(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-01-04
(54)【発明の名称】認知症におけるＧＬＰ－１受容体作動薬
(51)【国際特許分類】
A61K 38/26 20060101AFI20221222BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20221222BHJP
A61K 38/16 20060101ALI20221222BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20221222BHJP
A61K 9/10 20060101ALI20221222BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20221222BHJP
A61K 47/18 20060101ALI20221222BHJP
C12N 15/16 20060101ALN20221222BHJP
C07K 14/605 20060101ALN20221222BHJP
【ＦＩ】
A61K38/26 ZNA
A61P25/28
A61K38/16
A61K9/08
A61K9/10
A61K9/20
A61K47/18
C12N15/16
C07K14/605
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022521146
(86)(22)【出願日】2020-11-05
(85)【翻訳文提出日】2022-05-19
(86)【国際出願番号】 EP2020081087
(87)【国際公開番号】W WO2021089678
(87)【国際公開日】2021-05-14
(31)【優先権主張番号】19207501.8
(32)【優先日】2019-11-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】20186623.3
(32)【優先日】2020-07-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．プルロニック
(71)【出願人】
【識別番号】509091848
【氏名又は名称】ノヴォ ノルディスク アー／エス
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】フリードリヒ、サラ
(72)【発明者】
【氏名】ハンセン、シャーロット クリスティーン シム
(72)【発明者】
【氏名】クヌーセン、ロデ ベール
(72)【発明者】
【氏名】セシェル、アンナ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA11
4C076AA22
4C076AA36
4C076AA95
4C076BB01
4C076BB16
4C076CC01
4C076DD51N
4C076FF34
4C076FF70
4C084AA02
4C084BA01
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4C084MA23
4C084MA35
4C084MA52
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4C084NA13
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4C084ZA16
4H045AA10
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA18
4H045DA30
4H045EA21
4H045EA27
4H045FA30
(57)【要約】
本発明は、（ｉ）代謝症候群を有する対象者へのＧＬＰ－１受容体作動薬、または（ｉｉ）セマグルチドの投与を含む、すべての形態および段階の認知症に対する改善された医学療法に関する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
認知症の治療のための方法であって、前記方法が、ＧＬＰ－１受容体作動薬セマグルチドを、それを必要とする対象者に投与することを含む、方法。
【請求項2】
治療が、認知症の発症リスクを低減する、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記認知症が、すべての形態およびすべての段階の認知症である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
前記認知症が、軽度の認知障害またはアルツハイマー病である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記認知症が、前臨床アルツハイマー病、アルツハイマー型の軽度の認知障害、早発性家族性アルツハイマー病、および前駆期アルツハイマー病から成る群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記ＧＬＰ－１受容体作動薬が、前記対象者に投与される唯一の薬学的に活性な成分である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記ＧＬＰ－１受容体作動薬が、溶液または懸濁液の形態などで、および任意選択で、少なくとも９０％の水を含む７．０～９．０の範囲のｐＨを有する溶液の形態で、皮下投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記ＧＬＰ－１受容体作動薬が、錠剤の形態などで、経口投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記ＧＬＰ－１受容体作動薬が、少なくとも３０％（ｗ／ｗ）の、ＳＮＡＣなどのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む錠剤の形態で投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
ＧＬＰ－１受容体作動薬の前記投与が、セマグルチドが少なくとも１６か月または少なくとも１８か月など、少なくとも１２か月投与される慢性治療である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
認知症の治療のための方法であって、前記方法が、ＧＬＰ－１受容体作動薬を、それを必要とするヒト対象者に投与することを含み、前記対象者が、代謝症候群を有し、前記ＧＬＰ－１受容体作動薬が、任意選択で１つ以上の置換、欠失、付加、および／または修飾を含む、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１）を含む、方法。
【請求項12】
前記代謝症候群が、前糖尿病、糖尿病、心血管疾患、肥満、および高血圧から成る群から選択される１つ以上の適応症である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記ＧＬＰ－１受容体作動薬が、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１）と比較して、例えば、置換、欠失、挿入、および／または修飾によって改変された最大１０個のアミノ酸を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記ＧＬＰ－１受容体作動薬が、リラグルチドまたはセマグルチドである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記方法が、請求項１～１０のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項１１～１４のいずれか一項に記載の方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、すべての形態および段階の認知症の治療で使用するためのＧＬＰ－１受容体作動薬に関する。
【背景技術】
【0002】
現在、認知症の進行を積極的に予防または遅延させるための治療選択肢はなく、過去２０年以内に認知症の治療のために承認された新しい薬理学的療法はない。ＷＨＯによれば、世界中で約５０００万人が認知症を有し、この数は２０５０年までに３倍になると予想されており、アルツハイマー病は、認知症の最も一般的な形態であり、症例の６０～７０％に寄与し得る。これまでのところ、集中的な取り組みによって、認知症の疾患の経過を予防、遅延、または修正するいかなる医学的処置も特定できておらず、これには、アミロイド－βの産生の低減またはクリアランスの増強に焦点を当てた最近の失敗に終わった試験が含まれる。したがって、認知症を有する患者のための改善された薬理学的療法が望ましい。ＧＬＰ－１受容体作動薬がヒトの認知症に効果を有するかどうかを決定することは、重要な未回答の質問である。
【発明の概要】
【0003】
本発明は、ＧＬＰ－１受容体作動薬の投与を含む、認知症に対する改善された医学療法に関する。
【0004】
いくつかの実施形態では、本発明は、認知症の治療のための方法に関し、当該方法は、ＧＬＰ－１受容体作動薬を、それを必要とする対象者に投与することを含み、当該対象者は、代謝症候群を有し、当該ＧＬＰ－１受容体作動薬は、任意選択で１つ以上の置換、欠失、付加、および／または修飾を任意に含む、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号：１）を含む。
【0005】
いくつかの実施形態では、本発明は、認知症の治療のための方法に関し、当該方法は、セマグルチドをそれを必要とする対象者に投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【0006】
【図1】図１は、プールされたＲＣＴにおける、ＧＬＰ－１受容体作動薬対プラセボを用いた認知症までの時間を示し、プールされたＲＣＴでは、ＧＬＰ－１受容体作動薬に無作為化された１５人の患者（１０００人の患者－年当たり０．６６）およびプラセボに無作為化された３２人の患者（１０００人の患者－年当たり１．４１）が、認知症を発症した。ＧＬＰ－１ＲＡ＝ＧＬＰ－１受容体作動薬。
【図2】図２は、全国コホートにおけるＧＬＰ－１受容体作動薬および他の二次糖尿病治療への曝露期間の１年毎の増加を伴う認知症に対するハザード比を示す。各治療への曝露に対して実施されたＣｏｘ比例ハザード回帰モデル。推定値は、曝露期間の１年の増加に対するハザード比を示す。モデルを、脳卒中、心筋梗塞、高血圧、教育的達成、および糖尿病期間の履歴について調整した。性別、年齢、および暦日は、マッチングを介して含まれた。
【図3】図３は、全国コホートのサブグループによる、ＧＬＰ－１受容体作動薬への曝露期間の１年毎の増加を伴う認知症に対するハザード比を示す。様々なサブグループにおけるＧＬＰ－１への曝露に対して実施されたＣｏｘ比例ハザード回帰モデル。推定値は、曝露期間の１年の増加に対するハザード比を示す。モデルを、脳卒中、心筋梗塞、高血圧、教育的達成、および糖尿病期間の履歴について調整した。性別、年齢、および暦日は、マッチングを介して含まれた。
【図4】図４は、全国コホートで使用された研究設計を示す。＊初めての二次糖尿病治療＝メトホルミンを含まない糖尿病治療による最初の治療、適格＝糖尿病患者のコホートに適格、症例日＝認知症を有さない１０の対照との各症例のマッチングを含む認知症診断日、症例日の５年前の曝露期間（累積糖尿病治療の期間が評価される場合）。
【図5A】図５Ａは、ＧＬＰ－１受容体作動薬および他の二次糖尿病への曝露期間の１年毎の増加を伴う認知症に対するハザード比を示す。症例日の前の過去２年を除く、全国コホートにおける治療。各治療への曝露に対して実施されたＣｏｘ比例ハザード回帰モデル。推定値は、曝露期間の１年の増加に対するハザード比を示す。モデルを、脳卒中、心筋梗塞、高血圧、教育的達成、および糖尿病期間の履歴について調整した。性別、年齢、および暦日は、マッチングを介して含まれた。
【図5B】図５Ｂは、糖尿病期間が「メトホルミンまたは二次糖尿病治療による最初の治療からの時間」として定義された場合の、全国コホートにおけるＧＬＰ－１受容体作動薬および他の二次糖尿病治療への曝露期間の１年毎の増加を伴う認知症に対するハザード比を示す。各治療への曝露に対して実施されたＣｏｘ比例ハザード回帰モデル。推定値は、曝露期間の１年の増加に対するハザード比を示す。モデルを、脳卒中、心筋梗塞、高血圧、教育的達成、および糖尿病期間の履歴について調整した。性別、年齢、および暦日は、マッチングを介して含まれた。
【図6A】図６Ａは、全国コホートにおける、認知症の診断の３、５、および１０年前に評価されたＧＬＰ－１受容体作動薬への曝露期間の１年毎の増加を伴う認知症に対するハザード比を示す。＊主要解析。Ｃｏｘ比例ハザード回帰モデルは、ＧＬＰ－１受容体作動薬曝露のために実施され、認知症の前の３、５、および１０年間の曝露ウインドウの期間中に評価された。推定値は、曝露期間の１年の増加に対するハザード比を示す。モデルを、脳卒中、心筋梗塞、高血圧、教育的達成、および糖尿病期間の履歴について調整した。性別、年齢、および暦日は、マッチングを介して含まれた。
【図6B】図６Ｂは、マッチングを介して年齢、性別、および暦日に対して調整された全国コホートにおけるＧＬＰ－１受容体作動薬への曝露期間の１年毎の増加を伴う認知症に対するハザード比を示す。ＧＬＰ－１受容体作動薬への曝露に対して実施されたＣｏｘ比例ハザード回帰モデル。推定値は、曝露期間の１年の増加に対するハザード比を示す。モデルを、マッチングを介して性別、年齢、および暦日に対して調整した。
【図6C】図６Ｃは、全国コホートにおけるＧＬＰ－１受容体作動薬への曝露期間の１年毎の増加を伴う死亡による競合リスクに対するハザード比を示す。ＧＬＰ－１受容体作動薬への曝露に対して実施されたＣｏｘ比例ハザード回帰モデル。推定値は、曝露期間の１年の増加に対するハザード比を示す。モデルを、脳卒中、心筋梗塞、高血圧、教育的達成、および糖尿病期間の履歴について調整した。性別、年齢、および暦日は、マッチングを介して含まれた。
【図8】図８は、ビヒクルと比較した、ステップスルー潜時（図８）および脱出潜時（図９）を表す、セマグルチド投与後のステップスルー型受動的回避試験で測定された場合の、ＳＡＭＰ８マウスにおける長期記憶の改善を示す。
【発明を実施するための形態】
【0007】
本発明者らは、驚くべきことに、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）受容体作動薬の投与が、代謝症候群を有する対象者における認知症のリスクを低減したことを発見した。さらに、本発明者らは、驚くべきことに、セマグルチドが、動物モデルにおいて認知症を改善したことを発見した。
【0008】
いくつかの実施形態では、本発明は、認知症の治療のための方法に関し、当該方法は、ＧＬＰ－１受容体作動薬をそれを必要とする対象者に投与することを含み、当該対象者は、代謝症候群を有する。いくつかの実施形態では、本発明は、認知症の治療のための方法に関し、当該方法は、ＧＬＰ－１受容体作動薬をそれを必要とするヒト対象者に投与することを含み、当該対象者は、前糖尿病、糖尿病、心血管疾患、肥満、および高血圧から成る群から選択される１つ以上の適応症を有する。いくつかの実施形態では、本発明は、認知症の治療のための方法に関し、当該方法は、セマグルチドをそれを必要とする対象者に投与することを含む。
【0009】
いくつかの実施形態では、本発明は、認知症の発症リスクを低減する方法に関し、当該方法は、ＧＬＰ－１受容体作動薬をそれを必要とする対象者に投与することを含み、当該対象者は、代謝症候群を有する。いくつかの実施形態では、本発明は、認知症の発症リスクを低減するための方法に関し、当該方法は、ＧＬＰ－１受容体作動薬をそれを必要とする対象者に投与することを含み、当該対象者は、前糖尿病、糖尿病、心血管疾患、肥満、および高血圧から成る群から選択される１つ以上の適応症を有する。いくつかの実施形態では、本発明は、認知症の発症リスクを低減する方法に関し、当該方法は、セマグルチドをそれを必要とする対象者に投与することを含む。
【0010】
認知症は様々な程度の重症度で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される「認知症」という用語は、認知症疾患連続体におけるすべての形態および段階を指す。いくつかの実施形態では、認知症は、ＩＣＤ－１１に定義される適応症の群から選択される：アルツハイマー病による認知症；早発性アルツハイマー病による認知症；常染色体優性アルツハイマー型認知症、プレセニリン１の変異；常染色体優性アルツハイマー型認知症、プレセニリン２の変異；常染色体優性アルツハイマー型認知症、アミロイド前駆体タンパク質の変異；遅発性アルツハイマー病による認知症；脳血管疾患を伴うアルツハイマー型認知症、混合型；他の非血管系の病因を伴うアルツハイマー型認知症、混合型；非健忘性アルツハイマー型認知症サブタイプ；非健忘性アルツハイマー型認知症、ロゴペニックバリアント；原発性進行性失語を伴う非健忘性アルツハイマー病、ロゴペニックバリアント；非健忘性アルツハイマー型認知症、視空間バリアント；後部皮質萎縮を伴う非健忘性アルツハイマー病、視空間バリアント；非健忘性アルツハイマー型認知症、前頭葉バリアント；精神病を伴うアルツハイマー型認知症；うつ病を伴うアルツハイマー型認知症；脳血管疾患により認知症；血管性認知症出血サブタイプ；血管性認知症虚血サブタイプ；多発梗塞性認知症；戦略的部位の単一梗塞性認知症；皮質下性血管性脳症による認知症；低酸素脳症による認知症；遺伝的原因による認知症；中枢神経系血管炎による認知症；高血圧性脳症による認知症；高血圧性脳内出血による認知症；脳アミロイドアンギオパチーによる認知症；レビー小体病による認知症；前頭側頭型認知症；前頭側頭型認知症、行動バリアント；前頭側頭型認知症、言語バリアント；前頭側頭型認知症、非流暢または失文法バリアント；前頭側頭型認知症、意味性バリアント；前頭側頭型認知症、ロゴペニックバリアント；運動ニューロン疾患を伴う前頭側頭型認知症；骨パジェット病を伴う家族性封入体ミオパチーを伴う前頭側頭型認知症；遺伝子変異による前頭側頭型認知症；Ｃ９ｏｒｆ７２変異による前頭側頭型認知症；ＭＡＰＴ変異による前頭側頭型認知症；ＶＣＰ変異による前頭側頭型認知症；ＧＲＮ変異による前頭側頭型認知症；ＣＨＭＰ２Ｂ変異による前頭側頭型認知症；ＦＵＳ変異による前頭側頭型認知症；ＴＡＲＤＢＰ変異による前頭側頭型認知症；他のまたは新しい変異による前頭側頭型認知症；医薬を含む精神活性物質による認知症；アルコールの使用による認知症；鎮静剤、睡眠薬、または抗不安薬の使用による認知症；幻覚剤後知覚障害；揮発性吸入剤の使用による認知症；放射線後認知症；一酸化炭素中毒による認知症；薬物中毒による認知症；マンガン毒性による認知症またはパーキンソニズム；他に分類される疾患による認知症；ある特定の指定の中枢神経系変性疾患による認知症；パーキンソン病による認知症；ハンチントン病による認知症；大脳皮質基底核変性症による認知症；進行性核上性麻痺による認知症；ニューロフィラメント封入体病による認知症；進行性皮質下グリオーシスによる認知症；多系統萎縮症による認知症；脊髄小脳失調症による認知症；脳内の鉄沈着を伴う神経変性による認知症；白質ジストロフィーによる認知症；グアムのパーキンソニズム－認知症複合による認知症；ある特定の指定の感染性疾患による認知症；ヒト免疫不全ウイルスによる認知症；神経梅毒による認知症；ヘルペス脳炎による認知症；トリパノソーマ症による認知症；神経嚢虫症による認知症；ライム病による認知症；ウィップル病による認知症；進行性多巣性白質脳症による認知症；ある特定の指定の原発性変性認知症；神経原線維変化認知症；家族性多系統タウオパチー；嗜銀性顆粒病；ある特定の指定の中枢神経系障害による認知症；多発性硬化症による認知症；プリオン病による認知症；孤発性クロイツフェルトヤコブ病による認知症；バリアントクロイツフェルトヤコブ病による認知症；家族性クロイツフェルトヤコブ病による認知症；医原性クロイツフェルトヤコブ病による認知症；孤発性致死性不眠症による認知症；致死性家族性不眠症による認知症；ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群による認知症；クールー病による認知症；急性脱髄脳脊髄炎による認知症；亜急性硬化性全脳炎による認知症；橋本脳症による認知症；傍腫瘍性脳炎による認知症；自己免疫性脳炎による認知症；原発性中枢神経系新生物による認知症；転移性脳腫瘍による認知症；てんかんによる認知症；正常圧水頭症による認知症；脳に関与する代謝障害による認知症；頭部傷害による認知症；慢性硬膜下血腫による認知症；閉塞性水頭症による認知症；重金属および他の毒素への曝露による認知症；栄養欠乏症による認知症；チアミン欠乏症による認知症；ビタミンＢ１２欠乏症による認知症；葉酸欠乏症による認知症；ビタミンＥ欠乏症による認知症；鉄欠乏症による認知症；他の栄養欠乏症による認知症；ペラグラによる認知症；代謝異常による認知症；高カルシウム血症による認知症；後天性甲状腺機能低下症による認知症；ウィルソン病による認知症；透析による認知症；肝不全による認知症；腎不全による認知症；染色体異常による認知症；ダウン症候群による認知症；脆弱Ｘ症候群による認知症；リウマチ性疾患による認知症；結節性多発動脈炎による認知症；全身性エリテマトーデスによる認知症；ベーチェット病による認知症；ある特定の指定の原因による認知症；認知症における行動または心理学的障害；認知症における精神病症状；認知症における気分症状；認知症における不安症状；認知症におけるアパシー；認知症における焦燥または攻撃性；認知症における脱抑制；認知症における徘徊；末期認知症；変性性認知症；初老期精神病精神障害；妄想性認知症；特に指定のない初老期認知症；老年期認知症；ならびに高齢者認知症。いくつかの実施形態では、認知症は、軽度の認知障害、アルツハイマー病、混合型認知症、血管性認知症、レビー小体病を伴う認知症、前頭側頭型認知症、初老期認知症、および老年期認知症から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、認知症は、軽度の認知障害または軽度の認知症を伴うアルツハイマー病連続体である。いくつかの実施形態では、認知症は、アルツハイマー型の軽度の認知障害などの軽度の認知障害である。いくつかの実施形態では、認知症は、前臨床アルツハイマー病、アルツハイマー型の軽度の認知障害、早発性家族性アルツハイマー病、または前駆期アルツハイマー病などのアルツハイマー病である。いくつかの実施形態では、認知症は、アルツハイマー型の軽度の認知障害である。いくつかの実施形態では、認知症は、混合型認知症である。いくつかの実施形態では、認知症は、血管性認知症である。いくつかの実施形態では、認知症は、レビー小体を伴う認知症である。いくつかの実施形態では、認知症は、前頭側頭型認知症である。いくつかの実施形態では、認知症は、初老期認知症である。いくつかの実施形態では、認知症は、老年期認知症である。
【0011】
いくつかの実施形態では、本明細書で使用される「治療」という用語は、参照される医学的適応症を予防、遅延、発症のリスクを低減、改善、または治癒的に治療することを包含する。治療は、症候性治療または疾患修飾治療であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される治療という用語は、参照される医学的適応症を予防することを指す。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される治療という用語は、参照される医療適応症を遅延させること（例えば、発症を遅延させること）を指す。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される治療という用語は、参照される医学的適応症を発症するリスクを低減することを指す。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される治療という用語は、参照される医学的適応症を改善することを指す。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される治療という用語は、参照される医学的適応症を治癒的に治療することを指す。
【0012】
サブ集団
本発明に従ってＧＬＰ－１受容体作動薬を投与される対象者は、成人のヒト（大人とも呼ばれる）などのヒトであり得る。いくつかの実施形態では、対象者は、代謝症候群を有する。本明細書で使用される場合、「代謝症候群」という用語は、前糖尿病、糖尿病、心血管疾患、肥満、および高血圧から成る群から選択される１つ以上の適応症を指す。いくつかの実施形態では、「代謝症候群」は、前糖尿病、糖尿病、心血管疾患、肥満、および高血圧から成る群から選択される少なくとも２つの適応症を指す。いくつかの実施形態では、「代謝症候群」は、前糖尿病、糖尿病、心血管疾患、肥満、および高血圧から成る群から選択される少なくとも３つの適応症を指す。いくつかの実施形態では、対象者は、前糖尿病を有する。いくつかの実施形態では、対象者は、糖尿病を有する。いくつかの実施形態では、糖尿病は、２型糖尿病である。いくつかの実施形態では、対象者は、肥満を有する。いくつかの実施形態では、対象者は、心血管疾患を有する。いくつかの実施形態では、対象者は、肥満を有する。いくつかの実施形態では、肥満は、少なくとも２７ｋｇ／ｍ２または少なくとも３０ｋｇ／ｍ２など、少なくとも２５ｋｇ／ｍ２のＢＭＩである。いくつかの実施形態では、対象者は、高血圧を有する。いくつかの実施形態では、心血管疾患は、冠動脈疾患（狭窄および心筋梗塞など）、脳卒中、心不全、高血圧性心疾患、リウマチ性心疾患、心筋症、心拍リズム異常、先天性心疾患、心臓弁膜症、心臓炎、大動脈瘤、末梢動脈疾患、血栓塞栓性疾患、および静脈血栓症のうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、対象者は、以前にインスリンを投与されたことがある。
本発明に従ってＧＬＰ－１受容体作動薬を投与される対象者は、成人のヒト（大人とも呼ばれる）などのヒトであり得る。いくつかの実施形態では、対象者は、代謝症候群を有する。本明細書で使用される場合、「代謝症候群」という用語は、前糖尿病、糖尿病、心血管疾患、肥満、および高血圧から成る群から選択される１つ以上の適応症を指す。いくつかの実施形態では、「代謝症候群」は、前糖尿病、糖尿病、心血管疾患、肥満、および高血圧から成る群から選択される少なくとも２つの適応症を指す。いくつかの実施形態では、「代謝症候群」は、前糖尿病、糖尿病、心血管疾患、肥満、および高血圧から成る群から選択される少なくとも３つの適応症を指す。いくつかの実施形態では、対象者は、前糖尿病を有する。いくつかの実施形態では、対象者は、糖尿病を有する。いくつかの実施形態では、糖尿病は、２型糖尿病である。いくつかの実施形態では、対象者は、肥満を有する。いくつかの実施形態では、対象者は、心血管疾患を有する。いくつかの実施形態では、対象者は、肥満を有する。いくつかの実施形態では、肥満は、少なくとも２７ｋｇ／ｍ２または少なくとも３０ｋｇ／ｍ２など、少なくとも２５ｋｇ／ｍ２のＢＭＩである。いくつかの実施形態では、対象者は、高血圧を有する。いくつかの実施形態では、心血管疾患は、冠動脈疾患（狭窄および心筋梗塞など）、脳卒中、心不全、高血圧性心疾患、リウマチ性心疾患、心筋症、心拍リズム異常、先天性心疾患、心臓弁膜症、心臓炎、大動脈瘤、末梢動脈疾患、血栓塞栓性疾患、および静脈血栓症のうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、対象者は、以前にインスリンを投与されたことがある。
【0013】
ＧＬＰ－１受容体作動薬
本明細書で使用される「ＧＬＰ－１受容体作動薬」という用語は、ヒトＧＬＰ－１受容体を完全または部分的に活性化する化合物を指す。いくつかの実施形態では、本発明で使用するためのＧＬＰ－１受容体作動薬は、アシル化ＧＬＰ－１受容体作動薬である。ＧＬＰ－１受容体作動薬に関連して使用される場合、「アシル化」という用語は、脂肪酸または脂肪二酸などの親油性部分を含む少なくとも１つの置換基を共有結合されたＧＬＰ－１受容体作動薬を指す。いくつかの実施形態では、置換基は、脂肪酸または脂肪二酸を含む。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬という用語、ならびに本明細書に記載の特定のＧＬＰ－１受容体作動薬はまた、その塩形態も包含する。
本明細書で使用される「ＧＬＰ－１受容体作動薬」という用語は、ヒトＧＬＰ－１受容体を完全または部分的に活性化する化合物を指す。いくつかの実施形態では、本発明で使用するためのＧＬＰ－１受容体作動薬は、アシル化ＧＬＰ－１受容体作動薬である。ＧＬＰ－１受容体作動薬に関連して使用される場合、「アシル化」という用語は、脂肪酸または脂肪二酸などの親油性部分を含む少なくとも１つの置換基を共有結合されたＧＬＰ－１受容体作動薬を指す。いくつかの実施形態では、置換基は、脂肪酸または脂肪二酸を含む。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬という用語、ならびに本明細書に記載の特定のＧＬＰ－１受容体作動薬はまた、その塩形態も包含する。
【0014】
したがって、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、「ＧＬＰ－１活性」を示すべきであるということになり、ＧＬＰ－１活性は、化合物、すなわち、ＧＬＰ－１受容体作動薬の、ＧＬＰ－１受容体に結合し、かつシグナル伝達経路を開始し、その結果インスリン分泌促進作用または当該技術分野で既知であるような他の生理学的効果をもたらす能力を指す。いくつかの実施形態では、「ＧＬＰ－１受容体作動薬」は、当該技術分野で公知の方法（例えば、ＷＯ９８／０８８７１を参照されたい）によって測定したときに１μＭ未満、例えば１００ｎＭ未満の、例えば、親和性定数（ＫＤ）で、ＧＬＰ－１受容体に結合するか、またはその効力（ＥＣ５０）で受容体を活性化し、インスリン分泌促進活性を示し、ここで、インスリン分泌促進活性は、当業者に公知のインビボまたはインビトロアッセイで測定され得る。例えば、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、血中グルコースが増加した（例えば、静脈内グルコース負荷試験（ＩＶＧＴＴ）を使用して得られる）動物に投与され得る。当業者であれば、好適なグルコース用量および好適な採血方法を決定し（例えば、ＩＶＧＴＴに関する動物種に応じて）、経時的な血漿インスリン濃度を測定することができるであろう。好適なアッセイは、ＷＯ２０１５／１５５１５１などに記載されている。
【0015】
５０％効果濃度（ＥＣ５０）という用語は一般的に、用量反応曲線を参照することにより、ベースラインと最大との中間の反応を誘発する濃度を指す。ＥＣ５０は、化合物の効力の尺度として使用され、その最大効果の５０％が観察される濃度を表す。本明細書に記載の置換基を含むＧＬＰ－１受容体作動薬のアルブミン結合効果のために、アッセイがヒト血清アルブミンを含むかどうかに注意することが重要である。
【0016】
ＧＬＰ－１受容体作動薬のインビトロ効力は、ＷＯ２０１５／１５５１５１、実施例２９に記載されるようにヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を含まずに決定され得、かつＥＣ５０が決定され得る。ＥＣ５０値がより低いほど、効力がより良好である。いくつかの実施形態では、（ＨＳＡなしで）決定された効力（ＥＣ５０）は、５～１０００ｐＭ、例えば１０～７５０ｐＭ、１０～５００ｐＭ、または１０～２００ｐＭである。いくつかの実施形態では、ＥＣ５０（ＨＳＡなし）は、最大５００ｐＭ、例えば最大３００ｐＭ、例えば最大２００ｐＭである。いくつかの実施形態では、ＥＣ５０（ＨＳＡなし）は、ヒトＧＬＰ－１（７－３７）と同等である。いくつかの実施形態では、ＥＣ５０（ＨＳＡなし）は、最大５０ｐＭである。さらなるそのような実施形態では、ＥＣ５０は、最大４０ｐＭ、例えば最大３０ｐＭ、例えば最大２０ｐＭ、例えば最大１０ｐＭである。いくつかの実施形態では、ＥＣ５０は、約１０ｐＭである。
【0017】
同様に、または代替的に、ＧＬＰ－１受容体作動薬のアルブミンへの結合が、ＨＳＡを含むＷＯ２０１５／１５５１５１の実施例２９のインビトロ効力アッセイを使用して測定されてもよい。血清アルブミンの存在下でのインビトロ効力、ＥＣ５０値の増加は、血清アルブミンとの親和性を反映する。いくつかの実施形態では、決定された効力（ＥＣ５０）（１％ＨＳＡを有する）は、５～１０００ｐＭ、例えば１００～７５０ｐＭ、２００～５００ｐＭ、または１００～４００ｐＭである。いくつかの実施形態では、ＥＣ５０（１％ＨＳＡを有する）は、最大７５０ｐＭ、例えば最大５００ｐＭ、例えば最大４００ｐＭ、例えば最大３００、または例えば最大２５０ｐＭである。
【0018】
必要な場合、既知のＧＬＰ－１受容体作動薬に関する倍数変動は、ＥＣ５０（試験化合物）／ＥＣ５０（既知の化合物）として計算され得、この比が０．５～１．５または０．８～１．２などである場合、効力は、同等であるとみなされる。いくつかの実施形態では、効力、ＥＣ５０（ＨＳＡなし）は、リラグルチドの効力と同等である。いくつかの実施形態では、効力、ＥＣ５０（ＨＳＡなし）は、セマグルチドの効力と同等である。いくつかの実施形態では、効力、ＥＣ５０（１％ＨＳＡを有する）は、リラグルチドの効力と同等である。いくつかの実施形態では、効力、ＥＣ５０（１％ＨＳＡを有する）は、セマグルチドの効力と同等である。
【0019】
いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、１つ以上の置換、欠失、付加、および／または修飾を含む。いくつかの実施形態では、修飾は、共有結合した置換基である。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、ヒトＧＬＰ－１（ＧＬＰ－１（７－３７））またはそのバリアントであるペプチドを含む。本明細書では「ＧＬＰ－１（７－３７）」とも呼ばれる、ヒトＧＬＰ－１は、配列ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶ ＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号１）を有する。いくつかの実施形態では、「バリアント」という用語は、１つ以上のアミノ酸置換、欠失、付加、および／または修飾を含む化合物を指す。アミノ酸残基のそのような付加または欠失は、ペプチドのＮ末端および／またはペプチドのＣ末端に発生し得る。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬を記載するために単純な用語体系が使用され、例えば、［Ａｉｂ８］ＧＬＰ－１（７－３７）は、ＧＬＰ－１（７－３７）受容体作動薬を示し、８位の自然発生のＡｌａは、Ａｉｂで置換されている。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、例えば、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１）と比較して、置換、欠失、挿入、および／または修飾によって改変された最大１２個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、例えば、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１）と比較して、置換、欠失、挿入、および／または修飾によって改変された最大１０個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、例えば、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１）と比較して、置換、欠失、挿入、および／または修飾によって改変された最大９個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、例えば、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１）と比較して、置換、欠失、挿入、および／または修飾によって改変された最大８個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、例えば、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１）と比較して、置換、欠失、挿入、および／または修飾によって改変された最大７個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、例えば、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１）と比較して、置換、欠失、挿入、および／または修飾によって改変された最大６個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、例えば、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１）と比較して、置換、欠失、挿入、および／または修飾によって改変された最大５個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、例えば、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１）と比較して、置換、欠失、挿入、および／または修飾によって改変された最大４個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、例えば、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１）と比較して、置換、欠失、挿入、および／または修飾によって改変された最大３個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、例えば、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１）と比較して、置換、欠失、挿入、および／または修飾によって改変された最大２個のアミノ酸を含む。別段の定めのない限り、ＧＬＰ－１は、Ｌ－アミノ酸のみを含む。
【0020】
いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、ＧＬＰ－１（７－３７）の全長にかけて、ＧＬＰ－１（７－３７）に対して少なくとも６０％、６５％、７０％、８０％、または９０％の配列同一性を示す。２つの化合物間の配列同一性を決定するための方法の一例として、２つのペプチド［Ａｉｂ８］ＧＬＰ－１（７－３７）およびＧＬＰ－１（７－３７）を整列させる。ＧＬＰ－１（７－３７）に対する［Ａｉｂ８］ＧＬＰ－１（７－３７）の配列同一性は、整列された同一の残基の数から異なる残基の数を減算し、ＧＬＰ－１（７－３７）中の残基の総数で除算することによって得られる。したがって、当該例では、配列同一性は、（３１－１）／３１である。
【0021】
いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬のＣ末端は、アミドである。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、ＧＬＰ－１（７－３７）またはＧＬＰ－１（７－３６）アミドである。
【0022】
ＧＬＰ－１受容体作動薬の効果を延長するために、ＧＬＰ－１受容体作動薬が、延長された半減期を有することが好ましい。半減期は、ＷＯ２０１２／１４０１１７に記載されるように、雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットまたはミニブタなどの適切なモデルにおいて、当該技術分野で既知の方法によって決定され得る。ラットの半減期は、その中の実施例３９のように決定されてもよく、ミニブタの半減期は、実施例３７のように決定されてもよい。
【0023】
いくつかの実施形態では、本発明によるＧＬＰ－１受容体作動薬は、ラットにおいて２時間超の半減期を有する。いくつかの実施形態では、本発明によるＧＬＰ－１受容体作動薬は、ラットにおいて、４時間超、例えば６時間超、例えば８時間超、例えば１０時間超、例えば１２時間超、または例えば１５時間超の半減期を有する。
【0024】
いくつかの実施形態では、本発明によるＧＬＰ－１受容体作動薬は、ミニブタにおいて２４時間超の半減期を有する。いくつかの実施形態では、本発明によるＧＬＰ－１受容体作動薬は、ミニブタにおいて、３０時間超、例えば３６時間超、例えば４２時間超、例えば４８時間超、例えば５４時間超、または例えば６０時間超の半減期を有する。
【0025】
いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、最大１２０００Ｄａ、例えば最大７５００Ｄａ、例えば最大５０００Ｄａの分子量を有する。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、最大１００００ｇ／ｍｏｌ、例えば最大８０００ｇ／ｍｏｌ、例えば最大６０００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する。
【0026】
いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、ペプチドに共有結合した１つまたは２つの置換基を含み、当該置換基は、親油性部分を含む。いくつかの実施形態では、置換基は、脂肪酸または脂肪二酸を含む。いくつかの実施形態では、置換基は、Ｃ１６、Ｃ１８、またはＣ２０脂肪酸を含む。いくつかの実施形態では、置換基は、Ｃ１６、Ｃ１８、またはＣ２０脂二肪酸を含む。
【0027】
いくつかの実施形態では、置換基は、式（Ｘ）、
を含み、式中、ｎは、少なくとも１３であり、例えば、ｎは、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９である。いくつかの実施形態では、置換基は、式（Ｘ）を含み、式中、ｎは、１３～１９の範囲、例えば１３～１７の範囲である。いくつかの実施形態では、置換基は、式（Ｘ）を含み、式中、ｎは、１３、１５、または１７である。いくつかの実施形態では、置換基は、式（Ｘ）を含み、式中、ｎは、１３である。いくつかの実施形態では、置換基は、式（Ｘ）を含み、式中、ｎは、１５である。いくつかの実施形態では、置換基は、式（Ｘ）を含み、式中、ｎは、１７である。いくつかの実施形態では、置換基は、式（ＸＩａ）、
ＨＯＯＣ－（Ｃ６Ｈ４）－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－＊（ＸＩａ）を含み、式中、ｍは、６～１４の範囲の整数である。いくつかの実施形態では、置換基は、式（ＸＩｂ）、
を含み、式中、カルボキシ基は、（Ｃ６Ｈ４）基の位置２、３、または４であり、式中、ｍは、８～１１の範囲の整数である。いくつかの実施形態では、置換基は、式（ＸＩａ）または式（ＸＩｂ）を含み、式中、ｍは、６～１４の範囲、例えば８～１１の範囲である。いくつかの実施形態では、置換基は、式（ＸＩａ）または式（ＸＩｂ）を含み、式中、ｍは、８、１０、または１２である。いくつかの実施形態では、置換基は、式（ＸＩａ）または式（ＸＩｂ）を含み、式中、ｍは、９である。いくつかの実施形態では、置換基は、式（ＸＩａ）または式（ＸＩｂ）を含み、式中、ｍは、１１である。
【化1】
ＨＯＯＣ－（Ｃ６Ｈ４）－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－＊（ＸＩａ）を含み、式中、ｍは、６～１４の範囲の整数である。いくつかの実施形態では、置換基は、式（ＸＩｂ）、
【化2】
【0028】
いくつかの実施形態では、置換基は、当該置換基において、当該置換基とＧＬＰ－１受容体作動薬中のペプチドとの間の付着点の近位に位置するリンカー（スペーサーとも呼ばれる）を含む。いくつかの実施形態では、置換基は、当該置換基において、当該置換基と当該ＧＬＰ－１受容体作動薬中のペプチドとの間の付着点の近位に位置するリンカーを含む。いくつかの実施形態では、置換基は、２つのＯＥＧなどの１つ以上の８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（ＯＥＧ）を含む。１つ以上のＯＥＧは、リンカーであり得る。
【0029】
いくつかの実施形態では、置換基は、［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］である。いくつかの実施形態では、置換基は、［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］である。いくつかの実施形態では、置換基は、［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］である。いくつかの実施形態では、置換基は、｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］－アセチル｝である。いくつかの実施形態では、置換基は、｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］－アセチル｝である。いくつかの実施形態では、置換基は、［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］－ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］である。
【0030】
いくつかの実施形態では、置換基は、ヒト血清アルブミンなどの血清アルブミンを含む。いくつかの実施形態では、置換基は、Ｆｃドメインまたは修飾ＩｇＧ４ Ｆｃドメインなどのイムノグロブリンドメインまたは断片を含む。
【0031】
いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、リラグルチド、セマグルチド、化合物Ａ、および化合物Ｂから成る群から選択される。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、リラグルチドである。リラグルチドは、ＧＬＰ－１受容体作動薬Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ２６－（Ｎ－エプシロン－（ガンマ－Ｌ－グルタミル（Ｎ－アルファ－ヘキサデカノイル）））－ＧＬＰ－１（７－３７）である。リラグルチドは、ＷＯ９８／０８８７１の実施例３７に記載されるように調製され得る。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、セマグルチドである。セマグルチドは、ＧＬＰ－１受容体作動薬Ｎ－エプシロン２６－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）である。セマグルチドは、ＷＯ２００６／０９７５３７の実施例４に記載されるように調製され得る。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、化合物Ａであり、これは、ＷＯ２０１１／０８０１０３の実施例２に示され、かつＮε２６｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝－エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝、Ｎε３７－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］－アセチル｝－［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）－ペプチドと名付けられている、ジアシル化［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）である。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、化合物Ｂであり、これは、ＷＯ２０１２／１４０１１７の実施例３１に示され、かつＮε２７－［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］－アセチル］、Ｎε３６－［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］－ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｌｙｓ２７，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３６］－ＧＬＰ－１－（７－３７）－ペプチジル－Ｇｌｕ－Ｇｌｙと名付けられている、ジアシル化［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｌｙｓ２７，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３６］－ＧＬＰ－１－（７－３７）－ペプチジル－Ｇｌｕ－Ｇｌｙである。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、デュラグルチドまたはアルビグルチドである。
【0032】
いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、その薬学的に許容可能な塩、アミド、またはエステルの形態である。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、１つ以上の薬学的に許容可能な対イオンを含む。
【0033】
医薬組成物
ＧＬＰ－１受容体作動薬は、医薬組成物の形態で投与され得る。医薬組成物は、液体または固体形態であり得る。
ＧＬＰ－１受容体作動薬は、医薬組成物の形態で投与され得る。医薬組成物は、液体または固体形態であり得る。
【0034】
非経口投与
医薬組成物は、０．１ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌの濃度のＧＬＰ－１受容体作動薬を含み得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、０．０１～５０ｍｇ／ｍｌ、または０．０１～２０ｍｇ／ｍｌ、または０．０１～１０ｍｇ／ｍｌのＧＬＰ－１受容体作動薬を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、０．１～２０ｍｇ／ｍｌのＧＬＰ－１受容体作動薬を含む。
医薬組成物は、０．１ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌの濃度のＧＬＰ－１受容体作動薬を含み得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、０．０１～５０ｍｇ／ｍｌ、または０．０１～２０ｍｇ／ｍｌ、または０．０１～１０ｍｇ／ｍｌのＧＬＰ－１受容体作動薬を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、０．１～２０ｍｇ／ｍｌのＧＬＰ－１受容体作動薬を含む。
【0035】
本明細書に記載される医薬組成物は、例えば、緩衝液系、防腐剤、張性剤、キレート剤、安定剤、および界面活性剤から成る群から選択される、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、緩衝液、等張剤、および防腐剤から成る群から選択される１つ以上などの、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。様々な賦形剤を伴った薬学的に活性な成分の製剤は、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（例えば、第１９版（１９９５年）、および任意のそれ以降の版）を参照されたい。「賦形剤」という用語は、例えば、ＧＬＰ－１受容体作動薬など、活性治療成分以外の任意の成分を幅広く指す。賦形剤は、不活性物質、非活性物質、および／または医薬的に活性でない物質であってもよい。
【0036】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、７．０～９．５または７．２～９．５など、７．０～１０．０の範囲内のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、７．０～７．８または７．８～８．２など、７．０～８．５の範囲内のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、７．４のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、８．１５のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、リン酸ナトリウム緩衝剤などのリン酸緩衝剤、例えば、リン酸二ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、プロピレングリコールなどの等張剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、フェノールなどの防腐剤を含む。
【0037】
医薬組成物は、溶液または懸濁液の形態とすることができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、水溶液または水性懸濁液などの水性組成物である。「水性組成物」という用語は、少なくとも５０％ｗ／ｗの水を含む組成物として定義される。同様に、「水溶液」という用語は、少なくとも５０％ｗ／ｗの水を含む溶液として定義され、「水性懸濁液」という用語は、少なくとも５０％ｗ／ｗの水を含む懸濁液として定義される。水性組成物は、少なくなくとも５０％ｗ／ｗの水、または少なくとも６０％、７０％、８０％、もしくはさらに少なくとも９０％ｗ／ｗの水を含み得る。
【0038】
いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、約０．１～２０ｍｇ／ｍｌのＧＬＰ－１受容体作動薬、約２～１５ｍＭのリン酸緩衝液、約２～２５ｍｇ／ｍｌのプロピレングリコールを含む医薬組成物の形態で投与され、７．０～９．０の範囲内のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、約０．１～２０ｍｇ／ｍｌのＧＬＰ－１受容体作動薬、約２～１５ｍＭのリン酸緩衝液、約２～２５ｍｇ／ｍｌのプロピレングリコール、約１～１８ｍｇ／ｍｌのフェノールを含む医薬組成物の形態で投与され、７．０～９．０の範囲内のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、約１．３４ｍｇ／ｍｌのＧＬＰ－１受容体作動薬（例えば、セマグルチド）、約１．４２ｍｇ／ｍｌのリン酸二ナトリウム二水和物、約１４．０ｍｇ／ｍｌのプロピレングリコール、約５．５ｍｇ／ｍｌのフェノールを含む医薬組成物の形態で投与され、約７．４のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬（例えば、セマグルチド）は、約１．３４ｍｇ／ｍｌのＧＬＰ－１受容体作動薬、１．４２ｍｇ／ｍｌのリン酸二ナトリウム二水和物、１４．０ｍｇ／ｍｌのプロピレングリコール、５．５ｍｇ／ｍｌのフェノールを含む医薬組成物の形態で投与され、７．４のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬（例えば、リラグルチド）は、ＧＬＰ－１受容体作動薬（例えば、３～８ｍｇ／ｍｌ）、リン酸二ナトリウム二水和物、プロピレングリコール、フェノールを含む医薬組成物の形態で投与され、約８．０～８．３のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬（例えば、リラグルチド）は、ＧＬＰ－１受容体作動薬（例えば、約６．０ｍｇ／ｍｌ）、リン酸二ナトリウム二水和物、プロピレングリコール、フェノールを含む医薬組成物の形態で投与され、約８．１５のｐＨを有する。
【0039】
経口投与
固体組成物は、本明細書にさらに記載される経口経路による投与に好適な固体組成物であり得る。いくつかの実施形態では、固体組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む。本明細書で使用される「賦形剤」という用語は、活性治療成分または活性医薬成分（ＡＰＩ）以外の任意の成分を幅広く指す。賦形剤は、不活性物質、非活性物質、および／または治療的もしくは医薬的に活性でない物質であり得る。賦形剤は、例えば、担体、ビヒクル、充填剤、結合剤、潤滑剤、滑剤、崩壊剤、流量制御剤、結晶化抑制剤可溶化剤、安定剤、着色剤、香味剤、界面活性剤、乳化剤、もしくはそれらの組み合わせとして、ならびに／または治療活性物質もしくは活性医薬成分の投与および／もしくは吸収を改善するために、様々な目的を果たし得る。使用される各賦形剤の量は、当該技術分野において慣行である範囲内で変化してもよい。経口剤形を製剤化するために使用され得る技法および賦形剤については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｈｅｓｋｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ（２０１７）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ａｎｄ Ａｌｌｅｎ，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０１３）に記載されている。いくつかの実施形態では、賦形剤は、結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン（ポビドン）など；充填剤、例えば、セルロース粉末、微結晶性セルロース、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシ－プロピルメチルセルロース、二塩基性リン酸カルシウム、コーンスターチ、アルファ化デンプンなど；潤滑剤および／または滑剤、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、トリベヘン酸グリセロールなど；流量制御剤、例えば、コロイダルシリカ、タルクなど；結晶化抑制剤、例えば、ポビドンなど；可溶化剤、例えば、プルロニック、ポビドンなど；着色剤、染料および色素、例えば、赤色または黄色酸化鉄、二酸化チタン、タルクなどを含む；ｐＨ調整剤、例えば、クエン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸ナトリウム、二塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸ナトリウムなど；界面活性剤および乳化剤、例えば、プルロニック、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエトキシ化および水添ヒマシ油など；ならびにこれらの賦形剤および／またはアジュバントのうちの２つ以上の混合物から選択され得る。
固体組成物は、本明細書にさらに記載される経口経路による投与に好適な固体組成物であり得る。いくつかの実施形態では、固体組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む。本明細書で使用される「賦形剤」という用語は、活性治療成分または活性医薬成分（ＡＰＩ）以外の任意の成分を幅広く指す。賦形剤は、不活性物質、非活性物質、および／または治療的もしくは医薬的に活性でない物質であり得る。賦形剤は、例えば、担体、ビヒクル、充填剤、結合剤、潤滑剤、滑剤、崩壊剤、流量制御剤、結晶化抑制剤可溶化剤、安定剤、着色剤、香味剤、界面活性剤、乳化剤、もしくはそれらの組み合わせとして、ならびに／または治療活性物質もしくは活性医薬成分の投与および／もしくは吸収を改善するために、様々な目的を果たし得る。使用される各賦形剤の量は、当該技術分野において慣行である範囲内で変化してもよい。経口剤形を製剤化するために使用され得る技法および賦形剤については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｈｅｓｋｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ（２０１７）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ａｎｄ Ａｌｌｅｎ，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０１３）に記載されている。いくつかの実施形態では、賦形剤は、結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン（ポビドン）など；充填剤、例えば、セルロース粉末、微結晶性セルロース、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシ－プロピルメチルセルロース、二塩基性リン酸カルシウム、コーンスターチ、アルファ化デンプンなど；潤滑剤および／または滑剤、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、トリベヘン酸グリセロールなど；流量制御剤、例えば、コロイダルシリカ、タルクなど；結晶化抑制剤、例えば、ポビドンなど；可溶化剤、例えば、プルロニック、ポビドンなど；着色剤、染料および色素、例えば、赤色または黄色酸化鉄、二酸化チタン、タルクなどを含む；ｐＨ調整剤、例えば、クエン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸ナトリウム、二塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸ナトリウムなど；界面活性剤および乳化剤、例えば、プルロニック、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエトキシ化および水添ヒマシ油など；ならびにこれらの賦形剤および／またはアジュバントのうちの２つ以上の混合物から選択され得る。
【0040】
固体組成物は、結合剤、例えば、ポビドン；デンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、微結晶性セルロース、例えば、ＦＭＣ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）製のＡｖｉｃｅｌ ＰＨ、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐ．（Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ）製のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースＭＥＴＨＯＣＥＬ；スクロース；デキストロース；コーンシロップ；ポリサッカライド；ならびにゼラチンを含んでもよい。結合剤は、乾燥結合剤および／または湿式造粒結合剤から成る群から選択されてもよい。好適な乾燥結合剤は、例えば、セルロース粉末および微結晶性セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２およびＡｖｉｃｅｌ ＰＨ ２００である。いくつかの実施形態では、固体組成物は、Ａａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２などのＡｖｉｃｅｌを含む。湿式造粒または乾式造粒に好適な結合剤は、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー（コポビドン）、ならびにセルロース誘導体、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシ－プロピルメチルセルロースである。いくつかの実施形態では、固体組成物は、ポビドンを含む。
【0041】
いくつかの実施形態では、固体組成物は、ラクトース、マンニトール、エリスリトール、スクロース、ソルビトール、リン酸カルシウム、例えば、カルシウム水素リン酸、微結晶性セルロース、粉末セルロース、粉砂糖、圧縮性糖、デキストレート、デキストリン、およびデキストロースから選択され得る充填剤を含む。いくつかの実施形態では、固体組成物は、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２またはＡｖｉｃｅｌ ＰＨ ２００などの微結晶性セルロースを含む。
【0042】
いくつかの実施形態では、固体組成物は、潤滑剤および／または滑剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、潤滑剤および／または滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリル、デベヘン酸グリセリル、ベヘノイルポリオキシル－８グリセリド、ポリエチレンオキシドポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、水添植物油、二酸化ケイ素、および／またはポリエチレングリコールなどを含む。いくつかの実施形態では、固体組成物は、ステアリン酸マグネシウムまたはデベヘン酸グリセリル（製品Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８ＡＴＯなど）を含む。
【0043】
いくつかの実施形態では、固体組成物は、崩壊剤、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または乾燥コーンスターチを含む。固体組成物は、１つ以上の界面活性剤、例えば、界面活性剤、少なくとも１つの界面活性剤、または２つの異なる界面活性剤を含んでもよい。「界面活性剤」という用語は、水溶性（親水性）部分、および脂溶性（親油性）部分から成る、任意の分子またはイオンを指す。界面活性剤は、例えば、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、および／または両性イオン界面活性剤から成る群から選択されてもよい。
【0044】
固体組成物は、送達剤または吸収促進剤をさらに含み得、本発明に関しては、ＧＬＰ－１受容体作動薬の経口曝露量を増加させることができる賦形剤である。送達剤は、アニオンＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリレートを含む、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩（本明細書ではＮＡＣの塩とも呼ばれる）であり得る。Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリレートの構造式を式（Ｉ）に示す。
【化3】
【0045】
いくつかの実施形態では、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、１つの一価カチオン、２つの一価カチオン、または１つの二価カチオンを含む。いくつかの実施形態では、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸のナトリウム塩、カリウム塩、およびカルシウム塩から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、および／またはアンモニウム塩から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、ナトリウム塩またはカリウム塩である。Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリレートの塩は、例えば、ＷＯ９６／０３００３６、ＷＯ００／０４６１８２、ＷＯ０１／０９２２０６、またはＷＯ２００８／０２８８５９に記載される方法を使用して調製され得る。Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、結晶性であってもよく、かつ／または非晶質であってもよい。いくつかの実施形態では、送達剤は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の無水物、一水和物、二水和物、三水和物、溶媒和物、または水和物の３分の１、ならびにそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、送達剤は、ＷＯ２００７／１２１３１８に記載されるように、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩である。いくつかの実施形態では、送達剤は、８－（サリチロイルアミノ）オクタン酸ナトリウムとしても既知である、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（本明細書では「ＳＮＡＣ」と呼ばれる）である。
【0046】
いくつかの実施形態では、本発明で使用するための組成物は、経口投与のために、錠剤などの固体組成物の形態である。
【0047】
いくつかの実施形態では、固体組成物は、０．５～４０ｍｇまたは１～３０ｍｇなど、０．１～５０ｍｇの範囲内の量のＧＬＰ－１受容体作動薬を含む。いくつかの実施形態では、固体組成物は、３～１８ｍｇまたは５～１５ｍｇなど、２～２０ｍｇの範囲内の量のＧＬＰ－１受容体作動薬を含む。いくつかの実施形態では、固体組成物は、約７ｍｇまたは約１４ｍｇなど、約３ｍｇの範囲内の量のＧＬＰ－１受容体作動薬を含む。
【0048】
いくつかの実施形態では、固体組成物（例えば、錠剤）の少なくとも３０％（ｗ／ｗ）は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩である。いくつかの実施形態では、固体組成物（例えば、錠剤）の少なくとも５０％（ｗ／ｗ）は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩である。いくつかの実施形態では、組成物の用量単位当たりのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の量は、０．２０～．５ｍｍｏｌ、０．２５～１．０ｍｍｏｌ、０．３０～０．７５ｍｍｏｌ、または０．４５～０．６５ｍｍｏｌなどの範囲内である。いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮＡＣの量は、７５～６００ｍｇの範囲内である。いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮＡＣの量は、用量単位当たり、約１００～約３００ｍｇなど、８０～３５０ｍｇなど、７５～４００ｍｇの範囲内である。
【0049】
いくつかの実施形態では、固体組成物は、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、固体組成物の単位用量は、０．１～５０ｍｇのＧＬＰ－１受容体作動薬、２５～６００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）（ＮＡＣ（ＳＮＡＣ）のナトリウム塩など）、および０～２５ｍｇの潤滑剤を含む。
【0050】
投与レジメン
ＧＬＰ－１受容体作動薬は、２型糖尿病を治療するために治療的に有効な量など、治療有効量で投与され得る。治療有効量のＧＬＰ－１受容体作動薬は、医師によって評価され得る。ＧＬＰ－１受容体作動薬の用量は、１～３０ｍｇまたは３～２０ｍｇなど、０．０１～５０ｍｇの範囲内であり得る。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、１日の任意の時間で投与される。
ＧＬＰ－１受容体作動薬は、２型糖尿病を治療するために治療的に有効な量など、治療有効量で投与され得る。治療有効量のＧＬＰ－１受容体作動薬は、医師によって評価され得る。ＧＬＰ－１受容体作動薬の用量は、１～３０ｍｇまたは３～２０ｍｇなど、０．０１～５０ｍｇの範囲内であり得る。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、１日の任意の時間で投与される。
【0051】
セマグルチドなどのＧＬＰ－１受容体作動薬は、週に１回、または１日１回などより頻繁に投与され得る。
【0052】
いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、週当たり０．５または１．０ｍｇなど、週当たり０．０５～３０ｍｇの範囲内の量で、任意選択で週１回投与によって投与される。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、週当たり少なくとも０．５ｍｇまたは週当たり少なくとも１ｍｇなど、週当たり少なくとも０．１ｍｇの量で、任意選択で週１回投与によって投与される。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、週当たり２０ｍｇ以下または週当たり１５ｍｇ以下など、週当たり２５ｍｇ以下の量で、任意選択で週１回投与によって投与される。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、週当たり６ｍｇ以下または週当たり３ｍｇ以下など、週当たり１０ｍｇ以下の量で、任意選択で週１回投与によって投与される。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、０．５または１．０ｍｇの量で週に１回投与される。
【0053】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、死亡のリスクを低減する。
【0054】
いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬の投与は、セマグルチドが少なくとも１６か月または少なくとも１８か月など、少なくとも１２か月投与される慢性治療である。
【0055】
非経口投与
ＧＬＰ－１受容体作動薬は、非経口投与、例えば、皮下注射を介して投与され得る。ＧＬＰ－１受容体作動薬は、３ｍｌの使い捨てペン型注射器などのペン型注射器を使用して投与され得る。
ＧＬＰ－１受容体作動薬は、非経口投与、例えば、皮下注射を介して投与され得る。ＧＬＰ－１受容体作動薬は、３ｍｌの使い捨てペン型注射器などのペン型注射器を使用して投与され得る。
【0056】
いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬の用量は、０．１～３．０ｍｇの範囲内など、０．１～５．０ｍｇの範囲内である。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬の１日用量は、０．５および１．０ｍｇから成る群から選択される。
【0057】
経口投与
ＧＬＰ－１受容体作動薬は、例えば、錠剤、コーティングされた錠剤、小袋、または硬質もしくは軟質ゼラチンカプセルなどのカプセルの形態で、経口投与され得、そのようなすべての組成物は、固体経口剤形とみなされる。経口投与は、１日１回投与とすることができる。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬の用量は、２～２０ｍｇまたは３～１５ｍｇなど、１～３０ｍｇの範囲内である。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬の用量は、３、７、または１４ｍｇである。組成物は、錠剤などの用量単位の形態であり得る。いくつかの実施形態では、単位用量の重量は、５０～７５０ｍｇの範囲内など、または約１００～５００ｍｇなど、５０ｍｇ～１０００ｍｇの範囲内である。いくつかの実施形態では、単位用量の重量は、５０～３００ｍｇまたは１００～４００ｍｇの範囲内など、７５～３５０ｍｇの範囲内である。経口投与のための錠剤は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＳＮＡＣ）のナトリウム塩など、３０％（ｗ／ｗ）のＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、錠剤へと圧縮される前に造粒され得る。組成物は、顆粒部分および／または顆粒外部分を含み得、顆粒部分は造粒されており、顆粒外部分は造粒後に添加されている。ＧＬＰ－１受容体作動薬は、顆粒部分または顆粒外部分に含まれ得る。いくつかの実施形態では、顆粒外部分は、ＧＬＰ－１受容体作動薬を含む。一実施形態では、顆粒外部分は、潤滑剤および／または滑剤をさらに含み得る。一実施形態では、顆粒部分は、潤滑剤および／または滑剤をさらに含み得る。一実施形態では、顆粒部分および顆粒外部分は、潤滑剤および／または滑剤を含み得る。
ＧＬＰ－１受容体作動薬は、例えば、錠剤、コーティングされた錠剤、小袋、または硬質もしくは軟質ゼラチンカプセルなどのカプセルの形態で、経口投与され得、そのようなすべての組成物は、固体経口剤形とみなされる。経口投与は、１日１回投与とすることができる。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬の用量は、２～２０ｍｇまたは３～１５ｍｇなど、１～３０ｍｇの範囲内である。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬の用量は、３、７、または１４ｍｇである。組成物は、錠剤などの用量単位の形態であり得る。いくつかの実施形態では、単位用量の重量は、５０～７５０ｍｇの範囲内など、または約１００～５００ｍｇなど、５０ｍｇ～１０００ｍｇの範囲内である。いくつかの実施形態では、単位用量の重量は、５０～３００ｍｇまたは１００～４００ｍｇの範囲内など、７５～３５０ｍｇの範囲内である。経口投与のための錠剤は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＳＮＡＣ）のナトリウム塩など、３０％（ｗ／ｗ）のＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、錠剤へと圧縮される前に造粒され得る。組成物は、顆粒部分および／または顆粒外部分を含み得、顆粒部分は造粒されており、顆粒外部分は造粒後に添加されている。ＧＬＰ－１受容体作動薬は、顆粒部分または顆粒外部分に含まれ得る。いくつかの実施形態では、顆粒外部分は、ＧＬＰ－１受容体作動薬を含む。一実施形態では、顆粒外部分は、潤滑剤および／または滑剤をさらに含み得る。一実施形態では、顆粒部分は、潤滑剤および／または滑剤をさらに含み得る。一実施形態では、顆粒部分および顆粒外部分は、潤滑剤および／または滑剤を含み得る。
【0058】
いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、本発明に従って投与される唯一の薬学的に活性な成分である。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、本発明において１つ以上のさらに薬学的に活性な成分と組み合わされる。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、リバスチグミン、メナンチン（メナンチン塩酸塩など）、ドネペジル、およびガランタミンから成る群から選択される１つ以上のさらに薬学的に活性な成分と組み合わされる。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、リバスチグミンと組み合わされる。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、メナンチン塩酸塩などのメナンチンと組み合わされる。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、ドネペジルと組み合わされる。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、ガランタミンと組み合わされる。
【0059】
いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬に関して本明細書で使用される「慢性治療」という用語は、治療効果をもたらすための量および頻度での投与を意味する。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬に関して本明細書で使用される「慢性治療」という用語は、０．５または１．０ｍｇなど、０．１～３．０ｍｇのＧＬＰ－１受容体作動薬（例えば、セマグルチド）の週１回投与を意味する。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬に関して本明細書で使用される「慢性治療」という用語は、０．０５、０．１、０．２、または０．３ｍｇなど、０．０５～０．３ｍｇのＧＬＰ－１受容体作動薬（例えば、セマグルチド）の１日１回投与を意味する。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬に関して本明細書で使用される「慢性治療」という用語は、０．５～４ｍｇなど、０．１～６ｍｇのＧＬＰ－１受容体作動薬（例えば、リラグルチド）の１日１回投与を意味する。本明細書で使用される「慢性治療」という用語は、長期間（例えば、少なくとも２年または少なくとも５年）の、処方された投与レジメンによる薬剤の投与（例えば、週１回投与）を指し、最大５％などの最大１０％の用量が逃されてもよく、但し、連続する用量が１０回を超えて逃されないことを条件とする。
【0060】
別段の記載がない限り、範囲は、その終点を含む。いくつかの実施形態では、「１つ（ａ）」という用語は、「１つ以上」を意味する。いくつかの実施形態では、本明細書に別段示されない限り、単数形で提示される用語は、複数の状況も含む。本明細書では、「約」という用語は、言及される値の±１０％を意味し、その値を含む。
【0061】
本発明の非限定的な実施形態
本発明の非限定的な実施形態には、以下が含まれる。
１．認知症の治療のための方法であって、当該方法が、ＧＬＰ－１受容体作動薬をそれを必要とする対象者に投与することを含み、当該対象者が、代謝症候群を有する、方法。
２．認知症の治療のための方法であって、当該方法が、セマグルチドをそれを必要とする対象者に投与することを含む、方法。
３．認知症の発症リスクを低減するための方法であって、当該方法が、ＧＬＰ－１受容体作動薬をそれを必要とするヒト対象者に投与することを含み、当該対象者が、前糖尿病、糖尿病、心血管疾患、肥満、および高血圧から成る群から選択される１つ以上の適応症を有する、方法。
４．認知症の発症リスクを低減するための方法であって、当該方法が、ＧＬＰ－１受容体作動薬をそれを必要とする対象者に投与することを含み、当該対象者が、代謝症候群を有する、方法。
５．認知症の発症リスクを低減するための方法であって、当該方法が、ＧＬＰ－１受容体作動薬をそれを必要とする対象者に投与することを含み、当該対象者が、前糖尿病、糖尿病、心血管疾患、肥満、および高血圧から成る群から選択される１つ以上の適応症を有する、方法。
６．認知症の発症リスクを低減するための方法であって、当該方法が、セマグルチドをそれを必要とする対象者に投与することを含む、方法。
７．治療が、認知症の発症リスクを低減する、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
８．当該代謝症候群が、前糖尿病、糖尿病、心血管疾患、肥満、および高血圧から成る群から選択される１つ以上の適応症である、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
９．当該対象者が、前糖尿病を有する、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法。
１０．当該対象者が、糖尿病を有する、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。
１１．当該対象者が、心血管疾患を有する、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。
１２．当該対象者が、肥満を有する、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法。
１３．当該対象者が、高血圧を有する、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、任意選択で、１つ以上の置換、欠失、付加、および／または修飾を含む、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１）を含む、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
１５．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、例えば、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１）と比較して、置換、欠失、挿入、および／または修飾によって改変された最大１２個のアミノ酸を含む、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
１６．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、例えば、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１）と比較して、置換、欠失、挿入、および／または修飾によって改変された最大１０個のアミノ酸を含む、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の方法。
１７．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、例えば、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１）と比較して、置換、欠失、挿入、および／または修飾によって改変された最大８個のアミノ酸を含む、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の方法。
１８．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、例えば、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１）と比較して、置換、欠失、挿入、および／または修飾によって改変された最大６個のアミノ酸を含む、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の方法。
１９．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、１つ以上の置換基を含む、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の方法。
２０．当該置換基が、１つ以上のＯＥＧなどのリンカーを含む、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の方法。
２１．当該リンカーが、当該置換基において、当該置換基と当該ＧＬＰ－１受容体作動薬中のペプチドとの間の付着点の近位に位置する、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法。
２２．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、最大５００ｐＭのＥＣ５０（ＨＳＡなし）を有する、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の方法。
２３．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、１２ｋＤａ以下である、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の方法。
２４．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、リラグルチド、セマグルチド、ならびに化合物Ａおよび化合物Ｂから成る群から選択される、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。
２５．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、リラグルチドである、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法。
２６．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、セマグルチドである、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の方法。
２７．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、化合物Ａである、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の方法。
２８．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、化合物Ｂである、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の方法。
２９．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、デュラグルチドである、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の方法。
３０．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、アルビグルチドである、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の方法。
３１．当該対象者が、ヒトである、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の方法。
３２．当該認知症が、認知症疾患連続体におけるすべての形態および段階である、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の方法。
３３．当該認知症が、軽度の認知障害である、実施形態１～３２のいずれか１つに記載の方法。
３４．当該認知症が、アルツハイマー病である、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。
３５．当該認知症が、前臨床アルツハイマー病、アルツハイマー型の軽度の認知障害、早発性家族性アルツハイマー病、および前駆期アルツハイマー病から成る群から選択される、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の方法。
３６．当該認知症が、前臨床アルツハイマー病である、実施形態１～３５のいずれか１つに記載の方法。
３７．当該認知症が、アルツハイマー型の軽度の認知障害である、実施形態１～３６のいずれか１つに記載の方法。
３８．当該認知症が、早発性家族性アルツハイマー病である、実施形態１～３７のいずれか１つに記載の方法。
３９．当該認知症が、前駆期アルツハイマー病である、実施形態１～３８のいずれか１つに記載の方法。
４０．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、当該対象者に投与される唯一の薬学的に活性な成分である、実施形態１～３９のいずれか１つに記載の方法。
４１．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、皮下投与される、実施形態１～４０のいずれか１つに記載の方法。
４２．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、溶液または懸濁液の形態である組成物で投与される、実施形態１～４１のいずれか１つに記載の方法。
４３．当該組成物が、少なくとも９０％の水を含む、実施形態１～４２に記載の方法。
４４．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、セマグルチドであり、皮下投与され、少なくとも９０％の水を含む７．０～９．０の範囲のｐＨを有する溶液の形態である、実施形態１～４３のいずれか１つに記載の方法。
４５．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、経口投与される、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の方法。
４６．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、錠剤の形態で投与される、実施形態１～４５のいずれか１つに記載の方法。
４７．当該錠剤の少なくとも３０％（ｗ／ｗ）が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩である、実施形態１～４６に記載の方法。
４８．当該錠剤の少なくとも５０％（ｗ／ｗ）が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩である、実施形態１～４７に記載の方法。
４９．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩が、ＳＮＡＣである、実施形態１～４８に記載の方法。
５０．当該対象者が、以前にインスリンを投与されたことがある、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の方法。
５１．当該方法が、当該対象者の死亡のリスクを低減する、実施形態１～５０のいずれか１つに記載の方法。
５２．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬の当該投与が、セマグルチドが少なくとも１６か月または少なくとも１８か月など、少なくとも１２か月投与される慢性治療である、実施形態１～５１のいずれか１つに記載の方法。
本発明の非限定的な実施形態には、以下が含まれる。
１．認知症の治療のための方法であって、当該方法が、ＧＬＰ－１受容体作動薬をそれを必要とする対象者に投与することを含み、当該対象者が、代謝症候群を有する、方法。
２．認知症の治療のための方法であって、当該方法が、セマグルチドをそれを必要とする対象者に投与することを含む、方法。
３．認知症の発症リスクを低減するための方法であって、当該方法が、ＧＬＰ－１受容体作動薬をそれを必要とするヒト対象者に投与することを含み、当該対象者が、前糖尿病、糖尿病、心血管疾患、肥満、および高血圧から成る群から選択される１つ以上の適応症を有する、方法。
４．認知症の発症リスクを低減するための方法であって、当該方法が、ＧＬＰ－１受容体作動薬をそれを必要とする対象者に投与することを含み、当該対象者が、代謝症候群を有する、方法。
５．認知症の発症リスクを低減するための方法であって、当該方法が、ＧＬＰ－１受容体作動薬をそれを必要とする対象者に投与することを含み、当該対象者が、前糖尿病、糖尿病、心血管疾患、肥満、および高血圧から成る群から選択される１つ以上の適応症を有する、方法。
６．認知症の発症リスクを低減するための方法であって、当該方法が、セマグルチドをそれを必要とする対象者に投与することを含む、方法。
７．治療が、認知症の発症リスクを低減する、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
８．当該代謝症候群が、前糖尿病、糖尿病、心血管疾患、肥満、および高血圧から成る群から選択される１つ以上の適応症である、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
９．当該対象者が、前糖尿病を有する、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法。
１０．当該対象者が、糖尿病を有する、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。
１１．当該対象者が、心血管疾患を有する、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。
１２．当該対象者が、肥満を有する、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法。
１３．当該対象者が、高血圧を有する、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、任意選択で、１つ以上の置換、欠失、付加、および／または修飾を含む、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１）を含む、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
１５．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、例えば、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１）と比較して、置換、欠失、挿入、および／または修飾によって改変された最大１２個のアミノ酸を含む、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
１６．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、例えば、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１）と比較して、置換、欠失、挿入、および／または修飾によって改変された最大１０個のアミノ酸を含む、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の方法。
１７．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、例えば、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１）と比較して、置換、欠失、挿入、および／または修飾によって改変された最大８個のアミノ酸を含む、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の方法。
１８．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、例えば、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１）と比較して、置換、欠失、挿入、および／または修飾によって改変された最大６個のアミノ酸を含む、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の方法。
１９．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、１つ以上の置換基を含む、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の方法。
２０．当該置換基が、１つ以上のＯＥＧなどのリンカーを含む、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の方法。
２１．当該リンカーが、当該置換基において、当該置換基と当該ＧＬＰ－１受容体作動薬中のペプチドとの間の付着点の近位に位置する、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法。
２２．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、最大５００ｐＭのＥＣ５０（ＨＳＡなし）を有する、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の方法。
２３．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、１２ｋＤａ以下である、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の方法。
２４．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、リラグルチド、セマグルチド、ならびに化合物Ａおよび化合物Ｂから成る群から選択される、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。
２５．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、リラグルチドである、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法。
２６．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、セマグルチドである、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の方法。
２７．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、化合物Ａである、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の方法。
２８．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、化合物Ｂである、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の方法。
２９．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、デュラグルチドである、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の方法。
３０．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、アルビグルチドである、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の方法。
３１．当該対象者が、ヒトである、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の方法。
３２．当該認知症が、認知症疾患連続体におけるすべての形態および段階である、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の方法。
３３．当該認知症が、軽度の認知障害である、実施形態１～３２のいずれか１つに記載の方法。
３４．当該認知症が、アルツハイマー病である、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。
３５．当該認知症が、前臨床アルツハイマー病、アルツハイマー型の軽度の認知障害、早発性家族性アルツハイマー病、および前駆期アルツハイマー病から成る群から選択される、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の方法。
３６．当該認知症が、前臨床アルツハイマー病である、実施形態１～３５のいずれか１つに記載の方法。
３７．当該認知症が、アルツハイマー型の軽度の認知障害である、実施形態１～３６のいずれか１つに記載の方法。
３８．当該認知症が、早発性家族性アルツハイマー病である、実施形態１～３７のいずれか１つに記載の方法。
３９．当該認知症が、前駆期アルツハイマー病である、実施形態１～３８のいずれか１つに記載の方法。
４０．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、当該対象者に投与される唯一の薬学的に活性な成分である、実施形態１～３９のいずれか１つに記載の方法。
４１．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、皮下投与される、実施形態１～４０のいずれか１つに記載の方法。
４２．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、溶液または懸濁液の形態である組成物で投与される、実施形態１～４１のいずれか１つに記載の方法。
４３．当該組成物が、少なくとも９０％の水を含む、実施形態１～４２に記載の方法。
４４．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、セマグルチドであり、皮下投与され、少なくとも９０％の水を含む７．０～９．０の範囲のｐＨを有する溶液の形態である、実施形態１～４３のいずれか１つに記載の方法。
４５．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、経口投与される、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の方法。
４６．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、錠剤の形態で投与される、実施形態１～４５のいずれか１つに記載の方法。
４７．当該錠剤の少なくとも３０％（ｗ／ｗ）が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩である、実施形態１～４６に記載の方法。
４８．当該錠剤の少なくとも５０％（ｗ／ｗ）が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩である、実施形態１～４７に記載の方法。
４９．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩が、ＳＮＡＣである、実施形態１～４８に記載の方法。
５０．当該対象者が、以前にインスリンを投与されたことがある、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の方法。
５１．当該方法が、当該対象者の死亡のリスクを低減する、実施形態１～５０のいずれか１つに記載の方法。
５２．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬の当該投与が、セマグルチドが少なくとも１６か月または少なくとも１８か月など、少なくとも１２か月投与される慢性治療である、実施形態１～５１のいずれか１つに記載の方法。
【実施例】
【0062】
実施例１－代謝症候群を有する対象者における認知症リスク低減
方法
ＧＬＰ－１受容体作動薬への曝露、およびその後の認知症の診断は、３つのプールされた二重盲検無作為化対照試験（ＲＣＴ）および糖尿病を有する患者の全国コホートを含む、長期治療曝露を用いたデータソースで評価された。これは、ＧＬＰ－１受容体作動薬の使用が、糖尿病を有する患者における認知症の発症を低減するかどうかを調査する目的で行われた。
方法
ＧＬＰ－１受容体作動薬への曝露、およびその後の認知症の診断は、３つのプールされた二重盲検無作為化対照試験（ＲＣＴ）および糖尿病を有する患者の全国コホートを含む、長期治療曝露を用いたデータソースで評価された。これは、ＧＬＰ－１受容体作動薬の使用が、糖尿病を有する患者における認知症の発症を低減するかどうかを調査する目的で行われた。
【0063】
試験および登録
研究設計およびデータソースを、潜在的な付勢の異なる主要なソースに統合する三角測量アプローチを採用して、より信頼性の高い回答を得た。最初に、３つの大型ＲＣＴから、ＧＬＰ－１受容体作動薬、リラグルチド（ＬＥＡＤＥＲ；９，３４０人の患者）、皮下セマグルチド（ＳＵＳＴＡＩＮ－６；３，２９７人の患者）、および経口セマグルチド（ＰＩＮＥＥＲ ６；３，１８３人の患者）のデータをプールした。３つの試験すべては、多施設、二重盲検、プラセボ対照心血管転帰試験であった。標準治療に加えて、プラセボもしくはリラグルチド（ＬＥＡＤＥＲ）、またはセマグルチド（ＳＵＳＴＡＩＮ－６；ＰＩＯＮＥＥＲ ６）を投与するために、確立された心血管疾患のリスクが高い、またはそれを有する２型糖尿病を有する患者を１：１の比率で無作為に割り当てた。これらの試験では、以前に記載されるように、糖尿病（ＧＬＰ－１受容体作動薬、ジペプチジルペプチダーゼ－４阻害剤（ＤＰＰ４阻害剤）、およびプラムリンチドを除く）の治療を、治験責任医師の裁量で、両群で調整または追加した。ＬＥＡＤＥＲで試験された製剤は、リラグルチド、リン酸二ナトリウム二水和物、プロピレングリコール、およびフェノールをｐＨ８．１５で含む水性組成物であった。ＳＵＳＴＡＩＮ－６で試験された製剤は、セマグルチド、リン酸二ナトリウム二水和物、プロピレングリコール、およびフェノールをｐＨ７．４で含む水性組成物であった。ＰＩＯＮＥＥＲで試験された製剤は、セマグルチドおよびＳＮＡＣを含む錠剤であった。
研究設計およびデータソースを、潜在的な付勢の異なる主要なソースに統合する三角測量アプローチを採用して、より信頼性の高い回答を得た。最初に、３つの大型ＲＣＴから、ＧＬＰ－１受容体作動薬、リラグルチド（ＬＥＡＤＥＲ；９，３４０人の患者）、皮下セマグルチド（ＳＵＳＴＡＩＮ－６；３，２９７人の患者）、および経口セマグルチド（ＰＩＮＥＥＲ ６；３，１８３人の患者）のデータをプールした。３つの試験すべては、多施設、二重盲検、プラセボ対照心血管転帰試験であった。標準治療に加えて、プラセボもしくはリラグルチド（ＬＥＡＤＥＲ）、またはセマグルチド（ＳＵＳＴＡＩＮ－６；ＰＩＯＮＥＥＲ ６）を投与するために、確立された心血管疾患のリスクが高い、またはそれを有する２型糖尿病を有する患者を１：１の比率で無作為に割り当てた。これらの試験では、以前に記載されるように、糖尿病（ＧＬＰ－１受容体作動薬、ジペプチジルペプチダーゼ－４阻害剤（ＤＰＰ４阻害剤）、およびプラムリンチドを除く）の治療を、治験責任医師の裁量で、両群で調整または追加した。ＬＥＡＤＥＲで試験された製剤は、リラグルチド、リン酸二ナトリウム二水和物、プロピレングリコール、およびフェノールをｐＨ８．１５で含む水性組成物であった。ＳＵＳＴＡＩＮ－６で試験された製剤は、セマグルチド、リン酸二ナトリウム二水和物、プロピレングリコール、およびフェノールをｐＨ７．４で含む水性組成物であった。ＰＩＯＮＥＥＲで試験された製剤は、セマグルチドおよびＳＮＡＣを含む錠剤であった。
【0064】
次に、１９９５年１月１日以降にデンマークで償還されたすべての処方薬に関する情報を保持しているデンマーク国家処方登録簿（表Ｓ１）を使用して、糖尿病の治療を受けた患者の全国コホートを識別した。１９９５年１月１日から２０１７年１２月３１日の間に、二次糖尿病治療（表Ｓ２）の初回処方を受けた全員が識別された。
【0065】
認知症の発症に関する追跡は、２００９年１月１日に開始され（図４）、これは、ＧＬＰ－１受容体作動薬が、デンマークで糖尿病に対する周知の利用可能な治療であると考えられ得た時期であったためである。二次糖尿病治療のために初めて処方された患者を正しく識別するため、１９９５年１月１日から１９９５年６月３０日までの間に処方された患者を除外した。さらに、追跡開始前に確立された認知症を有する患者、または５０歳以前に認知症を発現した患者は除外された。
【0066】
主な分析には、少なくとも５年間の二次糖尿病治療に曝露を有した全員が含まれた。
【0067】
ＧＬＰ－１受容体作動薬への曝露
３つのＲＣＴに対する所定の治療期間を、補足表Ｓ４に列挙する。全国コホートでは、ＧＬＰ－１受容体作動薬のすべての処方薬が識別され（表Ｓ２）、追跡期間を通して累積ＧＬＰ－１受容体作動薬曝露の年数が更新された。患者は、いずれかのＧＬＰ－１受容体作動薬に対して少なくとも１回の処方が償還された場合、曝露されたとみなされた。曝露期間は、少なくとも１回の処方が償還された６か月の長い間隔に従って蓄積された。
３つのＲＣＴに対する所定の治療期間を、補足表Ｓ４に列挙する。全国コホートでは、ＧＬＰ－１受容体作動薬のすべての処方薬が識別され（表Ｓ２）、追跡期間を通して累積ＧＬＰ－１受容体作動薬曝露の年数が更新された。患者は、いずれかのＧＬＰ－１受容体作動薬に対して少なくとも１回の処方が償還された場合、曝露されたとみなされた。曝露期間は、少なくとも１回の処方が償還された６か月の長い間隔に従って蓄積された。
【0068】
他の糖尿病治療への曝露
全国コホートにおいて、認知症予防に対するＧＬＰ－１受容体作動薬の潜在的な影響が、ＧＬＰ－１受容体作動薬による治療に特異的であるかどうかを試験するために、「他の二次糖尿病治療」を評価した。追跡期間中にＧＬＰ－１受容体作動薬の代替的な治療選択肢として利用可能であった、他の二次糖尿病治療、すなわち、インスリン、スルホニル尿素、ＤＰＰ４阻害剤、アカルボース、およびメグリチニドを特定した（表Ｓ２）。曝露時間は、少なくとも１回の処方が償還された６か月の長い間隔に従って蓄積された。メトホルミンを用いた単剤療法は、糖尿病に対する一次治療とみなされ、したがってＧＬＰ－１受容体作動薬と同等の治療選択肢とならないため、評価されなかった。
全国コホートにおいて、認知症予防に対するＧＬＰ－１受容体作動薬の潜在的な影響が、ＧＬＰ－１受容体作動薬による治療に特異的であるかどうかを試験するために、「他の二次糖尿病治療」を評価した。追跡期間中にＧＬＰ－１受容体作動薬の代替的な治療選択肢として利用可能であった、他の二次糖尿病治療、すなわち、インスリン、スルホニル尿素、ＤＰＰ４阻害剤、アカルボース、およびメグリチニドを特定した（表Ｓ２）。曝露時間は、少なくとも１回の処方が償還された６か月の長い間隔に従って蓄積された。メトホルミンを用いた単剤療法は、糖尿病に対する一次治療とみなされ、したがってＧＬＰ－１受容体作動薬と同等の治療選択肢とならないため、評価されなかった。
【0069】
認知症
ＲＣＴでは、規制目的のための標準化された医学用語集（ＭｅｄＤＲＡ、バージョン２１．１）を使用して、認知症の狭い範囲の検索用語を使用して認知症関連有害事象を識別した（表Ｓ３）。全国コホートにおいて、認知症は、全国患者登録簿における認知症の診断として、または全国登録簿（コリンエステラーゼ阻害剤およびメマンチン）における承認された認知症特異的治療のための最初の処方薬として定義された（表Ｓ１およびＳ２は、ＩＣＤ１０およびＡＴＣコードを列挙する）。
ＲＣＴでは、規制目的のための標準化された医学用語集（ＭｅｄＤＲＡ、バージョン２１．１）を使用して、認知症の狭い範囲の検索用語を使用して認知症関連有害事象を識別した（表Ｓ３）。全国コホートにおいて、認知症は、全国患者登録簿における認知症の診断として、または全国登録簿（コリンエステラーゼ阻害剤およびメマンチン）における承認された認知症特異的治療のための最初の処方薬として定義された（表Ｓ１およびＳ２は、ＩＣＤ１０およびＡＴＣコードを列挙する）。
【0070】
統計分析
プールされたＲＣＴについて、治療割り当てを唯一の説明変数として、Ｃｏｘ回帰を使用して治療企図解析を行い、ＧＬＰ－１受容体作動薬対プラセボの認知症の発症に対するハザード比を決定した。ＧＬＰ－１受容体作動薬対プラセボに無作為化された患者の認知症に対するハザード比を報告した。競合リスクとしての死亡を伴う認知症の発生率は、Ａａｌｅｎ－Ｊｏｈａｎｓｅｎ推定量を使用して計算した。
プールされたＲＣＴについて、治療割り当てを唯一の説明変数として、Ｃｏｘ回帰を使用して治療企図解析を行い、ＧＬＰ－１受容体作動薬対プラセボの認知症の発症に対するハザード比を決定した。ＧＬＰ－１受容体作動薬対プラセボに無作為化された患者の認知症に対するハザード比を報告した。競合リスクとしての死亡を伴う認知症の発生率は、Ａａｌｅｎ－Ｊｏｈａｎｓｅｎ推定量を使用して計算した。
【0071】
全国コホートにおいて、症例日（認知症診断日）の各患者が、認知症なしの１０の対照に年齢、性別、および暦日で一致したコホート内症例対照研究設計を採用した。認知症の発症に対するＧＬＰ－１受容体作動薬への累積曝露における差異の効果を、症例日前の５年間の曝露ウインドウでＣｏｘ回帰を用いてモデル化し（図４）、症例対対照に対するＧＬＰ－１受容体作動薬曝露の１年毎の増加に対するハザード比として報告した。期間に１年毎の増加に対するハザード比が報告された。モデルは、マッチングを介して、年齢、性別、および暦日について、ならびに曝露ウインドウ開始時の糖尿病期間（任意の二次糖尿病治療の初めての処方以降の年数）、脳卒中、心筋梗塞、高血圧、慢性腎疾患、および教育的達成（表Ｓ１およびＳ２）の情報について調整した。類似のＣｏｘ回帰モデルを、他の二次糖尿病治療の各々に採用した。さらに、ＧＬＰ－１受容体作動薬への曝露を伴う認知症に対するハザード比を、性別、年齢、インスリン曝露、および心血管状態を含むサブグループにわたって調査したが、ここで心血管疾患は、以前の脳卒中または心筋梗塞として定義された。全国コホートにおいて、１）症例日の２年前の曝露が無視された逆因果、２）「メトホルミンまたは二次糖尿病治療による最初の治療からの時間」として定義される糖尿病期間、３）曝露ウインドウの短縮および延長（それぞれ、３および１０年）、４）年齢、性別、および暦日でのマッチングのみを介する調節、ならびに５）死亡による競合リスクの影響を決定するために、予め指定された感度分析を行った。統計的有意性のレベルは５％に設定された。
【0072】
結果
研究集団
合計で、確立された心血管疾患のリスクが高い、またはそれを有する１５，８２０人の患者を、プールされたＲＣＴでＧＬＰ－１受容体作動薬またはプラセボに無作為化した。ベースライン特性を表１に表す。
研究集団
合計で、確立された心血管疾患のリスクが高い、またはそれを有する１５，８２０人の患者を、プールされたＲＣＴでＧＬＰ－１受容体作動薬またはプラセボに無作為化した。ベースライン特性を表１に表す。
【0073】
二次糖尿病治療の開始から少なくとも５年経過した１２０，０５４人の患者の全国コホートでは、２００９年から２０１７年の追跡期間中に４，８４９人の患者が認知症を発症した。症例および対照患者の特性を表２に表す。リラグルチドは、ＧＬＰ－１受容体作動薬のすべての処方薬の９５％を占めた。
【0074】
プールされたＲＣＴにおける認知症
プールされたＲＣＴでは、ＧＬＰ－１受容体作動薬に無作為化された１５人の患者、およびプラセボに無作為化された３２人の患者は、中央値３．６１年の追跡中に認知症を発症した（表Ｓ４）。
プールされたＲＣＴでは、ＧＬＰ－１受容体作動薬に無作為化された１５人の患者、およびプラセボに無作為化された３２人の患者は、中央値３．６１年の追跡中に認知症を発症した（表Ｓ４）。
【0075】
ＧＬＰ－１受容体作動薬に無作為化された患者は、プラセボに無作為化された患者と比較して、認知症を発症するリスクがより低かった（ハザード比０．４７；９５％信頼区間（ＣＩ）、０．２５～０．８６）（図１および表Ｓ５）。ＧＬＰ－１受容体作動薬の有益な効果は、１２か月の治療後に明らかとなった（図１）。
【0076】
全国コホートにおける認知症
全国コホートにおける追跡期間の中央値は７．４年であった。全国コホート内分析は、少なくとも５年間の二次糖尿病療法による治療を確実にすることにより、長期的効果を検討するように具体的に設計した。結果は、ＧＬＰ－１受容体作動薬曝露の期間の増加を伴う認知症のハザードの低減であった（図２）。他の二次糖尿病治療への曝露は、ハザード比の減少と関連しないことが判明した（図２）。ＧＬＰ－１受容体作動薬への曝露を伴う認知症に対するハザード比の低減は、性別、年齢、インスリンへの同時曝露、および心血管状態によって階層化されたサブグループ間で類似していた（図３）。
全国コホートにおける追跡期間の中央値は７．４年であった。全国コホート内分析は、少なくとも５年間の二次糖尿病療法による治療を確実にすることにより、長期的効果を検討するように具体的に設計した。結果は、ＧＬＰ－１受容体作動薬曝露の期間の増加を伴う認知症のハザードの低減であった（図２）。他の二次糖尿病治療への曝露は、ハザード比の減少と関連しないことが判明した（図２）。ＧＬＰ－１受容体作動薬への曝露を伴う認知症に対するハザード比の低減は、性別、年齢、インスリンへの同時曝露、および心血管状態によって階層化されたサブグループ間で類似していた（図３）。
【0077】
結果は、認知症の診断に至るまでの２年間で曝露を除外することによって変化しなかったが（図５Ａ）、糖尿病の期間が「メトホルミンまたは二次糖尿病治療による最初の治療からの時間」として評価された場合、ＤＤＰ４阻害剤との関連が認知症に対する保護であることが見出された（図５Ｂ）。さらに、認知症の診断前の３および１０年以内にＧＬＰ－１受容体作動薬への曝露が評価された場合、認知症の結果は変化しないままであった（図６Ａ）。マッチングを介して年齢、性別、および暦日のみを調整することによっても、同じ結果がもたらされた（図６Ｂ）。最後に、以前の認知症診断がない死亡に対するハザード比を評価した競合リスクとしての死亡の分析は、ＧＬＰ－１受容体作動薬への曝露を伴う死亡に対するより低いハザード比を示した（図６Ｃ）。
【0078】
結論として、ＧＬＰ－１受容体作動薬による治療は、糖尿病を有する患者における認知症のリスク低減と関連していることが見出された。
【表1】
【表2-1】
【表2-2】
【表3】
【表4】
【表5】
【表6】
【表7】
【表8】
【0079】
実施例２－セマグルチドは、老化促進プローン８（ＳＡＭＰ８）マウスにおける認知機能低下を防止する
近交系老化促進マウスプローン８（ＳＡＭＰ８）モデルは、測定可能な認知機能低下を含む、孤発性（定義された遺伝的原因によって駆動されない）アルツハイマー認知症と関連する表現型を示す非トランスジェニックマウス系統である。ＳＡＭＰ８マウスは、促進された加齢およびそれゆえにモデル加齢関連の代謝合併症を示す、酸化ストレスおよび炎症のマーカーの増加を示す。脳におけるアミロイドプラークの蓄積などの明白な神経病理学の存在の前に、このモデルでは認知障害を測定することができるため、このマウスモデルにより、認知機能低下の防止に対する薬剤効果の評価が可能になり、ヒトにおける疾患の早期段階をモデル化する。
近交系老化促進マウスプローン８（ＳＡＭＰ８）モデルは、測定可能な認知機能低下を含む、孤発性（定義された遺伝的原因によって駆動されない）アルツハイマー認知症と関連する表現型を示す非トランスジェニックマウス系統である。ＳＡＭＰ８マウスは、促進された加齢およびそれゆえにモデル加齢関連の代謝合併症を示す、酸化ストレスおよび炎症のマーカーの増加を示す。脳におけるアミロイドプラークの蓄積などの明白な神経病理学の存在の前に、このモデルでは認知障害を測定することができるため、このマウスモデルにより、認知機能低下の防止に対する薬剤効果の評価が可能になり、ヒトにおける疾患の早期段階をモデル化する。
【0080】
ここで、ＳＡＭＰ８マウスを利用して、記憶障害および認知機能低下に対するセマグルチド治療の影響を特徴付けた。げっ歯類における認知障害を評価するために一般的に使用される２つの行動試験を用いて、短期記憶（Ｙ字型迷路試験）および長期記憶（ステップスルー型受動的回避試験）への効果をアッセイした。Ｙ字型迷路は、短期記憶の試験であり、以前に訪問されたものに戻るのではなく、迷路の新しいアームに入る頻度である自発的交替を測定することによって空間作業記憶および探索的行動を評価する（方法に記載される）。ステップスルー型受動的回避試験は、特定の状況に対する嫌悪刺激の関連に関する学習を評価することによって、連想的長期記憶を測定する（方法に記載される）。ＳＡＭＰ８マウスは、加齢に伴い、両方の試験で測定可能な障害を有する。
【0081】
方法
実験は、以下の治療群を用いて、ＳＡＭＰ８マウスを使用して実施した：ビヒクル治療されたＳＡＭＰ８（ｎ＝２４）およびセマグルチド（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ）治療されたＳＡＭＰ８（ｎ＝１１）。治療は６週齢で開始した。治療は、１日１回皮下に送達され、投与の初日には３ｎｍｏｌ／ｋｇのセマグルチドの初期滴定期間、投与の２日目には１０ｎｍｏｌ／ｋｇ、およびその後は３０ｎｍｏｌ／ｋｇで進行した。
実験は、以下の治療群を用いて、ＳＡＭＰ８マウスを使用して実施した：ビヒクル治療されたＳＡＭＰ８（ｎ＝２４）およびセマグルチド（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ）治療されたＳＡＭＰ８（ｎ＝１１）。治療は６週齢で開始した。治療は、１日１回皮下に送達され、投与の初日には３ｎｍｏｌ／ｋｇのセマグルチドの初期滴定期間、投与の２日目には１０ｎｍｏｌ／ｋｇ、およびその後は３０ｎｍｏｌ／ｋｇで進行した。
【0082】
Ｙ字型迷路での試験は、８週齢および１６週齢で、それぞれ治療開始の約１５日後および７１日後に行った。Ｙ字型迷路は、等しい角度で上部収束部を幅１０ｃｍにし、底部に長さ４０ｃｍ、高さ１３ｃｍ、幅３ｃｍの３本のアームを備えた灰色のポリ塩化ビニルから成る。各マウスを１つのアームの端に配置し、８分間のセッション中に迷路全体を自由に移動させた。同じアームへの可能な戻りを含む一連のアーム進入をモニタリングし、交替は、連続した場合での３つのアームすべてへの進入として定義した。したがって、最大交替の数は、アーム進入の総数から２を引いた数であり、交替の割合は、（実際の交替／最大交替）×１００として計算した。
【0083】
ステップスルー型受動的回避行動を、１８週齢で行った。試験は、２区画ボックス（１５×２０×１５ｃｍ高）から構成される装置で行い、ここで一方の区画は白色のポリ塩化ビニル壁で照らされ、他方は黒色のポリ塩化ビニル壁およびグリッドフロアで暗くした。ギロチンドアが区画を分離した。装置より４０ｃｍ上に位置付けられた６０Ｗのランプは、実験中に白色の区画を照らした。衝撃発生器スクランブラー（Ｌａｆａｙｅｔｔｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，ＵＳＡ）を使用して、スクランブルフットショック（３秒間に０．３ｍＡ）をグリッドフロアに送ることができた。最初に訓練セッションを行い、そこで最初にギロチンドアを閉じ、各マウスを白色の区画に配置した。５秒後、ドアを持ち上げた。マウスが暗い区画に進入し、４つの足すべてをグリッドフロアに置いたとき、ドアを閉じ、３秒間フットショックを送り、暗いチャンバーをフットショックと関連付けた。保持試験は、訓練の２４時間後に実施した。各マウスを再び白色の区画に配置し、５秒後、ドアを持ち上げた。ステップスルー潜時を最大３００秒まで記録し、保持試験中にマウスが暗い区画に進入するのにかかった時間として定義した。脱出潜時を記録し、フットショックの適用後に暗いチャンバーから脱出するための保持試験における時間として定義した。
【0084】
結果
図７のデータは、ビヒクル治療されたＳＡＭＰ８マウスが、予期されたように、１６週齢（平均±ＳＥＭ：４２．８％±２．１％）で、８週齢（平均±ＳＥＭ：６９．１％±１．３％）に対して、Ｙ字型迷路における交替行動の有意に減少された割合を有したことを示す（ｐ＜０．０００１、２元配置分散分析、シダックの多重比較検定）。１６週齢のセマグルチド治療されたＳＡＭＰ８マウスは、ビヒクル治療されたＳＡＭＰ８（平均±ＳＥＭ：４２．８％±２．１％）対照と比較して、有意に改善された交替行動（平均±ＳＥＭ：７９．１％±１．６％）を有した（ｐ＜０．０００１、２元配置分散分析、シダックの多重比較検定）。これらのデータは、Ｙ字型迷路試験で測定された場合、セマグルチドが、ＳＡＭＰ８マウスの短期記憶機能の保存にプラスの効果を有することを示す。
図７のデータは、ビヒクル治療されたＳＡＭＰ８マウスが、予期されたように、１６週齢（平均±ＳＥＭ：４２．８％±２．１％）で、８週齢（平均±ＳＥＭ：６９．１％±１．３％）に対して、Ｙ字型迷路における交替行動の有意に減少された割合を有したことを示す（ｐ＜０．０００１、２元配置分散分析、シダックの多重比較検定）。１６週齢のセマグルチド治療されたＳＡＭＰ８マウスは、ビヒクル治療されたＳＡＭＰ８（平均±ＳＥＭ：４２．８％±２．１％）対照と比較して、有意に改善された交替行動（平均±ＳＥＭ：７９．１％±１．６％）を有した（ｐ＜０．０００１、２元配置分散分析、シダックの多重比較検定）。これらのデータは、Ｙ字型迷路試験で測定された場合、セマグルチドが、ＳＡＭＰ８マウスの短期記憶機能の保存にプラスの効果を有することを示す。
【0085】
セマグルチドは、ステップスルー型受動的回避試験で測定された場合、ＳＡＭＰ８マウスの長期記憶も改善した（図８～９）。セマグルチド治療されたＳＡＭＰ８マウスは、保持段階中に暗いチャンバーへの有意に増加したステップスルー潜時を有し、これは以前にフットショックと関連していた（図８；ビヒクル治療されたＳＡＭＰ８平均±ＳＥＭ：１０９．８秒±５．８秒；セマグルチド治療されたＳＡＭＰ８平均±ＳＥＭ：２６０．５秒±１４．５秒、ｐ＜０．０００１、マンホイットニー検定）。セマグルチド治療されたＳＡＭＰ８マウスはまた、暗いチャンバーからの有意により低い脱出潜時を有した（図９、ビヒクル治療されたＳＡＭＰ８平均±ＳＥＭ：８８．８秒±４．６秒、セマグルチド治療されたＳＡＭＰ８平均±ＳＥＭ：１９．０秒±３．０秒、ｐ＝０．０１、対応のないｔ検定）。
【0086】
セマグルチド治療は、ビヒクル治療された動物と比較して、体重（１６週齢；ビヒクル治療されたＳＡＭＰ８平均±ＳＥＭ：３１．０グラム±０．４３グラムまたは１４８．０％±４．６％のベースラインからの体重変化；セマグルチド治療されたＳＡＭＰ８平均±ＳＥＭ：２９．２グラム±０．７グラムまたは１４５．４％±４．２％の体重のベースラインからの変化）または血中グルコース（ビヒクル治療されたＳＡＭＰ８平均ＳＥＭ：±１３７．１ｍｇ／ｄＬ±５．６ｍｇ／ｄＬ；セマグルチド治療されたＳＡＭＰ８平均±ＳＥＭ：１３３．１ｍｇ／ｄＬ±２．２ｍｇ／ｄＬ）の差をもたらさなかった。
【0087】
結論
慢性セマグルチド治療は、ＳＡＭＰ８マウスの認知機能低下を防止した。セマグルチドは、Ｙ字型迷路における交替行動の低下を防止し、ビヒクル治療されたＳＡＭＰ８対照と比較して、改善された短期および空間記憶を示した。セマグルチドはまた、ステップスルー型受動的回避試験において、ステップスルー潜時を延長し、脱出潜時を短縮し、これは、より長期的な記憶性能および連想的学習のプラスの指標である。認知パラメータに対するこれらのプラスの効果は、さらに、血糖または体重の変化によって駆動されない、セマグルチドの新規の効果であるように思われる。実施例２は、驚くべきことに、同じ動物モデルにおいてリラグルチドについて公開されたものよりも良好なセマグルチドの効果を示す。
慢性セマグルチド治療は、ＳＡＭＰ８マウスの認知機能低下を防止した。セマグルチドは、Ｙ字型迷路における交替行動の低下を防止し、ビヒクル治療されたＳＡＭＰ８対照と比較して、改善された短期および空間記憶を示した。セマグルチドはまた、ステップスルー型受動的回避試験において、ステップスルー潜時を延長し、脱出潜時を短縮し、これは、より長期的な記憶性能および連想的学習のプラスの指標である。認知パラメータに対するこれらのプラスの効果は、さらに、血糖または体重の変化によって駆動されない、セマグルチドの新規の効果であるように思われる。実施例２は、驚くべきことに、同じ動物モデルにおいてリラグルチドについて公開されたものよりも良好なセマグルチドの効果を示す。
【0088】
実施例３－セマグルチドは、リポ多糖（ＬＰＳ）炎症マウスモデルにおける脳の炎症（神経炎症）を低減する
神経炎症は、認知症およびアルツハイマー病を含む病理の一部であり、ヒト脳撮像研究は、アルツハイマー病における炎症のマーカー増加（例えば、トランスロケータータンパク質１８ｋＤａレベル）およびヒトにおける遺伝的関連研究を強調し、アルツハイマー病に関連する遺伝子が炎症経路の一部であることを強調している。炎症はまた、ヒトにおける代謝疾患（肥満、２型糖尿病、心血管疾患）にも関連しており、したがって、代謝疾患を有する人々の認知機能低下および認知症の進行に影響を及ぼし得る。
神経炎症は、認知症およびアルツハイマー病を含む病理の一部であり、ヒト脳撮像研究は、アルツハイマー病における炎症のマーカー増加（例えば、トランスロケータータンパク質１８ｋＤａレベル）およびヒトにおける遺伝的関連研究を強調し、アルツハイマー病に関連する遺伝子が炎症経路の一部であることを強調している。炎症はまた、ヒトにおける代謝疾患（肥満、２型糖尿病、心血管疾患）にも関連しており、したがって、代謝疾患を有する人々の認知機能低下および認知症の進行に影響を及ぼし得る。
【0089】
ＬＰＳ誘発神経炎症は、げっ歯類におけるアルツハイマー病の非遺伝的モデルとして使用される。ＬＰＳは、脳免疫細胞（神経免疫細胞）を活性化する持続的な炎症刺激を提供するグラム陰性菌由来のエンドトキシンである。ミクログリアは、ＬＰＳによって活性化される脳免疫細胞型であり、神経炎症の程度は、ミクログリア特異的マーカーイオン化カルシウム結合アダプター分子１（Ｉｂａ１）によって測定される脳組織内のミクログリアの領域によって評価され得る。
【0090】
ここで、マウスにおけるＬＰＳ誘発神経炎症を使用して、アルツハイマー病で悪化する記憶および学習に関与する脳の領域である海馬における脳の炎症の減弱に対するセマグルチドの影響を評価した。
【0091】
方法
実験は、８～１０週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを使用して実施した。マウスは、研究の１日目から２８日目まで、セマグルチド（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ、１日１回皮下）またはビヒクルで治療した。炎症を誘発するために、ＬＰＳを、ビヒクルを投与された対照動物に、研究の１５～１７日目の３日間投与した（１．０ｍｇ／ｋｇ、１日１回腹腔内）。１５日目のＬＰＳ投与の１時間後に、血漿腫瘍壊死因子アルファレベルを測定することによって、炎症性サイトカインの誘発を確認した。動物は、神経炎症のマーカーを測定するために、１９日目（ＬＰＳ治療後２日目）または２８日目（ＬＰＳ治療後１１日目）のいずれかで屠殺した。すべての治療群はｎ＝８～１２を有した。
実験は、８～１０週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを使用して実施した。マウスは、研究の１日目から２８日目まで、セマグルチド（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ、１日１回皮下）またはビヒクルで治療した。炎症を誘発するために、ＬＰＳを、ビヒクルを投与された対照動物に、研究の１５～１７日目の３日間投与した（１．０ｍｇ／ｋｇ、１日１回腹腔内）。１５日目のＬＰＳ投与の１時間後に、血漿腫瘍壊死因子アルファレベルを測定することによって、炎症性サイトカインの誘発を確認した。動物は、神経炎症のマーカーを測定するために、１９日目（ＬＰＳ治療後２日目）または２８日目（ＬＰＳ治療後１１日目）のいずれかで屠殺した。すべての治療群はｎ＝８～１２を有した。
【0092】
屠殺直後、全脳を、神経炎症マーカーの免疫組織化学（ＩＨＣ）分析のために収集した。脳を、１０％中性緩衝ホルマリン中に約４８時間浸漬固定し、次いで、７０％エタノールに移し、ブロックにパラフィン包埋されるまで４℃で保存した。背側海馬の体軸を表す連続切片を４μｍで切断し、Ｓｕｐｅｒｆｒｏｓｔ ｐｌｕｓスライド上に収集した。パラフィン包埋切片をキシレン中で脱パラフィンし、一連の段階エタノール中で再水和した。Ｉｂａ１のＩＨＣは、Ｉｂａ１一次抗体（Ａｂｃａｍ、カタログ番号Ａｂ１７８８４５）を使用して行った。内因性ペルオキシダーゼ活性の抗原回収および遮断に続いて、スライドを一次抗体とともにインキュベートした。一次抗体は、リンカー二次抗体を使用して検出され、続いて、高分子ＨＲＰ－リンカー抗体コンジュゲートを使用して増幅された。次に、一次抗体をＤＡＢで色原体として可視化し、ヘマトキシリン中で対比染色した。
【0093】
Ｉｂａ１シグナルの定量的評価を行い、組織切片の海馬におけるミクログリアの領域を測定した。評価は、ＶＩＳ（Ｖｉｓｉｏｐｈａｒｍ、Ｄｅｎｍａｒｋ）ソフトウェアを用いた２ステップのプロトコルを使用して行った。まず、低倍率（１倍対物レンズ）での組織の粗検出と、関心領域（ＲＯＩ）の描写を得た。次に、ＩＨＣ陽性染色の検出を、ＲＯＩ内のより高倍率（１０倍対物レンズ）で行った。ＩＨＣ陽性染色の定量的推定値は、以下である全組織領域の面積分画（ＡＦ）として計算した。
【数1】
【0094】
結果
セマグルチドは、ＬＰＳ投与後、海馬においてミクログリア炎症マーカーＩｂａ１を減少させた。図１０の結果は、ビヒクル／ビヒクルを投与された対照と比較して、ＬＰＳ＋ビヒクルを投与されたマウスにおいて、ＬＰＳが１９日目に海馬Ｉｂａ１領域を有意に増加させたことを示し（ｐ＜０．００１、ダネットの検定１因子線形モデル；１９日目ビヒクル／ビヒクル平均±ＳＥＭ：８．９８％±０．３４％、１９日目ＬＰＳ＋ビヒクル平均±ＳＥＭ：１４．２５％±０．５４％）、神経炎症がＬＰＳによって誘発されたことを示す。２８日目に、ＬＰＳ＋ビヒクル治療されたマウスが、海馬Ｉｂａ１の領域が有意に高いことが続いていたが（ｐ＜０．０５、対ビヒクル／ビヒクル対照、ダネットの検定１因子線形モデル；２８日目ビヒクル／ビヒクル平均±ＳＥＭ：９．７７％±０．５４％、２８日目ＬＰＳ＋ビヒクル平均±ＳＥＭ：１２．１７％±０．８８％）、一方で、セマグルチド治療は、ＬＰＳ＋セマグルチド治療されたマウスにおいて、Ｉｂａ１領域を有意に低減した（ｐ＜０．０１、対ＬＰＳ＋ビヒクル治療されたマウス、ダネットの検定１因子線形モデル２８日目ＬＰＳ＋ビヒクル平均±ＳＥＭ：１２．１７％±０．８８％、２８日目ＬＰＳ＋セマグルチド平均±ＳＥＭ：８．５３％±０．４９％）。
セマグルチドは、ＬＰＳ投与後、海馬においてミクログリア炎症マーカーＩｂａ１を減少させた。図１０の結果は、ビヒクル／ビヒクルを投与された対照と比較して、ＬＰＳ＋ビヒクルを投与されたマウスにおいて、ＬＰＳが１９日目に海馬Ｉｂａ１領域を有意に増加させたことを示し（ｐ＜０．００１、ダネットの検定１因子線形モデル；１９日目ビヒクル／ビヒクル平均±ＳＥＭ：８．９８％±０．３４％、１９日目ＬＰＳ＋ビヒクル平均±ＳＥＭ：１４．２５％±０．５４％）、神経炎症がＬＰＳによって誘発されたことを示す。２８日目に、ＬＰＳ＋ビヒクル治療されたマウスが、海馬Ｉｂａ１の領域が有意に高いことが続いていたが（ｐ＜０．０５、対ビヒクル／ビヒクル対照、ダネットの検定１因子線形モデル；２８日目ビヒクル／ビヒクル平均±ＳＥＭ：９．７７％±０．５４％、２８日目ＬＰＳ＋ビヒクル平均±ＳＥＭ：１２．１７％±０．８８％）、一方で、セマグルチド治療は、ＬＰＳ＋セマグルチド治療されたマウスにおいて、Ｉｂａ１領域を有意に低減した（ｐ＜０．０１、対ＬＰＳ＋ビヒクル治療されたマウス、ダネットの検定１因子線形モデル２８日目ＬＰＳ＋ビヒクル平均±ＳＥＭ：１２．１７％±０．８８％、２８日目ＬＰＳ＋セマグルチド平均±ＳＥＭ：８．５３％±０．４９％）。
【0095】
２８日目に、ＬＰＳ＋ビヒクルを投与されたマウス（平均±ＳＥＭ：２３．８３ｇ±０．３３ｇ）とＬＰＳ＋セマグルチドを投与されたマウス（平均±ＳＥＭ：２２．９８ｇ±０．７０ｇ）との間に有意な体重差はなかった。
【0096】
結論
ＬＰＳ誘発神経炎症モデルでは、セマグルチドは、ミクログリアの領域（Ｉｂａ１）によって測定される両方の海馬における神経炎症を低減した。セマグルチド治療は、神経炎症を低減し、これがセマグルチドによる新規の機序であり得、認知に効果を有し得ることを示唆する。
ＬＰＳ誘発神経炎症モデルでは、セマグルチドは、ミクログリアの領域（Ｉｂａ１）によって測定される両方の海馬における神経炎症を低減した。セマグルチド治療は、神経炎症を低減し、これがセマグルチドによる新規の機序であり得、認知に効果を有し得ることを示唆する。
【0097】
本発明のある特定の特徴が本明細書に例示および記載されているが、ここで、多くの修正、置換、変更、および均等物が当業者に想到されるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲が、本発明の真の趣旨の範囲内にあるこうしたすべての修正および変更を網羅することを意図していることが理解されるべきである。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【配列表】
【国際調査報告】