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特表2023-500377放射性標識された標的化リガンド

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-01-05

(54)【発明の名称】放射性標識された標的化リガンド

(51)【国際特許分類】

C07K 7/64 20060101AFI20221223BHJP

A61K 51/08 20060101ALI20221223BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20221223BHJP

A61K 38/12 20060101ALN20221223BHJP

C07D 487/08 20060101ALN20221223BHJP

【ＦＩ】

C07K7/64

A61K51/08 100

A61K51/08 200

A61P35/00

A61K38/12

C07D487/08

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022526432

(86)(22)【出願日】2020-11-06

(85)【翻訳文提出日】2022-07-05

(86)【国際出願番号】 AU2020051209

(87)【国際公開番号】W WO2021087568

(87)【国際公開日】2021-05-14

(31)【優先権主張番号】2019904218

(32)【優先日】2019-11-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】AU

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519121740

【氏名又は名称】ザ・ユニバーシティ・オブ・クイーンズランド

【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹＯＦＱＵＥＥＮＳＬＡＮＤ

(71)【出願人】

【識別番号】522178991

【氏名又は名称】クラリティ・ファーマシューティカルズ・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＣｌａｒｉｔｙＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＬｔｄ

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合康

(72)【発明者】

【氏名】トゥレヒト，クリストファージェイムズ

(72)【発明者】

【氏名】ソインイー，バネッサ

(72)【発明者】

【氏名】ブレイキー，イドリス

(72)【発明者】

【氏名】ムスタカーメド，ムニアアハメドサイエド

(72)【発明者】

【氏名】ハリス、マシュー

(72)【発明者】

【氏名】ヴァンダム，エレン

【テーマコード（参考）】

4C050

4C084

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C050AA03

4C050BB10

4C050CC12

4C050EE06

4C050FF02

4C050GG04

4C050HH04

4C084AA02

4C084AA07

4C084AA12

4C084BA01

4C084BA09

4C084BA16

4C084BA24

4C084BA32

4C084BA37

4C084CA59

4C084MA17

4C084MA66

4C084NA05

4C084NA13

4C084ZB261

4C084ZB262

4C085HH03

4C085JJ02

4C085KA09

4C085KA29

4C085KB07

4C085KB56

4C085KB74

4C085KB82

4C085LL18

4H045AA10

4H045AA30

4H045BA13

4H045BA35

4H045EA20

4H045FA10

(57)【要約】

本発明は、放射線造影剤および放射性医薬品として有用な化合物に関する。本化合物は、放射性核種が配位することができ、画像診断や放射線療法に有用であり得る。また、本発明は、本発明の非配位性化合物および放射性標識化合物を利用する予後診断および治療方法に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

［式中、
Ｒ^１は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ_２、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_１２アルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミドおよび置換されていてもよいアリールからなる群から選択され；
Ｘは、

【化2】

（式中、Ｘ^１は、Ｈまたはヨウ素である）であり；
リンカーは、不在であるか、または、以下から選択される

【化3】

（式中、ｍは独立して１～１０の整数である）］
で表される化合物またはその塩、錯体、異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグ。

【請求項2】

式（ＩＩ）：

【化4】

［式中、
Ｘは、

【化5】

（式中、Ｘ^１は、Ｈまたはヨウ素である）であり；
リンカーは、不在であるか、または、以下から選択される

【化6】

（式中、ｍは、独立して、１～１０の整数である）］
で表される請求項１に記載の化合物またはその塩、錯体、異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ。

【請求項3】

式（ＩＩＩ）：

【化7】

【化8】

（式中、Ｘ^１は、Ｈまたはヨウ素である）であり；
リンカーは、以下から選択される

【化9】

（式中、ｍは、独立して、１～１０の整数である）］
で表される化合物またはその塩、錯体、異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ。

【請求項4】

式（ＩＶ）：

【化10】

【化11】

（式中、Ｘ^１は、Ｈまたはヨウ素である）であり；
リンカーは、以下から選択される

【化12】

（式中、ｍは、独立して、１～１０の整数である）］
で表される化合物またはその塩、錯体、異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ。

【請求項5】

リンカーが、

【化13】

［式中、ｍは上記と同意義である］
である、請求項１または２に記載の化合物。

【請求項6】

ｍが１、２または３から選択される、請求項１～５のいずれかに記載の化合物。

【請求項7】

ｍが０である、請求項６に記載の化合物。

【請求項8】

ｍが３である、請求項７に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^１がＣＨ_３である、請求項１および３～８のいずれかに記載の化合物。

【請求項10】

請求項１～９のいずれかに記載の化合物を含む組成物。

【請求項11】

化合物が金属と錯体を形成する、請求項１～１０のいずれかに記載の化合物。

【請求項12】

金属が銅である、請求項１１に記載の化合物。

【請求項13】

対象を放射線イメージングする方法であって、請求項１１または１２に記載の化合物を対象に投与することを含む方法。

【請求項14】

対象における疾患を処置または予防するための方法であって、請求項１１または１２に記載の化合物を対象に投与することを含む、方法。

【請求項15】

疾患が癌または腫瘍である、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

疾患の処置または予防のための医薬の製造における、請求項１～１２のいずれかに記載の化合物の使用。

【請求項17】

疾患が、癌または腫瘍である、請求項１６に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

分野
本発明は、放射線造影剤および放射性医薬品として有用な化合物に関する。本化合物は、放射性核種が配位することができ、画像診断や放射線療法に有用であり得る。また、本発明は、本発明の非配位性化合物および放射性標識化合物を利用する予後診断および治療方法に関する。

【背景技術】

【0002】

背景
放射性標識化合物は、放射線造影剤または放射性医薬品として使用することができる。このような化合物を放射線イメージングや放射性医薬品として使用するためには、化合物が放射性核種を含むことが可能であり、且つ、必要な安定性、適合性、その他物理的特性を有している必要がある。

【0003】

放射性標識化合物は、腫瘍や関連する癌のイメージングまたは処置によく使用されている。このような使用に適した化合物は、特定の腫瘍または癌に特徴的な所定の受容体または標的部位に結合することが可能なフラグメントを含んでいる。本化合物はまた、その崩壊生成物によって腫瘍または癌の画像化および処置を可能する、必要な崩壊特性を有する放射性核種を含んでいる。放射性標識化合物の詳細な性質は、標的とする部位に依存する。

【0004】

化合物は、放射性核種の解離が最小限になるよう、放射性核種を配位することができなければならない。放射性核種の解離は、特に投与後の生体内では、遊離した放射性核種の循環により、他の組織に望ましくない損傷を与え、また放射性画像処理または治療に対する放射性標識化合物の有効性を低下させるので、望ましくない。放射性核種は自然に放射性崩壊を起こすので、その崩壊生成物が、放射性核種が配位している化合物の分解をもたらし得る。放射線分解と呼ばれるこの現象は、放射性核種の望ましくない解離をもたらし、それによって投与された化合物の全体的な効果に影響を及ぼし、望ましくない効果をもたらし得る。

【0005】

放射性標識化合物は、少なくとも標的部位への結合を企図するフラグメントと、放射性核種を配位またはキレート化することができるフラグメントを含むので、これらのマルチコンポーネント化合物は、必要なフラグメントを構築可能な合成経路に依存する。特定のフラグメントは１つまたは複数の反応性官能基を含むため、合成経路は、所望の官能基に対して選択的で、不要な副反応の発生を最小限に抑えなければならない。標的部位への結合を企図するフラグメントの性質は、標的部位そのものに強く依存するため、化合物を入手する合成経路は、既存のあらゆる官能基に適合するものでなければならない。放射性核種を含む配位化合物は、通常、遊離化合物を放射性核種に暴露することによって得られるが、これらの反応では放射性標識化合物の収率が低いことが多い。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

放射線イメージングや放射線療法に使用できる新しい放射性標識化合物のニーズは依然として存在する。本化合物は十分に安定で、必要な結合選択性を有し、十分な収率で入手可能である。

【課題を解決するための手段】

【0007】

発明の概要
本発明は、ケモカイン受容体４（ＣＸＣＲ４）に結合する新規化合物に関する。本発明者らは、特定のリンカーを介して特定の環状ポリペプチドに結合している特定の大環状リガンド（サルコファジン）を用いることによって、ＣＸＣＲ４受容体に効果的に結合する化合物が提供されることを見出した。放射性同位元素と複合体化したとき、リガンド－放射性同位元素複合体は、有益な放射線イメージングおよび放射線療法特性をもたらす。

【0008】

第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：

【化1】

【化2】

（式中、Ｘ^１は、Ｈまたはヨウ素である）であり；
リンカーは、不在であるか、または、以下から選択される

【化3】

（式中、ｍは独立して１～１０の整数である）］
で表される化合物またはその塩、錯体、異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。

【0009】

一実施形態では、リンカーは存在せず、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する。

【化4】

（ここで、Ｒ^１およびＸ^１は、上記と同意義である）。

【0010】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造

【化5】

（式中、
リンカーは、

【化6】

から選択され；
Ｒ^１、Ｘ^１およびｍは、上記と同意義である）
を有する。

【0011】

別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造

【化7】

（式中、Ｒ^１、Ｘ^１およびｍは、上記と同意義である）
を有する。

【0012】

別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造

【化8】

（式中、Ｒ^１、Ｘ^１およびｍは、上記と同意義である）
を有する。

【0013】

第２の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：

【化9】

［式中、
Ｘは、

【化10】

（式中、Ｘ^１は、Ｈまたはヨウ素である）であり；
リンカーは、不在であるか、または、以下から選択される

【化11】

（式中、ｍは、独立して、１～１０の整数である）］
で表される化合物またはその塩、錯体、異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。

【0014】

一実施形態では、リンカーは存在せず、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造

【化12】

（式中、Ｘ^１は上記と同意義である）を有する。

【0015】

一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造

【化13】

（式中、
リンカーは、

【化14】

から選択され；
Ｘ^１は、上記と同意義である）
を有する。

【0016】

別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造

【化15】

（式中、Ｘ^１およびｍは、上記と同意義である）
を有する。

【0017】

別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造

【化16】

（式中、Ｘ^１およびｍは、上記と同意義である）
を有する。

【0018】

第３の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：

【化17】

【化18】

（式中、Ｘ^１は、Ｈまたはヨウ素である）であり；
リンカーは、以下から選択される

【化19】

（式中、ｍは、独立して、１～１０の整数である）］
で表される化合物またはその塩、錯体、異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。

【0019】

一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造

【化20】

（式中、Ｒ^１、Ｘ^１およびｍは、上記と同意義である）
を有する。

【0020】

一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造

【化21】

（式中、Ｒ^１、Ｘ^１およびｍは、上記と同意義である）
を有する。

【0021】

第４の態様において、本発明は、式（ＩＶ）：

【化22】

【化23】

（式中、Ｘ^１は、Ｈまたはヨウ素である）であり；
リンカーは、以下から選択される

【化24】

（式中、ｍは、独立して、１～１０の整数である）］
で表される化合物またはその塩、錯体、異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。

【0022】

一実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、以下の構造

【化25】

（式中、Ｒ^１、Ｘ^１は、上記と同意義である）
を有する。

【0023】

別の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、以下の構造

【化26】

（式中、Ｒ^１、Ｘ^１およびｍは、上記と同意義である）
を有する。

【0024】

一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、金属と錯体化される。別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、放射性同位体である金属と錯体化される。別の実施形態では、放射性同位体は、銅（Ｃｕ）の放射性同位体である。

【0025】

第５の態様において、本発明は、第１～第４の態様の化合物またはその塩と、１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む組成物を提供する。

【0026】

第６の態様において、本発明は、対象の放射線イメージングのための方法を提供し、該方法は、第１～第４の態様の化合物若しくはその塩、または第５の態様の組成物を、対象に投与することを含んでなる。

【0027】

第７の態様では、本発明は、対象の疾患を処置または予防するための方法を提供し、該方法は、第１～第４の態様の化合物もしくはその塩、または第５の態様の組成物を対象に投与することを含む。

【0028】

一実施形態では、疾患は癌または腫瘍である。

【0029】

第８の態様では、本発明は、疾患を処置または予防するための医薬の製造における、第１～第４の態様の化合物またはその塩の使用を提供する。

【0030】

一実施形態では、疾患は癌または腫瘍である。

【図面の簡単な説明】

【0031】

【図1】化合物８の¹H NMRスペクトル。

【図2】化合物８の¹³C NMRスペクトル。

【図3】化合物８の¹⁹F NMRスペクトル。

【図4】化合物８のＥＳＩ－ＭＳスペクトル。

【図5】化合物９の¹H NMRスペクトル。

【図6】化合物９の¹³C NMRスペクトル。

【図7】化合物９のＭＡＬＤＩ－ＴＯＦスペクトル。

【図8】化合物１１のＥＳＩ－ＭＳスペクトル。

【図9】化合物１２のＥＳＩ－ＭＳスペクトル。

【図10】化合物１３のＥＳＩ－ＭＳスペクトル。

【図11】化合物１４のＥＳＩ－ＭＳスペクトル。

【図12】化合物１５の分析用ＨＰＬＣクロマトグラム。

【図13】化合物１５のＥＳＩ－ＭＳスペクトル。

【図14】化合物１６の分析用ＨＰＬＣクロマトグラム。

【図15】化合物１６のＥＳＩ－ＭＳスペクトル。

【図16】化合物１７の分析用ＨＰＬＣクロマトグラム。

【図17】化合物１７のＥＳＩ－ＭＳスペクトル。

【図18】化合物１８のＨＰＬＣクロマトグラム。

【図19】化合物１８のＥＳＩ－ＭＳスペクトル。

【図20】化合物１９のＨＰＬＣクロマトグラム。

【図21】化合物１９のＥＳＩ－ＭＳスペクトル。

【図22】化合物２０のＨＰＬＣクロマトグラム。

【図23】化合物２０のＥＳＩ－ＭＳスペクトル。

【図24】実施例７の動物実験の放射性同位体ペプチドの集計結果。

【図25】実施例７のラット投与試験の経時的な画像（２２時間）。

【図26】実施例７の投与試験のグラフ。

【図27】実施例７の投与試験の投与後２２時間における両トレーサー間の生体分布を比較したグラフ（臓器を秤量し、放射能をガンマカウンターで計測し、％ID／gを計算した）。

【図28】実施例７の細胞取り込み試験を経時的に示すグラフ。

【図29】実施例８の（t-BOC）_4-5 BisCOSar－ペプチドのＨＰＬＣトレース。

【図30】実施例１０の分岐ＰＥＧペプチドアナログのＬＣＭＳトレース。

【図31】実施例８の(t-BOC)_4-5 BisCOSar－ペプチドのＥＳＩ－ＭＳ。

【図32】実施例１１の分岐ＰＥＧペプチドのＨＰＬＣトレース。

【図33】実施例１１の分岐ＰＥＧペプチドのＥＩＳ－ＭＳトレース。

【図34】実施例１１の粗製二官能性化合物のＬＣＭＳトレース。

【図35】実施例１３の化合物の放射化学的収率および純度の経時変化を示す表。

【図36a】実施例１３に開示された化合物についての特異的結合を、投与量に対する割合（％）で経時的に示したグラフ。

【図36b】実施例１３に開示された化合物についての特異的内在化を、投与量に対する割合（％）で経時的に示したグラフ。

【図37a】実施例１４の［⁶⁴Cu］SAR-PEG₃-pentixatherの放射性標識安定性を示すグラフ。

【図37b】実施例１４の［⁶⁴Cu］SAR-ビス-pentixatherの放射性標識安定性を示すグラフ。

【図38】実施例１６の化合物のＬｏｇＤ値を示す表。

【図39】実施例１７のＨＡＳ三量体安定性のＨＰＬＣトレース。

【図40a】実施例１７の三量体の結合を経時的に示したグラフ。

【図40b】実施例１７の三量体の内在化を経時的に示したグラフ。

【図41a】モノ及びビスpentixatherに対する三量体の細胞結合の比較を経時的に示したグラフ（実施例１８）。

【図41b】モノ及びビスpentixatherに対する三量体の内部化の比較を経時的に示したグラフ（実施例１８）。

【発明を実施するための形態】

【0032】

発明の詳細な説明
本明細書において、冠詞「a」および「an」は、冠詞の文法的対象のうちの1つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「要素（“an element”）」は、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。

【0033】

本明細書において、「約」という用語は、同じ機能または結果を達成するという文脈において、当業者が、引用された値と同等とみなす数値の範囲を指すと理解される。

【0034】

本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖または分岐していてもよく、好ましくは１～１２個の炭素原子、より好ましくは１～６個の炭素原子を有する１価のアルキル基を意味する。このような基の例としては、メチル、エチル、ｎ－イソプロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｎ－ヘキシル等が挙げられる。

【0035】

本明細書で使用される場合、基または基の一部としての用語「アルケニル」は、直鎖または分岐していてもよく、直鎖中に、２～１２の炭素原子、より好ましくは２～１０の炭素原子、最も好ましくは２～６の炭素原子を有する、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を示す。この基は、直鎖中に複数の二重結合を含んでいてもよく、それぞれに関する配向は独立してＥまたはＺである。例示的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルおよびノネニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0036】

本明細書で使用される場合、基または基の一部としての用語「アルキニル」は、直鎖または分岐していてもよく、直鎖中に、好ましくは２～１２の炭素原子、より好ましくは２～１０の炭素原子、より好ましくは２～６の炭素原子を有する、炭素－炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味する。例示的な構造としては、エチニルおよびプロピニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0037】

本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、好ましくは３～８個の炭素原子を組み込んだ単一の環または複数の縮合環を有する環状アルキル基を指す。このようなシクロアルキル基としては、一例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどの単環構造、またはアダマンタニルなどの多環構造が挙げられる。

【0038】

本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、基「－Ｏ－アルキル」を指し、ここで、アルキル基は上に記載したとおりである。

【0039】

本明細書で使用される場合、用語「アルキレン」は、好ましくは１～１２の炭素原子、より好ましくは１～６の炭素原子、さらに好ましくは１～３の炭素原子を有する二価のアルキル基を意味する。このようなアルキレン基の例としては、メチレン（－ＣＨ_２－）、エチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２－）、及びプロピレンの異性体（例えば、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－）等が挙げられる。

【0040】

本明細書で使用される場合、用語「アシル」は、Ｈ－Ｃ（Ｏ）－、アルキル－Ｃ（Ｏ）－、シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－およびアリール－Ｃ（Ｏ）－などの基を指し、アルキル、シクロアルキルおよびアリールは本明細書に記載されるとおりである。

【0041】

本明細書で使用される場合、用語「アミノ」は、－ＮＨ_２基を指す。アミノ基は置換されていてもよく、ここで、基の１つ以上の水素原子は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基のような基で置換されていてもよい。用語「置換されていてもよいアミノ」は、さらなる置換を有するアミノ基を意味する。

【0042】

本明細書で使用される場合、用語「アミド」は、窒素原子に結合したカルボニル基からなる官能基を意味する。用語「置換されていてもよいアミド」は、さらなる置換基を有するアミド官能基を意味する。

【0043】

本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード基を指す。

【0044】

本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、単環（例えばフェニル）または複数の縮合環（例えばナフチル、アントラセニル）を有する一価の不飽和芳香族炭素環基を指し、好ましくは６～１４個の炭素原子を有する。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどが含まれる。

【0045】

本明細書で使用される場合、特定の基との関連における「置換されていてもよい」という用語は、その基が、ヒドロキシル、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、アミノアシル、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、アシルアミノ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、硫酸、リン酸、ホスフィン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキシアシル、オキシアシルアミノ、アミノアシルオキシ、トリハロメチル等から選ばれる１つ以上の基でさらに置換されていてもいなくてもよいことを意味すると解される。

【0046】

特に好適な任意の置換基の例としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＣＯＣＨ_３およびＣＮが挙げられる。

【0047】

式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物は、「サルコファジン」としても知られている大環状窒素含有配位子を含んでなる。式（Ｉ）のサルコファジンは、５－（８－メチル－３，６，１０，１３，１６，１９－ヘキサアザ－ビシクロ［６．６．６］アイコサン－１－イルアミノ）－５－オキソペンタン酸であり、ＭｅＣＯＳａｒとしても知られている。この配位子は、６個の窒素原子を含み、金属イオンが配位することができる。特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、金属イオンが配位する。ある実施形態において、金属イオンは、Ｃｕ、Ｔｃ、Ｇｄ、Ｇａ、Ｉｎ、Ｃｏ、Ｒｅ、Ｆｅ、Ａｕ、Ｍｇ、Ｃａ、Ａｇ、Ｒｈ、Ｐｔ、Ｂｉ、Ｃｒ、Ｗ、Ｎｉ、Ｖ、Ｉｒ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ｍｎ、Ｒｕ、Ｐｄ、Ｈｇ、Ｔｉ、ＬｕまたはＹのイオンである。

【0048】

実施形態において、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物は、放射性核種が配位している。いくつかの実施形態では、放射性核種は、Ｃｕ、Ｔｃ、Ｇａ、Ｃｏ、Ｉｎ、Ｆｅ及びＴｉからなる群から選択される金属の金属イオンである。本発明者らは、本明細書に開示される化合物が、Ｃｕイオンの結合に特に有用であることを見出した。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｃｕイオンが配位している。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、放射性核種であるＣｕイオンが配位している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、^６０Ｃｕ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕおよび^６７Ｃｕからなる群から選択される放射性核種が配位している。一実施形態では、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物は、^６０Ｃｕが配位している。別の実施形態では、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物は、^６２Ｃｕが配位している。別の実施形態では、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物は、^６４Ｃｕが配位している。別の実施形態では、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物は、^６７Ｃｕが配位している。式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物に放射性核種が配位して標的受容体に結合する場合、放射性標識化合物は、受容体が位置する部位に近接する。放射性核種は崩壊を受けて、放射性崩壊の生成物は、その後、放射性標識化合物が結合している部位に接触することができる。

【0049】

式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物は、リンカー基を介してサルコファジンに結合した環状ポリペプチド基を含んでなる。化合物中の各構成部分は互いに連結しており、連結の様式および順序は、化合物中で各構成部分が提供する意図された活性が保持されるものでなければならない。すなわち、これらの各構成部分からなる化合物は、サルコファジンに配位した放射性核種の活性が維持され、かつ環状ポリペプチドが目的の受容体に十分に結合するように、互いに連結していなければならない。

【0050】

環状ポリペプチド基は、下記構造

【化27】

［式中、Ｘ^１はＨまたはＩである］
を有するペンタペプチド残基である。環状ペンタペプチドは、シクロ（D-Tyr-N-Me-D-Orn-L-Arg-L-2-Nal-Gly）の配列を有し、オルニチン（Orn）残基の側鎖を介してリンカー基に結合している。このペンタペプチドは、ＨまたはＩであってもよい可変のＸ^１を有する。このような性質のペプチドおよび残基は、既知の方法論に従って調製することができる。例えば、ペプチドおよびその残基は、当技術分野で公知の固相または溶液相の手順で調製することができる。本発明に関しては、示されたペプチド残基は、いくつかの癌細胞の表面に過剰発現しているＣＸＣＲ４受容体に結合することができる基である。

【0051】

式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物におけるリンカー基は、ポリペプチドとサルコファジンの間のスペーサーとして働き、ポリペプチドが結合する部位と式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物に配位した放射性核種との間の距離を維持する。リンカー基の長さは、リンカー基の構造が影響する。ポリペプチドが結合する部位と放射性核種との間の距離は、放射性核種がもたらす放射能が結合部位に局在するように、最適化されることが望ましい。適切な距離は、ポリペプチドが結合する受容体の性質、ポリペプチド自体の性質、さらに化合物自体に錯体化される放射性核種に依存し得る。連結基は、放射性核種、化合物または生体内に存在する他の官能基との副反応に関与しないようなものとすべきである。

【0052】

理論に束縛されることを望まないが、本発明者らは、本発明の化合物の全長は、リンカー基の性質と、化合物のポリペプチドおよびサルコファジン部分のサイズと形状により影響を受けることを見いだした。リンカーは、ポリペプチドとサルコファジンの間の距離が、ポリペプチドが結合する部位への放射性核種の送達に適しているように、ポリペプチドとサルコファジン間の分離の程度を維持する。リンカー基によってもたらされる分離の程度は、ポリペプチドの活性、すなわち標的部位への結合、および放射性核種と結合したサルコファジンが互いに干渉しない程度であることが望ましい。本発明者らは、ポリペプチド、リンカーおよび放射性核種を含むサルコファジンの組み合わせによって、ポリペプチドが結合し得る受容体を発現する癌細胞の表面に、放射性核種および関連する放射能を送達することが可能になると考えている。化合物が適切な細胞の表面に結合すると、サルコファジン内に配位した放射性核種が細胞から離れた距離に維持され、その距離は化合物のリンカー基の性質によって決まる。放射性核種と表面の細胞との間の距離は、放射性核種によって供給される放射能が細胞表面に到達するのに十分であるような距離である。

【0053】

本発明の化合物において、サルコファギンの末端位置にプロピルアミド基を含む。このプロピルアミド基もリンカーとみなすことができ、細胞表面に結合した際、放射性核種を含むサルコファジンとポリペプチドの分離に寄与する。化合物中のポリペプチドはオルニチン残基の側鎖、すなわちプロピルアミン基を介して結合しているので、この側鎖もサルコファジンとポリペプチド間の全体的な距離に寄与している。このことは、ひいては、本発明の化合物におけるリンカー基が、サルコファギンに隣接するプロピルアミド基およびポリペプチドのプロピルアミン基によってもたらされる長さを考慮して、化合物の所望の長さに基づいて選択し得ることを意味する。本発明者らは、リンカーとポリペプチドとを異なるアミノ酸を介して、すなわちアルギニン（Arg）またはチロシン（Tyr）残基を介して連結すると、異なるサイズおよび長さの化合物になることを見出した。化合物のサイズ、形状および長さが異なることに加えて、ポリペプチドとリンカーとの連結が異なる場合、側鎖の性質がポリペプチドの結合能力に影響を及ぼすため、ポリペプチドの標的受容体への結合特性が異なる可能性がある。さらに、ポリペプチド上の特定の官能基が結合に関与しているか、あるいは結合せずにフリーであるかは、化合物全体の安定性に影響を与える。例えば、ポリペプチドがプロピルアミン側鎖を介して結合していない場合、化合物は、側鎖のアミン基によって、反応性の一級アミン基が露出することになる。一級アミン基は反応性が高いことが知られているため、化合物全体が実際に不安定になる可能性がある。したがって、ポリペプチドがサルコファジンおよび／またはリンカーと正しい方法で結合していることが重要である。

【0054】

本発明は、pentixaforまたはpentixatherポリペプチドと、リンカーによって結合したサルコファギンとを含む式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物を提供する。

【0055】

式（Ｉ）の化合物は、単一のポリペプチドと単一のサルコファジンユニットを含む。

【化28】

【0056】

式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、リンカーは、不在であるか、または

【化29】

［式中、mは1～10の整数である］
から選択される。

【0057】

実施形態において、リンカーは存在せず、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造

【化30】

［式中、Ｒ^１およびＸ^１は上記と同意義である］
を有する。

【0058】

Ｒ^１で表される基は、サルコファジンケージの末端の位置に存在する。基Ｒ^１が反応性の官能基、例えばアミノ基である場合、適切なカップリングパートナーとの反応により、化合物はさらに官能化されてもよい。ある実施形態において、Ｒ^１は、置換されていてもよいアミノである。ある実施形態において、Ｒ^１は、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_１２アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^１は、置換されていてもよいＣ_１アルキルである。好ましい実施形態において、Ｒ^１は、非置換のＣ_１アルキルである。好ましい実施形態において、Ｒ^１はメチルである。

【0059】

当業者であれば、式（Ｉ）の化合物のリンカーは、化合物の他の構成部分といずれかの末端で連結し得ることを理解するであろう。ある実施形態では、＊で示されるリンカーの末端は、サルコファジンのプロピルアミド基に結合している。

【化31】

【0060】

ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造

【化32】

［式中、Ｒ^１、Ｘ^１およびｍは、上記と同意義である］
を有する。式（Ｉ）のこの実施形態は、リンカー中に１つまたは複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ユニットを含む。化合物中のＰＥＧユニットの数は、式（Ｉ）の化合物の全体の長さに影響を与える。いくつかの実施形態では、ｍは１～１０の整数である。いくつかの実施形態では、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０からなる群から選択される整数である。ある実施形態では、Ｘ^１はＨである。別の実施形態では、Ｘ^１はＩである。

【0061】

ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造

【化33】

［式中、Ｒ^１、Ｘ^１およびｍは、上記と同意義である］
を有する。式（Ｉ）のこの実施形態は、リンカー中にシクロオクテン－トリアゾールユニットと、１つまたは複数のＰＥＧユニットとを含む。いくつかの実施形態では、ｍは１～１０の整数である。いくつかの実施形態では、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０からなる群から選択される整数である。ある実施形態では、Ｘ^１はＨである。別の実施形態では、Ｘ^１はＩである。

【0062】

本発明はまた、単一のサルコファジンユニット、２つのリンカーおよびポリペプチドユニットを含む式（ＩＩ）の化合物を提供する。リンカーおよびポリペプチドユニットは、サルコファジンの末端の位置に結合しており、化合物は以下の構造

【化34】

［式中、Ｘ^１は上記と同意義である］
を有する。

【0063】

化合物は、細胞表面のＣＸＣＲ４受容体に結合することができる２つのポリペプチドユニットを含むので、式（ＩＩ）の化合物は、増大した結合親和性を示し得る。ある場合には、式（ＩＩ）の化合物中の１つのポリペプチドユニットが細胞表面に結合し得る。他の場合では、式（ＩＩ）の化合物中の両方のポリペプチドユニットが結合し得る。

【0064】

式（Ｉ）の化合物と同様に、式（ＩＩ）の化合物のためのリンカーは、化合物の他の構成部分といずれかの末端で連結していてもよい。ある実施形態では、＊で示されるリンカーの末端は、サルコファジンのプロピルアミド基と結合している。

【化35】

【0065】

ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造

【化36】

［式中、Ｘ^１およびｍは上記と同意義である］
を有する。式（ＩＩ）のこの実施形態は、各リンカーに１つ以上のＰＥＧユニットを含む。化合物中のＰＥＧユニットの数は、式（ＩＩ）の化合物の全体の長さに影響を与える。いくつかの実施形態では、ｍは、独立して、１～１０の整数である。いくつかの実施形態では、ｍは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０からなる群から選択される整数である。いくつかの実施形態では、各ｍは同じである。いくつかの実施形態では、各ｍはそれぞれ異なる。ある実施形態では、Ｘ^１はＨである。別の実施形態では、Ｘ^１はＩである。

【0066】

別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造

【化37】

［式中、Ｘ^１およびｍは上記と同意義である］
を有する。式（ＩＩ）のこの実施形態は、リンカー内に２つのシクロオクテン－トリアゾールユニットと２つのＰＥＧユニットを含む。いくつかの実施形態において、ｍは、独立して、１～１０の整数である。いくつかの実施形態では、ｍは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０からなる群から選択される整数である。いくつかの実施形態では、各ｍは同じである。いくつかの実施形態では、各ｍは異なる。ある実施形態では、Ｘ^１はＨである。別の実施形態では、Ｘ^１はＩである。

【0067】

本発明はまた、サルコファギンに結合した単一のリンカーユニットを含み、このリンカーユニットに２つのポリペプチドユニットがさらに結合している、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。リンカーはサルコファギンの末端の位置で結合し、さらに２つの異なるポリペプチドユニットが結合している。これは、式（ＩＩＩ）の化合物が、単一のポリペプチドユニットを含む化合物よりも優れた全体的な結合親和性を有し得ることを意味する。

【0068】

式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造

【化38】

【化39】

（式中、Ｘ^１は、Ｈまたはヨウ素である）
であり；
リンカーは、

【化40】

（式中、ｍは独立して１～１０の整数である）
から選択される］
を有する。

【0069】

式（Ｉ）の化合物と同様に、式（ＩＩＩ）の化合物のＲ^１で表される基は、サルコファジンケージの末端位置にある。Ｒ^１が反応性の官能基、例えばアミノ基である場合、化合物は、適切なカップリングパートナーとの反応を通じてさらに官能化されてもよい。ある実施形態において、Ｒ^１は、置換されていてもよいアミノである。ある実施形態において、Ｒ^１は、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_１２アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^１は、置換されていてもよいＣ_１アルキルである。好ましい実施形態において、Ｒ^１は、非置換のＣ_１アルキルである。好ましい実施形態において、Ｒ^１はメチルである。

【0070】

式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物と同様に、式（ＩＩＩ）のリンカーは、化合物の他の構成部分といずれかの末端で結合していてもよい。ある実施形態では、＊で示されるリンカーの末端は、サルコファジンのプロピルアミド基に結合している。

【化41】

【0071】

ある実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造

【化42】

［式中、Ｒ^１、Ｘおよびｍは、上記と同意義である］
を有する。式（ＩＩＩ）のこの実施形態では、化合物は、エチルアミド型の基が複数存在する１つまたは複数のＰＥＧ基を含む単一のリンカーを含む。エチルアミド基に加えて、リンカーは、サルコファジンに直接結合したプロピルアミド基を含む。本実施形態におけるリンカー基は、３級炭素中心を含むため、式（ＩＩＩ）の化合物は、ほぼ２アーム構造を有することになる。これは、ポリペプチドユニットの各々が空間の異なる領域を占めることを意味し、結合においてより大きな柔軟性を可能にし得る。いくつかの実施形態において、ｍは、独立して、１～１０の整数である。いくつかの実施形態では、ｍは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０からなる群から選択される整数である。いくつかの実施形態では、各ｍは同じである。いくつかの実施形態では、各ｍは異なる。

【0072】

一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造

【化43】

［式中、Ｒ^１、Ｘ^１およびｍは、上記と同意義である］
を有する。式（ＩＩＩ）のこの実施形態では、化合物はさらに、１つ以上のＰＥＧ基を含む単一のリンカーを含む。ＰＥＧ基は、３級窒素中心の周りに位置し、式（ＩＩＩ）の化合物にほぼ２アーム構造を提供する。リンカーはまた、サルコファジンに直接結合したプロピルアミド基を含む。いくつかの実施形態において、ｍは、独立して、１～１０の整数である。いくつかの実施形態では、ｍは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０からなる群から選択される整数である。いくつかの実施形態では、各ｍは同じである。いくつかの実施形態では、各ｍは異なる。ある実施形態では、Ｘ^１はＨである。別の実施形態では、Ｘ^１はＩである。

【0073】

本発明はまた、サルコファジンに結合した単一のリンカーユニットを含み、リンカーはさらに３つのポリペプチドユニットと結合している、式（ＩＶ）の化合物を提供する。式（ＩＶ）の化合物は、受容体に結合することができるポリペプチドの３つのユニットを有するので、式（ＩＶ）の化合物は、ポリペプチドユニットの数が少ない他の化合物と比較すると、より大きな全体的結合親和性を示し得る。

【0074】

式（ＩＶ）の化合物は、以下の構造

【化44】

【化45】

（式中、Ｘ^１は、Ｈまたはヨウ素である）であり；
リンカーが

【化46】

（式中、ｍは１～１０の整数である）
から選択される］
を有する。

【0075】

式（Ｉ）～（ＩＩＩ）の化合物と同様に、式（ＩＶ）のリンカーは、化合物の他の構成部分と複数の箇所で連結していてもよい。ある実施形態では、＊で示されるリンカーの末端は、サルコファジンのプロピルアミド基と結合している。

【化47】

【0076】

一実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、以下の構造

【化48】

［式中、Ｒ^１およびＸ^１は上記と同意義である］
を有する。式（ＩＶ）のこの実施形態では、リンカーは、３つのアルキレンエーテル基が結合している炭素原子を含む。３つのポリペプチドユニットは各々、リンカーのアームに結合しており、ほぼ３アーム構造を形成している。各ポリペプチドユニットは、受容体に結合することが可能である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物の１つのポリペプチドユニットのみが受容体に結合する。他の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物の２以上のポリペプチドユニットが受容体に結合する。２以上のポリペプチドユニットが受容体に結合する場合、結合部位への化合物の全体的な結合は、単一のポリペプチドユニットを有する化合物または単一のポリペプチドユニットのみが結合可能である化合物よりも強い可能性がある。ある実施形態において、Ｘ^１はＨである。別の実施形態において、Ｘ^１はＩである。

【0077】

別の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、以下の構造

【化49】

［式中、Ｒ^１、Ｘ^１およびｍは、上記と同意義である］
を有する。これらの実施形態において、リンカーは、アミド基、アルキレン基およびＰＥＧ基を含む３つの直鎖が結合している炭素原子を含む。本発明のこれらの化合物は、ほぼ３つのアーム構造を有し、リンカーの各直鎖に結合した３つのポリペプチドユニットを含む。いくつかの実施形態において、ｍは、独立して、１～１０の整数である。いくつかの実施形態では、ｍは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０からなる群から選択される整数である。いくつかの実施形態では、各ｍは同じである。いくつかの実施形態では、各ｍは異なる。ある実施形態において、Ｘ^１はＨである。別の実施形態では、Ｘ^１はＩである。

【0078】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物の所望の生物活性を保持する塩を指し、薬学的に許容される酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。無機酸の例としては、塩酸、硫酸およびリン酸が含まれる。有機酸の例としては、脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、複素環式カルボン酸およびスルホン酸の有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルロン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、アルキルスルホン酸およびアリールスルホン酸が挙げられる。式（Ｉ）の化合物が固体である場合、その化合物および塩は、１つまたは複数の異なる結晶形または結晶多形の形態で存在してもよく、これらはすべて式（Ｉ）の範囲内であると意図される。

【0079】

一実施形態において、本発明は、１つ以上の薬学的に許容される添加剤とともに、上記の化合物を含む組成物を提供する。

【0080】

非経口注射用の本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される滅菌の水性または非水性の、溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに使用直前に滅菌注射用溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含む。適当な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適当な混合物、植物油（オリーブ油など）、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散液の場合は必要な粒子径の維持、および界面活性剤の使用などによって維持することができる。

【0081】

また、これらの組成物には、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤等の助剤が含まれていてもよい。微生物の作用は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの各種抗菌剤、抗真菌剤を含有させることにより、防止することができる。また、糖類、塩化ナトリウム等の等張化剤を含有することが好ましい場合もある。注射用医薬形態の吸収は、モノステアリン酸アルミニウム、ゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤の含有によって、遅延させることができる。

【0082】

所望により、また、より効果的な分配のために、化合物をポリマーマトリックス、リポソーム、ミクロスフェアなどの徐放性または標的送達のシステムに組み込むことができる。

【0083】

注射用製剤は、例えば、保菌フィルターによる濾過、または使用直前に滅菌水または他の滅菌注射媒体に溶解または分散できる滅菌した固体組成物の形態として滅菌剤を組み込むことにより、滅菌することができる。

【0084】

本発明は、対象の放射線イメージングのための方法を提供し、該方法は、本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の組成物の治療的有効量を投与することを含む。

【0085】

本発明の化合物は、自然崩壊を受ける放射性核種または放射性同位元素で放射性標識されていてもよい。これらの崩壊副産物をポジトロン断層法（PET）や単光子放射断層法（SPECT）などの手段で検出すると、放射性標識化合物の局在を示す画像を得ることができる。そして、その画像は様々な疾患の診断に使用することができ、放射性標識化合物の位置が画像に反映される。本発明による放射性標識化合物は、化合物の環状ペプチド断片が、特定の部位に発現または過剰発現している可能性のある受容体に対し親和性を示すため、特定の部位に局在する。特定の受容体の発現または過剰発現が特定の疾患に特徴的である場合、生成された画像におけるこれらの局在化した領域の同定は、疾患の診断に寄与する。

【0086】

ある実施形態において、対象の放射線イメージングのための方法は、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物またはその塩の有効量の投与を含み、該化合物は放射性核種を含む。ある実施形態において、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物またはその塩には、Ｃｕイオンである放射性核種が配位する。ある実施形態では、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物またはその塩には、^６０Ｃｕ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕおよび^６７Ｃｕからなる群から選択される放射性核種が配位する。一実施形態において、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物またはその塩には、^６０Ｃｕが配位する。別の実施形態では、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物またはその塩には、^６２Ｃｕが配位する。別の実施形態では、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物またはその塩には、^６４Ｃｕが配位する。別の実施形態では、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物またはその塩には、^６７Ｃｕが配位する。

【0087】

本発明はまた、対象の疾患を処置または予防する方法を提供し、該方法は、本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の組成物の治療的有効量を投与することを含む。

【0088】

本発明の放射性標識化合物は、対象の疾患の処置または予防のために使用することもできる。本発明の放射性標識化合物が放射性崩壊を受けることが可能な放射性核種を含む場合、放射性標識化合物が局在化により、その近傍のエリアが崩壊生成物に曝露される。ペプチドが親和性を有する受容体の発現または過剰発現により、放射性標識化合物が癌または腫瘍部位に結合する場合、該化合物は、放射線療法による腫瘍または癌の治療に有用であり得る。

【0089】

ある実施形態では、対象における疾患を処置または予防するための方法は、治療有効量の式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物またはその塩の投与を含んでなり、ここで、該化合物は放射性核種を含む。ある実施形態において、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物またはその塩には、Ｃｕイオンである放射性核種が配位する。ある実施形態では、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物またはその塩には、^６０Ｃｕ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕおよび^６７Ｃｕからなる群から選択される放射性核種が配位する。一実施形態において、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物またはその塩には、^６０Ｃｕが配位する。別の実施形態では、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物またはその塩には、^６２Ｃｕが配位する。別の実施形態では、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物またはその塩には、^６４Ｃｕが配位する。別の実施形態では、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物またはその塩には、^６７Ｃｕが配位する。

【0090】

治療上有効な量は、慣用の技術を用い、類似の状況下で得られた結果を観察することにより、担当の臨床医が容易に決定することができる。治療上有効な量を決定する際には、動物の種、その大きさ、年齢および一般的な健康状態、関与する特定の疾患、疾患の重症度、治療に対する対象の応答、投与される特定の放射性標識化合物、投与様式、投与される製剤のバイオアベイラビリティ、選択した投与レジメ、他の薬物の使用およびその他関連する状況が挙げられるが、これらに限定されない、多くの因子が考慮される。

【0091】

また、治療レジメは、一般に、放射線療法を何サイクルか行い、疾患が改善されるまでそのサイクルを継続することになる。最適な治療サイクル数および各治療サイクルの間隔は、繰り返しになるが、治療される疾患の重症度、治療される対象の健康状態（またはその欠如）、放射線療法に対する応答など、多くの要因に依存する。一般に、最適な投与量および最適な治療レジメは、よく知られている技術を用いて、当業者が容易に決定することができる。

【0092】

本発明の化合物は、所望の用途（画像化または放射線療法）に化合物が利用できるようにする任意の形態または様式で投与することができる。この種の製剤を調製する技術に精通した者は、選択した化合物の具体的な特性、治療される疾患、治療される疾患のステージやその他関連する状況に応じて、適切な形態および投与様式を容易に選択することが可能である。さらなる情報については、Remington's Pharmaceutical Sciences、第19版、Mack Publishing Co.（1995年）を参照されたい。

【0093】

本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容される担体、希釈剤もしくは添加剤と組み合わせて医薬組成物の形態で投与することができる。本発明の化合物は、それ自体有効であるが、典型的には、より安定で、より容易に結晶化し、溶解度が増加する、薬学的に許容される塩の形態で製剤化され、投与される。

【0094】

但し、本化合物は、典型的には、所望の投与様式に依存して処方される医薬組成物の形態で使用される。組成物は、当技術分野でよく知られた方法で調製される。

【0095】

他の実施形態において本発明は、本発明の医薬組成物の成分の１つまたは複数が充填された１つまたは複数の容器を含む医薬品のパッケージまたはキットを提供する。このようなパッケージまたはキットには、薬剤（複数可）の単位投与量を有する少なくとも１つの容器があり得る。便利なように、キットにおいて、臨床医がバイアルを直接使えるよう単一投与量を無菌バイアルに入れて提供することができ、バイアルは、使用前に混和することができる所望の量および濃度の化合物と放射性ヌクレオチドを有する。このような容器には、使用説明書などの各種文書、または医薬品、画像化剤または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって定められた形式の表示（この表示は、ヒトへの投与のための製造、使用または販売についての政府機関による承認を反映している）を添付することができる。

【0096】

本発明の化合物は、言及された障害／疾患の治療のために、抗癌剤である１つまたは複数のさらなる薬剤および／または処置（例えば、手術、放射線療法）と組み合わせて、使用または投与することができる。これら成分を同じ製剤で投与することも、別々の製剤で投与することも可能である。別々の製剤で投与される場合、本発明の化合物は、他の薬剤と順次または同時に投与され得る。

【0097】

抗癌剤を含む１つまたは複数のさらなる薬剤と組み合わせて投与することができることに加えて、本発明の化合物は併用療法に使用することができる。これが行われる場合、化合物は、典型的には、互いに組み合わせて投与される。したがって、１つまたは複数の本発明の化合物は、所望の効果を達成するために、同時に（合剤として）または逐次的に投与され得る。これは、各化合物の治療プロファイルが異なり、２つの薬物の複合効果によって改善された治療結果が得られる場合に特に好ましい。

【0098】

上述したように、本発明の化合物は、癌のような疾患を治療および／または検出するために有用である。本発明の化合物は、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、頭頸部癌、または腎臓癌、胃癌、膵臓癌、脳腫瘍などの悪性腫瘍や、リンパ腫、白血病などの血液の悪性腫瘍を治療および／または検出するために特に有用である。さらに、本発明の化合物は、他の抗癌剤による治療及び／または検出に不応性の癌の治療及び／または検出；並びに白血病、乾癬及び再狭窄などの過剰増殖性疾患の治療及び／または検出に有用である。他の実施形態では、本発明の化合物は、前癌状態、または家族性腺腫性ポリポーシス、大腸腺腫性ポリープ、骨髄異形成症、子宮内膜異形成症、異型を伴う子宮内膜増殖症、子宮頸部異形成症、膣上皮内新生物、前立腺肥大症、喉頭乳頭腫、光線性及び日光性角化症、脂漏性角化症、ケラトアカントーマなどを含む、過形成を治療および／または検出するために用いることができる。ある実施形態において、癌は乳癌である。ある実施形態において、癌は腫瘍を伴うものであり得る。

【0099】

本明細書およびそれに続く特許請求の範囲を通じて、文脈上他の必要がない限り、「comprise」という用語、および「comprises」または「comprising」などの変形は、記載された整数もしくはステップ、または整数もしくはステップの群を含むことを意味し、他の整数もしくはステップ、または整数もしくはステップの群を排除しないものと理解される。

【実施例】

【0100】

本発明化合物の合成
様々な実施形態の薬剤は、容易に入手可能な出発物質を使用し、以下に記載するような反応経路および合成スキームを用いて、当技術分野で利用可能な技術を採用して調製することができる。ある実施形態の特定の化合物の調製について、以下の実施例で詳細に説明するが、当業者は、記載された化学反応は、様々な実施形態の他の多数の薬剤を調製するために容易に適応させることができることを認識するであろう。例えば、例示していない化合物の合成は、当業者には明らかな修飾、例えば干渉する基を適切に保護することによって、当技術分野で知られている他の適切な試薬に変更することによって、または反応条件の常套的な変更によって、うまく実施することができる。有機合成における適切な保護基のリストは、T.W. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, 1991に見出すことができる。あるいは、本明細書に開示された、または当技術分野で既知の他の反応は、様々な実施形態の他の化合物を調製するために適用できると認識されるであろう。

【0101】

全体的な実験の詳細
試薬および溶媒はすべて市販のものを入手し、そのまま使用した。５－（８－メチル－３，６，１０，１３，１６，１９－ヘキサアザ－ビシクロ［６．６．６］アイコサン－１－イルアミノ）－５－オキソペンタン酸（MeCOSar）は、Clarity Pharmaceuticals (Sydney, Australia) から提供されたものであった。化合物（ｔ－Ｂｏｃ）_４－５ＭｅＣＯＳａｒは、既報の手順で合成した。ペプチド（シクロ（Ｄ－３－ヨード－ＴｙＲ^１－［ＮＭｅ］－Ｄ－Ｏｒｎ^２－Ａｒｇ^３－２－Ｎａｌ^４－Ｇｌｙ^５）はWuXi Apptec（中国、上海）より入手した。ペプチドのコンジュゲーションと非放射性の参照化合物の合成は、既報の手順で実施した。

【0102】

NMR スペクトルは Bruker Avance 500 spectrometer で記録した。化学シフトは、テトラメチルシラン（^１Ｈ、^１３Ｃ）またはＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ（^１９Ｆ）に対する残留溶媒シグナルを内部基準とした。高分解能ESI-MS質量スペクトルは、Bruker Micro TOF Q II spectrometerを使用して取得した。MALDI-TOFスペクトルは、Bruker Daltonics Autoflex Speed装置を用いて取得した。

【0103】

ペプチドの精製は、Agilent Eclipse XDB-C18 5u (9.4 × 250 mm)カラムを用い、流速４ｍＬ／分にて、１７分間で５－９５％（Ｂ）のグラジエントを適用した、セミ分取ＨＰＬＣにより行った（（Ａ）水中の０．１％ＴＦＡ；（Ｂ）アセトニトリル）。紫外線検出は、λ=225 nmにてAgilent 35900E Series II 検出器を使用して行った。ペプチドの品質管理は、Agilent Eclipse Plus C₁₈ (150 × 4.6 mm)カラムを用い、流速１ｍＬ／分にて、先に述べたのと同じ勾配を使用する分析ＨＰＬＣにより行った。

【0104】

実施例１ヘテロ二官能性ＰＥＧリンカーの合成

【化50】

（（オキシビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル）ジメタンスルホネート（１）
テトラエチレングリコール（１０ｇ，０．０５１５ｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１５ｍＬ，０．１０７ｍｏｌ）を窒素下、０℃にて混合した。メタンスルホニルクロリド（１２．６ｇ，０．１０９ｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、３０分かけて反応混合物に滴加した。この反応物を窒素気流下で２４時間室温にて撹拌した。得られた反応混合物を３％ＨＣｌ水溶液で洗浄した後、ブラインで洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。懸濁液を濾過し、溶媒を真空留去して、生成物を黄色の油状物として得た（１４．７ｇ，収率８２％）。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ3.07 (s, 6H), 3.62 - 3.67 (m, 8H), 3.76 (t, 4H, J＝5.0 Hz), 4.37 (t, 4H, J＝5.0 Hz); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ38.3 (CH₃), 69.7, 69.9, 71.2, 71.3 (CH₂).

【0105】

１－アジド－２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エタン（２）
化合物１（１４．７ｇ，０．０４２０ｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、窒素下でアジ化ナトリウム（５．４６ｇ，０．０４２０ｍｏｌ）と混合した。反応物を６５℃にて一晩撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空留去して、生成物を無色の油状物として得た（８．３１ｇ，収率６６％）。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ3.31 (t, 4H, J＝5.0 Hz), 3.59 - 3.61 (m, 12H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ51.1 (CH₂), 70.4 (NCH₂), 71.1 (OCH₂).

【0106】

１－アジド－２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エタン－１－アミン（３）
化合物２（３．４３ｇ，０．０１４０ｍｏｌ）を５％ＨＣｌ（４０ｍＬ）に溶解した。トリフェニルホスフィン（３．６７ｇ，０．０１４０ｍｏｌ）をジエチルエーテルに溶解し、自動シリンジポンプセットを使用し反応混合物に滴下（１０ｍＬ／ｈ）して加えた。反応混合物を窒素気流下で２４時間室温にて攪拌した。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせ、ＮａＯＨ（２Ｍ，８０ｍＬ）を用いてｐＨを１２に調整した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空留去して、生成物をわずかに黄色がかった油状物として得た（１．４５ｇ、収率４７％）。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ1.06 (t, 2H, J＝5.0 Hz), 1.96 (br, 2H), 2.71 (t, 2H, J＝5.0 Hz), 3.25 (t, 2H, J＝5.0 Hz), 3.37 (t, 2H, J＝5.0 Hz), 3.49 - 3.55 (m, 10H). ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ18.7, 42.0, 51.0, 57.8, 70.4, 70.6, 70.95, 71.01, 73.6 (CH₂).

【0107】

ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（４）
化合物３（３．５８ｇ，０．０１６４ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、０℃にてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（３．９４ｇ，０．０１８０ｍｏｌ）と混合した。トリエチルアミン（３ｍＬ，０．０２１３ｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温に戻し、窒素気流下で一晩撹拌した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ニートＤＣＭ～ＤＣＭ中３％ｖ／ｖメタノール）で精製し、生成物を無色の油状物として得た（３．７１ｇ、収率７１％）。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ1.42 (s, 9H), 3.30 (t, 2H, J＝5.0 Hz), 3.37 (t, 2H, J＝5.0 Hz), 3.52 (t, 2H, J＝5.0 Hz), 3.60 - 3.68 (m, 10H), 5.02 (br, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ29.1, 41.0, 51.3, 70.7, 70.9, 71.26, 71.28, 71.4, 79.8, 156.6.

【0108】

ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（５）
化合物４（３．７１ｇ，０．０１１７ｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（３．０７ｇ，０．０１１７ｍｏｌ）と混合し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に溶解した。反応物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空留去し、残留物をトルエンと水に溶解した。水層をトルエン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空留去した。生成物を無色の油状物として得た（３．３１ｇ，収率９７％）。
¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ1.37 (s, 9H), 2.66 (t, 2H, J＝5.0 Hz), 3.06 (q, 2H, J＝5.0 Hz), 3.37 (t, 4H, J＝5.0 Hz), 3.50 - 3.52 (m, 8H); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 125 MHz) δ28.2, 41.1, 69.2, 69.5, 69.6, 72.5, 77.6, 155.6.

【0109】

２，２－ジメチル－４，１８－ジオキソ－３，８，１１，１４－テトラオキサ－５，７－ジアザヘンアイコサン－２１－オン酸（６）
化合物５（３．３１ｇ，０．０１１３ｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ中、無水コハク酸（２．２６ｇ，０．２２６ｍｏｌ）と混合し、室温にて一晩攪拌した。反応混合物を水（３×５０ｍＬ）およびブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ニートＤＣＭ～０．５％ｖ／ｖ氷酢酸を含むＤＣＭ中３％ｖ／ｖメタノール）により精製し、化合物６を無色の油状物として得た（１．６９ｇ、収率３８％）。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ1.44 (s, 9H), 2.52 (t, 2H, J＝5.0 Hz), 2.67 (t, 2H, J＝5.0 Hz), 3.31 (bs, 2H), 3.43 - 3.46 (m, 2H), 3.55 (t, 4H, J＝5.0 Hz), 3.54 - 3.65 (m, 8H), 5.15 (bs, 1H), 6.67 (bs, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ28.5(CH₃), 30.4, 31.2, 39.6, 40.4, 41.7, 69.8, 70.2, 70.4, 70.5, 70.7, 79.5(CH₂), 156.3, 172.6, 175.1(C=O). ESI-MS: C₁₇H₃₂N₂O₈についての計算値: 392.2; 実測値: 391.1 [M-H]^-.

【0110】

メチル２，２－ジメチル－４，１８－ジオキソ－３，８，１１，１４－テトラオキサ－５，１７－ジアザヘンアイコサン－２１－オエート（７）
化合物６（０．０８６ｇ，０．２１９ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中で撹拌した後、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０４３ｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（０．００１３３ｇ，０．０１０８９ｍｍｏｌ）を反応液に添加した。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空留去した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を集め、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空留去して、生成物を無色の油状物として得た（０．０６２ｇ、収率７０％）。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ1.41 (s, 9H), 2.47 (t, 2H, J＝5.0 Hz), 2.64 (t, 2H, J＝5.0 Hz), 3.29 (s, 2H), 3.43 (q, 2H, J＝5.0 Hz), 3.53 (q, 2H, J＝5.0 Hz), 3.58 - 3.61 (m, 8H), 3.65 (s, 3H), 5.14 (s, 1H), 6.46 (s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ28.2, 28.5(CH₃), 29.4, 29.8, 30.9, 39.4, 40.4(CH₂), 51.9(CH₃), 67.2, 70.0, 70.2, 70.3, 70.5, 70.53(CH₂), 156.2, 171.6, 173.6(C=O). ESI-MS: C₁₈H₃₄N₂O₈についての計算値: 406.2; 実測値: 307.1 [M-COO(CH₃)₃+H]⁺

【0111】

メチル１－アミノ－１３－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１２－アザヘキサデカン－１６－オエート（８）
化合物７（０．０６２ｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空留去し、生成物を無色の油状物として得た（０．０５４ｇ，８４％収率）。本化合物は、さらに精製することなく使用した。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ2.50 (t, 2H, J＝5.0 Hz), 3.19 (s, 2H), 3.43 (t, 2H, J＝5.0 Hz), 3.59 (t, 2H, J＝5.0 Hz), 3.61 - 3.71 (m, 13H), 3.82 (t, 2H, J＝5.0 Hz), 4.15 (bs, 2H), 7.63 (bs, 1H), 8.04 (bs, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ28.2, 29.0, 30.1, 39.5, 39.8 (CH₂), 52.1 (CH₃), 66.8, 69.5, 69.6, 70.0, 70.1, 70.3 (CH₂), 172.7, 175.2 (C=O); ¹⁹F NMR (CDCl₃, 470 MHz) δ-75.76(CF₃). ESI-MS: C₁₃H₂₇N₂O₆ ⁺についての計算値: 307.2; 実測値: 307.2 [M]⁺; CF₃COO^-についての計算値: 112.5; 実測値: 113.0 [M]^-.

【化51】

１－アジド－１３－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１２－アザヘキサデカン－１６－オン酸（９）
化合物３（１．４５ｇ，０．００６６４ｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ中、無水コハク酸（１．３３ｇ，０．０１３３ｍｏｌ）と混合し、室温にて一晩攪拌した。反応混合物を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、水層をＤＣＭで逆抽出して残留する有機溶媒を除去した。水層を合わせ、水を真空留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ニートＤＣＭ～０．５％ｖ／ｖ氷酢酸を含むＤＣＭ中の３％ｖ／ｖメタノール）により精製し、化合物９を白色の固体として得た（２．０８ｇ、収率９８％）。
¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ2.31 (t, 2H, J＝10.0 Hz), 2.40 (t, 2H, J＝10.0 Hz), 3.175 (q, 2H, J＝5.0 Hz), 3.39 (t, 2H, J＝5.0 Hz), 3.52 - 3.57 (m, 8H), 3.59 - 3.61 (m, 2H); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 125 MHz) δ28.8, 29.1, 29.9, 38.6, 50.0, 69.1, 69.2, 69.6, 69.7, 69.75, 69.78(CH₂), 173.6, 173.8(C=O). MALDI-TOF: C₁₂H₂₂N₄O₆についての計算値: 318.15; 実測値: 319.14 [M+H]⁺, 341.12 [M+Na]⁺

【0112】

実施例２ＭｅＣＯＳＡＲ修飾

【化52】

（ｔ－Ｂｏｃ）_４－５ＭｅＣＯＳａｒ－ＰＥＧ_３－メチルエステル（１１）
（ｔ－Ｂｏｃ）_４－５ＭｅＣＯＳａｒ（３．６ｍｇ，４．３５μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．９ｍｇ，０．００４８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７３２ｍｇ，５．６６μｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中に溶解し、化合物８（１．９ｍｇ，４．３５μｍｏｌ）を添加した。この溶液に窒素を穏やかに流してパージし、室温にて一晩撹拌した。残留物をＤＣＭで希釈し、塩化アンモニウム水溶液（２×５ｍＬ）、水（１×５ｍＬ）およびブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を集め、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空留去して、生成物を白色の固体として得た（４．０ｍｇ，８２％収率）。
ESI-MS: C₅₃H₉₇N₉O₁₆についての計算値: 1115.71; 実測値 1116.73 [M+H]⁺, 1138.71 [M+Na]⁺, C₅₈H₁₀₅N₉O₁₈についての計算値: 1215.76; 実測値: 1216.77 [M+H]⁺, 1238.76 [M+Na]⁺.

【0113】

（ｔ－Ｂｏｃ）_４－５ＭｅＣＯＳａｒ－ＰＥＧ３（１２）
化合物１１をメタノール（０．４５ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（０．０１Ｍ，０．３ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応物を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、塩化アンモニウム水溶液（２×５ｍＬ）、水（２×５ｍＬ）およびブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を集め、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。生成物を白色粉末として得た（３．０ｍｇ，収率７６％）。
ESI-MS: C₅₂H₉₅N₉O₁₆についての計算値: 1101.69; 実測値: 1102.73 [M+H]⁺, 1124.77 [M+Na]⁺, C₅₇H₁₀₃N₉O₁₈についての計算値: 1201.74; 実測値: 1224.77 [M+Na]⁺.

【0114】

（ｔ－Ｂｏｃ）_４－５ＭｅＣＯＳａｒ－ＤＢＣＯ（１３）
ジベンゾシクロオクチン－アミン（１．６７ｍｇ，０．００６０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．４ｍＬ）に溶解した。Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１６ｍｇ，６．０４μｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．１８５ｍｇ，１．５１μｍｏｌ）および（ｔ－Ｂｏｃ）_４－５ＭｅＣＯＳａｒ（５ｍｇ，６．０４μｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を穏やかな窒素気流でパージし、室温にて一晩攪拌した。得られた混合物を塩化アンモニウム水溶液（２×５ｍＬ）、水（１×５ｍＬ）およびブライン（１×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を集め、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。生成物を白色の固体として得た（３．０ｍｇ，４６％収率）。
ESI-MS: C₅₈H₈₇N₉O₁₁についての計算値: 1085.65; 実測値: 1086.66 [M+H]⁺, C₆₃H₉₅N₉O₁₃についての計算値: 1186.70; 実測値: 1186.70 [M+H]⁺.

【0115】

（ｔ－Ｂｏｃ）_４－５ＭｅＣＯＳａｒ－ＤＢＣＯ－トリアゾール－ＰＥＧ_３（１４）
ＳＰＡＡＣ反応は、化合物９（１．５ｍｇ，４．７２μｍｏｌ）および１３（６．０ｍｇ，５．５３μｍｏｌ）を水とアセトニトリルの混合液（１：１，０．５ｍＬ）に溶解することにより行った。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。粗製の混合物を凍結乾燥し、生成物を白色の粉末として得た（３．９ｍｇ，５９％収率）。
ESI-MS: C₇₀H₁₀₉N₁₃O₁₇についての計算値: 1403.81; 実測値: 1386.80 [M+H-H₂O]⁺, 1404.81 [M+H]⁺

【0116】

実施例４ペプチドのコンジュゲーション

【化53】

（ｔ－Ｂｏｃ）_４－５ＭｅＣＯＳａｒ－（シクロ（Ｄ－３－ヨード－Ｔｙｒ^１－［ＮＭｅ］－Ｄ－Ｏｒｎ^２－Ａｒｇ^３－２－Ｎａｌ^４－Ｇｌｙ^５）（１５）
ペプチド、（シクロ（Ｄ－３－ヨード－Ｔｙｒ^１－［ＮＭｅ］－Ｄ－Ｏｒｎ^２－Ａｒｇ^３－２－Ｎａｌ^４－Ｇｌｙ^５）（３．２ｍｇ，３．８７μｍｏｌ）をアセトニトリルおよびＴＨＦ（１：１，２００μＬ）に溶解し、（ｔ－Ｂｏｃ）_４－５ＭｅＣＯＳａｒ（３．２ｍｇ，３．８７μｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２．９４ｍｇ，７．７４μｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物にＤＩＰＥＡ（２μＬ）を加え、室温にて一晩攪拌した。溶媒を穏やかな窒素気流下で除去した。粗製の混合物をセミ分取ＨＰＬＣで精製した。画分を集め、凍結乾燥して、化合物１５を白色の固体として得た（１．５ｍｇ，収率２４％）。
HPLC: t_R＝11.2分 ESI-MS: C₇₆H₁₁₇IN₁₆O₁₆についての計算値: 1636.79; 実測値: 819.41 [M+2H]²⁺, 1637.80 [M+H]⁺.

【0117】

ＭｅＣＯＳａｒ－（シクロ（Ｄ－３－ヨード－Ｔｙｒ^１－［ＮＭｅ］－Ｄ－Ｏｒｎ^２－Ａｒｇ^３－２－Ｎａｌ^４－Ｇｌｙ^５）（１６）
トリイソプロピルシラン（１０％）、水（１０％）およびトリフルオロ酢酸（８０％）を含む溶液（１００μＬ）を化合物１５（１．５ｍｇ，０．９１６μｍｏｌ）に加えることによりｔ－Ｂｏｃ基開裂を実施した。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。粗製の混合物をセミ分取ＨＰＬＣで精製した。画分を集め、凍結乾燥して、化合物１６を白色の固体として得た（０．４５３ｍｇ，収率４０％）。
HPLC: t_R＝5.33分 ESI-MS: C₅₆H₈₅IN₁₆O₈についての計算値: 1236.58; 実測値: 619.30 [M+2H]²⁺, 413.20 [M+3H]³⁺.

【0118】

［^ｎａｔＣｕ］ＭｅＣＯＳａｒ－（シクロ（Ｄ－３－ヨード－ＴｙＲ^１－［ＮＭｅ］－Ｄ－Ｏｒｎ^２－Ａｒｇ^３－２－Ｎａｌ^４－Ｇｌｙ^５）（１７）
非放射性参照化合物は、ＣｕＣｌ_２．２Ｈ_２Ｏ（０．３Ｍ，１．５μＬ）の水溶液を、酢酸アンモニウム緩衝液（０．５Ｍ，ｐＨ５．５，１５０μＬ）中の化合物１６（０．５ｍｇ，０．３８５μｍｏｌ）の溶液と混合することにより調製した。室温にて３０分間反応させた。粗製の混合物をセミ分取ＨＰＬＣで精製し、画分を集めて凍結乾燥し、錯体１７を白色の固体として得た（０．２ｍｇ、収率４０％）。
HPLC: t_R＝5.59分 ESI-MS: C₅₆H₈₅CuIN₁₆O₈についての計算値: 1299.51; 実測値: 649.75 [M]²⁺, 433.50 [M]³⁺.

【化54】

（ｔ－Ｂｏｃ）_４－５ＭｅＣＯＳａｒ－ＰＥＧ_３－（シクロ（Ｄ－３－ヨード－ＴｙＲ^１－［ＮＭｅ］－Ｄ－Ｏｒｎ^２－Ａｒｇ^３－２－Ｎａｌ^４－Ｇｌｙ^５）（１８）
化合物１２（０．７ｍｇ，０．６３５μｍｏｌ）をＤＭＦ（１００μＬ）に溶解し、アセトニトリルおよびＴＨＦ（１：１，１００μＬ）の混合溶液中のペプチド（０．５２６ｍｇ，０．６３５μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．４８３ｍｇ，１．２７μｍｏｌ）を含む溶液に添加した。反応混合物にＤＩＰＥＡを加え、室温にて一晩攪拌した。粗製の反応混合物をセミ分取ＨＰＬＣで精製し、化合物１８を白色の固体として得た（０．５ｍｇ、収率４１％）。
HPLC: t_R＝7.99分 ESI-MS: C₈₈H₁₃₉IN₁₈O₂₁についての計算値: 1910.94; 実測値: 956.98 [M+2H]²⁺

【0119】

ＭｅＣＯＳａｒ－ＰＥＧ_３－（シクロ（Ｄ－３－ヨード－ＴｙＲ^１－［ＮＭｅ］－Ｄ－Ｏｒｎ^２－Ａｒｇ^３－２－Ｎａｌ^４－Ｇｌｙ^５）（１９）
トリイソプロピルシラン（１０％）、水（１０％）およびトリフルオロ酢酸（８０％）を含む１００μＬの溶液を化合物１８に加えることにより、ｔ－Ｂｏｃ基の開裂を実施した。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。粗製の混合物を水で希釈し、セミ分取ＨＰＬＣで精製した。画分を集め、凍結乾燥して、化合物１９を白色の固体として得た（０．３ｍｇ，収率７６％）。
HPLC: t_R＝5.33分 ESI-MS: C₆₈H₁₀₇IN₁₈O₁₃についての計算値: 1510.73; 実測値: 756.38 [M+2H]²⁺, 504.59 [M+3H]³⁺.

【0120】

［^ｎａｔＣｕ］ＭｅＣＯＳａｒ－ＰＥＧ_３－（シクロ（Ｄ－３－ヨード－Ｔｙｒ^１－［ＮＭｅ］－Ｄ－Ｏｒｎ^２－Ａｒｇ^３－２－Ｎａｌ^４－Ｇｌｙ^５）（２０）
ＣｕＣｌ_２．２Ｈ_２Ｏ（０．３Ｍ，１．３μＬ）の水溶液を、酢酸アンモニウム緩衝液（０．５Ｍ，ｐＨ５．５，１００μＬ）中の化合物１９（０．５ｍｇ，０．３３１μｍｏｌ）の溶液と混合することにより、非放射性参照化合物を調製した。室温にて３０分間反応させた。粗製の混合物をセミ分取ＨＰＬＣで精製し、画分を集めて凍結乾燥し、錯体１７を白色の固体として得た（０．２ｍｇ，収率３８％）。
HPLC: t_R＝5.55分 ESI-MS: C₆₈H₁₀₇CuIN₁₈O₁₃についての計算値: 1573.66; 実測値: 786.83 [M]²⁺, 524.88 [M]³⁺.

【0121】

実施例５（ｔ－Ｂｏｃ）_４－５ＢｉｓＣＯＳａｒのＮＨＳ－エステルの合成

【化55】

【0122】

実施例６銅６４による放射性標識

【化56】

【化57】

【0123】

実施例７動物実験のための放射性標識ペプチド
Exp 3 - MeCOSar－ペプチド; Conjugated excess 5000; Prepared dose (MBq) 50; Moles Conjugate 2.74E-08; Moles Cu 5.48E-12; RCP% by iTLC 99%; RCY (%) 96%.
Exp 4 - MeCOSar-PEG₃－ペプチド; Conjugated excess 1000; Prepared dose (MBq) 20; Moles Conjugate 2.19E-08; Moles Cu 2.19E-12; RCP% by iTLC 99.8%; RCY (%) 96%.

【0124】

実施例８ｃｉｓｃｏｓａｒ－ペプチドコンジュゲートのワンポット合成

【化58】

【化59】

特性データ：（ｔ－Ｂｏｃ）_４－５ＢｉｓＣＯＳａｒ－ペプチド
ＨＰＬＣトレースを図２９に示す。
ＨＰＬＣ法：Agilent Eclipse Plus Ｃ_１８５μｍ（４．６×１５０ｍｍ）カラム；（Ａ）０．１％ＴＦＡ（Ｈ_２Ｏ中），（Ｂ）ＭｅＣＮ；グラジェント法＝２２分間で５－９５％（Ｂ）；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２２５分ｔ_Ｒ＝１８．２分
図３１にＥＳＩ－ＭＳスペクトルを示す。
ESI-MS: C₁₂₁H₁₇₄I₂N₂₆O₂₆についての計算値: 2661.12; 実測値: 1332.09 [M+2H]²⁺.

【0125】

実施例１０分岐型ＰＥＧペプチドアナログの合成

【化60】

図３０にＬＣＭＳのトレースを示す。
LCMS法: Phenomenex Kinetex Agilent Eclipse Plus Ｃ_１８２．６μｍ（５０×２．１０ｍｍ）カラム；（Ａ）０．２％ＦＡ（Ｈ_２Ｏ中），（Ｂ）０．２％ＦＡ（８０％ＭｅＣＮ中）；グラジェント法＝１６．５分で５－１００％（Ｂ）；流速＝０．２ｍＬ／分；λ＝２２５ｎｍ．

【0126】

実施例１１分岐型ＰＥＧペプチド

【化61】

ＨＰＬＣトレースを図３２に示す。
分析HPLC法: Agilent Eclipse Plus Ｃ_１８５μｍ（４．６×１５０ｍｍ）カラム；（Ａ）０．１％ＴＦＡ（Ｈ_２Ｏ中），（Ｂ）ＭｅＣＮ；グラジェント法＝２５分間で１５－５０％（Ｂ）；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２２５分 t_R＝１８．６分
ＥＳＩ－ＭＳを図３３に示す。
ESI-MS: C₁₀₈H₁₄₈I₂N₂₀O₂₅についての計算値: 2318.90; 実測値 1160.98 [M+2H]²⁺, 774.32 [M+3H]³⁺

【化62】

粗製の二官能性生成物のＬＣＭＳを図３４に示す。

【0127】

実施例１２分岐型ＰＥＧアナログの合成（別法）

【化63】

【化64】

【0128】

実施例１３化合物の標識化

【化65】

【化66】

【化67】

Cu-64標識

【化68】

【0129】

実施例１３細胞への結合および内在化
結果を示すグラフを図３６ａおよび３６ｂに示す。

【0130】

実施例１４放射性標識の安定性
結果を示すグラフを、図３７ａおよび３７ｂに示す。

【0131】

実施例１５三量体の合成

【化69】

【化70】

【0132】

実施例１６ＬｏｇＤ－親油性
図３８に結果の一覧を示す。

【0133】

実施例１７ＨＳＡ三量体の安定性
プロトコル：
１．１０ＭＢｑの放射性トレーサーと、ＰＢＳ（ＰＢＳ中５０％ＨＡＳ）中のＨＳＡ２５０μＬをインキュベートする。
２．特定のタイミングでＨＳＡ５０μＬを分取し、冷ＭｅＣＮに添加する。
３．遠心分離（５分、４０００ｒｐｍ）し、ＨＰＬＣ分析に供するため上清を除去する。

ＨＰＬＣトレースを図３９に示す。
分析用ＨＰＬＣ法：Agilent Eclipse Plus Ｃ_１８５μｍ（４．６×１５０ｍｍ）カラム；（Ａ）０．１％ＴＦＡ（Ｈ_２Ｏ中），（Ｂ）ＭｅＣＮ；グラジェント法＝１５分間で５－９５％（Ｂ）；流速＝１ｍＬ／分
２４時間，ＲＣＰ９６%

【0134】

実施例１７三量体についての結合および内在化試験
結合および内在化を示すグラフを図４０ａおよび４０ｂに示す。

【0135】

実施例１８結合および内在化の比較試験
細胞への結合および内在化を示すグラフを図４１ａおよび４１ｂに示す。

【図1】