特表 2023-500396 ツカレソール誘導体及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-01-05

(54)【発明の名称】ツカレソール誘導体及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 209/20 20060101AFI20221223BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20221223BHJP

   A61P 37/04 20060101ALI20221223BHJP

   A61K 39/00 20060101ALI20221223BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20221223BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20221223BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20221223BHJP

   A61K 45/06 20060101ALI20221223BHJP

   A61K 31/192 20060101ALI20221223BHJP

   A61K 31/404 20060101ALI20221223BHJP

   A61K 31/4164 20060101ALI20221223BHJP

   A61K 31/40 20060101ALI20221223BHJP

   A61K 31/7008 20060101ALI20221223BHJP

   A61K 31/235 20060101ALI20221223BHJP

   A61K 31/7034 20060101ALI20221223BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20221223BHJP

   C07D 233/64 20060101ALI20221223BHJP

   C07D 207/09 20060101ALI20221223BHJP

   C07H 5/04 20060101ALI20221223BHJP

   C07H 15/203 20060101ALI20221223BHJP

   C07C 235/42 20060101ALI20221223BHJP

【ＦＩ】

C07D209/20 CSP

A61P35/00

A61P37/04

A61K39/00 H

A61K45/00

A61P43/00 121

A61K39/395 T

A61K45/06

A61K31/192

A61K31/404

A61K31/4164

A61K31/40

A61K31/7008

A61K31/235

A61K31/7034

A61K31/496

C07D233/64 101

C07D207/09

C07H5/04

C07H15/203

C07C235/42

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022526841

(86)(22)【出願日】2020-11-09

(85)【翻訳文提出日】2022-07-05

(86)【国際出願番号】 US2020059722

(87)【国際公開番号】W WO2021096811

(87)【国際公開日】2021-05-20

(31)【優先権主張番号】201911094713.8

(32)【優先日】2019-11-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】517282078

【氏名又は名称】ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110002860

【氏名又は名称】弁理士法人秀和特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ヘ，チェンジアン

(72)【発明者】

【氏名】ファン，ラン

(72)【発明者】

【氏名】トンラ，ジェームス アール．

【テーマコード（参考）】

4C057

4C084

4C085

4C086

4C206

4H006

【Ｆターム（参考）】

4C057AA17

4C057AA18

4C057CC03

4C057DD01

4C057JJ23

4C084AA19

4C084AA22

4C084AA23

4C084MA02

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZB091

4C084ZB092

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZC751

4C085AA03

4C085AA14

4C085BB31

4C085CC23

4C085DD61

4C085EE03

4C085GG01

4C085GG08

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC07

4C086BC13

4C086BC38

4C086BC49

4C086EA02

4C086EA08

4C086GA07

4C086GA16

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA05

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZB09

4C086ZB26

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206DA21

4C206DB15

4C206DB43

4C206KA17

4C206MA02

4C206MA03

4C206MA05

4C206ZB26

4C206ZC75

4H006AA01

4H006AB20

(57)【要約】

本明細書で開示されるのは、ツカレソール誘導体化合物及びそれを含む組成物である。又、本明細書では、ツカレソール誘導体化合物を投与することにより、又はツカレソール誘導体化合物と１つ以上の追加的な薬剤を共投与することにより、対象の免疫反応を増強する方法が開示される。又、本明細書では、癌治療のための又は対象者の免疫反応を増強する、医薬の製造における、ツカレソール誘導体化合物及びそれを含む組成物の使用も開示する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の構造：

【化1】

（式中、
Ｒ^１は、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ^１ａ、－ＣＯＯ（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＮＲ^１ａＲ^２ａ、－ＣＯＮＨＲ^１ｂ、－ＣＯＲ^４、又は－ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｍＣＯＯＲ^２ｂ;
Ｒ^２は、－ＣＨ（Ｏ）又は－ＣＨ（＝ＮＯＲ^１ａ）；
Ｒ^３は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、置換されていてもよいＣ_１－１０アルキル、置換されていてもよいＣ_２－１０アルケニル、置換されていてもよいＣ_２－１０アルキニル、置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、置換されていてもよい３～８員ヘテロシクリル、置換されていてもよい５～６員単糖環、置換されていてもよいＣ_６－１０アリール又は置換されていてもよい５～１０員へテロアリールであり；
Ｒ^４は、Ｎ－末端アミンを介して結合したアミノ酸残基であり；
各Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^１ｂ及びＲ^２ｂは、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ_１－４アルキル）、置換されていてもよいＣ_１－１０アルキル、置換されていてもよいＣ_２－１０アルケニル、置換されていてもよいＣ_２－１０アルキニル、置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、置換されていてもよい３～８員ヘテロシクリル、置換されていてもよい５～６員単糖環、置換されていてもよいＣ_６－１０アリール、あるいは置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールから選ばれ；及び
ｍは０～３の整数である。）を有する化合物；
又はその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項2】

式（ＩＩ）の構造：

【化2】

を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項3】

式（ＩＩＩ）の構造：

【化3】

を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項4】

Ｒ^１が－ＣＯＮＨＲ^１ｂであり、Ｒ^１ｂが置換されていてもよい３～８員ヘテロシクリ
ル、又は置換されていてもよい５～６員単糖環である、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^１ｂがデオキシグルコースである、請求項４に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ１^ｂが、

【化4】

である、請求項４又は５に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^２が－ＣＨ（＝ＮＯＲ^１ａ）である、請求項１に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^２が－ＣＨ（＝ＮＯＨ）である、請求項７に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^１ａがＣ_１－６アルキルである、請求項７に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^１ａが、エチル、ブチル、セチル、デシル又はドデシルである、請求項９に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^１が－ＣＯＲ^４である請求項１に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ^４が、Ｌ－アミノ酸残基である、請求項に１１に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ^４が、Ｌ－Ｌｙｓ又はＬ－Ｇｌｕ残基である、請求項１１又は１２に記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ^４が、Ｇｌｙ、Ａｌａ、ＰＨｅ、Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｔｒｐ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、又はＩｌｅから選ばれるアミノ酸残基である、請求項１１又は１２に記載の化合物。

【請求項15】

Ｒ^１が、－ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ_２）_ｎＲ^５であり、ｎが０～５の整数であり、及びＲ^５が、－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ_１－４アルキル）、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、置換されていてもよいＣ_１－１０アルキル、置換されていてもよいＣ_２－１０アルケニル、置換されていてもよいＣ_２－１０アルキニル、置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、置換されていてもよい３～８員ヘテロシクリル、置換されていてもよい５～６員単糖環、置換されていてもよいＣ_６－１０アリール、又は置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールから選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項16】

ｎが０～３の整数である、請求項１５に記載の化合物。

【請求項17】

Ｒ^５がＨ、メチル、フェニル、

【化5】

－ＣＯＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨ_２、－ＳＨ、－ＳＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）（
ＣＨ_２ＯＨ）、インドリル、－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、イミダゾリル又はピロリジニルである、請求項１５又は１６に記載の化合物。

【請求項18】

Ｒ^３が、アシル、Ｄ－グルコース、２－デオキシ－Ｄ－グルコース、Ｄ－リボース、又は２－デオキシ－Ｄ－リボースである、請求項１に記載の化合物。

【請求項19】

Ｒ^３が、

【化6】

である、請求項１８に記載の化合物。

【請求項20】

前記化合物が、

【化7】

【化8】

から選択される請求項１に記載の化合物、又はその薬剤的に許容可能な塩。

【請求項21】

請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩と、少なくとも薬剤的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物。

【請求項22】

１つ以上の追加的な薬剤をさらに含む、請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項23】

１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤をさらに含む、請求項２１又は２２に記載の医薬組成物。

【請求項24】

前記１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤の各々が、独立して、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌｌ、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－Ｌ３、ＰＤ－Ｌ４、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＫＩＲ又はＴＩＭ３の阻害剤である、請求項２３に記載の医薬組成物。

【請求項25】

プリナブリンをさらに含む、請求項２１～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項26】

１つ以上の追加の化学療法剤をさらに含む、請求項２１～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項27】

１つ以上の薬剤的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項２１～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項28】

対象における癌を治療する医薬品の製造における、請求項１～２０までのいずれか一項記載の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩の使用。

【請求項29】

対象の免疫反応を増強する医薬品の製造における、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩の使用。

【請求項30】

癌被験体における免疫反応を増強する医薬品の製造における、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩又は請求項２１～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。

【請求項31】

対象にワクチン又は免疫を投与する、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の使用。

【請求項32】

前記対象に１つ以上の追加的な薬剤を投与する、請求項２８～３１のいずれか一項に記載の使用。

【請求項33】

前記対象に１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤を投与する、請求項２８～３２のいずれか一項に記載の使用。

【請求項34】

前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌｌ、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－Ｌ３、ＰＤ－Ｌ４、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＫＩＲ又はＴＩＭ３の阻害剤である、請求項３３に記載の使用。

【請求項35】

前記対象にプリナブリンを投与する、請求項２８～３４のいずれか一項に記載の使用。

【請求項36】

前記対象に１つ以上の追加の化学療法剤を投与する、請求項２８～３５のいずれか一項に記載の使用。

【請求項37】

前記対象に放射線療法を施す、請求項２８～３６のいずれか一項に記載の使用。

【請求項38】

式（Ａ－１）Ｒ－Ｈの化合物を、式Ａ－２の化合物：

【化9】

（式中、Ｒ－Ｈはアミノ酸、Ｄ－グルコサミン、アルコール又はヒドロキシルアミンであり；ＲはＲ－Ｈの脱プロトン化により生成するラジカルであり；そしてＲ^３はＨ又はＣ_１－６アルキルである。）
と反応させることを含む、式（ＩＩ－Ａ）の化合物：

【化10】

の製造方法。

【請求項39】

Ｒ－Ｈが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、ＰＨｅ、Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｔｒｐ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、又はＩｌｅから選択されるアミノ酸である、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

Ｒ－ＨがＤ－グルコサミン、メタノール、又はヒドロキシルアミンである、請求項３８に記載の方法

【請求項41】

Ｒ^３がＨである、請求項３８に記載の方法。

【請求項42】

ツカレソールをＮＨ_２－ＯＲ^ａと反応させることを含み、Ｒ^ａはＨ又はＣ_１－６アルキルである、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物：

【化11】

の製造方法

【請求項43】

ツカレソール上の前記カルボン酸基を保護し、式（Ａ－３）の化合物：

【化12】

を形成すること、及び
前記式（Ａ－３）の化合物中の水酸基をエステルに変換し、次いで加水分解を経て式（ＩＩ－Ｃ）の化合物を形成することを含み、Ｒ’はアシル、Ｄ－グルコース、２－デオキシ－Ｄ－グルコース、Ｄ－リボース、又は２－デオキシ－Ｄ－リボース、及びＲｂはＣ_１－６アルキルである、式（ＩＩ－Ｃ）の化合物を調製する方法。

【請求項44】

Ｒ’が

【化13】

である、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

Ｒｂがメチルである、請求項４３又は４４に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願との相互参照
本特許出願は、２０１９年１１月１１日に出願された中国出願第２０１９１１０９４７１３．８号明細書に対する優先権の利益を主張するものである。前述の出願の全ては、全ての目的のために、その全体が参照により本明細書に援用される。

【0002】

本開示は、化学及び医学の分野に関する。より詳細には、本開示は、ツカレソール誘導体化合物、並びにその製造方法及び使用方法に関するものである。

【背景技術】

【0003】

ヒトの癌は、多数の遺伝子及び後成的エピジェネティックな変化を示し、免疫系によって認識され得る新抗原を生成する（Ｓｊｏｂｌｏｍら、２００６）。Ｔリンパ球及びＢリンパ球からなる適応免疫系は、多様な腫瘍抗原に反応する幅広い能力と絶妙な特異性を有し、強力な抗癌作用を呈し得る。

【0004】

感染症や癌などの疾患に対する細胞応答を強める免疫モデルを開発する継続的必要性が存在する。したがって、免疫モジュレーター及び特異的免疫チェックポイント阻害剤を開発する試みが始まっており、進行性黒色腫患者を治療するための、細胞障害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）に結合及び阻害する抗体である、イピリムマブの開発などの、癌治療の新しい免疫療法アプローチがもたらされつつある。又、抗ＰＤ－１抗体であるニボルマブ及びペムブロリズマブは、メラノーマ、ＮＳＣＬＣ及び腎臓癌の治療薬として承認されているが、これらの治療薬に対する患者の応答は限定的なものであった。特に、癌患者の癌細胞に対する免疫反応を高められる有効な治療薬の開発が求められている。

【発明の概要】

【0005】

いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物に関する。

【化1】

ここで、式中、
Ｒ^１は、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ^１ａ、－ＣＯＯ（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＮＲ^１ａＲ^２ａ、－ＣＯＮＨＲ^１ｂ、－ＣＯＲ^４、又は－ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｍＣＯＯＲ^２ｂ;
Ｒ^２は、－ＣＨ（Ｏ）又は－ＣＨ（＝ＮＯＲ^１ａ）；
Ｒ^３は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、置換されていてもよいＣ_１－１０アルキル、置換されていてもよいＣ_２－１０アルケニル、置換されていてもよいＣ_２－１０アルキニル、置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、置換されていてもよい３～８員ヘテロシクリル、置換されていてもよい５～６員単糖環、置換されていてもよいＣ_６－１０アリール又は置換されていてもよい５～１０員へテロアリールであり；
Ｒ^４は、Ｎ－末端アミンを介して連結したアミノ酸残基であり；
各Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^１ｂ及びＲ^２ｂは、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ_１－４アルキル）、置換されていてもよいＣ_１－１０アルキル、置換されていてもよいＣ_２－１０アルケニル、置換されていてもよいＣ_２－１０アルキニル、置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、置換されていてもよい３～８員ヘテロシ
クリル、置換されていてもよい５～６員単糖環、置換されていてもよいＣ_６－１０アリール、あるいは置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールから選ばれ；
ｍは０～３の整数である。

【0006】

いくつかの実施形態は、本明細書に記載される化合物と、少なくとも薬剤的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む医薬組成物に関するものである。いくつかの実施形態は、治療上有効な量の本明細書に記載の化合物と、薬剤的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物に関する。

【0007】

いくつかの実施形態は、本明細書に記載の化合物又は組成物を投与することを含む、対象者における免疫反応を増強する方法に関するものである。

【0008】

いくつかの実施形態は、癌を治療する方法であって、本明細書に記載の化合物又は組成物を、治療を必要とする対象者に投与することを含む、方法に関するものである。

【0009】

いくつかの実施形態は、癌患者における免疫反応を増強する方法であって、本明細書に記載の化合物又は組成物を投与することを含む方法に関するものである。

【0010】

いくつかの実施形態は、本明細書に記載の化合物又は組成物を使用して、免疫反応を刺激する方法、免疫原の免疫原性を高める方法、及び感染症、自己免疫疾患、アレルギーを治療する方法に関するものである。

【0011】

いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物を、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤と共投与することによって、癌に対するＴ細胞活性化の共刺激をもたらす方法に関する。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物を、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤と共投与することによって、癌に対するナチュラルキラー細胞の共刺激をもたらす方法に関する。

【0012】

いくつかの実施形態は、対象者における癌を治療する医薬品の製造における、本明細書に記載の化合物又は組成物の使用に関するものである。

【0013】

いくつかの実施形態は、対象者における免疫反応を増強する医薬品の製造における、本明細書に記載の化合物又は組成物の使用に関する。

【0014】

いくつかの実施形態は、癌患者における免疫反応を増強する医薬品の製造における、本明細書に記載の化合物又は組成物の使用に関する。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1A】図１Ａは、ツカレソールの静脈内投与（ＩＶ）（３ｍｇ／ｋｇ）後、又は経口投与（ＰＯ）（１０ｍｇ／ｋｇ）後の血漿ツカレソールレベルを示すグラフである。

【図1B】図１Ｂは、化合物Ｃ０２の静脈内投与（ＩＶ）（３ｍｇ／ｋｇ）後、又は経口投与（ＰＯ）（１０ｍｇ／ｋｇ）後の血漿ツカレソールレベルを示すグラフである。

【図1C】図１Ｃは、化合物Ｃ０１の静脈内投与（ＩＶ）（３ｍｇ／ｋｇ）後、又は経口投与（ＰＯ）（１０ｍｇ／ｋｇ）後の血漿ツカレソールレベルを示すグラフである。

【図1D】図１Ｄは、化合物Ｃ０２－１の静脈内投与（ＩＶ）（３ｍｇ／ｋｇ）後、又は経口投与（ＰＯ）（１０ｍｇ／ｋｇ）後の血漿ツカレソールレベルを示すグラフである。

【図2A】図２Ａ及び図２Ｂは、それぞれ、マウス肝癌モデルにおけるツカレソール及び化合物Ｃ０２の有効性試験の結果を示すグラフである。図２Ａは、第１群～第５群（１日１回、５日間投与）の治療結果を示している。

【図2B】図２Ａ及び図２Ｂは、それぞれ、マウス肝癌モデルにおけるツカレソール及び化合物Ｃ０２の有効性試験の結果を示すグラフである。図２Ｂは、第６群～第１０群（隔日投与、１１回投与）の結果を示している。

【図3A】図３Ａ及び図３Ｂは、それぞれ、ＭＣ３８マウス大腸癌モデルにおけるツカレソール群、抗ＰＤ１群、及び抗ＣＴＬＡ４群の各種用量での阻害活性を示すグラフである。

【図3B】図３Ａ及び図３Ｂは、それぞれ、ＭＣ３８マウス大腸癌モデルにおけるツカレソール群、抗ＰＤ１群、及び抗ＣＴＬＡ４群の各種用量での阻害活性を示すグラフである。

【図4A】図４Ａ及び図４Ｂは、それぞれ、ＭＣ３８マウス大腸癌モデルにおいて、化合物Ｃ０２及び抗ＰＤ１を組み合わせて、様々な容量で投与した場合の腫瘍成長及び生存率を示すグラフである。

【図4B】図４Ａ及び図４Ｂは、それぞれ、ＭＣ３８マウス大腸癌モデルにおいて、化合物Ｃ０２及び抗ＰＤ１を組み合わせて、様々な容量を投与した場合の腫瘍成長及び生存率を示すグラフである。

【図5A】図５Ａ及び図５Ｂは、それぞれ、化合物Ｃ０２及び抗ＰＤ１組み合わせた場合の経時的な腫瘍成長を示すグラフである。

【図5B】図５Ａ及び図５Ｂは、それぞれ、化合物Ｃ０２及び抗ＰＤ１組み合わせた場合の経時的な腫瘍成長を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0016】

定義
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野における通常の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。すべての特許、出願、公開されたアプリケーション、及び他の出版物は、その全体が参照により援用される。本明細書における用語の定義が複数ある場合、特に断らない限り、本項における定義が優先される。

【0017】

「溶媒和物」とは、溶媒と本明細書に記載の化合物又はその塩との相互作用によって形成される化合物を指す。好適な溶媒和物は、水和物などの薬剤的に許容可能な溶媒和物である。

【0018】

「薬剤的に許容可能な塩」という用語は、ある化合物を薬剤として使用するにあたり、生物学的でないか、さもなくば望ましくない特性の中で、生物学的効果と特性とを保持する塩を意味する。多くの場合、本明細書に開示の化合物は、アミノ基及び／又はカルボキシル基又はそれに類似する基の存在により、酸及び／又は塩基塩を形成することが可能である。薬剤的に許容可能な酸付加塩は、無機酸及び有機酸で形成され得る。塩の由来となり得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。塩の由来となり得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸等を挙げることができる。又、無機塩基及び有機塩基を用いて、薬剤的に許容可能な塩を形成することもできる。塩の由来となり得る無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含む塩基が挙げられ、特に好ましいのは、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などである。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の化合物を無機塩基で処理すると、化合物から不安定な水素が失われ、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｍｇ^２＋及びＣａ^２＋等の無機カチオンを含む塩の形態が得られる。塩の由来となり得る有機塩基としては、例えば、１級、２級、３級アミン、天然に存在する置換アミンなどの置換アミン、環状アミン、塩基性イオ
ン交換樹脂等、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン等を挙げることができる。このような塩の多くは、国際公開第８７/０５２９７号パンフレット、Ｊｏｈｎｓｔｏｎら
、１９８７年９月１１日公開（参照によりその全体が本明細書に援用される）に記載されているように、当技術分野で既知である。

【0019】

本明細書で使用する場合、「ａ」及び「ｂ」が整数である「Ｃ_ａ～Ｃ_ｂ」又は「Ｃ_ａ－ｂ」は、指定された基の炭素原子の数を意味する。すなわち、その基は、「ａ」～「ｂ」まで、包括的に、炭素原子を含むことができる。したがって、例えば、「Ｃ_１～Ｃ_４アルキル」又は「Ｃ_１－４アルキル」基は、１～４個の炭素を有するすべてのアルキル基、すなわち、ＣＨ_３－、ＣＨ_３ＣＨ_２－、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２－、（ＣＨ_３）_２ＣＨ－、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－、（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２－、及び（ＣＨ_３）_３Ｃ－を意味する。

【0020】

本明細書で使用する用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、元素周期表第７列の放射性安定原子のいずれか１つ、例えば、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味し、フッ素及び塩素が好ましい。

【0021】

本明細書で使用する場合、「アルキル」は、完全に飽和している（すなわち、二重結合又は三重結合を含まない）直鎖又は分枝状の炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１～２０個の炭素原子を有していてもよい（本明細書に登場するときはいつでも、「１～２０」のような数値範囲は、与えられた範囲内の各整数を指す；例えば、「１～２０個の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等から、最大２０個の炭素原子からなっていてよいことを意味するが、本発明の定義では、数値範囲を指定しない用語「アルキル」が出てきた場合でもその対象とする。）。アルキル基は又、１～９個の炭素原子を有する中級アルキルであってもよい。アルキル基は又、１～４個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。アルキル基を、「Ｃ_１－４アルキル」又は類似の呼称で指定してもよい。例としてのみ挙げるが、「Ｃ_１－４アルキル」は、アルキル鎖中に１～４個の炭素原子があることを示し、すなわち、アルキル鎖を、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔ－ブチルからなる群から選択することを示す。代表的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0022】

本明細書において、「アルコキシ」は、式－ＯＲを指し、ここでＲは上記で定義されるアルキルであり、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、１－メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ－ブトキシ、ｉｓｏ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシ等の「Ｃ_１－９アルコキシ」が挙げられるが、これらに限定されない。

【0023】

本明細書において、「アルキルチオ」は、式－ＳＲを指し、ここでＲは上記で定義されるようなアルキルであり、例えばメチルメルカプト、エチルメルカプト、ｎ－プロピルメルカプト、１－メチルエチルメルカプト（イソプロピルメルカプト）、ｎ－ブチルメルカプト、ｉｓｏ－ブチルメルカプト、ｓｅｃ－ブチルメルカプト、ｔｅｒｔ－ブチルメルカプト等の「Ｃ_１－９アルキルチオ」が挙げられるが、これらに限定されない。

【0024】

本明細書で使用する場合、「アルケニル」は、１つ以上の二重結合を含む直鎖又は分枝状の炭化水素鎖を意味する。数値範囲が指定されていない「アルケニル」という用語が出てきた場合でも、アルケニル基は２～２０個の炭素原子を有していてもよい。アルケニル基は、２～９個の炭素原子を有する中級アルケニルであってもよい。アルケニル基は、２～４個の炭素原子を有する低級アルケニルであり得る。アルケニル基を、「Ｃ_２－４アルケニル」又は同様の呼称で指定してもよい。例としてのみ挙げるが、「Ｃ_２－４アルケニ
ル」は、アルケニル鎖中に２～４個の炭素原子があることを示し、すなわち、アルケニル鎖は、エテニル、プロペン－１－イル、プロペン－２－イル、プロペン－３－イル、ブテン－１－イル、ブテン－２－イル、ブテン－３－イル、ブテン－４－イル、１－メチルプロペン－１－イル、２－メチルプロペン－１－イル、１－エチルエテン－１－イル、２－メチルプロペン－３－イル、ブタ－１，３－ジエニル、ブタ－１，２，－ジエニルおよびブタ－１，２－ジエン－４－イルから成る群から選ばれる。代表的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0025】

本明細書で使用する場合、「アルキニル」は、１つ以上の三重結合を含む直鎖又は分枝状の炭化水素鎖を指す。数値範囲が指定されていない「アルキニル」という用語が出てきた場合でも、アルキケニル基は２～２０個の炭素原子を有していてもよい。アルキニル基は又、２～９個の炭素原子を有する中級のアルキニルであってもよい。アルキニル基は又、２～４個の炭素原子を有する低級アルキニルであってもよい。アルキニル基を、「Ｃ_２－４アルキニル」又は同様の呼称で指定してもよい。例としては、「Ｃ_２－４アルキニル」は、アルキニル鎖中に２～４個の炭素原子があることを示し、すなわち、アルキニル鎖は、エチニル、プロピン－１－イル、プロピン－２－イル、ブチン－１－イル、ブチン－３－イル、ブチン－４－イル、及び２－ブチニルからなる群から選ばれることを示す。典型的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0026】

本明細書で使用する場合、「ヘテロアルキル」は、鎖骨格中に１つ以上のヘテロ原子、すなわち、窒素、酸素及び硫黄などの、炭素以外の元素を含む直鎖又は分枝炭化水素鎖を意味する。数値範囲が指定されていない「ヘテロアルキル」という用語が出てきた場合でも、ヘテロアルキル基は１～２０個の炭素原子を有していてもよい。ヘテロアルキル基は、１～９個の炭素原子を有する中級のヘテロアルキル基であってもよい。ヘテロアルキル基は、１～４個の炭素原子を有する低級ヘテロアルキル基であってもよい。ヘテロアルキル基を、「Ｃ_１－４ヘテロアルキル」又は類似の呼称で指定してもよい。ヘテロアルキル基は、１つ以上のヘテロ原子、例えば、１、２、３、４又は５個のヘテロ原子を含んでもよい。ヘテロアルキル基は、１～２個、１～３個又は１～４個のヘテロ原子を含んでもよい。例としてのみ挙げるが、「Ｃ_１－４ヘテロアルキル」とは、ヘテロアルキル鎖中に１～４個の炭素原子が存在し、さらに鎖の骨格中に１個以上のヘテロ原子が存在することを示す。

【0027】

本明細書で使用する場合、「アルキレン」とは、２つの連結点（すなわち、アルカンジイル）を介して分子の残りの部分に連結している、炭素及び水素のみを含む分岐、又は直鎖完全飽和ジラジカルの化学基を意味する。数値範囲が指定されていない「アルキレン」という用語が出てきた場合でも、アルキレン基は１～２０個の炭素原子を有していてもよい。アルキレン基は、１～９個の炭素原子を有する中級のアルキレンであってもよい。アルキレン基は、１～４個の炭素原子を有する低級アルキレンであってもよい。アルキレン基を、「Ｃ_１－４アルキレン」又は類似の呼称で指定してもよい。例としてのみ挙げるが、「Ｃ_１－４アルキレン」は、アルキレン鎖中に１～４個の炭素原子があることを示し、すなわち、アルキレン鎖は、メチレン、エチレン、エタン－１、１－ジイル、プロピレン、プロパン－１、１－ジイル、プロパン－２，２－ジイル、１－メチルエチレン、ブチレン、ブタン－１，１－ジイル、ブタン－２，２－ジイル、２－メチルプロパン－１，１－ジイル、１－メチル－プロピレン、２－メチル－プロピレン、１，１－ジメチル－エチレン、１，２－ジメチル－エチレン及び１－エチル－エチレンからなる群から選択されることを示す。

【0028】

本明細書で使用する場合、「アルケニレン」とは、炭素と水素のみを含み、２つの連結
点を介して分子の残りの部分に付着している、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む直鎖又は分枝鎖ジラジカルの化学基を意味する。数値範囲が指定されていない「アルケニレン」という用語が出てきた場合でも、アルケニレン基は２～２０個の炭素原子を有していてもよい。アルケニレン基を、２～９個の炭素原子を有する中級アルケニレンとすることもできる。アルケニレン基を、２～４個の炭素原子を有する低級アルケニレンとすることもできる。アルケニレン基を、「Ｃ_２－４アルケニレン」又は同様の呼称で指定してもよい。例としてのみであるが、「Ｃ_２－４アルケニレン」は、アルケニレン鎖中に２～４個の炭素原子があることを示し、すなわち、アルケニレン鎖は、エテニレン、エテン－１，１－ジイル、プロペニレン、プロペン－１，１－ジイル、プロパ－２－エン－１，１－ジイル、１－メチル－エテニレン、ブタ－１－エチレン、ブタ－２－エニレン、ブタ－１，３－ジエニレン、ブテン－１，１－ジイル、ブタ－１，３－ジエン－１，１－ジイル、ブタ－２－エ－1，１-ジイル、ブタ－３－エン－１，１－ジイル、１－メチル-プロパ
－２－エン－１，１－ジイル、２－メチル－プロパ－２－エン－１，１－ジイル、１－エチル－エチニレン、１，２－ジメチル-エチニレン、１－メチルプロペニレン、２－メチ
ルプロペニレン、３－メチルプロペニレン、２－メチルプロペン－１，１－ジイル及び２，２－ジメチル-エテン－１，１－ジイル、から成る群から選ばれる。

【0029】

用語「芳香族」は、共役π電子系を有する環又は環系を指し、炭素環式芳香族（例えば、フェニル）及びヘテロ環式芳香族基（例えば、ピリジン）の両方を含む。この用語は、環系全体が芳香族である限り、単環式又は縮合環式多環式（すなわち、原子の隣接対を共有する環）基を含む。

【0030】

本明細書で使用する場合、「アリール」は、環骨格中に炭素のみを含む芳香環又は環系（すなわち、２つの隣接する炭素原子を共有する２つ以上の縮合環）を意味する。アリールが環系である場合、系内のすべての環が芳香族である。数値範囲が指定されていない「アリール」という用語が出てきた場合でも、アリール基は６～１８個の炭素原子を有していてもよい。いくつかの実施形態では、アリール基は、６～１０個の炭素原子を有する。アリール基を、「Ｃ_６－１０アリール」、「Ｃ_６又はＣ_１０アリール」、又は類似の呼称で指定してもよい。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、アズレニル、及びアントラセニル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0031】

本明細書において、「アリールオキシ」及び「アリールチオ」は、ＲＯ－及びＲＳ－を指し、ここでＲは上記で定義されるようなアリール、例えばフェニルオキシ等の、「Ｃ_６－１０アリールオキシ」又は「Ｃ_６－１０アリールチオ」が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0032】

「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、置換基として、アルキレン基を介して接続されたアリール基であり、例えば「Ｃ_７－１４アラルキル」などが挙げられ、ベンジル、２－フェニルエチル、３－フェニルプロピル及びナフチルアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。場合によっては、アルキレン基は低級アルキレン基（すなわち、Ｃ_１－４アルキレン基）である。

【0033】

本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」は、１つ以上のヘテロ原子、すなわち、窒素、酸素及び硫黄等の、炭素以外の元素を環骨格に含む（複数の）芳香環又は環系（すなわち、２つの隣接原子を共有する２以上の縮合環）をいう。ヘテロアリールが環系である場合、その系内の環はすべて芳香族である。数値範囲が指定されていない「ヘテロアリール」という用語が出てきた場合でも、ヘテロアリール基は、５～１８個の環員（すなわち、炭素原子及びヘテロ原子を含む環骨格を構成する原子の数）を有していてもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、５～１０個の環構成員又は５～７個の環構成員を有する。ヘテロアリール基を、「５～７員ヘテロアリール」、「５～１０員ヘテロ
アリール」、又は同様の呼称で指定してもよい。ヘテロアリールは、１個以上のヘテロ原子、例えば、１個、２個、３個、４個又は５個のヘテロ原子を含有していてもよい。ヘテロアリールは、１～２個、１～３個、又は１～４個のヘテロ原子を含んでもよい。ヘテロアリール環の例としては、フリル、チエニル、フタラジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イソインドリル及びベンゾチエニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0034】

「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」は、置換基として、アルキレン基を介して連結されたヘテロアリール基である。例としては、２－チエニルメチル、３－チエニルメチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、及びイミダゾリルアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。場合によっては、アルキレン基は、低級アルキレン基（すなわち、Ｃ_１－４アルキレン基）である。

【0035】

本明細書で使用する場合、「カルボシクリル」は、環系骨格中に炭素原子のみを含む非芳香族環状環又は環系を意味する。カルボシクリルが環系である場合、２つ以上の環が縮合、架橋又はスピロ結合で結合していてもよい。カルボシクリルは、環系内の少なくとも１つの環が芳香族でない限り、任意の飽和度を有することができる。したがって、カルボシクリルには、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニルが含まれる。数値範囲が指定されていない「カルボシクリル」という用語が出てきた場合でも、カルボシクリル基は、３～２０個の炭素原子を有していてもよい。カルボシクリル基は、３～１０個の炭素原子を有する中級カルボシクリルであってもよい。カルボシクリル基は、３～６個の炭素原子を有するカルボシクリルであってもよい。カルボシクリル基を、「Ｃ_３－６カルボシクリル」又は同様の呼称で指定することができる。カルボシクリル環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，３－ジヒドロ-インデン、ビシクル［２．２．２］オクタニル、アダマンチル
、スピロ［４．４］ノナニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。

【0036】

「（カルボシクリル）アルキル」は、置換基として、アルキレン基を介して連結したカルボシクリル基であり、例えば、「Ｃ_４－１０（カルボシクリル）アルキル」等の、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルエチル、シクロプロピルイソプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチルなどを挙げることができるが、これらに限定されない。場合によっては、アルキレン基は低級アルキレン基である。

【0037】

本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」は、完全飽和カルボシクリル環又は環系を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。

【0038】

本明細書で使用する場合、「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合を有するカルボシクリル環又は環系であって、環系中のどの環も芳香族でないものを意味する。例としては、シクロヘキセニルが挙げられる。

【0039】

本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル」は、環骨格中に少なくとも１つのヘテロ原子を含む非芳香族環状環又は環系を意味する。ヘテロシクリルは、縮合、架橋又はスピロ結合で結合していてもよい。ヘテロシクリルは、環系内の少なくとも１つの環が芳香族
でない限り、任意の飽和度を有していてもよい。ヘテロ原子は、環系中の非芳香族環又は芳香族環のいずれに存在してもよい。数値範囲を指定しない「ヘテロシクリル」という用語が出てきた場合でも、ヘテロシクリル基は、３～２０個の環員（すなわち、炭素原子及びヘテロ原子を含む環骨格を構成する原子の数）を有してよい。ヘテロシクリルは、１つ以上のヘテロ原子、例えば、１、２、３、４又は５個のヘテロ原子を含んでもよい。ヘテロシクリルは、１～２個、１～３個、又は１～４個のヘテロ原子を含んでいてもよい。ヘテロシクリル基はまた、３～１０個の環員を有する中級ヘテロシクリルであってもよい。ヘテロシクリル基を、３～６個の環員を有するヘテロシクリルとすることもできる。ヘテロシクリル基を、「３～６員ヘテロシクリル」又は同様の呼称で指定してもよい。好ましい６員単環式ヘテロシクリルでは、ヘテロ原子（複数可）は、Ｏ、Ｎ又はＳのうちの１つ～３つまでから選択され、好ましい５員単環式ヘテロシクリルでは、ヘテロ原子（複数可）は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子から選択される。ヘテロシクリル環の例としては、アゼピニル、アクリジニル、カルバゾリル、シノリニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセパニル（ｏｘｅｐａｎｙｌ）、チエパニル（ｔｈｉｅｐａｎｙｌ）、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリジオニル、４－ピペリドニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、１，３－ジオキシニル、１，３－ジオキサニル、１，４－ジオキシニル、１，４－ジオキサニル、１，３－オキサチアニル、１，４－オキサチイニル、１，４－オキサチアニル、２Ｈ－１，２－オキサジニル、トリオキサニル、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジニル、１，３－ジオキソリル、１，３－ジオキソラニル、１，３-ジチオリル、１，３-ジチオラニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、１，３－オキサチオラニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロ－１，４－チアジニル、チアモルホリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンズイミダゾリジニル及びテトラヒドロキノリンが挙げられるが、それらに限定されるものではない。「置換されていてもよい５～６員ヘテロシクリル」は、それぞれ独立して－ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－（Ｃ_２－３アルキレン）－ＯＨ、及び－（Ｃ_２－３アルキレン）－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３から選ばれる最大４個の置換基で置換されていてもよく、１つの酸素へテロ原子を含んでいてもよい。

【0040】

「（ヘテロシクリル）アルキル」は、置換基として、アルキレン基を介して連結されたヘテロシクリル基である。例としては、イミダゾリニルメチル、インドリニルエチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0041】

「単糖」又は「単糖環」は、単一の糖残基を意味する。単糖は、５員又は６員の炭素骨格を有していてもよい。「５～６員単糖環」の非限定的な例としては、グルコース（例えば、Ｄ－グルコース）、デオキシグルコース（例えば、２－デオキシ－Ｄ－グルコース）、ガラクトース、フルクトース、リボース（例えば、Ｄ－リボース）、及びデオキシリボース（例えば、２－デオキシ－Ｄ－リボース）等が挙げられる。「アミノ単糖」とは、糖骨格が単糖であるアミノ糖をいう。

【0042】

本明細書において、「アシル」は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指し、ここでＲは、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７カルボシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員へテロアリール及び３～１０員へテロシクリルで、本明細書に定義されている通りである。非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、及びアクリルが挙げられる。

【0043】

「Ｏカルボキシ」基は、Ｒが、本明細書に定義されるように、水素、Ｃ_１－６アルキル
、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７カルボシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～１０員ヘテロシクリルから選択される「－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ」基を意味する。

【0044】

「Ｃカルボキシ」基は、Ｒが、本明細書に定義されるように、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７カルボシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、及び３～１０員ヘテロシクリルから選ばれる「Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を意味する。非限定的な例としては、カルボキシル（すなわち、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）が挙げられる。

【0045】

「シアノ」基は、「ＣＮ」基を指す。

【0046】

「シアナト」基とは、「－ＯＣＮ」基を意味する。

【0047】

「イソシアナト」基とは、「－ＮＣＯ」基のことである。

【0048】

「チオシアナト」基とは、「－ＳＣＮ」基のことである。

【0049】

「イソチオシアナト」基とは、「－ＮＣＳ」基のことである。

【0050】

「スルフィニル」基は、本明細書に定義されるように、Ｒが水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７カルボシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～１０員ヘテロシクリルから選択される「Ｓ（＝Ｏ）Ｒ」基をいう。

【0051】

「スルホニル」基は、Ｒが、本明細書に定義されるように、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７カルボシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、及び３～１０員ヘテロシクリルから選ばれる「－ＳＯ_２Ｒ」基を意味する。

【0052】

「Ｓ－スルホンアミド」基は、本明細書に定義されるように、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂがそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７カルボシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～１０員ヘテロシクリルから選ばれる「－ＳＯ_２ＮＲ_ＡＲ_Ｂ」基を意味する。

【0053】

「Ｎ－スルホンアミド」基は、本明細書に定義されるように、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂがそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７カルボシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、及び３～１０員ヘテロシクリルから選ばれる「－Ｎ（Ｒ_Ａ）ＳＯ_２Ｒ_Ｂ」基を指す。

【0054】

「Ｏ－カルバミル」基は、本明細書に定義されるように、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂがそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７カルボシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、及び３～１０員ヘテロシクリルから選ばれる「－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ」基を意味する。

【0055】

「Ｎ－カルバミル」基は、本明細書で定義されるように、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂがそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７カルボシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、及び３～１０員ヘテロシクリルから選ばれる「－Ｎ（Ｒ_Ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｂ」基を意味する。

【0056】

「Ｏ－チオカルバミル」基は、本明細書で定義されるように、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂがそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７カルボシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、及び３～１０員ヘテロシクリルから選ばれる「－ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ」基を意味する。

【0057】

「Ｎ－チオカルバミル」基は、「－Ｎ（Ｒ_Ａ）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ_Ｂ」基を指し、本明細書で定義されるように、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７カルボシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、及び３～１０員ヘテロシクリルから選ばれる。

【0058】

「Ｃ－アミド」基は、本明細書で定義されるように、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂがそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７カルボシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、及び３～１０員ヘテロシクリルから選ばれる「Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ」基を指す。

【0059】

「Ｎ－アミド」基は、本明細書で定義されるように、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂがそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７カルボシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、及び３～１０員ヘテロシクリルから選ばれる「－Ｎ（Ｒ_Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ」基を指す。

【0060】

「アミノ」基は、本明細書で定義されるように、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂがそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７カルボシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、及び３～１０員ヘテロシクリルから選ばれる「－ＮＲ_ＡＲ_Ｂ」基を意味する。非限定的な例としては、遊離アミノ（すなわち、－ＮＨ_２）が挙げられる。

【0061】

「アミノアルキル」基とは、アルキレン基を介して連結されたアミノ基をいう。

【0062】

「アルコキシアルキル」基とは、アルキレン基を介して連結したアルコキシ基をいい、例えば、「Ｃ_２－８アルコキシアルキル」等が挙げられる。

【0063】

本明細書で使用する場合、置換基は、非置換の親基から、１個以上の水素原子を他の原子又は基と交換したものである。他に示されない限り、基が「置換されている」とみなされる場合、その基が、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（－ＯＨ又はＯ－カルボキシで置換されていてもよい）、Ｃ_１～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_７カルボシクリル（ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、及びＣ_１～Ｃ_６ハロアルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ_３～Ｃ_７－カルボシクリル－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル（ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、及びＣ_１～Ｃ_６ハロアルコキシで置換されていてもよい）、３～１０員ヘテロシクリル（ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、及びＣ_１～Ｃ_６ハロアルコキシで置換されていてもよい）、３～１０員ヘテロシクリル－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル（ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、及びＣ_１～Ｃ_６ハロアルコキシで置換されていてもよい）、アリール（ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、及びＣ_１～Ｃ_６ハロアルコキシで置換されていてもよい）、アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル（ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、及びＣ_１～Ｃ_６ハロアルコキシで置換されていてもよい）、５～１０員ヘテロアリール（ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、及びＣ_１～Ｃ_６ハロアルコキシで置換されていてもよい）、５～１０員ヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル（ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１
～Ｃ_６ハロアルキル、及びＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルで置換されていてもよい）、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル（すなわち、エーテル）、アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル（例えば、－ＣＦ_３）、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ（例えば、－ＯＣＦ_３）、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミノ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ニトロ、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、アシル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチシアナと、サルフィニル、スルホニル及びオキソ（＝Ｏ）、から独立して選ばれる１以上の置換基で置換されることを意味する。

【0064】

ある種のラジカルを命名する場合の慣例として、文脈に応じて、モノラジカル又はジラジカルのいずれかを含むことができると理解される。例えば、置換基が分子残基部位に対して２つの連結点を必要とする場合、その置換基はジ－ラジカルであると理解される。例えば、アルキルとして特定される置換基で、２点の連結が必要なものには、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－などのジ-ラジカルが含まれる。命
名慣例上、他のラジカルとして、“アルキレン”又は“アルケニレン”などのジラジカルがあることは自明である。

【0065】

２つのＲ基が「それらが連結している原子と共に」、環（例えば、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール環）を形成すると言われる場合、その原子とその２つのＲ基の集合単位は引用環であることを意味する。各Ｒ基を個々に捉えた場合の環は、特に限定されない。例えば、以下のような部分構造

【化2】

を有する場合で、Ｒ^１及びＲ^２が水素及びアルキルからなる群から選択されると定義されるか、又はＲ^１及びＲ^２が、それらが結合している窒素とともにヘテロアリールを形成する場合、Ｒ^１及びＲ^２は水素又はアルキルから選択できることを意味し、又は代わりに、その置換基は以下の構造：

【化3】

を有す。ここで、環Ａは、描かれた窒素を含むヘテロアリール環である。

【0066】

同様に、２つの「隣接する」Ｒ基が、「それらが結合している原子と共に」、環を形成すると言われる場合、その原子、介在する結合、及びその２つのＲ基の集合単位は、引用環であることを意味する。例えば、以下のような部分構造：

【化4】

を有する場合で、Ｒ^１及びＲ^２は、水素及びアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ^１及びＲ^２は、それらが結合している原子とともに、アリール又はカルボシリルを形成する場合、それは、Ｒ^１及びＲ^２が水素またはアルキルから選択できる、または代わりに、下部構造は以下の構造

【化5】

を有することを意味する。ここで、Ａはアリール環又は描かれた二重結合を含むカルボシリルである。

【0067】

置換基がジ－ラジカルとして描かれている場合（すなわち、分子残基に対して２つの連結点を有する）、置換基は、他に示されない限り、任意の方向に向いた配置で連結され得ると理解される。したがって、例えば、－ＡＥ－又は

【化6】

として描かれた置換基は、Ａが分子の右端の連結点で連結するとともに、Ａが分子の左端の連結点で連結するように配向している置換基を含む。

【0068】

ある化学的置換基を、カルボキシル基を持つ同配体に付した場合、その化合物はカルボキシル基を持つ同配体の特性を保持するとも考えられる。カルボキシル基を持つ同配体が、上記で定義したＲから選択される１つ以上の部分により、任意選択で置換される場合、その置換及び置換位置は、その化合物がカルボキシル基を持つ同配体の特性を排除しないように選択されると考えられる。同様に、カルボキシル基を持つ、又はヘテロ環式カルボン酸同配体を１つ以上のＲ置換基で置換することにより、そのような置換基が化合物のカルボン酸同配る体の特性を損なう場合、その化合物のカルボン酸同配体の特性を維持する又は特性上不可欠である１つ以上の原子による置換ではないことを想定する。

【0069】

本明細書で使用する「対象」は、ヒト又は非ヒト哺乳類、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類又は鳥、例えば、ニワトリ、並びに他の脊椎動物又は無脊椎動物を意味する。

【0070】

用語「哺乳類」は、その通常の生物学的意味で使用される。したがって、具体的には、類人猿（チンパンジー、類人猿、サル）及びヒトを含む霊長類、牛、馬、羊、山羊、豚、ウサギ、犬、猫、齧歯類、ラット、マウスモルモット、又は同様のものを含むが、これら
に限定されるものではない。

【0071】

本明細書で使用する「有効量」又は「治療上有効量」とは、疾患又はその状態の１つ以上の症状をある程度緩和するか、又は発症の可能性を低減するのに有効な治療剤の量を意味し、疾患又はその状態を治癒することを含む。「治癒」とは、疾患又はその状態にある症状がなくなることを意味するが、治癒した後でも、特定の長期的又は永続的な影響（広範な組織損傷など）が続く場合がある。

【0072】

本明細書において、「治療」又は「治療する」は、予防及び／又は治療目的のために化合物又は医薬組成物を対象に投与することを意味する。用語「予防的治療」は、特定疾患又は症状の疑い、そうでなければその危険性のある対象を治療することを指し、そして治療により、患者が疾患又は疾患状態を発症する可能性を減少させることができる。「治療的処置」という用語は、既に疾患又はその状態にある対象に処置を施すことを意味する。

【0073】

化合物
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の構造：

【化7】

（式中、
Ｒ^１は、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ^１ａ、－ＣＯＯ（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＮＲ^１ａＲ^２ａ、－ＣＯＮＨＲ^１ｂ、－ＣＯＲ^４、又は－ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｍＣＯＯＲ^２ｂ;
Ｒ^２は、－ＣＨ（Ｏ）又は－ＣＨ（＝ＮＯＲ^１ａ）；
Ｒ^３は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、置換されていてもよいＣ_１－１０アルキル、置換されていてもよいＣ_２－１０アルケニル、置換されていてもよいＣ_２－１０アルキニル、置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、置換されていてもよい３～８員ヘテロシクリル、置換されていてもよい５～６員単糖環、置換されていてもよいＣ_６－１０アリール又は置換されていてもよい５～１０員へテロアリールであり；
Ｒ^４は、Ｎ－末端アミンを介して結合したアミノ酸残基であり；
各Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^１ｂ及びＲ^２ｂは、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ_１－４アルキル）、置換されていてもよいＣ_１－１０アルキル、置換されていてもよいＣ_２－１０アルケニル、置換されていてもよいＣ_２－１０アルキニル、置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、置換されていてもよい３～８員ヘテロシクリル、置換されていてもよい５～６員の単糖環、置換されていてもよいＣ_６－１０アリール、あるいは置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールから選ばれ；及び
ｍは０～３の整数である。）；
を有する化合物に関するものである。

【0074】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^１ｂ及びＲ^２ｂのいずれか１つ以上は、存在する場合、独立して、－ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－（Ｃ_２－３アルキレン）－ＯＨ及び－（Ｃ_２－３アルキレン）－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３からそれぞれ独立して選択される、最大で４つの置換基で置換される、１つの酸素ヘテロ原子を含む５～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^１ｂ及びＲ^２ｂいずれか１つ以上は、存在する場合、独立して、置換されていてもよい５～６員単糖環である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^１ｂ及びＲ^２ｂのいずれか１つ以上は、存在する場合、独立して、グルコース、ガラクトース、デ
オキシグルコース、フルクトース、リボース、及びデオキシリボースからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^１ｂ及びＲ^２ｂのいずれか１つ以上は、存在する場合、デオキシグルコースである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^１ｂ及びＲ^２ｂのいずれか１つ以上は、存在する場合、独立して、

【化8】

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^１ｂ及びＲ^２ｂのいずれか１つ以上は、存在する場合、

【化9】

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^１ｂ及びＲ^２ｂのいずれか１つ以上は、存在する場合、独立して、Ｄ－グルコース、２－デオキシ－Ｄ－グルコース、Ｄ－リボース、及び２－デオキシ－Ｄ－リボースからなる群より選択される５～６員単糖環である。

【0075】

いくつかの実施形態において、－（ＣＨ_２）_ｍ－における１、２、又は３個のＨ原子は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ_１－４アルキル）、置換されていてもよいＣ_１－３０アルキル、置換されていてもよいＣ_２－１０アルケニル、置換されていてもよいＣ_２－１０アルキニル、置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、置換されていてもよい３～８員ヘテロシクリル、置換されていてもよい５～６員単糖鎖、置換されていてもよいＣ_６－１０アリール及び置換されていてもよい５～１０員へテロアリールで置換されている。

【0076】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の構造

【化10】

を有するか、又はその薬剤的に許容可能な塩を含む。

【0077】

いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ）の構造

【化11】

を有するか、又はその薬剤的に許容可能な塩を有する。

【0078】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－ＣＯＮＨＲ^１ｂであり、Ｒ^１ｂは置換されていてもよい３～８員ヘテロシクリル、又は置換されていてもよい５～６員単糖環である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＣＯＮＨＲ^１ｂであり、Ｒ^１ｂは、置換されていてもよい３～８員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｂは、－ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－（Ｃ_２－３アルキレン）－ＯＨ、及び－（Ｃ_２－３アルキレン）－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３から、それぞれ独立して選択される最大４つの置換基で置換された、酸素ヘテロ原子を１つ含む５～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｂは、置換されていてもよい５～６員の単糖環である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｂは、Ｄ－グルコース、２－デオキシ－Ｄ－グルコース、Ｄ－リボース、及び２－デオキシ－Ｄ－リボースからなる群より選択される、５～６員単糖環である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ｂは、グルコース、ガラクトース、デオキシグルコース、フルクトース、リボース、及びデオキシリボースからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１bは、デオキシグルコースである。いくつかの
実施形態では、Ｒ^１ｂは、

【化12】

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１bは、

【化13】

である。

【0079】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ（＝ＮＯＲ^１ａ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は－ＣＨ（＝ＮＯＨ）である。

【0080】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａは、Ｃ_１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａは、エチル、ブチル、セチル、デシルまたはドデシルである。

【0081】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＣＯＯ（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＮＲ^１ａＲ^２ａであり；そしてＲ^１ａ及びＲ^２ａの一方は、それぞれ独立して－ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－（Ｃ_２－３アルキレン）－ＯＨ、及び－（Ｃ_２－３アルキレン）－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３から、それぞれ独立に選択される選ばれる４個までの置換基で置換された、１個の酸素へテロ原子を含む５～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＣＯＯ（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＮＲ^１ａＲ^２ａであり；そしてＲ^１ａ及びＲ^２ａの一方は、置換されていてもよい５～６員単糖環である。いくつかの実施形態では、５～６員単糖環は、Ｄ－グルコース、２－デオキシ－Ｄ－グルコース、Ｄ－リボース、及び２－デオキシ－Ｄ－リボースからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＣＯＯ（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＮＲ^１ａＲ^２ａであり；そしてＲ^１ａ及びＲ^２ａの１つは、グルコース、ガラクトース、デオキシグルコース、フルクトース、リボース、及びデオキシリボースからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＣＯＯ（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＮＲ^１ａＲ^２ａであり；そしてＲ^１ａ及びＲ^２ａの１つは、デオキシグルコースである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－
ＣＯＯ（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＮＲ^１ａＲ^２ａであり；そしてＲ^１ａ及びＲ^２ａのうちの一方は、

【化14】

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＣＯＯ（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＮＲ^１ａＲ^２ａであり；そしてＲ^１ａ及びＲ^２ａのうちの一方は、

【化15】

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａ及びＲ^２ａのうちの他方はＨである。一部の実施形態では、ｍは０、１、又は２である。いくつかの実施形態において、ｍは０であり、いくつかの実施形態において、ｍは１であり、いくつかの実施形態において、ｍは２である。

【0082】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、－ＣＯＲ^４である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は－ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ_２）_ｎＲ^５であり、ｎは０～５の間の整数であり、Ｒ^５は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ_１－４アルキル）、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、置換されていてもよいＣ_１－１０アルキル、置換されていてもよいＣ_２－１０アルケニル、置換されていてもよいＣ_２－１０アルキニル、置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、置換されていてもよい３～８員ヘテロシクリル、置換されていてもよい５～６員単糖環、置換されていてもよいＣ_６－１０アリール、又は置換されていてもよい５～１０員へテロアリール、から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、置換されていてもよい３～８員ヘテロシクリル、又は置換されていてもよい５～６員単糖環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、置換されていてもよい３～８員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、それぞれ独立して、－ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－（Ｃ_２－３アルキレン）－ＯＨ、及び－（Ｃ_２－３アルキレン）－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３から選択される最大４つの置換基で置換された、１つの酸素ヘテロ原子を含む５～６員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、置換されていてもよい５～６員の単糖環である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｄ－グルコース、２－デオキシ－Ｄ－グルコース、Ｄ－リボース、及び２－デオキシ－Ｄ－リボースからなる群から選択される、５～６員単糖環である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、グルコース、ガラクトース、デオキシグルコース、フルクトース、リボース、及びデオキシリボースからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、デオキシグルコースである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、

【化16】

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、

【化17】

である。いくつかの実施形態では、－（ＣＨ_２）ｎ－における１個、２個、又は３個のＨ原子は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ_１－４アルキル）、置換されていてもよいＣ_１－３０アルキル、置換されていてもよいＣ_２－１０アルケニル、置換されていてもよいＣ_２－１０アルキニル、置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、置換されていてもよい３～８員ヘテロシクリル、置換されていてもよい５～６員単糖環、置換されていてもよいＣ_６－１０アリール及び置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールで置換される。

【0083】

いくつかの実施形態では、ｎは０～３の間の整数である。いくつかの実施形態では、ｎは０、１、又は２である。いくつかの実施形態では、ｎは０であり、いくつかの実施形態では、ｎは1であり、いくつかの実施形態では、ｎは２である。

【0084】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、Ｌ－アミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、Ｌ－Ｌｙｓ又はＬ－Ｇｌｕ残基である。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｔｒｐ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、又はＩｌｅから選択されたアミノ酸残基である。

【0085】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、Ｈ、メチル、フェニル、

【化18】

－ＣＯＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ－ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＯＨ）、インドリル、－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、イミダゾリル、又はピロリジニルのいずれかである。いくつかの実施形態において、Ｒ^５はＨであり、いくつかの実施形態において、Ｒ^５はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５はフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、

【化19】

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、－ＣＯＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ_５は、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、－ＣＯＮＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、－ＮＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、ＳＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｓ－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ_５は、インドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ_５は、イミダゾリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、ピロリジニルである。

【0086】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、アシル、Ｄ－グルコース、２－デオキシ－Ｄ－グルコース、Ｄ－リボース、又は２－デオキシ－Ｄ－リボースである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、

【化20】

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、

【化21】

である。Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はＨである。

【0087】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、以下から選択される化合物

【化22】

【化23】

又はそれらの薬剤的に許容可能な塩である。

【0088】

本明細書に開示の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらは個々のエナンチオマー及びジアステレオマーとして、又はラセミ体を含むそのような異性体の混合物として存在することができる。個々の異性体の分離又は個々の異性体の選択的合成は
、当業者によく知られている様々な方法を適用することによって達成される。特に示されない限り、そのような異性体及びその混合物はすべて、本明細書に開示される化合物の範囲内に包含される。さらに、本明細書に開示の化合物は、１つ以上の結晶又は非晶質の形態で存在することができる。特に示さない限り、そのような形態はすべて、あらゆる多形形態を含めて、本明細書に開示される化合物の範囲に包含される。さらに、本明細書に開示の化合物のいくつかは、水（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することができる。特に指示されない限り、そのような溶媒和物は、本明細書に開示される化合物の範囲内に包含される。

【0089】

当業者は、本明細書に記載されるいくつかの構造は、他の化学構造から類推される、ないしは動力学的に見て妥当だと判断され得る、共鳴形態又は互変異性体を形成し得ることを認識でき、当業者は、かかる構造は、かかる化合物のサンプルのごく一部のみを表わしているかもしれないことを認識できる。そのような化合物のそういった共鳴形態又は互変異性体は、本明細書には表されていないが、描かれた構造の範囲内のものとみなされる。

【0090】

同位体は、記載の化合物中に存在してもよい。化合物構造で表されるような各化学元素は、当該元素の任意の同位体を含むことができる。例えば、化合物構造において、水素原子が化合物中に存在することが明示されている又はそのように理解される場合がある。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子を、水素－１（プロチウム）及び水素－２（重水素）を含むが、これらに限定されない、水素の任意の同位体とすることができる。したがって、本明細書における化合物が言及される場合、文脈上明らかにそうでないことが指示されない限り、化合物にはすべての潜在的な同位体形態が包含される。

【0091】

投与及び医薬組成物
いくつかの実施形態は、治療上有効な量の本明細書に記載の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩と、薬剤的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物に関する。

【0092】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、１つ以上の追加的な薬剤をさらに含む。

【0093】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤を更に含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤の各々は、独立して、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌｌ、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－Ｌ３、ＰＤ－Ｌ４、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＫＩＲ、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４又はＴＧＦＲベータの阻害剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤の各々は、独立して、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌｌ、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－Ｌ３、ＰＤ－Ｌ４、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＫＩＲ、又はＴＩＭ３の阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１の結合リガンドである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ２阻害剤又はＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－Ｌ２複合阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤である。

【0094】

いくつかの実施形態では、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１の阻害剤、例えば、ヒトＰＤ－１である。別の実施形態では、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１、例えば、ヒトＰＤ－Ｌ１の阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に対する抗体分子である。ＰＤ
－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、単独で、又は他の１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、例えば、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３及び／又は－５）又はＣＴＬＡ－４の阻害剤と組み合わせて投与することができる。例示的な実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＬＡＧ－３阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ－３抗体分子と組み合わせて投与される。別の実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＴＩＭ－３阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ－３抗体分子と組み合わせて投与される。別の実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＣＥＡＣＡＭ阻害剤（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３及び／又は－５阻害剤）、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ抗体分子を併用して投与される。別の実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＣＥＡＣＡＭ－１阻害剤、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ－１抗体分子と組み合わせて投与される。別の実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＣＥＡＣＡＭ－５阻害剤、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ－５抗体分子と組み合わせて投与される。さらに他の実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＬＡＧ－３阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ－３抗体分子、及びＴＩＭ－３阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ－３抗体分子と併用して投与される。１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤と、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４及び／又はＴＧＦＲの１つ以上）の他の組み合わせも、本発明の開示範囲内である。当技術分野で知られている、又は本明細書に開示されている抗体分子のいずれも、チェックポイント分子の阻害剤の前述の組み合わせに使用することができる。

【0095】

ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－Ｌ３、又はＰＤ－Ｌ４に対して高親和性結合を有する抗体を含む、様々な抗体（Ａｂｓ）を本明細書に記載の組成物に対して使用することができる。ＰＤ－１に特異的に結合する（例えば、ヒトＰＤ－１に結合し、カニクイザルなどの他の種由来のＰＤ－１と交差反応し得る）ヒトｍＡｂｓ（ＨｕＭＡｂｓ）が、米国特許第８，００８，４４９号明細書に開示されており、その全体が参照により本明細書に援用される。ＰＤ－Ｌ１との親和性が高く、特異的に結合するＨｕＭＡｂｓが、米国特許第７，９４３，７４３号明細書に開示されており、これは参照によりその全体が本明細書に援用される。他の抗ＰＤ－１ ｍＡｂｓが、例えば、米国特許第６，８０８，７１０号明細書、同第７，４８８，８０２号明細書及び同第８，１６８，７５７号明細書、並びに国際公開ＰＣＴ第２０１２／１４５４９３号パンフレットに記載されており、これらの全ては、参照によりその全体が本明細書に援用されるものとする。抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂｓは、例えば、米国特許第７，６３５，７５７号明細書、同第８，２１７，１４９号明細書、第１０，７２３，７９９号明細書、米国特許公開第２００９／０３１７３６８号明細書、及び国際公開ＰＣＴ第２０１１／０６６３８９号パンフレット及び同２０１２／１４５４９号パンフレットに記載されており、これらは全て、参照によりその全体が本明細書に援用されるものとする。

【0096】

いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１ ＨｕＭＡｂｓは、１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４（本明細書ではニボルマブとも呼ぶ）、４Ａ１ １、７Ｄ３及び５Ｆ４から選択でき、これらは全て、米国特許第８，００８，４４９号明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１ ＨｕＭＡｂｓは、３Ｇ１０、１２Ａ４（本明細書ではＢＭＳ－９３６５５９とも呼ばれる）、１０Ａ５、５Ｆ８、１０Ｈ１０、１Ｂ１２、７Ｈ１、１１Ｅ６、１２Ｂ７、及び１３Ｇ４から選択され得、これらはいずれも米国特許第７，９４３，７４３号明細書に記載されている。

【0097】

いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブである。ニボルマブの代替名に
は、ＭＤＸ－１１０６、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８、又はＢＭＳ－９３６５５８が含まれる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４－９４－４）である。ニボルマブは、ＰＤ１を特異的に遮断する完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ニボルマブ（クローン５Ｃ４）及びＰＤ１に特異的に結合する他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第８，００８，４４９号明細書及び国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットに開示されており、これらは、参照によりその全体が本明細書に援用される。

【0098】

他の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。ペムブロリズマブ（商品名ＫＥＹＴＲＵＤＡ、以前はＬａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｍｅｒｃｋ３７４５、ＭＫ－３４７５又はＳＣＨ－９００４７５としても知られる）は、ＰＤ１に結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ペムブロリズマブは、例えば、Ｈａｍｉｄ,Ｏら、
Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３６９（２）：１３４－４４（２０１３）、国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレット、及び米国特許第８，３５４，５０９号明細書に開示されており、これらの全ては、参照によりその全体が本明細書に援用される。

【0099】

いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ピジリズマブである。ピジリズマブ（ＣＴ－０１１；Ｃｕｒｅ Ｔｅｃｈ社製）は、ＰＤ１に結合するヒト化ＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体である。ピジリズマブ及び他のヒト化抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、国際公開第２００９／１０１６１１号パンフレットに開示されている。他の抗ＰＤ１抗体は、米国特許第８，６０９，０８９号明細書、米国特許第２０１００２８３３０号明細書、及び／又は米国特許第２０１２０１１４６４９号明細書に開示されており、これらの全ては、参照によりその全体が本明細書に援用される。他の抗ＰＤ１抗体には、ＡＭＰ５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ社製）が含まれる。

【0100】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２の細胞外又はＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤はＡＭＰ－２２４である。

【0101】

一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＭＤＸ－１１０５である。ＢＭＳ－９３６５５９としても知られるＭＤＸ－１１０５は、国際公開２００７／００５８７４号パンフレットに記載されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体であり、その全体が参照により本明細書に援用される。

【0102】

一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０抗体は、国際公開第２０１０/０７７６３４号パンフレット（それぞれＳ
ＥＱ ＩＤ Ｎｏ．２０及び２１に示される重鎖及び軽鎖可変領域配列）に記載される抗ＰＤ－Ｌ１であり、その全体が参照により本明細書に援用される。

【0103】

一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＭＤＰＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ社製）である。ＭＤＰＬ３２８０Ａは、ＰＤ－Ｌ１に結合するヒトＦｃ最適化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ＭＤＰＬ３２８０Ａ及びＰＤ－Ｌ１に結合する他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第７，９４３，７４３号明細書及び米国特許出願公開第２０１２００３９９０６号明細書に開示されており、これらの両方は、その全体が参照により本明細書に援用される。

【0104】

他の実施形態において、ＰＤ－Ｌ２阻害剤は、ＡＭＰ－２２４である。ＡＭＰ－２２４は、ＰＤ１とＢ７－Ｈ１（Ｂ７－ＤＣＩｇ；Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ製；例えば、国際公開
第２０１０／０２７８２７パンフレット及び国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレットに開示され、その両方が参照によりその全体が本明細書に援用される。）の間の相互作用を遮断するＰＤ－Ｌ２ Ｆｃ融合可溶型受容体である。

【0105】

一実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、抗ＬＡＧ－３抗体分子である。一実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＢＭＳ－９８６０１６である。

【0106】

いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、ＡＰＣのＢ７．１（ＣＤ８０）及びＢ７．２（ＣＤ８６）リガンドと、ＣＤ２８及びＣＤ４＋Ｔ－リンパ球のＣＴＬＡ－４受容体との間で結合する阻害剤（Ｓｈａｒｐｅ，Ａ．Ｈ．ら（２００２）Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２：１１６－１２６；Ｌｉｎｄｌｅｙ，Ｐ.Ｓ.ら(２００９)Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２２９：３０７－３２１；これらの両方は、その全体が参照により本明細書に援用される）。Ｂ７．１又はＢ７．２のＣＤ２８への結合は、Ｔ細胞の活性化を刺激するが、Ｂ７．１又はＢ７．２のＣＴＬＡ－４への結合は、そのような活性化を阻害する（Ｄｏｎｇ、Ｃ．ら（２００３）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ．Ｒｅｓ．２８（１）：３９－４８；Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ，Ｒ．Ｊ．ら（２００５）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２３：５１５－５４８；これらの両方は、その全体が参照により本明細書に援用される。）。ＣＤ２８は、Ｔ細胞の表面に構成的に発現する（Ｇｒｏｓｓ，Ｊ．ら（１９９２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４９：３８０－３８８、このことは参照によりその全体が本明細書に援用される。）、一方、ＣＴＬＡ４発現は、Ｔ細胞活性化後に急速にアップレギュレートされる（Ｌｉｎｓｌｅｙ，Ｐ．ら（１９９６）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４：５３５－５４３、このことは参照によりその全体が本明細書に援用される。）。本明細書に開示の方法により使用可能な、例示的な抗ＣＴＬＡ４抗体には、トレメリムマブ（ファイザー社から入手可能なＩｇＧ２モノクローナル抗体、以前はチシリムマブ、ＣＰ－６７５、２０６として知られていた。）；およびイピリムマブ（ＣＴＬＡ－４抗体、ＭＤＸ－０１０としても知られ、ＣＡＳ番号４７７２０２－００－９）などがあるが、それだけに制限されるものではない。ＣＴＬＡ－４などのＴ細胞共刺激分子に対する抗体（例えば、米国特許第５，８１１，０９７号明細書、参照によりその全体が本明細書に援用される。）、ＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、ＣＰ－６７５，２０６、イピリムマブ）。

【0107】

別の実施形態では、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３及び／又は－５）の阻害剤は、抗ＣＥＡＣＡＭ抗体分子である。一実施形態では、ＣＥＡＣＡＭの阻害剤は、国際公開第２０１０／１２５５７１号パンフレット、国際公開第２０１３／８２３６６号パンフレット及び国際公開第２０１４／０２２３３２号パンフレット（これらの全ては参照によりその全体が本明細書に援用される。）に記載されているような抗ＣＥＡＣＡＭ－１抗体、例えば、米国特許出願公開第２００４／００４７８５８号明細書、米国特許第７，１３２，２５５号明細書及び国際公開９９／５２５５２号パンフレット（これらの全ては、その全体が参照により本明細書に援用される。）に記載されているモノクローナル抗体３４Ｂ１、２６Ｈ７及び５Ｆ４又はそれらの組替え体である。他の実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ抗体は、例えば、国際公開第２０１０／１２５５７１号パンフレット、国際公開第２０１３／０５４３３１号パンフレット及び米国特許出願公開２０１４／０２７１６１８号明細書（これらの全ては、その全体が参照により本明細書に援用される。）に記載されているような、抗ＣＥＡＣＡＭ－１及び／又は抗ＣＥＡＣＡＭ－５抗体分子である。

【0108】

いくつかの実施形態では、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、米国特許出願公開第２０１８／００２９５３１号明細書（参照によりその全体が本明細書に援用される。）に開示されているような、α－ＣＤ３－ＡＰＣ、α－ＣＤ３－ＡＰＣ－Ｈ７、α－ＣＤ４－ＥＣＤ、α－ＣＤ４－ＰＢ、α－ＣＤ８－ＰＥ－Ｃｙ７、α－ＣＤ－８－ＰｅｒＣＰ－Ｃｙ５．５、α－ＣＤ１１Ｃ－ＡＰＣ、α－ＣＤ１１ｂ－ＰＥ－Ｃｙ７、α－ＣＤ１１
ｂ－ＡＦ７００、α－ＣＤ１４－ＦＩＴＣ、α－ＣＤ１６－ＰＢ、α－ＣＤ１９－ＡＦ７８０、α－ＣＤ１９－ＡＦ７００、α－ＣＤ２０－ＰＯ、α－ＣＤ２５－ＰＥ－Ｃｙ７、α－ＣＤ４０－ＡＰＣ、α－ＣＤ４５－ビオチン、ストレプトアビジン－ＢＶ６０５、α－ＣＤ６２Ｌ－ＥＣＤ、α－ＣＤ６９－ＡＰＣ－Ｃｙ７、α－ＣＤ８０－ＦＩＴＣ、α－ＣＤ８３－ビオチン、ストレプトアビジン－ＰＥ－Ｃｙ７、α－ＣＤ８６－ＰＥ－Ｃｙ７、α－ＣＤ８６－ＰＥ、α－ＣＤ１２３－ＰＥ、α－ＣＤ１５４－ＰＥ、α－ＣＤ１６１－ＰＥ、α－ＣＴＬＡ４－ＰＥ－Ｃｙ７、α－ＦｏｘＰ３－ＡＦ４８８（クローン２５９Ｄ）、ＩｇＧ１－イソタイプ－ＡＦ４８８、α－ＩＣＯＳ （ＣＤ２７８）－ＰＥ、α－
ＨＬＡ－Ａ２－ＰＥ、α－ＨＬＡ－ＤＲ－ＰＢ、α－ＨＬＡ－ＤＲ－ＰｅｒＣＰＣｙ５．５、α－ＰＤ１－ＡＰＣ、ＶＩＳＴＡ、共刺激分子ＯＸ４０、及びＣＤ１３７から選択された抗体である。

【0109】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、プリナブリンをさらに含む。

【0110】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、１つ以上の追加の化学療法剤をさらに含む。

【0111】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、１つ以上の薬剤的に許容可能な賦形剤をさらに含む。

【0112】

本明細書に開示の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩の投与は、経口、皮下、静脈内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、膣内、直腸、又は眼内への投与を含むが、これらに限らない同様の効用を果たす、薬剤として認められた任意の投与様式を経由することが可能である。経口及び非経口投与は、好ましい実施形態の主題である適応症の治療において慣用となっている。

【0113】

上記のように有用な化合物は、これらの症状の治療に使用する医薬組成物として製剤化することができる。標準的な薬剤製剤化技術、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎによる、“Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ出版（２００５）に開示されるもの（参照によりその全体が本明細書に援用される。）が使用される。したがって、いくつかの実施形態では、以下のものを含む医薬組成物が包含される：（ａ）安全かつ治療上有効な量の、本明細書に記載の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、多形体、及び溶媒和物を含む）、又はその薬剤的に許容可能な塩；及び（ｂ）薬剤的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤又はそれらを組合せたもの。

【0114】

用語「薬剤的に許容可能な担体」又は「薬剤的に許容可能な賦形剤」には、任意の及び全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤及び同様のものが含まれる。薬学的活性物質に対して、このような媒体及び薬剤を使用することは、当該技術分野において周知である。任意の従来の媒体又は薬剤が活性成分と不適合である場合を除き、治療用組成物においてそれらを使用することが想定される。さらに、当技術分野で一般的に使用されるような種々のアジュバントが含まれ得る。医薬組成物における様々な成分の含有に関する考察は、例えば、Ｇｉｌｍａｎら（編）（１９９０）；Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎら:Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂ
ａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、８版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ出版、に記載されており、この内容は参照によりその全体が本明細書に援用される。

【0115】

薬剤的に許容可能な担体又はその成分として機能し得る物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖類；コーンスターチ及びポテトデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びメチルセルロ
ースなどのセルロース及びその派生物；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムなどの固体潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、テオブロマの油などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのポリオール；アルギン酸；ＴＷＥＥＮ（登録商標）などの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色剤；香味剤；打錠剤、安定剤；酸化防止剤；防腐剤；パイロゲンフリー水；等張食塩水；及びリン酸緩衝液、である。

【0116】

対象化合物と共に使用する薬剤的に許容可能な担体を選択するのは、化合物が投与される方法に応じて決められ得る。

【0117】

本明細書に記載される組成物は、好ましくは単位投与という形態で提供される。本明細書における「単位剤形」は、良好な医療行為に従って、動物、好ましくは哺乳類の対象への投与に適した量の化合物を含む組成物である。しかしながら、単回又は単位剤形として製剤するとは、剤形を１日１回又は治療のコースごとに１回投与することを意味するものではない。そのような剤形は、１日に１回、２回、３回又はそれ以上投与されることが想定され、一定期間（例えば、約３０分から約２～６時間）の間に注入・投与してもよく、連続注入して投与しても良く、単一投与は特に除外されないものの、治療のコース中に複数回投与してもよい。当業者は、治療の全過程にわたる製剤の具体的な使い方について考えることは想定しておらず、そのような決定は、製剤よりも治療技術に精通した者に委ねればよいと認識するだろう。

【0118】

上記したような有用な組成物は、例えば、経口、鼻腔、直腸、局所（経皮投与を含む）、眼、脳内、頭蓋内、髄腔内、動脈内、静脈内、筋肉内、又は他の非経口的に投与するのに適した、それぞれに合った形態であってよい。当業者は、経口及び鼻用組成物には、吸入投与向けの組成物が含まれ、利用可能な方法を用いて製造されることを理解するであろう。所望される特定の投与経路に応じて、当技術分野で周知の様々な薬剤的に許容可能な担体が使用され得る。薬剤的に許容可能な担体には、例えば、固体又は液体の充填剤、希釈剤、水和剤、表面活性剤、及びカプセル化物質が含まれる。化合物の阻害活性を実質的に阻害しない、任意の薬剤的活性物質が含まれてもよい。その化合物と共に採用される担体の量は、その化合物の単位用量当たりの投与実用量の物質をもたらすのに十分な量である。本明細書に記載の方法にとって有用となる、剤形を製造する技術及び組成物については、以下の文献に記載されており、これらは全て参照により本明細書に援用される：Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、第４版、９章、１０章(Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｒ
ｈｏｄｅｓ編者、２００２);Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら「薬剤的投与材剤形」；錠剤（１９８９）；及びＡｎｓｅｌ、「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ」第8版（２００４）。

【0119】

錠剤、カプセル、顆粒及びバルク粉末のような固体形態を含む、種々の経口投与形態を使用することができる。錠剤は、適当な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動化剤、及び融解剤を含む、圧縮、錠剤三剤、腸溶性コーティング、糖衣、フィルムコーティング、又は多重圧縮されたものとすることができる。液体経口剤形には、水溶液、乳剤、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成された溶液及び／又は懸濁液、ならびに発泡性顆粒から再構成された発泡性製剤があり、適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味剤、融剤、着色剤および香味剤が含まれる。

【0120】

経口投与のための、単位剤形の調製に適した薬剤的に許容可能担体は、当技術分野ではよく知られている。錠剤は、典型的には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロースのような不活性希釈剤として、従来の薬剤的に適合するアジュバント；デンプン、ゼラチン及びスクロースのような結合剤；デンプン、アルギン酸
及びクロスカルメロースなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクなどの潤滑油を含む。粉末混合物の流動特性を改善するために、二酸化ケイ素などの滑剤を使用することができる。ＦＤ＆Ｃ染料などの着色剤は、外観面から添加することができる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、フルーツフレーバーなどの甘味料及び香味料は、かみ砕くタイプのチュアブル錠剤のアジュバントとして有用である。カプセルには、典型的に上記に開示の１つ以上の固体希釈剤が含まれる。担体成分は、味、コスト、及び貯蔵安定性のような二次的な事項を考慮して選択されるが、これらは重要ではなく、当業者であれば容易に行うことができる。

【0121】

経口用組成物は、液体溶液、乳剤、懸濁液なども含む。このような組成物の調製に適した薬剤的に許容可能な担体については、当技術分野ではよく知られている。シロップ、エリキシル、エマルジョン及び懸濁液用に用いる担体中の典型的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール及び水などが挙げられる。懸濁液の場合、代表的な懸濁剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ－５９１、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、代表的な湿潤剤としてはレシチン、ポリソルベート８０、代表的な保存料としてはメチルパラベン、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。ペロ－ラル液体組成物は、上記開示の甘味料、香味剤及び着色剤などの１つ以上の成分を含有することもできる。

【0122】

このような組成物は又、従来の方法、典型的にはｐＨ又は時間依存性コーティングにより、対象化合物が所望する局所辺りの消化管内で放出されるように、又は放出される組成物の時間をそれぞれ変えて所望の作用を延長できるようにすることができる。そのような剤形には、典型的には、セルロースアセテートフタレート、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、オイドラギットコーティング、ワックス及びシェラックの１つ以上が含まれるが、これらに限定されるものではない。

【0123】

本明細書に記載の組成物は、任意に他の薬物活性剤を含んでもよい。

【0124】

対象化合物の全身送達を達成するのに有用な他の組成物としては、舌下投与剤形、頬投与剤形及び鼻腔投与剤形が含まれる。このような組成物は、典型的には、スクロース、ソルビトール及びマンニトールのような可溶性充填物質；並びにアカシア、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤の１つ以上を含んでいる。又、上記に開示した滑剤、滑沢剤、甘味料、着色料、酸化防止剤、香味剤も含まれ得る。

【0125】

眼科用外用剤である液体組成物は、眼に局所的に投与することができるように製剤化されたものである。投与する際に、快適さを可能な限り最優先してもよいが、時には製剤上の考慮、例えば薬物の安定性を、快適さよりも優先する場合がある。快適さを最優先しない場合、液体を、患者にとって眼科局所使用する上で許容できるように処方し得る。さらに、眼科的に許容される液体は、単回使用のために包装されるか、又は複数回の使用による汚染を防止するために防腐剤を含むかのいずれかである。

【0126】

眼科用には、生理食塩水を主なビヒクルとして溶液又は医薬品を調製することが多い。眼科用溶液は、好ましくは、適切な緩衝系を用いて快適なｐＨに維持され得る。製剤はまた、従来の、薬剤的に許容可能な保存剤、安定化剤及び界面活性剤を含んでもよい。

【0127】

本明細書に開示の医薬組成物において使用され得る保存剤には、塩化ベンザルコニウム、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、フェニル水銀、アセテート及び硝酸フェニル水銀が含まれるが、これらに限定されるわけではない。有用な界面活性剤は、例えば
、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０である。同様に、本明細書に開示の眼科用製剤には、様々な有用なビヒクルを使用することができる。これらのビヒクルとしては、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及び精製水などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。

【0128】

強壮調整剤は、必要に応じて、又は使い勝手がよくなるように添加することができる。それらには、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール及びグリセリン、又は他の任意の適切な眼科的に許容可能なる強壮調整剤が含まれるが、これらに限定されない。

【0129】

得られる調製物が眼科的に許容可能な限り、様々な緩衝剤及びｐＨを調整するための手段を使用することができる。多くの組成物について、ｐＨは４～９の間となる。したがって、緩衝剤には、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤などがある。必要に応じて、これらの製剤のｐＨを調整するために、酸又は塩基を使用してもよい。

【0130】

眼科的に許容可能な抗酸化剤には、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンが含まれるが、これらに限定されるものではない。

【0131】

眼科用製剤に含まれ得る他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤はエデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤もこれに代えて又はこれと併用して使用することができる。

【0132】

局所的な使用のためには、本明細書に開示の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液又は懸濁液などが採用される。局所用製剤は、一般に、医薬担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、保存系、及びエモリエント剤を含んで構成され得る。

【0133】

静脈内投与のために、本明細書に記載の化合物及び組成物は、生理食塩水又はブドウ糖溶液などの薬剤的に許容可能な希釈剤中に溶解又は分散させることができる。所望のｐＨを達成するのに使う適切な賦形剤としては、ＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌ、及びクエン酸が挙げられるが、これらに限定されない。様々な実施形態において、最終組成物のｐＨは、２～８、又は好ましくは４～７の範囲である。酸化防止賦形剤としては、重亜硫酸ナトリウム、アセトン重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドナトリウム、スルホキシレート、チオ尿素、及びＥＤＴＡが挙げられ得る。最終の静脈内組成物中に見出される適切な賦形剤の他の非限定的な例としては、リン酸ナトリウム又はカリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、及びデキストロース、マンニトール、及びデキストランなどの炭水化物を挙げることができる。さらなる許容可能な賦形剤は、Ｐｏｗｅｌｌら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ
Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ、ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ １９９８、５２ ２３８－３１１及びＮｅｍａら、Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｕｓａｇｅ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ、ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ ２０１１、６５ ２８７－３３２に記載されており、いずれも参照によりその全体が本明細書に援用される。抗菌剤も静菌性又は真菌性の溶液とするのに含んでよく、これには硝酸フェニルメルキュール、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、及びクロロブタノールが含まれるが、これらに限定されるものではない。

【0134】

静脈投与のための組成物は、投与直前に滅菌水、生理食塩水又は水中ブドウ糖などの適
切な希釈剤で再構成される１つ以上の固体の形態で介護者に提供され得る。他の実施形態では、組成物は、非経口的に投与する準備が整った溶液で提供される。さらに他の実施形態では、組成物は、投与前にさらに希釈される溶液で提供される。本明細書に記載の化合物と別の薬剤を組み合わせて投与することを含む実施形態では、このように組み合わせたものを、混合物として介護者に提供してもよく、又は介護者が投与前に２つの薬剤を混合してもよく、又は２つの薬剤を別々に投与してもよい。

【0135】

本明細書に記載の活性化合物の実際の用量は、特定の化合物、及び治療される状態に依存し、当業者の知識の範囲内で適切な用量を選択する。いくつかの実施形態では、１日の投与量は、体重に対して０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１２０ｍｇ／ｋｇ以上、体重に対して０．５ｍｇ／ｋｇ以下～約７０ｍｇ／ｋｇ、体重に対して約１．０ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、又は体重に対して約１．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇであってよい。したがって、７０ｋｇの人へ投与する場合、投与量の範囲は、１日当たり約１７ｍｇ～約８０００ｍｇ、１日当たり約３５ｍｇ以下～約７０００ｍｇ以上、１日当たり約７０ｍｇ～約６０００ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ～約５０００ｍｇ、又は１日当たり約２００ｍｇ～約３０００ｍｇとなる。

【0136】

処置の方法
いくつかの実施形態は、本明細書に記載の化合物又は組成物を投与することを含む、対象における免疫反応を増強する方法に関するものである。

【0137】

いくつかの実施形態は、癌を治療する方法であって、本明細書に記載の化合物又は組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。

【0138】

いくつかの実施形態は、癌患者における免疫反応を増強する方法であって、本明細書に記載の化合物又は組成物を投与することを含む方法に関する。

【0139】

いくつかの実施形態は、本明細書に記載の化合物又は組成物を使用して、免疫反応を刺激する方法、免疫原の免疫原性を高める方法、及び感染症、自己免疫疾患、アレルギーを治療する方法に関するものである。

【0140】

いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物と、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤とを共投与することによって、癌に対するＴ細胞活性化の共刺激を提供する方法に関する。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤を共投与することによって、癌に対するナチュラルキラー細胞の共刺激を提供する方法に関する。

【0141】

いくつかの実施形態では、患者に、ワクチン又は免疫物を投与する。

【0142】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、１つ以上の追加的な薬剤を投与することを含む。

【0143】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、１つ以上のチェックポイント阻害剤を投与することを含む。

【0144】

一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌｌ、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－Ｌ３、ＰＤ－Ｌ４、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＫＩＲ又はＴＩＭ３の阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１の結合リガンドである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻
害剤は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ２阻害剤又はＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－Ｌ２複合阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤である。いくつかの実施形態では、癌は、ＰＤ－１の結合リガンドを発現している癌細胞を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１の結合リガンドは、ＰＤ－Ｌ１である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１の結合リガンドはＰＤ－Ｌ２である。

【0145】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の癌を治療する方法は、ＰＤ－１の結合リガンドを発現している癌細胞を同定することをさらに含む。一部の実施形態では、本明細書に記載の癌の治療方法は、ＰＤ－Ｌ１を発現している癌細胞を同定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される癌を治療する方法は、ＰＤ－Ｌ２を発現する癌細胞を同定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される癌を治療する方法は、ＰＤ－Ｌ３又はＰＤ－Ｌ４を発現する癌細胞を同定することをさらに含む。

【0146】

いくつかの実施形態において、ＰＤ－１の結合リガンドを発現する癌細胞を同定することは、結合リガンドの存在を検出するアッセイを使用することを包含する。適用可能なアッセイの例には、Ｄａｋｏ社から入手可能なＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘキット及びＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２８－８ ｐｈａｒｍＤｘが含まれるが、これらに限定されるわけではない。

【0147】

いくつかの実施形態では、癌は、ＣＴＬＡ－４の結合リガンドを発現している癌コールからなる。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４の結合リガンドは、Ｂ７．１又はＢ７．２である。

【0148】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の癌を治療する方法は、ＣＴＬＡ－４の結合リガンドを発現している癌細胞を同定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の癌を治療する方法は、Ｂ７．１又はＢ７．２を発現している癌細胞を同定することをさらに含む。

【0149】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、イピリムマブ、ダカルバジン、ＢＭＳ ９３６５５９、アテゾリズマブ、デュルバルマブ．セミプリマブ、アベルマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ（ｃａｍｒｅｌｉｚｕｍａｂ）、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ドスタルリマブ、ＩＮＣＭＧＡ０００１２、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、ＫＮ０３５、ＡＵＮＰ１２、ＣＡ－１７０、ＢＭＳ ９８６１８９、ＰＤ１．１（ＣＮＣＭ寄託番号Ｉ－４０８０）、ＰＤ１．２（ＣＮＣＭ寄託番号Ｉ－４０８１）、ＰＤ１．３（ＣＮＣＭ寄託番号Ｉ－４１２２）、又はそれらの任意の組合せ、である。

【0150】

いくつかの実施形態では、癌は、頭頸部癌、肺癌、胃癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、腎臓癌、膀胱癌、卵巣癌、子宮頸癌、メラノーマ、グリオブラストーマ、ミエローマ、リンパ腫、又は白血病である。いくつかの実施形態では、癌は、腎細胞癌、悪性黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、ホジキンリンパ腫、又は扁平上皮癌である。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、前立腺癌、メラノーマ、白血病、卵巣癌、胃癌、腎細胞癌、肝臓癌、膵臓癌、リンパ腫及び骨髄腫から選択される。いくつかの実施形態では、癌は、固形腫瘍又は血液学的癌である。

【0151】

いくつかの実施形態では、癌は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２を検出可能なレベルで発現する細胞を有さない。

【0152】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物とＰＤ－１阻害剤（又はＰＤ－Ｌ１阻害剤／ＰＤ－Ｌ２阻害剤）の組み合わせは、ＣＴＬＡ－４とＰＤ－１阻害剤（又はＰＤ－Ｌ１阻害剤／ＰＤ－Ｌ２阻害剤）の組み合わせよりも優れた安全プロファイル及び低い毒性を示す。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物とＰＤ－１阻害剤（又はＰＤ－Ｌ１阻害剤／ＰＤ－Ｌ２阻害剤）との組み合わせの治療指数は、ＣＴＬＡ－４とＰＤ－１阻害剤（又はＰＤ－Ｌ１阻害剤／ＰＤ－Ｌ２阻害剤）との組み合わせの治療指数よりも大きい。ヒビター)。

【0153】

いくつかの実施形態では、癌は、メラノーマ、膵臓癌、大腸腺癌、脳腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、ホルモン不応性転移性前立腺癌、転移性乳癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌、頭頸部癌、前立腺癌、結腸癌、退形成甲状腺癌からなる群から選択される癌である。

【0154】

いくつかの実施形態は、本明細書に記載の組成物及び／又は医薬組成物を、追加の医薬品と共投与することを含む。例えば、上述のように、いくつかの実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤と共投与すること、いくつかの実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤及びプリナブリンと共投与すること、及びいくつかの実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物をプリナブリンと共投与すること、を含む。「共投与」によって、２つ以上の薬剤を投与することとは、１つ以上の薬剤を、それらが実際に投与される時期又は方法にかかわらず、１つ以上の他の薬剤の効力及び／又は安全性に影響を及ぼすような方法で投与することを意味する。一実施形態では、薬剤は同時に投与される。一のそのような実施形態において、組み合わせて投与することは、単一の剤形の薬剤を組み合わせ投与することにより達成される。別の実施形態では、薬剤は、順次投与される。一実施形態では、薬剤を、経口又は静脈内など、同じ経路で投与する。別の実施形態では、薬剤を、一回目は経口投与し、もう一回目は静脈内投与するなど、異なる経路で投与する。いくつかの実施形態では、１つ以上の薬剤の投与と、共投与する１つ以上の薬剤の投与との間の間隔は、約５分、１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、１時間、２時間、３時間、５時間、８時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間、２４時間、３６時間、４８時間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１０日間、１4日間、
２１日間、２８日間又は３０日間であってもよい。いくつかの実施形態では、１つ以上の薬剤の投与と共投与する１つ以上の薬剤の投与との間の間隔は、１分～５分、１分～１０分、１分～２０分、１分～３０分、１分～４０分、１分～５０分、１分～１時間、１分～２時間、１分～４時間、１分～６時間、１分～８時間、１分～１０時間、１分～１２時間、１分～２４時間、１分～３６時間、１分～４８時間、１分～６０時間、１分～７２時間、５分～１０分、５分～２０分、５分～３０分、５分～４０分、５分～５０分、５分～１時間、５分～２時間、５分～４時間、５分～６時間、５分～８時間、５分～１０時間、５分～１２時間、５分～２４時間、５分～３６時間、５分～４８時間、５分～６０時間、５分～７２時間、１０分～２０分、１０分～３０分、１０分～４０分、１０分～５０分、１０分～１時間、１０分～２時間、１０分～４時間、１０分～６時間、１０分～８時間、１０分～１０時間、１０分～１２時間、１０分～２４時間、１０分～３６時間、１０分～４８時間、１０分～６０時間、１０分～７２時間、３０分～４０分、３０分～５０分、３０分～１時間、３０分～２時間、３０分～４時間、３０分～６時間、３０分～８時間、３０分～１０時間、３０分～１２時間、３０分～２４時間、３０分～３６時間、３０分～４８時間、３０分～６０時間、３０分～７２時間、１時間～２時間、１時間～４時間、１時間～６時間、１時間～８時間、１時間～１０時間、１時間～１２時間、１時間～２４時間、１時間～３６時間、１時間～４８時間、１時間～６０時間、１時間～７２時間、６時間～８時間、６時間～１０時間、６時間～１２時間、６時間～２４時間、６時間～３６時間、６時間～４８時間、６時間～６０時間、６時間～７２時間、１２時間～２４時間、１２時間～３６時間、１２時間～４８時間、１２時間～６０時間、又は１２時間～７２時間であ
る。

【0155】

本明細書に記載の活性化合物の実際の用量は、特定の化合物、及び治療される状態に依存する；当業者の知識の範囲内で適切な用量を選択する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法では、式（Ｉ）の化合物を、体重に対して約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２５０ｍｇ／ｋｇ、体重に対して約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、体重に対して約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１２０ｍｇ／ｋｇ、体重に対して約０．５ｍｇ／ｋｇ～約７０ｍｇ／ｋｇ、体重に対して約１．０ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、体重に対して約１．０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、体重に対して約２．０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、体重に対して約３．０ｍｇ／ｋｇ～約１２ｍｇ／ｋｇ、又は体重に対して約５．０ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、の範囲の中から選択した用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、式（Ｉ）の化合物を、それぞれ体重に対して、０．５～１、０．５～２、０．５～３、０．５～４、０．５～５、０．５～６、０．５～７、０．５～８、０．５～９、０．５～１０、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０、１～２０、１～３０、１～４０、１～５０、１～６０、１～７０、１～８０、１～９０、１～１００、２．５～５、２．５～１０、２．５～２０、２．５～３０、２．５～４０、２．５～５０、２．５～６０、２．５～７０、２．５～８０、２．５～９０、２．５～１００、３～５、３～１０、３～２０、３～３０、３～４０、３～５０、３～６０、３～７０、３～８０、３～９０、３～１００、５～１０、５～２０、５～３０、５～４０、５～５０、５～６０、５～７０、５～８０、５～９０、５～１００、７．５～１０、７．５～２０、７．５～３０、７．５～４０、７．５～５０、７．５～６０、７．５～７０、７．５～８０、７．５～９０、７．５～１００、１０～１０、１０～２０、１０～３０、１０～４０、１０～５０、１０～６０、１０～７０、１０～８０、１０～９０、１０～１００、１０～１５０、１０～２００、２０～３０、２０～４０、２０～５０、２０～６０、２０～７０、２０～８０、２０～９０、２０～１００、２０～１５０、２０～２００、３０～４０、３０～５０、３０～６０、３０～７０、３０～８０、３０～９０、３０～１００、３０～１５０、３０～２００、４０～５０、４０～６０、４０～７０、４０～８０、４０～９０、４０～１００、４０～１５０、４０～２００、４０～３００、５０～６０、５０～７０、５０～８０、５０～９０、５０～１００、５０～１５０、５０～２００、５０～２５０、５０～３００、６０～８０、６０～１００、６０～１５０、６０～２００、７０～１００、７０～１５０、７０～２００、７０～２５０、７０～３００、８０～１００、８０～１５０、８０～２００、８０～２５０、８０～３００、９０～１００、９０～１５０、９０～２００、９０～２５０、９０～３００、９０～３５０、９０～４００、１００～１５０、１００～２００、１００～２５０、１００～３００，１００～３５０、１００～４００ｍｇ／ｋｇ、の範囲の一用量で投与することを含んでいる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を、体重あたり、約０．１、０．２５、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２．５、２５、２７．５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５又は１００ｍｇ／ｋｇの一用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（Ｉ）の化合物を約３ｍｇ／ｋｇの一用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、式（Ｉ）の化合物を約３ｍｇ／ｋｇの一用量で３週間ごとに合計４回投与することを含む。

【0156】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、１回の一投与量として、約０．５～１、０．５～２、０．５～３、０．５～４、０．５～５、０．５～６、０．５～７、０．５～８、０．５～９、０．５～１０、２．５～３、２．５～４、２．５～５、２．５～６、２．５～７、２．５～８、２．５～９、２．５～１０、３～１０、５～１０、１～１０、１～２０、１～３０、１～４０、１～５０、１～６０、１～７０、１～８０、１～９０、１～１００、２．５～１０、２．５～２０、２．５～３０、２．５～４０、２．５～５０
、２．５～６０、２．５～７０、２．５～８０、２．５～９０、２．５～１００、５～１０、５～２０、５～３０、５～４０、５～５０、５～６０、５～７０、５～８０、５～９０、５～１００、７．５～１０、７．５～２０、７．５～３０、７．５～４０、７．５～５０、７．５～６０、７．５～７０、７．５～８０、７．５～９０、７. ５～１００、１０～１０、１０～２０、１０～３０、１０～４０、１０～５０、１０～６０、１０～７０、１０～８０、１０～９０、１０～１００、１０～１５０、１０～２００、２０～３０、２０～４０、２０～５０、２０～６０、２０～７０、２０～８０、２０～９０、２０～１００、２０～１５０、２０～２００、３０～４０、３０～５０、３０～６０、３０～７０、３０～８０、３０～９０、３０～１００、３０～１５０、３０～２００、４０～５０、４０～６０、４０～７０、４０～８０、４０～９０、４０～１００、４０～１５０、４０～２００、４０～３００、５０～６０、５０～７０、５０～８０、５０～９０、５０～１００、５０～１５０、５０～２００、５０～２５０、５０～３００、６０～８０、６０～１００、６０～１５０、６０～２００、７０～１００、７０～１５０、７０～２００、７０～２５０、７０～３００、７０～５００、７０～７５０、７０～１０００、７０～１５００、７０～２０００、７０～３０００、８０～１００、８０～１５０、８０～２００、８０～２５０、８０～３００、８０～５００、８０～７５０、８０～１０００、８０～１５００、８０～２０００、８０～３０００、９０～１００、９０～１５０、９０～２００、９０～２５０、９０～３００、９０～３５０、９０～４００、９０～５００、９０～７５０、９０～１０００、９０～１５００、９０～２０００、９０～３０００、１００～１５０、１００～２００、１００～２５０、１００～３００、１００～３５０、１００～４００、１００～５００、１００～６００、１００～７００、１００～８００、１００～９００、１００～１０００、１００～１５００、１００～２０００、１００～２５００、１００～３０００、１００～３５００、１００～４０００、２００～５００、２００～７００、２００～１０００、２００～１５００、２００～２０００、２００～２５００、２００～３０００、２００～３５００、２００～４０００、５００～１０００、５００～１５００、５００～２０００、５００～２５００、５００～３０００、５００～３５００又は５００～４０００ｍｇ投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．２５、３．５、３．７５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２２．５、２５、２７．５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、１０００、１１００、１２００、１２５０、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、３０００、３１００、３２００、３３００、３４００、３５００、３６００、３７００、３８００、３９００、４０００、４１００、４２００、４３００、４４００、４５００、４６００、４７００、４８００、４９００又は５０００ｍｇ／１回の容量で投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、１回当たり約２５ｍｇ、５０ｍｇ、又は１００ｍｇの量で投与する。

【0157】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、それぞれ体重に対して、約０．５～１、０．５～２、０．５～３、０．５～４、０．５～５、０．５～６、０．５～７、０．５～８、０．５～９、０．５～１０、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０、１～２０、１～３０、１～４０、１～５０、１～６０、１～７０、１～８０、１～９０、１～１００、２～３、２～４、２～５、２～６、２～７、２～８、２～９、２～１０、２～２０、２～３０、２～４０、２～５０、２～６０、２～７０、２～８０、２～９０、２～１００、２．５～３、２．５～３．５、２．５～４、２．５～５、２．５～６、２．５～７、２．５～９、２．５～１０、３～４、３～５、３～６、３～７、３～８、３～９、３～１０、５～１０、５～２０、５～３０、５～４０、
５～５０、５～６０、５～７０、５～８０、５～９０、５～１００、７．５～１０、７．５～２０、７．５～３０、７．５～４０、７．５～５０、７．５～６０、７．５～７０、７．５～８０、７．５～９０、７．５～１００、１０～１０、１０～２０、１０～３０、１０～４０、１０～５０、１０～６０、１０～７０、１０～８０、１０～９０、１０～１００、１０～１５０、１０～２００、２０～３０、２０～４０、２０～５０、２０～６０、２０～７０、２０～８０、２０～９０、２０～１００、２０～１５０、２０～２００、３０～４０、３０～５０、３０～６０、３０～７０、３０～８０、３０～９０、３０～１００、３０～１５０、３０～２００、４０～５０、４０～６０、４０～７０、４０～８０、４０～９０、４０～１００、４０～１５０、４０～２００、４０～３００、５０～６０、５０～７０、５０～８０、５０～９０、５０～１００、５０～１５０、５０～２００、５０～２５０、５０～３００、６０～８０、６０～１００、６０～１５０、６０～２００、７０～１００、７０～２５０、７０～３００、８０～１００、８０～１５０、８０～２００、８０～２５０、８０～３００、９０～１００、９０～１５０、９０～２００、９０～２５０、９０～３００、９０～３５０、９０～４００、１００～１５０、１００～２００、１００～３００、１００～３５０、１００～４００ｍｇ／ｋｇの範囲の一用量で、１つ以上のチェックポイント阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、１つ以上のチェックポイント阻害剤を、体重に対して、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．２５、３．５、３．７５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２２．５、２５、２７．５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０又は１００ｍｇ／ｋｇの一用量で投与することを含む。

【0158】

いくつかの実施形態において、１つ以上のチェックポイント阻害剤を、一回の投与当たり、約０．５～１、０．５～２、０．５～３、０．５～４、０．５～５、０．５～６、０．５～７、０．５～８、０．５～９、０．５～１０、１～１０、１～２０、１～３０、１～４０、１～５０、１～６０、１～７０、１～８０、１～９０、１～１００、１～１５０、１～２００、１～２５０、１～３００、１～５００、２．５～３、２．５～４、２．５～５、２．５～６、２．５～７、２．５～８、２．５～９、２．５～１０、２．５～２０、２．５～３０、２．５～４０、２．５～５０、２．５～６０、２．５～７０、２．５～８０、２．５～９０、２．５～１００、２．５～２００、２．５～２５０、２．５～３００、２．５～５００、３～１０、３～２０、３～３０、３～４０、３～５０、３～６０、３～７０、３～８０、３～９０、３～１００、３～２００、３～２５０、３～３００、３～５００、５～１０、５～１０、５～２０、５～３０、５～４０、５～５０、５～６０、５～７０、５～８０、５～９０、５～１００、７．５～１０、７．５～２０、７．５～３０、７．５～４０、７．５～５０、７．５～６０、７．５～７０、７．５～８０、７．５～９０、７．５～１００、１０～１０、１０～２０、１０～３０、１０～４０、１０～５０、１０～６０、１０～７０、１０～８０、１０～９０、１０～１００、１０～１５０、１０～２００、２０～３０、２０～４０、２０～５０、２０～６０、２０～７０、２０～８０、２０～９０、２０～１００、２０～１５０、２０～２００、３０～４０、３０～５０、３０～６０、３０～７０、３０～８０、３０～９０、３０～１００、３０～１５０、３０～２００、４０～５０、４０～６０、４０～７０、４０～８０、４０～９０、４０～１００、４０～１５０、４０～２００、４０～３００、５０～６０、５０～７０、５０～８０、５０～９０、５０～１００、５０～１５０、５０～２００、５０～２５０、５０～３００、６０～８０、６０～１００、６０～１５０、６０～２００、７０～１００、７０～１５０、７０～２００、７０～２５０、７０～３００、７０～５００、７０～７５０、７０～１０００、７０～１５００、７０～２０００、７０～３０００、８０～１００、８０～１５０、８０～２００、８０～２５０、８０～３００、８０～５００、８０～７５０、８０～１０００、８０～１５００、８０～２０００、８０～３０００、９０～１００、９０～１５０、９０～２００、９０～２５０、９０～３００、９０～３５０、９０～４０
０、９０～５００、９０～７５０、９０～１０００、９０～１５００、９０～２０００、９０～３０００、１００～１５０、１００～２００、１００～２５０、１００～３００、１００～３５０、１００～４００、１００～５００、１００～６００、１００～７００、１００～８００、１００～９００、１００～１０００、１００～１５００、１００～２０００、１００～２５００、１００～３０００、１００～３５００、１００～４０００、２００～５００、２００～７００、２００～１０００、２００～１５００、２００～２０００、２００～２５００、２００～３５００、２００～４０００、５００～１０００、５００～１５００、５００～２０００、５００～２５００、５００～３０００又は５００～４０００ｍｇの一用量を投与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のチェックポイント阻害剤を、１回あたり、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２５、２７、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００又は２０００ｍｇの一用量で投与する。

【0159】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＰＤ－１の阻害剤を、一回の投与あたり、体重に対して、約０．５～１、０．５～２、０．５～３、０．５～４、０．５～５、０．５～６、０．５～７、０．５～８、０．５～９、０．５～１０、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０、１～２０、１～３０、１～４０、１～５０、１～６０、１～７０、１～８０、１～９０、１～１００、２～３、２～４、２～５、２～６、２～７、２～８、２～９、２～１０、２～２０、２～３０、２～４０、２～５０、２～６０、２～７０、２～８０、２～９０、２～１００、２．５～３、２．５～３．５、２．５～４、２．５～５、２．５～６、２．５～７、２．５～９、２．５～１０、３～４、３～５、３～６、３～７、３～８、３～９、３～１０、５～１０、５～２０、５～３０、５～４０、５～５０、５～６０、５～７０、５～８０、５～９０、５～１００、７．５～１０、７．５～２０、７．５～３０、７．５～４０、７．５～５０、７．５～６０、７．５～７０、７．５～８０、７．５～９０、７．５～１００、１０～１０、１０～２０、１０～３０、１０～４０、１０～５０、１０～６０、１０～７０、１０～８０、１０～９０、１０～１００、１０～１５０、１０～２００、２０～３０、２０～４０、２０～５０、２０～６０、２０～７０、２０～８０、２０～９０、２０～１００、２０～１５０、２０～２００、３０～４０、３０～５０、３０～６０、３０～７０、３０～８０、３０～９０、３０～１００、３０～１５０、３０～２００、４０～５０、４０～６０、４０～７０、４０～８０、４０～９０、４０～１００、４０～１５０、４０～２００、４０～３００、５０～６０、５０～７０、５０～８０、５０～９０、５０～１００、５０～１５０、５０～２００、５０～２５０、５０～３００、６０～８０、６０～１００、６０～１５０、６０～２００、７０～１００、７０～２５０、７０～３００、８０～１００、８０～１５０、８０～２００、８０～２５０、８０～３００、９０～１００、９０～１５０、９０～２００、９０～２５０、９０～３００、９０～３５０、９０～４００、１００～１５０、１００～２００、１００～２５０、１００～３００、１００～３５０、又は１００～４００ｍｇ／ｋgの範囲の一用量を投与することを含む。いくつかの実施
形態では、本明細書に記載の方法は、ＰＤ－１の阻害剤を、体重あたり、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．２５、３．５、３．７５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２２．５、２５、２７．５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０又は１００ｍｇ／ｋｇの用量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１の阻害剤を、約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１の阻害剤を、約２ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。

【0160】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤を、約１～１０、１～２０、１～３０、１～４０、１～５０、１～６０、１～７０、１～８０、１～９０、１～１００、１～１５０、１～２００、１～２５０、１～３００、１～５００、２．５～３、２．５～４、２．５～５、２．５～６、２．５～７、２．５～８、２．５～９、２．５～１０、２．５～２０、２．５～３０、２．５～４０、２．５～５０、２．５～６０、２．５～７０、２．５～８０、２．５～９０、２．５～１００、２．５～２００、２．５～２５０、２．５～３００、２．５～５００、３～１０、３～２０、３～３０、３～４０、３～５０、３～６０、３～７０、３～８０、３～９０、３～１００、３～２００、３～２５０、３～３００、３～５００、５～１０、５～１０、５～２０、５～３０、５～４０、５～５０、５～６０、５～７０、５～８０、５～９０、５～１００、７．５～１０、７．５～２０、７．５～３０、７．５～４０、７．５～５０、７．５～６０、７．５～７０、７．５～８０、７．５～９０、７．５～１００、１０～１０、１０～２０、１０～３０、１０～４０、１０～５０、１０～６０、１０～７０、１０～８０、１０～９０、１０～１００、１０～１５０、１０～２００、２０～３０、２０～４０、２０～５０、２０～６０、２０～７０、２０～８０、２０～９０、２０～１００、２０～１５０、２０～２００、３０～４０、３０～５０、３０～６０、３０～７０、３０～８０、３０～９０、３０～１００、３０～１５０、３０～２００、４０～５０、４０～６０、４０～７０、４０～８０、４０～９０、４０～１００、４０～１５０、４０～２００、４０～３００、５０～６０、５０～７０、５０～８０、５０～９０、５０～１００、５０～１５０、５０～２００、５０～２５０、５０～３００、６０～８０、６０～１００、６０～１５０、６０～２００、７０～１００、７０～１５０、７０～２００、７０～２５０、７０～３００、７０～５００、７０～７５０、７０～１０００、７０～１５００、７０～２０００、７０～３０００、８０～１００、８０～１５０、８０～２００、８０～２５０、８０～３００、８０～５００、８０～７５０、８０～１０００、８０～１５００、８０～２０００、８０～３０００、９０～１００、９０～１５０、９０～２００、９０～２５０、９０～３００、９０～３５０、９０～４００、９０～５００、９０～７５０、９０～１０００、９０～１５００、９０～２０００、９０～３０００、１００～１５０、１００～２００、１００～２５０、１００～３００、１００～３５０、１００～４００、１００～５００、１００～６００、１００～７００、１００～８００、１００～９００、１００～１０００、１００～１５００、１００～２０００、１００～２５００、１００～３０００、１００～３５００、１００～４０００、２００～５００、２００～７００、２００～１０００、２００～１５００、２００～２０００、２００～２５００、２００～３０００、２００～３５００、２００～４０００、５００～１０００、５００～１５００、５００～２０００、５００～２５００、５００～３０００又は５００～４０００ｍｇの範囲にある一用量を投与する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤を、一回あたり、約１０～３０、１０～５０、１０～８０、１０～１００、１０～１２５、１０～１５０、１０～１７５、１０～２００、１０～２５０、１０～３００、１０～４００、２０～５０、２０～１００、２０～１２５、２０～１５０、２０～１７５、２０～２００、２０～２５０、２０～３００、２０～４００、３０～５０、３０～８０、３０～１００、３０～１２５、３０～１５０、３０～１７５、３０～２００、３０～２５０、３０～３００、３０～４００、４０～５０、４０～８０、４０～１００、４０～１２５、４０～１５０、４０～１７５、４０～２００、４０～２５０、４０～３００、４０～４００、５０～８０、５０～１００、５０～１２５、５０～１５０、５０～１７５、５０～２００、５０～２５０、５０～３００又は５０～４００ｍｇの範囲にある一用量を投与する。

【0161】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤を、体重あたり、約０．５～１、０．５～２、０．５～３、０．５～４、０．５～５、０．５～６、０．５～７、０．５～８、０．５～９、０．５～１０、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０、１～２０、１～３０、１～４０、１～５０
、１～６０、１～７０、１～８０、１～９０、１～１００、２～３、２～４、２～５、２～６、２～７、２～８、２～９、２～１０、２～２０、２～３０、２～４０、２～５０、２～６０、２～７０、２～８０、２～９０、２～１００、２．５～３、２．５～３．５、２．５～４、２．５～５、２．５～６、２．５～７、２．５～９、２．５～１０、３～４、３～５、３～６、３～７、３～８、３～９、３～１０、５～１０、５～２０、５～３０、５～４０、５～５０、５～６０、５～７０、５～８０、５～９０、５～１００、７．５～１０、７．５～２０、７．５～３０、７．５～４０、７．５～５０、７．５～６０、７．５～７０、７．５～８０、７．５～９０、７．５～１００、１０～１０、１０～２０、１０～３０、１０～４０、１０～５０、１０～６０、１０～７０、１０～８０、１０～９０、１０～１００、１０～１５０、１０～２００、２０～３０、２０～４０、２０～５０、２０～６０、２０～７０、２０～８０、２０～９０、２０～１００、２０～１５０、２０～２００、３０～４０、３０～５０、３０～６０、３０～７０、３０～８０、３０～９０、３０～１００、３０～１５０、３０～２００、４０～５０、４０～６０、４０～７０、４０～８０、４０～９０、４０～１００、４０～１５０、４０～２００、４０～３００、５０～６０、５０～７０、５０～８０、５０～９０、５０～１００、５０～１５０、５０～２００、５０～２５０、５０～３００、６０～８０、６０～１００、６０～１５０、６０～２００、７０～１００、７０～２５０、７０～３００、８０～１００、８０～１５０、８０～２００、８０～２５０、８０～３００、９０～１００、９０～１５０、９０～２００、９０～２５０、９０～３００、９０～４００、１００～１５０、１００～２００、１００～２５０、１００～３００、１００～３５０又は１００～４００ｍｇ／ｋｇの範囲の一用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤を、体重に対して約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．２５、３．５、３．７５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２２．５、２５、２７．５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０又は１００ｍｇ／ｋｇの一用量で投与することを含む。

【0162】

一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、アテゾリズマブ）を、一回あたり、約１～１０、１～２０、１～３０、１～４０、１～５０、１～６０、１～７０、１～８０、１～９０、１～１００、１～１５０、１～２００、１～２５０、１～３００、１～５００、２、５～３、２．５～４、２．５～５、２．５～６、２．５～７、２．５～８、２．５～９、２．５～１０、２．５～２０、２．５～３０、２．５～４０、２．５～５０、２．５～６０、２．５～７０、２．５～８０、２．５～９０、２．５～１００、２．５～２００、２．５～２５０、２．５～３００、２．５～５００、３～１０、３～２０、３～３０、３～４０、３～５０、３～６０、３～７０、３～８０、３～９０、３～１００、３～２００、３～２５０、３～３００、３～５００、５～１０、５～１０、５～２０、５～３０、５～４０、５～５０、５～６０、５～７０、５～８０、５～９０、５～１００、７．５～１０、７．５～２０、７．５～３０、７．５～４０、７．５～５０、７．５～６０、７．５～７０、７．５～８０、７．５～９０、７．５～１００、１０～１０、１０～２０、１０～３０、１０～４０、１０～５０、１０～６０、１０～７０、１０～８０、１０～９０、１０～１００、１０～１５０、１０～２００、２０～３０、２０～４０、２０～５０、２０～６０、２０～７０、２０～８０、２０～９０、２０～１００、２０～１５０、２０～２００、３０～４０、３０～５０、３０～６０、３０～７０、３０～８０、３０～９０、３０～１００、３０～１５０、３０～２００、４０～５０、４０～６０、４０～７０、４０～８０、４０～９０、４０～１００、４０～１５０、４０～２００、４０～３００、５０～６０、５０～７０、５０～８０、５０～９０、５０～１００、５０～１５０、５０～２００、５０～２５０、５０～３００、６０～８０、６０～１００、６０～１５０、６０～２００、７０～１００、７０～１５０、７０～２００、７０～２５０、７０～３００、７０～５００、７０～７５０、７０～１０００、７０～１５００、７０～２０００
、７０～３０００、８０～１００、８０～１５０、８０～２００、８０～２５０、８０～３００、８０～５００、８０～７５０、８０～１０００、８０～１５００、８０～２０００、８０～３０００、９０～１００、９０～１５０、９０～２００、９０～２５０、９０～３００、９０～３５０、９０～４００、９０～５００、９０～７５０、９０～１０００、９０～１５００、９０～２０００、９０～３０００、１００～１５０、１００～２００、１００～２５０、１００～３００、１００～３５０、１００～４００、１００～５００、１００～６００、１００～７００、１００～８００、１００～９００、１００～１０００、１００～１５００、１００～２０００、１００～２５００、１００～３０００、１００～３５００、１００～４０００、２００～５００、２００～７００、２００～１０００、２００～１５００、２００～２０００、２００～２５００、２００～３５００、２００～４０００、５００～１０００、５００～１５００、５００～２０００、５００～２５００、５００～３０００又は５００～４０００ｍｇ、の一量で投与する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤を、１回当たり、約５００～１５００、６００～１５００、７００～１５００、８００～１５００、９００～１５００、１０００～１５００、又は１１００～１３００ｍｇの量で投与する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、１回当たり約１２００ｍｇの量で投与する。

【0163】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＣＴＬＡ－４の阻害剤（例えば、イピリムマブ）を、体重に対して、約０．５～１、０．５～２、０．５～３、０．５～４、０．５～５、０．５～６、０．５～７、０．５～８、０．５～９、０．５～１０、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０、１～２０、１～３０、１～４０、１～５０、１～６０、１～７０、１～８０、１～９０、１～１００、２～３、２～４、２～５、２～６、２～７、２～８、２～９、２～１０、２～２０、２～３０、２～４０、２～５０、２～６０、２～７０、２～８０、２～９０、２～１００、２．５～３、２．５～３．５、２．５～４、２．５～５、２．５～６、２．５～７、２．５～９、２．５～１０、３～４、３～５、３～６、３～７、３～８、３～９、３～１０、５～１０、５～２０、５～３０、５～４０、５～５０、５～６０、５～７０、５～８０、５～９０、５～１００、７．５～１０、７．５～２０、７．５～３０、７．５～４０、７．５～５０、７．５～６０、７．５～７０、７．５～８０、７．５～９０、７．５～１００、１０～１０、１０～２０、１０～３０、１０～４０、１０～５０、１０～６０、１０～７０、１０～８０、１０～９０、１０～１００、１０～１５０、１０～２００、２０～３０、２０～４０、２０～５０、２０～６０、２０～７０、２０～８０、２０～９０、２０～１００、２０～１５０、２０～２００、３０～４０、３０～５０、３０～６０、３０～７０、３０～８０、３０～９０、３０～１００、３０～１５０、３０～２００、４０～５０、４０～６０、４０～７０、４０～８０、４０～９０、４０～１００、４０～１５０、４０～２００、４０～３００、５０～６０、５０～７０、５０～８０、５０～９０、５０～１００、５０～１５０、５０～２００、５０～２５０、５０～３００ｍｇ／ｋｇの範囲の一用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＣＴＬＡ－４の阻害剤を、体重に対して、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．２５、３．５、３．７５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２２．５、２５、２７．５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０又は１００ｍｇ／ｋｇ体重の一用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４の阻害剤を、約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４の阻害剤を、３ｍｇ／ｋｇより少ない用量で投与する。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４の阻害剤を、約０．５、１、１．５、２、又は２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。

【0164】

いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤を、一回あたり、約１～１０、１～２０、１～３０、１～４０、１～５０、１～６０、１～７０、１～８０、１～９０、１～１０
０、１～１５０、１～２００、１～２５０、１～３００、１～５００、２．５～３、２．５～４、２．５～５、２．５～６、２．５～７、２．５～８、２．５～９、２．５～１０、２．５～２０、２．５～３０、２．５～４０、２．５～５０、２．５～６０、２．５～７０、２．５～８０、２．５～９０、２．５～１００、２．５～２００、２．５～２５０、２．５～３００、２．５～５００、３～１０、３～２０、３～３０、３～４０、３～５０、３～６０、３～７０、３～８０、３～９０、３～１００、３～２００、３～２５０、３～３００、３～５００、５～１０、５～１０、５～２０、５～３０、５～４０、５～５０、５～６０、５～７０、５～８０、５～９０、５～１００、７．５～１０、７．５～２０、７．５～３０、７．５～４０、７．５～５０、７．５～６０、７．５～７０、７．５～８０、７．５～９０、７．５～１００、１０～１０、１０～２０、１０～３０、１０～４０、１０～５０、１０～６０、１０～７０、１０～８０、１０～９０、１０～１００、１０～１５０、１０～２００、２０～３０、２０～４０、２０～５０、２０～６０、２０～７０、２０～８０、２０～９０、２０～１００、２０～１５０、２０～２００、３０～４０、３０～５０、３０～６０、３０～７０、３０～８０、３０～９０、３０～１００、３０～１５０、３０～２００、４０～５０、４０～６０、４０～７０、４０～８０、４０～９０、４０～１００、４０～１５０、４０～２００、４０～３００、５０～６０、５０～７０、５０～８０、５０～９０、５０～１００、５０～１５０、５０～２００、５０～２５０、５０～３００、６０～８０、６０～１００、６０～１５０、６０～２００、７０～１００、７０～１５０、７０～２００、７０～２５０、７０～３００、７０～５００、７０～７５０、７０～１０００、７０～１５００、７０～２０００、７０～３０００、８０～１００、８０～１５０、８０～２００、８０～２５０、８０～３００、８０～５００、８０～７５０、８０～１０００、８０～１５００、８０～２０００、８０～３０００、９０～１００、９０～１５０、９０～２００、９０～２５０、９０～３００、９０～３５０、９０～４００、９０～５００、９０～７５０、９０～１０００、９０～１５００、９０～２０００、９０～３０００、１００～１５０、１００～２００、１００～２５０、１００～３００、１００～３５０、１００～４００、１００～５００、１００～６００、１００～７００、１００～８００、１００～９００、１００～１０００、１００～１５００、１００～２０００、１００～２５００、１００～３０００、１００～３５００、１００～４０００、２００～５００、２００～７００、２００～１０００、２００～１５００、２００～２０００、２００～２５００、２００～３５００、２００～４０００、５００～１０００、５００～１５００、５００～２０００、５００～２５００、５００～３０００又は５００～４０００ｍｇの範囲にある一用量で投与する。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤を、一回あたり、約１０～３０、１０～５０、１０～８０、１０～１００、１０～１２５、１０～１５０、１０～１７５、１０～２００、１０～２５０、１０～３００、１０～４００、２０～５０、２０～１００、２０～１２５、２０～１５０、２０～１７５、２０～２００、２０～２５０、２０～３００、２０～４００、３０～５０、３０～８０、３０～１００、３０～１２５、３０～１５０、３０～１７５、３０～２００、３０～２５０、３０～３００、３０～４００、４０～５０、４０～８０、４０～１００、４０～１２５、４０～１５０、４０～１７５、４０～２００、４０～２５０、４０～３００、４０～４００、５０～８０、５０～１００、５０～１２５、５０～１５０、５０～１７５、５０～２００、５０～２５０、５０～３００又は５０～４００ｍｇの範囲にある一用量で投与する。

【0165】

いくつかの実施形態では、治療スケジュールとしては、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間に１回、式（Ｉ）の化合物と１つ以上のチェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤及びＣＴＬＡ－４阻害剤）を共投与することが挙げられる。いくつかの実施形態では、治療スケジュールとしては、式（Ｉ）の化合物と１つ以上のチェックポイント阻害剤とを、２週間又は３週間ごとに１回共投与することが挙げられる。いくつかの実施形態では、治療スケジュールとしては、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間ごとに２回、式（Ｉ
）の化合物と１つ以上のチェックポイント阻害剤を共投与することが挙げられる。いくつかの実施形態では、治療スケジュールとしては、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間の治療サイクルで、化学療法剤とプリナブリンを１週間ごとに１回共投与することが挙げられる。いくつかの実施形態では、治療スケジュールとしては、式（Ｉ）の化合物と１つ以上のチェックポイント阻害剤とを、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間の治療サイクルで１週間おきに２回、共投与することが挙げられる。いくつかの実施形態では、治療スケジュールとしては、式（Ｉ）の化合物と１つ以上のチェックポイント阻害剤とを、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間ごとに３回共投与することが挙げられる。いくつかの実施形態では、治療スケジュールとしては、式（Ｉ）の化合物と１つ以上のチェックポイント阻害剤とを１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間ごとに４回、共投与することが挙げられる。いくつかの実施形態では、治療スケジュールとしては、式（Ｉ）の化合物と１つ以上のチェックポイント阻害剤とを、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間ごとに５回共投与することが挙げられる。いくつかの実施形態では、治療スケジュールとしては、式（Ｉ）の化合物と１つ以上のチェックポイント阻害剤とを、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間ごとに６回共投与することが挙げられる。いくつかの実施形態では、治療スケジュールとしては、式（Ｉ）の化合物と１つ以上のチェックポイント阻害剤とを１週間、２週間、３週間、又は４週間ごとに毎日共投与することが挙げられる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物と１つ以上のチェックポイント阻害剤とを共投与する場合に、式（Ｉ）の化合物を、１つ以上のチェックポイント阻害剤を投与する前に投与することが含まれる。いくつかの実施形態では、治療スケジュールとしては、１日当たり１、２、３、４、５、６、又は７回の式（Ｉ）の化合物及び１つ以上のチェックポイント阻害剤を共投与することが挙げられる。いくつかの実施形態では、治療スケジュールとしては、２、３、４、５、又は６日に１回、式（Ｉ）の化合物と１つ以上のチェックポイント阻害剤とを共投与することが挙げられる。

【0166】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物と１つ以上のチェックポイント阻害剤とを共投与する場合に、式（Ｉ）の化合物を、１つ以上のチェックポイント阻害剤を投与した後に投与することが含まれる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物と１つ以上のチェックポイント阻害剤との共投与する場合に、式（Ｉ）の化合物を１つ以上のチェックポイント阻害剤と同時に投与することを含む。１つ以上のチェックポイント阻害剤が投与される場合、２つのチェックポイント阻害剤は、別々に又は同時に投与することができる。

【0167】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を１つ以上のチェックポイント阻害剤の投与前に投与する場合、１つ以上のチェックポイント阻害剤を、式（Ｉ）の化合物の投与後、約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間又は１２時間に投与することができる。いくつかの実施形態では、１つ以上のチェックポイント阻害剤を、式（Ｉ）の化合物の投与の後、約１分未満、５分未満、１０分未満、１５分未満、２０分未満、２５分未満、３０分未満、１時間未満、１．５時間未満、２時間未満、２.５時間未満、３時間未満、４時間未満、５時間未満、６時間未満、
７時間未満、８時間未満、９時間未満、１０時間未満、１１時間未満、１２時間未満、１３時間未満、１４時間未満、１５時間未満、１６時間未満、１７時間未満、１８時間未満、１９時間未満、２０時間未満、２１時間未満、２２時間未満、２３時間未満、又は２４時間未満に、投与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のチェックポイント阻害剤を、式（Ｉ）の化合物の投与の後、約１分超、５分超、１０分超、１５分超、２０分超、２５分超、３０分超、１時間超、１.５時間超、２時間超、２.５時間超、３時間超、４時間超、５時間超、６時間超、７時間超、８時間超、９時間超、１０時間超、１１時間超、１
２時間超、１３時間超、１４時間超、１５時間超、１６時間超、１７時間超、１８時間超、１９時間超、２０時間超、２１時間超、２２時間超、２３時間超、又は２４時間超に投与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のチェックポイント阻害剤を、式（Ｉ）の化合物の投与後、約１分～５分、約１分～１０分、約１分～１５分、約１分～２０分、約１分～２５分、約１分～３０分、約０．２５時間～０．５時間、約０．２５～０．７５時間、約０．２５～１時間、約０．５時間～２時間、約０．５時間～２．５時間、約１時間～２時間，１時間～３時間、約１時間～５時間に投与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のチェックポイント阻害剤を、式（Ｉ）の化合物の投与後、約１分～５分、約１分～１０分、約１分～２０分、約１分～３０分、約１分～４０分、約１分～５０分、約１分～１時間、約１分～２時間、約１分～４時間、約１分～６時間、約１分～８時間、約１分～１０時間、約１分～１２時間、約１分～２４時間、約１分～３６時間、約１分～４８時間、約１分～６０時間、約１分～７２時間、約５分～１０分、約５分～２０分、約５分～３０分、約５分～４０分、約５分～５０分、約５分～１時間、約５分～２時間、約５分～４時間、約５分～６時間、約５分～８時間、約５分～１０時間、約５分～１２時間、約５分～２４時間、約５分～３６時間、約５分～４８時間、約５分～６０時間、約５分～７２時間、約１０分～２０分、約１０分～３０分、約１０分～４０分、約１０分～５０分、約１０分～１時間、約１０分～２時間、約１０分～４時間、約１０分～６時間、約１０分～８時間、約１０分～１０時間、約１０分～１２時間、約１０分～２４時間、約１０分～３６時間、約１０分～４８時間、約１０分～６０時間、約１０分～７２時間、約３０分～４０分、約３０分～５０分、約３０分～１時間、約３０分～２時間、約３０分～４時間、約３０分～６時間、約３０分～８時間、約３０分～１０時間、約３０分～１２時間、約３０分～２４時間、約３０分～３６時間、約３０分～４８時間、約３０分～６０時間、約３０分～７２時間、約１時間～２時間、約１時間～４時間、約１時間～６時間、約１時間～８時間、約１時間～１０時間、約１時間～１２時間、約１時間～２４時間、約１時間～３６時間、約１時間～４８時間、約１時間～６０時間、約１時間～７２時間、約６時間～８時間、約６時間～１０時間、約６時間～１２時間、約６時間～２４時間、約６時間～３６時間、約６時間～４６時間、約６時間～４８時間、約６時間～６０時間、約６時間～７２時間、約１２時間～２４時間、約１２時間～３６時間、約１２時間～４８時間、約１２時間～６０時間、又は約１２時間～７２時間の範囲内の時間に投与する。

【0168】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を投与する前に１つ以上のチェックポイント阻害剤を投与する場合、１つ以上のチェックポイント阻害剤を、式（Ｉ）の化合物を投与する前の、約１分～５分、約１分～１０分、約１分～１５分、約１分～２０分、約１分～２５分、約１分～３０分、約０．２５時間～０．５時間、約０．２５～０．７５時間、約０．２５～１時間、約０．５時間～１時間、約０．５時間～２時間、約０．５時間～２．５時間、約１時間～２時間、約１時間～３時間、約又は１時間～５時間に投与する。いくつかの実施形態では、約１つ以上のチェックポイント阻害剤を、約式（Ｉ）の化合物を投与する前の、約１分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間又は約１２時間に投与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のチェックポイント阻害剤を、式（Ｉ）の化合物を投与する前の、約１分未満、５分未満、１０分未満、１５分未満、２０分未満、２５分未満、３０分未満、１時間未満、１．５時間未満、２時間未満、２.５時間未満、３時
間未満、４時間未満、５時間未満、６時間未満、７時間未満、８時間未満、９時間未満、１０時間未満、１１時間未満、１２時間未満、１３時間未満、１４時間未満、１５時間未満、１６時間未満、１７時間未満、１８時間未満、１９時間未満、２０時間未満、２１時間未満、２２時間未満、２３時間未満、又は２４時間未満に投与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のチェックポイント阻害剤を、式（Ｉ）の化合物を投与する前の、約１分超、５分超、１０分超、１５分超、２０分超、２５分超、３０分超、１時間超、１．５時間超、２時間超、２.５時間超、３時間超、４時間超、５時間超、６時間超、７時間超
、８時間超、９時間超、１０時間超、１１時間超、１２時間超、１３時間超、１４時間超、１５時間超、１６時間超、１７時間超、１８時間超、１９時間超、２０時間超、２１時間超、２２時間超、２３時間超、又は２４時間超に投与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のチェックポイント阻害剤を、式（Ｉ）の化合物を投与する前の、約１分～５分、約１分～１０分、約１分～２０分、約１分～３０分、約１分～４０分、約１分～５０分、約１分～１時間、約１分～２時間、約１分～４時間、約１分～６時間、約１分～８時間、約１分～１０時間、約１分～１２時間、約１分～２４時間、約１分～３６時間、約１分～４８時間、約１分～６０時間、約１分～７２時間、約５分～１０分、約５分～２０分、約５分～３０分、約５分～４０分、約５分～５０分、約５分～１時間、約５分～２時間、約５分～４時間、約５分～６時間、約５分～８時間、約５分～１０時間、約５分～１２時間、約５分～２４時間、約５分～３６時間、約５分～４８時間、約５分～６０時間、約５分～７２時間、約１０分～２０分、約１０分～３０分、約１０分～４０分、約１０分～５０分、約１０分～１時間、約１０分～２時間、約１０分～４時間、約１０分～６時間、約１０分～８時間、約１０分～１０時間、約１０分～１２時間、約１０分～２４時間、約１０分～３６時間、約１０分～４８時間、約１０分～６０時間、約１０分～７２時間、約３０分～４０分、約３０分～５０分、約３０分～１時間、約３０分～２時間、約３０分～４時間、約３０分～６時間、約３０分～８時間、約３０分～１０時間、約３０分～１２時間、約３０分～２４時間、約３０分～３６時間、約３０分～４８時間、約３０分～６０時間、約３０分～７２時間、約１時間～２時間、約１時間～４時間、約１時間～６時間、約１時間～８時間、約１時間～１０時間、約１時間～１２時間、約１時間～２４時間、約１時間～３６時間、約１時間～４８時間、約１時間～６０時間、約１時間～７２時間、約６時間～８時間、約６時間～１０時間、約６時間～１２時間、約６時間～２４時間、約６時間～３６時間、約６時間～４６時間、約６時間～４８時間、約６時間～６０時間、約６時間～７２時間、約１２時間～２４時間、約１２時間～３６時間、約１２時間～４８時間、約１２時間～６０時間、又は約１２時間～７２時間に投与する。

【0169】

治療サイクルは、レジメンが臨床的に許容可能な限り、繰り返すことができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び１つ以上のチェックポイント阻害剤の治療サイクルは、ｎ回繰り返され、ｎは２～３０の範囲の整数である。いくつかの実施形態では、ｎは、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。いくつかの実施形態では、新しい治療サイクルは、前の治療サイクルの完了後すぐに起こり得る。いくつかの実施形態では、新しい治療サイクルを開始する前に、ウォッシュアウト期間が発生し得る。いくつかの実施形態では、ウォッシュアウト期間は、１週間、２週間、３週間、又は４週間とすることができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の用量は、各治療サイクルについて同じとすることができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の用量を、各治療サイクルに対して異なるものとすることができる（例えば、用量は、第１の治療サイクルについて２０ｍｇ、第２の治療サイクルについて５０ｍｇ、第３の治療サイクルについて１００ｍｇとすることができる。）。

【0170】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び１つ以上のチェックポイント阻害剤を治療の１サイクル目に投与した後、次の治療サイクルでは、式（Ｉ）の化合物のみを投与する、ということが包含され得る。いくつかの実施形態では、治療の１サイクルで、式（Ｉ）の化合物及び１つ以上のチェックポイント阻害剤を投与した後、次の治療サイクルでは、式（Ｉ）の化合物及び１つ以上のチェックポイント阻害剤の両方を投与することが包含させ得る。

【0171】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、治療サイクルとして３週間ごとに約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、この治療サイクルを４回繰り返す。いくつかの実施形態では、１つ以上のチェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、及びそれらの任意の組み合わせのいずれか）を、各治療サイクルにお
いて式（Ｉ）の化合物と共投与することができ、いくつかの実施形態では、治療サイクルの半分（例えば、第１及び第３治療サイクル）において１つ以上のチェックポイント阻害剤を、式（Ｉ）の化合物と共投与することができる。

【0172】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に、プリナブリンを投与することを含むことができる。

【0173】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載された方法としては、放射線療法投与が挙げられる。

【0174】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に、１つ以上の追加の医薬品を含むことができる。追加の医薬品の例には、他の化学療法剤が含まれる。

【0175】

いくつかの実施形態において、化学療法剤は、酢酸アビラテロン、アビトレキサート（メトトレキサート）、アブラキサン（パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、ＡＢＶＤ、ＡＢＶＥ、ＡＢＶＥ－ＰＣ、ＡＣ、ＡＣ－Ｔ、アドセトリス（ブレンツキシマブベドチン）、ＡＤＥ、アド－トラスズマブエムタンシン、アドリアマイシン（ドキソルビシン塩酸塩）、アファチニブマレイン酸塩、アフィニトール（エベロリムス）、アキンゼオ(ネツピタント/パロノセトロン塩酸塩)、アルダラ（イミキモド）、アルデスロイキ
ン、アレセンサ（アレクチニブ）、アレクチニブ、アレムツズマブ、アリムタ（ペメトレキセド二ナトリウム）、アロキシ（パロノセトロン塩酸塩）、アンボクロリン（クロラムブシル）、アンボクロリン（クロラムブシル）、アミノレブリン酸塩酸塩／アナストロゾール、アプレピタント、アレディア（パミドロネート二ナトリウム）、アリミデックス（アナストロゾール）、アロマシン（エキセメスタン）、アラノン（ネララビン）、三酸化ヒ素、アルゼラ（オファツムマブ）、アスパラギナーゼエルウィニアクリサンチミー、アバスチン（ベバシズマブ）、アキシチニブ、アザシチジン、ＢＥＡＣＯＰＰ、ベセヌム（カルムスチン）、ベレオダク（ベリノスタット）、ベリノスタット、ベンダムスチン塩酸塩、ＢＥＰ、ベバシズマブ、ベキサロテン、ベキサール（トシツモマブ及びヨードＩ１３１トシツモマブ）、ビカルタミド、ＢｉＣＮＵ（カルムスチン）、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ブリンサイト（ブリナツモマブ）、ボルテゾミブ、ボシュリフ（ボスチニブ）、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ－Ｓ－リンゴ酸塩、ＣＡＦ、キャンパス（アレムツズマブ）、カンプトサル（イリノテカン塩酸塩）、カペシタビン、ＣＡＰＯＸ、カラック（Ｃａｒａｃ）（フルオロウラシル外用薬）、カルボプラチン、ＣＡＲＢＯＰＬＡＴＩＮ‐ＴＡＸＯＬ（カルボプラチン‐タキソール）、カルフィルゾミブ、カルムブリス（カルムスチン）、カルムスチン、カルムスチンインプラント、カソデックス（ビカルタミド）、ＣｅｅＮＵ（ロムスチン）、セリチニブ、セルビジン（ダウノルビシン塩酸塩）、セルバリックス（ＨＰＶ２価ワクチン（遺伝子組換え））、セツキシマブ、クロラムブシル、ＣＨＬＯＲＡＭＢＵＣＩＬ‐ＰＲＥＤＮＩＳＯＮＥ（クロラムブシル‐プレドニゾン）、ＣＨＯＰ、シスプラチン、クラフェン（シクロホスファミド）、クロファラビン、クロファレックス（クロファラビン）、クロラール（クロファラビン）、ＣＭＦ、コビメチニブ、コメトリック（カボザンチニブ‐Ｓ‐リンゴ酸塩）、ＣＯＰＤＡＣ、ＣＯＰＰ、ＣＯＰＰ‐ＡＢＶ、コスメゲン（ダクチノマイシン）、コテリック（コビメチニブ）、クリゾチニブ、ＣＶＰ、シクロホスファミド、サイフォス（Ｃｙｆｏｓ）（イホスファミド）、サイラムザ（ラムシルマブ）、シタラビン、シタラビンリポソーム、シトサール‐Ｕ（シタラビン）、シトキサン（シクロホスファミド）、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダコゲン（デシタビン）、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダルザレックス（ダラツムマブ）、ダサチニブ、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デポサイト（シタラビンリポソーム）、デキサメタゾン、デクスラゾキサン塩酸塩、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドキシル（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ドキソルビシン塩酸
塩、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム、Ｄｏｘ‐ＳＬ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ＤＴＩＣ‐Ｄｏｍｅ（ダカルバジン）、エフディクス（Ｅｆｕｄｅｘ）（フルオロウラシル外用薬）、エリテック（ラスブリカーゼ）、エレンス（エピルビシン塩酸塩）、エロツズマブ、エロキサチン（オキサリプラチン）、エルトロンボパグオラミン、イメンド（アプレピタント）、エムプリシティ（エロツズマブ）、エンザルタミド、エピルビシン塩酸塩、ＥＰＯＣＨ、アービタックス（セツキシマブ）、エリブリンメシル酸塩、エリベッジ（ビスモデギブ）、エルロチニブ塩酸塩、エルウィナーゼ（アスパラギナーゼエルウィニアクリサンテミ）、エトポホス（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）（エトポシドリン酸塩）、エトポシド、エトポシドリン酸塩、エバセト（Ｅｖａｃｅｔ）（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、エベロリムス、エビスタ（ラロキシフェン塩酸塩）、エキセメスタン、５‐ＦＵ（フルオロウラシル注射液）、５‐ＦＵ（フルオロウラシル外用薬）、フェアストン（トレミフェン）、ファリーダック（パノビノスタット）、フェソロデックス（フルベストラント）、ＦＥＣ、フェマーラ（レトロゾール）、フィルグラスチム、フルダラ（フルダラビンリン酸エステル）、フルダラビンリン酸エステル、フルオロプレックス（フルオロウラシル外用薬）、フルオロウラシル注射液、フルオロウラシル外用薬、フルタミド、フォレックス（メトトレキサート）、フォレックスＰＦＳ（メトトレキサート）、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＦＯＬＦＩＲＩ‐ＢＥＶＡＣＩＺＵＭＡＢ、ＦＯＬＦＩＲＩ‐ＣＥＴＵＸＩＭＡＢ、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ、フォロチン（プララトレキサート）、ＦＵ‐ＬＶ、フルベストラント、ガーダシル（ＨＰＶ４価ワクチン（遺伝子組換え））、ガーダシル９（ＨＰＶ９価ワクチン（遺伝子組換え））、ガジーバ（オビヌツズマブ）、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、ＧＥＭＣＩＴＡＢＩＮＥ‐ＣＩＳＰＬＡＴＩＮ（ゲムシタビン‐シスプラチン）、ＧＥＭＣＩＴＡＢＩＮＥ‐ＯＸＡＬＩＰＬＡＴＩＮ（ゲムシタビン‐オキサリプラチン）、ゲムツズマブオゾガマイシン、ジェムザール（ゲムシタビン塩酸塩）、ジオトリフ（アファチニブ二マレイン酸塩）、グリベック（イマチニブメシル酸塩）、ギリアデル（カルムスチンインプラント）、グリアデルウェファー（カルムスチンインプラント）、グルカルピダーゼ、ゴセレリン酢酸塩、ハラヴェン（エリブリンメシル酸塩）、ハーセプチン（トラスツズマブ）、ＨＰＶ２価ワクチン（遺伝子組換え）、ＨＰＶ９価ワクチン（遺伝子組換え）、ＨＰＶ４価ワクチン（遺伝子組換え）、ハイカムチン（トポテカン塩酸塩）、ハイパーＣＶＡＤ、イブランス（パルボシクリブ）、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、ＩＣＥ、アイクルシグ（ポナチニブ塩酸塩）、イダマイシン（イダルビシン塩酸塩）、イデラリシブ、アイフェックス（Ｉｆｅｘ）（イホスファミド）、イホスファミド、ＩＬ‐２（アルデスロイキン）、イマチニブメシル酸塩、イムブルビカ（イブルチニブ）、イミキモド、イムリジク（Ｉｍｌｙｇｉｃ）（タリモジンラヘルパレプベク）、インライタ（アキシチニブ）、インターフェロンα－２ｂ（遺伝子組換え）、インターロイキン－２（アルデスロイキン）、イントロンＡ（インターフェロンα－２ｂ（遺伝子組換え））、ヨードＩ １３１ トシツモマブ及びトシツモマブ、イピリムマブ、イレッサ（ゲフィチニブ）、イリノテカン塩酸塩、イリノテカン塩酸塩リポソーム、イストダックス（ロミデプシン）、イクサベピロン、イキサゾミブクエン酸エステル、イキセンプラ（イクサベピロン）、ジャカフィ（ルキソリチニブリン酸塩）、ジェブタナ（カバジタキセル）、カドサイラ（アド－トラスツズマブエムタンシン）、ケオキシフェン（ラロキシフェン塩酸塩）、ケピバンス（パリフェルミン）、キイトルーダ（ペムブロリズマブ）、カイプロリス（カルフィルゾミブ）、ランレオチド酢酸塩、ラパチニブジトシル酸塩、レナリドマイド、レンバチニブメシル酸塩、レンビマ（レンバチニブメシル酸塩）、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、ロイケラン（クロラムブシル）、ロイプロリド酢酸塩、レブラン（アミノレブリン酸）、リンフォリジン（Ｌｉｎｆｏｌｉｚｉｎ）（クロラムブシル）、リポドックス（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ロムスチン、ロンサーフ（トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩）、リュープリン（Ｌｕｐｒｏｎ）（リュープロリド酢酸塩）、リュープリンデポ（Ｌｕｐｒｏｎ Ｄｅｐｏｔ）（リュープロリド酢酸塩）、リュープリンデポ－ペド（Ｌｕｐｒｏｎ Ｄｅｐｏｔ－Ｐｅｄ）（リュープロリド酢酸塩）、リュープリンデポ－３ヶ月（Ｌｕｐｒｏｎ Ｄｅｐｏｔ－３
Ｍｏｎｔｈ）（リュープロリド酢酸塩）、リュープリンデポ－４ヶ月（Ｌｕｐｒｏｎ Ｄｅｐｏｔ－４Ｍｏｎｔｈ）（リュープロリド酢酸塩）、リンパルザ（オラパリブ）、マーキボ（ビンクリスチン硫酸塩リポソーム）、マツラン（Ｍａｔｕｌａｎｅ）（プロカルバジン塩酸塩）、メクロレタミン塩酸塩、メゲース（メゲストロール酢酸エステル）、メゲストロール酢酸エステル、メキニスト（トラメチニブ）、メルカプトプリン、メスナ、メスネックス（メスナ）、メタゾラストン（テモゾロミド）、メトトレキサート、メトトレキサートＬＰＦ（メトトレキサート）、メキサート（メトトレキサート）、メキサート‐ＡＱ（メトトレキサート）、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン塩酸塩、ミトザイトレックス（マイトマイシンＣ）、ＭＯＰＰ、モゾビル（プレリキサホル）、ムスタルゲン（メクロレタミン塩酸塩）、ミュータマイシン（マイトマイシンＣ）、ミレラン（ブスルファン）、マイロサー（Ｍｙｌｏｓａｒ）（アザシチジン）、マイロターグ（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ナノ粒子パクリタキセル（パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、ナベルビン（ビノレルビン酒石酸塩）、ネシツムマブ、ネララビン、ネオサール（シクロホスファミド）、ネツピタント及びパロノセトロン塩酸塩、ニューポジェン（フィルグラスチム）、ネクサバール（ソラフェニブトシル酸塩）、ニロチニブ、ニンラーロ（イキサゾミブクエン酸エステル）、ニボルマブ、ノルバデックス（タモキシフェンクエン酸塩）、Ｎプレート（ロミプロスチム）、オビヌツズマブ、オドムゾ（ソニデジブ）、ＯＥＰＡ、オファツムマブ、ＯＦＦ、オラパリブ、オマセタキシンメペスクシナート、オンカスパー（Ｏｎｃａｓｐａｒ）（ペガスパルガーゼ）、オンダンセトロン塩酸塩、オニバイド（イリノテカン塩酸塩リポソーム）、オンタック（デニロイキンディフティトックス）、オプジーボ（ニボルマブ）、ＯＰＰＡ、オシメルチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、ＰＡＤ、パルボシクリブ、パリフェルミン、パロノセトロン塩酸塩、パロノセトロン塩酸塩及びネツピタント、パミドロン酸二ナトリウム、パニツムマブ、パノビノスタット、パラプラット（カルボプラチン）、パラプラチン（カルボプラチン）、パゾパニブ塩酸塩、ＰＣＶ、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンα－２ｂ、ＰＥＧ－イントロン（ペグインターフェロンα－２ｂ）、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド二ナトリウムパージェタ（ペルツズマブ）、ペルツズマブ、プラチノール（シスプラチン）、プラチノール－ＡＱ（シスプラチン）、プレリキサホル、ポマリドミド、ポマリスト（ポマリドミド）、ポナチニブ塩酸塩、ポルトラザ（ネシツムマブ）、プララトレキサート、プレドニゾン、プロカルバジン塩酸塩、プロロイキン（アルデスロイキン）、プロリア（デノスマブ）、プロマクタ（エルトロンボパグオラミン）、プロベンジ（シプロイセル－Ｔ）、プリントール（メルカプトプリン）、プリキサン（Ｐｕｒｉｘａｎ）（メルカプトプリン）、二塩化ラジウム２２３、ラロキシフェン塩酸塩、ラムシルマブ、ラスブリカーゼ、Ｒ‐ＣＨＯＰ、Ｒ‐ＣＶＰ、遺伝子組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）２価ワクチン、遺伝子組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）９価ワクチン、遺伝子組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）４価ワクチン、遺伝子組換えインターフェロンα‐２ｂ、レゴラフェニブ、Ｒ‐ＥＰＯＣＨ、レブリミド（レナリドマイド）、リウマトレックス（メトトレキサート）、リツキシマブ、ロラピタント塩酸塩、ロミデプシン、ロミプロスチム、ルビドマイシン（ダウノルビシン塩酸塩）、ルキソリチニブリン酸塩、スクラロウス胸膜内エアロゾル）（タルク）、シルツキシマブ、シプリューセル－Ｔ、ソマチュリンデポ（ランレオチド酢酸塩）、ソニデジブ、ソラフェニブトシル酸塩、スプリセル（ダサチニブ）、ＳＴＡＮＦＯＲＤ Ｖ、滅菌タルクパウダー（タルク）、ステリタルク（タルク）、スチバーガ（レゴラフェニブ）、スニチニブリンゴ酸塩、スーテント（スニチニブリンゴ酸塩）、サイラトロン（Ｓｙｌａｔｒｏｎ）（ペグインターフェロンα－２ｂ）、シルバント（シルツキシマブ）、サイノウヴィアル（サリドマイド）、シンリボ（オマセタキシンメペスクシナート）、タブロイド（チオグアニン）、ＴＡＣ、タフィンラー（ダブラフェニブ）、タグリッソ（オシメルチニブ）、タルク、タリモジーンラハーパレプベック、タモキシフェンクエン酸塩、タラビンＰＦＳ（シタラビン）、タルセバ（エルロチニブ塩酸塩）、タルグレチン （ベキサロ
テン）、タシグナ（ニロチニブ）、タキソール（パクリタキセル）、タキソテール（ドセ
タキセル）、テモダール（テモゾロミド）、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トラク（Ｔｏｌａｋ）（フルオロウラシル外用薬）、トポサール（エトポシド）、トポテカン塩酸塩、トレミフェン、トリセル（テムシロリムス）、トシツモマブ及びヨードＩ １３１、トシツモマブ、トテクト（デクスラゾキサン塩酸塩）、ＴＰＦ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレアンダ（ベンダムスチン塩酸塩）、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩、トリセノックス（亜ヒ酸）、タイカーブ（ラパチニブジトシル酸塩）、ユニツキシン（ジヌツキシマブ）、ウリジントリアセテート、ＶＡＣ、バンデタニブ、ＶＡＭＰ、バルビ（Ｖａｒｕｂｉ）（ロラピタント塩酸塩）、ベクティビックス（パニツムマブ）、ＶｅＩＰ、ベルバン（ビンブラスチン硫酸塩）、ベルケイド（ボルテゾミブ）、ベルサール（ビンブラスチン硫酸塩）、ベムラフェニブ、ベプシド（エトポシド）、ビアドゥール（Ｖｉａｄｕｒ）（リュープロリド酢酸塩）、ビダーザ（アザシチジン）、ビンブラスチン硫酸塩、ビンカサールＰＦＳ（ビンクリスチン硫酸塩）、ビンクリスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩リポソーム、ビノレルビン酒石酸塩、ＶＩＰ、ビスモデギブ、ビストガード（Ｖｉｓｔｏｇａｒｄ）（ウリジントリアセテート）、ボラキサーゼ(Ｖｏｒａｘａｚｅ)（グルカルピダーゼ）、ボリノスタット、ヴォトリエント（パゾパニブ塩酸塩）、ウェルコボリン（ロイコボリンカルシウム）、ザーコリ（クリゾチニブ）、ゼローダ（カペシタビン）、ＸＥＬＩＲＩ、ＸＥＬＯＸ、Ｘｇｅｖａ（デノスマブ）、ゾーフィゴ（二塩化ラジウム２２３）、イクスタンジ（Ｘｔａｎｄｉ）（エンザルタミド）、ヤーボイ（イピリムマブ）、ヨンデリス（トラベクテジン）、ザルトラップ（Ｚｉｖ‐アフリベルセプト）、ザルジオ（フィルグラスチム）、ゼルボラフ（ベムラフェニブ）、ゼヴァリン（イブリツモマブ チウキセタン）、ザイン
カード（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）（デクスラゾキサン塩酸塩）、Ｚｉｖ‐アフリベルセプト、ゾフラン（オンダンセトロン塩酸塩）、ゾラデックス（ゴセレリン酢酸塩）、ゾレドロン酸、ゾリンザ（ボリノスタット）、ゾメタ（ゾレドロン酸）、ザイデリグ（イデラリシブ）、ジカディア（セリチニブ）、及びザイティガ（アビラテロン酢酸エステル）からなる群から選択することができる。

【0176】

調製の方法
いくつかの実施形態は、
スキーム１:

【化24】

式（Ａ－１）の化合物を、式Ａ－２の化合物と反応させることを含む、式（ＩＩ－Ａ）の化合物の調製に関する。いくつかの実施形態では、式（Ａ－１）の化合物は、アミノ酸である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ａ）の化合物は、アミノ酸残基、例えば、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｔｒｐ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、又はＩｌｅから選択されたアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はＨである。いくつかの実施形態では、式（Ａ－１）の化合物は、アミノ酸、アミノ単糖、アルコール、又はヒドロキシルアミンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ａ－１）の化合物は、Ｄ－グルコサミン、アルコール（例えば、メタノール）、又はヒドロキシルアミンである。いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｒ－Ｈの脱プロトン化の際に形成されるラジカルである。

【0177】

いくつかの実施形態は、ツカレソールをＮＨ_２－ＯＲ^ａと反応させることを含む、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物の調製に関する。いくつかの実施形態では、Ｒ^ａは、Ｈ又はＣ_１－６アルキルである。
スキーム２：

【化25】

【0178】

いくつかの実施形態は、ツカレソール上のカルボン酸基を保護して式（Ａ－３）の化合物を形成し、式（Ａ－３）の化合物中の水酸基をエステル化し、次に加水分解を受けて、式（ＩＩ－Ｃ）の化合物を形成することを含む、式（ＩＩ－Ｃ）の化合物の調製に関する。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｂはアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｂは、メチル、エチル、又はプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｂはメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、それぞれ独立して、－ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－（Ｃ_２－３アルキレン）－ＯＨ、及び－（Ｃ_２－３アルキレン）－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３から選択される最大４個の置換基で置換された、酸素ヘテロ原子を１つ含む５～６員ヘテロシクリルのことを指す。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｄ－グルコース、２－デオキシ－Ｄ－グルコース、Ｄ－リボース、及び２－デオキシ－Ｄ－リボースからなる群より選択される、５～６員単糖環である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、アシル、Ｄ－グルコース、２－デオキシ－Ｄ－グルコース、Ｄ－リボース、又は２－デオキシ－Ｄ－リボースである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、

【化26】

である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、

【化27】

である。
スキーム３：

【化28】

【0179】

本明細書に開示の化合物は、上記の方法によって、又はこれらの方法の改良によって合成することができる。方法論上での改良の方法としては、特に、当業者にとって公知の温度、溶媒、試薬等が挙げられる。一般に、本明細書に開示される化合物の調製のためのいずれかの工程の間、当該分子のいずれかの、敏感な又は反応性の基を保護することが必要及び／又は望ましい場合がある。このことは、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ (Ｊ．Ｆ．Ｗ． ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３)；及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｇｒｅｅｎ、Ｔ．Ｗ．Ｗｕｔｔ
ｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ(第３版) Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載の、従来の保護基により達成され、これら両方とも参照によりその全体を本明細書中に援用される。保護基は、当技術分野における公知の方法を用いて、後続の都合の良い段階で脱保護することができる。適用可能な化合物を合成する上で有用な合成化学変換方法は、当技術分野で知られており、例えば、Ｒ.Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａ
ｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９、又はＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９５に記載のものを含み、これらは両方とも、その全体が参照により、本明細書に援用される。本明細書に示され、記載された反応経路は例示に過ぎず、いかなる方法も特許請求の範囲を限定することを想定しておらず、またそう解釈されるべきものでもない。当業者は、本明細書の開示に基づいて、開示された合成の改良方法を理解し、代替経路を考案することができるであろう；全てのそのような改変及び代替経路は、特許請求の範囲に含まれるものである。

【実施例】

【0180】

本開示をさらに説明するために、以下の実施例を挙げる。もちろん、実施例は、本開示を特に限定するものとして解釈されるべきではない。特許請求の範囲内のこれらの実施例のバリエーションは、当業者の範囲内であり、本明細書に記載され、特許請求される本開示の範囲内に入ると考えられる。読者は、本開示を武装された当業者であれば、網羅的な例なしでも本開示を準備し、使用することができると認識するであろう。
実施例１

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【0181】

ツカレソールを、対応する各アミノ酸と反応させ、それぞれ化合物Ａ０１～Ａ２０を生成した。

【0182】

ツカレソールは、Ｄ－グルコサミン、メタノール及びヒドロキシルアミンとそれぞれ反応し、化合物Ａ２１、Ａ２２及びＢ０１を形成した。

【0183】

化合物Ｃ０３及びＣ０４に関しては、まず、メタノール中にツカレソールを加え、その溶液を０℃に冷却し、ＳＯＣｌ_２を加えることにより、ツカレソールのメチルエステルを得た。次に、このメチルエステルをＰＰｈ_３とＴＨＦの混合物に加え、ＤＩＡＤで反応させ、それぞれ化合物Ｃ０３及びＣ０４を得た。

【0184】

実施例２
化合物Ｂ０２：
（Ｅ）－４－（（３－ヒドロキシ－２－（（メトキシイミノ）メチル）フェノキシ）メチル）安息香酸

【化29】

２５０ｍｌフラスコにツカレソール(８．５ｇ、３１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ)、Ｋ_２ＣＯ_３(１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ、３ｅｑ)及び７０ｍｌのＤＭＦを加えた。続いて、メトキシアミン塩酸塩(４．８ｇ、５８ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ)を少しずつ添加した。その後、混合物を２５℃で８時間撹拌し、２００ｍｌの水に注ぎ、ＨＣｌでｐＨ１～２の酸性とした。得られた固体を濾過し、５０℃のオーブンで乾燥させた。粗生成物（８．６ｇ）を６０ｍｌ酢酸エチル中で還流し、室温に冷却後、濾過して７．１ｇの白色固体を得た(収率
８０％)。Ｈ―ＮＭＲ(ｄ６ＤＭＳＯ中)：７．８６３（１Ｈ，Ｓ），７．２７０－７．２
５０（２Ｈ，ｄ），６．７５５－６．７３６（２Ｈ，ｄ），６．４０９－６．４０６（１Ｈ，ｔ），５．７２８－５．７３６（２Ｈ，ｔ），４．４１３（２Ｈ，Ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ）。ＴＬＣ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｒｆ＝０．６。

【0185】

実施例３
化合物Ｂ０２－１：
エチル（Ｅ）－（４－（（３－ヒドロキシ－２－（（メトキシイミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾイル）グリシネート

【化30】

化合物Ｂ０２（１．７ｇ、５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、グリシンメチルエステル塩酸塩（０．８１ｇ、６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ＨＯＢＴ（０．８１ｇ、６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及び２０ｍｌのＴＨＦを１００ｍｌの三口フラスコに加えた。ＴＥＡ(２．５ｇ、
５．０ｅｑ)を滴下した後、２５℃で２時間攪拌した。次に、反応混合物を１００ｍｌの
水に加え、これを５０ｍｌのＤＣＭで抽出した。その後、ＤＣＭ溶液を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で蒸留した。乾燥した粗混合物を、カラム分離によって精製した。Ｒｆ＝０．５－０．６（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）のフラクションを集め、蒸留して２５０ｍｇの標記化合物を得た（収率１３％）。Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３中）：１０．３６（１Ｈ，Ｓ）；８．７（１Ｈ，Ｓ）；７．８５－７．８７（２Ｈ，ｄ），７．４９－７．５１（２Ｈ，ｍ）；７．１（１Ｈ，ｍ）；５．１５（２Ｈ，Ｓ）；４．２６－４．３２（４Ｈ，ｍ）；４．００（３Ｈ，Ｓ），１．３３－１．３７（３Ｈ、ｔ）。

【0186】

実施例４
化合物Ｃ０１：
４－（（３－アセトキシ－２－ホルミルフェノキシ）メチル）安息香酸

【化31】

０℃に予冷した１００ｍｌのフラスコにツカレソール（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とピリジン３０ｍｌを加え、酢酸無水物をゆっくり加えた後、２５℃に加温して７２時間撹拌した。酢酸無水物をゆっくり加えた後、２５℃に温め、７２時間攪拌し、溶媒を留去し、カラム精製した。Ｒｆ＝０．４（ＰＥ／ＥＡ／Ａｃ＝１／２／ｄｒｏｐｓ）のフラクションを回収し、０．６４ｇの標記化合物を得た。Ｈ－ＮＭＲ(ｄ６ＤＭＳＯ中):１２．９３（１Ｈ，Ｓ），１０．３９５（１Ｈ，Ｓ）；８．００（１Ｈ，ｄ）；７．６
２９－７．６９６（３Ｈ，ｍ）；７．２５４（１Ｈ，ｄ）；６．８３１（１Ｈ，ｄ）；５．７６３（２Ｈ，ｓ），２．２８２（３Ｈ，ｓ）であった。

【0187】

実施例５
化合物Ｃ０２－１：
４－（（２－ホルミル－３－ヒドロキシフェノキシ）メチル）安息香酸メチル

【化32】

２５０ｍｌのフラスコにツカレソール（１０．０ｇ、３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と１００ｍｌのメタノールを加えた。０℃に冷却した後、４ｍｌのＳＯＣｌ_２を注意深く添加した。この反応溶液を５時間、還流した。その後、この溶液を蒸留して乾燥し、ＰＥ／ＰＥ（１０／１）でスラリー化し、濾過して、９．４ｇの標記化合物（Ｒｆ＝０．５５、ＥＡ／ＰＥ＝２／１）を得、これをさらに精製せずに直接使用した。

【0188】

得られたツカレソールのメチルエステル（９．４ｇ、３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を２５０ｍｌフラスコに（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－６－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリルトリアセテート（１２ｇ、３６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、ＰＰｈ_３（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ)及びＴＨＦ
１５０ｍｌと共に添加した。反応液を０℃に冷却した後、２０ｍｌのＤＩＡＤを慎重に加え、温度を５℃以下に保った。反応終了後、水３００ｍｌを加えた。２００ｍｌのＥＡを加え、水溶液から、得られた化合物を抽出した。その後、溶媒を除去した。そして、得られた化合物をカラムで精製した。Ｒｆ＝０．７（ＥＡ：ＰＥ＝２：１）のフラクションを回収し、蒸留して溶媒を除去し、標記化合物３．０ｇを得た。Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）１０．４７３（１Ｈ，ｓ），８．０９０（２Ｈ，ｄ），７．５７７（２Ｈ，ｄ），７．４０４（１Ｈ，ｔ），６．７５０（２Ｈ，ｍ），５．１４４－５．３７３（５Ｈ，ｍ），４．２９７（１Ｈ，ｍ），４．２３０（１Ｈ，ｍ），３．９４１（３Ｈ，ｓ），３．９３２（１Ｈ，ｍ）,２．０４５－２．１８０（１２Ｈ，ｍ）であった。

【0189】

実施例６
化合物Ｃ０２：

【化33】

化合物Ｃ０２－１（２．０ｇ、３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、２０ｍｌのＴＨＦ及び２０ｍｏｌのＨ_２Ｏを１００ｍｌのフラスコに添加した。溶液を０℃に冷却した後、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（８ｇ、２００ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２５℃で１６時間撹拌し、その後、０℃に冷却し、１ＭのＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化した。得られた固体を濾過し、カラムで精製した。Ｒｆ＝０．１（ＤＣＭ／メタノール／Ａｃ＝１０／１／ｄｒｏｐｓ）のフラクションを集め、溶媒を除去し、０．７ｇの標記化合物を得た。Ｈ－ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ）１２．９２８（１Ｈｓ），１０．５１６（１Ｈｓ），７．９８５（２Ｈｄ），７．６５０（２Ｈｄ），７．５５８（１Ｈｔ），４．９４３－５．４２１（６Ｈｍ），４．６０８（１Ｈｓ），３．１７９－３．７１７（６Ｈｍ）であった。

【0190】

実施例７
ツカレソールの静脈内投与及び経口投与の薬物動態スクリーニング及び化合物Ｂ０２、Ｃ
０１、Ｃ０２－１及びＣ０２の薬物動態スクリーニング
ツカレソール、化合物Ｂ０２、化合物Ｃ０１、化合物Ｃ０２－１、及び化合物Ｃ０２を、非絶食雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、ＩＶボーラス（１ｅｑのＮａＯＨ入り２０％ヒドロキシプロフィル－β－シクロデキストリン中の３ｍｇ／ｋｇ）又はＰＯ（水中の１％カルボキシメチルセルロース／０．１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０における１０ｍｇ／ｋｇ）で１回、投与した。投与後、０．０８３（静脈内投与のみ）、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間に、動物の中足背静脈から（２４時間時点では心臓から）、Ｋ２－ＥＤＴＡ血漿を採血した。投与したツカレソール又は化合物の血漿中濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（ＭＳ用装置Ｉ－ＣＭＳ－８０６０）により測定した。その後、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ
６．１によりＰＫパラメータを算出した。又、化合物Ｃ０１、Ｃ０２及びＣ０２－１については、ＬＣを利用して２２℃で１時間にわたりＣ５７ＢＬ／６ Ｋ２ＥＤＴＡ血漿中の安定性を評価した。

【表2】

【表3】

【表4】

【表5】

【表6】

【表7】

【表8】

【0191】

表２は、ツカレソール、化合物Ｂ０２、化合物Ｃ０１、化合物Ｃ０２－１及び化合物Ｃ０２を、静脈内投与（ＩＶ）（３ｍｇ／ｋｇ）又は経口投与（ＰＯ）（１０ｍｇ／ｋｇ）投与した後の、血中のツカレソールのＰＫパラメータを示すものである。具体的には、表２から、化合物Ｃ０２は、経口投与した場合、ツカレソールを経口投与した場合と同様の血漿ツカレソールレベルとなることが実証された。化合物Ｃ０１を経口投与した場合、化合物Ｃ０２を投与した場合よりも有意ではあるが、より低いツカレソール曝露量がもたらされた。

【0192】

表３～表７は、この研究のＰＫサンプルについて行われた個々の測定値を報告する。

【0193】

表８は、化合物Ｃ０１、Ｃ０２、及びＣ０２－１のマウス血漿安定性を報告する。化合物Ｃ０１及びＣ０２－１は２２℃では不安定である。化合物Ｃ０２は初期不安定性を示したが、１時間を通して開始時の約６０～７０％で平準化された。

【0194】

Ｃ５７ＢＬ／６マウスに化合物Ｃ０２及びＣ０１を経口投与すると、血漿中にツカレソールが有意に曝露され、化合物Ｃ０２はツカレソールを経口投与したときと同様のレベルを達成した。ツカレソール、化合物Ｃ０１、化合物Ｃ０２、及び化合物Ｃ０２－０１の経口及び静脈内投与におけるツカレソールの血漿中濃度を、それぞれ図１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、および１Ｄに示した。表９は、健常者におけるツカレソール単回投与後のツカレソールの薬物動態を示したものである。

【表9】

【0195】

実施例８
ツカレソール及び化合物Ｃ０２の単剤によるマウス皮下Ｈｅｐａ１－６肝癌モデルに対す
るインビボ（in vivo）治療効果試験
Ｃ５７ＢＬ／６マウス皮下Ｈｅｐａ１－６肝癌モデルに対するツカレソール及び化合物Ｃ０２の単剤での治療効果を前臨床インビボで評価した。

【0196】

細胞培養：Ｈｅｐａ１－６腫瘍細胞は、３７℃、空気中５％ＣＯ_２の雰囲気下、１０％ウシ胎児血清を添加したＤＭＥＭ培地で単層培養としてインビトロ（in vitro）で維持した。指数増殖期にある細胞を収穫し、腫瘍接種のために計数した。

【0197】

腫瘍の接種：各Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右脇腹に、０．１ｍｌのＰＢＳ（リン酸緩衝液）中のＨｅｐａ１－６腫瘍細胞（５×１０^６個）を皮下接種し、腫瘍を発生させた。腫瘍細胞を接種した日を０日目とした。

【0198】

無作為化：無作為化は、各モデルにおいて平均腫瘍サイズが約１００～１５０ｍｍ^３に達した時点で開始した。研究用に、１２０匹のマウスを登録した。すべての動物を、腫瘍体積によって１０の研究群に無作為に割り当て、群間の体重に有意差がないことを確認した。無作為化は、ランダム化ブロックデザインに基づいて行われた。

【0199】

腫瘍細胞接種後、動物を毎日チェックし、病的状態及び死亡率を確認した。日常的なモニタリングの間、動物を、移動程度、食物及び水の消費、体重の増加／減少（体重は無作為化後１週間に２回測定する）、目／毛のつや消し及び他の異変などの行動に対する腫瘍増殖及び治療の影響についてチェックした。死亡率及び観察された臨床兆候を、個々の動物について詳細に記録した。

【0200】

腫瘍体積は、ノギスを用いて２次元的に週２回測定し、体積は式を用いてｍｍ^３単位で表した。Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）／２、ここでＶは腫瘍体積、Ｌは腫瘍長（最も長い腫瘍寸法）、Ｗは腫瘍幅（Ｌの方向に垂直な最も長い腫瘍寸法）である。投与並びに腫瘍及び体重の測定は、層流キャビネット内で行われた。以下の表１０は、様々な試験群に対する投与スケジュールを示している。

【表10】

【0201】

腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ）：ＴＧＩ％は、抗腫瘍活性の指標であり、次のように表される。ＴＧＩ（％）＝１００（１－Ｔ／Ｃ）。Ｔ及びＣは、それぞれ、ある日の処理群及びコントロール群の平均腫瘍体積（又は重量）である。群間の平均腫瘍体積の差の統計解析
は、試験に登録された全ての／ほとんどのマウスについてＴＧＩを導き出すことができるように、ビヒクル群の平均ＴＶが、人道的エンドポイントに達する日に収集したデータを用いて実施した。ＡＵＣ＝線形混合効果回帰モデルを用いて統計解析を行った。ビヒクル処理コントロール群の平均腫瘍負担が２，０００ｍｍ^３に達するか、又は最終投与から１週間後のいずれか先に来たときに、研究を終了させた。

【0202】

マウス肝癌モデルにおけるツカレソール及び化合物Ｃ０２の有効性の結果を図２Ａ及び図２Ｂに示す。図２Ａは第１群～第５群までの治療結果を示し、図２Ｂは第６群～第１０群までの結果を示している。この結果から、化合物Ｃ０２とツカレソールは同様の効果を得ることができ、経口投与されたＣ０２はより高い効果を得ることができることが示された。化合物Ｃ０２を１日１回、５日間投与（ＱＤｘ５）した場合、隔日投与よりも高い有効性が得られた。有効性が得られた後、腫瘍の高レベル免疫細胞浸潤に変化は認められなかった。

【0203】

実施例９
皮下投与型ＭＣ－３８マウス大腸癌モデルの治療における、化合物Ｃ０２の単剤及び抗ＰＤ－１抗体との併用によるインビボ治療効果試験
本試験は、Ｃ５７ＢＬ／６マウス皮下ＭＣ－３８大腸癌モデルに対する、化合物Ｃ０２の単剤及び抗ＰＤ－１抗体との併用によるインビボ治療効果を前臨床的に評価したものである。以下の表１１に、調査した様々な群の投与スケジュールを示す。

【表11】

【0204】

治療レジメンは、定められた規則及び／又は患者の要求に従って、ＢＷ損失又は他の副作用ごとに変更され得る。同じ日に投与する場合、Ｃ０２のビヒクルを、抗ＰＤ１又はコントロールＩｇＧの投与の約１～２時間後に投与した。

【0205】

Ｈｅｐａ１－６腫瘍細胞は、３７℃、空気中５％ＣＯ_２の雰囲気下、１０％ウシ胎児血清を補充したＲＰＭＩ－１６４０中、単層培養としてインビトロで維持した。指数増殖期にある細胞を収穫し、腫瘍接種のために計数した。

【0206】

腫瘍の接種：各Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右脇腹に、０．１ｍｌのＰＢＳ中のＭＣ－３８腫瘍細胞（１×１０^６個）を皮下接種し、腫瘍を発生させた。腫瘍細胞を接種した日を０日目とした。

【0207】

無作為化：無作為化は、各モデルにおいて平均腫瘍サイズが約１００～１５０ｍｍ^３に達した時点で開始した。研究用に１２０匹のマウスを登録した。すべての動物を、腫瘍体積によって１０の研究群に無作為に割り当て、群間の体重に有意差がないことを確認した。無作為化は、ランダム化ブロックデザインに基づいて行われた。Ｃ０２用ビヒクル、抗ＰＤ１及びコントロールＩｇＧの治療を、無作為化後直ちに開始した。無作為化及び最初の治療の日をＰＧ（グルーピング後）－０日目と表記した。

【0208】

腫瘍細胞接種後、動物を毎日チェックし、病的状態及び死亡率を確認した。日常的なモニタリングの間、動物を、移動の程度、食物及び水の消費、体重の増加／減少（体重は無作為化後１週間に２回測定される）、目／毛のマット及び他の異変などの行動に対する腫瘍増殖及び処置の影響についてチェックした。死亡率及び観察された臨床兆候を、個々の動物について詳細に記録した。

【0209】

腫瘍体積は、ノギスを用いて２次元的に週２回測定し、体積は式を用いてｍｍ^３単位で表現した。Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）／２、ここでＶは腫瘍体積、Ｌは腫瘍長（最も長い腫瘍寸法）、Ｗは腫瘍幅（Ｌ方向に対して垂直な最も長い腫瘍寸法）である。投与並びに腫瘍及び体重の測定は、層流キャビネット内で実施した。

【0210】

直腸温は、最初の投与の前日と最後の経口投与の翌日に無麻酔で記録した。

【0211】

各種試験群における投与スケジュールは、上記の表１１に示すとおりである。

【0212】

図３Ａ及び図３Ｂは、ＭＣ３８のネズミ大腸癌モデルにおける、様々な用量でのツカレソール、抗ＰＤ１、及び抗ＣＴＬＡ４群の阻害活性を示す図である。図４Ａ及び図４Ｂはそれぞれ、ＭＣ３８のネズミ大腸癌モデルにおける、様々な用量での化合物Ｃ０２及び抗ＰＤ１組み合わせの場合の腫瘍成長率及び生存率を示す図である。単剤療法として又は抗ＰＤ１との組み合わせとして１日１回５日間投与した（ＱＤｘ５）化合物Ｃ０２の場合における確固たる優位性は、治療の約１５～２０日後に特に明白であり、免疫学的ＭＯＡ（例えば、既存の免疫反応のブースト又はネオ抗原生成）を示す。化合物Ｃ０２のＱＤｘ５投与の有効性は、ＱＤｘ５を１０ｍｇ／ｋｇまで落としても、逆用量反応関係を示した。

【0213】

実施例１０
Ｃ４７ＢＬ／６雌マウスの皮下合成大腸癌モデルＭＣ３８の治療における、Ｃ０２と抗ＰＤ１との併用によるインビボ試験
ＭＣ３８腫瘍細胞は、１０％ウシ胎児血清を添加したＤＭＥＭ培地を用いて、３７℃、空気中５％ＣＯ_２の雰囲気でインビトロにて維持した。腫瘍接種前に指数増殖期の細胞を採取し、セルカウンターで定量した。各マウスに、１×１０^６個のＭＣ３８腫瘍細胞を０．１ｍｌのＰＢＳに溶解して右脇腹に皮下接種し、腫瘍を発生させた。

【0214】

平均腫瘍サイズが約１４５ｍｍ^３に達した時点で無作為化を開始した。研究用に１０８匹のマウスを登録した。全ての動物を９つの試験群に無作為に割り付けた。腫瘍体積による無作為化は、「マッチング分布」法／「層化抽出」法（ＳｔｕｄｙＤｉｒｅｃｔｏｒＴＭソフトウェア、バージョン３．１．３９９．１９）／ランダムブロックデザイン法に基づいて実施した。

【0215】

腫瘍細胞接種後、動物を毎日チェックして、病的状態及び死亡率を確認した。日常的なモニタリングの間、動物を、移動の程度、食物及び水の消費、体重の増加／減少（体重は無作為化後１週間に３回測定した）、目／毛のマット及び他の異変などの行動に対する腫瘍増殖及び処置の影響をチェックした。死亡率及び観察された臨床症状に関し、個々の動物について詳細に記録した。

【0216】

腫瘍体積は、ノギスを用いて無作為化後１週間に３回２次元的に測定し、体積を以下の式によりｍｍ^３単位で表した。Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）／２、ここでＶは腫瘍体積、Ｌは腫瘍長（最も長い腫瘍寸法）、Ｗは腫瘍幅（Ｌ方向に対して垂直な最も長い腫瘍寸法）である。投与並びに腫瘍及び体重の測定は、クリーンベンチ（Ｌａｍｉｎａｒ Ｆｌｏｗ Ｃａｂｉｎｅｔ）で行われた。体重及び腫瘍体積は、ＳｔｕｄｙＤｉｒｅｃｔｏｒＴＭソフトウェア（バージョン３．１．３９９．１９）を用いて測定した。

【0217】

治療を無作為化後に開始した。ここに記載した試験群の試験品投与と動物数は表１２の通りであった。

【表12】

【0218】

７２時間の間継続して、体重減少がＢＷＬ＞２０％又はＢＷＬ＞１５％であるマウスの体重を１回測定した後、個々のマウスを犠牲とした。ＢＷＬは、投与初日のマウスのＢＷに基づいて計算した。ＢＷＬ＞１５％のものを１回測定した後、ＢＷＬ＞１５％の個体には投与を中止し、別のケージに単独で収容して７２時間毎日監視し、同じ群の他のマウスには予定通り投与を行った。ＢＷＬが、ＢＷＬ＜１０％に回復した時点で、投与を再開した。補足のゲルはスポンサーの要求に応じて、５日目～１５日目の試験中のすべての動物に供給された。

【0219】

腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ）：ＴＧＩ％は抗腫瘍活性の指標であり、次のように表される
。ＴＧＩ（％）＝１００×（１－Ｔ／Ｃ）。Ｔ及びＣは、それぞれ、ある日の治療群及びコントロール群の平均腫瘍体積（又は重量）である。群間の平均腫瘍体積の差の統計分析を、生存事象／安楽死までの時間という方法を用いて行った。個々のマウスは、腫瘍体積が３０００ｍｍ^３を超えた時点で安楽死させた。最終的に、試験は３６日目に終了した。

【0220】

全ての動物の体重を試験中モニターし、投与初日の体重に対して１５％以上の体重減少が３日間連続した場合、又は投与初日の体重に対して２０％以上の体重減少があった場合、動物を安楽死させた。

【0221】

腫瘍体積が３０００ｍｍ^３を超えたマウス個体を犠牲にした。腫瘍潰瘍化（発赤部位の脱毛、創傷滲出物（湿潤開放創、出血）及び／又は皮膚がもはや閉じていない（孔あき、凹み、かさぶたなし））の認められるマウスは安楽死させた。また、重度の脱水、低体温、呼吸の異常・遅れ、嗜眠、明らかな痛み、下痢、皮膚病変、神経症状、著しい腹水と腹部肥大による運動障害（飲食不可）、失神、連続した横向き姿勢、筋萎縮の兆候、麻痺性歩行、間代性けいれん、緊張性けいれん、体の開口部からの持続的出血、のあるマウスも同様に処理した。

【0222】

あらかじめ指定された日における異なる群の腫瘍体積を比較するために、バートレット検定を使用して、すべての群にわたって分散の均質性の仮定をチェックした。バートレット検定のｐ値が０．０５以上であった場合、一元配置分散分析（ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）を実行し、すべての群にわたる平均の全体的な等質性を検定した。一元配置分散分析のｐ値が０．０５未満の場合、すべてのペアワイズ比較についてチューキーのＨＳＤ（正直な有意差）検定を実行し、各治療群とビヒクル群を比較するダネット検定を実行することにより、ポストホックテストを行った。バートレット検定のｐ値が０．０５未満の場合は、クラスカル－ウォリス検定を実行し、全群間の中央値の全体的な等質性を検定した。クラスカル－ウォリス検定のｐ値が０．０５未満の場合、すべてのペアワイズ比較、又は各治療群とビヒクル群の比較についてコノバーのノンパラメトリック検定を実行し、両者とも１段階のｐ値調整で、ポストホック検定を実施した。

【0223】

又、ペアワイズ比較は多重比較補正を行わず、ウエルチのｔ検定又はマン－ホイットニーのＵ検定から直接、名目／無補正のｐ値を示した。具体的には、ペア群について分散の均質性の仮定を確認するためにバートレット検定を用た。バートレット検定のｐ値が０．０５以上の場合はウエルチのｔ検定を、それ以外の場合はマン－ホイットニーのＵ検定を実行し、名目上のｐ値を求めた。生存曲線はログランク（マンテル－コックス）検定により群間で比較した。

【0224】

全ての統計解析は、Ｒ－統計計算及びグラフィックス用の言語及び環境（バージョン３．３．１）を用いて行われた。特に指定がない限り、すべての検定は両側性であり、０．０５未満のｐ値は統計的に有意であるとみなされた。

【0225】

Ｇ１～Ｇ９で治療したマウスの生存率を示すカプラン－マイヤープロット。腫瘍体積が３０００ｍｍ^３を超えたマウスを犠牲にし、カプラン－マイヤープロット上でスコアリングした。以下の表１３．１及び１３．２で、２４日間にわたって収集したデータによる腫瘍成長阻害について説明する。以下の表１４．１及び１４．２で、平均体重について説明する。

【表13-1】

【表13-2】

【表14-1】

【表14-2】

【0226】

利用した方法では、Ｃ０２（２０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、ＱＤｘ５（１日目～５日目））は、単独療法としての、又は抗ＰＤ１と組み合わせた、免疫能力のあるマウスに対して確立したＭＣ３８マウス大腸癌モデルにおいて、体重減少と相関がなかった。図５Ａ及び図５Ｂは、経時的な腫瘍体積をグラフ化したものである。図５Ａに示すように、２０ｍｇ／ｋｇのＣ０２（群４）は、抗ＰＤＡ１単独投与（群３）の抗腫瘍効果を有意に増加させた。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図4A】

【図4B】

【図5A】

【図5B】

【国際調査報告】