特表 2023-500045 ＳＴＩＮＧアゴニストを用いたがんを処置する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-01-04

(54)【発明の名称】ＳＴＩＮＧアゴニストを用いたがんを処置する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/7125 20060101AFI20221222BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20221222BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20221222BHJP

【ＦＩ】

A61K31/7125

A61P35/00

A61K45/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022522274

(86)(22)【出願日】2020-10-14

(85)【翻訳文提出日】2022-04-12

(86)【国際出願番号】 US2020055633

(87)【国際公開番号】W WO2021076666

(87)【国際公開日】2021-04-22

(31)【優先権主張番号】62/914,881

(32)【優先日】2019-10-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522018907

【氏名又は名称】イミューンセンサー セラピューティクス、インコーポレイテッド

(71)【出願人】

【識別番号】507053954

【氏名又は名称】ザ・ボード・オブ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・テキサス・システム

【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＢＯＡＲＤ ＯＦ ＲＥＧＥＮＴＳ ＯＦ ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＴＥＸＡＳ ＳＹＳＴＥＭ

(74)【代理人】

【識別番号】110000855

【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】チェン、ジージェン

(72)【発明者】

【氏名】サン、リジュン

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084MA66

4C084NA05

4C084ZB26

4C086AA01

4C086AA02

4C086EA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA66

4C086NA14

4C086ZB26

(57)【要約】

本開示は、以下の構造を有する化合物（「化合物Ａ」）またはその薬学的に許容される塩を、特定の投与レジメンで、および場合により、免疫チェックポイントタンパク質を阻害する１つまたは複数の化合物との組合せで投与することによって、患者におけるがんを処置する方法を提供する。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

患者におけるがんを処置する方法であって、化合物の複数サイクルを前記患者に投与することを含み、
前記化合物が、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩であり：

【化1】

最初のサイクルは、前記化合物を４週間の期間の１、８、および１５日目に投与することを含み、ならびに
後続のサイクルは、４週間の期間の１および１５日目に前記化合物を投与することを含む、方法。

【請求項2】

前記化合物が腫瘍内投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記化合物が全身投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記化合物が皮下または筋肉内投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記化合物が、５０μｇ～６，５００μｇの範囲の用量で、サイクルが投与を指定する各日に投与される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記化合物が、１００μｇ～３，０００μｇの範囲の用量で、サイクルが投与を指定する各日に投与される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記化合物が、１００μｇ～１，２００μｇの範囲の用量で、サイクルが投与を指定する各日に投与される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記化合物が、１００μｇ～５００μｇの範囲の用量で、サイクルが投与を指定する各日に投与される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記化合物が、１００μｇ～２００μｇの範囲の用量で、サイクルが投与を指定する各日に投与される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

免疫チェックポイント阻害剤を前記患者に投与することをさらに含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記免疫チェックポイント阻害剤が最初のサイクルの前に投与される、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記最初のサイクルが、前記患者のがんが安定化した後に開始される、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記患者が、前記最初のサイクルの前に少なくとも１サイクルの免疫チェックポイント阻害剤療法を受けている、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記免疫チェックポイント阻害剤が前記最初のサイクルの後に投与される、請求項１０に記載の方法。

【請求項15】

前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、またはそれらの組合せから選択される、請求項１０から１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ－１阻害剤である、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ－Ｌ１阻害剤である、請求項１５に記載の方法。

【請求項18】

前記免疫チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ－４阻害剤である、請求項１５に記載の方法。

【請求項19】

患者におけるがんを処置する方法であって、化合物のプライミング用量とそれに続く前記化合物の維持用量とを含む投与レジメンに従って前記化合物を前記患者に投与することを含み、
前記化合物が、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩であり：

【化2】

前記プライミング用量における前記化合物の量が、各維持用量における前記化合物の量よりも少ない、方法。

【請求項20】

前記患者が、前記プライミング用量を投与する前に前記化合物を以前に投与されていなかった、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記維持用量がサイクルで投与され、最初のサイクルが４週間の期間の１、８、および１５日目に前記化合物を投与することを含み、後続のサイクルが４週間の期間の１および１５日目に前記化合物を投与することを含む、請求項１９または請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

第１の維持用量が、前記プライミング用量を投与した少なくとも３日後に投与される、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記第１の維持用量が、前記プライミング用量を投与した１週間後に投与される、請求項２１に記載の方法。

【請求項24】

前記プライミング用量が、重量基準で各維持用量の２分の１～１００分の１である、請求項１９から２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記プライミング用量が、重量基準で各維持用量の２分の１～５分の１である、請求項１９から２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記プライミング用量が、重量基準で各維持用量の５分の１～２０分の１である、請求項１９から２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記化合物が腫瘍内投与される、請求項１９から２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記化合物が全身投与される、請求項１９から２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記化合物が、皮下、静脈内、または筋肉内投与される、請求項１９から２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

各維持用量が５０μｇ～６，５００μｇの範囲である、請求項１９から２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

各維持用量が１００μｇ～３，０００μｇの範囲である、請求項１９から２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

各維持用量が１００μｇ～１，２００μｇの範囲である、請求項１９から２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

各維持用量が１００μｇ～５００μｇの範囲である、請求項１９から２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

各維持用量が１００μｇ～２００μｇの範囲である、請求項１９から２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

免疫チェックポイント阻害剤を前記患者に投与することをさらに含む、請求項１９から３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

前記免疫チェックポイント阻害剤が、前記プライミング用量を投与する前に投与される、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

前記投与レジメンが、前記患者のがんが安定化した後に開始される、請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

前記患者が、前記投与レジメンに従って前記化合物を投与する前に、少なくとも１サイクルの免疫チェックポイント阻害剤療法を受けている、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

前記免疫チェックポイント阻害剤が、前記プライミング用量を投与した後に投与される、請求項３５に記載の方法。

【請求項40】

前記免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ－Ｌ１阻害剤である、請求項３５から３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ－１阻害剤である、請求項３５から３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害に非応答性であるがん患者を処置する方法であって、化合物をＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤との組合せで前記患者に投与することを含み、
前記化合物が、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩である：

【化3】

方法。

【請求項43】

前記化合物が腫瘍内投与される、請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

前記化合物が全身投与される、請求項４２に記載の方法。

【請求項45】

前記化合物が皮下または筋肉内投与される、請求項４２に記載の方法。

【請求項46】

前記化合物が、１０μｇ～６，５００μｇの範囲の用量で投与される、請求項４２から４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

前記化合物が、１００μｇ～３，０００μｇの範囲の用量で投与される、請求項４２から４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

前記化合物が、１００μｇ～１，２００μｇの範囲の用量で投与される、請求項４２から４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

前記化合物が、１００μｇ～５００μｇの範囲の用量で投与される、請求項４２から４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

前記化合物が、１００μｇ～２００μｇの範囲の用量で投与される、請求項４２から４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項51】

前記がんが、前立腺がん、膵臓がん、リンパ腫、頭頸部がん、腎臓がん、黒色腫、結腸がん、乳がん、および肺がんから選択される、請求項１から５０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

前記患者が転移性腫瘍を有する、請求項１から５１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項53】

患者におけるがんを処置する方法であって、腫瘍内投与のためにアクセス可能な部位で、ある用量の化合物を患者に腫瘍内投与することを含み、
前記化合物が、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩であり：

【化4】

前記がんのいくつかの発生が腫瘍内投与に対してアクセス不可能であり、
前記用量が、前記アクセス不可能ながんの発生に対して前記患者による免疫応答を促進するのに十分なサイトカイン活性化をもたらす、方法。

【請求項54】

免疫チェックポイント阻害剤を前記患者に投与することをさらに含む、請求項５３に記載の方法。

【請求項55】

前記免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ－Ｌ１阻害剤である、請求項５３に記載の方法。

【請求項56】

前記免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ－１阻害剤である、請求項５３に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、とりわけ、がんを処置するための免疫系を活性化するために、特定のＳＴＩＮＧアゴニスト単独または免疫チェックポイント阻害剤との組合せの使用に関する。

【背景技術】

【0002】

進行性固形悪性腫瘍および多くの血液悪性腫瘍の処置は、満たされていない高いメディカルニーズとして定義され続けている。ほとんどの状況において、細胞傷害性化学療法および標的化キナーゼ阻害剤による処置は、薬物耐性腫瘍クローンの出現ならびにその後の腫瘍の進行および転移をもたらす。

【0003】

近年、免疫介在性腫瘍破壊の活性化を中心とした代替アプローチを通じて注目すべき成功が達成されている。免疫系は、ヒトおよび動物をがんから防御するのに極めて重要な役割を果たす。抗腫瘍効果は、抗腫瘍免疫を活性化するポジティブ因子および免疫系を阻害するネガティブ因子によって制御される。抗腫瘍免疫を阻害するネガティブ因子には、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）、プログラム細胞死－１（ＰＤ－１）、およびプログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）などの免疫チェックポイントタンパク質が含まれる。これらのチェックポイントタンパク質に対する抗体を含む免疫腫瘍学（ＩＯ）アプローチは、いくつかの種類のヒトがんにおいて顕著な有効性を示している。

【0004】

しかしながら、免疫チェックポイントの遮断を介した既存のがん免疫療法は、がん患者の一部（平均２０～３０％）のみに有効である。免疫チェックポイントの遮断に対して不応性である患者は、炎症を起こさない腫瘍、またはいわゆる「冷たい」腫瘍細胞を有することが多く、すなわち、腫瘍浸潤白血球（ＴＩＬ）、例えば、分化抗原群８（ＣＤ８）Ｔ細胞を欠くか、または腫瘍微小環境がＴＩＬの機能を抑制する。進行中のがん薬物開発研究の主な推進力は、より幅広い患者にわたってより良好な腫瘍制御を達成するために、「冷たい」腫瘍細胞を「熱い」腫瘍細胞に転換することに依然として集中している。

【0005】

病原体およびがん細胞に対する防御の第一線である自然免疫系は、非炎症性腫瘍（「冷たい」）を炎症性（「熱い」）微小環境に変えるために重要である。最近発見された自然免疫経路であるサイクリックＧＭＰ－ＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳ）－インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）経路は、抗腫瘍免疫において重要な役割を果たす。ｃＧＡＳは、Ｉ型インターフェロン経路を活性化するＤＮＡセンシング酵素である。ＤＮＡに結合すると、ｃＧＡＳが活性化されて２’３’－サイクリック－ＧＭＰ－ＡＭＰ（２’３’－ｃＧＡＭＰ）を合成し、次いでこれがアダプタータンパク質ＳＴＩＮＧに結合してこれを活性化する二次メッセンジャーとして機能する。次いで、ＳＴＩＮＧは、Ｉ型インターフェロン、サイトカインおよび他の免疫メディエーターの産生をもたらすシグナル伝達カスケードを活性化する。

【0006】

サイトカイン産生は抗腫瘍免疫を生成するために不可欠であるが、高いサイトカインレベルは安全性の懸念をもたらす。具体的には、高いサイトカインレベルは、免疫療法を受けているがん患者において炎症応答を誘発し得る。炎症応答は、免疫系を調節する他の化合物、例えば免疫チェックポイント阻害剤の存在下で増強され得る。したがって、がんを治療するための毒物学的に許容される抗腫瘍免疫療法を開発することは、さらなる進歩を必要とする重要な目標である。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

本開示は、以下の構造を有する化合物（「化合物Ａ」）、またはその薬学的に許容される塩を、特定の投与レジメンで、単独または免疫チェックポイントタンパク質を阻害する１つまたは複数の化合物との組合せで投与することを含む、がん患者を処置する方法を提供する。

【化1】

化合物Ａは、ＳＴＩＮＧを活性化することができる環状ジヌクレオチドであり、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１８／０２３０１７７号に記載されている。様々な塩形態の化合物Ａをがん患者に投与することができる。例えば、一実施形態では、治療有効量の化合物Ａのナトリウム塩をがん患者に投与する。本開示における化合物Ａへの任意の言及は、その薬学的に許容される塩も含むことが理解されよう。

【0008】

化合物Ａは、局所的および全身的に作用して強力な抗腫瘍効果を発揮することができることが発見されている。化合物Ａは、それを必要とするがん患者に特定の投与量で投与された場合、転移の拡大を実質的に低減または防止することができる。転移の発症および／または進行を低減または防止する化合物Ａの能力は、免疫チェックポイント阻害剤、特にＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－１阻害剤と一緒に投与された場合に増強され得る。さらに、化合物Ａは、単独、または免疫チェックポイント阻害剤、特にＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－１阻害剤との組合せで投与された場合、強力なアブスコパル効果を発揮することが発見されている。

【0009】

一態様では、本開示は、治療有効量の化合物Ａを患者に投与することを含む、ヒトがん患者における転移を処置する方法を提供する。ある特定の実施形態では、化合物Ａは腫瘍内投与され得る。他の実施形態では、化合物Ａは全身投与され得る。例えば、特定の実施形態では、化合物Ａは、皮下、筋肉内または静脈内に投与され得る。

【0010】

一態様では、本開示は、治療有効量の化合物Ａを患者に投与することを含む、ヒトがん患者における転移を予防する方法を提供する。ある特定の実施形態では、化合物Ａは腫瘍内投与され得る。他の実施形態では、化合物Ａは全身投与され得る。例えば、特定の実施形態では、化合物Ａは、皮下、筋肉内または静脈内に投与され得る。

【0011】

一実施形態では、本開示は、治療有効量の化合物Ａを１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤との組合せで患者に投与することを含む、ヒトがん患者における転移を処置または予防する方法を提供する。ある特定の実施形態では、患者は、化合物Ａの投与開始前に１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤による少なくとも１サイクルの処置を既に受けている。ある特定の実施形態では、化合物Ａは、１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤の投与前または投与と同時に投与される。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ－１阻害剤またはＰＤ－Ｌ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ４阻害剤である。他の実施形態では、化合物Ａは、ＣＴＬＡ４阻害剤およびＰＤ－１阻害剤またはＰＤ－Ｌ１阻害剤の投与前または投与と同時に投与される。

【0012】

本開示のいくつかの実施形態では、化合物Ａを免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、免疫チェックポイント療法に対して抵抗性または不応性であるがんを処置することができる。例えば、化合物Ａは、免疫チェックポイント療法に抵抗性の原発性または転移性腫瘍を処置するために使用することができる。化合物Ａは、免疫チェックポイント阻害剤の投与と同時に、投与前に、または投与後に、例えば１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤の処置サイクルの投与と同時に、投与前に、または投与後に投与することができる。いくつかの実施形態では、がんは、化合物Ａの非存在下で投与された場合、免疫チェックポイント阻害剤による処置に抵抗性である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間の相互作用を阻害する。例えば、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１のアンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１抗体）またはＰＤ－１のアンタゴニスト（例えば、ＰＤ－１抗体）であり得る。

【0013】

免疫チェックポイント阻害に対して不応性なある特定の腫瘍では、化合物Ａを単剤療法として投与する場合、化合物Ａを、患者を処置するのに必要な用量未満の用量で免疫チェックポイント阻害剤と一緒に投与することができることが見出されている。結果として、併用療法は、単剤療法として使用される場合に化合物Ａのより高い用量によって誘発される可能性がある有害な炎症応答を患者に誘発することなく、投与することができる。

【0014】

本開示はまた、化合物Ａを単独（すなわち、単剤療法）または免疫チェックポイント阻害剤と一緒に、それを必要とするヒトがん患者に投与するための特定の投与レジメンを提供する。本明細書に開示される投与レジメンは、過剰なサイトカイン産生にしばしば関連する同時の副作用なしに強力な抗腫瘍効果を誘発することができる。驚くべきことに、化合物Ａは、低レベルのサイトカイン産生を誘導する投与量レベルでさえ、顕著な抗腫瘍効果を示すことが発見された。したがって、本明細書に記載の特定の投与量およびレジメンを使用して投与される場合、化合物Ａは、依然として有意な抗腫瘍効果を示しながら、最小限の副作用で投与され得る。

【0015】

特定の実施形態では、本開示は、がん患者を処置する方法であって、化合物Ａの複数のサイクルを患者に投与することを含み、最初のサイクルが、４週間の期間の１、８、および１５日目に化合物Ａを投与することを含み、後続のサイクルが、４週間の期間の１および１５日目（すなわち、隔週）に化合物Ａを投与することを含む、方法を提供する。化合物Ａは、皮下、筋肉内または静脈内を含めて、腫瘍内または全身投与され得る。いくつかの実施形態では、投与を指定されたサイクルの日に、化合物Ａは５０μｇ～６，５００μｇの範囲の投与量で投与され得る。いくつかの実施形態では、投与を指定されたサイクルの日に、化合物Ａは１００μｇ～３，０００μｇの範囲の投与量で投与され得る。いくつかの実施形態では、投与を指定されたサイクルの日に、化合物Ａは１００μｇ～１，２００μｇの範囲の投与量で投与され得る。

【0016】

別の実施形態では、本開示は、がんを処置する方法であって、治療の開始時に化合物Ａのプライミング用量、引き続いて化合物Ａの維持用量の投与を含む投与レジメンをがん患者に投与することを含む、方法を提供する。例えば、プライミング用量は処置サイクルの１日目に投与され得、その後、維持用量は処置サイクルの２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１日目に開始して投与され得る。いくつかの実施形態では、投与レジメンはまた、免疫チェックポイント阻害剤の投与を伴う。免疫チェックポイント阻害剤は、化合物Ａのプライミング用量と一緒に、またはプライミング用量の投与後、例えばプライミング用量の後であるが維持用量の前に、維持用量と同時に、または維持用量の処置サイクルの後に投与され得る。

【0017】

一実施形態では、化合物Ａは、免疫チェックポイント阻害療法を既に受けているヒトがん患者、例えばがんが安定化しているヒトがん患者に投与される。特定の実施形態では、がん患者は、化合物Ａの投与前に少なくとも１または２サイクルの免疫チェックポイント阻害剤療法を受けたことがある。例えば、がん患者は、化合物Ａの投与前に２、３、４、５、６、７、または８サイクルの免疫チェックポイント阻害療法を受けたことがあり得る。これらの実施形態のうちのある特定の実施形態では、がん患者は、化合物Ａが投与される際、継続サイクルで免疫チェックポイント阻害療法を受け続ける。

【0018】

別の態様では、本開示は、患者におけるがんを処置する方法であって、腫瘍内投与のためにアクセス可能な部位で、ある用量の化合物Ａを患者に腫瘍内投与することを含み、がんのいくつかの発生が腫瘍内投与に対してアクセス不可能であり、用量が、アクセス不可能ながんの発生に対して患者による免疫応答を促進するのに十分なサイトカイン活性化をもたらす、方法を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、免疫チェックポイント阻害剤との組合せで投与される。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1】化合物Ａをマウスに投与した後の化合物およびＩＦＮβの血中レベルを示す。図１のパネルＡは、マウスに５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを投与した後の化合物Ａの血中レベルを示す。図１のパネルＢは、マウスに５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを投与した後のＩＦＮβの血中レベルを示す。図１のパネルＣは、マウスに０、０．１５、０．５０、１．５０、５、１５、および５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを投与した後のＩＦＮβの血中レベルを示す。データは、群あたり３匹のマウスの平均±ＳＤとして表した。ＩＭ：筋肉内；ＩＶ：静脈内；ＳＣ：皮下。

【0020】

【図2】ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）における様々な濃度での化合物Ａによって誘導されたＩＦＮβ、ＴＮＦα、およびインターロイキン６（ＩＬ－６）産生を示す。図２のパネルＡは、様々な濃度での化合物Ａによって誘導されたＩＦＮβ産生を示す。図２のパネルＢは、様々な濃度での化合物Ａによって誘導されたＴＮＦα産生を示す。図２のパネルＣは、様々な濃度での化合物Ａによって誘導されたＩＬ－６産生を示す。

【0021】

【図3】Ｂ１６黒色腫に対する化合物Ａの研究の結果を示す。図３のパネルＡ～パネルＣは、様々な濃度でのＢ１６黒色腫に対する化合物Ａの腫瘍内投与（単独またはＰＤ－Ｌ１抗体との組合せで投与）の腫瘍縮小効果を示す。図３のパネルＤは、腫瘍成長曲線の統計を示す。数字は、二元配置ＡＮＯＶＡ（分散分析）を使用して得られた各比較群間のｐ値を示す。図３のパネルＥ～パネルＦは、様々な濃度でのＢ１６黒色腫に対する化合物Ａの腫瘍内投与（単独またはＰＤ－Ｌ１抗体との組合せで投与）後のマウスの生存を示す。図３のパネルＨは、生存曲線に関する統計を示す。数字は、ログランク（マンテル・コックス（Ｍａｎｔｅｌ Ｃｏｘ））検定を使用して得られた各比較群間のｐ値を示す。

【0022】

【図4】ＡＧ１０４Ａ線維肉腫に対する化合物Ａの研究の結果を示す。図４のパネルＡは、ＡＧ１０４Ａ（線維肉腫）モデルに対する化合物Ａの皮下投与（単独またはＰＤ－Ｌ１抗体との組合せで投与）の腫瘍縮小効果を示す。図４のパネルＢは、ＡＧ１０４Ａ（線維肉腫）モデルに対する化合物Ａの皮下投与（単独またはＰＤ－Ｌ１抗体との組合せで投与）後のマウスの生存率を示す。図４のパネルＣは、１９日目までの腫瘍成長データの統計分析を示す。比較群間のｐ値を、二元配置ＡＮＯＶＡを使用して計算した。図４のパネルＤは、生存データの統計分析を示す。比較群間のｐ値を、ログランク（マンテル・コックス（Ｍａｎｔｅｌ Ｃｏｘ））検定を使用して得た。

【0023】

【図5】ＡＧ１０４ＬＤ線維肉腫に対する化合物Ａの皮下投与の効果を示す。ＡＧ１０４ＬＤ線維肉腫を有するＢ６Ｃ３Ｆ１マウスの群を、抗ＰＤＬ１抗体、化合物Ａ、またはその両方の組合せで、４、７、１１、１４、１８、および２１日目に処置した。各群は５匹のマウスを含んだ。図５のパネルＡは、経時的な腫瘍成長を示す。データを平均±ＳＥＭとして示す。図５のパネルＢは、経時的なマウスの生存を示す。図５のパネルＣは、腫瘍成長データの統計分析を示す。比較群間のｐ値を、二元配置ＡＮＯＶＡを使用して得た。図５のパネルＤは、マウス生存データの統計分析を示す。比較群間のｐ値を、ログランク（マンテル・コックス（Ｍａｎｔｅｌ Ｃｏｘ））検定を使用して得た。

【0024】

【図6】ＬＬ２腫瘍に対する化合物Ａの腫瘍内投与の効果を示す。ＬＬ２腫瘍を有するＣ５７ＢＬ６マウスの群を、抗ＰＤＬ１抗体、化合物Ａ、またはその両方の組合せで、５、１０、１４、および１７日目に処置した。各群は５匹のマウスを含んだ。図６のパネルＡは、経時的な腫瘍成長を示す。データを平均±ＳＥＭとして示す。図６のパネルＢは、経時的なマウスの生存を示す。図６のパネルＣは、腫瘍成長データの統計分析を示す。比較群間のｐ値を、二元配置ＡＮＯＶＡを使用して得た。図６のパネルＤは、マウス生存データの統計分析を示す。比較群間のｐ値を、ログランク（マンテル・コックス（Ｍａｎｔｅｌ Ｃｏｘ））検定を使用して得た。

【0025】

【図7】４Ｔ１腫瘍に対する化合物Ａの腫瘍内投与の効果を示す。４Ｔ１腫瘍を有するＢＡＬＢ／ｃマウスの群を、抗ＰＤＬ１抗体、化合物Ａ、またはその両方の組合せで、５、８、１１、および１５日目に処置した。各群は５匹のマウスを含んだ。図７のパネルＡは、経時的な腫瘍成長を示す。データを平均±ＳＥＭとして示す。図７のパネルＢは、経時的なマウスの生存を示す。図７のパネルＣは、腫瘍成長データの統計分析を示す。比較群間のｐ値を、二元配置ＡＮＯＶＡを使用して得た。図７のパネルＤは、マウス生存データの統計分析を示す。比較群間のｐ値を、ログランク（マンテル・コックス（Ｍａｎｔｅｌ Ｃｏｘ））検定を使用して得た。

【0026】

【図8】Ｂ１６黒色腫に対する化合物Ａのアブスコパル効果を示す。Ｂ１６黒色腫を左右の側腹部の両方に有するマウスを、５、８、１１、および１５日目に、示された用量の化合物Ａで、その右側部位（原発性）に腫瘍内処置した。左側部位（遠隔）の腫瘍は未処置のままとした。各群は７匹のマウスを含む。図８のパネルＡは、経時的な原発性腫瘍の成長を示す。図８のパネルＢは、経時的な遠隔腫瘍の成長を示す。図８のパネルＣは、パネルＡにおける腫瘍成長データの統計分析を示す。比較群間のｐ値を、二元配置ＡＮＯＶＡを使用して得た。図８のパネルＤは、パネルＢにおける腫瘍成長データの統計分析を示す。比較群間のｐ値を、二元配置ＡＮＯＶＡを使用して得た。図８のパネルＥは、経時的なマウス生存を示す。図８のパネルＦは、パネルＥにおけるマウス生存データの統計分析を示す。比較群間のｐ値を、ログランク（マンテル・コックス（Ｍａｎｔｅｌ Ｃｏｘ））検定を使用して得た。

【0027】

【図9】ＡＧ１０４Ａ線維肉腫に対する化合物Ａのアブスコパル効果を示す。ＡＧ１０４Ａ腫瘍を左右の側腹部の両方に有するＣ３Ｂ６Ｆ１マウス（Ｎ＝８）を、腫瘍接種後５、８、１１、および１５日目に、化合物Ａで右側腹部（原発性）に腫瘍内処置した。左側腹部（遠隔）の腫瘍は処置しなかった。図９のパネルＡは、経時的な原発性腫瘍の成長を示す。図９のパネルＢは、経時的な遠隔腫瘍の成長を示す。図９のパネルＣは、パネルＡにおける腫瘍成長データの統計分析を示す。比較群間のｐ値を、二元配置ＡＮＯＶＡを使用して得た。図９のパネルＤは、パネルＢにおける腫瘍成長データの統計分析を示す。比較群間のｐ値を、二元配置ＡＮＯＶＡを使用して得た。図９のパネルＥは、経時的な生存率を示す。図９のパネルＦは、パネルＥにおける生存データの統計分析を示す。比較群間のｐ値を、ログランク（マンテル・コックス（Ｍａｎｔｅｌ Ｃｏｘ））検定を使用して得た。

【0028】

【図10】Ｂ１６黒色腫肺転移マウスモデルを使用した腫瘍転移に対する化合物Ａの効果を示す。図１０のパネルＡは、経時的な原発性腫瘍の成長曲線を示す。図１０のパネルＢは、パネルＡにおける腫瘍成長データの統計分析を示す。比較群間のｐ値を、二元配置ＡＮＯＶＡを使用して得た。図１０のパネルＣは、すべての群における肺転移を示す画像を示す。右側の２つのパネルは、選択された処置群を代表する肺の拡大画像を示す。図１０のパネルＤは、パネルＣにおける肺転移の定量化を示す。各記号は１匹のマウスを表す。図１０のパネルＥは、パネルＤにおける肺転移の統計分析を示す。比較群間のｐ値を、対応のないｔ検定を使用して得た。

【0029】

【図11】化合物Ａ（Ｉ．Ｔ．）、ＰＤ－Ｌ１抗体（Ｉ．Ｐ．）、およびＣＴＬＡ４抗体（Ｉ．Ｐ．）の三重組合せの効果を示す。Ｂ１６Ｆ１０腫瘍を有するＣ５７ＢＬ６（ｎ＝５）の群を、腫瘍移植後６、１０および１４日目に、示されるように処置した。図１１のパネルＡは経時的な腫瘍成長を示し、図１１のパネルＢは経時的なマウス生存を示す。データを平均±ＳＥＭとして示す。

【発明を実施するための形態】

【0030】

５．１．処置の方法
化合物Ａは、がんを処置するために使用される。本開示に従って、化合物Ａは、原発性腫瘍および転移性腫瘍の両方を処置するために使用することができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、本明細書に開示される投与量レベルまたは特定の投与レジメン下で投与され得、原発性腫瘍の縮小または根絶および原発性腫瘍に由来する転移の発症をもたらす。化合物Ａはまた、腫瘍が組織から身体の他の部分に広がる前に投与された場合、転移の形成を予防し得る。例５～例９および図３～図１０に示すように、化合物Ａの投与は、原発性腫瘍および進行中の転移の両方を根絶するのに非常に有効である。

【0031】

したがって、一態様では、本開示は、薬学的に許容される量の化合物Ａを含む医薬組成物を投与することを含む、対象におけるがんを処置する方法を提供する。別の態様では、本開示は、薬学的に許容される量の化合物Ａを含む医薬組成物を投与することを含む、対象におけるがんを処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、それを必要とする哺乳動物に投与される。特定の実施形態では、医薬組成物は、それを必要とするヒト患者に投与される。

【0032】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、患者の原発性腫瘍内に腫瘍内投与される。化合物Ａを原発性腫瘍内に腫瘍内投与する場合、原発性腫瘍の部位だけでなく、遠隔腫瘍の部位においても腫瘍成長が抑制されることが見出された（例８および図８および図９を参照されたい）。したがって、化合物Ａは、顕著なアブスコパル効果を示す。したがって、本開示は、化合物Ａを本明細書に開示される投与量レベルまたは特定の投与レジメンで投与することによって、原発性および遠隔腫瘍（アクセス可能およびアクセス不可能ながんを含む）の両方を処置する方法を提供する。

【0033】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、腫瘍内投与に対してアクセス可能な部位でがん患者に腫瘍内投与され、がんのいくつかの発生は腫瘍内投与に対してアクセス不可能であり、用量は、アクセス不可能ながんの発生に対して患者による免疫応答を促進するのに十分なサイトカイン活性化をもたらす。アクセス不可能ながんの発生は、腫瘍内投与によって容易にアクセスすることができない腫瘍塊または進行中の転移であり得る。いくつかの実施形態では、腫瘍は手術による除去に適していない。特定の実施形態では、化合物Ａは、以下で論じられるように、免疫チェックポイント阻害剤との組合せで投与される。

【0034】

他の実施形態では、化合物Ａは全身投与される。例えば、化合物Ａは、がん患者に静脈内、筋肉内、または皮下投与され得る。薬物動態学的研究（例１参照）は、化合物Ａが皮下または腫瘍内投与のいずれかの後に高い生物学的利用能を有することを示す。したがって、化合物Ａは、全身投与後でさえ有効である。さらに、遠隔腫瘍の縮小および転移の根絶に対する化合物Ａの効果は、部分的には、化合物Ａの全身利用可能性によって説明され得る。

【0035】

特定の実施形態では、化合物Ａは、肺、骨、膵臓、皮膚、頭、首、子宮、卵巣、胃、結腸、乳房、食道、小腸、腸、内分泌系、甲状腺、副甲状腺、副腎、尿道、前立腺、陰茎、精巣、尿管、膀胱、腎臓、または肝臓のがんを処置するために使用され得る。化合物Ａによって処置可能なさらなるがんとしては、直腸がん；肛門領域のがん；卵管、子宮内膜、子宮頸部、膣、外陰部、腎盂、および腎細胞の癌腫；軟部組織の肉腫；粘液腫；横紋筋腫；線維腫；脂肪腫；奇形腫；胆管癌；肝芽腫；血管肉腫；血管腫（ｈｅｍａｇｉｏｍａ）；肝癌；線維肉腫；軟骨肉腫；骨髄腫；慢性または急性白血病；リンパ球性リンパ腫；原発性ＣＮＳリンパ腫；ＣＮＳの新生物；脊髄軸腫瘍；扁平上皮癌；滑膜肉腫；悪性胸膜中皮腫；脳幹神経膠腫；下垂体腺腫；気管支腺腫；軟骨性過誤腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍａｔｏｕｓ ｈａｎｌａｒｔｏｍａ）；中皮腫（ｉｎｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ）；ホジキン病；または前述のがんの１つもしくは複数の組合せが挙げられる。

【0036】

特定の実施形態では、化合物Ａは、免疫チェックポイント阻害性療法に対して不応性または非応答性であるがんを処置するために使用され得る。そのようながんには、前立腺がん、膵臓がん、リンパ腫、頭頸部がん、腎臓がん、黒色腫、結腸がん、乳がん、および肺がんが含まれ得るが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、がんは、前立腺がん、膵臓がん、リンパ腫、頭頸部がん、および腎臓がんから選択される。いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫、結腸がん、乳がん、および肺がんから選択される。本明細書に記載されるように、そのような不応性または非応答性腫瘍では、化合物Ａは免疫チェックポイント阻害剤療法と相乗作用して強力な抗腫瘍応答をもたらすことができる。

【0037】

５．２．併用療法
別の態様では、本開示は、薬学的に許容される量の化合物Ａを、少なくとも１つのさらなる抗がん剤と共に含む医薬組成物を対象（例えば、ヒト）に投与することによって、対象におけるがんを処置する方法を提供する。化合物Ａおよび１つまたは複数のさらなる抗がん剤は、一緒にまたは別々に投与されてもよく、別々に投与される場合、投与は、別々のまたは組み合わせた医薬組成物中で任意の好都合な経路によって、任意の順序で同時にまたは逐次的に行われてもよい。化合物Ａと他の薬学的に活性な抗がん剤（複数可）の量および投与の相対的なタイミングは、所望の合わされた治療効果を達成するために選択される。

【0038】

化合物Ａと１つまたは複数の抗がん剤との組合せは、単一の医薬組成物中で一緒に投与されてもよい。あるいは、化合物Ａおよび１つまたは複数の抗がん剤は、別々に製剤化されてもよい。別々に製剤化される場合、それらは、任意の好都合な組成物で、好都合には、当技術分野においてそのような化合物について公知な様式で提供されてもよい。

【0039】

したがって、化合物Ａは、がん処置の他の治療方法、例えば、抗新生物療法、免疫チェックポイント阻害剤との併用療法、他の化学療法剤、ホルモン剤、抗体剤ならびに外科的処置および／または放射線処置と共に用いられてもよい。

【0040】

一実施形態では、化合物Ａは、がんを処置するために免疫チェックポイント阻害剤との組合せで用いられる。ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、およびＣＴＬＡ４に対するヒト化抗体などの免疫チェックポイント阻害剤は、黒色腫、非小細胞肺がん、腎細胞癌腫および膀胱がんを含むいくつかの種類の転移性がんの処置において非常に成功していることが示されている（ＳｈａｒｍａおよびＡｌｌｉｓｏｎ、２０１５、Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４８、５６）。しかしながら、一部にはＣＤ８ Ｔ細胞などの抗腫瘍免疫細胞が不十分な数しか生成されず、および／または腫瘍に浸潤されないため、依然としてがん患者のごく一部のみしかチェックポイント阻害剤療法から利益を得ていない。本明細書に記載の例に示すように、化合物Ａと免疫チェックポイント阻害剤との組合せは、免疫チェックポイント阻害剤による単剤療法に対して不応性であるがんを処置するために相乗的に機能することができる。

【0041】

特定の実施形態では、化合物Ａおよび免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤による処置を以前に受けたことがあるがん患者に投与される。

【0042】

他の実施形態では、化合物Ａおよび免疫チェックポイント阻害剤は、化合物Ａの非存在下で投与された免疫チェックポイント阻害剤による治療に非応答性であるがん患者に投与される。そのような実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、化合物Ａの非存在下で投与される場合、腫瘍の成長（進行）を減速または停止させることができず、または処置されているがんに関連する特定の腫瘍バイオマーカーのレベルを低下させることができない。例えば、化合物Ａは、免疫チェックポイント療法に対して不応性であるか、または免疫チェックポイント療法に対して完全に抵抗性でさえある原発性または転移性腫瘍を処置するために使用され得る。例に示すように、化合物Ａは、これらの抵抗性がんを免疫チェックポイント療法に対して感受性にすることができる。図３～図１０に示すように、限られた応答を示す腫瘍およびＰＤ－Ｌ１阻害に完全に非応答性であった腫瘍は、化合物Ａを用いて処置可能であった。驚くべきことに、ＰＤ－Ｌ１阻害に非応答性であったこれらの腫瘍に対して、ＰＤ－Ｌ１阻害剤の投与は、化合物Ａの抗腫瘍効果を増強した。

【0043】

さらに、例６～例９に示すように、免疫チェックポイント阻害に対して不応性である、ある特定の腫瘍では、化合物Ａを単剤療法として投与する場合に患者を処置するのに必要な化合物Ａの用量よりも少ない投与量で、化合物Ａを免疫チェックポイント阻害剤と一緒に投与することができることが見出された。例えば、免疫チェックポイントがその製品ラベルに示された投与スケジュールに従って投与される場合、化合物Ａは、化合物Ａが単剤療法として投与される場合に抗腫瘍応答を誘発するのに必要な投与量レベルよりも一般に少ない投与量レベルで投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａの投与量は、免疫チェックポイント阻害剤との組合せで使用される場合、化合物Ａを単剤療法として投与する場合に抗腫瘍応答を誘発するのに必要な投与量の１．２分の１～３分の１である。いくつかの例では、より少量の化合物Ａは、化合物ＡがＰＤ－Ｌ１阻害剤との組合せで投与される場合（図９参照）、より多量の化合物Ａと同等またはさらにより有効であることが示された。結果として、併用療法は、患者に重度の炎症応答を誘発することなく投与され得る。

【0044】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、もしくはＣＴＬＡ－４阻害剤またはそれらの組合せと一緒に投与され得る。例えば、化合物Ａは、ＰＤ－Ｌ１阻害剤およびＣＴＬＡ－４阻害剤の両方、ＰＤ－１阻害剤およびＣＴＬＡ－４阻害剤の両方、またはＰＤ－Ｌ１阻害剤およびＰＤ－１阻害剤の両方と一緒に投与され得る。

【0045】

化合物Ａとの組合せで使用され得るＰＤ－Ｌ１阻害剤の例としては、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））、ＢＭＳ－９３６５５９、およびＣＫ－３０１が挙げられるが、これらに限定されない。

【0046】

化合物Ａとの組合せで使用され得るＰＤ－１阻害剤の例としては、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、セミプリマブ（Ｌｉｂｔａｙｏ（登録商標））、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、およびＰＤＲ００１が挙げられるが、これらに限定されない。

【0047】

化合物Ａとの組合せで使用され得るＣＴＬＡ－４阻害剤の例としては、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））およびトレメリムマブが挙げられるが、これらに限定されない。

【0048】

化合物Ａの抗腫瘍効果は、免疫チェックポイント阻害剤による治療を受けているまたは受けた患者に投与された場合に増強される。例９および図１０に示すように、転移を低減または排除する化合物Ａの能力もまた、免疫チェックポイント阻害剤の投与によって増強される。同様に、例８および図９に示すように、原発性腫瘍の部位での化合物Ａの投与によって実証されるアブスコパル効果は、免疫チェックポイント阻害剤の投与によって増強される。したがって、化合物Ａと免疫チェックポイント阻害剤との組合せは、進行性腫瘍、特に転移性腫瘍または身体の二次器官で確立された腫瘍の処置において特に有効である。

【0049】

ある特定の実施形態では、患者は、１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤による少なくとも１サイクルの処置を既に受けている。特に、商業的に承認された免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤）の場合、患者は、免疫チェックポイント阻害剤の承認されたラベルに従って少なくとも１回の投与サイクルを受けている。いくつかの実施形態では、化合物Ａの投与前に、患者は、免疫チェックポイント阻害剤による２～２０サイクルの処置を既に受けている。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、疾患が安定化した後に免疫チェックポイント阻害剤療法を受けているがん患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、患者のがんが免疫チェックポイント阻害剤に対して不応性に成長した後にがん患者に投与される。安定化した疾患または免疫チェックポイント阻害剤療法に対して不応性に成長した腫瘍を有する患者に対しては、化合物Ａの処置開始後に免疫チェックポイント阻害剤が依然として患者に投与されてもよい。

【0050】

他の実施形態では、化合物Ａは、患者が免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１阻害剤またはＰＤ－Ｌ１阻害剤）を受ける前に、がん患者に投与される。例えば、患者は、免疫チェックポイント阻害剤を受ける前に、本明細書に開示されるような化合物Ａの１～１０回の投与サイクルを受けてもよい。いくつかのこのような実施形態では、化合物Ａの投与は、免疫チェックポイント阻害剤を用いた投与が開始した後も継続するであろう。他のこのような実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤を用いた投与は、免疫チェックポイント阻害剤を用いた投与が開始した場合に停止するであろう。

【0051】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１阻害剤またはＰＤ－Ｌ１阻害剤）の投与と同じ期間中に投与され得る。例えば、化合物Ａおよび免疫チェックポイント阻害剤は両方とも同じ投与サイクルで投与され得る。いくつかのこのような実施形態では、がん患者は、化合物Ａおよび免疫チェックポイント阻害剤を用いた治療を以前に受けていない。

【0052】

一実施形態では、化合物Ａは、転移性腫瘍を処置するためにＰＤ－１阻害剤またはＰＤ－Ｌ１阻害剤との組合せで投与される。化合物Ａは、免疫チェックポイント阻害剤を用いた処置の前に、同時に、または後に投与され得る。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、本明細書に開示されるような投与サイクルに従って投与され得る。そのような実施形態では、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、投与サイクルの同じ日または異なる日に投与され得る。ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤が市販品である場合、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、投与される製品のラベルに従って投与されてもよい。患者に投与されるＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤の量は、製品ラベルに示された量であり得る。ある特定の実施形態では、患者に投与されるＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤の量は、製品ラベルに示された量より少なくてもよい。

【0053】

別の実施形態では、腫瘍内投与によって容易にはアクセスできない腫瘍を処置するために、化合物ＡはＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤との組合せで投与される。化合物Ａは、アブスコパル効果を誘導するために、アクセス不可能な腫瘍から離れた組織において腫瘍内投与され得る。そのような場合、腫瘍内投与用量の化合物Ａを受ける腫瘍は、原発性腫瘍または続発性腫瘍であり得る。

【0054】

別の実施形態では、腫瘍内投与によって容易にはアクセスできない腫瘍を処置するために、化合物ＡはＣＴＬＡ４阻害剤との組合せで投与される。化合物Ａは、アブスコパル効果を誘導するために、アクセス不可能な腫瘍から離れた組織において腫瘍内投与され得る。そのような場合、腫瘍内投与用量の化合物Ａを受ける腫瘍は、原発性腫瘍または続発性腫瘍であり得る。

【0055】

別の実施形態では、腫瘍内投与によって容易にはアクセスできない腫瘍を処置するために、化合物ＡはＰＤ－１阻害剤（またはＰＤ－Ｌ１阻害剤）およびＣＴＬＡ４阻害剤との組合せで投与される。化合物Ａは、アブスコパル効果を誘導するために、アクセス不可能な腫瘍から離れた組織において腫瘍内投与され得る。そのような場合、腫瘍内投与用量の化合物Ａを受ける腫瘍は、原発性腫瘍または続発性腫瘍であり得る。

【0056】

化合物Ａを免疫チェックポイント阻害剤、例えばＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、および／またはＣＴＬＡ４阻害剤との組合せで投与する実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤（複数可）は全身投与され得る。例えば、免疫チェックポイント阻害剤（複数可）は、静脈内、皮下または筋肉内投与され得る。一実施形態では、化合物Ａは腫瘍内投与され、ＰＤ－１阻害剤は全身投与される。別の実施形態では、化合物Ａは腫瘍内投与され、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は全身投与される。別の実施形態では、化合物Ａは腫瘍内投与され、ＣＴＬＡ４阻害剤は全身投与される。別の実施形態では、化合物Ａは腫瘍内投与され、ＰＤ－１阻害剤およびＣＴＬＡ４阻害剤の両方は全身投与される。別の実施形態では、化合物Ａは腫瘍内投与され、ＣＴＬＡ４阻害剤は全身投与される。別の実施形態では、化合物Ａは腫瘍内投与され、ＰＤ－Ｌ１阻害剤およびＣＴＬＡ４阻害剤の両方は全身投与される。

【0057】

５．３．投与レジメン
本明細書に開示される投与レジメンは、過剰なサイトカイン産生にしばしば関連する同時の副作用なしに、または有意に低減した同時の副作用ありで、強力な抗腫瘍効果を誘発することができる。化合物Ａは用量依存的様式でサイトカインの産生を誘発することができることが見出された。化合物Ａは、非常に低レベルのサイトカイン産生であっても、顕著な抗腫瘍効果を示す。例えば、化合物Ａは、がん患者に安全に投与することができ、１～１００μｇ／ｋｇの範囲で投与された場合に治療上の利益をもたらし得る。特定の実施形態では、化合物Ａは、１～５０μｇ／ｋｇの範囲で投与され得る。例えば、化合物Ａは、１～１０μｇ／ｋｇ、５～１０μｇ／ｋｇ、５～２０μｇ／ｋｇ、５～３０μｇ／ｋｇ、５～４０μｇ／ｋｇ、５～５０μｇ／ｋｇ、１０～２０μｇ／ｋｇ、１０～３０μｇ／ｋｇ、１０～４０μｇ／ｋｇ、１０～５０μｇ／ｋｇ、１５～２０μｇ／ｋｇ、１５～４０μｇ／ｋｇ、２０～３０μｇ／ｋｇ、２０～４０μｇ／ｋｇ、２０～５０μｇ／ｋｇ、３０～４０μｇ／ｋｇ、３０～５０μｇ／ｋｇ、５～７５μｇ／ｋｇ、１０～７５μｇ／ｋｇ、１５～７５μｇ／ｋｇ、２０～７５μｇ／ｋｇ、２５～７５μｇ／ｋｇ、３５～７５μｇ／ｋｇ、５～１００μｇ／ｋｇ、１０～１００μｇ／ｋｇ、１５～１００μｇ／ｋｇ、２０～１００μｇ／ｋｇ、２５～１００μｇ／ｋｇ、３５～１００μｇ／ｋｇ、または５０～１００μｇ／ｋｇの範囲でがん患者に投与され得る。

【0058】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、１０～６，５００μｇ、例えば５０～６，５００μｇの範囲の投与量、例えば単回または分割用量で、がん患者に投与され得る。特定の実施形態では、化合物Ａは、１００～３，０００μｇの範囲の投与量、例えば単回または分割用量で、がん患者に投与され得る。他の実施形態では、化合物Ａは、１００～１，２００μｇの範囲の投与量、例えば単回または分割用量で、がん患者に投与され得る。例えば、化合物Ａは、１０～５０μｇ、１０～１００μｇ、１０～２００μｇ、５０～２００μｇ、１００～２００μｇ、１００～４００μｇ、１００～５００μｇ、１００～８００μｇ、２００～４００μｇ、４００～６００μｇ、４００～８００μｇ、１００～１，０００μｇ、２５０～１，０００μｇ、５００～１，０００μｇ、５００～３，０００μｇ、１，０００～３，０００μｇ、５００～４，５００μｇ、１，０００～４，５００μｇ、５００～６，５００μｇ、１，０００～６，５００μｇ、２，０００～６，５００μｇ、３，０００～６，５００μｇ、または４，５００～６，５００μｇの範囲でがん患者に投与され得る。

【0059】

本開示は、過剰なサイトカイン産生により患者の安全性を損なわないことを確実にしながら、原発性腫瘍および転移性腫瘍に対する有効性を最大化することができる特定の投与サイクルを提供する。一実施形態では、本開示は、化合物Ａの特定の投与サイクルを患者に投与することによってがん患者を処置する方法を提供する。一実施形態では、投与サイクルは、化合物Ａを４週間の期間の１、８、および１５日目に投与することを含む。この投与スケジュールは、３週間にわたって週１回の化合物Ａの投与を必要とする。患者は、投与スケジュールの第４週に化合物Ａを投与されないであろう。後続のサイクルは、以下に記載されるように、同じ投与スケジュールまたは異なる投与スケジュールに依ってもよい。

【0060】

別の実施形態では、投与サイクルは、化合物Ａを４週間の投与スケジュールの１および１５日目（隔週）に投与することを含む。後続のサイクルは、同じ投与スケジュールまたは異なる投与スケジュールに依ってもよい。

【0061】

化合物Ａは、２つ以上の投与スケジュールを使用して患者に投与され得る。例えば、本開示は、化合物Ａのサイクルを患者に投与することによってがん患者を処置する方法を提供し、最初のサイクルは、化合物Ａを４週間の期間の１、８、および１５日目に投与することを含み、後続のサイクルは、化合物Ａを４週間の期間の１および１５日目（すなわち、隔週）に投与することを含む。最初のサイクルで投与される化合物Ａの個々の投与量は、後続のサイクルで投与される投与量と同じであっても異なっていてもよい。例えば、最初のサイクルで投与される個々の用量は、後続のサイクルで投与される用量よりも少なくてもよい。

【0062】

別の実施形態では、本開示は、がんを処置する方法であって、治療の開始時に化合物Ａの１つまたは複数のプライミング用量、引き続いて化合物Ａの維持用量の投与を含む投与レジメンをがん患者に投与することを含む、方法を提供する。プライミング用量は、維持用量よりも低い用量で投与される用量を指し、特定の活性剤（例えば化合物Ａ）に対する身体の忍容性を向上させる。プライミング用量の化合物Ａの投与は、化合物の安全性プロファイルを改善し、そうでない場合に忍容されるよりも高い維持投与量レベルで化合物を送達することを可能にすることが見出された。一般に、プライミング投与量は、所与の投与サイクルの経過にわたって維持用量未満である。

【0063】

いくつかの実施形態では、プライミング用量は、所与の投与サイクルにおける個々の維持用量の２分の１～１００分の１の量（重量基準）で投与され得る。例えば、プライミング用量は、所与のサイクルにおける維持用量の２分の１～７０分の１、２分の１～５０分の１、２分の１～３０分の１、２分の１～２０分の１、２分の１～１０分の１、１０分の１～５０分の１、１０分の１～３０分の１、１０分の１～２０分の１、または２０分の１～３０分の１の量で投与され得る。いくつかの実施形態では、プライミング用量は、所与のサイクルにおける維持用量の２分の１～４分の１の量で投与され得る。いくつかの実施形態では、プライミング用量は、所与のサイクルにおける維持用量の２分の１～５分の１の量で投与され得る。いくつかの実施形態では、プライミング用量は、所与のサイクルにおける維持用量の２分の１～８分の１の量で投与され得る。いくつかの実施形態では、プライミング用量は、所与のサイクルにおける維持用量の３分の１～５分の１の量で投与され得る。いくつかの実施形態では、プライミング用量は、所与のサイクルにおける維持用量の３分の１～８分の１の量で投与され得る。いくつかの実施形態では、プライミング用量は、所与のサイクルにおける維持用量の４分の１～８分の１の量で投与され得る。

【0064】

いくつかの実施形態では、プライミング用量は、投与サイクルの経過にわたって、維持用量の約２分の１の用量で送達され得る。いくつかの実施形態では、プライミング用量は、投与サイクルの経過にわたって、維持用量の約３分の１の用量で送達され得る。いくつかの実施形態では、プライミング用量は、投与サイクルの経過にわたって、維持用量の約４分の１の用量で送達され得る。いくつかの実施形態では、プライミング用量は、投与サイクルの経過にわたって、維持用量の約５分の１の用量で送達され得る。いくつかの実施形態では、プライミング用量は、投与サイクルの経過にわたって、維持用量の約１０分の１の用量で送達され得る。いくつかの実施形態では、プライミング用量は、投与サイクルの経過にわたって、維持用量の約１５分の１の用量で送達され得る。いくつかの実施形態では、プライミング用量は、投与サイクルの経過にわたって、維持用量の約２０分の１の用量で送達され得る。いくつかの実施形態では、プライミング用量は、投与サイクルの経過にわたって、維持用量の約５０分の１の用量で送達され得る。いくつかの実施形態では、プライミング用量は、投与サイクルの経過にわたって、維持用量の約１００分の１の用量で送達され得る。

【0065】

個々の維持用量と上記のプライミング用量との相対量は、比として表すことができることを理解されたい。例えば、プライミング用量が維持用量の約２分の１の用量で投与される実施形態では、プライミング用量と個々の維持用量との１：２の比を含む投与レジメンが記載される。したがって、ある特定の実施形態では、本開示は、がんを処置する方法であって、それを必要とする患者に、プライミング用量と個々の維持用量との１：２～１：１００の比、例えば、１：２、２：５、３：８、１：３、２：７、１：４、１：５、１：６、１：８、１：９、１：１０、１：１１、１：１２、１：１５、１：２０、１：３０、１：５０、１：７５、または１：１００（これらの比によって作成される範囲を含む）の比、例えば、１：２～１：３、１：２～１：４、１：２～１：５、１：２～１：８、１：２～１：１０、１：４～１：８、１：４～１：１０、１：４～１：１５、１：４～１：２０、１：８～１：１０、１：８～１：１５、１：８～１：２０、１：８～１：３０、１：１０～１：１５、１：１０～１：２０、１：１０～１：３０、１：１０～１：５０、１：２０～１：３０、１：２０～１：５０、１：２０～１：７５、１：２０～１：１００、１：３０～１：５０、１：３０～１：７５、１：３０～１：１００、１：５０～１：７５、１：５０～１：１００、または１：７５～１：１００を含む投与レジメンに従って化合物Ａを投与することを含む、方法を提供する。

【0066】

いくつかの実施形態では、本開示は、がんを処置する方法であって、それを必要とする患者に、プライミング用量と個々の維持用量との１：４もしくは１：５の比、または１：３～１：６、例えば１：３～１：５、１：４～１：６、もしくは１：４～１：５の範囲の比を含む投与レジメンに従って化合物Ａを投与することを含む、方法を提供する。他の実施形態では、比は、１：８もしくは１：１０、または１：５～１：１５の範囲の比、例えば１：６～１：１２、１：８～１：１２、１：８～１：１０、または１：９～１：１０である。

【0067】

いくつかの実施形態では、プライミング用量の化合物Ａは、１０～１，０００μｇの範囲の投与量でがん患者に投与され得る。例えば、プライミング用量の化合物Ａは、１０～２０μｇ、１０～４０μｇ、１０～５０μｇ、１０～８０μｇ、２０～４０μｇ、４０～６０μｇ、４０～８０μｇ、５０～１００μｇ、１００～２００μｇ、１００～３００μｇ、１００～５００μｇ、２００～５００μｇ、２００～８００μｇ、２００～１，０００μｇ、５００～８００μｇ、または５００～１，０００μｇの範囲でがん患者に投与され得る。

【0068】

ある特定の実施形態では、プライミング用量の化合物Ａは、０．１５～２０μｇ／ｋｇ、例えば０．１５～１μｇ／ｋｇ、０．２５～１μｇ／ｋｇ、０．５～１μｇ／ｋｇ、０．５～２μｇ／ｋｇ、１～３μｇ／ｋｇ、１～５μｇ／ｋｇ、２～５μｇ／ｋｇ、２～７μｇ／ｋｇ、１～１０μｇ／ｋｇ、２～１０μｇ／ｋｇ、３～１０μｇ／ｋｇ、５～１０μｇ／ｋｇ、５～１５μｇ／ｋｇ、１０～２０μｇ／ｋｇ、または１５～２０μｇ／ｋｇの範囲の投与量でがん患者に投与され得る。

【0069】

いくつかの実施形態では、維持用量の化合物Ａは、５０～６，５００μｇの範囲の投与量でがん患者に投与され得る。ある特定の実施形態では、維持用量の化合物Ａは、１００～３，０００μｇの範囲の投与量でがん患者に投与され得る。他の実施形態では、維持用量の化合物Ａは、１００～１，２００μｇの範囲の投与量でがん患者に投与され得る。例えば、維持用量の化合物Ａは、５０～２００μｇ、１００～２００μｇ、１００～４００μｇ、１００～５００μｇ、１００～８００μｇ、１００～１，０００μｇ、２００～４００μｇ、２００～８００μｇ、２００～１，２００μｇ、２５０～１，０００μｇ、４００～６００μｇ、４００～８００μｇ、４００～１，２００μｇ、５００～１，０００μｇ、５００～１，２００μｇ、５００～１，５００μｇ、５００～２，０００μｇ、５００～４，５００μｇ、８００～１，２００μｇ、８００～１，５００μｇ、８００～２，０００μｇ、１，０００～２，０００μｇ、１，０００～３，０００μｇ、１，０００～４，５００μｇ、２，０００～４，５００μｇ、５００～６，５００μｇ、１，０００～６，５００μｇ、１，５００～６，５００μｇ、２，０００～６，５００μｇ、または３，０００～６，５００μｇの範囲でがん患者に投与され得る。

【0070】

ある特定の実施形態では、維持用量の化合物Ａは、１～１００μｇ／ｋｇ、例えば１～５０μｇ／ｋｇの範囲の投与量でがん患者に投与され得る。例えば、維持用量の化合物Ａは、１～１０μｇ／ｋｇ、５～１０μｇ／ｋｇ、５～２０μｇ／ｋｇ、５～３０μｇ／ｋｇ、５～４０μｇ／ｋｇ、５～５０μｇ／ｋｇ、１０～２０μｇ／ｋｇ、１０～３０μｇ／ｋｇ、１０～４０μｇ／ｋｇ、１０～５０μｇ／ｋｇ、１５～２０μｇ／ｋｇ、１５～４０μｇ／ｋｇ、２０～３０μｇ／ｋｇ、２０～４０μｇ／ｋｇ、２０～５０μｇ／ｋｇ、３０～４０μｇ／ｋｇ、３０～５０μｇ／ｋｇ、５～７５μｇ／ｋｇ、１０～７５μｇ／ｋｇ、１５～７５μｇ／ｋｇ、２０～７５μｇ／ｋｇ、２５～７５μｇ／ｋｇ、３５～７５μｇ／ｋｇ、５～１００μｇ／ｋｇ、１０～１００μｇ／ｋｇ、１５～１００μｇ／ｋｇ、２０～１００μｇ／ｋｇ、２５～１００μｇ／ｋｇ、３５～１００μｇ／ｋｇ、または５０～１００μｇ／ｋｇの範囲でがん患者に投与され得る。

【0071】

いくつかの実施形態では、プライミング用量は、処置サイクルの１日目に投与され得、維持用量は、その後、上記の投与スケジュールで投与され得る。第１の維持用量は、プライミング用量の投与の少なくとも２日後、すなわち３日目に投与され得る。例えば、第１の維持用量は、プライミング用量の投与の２、３、４、５、６、７、８、９、または１０日後に投与され得る。

【0072】

一実施形態では、投与サイクルは、プライミング用量の化合物Ａを処置サイクルの１日目に投与し、続いて維持用量の化合物Ａを処置サイクルの８、１５および２２日目（すなわち、２、３および４週目の最初の日）に投与し、続いて化合物Ａを患者に投与しない１週間の期間（すなわち、５週目）を含む。維持投与サイクルを繰り返すことができ、または変更された維持投与スケジュールを用いることができる。

【0073】

別の実施形態では、投与サイクルは、プライミング用量の化合物Ａを処置サイクルの１日目に投与し、続いて維持用量の化合物Ａを投与スケジュールの８および２２日目（すなわち、隔週投与）に投与することを含む。維持投与サイクルを繰り返すことができ、または変更された維持投与スケジュールを用いることができる。

【0074】

別の実施形態では、投与サイクルは、プライミング用量の化合物Ａを処置サイクルの１日目に投与し、続いて２つの維持投与レジメン下で化合物Ａを投与することを含む。第１の維持投与レジメンは、維持用量の化合物Ａを処置サイクルの８、１５および２２日目（すなわち、２、３および４週目の最初の日）に投与し、続いて化合物Ａを患者に投与しない１週間（すなわち、５週目）を含む。第２の維持投与レジメンは、化合物Ａを隔週投与レジメンで投与することを含む。例えば、化合物Ａを、投与サイクルの６週目および８週目の初めに投与することができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの追加の隔週投与を患者に投与することができる。例えば、化合物Ａを、投与サイクルの１０週目、投与サイクルの１０週目および１２週目、投与サイクルの１０週目、１２週目、および１４週目、投与サイクルの１０週目、１２週目、１４週目、および１６週目などに投与することができる。

【0075】

本開示に従って化合物Ａのプライミング用量および維持用量が投与されるいくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、もしくはＣＴＬＡ－４阻害剤などの免疫チェックポイント阻害剤またはそれらの組合せも患者に投与され得る。免疫チェックポイント阻害剤は、化合物Ａのプライミング用量の前または化合物Ａのプライミング用量の後に投与され得る。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、維持用量の完全な１サイクルが患者に投与された後に投与される。

【0076】

６．例
例１．化合物Ａに関する薬物動態研究
皮下、静脈内、または腫瘍内に投与された化合物Ａの非臨床薬物動態（ＰＫ）を、０．１および／または０．５ｍｇ／ｋｇの用量でマウスにおいて調査した。０．５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを雄マウスに皮下注射した後、静脈内ＡＵＣ_０－ｔと比較して、皮下ＡＵＣ_０－ｔに基づくと、化合物Ａに対するバイオアベイラビリティ（Ｆ）値は１．２１であり、化合物Ａが高い生物学的利用能であることを示した。さらに、化合物Ａは、１０１０ｍＬ／時間／ｋｇのクリアランス（ＣＬ）、約１５分のｔ_１／２、および２５５ｍＬ／ｋｇの分布容積（Ｖｓｓ）で全身コンパートメントに対して迅速にクリアランスされた。化合物Ａはまた、腫瘍を有する雌Ｂ１６Ｆ１０マウスにおける腫瘍内投与後に血漿中で生物学的利用能が高く、０．１および０．５ｍｇ／ｋｇの用量でそれぞれ１０５％および１１２％のＦｒｅｌ値を有した。これは、薬理学研究の１つで観察されたアブスコパルな有効性が、全身利用可能性および遠隔腫瘍に対する化合物Ａの直接効果に関連し得ることを示唆している。ヒト、ラット、マウス、イヌ、およびサルのインビトロ系における化合物Ａのタンパク質結合および代謝安定性の評価は、ヒトにおいて４８．９％のタンパク質結合および１２０分を超える半減期を示し、ＣＹＰ４５０系による限られた代謝を示した。

【0077】

例２．化合物Ａに関する毒性研究
化合物Ａの毒性学的評価は、ラットおよびカニクイザル（非ヒト霊長類［ＮＨＰ］）における研究を含み、化合物Ａの標的であるＳＴＩＮＧ経路が種を越えて保存されているので、潜在的なヒトリスクの評価に関連するはずである。

【0078】

ラットおよびＮＨＰにおける非優良試験所規範（ＧＬＰ）（ｎｏｎ－ｇｏｏｄ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｐｒａｃｔｉｃｅ）研究は、広範囲の用量およびレジメンをカバーした。これらの研究の目的は、複数回の漸増用量、単回用量、および複数回用量後の化合物Ａの効果を評価することであった。

【0079】

これらの研究における一般的な所見は、化合物Ａの作用機序（ＭＯＡ）に関連しており、１型インターフェロン（ＩＦＮ）および炎症促進性サイトカインを含むＳＴＩＮＧ依存性遺伝子産物における用量依存的な増加を特徴とする炎症応答として分類することができる。所見は、ラットおよびＮＨＰで同様であった。最も一貫した用量関連の所見は、ラットおよびサルにおけるＩＦＮα、ＴＮＦα、およびインターロイキン（ＩＬ）－６；ラットにおけるＩＬ－８；サルにおけるＩＬ－１ｒａ、ＩＦＮγ誘導性タンパク質１０（ＩＰ－１０）、および単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ－１）の増加であった。サイトカインレベルは、最初の３～６時間で増加を示し、ほとんどの場合６～２４時間でベースラインに戻った。自然免疫応答は、これらの因子の産生の自己制御／調節を特徴とする。低用量では、所見は化合物ＡのＭＯＡに関連する薬理学的変化として特徴付けられる。用量が増加すると、変化は「誇張された」薬理学として特徴付けることができ、これは一般に化合物ＡのＭＯＡに関連するが、治療応答に影響を及ぼすのに必要な応答よりも大きい予想される変化として定義される。最も高い用量レベルでは、化合物Ａは毒性をもたらした。死亡は、１０および３０ｍｇ／ｋｇでの高用量群のＧＬＰラット研究で見られた。死亡は、３．０ｍｇ／ｋｇ用量レベルでも見られた。死亡は、誇張された薬理学をはるかに超えており、重篤な毒性を引き起こした化合物Ａ媒介性炎症応答と一致する肺水腫に起因した。

【0080】

種および用量範囲／レジメンにわたる他の共通する所見は用量依存的であり、広範囲の肉眼的、血液学的、臨床化学的、および顕微鏡的変化を含んでいた。低用量では、これらの変化は所望の治療効果と一致していた。最も高い用量では、重篤な毒性および死亡があった。回復した動物を用いた研究では、用量依存的な変化を示すパラメータにおいて完全な回復または回復の傾向のいずれかがあった。

【0081】

毒物動態学的所見は、性別に関連する差、用量比例性、および複数回用量研究における蓄積を示さなかった。

【0082】

ラット研究において中用量および高用量レベルで、瀕死および死亡が見られた。明確な死因はなかったが、この所見は、化合物ＡのＭＯＡの誇張された薬理学に起因するため、用量依存的な炎症応答と一致していた。ＧＬＰラット研究における１０および３０ｍｇ／ｋｇの用量レベルでのファースト・イン・ヒューマン（ＦＩＨ）用量に対する１０００～３０００倍の用量レベルマージンは、この研究で見られた死亡に関連する安全性の懸念を軽減するはずである。

【0083】

例３．マウスにおいて化合物Ａによって誘導されるサイトカイン産生
化合物Ａの薬物動態学的／薬力学的特性を、皮下、筋肉内、または静脈内投与経路による投与後のＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて評価した。血漿中の化合物Ａおよびサイトカインレベルを測定するために、投与後に血液を採取した。化合物Ａは注射の１５分後に５～１５μＭの範囲で検出され、投与の１時間後に検出限界未満のレベルまで減少した。化合物ＡのＣ_ｍａｘは投与経路間で有意差はなかった（図１、パネルＡ）。血中で高レベルのＩＦＮβが投与の３時間後に検出され、経時的にゆっくりと減少した；投与後１２時間で、ＩＦＮβレベルはＢＬＯＱ付近であった（図１、パネルＢ）。マウスに一連の用量の化合物Ａ（０、０．１５、０．５０、１．５０、５、１５、および５０ｍｇ／ｋｇ）を皮下注射した場合、注射３時間後および６時間後にＩＦＮβ（図１、パネルＣ）および他のサイトカインの用量依存的誘導が観察された。注目すべきことに、０．５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａは非常に低レベルのサイトカインを誘導したが、０．５０ｍｇ／ｋｇよりはるかに低い用量でも既に、化合物Ａは様々な腫瘍モデルにおいて有意な治療効果を示した。例えば、０．００５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａは、Ｂ１６黒色腫モデル（例６および図３を参照）において腫瘍成長を阻害し、生存期間を延長するのに十分であり、治療用量での化合物Ａは全身性サイトカインの問題を引き起こさないことを示した。

【0084】

例４．ヒト由来の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）中の化合物Ａによって誘導されるサイトカイン産生
ヒト由来のＰＢＭＣを化合物Ａの連続希釈液で刺激し、インターフェロンおよび炎症性サイトカインのレベルを測定した。結果を図２のパネルＡ～パネルＣに示す。

【0085】

例５．化合物Ａの腫瘍内および皮下投与
腫瘍を有するマウスに腫瘍内投与した場合、化合物Ａは、Ｂ１６Ｆ１０（黒色腫）、ＭＣ３８（結腸）、４Ｔ１（乳房）、ＬＬ２（肺）およびＡＧ１０４（線維肉腫）を含むいくつかの同系腫瘍モデルにおいて腫瘍成長の阻害に非常に有効であった。Ｂ１６Ｆ１０、４Ｔ１、ＬＬ２およびＡＧ１０４などのこれらの腫瘍のいくつかは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、またはＣＴＬＡ－４に対する抗体に対して不応性であることが公知であることに留意されたい。Ｂ１６Ｆ１０腫瘍モデルにおいて、２週間にわたる化合物Ａの週２回の注射は、０．１μｇ～１０μｇ（０．００５～０．５ｍｇ／ｋｇ）の範囲で用量依存的様式で有効であった。化合物Ａの皮下投与もＭＣ３８およびＢ１６Ｆ１０腫瘍モデルにおいて有効であったが、３μｇ～３０μｇ（０．１５～１．５ｍｇ／ｋｇ）の範囲のより高い用量が必要であった。

【0086】

マウスへの皮下または腫瘍内投与後、化合物Ａは１５分で循環中に検出可能であった。これらの経路または静脈内投与によって投与された化合物Ａのレベルは、１時間までに定量限界（ＢＬＯＱ）未満であった。化合物Ａは、投与後３～６時間で用量依存的にサイトカイン産生を誘導し、１２時間以内にＢＬＯＱに減少した。有意な抗腫瘍有効性を示す用量レベルでは、化合物Ａは低レベルのサイトカインのみを誘導した。

【0087】

複数の同系腫瘍モデルにおいて、ＰＤ－Ｌ１抗体と化合物Ａとの組合せは、試験した各用量レベルで、化合物Ａ単独と比較して、より高い有効性を示した。化合物Ａの投与は、そうでなければ免疫チェックポイント阻害剤に対して不応性であったいくつかの種類の同系腫瘍において、ＰＤ－Ｌ１抗体に対する応答性を回復させた。これらの研究のいくつかを以下の例に記載する。

【0088】

例６．Ｂ１６黒色腫に対する化合物Ａの腫瘍内投与の効果（単剤療法および併用療法）
化合物Ａの抗腫瘍有効性の研究を、免疫適格マウスにおける同系腫瘍モデルにおいて行った。Ｂ１６黒色腫モデルでは、化合物Ａの腫瘍内投与は、（対照と比較して）腫瘍成長の用量依存的抑制および生存期間の延長を示した。

【0089】

化合物Ａの治療活性を評価するために、Ｃ５７ＢＬ／６免疫適格マウスに、右側腹部にＢ１６Ｆ１０黒色腫細胞の皮下インプラントを与えた。５日後、腫瘍体積が５０ｍｍ^３と１００ｍｍ^３との間であった場合、マウスに、０．１、０．３、または１．０μｇ（０．００５、０．０１５、または０．０５ｍｇ／ｋｇと同等）の化合物Ａを単独、または２００μｇのＰＤ－Ｌ１抗体（Ｂｉｏ－Ｘ－Ｃｅｌｌ（カタログ番号ＢＥ０１０１）から入手可能なクローン１０Ｆ．９Ｇ２）との組合せで腫瘍内投与した。投与を３～４日ごとに合計４回の投与を繰り返した。腫瘍成長の減少および生存期間の延長が、０．００５ｍｇ／ｋｇという低い用量（０．１μｇ／マウス）で認められた。図３、パネルＡ～パネルＣは、化合物Ａの投与がすべての用量レベルで腫瘍体積を有意に減少させたことを示す。ＰＤ－Ｌ１抗体が単独で投与された場合、対照（モック）と比較して非常に低い有効性を示したにもかかわらず、化合物ＡがＰＤ－Ｌ１抗体と一緒に投与された場合、腫瘍縮小効果が増強された。図３、パネルＥ～パネルＧは、化合物Ａの投与が対照と比較してマウスの生存時間を有意に増加させたことを示す。またしても、化合物ＡがＰＤ－Ｌ１抗体と一緒に投与された場合、効果は増強された。

【0090】

例７．ＰＤ－Ｌ１抗体抵抗性腫瘍モデルにおける化合物Ａの治療有効性
化合物Ａを単独、および免疫チェックポイント遮断抵抗性腫瘍において例６で使用した２００μｇのＰＤ－Ｌ１抗体との組合せで評価した。これらの研究では、マウスにＬＬ２（肺がん）、４Ｔ１（乳がん）、ＡＧ１０４Ｌｄ（線維肉腫）、およびＡＧ１０４Ａ（線維肉腫）腫瘍を移植した。移植後、動物に、以下の表に示すように、０．５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを単独またはＰＤ－Ｌ１抗体との組合せで腫瘍内または皮下投与した：

【表1】

【0091】

ＰＤ－Ｌ１抗体単独は有効性を示さなかった。対照的に、化合物Ａは、単独で投与された場合、試験したすべての腫瘍モデルにおいて腫瘍成長を抑制し、マウスの生存を延長した。注目すべきことに、ＡＧ１０４Ａ（線維肉腫）腫瘍モデルにおいて、併用処置は、単独で投与された化合物Ａと比較して改善された有効性を示し、化合物ＡがＰＤ－Ｌ１抗体と相乗作用したことを示した。ＡＧ１０４Ａ、ＡＧ１０４ＬＤ、ＬＬ２および４Ｔ１細胞株の代表的なデータを、それぞれ図４～図７に示す。

【0092】

例８．化合物Ａのアブスコパル効果
アブスコパル効果は、原発性腫瘍の直接処置が遠隔腫瘍における応答をもたらし得る免疫介在性の現象である。化合物Ａの潜在的なアブスコパル効果を、右側腹部（原発性腫瘍）および左側腹部（続発性腫瘍）の両方に腫瘍を有するマウスを評価する、Ｂ１６黒色腫およびＡＧ１０４Ａ線維肉腫腫瘍モデルにおいて評価した。両モデルにおいて、化合物Ａを腫瘍接種後５、８、１１および１５日目に原発性腫瘍内に腫瘍内投与した。続発性腫瘍は処置しなかった。０．１５ｍｇ／ｋｇ（すなわち３μｇ／マウス）および０．５ｍｇ／ｋｇ（すなわち１０μｇ／マウス）の用量では、腫瘍成長は原発性および遠隔腫瘍の両方で抑制され、生存は有意に延長された。

【0093】

Ｂ１６黒色腫およびＡＧ１０４Ａ線維肉腫モデルからのデータを、それぞれ図８および図９に示す。図８、パネルＡ～パネルＢは、Ｂ１６黒色腫モデルにおいて、原発性および遠隔腫瘍の両方の腫瘍体積が、対照と比較して化合物Ａの投与後に有意に減少することを示す。同様に、図９、パネルＡ～パネルＢは、ＡＧ１０４Ａ線維肉腫モデルにおいて、原発性および遠隔腫瘍の両方の腫瘍体積が、対照と比較して化合物Ａの投与後に有意に減少することを示す。図９のパネルＡ～パネルＢは、化合物ＡとＰＤ－Ｌ１抗体との組合せ（例６で使用された２００μｇの抗体）が、化合物ＡまたはＰＤ－Ｌ１抗体単独と比較して、原発性および遠隔腫瘍の両方の腫瘍体積の減少において有意な相乗的増加をもたらすことをさらに示す。ＰＤ－Ｌ１抗体は、化合物Ａの非存在下で投与された場合に腫瘍体積に対して影響を及ぼさなかったので、この効果は相乗的であり、相加的であるだけではない。図９のパネルＥは、化合物Ａの投与が腫瘍を有するマウスの生存を増加させ、その程度もまた、化合物Ａの非存在下では効果がなかったＰＤ－Ｌ１抗体との組合せによって相乗的に増強されることを示す。

【0094】

例９．腫瘍転移に対する化合物Ａの効果
Ｂ１６黒色腫肺転移モデルを使用して、腫瘍転移に対する化合物Ａの効果を評価した。化合物Ａを、腫瘍接種後５、８、および１１日目に、単独またはＰＤ－Ｌ１抗体（例６で使用された２００μｇの抗体）との組合せで腫瘍内投与した。図１０、パネルＡに示すように、化合物Ａを単独またはＰＤ－Ｌ１抗体との組合せでの投与は、腫瘍体積の有意な減少をもたらした。図１０のパネルＣに示すように、肺転移を示す画像は、化合物Ａを単独またはＰＤ－Ｌ１抗体との組合せで投与した後、肺における転移の数が劇的に減少することを示す。

【0095】

例１０．化合物Ａのプライミング用量の投与
雄および雌のカニクイザルを群に割り当て、化合物Ａの用量を投与した。動物に、２ｍＬ／ｋｇの体積で皮下注射によって投与した。ビヒクル対照物／希釈剤はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）であった。

【0096】

化合物Ａの用量レベルの上昇は、３．０ｍｇ／ｋｇ／用量まで忍容され、所見は、体温の上昇ならびにＩＦＮα、ＩＬ－６、およびＴＮＦαサイトカインレベルの上昇に限定された。ＩＦＮα、ＴＮＦα、およびＩＬ－６レベルを、投与後３、６、および１２時間で測定した。用量に依存するが、変わり得る変化が観察された。中程度のレベルのＩＦＮαが、投与の３時間後および６時間後に１ｍｇ／ｋｇ群および３ｍｇ／ｋｇ群において認められた。より高いレベルのＩＦＮαが１０ｍｇ／ｋｇ群において見られた。３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇでのＩＦＮαレベルは、投与後１２時間で減少したが、投与前レベルには戻らなかった。血漿ＩＬ－６レベルの増加は、すべての群において投与後３および６時間で認められた。３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇでのＩＬ－６の増加は、投与後１２時間で持続した。ＴＮＦαレベルは、１ｍｇ／ｋｇ群において３時間で増加した。３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ群では、より低いレベルのＴＮＦαが観察された。サイトカイン応答は、予測されたＳＴＩＮＧ経路活性化と一致する。１０ｍｇ／ｋｇ／用量の投与の１日以内に瀕死が観察された；そのため、３ｍｇ／ｋｇを以降の反復投与相（第ＩＩ相）の高用量として選択した。

【0097】

第ＩＩ相では、０．３ｍｇ／ｋｇの化合物Ａの週３回の投与が忍容された。ナイーブ動物における３ｍｇ／ｋｇ用量は忍容されず、投与の１日以内に瀕死または死亡の臨床所見をもたらした。所見は、死亡の可能性が高い原因と考えられた化合物Ａ媒介性炎症応答と一致していた。３ｍｇ／ｋｇ用量レベルでは、血漿中ＩＬ－１ｒａ、ＩＬ－６、およびＩＦＮαサイトカインレベルの化合物関連の用量依存的増加は、一般に３および６時間で、ＩＬ－６およびＩＦＮαに関して対照で認められたレベルに戻ることが認められた。ＩＬ－１２、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、およびＩＦＮγレベルの散発的な増加があった。しかしながら、これらの変化は、一般に、性別間で一貫しておらず、用量依存的ではなく、また、小さい規模のものであり、したがって、潜在的には化合物Ａに関連するだけであると考えられた。炎症促進性サイトカインおよびケモカインＭＣＰ－１およびＩＰ－１０のレベルにおける変化は、炎症応答を示唆し、投与後２４時間までに消散した。化合物Ａの平均Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０－２、ＡＵＣ_０－８、およびＡＵＣ_０－２４値によって評価される曝露は、一般に、第ＩＩ相の１日目に０．３～３ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルの増加と共に増加し、一般に用量に比例していた。化合物Ａの蓄積は、サルにおいて０．３ｍｇ／ｋｇ／日の複数回用量後には観察されなかった。一般に、化合物Ａの平均Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０－２、ＡＵＣ_０－８、およびＡＵＣ_０－２４値の性別差は２倍未満であった。

【0098】

第ＩＩＩ相の間、０．６または１．０ｍｇ／ｋｇ／日の用量の化合物Ａを週３回投与されたすべての動物は、予定された屠殺まで生存した。３．０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物Ａをナイーブ動物に投与した後の第ＩＩ相の間に認められた急性死亡を回避するために、０．１ｍｇ／ｋｇ／日のプライミング用量を、第１の用量（１．０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物Ａ）の４日前に投与して忍容性を潜在的に発展させた。０．１ｍｇ／ｋｇ／日で投与された場合、化合物Ａは、雄または雌のいずれにおいても血漿ＩＦＮαレベルの有意な増加を引き起こさなかった。ＩＬ－６の上昇した血漿中レベルが投与後３時間および６時間で認められた；しかしながら、ＩＬ－６レベルは、投与後２４時間で検出不能なレベルに戻った。ＴＮＦαの上昇したレベルが、雄においては投与後６時間で、雌においては投与後３時間および６時間で認められた。両方の場合において、ＴＮＦαレベルは、投与後２４時間で検出不能なレベルに戻った。ＩＰ－１０のわずかな上昇が、雄および雌の動物において投与後３時間で認められた。０．６ｍｇ／ｋｇ／日で投与された場合、化合物Ａは、雄または雌のいずれにおいても血漿ＩＦＮαレベルの有意な増加を引き起こさなかった。ＩＬ－６の上昇した血漿レベルが、投与後３時間および６時間で認められた。ＴＮＦαの上昇したレベルが、雄においては投与後６時間で、雌においては投与後１．５、３、および６時間で認められた。時間経過全体にわたって、ＩＰ－１０の有意な上昇は認められなかった。１ｍｇ／ｋｇ／日で投与された場合、化合物Ａは、投与後１．５および３時間でＩＦＮαレベルの有意な変化を引き起こさなかったが、このサイトカインの上昇したレベルは、雄および雌の両方において投与後６時間で観察された。ＩＬ－６レベルの顕著な増加が、雄および雌の両方において、投与後３および６時間で認められた。上昇したＴＮＦαレベルが、雄および雌の両方において、投与後１．５、３、および６時間で認められた。ＩＰ－１０のわずかに高い投与前レベルが雄においてのみ認められたが、投与後１．５、３、および６時間でＩＰ－１０レベルの増加は観察されなかった。

【0099】

結論として、３．０ｍｇ／ｋｇ以上の化合物Ａの投与は、ナイーブ動物では忍容されず、急性の瀕死および／または死亡をもたらし、これは肺水腫に起因するものであった。浮腫は、炎症関連病理および化合物Ａの作用様式の誇張された薬理学と一致している。１．０ｍｇ／ｋｇ／日（０．１ｍｇ／ｋｇのプライミング用量が先行する）または０．６ｍｇ／ｋｇ（プライミング用量なし）の週３回用量の投与は忍容された。事前のより低いレベルでの投与が忍容性を発展させたため、動物は第Ｉ相で３．０ｍｇ／ｋｇへの漸増に忍容した。０．６または１．０ｍｇ／ｋｇ／日で投与された動物では、化合物関連の所見は、一過性の体温上昇ならびに軽度から中等度の臨床的および解剖学的病理の所見に限定された。

【0100】

例１１．三重の併用療法
０日目に、雌Ｃ５７ＢＬ６マウス（各群５匹）の側腹部に１０^６個のＢ１６Ｆ１０黒色腫細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ６４７５）を皮下移植した。６日目に、腫瘍を測定し、各群が同様の平均腫瘍体積（約７０ｍｍ^３）を有するようにマウスを再び群分けした。６、１０、および１４日目に、マウスをモック処置または以下で処置した：腫瘍内（Ｉ．Ｔ．）で０．３μｇの化合物Ａ、；５０μｇのＣＴＬＡ４抗体（ＢｉｏＸｃｅｌｌ ＢＥ０１６４、Ｉ．Ｔ．）；または０．３μｇの化合物Ａ（Ｉ．Ｔ．）と腹腔内（Ｉ．Ｐ．）で２００μｇのＣＴＬＡ４抗体との組合せ。同じ一連の実験において、０．３μｇの化合物Ａ（Ｉ．Ｔ．）と２００μｇのＰＤ－Ｌ１抗体（Ｉ．Ｐ．）との組合せも、２００μｇのＣＴＬＡ４抗体（Ｉ．Ｐ．）との組合せの有無にかかわらず試験した。腫瘍体積を２～３日ごとに測定し、マウスの生存を毎日モニタリングした。

【0101】

図１１Ａおよび図１１Ｂに示すように、各併用療法は腫瘍体積および全生存に大きな影響を及ぼし、化合物Ａ、ＰＤ－Ｌ１抗体（Ｉ．Ｐ．）およびＣＴＬＡ４抗体（Ｉ．Ｐ．）の三重の組合せが最も有効であった。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11-1】

【図11-2】

【国際調査報告】