疫不全によるものである。総免疫グロブリンレベルは、典型的には、ＭＭで上昇するが、抗体の大部分は、クローン形質細胞からの効果のないモノクローナル抗体である。

【0075】

本発明によるＢＣＭＡ陽性新生物の治療又は改善における抗体コンストラクトの投与は、
・治療開始前、即ち抗体コンストラクトの最初の投与前の尿及び／又は血清中のパラプロテイン又は遊離軽鎖レベルと比較して、尿及び／又は血清中のパラプロテイン又は遊離軽鎖のレベルをそれぞれ少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％又は少なくとも約９０％低下させ（この特定の文脈において、「～の前」は、１、２、４、６、８若しくは１２時間前以内、１、２、３、４、５若しくは６日前以内、１、２、３若しくは４週間前以内又は１、２、３若しくは４カ月前以内を意味する）；
・治療開始前、即ち抗体コンストラクトの最初の投与前の骨髄中の形質細胞のパーセンテージと比較して、骨髄中の形質細胞のパーセンテージを少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％又は少なくとも約９０％低下させ（この特定の文脈において、「～の前」は、１、２、４、６、８若しくは１２時間前以内、１、２、３、４、５若しくは６日前以内、１、２、３若しくは４週間前以内又は１、２、３若しくは４カ月前以内を意味する）；
・治療開始前、即ち抗体コンストラクトの最初の投与前の症状と比較して、上記の症状の何れかを、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％又は少なくとも約９０％軽減させることを誘発し（この特定の文脈において、「～の前」は、症状に応じて、１、２、４、６、８若しくは１２時間前以内、１、２、３、４、５若しくは６日前以内、１、２、３若しくは４週間前以内又は１、２、３若しくは４カ月前以内を意味する）；
・未治療の患者又は未治療の細胞と比較して、腫瘍成長又は腫瘍細胞増殖を、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％又は少なくとも約９０％阻害し；及び／又は
・未治療の患者又は未治療の細胞と比較して、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％又は少なくとも約９０％のＢＣＭＡ陽性新生物の細胞の溶解を誘発することが想定される。

【0076】

腫瘍成長／腫瘍細胞増殖を阻害するか又は細胞融解を誘発する本発明の抗体コンストラクトの能力は、ヒト腫瘍での有効性を予測する動物モデル又はインビトロ若しくはエクスビボ研究（抗体コンストラクトによって誘発された多発性骨髄腫患者のＢＭ吸引物からの自己Ｔ細胞によるＢＣＭＡ陽性細胞の枯渇など）で評価され得る。抗体コンストラクトの有効性評価は、さらに以下のように実施され得る：腫瘍の評価は、骨髄腫の関与率の分析、ＦＩＳＨ（蛍光インシトゥハイブリッド形成）並びに骨髄（ＢＭ）の核型分析によって行い得る。ＢＭ核型分析及びＦＩＳＨに対するデータは、ＢＭ試料から取得され得る。血清タンパク電気泳動（ＳＰＥＰ）及び尿タンパク質電気泳動（ＵＰＥＰ）は、血清／尿のＭ蛋白の測定を可能にする。免疫固定は、血清及び／又は尿のＭ蛋白を検出する別の手段である。血清遊離軽鎖アッセイ及び比率分析が実施でされ得ることも想定される。遊離軽鎖（ＦＬＣ）多発性骨髄腫の場合、ＦＬＣは、血清及び尿において分析され得る（ｓＦＬＣ及びｕＦＬＣ）。腫瘍由来／非腫瘍由来ＦＬＣのレベル、モノクローナルラムダ－ＦＬＣ／カッパ－ＦＬＣの比率及びモノクローナルカッパ－ＦＬＣ／ラムダ－ＦＬＣの比率が決定され得る。さらに、定量的及び定性的な免疫グロブリン（Ｉｇ）も分析され得、血清中のベータ－２ミクログロブリンが評価され得る。骨格調査及び形質細胞腫の評価が実施され得ることも想定される。全身ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴを使用した髄外再発を評価するためのスクリーニング画像分析が実施され得る。骨病変の評価に適した画像として、ＣＴスキャン、ＭＲＩ、ＰＥＴ、ＰＥＴ－ＣＴ又は他の標準治療法が挙げられるが限定されない。最小の残存疾患は、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）に基づくアッセイによって測定されることも想定される。この目的のために、完全な奏効者であると思われる対象から骨髄吸引液が回収され得る。ＢＭ ＭＲＤ試料が回収されるのと同時に血漿試料が対象からさらに回収され、ｃｔＤＮＡ（循環腫瘍ＤＮＡ）でのＭＲＤ検出の実現可能性を評価し得る。ＭＲＤ奏効は、必要に応じて、ｃｙｔＩｇλ、ｃｙｔＩｇκ、ＣＤ１９、ＣＤ５６又はＣＤ１３８、ＣＤ３８及びＣＤ４５に対する抗体を使用して、ＦＡＣＳあたり骨髄中の＜１個の腫瘍細胞／１０^４個の正常細胞として定義され得る。本発明の一実施形態では、これらのマーカーは、本発明に関連して、腫瘍細胞を定義するための十分条件である。

【0077】

本発明による抗体コンストラクトの投与に対する患者又は対象の応答は、以下の方法の１つで測定されることが想定される：
・尿及び／又は結晶中のパラプロテイン（Ｍ蛋白）若しくは遊離軽鎖の定量的測定；
・骨髄中の形質細胞のパーセンテージの決定；及び／又は
・髄外症状の画像診断（ＣＴ、ＭＲＩ）。

【0078】

本発明は、ＢＣＭＡ陽性新生物の治療又は改善での使用のための、ＢＣＭＡに結合する第１のドメインと、ＣＤ３に結合する第２のドメインと、抗体コンストラクトの半減期を延長させる第３のドメインと、を含む抗体コンストラクトを提供し、この抗体コンストラクトは、８００μｇ／日の最小用量で少なくとも１サイクルにおいて投与され、１サイクルは、本抗体コンストラクトの少なくとも３回の個々の投与を含む。

【0079】

本発明の抗体コンストラクトは、少なくとも１サイクルで投与されるが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５回又はそれを超えるサイクルなどのより多い投与サイクルも想定される。「少なくとも１サイクル」という用語は、「１回以上のサイクル」を意味する。本発明によれば、「１サイクル」は、約２５～約３０日又は３１日、約２６又は２７～約２９日、好ましくは約２８日又は４週間の期間に対応する。サイクルは、「第１日」に本発明の抗体コンストラクトの最初の投与で始まる。１サイクルは、すぐにその後のサイクルが続き得るが、２つのサイクルの間の投与がない期間も想定される。異なる投与サイクルは、完全に同一である必要はない。特に、初回のサイクルは、特に本抗体コンストラクトの用量に関して、続くサイクルと異なり得ることが想定される。

【0080】

「…の最小用量」という用語は、「少なくとも…の用量」を意味する。本抗体コンストラクトの用量は８００μｇ／日～１２ｍｇ／日である。これは、１０００μｇ、１２００μｇ、１５００μｇ、１６００μｇ、２０００μｇ、２５００μｇ、３０００μｇ、３５００μｇ、４０００μｇ、４５００μｇ、５０００μｇ、５５００μｇ、６０００μｇ、６５００μｇ、７０００μｇ、７５００μｇ、８０００μｇ、８５００μｇ、９０００μｇ、９５００μｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ又は１２ｍｇ／日であり得る。

【0081】

初回サイクルで投与しようとする本抗体コンストラクトの用量（１日用量）は、そのサイクルを通じて安定であり得るか、又は１若しくは２段階で増量させ得る。この文脈において、「安定」又は「サイクルを通じて安定」とは、１日に投与しようとする用量（８００μｇなど）が、そのサイクル内で各投与において同一である／一定であることを意味する。それに対して、「段階」又は「用量段階」は、１回の投与から次の投与へ、投与しようとする用量（１日用量）の増量があることを意味する。サイクル内の１つの用量段階は、１日に第１の用量が投与され、続いて、その後の日に第２の（より高い）用量が投与されることを意味する。従って、サイクル内の２用量段階は、第１の用量に、第１の用量よりも多い第２の用量が続き、この第２の用量に、第２の用量よりも多い第３の用量が続くことを意味する。１又は２段階がある場合、（少なくとも）最初のサイクルで投与しようとする最終用量は、所謂「目標用量」である。目標用量は、６５００μｇ／日～１２ｍｇ／日であると想定される。目標用量は、例えば６５００μｇ、７０００μｇ、７５００μｇ、８０００μｇ、８５００μｇ、９０００μｇ、９５００μｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ又は１２ｍｇ／日であり得る。目標用量は、初回サイクルの第３日、第４日、第５日、第６日、第７日、第８日、第９日又は第１０日に達成されると想定される。初回サイクルに１つ又は２つの段階がある場合、第１日に投与しようとする第１の用量は８００μｇ～１２００μｇ／日であることが想定される。初回サイクルに２つの段階がある場合、投与しようとする第２の用量は、２５００μｇ～５０００μｇ／日、好ましくは約３０００μｇ又は約４５００μｇ／日であると想定される。初回サイクルに２つの段階がある場合、第２の用量は第３、第４又は第５日に投与されることが想定される。

【0082】

１サイクルは、本抗体コンストラクトの少なくとも３回の個々の投与、好ましくは４回の個々の投与を含む。これは、必要とする対象が、サイクル中に少なくとも３回、好ましくは４回、本発明の抗体コンストラクトを受けることを意味する。例えば、サイクルが４週間からなる場合、必要とする対象に本抗体コンストラクトを週１回投与し得る。「個々の投与」は故に、１日での上で定められるような指定される用量の投与を意味する。１サイクル内に、このような個々の投与の後に、本抗体コンストラクトが投与されない期間（通常は少なくとも１日）が続く。初回サイクルが、本抗体コンストラクトの３～６回の個々の投与、好ましくは４回又は５回の個々の投与を含むか又はそれからなることも想定される。初回サイクル内の少なくとも２回又は３回の投与は目標用量であることが想定される。

【0083】

初回サイクルにおいて、第１日（ｄ１）に本抗体コンストラクトが投与されることが想定される。初回サイクル中のさらなる又は続く投与日はｄ３又はｄ４又はｄ５であると想定される。さらなる投与日はｄ７又はｄ８又はｄ９であると想定される。さらなる投与日は、ｄ１１又はｄ１２又はｄ１３であることが想定される。さらなる投与日は、ｄ１４又はｄ１５又はｄ１６であることが想定される。さらなる投与日は、ｄ１８又はｄ１９又はｄ２０であることが想定される。さらなる投与日は、ｄ２１又はｄ２２又はｄ２３であることが想定される。

【0084】

一実施形態によれば、初回サイクルは、第１日での本抗体コンストラクトの８００μｇの投与で始まる。さらなる実施形態によれば、初回サイクルでの本抗体コンストラクトの投与は、次のように続く：
ｅ）第８日（＋／－１又は２日）、第１５日（＋／－１又は２日）及び第２２日（＋／－１又は２日）での目標用量の投与、ここで目標用量は、例えば３０００μｇ、３５００μｇ、４０００μｇ、４５００μｇ、５０００μｇ、５５００μｇ、６０００μｇ、６５００μｇ、７０００μｇ、７５００μｇ、８０００μｇ、８５００μｇ、９０００μｇ、９５００μｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ又は１２ｍｇ／日であり得る；
ｆ）第４日又は第５日（＋／－１又は２日）、第１２日（＋／－１又は２日）及び第１９日（＋／－１又は２日）での目標用量の投与、ここで目標用量はａ）で定められるとおりであり得る；
ｇ）第３日又は第４日（＋／－１又は２日）、第８日（＋／－１又は２日）、第１５日（＋／－１又は２日）及び第２２日（＋／－１又は２日）での目標用量の投与、ここで目標用量はａ）で定められるとおりであり得る；又は
ｈ）第３日又は第４日（＋／－１又は２日）での第２の用量（８００μｇ／日より高い）及び第８日（＋／－１又は２日）、第１５日（＋／－１又は２日）及び第２２日（＋／－１又は２日）での目標用量の投与。第２の用量は、２５００μｇ～５０００μｇ／日、好ましくは約３０００μｇ又は約４５００μｇ／日であり、目標用量はａ）で定められるとおりであり得、第２の用量よりも多くなければならないことが想定される。

【0085】

一定用量（一定の１日用量）で第２のサイクル中及び任意選択的に何らかの続くサイクル中に本抗体コンストラクトが投与されることが想定される。第２のサイクル及び任意選択的に何らかの続くサイクルに対して、用量段階は想定されない。第２のサイクルで開始して、本抗体コンストラクトは目標用量で投与されることが想定される。目標用量は６５００μｇ～１２ｍｇ／日であると想定される。目標用量は、例えば６５００μｇ、７０００μｇ、７５００μｇ、８０００μｇ、８５００μｇ、９０００μｇ、９５００μｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ又は１２ｍｇ／日であり得る。第２のサイクルで開始して、本抗体コンストラクトが週単位の間隔で投与されることが想定される。例えば、第２のサイクル及び何らかの続くサイクルでの投与は、ｄ１、ｄ８（＋／－１又は２日）、ｄ１５（＋／－１又は２日）及びｄ２２（＋／－１又は２日）である。

【0086】

好ましい投与スキームを図１及び２で示す。

【0087】

本発明の抗体コンストラクトは、約７５～約２００ｋＤａ、約８０～約１７５ｋＤａ、約８５～約１５０ｋＤａ、約９０～約１３０ｋＤａ、約９５～約１２０ｋＤａ、好ましくは約１００～約１１５ｋＤａ又は約１０５～約１１０ｋＤａの分子量を有することが想定される。

【0088】

本発明の抗体コンストラクトは、本コンストラクトの半減期又は排泄半減期を延長させるか又は促進するドメイン（「第３のドメイン」）を含む。「延長させる」又は「促進する」という用語は、このようなドメイン（「ＨＬＥドメイン」）を含まない抗体コンストラクトに関して又はそれと比較して定義され得る。本発明の抗体コンストラクトの半減期又は排泄半減期が、第３のドメインを含まない抗体コンストラクトの半減期又は排泄半減期よりも少なくとも２倍長いか又は少なくとも５倍長いか又は少なくとも１０倍長いか又は少なくとも２０倍長いことが想定される。

【0089】

或いは第３のドメインは、約３～約１４日、約４～約１２日、約３又は４～約１０日、約３又は４～約８日又は約５～約７日の「半減期」又は「終末半減期」又は「排泄半減期」（Ｔ_１／２）を有する本発明の抗体コンストラクトを提供するドメインとして定義され得る。「半減期」は、ある分量がその初期値の半分に減るまでに要する時間である。医科学は、ヒト身体での、例えば血清中又は血漿中での物質又は薬物（ここでは抗体コンストラクト）の半減期に言及する。従って、「半減期」は「血清半減期」又は「血漿半減期」と呼ばれることもある。これは、対象の血清／血漿中での投与された抗体コンストラクトの濃度を測定することにより決定され得る。典型的には、投与された物質／薬物の排出又は除去は、代謝、排泄などの生物学的過程を通じた、また腎臓及び肝臓の機能も関わる、身体の清浄作用を指す。「排泄半減期」は、薬物（ここでは本発明の抗体コンストラクト）の濃度がその元の値の半分に到達するのに必要な時間として定義され得る。

【0090】

本発明の抗体コンストラクトは一般的に、特定の経路及び投与方法のために設計される。薬理学における投与経路は、物質が体内に取り込まれる経路である。投与経路は一般に、物質が適用される場所によって分類され、これらは、局所的（局部的）、経腸（系全体にわたる物質の効果であるが、消化管を通じて送達される）又は非経口（物質の全身的作用であるが、消化管以外の経路により送達される）であり得る。本発明に関連して、投与経路としては、局所、経腸及び非経口経路が挙げられる。薬物投与経路を選択するための理由は、次のような様々な要因によって左右される：
・薬物の物理的及び化学的性質。物理的性質は、固体、液体及び気体である。化学的性質は、溶解性、安定性、ｐＨ、刺激性などである。
・所望の作用部位：作用は、局所的であり、接近し易い場合もあれば又は全身的であり、接近しにくい場合もある。
・異なる経路からの薬物の吸収の程度の割合。
・患者の状態。

【0091】

本発明の抗体コンストラクト（及びこの抗体コンストラクトを含む医薬組成物）は、非経口投与に対して特に有用である。非経口投与は、一般に、局所投与又は経腸投与よりも迅速に作用し、多くの場合、バイオアベイラビリティが最大１００％と非常に高くなる（特にＩＶ投与の場合）。一般に、非経口投与としては、静脈内（ＩＶ）、脳内、動脈内、腹腔内、骨内及び膀胱内送達が挙げられるが限定されない。

【0092】

本発明による投与は、好ましくは静脈内である。非経口又は静脈内投与は、注射（例えば、針及びシリンジを使用）又は注入（例えば、カテーテル及びポンプシステムを介して）によって実施され得る。従って、本発明による投与は、静脈内注射又は静脈内注入によるものであることが想定される。通常、ＩＶ注入は、ライン、ポート若しくはカテーテル（小さく柔軟なチューブ）、例えば中心静脈アクセス又は大静脈に留置されるカテーテルである中心静脈カテーテル（ＣＶＣ）など、又は末梢静脈に留置されるカテーテルである末梢静脈カテーテル（ＰＶＣ）を介して投与される。一般に、カテーテル又はラインは、頸部の静脈（内頸静脈）、胸部の静脈（鎖骨下静脈又は腋窩静脈）、鼠径部の静脈（大腿静脈）に、又は腕の静脈（ＰＩＣＣライン又は末梢静脈挿入式中心カテーテルとしても知られる）を通じて、配置され得る。中心ＩＶラインは、静脈を通して進められ、大きい中心静脈、通常は上大静脈、下大静脈又はさらに心臓の右心房に流入するカテーテルを有する。末梢静脈（ＰＩＶ）ラインは、末梢静脈（腕、手、脚及び足の静脈）において使用される。ポートは、外部コネクタがない中心静脈ラインであり；代わりに、これは、シリコーンゴムで被覆され、皮膚の下に埋め込まれる小型リザーバを有する。薬剤は、皮膚に小さい針を刺し、シリコーンを突き刺してリザーバに入れることにより、断続的に投与される。針が引き抜かれると、リザーバカバーは、それ自体を再封止する。カバーは、その寿命中に何百もの針刺しを許容し得る。

【0093】

本発明は、本発明の抗体コンストラクトのボーラス投与を提供する。ボーラスとは、特定の無視できる時間内、一般的には１～３０分以内に個別の量の薬剤、薬物又は他の化合物を投与することである。多くの場合、ボーラス投与は静脈内でなされる。ボーラスは通常、注射（例えば静脈内ボーラス注射）により投与されるが、ボーラス注入（例えば静脈内ボーラス注入）も可能である。短時間注入とは、比較的少量（５０ｍＬ～５００ｍＬ又は１００ｍＬ～２５０ｍＬなど）の注入（通常はＩＶ注入）であり、これが、最大３時間、通常３０～６０分又は６０分間にわたって投与される。本抗体コンストラクトの短時間（短時間ＩＶ）注入が本発明により想定される。

【0094】

静脈内「断続注入」とは、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２又は２４時間ごとなど、所定の間隔において、２０～１２０分又は３０～６０分などの設定された期間にわたって一定量の薬剤を注入することである。目的は、定期的に少量の薬を投与することである。断続的投薬は、何らかの他の形態の輸液と同様に、重力によって又は輸液ポンプとしても知られる電子輸液装置（ＥＩＤ）を介して投与され得る。

【0095】

注入の場合、輸液ポンプを使用して、薬剤（抗体コンストラクト）を患者の循環器系に注入し得る。ポンプは一般的に静脈内で使用されるが、ポンプによる動脈及び硬膜外注入も可能である。注入のための溶液は、ＩＶ注入のためのバッグで調製され、注入ラインを介して送達され得る。輸液ポンプは、手動で実施した場合に信頼できない方法で液体を投与し得る。例えば、１時間あたり僅か０．１ｍＬの注射、１分ごとの注射、１時間あたりの最大数までの繰り返しボーラスによる注射又は１日の時間帯によって体積が変動する液体を投与し得る。重力によってもたらされる圧力のみを使用して注入を行うことも可能である。本発明による注入の異なるタイプとしては、ボーラス注入、短時間注入及び断続注入が挙げられるが限定されない。故に、本発明の抗体コンストラクトは、例えばボーラス投与（ボーラス注射又はボーラス注入）として、注射として、又は短時間注入として、例えば約３０分～約９０分又は約６０分間にわたり、投与され得る。

【0096】

医薬組成物は、医療機器を用いて投与され得る。医薬組成物を投与するための医療機器の例は、米国特許第４，４７５，１９６号明細書；同第４，４３９，１９６号明細書；同第４，４４７，２２４号明細書；同第４，４４７，２３３号明細書；同第４，４８６，１９４号明細書；同第４，４８７，６０３号明細書；同第４，５９６，５５６号明細書；同第４，７９０，８２４号明細書；同第４，９４１，８８０号明細書；同第５，０６４，４１３号明細書；同第５，３１２，３３５号明細書；同第５，３１２，３３５号明細書；同第５，３８３，８５１号明細書；及び同第５，３９９，１６３号明細書に記載されている。

【0097】

本発明に関して、特に初回サイクル中、本抗体コンストラクトの各投与（又は「個々の投与」）前に前投薬が施されることが想定される。この特定の文脈において、「～の前」とは、本抗体コンストラクトの投与２４時間、１８時間、１２時間、６時間、５時間、４時間又は３時間前以内及び好ましくは１２０、９０、６０又は３０分前以内を意味することが想定される。前投薬は、本抗体コンストラクトの投与３０～１２０分前又は３０～６０分前に投与され得る。同時投薬は、初回サイクルでの抗体コンストラクトの投与開始と同時に又はその後に、及び、任意選択的に、患者により必要とされる場合、続くサイクルの１回以上での本抗体コンストラクトの投与開始と同時に又はその後にも投与されることも想定される。この特定の文脈において、「～の後」とは、抗体コンストラクトの投与開始後の２４時間、１８時間、１２時間、６時間、５時間、４時間又は３時間以内及び好ましくは１２０、９０、６０、３０、２０、１５又は１０分以内を意味することが想定される。同時投薬は、例えば、抗体コンストラクトの投与開始の１０～１２０分後、１０～６０分後、１０～３０分後又は１５～２０分後に投与され得る。前投薬又は同時投薬の目的は、例えば、注入関連反応の重症度を予防又は軽減することであり得る。前投薬は、同時投薬よりも好ましい。

【0098】

前投薬又は同時投薬には、次の何れか１つ又は組み合わせが含まれ得る：
・パラセタモール（アセトアミノフェン、ＡＰＡＰ）又は均等物；好ましくは経口（ｐ．ｏ．）又は静脈内投与され；好ましくは１００～４０００ｍｇ、好ましくは２００～３０００ｍｇ又は３００～２５００ｍｇ又は４００～２０００ｍｇ又は５００～１５００ｍｇ、好ましくは６００～１４００ｍｇ、７００～１３００ｍｇ、８００～１２００ｍｇ、９００～１１００ｍｇ又は約１０００ｍｇの用量でパラセタモール（又は均等な投薬及び／若しくは別の投与経路のための均等な用量）がｐ．ｏ．投与される。当業者は、パラセタモール均等物を特定する方法を知っている。これらには、イブプロフェン（例えば、１００～３２００ｍｇ、好ましくは２００～３０００ｍｇ又は３００～２５００ｍｇ又は４００～２０００ｍｇ、好ましくは５００～１５００ｍｇ、６００～１２００ｍｇ、７００～１０００ｍｇ、７５０～９００ｍｇ又は約８００ｍｇの用量で投与される）及びメタミゾール（例えば、１００～４０００ｍｇ、好ましくは２００～３０００ｍｇ又は３００～２５００ｍｇ又は４００～２０００ｍｇ又は約５００～１０００ｍｇの用量で投与される）が挙げられるが限定されない。
・メペリジン、ジピロン、ヒドロモルフォン、フェンタニル及びトラマドールから選択される１つ以上の鎮痛剤
・抗ヒスタミン薬。好ましくは経口又は静脈内投与され、好ましくはジフェンヒドラミン５０ｍｇをｉ．ｖ．投与するのと同等である用量で投与される。当業者は、抗ヒスタミン剤を特定する方法を知っている。これらとしては、アザタジン（最大用量、例えば４ｍｇ／日）、ブロムフェニラミン（最大用量、例えば３０ｍｇ／日）、セチリジン（最大用量、例えば１５ｍｇ／日）、クロルフェニラミン（最大用量、例えば３０ｍｇ／日）、クレマスチン（最大用量、例えば１０ｍｇ／日）、シプロヘプタジン（最大用量、例えば１５ｍｇ／日）、デスロラタジン（最大用量、例えば７ｍｇ／日）、デキスクロルフェニラミン（最大用量、例えば１５ｍｇ／日）、ジフェンヒドラミン（最大用量、例えば３５０／日）、ドキシルアミン（最大用量、例えば１８０ｍｇ／日）、フェキソフェナジン（最大用量、例えば２００ｍｇ／日）、ロラタジン（最大用量、例えば１５ｍｇ／日）、フェニンダミン（最大用量、例えば１８０ｍｇ／日）などの経口、非経口又は直腸経路の抗ヒスタミン剤が挙げられるが限定されない。
・グルココルチコイド、好ましくは経口又は静脈内投与され、好ましくは２～２０ｍｇ又は４～１６ｍｇ又は６～１２ｍｇ又は８ｍｇのデキサメタゾンｉ．ｖ．と同等の用量で投与されるもの（グルココルチコイドの効力を基準とする当量）。

【0099】

上記で挙げられる全ての４つの物質又は物質群は、前投薬若しくは同時投薬又は２つの物質のみの組み合わせ若しくは３つの物質の組み合わせ又は４つの物質の１つのみとして投与され得る。第２のサイクルの開始前に投与されるグルココルチコイド（ＧＣ）用量は、初回サイクルの開始前に投与されるＧＣの用量と同一であり得るか、又は初回サイクルの開始前に投与される用量の約５０％に減少させ得るか、又は第２の（及び／又は何れかの後続の可能性がある）サイクルに対しては省略され得ることが想定される。例えば、本発明による抗体コンストラクトが最初のサイクル中に注入関連反応の有意な兆候なしに十分に許容される場合、ＧＣ用量の低減が適用される場合がある。３番目及び何れかの後続のサイクルを開始する前に用量をさらに減少させ得ることがさらに想定される。代わりに、ＧＣは、最初のサイクルの開始前に前投薬（及び潜在的に同時投薬）として投与されるが、ＧＣの前投薬又は同時投薬は、２番目、３番目、４番目及び／又は５番目のサイクルで投与されない。一般に、本発明の実施形態に従って用いられる前投薬又は同時投薬の用量は、個々の患者の状況に依存するであろう。

【0100】

グルココルチコイドは、ステロイドホルモンのクラスであるコルチコステロイドのクラスである。グルココルチコイドは、グルココルチコイド受容体に結合するコルチコステロイドである。あまり一般的でない同義語は、グルココルチコステロイドである。コルチゾール（薬剤として使用される場合、ヒドロコルチゾンとして知られている）は、最も重量なヒトグルココルチコイドである。様々な合成グルココルチコイドは、コルチゾールよりもはるかに強力であり、治療上の使用のために作製されている。それらは、薬物動態学（例えば、吸収係数、半減期、分布容積、クリアランス）及び薬力学（例えば、グルココルチコイドの効力又は鉱質コルチコイドの効力）の両方で異なる。コルチゾールは、グルココルチコイドの効力の比較基準である。一般的に処方されている代替ステロイド均等物の一例は、プレドニゾン（５ｍｇ）＝コルチゾン（２５ｍｇ）＝デキサメタゾン（０．７５ｍｇ）＝ヒドロコルチゾン（２０ｍｇ）＝メチルプレドニゾロン（４ｍｇ）であり得る。これらの用量は、グルココルチコイドの全身投与と均等な薬理学的用量を示す。様々な物質の半減期を示す別のコルチコステロイド比較チャートは、例えば、ｗｗｗ．ｎａｄｆ．ｕｓ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／ａｄｒｅｎａｌｈｏｒｍｏｎｅ．ｐｄｆ．中に見出すことができる。コルチコステロイド変換計算機又は当量の表がインターネットで利用可能である。

【0101】

本実施形態で前投薬又は同時投薬として使用されるＧＣの例としては、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、ブデソニド、トリアムシノロン、クロプレドノール、デフラザコート、フルオコルトロン、コルチバゾール、パラメタゾン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロンアセトニド並びにそれらの組み合わせ及び／又は薬学的に許容可能な誘導体が挙げられるが限定されない。本発明に関連して、異なるＧＣを単独で又は組み合わせて使用し得る。デキサメタゾン、プレドニゾン及びプレドニゾロンは、ＧＣの好ましい実施形態である。

【0102】

既に「グルココルチコイド」として分類されているか又は分類される予定の全ての物質は、本発明に関連しても同様に使用され得ることが想定される。そのような将来のグルココルチコイドには、グルココルチコイド受容体に特異的に結合して活性化する化合物が含まれる。「ＧＣ受容体に特異的に結合する」という用語は、本発明によれば、ＧＣ（又はＧＣのように作用すると想定される化合物）が、一般的にタンパク質／受容体（即ち非特異的結合）との会合と比較して、統計的に有意な程度までＧＣ受容体（ＮＲ３Ｃ１としても知られる）と会合する（例えば相互作用する）ことを意味する。ＧＣ受容体がグルココルチコイドと結合する場合、その主な作用機序は、遺伝子転写の調節である。ＧＣの非存在下において、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）は、熱ショックタンパク質９０（ｈｓｐ９０）、熱ショックタンパク質７０（ｈｓｐ７０）及びタンパク質ＦＫＢＰ５２（ＦＫ５０６－結合タンパク質５２）を含む様々なタンパク質と複合体を形成したサイトゾルに存在する。ＧＣのグルココルチコイド受容体との結合により、熱ショックタンパク質の放出がもたらされる。従って、将来のＧＣ又はＧＣの薬学的に許容される誘導体若しくは塩は、ＧＣ受容体に結合し、上記の熱ショックタンパク質を放出できることが想定される。次いで、活性化されたＧＲ複合体は、核内の抗炎症タンパク質の発現を上方制御するか、又はサイトゾルから核への他の転写因子の移行を防ぐことにより、サイトゾル中の炎症誘発性タンパク質の発現を抑制する。

【0103】

本発明の抗体コンストラクトは、ＢＣＭＡに結合する第１のドメイン、ＣＤ３に結合する第２のドメイン及び抗体コンストラクトの半減期を延長（又は促進する）第３のドメインを含む。

【0104】

「抗体コンストラクト」という用語は、構造及び／又は機能が抗体（例えば、完全長免疫グロブリン分子）の構造及び／又は機能に基づく分子を指す。従って、抗体コンストラクトは、その標的又は抗原に免疫特異的に結合し、及び／又は抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）及び／又は軽鎖可変領域（ＶＬ）に由来するか若しくはそれらであるドメインを含む。さらに、本発明による抗体コンストラクトは、免疫特異的標的結合を可能にする抗体の最小限の構造要件を含む。この最小限の要件は、例えば、少なくとも３つの軽鎖ＣＤＲ（即ちＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）及び／又は３つの重鎖ＣＤＲ（即ちＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）、好ましくは６つ全てのＣＤＲの存在により定義され得る。

【0105】

本発明による「抗体」の定義内で、ラクダ科動物抗体及びバイオテクノロジー又はタンパク質工学の方法又は工程によって作製される他の免疫グロブリンも含め、全長抗体である。こうした完全長抗体は、例えば、モノクローナル、組み換え、キメラ、脱免疫化、ヒト化及びヒト抗体並びにマウス、ハムスター、ウサギ、ラット、ヤギ又は非ヒト霊長類などの他の種からの抗体であり得る。

【0106】

本発明の「抗体コンストラクト」は、それが天然に存在するような完全長免疫グロブリンの一般的な構造を有し得る。例えば、抗体コンストラクトは、（少なくとも）２つの完全長抗体重鎖及び２つの完全長抗体軽鎖を含み得る。しかし、本発明による抗体コンストラクトが、ＢＣＭＡに結合する１つのドメインと、ＣＤ３に結合する別のドメインとを含むことを考えれば、これは、天然に存在せず、天然に存在する産物とその機能が著しく異なる。従って、本発明の抗体コンストラクトは、特異性が異なる少なくとも２つの個別の結合ドメインを含む人工「ハイブリッド」分子である。

【0107】

本発明の「抗体コンストラクト」は、ＶＨ、ＶＨＨ、ＶＬ、（ｓ）ｄＡｂ、Ｆｖ、軽鎖（ＶＬ－ＣＬ）、Ｆｄ（ＶＨ－ＣＨ１）、重鎖、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２又は「ｒ ＩｇＧ」（重鎖と軽鎖とからなる「半抗体」）など、完全長抗体の断片も含み得る。本発明による抗体コンストラクトは、抗体変異体又は抗体誘導体とも称される抗体の修飾断片も含み得る。例として下記が挙げられるが限定されない：ｓｃＦｖ、ｄｉ－ｓｃＦｖ又はｂｉ（ｓ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、ｓｃＦｖ－ジッパー、ｓｃＦａｂ、Ｆａｂ_２、Ｆａｂ_３、ダイアボディ、単鎖ダイアボディ、タンデムダイアボディ（Ｔａｎｄａｂ’ｓ）、タンデムｄｉ－ｓｃＦｖ、タンデムｔｒｉ－ｓｃＦｖ、下記：（ＶＨ－ＶＬ－ＣＨ３）_２、（ｓｃＦｖ－ＣＨ３）_２、（（ｓｃＦｖ）_２－ＣＨ３＋ＣＨ３）、（（ｓｃＦｖ）_２－ＣＨ３）又は（ｓｃＦｖ－ＣＨ３－ｓｃＦｖ）_２のような構造により例示される「ミニボディ」、マルチボディ、例えばトリアボディ又はテトラボディなど、及び単一ドメイン抗体、例えば他の可変領域又はドメインと無関係に抗原又は標的に特異的に結合する、ＶＨＨ、ＶＨ又はＶＬであり得る１つの可変領域のみを含むナノボディ又は単一可変ドメイン抗体など。本発明による抗体コンストラクトのさらなる可能な形式は、クロスボディ、マキシボディ、ヘテロＦｃコンストラクト、モノＦｃコンストラクト及びｓｃＦｃコンストラクトである。

【0108】

さらに、「抗体コンストラクト」という用語の定義には、２、３個又はそれを超える抗原構造に異なる結合ドメインを介して特異的に結合する二価及び多価／多原子価コンストラクトが含まれる。従って、抗体コンストラクトは、特異性よりも大きい結合価を有することもあり、例えばそれが第１の標的（ＢＣＭＡ）に対して２個の結合ドメインを有し、第２の標的（ＣＤ３）に対して１個の結合ドメインを有する場合又はその逆の場合であり、この場合、コンストラクトは、三価であり且つ二重特異性である。さらに、「抗体コンストラクト」という用語の定義には、１本のポリペプチド鎖（単鎖ポリペプチド）のみからなる分子並びに、２本、３本、４本又はそれより多くのポリペプチド鎖（これらの鎖は、同一であり得るか（ホモ二量体、ホモ三量体若しくはホモオリゴマー）又は異なり得る（ヘテロ二量体、ヘテロ三量体若しくはヘテロオリゴマー））からなる分子が含まれる。上記で特定された抗体及びその断片、変異体、誘導体及びこれらに由来する抗体コンストラクトの例は、とりわけ、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｍａｎｕａｌ，ＣＳＨＬ Ｐｒｅｓｓ（１９８８）；Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｄｕｅｂｅｌ，Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２ｎｄ ｅｄ．２０１０；ａｎｄ Ｌｉｔｔｌｅ，Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ ２００９で説明されている。本発明の抗体コンストラクトは、単鎖抗体コンストラクト／単鎖ポリペプチドであることが想定される。

【0109】

「結合ドメイン」又は「～に結合するドメイン」という用語は、本発明に関連して、標的又は抗原（ここでは、第１のドメインの場合にＢＣＭＡ及び第２のドメインの場合にＣＤ３）上の所与のエピトープに免疫特異的に結合する／それと相互作用する／それを認識する抗体コンストラクトのドメインを特徴付ける。第１のドメインの構造及び機能（ＢＣＭＡへの結合）及びまた好ましくは第２のドメインの構造及び／又は機能（ＣＤ３への結合）は、抗体、例えば完全長免疫グロブリン分子の構造及び／又は機能に基づく。従って、「結合ドメイン」又は「～に結合するドメイン」は、免疫特異的標的結合を可能にする抗体の最小限の構造要件を含み得る。第１のドメインのこの最小限の構造要件は、例えば、少なくとも３つの軽鎖ＣＤＲ（即ちＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）及び／又は３つの重鎖ＣＤＲ（即ちＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）、好ましくは６つ全てのＣＤＲの存在によって定義され得る。第２のドメインも、免疫特異的標的結合を可能にする抗体のこの最小限の構造要件を含むことが想定される。より好ましくは、第２のドメインも少なくとも３つの軽鎖ＣＤＲ（即ちＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）及び／又は３つの重鎖ＣＤＲ（即ちＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）、好ましくは６つ全てのＣＤＲを含む。「～に結合するドメイン」（又は「結合ドメイン」）は、典型的には抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）と抗体重鎖可変領域（ＶＨ）とを含み得；しかし、それが両方を含む必要はなく、ＶＨ又はＶＬの一方のみを含み得る。Ｆｄ断片は、例えば、インタクトな抗原結合ドメインの一部の抗原結合機能を保持していることが多い。

【0110】

「～に結合するドメイン」（又は「結合ドメイン」）の形式の例としては、完全長抗体、完全長抗体の断片（ＶＨ、ＶＨＨ、ＶＬなど）、（ｓ）ｄＡｂ、Ｆｖ、軽鎖（ＶＬ－ＣＬ）、Ｆｄ（ＶＨ－ＣＨ１）、重鎖、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２又は「ｒＩｇＧ」（「半抗体」）、抗体変異体又は誘導体、例えばｓｃＦｖ、ｄｉ－ｓｃＦｖ又はｂｉ（ｓ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、ｓｃＦｖ－ジッパー、ｓｃＦａｂ、Ｆａｂ_２、Ｆａｂ_３、ダイアボディ、単鎖ダイアボディ、タンデムダイアボディ（Ｔａｎｄａｂ’ｓ）、タンデムｄｉ－ｓｃＦｖ、タンデムｔｒｉ－ｓｃＦｖ、「ミニボディ」（（ＶＨ－ＶＬ－ＣＨ３）_２、（ｓｃＦｖ－ＣＨ３）_２、（（ｓｃＦｖ）_２－ＣＨ３＋ＣＨ３）、（（ｓｃＦｖ）_２－ＣＨ３）又は（ｓｃＦｖ－ＣＨ３－ｓｃＦｖ）_２などの形式から選択される）、トリアボディ又はテトラボディなどのマルチボディ及びＶＨＨ、ＶＨ又はＶＬであり得る１つのみの可変領域を含むナノボディ又は単可変ドメイン抗体などの単ドメイン抗体が挙げられるが限定されない。「～に結合するドメイン」（又は「結合ドメイン」）の形式のさらなる例として、下記が挙げられる：（１）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１を含む抗体断片又は抗体変異体（例えばＦａｂ）；（２）２個の連結されたＦａｂ断片を含む抗体断片又は抗体変異体（例えば、Ｆ（ａｂ’）_２）；（３）ＶＨ及びＣＨ_１を含む抗体断片又は抗体変異体（例えばＦｄ）；（４）ＶＬ及びＣＬを含む抗体断片又は抗体変異体（例えば軽鎖）；（５）ＶＬ及びＶＨを含む抗体断片又は抗体変異体（例えばＦｖ）；（５）ＶＨドメインを有するｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６）；（６）重鎖及び／又は軽鎖の少なくとも３つの単離されたＣＤＲを含む抗体変異体；並びに（７）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）。本発明による抗体コンストラクト又は結合ドメインの実施形態の例は、例えば、国際公開第００／００６６０５号パンフレット、同第２００５／０４０２２０号パンフレット、同第２００８／１１９５６７号パンフレット、同第２０１０／０３７８３８号パンフレット、同第２０１３／０２６８３７号パンフレット、同第２０１３／０２６８３３号パンフレット、米国特許出願公開第２０１４／０３０８２８５号明細書、同第２０１４／０３０２０３７号明細書、国際公開第２０１４／１４４７２２号パンフレット、同第２０１４／１５１９１０号パンフレット及び同第２０１５／０４８２７２号パンフレットで説明されている。

【0111】

「～に（特異的又は免疫特異的に）結合する」、「～を（特異的又は免疫特異的に）認識する」又は「～と（特異的又は免疫特異的に）反応する」という用語は、本発明によれば、抗体コンストラクト又は結合ドメインが、標的分子（抗原）、ここではそれぞれＢＣＭＡ及びＣＤ３上の所与のエピトープと相互作用するか又は（免疫）特異的に相互作用することを意味する。この相互作用又は会合は、代替的物質（非標的分子）よりも、特異的な標的上のエピトープに対してより高頻度に、より迅速に、より長い持続期間で、より高い親和性で又は上述の何らかの組み合わせで生じる。しかし、異なる種における相同タンパク質間の配列類似性のため、その標的（ヒト標的など）に免疫特異的に結合する抗体コンストラクト又は結合ドメインは、異なる種（非ヒト霊長類など、例えばマカク）からの相同標的分子と交差反応し得る。従って、「特異的／免疫特異的結合」という用語は、抗体コンストラクト又は結合ドメインによる複数の種におけるエピトープ又は構造的に関連性のあるエピトープへの結合を含み得る。

【0112】

本発明に関連して、「エピトープ」という用語は、結合ドメインによって認識される／免疫特異的に認識される抗原の一部又は領域を指す。「エピトープ」は、抗原性であり、従って、エピトープという用語は、ときに「抗原構造」又は「抗原決定基」とも称される。結合ドメインのうち、エピトープに結合する部分は、パラトープと呼ばれる。特異的結合は、結合ドメイン及び抗原のアミノ酸配列における特異的モチーフによって達成されると考えられる。従って、結合は、その一次、二次及び／又は三次構造の結果として且つ前記構造の潜在的な二次修飾の結果として実現する。パラトープがその抗原決定基と特異的に相互作用すると、前記部位が抗原に単純に結合し得る。一部の場合において、代わりに又は加えて、特異的相互作用により、例えば抗原の立体構造変化の誘導、抗原のオリゴマー形成などに起因してシグナルが惹起され得る。

【0113】

タンパク質抗原のエピトープは、その構造及びパラトープとの相互作用に基づいて、立体エピトープ及び線状エピトープという２つのカテゴリーに分類される。立体エピトープは、抗原のアミノ酸配列の不連続なセクションで構成される。これらのエピトープは、抗原の三次元表面特性及び形状又は三次構造（折り畳み）に基づいてパラトープと相互作用する。エピトープの立体構造の決定方法として、Ｘ線結晶学、二次元核磁気共鳴（２Ｄ－ＮＭＲ）分光法並びに部位特異的スピン標識及び電子常磁性共鳴（ＥＰＲ）分光法が挙げられるが限定されない。対照的に、線状エピトープは、その一次構造に基づいてパラトープと相互作用する。線状エピトープは、抗原からの連続アミノ酸配列により形成され、典型的にはユニークな配列において少なくとも３個又は少なくとも４個のアミノ酸配列を含み、より一般的には少なくとも５個又は少なくとも６個又は少なくとも７個、例えば約８～約１０個のアミノ酸を含む。

【0114】

結合ドメインと標的抗原のエピトープとの間の相互作用は、結合ドメインがエピトープ／標的抗原（ここではそれぞれＢＣＭＡ及びＣＤ３）に対して認識可能な又は有意な親和性を呈することを示す。一般的には、それは、標的抗原（ここではＢＣＭＡ／ＣＤ３）以外のタンパク質又は抗原に対して－上記で考察した、例えば他の種由来の相同標的との交差反応性があったとしても－有意な親和性をさらに呈しない。「有意な親和性」としては、≦１０^－６Ｍの親和性（解離定数、ＫＤ）での結合が挙げられる。好ましくは、結合は、結合親和性が≦１０^－７Ｍ、≦１０^－８Ｍ、≦１０^－９Ｍ、≦１０^－１０Ｍ又はさらに≦１０^－１１Ｍ若しくは≦１０^－１２Ｍのとき、特異的とみなされる。結合ドメイン（免疫）が標的と特異的に反応又は結合するか否かは、例えば、その所望の標的タンパク質又は抗原に対する前記結合ドメインの親和性を非標的タンパク質又は抗原（ここではそれぞれＢＣＭＡ又はＣＤ３以外のタンパク質）に対する前記結合ドメインの親和性と比較することにより、容易に試験し得る。好ましくは、本発明の抗体コンストラクトは、それぞれＢＣＭＡ又はＣＤ３以外のタンパク質又は抗原に有意に結合しない（即ち、第１のドメインは、ＢＣＭＡ以外のタンパク質に結合せず、第２のドメインは、ＣＤ３以外のタンパク質に結合しない）。例えば、本発明の抗体コンストラクト（より具体的にはその第１のドメイン）は、ヒトＢＡＦＦ－Ｒ及び／若しくはヒトＴＡＣＩに有意に結合、相互作用、認識又は交差反応しないことが想定される。

【0115】

ＢＣＭＡに対する本発明の抗体コンストラクトの平衡解離定数（ＫＤ）は、例えば、国際公開第２０１３／０７２４０６号パンフレットに記載されているように、スキャッチャード又はビアコア分析によって決定され得る。ＣＤ３のＫＤ値は、例えば、国際公開第２０１３／０７２４０６号パンフレットに記載されているように、例えば表面プラズモン共鳴分析によって決定され得る。本発明の抗体コンストラクトは、２桁若しくは１桁のナノモル範囲又は３桁若しくはさらに２桁のピコモル範囲でＢＣＭＡ及び／又はＣＤ３のＫＤ値を有することが想定される。

【0116】

「有意に結合しない」という用語は、本発明の抗体コンストラクト又は結合ドメインがＢＣＭＡ又はＣＤ３以外のタンパク質又は抗原に結合せず、即ちＢＣＭＡ又はＣＤ３のそれぞれに対する結合を１００％とした場合、ＢＣＭＡ又はＣＤ３以外のタンパク質又は抗原に対して３０％以下、好ましくは２０％以下、より好ましくは１０％以下、特に好ましくは９％、８％、７％、６％又は５％以下の反応性を示すことを意味する。

【0117】

本発明の抗体コンストラクトの一実施形態によれば、第１及び／又は第２のドメインは、ｓｃＦｖの形式である（単鎖可変断片）。ｓｃＦｖは実際、抗体の断片ではないが、代わりに、短いリンカーペプチドで連結される、免疫グロブリンの重鎖（ＶＨ）及び軽鎖（ＶＬ）の可変領域の融合タンパク質である。リンカーは通常、柔軟性のためにグリシンリッチであり、溶解性のためにセリン又はスレオニンリッチである。このｓｃＦｖは、定常領域の除去及びリンカーの導入にもかかわらず、元の免疫グロブリンの特異性を保持するように設計される。ｓｃＦｖでは、ＶＨ領域及びＶＬ領域は、（Ｎ末端からＣ末端に）ＶＨ－ＶＬ又はＶＬ－ＶＨの順序で配置される。第１及び／又は第２の結合ドメインのＶＨ領域及びＶＬ領域は、リンカー、好ましくはペプチドリンカーを介して連結されることが想定される。第１及び／又は第２のドメインの一実施形態によれば、ＶＨ領域がリンカーのＮ末端側に位置し、ＶＬ領域がリンカーのＣ末端側に位置する。抗体コンストラクトの第１のドメイン及び第２のドメインがリンカー、好ましくはペプチドリンカーを介して接続されることがさらに想定される。リンカーは、好ましくは、ペプチドリンカー、より好ましくは短鎖ペプチドリンカーである。配列番号６８６～６９９において例を示す。これに関連して、「短鎖」リンカーは、２～５０アミノ酸、好ましくは３～３５、４～３０、５～２５、６～２０又は６～１７アミノ酸を有する。１つの結合ドメインの２つの可変領域間のリンカーは、２つの結合ドメイン間のリンカーと異なる長さを有し得る（例えばより長い場合がある）。例えば、１つの結合ドメインの２つの可変領域間のリンカーは、７～１５個のアミノ酸、好ましくは９～１３個のアミノ酸長を有し得、２つの結合ドメイン間のリンカーは、３～１０個のアミノ酸、好ましくは４～８個のアミノ酸長を有し得る。ペプチドリンカーは、配列番号６８７、６８９～６９９に示されるものなど、グリシン／セリンリンカーであることがさらに想定される。

【0118】

本発明の抗体コンストラクトについて、
ａ）本抗体コンストラクトが単鎖ポリペプチドであり、
ｂ）第１のドメインがｓｃＦｖの形式であり、
ｃ）第２のドメインがｓｃＦｖの形式であり、及び／又は
ｄ）第１のドメイン及び第２のドメインが、リンカー、好ましくはペプチドリンカー、より好ましくはグリシン／セリンリンカーを介して連結されることが想定される。

【0119】

本発明の抗体コンストラクトの第１のドメインは、ＢＣＭＡ（Ｂ細胞成熟抗原、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＣＤ２６９）に結合する。より好ましくは、これは、標的細胞の表面上のＢＣＭＡに結合する。「標的細胞」は、その表面上にＢＣＭＡを発現する何れかの原核細胞又は真核細胞であり得る。好ましくは、標的細胞は、特定のＢＣＭＡ発現癌若しくは腫瘍細胞又はＢＣＭＡ陽性新生物の細胞など、ヒト又は動物の体の一部の細胞である。第１のドメインは、ヒトＢＣＭＡ、好ましくは標的細胞の表面上のヒトＢＣＭＡに結合することがさらに想定される。また、第１のドメインは、マカクＢＣＭＡ、好ましくは標的細胞の表面上のマカクＢＣＭＡに結合することが想定される。好ましいアミノ酸配列は、ヒトＢＣＭＡについて配列番号６４７で、マカクＢＣＭＡについて配列番号６４８で、ヒトＢＣＭＡの細胞外ドメインについて配列番号６４９で、マカクＢＣＭＡの細胞外ドメインについて配列番号６５０で示される。

【0120】

本発明の一実施形態では、抗体コンストラクトの第１のドメインは、ＢＣＭＡのエピトープクラスター３に結合する。より好ましくは、ヒトＢＣＭＡのエピトープクラスター３に結合する。ヒトＢＣＭＡのエピトープクラスター３についての好ましいアミノ酸配列は、配列番号６５１に示される。ＢＣＭＡの前記エピトープクラスター３に結合するドメインを有する抗体コンストラクトは、国際公開第２０１３／０７２４０６号パンフレットで詳述される。これらの抗体コンストラクトは、国際公開第２０１３／０７２４０６号パンフレットにおいて、非常に有益なエピトープ／活性の関係があることが示されている。

【0121】

ＢＣＭＡエピトープマッピングの方法は、国際公開第２０１３／０７２４０６号パンフレットで使用されており、以下で説明される：（それぞれが連続アミノ酸ストレッチの形態である）ヒトＢＣＭＡの細胞外ドメイン内の１つ以上の予め定められた領域は、げっ歯類ＢＣＭＡ分子（マウスＢＣＭＡなどであるが、他のげっ歯類種も、結合ドメインが使用されるげっ歯類種と交差反応性でない限り、考えられ得る）の対応する領域と交換／置換される。これらのヒトＢＣＭＡ／げっ歯類（ネズミ）ＢＣＭＡキメラを宿主細胞（ＣＨＯ細胞など）の表面上に発現させる。ＦＡＣＳ分析を介して抗体又は抗体コンストラクトの結合を試験し得る。このキメラ分子への抗体若しくは抗体コンストラクトの結合が完全になくなる場合又は大幅な結合の低下が認められる場合、このキメラ分子から取り除かれたヒトＢＣＭＡの領域が免疫特異的エピトープ－パラトープ認識に関連すると結論付け得る。（ヒトＢＣＭＡへの結合を１００％として）前記結合の低下は、ヒト（野生型）ＢＣＭＡへの結合と比較して、好ましくは少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％又は５０％；より好ましくは少なくとも６０％、７０％又は８０％、最も好ましくは９０％、９５％又はさらに１００％である。代わりに又はさらに、上述のエピトープマッピング分析は、ＢＣＭＡの細胞外ドメインの配列に１つ以上の点突然変異を導入することにより修正され得る。

【0122】

本発明の抗体コンストラクトについて、ＢＣＭＡに結合する第１のドメインは、
（１）配列番号１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（２）配列番号１１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（３）配列番号２１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（４）配列番号３１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（５）配列番号４１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（６）配列番号５１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号５３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号５４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号５６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（７）配列番号６１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号６３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号６４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号６６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（８）配列番号７１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号７３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号７４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号７５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号７６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（９）配列番号８１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号８３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号８４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号８５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号８６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（１０）配列番号９１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号９２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号９３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号９４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号９６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（１１）配列番号１０１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１０２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１０３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１０４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１０５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１０６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（１２）配列番号１１１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１１２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１１３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１１４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１１５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１１６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（１３）配列番号１２１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１２２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１２３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１２４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１２６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（１４）配列番号１３１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１３２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１３３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１３４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１３５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１３６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（１５）配列番号１４１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１４２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１４３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１４４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１４５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１４６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（１６）配列番号１５１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１５２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１５３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１５４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１５５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１５６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（１７）配列番号１６１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１６２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１６３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１６４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１６５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１６６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（１８）配列番号１７１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１７３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１７４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１７６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（１９）配列番号１８１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１８２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１８３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１８４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１８５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１８６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（２０）配列番号１９１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１９２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１９３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１９４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１９５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１９６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（２１）配列番号２０１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２０２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２０３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２０４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２０５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２０６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（２２）配列番号２１１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２１２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２１３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２１４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２１５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２１６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（２３）配列番号２２１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２２２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２２３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２２４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２２５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２２６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（２４）配列番号２３１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２３３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２３４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２３６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（２５）配列番号２４１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２４３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２４４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２４５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２４６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（２６）配列番号２５１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２５２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２５３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２５４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２５５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２５６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（２７）配列番号２６１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２６２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２６３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２６４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２６５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２６６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（２８）配列番号２７１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２７２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２７３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２７４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２７５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２７６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（２９）配列番号２８１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２８２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２８３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２８４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２８５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２８６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（３０）配列番号２９１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２９２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２９３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２９４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２９５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２９６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（３１）配列番号３０１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３０２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３０３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３０４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３０５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３０６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（３２）配列番号３１１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３１２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３１３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３１４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３１５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３１６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（３３）配列番号３２１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３２２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３２３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３２４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３２５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３２６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（３４）配列番号３３１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３３２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３３３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３３４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３３５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３３６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（３５）配列番号３４１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３４２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３４３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３４４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３４６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（３６）配列番号３５１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３５２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３５３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３５４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３５５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３５６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（３７）配列番号３６１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３６２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３６３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３６４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３６５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３６６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（３８）配列番号３７１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３７２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３７３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３７４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３７５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３７６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（３９）配列番号３８１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３８２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３８３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３８４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３８５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３８６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（４０）配列番号３９１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３９２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３９３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３９４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３９５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３９６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（４１）配列番号４０１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４０２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４０３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４０４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４０５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４０６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（４２）配列番号４１１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４１２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４１３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４１４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４１６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（４３）配列番号４２１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４２２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４２３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４２４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４２５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４２６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（４４）配列番号４３１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４３２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４３３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４３４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４３５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４３６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（４５）配列番号４４１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４４２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４４３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４４４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４４５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４４６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（４６）配列番号４５１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４５２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４５３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４５４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４５６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（４７）配列番号４６１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４６２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４６３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４６４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４６５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４６６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（４８）配列番号４７１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４７２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４７３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４７４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４７５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４７６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（４９）配列番号４８１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４８２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４８３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４８４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４８５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４８６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（５０）配列番号４９１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４９２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４９３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４９４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４９５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４９６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（５１）配列番号５０１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５０２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号５０３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号５０４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５０５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号５０６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（５２）配列番号５１１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５１２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号５１３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号５１４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５１５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号５１６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；並びに
（５３）配列番号５２１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２、配列番号５２３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３、配列番号５２４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５２５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号５２６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３
から選択される、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ領域とＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬ領域と、を含むことがさらに想定される。

【0123】

また、本発明の抗体コンストラクトについて、ＢＣＭＡに結合する第１のドメインは、配列番号８、１８、２８、３８、４８、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、１４８、１５８、１６８、１７８、１８８、１９８、２０８、２１８、２２８、２３８、２４８、２５８、２６８、２７８、２８８、２９８、３０８、３１８、３２８、３３８、３４８、３５８、３６８、３７８、３８８、３９８、４０８、４１８、４２８、４３８、４４８、４５８、４６８、４７８、４８８、４９８、５０８、５１８及び５２８に示されるものからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ領域を含むことが想定される。第１のドメインは、配列番号１７８に示されるようなアミノ酸配列を有するＶＬ領域を含むことが想定される。

【0124】

さらに、ＢＣＭＡに結合する第１のドメインは、配列番号７、１７、２７、３７、４７、５７、６７、７７、８７、９７、１０７、１１７、１２７、１３７、１４７、１５７、１６７、１７７、１８７、１９７、２０７、２１７、２２７、２３７、２４７、２５７、２６７、２７７、２８７、３０７、３１７、３２７、３３７、３４７、３５７、３６７、３７７、３８７、３９７、４０７、４１７、４２７、４３７、４４７、４５７、４６７、４７７、４８７、４９７、５０７、５１７及び５２７に示されるものからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むことが想定される。第１のドメインは、配列番号１７７に示されるようなアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むことが想定される。

【0125】

また、本発明の抗体コンストラクトについて、ＢＣＭＡに結合する第１のドメインが、
（１）配列番号７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号８に示されるようなＶＬ領域；
（２）配列番号１７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号１８に示されるようなＶＬ領域；
（３）配列番号２７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号２８に示されるようなＶＬ領域；
（４）配列番号３７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号３８に示されるようなＶＬ領域；
（５）配列番号４７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号４８に示されるようなＶＬ領域；
（６）配列番号５７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号５８に示されるようなＶＬ領域；
（７）配列番号６７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号６８に示されるようなＶＬ領域；
（８）配列番号７７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号７８に示されるようなＶＬ領域；
（９）配列番号８７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号８８に示されるようなＶＬ領域；
（１０）配列番号９７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号９８に示されるようなＶＬ領域；
（１１）配列番号１０７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号１０８に示されるようなＶＬ領域；
（１２）配列番号１１７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号１１８に示されるようなＶＬ領域；
（１３）配列番号１２７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号１２８に示されるようなＶＬ領域；
（１４）配列番号１３７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号１３８に示されるようなＶＬ領域；
（１５）配列番号１４７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号１４８に示されるようなＶＬ領域；
（１６）配列番号１５７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号１５８に示されるようなＶＬ領域；
（１７）配列番号１６７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号１６８に示されるようなＶＬ領域；
（１８）配列番号１７７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号１７８に示されるようなＶＬ領域；
（１９）配列番号１８７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号１８８に示されるようなＶＬ領域；
（２０）配列番号１９７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号１９８に示されるようなＶＬ領域；
（２１）配列番号２０７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号２０８に示されるようなＶＬ領域；
（２２）配列番号２１７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号２１８に示されるようなＶＬ領域；
（２３）配列番号２２７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号２２８に示されるようなＶＬ領域；
（２４）配列番号２３７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号２３８に示されるようなＶＬ領域；
（２５）配列番号２４７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号２４８に示されるようなＶＬ領域；
（２６）配列番号２５７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号２５８に示されるようなＶＬ領域；
（２７）配列番号２６７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号２６８に示されるようなＶＬ領域；
（２８）配列番号２７７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号２７８に示されるようなＶＬ領域；
（２９）配列番号２８７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号２８８に示されるようなＶＬ領域；
（３０）配列番号２９７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号２９８に示されるようなＶＬ領域；
（３１）配列番号３０７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号３０８に示されるようなＶＬ領域；
（３２）配列番号３１７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号３１８に示されるようなＶＬ領域；
（３３）配列番号３２７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号３２８に示されるようなＶＬ領域；
（３４）配列番号３３７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号３３８に示されるようなＶＬ領域；
（３５）配列番号３４７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号３４８に示されるようなＶＬ領域；
（３６）配列番号３５７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号３５８に示されるようなＶＬ領域；
（３７）配列番号３６７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号３６８に示されるようなＶＬ領域；
（３８）配列番号３７７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号３７８に示されるようなＶＬ領域；
（３９）配列番号３８７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号３８８に示されるようなＶＬ領域；
（４０）配列番号３９７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号３９８に示されるようなＶＬ領域；
（４１）配列番号４０７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号４０８に示されるようなＶＬ領域；
（４２）配列番号４１７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号４１８に示されるようなＶＬ領域；
（４３）配列番号４２７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号４２８に示されるようなＶＬ領域；
（４４）配列番号４３７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号４３８に示されるようなＶＬ領域；
（４５）配列番号４４７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号４４８に示されるようなＶＬ領域；
（４６）配列番号４５７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号４５８に示されるようなＶＬ領域；
（４７）配列番号４６７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号４６８に示されるようなＶＬ領域；
（４８）配列番号４７７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号４７８に示されるようなＶＬ領域；
（４９）配列番号４８７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号４８８に示されるようなＶＬ領域；
（５０）配列番号４９７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号４９８に示されるようなＶＬ領域；
（５１）配列番号５０７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号５０８に示されるようなＶＬ領域；
（５２）配列番号５１７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号５１８に示されるようなＶＬ領域；及び
（５３）配列番号５２７に示されるようなＶＨ領域及び配列番号５２８に示されるようなＶＬ領域
からなる群から選択されるＶＨ領域及びＶＬ領域を含むことも想定される。

【0126】

第１のドメインは、配列番号１７７に示されるようなアミノ酸配列を有するＶＨ領域と配列番号１７８に示されるようなアミノ酸配列を有するＶＬ領域とを含むことも想定される。

【0127】

本発明の抗体コンストラクトについて、ＢＣＭＡに結合する第１のドメインが、配列番号９、１９、２９、３９、４９、５９、６９、７９、８９、１０９、１２９、１３９、１４９、１５９、１６９、１７９、１８９、１９９、２０９、２１９、２２９、２３９、２４９、２５９、２６９、２７９、２８９、２９９、３０９、３１９、３２９、３３９、３４９、３５９、３６９、３７９、３８９、３９９、４０９、４１９、４２９、４３９、４４９、４５９、４６９、４７９、４８９、４９９、５１９及び５２９からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むことも想定される。第１のドメインは、配列番号１７９に示されるようなアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むことが想定される。

【0128】

「Ｔ細胞」又はＴリンパ球は、細胞介在性免疫において中心的な役割を果たすリンパ球の一種（それ自体白血球細胞の一種）である。Ｔ細胞には、それぞれ異なる機能を有するいくつかのサブセットが存在する。Ｔ細胞は、その細胞表面にＴ細胞受容体（ＴＣＲ）が存在する点で、他のリンパ球、例えばＢ細胞及びＮＫ細胞とは区別され得る。ＴＣＲは、主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）分子に結合した抗原の認識に関与し、２つの異なるタンパク質鎖から構成される。９５％のＴ細胞において、ＴＣＲは、アルファ（α）鎖及びベータ（β）鎖からなる。ＴＣＲが抗原ペプチド及びＭＨＣ（ペプチド／ＭＨＣ複合体）と結合すると、Ｔリンパ球は、関連酵素、共受容体、特化したアダプター分子及び活性化又は放出された転写因子が介在する一連の生化学的事象を通じて活性化される。

【0129】

「ＣＤ３」（分化クラスター３）は、４つの鎖で構成されるＴ細胞共受容体である。哺乳類では、ＣＤ３タンパク質複合体は、ＣＤ３γ（ガンマ）鎖、ＣＤ３δ（デルタ）鎖及び２つのＣＤ３ε（イプシロン）鎖を含有する。これらの４つの鎖がＴ細胞受容体（ＴＣＲ）及び所謂ζ（ゼータ）鎖と結び付いて「Ｔ細胞受容体複合体」を形成し、Ｔリンパ球において活性化シグナルを生成する。ＣＤ３γ（ガンマ）、ＣＤ３δ（デルタ）及びＣＤ３ε（イプシロン）鎖は、免疫グロブリンスーパーファミリーの高度に関連性のある細胞表面タンパク質であり、それぞれが単一の細胞外免疫グロブリンドメインを含有する。ＣＤ３分子の細胞内テールは、免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）として知られる単一の保存モチーフを含有し、これは、ＴＣＲのシグナル伝達能に必須である。ＣＤ３イプシロン分子は、ヒトの第１１染色体に存在するＣＤ３Ｅ遺伝子によってコードされるポリペプチドである。

【0130】

Ｔ細胞上のＣＤ３及び標的細胞上の標的タンパク質に結合する抗体コンストラクトによるＴ細胞の動員を介してリダイレクトされた標的細胞溶解には、概して、細胞溶解性シナプス形成並びにパーフォリン及びグランザイムの送達が関わる。結合したＴ細胞は、連続的な標的細胞の溶解が可能であり、ペプチド抗原のプロセシング及び提示又はクローナルなＴ細胞分化を妨げる免疫回避機構による影響を受けない（例えば国際公開第２００７／０４２２６１号パンフレットを参照）。

【0131】

ＢＣＭＡｘＣＤ３抗体コンストラクトが介在する細胞傷害性は、様々な方法で測定され得る。「最大半量有効濃度」（ＥＣ_５０）は、本発明の抗体コンストラクトなど、生物学的に活性な分子の効力の尺度として一般的に使用される。これは、モル濃度単位で表される。この場合の細胞傷害性の測定では、ＥＣ ＥＣ_５０値は、ベースラインと最大値との中間の細胞傷害性応答（標的細胞の溶解）を生じさせる抗体コンストラクトの濃度を指す。細胞傷害性アッセイにおけるエフェクター細胞は、例えば、刺激されたエンリッチ（ヒト）ＣＤ８陽性Ｔ細胞又は刺激されていない（ヒト）末梢血単核球（ＰＢＭＣ）であり得る。標的細胞は、細胞の表面上にＢＣＭＡを発現するはずである。好ましくは、標的細胞は、細胞の表面上に（少なくとも）ＢＣＭＡの細胞外ドメインを発現する。標的細胞は、ＢＣＭＡ、例えばヒトＢＣＭＡを安定に又は一過性に遺伝子移入されている細胞株（ＣＨＯなど）であり得る。或いは、標的細胞は、ヒト多発性骨髄腫細胞株Ｌ３６３又はＮＣＩ－Ｈ９２９など、ＢＣＭＡ陽性の天然発現体である細胞株であり得る。

【0132】

細胞傷害性アッセイにおけるエフェクター対標的細胞（Ｅ：Ｔ）比は、通常、約１０：１であるが、これはまた変動し得る。ＢＣＭＡｘＣＤ３抗体コンストラクトの細胞傷害活性は、５１－クロム遊離アッセイ（例えば約１８時間の温置時間を伴う）又はＦＡＣＳに基づく細胞傷害性アッセイ（例えば約４８時間の温置時間を伴う）において測定され得る。温置時間（細胞傷害性反応）の修正も想定される。他の細胞傷害性測定方法は周知であり、ＭＴＴ又はＭＴＳアッセイ、生物発光アッセイを含めたＡＴＰベースのアッセイ、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）アッセイ、ＷＳＴアッセイ、クローン形成アッセイ及びＥＣＩＳ技術を含む。

【0133】

一実施形態によれば、本発明のＢＣＭＡｘＣＤ３抗体コンストラクトが介在する細胞傷害活性は、ＦＡＣＳに基づく細胞傷害性アッセイにおいて測定される。ＢＣＭＡ×ＣＤ３抗体コンストラクトのＥＣ_５０値は、≦５０００ｐＭ又は≦４０００ｐＭ、より好ましくは≦３０００ｐＭ又は≦２０００ｐＭ、さらにより好ましくは≦１０００ｐＭ又は≦５００ｐＭ、さらにより好ましくは≦４００ｐＭ又は≦３００ｐＭ、さらにより好ましくは≦２００ｐＭ、さらにより好ましくは≦１００ｐＭ、さらにより好ましくは≦５０ｐＭ、さらにより好ましくは≦２０ｐＭ又は≦１０ｐＭ、最も好ましくは≦５ｐＭであることが想定される。本発明の抗体コンストラクトは、ＦＡＣＳに基づく細胞傷害性アッセイにおいて測定した場合、３桁、２桁又は１桁のｐｇ／ｍｌ範囲のＥＣ５０値を有することも想定される。アッセイは、標的細胞として、Ｌ３６３若しくはＮＣＩ－Ｈ９２９細胞株又はＢＣＭＡ遺伝子移入ＣＨＯ細胞及びエフェクター細胞として、刺激されたエンリッチ（ヒト）ＣＤ８陽性Ｔ細胞又は刺激されていない（ヒト）（ＰＢＭＣ）を用いて実施され得る。国際公開第２０１３／０７２４０６号パンフレットも参照のこと。

【0134】

本発明の抗体コンストラクトの第２のドメインは、ＣＤ３に結合する。より好ましくは、これは、Ｔ細胞の表面上のＣＤ３に結合する。さらに、第２のドメインは、ヒトＣＤ３、好ましくはＴ細胞の表面上のヒトＣＤ３に結合することが想定される。また、第２のドメインは、ＣＤ３イプシロンに結合することも想定される。より好ましくは、これは、ヒトＣＤ３イプシロン、例えばＴ細胞の表面上のヒトＣＤ３イプシロンに結合する。ヒトＣＤ３イプシロンの細胞外ドメインについて好ましいアミノ酸配列は、配列番号６５３に示される。

【0135】

本発明の一実施形態では、抗体コンストラクトの第２のドメインは、ヒトＣＤ３イプシロン（又はＴ細胞の表面上のヒトＣＤ３イプシロン）及びカリスリクス・ジャチュス（Ｃａｌｌｉｔｈｒｉｘ ｊａｃｃｈｕｓ）又はサイミリ・スシウレウス（Ｓａｉｍｉｒｉ ｓｃｉｕｒｅｕｓ）ＣＤ３イプシロンに結合する。また、第２のドメインは、ＣＤ３イプシロンの細胞外エピトープ、好ましくはヒトＣＤ３イプシロンの細胞外エピトープに結合することも想定される。また、第２のドメインは、ヒト及びマカク属（Ｍａｃａｃａ）ＣＤ３イプシロン鎖の細胞外エピトープに結合することも想定される。ＣＤ３イプシロンの１つの好ましいエピトープは、ヒトＣＤ３イプシロン細胞外ドメインのアミノ酸残基１～２７の範囲内に含まれる（配列番号６５４を参照されたい）。さらにより具体的には、エピトープは、少なくともアミノ酸配列Ｇｌｎ－Ａｓｐ－Ｇｌｙ－Ａｓｎ－Ｇｌｕを含む。カリスリクス・ジャチュス（Ｃａｌｌｉｔｈｒｉｘ ｊａｃｃｈｕｓ）は、マーモセット科（Ｃａｌｌｉｔｒｉｃｈｉｄａｅ）に属する新世界霊長類である一方、サイミリ・スシウレウス（Ｓａｉｍｉｒｉ ｓｃｉｕｒｅｕｓ）は、オマキザル科（Ｃｅｂｉｄａｅ）に属する新世界霊長類である。このような特徴を有する結合体は国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットに詳細に記載されている。

【0136】

（ヒト）ＣＤ３に対する又は具体的にはＣＤ３イプシロンに対する抗体又は二特異性抗体コンストラクトは、当技術分野で公知であり、そのＣＤＲ、ＶＨ及びＶＬ配列は、本発明の抗体コンストラクトの第２の結合ドメインに対するベースとしての役割を果たし得る。例えば、Ｋｕｎｇ ｅｔ ａｌ．は、１９７９年、ヒトＴ細胞上のＣＤ３（具体的にはＣＤ３のイプシロン鎖）を認識する最初のｍＡｂであるＯＫＴ３（Ｏｒｔｈｏ Ｋｕｎｇ Ｔ３）の開発を報告した。ＯＫＴ３（ムロモナブ）は、ヒトにおける治療に利用可能になった最初のマウス由来モノクローナル抗体であった。より新しい抗ＣＤ３モノクローナル抗体として、オテリキシズマブ（ＴＲＸ４）、テプリズマブ（ＭＧＡ０３１）、フォラルマブ及びビジリズマブが挙げられ、全て、ＣＤ３のイプシロン鎖を標的とする。（癌）標的及びＣＤ３に対する二特異性抗体コンストラクトも開発及び（前）臨床試験が行われているところであり、そのＣＤ３結合ドメイン（ＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ）は、本発明の抗体コンストラクトの第２の結合ドメインのベースとしての役割を果たし得る。例として、ブリナツモマブ、ソリトマブ（ＭＴ１１０、ＡＭＧ１１０）、カツマキソマブ、デュボルツキシズマブ、エルツマキソマブ、モスネツズマブ、ＦＢＴＡ０５（Ｂｉ２０、ＴＰＢｓ０５）、ＣＥＡ－ＴＣＢ（ＲＧ７８０２、ＲＯ６９５８６８８）、ＡＦＭ１１及びＭＧＤ００６（Ｓ８０８８０）が挙げられるが限定されない。ＣＤ３結合ドメインの他の例は、例えば、米国特許第７，９９４，２８９ Ｂ２号明細書、同第７，７２８，１１４ Ｂ２号明細書、同第７，３８１，８０３ Ｂ１号明細書、同第６，７０６，２６５ Ｂ１号明細書で開示されている。

【0137】

本発明の抗体コンストラクトについて、ＣＤ３に結合する第２のドメインが、
（ａ）配列番号５４２に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５４３に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号５４４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；
（ｂ）配列番号５９９に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６００に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号６０１に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３；及び
（ｃ）配列番号６２１に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６２２に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号６２３に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３
から選択されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬ領域を含むことが想定される。

【0138】

本発明の抗体コンストラクトについて、ＣＤ３に結合する第２のドメインが、
（ａ）配列番号５３４に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５３５に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５３６に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｂ）配列番号５４５に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５４６に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５４７に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｃ）配列番号５５７に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５５８に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５５９に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号５６８に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５６９に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５７０に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｅ）配列番号５７９に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５８０に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５８１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｆ）配列番号５９１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５９２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５９３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｇ）配列番号６０２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６０３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６０４に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｈ）配列番号６１３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６１４に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６１５に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｉ）配列番号６２４に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６２５に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６２６に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；及び
（ｊ）配列番号６３６に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６３７に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６３８に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３
から選択されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ領域を含むことも想定される。

【0139】

本発明の抗体コンストラクトについて、ＣＤ３に結合する第２のドメインが、
（ａ）配列番号５３１に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５３２に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２、配列番号５３３に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３、配列番号５３４に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５３５に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５３６に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｂ）配列番号５４２に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５４３に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２、配列番号５４４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３、配列番号５４５に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５４６に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５４７に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｃ）配列番号５５４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５５５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２、配列番号５５６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３、配列番号５５７に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５５８に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５５９に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号５６５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５６６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２、配列番号５６７に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３、配列番号５６８に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５６９に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５７０に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｅ）配列番号５７６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５７７に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２、配列番号５７８に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３、配列番号５７９に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５８０に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５８１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｆ）配列番号５８８に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５８９に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２、配列番号５９０に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３、配列番号５９１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５９２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５９３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｇ）配列番号５９９に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６００に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６０１に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３、配列番号６０２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６０３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６０４に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｈ）配列番号６１０に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６１１に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６１２に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３、配列番号６１３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６１４に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６１５に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；
（ｉ）配列番号６２１に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６２２に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６２３に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３、配列番号６２４に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６２５に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６２６に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３；及び
（ｊ）配列番号６３３に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６３４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６３５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３、配列番号６３６に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６３７に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６３８に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３
から選択されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬ領域とＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ領域と、を含むことがさらに想定される。

【0140】

本発明の抗体コンストラクトについて、ＣＤ３に結合する第２のドメインは、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５８４、配列番号５８５、配列番号６２９及び配列番号６３０に示されるものからなる群から選択される、好ましくは配列番号６２９である、アミノ酸配列を有するＶＬ領域を含むことも想定される。

【0141】

さらに、ＣＤ３に結合する第２のドメインは、配列番号５３７、配列番号５３８、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５８２、配列番号５８３、配列番号５９４、配列番号５９５、配列番号６０５、配列番号６０６、配列番号６１６、配列番号６１７、配列番号６２７、配列番号６２８、配列番号６３９、配列番号６４０及び配列番号６４４に示されるものからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むことが想定される。

【0142】

本発明の抗体コンストラクトについて、ＣＤ３に結合する第２のドメインが、
（ａ）配列番号５３９又は５２１に示されるようなＶＬ領域及び配列番号５３７又は５３８に示されるようなＶＨ領域；
（ｂ）配列番号５５０又は５２１に示されるようなＶＬ領域及び配列番号５４８又は５４９に示されるようなＶＨ領域；
（ｃ）配列番号５６２又は５２１に示されるようなＶＬ領域及び配列番号５６０又は５６１に示されるようなＶＨ領域；
（ｄ）配列番号５７３又は５２１に示されるようなＶＬ領域及び配列番号５７１又は５７２に示されるようなＶＨ領域；
（ｅ）配列番号５８４又は５８５に示されるようなＶＬ領域及び配列番号５８２又は５８３に示されるようなＶＨ領域；
（ｆ）配列番号５９６又は５２１に示されるようなＶＬ領域及び配列番号５９４又は５９５に示されるようなＶＨ領域；
（ｇ）配列番号６０７又は５８５に示されるようなＶＬ領域及び配列番号６０５又は６０６に示されるようなＶＨ領域；
（ｈ）配列番号６１８又は５２１に示されるようなＶＬ領域及び配列番号６１６又は６１７に示されるようなＶＨ領域；
（ｉ）配列番号６２９又は６３０に示されるようなＶＬ領域及び配列番号６２７又は６２８に示されるようなＶＨ領域；
（ｊ）配列番号６４１又は６３０に示されるようなＶＬ領域及び配列番号６３９又は６４０に示されるようなＶＨ領域；及び
（ｋ）配列番号６４５に示されるようなＶＬ領域及び配列番号６４４に示されるようなＶＨ領域
からなる群から選択されるＶＬ領域及びＶＨ領域を含むことも想定される。

【0143】

本発明の抗体コンストラクトについて、ＣＤ３に結合する第２のドメインは、配列番号５４０、５４１、５５２、５５３、５６３、５６４、５７４、５７５、５８６、５８７、５９７、５９８、６０８、６０９、６１９、６２０、６３１、６３２、６４２、６４３及び６４６に示されるものからなる群から選択される、好ましくは配列番号６４２である、アミノ酸配列を有するポリペプチドを含むか又はそれからなることも想定される。

【0144】

本発明の抗体コンストラクトは、
ａ）Ｔ細胞の表面上のＣＤ３に結合するドメインを含む抗体若しくは抗体コンストラクトであって、前記ドメインが、配列番号６３６に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６３７に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６３８に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ領域と、配列番号６３３に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６３４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６３５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬ領域と、を含む、抗体若しくは抗体コンストラクト；
ｂ）Ｔ細胞の表面上のＣＤ３に結合するドメインを含む抗体若しくは抗体コンストラクトであって、前記ドメインが、配列番号６３９に示されるようなＶＨ領域と配列番号６４１に示されるようなＶＬ領域とを含む、抗体若しくは抗体コンストラクト；
ｃ）Ｔ細胞の表面上のＣＤ３に結合するドメインを含む抗体コンストラクトであって、前記ドメインが、配列番号６４２に示されるようなアミノ酸配列を含む、抗体コンストラクト；又は
ｄ）配列番号６６１に示されるようなアミノ酸配列を有する抗体コンストラクト
とＣＤ３への結合について競合することも想定される。

【0145】

本発明の抗体コンストラクトは、
ａ）Ｔ細胞の表面上のＣＤ３に結合するドメインを含む抗体若しくは抗体コンストラクトであって、前記ドメインが、配列番号６３６に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６３７に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６３８に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ領域と、配列番号６３３に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６３４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６３５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬ領域と、を含む、抗体若しくは抗体コンストラクト；
ｂ）Ｔ細胞の表面上のＣＤ３に結合するドメインを含む抗体若しくは抗体コンストラクトであって、前記ドメインが、配列番号６３９に示されるようなＶＨ領域と配列番号６４１に示されるようなＶＬ領域とを含む、抗体若しくは抗体コンストラクト；
ｃ）Ｔ細胞の表面上のＣＤ３に結合するドメインを含む抗体コンストラクトであって、前記ドメインが、配列番号６４２に示されるようなアミノ酸配列を含む、抗体コンストラクト；又は
ｄ）配列番号６６１に示されるようなアミノ酸配列を有する抗体コンストラクト
と同じＣＤ３のエピトープに結合することも想定される。

【0146】

さらに、本発明の抗体コンストラクトは、配列番号１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０及び５３０に示されるものからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むことが想定される。本発明の抗体コンストラクトは、配列番号１８０に示されるようなアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むことが想定される。

【0147】

本発明の抗体コンストラクトは、配列番号１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０及び５３０に示されるものからなる群から選択されるアミノ酸配列を有し、そのＮ末端又はそのＣ末端で、好ましくはペプチド結合（アミド結合）を介してタンパク質精製タグで連結されているポリペプチドを含むか又はそれからなることも想定される。ポリペプチドのＣ末端におけるタンパク質精製タグの連結が好ましい。タンパク質精製タグは、短鎖ペプチドであることが想定される。例えば、短鎖ペプチドの長さは、２～３０アミノ酸、４～２５アミノ酸、５～２０アミノ酸又は６～１９アミノ酸であり得る。タンパク質精製タグの例としては、限定されないが、ＡＵ１エピトープ（例えば、配列番号６６６に示されるとおり）、ＡＵ５エピトープ（例えば、配列番号６６７に示されるとおり）、Ｔ７タグ（例えば、配列番号６６８に示されるとおり）、Ｖ５タグ（例えば、配列番号６６９に示されるとおり）、Ｂタグ（例えば、配列番号６７０に示されるとおり）、Ｅ２エピトープ（例えば、配列番号６７１に示されるとおり）、ＦＬＡＧエピトープ／ＦＬＡＧタグ（例えば、配列番号６７２に示されるとおり）、Ｇｌｕ－Ｇｌｕタグ（例えば、配列番号６７３又は６７４に示されるとおり）、ＨＡタグ、ヒスチジンアフィニティータグ（例えば、配列番号６７５に示されるとおり）、ＨＳＶエピトープ（例えば、配列番号６７６に示されるとおり）、ＫＴ３エピトープ（例えば、配列番号６７７に示されるとおり）、Ｍｙｃエピトープ（例えば、配列番号６７８に示されるとおり）、ポリアルギニンタグ（５～６個のＡｒｇ残基）、ポリアスパルテートタグ（５～１６個のＡｓｐ残基）、ポリヒスチジンタグ（２～１０個のＨｉｓ残基、通常６個のＨｉｓ残基、例えば配列番号６６２～６６５を参照）、ポリフェニルアラニンタグ（通常１１個のＰｈｅ残基）、Ｓ１タグ（例えば、配列番号６７９に示されるとおり）、Ｓタグ（例えば、配列番号６８０に示されるとおり）、Ｓｔｒｅｐタグ（例えば、配列番号６８１又は６８２に示されるとおり）、ユニバーサルタグ（例えば、配列番号６８３に示されるとおり）、ＶＳＶ－Ｇ（例えば、配列番号６８４に示されるとおり）、プロテインＣ（例えば、配列番号６８５に示されるとおり）及びプロテインＡが挙げられる。ヒスチジンタグ、特に６ｘＨｉｓタグ（配列番号６６３）が好ましい。

【0148】

本発明の抗体コンストラクトは、
ａ）標的細胞の表面上のＢＣＭＡに結合するドメインを含む抗体若しくは抗体コンストラクトであって、前記ドメインが、配列番号１７１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号１７３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ領域と、配列番号１７４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１７６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬ領域と、を含む、抗体若しくは抗体コンストラクト；
ｂ）標的細胞の表面上のＢＣＭＡに結合するドメインを含む抗体若しくは抗体コンストラクトであって、前記ドメインが、配列番号１７７に示されるようなＶＨ領域と配列番号１７８に示されるようなＶＬ領域とを含む、抗体若しくは抗体コンストラクト；
ｃ）標的細胞の表面上のＢＣＭＡに結合するドメインを含む抗体コンストラクトであって、前記ドメインが、配列番号１７９に示されるようなアミノ酸配列を含む、抗体コンストラクト；又は
ｄ）配列番号６６１に示されるようなアミノ酸配列を有する抗体コンストラクト
と同じＢＣＭＡのエピトープに結合することも想定される。

【0149】

抗体、抗体コンストラクト又は結合ドメインが別の所与の抗体、抗体コンストラクト又は結合ドメインと標的細胞の表面上のＢＣＭＡ／ＢＣＭＡの同じエピトープに結合するか否かは、種々の分析、例えば国際公開第２０１３／０７２４０６号パンフレットに記載されるようなキメラ又は突然変異ＢＣＭＡ分子でのエピトープマッピングにより測定され得る。標的内のエピトープを同定するための別の可能性は、分析しようとする標的（ここではＢＣＭＡ）内の各残基が例えば部位特異的突然変異誘発を介してアラニンにより置換されるアラニンスキャニングアッセイである（例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ＫＬ ＆ Ｗｅｉｓｓ ＧＡ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．２００１ Ｊｕｎ； ５（３）：３０２－７）を参照）。アラニンの他のアミノ酸の多くが有する二次構造基準を模倣するにもかかわらず、嵩高くなく、化学的に不活性なメチル官能基ゆえに、アラニンが使用される。変異残基のサイズの保存が所望される場合には、時としてバリン又はロイシンなどの嵩高いアミノ酸を使用し得る。アラニンスキャニングは通常、部位特異的突然変異誘発により達成されるか、又はＰＣＲライブラリの作製により無作為に達成される。さらに、理論的アラニン置換に基づいて熱力学的パラメータを推定する計算的方法が開発されている。データは、ＩＲ、ＮＭＲ分光法、数学的方法、バイオアッセイなどにより試験され得る。当然のことながら、ＣＤ３などの他の標的についても同じ分析を適用し得る。

【0150】

本発明の抗体コンストラクトは、
ａ）標的細胞の表面上のＢＣＭＡに結合するドメインを含む抗体若しくは抗体コンストラクトであって、前記ドメインが、配列番号１７１に示されるようなＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７２に示されるようなＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号１７３に示されるようなＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ領域と、配列番号１７４に示されるようなＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７５に示されるようなＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１７６に示されるようなＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬ領域と、を含む、抗体若しくは抗体コンストラクト；
ｂ）標的細胞の表面上のＢＣＭＡに結合するドメインを含む抗体若しくは抗体コンストラクトであって、前記ドメインが、配列番号１７７に示されるようなＶＨ領域と配列番号１７８に示されるようなＶＬ領域とを含む、抗体若しくは抗体コンストラクト；
ｃ）標的細胞の表面上のＢＣＭＡに結合するドメインを含む抗体コンストラクトであって、前記ドメインが、配列番号１７９に示されるようなアミノ酸配列を含む、抗体コンストラクト；又は
ｄ）配列番号６６１に示されるようなアミノ酸配列を有する抗体コンストラクト
とＢＣＭＡへの結合に関して競合することも想定される。

【0151】

抗体又は抗体コンストラクトが別の所与の抗体又は抗体コンストラクトと標的細胞の表面上のＢＣＭＡ／ＢＣＭＡへの結合に関して競合するか否かは、競合ＥＬＩＳＡなどの競合アッセイ又は細胞に基づく競合アッセイ（ＢＣＭＡを自然に発現する細胞又はＢＣＭＡで安定的若しくは一時的に形質転換された細胞の何れかを使用する）で測定され得る。アビジンとカップリングされたマイクロ粒子（ビーズ）も使用し得る。アビジンでコーティングしたＥＬＩＳＡプレートと同様に、ビオチン化タンパク質と反応させる際、これらのビーズのそれぞれを基材として使用し得、そこでアッセイを実施し得る。抗原でビーズ上をコーティングし、次に第１の抗体でプレコーティングする。第２の抗体を添加し、何らかのさらなる結合を決定する。フローサイトメトリーで読み取りを行う。「結合に関して競合する」という用語は、これに関連して、上記で開示されているアッセイの何れか１つにより決定された場合、２つの試験抗体間に少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％の競合が生じることを意味する。当然ながら、ＣＤ３などの他の標的についても同じ分析を適用し得る。

【0152】

本明細書中に記載の抗体コンストラクトは、本抗体コンストラクトの半減期（又は「血清半減期」）を延長させるか又は促進する第３のドメインを含む。本発明の抗体コンストラクトの血清半減期を延長させる手段又はドメインの例としては、抗体コンストラクトに融合されるか又は他の方法で付加されたペプチド、タンパク質又はタンパク質のドメインが挙げられる。ペプチド、タンパク質又はタンパク質ドメインの群には、血清アルブミンなど、人体において好ましい薬物動態プロファイルで他のタンパク質に結合するペプチドが含まれる（国際公開第２００９／１２７６９１号パンフレットを参照されたい）。このような半減期延長ペプチドの代替的な概念には、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ、国際公開第２００７／０９８４２０号パンフレットを参照）に結合するペプチドが含まれ、これも本発明の抗体コンストラクトに対して使用され得る。タンパク質の大型ドメイン又は完全なタンパク質を付加する概念には、ヒト血清アルブミン、ヒト血清アルブミンの変異体又は突然変異体（国際公開第２０１１／０５１４８９号パンフレット、国際公開第２０１２／０５９４８６号パンフレット、国際公開第２０１２／１５０３１９号パンフレット、国際公開第２０１３／１３５８９６号パンフレット、国際公開第２０１４／０７２４８１号パンフレット、国際公開第２０１３／０７５０６６号パンフレットを参照）又はそのドメインの融合並びに免疫グロブリン定常領域（Ｆｃドメイン）及びその変異体の融合が含まれる。Ｆｃドメインのこのような変異体は、Ｆｃに基づくドメインと呼ばれ、Ｆｃ受容体結合を消失させる（例えばＡＤＣＣ又はＣＤＣを回避する）ために又は他の理由のために、二量体又は多量体の所望の対形成を可能にするように、さらに最適化／修飾し得る。人体における物質又は分子の半減期を延長させるための当技術分野において公知のさらなる概念は、そうした分子（本発明の抗体コンストラクトなど）のペグ付加である。

【0153】

一実施形態では、本発明による抗体コンストラクトは、コンストラクトの血清半減期の延長を目的として、融合パートナー（タンパク質、ポリペプチド又はペプチドなど）と（例えばペプチド結合を介して）連結される。これらの融合パートナー（「第３のドメイン」に相当する）は、ヒト血清アルブミン（「ＨＳＡ」又は「ＨＡＬＢ」）並びにその配列変異体、ＨＳＡに結合するペプチド、ＦｃＲｎに結合するペプチド（「ＦｃＲｎ ＢＰ」）又は（抗体由来の）Ｆｃ領域を含むコンストラクトから選択され得る。一般に、融合パートナーは、本発明による抗体コンストラクトのＮ末端又はＣ末端に直接（例えばペプチド結合を介して）又は（ＧＧＧＧＳ）ｎ（式中、「ｎ」は、２以上の整数、例えば２又は３又は４）などのペプチドリンカーを通じて、の何れかで連結され得る。適切なペプチドリンカーは、配列番号６８６～６９４で示される。

【0154】

さらなる実施形態によれば、本発明の抗体コンストラクトの第３のドメインは、それぞれヒンジ、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含む２つのペプチド単量体を含み、ここで前記２つのポリペプチド単量体は、ペプチドリンカーを介して互いに融合される。前記第３のドメインは、Ｎ末端からＣ末端の順に、「第１のポリペプチド単量体－リンカー‐第２のポリペプチド単量体」又はヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３－リンカー－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３を含むことが想定される。前記第３のドメインに使用され得るアミノ酸配列は、配列番号７００～７０７に示される。前記ポリペプチド単量体のそれぞれは、配列番号７０８～７１５からなる群から選択されるアミノ酸配列又はそれらの配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有し得る。別の実施形態では、本発明の抗体コンストラクトの第１及び第２のドメインは、例えば配列番号６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９３又は６９４からなる群から選択されるペプチドリンカーを介して第３のドメインに融合される。

【0155】

本発明によれば、「ヒンジ」は、ＩｇＧヒンジ領域である。この領域は、Ｋａｂａｔ付番を用いた類推によって同定することができ、例えばＫａｂａｔ位置２２３～２４３を参照のこと。上記によれば、「ヒンジ」としての最小限の要件は、Ｋａｂａｔ付番に基づくとき、Ｄ２３１～Ｐ２４３のＩｇＧ_１配列ストレッチに対応するアミノ酸残基である。「ＣＨ２」及び「ＣＨ３」（又は「ＣＨ２ドメイン」及び「ＣＨ３ドメイン」）という用語は、免疫グロブリン重鎖定常領域２及び３を指す。これらの領域も同様にＫａｂａｔ付番を用いた類推によって同定することができ、例えばＣＨ２についてＫａｂａｔ位置２４４～３６０及びＣＨ３についてＫａｂａｔ位置３６１～４７８を参照のこと。免疫グロブリン間には、そのＩｇＧ_１Ｆｃ領域、ＩｇＧ_２Ｆｃ領域、ＩｇＧ_３Ｆｃ領域、ＩｇＧ_４Ｆｃ領域、ＩｇＭ Ｆｃ領域、ＩｇＡ Ｆｃ領域、ＩｇＤ Ｆｃ領域及びＩｇＥ Ｆｃ領域に関して幾分かのばらつきがあることが理解される（例えばＰａｄｌａｎ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，３１（３），１６９－２１７（１９９３）を参照）。Ｆｃ領域という用語は、ＩｇＡ、ＩｇＤ及びＩｇＧの最後の２つの重鎖定常領域並びにＩｇＥ及びＩｇＭの最後の３つの重鎖定常領域を指す。Ｆｃ領域は、これらのドメインのＮ末端側にある可動性ヒンジも含み得る。ＩｇＡ及びＩｇＭについて、Ｆｃ領域は、Ｊ鎖を含み得る。ＩｇＧについて、Ｆｃ領域は、免疫グロブリンドメインＣＨ２及びＣＨ３並びに最初の２つのドメインとＣＨ２との間のヒンジを含む。免疫グロブリンのＦｃ領域の境界は変動し得、機能性ヒンジ、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含むヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ部分に対する例は、例えば、ＩｇＧ_４について、それぞれ（ヒンジドメインの）残基Ｄ２３１～（ＣＨ３ドメインのＣ末端の）Ｐ４７６又はＤ２３１～Ｌ４７６を含むものと定義し得、ここで付番はＫａｂａｔに基づく。

【0156】

従って、本発明の抗体コンストラクトは、Ｎ末端からＣ末端の順に、
（ａ）第１のドメイン；
（ｂ）配列番号６８７、６９３及び６９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するペプチドリンカー；
（ｃ）第２のドメイン；
（ｄ）配列番号６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９３又は６９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するペプチドリンカー；
（ｅ）第３のドメインの第１のポリペプチド単量体（ヒンジ、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含む）；
（ｆ）配列番号６９５、６９６、６９７、６９８又は６９９からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するペプチドリンカー；及び
（ｇ）第３のドメインの第２のポリペプチド単量体（ヒンジ、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含む）
を含み得る。

【0157】

本発明の抗体コンストラクトは、Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｆ）配列番号９、１９、２９、３９、４９、５９、６９、７９、８９、１０９、１２９、１３９、１４９、１５９、１６９、１７９、１８９、１９９、２０９、２１９、２２９、２３９、２４９、２５９、２６９、２７９、２８９、２９９、３０９、３１９、３２９、３３９、３４９、３５９、３６９、３７９、３８９、３９９、４０９、４１９、４２９、４３９、４４９、４５９、４６９、４７９、４８９、４９９、５１９及び５２９からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する第１のドメインであって；これらの配列内に含まれ、配列番号６９４を有するペプチドリンカーが、配列番号６８６～６９３及び６９５～６９９の何れか１つにより置き換えられ得る、第１のドメイン；
（ｇ）配列番号６８７、６９３及び６９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するペプチドリンカー；
（ｈ）配列番号５４０、５４１、５５２、５５３、５６３、５６４、５７４、５７５、５８６、５８７、５９７、５９８、６０８、６０９、６１９、６２０、６３１、６３２、６４２、６４３及び６４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する第２のドメインであって；これらの配列内に含まれ、配列番号６９４を有するペプチドリンカーが、配列番号６８６～６９３及び６９５～６９９の何れか１つにより置き換えられ得る、第２のドメイン；
（ｉ）配列番号６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９３及び６９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するペプチドリンカー；及び
（ｊ）配列番号７００～７０７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する第３のドメイン
を含むことも想定される。

【0158】

故に、一実施形態では、本発明の抗体コンストラクトは、Ｎ末端からＣ末端の順に、
（ａ）配列番号１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０及び５３０に示されるものからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチド；
（ｂ）配列番号６８６に示されるようなアミノ酸配列を有するリンカー；及び
（ｃ）配列番号７００に示されるようなアミノ酸配列を有する第３のドメイン
を含む。

【0159】

本発明の好ましい抗体コンストラクトは、配列番号６６１に示されるようなアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むか又はそれからなる。

【0160】

本発明の抗体コンストラクト又はその結合ドメインの１つ又は両方は、「ヒト化」又は「ヒト」であり得る。「ヒト化」抗体、その変異体又は断片、抗体コンストラクト及び結合ドメインは、主としてヒト配列の免疫グロブリンに基づき、これは、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含有する。殆どの場合、ヒト化抗体、その変異体又は断片、抗体コンストラクト及び結合ドメインは、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）に基づき、超可変領域又はＣＤＲからの残基は、所望の特異性、親和性、能力及び／又は生物学的活性を有するげっ歯類（例えば、マウス、ハムスター、ラット又はウサギ）などの非ヒト種（ドナー抗体）の超可変領域又はＣＤＲ残基に置き換えられている。いくつかの例では、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基に置き換えられる。さらに、本明細書で使用されている「ヒト化」抗体、その変異体又は断片、抗体コンストラクト及び結合ドメインは、レシピエント抗体でもドナー抗体でも見られない残基も含み得る。これらの改変は、抗体性能をさらに改良して最適化するために行われる。ヒト化抗体、その変異体又は断片、抗体コンストラクト及び結合ドメインは、免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部分（例えばＦｃ）も含み得、典型的にはヒト免疫グロブリンのものも含み得る。さらなる詳細については、Ｎａｔｕｒｅ，３２１：５２２－５２５（１９８６）；Ｒｅｉｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３３２：３２３－３２９（１９８８）；及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．，２：５９３－５９６（１９９２）を参照されたい。

【0161】

ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）反応のため、この業界では、キメラ又は他のヒト化抗体／抗体コンストラクトが調製されるようになった。しかし、特に抗体又は抗体コンストラクトの慢性又は多用量利用において、ある種のヒト抗キメラ抗体（ＨＡＣＡ）反応が観察されるであろうことが予想される。従って、ＨＡＭＡ又はＨＡＣＡ反応の懸念及び／又は効果を払拭するため、ＢＣＭＡに対するヒト結合ドメイン及び／又はＣＤ３に対するヒト結合ドメインを含む抗体コンストラクトを提供することが望ましいであろう。

【0162】

従って、一実施形態によれば、抗体コンストラクト、第１の結合ドメイン及び／又は第２の結合ドメインは、「ヒト」である。「ヒト抗体」、「ヒト抗体コンストラクト」及び「ヒト結合ドメイン」という用語には、例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１）（前掲）により記載されるものを含め、当技術分野において公知のヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に実質的に対応する可変及び定常領域又はドメインなどの抗体由来領域をそれぞれ有する、抗体、抗体コンストラクト及び結合ドメインが含まれる。本発明のヒト抗体コンストラクト又は結合ドメインは、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでランダム又は部位特異的突然変異誘発により導入されるか、又はインビボで体細胞突然変異により導入される突然変異）を例えばＣＤＲ、詳細にはＣＤＲ３に含み得る。ヒト抗体コンストラクト又は結合ドメインは、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基に置き換えられた少なくとも１、２、３、４、５カ所又はそれを超える位置を有し得る。本明細書で使用されるとおりのヒト抗体、抗体コンストラクト及び結合ドメインの定義は、Ｘｅｎｏｍｏｕｓｅなどの技術又は系を用いて誘導し得るもののように、抗体の人工的及び／又は遺伝的に改変されていないヒト配列のみを含む完全ヒト抗体、抗体コンストラクト及び結合ドメインも企図する。

【0163】

少なくとも１つのヒト結合ドメインを含む抗体コンストラクトは、非ヒト、例えばげっ歯類（例えば、マウス、ラット、ハムスター又はウサギ）可変及び／又は定常領域を有する抗体又は抗体コンストラクトに関連する問題の一部を回避する。このようなげっ歯類由来のタンパク質の存在は、抗体若しくは抗体コンストラクトの急速なクリアランスにつながり得るか、又は患者による抗体若しくは抗体コンストラクトに対する免疫応答の発生につながり得る。げっ歯類由来の抗体コンストラクトの使用を回避するため、げっ歯類が完全ヒト抗体を産生するようにげっ歯類にヒト抗体機能を導入してヒト化又は完全ヒト抗体コンストラクトを作製し得る。

【0164】

いくつかの実施形態では、本発明の抗体コンストラクトは、「単離された」又は「実質的に純粋な」抗体コンストラクトである。「単離された」又は「実質的に純粋な」は、本明細書に開示される抗体コンストラクトの記載に使用される場合、その産生環境の成分から同定、分離及び／又は回収されている抗体コンストラクトを意味する。好ましくは、抗体コンストラクトは、その産生環境からの他の全ての成分とのつながりがないか又は実質的にない。組み換え遺伝子移入細胞から生じるものなど、その産生環境の夾雑成分は、抗体コンストラクトの診断又は治療使用を妨げ得る材料であり、酵素、ホルモン及び他のタンパク質性又は非タンパク質性化合物が挙げられ得る。単離された又は実質的に純粋な抗体コンストラクトは、状況に応じて、所与の試料における全タンパク質／ポリペプチド含量の５重量％～９９．９重量％を占め得ることが理解される。所望の抗体コンストラクトは、誘導性プロモーター又は高発現プロモーターを使用することにより大幅に高い濃度で産生され得る。この定義には、当技術分野において公知の多様な生物及び／又は宿主細胞における抗体コンストラクトの産生が含まれる。特定の実施形態では、抗体コンストラクトは、（１）スピニングカップシークエネーターを用いることによりＮ末端又は内部アミノ酸配列の少なくとも１５残基を得るのに十分な程度まで、又は（２）クマシーブルー若しくは好ましくは銀染色法を用いた非還元若しくは還元条件下でのＳＤＳ－ＰＡＧＥによって均一になるまで精製されることになる。しかし、通常、単離された抗体コンストラクトは、少なくとも１つの精製工程によって調製されることになる。

【0165】

一実施形態によれば、抗体コンストラクト全体及び／又は結合ドメインは、１つ以上のポリペプチドの形態又はタンパク質の形態である。タンパク質性の部分に加えて、このようなポリペプチド又はタンパク質は、非タンパク質性の部分（例えば、化学的リンカー又は化学的架橋剤、例えばグルタルアルデヒド）を含み得る。

【0166】

ペプチドは、共有結合性ペプチド（アミド）結合によって連結されたアミノ酸単量体の短鎖である。従って、ペプチドは、広範な化学的クラスの生物学的オリゴマー及びポリマーに分類される。ペプチド又はポリペプチド鎖の一部であるアミノ酸は、「残基」と称され、連続番号が付され得る。環状ペプチドを除く全てのペプチドは、このペプチドの一端にＮ末端残基を有し、他端にＣ末端残基を有する。オリゴペプチドは、ごく少数のアミノ酸からなる（通常は２～２０）。ポリペプチドは、より長い連続した非分枝ペプチド鎖である。ペプチドは、サイズに基づきタンパク質と区別され、任意の基準としておよそ５０以下のアミノ酸を含むものと理解され得る。タンパク質は、通常、生物学的に機能的なように配置された１つ以上のポリペプチドからなる。ペプチド対ポリペプチド及びタンパク質に適用される実験技術の態様（例えば、電気泳動法、クロマトグラフィーなどの詳細）が異なると同時に、ペプチドをポリペプチド及びタンパク質と区別するサイズ境界は絶対的ではない。従って、本発明に関連して、「ペプチド」、「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語は、交換可能に使用され得、「ポリペプチド」という用語が好ましいことが多い。

【0167】

ポリペプチドは、複数のポリペプチド分子からなる多量体、例えば、二量体、三量体及びより高次のオリゴマーなど、をさらに形成し得る。このような二量体、三量体などを形成するポリペプチド分子は、同一であってもよいし又はなくてもよい。このため、より高次のそのような多量体の対応する構造は、ホモ二量体又はヘテロ二量体、ホモ三量体又はヘテロ三量体などと称される。ヘテロ多量体の一例は、その天然に存在する形態で２つの同一の軽ポリペプチド鎖と２つの同一の重ポリペプチド鎖とからなる抗体又は免疫グロブリン分子である。「ペプチド」、「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語は、天然の改変ペプチド／ポリペプチド／タンパク質も指し、ここで、改変は、例えば、グリコシル化、アセチル化、リン酸化及び同類のもののような翻訳後修飾により達成される。本明細書で言及される場合、「ペプチド」、「ポリペプチド」又は「タンパク質」は、ペグ化などの化学修飾を受けたものでもあり得る。このような修飾は、当技術分野で周知である。

【0168】

本発明の抗体コンストラクトは、典型的には、医薬組成物又は処方物中で処方される。医薬組成物の材料は、通常、投与部位に許容可能な濃度で処方される。従って、製剤及び組成物は、本発明に従って任意の好適な投与経路による送達のために設計され得る。

【0169】

本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、患者、好ましくはヒト患者への投与に好適な組成物に関する。本発明の特に好ましい医薬組成物は通常、治療有効量である、１つ又は複数の本発明の抗体コンストラクトを含む。医薬組成物は、１つ以上の（薬学的に有効な）担体、安定剤、賦形剤、希釈剤、可溶化剤、界面活性剤、乳化剤、保存剤及び／又は補助剤の好適な製剤をさらに含み得る。本組成物の許容可能な構成成分は、典型的には、用いられる投薬量及び濃度で被投与者にとって無毒性である。本発明の医薬組成物としては、液体、凍結及び凍結乾燥組成物が挙げられるが限定されない。医薬組成物が凍結乾燥されている場合、凍結乾燥された材料は、投与前に適切な液体で再構成される。凍結乾燥された材料は、例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、生理食塩水、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）又はタンパク質が凍結乾燥前にあったのと同じ処方で再構成され得る。

【0170】

本組成物は、薬学的に許容可能な担体を含み得る。一般に、本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容可能な担体」は、薬学的投与、詳細には非経口投与と適合性のあるあらゆる水性及び非水性溶液、滅菌溶液、溶媒、緩衝液、例えばリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）溶液、水、懸濁液、油／水エマルションなどのエマルション、各種湿潤剤、リポソーム、分散媒及びコーティングを意味する。医薬組成物におけるこのような媒体及び薬剤の使用は、当技術分野で周知であり、このような担体を含む組成物は、周知の従来法によって処方され得る。

【0171】

特定の実施形態は、本発明の抗体コンストラクトと、さらなる１つ以上の賦形剤と、を含む医薬組成物を提供する。賦形剤は、本発明の方法及び／又は粘度の調整など、製剤の物理的、化学的又は生物学的特性の調整など、多様な目的で使用して有効性を向上させ、及び／又は例えば製造、出荷、貯蔵、使用前準備、投与中及びその後に起こるストレスに起因する分解及び変質に対してこのような製剤及び工程を安定化させ得る。賦形剤は一般に、その最低有効濃度で使用されるべきである。

【0172】

特定の実施形態では、医薬組成物は、ｐＨ、オスモル濃度、粘度、清澄性、色、等張性、匂い、無菌性、安定性、溶解又は放出速度、吸着又は透過など、組成物の特定の特徴を修正、維持又は保存する目的で処方材料／物質も含有し得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８”Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９０，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙを参照のこと）。

【0173】

本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」には、文脈上特に明確に指示されない限り、複数形の言及が含まれる。従って、例えば、「試薬」への言及には、そのような様々な試薬の１つ又は複数が含まれており、「方法」への言及には、本明細書で説明されている方法のために改変又は置換され得る、当業者にとって公知の均等な工程及び方法への言及が含まれる。

【0174】

別段の指示がない限り、一連の要素に先行する用語「少なくとも」は、その一連の中にある全ての要素に言及していると理解されるべきである。当業者は、本明細書で説明されている本発明の具体的な実施形態に対する多くの均等物を認識するか、又はルーチンに過ぎない実験を使用して確認し得るであろう。そのような均等物は、本発明に包含されることが意図されている。

【0175】

「及び／又は」という用語は、本明細書の何れの箇所で使用されるにしても、「及び」、「又は」及び「前記用語により接続される要素のあらゆる他の組み合わせ」の意味を含む。

【0176】

「約」又は「およそ」という用語は、本明細書で使用される場合、所与の値又は範囲の±２０％以内、好ましくは±１５％以内、より好ましくは±１０％以内、最も好ましくは±５％以内を意味する。これには、具体的な値も含まれ、例えば、「約５０」は、値「５０」を含む。

【0177】

本明細書及び特許請求の範囲を通して、文脈上特に要求されない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語句、並びに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変化形は、記載されている完全体若しくは工程又は完全体若しくは工程の群を含むが、任意の他の完全体若しくは工程又は完全体若しくは工程の群を除外しないことを含意すると理解されるであろう。本明細書で使用される場合、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「含有している（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語若しくは「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語又はときに本明細書で使用される場合に「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語に置き換えられ得る。

【0178】

本明細書で使用される場合、「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、請求項の構成要素で指定されていない如何なる構成要素、工程又は成分も除外する。本明細書で使用される場合、「本質的に～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、請求項の基本的且つ新規の特徴に事実上影響を与えない材料又は工程を除外しない。

【0179】

本明細書における各例において、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「本質的に～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」及び「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語の何れも、他の２つの用語の何れかに置き換えられ得る。

【0180】

上述の説明及び以下の例は、例示的構成を提供するが、しかし、本発明は、本明細書に記載される特定の方法論、技法、プロトコール、材料、試薬、物質等に限定されず、従って異なり得ることが理解されなければならない。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲を限定することを意図しておらず、本発明の範囲は、特許請求の範囲によってのみ定義される。本発明の態様は、独立請求項で提供される。本発明の一部の任意選択的な特徴は、従属請求項で提供される。

【0181】

本明細書の本文全体において引用されている全ての刊行物及び特許（全ての特許、特許出願、科学刊行物、製造業者の仕様書、説明書等を含む）は、上記であっても下記であっても、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書の如何なる内容も、本発明が先行発明によってこのような開示に先行する権利を有しないことを承認するものとして解釈すべきではない。参照により組み込まれる資料が本明細書と矛盾するか又は不一致となる範囲においては、本明細書が、如何なるこのような資料よりも優先される。

【0182】

本発明及びその利点のより適切な理解が以下の実施例から得られようが、本実施例は、例示目的で提供されるに過ぎない。この実施例は、本発明の範囲を何ら限定することを意図するものではなく、且つそのように解釈されるべきではない。

【実施例】

【0183】

背景：多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞上のＢＣＭＡ及びＴ 細胞上のＣＤ３に結合する、ＡＭＧ ７０１、ＨＬＥ ＢｉＴＥ（登録商標）分子は、ＭＭ臨床前モデルにおいて活性を有する。ヒトで最初のこの試験の目標は、再発／難治性（Ｒ／Ｒ）多発性骨髄腫の患者において安全性を評価し、ＡＭＧ７０１の最大耐用量（ＭＴＤ）を推定することを含む（ＮＣＴ０３２８７９０８）。

【0184】

方法：最初に単一患者コホート（５、１５、４５μｇ）、次に≧３名の患者のコホート（１４０、４００、８００、１２００μｇ）及び場合によってはより高用量コホート（１６００、３０００、４５００、６５００、９０００、１２０００μｇ）の最大１０名の患者に、患者がベネフィットを得る限り、４週間サイクルでＡＭＧ７０１を毎週、短時間ＩＶ注入した。適格な患者は、プロテアソーム阻害剤、ＩＭｉＤ及び抗ＣＤ３８ ＭＡｂ（承認され、利用可能である場合）での≧２レジメンの治療後にＭＭが再発したか又はそれに不耐性のＭＭ患者であった。単独の髄外疾患（その後の用量拡大では可能）、ＣＮＳ併発、以前のＢＣＭＡに対する治療及び免疫抑制療法がある患者は除外した。１６００μｇでのサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）のグレード３用量制限毒性（ＤＬＴ）の後、全ての目標用量≧１２００μｇに対して、８００μｇの最初の慣らし用量を加え、続いて目標用量まで段階的に漸増させた。ＭＲＤは、ＦＤＡ公認の次世代シーケンシングアッセイにより測定した場合の、＜１／１０５細胞として定義された。

【0185】

結果（表２で示されるフォローアップの結果を含まない）：４７名の患者に、５～６５００μｇの範囲の用量でＡＭＧ ７０１を投与し、≧１２００μｇの目標用量への漸増のために８００μｇの慣らし用量を使用し；９０００及び１２０００μｇのさらなる計画された用量ではまだ患者が登録されておらず、図１も参照のこと。年齢の中央値は６２歳であり、２１名の患者（７８％）が≧５レジメンの治療を以前受けていた。１２名の患者が継続中であり、プロトコールに従い定義されるようなＭＴＤにはまだ達していない。抗ＡＭＧ７０１抗体は検出されなかった。奏効には、８００μｇでの１例のストリンジェント完全奏効（ｓＣＲ）及び、４例の部分奏効（ＰＲ）、３０００μｇでの２例のＰＲ、４５００μｇでの１例のＰＲ及び６５００μｇでの１例のＰＲ及び最小奏効が含まれた。ＣＲの患者は、１カ月で最初のＰＲを有し、４．３カ月でｓＣＲに深まり；この継続中の奏効は１３．２カ月間継続しており、そのうち９．８カ月間がＭＲＤ陰性であった。４例のＰＲは、１～３．７カ月で始まり（最初に１カ月の時点で奏効を評価）、奏効は最長４カ月間継続した（３名は継続中）。

【0186】

結論：このＦＩＨ試験においては、用量漸増が継続中であり、ＭＴＤがまだ同定されておらず、ＣＤ３及びＢＣＭＡを標的とするＨＬＥ抗体コンストラクトであるＡＭＧ７０１は、以前にあらゆる治療を受けた（ｈｅａｖｉｌｙ ｐｒｅ－ｔｒｅａｔｅｄ）Ｒ／Ｒ ＭＭの患者において有望な活性を示した。

【0187】

表１：ＡＭＧ７０１ ＦＩＨ試験の結果。この表は、５、１５及び４５μｇの単一患者コホート１～３を含まない。＋は、奏効が継続中であることを示す。＊１６００μｇの１名の患者、即ちＣＲＳのＤＬＴがある患者を除き、≧１２００μｇの用量を受けた患者は全て、第５又は８日に目標用量を受ける前に８００μｇの段階用量を受けた。第５日に目標用量を受けた患者数は次のとおりである：１６００μｇ（ｎ＝３）、３０００μｇ（ｎ＝２）及び４５００μｇ（ｎ＝２）；他の患者は全て、第８日に目標用量を受けた。

【0188】

【表1】

【0189】

表２：ＡＭＧ ７０１ ＦＩＨ試験の結果のフォローアップ。この表は、５、１５及び４５μｇの単一患者コホート１～３を含まず、この表は、１４０μｇ～１６００μｇのコホート４～９を含まない（表１を参照）。表１におけるコホート６（８００μｇ）のｓＣＲレスポンダーの奏効持続時間は１９．６＋カ月である。＋は、奏効が継続中であることを示す。この表２で示される患者は全て、第３、５又は８日に目標用量を受ける前に、８００μｇの段階用量を受けた。

【0190】

【表2】

【0191】

完全奏効のためのＩＭＷＧ奏効基準（ｈｔｔｐ：／／ｉｍｗｇ．ｍｙｅｌｏｍａ．ｏｒｇ／ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ－ｍｙｅｌｏｍａ－ｗｏｒｋｉｎｇ－ｇｒｏｕｐ－ｉｍｗｇ－ｕｎｉｆｏｒｍ－ｒｅｓｐｏｎｓｅ－ｃｒｉｔｅｒｉａ－ｆｏｒ－ｍｕｌｔｉｐｌｅ－ｍｙｅｌｏｍａ／も参照）は次のとおりである：
・血清及び尿におけるＭ蛋白免疫固定が陰性
・軟部組織形質細胞腫の消失、及び
・骨髄中の＜５％の形質細胞。

【0192】

部分奏効についてのＩＭＷＧ奏効基準は、次のとおりである：
・Ｍ蛋白電気泳動：血清Ｍ蛋白の≧５０％減少及び２４時間尿中Ｍ蛋白の≧９０％の減少又は＜２００ｍｇ／２４ｈまでの減少
・遊離軽鎖（ＦＬＣ）：血清及び尿Ｍ蛋白が測定不能である場合、Ｍ蛋白基準の代わりに、腫瘍由来及び非腫瘍由来ＦＬＣレベルの間の差を≧５０％減少させる必要がある。
・血清及び尿Ｍ蛋白が測定不能であり、無血清光アッセイも測定不能である場合：ベースラインの骨髄形質細胞の割合が≧３０％である場合は、Ｍ蛋白の代わりに形質細胞における≧５０％減少が求められる。
・上で挙げられる基準に加えて、ベースラインで存在する場合、軟部組織の形質細胞腫の大きさを≧５０％減少させることも求められる。

【0193】

非常に良好な部分奏効についてのＩＭＷＧ奏効基準は、
・血清及び尿Ｍタンパクが免疫固定で検出できるが、電気泳動で検出できないか、又は血清Ｍタンパク＋尿Ｍタンパクレベルの９０％以上の減少が＜１００ｍｇ／２４時間
である。

【図1】

【図2】

【配列表】

2022554362000001.app

【国際調査報告】