▶ メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-01-06
(54)【発明の名称】癌の治療のための抗ＣＤ２７抗体の投薬計画
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20221226BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20221226BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20221226BHJP
A61K 31/282 20060101ALI20221226BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20221226BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20221226BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20221226BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20221226BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 U
A61P35/00
A61K39/395 D
A61P43/00 121
A61K31/282
A61K31/519
A61K45/00
C07K16/28 ZNA
C12N15/13
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022525094
(86)(22)【出願日】2020-10-29
(85)【翻訳文提出日】2022-06-24
(86)【国際出願番号】 US2020057817
(87)【国際公開番号】W WO2021087016
(87)【国際公開日】2021-05-06
(31)【優先権主張番号】62/929,538
(32)【優先日】2019-11-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522242018
【氏名又は名称】メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100143823
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 英彦
(74)【代理人】
【識別番号】100183519
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻田 芳恵
(74)【代理人】
【識別番号】100196483
【弁理士】
【氏名又は名称】川嵜 洋祐
(74)【代理人】
【識別番号】100160749
【弁理士】
【氏名又は名称】飯野 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100160255
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 祐輔
(74)【代理人】
【識別番号】100182132
【弁理士】
【氏名又は名称】河野 隆
(74)【代理人】
【識別番号】100172683
【弁理士】
【氏名又は名称】綾 聡平
(74)【代理人】
【識別番号】100219265
【弁理士】
【氏名又は名称】鈴木 崇大
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】チャータッシュ，エリオット・ケー
(72)【発明者】
【氏名】ビービ，エイミー・エム
(72)【発明者】
【氏名】チェン，ジャイソン・ケー
(72)【発明者】
【氏名】ドブレンコフ，コンスタンティン
(72)【発明者】
【氏名】リー，クレア・エイチ
(72)【発明者】
【氏名】ヴネク，リチャード
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4C086
4C206
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084MA16
4C084MA66
4C084NA05
4C084ZA082
4C084ZB261
4C084ZC442
4C084ZC452
4C084ZC751
4C085AA13
4C085AA14
4C085BB11
4C085CC21
4C085DD62
4C085EE01
4C085EE03
4C085GG02
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB05
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA16
4C086MA66
4C086NA05
4C086ZB26
4C086ZC75
4C206AA01
4C206AA02
4C206JB16
4C206KA01
4C206MA01
4C206MA02
4C206MA04
4C206MA36
4C206MA86
4C206NA05
4C206ZB26
4C206ZC75
4H045AA10
4H045AA30
4H045BA09
4H045CA40
4H045DA76
4H045EA20
4H045FA74
(57)【要約】
本発明は、抗ＣＤ２７抗体を単独療法として又はその組合せの一部として投与することによる、癌の治療方法に関する。
【選択図】図１Ａ
【選択図】図１Ａ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
重鎖および軽鎖を含む抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントの約２ｍｇ～約７００ｍｇを患者に投与することを含む、患者における癌の治療方法であって、ここで、軽鎖は、それぞれ配列番号４、５および６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲを含み、そして、重鎖は、それぞれ配列番号１、２および３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲを含む、前記方法。
【請求項2】
抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが、静脈内注入により投与される、請求項１記載の方法。
【請求項3】
患者に２ｍｇの抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される、請求項１または２記載の方法。
【請求項4】
患者に７ｍｇの抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される、請求項１または２記載の方法。
【請求項5】
患者に２０ｍｇの抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される、請求項１または２記載の方法。
【請求項6】
患者に３０ｍｇの抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される、請求項１または２記載の方法。
【請求項7】
患者に７０ｍｇの抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される、請求項１または２記載の方法。
【請求項8】
患者に２００ｍｇの抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される、請求項１または２記載の方法。
【請求項9】
患者に７００ｍｇの抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される、請求項１または２記載の方法。
【請求項10】
患者に約３０ｍｇ、約２００ｍｇまたは約２００ｍｇ～約７００ｍｇの用量の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される、請求項１記載の方法。
【請求項11】
患者に抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントを、第１日に、そしてその後は約３週間～約６週間後に少なくとも１回投与される、請求項１～１０のいずれか１項記載の方法。
【請求項12】
抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが重鎖および軽鎖を含み、そしてここで、重鎖が、配列番号７を含む重鎖可変領域を含み、そして、軽鎖が、配列番号９を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１～１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項13】
抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが重鎖および軽鎖を含み、そしてここで、重鎖が配列番号８のアミノ酸配列を含み、そして、軽鎖が配列番号１０のアミノ酸配列を含む、請求項１～１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項14】
抗ＣＤ２７抗体が患者に投与される、請求項１～１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項15】
抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性フラグメントと共投与される、請求項１～１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項16】
抗ＣＤ２７抗体が、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性フラグメントと共製剤化される、請求項１～１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項17】
抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントが、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、ヒトＰＤ－１へのヒトＰＤ－Ｌ１の結合を遮断する、請求項１５または１６記載の方法。
【請求項18】
抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントが、ヒトＰＤ－１へのヒトＰＤ－Ｌ２の結合をも遮断する、請求項１７記載の方法。
【請求項19】
抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントが、（ａ）配列番号１１、１２および１３の軽鎖ＣＤＲ、ならびに、（ｂ）配列番号１６、１７および１８の重鎖ＣＤＲを含む、請求項１８記載の方法。
【請求項20】
抗ＰＤ－１抗体が重鎖および軽鎖を含み、そしてここで、重鎖が、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、そして、軽鎖が、配列番号１４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１９記載の方法。
【請求項21】
抗ＰＤ－１抗体が重鎖および軽鎖を含み、そしてここで、重鎖が配列番号２０のアミノ酸配列を含み、そして、軽鎖が配列番号１５のアミノ酸配列を含む、請求項２０記載の方法。
【請求項22】
抗ＰＤ－１抗体がペンブロリズマブである、請求項１５記載の方法。
【請求項23】
抗ＰＤ－１抗体がペンブロリズマブ変異体である、請求項１５記載の方法。
【請求項24】
抗ＰＤ－１抗体がニボルマブである、請求項１５記載の方法。
【請求項25】
抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ、デュルバルマブまたはアベルマブである、請求項１５記載の方法。
【請求項26】
抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが、３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）投与される、請求項１～２５のいずれか１項記載の方法。
【請求項27】
抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが、６週間ごとに（Ｑ６Ｗ）投与される、請求項１～２５のいずれか１項記載の方法。
【請求項28】
抗ＰＤ－１抗体が、静脈内注入により２００ｍｇで第１日に、そしてその後は３週間に１回投与される、請求項１５～２７のいずれか１項記載の方法。
【請求項29】
抗ＰＤ－１抗体が、を静脈内注入により４００ｍｇで第１日に、そしてその後は６週間に１回投与される、請求項１５～２７のいずれか１項記載の方法。
【請求項30】
抗ＣＤ２７抗体が患者に投与される、請求項１５～２７のいずれか１項記載の方法。
【請求項31】
抗ＰＤ－１抗体が、重鎖および軽鎖を含むヒト化抗ＰＤ－１抗体であり、そしてここで、重鎖は、それぞれ配列番号１６、１７および１８の重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、そして、軽鎖は、それぞれ配列番号１１、１２および１３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み、そして、抗ＣＤ２７抗体が、重鎖および軽鎖を含むヒト化抗ＣＤ２７抗体であり、そしてここで、重鎖は、それぞれ配列番号１、２および３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、そして、軽鎖は、それぞれ配列番号４、５および６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む、請求項１５または１６記載の方法。
【請求項32】
抗ＰＤ－１抗体が重鎖および軽鎖を含み、そしてここで、重鎖は、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、そして、軽鎖は、配列番号１４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、そして、抗ＣＤ２７抗体が重鎖および軽鎖を含み、そしてここで、重鎖は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、そして、軽鎖は、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１５または１６記載の方法。
【請求項33】
抗ＰＤ－１抗体が重鎖および軽鎖を含み、そしてここで、重鎖は配列番号２０のアミノ酸配列を含み、そして、軽鎖は配列番号１５のアミノ酸配列を含み、そして、抗ＣＤ２７抗体が重鎖および軽鎖を含み、そしてここで、重鎖は配列番号８のアミノ酸配列を含み、そして、軽鎖は配列番号１０のアミノ酸配列を含む、請求項１５または１６記載の方法。
【請求項34】
抗ＰＤ－１抗体が、静脈内注入により２００ｍｇで第１日に、そしてその後は３週間に１回投与され、そして、抗ＣＤ２７抗体が、静脈内注入により３０ｍｇで第１日に、そしてその後は３週間に１回投与される、請求項１５、１６または３１～３３のいずれか１項記載の方法。
【請求項35】
抗ＰＤ－１抗体が、静脈内注入により４００ｍｇで第１日に、そしてその後は６週間に１回投与され、そして、抗ＣＤ２７抗体が、静脈内注入により３０ｍｇで第１日に、そしてその後は６週間に１回投与される、請求項１５、１６または３１～３３のいずれか１項記載の方法。
【請求項36】
抗ＰＤ－１抗体が、抗ＣＤ２７抗体と共製剤化される、請求項３１～３５のいずれか１項記載の方法。
【請求項37】
癌が固形腫瘍を含む、請求項１～３６のいずれか１項記載の方法。
【請求項38】
癌が、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および子宮内膜癌からなる群から選択される、請求項１～３７のいずれか１項記載の方法。
【請求項39】
該方法が、カルボプラチンおよび／またはペメトレキセドを投与することを更に含む、請求項１～３９のいずれか１項記載の方法。
【請求項40】
患者が、以前に抗ＰＤ－１もしくは抗ＰＤ－Ｌ１療法で治療されていない、または以前の抗ＰＤ－１もしくは抗ＰＤ－Ｌ１療法を受けている間に進行性であることが確認されている、請求項１～３８のいずれか１項記載の方法。
【請求項41】
患者が、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントの前に鎮痛薬および／または抗ヒスタミン薬を投与される、請求項１～３８のいずれか１項記載の方法。
【請求項42】
癌の治療における療法における使用のための、請求項１～４１のいずれか１項記載の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントの使用。
【請求項43】
抗ＣＤ２７抗体または抗原結合性フラグメントが、薬学的に許容される担体または希釈剤と組合される、請求項４２記載の使用。
【請求項44】
少なくとも１つの治療用物質を更に含む、請求項４２または４３記載の使用。
【請求項45】
前記の少なくとも１つの治療用物質が、前記請求項のいずれか１項における抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性フラグメントである、請求項４４記載の使用。
【請求項46】
抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性フラグメントと共投与される、請求項４５記載の使用。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願に対する相互参照
本出願は２０１９年１１月１日付出願の米国仮特許出願第６２／９２９，５３８（その全体を参照により本明細書に組み入れることとする）からの優先権を主張するものである。
本出願は２０１９年１１月１日付出願の米国仮特許出願第６２／９２９，５３８（その全体を参照により本明細書に組み入れることとする）からの優先権を主張するものである。
【0002】
発明の分野
本発明は、がん（以下、癌と表記される）の治療に有用な抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントの投与計画に関する。特に、本発明は、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントを投与することを含む単独療法における投与計画、そしてまた、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントと、少なくとも１つの追加的な治療用物質、例えば、プログラム死（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｄｅａｔｈ）１タンパク質（ＰＤ－１）またはプログラム死リガンド（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｄｅａｔｈ Ｌｉｇａｎｄ）１（ＰＤ－Ｌ１）に対する抗体とを投与することを含む併用療法における投与計画に関する。
本発明は、がん（以下、癌と表記される）の治療に有用な抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントの投与計画に関する。特に、本発明は、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントを投与することを含む単独療法における投与計画、そしてまた、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントと、少なくとも１つの追加的な治療用物質、例えば、プログラム死（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｄｅａｔｈ）１タンパク質（ＰＤ－１）またはプログラム死リガンド（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｄｅａｔｈ Ｌｉｇａｎｄ）１（ＰＤ－Ｌ１）に対する抗体とを投与することを含む併用療法における投与計画に関する。
【背景技術】
【0003】
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体ファミリースーパーメンバーである分化抗原群（ＣＤ）２７は、ヒトＴ細胞上の膜分子として特定された（ｖａｎ Ｌｉｅｒら，１９８７，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：１５８９－９６）。現在の証拠によると、ＣＤ２７は、ＴＮＦファミリーメンバーである単一リガンドＣＤ７０を有する（Ｇｏｏｄｗｉｎら，１９９３，Ｃｅｌｌ ７３：４４７－５６）。
【0004】
ＣＤ２７は専ら造血細胞、特にリンパ球系列の造血細胞、すなわち、Ｔリンパ球（Ｔ細胞）、Ｂリンパ球（Ｂ細胞）およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞により発現される。ＣＤ２７は、最初は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）刺激に対する増殖応答を増強するヒトＴ細胞共刺激分子として定められていた（ｖａｎ Ｌｉｅｒら，１９８７，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：１５８９－９６）。ＣＤ２７のリガンドであるＣＤ７０の存在はＣＤ２７媒介性共刺激の時機および持続性を決定する。
【0005】
未成熟樹状細胞におけるＣＤ７０のトランスジェニック発現は、ウイルスまたは腫瘍に対する免疫寛容をＣＤ８＋ Ｔ細胞応答性に変換するのに十分であった。同様に、アゴニスト性可溶性ＣＤ７０は、そのようなペプチド免疫化の際にＣＤ８＋ Ｔ細胞応答を促進し（Ｒｏｗｌｅｙら，２００４，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７２：６０３９－６０４６）、ＣＤ７０トランスジェニックマウスにおいて、ＴＣＲ刺激に応答するＣＤ４＋およびＣＤ８＋ エフェクター細胞形成が著しく促進された（Ａｒｅｎｓら，２００１，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １５：８０１－１２；Ｔｅｓｓｅｌａａｒら，２００３，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ４：４９－５４；Ｋｅｌｌｅｒら，２００８，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２９：３３４－３４６）。マウスリンパ腫モデルにおいて、ＣＤ７０遺伝子導入または抗マウスＣＤ２７抗体の注射の際に腫瘍拒絶が改善された（Ａｒｅｎｓら，２００３，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １９９：１５９５－１６０５；Ｆｒｅｎｃｈら，２００７，Ｂｌｏｏｄ １０９：４８１０－１５；ＳａｋａｎｉｓｈｉおよびＹａｇｉｔａ，２０１０，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．３９３：８２９－８３５；ならびにＰＣＴ公開番号ＷＯ ２００８／０５１４２４；ＷＯ ２０１２／００４３６７）。
【0006】
ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１２／００４３６７に、免疫応答のＣＤ２７媒介性共刺激を活性化するために架橋を必要としない最初の抗ヒトアゴニスト抗体（ｈＣＤ２７．１５と称される）が記載されている。また、架橋の際にＣＤ２７を活性化する１Ｆ５と称される抗ヒトＣＤ２７抗体が開示された（ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１１／１３０４３４およびＶｉｔａｌｅら，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１２，１８（１４）：３８１２－３８２１を参照されたい）。しかし、カニクイザル由来のＡ５９Ｔ ＳＮＰおよびＣＤ２７を有するヒトＣＤ２７に結合する能力を含む、改善された特性を有する抗ヒトＣＤ２７抗体を開発することが当技術分野において尚も必要とされている。
【0007】
抗ＣＤ２７抗体の単独療法または抗ＰＤ－１もしくは抗ＰＤ－Ｌ１療法との併用療法の投与計画の選択は、該物質の血清または組織代謝回転速度、症状のレベル、該物質の免疫原性、抗薬物抗体エンドポイント、および治療される個体の標的細胞、組織または器官の利用可能性、ならびに安全性を含む幾つかの要因に左右される。抗薬物抗体の形成は治療量での薬物曝露を混乱させる可能性があり、その後の注入関連毒性を刺激しうる。また、抗ＣＤ２７および／または抗ＰＤ－１／抗ＰＤ－Ｌ１治療は、免疫刺激と、安全性に影響を及ぼすサイトカイン放出の可能性とをもたらしうる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】ＷＯ２００８／０５１４２４号
【特許文献2】ＷＯ ２０１２／００４３６７号
【特許文献3】ＷＯ２０１１／１３０４３４号
【非特許文献】
【0009】
【非特許文献1】Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：１５８９－９６、１９８７
【非特許文献2】Ｃｅｌｌ ７３：４４７－５６、１９９３
【非特許文献3】Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７２：６０３９－６０４６、２００４
【非特許文献4】Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １５：８０１－１２、２００１
【非特許文献5】Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ４：４９－５４、２００３
【非特許文献6】Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２９：３３４－３４６、２００８
【非特許文献7】Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １９９：１５９５－１６０５、２００３
【非特許文献8】Ｂｌｏｏｄ １０９：４８１０－１５、２００７
【非特許文献9】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．３９３：８２９－８３５、２０１０
【非特許文献10】Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，１８（１４）：３８１２－３８２１、２０１２
【発明の概要】
【0010】
発明の概括
本発明の１つの態様は、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントを対象または患者に投与することを含む、対象または患者における癌の治療方法を提供する。種々の実施形態において、抗体はヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体である。種々の実施形態において、抗体は、単離された抗体である。
本発明の１つの態様は、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントを対象または患者に投与することを含む、対象または患者における癌の治療方法を提供する。種々の実施形態において、抗体はヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体である。種々の実施形態において、抗体は、単離された抗体である。
【0011】
種々の実施形態において、抗体またはその抗原結合性フラグメントは重鎖および軽鎖を含み、ここで、重鎖は配列番号１、２および３のアミノ酸配列の重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、軽鎖は配列番号４、５および６のアミノ酸配列の軽鎖ＣＤＲを含む。例えば、軽鎖は３つのＣＤＲを含み、重鎖は３つのＣＤＲを含む。該方法の種々の実施形態において、重鎖ＣＤＲ１は配列番号１のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２は配列番号２のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３は配列番号３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は配列番号４のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は配列番号５のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３は配列番号６のアミノ酸配列を含む。例えば、重鎖が含む重鎖ＣＤＲ１は配列番号１のアミノ酸配列からなり、重鎖ＣＤＲ２は配列番号２のアミノ酸配列からなり、重鎖ＣＤＲ３は配列番号３のアミノ酸配列からなり、軽鎖ＣＤＲ１は配列番号４のアミノ酸配列からなり、軽鎖ＣＤＲ２は配列番号５のアミノ酸配列からなり、軽鎖ＣＤＲ３は配列番号６のアミノ酸配列からなる。
【0012】
種々の実施形態において、抗体またはその抗原結合性フラグメントは重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。種々の実施形態において、重鎖可変領域は配列番号１、２および３のアミノ酸配列の３つのＣＤＲを含み、軽鎖は配列番号４、５および６のアミノ酸配列の３つの軽鎖ＣＤＲを含む。
【0013】
該方法の種々の実施形態において、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは静脈内注入により投与される。種々の実施形態において、静脈内注入は、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントの前に鎮痛薬および／または抗ヒスタミン剤を投与することを含む。種々の実施形態において、鎮痛薬および／または抗ヒスタミン薬は抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントの投与の３時間未満、２．５時間未満、２時間未満、１．５時間未満または１時間未満前に投与される。種々の実施形態において、抗ヒスタミン薬はジフェンヒドラミンである。例えば、ジフェンヒドラミンは約５０ｍｇの用量で投与される。例えば、ジフェンヒドラミンは経口投与される。種々の実施形態において、鎮痛薬はアセトアミノフェンである。例えば、アセトアミノフェンは約５００～約１０００ｍｇの用量で投与される。種々の実施形態において、アセトアミノフェンは経口投与される。
【0014】
該方法の種々の実施形態において、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは１回投与される。該方法の種々の実施形態において、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは少なくとも１回投与される。該方法の種々の実施形態において、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは複数回、例えば２回、３回、４回、５回またはそれ以上投与される。
【0015】
種々の実施形態において、抗体またはその抗原結合性フラグメントは１用量で投与される。例えば、対象または患者に約２ｍｇ、約７ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約７０ｍｇ、約２００ｍｇまたは約７００ｍｇの用量が投与される。種々の実施形態において、抗体またはその抗原結合性フラグメントは複数用量で投与される。
【0016】
種々の実施形態において、抗体またはその抗原結合性フラグメントは約２ｍｇ～約７００ｍｇの用量で投与される。例えば、対象または患者に約２ｍｇ、約７ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約７０ｍｇ、約２００ｍｇまたは約７００ｍｇが投与される。該方法の種々の実施形態において、対象または患者に２ｍｇの抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。該方法の種々の実施形態において、対象または患者に７ｍｇの抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。該方法の種々の実施形態において、対象または患者に２０ｍｇの抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。該方法の種々の実施形態において、対象または患者に３０ｍｇの抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。該方法の種々の実施形態において、対象または患者に７０ｍｇの抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。該方法の種々の実施形態において、対象または患者に２００ｍｇの抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。該方法の種々の実施形態において、対象または患者に７００ｍｇの抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。該方法の種々の実施形態において、対象または患者に約２００ｍｇ～約７００ｍｇの用量の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。該方法の種々の実施形態において、対象または患者に約３０ｍｇ～約７００ｍｇの用量の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。該方法の種々の実施形態において、対象または患者に約３０ｍｇ、約２００ｍｇまたは約２００ｍｇ～約７００ｍｇの用量の抗ＣＤ２７抗体または抗原結合性フラグメントが投与される。該方法の種々の実施形態において、対象または患者に約３０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。該方法の種々の実施形態において、対象または患者に約７０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。
【0017】
該方法の種々の実施形態において、対象または患者に第１日に、そしてその後は３週間に１回、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。種々の実施形態において、対象または患者に単独療法として抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。種々の実施形態において、対象または患者に併用療法として抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。
【0018】
該方法の種々の実施形態において、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは重鎖および軽鎖を含み、ここで、重鎖は、配列番号７および配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【0019】
該方法の種々の実施形態において、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは重鎖および軽鎖を含み、ここで、重鎖は配列番号８のアミノ酸配列を含み、軽鎖は配列番号１０のアミノ酸配列を含む。
【0020】
該方法の種々の実施形態において、抗ＣＤ２７抗体は対象または患者に投与される。種々の実施形態において、対象または患者に単独療法として抗ＣＤ２７抗体が投与される。種々の実施形態において、対象または患者に併用療法として抗ＣＤ２７抗体が投与される。例えば、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性フラグメントと同時投与される。該方法の種々の実施形態において、抗ＣＤ２７抗体は抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性フラグメントと共に製剤化（処方）される。
【0021】
該方法の種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントはヒトＰＤ－１に特異的に結合し、ヒトＰＤ－１へのヒトＰＤ－Ｌ１の結合を遮断する。該方法の種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントはまた、ヒトＰＤ－１へのヒトＰＤ－Ｌ２の結合を遮断する。該方法の種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントは、（ａ）配列番号１６、１７および１８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ、ならびに（ｂ）配列番号１１、１２および１３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲを含む。
【0022】
該方法の種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントは重鎖および軽鎖を含み、ここで、重鎖は、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は、配列番号１４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。該方法の種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は重鎖および軽鎖を含み、ここで、重鎖は配列番号２０のアミノ酸配列を含み、軽鎖は配列番号１５のアミノ酸配列を含む。
【0023】
該方法の種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブである。該方法の種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブ変異体である。
【0024】
該方法の種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブである。該方法の種々の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブ、デュルバルマブまたはアベルマブである。
【0025】
該方法の種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は静脈内注入により２００ｍｇで第１日に、そしてその後は３週間に１回投与される。該方法の種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は静脈内注入により４００ｍｇで第１日に、そしてその後は６週間に１回投与される。
【0026】
該方法の種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、重鎖および軽鎖を含むヒト化抗ＰＤ－１抗体であり、ここで、軽鎖は、配列番号１１、１２および１３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み、重鎖は、配列番号１６、１７および１８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、抗ＣＤ２７抗体は、重鎖および軽鎖を含むヒト化抗ＣＤ２７抗体であり、ここで、重鎖は、配列番号１、２および３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は、配列番号４、５および６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む。
【0027】
該方法の種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は重鎖および軽鎖を含み、ここで、重鎖は、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は、配列番号１４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、抗ＣＤ２７抗体は重鎖および軽鎖を含み、ここで、重鎖は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【0028】
該方法の種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は重鎖および軽鎖を含み、ここで、重鎖は配列番号２０のアミノ酸配列を含み、軽鎖は配列番号１５のアミノ酸を含み、抗ＣＤ２７抗体は重鎖および軽鎖を含み、ここで、重鎖は配列番号８のアミノ酸配列を含み、軽鎖は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【0029】
該方法の種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は静脈内注入により２００ｍｇで第１日に、そしてその後は３週間に１回投与され、抗ＣＤ２７抗体は静脈内注入により２００ｍｇで第１日に、そしてその後は３週間に１回投与される。
【0030】
該方法の種々の実施形態において、対象または患者に第１日に、そしてその後は２、３週間または数週間に少なくとも１回、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。例えば、対象または患者に第１日および約３週間～約６週間後に抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。該方法の種々の実施形態において、対象または患者に第１日に、そしてその後は３週間ごとに、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。該方法の種々の実施形態において、対象または患者に第１日に、そしてその後は６週間ごとに、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。
【0031】
該方法の種々の実施形態において、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは重鎖および軽鎖を含み、ここで、重鎖は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【0032】
該方法の種々の実施形態において、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは重鎖および軽鎖を含み、ここで、重鎖は配列番号８のアミノ酸配列を含み、軽鎖は配列番号１０のアミノ酸配列を含む。
【0033】
該方法の種々の実施形態において、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性フラグメントと共に投与される。
【0034】
該方法の種々の実施形態において、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性フラグメントと共に製剤化される。該方法の種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントはヒトＰＤ－１に特異的に結合し、ヒトＰＤ－１へのヒトＰＤ－Ｌ１の結合を遮断する。
【0035】
該方法の種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントはまた、ヒトＰＤ－１へのヒトＰＤ－Ｌ２の結合を遮断する。該方法の種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントは、（ａ）配列番号１１、１２および１３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ、および（ｂ）配列番号１６、１７および１８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲを含む。
【0036】
該方法の種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は重鎖および軽鎖を含み、ここで、重鎖は、配列番号１９のアミノ酸配列含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は、配列番号１４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【0037】
該方法の種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は重鎖および軽鎖を含み、ここで、重鎖は配列番号２０のアミノ酸配列を含み、軽鎖は配列番号１５のアミノ酸配列を含む。
【0038】
該方法の種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブである。該方法の種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブ変異体である。
【0039】
該方法の種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブである。
【0040】
該方法の種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体および抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは共投与される。該方法の種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体および抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは共製剤化される。
【0041】
該方法の種々の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブ、デュルバルマブまたはアベルマブである。
【0042】
該方法の種々の実施形態において、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）投与される。
【0043】
該方法の種々の実施形態において、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは６週間ごとに（Ｑ６Ｗ）投与される。
【0044】
種々の実施形態において、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは注入剤として投与される。種々の実施形態において、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは或る期間にわたって注入剤として投与される。例えば、期間は少なくとも約３０分、約４５分、約６０分または約９０分である。種々の実施形態において、期間は９０分である。
【0045】
種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントは注入剤として投与される。種々の実施形態において、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは或る期間にわたって注入剤として投与される。例えば、期間は少なくとも約３０分である。種々の実施形態において、期間は３０分である。
【0046】
種々の実施形態において、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントはバイアルから投与される。例えば、バイアルの容量は約１ミリリットル（ｍＬまたはｍｌ）である。
【0047】
種々の実施形態において、バイアル中の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントの濃度は約５０ｍｇ／ｍｌである。
【0048】
該方法の種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は静脈内注入により２００ｍｇで第１日に、そしてその後は３週間に１回投与される。該方法の種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は静脈内注入により４００ｍｇで第１日に、そしてその後は６週間に１回投与される。
【0049】
該方法の種々の実施形態において、抗ＣＤ２７抗体は対象または患者に投与される。該方法の種々の実施形態において、該抗ＣＤ２７抗原結合性フラグメントは対象または患者に投与される。
【0050】
該方法の種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、重鎖および軽鎖を含むヒト化抗ＰＤ－１抗体であり、ここで、重鎖は、配列番号１６、１７および１８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は、配列番号１１、１２および１３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み、抗ＣＤ２７抗体は、重鎖および軽鎖を含むヒト化抗ＣＤ２７抗体でり、ここで、重鎖は、配列番号１、２および３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は、配列番号４、５および６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む。
【0051】
該方法の種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は重鎖および軽鎖を含み、ここで、重鎖は、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は、配列番号１４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、抗ＣＤ２７抗体は重鎖および軽鎖を含み、ここで、重鎖は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【0052】
該方法の種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は重鎖および軽鎖を含み、ここで、重鎖は配列番号２０のアミノ酸配列を含み、軽鎖は配列番号１５のアミン酸配列を含み、抗ＣＤ２７抗体は重鎖および軽鎖を含み、ここで、重鎖は配列番号８のアミノ酸配列を含み、軽鎖は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【0053】
該方法の種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は静脈内注入により２００ｍｇで第１日に、そしてその後は３週間に１回投与され、抗ＣＤ２７抗体は静脈内注入により３０ｍｇで第１日に、そしてその後は３週間に１回投与される。
【0054】
該方法の種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は静脈内注入により４００ｍｇで第１日に、そしてその後は６週間に１回投与され、抗ＣＤ２７抗体は静脈内注入により３０ｍｇで第１日に、そして６週間に１回投与される。
【0055】
該方法の種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は抗ＣＤ２７抗体と共に製剤化される。
【0056】
該方法の種々の実施形態において、癌は固形腫瘍癌であり、および／または少なくとも１つの固形腫瘍もしくは複数の固形腫瘍の存在により特徴付けられる。該方法の種々の実施形態において、癌は少なくとも１つの進行固形腫瘍の存在により特徴付けられる。該方法の種々の実施形態において、癌は、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および子宮内膜癌からなる群から選択される。
【0057】
種々の実施形態において、該方法は、カルボプラチンおよび／またはペメトレキセドを投与することを更に含む。種々の実施形態において、該方法は、カルボプラチンとペメトレキセドとの組合せを投与することを更に含む。例えば、カルボプラチンおよびペメトレキセドは抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントの後に（ＰＤ－１抗体または抗原結合性フラグメントと共にまたは組合せて）投与される。
【0058】
該方法の種々の実施形態において、対象または患者は以前に抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１療法で治療されていない、あるいは以前の抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１療法を受けた際に進行性であることが確認されている。
【0059】
該方法の種々の実施形態において、患者に、抗体またはその抗原結合性フラグメントを投与する前に、前投与される。種々の実施形態において、前投与は、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントの前に、鎮痛薬および／または抗ヒスタミン薬を投与することを含む。種々の実施形態において、鎮痛薬および／または抗ヒスタミン薬は抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントの投与の３時間未満、２．５時間未満、２時間未満、１．５時間未満または１時間未満前に投与される。種々の実施形態において、抗ヒスタミン薬はジフェンヒドラミンである。例えば、前投与は、ジフェンヒドラミンを約５０ｍｇの用量で投与することを含む。例えば、投与は経口投与である。種々の実施形態において、鎮痛薬はアセトアミノフェンである。例えば、前投与は、アセトアミノフェンを約５００～約１０００ｍｇの用量で投与することを含む。種々の実施形態において、投与は経口投与である。
【0060】
本発明の１つの態様は、対象または患者における癌の治療における使用のための抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントを提供する。種々の実施形態において、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは重鎖および軽鎖を含み、ここで、重鎖は配列番号１、２および３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲを含み、軽鎖は、配列番号４、５および６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲを含む。例えば、軽鎖は３つのＣＤＲを含み、重鎖は３つのＣＤＲを含む。該使用の種々の実施形態において、重鎖ＣＤＲ１は配列番号１のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２は配列番号２のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３は配列番号３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は配列番号４のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は配列番号５のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３は配列番号６のアミノ酸配列を含む。例えば、重鎖ＣＤＲ１は配列番号１のアミノ酸配列からなり、重鎖ＣＤＲ２は配列番号２のアミノ酸配列からなり、重鎖ＣＤＲ３は配列番号３のアミノ酸配列からなり、軽鎖ＣＤＲ１は配列番号４のアミノ酸配列からなり、軽鎖ＣＤＲ２は配列番号５のアミノ酸配列からなり、軽鎖ＣＤＲ３は配列番号６のアミノ酸配列からなる。
【0061】
種々の実施形態において、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域は、配列番号１、２および３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲを含み、軽鎖可変領域は、配列番号４、５および６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲを含む。例えば、軽鎖可変領域は３つのＣＤＲを含み、重鎖可変領域は３つのＣＤＲを含む。該使用の種々の実施形態において、重鎖可変領域ＣＤＲ１は配列番号１のアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域ＣＤＲ２は配列番号２のアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域ＣＤＲ３は配列番号３のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域ＣＤＲ１は配列番号４のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域ＣＤＲ２は配列番号５のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域ＣＤＲ３は配列番号６のアミノ酸配列を含む。例えば、重鎖可変領域ＣＤＲ１は配列番号１のアミノ酸配列からなり、重鎖可変領域ＣＤＲ２は配列番号２のアミノ酸配列からなり、重鎖可変領域ＣＤＲ３は配列番号３のアミノ酸配列からなり、軽鎖可変領域ＣＤＲ１は配列番号４のアミノ酸配列からなり、軽鎖可変領域ＣＤＲ２は配列番号５のアミノ酸配列からなり、軽鎖可変領域ＣＤＲ３は配列番号６のアミノ酸配列からなる。
【0062】
種々の実施形態において、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは静脈内注入により投与される。種々の実施形態において、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは静脈内注入のために製剤化（処方）される。種々の実施形態において、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは１回投与される。種々の実施形態において、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは複数回投与される。種々の実施形態において、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントはＱ３Ｗで投与される。種々の実施形態において、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントはＱ６Ｗで投与される。
【0063】
種々の実施形態において、静脈内注入は、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントの前に鎮痛薬および／または抗ヒスタミン剤を投与することを含む。種々の実施形態において、抗ヒスタミン薬はジフェンヒドラミンである。種々の実施形態において、鎮痛薬および／または抗ヒスタミン薬は抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントの投与の３時間未満、２．５時間未満、２時間未満、１．５時間未満または１時間未満前に投与される。例えば、ジフェンヒドラミンは約５０ｍｇの用量で投与される。例えば、ジフェンヒドラミンは経口投与される。種々の実施形態において、鎮痛薬はアセトアミノフェンである。例えば、アセトアミノフェンは約５００～約１０００ｍｇの用量で投与される。種々の実施形態において、アセトアミノフェンは経口投与される。
【0064】
種々の実施形態において、抗体またはその抗原結合性フラグメントは１用量で投与される。例えば、対象または患者に約２ｍｇ、約７ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約７０ｍｇ、約２００ｍｇまたは約７００ｍｇの用量で投与される。種々の実施形態において、抗体またはその抗原結合性フラグメントは複数用量で投与される。例えば、対象または患者に、そのような使用のために、合計で約２ｍｇ、約７ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約７０ｍｇ、約２００ｍｇまたは約７００ｍｇとなる複数用量で投与される。
【0065】
種々の実施形態において、抗体またはその抗原結合性フラグメントは約２ｍｇ～約７００ｍｇの用量で投与される。例えば、対象または患者に、そのような使用のために、約２ｍｇ、約７ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約７０ｍｇ、約２００ｍｇまたは約７００ｍｇの抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。種々の実施形態において、対象または患者に２ｍｇの抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。種々の実施形態において、対象または患者に７ｍｇの抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。種々の実施形態において、対象または患者に２０ｍｇの抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。種々の実施形態において、対象または患者に３０ｍｇの抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。種々の実施形態において、対象または患者に７０ｍｇの抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。種々の実施形態において、対象または患者に２００ｍｇの抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。該使用の種々の実施形態において、対象または患者に７００ｍｇの抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。種々の実施形態において、対象または患者に約２００ｍｇ～約７００ｍｇの用量の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。種々の実施形態において、対象または患者に約３０ｍｇ～約７００ｍｇの用量の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。種々の実施形態において、対象または患者に約３０ｍｇ、約２００ｍｇまたは約２００ｍｇ～約７００ｍｇの用量の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。種々の実施形態において、対象または患者に約３０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。
【0066】
該使用の種々の実施形態において、対象または患者に、そのような使用のために、第１日に、そしてその後は３週間に１回、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。種々の実施形態において、対象または患者に単独療法として抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。種々の実施形態において、対象または患者に併用療法として抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。
【0067】
種々の実施形態において、そのような使用のための抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは重鎖および軽鎖を含み、ここで、重鎖は配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【0068】
種々の実施形態において、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは重鎖および軽鎖を含み、ここで、重鎖は配列番号８のアミノ酸配列を含み、軽鎖は配列番号１０のアミノ酸配列を含む。
【0069】
種々の実施形態において、そのような使用のために抗ＣＤ２７抗体または抗原結合性フラグメントが対象または患者に投与される。種々の実施形態において、対象または患者に単独療法として抗ＣＤ２７抗体または抗原結合性フラグメントが投与される。種々の実施形態において、対象または患者に併用療法として抗ＣＤ２７抗体または抗原結合性フラグメントが投与される。例えば、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性フラグメントと共に投与される。該使用の種々の実施形態において、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性フラグメントと共に製剤化される。
【0070】
種々の実施形態において、そのような使用のための抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントはヒトＰＤ－１に特異的に結合し、ヒトＰＤ－１へのヒトＰＤ－Ｌ１の結合を遮断する。種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントはまた、ヒトＰＤ－１へのヒトＰＤ－Ｌ２の結合を遮断する。種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントは、（ａ）配列番号１６、１７および１８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ、ならびに（ｂ）配列番号１１、１２および１３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲを含む。
【0071】
種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は重鎖および軽鎖を含み、ここで、重鎖は、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は、配列番号１４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は重鎖および軽鎖を含み、ここで、重鎖は配列番号２０のアミノ酸配列を含み、軽鎖は配列番号１５のアミノ酸配列を含む。
【0072】
種々の実施形態において、そのような使用のための抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブである。種々の実施形態において、そのような使用のための抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブ変異体である。
【0073】
種々の実施形態において、そのような使用のための抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントおよび抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは共投与される。種々の実施形態において、そのような使用のための抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントおよび抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは共製剤化される。該使用の種々の実施形態において、そのような使用のための抗ＰＤ－１抗体はニボルマブである。種々の実施形態において、そのような使用のための抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブ、デュルバルマブまたはアベルマブである。
【0074】
種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントは静脈内注入により２００ｍｇで第１日に、そしてその後は３週間に１回投与される。種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントは静脈内注入により４００ｍｇで第１日に、そしてその後は６週間に１回投与される。
【0075】
種々の実施形態において、そのような使用のための抗ＰＤ－１抗体は、重鎖および軽鎖を含むヒト化抗ＰＤ－１抗体であり、ここで、軽鎖は配列番号１１、１２および１３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み、重鎖は、配列番号１６、１７および１８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、抗ＣＤ２７抗体は、重鎖および軽鎖を含むヒト化抗ＣＤ２７抗体であり、ここで、重鎖は、配列番号１、２および３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は、配列番号４、５および６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む。
【0076】
種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は重鎖および軽鎖を含み、ここで、重鎖は、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は、配列番号１４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、抗ＣＤ２７抗体は重鎖および軽鎖を含み、ここで、重鎖は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【0077】
種々の実施形態において、そのような使用のための抗ＰＤ－１抗体は重鎖および軽鎖を含み、ここで、重鎖は配列番号１５のアミノ酸配列を含み、軽鎖は配列番号２０のアミノ酸配列を含み、抗ＣＤ２７抗体は重鎖および軽鎖を含み、ここで、重鎖は配列番号８のアミノ酸配列を含み、軽鎖は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【0078】
種々の実施形態において、そのような使用のための抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントは静脈内注入により２００ｍｇで第１日に、そしてその後は３週間に１回投与され、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは静脈内注入により２００ｍｇで第１日に、そしてその後は３週間に１回投与される。
【0079】
種々の実施形態において、対象または患者に抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが第１日に、そしてその後は毎週または数週間に少なくとも１回投与される。例えば、対象または患者に抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが第１日に、そして約３週間～約６週間後に投与される。
【0080】
種々の実施形態において、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは重鎖および軽鎖を含み、ここで、重鎖は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【0081】
種々の実施形態において、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは重鎖および軽鎖を含み、ここで、重鎖は配列番号８のアミノ酸配列を含み、軽鎖は配列番号１０のアミノ酸配列を含む。
【0082】
種々の実施形態において、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは、抗ＰＤ－１抗体もしくはその抗原結合性フラグメントまたは抗ＰＤ－Ｌ１抗体もしくはその抗原結合性フラグメントと共投与される。
【0083】
種々の実施形態において、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは、抗ＰＤ－１抗体もしくはその抗原結合性フラグメントまたは抗ＰＤ－Ｌ１抗体もしくはその抗原結合性フラグメントと共に投与される。
【0084】
種々の実施形態において、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは、抗ＰＤ－１抗体もしくはその抗原結合性フラグメントまたは抗ＰＤ－Ｌ１抗体もしくはその抗原結合性フラグメントと共製剤化される。
【0085】
種々の実施形態において、そのような使用のための抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントはヒトＰＤ－１に特異的に結合し、ヒトＰＤ－１へのヒトＰＤ－Ｌ１の結合を遮断する。
【0086】
種々の実施形態において、そのような使用のための抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントはまた、ヒトＰＤ－１へのヒトＰＤ－Ｌ２の結合を遮断する。
【0087】
種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントは、（ａ）配列番号１１、１２および１３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ、ならびに（ｂ）配列番号１６、１７および１８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲを含む。
【0088】
種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントは重鎖および軽鎖を含み、ここで、重鎖は、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は、配列番号１４を含む軽鎖可変領域を含む。
【0089】
種々の実施形態において、そのような使用のための抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントは重鎖および軽鎖を含み、ここで、重鎖は配列番号２０のアミノ酸配列を含み、軽鎖は配列番号１５のアミノ酸配列を含む。
【0090】
種々の実施形態において、そのような使用のための抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブである。種々の実施形態において、そのような使用のための抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブ変異体である。
【0091】
種々の実施形態において、そのような使用のための抗ＰＤ－１抗体はニボルマブである。
【0092】
種々の実施形態において、そのような使用のための抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブ、デュルバルマブまたはアベルマブである。
【0093】
種々の実施形態において、そのような使用のための抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントはＱ３Ｗで投与される。
【0094】
種々の実施形態において、そのような使用のための抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントはＱ６Ｗで投与される。
【0095】
種々の実施形態において、そのような使用のための抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントは静脈内注入により２００ｍｇで第１日に、そしてその後は３週間に１回投与される。種々の実施形態において、そのような使用のための抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントは静脈内注入により４００ｍｇで第１日に、そしてその後は６週間に１回投与される。
【0096】
種々の実施形態において、そのような使用のための抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは対象または患者に投与される。種々の実施形態において、そのような使用のためのその抗ＣＤ２７抗原結合性フラグメントは対象または患者に投与される。
【0097】
種々の実施形態において、そのような使用のための抗ＰＤ－１抗体は、重鎖および軽鎖を含むヒト化抗ＰＤ－１抗体であり、ここで、重鎖は、配列番号１６、１７および１８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は、配列番号１１、１２および１３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み、抗ＣＤ２７抗体は、重鎖および軽鎖を含むヒト化抗ＣＤ２７抗体であり、ここで、重鎖は、配列番号１、２および３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は、配列番号４、５および６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む。
【0098】
種々の実施形態において、そのような使用のための抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントは重鎖および軽鎖を含み、ここで、重鎖は、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は、配列番号１４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合断片は重鎖および軽鎖を含み、ここで、重鎖は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【0099】
種々の実施形態において、そのような使用のための抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントは重鎖および軽鎖を含み、ここで、重鎖は配列番号２０のアミノ酸配列を含み、軽鎖は配列番号１５のアミノ酸配列を含み、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合断片は重鎖および軽鎖を含み、ここで、重鎖は配列番号８のアミノ酸配列を含み、軽鎖は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【0100】
種々の実施形態において、そのような使用のための抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントは静脈内注入により２００ｍｇで第１日に、そしてその後は３週間に１回投与され、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは静脈内注入により３０ｍｇで第１日に、そしてその後は３週間に１回投与される。
【0101】
種々の実施形態において、そのような使用のための抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントは静脈内注入により４００ｍｇで第１日に、そしてその後は６週間に１回投与され、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは静脈内注入により３０ｍｇで第１日に、そしてその後は６週間に１回投与される。
【0102】
種々の実施形態において、そのような使用のための抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントは抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントと共製剤化される。種々の実施形態において、そのような使用のための抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントは抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントと共投与される。
【0103】
種々の実施形態において、そのような使用のための癌は少なくとも１つの固形腫瘍の存在によって特徴付けられる。例えば、少なくとも１つの固形腫瘍は進行固形腫瘍である。種々の実施形態において、癌は、ＴＮＢＣ、ＮＳＣＬＣおよび子宮内膜癌からなる群から選択される。
【0104】
種々の実施形態において、該使用はそのような使用のためにカルボプラチンおよび／またはペメトレキセドを更に含む。種々の実施形態において、該使用はそのような使用のためのカルボプラチンとペメトレキセドとの組合せを更に含む。
【0105】
種々の実施形態において、そのような使用のための対象または患者は以前に抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１療法で治療されていない、あるいは以前の抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１療法を受けた際に進行性であることが確認されている。
【0106】
本発明の１つの態様は、本明細書に記載されている抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは、表１に記載されている少なくとも１つの配列を含む）の約２ｍｇ～約７００ｍｇと、製薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。例えば、対象または患者に約２ｍｇ、約７ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約７０ｍｇ、約２００ｍｇまたは約７００ｍｇの抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。種々の実施形態において、医薬組成物は、本明細書に記載されている抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性フラグメント、例えば、表２に記載されているペンブロリズマブ抗体の２００ｍｇを更に含む。種々の実施形態において、ＰＤ－１抗体ペンブロリズマブは静脈内注入により２００ｍｇで第１日に、そしてその後は３週間に１回投与され、抗ＣＤ２７抗体は静脈内注入により３０ｍｇで第１日に、そしてその後は３週間に１回投与される。種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体ペンブロリズマブは静脈内注入により４００ｍｇで第１日に、そしてその後は６週間に１回投与され、抗ＣＤ２７抗体は静脈内注入により３０ｍｇで第１日に、そして６週間に１回投与される。種々の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は抗ＣＤ２７抗体と共製剤化される。本発明の１つの態様は、本明細書に記載されている抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、表１に記載されている少なくとも１つの配列を含む）をコードする単離されたポリヌクレオチドと、材料または流体（例えば、製薬上許容される担体バッファーおよび／または希釈剤）とを含む医薬組成物を提供する。
【0107】
本発明の１つの態様は、本明細書に記載されている抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは、表１に記載されている少なくとも１つの配列を含む）の約２ｍｇ～約７００ｍｇと、使用説明とを含むキットを提供する。
【0108】
本発明の１つの態様は、本明細書に記載されている抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは、表１に記載されている少なくとも１つの配列を含む）の約２ｍｇ～約７００ｍｇと、使用説明とを含むキットを提供する。
【図面の簡単な説明】
【0109】
【図1A】図１Ａおよび図１Ｂは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による研究者の評価に基づき、標的病変のベースラインからの変化率が最も高い対象（被験者）の各ウォーターフォールプロットである［ベースラインにおいて測定可能な疾患を有し、１以上の評価可能なベースライン後標的病変イメージング評価／測定を有する患者において評価された（抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａ単独療法の場合はｎ＝２５、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａとペンブロリズマブとの併用療法の場合はｎ＝１９）］。各バーは個々の対象を表す。
【図1B】図１Ａおよび図１Ｂは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による研究者の評価に基づき、標的病変のベースラインからの変化率が最も高い対象（被験者）の各ウォーターフォールプロットである［ベースラインにおいて測定可能な疾患を有し、１以上の評価可能なベースライン後標的病変イメージング評価／測定を有する患者において評価された（抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａ単独療法の場合はｎ＝２５、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａとペンブロリズマブとの併用療法の場合はｎ＝１９）］。各バーは個々の対象を表す。
【図2A】図２Ａおよび図２Ｂは、対象の標的病変におけるベースラインに対する経時的（週）な変化（％、パーセンテージ）を示すグラフである。対象は抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａ単独療法、または抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａとペンブロリズマブとを含む併用療法のいずれかで治療されていた。標的病変のベースラインからの変化率はＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による研究者の評価に基づいている。全ての患者は１以上のベースライン後標的病変測定を有していた。クロスオーバーした患者に関しては、クロスオーバー前の応答のみを含めた。２０１９年３月２９日以前に最初の投薬を受けた患者のみを含めた。
【図2B】図２Ａおよび図２Ｂは、対象の標的病変におけるベースラインに対する経時的（週）な変化（％、パーセンテージ）を示すグラフである。対象は抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａ単独療法、または抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａとペンブロリズマブとを含む併用療法のいずれかで治療されていた。標的病変のベースラインからの変化率はＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による研究者の評価に基づいている。全ての患者は１以上のベースライン後標的病変測定を有していた。クロスオーバーした患者に関しては、クロスオーバー前の応答のみを含めた。２０１９年３月２９日以前に最初の投薬を受けた患者のみを含めた。
【図3A】図３Ａおよび図３Ｂは、固形腫瘍を有する患者の編集データプロット、ならびにＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による研究者の評価に基づく応答および治療期間を示す。実施例１に記載されているとおり、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａの特定の用量を、単独で（図３Ａ）、または２００ｍｇのペンブロリズマブとの併用療法で（図３Ｂ）、患者に投与した。曝露および応答持続時間の結果はＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による研究者の評価に基づいていた。クロスオーバーした図３Ａにおける患者に関しては、クロスオーバー前の応答のみを含めた。クロスオーバーした図３Ｂにおける患者に関しては、クロスオーバー後の応答データのみを含めた。
【図3B】図３Ａおよび図３Ｂは、固形腫瘍を有する患者の編集データプロット、ならびにＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による研究者の評価に基づく応答および治療期間を示す。実施例１に記載されているとおり、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａの特定の用量を、単独で（図３Ａ）、または２００ｍｇのペンブロリズマブとの併用療法で（図３Ｂ）、患者に投与した。曝露および応答持続時間の結果はＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による研究者の評価に基づいていた。クロスオーバーした図３Ａにおける患者に関しては、クロスオーバー前の応答のみを含めた。クロスオーバーした図３Ｂにおける患者に関しては、クロスオーバー後の応答データのみを含めた。
【図4】図４は、単独療法として又は２００ｍｇのペンブロリズマブと組合されて抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａが投与された対象からのサンプルにおいて分析された代表的なＣＤ３＋ ＣＤ４＋細胞上の利用可能なＣＤ２７受容体の割合を経時的に示す組合せ試験群の集約グラフである。対象に２ｍｇ、７ｍｇ、２０ｍｇ、７０ｍｇまたは２００ｍｇのいずれかのｈＣＤ２７．１３１Ａ抗体が投与された。Ｃ１Ｄ１前投与からの変化率（％） － 平均＋／－ＳＥ。
【図5A】図５Ａ～Ｃは、単独療法として又は２００ｍｇのペンブロリズマブと組合されて抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａが投与された対象からのサンプルにおいて分析された走化性サイトカインＭＩＰ－１β（図５Ａ）、ＣＤ３＋ ＣＤ４＋ ＣＤ２５＋ ＣＤ１２７－ ＦＯＸＰ３＋ 制御性Ｔ細胞（図５Ｂ）およびＣＤ３＋ ＣＤ４＋ ＨＬＡ－ ＤＲ＋ Ｔ細胞（図５Ｃ）の変化を経時的に示す組合せ試験群の一連の集約グラフである。対象に２ｍｇ、７ｍｇ、２０ｍｇ、７０ｍｇまたは２００ｍｇのいずれかの抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａが投与された。ＭＩＰ－１ｂに関するＣ１Ｄ１前投与からの平均倍率変化 － ＋／－ ＳＥ。制御性Ｔ細胞およびＨＬＡＤＲ＋ Ｔ細胞に関するＣ１Ｄ１前投与からの変化率（％） － 平均＋／－ＳＥ。
【図5B】図５Ａ～Ｃは、単独療法として又は２００ｍｇのペンブロリズマブと組合されて抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａが投与された対象からのサンプルにおいて分析された走化性サイトカインＭＩＰ－１β（図５Ａ）、ＣＤ３＋ ＣＤ４＋ ＣＤ２５＋ ＣＤ１２７－ ＦＯＸＰ３＋ 制御性Ｔ細胞（図５Ｂ）およびＣＤ３＋ ＣＤ４＋ ＨＬＡ－ ＤＲ＋ Ｔ細胞（図５Ｃ）の変化を経時的に示す組合せ試験群の一連の集約グラフである。対象に２ｍｇ、７ｍｇ、２０ｍｇ、７０ｍｇまたは２００ｍｇのいずれかの抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａが投与された。ＭＩＰ－１ｂに関するＣ１Ｄ１前投与からの平均倍率変化 － ＋／－ ＳＥ。制御性Ｔ細胞およびＨＬＡＤＲ＋ Ｔ細胞に関するＣ１Ｄ１前投与からの変化率（％） － 平均＋／－ＳＥ。
【図5C】図５Ａ～Ｃは、単独療法として又は２００ｍｇのペンブロリズマブと組合されて抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａが投与された対象からのサンプルにおいて分析された走化性サイトカインＭＩＰ－１β（図５Ａ）、ＣＤ３＋ ＣＤ４＋ ＣＤ２５＋ ＣＤ１２７－ ＦＯＸＰ３＋ 制御性Ｔ細胞（図５Ｂ）およびＣＤ３＋ ＣＤ４＋ ＨＬＡ－ ＤＲ＋ Ｔ細胞（図５Ｃ）の変化を経時的に示す組合せ試験群の一連の集約グラフである。対象に２ｍｇ、７ｍｇ、２０ｍｇ、７０ｍｇまたは２００ｍｇのいずれかの抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａが投与された。ＭＩＰ－１ｂに関するＣ１Ｄ１前投与からの平均倍率変化 － ＋／－ ＳＥ。制御性Ｔ細胞およびＨＬＡＤＲ＋ Ｔ細胞に関するＣ１Ｄ１前投与からの変化率（％） － 平均＋／－ＳＥ。
【図6A】図６Ａおよび図６Ｂは、サイクル１における２ｍｇ～７００ｍｇの静脈内投与後のｈＣＤ２７．１３１Ａの血清濃度を経時的に示すグラフである。抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａの算術平均が公称時間においてプロットされている。
【図6B】図６Ａおよび図６Ｂは、サイクル１における２ｍｇ～７００ｍｇの静脈内投与後のｈＣＤ２７．１３１Ａの血清濃度を経時的に示すグラフである。抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａの算術平均が公称時間においてプロットされている。
【図7】図７は、漸増用量の抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａとペンブロリズマブとの併用療法の後のＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による研究者の評価に基づく、標的病変におけるベースラインからの変化率が最も高い対象のウォーターフォールプロットである［ベースラインにおいて測定可能な疾患を有し、１以上の評価可能なベースライン後標的病変イメージング評価／測定を有する患者において評価された（Ｎ＝３０は用量漸増部分の初期治療段階における併用療法に関するＦＡＳ集団であり、Ｎ＝４０は用量漸増部分におけるクロスオーバー期の併用療法に関するＦＡＳ集団である）］。４０名の患者のうち、２７名は、用量漸増部分の初期治療段階における併用療法を受けた患者であり、１３名の患者は、用量漸増部分のクロスオーバー期における併用療法を受けた患者であった。各バーは個々の対象を表す。
【0110】
詳細な説明
略語
本発明の詳細な説明および実施例の全体を通して、以下の略語が使用される。
略語
本発明の詳細な説明および実施例の全体を通して、以下の略語が使用される。
【0111】
略語／用語： 定義
ＡＤＡ： 抗薬物抗体
ＡＤＣＣ： 抗体依存性細胞傷害
ＡＥ： 有害事象
ＡＪＣＣ： 米国癌合同委員会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ）
ＡＬＴ： アラニンアミノトランスフェラーゼ
ＡＮＣ： 好中球絶対数
ａＰＴＴ： 活性化部分トロンボプラスチン時間
ＡＳａＴ： 治療を受けた全対象
ＡＳＣＯ： 米国臨床腫瘍学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）
ＡＳＴ： アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
ＡＵＣ： 曲線下面積
ＢＣＧ： カルメット・ゲラン桿菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ）
β－ｈＣＧ： β－ヒト絨毛性ゴナドトロピン
ＣＢＲ： 臨床利益率
ＣＤＣ： 補体依存性細胞傷害
ＣＤＲ： 免疫グロブリン可変領域内の相補性決定領域
ＣＨＯ： チャイニーズハムスター卵巣
Ｃｍａｘ： 最大濃度
Ｃｍｉｎ： 最小濃度
ＣＮＳ： 中枢神経系
ＣＲ： 完全応答
ＣＲＣ： 結腸直腸癌
ＣＲＦ： 症例報告書
ＣＳＦ： コロニー刺激因子
ＣＳＲ： 臨床研究報告
ＣＴ： コンピューター断層撮影
ＣＴＣＡＥ： 有害事象共通用語規準
ＣＴＬＡ－４： 細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４
Ｄ： 次の低用量に減少させる
ＤＣＲ： 病勢コントロール率
ＤＦＳ： 無病生存期間
ＤＩＬＩ： 薬物誘発性肝障害
ＤＬＴ： 用量制限毒性
ＤＮＡ： デオキシリボ核酸
ＤＯＲ： 応答持続時間
ＤＳＤＲ： 永続的安定疾患率
ＤＵ： 許容できない毒性用量
ＥＣＧ： 心電図
ＥＣＩ： 臨床的に注目すべきイベント
ＥＣＯＧ： 東部共同腫瘍学グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）
ｅＣＲＦ： 電子的症例報告書
ＥＬＩＳＡ： 酵素結合免疫吸着アッセイ
ＥＭＡ： 欧州医薬品庁（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ）
ＦＡＳ： 完全分析セット
ＦＢＲ： 将来の生物医学研究
ＦＤＡＡ： 食品医薬品局改正法（Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ａｍｅｎｄｍｅｎｔｓ Ａｃｔ）
ＦＦＰＥ： ホルマリン固定、パラフィン包埋
ＦＲ： 抗体フレームワーク領域：ＣＤＲ領域以外の免疫グロブリン可変領域
ＦＳＨ： 卵胞刺激ホルモン
ＧＣＰ： 臨床試験実施基準
ＧＦＲ： 糸球体濾過率
ＧＧＴ： ガンマグルタミルトランスフェラーゼ
ＧＩ： 胃腸（消化器）癌
ＧＵ： 泌尿生殖器癌
ＨＢｓＡｇ： Ｂ型肝炎表面抗原
ＨＣＶ： Ｃ型肝炎ウイルス
ＨＩＶ： ヒト免疫不全ウイルス
ＨＲＴ： ホルモン補充療法
ＨＲＰ： 西洋ワサビペルオキシダーゼ
ＩＢ： 治験薬概要書
ＩＣ５０： ５０％阻害をもたらす濃度
ＩＣＦ： 同意説明（インフォームドコンセント）文書
ＩＣＨ： 医薬品規制調和国際会議
ｉＣＰＤ： ｉＲＥＣＩＳＴにより確認された進行性疾患
ＩＥＣ： 独立倫理委員会
ＩＦＮ： インターフェロン
Ｉｇ： 免疫グロブリン
ＩＨＣ： 免疫組織化学
ＩＬ： インターロイキン
ＩＭ： 筋肉内
ＩＮＲ： 国際標準化比
ｉｒＡＥ： 免疫関連有害事象
ｉｒＲＣ： 免疫関連応答基準
ＩＲＢ： 治験審査委員会
ｉＲＥＣＩＳＴ： 免疫療法に関する修正ＲＥＣＩＳＴ１．１
ｉＳＤ： ｉＲＥＣＩＳＴ安定疾患
ｉＵＰＤ： ｉＲＥＣＩＳＴで未確認の進行性疾患
ＩＶ： 静脈内
ＩＶＲＳ： 対話型音声応答システム
ＩＷＲＳ： 自動ウェブ応答システム
Ｋａｂａｔ： Ｅｌｖｉｎ Ａ．Ｋａｂａｔ（（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．）によって創始された免疫グロブリンアラインメントおよび番号付け系（ナンバリングシステム）
ＬＤＨ： 乳酸デヒドロゲナーゼ
Ｍ１ａ： 単一転移部位
Ｍ１ｂ： 腹膜または複数転移部位
ｍＡｂまたはＭａｂまたはＭＡｂ： モノクローナル抗体
ＭＡＳＣＣ： 多国籍癌支援ケア協会（Ｍｕｌｔｉｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ Ｃａｒｅ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ）
ＭＲＩ： 磁気共鳴画像法
ｍＲＮＡ： メッセンジャーリボ核酸
ＭＳＤ： Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．の子会社であるＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．
ＭＳＩ： マイクロサテライト不安定性
ＭＴＤ： 最大耐量
ｍＴＰＩ： 修正毒性確率間隔
ＮＣＢＩ： 国立バイオテクノロジー情報センター（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）
ＮＣＩ： 国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）
ＮＫ： ナチュラルキラー
ＮＯＡＥＬ： 有害作用は観察されなかった
ＮＳＡＩＤ： 非ステロイド性抗炎症薬
ＮＳＣＬＣ： 非小細胞肺癌
ＯＲＲ： 客観的応答率
ＯＳ： 全生存期間
ＯＴＣ： 店頭薬
ＰＢＭＣ： 末梢血単核細胞
ＰＤ： 薬力学
ＰＤ： 進行性疾患
ＰＤ－１： プログラム細胞死１
ＰＤ－Ｌ１： プログラム細胞死リガンド１
ＰＤ－Ｌ２： プログラム細胞死リガンド２
ＰＦＳ： 無増悪生存期間
ＰＫ： 薬物動態
ＰＰ： パー・プロトコル（プロトコル遵守）
ＰＲ： 部分的応答
ＰＴ： プロトロンビン時間
ＰＴＴ： 部分トロンボプラスチン時間
Ｑ２Ｗ： ２週間に１回投与
Ｑ３Ｗ： ３週間に１回投与
Ｑ６Ｗ： ６週間に１回投与
ＱＤ： １日１回投与
ＲＥＣＩＳＴ： 固形癌効果判定基準
ＲＥＣＩＳＴ： 固形癌効果判定基準バージョン１．１
ＲＮＡ： リボ核酸
ＲＰ２Ｄ： 推奨フェーズ２用量
ＳＡＥ： 重篤な有害事象
ＳＡＰ： 統計分析計画
ＳＤ： 安定疾患
ＳＥＢ： スタフィロコッカスエンテロトキシンＢ
ＳＧＯＴ： 血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ
ＳＧＰＴ： 血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ
ＳＮＰ： 一塩基多型
ＳｏＡ： 活動のスケジュール
ｓＳＡＰ： 補足統計分析計画
ＳＴＳ： 軟部肉腫
Ｔ１／２またはＴ１／２： 半減期
ＴＣＲ： Ｔ細胞受容体
ＴＮＢＣ： トリプルネガティブ乳癌
ＴＮＦ： 腫瘍壊死因子
ＴＳＨ： 甲状腺刺激ホルモン
ＴＴ： 破傷風トキソイド
Ｖ領域： 異なる抗体間で配列が可変性であるＩｇ鎖のセグメント。それは軽鎖のＫａｂａｔ残基１０７および重鎖の１１３に伸長する。
ＶＨ： 免疫グロブリン重鎖可変領域
ＶＫ： 免疫グロブリンカッパ軽鎖可変領域
ＵＬＮ： 正常値の上限
ＷＯＣＢＰ： 出産可能性のある女性
ＡＤＡ： 抗薬物抗体
ＡＤＣＣ： 抗体依存性細胞傷害
ＡＥ： 有害事象
ＡＪＣＣ： 米国癌合同委員会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ）
ＡＬＴ： アラニンアミノトランスフェラーゼ
ＡＮＣ： 好中球絶対数
ａＰＴＴ： 活性化部分トロンボプラスチン時間
ＡＳａＴ： 治療を受けた全対象
ＡＳＣＯ： 米国臨床腫瘍学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）
ＡＳＴ： アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
ＡＵＣ： 曲線下面積
ＢＣＧ： カルメット・ゲラン桿菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ）
β－ｈＣＧ： β－ヒト絨毛性ゴナドトロピン
ＣＢＲ： 臨床利益率
ＣＤＣ： 補体依存性細胞傷害
ＣＤＲ： 免疫グロブリン可変領域内の相補性決定領域
ＣＨＯ： チャイニーズハムスター卵巣
Ｃｍａｘ： 最大濃度
Ｃｍｉｎ： 最小濃度
ＣＮＳ： 中枢神経系
ＣＲ： 完全応答
ＣＲＣ： 結腸直腸癌
ＣＲＦ： 症例報告書
ＣＳＦ： コロニー刺激因子
ＣＳＲ： 臨床研究報告
ＣＴ： コンピューター断層撮影
ＣＴＣＡＥ： 有害事象共通用語規準
ＣＴＬＡ－４： 細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４
Ｄ： 次の低用量に減少させる
ＤＣＲ： 病勢コントロール率
ＤＦＳ： 無病生存期間
ＤＩＬＩ： 薬物誘発性肝障害
ＤＬＴ： 用量制限毒性
ＤＮＡ： デオキシリボ核酸
ＤＯＲ： 応答持続時間
ＤＳＤＲ： 永続的安定疾患率
ＤＵ： 許容できない毒性用量
ＥＣＧ： 心電図
ＥＣＩ： 臨床的に注目すべきイベント
ＥＣＯＧ： 東部共同腫瘍学グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）
ｅＣＲＦ： 電子的症例報告書
ＥＬＩＳＡ： 酵素結合免疫吸着アッセイ
ＥＭＡ： 欧州医薬品庁（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ）
ＦＡＳ： 完全分析セット
ＦＢＲ： 将来の生物医学研究
ＦＤＡＡ： 食品医薬品局改正法（Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ａｍｅｎｄｍｅｎｔｓ Ａｃｔ）
ＦＦＰＥ： ホルマリン固定、パラフィン包埋
ＦＲ： 抗体フレームワーク領域：ＣＤＲ領域以外の免疫グロブリン可変領域
ＦＳＨ： 卵胞刺激ホルモン
ＧＣＰ： 臨床試験実施基準
ＧＦＲ： 糸球体濾過率
ＧＧＴ： ガンマグルタミルトランスフェラーゼ
ＧＩ： 胃腸（消化器）癌
ＧＵ： 泌尿生殖器癌
ＨＢｓＡｇ： Ｂ型肝炎表面抗原
ＨＣＶ： Ｃ型肝炎ウイルス
ＨＩＶ： ヒト免疫不全ウイルス
ＨＲＴ： ホルモン補充療法
ＨＲＰ： 西洋ワサビペルオキシダーゼ
ＩＢ： 治験薬概要書
ＩＣ５０： ５０％阻害をもたらす濃度
ＩＣＦ： 同意説明（インフォームドコンセント）文書
ＩＣＨ： 医薬品規制調和国際会議
ｉＣＰＤ： ｉＲＥＣＩＳＴにより確認された進行性疾患
ＩＥＣ： 独立倫理委員会
ＩＦＮ： インターフェロン
Ｉｇ： 免疫グロブリン
ＩＨＣ： 免疫組織化学
ＩＬ： インターロイキン
ＩＭ： 筋肉内
ＩＮＲ： 国際標準化比
ｉｒＡＥ： 免疫関連有害事象
ｉｒＲＣ： 免疫関連応答基準
ＩＲＢ： 治験審査委員会
ｉＲＥＣＩＳＴ： 免疫療法に関する修正ＲＥＣＩＳＴ１．１
ｉＳＤ： ｉＲＥＣＩＳＴ安定疾患
ｉＵＰＤ： ｉＲＥＣＩＳＴで未確認の進行性疾患
ＩＶ： 静脈内
ＩＶＲＳ： 対話型音声応答システム
ＩＷＲＳ： 自動ウェブ応答システム
Ｋａｂａｔ： Ｅｌｖｉｎ Ａ．Ｋａｂａｔ（（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．）によって創始された免疫グロブリンアラインメントおよび番号付け系（ナンバリングシステム）
ＬＤＨ： 乳酸デヒドロゲナーゼ
Ｍ１ａ： 単一転移部位
Ｍ１ｂ： 腹膜または複数転移部位
ｍＡｂまたはＭａｂまたはＭＡｂ： モノクローナル抗体
ＭＡＳＣＣ： 多国籍癌支援ケア協会（Ｍｕｌｔｉｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ Ｃａｒｅ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ）
ＭＲＩ： 磁気共鳴画像法
ｍＲＮＡ： メッセンジャーリボ核酸
ＭＳＤ： Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．の子会社であるＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．
ＭＳＩ： マイクロサテライト不安定性
ＭＴＤ： 最大耐量
ｍＴＰＩ： 修正毒性確率間隔
ＮＣＢＩ： 国立バイオテクノロジー情報センター（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）
ＮＣＩ： 国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）
ＮＫ： ナチュラルキラー
ＮＯＡＥＬ： 有害作用は観察されなかった
ＮＳＡＩＤ： 非ステロイド性抗炎症薬
ＮＳＣＬＣ： 非小細胞肺癌
ＯＲＲ： 客観的応答率
ＯＳ： 全生存期間
ＯＴＣ： 店頭薬
ＰＢＭＣ： 末梢血単核細胞
ＰＤ： 薬力学
ＰＤ： 進行性疾患
ＰＤ－１： プログラム細胞死１
ＰＤ－Ｌ１： プログラム細胞死リガンド１
ＰＤ－Ｌ２： プログラム細胞死リガンド２
ＰＦＳ： 無増悪生存期間
ＰＫ： 薬物動態
ＰＰ： パー・プロトコル（プロトコル遵守）
ＰＲ： 部分的応答
ＰＴ： プロトロンビン時間
ＰＴＴ： 部分トロンボプラスチン時間
Ｑ２Ｗ： ２週間に１回投与
Ｑ３Ｗ： ３週間に１回投与
Ｑ６Ｗ： ６週間に１回投与
ＱＤ： １日１回投与
ＲＥＣＩＳＴ： 固形癌効果判定基準
ＲＥＣＩＳＴ： 固形癌効果判定基準バージョン１．１
ＲＮＡ： リボ核酸
ＲＰ２Ｄ： 推奨フェーズ２用量
ＳＡＥ： 重篤な有害事象
ＳＡＰ： 統計分析計画
ＳＤ： 安定疾患
ＳＥＢ： スタフィロコッカスエンテロトキシンＢ
ＳＧＯＴ： 血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ
ＳＧＰＴ： 血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ
ＳＮＰ： 一塩基多型
ＳｏＡ： 活動のスケジュール
ｓＳＡＰ： 補足統計分析計画
ＳＴＳ： 軟部肉腫
Ｔ１／２またはＴ１／２： 半減期
ＴＣＲ： Ｔ細胞受容体
ＴＮＢＣ： トリプルネガティブ乳癌
ＴＮＦ： 腫瘍壊死因子
ＴＳＨ： 甲状腺刺激ホルモン
ＴＴ： 破傷風トキソイド
Ｖ領域： 異なる抗体間で配列が可変性であるＩｇ鎖のセグメント。それは軽鎖のＫａｂａｔ残基１０７および重鎖の１１３に伸長する。
ＶＨ： 免疫グロブリン重鎖可変領域
ＶＫ： 免疫グロブリンカッパ軽鎖可変領域
ＵＬＮ： 正常値の上限
ＷＯＣＢＰ： 出産可能性のある女性
【0112】
定義
本発明がより容易に理解されうるように、幾つかの科学技術用語を以下に具体的に定義する。本明細書中の他の箇所で特に定義されていない限り、本明細書中で用いる他の全ての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解される意味を有する。
本発明がより容易に理解されうるように、幾つかの科学技術用語を以下に具体的に定義する。本明細書中の他の箇所で特に定義されていない限り、本明細書中で用いる他の全ての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解される意味を有する。
【0113】
添付の特許請求の範囲を含む本明細書において用いる単数形の語は、文脈に明らかに矛盾しない限り、その対応複数対象物を含む。
【0114】
動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、器官または生物学的流体に適用される「投与」は、動物、ヒト、対象、細胞、組織、器官または生物学的流体との外因性医薬、治療用物質、診断剤または組成物の接触を意味する。細胞への投与は、細胞との試薬の接触、および細胞に接触している流体との試薬の接触を含む。「投与」は、試薬、診断剤、結合性化合物または別の細胞による、例えば細胞の、インビトロおよびエクスビボ（ｅｘ ｖｉｖｏ）投与をも意味する。
【0115】
「バイオマーカー」は、特定の状態の存在または進行の可能性または治療の成功を反映する、客観的に測定される指標、化合物または分子である。バイオマーカーは医薬品開発において長い間使用されており、新たな有効性バイオマーカーの発見および検証は、予測疾患モデルを改善し、医薬品開発に伴う時間およびコストを削減し、実験薬を臨床的治療薬に変換する成功率を増加させることが期待される。更に、バイオマーカーは疾患発生、病態変化ならびに疾患制御における行動変容および治療法の有効性の早期発見において貴重である。
【0116】
「治療する」または「治療」は、本発明の抗体または抗原結合性フラグメントのいずれかを含有する組成物のような治療用物質を、該治療用物質が治療活性を示す癌の疾患症状の１以上を有する又は該疾患を有する疑いのある対象または患者に内的または外的に投与することを意味する。該物質は、いずれかの臨床的に測定可能な度合によるそのような症状の退縮の誘導またはそのような症状または徴候の進行の抑制により、治療対象または集団における１以上の疾患症状または疾患徴候を軽減するのに有効な量で投与される。いずれかの特定の疾患症状または疾患徴候を軽減するのに有効な治療用物質の量は患者の病態、年齢および体重、ならびに対象において所望の応答を惹起する薬物の能力のような要因によって変動しうる。疾患症状または疾患徴候が軽減したかどうかは、その症状またはその徴候の重症度または進行状態を（ある期間にわたって）評価するために医師または他の熟練した医療提供者によって典型的に用いられるいずれかの臨床的尺度により評価されうる。本発明の種々の実施形態においては、抗体または抗原結合性フラグメントおよび医薬組成物は全ての患者における標的疾患症状、標的疾患徴候、複数の徴候もしくは効果、または有害作用の軽減において有効であるとは限らないかもしれないが、それは、当技術分野で公知のいずれかの統計的検定、例えばスチューデントｔ検定、カイ２検定、マン（Ｍａｎｎ）およびホイットニー（Ｗｈｉｔｎｅｙ）によるＵ検定、クルスカル－ワリス（Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ）検定（Ｈ検定）、ヨンケーレ－テルプストラ（Ｊｏｎｃｋｈｅｅｒｅ－Ｔｅｒｐｓｔｒａ）検定およびウィルコクソン（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）検定により決定された場合に、統計的に有意な患者の数（例えば、数日、数か月または数年のような期間にわたる患者の数）において、そのような症状、徴候、複数の徴候または効果を軽減するべきである。例えば、本明細書に開示されている種々の実施形態においては、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、ｈＣＤ２７．１３１Ａ）は、活動性疾患（例えば、癌）を有する対象または患者に投与され、治療有効量は、測定される症状を、ある期間にわたって、ある程度または割合（例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％）で低減するであろう。
【0117】
本明細書中で用いる「抗体」なる語は、所望の生物活性を示す任意の形態の抗体を意味する。したがって、それは最も広い意味で用いられ、具体的には、モノクローナル抗体（２つの軽鎖と２つの重鎖とを含む完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、ヒト化抗体、完全ヒト抗体およびキメラ抗体を包含するが、これらに限定されるものではない。
【0118】
一般に、基本的な抗体構造単位は四量体を含む。各四量体は、ポリペプチド鎖の、２つの同一ペアを含み、各ペアは１つの「軽」鎖（約２５ｋＤａ）および１つの「重」鎖（約５０～７０ｋＤａ）を有する。各鎖のアミノ末端部分は、主に抗原認識をもたらす約１００～１１０個またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含む。重鎖のカルボキシ末端部分は、エフェクター機能を主にもたらす定常領域を定めうる。典型的には、ヒト軽鎖はカッパおよびラムダ軽鎖として分類される。更に、ヒト重鎖は、典型的には、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファまたはイプシロンとして分類され、それぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＥとして、抗体のアイソタイプを定める。軽鎖および重鎖においては、可変領域および定常領域は約１２個以上のアミノ酸の「Ｊ」領域により連結されており、重鎖は約１０個以上のアミノ酸の「Ｄ」領域をも含む。全般的には、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ，Ｗ．編，２ｎｄ ｅｄ．Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９））を参照されたい。
【0119】
各軽／重鎖ペアの可変領域は抗体結合部位を形成する。したがって、一般に、無傷抗体は２つの結合部位を有する。二官能性または二重特異性抗体の場合を除き、それらの２つの結合部位は一般に同じである。
【0120】
典型的には、重鎖および軽鎖の両方の可変ドメインは、比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）内に位置する、相補性決定領域（ＣＤＲ）とも称される３つの超可変領域を含む。ＣＤＲは、通常、特定のエピトープへの結合が可能になるように、フレームワーク領域により整列されている。一般に、軽鎖および重鎖の両方の可変ドメインは、Ｎ末端からＣ末端方向に、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４を含む。各ドメインへのアミノ酸の帰属は、一般に、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｋａｂａｔら；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．；５ｔｈ ｅｄ．；ＮＩＨ Ｐｕｂｌ．Ｎｏ．９１－３２４２（１９９１）；Ｋａｂａｔ（１９７８）Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．３２：１－７５；Ｋａｂａｔら（１９７７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９－６６１６；Ｃｈｏｔｈｉａら（１９８７）Ｊ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７またはＣｈｏｔｈｉａら（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７８－８８３の定義に基づいている。
【0121】
特に示されていない限り、本明細書中で用いる「抗体フラグメント」、「その抗原結合性フラグメント」、「抗原結合性フラグメント」または「抗原結合フラグメント」は、抗体の抗原結合性フラグメント、すなわち、完全長抗体により結合される抗原に特異的に結合する能力を保有する抗体フラグメント、例えば、１以上のＣＤＲ領域を保有するフラグメントを意味する。抗体結合性フラグメントの例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２およびＦｖフラグメント；ジアボディ；単鎖（一本鎖）抗体分子、例えばｓｃＦｖ；抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【0122】
「Ｆａｂフラグメント」は１個の軽鎖ならびに１個の重鎖の可変領域およびＣＨ１から構成される。Ｆａｂ分子の重鎖は別の重鎖分子とはジスルフィド結合を形成し得ない。「Ｆａｂフラグメント」は抗体のパパイン切断の産物でありうる。
【0123】
「Ｆｃ」領域は、抗体のＣＨ３およびＣＨ２ドメインを含む２個の重鎖フラグメントを含有する。それらの２個の重鎖フラグメントは２以上のジスルフィド結合により、およびＣＨ３ドメインの疎水性相互作用により結合している。
【0124】
「Ｆａｂ’フラグメント」は１個の軽鎖、ならびにＶＨドメインおよびＣＨ１ドメインを含有する１個の重鎖の部分またはフラグメント、そしてまた、ＣＨ１およびＣＨ２ドメイン間の領域を含有し、その結果、２個のＦａｂ’フラグメントの、２個の重鎖間で、鎖間ジスルフィド結合が形成されて、Ｆ（ａｂ’）２分子を形成しうる。
【0125】
「Ｆ（ａｂ’）２フラグメント」は、２個の軽鎖、ならびにＣＨ１およびＣＨ２ドメイン間の定常領域の部分を含有する２個の重鎖を含有し、その結果、それらの２個の重鎖の間で鎖間ジスルフィド結合が形成される。したがって、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントは、それらの２個の重鎖の間のジスルフィド結合により連結された２個のＦａｂ’フラグメントから構成される。「Ｆ（ａｂ’）２フラグメント」は抗体のペプシン切断の産物でありうる。
【0126】
「Ｆｖ領域」は重鎖および軽鎖の両方からの可変領域を含むが、定常領域を欠いている。
【0127】
「単鎖Ｆｖ（一本鎖Ｆｖ）」または「ｓｃＦｖ」抗体なる語は、抗体のＶＨドメインとＶＬドメインとを含む抗体フラグメントを意味し、ここで、これらのドメインは単一ポリペプチド鎖内に存在する。一般に、Ｆｖポリペプチドは更に、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカーを含み、これは、ｓｃＦｖが抗原結合のための望ましい構造を形成することを可能にする。ｓｃＦｖの総説として、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ（１９９４）ＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ ＯＦ ＭＯＮＯＣＬＯＮＡＬ ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ，ｖｏｌ．１１３，ＲｏｓｅｎｂｕｒｇおよびＭｏｏｒｅ編，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９－３１５を参照されたい。また、国際特許出願公開番号ＷＯ ８８／０１６４９ならびに米国特許第４，９４６，７７８号および第５，２６０，２０３号も参照されたい。
【0128】
「二価抗体」は２つの抗原結合部位を含む。幾つかの場合には、それらの２つの結合部位は、同じ抗原特異性を有する。しかし、二価抗体は二重特異性でありうる（後記を参照されたい）。
【0129】
作用物質（例えば、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントおよび追加的な治療用物質、例えばＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントなどの）に関して本明細書において用いる「共投与」は、重複する治療活性を有するように該物質を投与することを意味し、それらの物質を同時に対象に投与することを必ずしも意味しない。該物質は投与前に物理的に組合されていても、組合されていなくてもよい。１つの実施形態においては、該物質は対象に同時またはほぼ同時に投与される。例えば、別々のバイアル内に含有される抗ＰＤ－１抗体および抗ＣＤ２７抗体または抗原結合性フラグメントは、液体溶液の場合、同じ静脈内注入バッグまたは注射装置内に混合され、同時に患者に投与される。
【0130】
本明細書中で用いる「共製剤化される」または「共製剤化」または「共製剤」または「共処方」は、単一のバイアルまたは容器（例えば、注射装置）内で一緒に製剤化（処方）され、組合せ製品として貯蔵される少なくとも２つの作用物質（例えば、異なる抗体または抗原結合性フラグメント）に関するものであり、それらは別々に製剤化（処方）され貯蔵され、ついで投与前に混合され又は別々に投与されるのではない。１つの実施形態においては、共製剤は、本明細書に記載されている２つの異なる抗体またはその抗原結合性フラグメント、例えば、本明細書に記載されている抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントおよび本明細書に記載されているＰＤ－１抗体または抗原結合性フラグメントを含有する。
【0131】
本明細書中で用いる「ジアボディ」なる語は、２つの抗原結合部位を有する小さな抗体フラグメントを意味し、該フラグメントは、同一ポリペプチド鎖内で軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に連結された重鎖可変ドメイン（ＶＨ）（ＶＨ－ＶＬまたはＶＬ－ＶＨ）を含む。同一鎖上で２つのドメイン間のペア形成を可能にするには短すぎるリンカーを使用することにより、それらのドメインは別の鎖の相補的ドメインとペア形成することを強要され、２つの抗原結合部位を生成する。ジアボディは、例えばＥＰ ４０４，０９７；ＷＯ ９３／１１１６１；およびＨｏｌｌｉｎｇｅｒら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８に、より詳細に記載されている。操作された抗体変異体の総説としては、全般的には、ＨｏｌｌｉｇｅｒおよびＨｕｄｓｏｎ（２００５）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２３：１１２６－１１３６を参照されたい。
【0132】
典型的には、何らかの方法で修飾された本明細書中で用いる抗体または抗原結合性フラグメントは、その活性がモル基準で表された場合、（親抗体と比較した場合に）その結合活性の少なくとも１０％を保有する。好ましくは、本発明の抗体または抗原結合性フラグメントは親抗体としてのＣＤ２７結合アフィニティの少なくとも２０％、５０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％またはそれ以上を保有する。また、本発明の抗体または抗原結合性フラグメントは、その生物活性を実質的に改変しない保存的または非保存的アミノ酸置換（抗体の「保存的変異体」または「機能保存変異体」と称される）を含みうると意図される。
【0133】
「単離（された）」抗体またはその抗原結合性フラグメントは、それらが産生された細胞または細胞培養からの他の生物学的分子を少なくとも部分的に含有しない。そのような生物学的分子には、核酸、タンパク質、脂質、炭水化物、または細胞残渣および増殖培地のような他の物質が含まれる。単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントは更に、宿主細胞からの又はその増殖培地の生物学的分子のような発現系成分を少なくとも部分的に含有しない。一般に、「単離（された）」なる語は、そのような生物学的分子の完全な非存在、または水、バッファーもしくは塩の非存在、または該抗体もしくはフラグメントを含む医薬製剤の成分を指すものではない。
【0134】
本明細書中で用いる「キメラ抗体」は、一次抗体からの可変ドメインと二次抗体からの定常ドメインとを有する抗体であり、ここで、一次抗体および二次抗体は、異なる種に由来する（米国特許第４，８１６，５６７号およびＭｏｒｒｉｓｏｎら，（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：６８５１－６８５５）。典型的には、可変ドメインは実験動物（「親抗体」）、例えば齧歯類から得られ、定常ドメイン配列はヒト抗体から得られ、その結果、生じるキメラ抗体は、ヒト対象において有害免疫応答を惹起する可能性が親（例えば、マウス）抗体より低いであろう。
【0135】
本発明は抗ＣＤ２７ヒト化抗体およびその抗原結合性フラグメント（例えば、ヒト化されたラットまたはマウス抗体）の使用およびそれらの使用方法を含む。本発明はｈＣＤ２７．１３１Ａ抗体の任意のヒト化形態を含む。本明細書中で用いる「１３１Ａ抗体」および「ｈＣＤ２７．１３１Ａ」は、本明細書に記載されている抗体、例えば、配列番号７のＶＨ領域と配列番号９のＶＬ領域とを含む抗体を意味するものとして互換的に用いられる。
【0136】
本明細書中で用いる「ヒト化抗体」なる語は、ヒト抗体および非ヒト（例えば、マウスまたはラット）抗体の両方からの配列を含有する抗体の形態を意味する。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ここで、超可変ループの全て又は実質的に全ては非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、フレームワーク（ＦＲ）領域の全て又は実質的に全てはヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体は、所望により、ヒト免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部（例えば、Ｆｃドメイン）を含みうる。ヒト化抗体の更なる詳細は、例えば、Ｊｏｎｅｓら，Ｎａｔｕｒｅ，３２１：５２２－５２５（１９８６）；Ｒｅｉｃｈｍａｎｎら，Ｎａｔｕｒｅ，３３２：３２３－３２９（１９８８）；Ｐｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．，２：５９３－５９６（１９９２）；およびＣｌａｒｋ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ ２１：３９７－４０２（２０００）を参照されたい。
【0137】
本明細書中で用いる「フレームワーク」または「ＦＲ」なる語は、本明細書においてＣＤＲ残基として定義されている超可変領域残基以外の可変ドメイン残基を意味する。
【0138】
本明細書中で用いる「超可変領域」なる語は、抗原結合をもたらす、抗体またはその抗原結合性フラグメントのアミノ酸残基を意味する。超可変領域はＣＤＲ（すなわち、軽鎖可変ドメイン内のＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３ならびに重鎖可変ドメイン内のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３）からのアミノ酸残基を含む。Ｋａｂａｔら（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（配列により抗体のＣＤＲ領域を定めている）を参照されたい。また、ＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（構造により抗体のＣＤＲ領域を定めている）も参照されたい。
【0139】
「単離された核酸分子」または「単離されたポリヌクレオチド」は、該単離ポリヌクレオチドが天然で見出される場合のポリヌクレオチドの全部または一部を伴っておらず、あるいはそれが天然で連結していないポリヌクレオチドに連結している、ゲノム、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡもしくは合成由来またはそれらの何らかの組合せのＤＮＡまたはＲＮＡを意味する。本開示の目的においては、特定のヌクレオチド配列を「含む核酸分子」は無傷染色体を含まない、と理解されるべきである。特定されている核酸配列を「含む」単離された核酸分子は、特定されている配列に加えて、１０個まで又は更には２０個まで又はそれ以上の他のタンパク質またはその一部もしくは断片のコード配列を含むことが可能であり、あるいは、挙げられている核酸配列のコード領域の発現を制御する機能的に連結された調節配列を含むことが可能であり、および／あるいは、ベクター配列を含むことが可能である。
【0140】
「制御配列」なる語は、特定の宿主生物における機能的に連結されたコード配列の発現に必要なＤＮＡ配列を意味する。原核生物に適した制御配列には、例えば、プロモーター、所望により、オペレーター配列、およびリボソーム結合部位が含まれる。真核細胞はプロモーター、ポリアデニル化シグナルおよびエンハンサーを用いることが公知である。
【0141】
核酸またはポリヌクレオチドが「機能的に連結」されていると言えるのは、それが別の核酸配列に対して機能的な関係で配置されている場合である。例えば、プレ配列または分泌リーダーのＤＮＡがポリペプチドのＤＮＡに機能的に連結されていると言えるのは、それが、該ポリペプチドの分泌に関与するプレタンパク質として発現される場合であり、プロモーターまたはエンハンサーがコード配列に機能的に連結されていると言えるのは、それが該配列の転写に影響を及ぼす場合であり、あるいはリボソーム結合部位がコード配列に機能的に連結されていると言えるのは、翻訳を促進するようにそれが位置している場合である。一般に（しかし常にそうである必要はないが）、「機能的に連結（されている）」は、連結されているＤＮＡ配列が連続的であり、分泌リーダーの場合には、連続的であり、かつ、リーディングフェーズにおけるものであることを意味する。しかし、エンハンサーは連続的である必要はない。連結は簡便な制限部位における連結により達成される。そのような部位が存在しない場合には、通常の慣例に従って合成オリゴヌクレオチドアダプターまたはリンカーが使用される。
【0142】
本明細書中で用いる「細胞」、「細胞系」および「細胞培養」なる表現は互換的に用いられ、全てのそのような表現は後代を含む。したがって、「形質転換体」および「形質転換細胞」なる語は、導入（トランスファー）の数には無関係に、初代対象細胞、およびそれに由来する培養を含む。また、意図的または偶発的な突然変異ゆえに、全ての後代が厳密に同一のＤＮＡ含量を有するわけではないと理解される。元の形質転換細胞においてスクリーニングされたものと同じ機能または生物活性を有する突然変異体後代も含まれる。異なる名称が意図される場合、それは文脈から明らかであろう。
【0143】
本明細書中で用いる「生殖系列配列」は未再構成免疫グロブリンＤＮＡ配列の配列を意味する。いずれかの適切な未再構成免疫グロブリン配列源が使用されうる。ヒト生殖系列配列は、例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ ａｎｄ Ｓｋｉｎ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈのウェブサイト上でＪＯＩＮＳＯＬＶＥＲ生殖系列データベースから得られうる。マウス生殖系列配列は、例えば、Ｇｉｕｄｉｃｅｌｌｉら，（２００５）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．３３：Ｄ２５６－Ｄ２６１に記載されているとおりに得られうる。
【0144】
本明細書中で用いる「治療有効量」は、癌（例えば、固形腫瘍の存在により特徴付けられる癌）の増殖（成長）を抑制、遅延または低減する場合に、対象への単一または複数用量の投与（例えば、３０分間のような或る期間にわたる注入治療、またはボーラスおよび／もしくは維持用量）に際して、単独療法として又は他の有効成分（例えば、ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメント）と組合された場合に有効である治療用物質（例えば、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント、例えばｈＣＤ２７．１３１Ａ）の量を意味する。治療的有効（である）はまた、治療用途に適した抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（単独療法として又は他の活性剤と組合せて使用される場合）の量に関するものであると意図される。種々の実施形態において、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントの治療有効量は、治療用物質（例えば、抗ＰＤ－１抗体、例えば、ペンブロリズマブ）と組合せて固形腫瘍癌を治療するために必要とされる抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントの量である。
【0145】
本明細書に記載されている抗体またはその抗原結合性フラグメントのいずれかの治療的有効用量（例えば、表１を参照されたい）は、単独で又は追加的な治療用物質と組合せて、細胞、組織または対象に投与可能であり、疾患、例えば癌の症状の１以上または癌の進行における測定可能な改善を引き起こすのに有効である。治療的有効用量は、症状の少なくとも部分的な改善、例えば腫瘍の退縮または排除、腫瘍成長の欠如、生存期間の延長をもたらすのに十分な該抗体またはそのフラグメントの量でありうる。有効用量は、単独で投与される個々の有効成分に適用される場合には、その成分のみに関するものである。有効用量は、組合せ体に適用される場合には、連続投与または同時投与のいずれで併用（組合せ）投与されるかにかかわらず、治療効果をもたらす有効成分の量と組合されうる。治療用物質の有効量は、少なくとも１０％、通常は少なくとも２０％、好ましくは少なくとも約３０％、より好ましくは少なくとも４０％、最も好ましくは少なくとも５０％の、バイオマーカー、尺度またはパラメータの改善をもたらしうる。有効量はまた、疾患の重症度を評価するために主観的尺度が用いられる場合には、主観的尺度における改善をもたらしうる。
【0146】
癌と診断された又は癌を有する疑いのある対象に適用される「腫瘍」は任意のサイズの悪性または潜在的に悪性の新生物または組織塊を意味し、原発腫瘍および続発新生物を含む。固形腫瘍は、嚢胞または液体領域を通常は含有しない組織の異常な成長または塊である。種々のタイプの固形腫瘍が、それらを形成する細胞のタイプにちなんで命名されている。固形腫瘍の例としては、肉腫、癌腫およびリンパ腫が挙げられる。白血病（血液の癌）は、一般に、固形腫瘍を形成しない（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｅｒｍｓ）。
【0147】
「固形腫瘍癌」なる語は、悪性腫瘍が別の位置に存在し嚢胞および／または液体領域を含有しない、癌疾患として定義される。固形腫瘍は良性（癌ではない）または悪性（癌）でありうる。膀胱癌、乳癌、結腸および直腸癌（結腸直腸癌）、子宮内膜癌、腎臓（腎細胞）癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌および甲状腺癌は、異なるタイプの固形腫瘍癌の非限定的な例である。白血病は、固形腫瘍癌ではない癌の一例である。米国特許第１０，４５１，６２６号を参照されたい。
【0148】
抗ＣＤ２７抗体の物理的および機能的特性
本発明は、特定された構造的および機能的特徴を有する抗ＣＤ２７抗体およびその抗原結合性フラグメント、ならびに疾患（例えば、癌）の治療または予防における該抗体またはその抗原結合性フラグメントの使用方法を提供する。「本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント」には、本明細書に記載されている任意の抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、以下に示されているｈＣＤ２７．１３１ＡまたはＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１８／０５８０２２に開示されているそのヒト化形態）あるいはその変異体（例えば、配列変異体または機能的変異体）；以下の表１に記載されている（下線および強調表示で示された）ＣＤＲの任意の１以上を含む任意の抗体またはその抗原結合性フラグメントが含まれる。
本発明は、特定された構造的および機能的特徴を有する抗ＣＤ２７抗体およびその抗原結合性フラグメント、ならびに疾患（例えば、癌）の治療または予防における該抗体またはその抗原結合性フラグメントの使用方法を提供する。「本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント」には、本明細書に記載されている任意の抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、以下に示されているｈＣＤ２７．１３１ＡまたはＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１８／０５８０２２に開示されているそのヒト化形態）あるいはその変異体（例えば、配列変異体または機能的変異体）；以下の表１に記載されている（下線および強調表示で示された）ＣＤＲの任意の１以上を含む任意の抗体またはその抗原結合性フラグメントが含まれる。
【0149】
【表1】
【0150】
【表2】
【0151】
前記のとおり、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントのいずれかと同じエピトープに結合する抗体およびそのフラグメントも本発明の一部として使用されうる。１つの実施形態においては、本発明は、例えば、配列番号７のアミノ酸配列を含む可変重鎖と配列番号９のアミノ酸配列を含む可変軽鎖とを含む抗体または抗原結合性フラグメントのような、本明細書に記載されている抗体またはその抗原結合性フラグメントと同じヒトＣＤ２７のエピトープに結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントを提供する。もう１つの実施形態においては、本発明は、配列番号７のアミノ酸配列を含む可変重鎖と配列番号９のアミノ酸配列を含む可変軽鎖とを含む抗体と同じヒトＣＤ２７のエピトープに結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントを提供する。標的抗原上の抗体エピトープを位置決定（マッピング）するための幾つかの方法が利用可能であり、それらには、Ｈ／Ｄ－Ｅｘ、質量分析、Ｘ線結晶解析、ペプスキャン（ｐｅｐｓｃａｎ）分析、アラニンスキャニング、ヒドロキシルラジカルフットプリンティングおよび部位特異的突然変異誘発が含まれる。例えば、タンパク質分解および質量分析と組合されたＨＤＸ（水素重水素交換）が、特異的抗原Ｙ上の抗体のエピトープを決定するために用いられうる。ＨＤＸ－ＭＳは、Ｄ２Ｏ中で単独で又はその抗体の存在下で種々の時間間隔でインキュベートされた場合の、抗原による重水素取り込みの度合の正確な測定および比較に基づいている。重水素は露出領域内のタンパク質のアミドバックボーン上の水素と交換されるが、抗体に結合した抗原の領域は保護され、タンパク質分解断片のＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる分析の後で僅かな交換しか又は交換を全く示さないであろう。１つの実施形態においては、ＣＤ２７またはその断片と抗ＣＤ２７抗体またはそのフラグメントとの間の複合体のＸ線結晶構造を解析し、抗ＣＤ２７抗体残基から４オングストローム以内の１以上のＣＤ２７残基を特定することにより、エピトープを決定する。もう１つの実施形態においては、エピトープは、例えば、抗ＣＤ２７抗体残基とのファンデルワールス、極性相互作用、塩橋または水素結合接触を有するＣＤ２７残基を含む。もう１つの実施形態においては、ＣＤ２７残基の突然変異誘発（例えば、アラニンスキャニング）を行い、該突然変異誘発の結果としての抗ＣＤ２７抗体への結合の喪失を分析することにより、エピトープを決定する。
【0152】
「保存的に修飾された変異体」または「保存的置換」は、タンパク質におけるアミノ酸が、類似特性（例えば、電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、バックボーンコンホメーションおよび剛性など）を有する他のアミノ酸で置換されることを意味し、該変化は、しばしば、該タンパク質の生物活性を変化させることなく施されうる。一般に、ポリペプチドの非必須領域における単一アミノ酸置換は生物活性を実質的に変化させない、と当業者は認識している（例えば、Ｗａｔｓｏｎら（１９８７）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅｎｅ，Ｔｈｅ Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，ｐ．２２４（４ｔｈ Ｅｄ．）を参照されたい）。また、構造的または機能的に類似したアミノ酸の置換は、生物活性を損なう可能性がより低い。例示的な保存的置換を表３に示す。
【0153】
【表3】
【0154】
該抗体の機能保存的変異体も、本明細書に記載されている方法および使用において有用であると想定される。本明細書中で用いる「機能保存的変異体」は、抗原アフィニティおよび／または特異性のような所望の特性を変化させることなく、１以上のアミノ酸残基が改変されている、抗体またはそのフラグメントを意味する。
【0155】
そのような変異体は、類似特性を有するアミノ酸でのアミノ酸の置換、例えば、表３の保存的アミノ酸置換を含むが、これらに限定されるものではない。また、また、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個まで又はそれ以上のアミノ酸置換を有する、本発明の抗ＣＤ２７抗体のＶＬドメイン（例えば、配列番号９）を含む単離されたポリペプチド、および本発明の抗ＣＤ２７抗体のＶＨドメインを含む単離されたポリペプチド（例えば、配列番号７）を提供する。
【0156】
もう１つの実施形態においては、本明細書に記載されているＶＬドメインまたはＶＨドメインの１以上に対して少なくとも９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８５％、８０％または７５％の配列同一性を有するＶＬドメインおよびＶＨドメインを有し、ＣＤ２７への特異的結合を示し、ヒトＣＤ２７に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントも、本明細書に記載されている方法および使用において使用されうる。もう１つの実施形態においては、本発明の結合性抗体またはその抗原結合性フラグメントは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個まで又はそれ以上のアミノ酸置換を有するＶＬおよびＶＨドメイン（シグナル配列を有する及び有さない）を含み、ＣＤ２７への特異的結合を示す。
【0157】
ポリヌクレオチドおよびポリペプチド
本発明は更に、本発明の抗ＣＤ２７抗体およびその抗原結合性フラグメントのポリペプチドまたは免疫グロブリン鎖のいずれかをコードするポリヌクレオチドを含む、癌の治療のための方法および使用を含む。例えば、本発明は、表１に記載されているアミノ酸を有する抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントをコードするポリヌクレオチドを含む。
本発明は更に、本発明の抗ＣＤ２７抗体およびその抗原結合性フラグメントのポリペプチドまたは免疫グロブリン鎖のいずれかをコードするポリヌクレオチドを含む、癌の治療のための方法および使用を含む。例えば、本発明は、表１に記載されているアミノ酸を有する抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントをコードするポリヌクレオチドを含む。
【0158】
１つの実施形態においては、本明細書に記載されている単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントのポリペプチド鎖をコードする単離されたポリヌクレオチド、例えばＤＮＡを提供する。１つの実施形態においては、単離されたポリヌクレオチドは、本発明による少なくとも１つの成熟免疫グロブリン軽鎖可変（ＶＬ）ドメインおよび／または本発明による少なくとも１つの成熟免疫グロブリン重鎖可変（ＶＨ）ドメインを含む抗体またはその抗原結合性フラグメントをコードする。幾つかの実施形態においては、単離されたポリヌクレオチドは単一ポリヌクレオチド分子上で軽鎖と重鎖との両方をコードし、他の実施形態においては、軽鎖および重鎖は別々のポリヌクレオチド分子上でコードされる。もう１つの実施形態においては、ポリヌクレオチドは更にシグナル配列をコードする。
【0159】
１つの実施形態においては、本発明は、ＣＤＲ－Ｈ１（配列番号１）、ＣＤＲ－Ｈ２（配列番号２）およびＣＤＲ－Ｈ３（配列番号３）を含むＶＨドメインまたはその抗原結合性フラグメントをコードする単離されたポリヌクレオチドを含む方法および使用を含む。１つの実施形態においては、本発明は、ＣＤＲ－Ｌ１（配列番号４）、ＣＤＲ－Ｌ２（配列番号５）およびＣＤＲ－Ｌ３（配列番号６）を含むＶＬドメインまたはその抗原結合性フラグメントをコードする単離されたポリヌクレオチドを含む方法および使用を含む。１つの実施形態においては、本発明は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメインをコードする単離されたポリヌクレオチドを含む、癌を治療するための方法および使用を含む。１つの実施形態においては、本発明は、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインをコードする単離されたポリヌクレオチドを含む、癌を治療するための方法および使用を含む。１つの実施形態においては、本発明は、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖をコードする単離されたポリヌクレオチドを含む、癌を治療するための方法および使用を含む。１つの実施形態においては、本発明は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖をコードする単離されたポリヌクレオチドを含む。
【0160】
本発明はまた、本発明の単離されたポリヌクレオチドを含むベクター、例えば発現ベクター、例えばプラスミドを含む、癌を治療するための方法および使用を提供し、ここで、該ポリヌクレオチドは、宿主細胞がベクターでトランスフェクトされた場合に宿主細胞により認識される制御配列に機能的に連結されている。また、本発明のベクターを含む宿主細胞を提供する。また、本明細書に開示されている抗体またはその抗原結合性フラグメントまたはポリペプチド（例えば、表１）の製造方法も提供し、該製造方法は、該抗体またはその抗原結合性フラグメントの免疫グロブリン鎖をコードする発現ベクターまたは核酸を含有する宿主細胞を培地内で培養し、抗原またはその抗原結合性フラグメントを宿主細胞または培地から単離することを含む、
また、本発明は、ＢＬＡＳＴアルゴリズムにより比較を行った場合に、本発明で提供される抗体のアミノ酸配列に対して少なくとも約７５％同一である、８０％同一である、より好ましくは少なくとも約９０％同一である、最も好ましくは少なくとも約９５％（例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％）同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、例えば免疫グロブリンポリペプチドを含み、ここで、該アルゴリズムのパラメーターは、それぞれの参照配列の全長にわたってそれぞれの配列間で最大マッチが得られるように選択される（例えば、予想閾値：１０；ワードサイズ：３；クエリ範囲内の最大マッチ：０；ＢＬＯＳＵＭ６２マトリックス；ギャップコスト：存在１１、伸長１；条件付き組成スコアマトリックス補正（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ ｓｃｏｒｅ ｍａｔｒｉｘ ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ））。
また、本発明は、ＢＬＡＳＴアルゴリズムにより比較を行った場合に、本発明で提供される抗体のアミノ酸配列に対して少なくとも約７５％同一である、８０％同一である、より好ましくは少なくとも約９０％同一である、最も好ましくは少なくとも約９５％（例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％）同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、例えば免疫グロブリンポリペプチドを含み、ここで、該アルゴリズムのパラメーターは、それぞれの参照配列の全長にわたってそれぞれの配列間で最大マッチが得られるように選択される（例えば、予想閾値：１０；ワードサイズ：３；クエリ範囲内の最大マッチ：０；ＢＬＯＳＵＭ６２マトリックス；ギャップコスト：存在１１、伸長１；条件付き組成スコアマトリックス補正（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ ｓｃｏｒｅ ｍａｔｒｉｘ ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ））。
【0161】
配列同一性は、２つの配列が最適にアライメントされた場合に２つのポリペプチドのアミノ酸が同等位置において同一である度合を意味する。
【0162】
以下の参考文献は、配列分析にしばしば使用されるＢＬＡＳＴアルゴリズムに関するものである：ＢＬＡＳＴアルゴリズム：Ａｌｔｓｃｈｕｌら（２００５）ＦＥＢＳ Ｊ．２７２（２０）：５１０１－５１０９；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０；Ｇｉｓｈ，Ｗ．ら（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．３：２６６－２７２；Ｍａｄｄｅｎ，Ｔ．Ｌ．ら（１９９６）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２６６：１３１－１４１；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９－３４０２；Ｚｈａｎｇ，Ｊ．ら（１９９７）Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．７：６４９－６５６；Ｗｏｏｔｔｏｎ，Ｊ．Ｃ．ら（１９９３）Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．１７：１４９－１６３；Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｊ．Ｍ．ら（１９９４）Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．１０：６７－７０；アライメント・スコアリング・システム：Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．ら，“Ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｃｈａｎｇｅ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ”，Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ．（１９７８）ｖｏｌ．５，ｓｕｐｐｌ．３．Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（編），ｐｐ．３４５－３５２，Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｒ．Ｍ．ら，“Ｍａｔｒｉｃｅｓ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ｄｉｓｔａｎｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ”，Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ．（１９７８）ｖｏｌ．５，ｓｕｐｐｌ．３．“Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（編），ｐｐ．３５３－３５８，Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１９：５５５－５６５；Ｓｔａｔｅｓ，Ｄ．Ｊ．ら（１９９１）Ｍｅｔｈｏｄｓ ３：６６－７０；Ｈｅｎｉｋｏｆｆ，Ｓ．ら（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：１０９１５－１０９１９；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら（１９９３）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｖｏｌ．３６：２９０－３００；アライメント統計学：Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．ら（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：２２６４－２２６８；Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．ら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：５８７３－５８７７；Ｄｅｍｂｏ，Ａ．ら（１９９４）Ａｎｎ．Ｐｒｏｂ．２２：２０２２－２０３９；およびＡｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．“Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｌｏｃａｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔｓ”．Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ．Ｓｕｈａｉ編），（１９９７）ｐｐ．１－１４，Ｐｌｅｎｕｍ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ。
【0163】
結合アフィニティ
限定的なものではなく一例に過ぎないが、癌を治療するための方法および使用は、本明細書に開示されている抗体およびその抗原結合性フラグメント（例えば、配列番号１９または配列番号２０のアミノ酸配列を含む）を投与することを含み、ここで、該抗体およびその抗原結合性フラグメントは、ＣＤ２７－Ｆｃ融合タンパク質またはヒトＣＤ２７Ａ５９Ｔ－Ｆｃ融合タンパク質を使用する測定において表面プラズモン共鳴（例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ）または類似技術（例えば、ＫｉｎＥｘａまたはＯＣＴＥＴ）により測定された場合に約１０×１０－９Ｍ以下の二価ＫＤ値でヒトＣＤ２７またはＣＤ２７Ａ５９Ｔに結合しうる。癌を治療するための方法および使用は、本明細書に開示されている抗体およびその抗原結合性フラグメントを投与することを含み、ここで、該抗体およびその抗原結合性フラグメントは、ＣＤ２７タンパク質またはペプチド、例えばＣＤ２７－Ｆｃ融合タンパク質またはヒトＣＤ２７Ａ５９Ｔ－Ｆｃ融合タンパク質を使用する測定において表面プラズモン共鳴（例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ）または類似技術（例えば、ＫｉｎＥｘａまたはＯＣＴＥＴ）により測定された場合に約５×１０－９～約１０×１０－９Ｍの二価ＫＤ値（すなわち、１×１０－９Ｍ以下のＫＤ値）でヒトＣＤ２７またはＣＤ２７Ａ５９Ｔに結合しうる。
限定的なものではなく一例に過ぎないが、癌を治療するための方法および使用は、本明細書に開示されている抗体およびその抗原結合性フラグメント（例えば、配列番号１９または配列番号２０のアミノ酸配列を含む）を投与することを含み、ここで、該抗体およびその抗原結合性フラグメントは、ＣＤ２７－Ｆｃ融合タンパク質またはヒトＣＤ２７Ａ５９Ｔ－Ｆｃ融合タンパク質を使用する測定において表面プラズモン共鳴（例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ）または類似技術（例えば、ＫｉｎＥｘａまたはＯＣＴＥＴ）により測定された場合に約１０×１０－９Ｍ以下の二価ＫＤ値でヒトＣＤ２７またはＣＤ２７Ａ５９Ｔに結合しうる。癌を治療するための方法および使用は、本明細書に開示されている抗体およびその抗原結合性フラグメントを投与することを含み、ここで、該抗体およびその抗原結合性フラグメントは、ＣＤ２７タンパク質またはペプチド、例えばＣＤ２７－Ｆｃ融合タンパク質またはヒトＣＤ２７Ａ５９Ｔ－Ｆｃ融合タンパク質を使用する測定において表面プラズモン共鳴（例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ）または類似技術（例えば、ＫｉｎＥｘａまたはＯＣＴＥＴ）により測定された場合に約５×１０－９～約１０×１０－９Ｍの二価ＫＤ値（すなわち、１×１０－９Ｍ以下のＫＤ値）でヒトＣＤ２７またはＣＤ２７Ａ５９Ｔに結合しうる。
【0164】
免疫細胞活性化
幾つかの実施形態においては、癌を治療するための方法および使用は、免疫細胞の活性を増強する抗体またはその抗原結合性フラグメントを投与することを含む。免疫細胞の活性の増強は、当技術分野で公知のいずれかの方法を用いて検出されうる。１つの実施形態においては、免疫細胞の活性の増強は、免疫細胞の増殖を測定することにより検出されうる。
幾つかの実施形態においては、癌を治療するための方法および使用は、免疫細胞の活性を増強する抗体またはその抗原結合性フラグメントを投与することを含む。免疫細胞の活性の増強は、当技術分野で公知のいずれかの方法を用いて検出されうる。１つの実施形態においては、免疫細胞の活性の増強は、免疫細胞の増殖を測定することにより検出されうる。
【0165】
抗体およびその抗原結合性フラグメントの製造方法
本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、表１）の製造方法を本明細書に記載する。例えば、該方法は、該抗体またはそのフラグメントを発現するハイブリドーマ細胞をそのような発現に好ましい条件下で培養し、所望により、該抗体またはフラグメントを該ハイブリドーマおよび／または増殖培地（例えば、細胞培養培地）から単離することを含む。
本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、表１）の製造方法を本明細書に記載する。例えば、該方法は、該抗体またはそのフラグメントを発現するハイブリドーマ細胞をそのような発現に好ましい条件下で培養し、所望により、該抗体またはフラグメントを該ハイブリドーマおよび／または増殖培地（例えば、細胞培養培地）から単離することを含む。
【0166】
本明細書に開示されている抗ＣＤ２７抗体は組換え法によって（例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）／Ｔ７発現系、哺乳類細胞発現系または下等真核生物発現系において）も製造されうる。本発明の抗体免疫グロブリン分子（例えば、ＶＨまたはＶＬ）をコードする核酸をｐＥＴ系プラスミド内に挿入し、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）／Ｔ７系内で発現させることが可能である。例えば、抗体またはその抗原結合性フラグメントまたはその免疫グロブリン鎖を宿主細胞（例えば、細菌宿主細胞、例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、例えば、ＢＬ２１またはＢＬ２１ＤＥ３）内で発現させるための方法を本明細書に記載する。種々の実施形態においては、該方法は、Ｔ７プロモーターに機能的に連結された免疫グロブリン鎖をコードするポリヌクレオチドをも含む細胞内でＴ７ ＲＮＡポリメラーゼを発現させることを含む。例えば、細菌宿主細胞、例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）は、ｌａｃプロモーターに機能的に連結されたＴ７ ＲＮＡポリメラーゼ遺伝子をコードするポリヌクレオチドを含み、イソプロピル－ベータ－Ｄ－チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）の存在下の宿主細胞のインキュベーションにより、該ポリメラーゼおよび該鎖の発現が誘導される。
【0167】
当技術分野で公知である組換え抗体を製造するための幾つかの方法が存在する。抗体の組換え製造のための方法の一例は米国特許第４，８１６，５６７号に開示されている。
【0168】
形質転換は、ポリヌクレオチドを宿主細胞内に導入するためのいずれかの公知方法により行われうる。哺乳類細胞内に異種ポリヌクレオチドを導入するための方法は当技術分野でよく知られており、デキストラン媒介性トランスフェクション、リン酸カルシウム沈降、ポリブレン媒介性トランスフェクション、プロトプラスト融合、エレクトロポレーション、リポソーム内へのポリヌクレオチドの封入、遺伝子銃注入および核内へのＤＮＡの直接マイクロインジェクションを包含する。また、ウイルスベクターにより哺乳類細胞内に核酸分子を導入することが可能である。細胞を形質転換する方法は当技術分野でよく知られている。例えば、米国特許第４，３９９，２１６号、第４，９１２，０４０号、第４，７４０，４６１号および第４，９５９，４５５号を参照されたい。
【0169】
本明細書は、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントまたはその免疫グロブリン鎖の組換え製造方法であって、該抗体またはフラグメントの免疫グロブリン鎖（例えば、重鎖および／または軽鎖免疫グロブリン）の１以上をコードするポリヌクレオチドを導入し、そのような発現に好ましい条件下で宿主細胞（例えば、ＣＨＯまたはピチア（Ｐｉｃｈｉａ）またはピチア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ））を培養し、所望により、宿主細胞から、および／または宿主細胞を増殖させた培地から、該抗体またはフラグメントまたは鎖を単離することを含む製造方法を記載する。抗ＣＤ２７抗体は、米国特許第６，３３１，４１５号に記載されている方法のいずれかによっても合成されうる。
【0170】
本明細書に開示されている抗体またはそのフラグメントまたは免疫グロブリン鎖の発現のための宿主としての、哺乳類細胞を含む真核宿主細胞および原核宿主細胞は当技術分野でよく知られており、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手可能な多数の不死化細胞系を包含する。これらは、とりわけ、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＮＳＯ、ＳＰ２細胞、ＨｅＬａ細胞、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞、サル腎細胞（ＣＯＳ）、ヒト肝細胞癌細胞（例えば、Ｈｅｐ Ｇ２）、Ａ５４９細胞、３Ｔ３細胞、ＨＥＫ－２９３細胞および多数の他の細胞系を包含する。哺乳類宿主細胞はヒト、マウス、ラット、イヌ、サル、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマおよびハムスター細胞を包含する。特に好ましい細胞系は、どの細胞系が高い発現レベルを有するのかを決定することにより選択される。使用されうる他の細胞系としては、昆虫細胞系、例えばＳｆ９細胞、両生類細胞、細菌細胞、植物細胞および真菌細胞が挙げられる。真菌細胞には、例えば以下のものを含む酵母および糸状菌細胞が含まれる：ピチア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）、ピチア・フィンランディカ（Ｐｉｃｈｉａ ｆｉｎｌａｎｄｉｃａ）、ピチア・トレハロフィラ（Ｐｉｃｈｉａ ｔｒｅｈａｌｏｐｈｉｌａ）、ピチア・コクラメ（Ｐｉｃｈｉａ ｋｏｃｌａｍａｅ）、ピチア・メンブラネファシエンス（Ｐｉｃｈｉａ ｍｅｍｂｒａｎａｅｆａｃｉｅｎｓ）、ピチア・ミヌタ（Ｐｉｃｈｉａ ｍｉｎｕｔａ）［オガタエア・ミヌタ（Ｏｇａｔａｅａ ｍｉｎｕｔａ）、ピチア・リンドネリ（Ｐｉｃｈｉａ ｌｉｎｄｎｅｒｉ）］、ピチア・オプンチエ（Ｐｉｃｈｉａ ｏｐｕｎｔｉａｅ）、ピチア・テルモトレランス（Ｐｉｃｈｉａ ｔｈｅｒｍｏｔｏｌｅｒａｎｓ）、ピチア・サリクタリア（Ｐｉｃｈｉａ ｓａｌｉｃｔａｒｉａ）、ピチア・グエルクウム（Ｐｉｃｈｉａ ｇｕｅｒｃｕｕｍ）、ピチア・ピエペリ（Ｐｉｃｈｉａ ｐｉｊｐｅｒｉ）、ピチア・スチプティス（Ｐｉｃｈｉａ ｓｔｉｐｔｉｓ）、ピチア・メタノリカ（Ｐｉｃｈｉａ ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃａ）、ピチア属種（Ｐｉｃｈｉａ ｓｐ．）、サッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、サッカロミセス属種（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）、ハンゼヌラ・ポリモルファ（Ｈａｎｓｅｎｕｌａ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ）、クライベロミセス属種（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）、クライベロミセス・ラクチス（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ ｌａｃｔｉｓ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、アスペルギルス・ニデュランス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｄｕｌａｎｓ）、アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルス・オリゼ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ）、トリコデルマ・レーゼイ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｒｅｅｓｅｉ）、クリソスポリウム・ルックノウエンス（Ｃｈｒｙｓｏｓｐｏｒｉｕｍ ｌｕｃｋｎｏｗｅｎｓｅ）、フザリウム属種（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐ．）、フザリウム・グラミネウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｇｒａｍｉｎｅｕｍ）、フザリウム・ベネナツム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｖｅｎｅｎａｔｕｍ）、フィスコミトレラ・パテンス（Ｐｈｙｓｃｏｍｉｔｒｅｌｌａ ｐａｔｅｎｓ）およびニューロスポラ・クラッサ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ ｃｒａｓｓａ）．ピチア属種（Ｐｉｃｈｉａ ｓｐ．）、任意のサッカロミセス属種（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）、ハンゼヌラ・ポリモルファ（Ｈａｎｓｅｎｕｌａ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ）、任意のクライベロミセス属種（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、任意のアスペルギルス属種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐ．）、トリコデルマ・レーゼイ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｒｅｅｓｅｉ）、クリソスポリウム・ルックノウエンス（Ｃｈｒｙｓｏｓｐｏｒｉｕｍ ｌｕｃｋｎｏｗｅｎｓｅ）、任意のフザリウム属種（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐ．）、ヤロウィア・リポリティカ（Ｙａｒｒｏｗｉａ ｌｉｐｏｌｙｔｉｃａ）、およびニューロスポラ・クラッサ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ ｃｒａｓｓａ）。重鎖またはその抗原結合性部分もしくはフラグメント、軽鎖および／またはその抗原結合性フラグメントをコードする組換え発現ベクターを哺乳類宿主細胞内に導入する場合、宿主細胞における抗体もしくはフラグメントもしくは鎖の発現、または宿主細胞が培養される培地内への分泌を可能にするのに十分な時間にわたって宿主細胞を培養することにより、該抗体を製造する。
【0171】
抗体およびその抗原結合性フラグメントおよび免疫グロブリン鎖は、標準的なタンパク質精製方法を用いて培地から回収されうる。更に、抗体およびその抗原結合性フラグメントおよび免疫グロブリン鎖（またはそれに由来する他の部分）の発現を本明細書に記載する。該発現は、例えば、幾つかの公知技術を用いて増強されうる生産細胞系から達成される。例えば、グルタミンシンテターゼ遺伝子発現系（ＧＳ系）は、一定条件下で発現を増強するための一般的アプローチである。ＧＳ系は欧州特許第０ ２１６ ８４６号および第０ ３２３ ９９７号ならびに欧州特許出願第８９３０３９６４．４号において全体的または部分的に考察されている。哺乳類宿主細胞（例えば、ＣＨＯ）はグルタミンシンテターゼ遺伝子を欠いており、グルタミンの非存在下の培地内で増殖されるが、この場合、免疫グロブリン鎖をコードするポリヌクレオチドは、宿主細胞における該遺伝子の欠如を相補するグルタミンシンテターゼ遺伝子を含む。
【0172】
一般に、個々の細胞系またはトランスジェニック動物において産生される糖タンパク質は、該細胞系またはトランスジェニック動物において産生される糖タンパク質に特徴的なグリコシル化パターンを有する。したがって、抗体の個々のグリコシル化パターンは、該抗体を製造するために使用される個々の細胞系またはトランスジェニック動物に左右される。しかし、本発明で提供される核酸分子によりコードされる、または本発明で提供されるアミノ酸を含む全ての抗体は、該抗体が有しうるグリコシル化パターンには無関係に、本発明を構成する。同様に、特定の実施形態においては、非フコシル化Ｎ－グリカンのみを含むグリコシル化パターンを有する抗体が有利でありうる。なぜなら、これらの抗体は、インビトロおよびインビボの両方において、それらのフコシル化対応物より高い効力を典型的に示すことが示されているからである（例えば、Ｓｈｉｎｋａｗａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：３４６６－３４７３（２００３）；米国特許第６，９４６，２９２号および第７，２１４，７７５号を参照されたい）。非フコシル化Ｎ－グリカンを有するこれらの抗体が免疫原性である可能性は低い。なぜなら、それらの炭水化物構造は、ヒト血清ＩｇＧにおいて存在する集団の正常成分であるからである。
【0173】
本明細書は、ＣＤ２７および別の抗原、例えばＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に対する結合特異性を有する二重特異性および二官能性抗体ならびにそれらの抗原結合性フラグメント、ならびにそれらの使用方法を記載する。本発明の１つの実施形態においては、抗ＣＤ２７鎖は、表１に記載されているＶＨ／ＶＬ配列のいずれか１つを含み、例えば、抗ＰＤ１鎖は、表１および／または表２に示されている配列番号１４および１９のアミノ酸配列または配列番号１５および２０のアミノ酸配列（または該配列のいずれかの抗原結合性フラグメント）を含む。二重特異性または二官能性抗体は、２つの異なる重鎖／軽鎖ペアおよび２つの異なる結合部位を有する人工ハイブリッド抗体である。二重特異性抗体は、ハイブリドーマの融合またはＦａｂ’フラグメントの連結を含む種々の方法により製造されうる。例えば、Ｓｏｎｇｓｉｖｉｌａｉら（１９９０）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７９：３１５－３２１；Ｋｏｓｔｅｌｎｙら（１９９２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８，１５４７－１５５３を参照されたい。また、二重特異性抗体は「ジアボディ」（Ｈｏｌｌｉｇｅｒら（１９９３）ＰＮＡＳ ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８）または「ジャヌシン（Ｊａｎｕｓｉｎ）」（Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒら（１９９１）ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５５－３６５９およびＴｒａｕｎｅｃｋｅｒら（１９９２）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｓｕｐｐｌ．７：５１－５２）として形成されうる。
【0174】
本発明は更に、本明細書に開示されている抗ＣＤ２７抗体の抗ＣＤ２７抗原結合性フラグメントを投与することを含む方法および使用を含む。その抗体フラグメントにはＦ（ａｂ）２フラグメントが含まれ、これは例えばペプシンによるＩｇＧの酵素的切断により製造されうる。Ｆａｂフラグメントは、例えば、ジチオトレイトールまたはメルカプトエチルアミンでのＦ（ａｂ）２の還元により製造されうる。
【0175】
免疫グロブリンは、それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、種々のクラスに帰属されうる。幾つかの実施形態においては、種々の定常ドメインが、本発明で提供されるＣＤＲに由来するヒト化ＶＬおよびＶＨ領域に付加されうる。免疫グロブリンの、少なくとも５つの主要クラス、すなわち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭが存在し、これらの幾つかは更に、サブクラス（アイソタイプ）、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４；ＩｇＡ１およびＩｇＡ２に分類されうる。抗体のこれらのクラスまたはサブクラスのいずれかの抗体および抗原結合性フラグメントが使用され、投与されうる。
【0176】
種々の実施形態における抗体または抗原結合性フラグメントは重鎖定常領域、例えばヒト定常領域、例えばγ１、γ２、γ３もしくはγ４ヒト重鎖定常領域またはそれらの変異体を含む。もう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、軽鎖定常領域、例えばヒト軽鎖定常領域、例えばラムダもしくはカッパヒト軽鎖領域またはそれらの変異体を含む。例えば、限定的なものではないが、ヒト重鎖定常領域はγ４であることが可能であり、ヒト軽鎖定常領域はカッパであることが可能である。もう１つの実施形態においては、抗体のＦｃ領域は、Ｓｅｒ２２８Ｐｒｏ突然変異を有するγ４である（Ｓｃｈｕｕｒｍａｎ，Ｊら，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３８：１－８，２００１）。
【0177】
種々の実施形態において本明細書に記載されている方法および使用は、ＩｇＧ１サブタイプの重鎖定常領域を含む抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントを投与することを含む。
【0178】
抗体の改変
モノクローナル抗体の可変ドメイン内のフレームワーク残基に対する修飾を含むように、例えば、抗体またはそのフラグメントの特性を改善するために、抗ＣＤ２７抗体およびその抗原結合性タンパク質が、改変（操作）された抗体である実施形態が更に含まれる。典型的には、そのようなフレームワーク修飾は、抗体またはそのフラグメントの免疫原性を低下させるために行われる。これは通常、親（例えば、げっ歯類）抗体またはそのフラグメントにおける可変ドメイン内の非ＣＤＲ残基（すなわち、フレームワーク残基）を、該抗体が使用されることになる種の免疫レパトワからの類似残基、例えば、ヒト用治療用物質の場合にはヒト残基で置換することにより達成される。そのような抗体またはそのフラグメントは「ヒト化」抗体またはそのフラグメントと称される。幾つかの実施形態においては、改変（例えば、ヒト化）抗体の特異性を変化させ、またはアフィニティを増強することが望ましい。１つのアプローチは、１以上のフレームワーク残基を対応生殖系列配列へと「復帰突然変異（ｂａｃｋｍｕｔａｔｅ）」させることである。より詳細には、体細胞突然変異を受けた抗体またはそのフラグメントは、該抗体が由来する生殖系列配列とは異なるフレームワーク残基を含有しうる。そのような残基は、該抗体またはそのフラグメントのフレームワーク配列を、該抗体またはそのフラグメントが由来する生殖系列配列と比較することにより特定されうる。もう１つのアプローチは、該改変（例えば、ヒト化）抗体の位置の１以上において元の親（例えば、げっ歯類）残基へと復帰させること、例えば、フレームワーク残基の置換の過程において喪失した可能性がある結合アフィニティを回復させることである（例えば、米国特許第５，６９３，７６２号、米国特許第５，５８５，０８９号および米国特許第５，５３０，１０１号を参照されたい）。
モノクローナル抗体の可変ドメイン内のフレームワーク残基に対する修飾を含むように、例えば、抗体またはそのフラグメントの特性を改善するために、抗ＣＤ２７抗体およびその抗原結合性タンパク質が、改変（操作）された抗体である実施形態が更に含まれる。典型的には、そのようなフレームワーク修飾は、抗体またはそのフラグメントの免疫原性を低下させるために行われる。これは通常、親（例えば、げっ歯類）抗体またはそのフラグメントにおける可変ドメイン内の非ＣＤＲ残基（すなわち、フレームワーク残基）を、該抗体が使用されることになる種の免疫レパトワからの類似残基、例えば、ヒト用治療用物質の場合にはヒト残基で置換することにより達成される。そのような抗体またはそのフラグメントは「ヒト化」抗体またはそのフラグメントと称される。幾つかの実施形態においては、改変（例えば、ヒト化）抗体の特異性を変化させ、またはアフィニティを増強することが望ましい。１つのアプローチは、１以上のフレームワーク残基を対応生殖系列配列へと「復帰突然変異（ｂａｃｋｍｕｔａｔｅ）」させることである。より詳細には、体細胞突然変異を受けた抗体またはそのフラグメントは、該抗体が由来する生殖系列配列とは異なるフレームワーク残基を含有しうる。そのような残基は、該抗体またはそのフラグメントのフレームワーク配列を、該抗体またはそのフラグメントが由来する生殖系列配列と比較することにより特定されうる。もう１つのアプローチは、該改変（例えば、ヒト化）抗体の位置の１以上において元の親（例えば、げっ歯類）残基へと復帰させること、例えば、フレームワーク残基の置換の過程において喪失した可能性がある結合アフィニティを回復させることである（例えば、米国特許第５，６９３，７６２号、米国特許第５，５８５，０８９号および米国特許第５，５３０，１０１号を参照されたい）。
【0179】
ある実施形態においては、抗ＣＤ２７抗体およびその抗原結合性フラグメントを、それらの特性を改善するためにフレームワークおよび／またはＣＤＲにおける修飾を含むように、操作（例えば、ヒト化）する。そのような操作される変化は分子モデリングに基づくことが可能である。抗体の構造的特徴を理解するために、親（非ヒト）抗体配列の可変領域に関する分子モデルを構築し、それを使用して、抗原と相互作用しうる抗体上の潜在的領域を特定することが可能である。通常のＣＤＲは免疫グロブリン配列のアライメントおよび可変領域の特定に基づく。Ｋａｂａｔら，（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｋａｂａｔら；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．；５ｔｈ ｅｄ．；ＮＩＨ Ｐｕｂｌ．Ｎｏ．９１－３２４２；Ｋａｂａｔ（１９７８）Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．３２：１－７５；Ｋａｂａｔら，（１９７７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９－６６１６。Ｃｈｏｔｈｉａらは抗体の結晶構造におけるループのコンホメーションを注意深く調べ、超可変ループを提示した。Ｃｈｏｔｈｉａら，（１９８７）Ｊ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７またはＣｈｏｔｈｉａら，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７８－８８３。「ＣＤＲ」および「超可変ループ」として分類されている領域の間には変異が存在する。後の研究（Ｒａｇｈｕｎａｔｈａｎら，（２０１２）Ｊ．Ｍｏｌ Ｒｅｃｏｇ．２５，３，１０３－１１３）は幾つかの抗体－抗原結晶複合体を分析し、抗体内の抗原結合性領域が「ＣＤＲ」残基または「超可変」ループに必ずしも厳密には合致しないことを観察した。抗原に潜在的に結合しうる領域の選択を導くために、非ヒト抗体の可変領域に関する分子モデルが使用されうる。実際、モデルに基づく潜在的抗原結合領域は通常の「ＣＤＲ」または「超可変」ループとは異なる。市販の科学用ソフトウェア、例えばＭＯＥ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ）が分子モデリングのために使用されうる。フレームワーク内およびＣＤＲ内の両方の非ヒト配列との最良マッチに基づいて、ヒトフレームワークが選択されうる。ＶＨ内のＦＲ４（フレームワーク４）に関しては、ヒト生殖系列におけるＶＪ領域を対応非ヒト領域と比較する。ＶＬにおけるＦＲ４（フレームワーク４）の場合、ヒト生殖系列配列のＪ－カッパおよびＪ－ラムダ領域を対応非ヒト領域と比較する。適切なヒトフレームワークが特定されたら、選択されたヒトフレームワーク内にＣＤＲをグラフティングする。幾つかの場合には、ＶＬ－ＶＨ境界における或る残基が非ヒト（親）配列の場合と同様に保持されうる。ＣＤＲのコンホメーション、ひいては抗原への結合を潜在的に改変しうる残基を特定するためにも、分子モデルが使用されうる。幾つかの場合には、これらの残基は非ヒト（親）配列の場合と同様に保持される。望ましくない効果、例えばグリコシル化、脱アミド化および酸化をもたらしうる溶媒露出アミノ酸を特定するためにも、分子モデルが使用されうる。これらの潜在的問題を排除／最小化するために、設計段階の初期に、デベロパビリティフィルターが導入されうる。
【0180】
もう１つのタイプのフレームワーク修飾は、フレームワーク領域内または更には１以上のＣＤＲ領域内の１以上の残基を突然変異させて、Ｔ細胞エピトープを除去し、それにより抗体の潜在的免疫原性を低下させることを含む。このアプローチは「脱免疫化（ｄｅｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ）」とも称され、米国特許第７，１２５，６８９号に更に詳細に記載されている。
【0181】
特定の実施形態においては、脱アミド化または異性化を避けるために、最終的な抗体の、より高い化学的安定性を得るために、露出側鎖を含有する或るアミノ酸を別のアミノ酸残基へと変化させることが望ましいであろう。アスパラギンの脱アミド化はＮＧ、ＤＧ、ＮＧ、ＮＳ、ＮＡ、ＮＴ、ＱＧまたはＱＳ配列上で生じ、イソアスパラギン酸残基の生成をもたらす可能性があり、該残基はポリペプチド鎖内にねじれ（キンク）を導入し、その安定性を低下させる（イソアスパラギン酸効果）。ＤＧ、ＤＳ、ＤＡまたはＤＴ配列においては異性化が生じうる。ある実施形態においては、該抗体は脱アミド化またはアスパラギン異性部位を含有しない。
【0182】
例えば、特にＣＤＲ内の、いずれかのＡｓｎ－Ｇｌｙ配列におけるイソアスパルタートの形成の可能性を低減するために、アスパラギン（Ａｓｎ）残基はＧｌｎまたはＡｌａへと改変されうる。
【0183】
同様の問題はＡｓｐ－Ｇｌｙ配列においても生じうる。ＲｅｉｓｓｎｅｒおよびＡｓｗａｄ（２００３）Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．６０：１２８１。イソアスパルタート形成は抗体のその標的抗原への結合を減弱し、または完全に阻止しうる。Ｐｒｅｓｔａ（２００５）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１６：７３１，ｐ．７３４を参照されたい。
【0184】
１つの実施形態においては、該アスパラギンはグルタミン（Ｇｌｎ）へと改変される。小さなアミノ酸がアスパラギンまたはグルタミンに隣接して存在する場合にはより高い率で生じる脱アミド化の可能性を低減するために、アスパラギン（Ａｓｎ）またはグルタミン（Ｇｌｎ）残基に隣接したアミノ酸を改変することも望ましいかもしれない。Ｂｉｓｃｈｏｆｆ ＆ Ｋｏｌｂｅ（１９９４）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇ．６６２：２６１を参照されたい。また、抗原結合アフィニティを低減しうる、そしてまた、最終抗体調製物における分子不均一性に寄与しうるメチオニン硫黄の酸化の可能性を低減するために、ＣＤＲ内のいずれかのメチオニン残基（典型的には溶媒露出Ｍｅｔ）がＬｙｓ、Ｌｅｕ、ＡｌａまたはＰｈｅまたは他のアミノ酸へと改変されうる（同誌）。また、Ａｓｎ－Ｐｒｏペプチド結合の潜在的な切断を妨げ又は最小にするために、ＣＤＲにおいて見出されるいずれかのＡｓｎ－Ｐｒｏの組合せをＧｌｎ－Ｐｒｏ、Ａｌａ－ＰｒｏまたはＡｓｎ－Ａｌａへと改変することが望ましいかもしれない。ついで、そのような置換を有する抗体をスクリーニングして、該置換がＣＤ２７に対する抗体のアフィニティもしくは特異性または他の所望の生物活性を、許容し得ないレベルに低減しないことを確認する。
【0185】
【表4】
【0186】
Ｆｃ領域の抗体改変
本明細書に開示されている抗体（例えば、ヒト化抗体）およびその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａ）はまた、Ｆｃ領域内の修飾を含むように、典型的には、該抗体の特性、例えば血清半減期、補体固定、Ｆｃ受容体結合および／またはエフェクター機能（例えば、抗原依存性細胞傷害性）の１以上を変化させるために改変（操作）されうる。更に、本明細書に開示されている抗体およびその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａおよびそのヒト化形態）は化学的に修飾可能であり（例えば、１以上の化学的部分が該抗体に結合可能である）、あるいは、再び該抗体またはそのフラグメントの特性の１以上を改変するために、そのグリコシル化を改変するように修飾されうる。これらの実施形態のそれぞれは後記に更に詳細に記載されている。Ｆｃ領域内の残基の番号付けはＫａｂａｔのＥＵインデックスのものである。本明細書に開示されている抗体およびその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａおよびそのヒト化形態）はまた、改変されたエフェクター機能をもたらすための、修飾（または遮断）されたＦｃ領域を有する抗体およびフラグメントをも含む。例えば、米国特許第５，６２４，８２１号；およびＰＣＴ公開番号ＷＯ２００３／０８６３１０、ＷＯ２００５／１２０５７１、ＷＯ２００６／００５７７０２を参照されたい。そのような修飾は、診断および療法における可能な有益な効果を伴って、免疫系の種々の反応を増強または抑制するために用いられうる。Ｆｃ領域の改変には、アミノ酸変化（置換、欠失および挿入）、グリコシル化または脱グリコシル化および複数のＦｃの付加が含まれる。Ｆｃに対する変化はまた、治療用抗体における抗体の半減期を改変することが可能であり、それほど頻繁でない投与ならびにそれによる便利さの向上および物資の使用の減少を可能にする。Ｐｒｅｓｔａ（２００５）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１６：７３１，ｐ．７３４－３５を参照されたい。
本明細書に開示されている抗体（例えば、ヒト化抗体）およびその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａ）はまた、Ｆｃ領域内の修飾を含むように、典型的には、該抗体の特性、例えば血清半減期、補体固定、Ｆｃ受容体結合および／またはエフェクター機能（例えば、抗原依存性細胞傷害性）の１以上を変化させるために改変（操作）されうる。更に、本明細書に開示されている抗体およびその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａおよびそのヒト化形態）は化学的に修飾可能であり（例えば、１以上の化学的部分が該抗体に結合可能である）、あるいは、再び該抗体またはそのフラグメントの特性の１以上を改変するために、そのグリコシル化を改変するように修飾されうる。これらの実施形態のそれぞれは後記に更に詳細に記載されている。Ｆｃ領域内の残基の番号付けはＫａｂａｔのＥＵインデックスのものである。本明細書に開示されている抗体およびその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａおよびそのヒト化形態）はまた、改変されたエフェクター機能をもたらすための、修飾（または遮断）されたＦｃ領域を有する抗体およびフラグメントをも含む。例えば、米国特許第５，６２４，８２１号；およびＰＣＴ公開番号ＷＯ２００３／０８６３１０、ＷＯ２００５／１２０５７１、ＷＯ２００６／００５７７０２を参照されたい。そのような修飾は、診断および療法における可能な有益な効果を伴って、免疫系の種々の反応を増強または抑制するために用いられうる。Ｆｃ領域の改変には、アミノ酸変化（置換、欠失および挿入）、グリコシル化または脱グリコシル化および複数のＦｃの付加が含まれる。Ｆｃに対する変化はまた、治療用抗体における抗体の半減期を改変することが可能であり、それほど頻繁でない投与ならびにそれによる便利さの向上および物資の使用の減少を可能にする。Ｐｒｅｓｔａ（２００５）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１６：７３１，ｐ．７３４－３５を参照されたい。
【0187】
１つの実施形態においては、本明細書に記載されている抗体および抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａおよびそのヒト化形態）は、重鎖定常領域のヒンジ領域内の２２８位に対応する位置におけるセリンからプロリンへの突然変異（Ｓ２２８Ｐ；ＥＵインデックス）を含むＩｇＧ４アイソタイプ抗体またはそのフラグメントである。この突然変異はヒンジ領域内の重鎖間ジスルフィド架橋の不均一性を排除することが報告されている（Ａｎｇａｌら，前掲；２４１位はＫａｂａｔ番号付け系に基づく）。
【0188】
本発明の１つの実施形態においては、ＣＨ１のヒンジ領域は、該ヒンジ領域内のシステイン残基の数が増加または減少するように修飾される。このアプローチは米国特許第５，６７７，４２５号に更に詳細に記載されている。ＣＨ１のヒンジ領域内のシステイン残基の数は、例えば、軽鎖および重鎖の集合を促進させるために、または抗体の安定性を増強もしくは低減するために改変される。
【0189】
もう１つの実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａおよびそのヒト化形態）のＦｃヒンジ領域は、該抗体またはそのフラグメントの生物学的半減期を減少させるために突然変異される。より詳細には、該抗体またはそのフラグメントが、天然ＦｃヒンジドメインＳｐＡ結合と比べて低減したスタヒロコッカスプロテインＡ（ＳｐＡ）結合を示すように、Ｆｃ－ヒンジフラグメントのＣＨ２－ＣＨ３ドメイン境界領域内に１以上のアミノ酸突然変異が導入される。このアプローチは米国特許第６，１６５，７４５号に更に詳細に記載されている。
【0190】
もう１つの実施形態においては、該抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａおよびそのヒト化形態）は、その生物学的半減期を増加させるために修飾される。種々のアプローチが可能である。例えば、米国特許６，２７７，３７５号に記載されているとおり、以下の突然変異の１以上が導入されうる：Ｔ２５２Ｌ、Ｔ２５４Ｓ、Ｔ２５６Ｆ。あるいは、米国特許第５，８６９，０４６号および第６，１２１，０２２号に記載されているとおり、生物学的半減期を増加させるために、該抗体は、ＩｇＧのＦｃ領域のＣＨ２ドメインの２つのループから取られたサルベージ（ｓａｌｖａｇｅ）受容体結合性エピトープを含有するようにＣＨ１またはＣＬ領域内で改変されうる。
【0191】
更に他の実施形態においては、該抗体またはその抗原結合性フラグメントのエフェクター機能を改変するために、少なくとも１つのアミノ酸残基を異なるアミノ酸残基で置換することにより、Ｆｃ領域を改変する。例えば、該抗体がエフェクターリガンドに対する改変されたアフィニティを有し、親抗体の抗原結合能を保有するように、アミノ酸残基２３４、２３５、２３６、２３７、２９７、３１８、３２０および３２２から選択される１以上のアミノ酸が、異なるアミノ酸残基で置換されうる。アフィニティが改変されるエフェクターリガンドは、例えば、Ｆｃ受容体または補体のＣ１成分でありうる。このアプローチは米国特許第５，６２４，８２１号および第５，６４８，２６０号に更に詳細に記載されている。
【0192】
もう１つの例においては、該抗体がＣ１ｑ結合の変化および／または補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）の低減もしくは消失を示すように、アミノ酸残基３２９、３３１および３３２から選択される１以上のアミノ酸が、異なるアミノ酸残基で置換されうる。このアプローチは米国特許第６，１９４，５５１号に更に詳細に記載されている。
【0193】
もう１つの例においては、アミノ酸２３１位および２３９位における１以上のアミノ酸残基を改変して、それにより、補体を固定する該抗体の能力を改変する。このアプローチはＰＣＴ公開ＷＯ９４／２９３５１に更に詳細に記載されている。
【0194】
更にもう１つの例においては、該抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａおよびそのヒト化形態）が抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）をもたらす能力を低減するために、および／またはＦｃγ受容体に対する該抗体またはそのフラグメントのアフィニティを低減するために、以下の位置における１以上のアミノ酸を修飾することにより、Ｆｃ領域を修飾する：２３８、２３９、２４３、２４８、２４９、２５２、２５４、２５５、２５６、２５８、２６４、２６５、２６７、２６８、２６９、２７０、２７２、２７６、２７８、２８０、２８３、２８５、２８６、２８９、２９０、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９８、３０１、３０３、３０５、３０７、３０９、３１２、３１５、３２０、３２２、３２４、３２６、３２７、３２９、３３０、３３１、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３４０、３６０、３７３、３７６、３７８、３８２、３８８、３８９、３９８、４１４、４１６、４１９、４３０、４３４、４３５、４３７、４３８または４３９位。このアプローチはＰＣＴ公開ＷＯ ００／４２０７２に更に詳細に記載されている。更に、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、ＦｃγＲＩＩＩおよびＦｃＲｎに対するヒトＩｇＧ１上の結合部位が位置決定されており、改善した結合を示す変異体が記載されている（Ｓｈｉｅｌｄｓら（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：６５９１－６６０４を参照されたい）。
【0195】
本発明の１つの実施形態においては、エフェクター機能を該抗体（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａ）がもたらす能力を低減するために、および／または抗炎症特性を増強するために、残基２４３および２６４を修飾することにより、Ｆｃ領域を修飾する。１つの実施形態においては、２４３位および２６４位における残基をアラニンへと変化させることにより、該抗体またはそのフラグメントのＦｃ領域を修飾する。１つの実施形態においては、エフェクター機能を該抗体またはそのフラグメントがもたらす能力を低減するために、および／または抗炎症特性を増強するために、残基２４３、２６４、２６７および３２８を修飾することにより、Ｆｃ領域を修飾する。
【0196】
エフェクター機能の改変
幾つかの実施形態においては、エフェクター機能をもたらす該抗体もしくはその抗原結合性フラグメントの能力を増強もしくは低減するために、および／またはＦｃガンマ受容体（ＦｃγＲ）へのそれらの結合を増強／低減するために、抗ＣＤ２７抗体のＦｃ領域を修飾する。
幾つかの実施形態においては、エフェクター機能をもたらす該抗体もしくはその抗原結合性フラグメントの能力を増強もしくは低減するために、および／またはＦｃガンマ受容体（ＦｃγＲ）へのそれらの結合を増強／低減するために、抗ＣＤ２７抗体のＦｃ領域を修飾する。
【0197】
本明細書中で用いる「エフェクター機能」なる語は、抗体依存性細胞傷害活性（ＡＤＣＣ）、補体依存性細胞傷害活性（ＣＤＣ）媒介性応答、Ｆｃ媒介性食作用または抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）、およびＦｃＲｎ受容体を介した抗体リサイクリングの１以上を意味すると意図される。
【0198】
抗体結合性タンパク質の定常領域と種々のＦｃ受容体（ＦｃＲ）［ＦｃガンマＲ１（ＣＤ６４）、ＦｃガンマＲＩＩ（ＣＤ３２）およびＦｃガンマＲＩＩＩ（ＣＤ１６）を含む］との間の相互作用は抗原結合性タンパク質のエフェクター機能、例えばＡＤＣＣおよびＣＤＣをもたらすと考えられている。Ｆｃ受容体は抗体架橋にも重要であり、これは抗腫瘍免疫に重要でありうる。
【0199】
エフェクター機能は、例えば、ＡＤＣＣエフェクター機能を測定するための、ナチュラルキラー細胞へのＦｃガンマＲＩＩＩの結合または単球／マクロファージへのＦｃガンマＲＩの結合による方法を含む幾つかの方法で測定されうる。例えば、本発明の抗原結合性タンパク質はナチュラルキラー細胞アッセイにおいてＡＤＣＣエフェクター機能に関して評価されうる。そのようなアッセイの例はＳｈｉｅｌｄｓら，２００１ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７６，ｐ ６５９１－６６０４；Ｃｈａｐｐｅｌら，１９９３ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ ２６８，ｐ ２５１２４－２５１３１；Ｌａｚａｒら，２００６ ＰＮＡＳ，１０３；４００５－４０１０において見出されうる。
【0200】
残基Ａｓｎ２９７におけるグリコシル化の改変または特異的突然変異を含有するヒトＩｇＧ１定常領域はＦｃ受容体への結合を低減することが示されている。他の場合には、突然変異はＡＤＣＣおよびＣＤＣを増強することも示されている（Ｌａｚａｒら，ＰＮＡＳ ２００６，１０３；４００５－４０１０；Ｓｈｉｅｌｄｓら，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２００１，２７６；６５９１－６６０４；Ｎｅｃｈａｎｓｋｙら，Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００７，４４；１８１５－１８１７）。
【0201】
本発明の１つの実施形態においては、そのような突然変異は、２３９、３３２および３３０位（ＩｇＧ１）または他のＩｇＧアイソタイプにおける同等位置から選択される位置の１以上に存在する。適切な突然変異の例としては、Ｓ２３９ＤおよびＩ３３２ＥおよびＡ３３０Ｌが挙げられる。１つの実施形態においては、本明細書に記載されている本発明の抗原結合性タンパク質は２３９および３３２位において突然変異しており（例えば、Ｓ２３９ＤおよびＩ３３２Ｅ）、またはもう１つの実施形態においては、それは、２３９および３３２および３３０から選択される３以上の位置において突然変異している（例えば、Ｓ２３９ＤおよびＩ３３２ＥおよびＡ３３０Ｌ（ＥＵインデックスの番号付け））。
【0202】
もう１つの実施形態においては、抗原結合性タンパク質がエフェクター機能の増強を示すようにグリコシル化プロファイルの改変を有する重鎖定常領域を含む抗体またはその抗原結合性フラグメントを提供する。例えば、この場合、該抗体はＡＤＣＣの増強またはＣＤＣの増強を示し、あるいはそれはＡＤＣＣおよびＣＤＣエフェクター機能の両方の増強を示す。グリコシル化プロファイルの改変を有する抗原結合性タンパク質を製造するための適切な方法の例はＰＣＴ公開番号ＷＯ２００３０１１８７８およびＷＯ２００６０１４６７９ならびに欧州特許出願番号ＥＰ１２２９１２５に記載されている。
【0203】
もう１つの態様においては、本発明は「非フコシル化」または「アフコシル化（ａｆｕｃｏｓｙｌａｔｅｄ）」抗体を提供する。非フコシル化抗体は、フコース残基を有さないＦｃの複合型Ｎ－グリカンのトリ－マンノシルコア構造を含有する。Ｆｃ Ｎ－グリカンからのコアフコース残基を欠くこれらの糖操作抗体は、ＦｃガンマＲＩＩＩａ結合能の増強により、フコシル化等価体より強力なＡＤＣＣを示しうる。
【0204】
抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントの製造方法も記載する。例えば、該製造方法は、ａ）本明細書に記載されている単離された核酸を含む発現ベクターを含み、アルファ－１，６－フコシルトランスフェラーゼを含まない組換え宿主細胞を培養し、ｂ）抗原結合性タンパク質を回収する工程を含む。該組換え宿主細胞は、通常、アルファ－１，６－フコシルトランスフェラーゼをコードする遺伝子を含有していなくてもよく（例えば、酵母宿主細胞、例えば、ピチア属種（Ｐｉｃｈｉａ ｓｐ．））、あるいはアルファ－１，６－フコシルトランスフェラーゼを不活性化するように遺伝的に修飾されていてもよい。アルファ－１，６－フコシルトランスフェラーゼをコードするＦＵＴ８遺伝子を不活性化するように遺伝的に修飾された組換え宿主細胞が入手可能である。例えば、ＢｉｏＷａ，Ｉｎｃ．（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）から入手可能なＰＯＴＥＬＬＩＧＥＮＴ（商標）技術システムを参照されたい。それにおいては、ＦＵＴ８遺伝子の機能的コピーを欠くＣＨＯＫ１ＳＶ細胞が、機能的ＦＵＴ８遺伝子を含有する細胞において産生される同一モノクローナル抗体と比べて増強した抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）活性を示すモノクローナル抗体を産生する。ＰＯＴＥＬＬＩＧＥＮＴ（商標）技術システムの種々の態様がＵＳ７２１４７７５、ＵＳ６９４６２９２、ＷＯ００６１７３９およびＷＯ０２３１２４０に記載されている。他の適切なシステムも当業者に認識されるであろう。
【0205】
そのような修飾は単独で用いられうるだけでなく、エフェクター機能を更に増強または低減するために互いに組合せて用いられうることも当業者に明らかであろう。
【0206】
修飾グリコシル化を有する抗体の製造
更にもう１つの実施形態においては、該抗体または抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａおよびその変異体形態）は特定のグリコシル化パターンを含む。例えば、アフコシル化または非グリコシル化（アグリコシル化）（ａｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ）抗体またはそのフラグメント（すなわち、該抗体は、それぞれ、フコースまたはグリコシル化を欠く）が製造されうる。抗体またはそのフラグメントのグリコシル化パターンは、例えば、ＣＤ２７抗原に対する抗体またはそのフラグメントのアフィニティまたはアビディティを増強するために改変されうる。そのような修飾は、例えば、該抗体またはそのフラグメント配列内のグリコシル化部位の１以上を改変することにより達成されうる。例えば、可変領域フレームワークグリコシル化部位の１以上の除去をもたらし、それによりその部位におけるグリコシル化を排除する１以上のアミノ酸置換が施されうる。そのような非グリコシル化は抗原に対する該抗体またはそのフラグメントのアフィニティまたはアビディティを増強しうる。例えば、米国特許第５，７１４，３５０号および第６，３５０，８６１号を参照されたい。
更にもう１つの実施形態においては、該抗体または抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａおよびその変異体形態）は特定のグリコシル化パターンを含む。例えば、アフコシル化または非グリコシル化（アグリコシル化）（ａｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ）抗体またはそのフラグメント（すなわち、該抗体は、それぞれ、フコースまたはグリコシル化を欠く）が製造されうる。抗体またはそのフラグメントのグリコシル化パターンは、例えば、ＣＤ２７抗原に対する抗体またはそのフラグメントのアフィニティまたはアビディティを増強するために改変されうる。そのような修飾は、例えば、該抗体またはそのフラグメント配列内のグリコシル化部位の１以上を改変することにより達成されうる。例えば、可変領域フレームワークグリコシル化部位の１以上の除去をもたらし、それによりその部位におけるグリコシル化を排除する１以上のアミノ酸置換が施されうる。そのような非グリコシル化は抗原に対する該抗体またはそのフラグメントのアフィニティまたはアビディティを増強しうる。例えば、米国特許第５，７１４，３５０号および第６，３５０，８６１号を参照されたい。
【0207】
抗体および抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａおよびそのヒト化形態）は更に、哺乳類またはヒト様グリコシル化パターンを有する糖タンパク質を産生するように遺伝的に操作された下等真核宿主細胞、特に真菌宿主細胞、例えば酵母および糸状菌において産生されるものを含む（例えば、Ｃｈｏｉら（２００３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１００：５０２２－５０２７；Ｈａｍｉｌｔｏｎら（２００３）Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０１：１２４４－１２４６；Ｈａｍｉｌｔｏｎら（２００６）Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１３：１４４１－１４４３；Ｎｅｔｔら，Ｙｅａｓｔ ２８（３）：２３７－５２（２０１１）；Ｈａｍｉｌｔｏｎら，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｏｃｔ；１８（５）：３８７－９２（２００７）を参照されたい）。現在使用されている哺乳類細胞系と比較した場合の、これらの遺伝的に修飾された宿主細胞の格別な利点は、該細胞内で産生される糖タンパク質のグリコシル化プロファイルの制御が可能なことであり、その結果、特定のＮ－グリカン構造が優勢な糖タンパク質の組成物が製造されうる（例えば、米国特許第７，０２９，８７２号および米国特許第７，４４９，３０８号を参照されたい）。これらの遺伝的に修飾された宿主細胞は、特定のＮ－グリカン構造を主に有する抗体を製造するために使用されている（例えば、Ｌｉら（２００６）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２４：２１０－２１５を参照されたい）。
【0208】
特定の実施形態においては、該抗体およびその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａ）は更に、二分岐および多アンテナ（ｍｕｌｔｉａｎｔｅｎｎａｒｙ）種を含むフコシル化および非フコシル化ハイブリッドおよび複合Ｎ－グリカン（例えば、ＧｌｃＮＡｃ（１－４）Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２；Ｇａｌ（１－４）ＧｌｃＮＡｃ（１－４）Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２；ＮＡＮＡ（１－４）Ｇａｌ（１－４）ＧｌｃＮＡｃ（１－４）Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２のようなＮ－グリカンを含むが、これらに限定されるものではない）を含む、下等真核宿主細胞において産生されるものを含む。
【0209】
特定の実施形態においては、該抗体およびその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａ）は、ＧｌｃＮＡｃＭａｎ５ＧｌｃＮＡｃ２；ＧａｌＧｌｃＮＡｃＭａｎ５ＧｌｃＮＡｃ２；およびＮＡＮＡＧａｌＧｌｃＮＡｃＭａｎ５ＧｌｃＮＡｃ２からなる群から選択される少なくとも１つのハイブリッドＮ－グリカンを有する抗体またはフラグメントを含む。特定の態様においては、該ハイブリッドＮ－グリカンは該組成物中の主要Ｎ－グリカン種である。
【0210】
特定の実施形態においては、該抗体およびその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａおよびそのヒト化形態）は、ＧｌｃＮＡｃＭａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２；ＧａｌＧｌｃＮＡｃＭａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２；ＮＡＮＡＧａｌＧｌｃＮＡｃＭａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２；ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２；ＧａｌＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２；Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２；ＮＡＮＡＧａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２；およびＮＡＮＡ２Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２からなる群から選択される少なくとも１つの複合Ｎ－グリカンを有する抗体およびフラグメントを含む。特定の態様においては、該複合Ｎ－グリカンは該組成物中の主要Ｎ－グリカン種である。更に詳細な態様においては、該複合Ｎ－グリカンは、該組成物中の複合Ｎ－グリカンの約３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％を構成する特定のＮ－グリカン種である。１つの実施形態においては、本発明で提供される抗体およびその抗原結合性フラグメントは複合Ｎ－グリカンを含み、ここで、複合Ｎ－グリカンの少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％は構造ＮＡＮＡ２Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２を含み、ここで、そのような構造はアフコシル化されている。そのような構造は、例えば、操作されたピチア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）宿主細胞において産生されうる。
【0211】
特定の実施形態においては、該Ｎ－グリカンはフコシル化されている。一般に、該フコースは、該Ｎ－グリカンの還元末端におけるＧｌｃＮＡｃとのα１，３－結合、該Ｎ－グリカンの還元末端におけるＧｌｃＮＡｃとのα１，６－結合、該Ｎ－グリカンの非還元末端におけるＧａｌとのα１，２－結合、該Ｎ－グリカンの非還元末端におけるＧｌｃＮＡｃとのα１，３－結合、または該Ｎ－グリカンの非還元末端におけるＧｌｃＮＡｃとのα１，４－結合で存在する。
【0212】
したがって、前記の糖タンパク質組成物の特定の態様においては、該グリコフォーム（ｇｌｙｃｏｆｏｒｍ）は、Ｍａｎ５ＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ）、ＧｌｃＮＡｃＭａｎ５ＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ）、Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ）、ＧｌｃＮＡｃＭａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ）、ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ）、ＧａｌＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ）、Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ）、ＮＡＮＡＧａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ）およびＮＡＮＡ２Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ）からなる群から選択されるグリコフォームを与えるα１，３－結合またはα１，６－結合フコース；ＧｌｃＮＡｃ（Ｆｕｃ）Ｍａｎ５ＧｌｃＮＡｃ２、ＧｌｃＮＡｃ（Ｆｕｃ）Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２、ＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ１－２）Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２、ＧａｌＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ１－２）Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２、Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ１－２）Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２、ＮＡＮＡＧａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ１－２）Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２およびＮＡＮＡ２Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ１－２）Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２からなる群から選択されるグリコフォームを与えるα１，３－結合またはα１，４－結合フコース；あるいはＧａｌ（Ｆｕｃ）ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２、Ｇａｌ２（Ｆｕｃ１－２）ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２、ＮＡＮＡＧａｌ２（Ｆｕｃ１－２）ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２およびＮＡＮＡ２Ｇａｌ２（Ｆｕｃ１－２）ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２からなる群から選択されるグリコフォームを与えるα１，２－結合フコースで存在する。
【0213】
更に詳細な態様においては、該抗体（例えば、ヒト化抗体）またはその抗原結合性フラグメントは、Ｍａｎ８ＧｌｃＮＡｃ２、Ｍａｎ７ＧｌｃＮＡｃ２、Ｍａｎ６ＧｌｃＮＡｃ２、Ｍａｎ５ＧｌｃＮＡｃ２、Ｍａｎ４ＧｌｃＮＡｃ２、またはＭａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２ Ｎ－グリカン構造からなるＮ－グリカン（これらに限定されるものではない）を含む高マンノースＮ－グリカンを含む。
【0214】
前記の更に詳細な態様においては、該複合Ｎ－グリカンは更に、フコシル化および非フコシル化二分岐および多アンテナ種を含む。
【0215】
本明細書中で用いる「Ｎ－グリカン」および「グリコフォーム（糖形態）」なる語は互換的に用いられ、Ｎ－結合オリゴ糖を意味し、例えば、ポリペプチドのアスパラギン残基にアスパラギン－Ｎ－アセチルグルコサミン結合により結合しているＮ－結合オリゴ糖を意味する。Ｎ－結合糖タンパク質は、タンパク質中のアスパラギン残基のアミド窒素に結合したＮ－アセチルグルコサミン残基を含有する。糖タンパク質上で見出される主な糖としては、グルコース、ガラクトース、マンノース、フコース、Ｎ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）およびシアル酸（例えば、Ｎ－アセチル－ノイラミン酸（ＮＡＮＡ））が挙げられる。糖基のプロセシングは翻訳と同時にＥＲの内腔において生じ、翻訳後はＮ－結合糖タンパク質のためにゴルジ装置において継続する。
【0216】
Ｎ－グリカンはＭａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２の共通の五糖コアを有する（「Ｍａｎ」はマンノースを意味し、「Ｇｌｃ」はグルコースを意味し、「ＮＡｃ」はＮ－アセチルを意味し、ＧｌｃＮＡｃはＮ－アセチルグルコサミンを意味する）。通常、Ｎ－グリカン構造は、非還元末端を左側に、そして還元末端を右側にして表される。Ｎ－グリカンの還元末端は、該タンパク質上のグリコシル化部位を含むＡｓｎ残基に結合している末端である。Ｎ－グリカンは、「トリマンノースコア」、「五糖コア」または「少（ｐａｕｃｉ）マンノースコア」とも称されるＭａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（「Ｍａｎ３」）コア構造に付加される周辺糖（例えば、ＧｌｃＮＡｃ、ガラクトース、フコースおよびシアル酸）を含む分岐（アンテナ）の数において異なる。Ｎ－グリカンは、その分岐（分枝）構成成分に従い分類される（例えば、高マンノース、複合またはハイブリッド）。「高マンノース」型Ｎ－グリカンは５個以上のマンノース残基を有する。「複合」型Ｎ－グリカンは、典型的には、「トリマンノース」コアの１，６マンノースアームに結合した少なくとも１つのＧｌｃＮＡｃと、１，３マンノースアームに結合した少なくとも１つのＧｌｃＮＡｃとを有する。複合Ｎ－グリカンは、シアル酸または誘導体（例えば、「ＮＡＮＡ」または「ＮｅｕＡｃ」が挙げられ、ここで、「Ｎｅｕ」はノイラミン酸を意味し、「Ａｃ」はアセチルを意味する）で修飾されていてもよいガラクトース（「Ｇａｌ」）またはＮ－アセチルガラクトサミン（「ＧａｌＮＡｃ」）残基をも有しうる。複合Ｎ－グリカンは、コアフコース（「Ｆｕｃ」）および「二分岐（ｂｉｓｅｃｔｉｎｇ）」ＧｌｃＮＡｃを含む鎖内置換をも有しうる。複合Ｎ－グリカンはまた、「トリマンノース・コア」上に複数のアンテナを有することが可能であり、これは、しばしば、「多アンテナグリカン」と称される。「ハイブリッド」Ｎ－グリカンは、トリマンノースコアの１，３マンノースアームの末端における少なくとも１つのＧｌｃＮＡｃと、トリマンノースコアの１，６マンノースアーム上の０個以上のマンノースとを有する。前記の種々のＮ－グリカンは「グリコフォーム（糖形態）」とも称される。
【0217】
複合Ｎ－グリカンに関しては、「Ｇ－２」、「Ｇ－１」、「Ｇ０」、「Ｇ１」、「Ｇ２」、「Ａ１」および「Ａ２」なる語は以下を意味する。「Ｇ－２」は、Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２として特徴づけられうるＮ－グリカン構造を意味し、「Ｇ－１」なる語は、ＧｌｃＮＡｃＭａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２として特徴づけられうるＮ－グリカン構造を意味し、「Ｇ０」なる語は、ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２として特徴づけられうるＮ－グリカン構造を意味し、「Ｇ１」なる語は、ＧａｌＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２として特徴づけられうるＮ－グリカン構造を意味し、「Ｇ２」なる語は、Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２として特徴づけられうるＮ－グリカン構造を意味し、「Ａ１」なる語は、ＮＡＮＡＧａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２として特徴づけられうるＮ－グリカン構造を意味し、「Ａ２」なる語は、ＮＡＮＡ２Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２として特徴づけられうるＮ－グリカン構造を意味する。特に示されていない限り、「Ｇ－２」、「Ｇ－１」、「Ｇ０」、「Ｇ１」、「Ｇ２」、「Ａ１」および「Ａ２」なる語は、Ｎ－グリカンの還元末端においてＧｌｃＮＡｃ残基に結合したフコースを欠くＮ－グリカン種を意味する。該用語が「Ｆ」を含む場合、「Ｆ」は、該Ｎ－グリカン種が該Ｎ－グリカンの還元末端においてＧｌｃＮＡｃ残基上にフコース残基を含有することを示す。例えば、Ｇ０Ｆ、Ｇ１Ｆ、Ｇ２Ｆ、Ａ１ＦおよびＡ２Ｆは全て、該Ｎ－グリカンが、該Ｎ－グリカンの還元末端においてＧｌｃＮＡｃ残基に結合したフコース残基を更に含むことを示す。酵母および糸状菌のような下等真核生物は、通常、フコースを有するＮ－グリカンを産生しない。
【0218】
多アンテナＮ－グリカンに関しては、「多アンテナＮ－グリカン」なる語は、該Ｎ－グリカンの１，６アームおよび１，３アームの非還元末端を含む各マンノース残基上のＧｌｃＮＡｃ残基、または該Ｎ－グリカンの１，６アームおよび１，３アームの非還元末端を含むマンノース残基のそれぞれにおけるＧｌｃＮＡｃ残基を更に含むＮ－グリカンを意味する。したがって、多アンテナＮ－グリカンは、式ＧｌｃＮＡｃ（２－４）Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２、Ｇａｌ（１－４）ＧｌｃＮＡｃ（２－４）Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２、またはＮＡＮＡ（１－４）Ｇａｌ（１－４）ＧｌｃＮＡｃ（２－４）Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２により特徴づけられうる。「１－４」なる語は１、２、３または４個の残基を意味する。
【0219】
二分岐Ｎ－グリカンに関しては、「二分岐Ｎ－グリカン」なる語は、ＧｌｃＮＡｃ残基が該Ｎ－グリカンの還元末端においてマンノース残基に結合している、Ｎ－グリカンを意味する。二分岐Ｎ－グリカンは式ＧｌｃＮＡｃ３Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２により特徴付けられることが可能であり、ここで、各マンノース残基はその非還元末端においてＧｌｃＮＡｃ残基に結合している。これに対して、多アンテナＮ－グリカンがＧｌｃＮＡｃ３Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２として特徴付けられる場合、該式は、２つのＧｌｃＮＡｃ残基が、Ｎ－グリカンの、２つのアームの一方の非還元末端において、マンノース残基に結合しており、１つのＧｌｃＮＡｃ残基が、該Ｎ－グリカンの他方のアームの非還元末端において、マンノース残基に結合していることを示す。
【0220】
抗体の物理的特性
本明細書に開示されている抗体およびその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａ）は更に、軽鎖または重鎖免疫グロブリン可変領域内に１以上のグリコシル化部位を含有しうる。そのようなグリコシル化部位は抗原結合の変化による該抗体のｐＫの変化または該抗体もしくはそのフラグメントの免疫原性の増強をもたらしうる（Ｍａｒｓｈａｌｌら（１９７２）Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ ４１：６７３－７０２；ＧａｌａおよびＭｏｒｒｉｓｏｎ（２００４）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７２：５４８９－９４；Ｗａｌｌｉｃｋら（１９８８）Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １６８：１０９９－１０９；Ｓｐｉｒｏ（２００２）Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ １２：４３Ｒ－５６Ｒ；Ｐａｒｅｋｈら（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ ３１６：４５２－７；Ｍｉｍｕｒａら（２０００）Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３７：６９７－７０６）。グリコシル化は、Ｎ－Ｘ－Ｓ／Ｔ配列を含有するモチーフにおいて生じることが公知である。
本明細書に開示されている抗体およびその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａ）は更に、軽鎖または重鎖免疫グロブリン可変領域内に１以上のグリコシル化部位を含有しうる。そのようなグリコシル化部位は抗原結合の変化による該抗体のｐＫの変化または該抗体もしくはそのフラグメントの免疫原性の増強をもたらしうる（Ｍａｒｓｈａｌｌら（１９７２）Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ ４１：６７３－７０２；ＧａｌａおよびＭｏｒｒｉｓｏｎ（２００４）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７２：５４８９－９４；Ｗａｌｌｉｃｋら（１９８８）Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １６８：１０９９－１０９；Ｓｐｉｒｏ（２００２）Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ １２：４３Ｒ－５６Ｒ；Ｐａｒｅｋｈら（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ ３１６：４５２－７；Ｍｉｍｕｒａら（２０００）Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３７：６９７－７０６）。グリコシル化は、Ｎ－Ｘ－Ｓ／Ｔ配列を含有するモチーフにおいて生じることが公知である。
【0221】
各抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａ）は、一般には６～９．５のｐＨ範囲内である特有の等電点（ｐＩ）を有する。ＩｇＧ１抗体のｐＩは典型的には７～９．５のｐＨ範囲内であり、ＩｇＧ４抗体のｐＩは典型的には６～８のｐＨ範囲内である。
【0222】
各抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａおよび他のそのヒト化形態）は特徴的な融解温度を有し、より高い融解温度は、より大きなインビボ総安定性を示す（Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ ＲおよびＭａｎｎｉｎｇ ＭＣ（２００２）Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ３：３６１－７１）。一般に、ＴＭ１（初期アンフォールディングの温度）は６０℃より高い、６５℃より高い、または７０℃より高いことが可能である。抗体またはそのフラグメントの融点は、示差走査熱量測定（Ｃｈｅｎら，２００３，Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ ２０：１９５２－６０；Ｇｈｉｒｌａｎｄｏら，１９９９，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｌｅｔｔ ６８：４７－５２）または円二色性（Ｍｕｒｒａｙら，２００２，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ Ｓｃｉ ４０：３４３－９）を用いて測定されうる。
【0223】
もう１つの実施形態においては、急速に分解しない抗体およびその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａおよび他のそのヒト化形態）を選択する。抗体またはそのフラグメントの分解は、キャピラリー電気泳動（ＣＥ）およびＭＡＬＤＩ－ＭＳ（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ＡＪおよびＨｕｇｈｅｓ ＤＥ（１９９５）Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ ６７：３６２６－３２）を用いて測定されうる。
【0224】
もう１つの実施形態においては、望ましくない免疫応答の誘発および／または変化した若しくは好ましくない薬物動態特性を招きうる凝集作用が最小である抗体（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａおよび他のそのヒト化形態）およびその抗原結合性フラグメントを選択する。一般に、２５％以下、２０％以下、１５％以下、１０％以下または５％以下の凝集を示す抗体およびフラグメントが許容される。凝集は、サイズ排除カラム（ＳＥＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および光散乱を含む幾つかの技術により測定されうる。
【0225】
抗体コンジュゲート
本明細書に開示されている抗ＣＤ２７抗体およびその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａおよび他のその抗原結合性フラグメント）は化学的部分にコンジュゲート化（結合）されることも可能である。化学的部分は、とりわけ、重合体、放射性核種または細胞毒性因子でありうる。特定の実施形態においては、化学的部分は、対象の体内の該抗体またはそのフラグメントの半減期を増加させる重合体である。適切な重合体には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、２ｋＤａ、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１２ｋＤａ、２０ｋＤａ、３０ｋＤａまたは４０ｋＤａの分子量を有するＰＥＧ）、デキストランおよびモノメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）（これらに限定されるものではない）を包含する親水性重合体が含まれるが、これらに限定されるものではない。Ｌｅｅら（１９９９）（Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１０：９７３－９８１）はＰＥＧコンジュゲート化一本鎖抗体を開示している。Ｗｅｎら，（２００１）（Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１２：５４５－５５３）は、放射性金属キレーター（ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ））に結合したＰＥＧに対して抗体をコンジュゲート化することを開示している。
本明細書に開示されている抗ＣＤ２７抗体およびその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａおよび他のその抗原結合性フラグメント）は化学的部分にコンジュゲート化（結合）されることも可能である。化学的部分は、とりわけ、重合体、放射性核種または細胞毒性因子でありうる。特定の実施形態においては、化学的部分は、対象の体内の該抗体またはそのフラグメントの半減期を増加させる重合体である。適切な重合体には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、２ｋＤａ、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１２ｋＤａ、２０ｋＤａ、３０ｋＤａまたは４０ｋＤａの分子量を有するＰＥＧ）、デキストランおよびモノメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）（これらに限定されるものではない）を包含する親水性重合体が含まれるが、これらに限定されるものではない。Ｌｅｅら（１９９９）（Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１０：９７３－９８１）はＰＥＧコンジュゲート化一本鎖抗体を開示している。Ｗｅｎら，（２００１）（Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１２：５４５－５５３）は、放射性金属キレーター（ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ））に結合したＰＥＧに対して抗体をコンジュゲート化することを開示している。
【0226】
本明細書に開示されている抗体およびその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａおよびそのヒト化形態）はまた、例えば９９Ｔｃ、９０Ｙ、１１１Ｉｎ、３２Ｐ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３Ｈ、１３１Ｉ、１１Ｃ、１５Ｏ、１３Ｎ、１８Ｆ、３５Ｓ、５１Ｃｒ、５７Ｔｏ、２２６Ｒａ、６０Ｃｏ、５９Ｆｅ、５７Ｓｅ、１５２Ｅｕ、６７ＣＵ、２１７Ｃｉ、２１１Ａｔ、２１２Ｐｂ、４７Ｓｃ、１０９Ｐｄ、２３４Ｔｈおよび４０Ｋ、１５７Ｇｄ、５５Ｍｎ、５２Ｔｒおよび５６Ｆｅのような標識に対してコンジュゲート化されうる。
【0227】
本明細書に開示されている抗体および抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントおよびそのヒト化形態）は、例えば、その生物学的（例えば、血清）半減期を増加させるために、ペグ化（ＰＥＧｙｌａｔｅ）されることも可能である。抗体またはそのフラグメントをペグ化するためには、典型的には、１以上のＰＥＧ基が該抗体または抗体フラグメントに結合する条件下、該抗体またはそのフラグメントを、反応性形態のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えば、ＰＥＧの反応性エステルまたはアルデヒド誘導体と反応させる。特定の実施形態においては、ペグ化は、反応性ＰＥＧ分子（または類似反応性水溶性重合体）とのアルキル化反応またはアシル化反応により行われる。本明細書中で用いる「ポリエチレングリコール」なる語は、他のタンパク質を誘導体化するために使用されているＰＥＧの形態のいずれか、例えばモノ（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ－またはアリールオキシ－ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール－マレイミドを含むと意図される。ある実施形態においては、ペグ化されるべき抗体またはそのフラグメントは非グリコシル化抗体またはそのフラグメントである。タンパク質をペグ化するための方法は当技術分野で公知であり、本発明の抗体に適用されうる。例えば、ＥＰ ０ １５４ ３１６およびＥＰ ０ ４０１ ３８４を参照されたい。
【0228】
本明細書に開示されている抗体および抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメント）は、蛍光または化学発光標識、例えば発蛍光団、例えば希土類キレート、フルオレセインおよびその誘導体、ローダミンおよびその誘導体、イソチオシアナート、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、ｏ－フタルアルデヒド、フルオレスカミン、１５２Ｅｕ、ダンシル、ウンベリフェロン、ルシフェリン、ルミナール標識、イソルミナール標識、芳香族アクリジニウムエステル標識、イミダゾール標識、アクリジミウム塩標識、シュウ酸エステル標識、エクオリン標識、２，３－ジヒドロフタラジンジオン、ビオチン／アビジン、スピン標識および安定フリーラジカルに対してコンジュゲート化されることも可能である。
【0229】
該抗体およびその抗原結合性フラグメントは、細胞毒性因子、例えばジフテリア毒素、シュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）外毒素Ａ鎖、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデッシンＡ鎖、アルファ－サルシン、アレウリテス・フォルディ（Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ ｆｏｒｄｉｉ）タンパク質および化合物（例えば、脂肪酸）、ジアンシン（ｄｉａｎｔｈｉｎ）タンパク質、フィトイアッカ・アメリカナ（Ｐｈｙｔｏｉａｃｃａ ａｍｅｒｉｃａｎａ）タンパク質ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩおよびＰＡＰ－Ｓ、モモルディカ・カランチア（ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａ）インヒビター、クルシン、クロチン、サポナリア・オフィシナリス（ｓａｐｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）インヒビター、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシンおよびエノマイシンにコンジュゲート化されることも可能である。
【0230】
本発明の抗体およびその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａ）を種々の部分にコンジュゲート化するための当技術分野で公知のいずれかの方法が利用可能であり、該方法は、Ｈｕｎｔｅｒら（１９６２）Ｎａｔｕｒｅ １４４：９４５；Ｄａｖｉｄら（１９７４）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １３：１０１４；Ｐａｉｎら（１９８１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．４０：２１９；およびＮｙｇｒｅｎ，Ｊ．（１９８２）Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．ａｎｄ Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．３０：４０７に記載されている方法を包含する。抗体およびフラグメントをコンジュゲート化するための方法は常套手段であり、当技術分野において非常によく知られている。
【0231】
抗ＣＤ２７抗体の治療用途
更に、本明細書に開示されている単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメント）での、治療を要するヒト対象を含む対象の治療方法を提供する。本発明の１つの実施形態においては、そのような対象は癌に罹患しており、他の何らかの障害を有しうる。
更に、本明細書に開示されている単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメント）での、治療を要するヒト対象を含む対象の治療方法を提供する。本発明の１つの実施形態においては、そのような対象は癌に罹患しており、他の何らかの障害を有しうる。
【0232】
本発明の種々の実施形態においては、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは、固形腫瘍および／または固形腫瘍の存在により特徴付けられる癌を有する患者を治療するために使用される。種々の実施形態における固形腫瘍は組織の異常塊である。固形腫瘍は良性または悪性でありうる。種々のタイプの固形腫瘍が、それらを形成する細胞のタイプにちなんで命名されている。固形腫瘍の例としては、肉腫、癌腫およびリンパ腫が挙げられる。白血病（血液の癌）は、一般に、固形腫瘍を形成しない。種々の実施形態においては、固形腫瘍は嚢胞または液体領域を通常は含有しない。例示的な固形腫瘍には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：肉腫および癌腫、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨形成性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮細胞肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄質癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、脈絡膜癌、精上皮腫、胚性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、多形性神経膠芽細胞腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、黒色腫、神経芽細胞腫および網膜芽細胞腫。
【0233】
１つの実施形態においては、本明細書に開示されている本発明の抗体または抗原結合性フラグメント、組成物および方法により治療されうる癌には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：肺癌、膵臓癌、結腸癌、結腸直腸癌、骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、膀胱癌、表皮癌、黒色腫（メラノーマ）、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉系由来の癌（例えば、肉腫）、神経芽細胞腫、腎臓癌、肝細胞腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫および未分化甲状腺癌。
【0234】
「対象」は哺乳動物、例えばヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、サル［例えば、カニクイザル、例えば、マカカ・ファシクラリス（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）］またはウサギである。本発明の好ましい実施形態においては、対象はヒト対象である。
【0235】
「患者」は、疾患（例えば、癌）もしくは病態の治療が望まれる、または臨床試験、疫学研究に参加している、または対照として用いられるの任意の単一の対象を意味し、ヒトおよび哺乳動物獣医患者、例えばウシ、ウマ、イヌおよびネコを包含する。
【0236】
「組合される」なる語は、本発明の方法において投与される成分、例えば抗ＣＤ２７抗体（例えば、ヒト化抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａ）またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたは別のそのヒト化形態の抗原結合性フラグメント）が、抗癌剤（抗癌物質）と共に、同時運搬のために単一組成物へと製剤化されることが可能であり、あるいは２以上の組成物（例えば、キット）に別々に製剤化されることが可能であることを示す。各成分は、その他の成分が投与される時点とは異なる時点で対象に投与されうる。例えば、各投与は、ある期間にわたって、幾つかの間隔をあけて非同時（例えば、別々または連続的）に行われうる。更に、そのような別々の成分は、同じ経路または異なる経路によって対象に投与されうる。
【0237】
特定の実施形態においては、本明細書に開示されている抗体またはその抗原結合性フラグメントは、例えば本明細書に記載されている癌のようないずれかの疾患を治療または予防するために、そのような治療または予防を要する対象において、単独で、または他の追加的な治療用物質および／もしくは治療手技と組合せて使用されうる。追加的な治療用物質と組合されたそのような抗体およびそのフラグメントを含む組成物、例えば、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も、本発明の一部である。
【0238】
したがって、本発明は、追加的な治療用物質または治療手技と所望により組合されていてもよい、本明細書に開示されている抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象（例えば、ヒト対象／患者）における癌を治療する方法または使用を提供する。本発明はまた、追加的な治療用物質または治療手技と所望により組合されていてもよい、本明細書に開示されている抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、ヒト対象における癌の治療方法を提供する。本発明はまた、免疫細胞の活性を増強する方法を提供し、該方法は、それを要する対象に、本明細書に開示されている抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を投与することを含む。もう１つの実施形態においては、本発明は、単独療法としての癌の治療における使用のための、または免疫細胞の活性の増強における使用のための、または追加的な治療用物質と組合された癌の治療における使用のための、本発明の抗体またはその抗原結合性フラグメントを提供する。もう１つの実施形態においては、本発明は、免疫細胞活性化を増強する医薬の製造のための、または単独療法として癌を治療する医薬の製造のための、または追加的な治療用物質と組合せて癌を治療する医薬の製造のための、本発明の抗体またはその抗原結合性フラグメントの使用を提供する。もう１つの実施形態においては、本発明は、癌の治療のための、または免疫細胞の活性の増強のための、または別の障害の治療のための、本発明の抗体またはその抗原結合性フラグメントと追加的な治療用物質との組合せ（併用）を提供する。
【0239】
本発明のもう１つの実施形態においては、抗ＣＤ２７抗体または抗原結合性フラグメントで治療される対象は癌に罹患している。１つの実施形態においては、癌は固形腫瘍である。種々の実施形態において、癌は骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、腎臓癌、白血病、腎移行細胞癌、膀胱癌、ウィルムス癌／腫瘍、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、脳癌、神経膠芽腫、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原始神経外胚葉性腫瘍、髄芽腫、星細胞腫、退形成性星細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、脈絡叢乳頭腫、真性多血症、血小板血症、特発性筋線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌または肝臓癌、乳癌または胃癌である。本発明の１つの実施形態においては、癌は、例えば前記の種々のものの、転移癌である。
【0240】
本発明の抗体または抗原結合性フラグメント、組成物および方法により治療されうる癌には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫） 結腸直腸；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（腺癌、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果腫］、多形神経膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌腫］、顆粒膜嚢細胞腫瘍、セルトリライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）、乳房；血液学：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、奇形腫異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽腫。したがって、本明細書に記載されている「癌細胞」なる語は、前記状態のいずれかに罹患した細胞を含む。
【0241】
他の実施形態においては、本発明は、追加的な治療用物質または治療手技と所望により組合されていてもよい本発明の抗体もしくはその抗原結合性フラグメントまたは発現ベクターまたは宿主細胞の有効量を投与することを含む、ヒト対象における癌、感染または感染症の治療方法を提供する。
【0242】
特定の実施形態においては、本明細書に開示されている抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａおよびそのヒト化形態）は、単独で、または腫瘍ワクチンと組合せて使用されうる。腫瘍ワクチンの例には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染により引き起こされる癌に対するワクチン、例えばＧａｒｄａｓｉｌ（登録商標）、Ｇａｒｄａｓｉｌ（登録商標）およびＣｅｒｖａｒｉｘ（登録商標）；Ｂ型肝炎ウイルスにより引き起こされる肝癌を予防するワクチン、例えばＥｎｇｅｒｉｘ－Ｂ（登録商標）およびＲｅｃｏｍｂｉｖａｘＨＢ（登録商標）；免疫応答を誘発する腫瘍溶解性ウイルス療法、例えばＩｍｌｙｇｉｃ（登録商標）；ＤＮＡワクチン、例えばＳｙｎｃｈｏｔｒｏｐｅ ＭＡ２ＭプラスミドＤＮＡワクチンおよびＺＹＣ１０１；マンマグロビン－ａ ＤＮＡワクチン（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１４ ２０（２３）：５９６４－７５を参照されたい）；ベクターに基づくワクチン、例えばＰＳＡ－ＴＲＩＣＯＭ（プロストバック（ｐｒｏｓｔｖａｃ））、ＰＡＮＶＡＣ－ＶＦ、リステリア・モノシトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）に基づくＰＳＡワクチン（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｖａｃｃｉｎｅｓ，２０１４，２（５）１３７－１４８を参照されたい）、リステリア－メソテリン（Ｌｉｓｔｅｒｉａ－ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｎ）アデノ（Ａｄｅｎｏ）－ＣＥＡ；同種ワクチン、例えばＧＶＡＸ、ＢＬＰ－２５（抗アンカラムチン１）、ベラゲンプマツセル（Ｂｅｌａｇｅｎｐｕｍａｔｕｃｅｌ）－Ｌ、ＴＧ４０１０、ＣＩＭＡｖａｘ上皮増殖因子ワクチン、ＮＹ－ＥＳＯ、ＧＭ．ＣＤ４０Ｌ－ＣＣＬ２１；自己ワクチン、例えばアデノ（Ａｄｅｎｏ）－ＣＤ４０Ｌ、ＢＣＧ、ＩＮＧＮ－２２５、樹状細胞ワクチン、例えばＰｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）（シプロイセル（Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ）－Ｔ）、ｒＦ－ＣＥＡ－ＭＵＣ１－ＴＲＩＣＯＭ（パンバック（ｐａｎｖａｃ）－ＤＣ）；抗原ワクチン、例えばＭＵＣ－１（スチムバックス（ｓｔｉｍｕｖａｘ））、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＧＰ－１００、ＭＡＧＥ－Ａ３（黒色腫抗原コード遺伝子Ａ３）、ＩＮＧＮ－２２５（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １５３（２０１５）１－９を参照されたい）。
【0243】
種々の実施形態において、抗体またはその抗原結合性フラグメントは１用量で投与される。例えば、対象または患者に約２ｍｇ、約７ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約７０ｍｇ、約２００ｍｇまたは約７００ｍｇの用量が投与される。種々の実施形態において、抗体またはその抗原結合性フラグメントは複数用量で投与される。
【0244】
種々の実施形態において、抗体またはその抗原結合性フラグメントは約２ｍｇ～約７００ｍｇの用量で投与される。例えば、対象または患者に約２ｍｇ、約７ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約７０ｍｇ、約２００ｍｇまたは約７００ｍｇが投与される。該方法の種々の実施形態において、対象または患者に２ｍｇの抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。該方法の種々の実施形態において、対象または患者に７ｍｇの抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。該方法の種々の実施形態において、対象または患者に２０ｍｇの抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。該方法の種々の実施形態において、対象または患者に３０ｍｇの抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。該方法の種々の実施形態において、対象または患者に７０ｍｇの抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。該方法の種々の実施形態において、対象または患者に２００ｍｇの抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。該方法の種々の実施形態において、対象または患者に７００ｍｇの抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。該方法の種々の実施形態において、対象または患者に約２００ｍｇ～約７００ｍｇの用量の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。該方法の種々の実施形態において、対象または患者に約３０ｍｇ～約７００ｍｇの用量の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。該方法の種々の実施形態において、対象または患者に約３０ｍｇ、約２００ｍｇまたは約２００ｍｇ～約７００ｍｇの用量の抗ＣＤ２７抗体または抗原結合性フラグメントが投与される。該方法の種々の実施形態において、対象または患者に約３０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。該方法の種々の実施形態において、対象または患者に約７０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントが投与される。
【0245】
特定の実施形態においては、本明細書に開示されている抗体またはその抗原結合性フラグメントは、単独で、または化学療法剤（化学療法物質）と組合せて使用されうる。
【0246】
特定の実施形態においては、本明細書に開示されている抗体またはその抗原結合性フラグメントは、単独で、または放射線療法と組合せて使用されうる。
【0247】
特定の実施形態においては、本明細書に開示されている抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントおよびそのヒト化形態）は、単独で、または標的化療法と組合せて使用されうる。標的化療法の例には以下のものが含まれる：ホルモン療法、シグナル伝達インヒビター（例えば、ＥＧＦＲインヒビター、例えば、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）（Ｅｒｂｉｔｕｘ）およびエルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）（Ｔａｒｃｅｖａ））；ＨＥＲ２インヒビター（例えば、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）およびペルツズマブ（ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）（Ｐｅｒｊｅｔａ））；ＢＣＲ－ＡＢＬインヒビター（例えば、イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）（Ｇｌｅｅｖｅｃ）およびダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）（Ｓｐｒｙｃｅｌ））；ＡＬＫインヒビター（例えば、クリゾチニブ（ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）（Ｘａｌｋｏｒｉ）およびセリチニブ（ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ）（Ｚｙｋａｄｉａ））；ＢＲＡＦインヒビター（例えば、ベムラフェニブ（ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）（Ｚｅｌｂｏｒａｆ）およびダブラフェニブ（ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）（Ｔａｆｉｎｌａｒ））、遺伝子発現モジュレーター、アポトーシス誘導物質（例えば、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）（Ｖｅｌｃａｄｅ）およびカルフィルゾミブ（ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ）（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ））、血管新生インヒビター（例えば、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ）およびラムシルマブ（ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）（Ｃｙｒａｍｚａ）、毒素に結合したモノクローナル抗体（例えば、ブレンツキシマブ・ベドチン（ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）（Ａｄｃｅｔｒｉｓ）およびアド－トラスツズマブ・エムタンシン（ａｄｏ－ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ）（Ｋａｄｃｙｌａ））。
【0248】
特定の実施形態においては、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａおよびそのヒト化形態）は、抗癌治療用物質、免疫調節薬、例えば免疫調節受容体インヒビター、例えば、該受容体に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントと組合せて使用されうる。
【0249】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａおよびそのヒト化形態）は以下のものの１以上と組合せて使用される：抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤＬ１抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＣＳ１抗体（例えば、エロツズマブ（ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ））、抗ＫＩＲ２ＤＬ１／２／３抗体（例えば、リリルマブ（ｌｉｒｉｌｕｍａｂ））、抗ＣＤ１３７抗体（例えば、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ））、抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、ＴＲＸ５１８）、抗ＰＤ１抗体［例えば、ペンブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ピジリズマブ（ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）（ＣＴ－０１１）］、抗ＰＤ－Ｌ１抗体［例えば、ＢＭＳ－９３６５５９、ドゥルバルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、ＭＳＢ００１０７１８ＣまたはＭＰＤＬ３２８０Ａ］、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、抗ＩＬＴ１抗体、抗ＩＬＴ２抗体、抗ＩＬＴ３抗体、抗ＩＬＴ４抗体、抗ＩＬＴ５抗体、抗ＩＬＴ６抗体、抗ＩＬＴ７抗体、抗ＩＬＴ８抗体、抗ＣＤ４０抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＩＣＯＳ、抗ＳＩＲＰα、抗ＫＩＲ２ＤＬ１抗体、抗ＫＩＲ２ＤＬ２／３抗体、抗ＫＩＲ２ＤＬ４抗体、抗ＫＩＲ２ＤＬ５Ａ抗体、抗ＫＩＲ２ＤＬ５Ｂ抗体、抗ＫＩＲ３ＤＬ１抗体、抗ＫＩＲ３ＤＬ２抗体、抗ＫＩＲ３ＤＬ３抗体、抗ＮＫＧ２Ａ抗体、抗ＮＫＧ２Ｃ抗体、抗ＮＫＧ２Ｅ抗体、抗４－１ＢＢ抗体（例えば、ＰＦ－０５０８２５６６）、抗ＴＳＬＰ抗体、抗ＩＬ－１０抗体、ＩＬ－１０またはペグ化（ＰＥＧｙｌａｔｅｄ）ＩＬ－１０、あるいはそのような標的の任意の小さな有機分子インヒビター。
【0250】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントおよびそのヒト化形態）は抗ＰＤ１抗体（例えば、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１））と組合せて使用される。
【0251】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントおよびそのヒト化形態）は抗ＰＤＬ１抗体［例えば、ＢＭＳ－９３６５５９、ドゥルバルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、ＭＳＢ００１０７１８ＣまたはＭＰＤＬ３２８０Ａ］と組合せて使用される。
【0252】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントまたはそのヒト化形態）は抗ＣＴＬＡ４抗体と組合せて使用される。
【0253】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントまたはそのヒト化形態）は抗ＣＳ１抗体と組合せて使用される。
【0254】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントまたはそのヒト化形態）は抗ＫＩＲ２ＤＬ１／２／３抗体と組合せて使用される。
【0255】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントまたはそのヒト化形態）は抗ＣＤ１３７（例えば、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ））抗体と組合せて使用される。
【0256】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントまたはそのヒト化形態）は抗ＧＩＴＲ（例えば、ＴＲＸ５１８）抗体と組合せて使用される。
【0257】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントまたはそのヒト化形態）は抗ＰＤ－Ｌ２抗体と組合せて使用される。
【0258】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントまたはそのヒト化形態）は抗ＩＴＬ１抗体と組合せて使用される。
【0259】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントまたはそのヒト化形態）は抗ＩＴＬ２抗体と組合せて使用される。
【0260】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントまたはそのヒト化形態）は抗ＩＴＬ３抗体と組合せて使用される。
【0261】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントまたはそのヒト化形態）は抗ＩＴＬ４抗体と組合せて使用される。
【0262】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントまたはそのヒト化形態）は抗ＩＴＬ５抗体と組合せて使用される。
【0263】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントまたはそのヒト化形態）は抗ＩＴＬ６抗体と組合せて使用される。
【0264】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントまたはそのヒト化形態）は抗ＩＴＬ７抗体と組合せて使用される。
【0265】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントまたはそのヒト化形態）は抗ＩＴＬ８抗体と組合せて使用される。
【0266】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントまたはそのヒト化形態）は抗ＣＤ４０抗体と組合せて使用される。
【0267】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントまたはそのヒト化形態）は抗ＯＸ４０抗体と組合せて使用される。
【0268】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントまたはそのヒト化形態）は抗ＫＩＲ２ＤＬ１抗体と組合せて使用される。
【0269】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントまたはそのヒト化形態）は抗ＫＩＲ２ＤＬ２／３抗体と組合せて使用される。
【0270】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントまたはそのヒト化形態）は抗ＫＩＲ２ＤＬ４抗体と組合せて使用される。
【0271】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントまたはそのヒト化形態）は抗ＫＩＲ２ＤＬ５Ａ抗体と組合せて使用される。
【0272】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントまたはそのヒト化形態）は抗ＫＩＲ２ＤＬ５Ｂ抗体と組合せて使用される。
【0273】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントまたはそのヒト化形態）は抗ＫＩＲ３ＤＬ１抗体と組合せて使用される。
【0274】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントまたはそのヒト化形態）は抗ＫＩＲ３ＤＬ２抗体と組合せて使用される。
【0275】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントまたはそのヒト化形態）は抗ＫＩＲ３ＤＬ３抗体と組合せて使用される。
【0276】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントまたはそのヒト化形態）は抗ＮＫＧ２Ａ抗体と組合せて使用される。
【0277】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントまたはそのヒト化形態）は抗ＮＫＧ２Ｃ抗体と組合せて使用される。
【0278】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントまたはそのヒト化形態）は抗ＩＣＯＳ抗体と組合せて使用される。
【0279】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントまたはそのヒト化形態）は抗ＳＩＲＰα抗体と組合せて使用される。
【0280】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントまたはそのヒト化形態）は抗４－１ＢＢ抗体と組合せて使用される。
【0281】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントまたはそのヒト化形態）は抗ＩＬ－１０抗体と組合せて使用される。
【0282】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントまたはそのヒト化形態）は抗ＴＳＬＰ抗体と組合せて使用される。
【0283】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントまたはそのヒト化形態）はＩＬ－１０またはペグ化ＩＬ－１０と組合せて使用される。
【0284】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントまたはそのヒト化形態）は以下のものの１以上と組合せて使用される：インヒビター（例えば、小さな有機分子または抗体もしくはその抗原結合性フラグメント）、例えばＭＴＯＲ（ラパマイシンの哺乳類標的）インヒビター、細胞毒性物質、白金物質、ＥＧＦＲインヒビター、ＶＥＧＦインヒビター、微小管安定化剤、タキサン、ＣＤ２０インヒビター、ＣＤ５２インヒビター、ＣＤ３０インヒビター、ＲＡＮＫ（核因子カッパＢの受容体アクチベーター）インヒビター、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＣＸＣＲ２アンタゴニスト、ＲＡＮＫＬ（核因子カッパＢリガンドの受容体アクチベーター）インヒビター、ＥＲＫインヒビター、ＭＡＰキナーゼインヒビター、ＡＫＴインヒビター、ＭＥＫインヒビター、ＰＡＲＰインヒビター、ＰＩ３Ｋインヒビター、ＨＥＲ１インヒビター、ＨＥＲ２インヒビター、ＨＥＲ３インヒビター、ＨＥＲ４インヒビター、Ｂｃｌ２インヒビター、ＣＤ２２インヒビター、ＣＤ７９ｂインヒビター、ＥｒｂＢ２インヒビターまたはファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター。
【0285】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはそのヒト化形態）は以下のものの任意の１以上と組合せて使用される：１３－シス－レチノイン酸、３－［５－（メチルスルホニルピペラジンメチル）－インドリル］－キノロン、４－ヒドロキシタモキシフェン、５－デオキシウリジン、５’－デオキシ－５－フルオロウリジン、５－フルオロウラシル、６－メルカプトプリン、７－ヒドロキシスタウロスポリン、Ａ－４４３６５４、アビラテロンアセタート（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａｔｅ）、アブラキサン（ａｂｒａｘａｎｅ）、ＡＢＴ－５７８、アコルビフェン（ａｃｏｌｂｉｆｅｎｅ）、ＡＤＳ－１００３８０、ＡＬＴ－１１０、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アミホスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、アミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アムサクリン（Ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、アナグレリド（ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、アンジオスタチン（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）、ＡＰ－２３５７３、ＡＲＱ－１９７、アルゾキシフェン（ａｒｚｏｘｉｆｅｎｅ）、ＡＳ－２５２４２４、ＡＳ－６０５２４０、アスパラギナーゼ、ＡＴ－９２６３、アトラセンタン（ａｔｒａｓｅｎｔａｎ）、アキシチニブ（ａｘｉｔｉｎｉｂ）、ＡＺＤ１１１５、カルメットゲラン桿菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ）（ＢＣＧ）ワクチン、バタブリン（ｂａｔａｂｕｌｉｎ）、ＢＣ－２１０、ベソデュトクス（ｂｅｓｏｄｕｔｏｘ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、Ｂｉｏ１１１、ＢＩＯ１４０、ブレオマイシン、ＢＭＳ－２１４６６２、ＢＭＳ－２４７５５０、ＢＭＳ－２７５２９１、ＢＭＳ－３１０７０５、ボルテジミブ（ｂｏｒｔｅｚｉｍｉｂ）、ブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、カルシトリオール（ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ＣＣ８４９０、セジラニブ（Ｃｅｄｉｒａｎｉｂ）、ＣＧ－１５２１、ＣＧ－７８１、クラミドシン（ｃｈｌａｍｙｄｏｃｉｎ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、クロロトキシン（ｃｈｌｏｒｏｔｏｘｉｎ）、シレンジチド（ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ）、シミチジン（ｃｉｍｉｔｉｄｉｎｅ）、シスプラチン、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、クロドロナート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、ＣＯＬ－３、ＣＰ－７２４７１４、シクロホスファミド、シプロテロン（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ）、シプロテロンアセタート、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダシノスタット（ｄａｃｉｎｏｓｔａｔ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダロツズマブ（ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、ダヌセルチブ（ｄａｎｕｓｅｒｔｉｂ）、ダサタニブ（ｄａｓａｔａｎｉｂ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、デカタニブ（ｄｅｃａｔａｎｉｂ）、デグエリン（ｄｅｇｕｅｌｉｎ）、デニロイキン（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ）、デオキシコホルマイシン（ｄｅｏｘｙｃｏｆｏｒｍｙｃｉｎ）、デプシペプチド（ｄｅｐｓｉｐｅｐｔｉｄｅ）、ジアリールプロピオニトリル、ジエチルスチルベストロール（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ）、ジフチトックス（ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ドビチニブ（ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、エドテカリン（ｅｄｏｔｅｃａｒｉｎ）、イットリウム－９０標識エドトレオチド（ｅｄｏｔｒｅｏｔｉｄｅ）、エドトレオチド、ＥＫＢ－５６９、ＥＭＤ１２１９７４、エンドスタチン（ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、エンザルタミド（ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）、エンザスタウリン（ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エピチロン（ｅｐｉｔｈｉｌｏｎｅ）Ｂ、ＥＲＡ－９２３、エルビツクス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、エストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、エベロリムス（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、フィクラツズマブ（ｆｉｃｌａｔｕｚｕｍａｂ）、フィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）、フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）、フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、フルドロコルチゾン（ｆｌｕｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、フルオキシメステロン（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ＦＯＬＦＯＸレジメン、フルベストラント（Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ガレテロン（ｇａｌｅｔｅｒｏｎｅ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ギマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、酢酸ゴセレリン、ゴシポール（ｇｏｓｓｙｐｏｌ）、ＧＳＫ４６１３６４、ＧＳＫ６９０６９３、ＨＭＲ－３３３９、ヒドロキシプロゲステロンカプロアート、ヒドロキシウレア、ＩＣ８７１１４、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、イドキシフェン（ｉｄｏｘｙｆｅｎｅ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ＩＭ８６２、イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）、ＩＭＣ－１Ｃ１１、ＩＮＣＢ２４３６０、ＩＮＯ１００１、インターフェロン、インターロイキン１２、イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ＪＮＪ－１６２４１１９９、ケトコナゾール、ＫＲＸ－０４０２、ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、ラソホキシフェン（ｌａｓｏｆｏｘｉｆｅｎｅ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、酢酸ロイプロリド、レバミゾール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、リポソーム封入パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ロナファルニブ（ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）、ルカントン（ｌｕｃａｎｔｈｏｎｅ）、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６４６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９４００２、ＬＹ３１７６１５、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、メドロキシプロゲステロンアセタート（ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａｔｅ）、メゲストロールアセタート（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌａｃｅｔａｔｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、メルカプトプリン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、メスナ（ｍｅｓｎａ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ミトラマイシン（ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）、ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、トザセルチブ（ｔｏｚａｓｅｒｔｉｂ）、ＭＬＮ８０５４、ネオバスタット（ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ネラチニブ（ｎｅｒａｔｉｎｉｂ）、ニューラジアブ（ｎｅｕｒａｄｉａｂ）、ニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）、ニルチミド（ｎｉｌｕｔｉｍｉｄｅ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、ＮＶＰ－ＢＥＺ２３５、オブリメルセン（ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ）、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、オファツムマブ（ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、オラパリブ（ｏｌａｐａｒｉｂ）、オレゴボマブ（ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、オルテロネル（ｏｒｔｅｒｏｎｅｌ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、パルボシクリブ（ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ）、パミドロナート（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、パゾパニブ（ｐａｚｏｐａｎｉｂ）、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ１８４３５２、ＰＥＧ－インターフェロン、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、ペリホシン（ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）、フェニルアラニンマスタード（ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅｍｕｓｔａｒｄ）、ＰＩ－１０３、ピクチリシブ（ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ）、ＰＩＫ－７５、ピペンドキシフェン（ｐｉｐｅｎｄｏｘｉｆｅｎｅ）、ＰＫＩ－１６６、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、ポルフィマー（ｐｏｒｆｉｍｅｒ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、プロゲスチン（ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ）、ＰＸ－８６６、Ｒ－７６３、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、ラゾキシン（ｒａｚｏｘｉｎ）、リダホロリムス（ｒｉｄａｆｏｒｏｌｉｍｕｓ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ロミデプシン（ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）、ＲＴＡ７４４、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、スクリプタイド（ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）、Ｓｄｘ１０２、セリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）、セルメチニブ（ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）、セマキサニブ（ｓｅｍａｘａｎｉｂ）、ＳＦ１１２６、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、ＳＮ３６０９３、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、スピロノラクトン（ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）、スクアラミン（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）、ＳＲ１３６６８、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、ＳＵ６６６８、スベロイルアナリド（ｓｕｂｅｒｏｙｌａｎａｌｉｄｅ）ヒドロキサム酸、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、合成エストロゲン、タランパネル（ｔａｌａｍｐａｎｅｌ）、タリモゲン ラヘルパレプベック（ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、テムシロリムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、テスミリフェン（ｔｅｓｍｉｌｉｆｅｎｅ）、テストステロン、テトランドリン（ｔｅｔｒａｎｄｒｉｎｅ）、ＴＧＸ－２２１、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、チピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）、チボザニブ（ｔｉｖｏｚａｎｉｂ）、ＴＫＩ－２５８、ＴＬＫ２８６、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、クエン酸トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、トラベクテジン（ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、トリコスタチン（ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ）Ａ、トリシリビンホスファート（ｔｒｉｃｉｒｉｂｉｎｅｐｈｏｓｐｈａｔｅ）一水和物、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）パモアート、ＴＳＥ－４２４、ウラシルマスタード、バルプロ酸、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、バンデタニブ（ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ）、バタラニブ（ｖａｔａｌａｎｉｂ）、ＶＥＧＦトラップ、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）、ビテスパン（ｖｉｔｅｓｐａｎ）、ボリノスタット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）、ＶＸ－７４５、ウォートマンニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）、Ｘｒ３１１、ザノリムマブ（ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ）、ＺＫ１８６６１９、ＺＫ－３０４７０９、ＺＭ３３６３７２、ＺＳＴＫ４７４。
【0286】
本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントと組合せて使用される適切な抗癌物質（抗癌因子）の非限定的な例には、以下のような癌および腫瘍性疾患に対する細胞増殖抑制物質、細胞毒性物質、標的化治療用物質（例えば、小分子、生物製剤、ｓｉＲＮＡおよびマイクロＲＮＡ）が含まれる。
【0287】
１）代謝拮抗剤（例えば、メトクストレキサート、５－フルオロウラシル、ゲムシタビン、フルダラビン、カペシタビン）；
２）アルキル化剤、例えばテモゾロミド、シクロホスファミド；
３）ＤＮＡ相互作用性またはＤＮＡ損傷性物質、例えばシスプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシン；
４）電離放射線、例えば放射線療法；
５）トポイソメラーゼＩＩインヒビター、例えばエトポシド、ドキソルビシン；
６）トポイソメラーゼＩインヒビター、例えばイリノテカン、トポテカン；
７）チューブリン相互作用物質、例えばパクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン、エポチロン；
８）キネシン紡錘体タンパク質インヒビター；
９）紡錘体チェックポイントインヒビター；
１０）ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）インヒビター、例えばオラパリブ、ニラパリブおよびベリパリブ；
１１）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）インヒビター；
１２）プロテアーゼインヒビター、例えばカテプシンＤおよびカテプシンＫインヒビター；
１３）プロテオソームまたはユビキチン化インヒビター、例えばボルテゾミブ；
１４）突然変異体ｐ５３の、その野生型ｐ５３活性を回復させるためのアクチベーター；
１５）アデノウイルス－ｐ５３；
１６）Ｂｃｌ－２インヒビター、例えばＡＢＴ－２６３；
１７）熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）モジュレーター、例えばゲルダナマイシンおよび１７－ＡＡＧ；
１８）ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）インヒビター、例えばボリノスタット（ＳＡＨＡ）；
１９）性ホルモン調節物質；
ａ．抗エストロゲン、例えばタモキシフェン、フルベストラント；
ｂ．選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、例えばラロキシフェン；
ｃ．抗アンドロゲン、例えばビカルタミド、フルタミド；
ｄ．ＬＨＲＨアゴニスト、例えばロイプロリド；
ｅ．５α－レダクターゼインヒビター、例えばフィナステリド；
ｆ．チトクロームＰ４５０ Ｃ１７リアーゼ（ＣＹＰ４５０ｃ１７；１７αＣとも称される）；
ｇ．アロマターゼインヒビター、例えばレトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン；
２０）ＥＧＦＲキナーゼインヒビター、例えばゲフチニブ、エルロチニブ、ラプチニブ；
２１）二重ｅｒｂＢ１およびｅｒｂＢ２インヒビター、例えばラパチニブ；
２２）多標的化キナーゼ（セリン／スレオニンおよび／またはチロシンキナーゼ）インヒビター；
ａ．ＡＢＬキナーゼインヒビター、イマチニブおよびニロチニブまたはダサチニブ；
ｂ．ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ－２、ＰＤＧＦＲ、ＫＤＲ、ＦＬＴ、ｃ－Ｋｉｔ、Ｔｉｅ２、Ｒａｆ、ＭＥＫおよびＥＲＫインヒビター、例えばスニチニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、パゾパニブ、ＰＬＸ－４０３２、アキシチニブ、ＰＴＫ７８７またはＧＳＫ－１１２０２１２；
ｃ．ポロ様キナーゼインヒビター；
ｄ．オーロラキナーゼインヒビター；
ｅ．ＪＡＫインヒビター；
ｆ．ｃ－ＭＥＴキナーゼインヒビター；
ｇ．ＰＩ３ＫまたはｍＴＯＲインヒビター、例えばＧＤＣ－０９４１、ＢＥＺ－２３５、ＢＫＭ－１２０およびＡＺＤ－８０５５；
ｈ．ラパマイシンおよびその類似体、例えばテムシロリムス、エベロリムスおよびデフォロリムス；
ｉ．ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激因子）アゴニスト；
ｊ．ＣＸＣＲ（ＣＸＣケモカイン受容体）インヒビター、ＣＸＣＲ２アンタゴニスト；
２３）および他の抗癌物質（抗腫瘍物質としても公知である）には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：アラ（ａｒａ）－Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、カルボプラチン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスフミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、フルダラビンリン酸塩、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、テニポシド、シタラビン、ペメトレキセド、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン－Ｃ、Ｌ－アスパラギナーゼ、テニポシド、エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、テストラクトン、メゲストロールアセタート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、フルタミド メドロキシプロゲステロンアセタート、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）、ゼバリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）、トリセノックス（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）、プロファイマー、チオテパ、アルトレタミン、ドキシル、オンタク、デポサイト、アラネスプ、ニューポジェン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、ニューラスタ（Ｎｅｕｌａｓｔａ）またはケピバンス（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ）；
２４）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター、例えばＳＡＲＡＳＡＲ（商標）（４－［２－［４－［（１１Ｒ）－３，１０－ジブロモ－８－クロロ－６，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－１１－イル－］－１－ピペリジニル］－２－オキソエチル］－ピペリジンカルボキサミド、チピファルニブ；
２５）インターフェロン、例えばイントロン（Ｉｎｔｒｏｎ）Ａ、ペグ－イントロン（Ｐｅｇ－Ｉｎｔｒｏｎ）；
２６）抗ｅｒｂＢ１抗体、例えばセツキシマブ、パニツムマブ；
２７）抗ｅｒｂＢ２抗体、例えばトラスツズマブ；
２８）ＣＤ５２抗体、例えばアレムツズマブ；
２９）抗ＣＤ２０抗体、例えばリツキシマブ；
３０）抗ＣＤ３３抗体、例えばゲムツズマブ オゾガマイシン；
３１）抗ＶＥＧＦ抗体、例えばアバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）；
３２）ＴＲＩＡＬリガンド、例えばレキサツムマブ、マパツムマブおよびＡＭＧ－６５５；
３３）抗ＣＴＬＡ－４抗体、例えばイピリムマブ；
３４）ＣＴＡ１、ＣＥＡ、ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ４４、ＣＤ４４Ｖ６、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＥｐＣＡＭ、ＦＡＰ、ＭＨＣＩＩ、ＨＧＦ、ＩＬ－６、ＭＵＣ１、ＰＳＭＡ、ＴＡＬ６、ＴＡＧ－７２、ＴＲＡＩＬＲ、ＶＥＧＦＲ、ＩＧＦ－２、ＦＧＦに対する抗体；
３５）抗ＩＧＦ－１Ｒ抗体、例えばダロツズマブおよびロバツムマブ（ＳＣＨ７１７４５４）。
２）アルキル化剤、例えばテモゾロミド、シクロホスファミド；
３）ＤＮＡ相互作用性またはＤＮＡ損傷性物質、例えばシスプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシン；
４）電離放射線、例えば放射線療法；
５）トポイソメラーゼＩＩインヒビター、例えばエトポシド、ドキソルビシン；
６）トポイソメラーゼＩインヒビター、例えばイリノテカン、トポテカン；
７）チューブリン相互作用物質、例えばパクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン、エポチロン；
８）キネシン紡錘体タンパク質インヒビター；
９）紡錘体チェックポイントインヒビター；
１０）ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）インヒビター、例えばオラパリブ、ニラパリブおよびベリパリブ；
１１）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）インヒビター；
１２）プロテアーゼインヒビター、例えばカテプシンＤおよびカテプシンＫインヒビター；
１３）プロテオソームまたはユビキチン化インヒビター、例えばボルテゾミブ；
１４）突然変異体ｐ５３の、その野生型ｐ５３活性を回復させるためのアクチベーター；
１５）アデノウイルス－ｐ５３；
１６）Ｂｃｌ－２インヒビター、例えばＡＢＴ－２６３；
１７）熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）モジュレーター、例えばゲルダナマイシンおよび１７－ＡＡＧ；
１８）ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）インヒビター、例えばボリノスタット（ＳＡＨＡ）；
１９）性ホルモン調節物質；
ａ．抗エストロゲン、例えばタモキシフェン、フルベストラント；
ｂ．選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、例えばラロキシフェン；
ｃ．抗アンドロゲン、例えばビカルタミド、フルタミド；
ｄ．ＬＨＲＨアゴニスト、例えばロイプロリド；
ｅ．５α－レダクターゼインヒビター、例えばフィナステリド；
ｆ．チトクロームＰ４５０ Ｃ１７リアーゼ（ＣＹＰ４５０ｃ１７；１７αＣとも称される）；
ｇ．アロマターゼインヒビター、例えばレトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン；
２０）ＥＧＦＲキナーゼインヒビター、例えばゲフチニブ、エルロチニブ、ラプチニブ；
２１）二重ｅｒｂＢ１およびｅｒｂＢ２インヒビター、例えばラパチニブ；
２２）多標的化キナーゼ（セリン／スレオニンおよび／またはチロシンキナーゼ）インヒビター；
ａ．ＡＢＬキナーゼインヒビター、イマチニブおよびニロチニブまたはダサチニブ；
ｂ．ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ－２、ＰＤＧＦＲ、ＫＤＲ、ＦＬＴ、ｃ－Ｋｉｔ、Ｔｉｅ２、Ｒａｆ、ＭＥＫおよびＥＲＫインヒビター、例えばスニチニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、パゾパニブ、ＰＬＸ－４０３２、アキシチニブ、ＰＴＫ７８７またはＧＳＫ－１１２０２１２；
ｃ．ポロ様キナーゼインヒビター；
ｄ．オーロラキナーゼインヒビター；
ｅ．ＪＡＫインヒビター；
ｆ．ｃ－ＭＥＴキナーゼインヒビター；
ｇ．ＰＩ３ＫまたはｍＴＯＲインヒビター、例えばＧＤＣ－０９４１、ＢＥＺ－２３５、ＢＫＭ－１２０およびＡＺＤ－８０５５；
ｈ．ラパマイシンおよびその類似体、例えばテムシロリムス、エベロリムスおよびデフォロリムス；
ｉ．ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激因子）アゴニスト；
ｊ．ＣＸＣＲ（ＣＸＣケモカイン受容体）インヒビター、ＣＸＣＲ２アンタゴニスト；
２３）および他の抗癌物質（抗腫瘍物質としても公知である）には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：アラ（ａｒａ）－Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、カルボプラチン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスフミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、フルダラビンリン酸塩、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、テニポシド、シタラビン、ペメトレキセド、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン－Ｃ、Ｌ－アスパラギナーゼ、テニポシド、エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、テストラクトン、メゲストロールアセタート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、フルタミド メドロキシプロゲステロンアセタート、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）、ゼバリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）、トリセノックス（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）、プロファイマー、チオテパ、アルトレタミン、ドキシル、オンタク、デポサイト、アラネスプ、ニューポジェン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、ニューラスタ（Ｎｅｕｌａｓｔａ）またはケピバンス（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ）；
２４）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター、例えばＳＡＲＡＳＡＲ（商標）（４－［２－［４－［（１１Ｒ）－３，１０－ジブロモ－８－クロロ－６，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－１１－イル－］－１－ピペリジニル］－２－オキソエチル］－ピペリジンカルボキサミド、チピファルニブ；
２５）インターフェロン、例えばイントロン（Ｉｎｔｒｏｎ）Ａ、ペグ－イントロン（Ｐｅｇ－Ｉｎｔｒｏｎ）；
２６）抗ｅｒｂＢ１抗体、例えばセツキシマブ、パニツムマブ；
２７）抗ｅｒｂＢ２抗体、例えばトラスツズマブ；
２８）ＣＤ５２抗体、例えばアレムツズマブ；
２９）抗ＣＤ２０抗体、例えばリツキシマブ；
３０）抗ＣＤ３３抗体、例えばゲムツズマブ オゾガマイシン；
３１）抗ＶＥＧＦ抗体、例えばアバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）；
３２）ＴＲＩＡＬリガンド、例えばレキサツムマブ、マパツムマブおよびＡＭＧ－６５５；
３３）抗ＣＴＬＡ－４抗体、例えばイピリムマブ；
３４）ＣＴＡ１、ＣＥＡ、ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ４４、ＣＤ４４Ｖ６、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＥｐＣＡＭ、ＦＡＰ、ＭＨＣＩＩ、ＨＧＦ、ＩＬ－６、ＭＵＣ１、ＰＳＭＡ、ＴＡＬ６、ＴＡＧ－７２、ＴＲＡＩＬＲ、ＶＥＧＦＲ、ＩＧＦ－２、ＦＧＦに対する抗体；
３５）抗ＩＧＦ－１Ｒ抗体、例えばダロツズマブおよびロバツムマブ（ＳＣＨ７１７４５４）。
【0288】
「エストロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムには無関係に、受容体へのエストロゲンの結合を阻害または抑制する化合物を意味する。エストロゲン受容体モジュレーターの例には、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ヨードキシフェン（ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、４－［７－（２，２－ジメチル－１－オキソプロポキシ－４－メチル－２－［４－［２－（１－ピペリジニル）エトキシ］フェニル］－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル］－フェニル－２，２－ジメチルプロパノアート、４，４’－ジヒドロキシベンゾフェノン－２，４－ジニトロフェニル－ヒドラゾンおよびＳＨ６４６が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【0289】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムには無関係に、受容体へのアンドロゲンの結合を阻害または抑制する化合物を意味する。アンドロゲン受容体モジュレーターの例には、フィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）および他の５α－レダクターゼインヒビター、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、リアロゾール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）および酢酸アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）が含まれる。
【0290】
「レチノイド受容体モジュレーター」は、メカニズムには無関係に、受容体へのレチノイドの結合を阻害または抑制する化合物を意味する。そのようなレチノイド受容体モジュレーターの例には、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、１３－シス－レチノイン酸、９－シス－レチノイン酸、α－ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３－７５５３、トランス－Ｎ－（４’－ヒドロキシフェニル）レチナミドおよびＮ－４－カルボキシフェニルレチナミドが含まれる。
【0291】
「細胞毒性／細胞増殖抑制物質」は、主に細胞の機能を直接的に阻害することにより細胞死を引き起こす若しくは細胞増殖を抑制する又は細胞有糸分裂を抑制もしくは阻害する化合物を意味し、例えばアルキル化物質、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素活性化可能化合物、微小管インヒビター／微小管安定化物質、有糸分裂キネシンのインヒビター、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、有糸分裂進行に関与するキナーゼのインヒビター、増殖因子およびサイトカインシグナル伝達経路に関与するキナーゼのインヒビター、代謝拮抗物質、生体応答調節物質、ホルモン／抗ホルモン治療用物質、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療用物質、トポイソメラーゼインヒビター、プロテアソームインヒビター、ユビキチンリガーゼインヒビターおよびオーロラキナーゼインヒビターを包含する。
【0292】
細胞毒性／細胞増殖抑制物質の例には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：白金配位化合物、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン（ｃａｃｈｅｃｔｉｎ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ジブロモズルシトール（ｄｉｂｒｏｍｏｄｕｌｃｉｔｏｌ）、ラニムスチン（ｒａｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ホテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、トシル酸イムプロスルファン（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ）、トロホスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ニムスチン（ｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、塩化ジブロスピジウム（ｄｉｂｒｏｓｐｉｄｉｕｍ）、プミテパ（ｐｕｍｉｔｅｐａ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、サトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）、プロフィロマイシン（ｐｒｏｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、イロフルベン（ｉｒｏｆｕｌｖｅｎ）、デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、シス－アミンジクロロ（２－メチル－ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド（ｇｌｕｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）－ビス－ミュー－（ヘキサン－１，６－ジアミン）－ミュー－［ジアミン－白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化ヒ素、１－（１１－ドデシルアミノ－１０－ヒドロキシウンデシル）－３，７－ジメチルキサンチン、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、ミトザントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ピナフィド（ｐｉｎａｆｉｄｅ）、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アンチネオプラストン（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ）、３’－デアミノ－３’－モルホリノ－１３－デオキソ－１０－ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、エリナフィド（ｅｌｉｎａｆｉｄｅ）、ＭＥＮ１０７５５、４－デメトキシ－３－デアミノ－３－アジリジニル－４－メチルスルホニル－ダウノルビシン（ＷＯ ００／５００３２を参照されたい）。
【0293】
低酸素活性化可能化合物の一例としては、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）が挙げられる。
【0294】
プロテアソームインヒビターの例には、ラクタシスチン（ｌａｃｔａｃｙｓｔｉｎ）およびＭＬＮ－３４１（Ｖｅｌｃａｄｅ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【0295】
微小管インヒビター／微小管安定化物質の例には一般にタキサンが含まれる。具体的な化合物には以下のものが含まれる：パクリタクセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、硫酸ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、３’，４’－ジデヒドロ－４’－デオキシ－８’－ノルビンカロイコブラスチン（ｎｏｒｖｉｎｃａｌｅｕｋｏｂｌａｓｔｉｎｅ）、ドセタキソール（ｄｏｃｅｔａｘｏｌ）（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）、ミボブリン（ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ）イセチオナート、オーリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、セマドチン（ｃｅｍａｄｏｔｉｎ）、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）、クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）、２，３，４，５，６－ペンタフルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン（ａｎｈｙｄｒｏｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｌ－バリル－Ｌ－バリル－Ｎ－メチル－Ｌ－バリル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリン－ｔ－ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号および第６，２８８，２３７号を参照されたい）およびＢＭＳ１８８７９７。
【0296】
トポイソメラーゼインヒビターの幾つかの例としては、以下のものが挙げられる：トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、ヒカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、６－エトキシプロピオニル－３’，４’－Ｏ－エキソ－ベンジリデン－シャールトルーシン（ｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｎ）、９－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－ニトロピラゾロ［３，４，５－ｋｌ］アクリジン－２－（６Ｈ）プロパンアミン、１－アミノ－９－エチル－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－９－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［デ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］－インドリジノール［１，２ｂ］キノリン－１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン，ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７－［２－（Ｎ－イソプロピルアミノ）エチル］－（２０Ｓ）カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、２’－ジメチルアミノ－２’－デオキシ－エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、ＧＬ３３１、Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－９－ヒドロキシ－５，６－ジメチル－６Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］カルバゾール－１－カルボキサミド、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）－９－［２－［Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ－メチルアミノ］エチル］－５－［４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル］－５，５ａ，６，８，８ａ，９－ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３－ｄ）－１，３－ジオキソール－６－オン、２，３－（メチレンジオキシ）－５－メチル－７－ヒドロキシ－８－メトキシベンゾ［ｃ］－フェナントリジニウム、６，９－ビス［（２－アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソグイノリン－５，１０－ジオン、５－（３－アミノプロピルアミノ）－７，１０－ジヒドロキシ－２－（２－ヒドロキシエチルアミノメチル）－６Ｈ－ピラゾロ［４，５，１－デ］アクリジン－６－オン、Ｎ－［１－［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］－７－メトキシ－９－オキソ－９Ｈ－チオキサンテン－４－イルメチル］ホルムアミド、Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン－４－カルボキサミド、６－［［２－（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］－３－ヒドロキシ－７Ｈ－インデノ［２，１－ｃ］キノリン－７－オンおよびジメスナ（ｄｉｍｅｓｎａ）。
【0297】
有糸分裂キネシン、特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰのインヒビターの例は特許公開番号ＷＯ０３／０３９４６０、ＷＯ０３／０５００６４、ＷＯ０３／０５０１２２、ＷＯ０３／０４９５２７、ＷＯ０３／０４９６７９、ＷＯ０３／０４９６７８、ＷＯ０４／０３９７７４、ＷＯ０３／０７９９７３、ＷＯ０３／０９９２１１、ＷＯ０３／１０５８５５、ＷＯ０３／１０６４１７、ＷＯ０４／０３７１７１、ＷＯ０４／０５８１４８、ＷＯ０４／０５８７００、ＷＯ０４／１２６６９９、ＷＯ０５／０１８６３８、ＷＯ０５／０１９２０６、ＷＯ０５／０１９２０５、ＷＯ０５／０１８５４７、ＷＯ０５／０１７１９０、ＵＳ２００５／０１７６７７６に記載されている。
【0298】
「ヒストンデアセチラーゼインヒビター」の例には、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン（ｏｘａｍｆｌａｔｉｎ）、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８およびスクリプタイド（ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。他のヒストンデアセチラーゼインヒビターに対する更なる言及は以下の文書に見出されうる：Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（２４）：５０９７－５１１６（２００３）。
【0299】
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼのインヒビター」には、オーロラキナーゼのインヒビター、Ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ）のインヒビター（特にＰＬＫ－１のインヒビター）、ｂｕｂ－１のインヒビターおよびｂｕｂ－Ｒ１のインヒビターが含まれるが、これらに限定されるものではない。「オーロラキナーゼインヒビター」の一例はＶＸ－６８０である。
【0300】
「抗増殖性物質」には、以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１、ならびに抗代謝拮抗物質、例えばエノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、カルモフル（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、テガフル（ｔｅｇａｆｕｒ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、トリメトレキセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビンオクホスファート（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフル（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、チアゾフリン（ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ）、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ネルザラビン（ｎｅｌｚａｒａｂｉｎｅ）、２’－デオキシ－２’－メチリデンシチジン、２’－フルオロメチレン－２’－デオキシシチジン、Ｎ－［５－（２，３－ジヒドロ－ベンゾフリル）スルホニル］－Ｎ’－（３，４－ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６－［４－デオキシ－４－［Ｎ２－［２（Ｅ），４（Ｅ）－テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］－Ｌ－グリセロ－Ｂ－Ｌ－マンノ－ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン（ａｐｌｉｄｉｎｅ）、エクテイナスシジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４－［２－アミノ－４－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－ピリミジノ［５，４－ｂ］［１，４］チアジン－６－イル－（Ｓ）－エチル］－２，５－チエノイル－Ｌ－グルタミン酸、アミノプテリン（ａｍｉｎｏｐｔｅｒｉｎ）、５－フルオロウラシル、アラノシン（ａｌａｎｏｓｉｎｅ）、１１－アセチル－８－（カルバモイルオキシメチル）－４－ホルミル－６－メトキシ－１４－オキサ－１，１１－ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）－テトラデカ－２，４，６－トリエン－９－イル酢酸エステル、スワインソニン（ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ）、ロメトレキソール（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ）、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ（ｍｅｔｈｉｏｎｉｎａｓｅ）、２’－シアノ－２’－デオキシ－Ｎ４－パルミトイル－１－Ｂ－Ｄ－アラビノフラノシルシトシン、３－アミノピリジン－２－カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンおよびトラスツズマブ。
【0301】
モノクローナル抗体標的化治療用物質の例には、癌細胞特異的または標的細胞特異的モノクローナル抗体に細胞毒性物質または放射性同位体が結合している治療用物質が含まれる。具体例にはベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）が含まれる。
【0302】
「プレニル－タンパク質トランスフェラーゼインヒビター」は、ファルネシル－タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル－タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ－Ｉ）およびゲラニルゲラニル－タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ－ＩＩ；Ｒａｂ ＧＧＰＴアーゼとも称される）を含むプレニル－タンパク質トランスフェラーゼ酵素の任意の１つ又は任意の組合せを阻害する化合物を意味する。
【0303】
プレニル－タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの例は以下の刊行物および特許において見出されうる：ＷＯ ９６／３０３４３、ＷＯ ９７／１８８１３、ＷＯ ９７／２１７０１、ＷＯ ９７／２３４７８、ＷＯ ９７／３８６６５、ＷＯ ９８／２８９８０、ＷＯ ９８／２９１１９、ＷＯ ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号，米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公開番号０ ６１８ ２２１、欧州特許公開番号０ ６７５ １１２、欧州特許公開番号０ ６０４ １８１、欧州特許公開番号０ ６９６ ５９３、ＷＯ ９４／１９３５７、ＷＯ ９５／０８５４２、ＷＯ ９５／１１９１７、ＷＯ ９５／１２６１２、ＷＯ ９５／１２５７２、ＷＯ ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ ９５／１０５１５、ＷＯ ９５／１０５１６、ＷＯ ９５／２４６１２、ＷＯ ９５／３４５３５、ＷＯ ９５／２５０８６、ＷＯ ９６／０５５２９、ＷＯ ９６／０６１３８、ＷＯ ９６／０６１９３、ＷＯ ９６／１６４４３、ＷＯ ９６／２１７０１、ＷＯ ９６／２１４５６、ＷＯ ９６／２２２７８、ＷＯ ９６／２４６１１、ＷＯ ９６／２４６１２、ＷＯ ９６／０５１６８、ＷＯ ９６／０５１６９、ＷＯ ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ ９６／１７８６１、ＷＯ ９６／３３１５９、ＷＯ ９６／３４８５０、ＷＯ ９６／３４８５１、ＷＯ ９６／３００１７、ＷＯ ９６／３００１８、ＷＯ ９６／３０３６２、ＷＯ ９６／３０３６３、ＷＯ ９６／３１１１１、ＷＯ ９６／３１４７７、ＷＯ ９６／３１４７８、ＷＯ ９６／３１５０１、ＷＯ ９７／００２５２、ＷＯ ９７／０３０４７、ＷＯ ９７／０３０５０、ＷＯ ９７／０４７８５、ＷＯ ９７／０２９２０、ＷＯ ９７／１７０７０、ＷＯ ９７／２３４７８、ＷＯ ９７／２６２４６、ＷＯ ９７／３００５３、ＷＯ ９７／４４３５０、ＷＯ ９８／０２４３６および米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に対するプレニル－タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの役割の一例に関しては、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３９４－１４０１（１９９９）を参照されたい。
【0304】
「血管新生インヒビター」は、メカニズムには無関係に、新たな血管の形成を阻害する化合物を意味する。血管新生インヒビターの例には、以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：チロシンキナーゼインヒビター、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ－１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ－１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）のインヒビター、上皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来増殖因子のインヒビター、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）インヒビター、インテグリンブロッカー、インターフェロンα、インターロイキン－１２、ペントサンポリスルファート、シクロオキシゲナーゼインヒビター、例えば非ステロイド抗炎症物質（ＮＳＡＩＤ）、例えばアスピリンおよびイブプロフェン、ならびに選択的シクロオキシゲナーゼ２インヒビター、例えばセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）およびロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）（ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．８９，ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ，Ｖｏｌ．６９，ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ，Ｖｏｌ．１０８，ｐ．５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ，Ｖｏｌ．２３８，ｐ．６８（１９９４）；ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７２，ｐ．８３（１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３，ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１６，ｐ．１０７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．７５，ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５７，ｐ．１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９３，ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．２，ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７４，ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド抗炎症物質（例えば、コルチコステロイド、ミネラルコルチコステロイド、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、メチルプレド（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄ）、ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ））、カルボキシアミドトリアゾール、コムブレタスタチン（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）Ａ－４、スクアラミン（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）、６－Ｏ－クロロアセチル－カルボニル）－フマギロール（ｆｕｍａｇｉｌｌｏｌ）、サリドマイド（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、アンジオスタチン（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）、トロポニン－１、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１－１４５（１９８５）を参照されたい）、およびＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７，ｐｐ．９６３－９６８（Ｏｃｔｏｂｅｒ １９９９）；Ｋｉｍら，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１－８４４（１９９３）；ＷＯ００／４４７７７；およびＷＯ００／６１１８６を参照されたい）。
【0305】
血管新生インヒビターの他の例には、以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：エンドスタチン（ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）、ランピルナーゼ（ｒａｎｐｉｒｎａｓｅ）、ＩＭ８６２、５－メトキシ－４－［２－メチル－３－（３－メチル－２－ブテニル）オキシラニル］－１－オキサスピロ［２，５］オクタ－６－イル（クロロアセチル）カルバマート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５－アミノ－１－［［３，５－ジクロロ－４－（４－クロロベンゾイル）－フェニル］メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）、コムブレタスタチン（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペントースホスファート、７，７－（カルボニル－ビス［イミノ－Ｎ－メチル－４，２－ピロロカルボニルイミノ［Ｎ－メチル－４，２－ピロール］－カルボニルイミノ］－ビス－（１，３－ナフタレンジスルホナート）、および３－［（２，４－ジメチルピロール－５－イル）メチレン］－２－インドリノン（ＳＵ５４１６）。
【0306】
血管新生をモジュレーションまたは抑制し、本発明の化合物と組合せて使用されることも可能である他の治療用物質には、凝固および線維素溶解系をモジュレーションまたは抑制する物質が含まれる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９－６９２（２０００）における総説を参照されたい）。凝固および線維素溶解経路をモジュレーションまたは抑制するそのような物質の例には、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０－２３（１９９８）を参照されたい）、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵインヒビター（活性トロンビン活性化可能線維素溶解インヒビター（ＴＡＦＩａ）のインヒビターとしても公知である）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓ．１０１：３２９－３５４（２００１）を参照されたい）が含まれるが、これらに限定されるものではない。ＴＡＦＩａインヒビターは米国特許出願（Ｕ．Ｓ．Ｓｅｒ．）番号６０／３１０，９２７（２００１年８月８日付け出願）および６０／３４９，９２５（２００２年１月１８日付け出願）に記載されている。
【0307】
「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を阻害する物質」は、ＲＴＫを阻害する、したがって、発癌および腫瘍進行に関与するメカニズムを阻害する化合物を意味する。そのような物質には、ｃ－Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３およびｃ－Ｍｅｔのインヒビターが含まれる。他の物質には、Ｂｕｍｅ－ＪｅｎｓｅｎおよびＨｕｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，４１１：３５５－３６５，２００１に記載されているＲＴＫのインヒビターが含まれる。
【0308】
「細胞増殖および生存シグナル伝達経路のインヒビター」は、細胞表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードを阻害する化合物を意味する。そのような物質には以下のものが含まれる：セリン／トレオニンキナーゼのインヒビター（限定的なものではないが、例えばＷＯ ０２／０８３０６４、ＷＯ ０２／０８３１３９、ＷＯ ０２／０８３１４０、ＵＳ ２００４－０１１６４３２、ＷＯ ０２／０８３１３８、ＵＳ ２００４－０１０２３６０、ＷＯ ０３／０８６４０４、ＷＯ ０３／０８６２７９、ＷＯ ０３／０８６３９４、ＷＯ ０３／０８４４７３、ＷＯ ０３／０８６４０３、ＷＯ ２００４／０４１１６２、ＷＯ ２００４／０９６１３１、ＷＯ ２００４／０９６１２９、ＷＯ ２００４／０９６１３５、ＷＯ ２００４／０９６１３０、ＷＯ ２００５／１００３５６、ＷＯ ２００５／１００３４４、ＵＳ ２００５／０２９９４１、ＵＳ ２００５／４４２９４、ＵＳ ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７、６０／６７０４６９に記載されているもののようなＡｋｔのインヒビターを含む）、Ｒａｆキナーゼのインヒビター（例えば、ＰＬＸ－４０３２）、ＭＥＫのインヒビター（例えば、Ａｒｒｙ－１６２、ＲＯ－４９８７６５５およびＧＳＫ－１１２０２１２）、ｍＴＯＲのインヒビター（例えば、ＡＺＤ－８０５５、ＢＥＺ－２３５およびエベロリムス）およびＰＩ３Ｋのインヒビター（例えば、ＧＤＣ－０９４１、ＢＫＭ－１２０）。
【0309】
前記で用いた「インテグリンブロッカー」は、αｖβ３インテグリンへの生理学的リガンドの結合を選択的に拮抗、阻害または相殺する化合物、αｖβ５インテグリンへの生理学的リガンドの結合を選択的に拮抗、阻害または相殺する化合物、αｖβ３インテグリンとαｖβ５インテグリンとの両方への生理学的リガンドの結合を拮抗、阻害または相殺する化合物、ならびに毛細血管内皮細胞上で発現される個々のインテグリンの活性を拮抗、阻害または相殺する化合物を意味する。この語は、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンのアンタゴニストをも意味する。この語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンの任意の組合せのアンタゴニストをも意味する。
【0310】
チロシンキナーゼインヒビターの幾つかの具体例には以下のものが含まれる：Ｎ－（トリフルオロメチルフェニル）－５－メチルイソオキサゾール－４－カルボキサミド、３－［（２，４－ジメチルピロール－５－イル）メチリデニル）インドリン－２－オン、１７－（アリルアミノ）－１７－デメトキシゲルダナマイシン（ｄｅｍｅｔｈｏｘｙｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ）、４－（３－クロロ－４－フルオロフェニルアミノ）－７－メトキシ－６－［３－（４－モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）－４－キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２－ヘキサヒドロ－１０－（ヒドロキシメチル）－１０－ヒドロキシ－９－メチル－９，１２－エポキシ－１Ｈ－ジインドロ［１，２，３－ｆｇ：３’，２’，１’－ｋｌ］ピロロ［３，４－ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン－１－オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４－（３－クロロフェニルアミノ）－５，６－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンメタンスルホナート、４－（３－ブロモ－４－ヒドロキシフェニル）アミノ－６，７－ジメトキシキナゾリン、４－（４’－ヒドロキシフェニル）アミノ－６，７－ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ－４－クロロフェニル－４－（４－ピリジルメチル）－１－フタラジンアミンおよびＥＭＤ１２１９７４。
【0311】
抗ＣＤ２７抗体または抗原結合性フラグメントとＰＰＡＲ－γ（すなわち、ＰＰＡＲ－ガンマ）アゴニストおよびＰＰＡＲ－δ（すなわち、ＰＰＡＲ－デルタ）アゴニストとの組合せは或る悪性疾患の治療に有用でありうる。ＰＰＡＲ－γおよびＰＰＡＲ－δは核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γおよびδである。内皮細胞上のＰＰＡＲ－γの発現および血管新生におけるその関与が文献において報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，３１：９０９－９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９，２７４：９１１６－９１２１；Ｍｕｒａｔａら，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００，４１：２３０９－２３１７を参照されたい）。より最近になって、ＰＰＡＲ－γアゴニストはインビトロにおけるＶＥＧＦに対する血管新生応答を抑制することが示されており、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）およびマレイン酸ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）の両方がマウスにおける網膜血管新生の発生を抑制する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９－７１７）。ＰＰＡＲ－γアゴニストおよびＰＰＡＲ－γ／αアゴニストの例には、以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標）、Ｒｕｃａｐａｒｉｂ（登録商標）、Ｔａｌａｚｏｐａｒｉｂ（登録商標）、ニラパリブ（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）、Ｖｅｌｉｐａｒｉｂ（登録商標）、チアゾリジンジオン［例えば、ＤＲＦ２７２５、ＣＳ－０１１、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）およびピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）］、フェノフィブレート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、ジェムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、クロフィブレート（ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ－Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ－５０１、ＭＣＣ－５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２－［（５，７－ジプロピル－３－トリフルオロメチル－１，２－ベンゾイソオキサゾール－６－イル）オキシ］－２－メチルプロピオン酸および２（Ｒ）－７－（３－（２－クロロ－４－（４－フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）－２－エチルクロマン－２－カルボン酸。
【0312】
本発明の抗体またはその抗原結合性フラグメントは、アロマターゼインヒビターと組合せて、乳癌を治療または予防するのにも有用でありうる。アロマターゼインヒビターの例には、アナストロゾール、レトロゾールおよびエキセメスタンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【0313】
本発明の抗体またはその抗原結合性フラグメントは、以下の化学療法剤と組合せて癌を治療するのにも有用でありうる：アバレリックス（ａｂａｒｅｌｉｘ）（Ｐｌｅｎａｘｉｓ ｄｅｐｏｔ（登録商標））；アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；アルデスロイキン（Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））；アレムツズマブ（Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂｂ）（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；アリトレチノイン（ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））；アロプリノール（ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ）（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））；アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；アミホスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））；アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））；アスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））；アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；塩酸ベンダムスチン（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））；ベバクジマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）カプセル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）ゲル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；ブレフェルジン（ｂｒｅｆｅｌｄｉｎ）Ａ；静脈内ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））；経口ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルステロン（ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ）（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））；カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）（ＢＣＮＵ（登録商標），ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））；ポリフェプロサン（Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ）２０インプラントと組合されたカルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）（Ｇｌｉａｄｅｌ Ｗａｆｅｒ（登録商標））；セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））；クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２－ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））；シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標））；シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）リポソーム（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アクチノマイシン（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）Ｄ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；ダルテパリン（ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ）ナトリウム注射用（Ｆｒａｇｍｉｎ（登録商標））；ダルベポエチンアルファ（Ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））；ダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））；ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）リポソーム（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン，ダウノマイシン（ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））；ダウノルビシン，ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；デガレリックス（ｄｅｇａｒｅｌｉｘ）（Ｆｉｒｍａｇｏｎ（登録商標））；デニロイキン・ジフチトックス（Ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ ｄｉｆｔｉｔｏｘ）（Ｏｎｔａｋ（登録商標））；デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））；塩酸デクスラゾキサン（Ｔｏｔｅｃｔ（登録商標））；ジデムニン（ｄｉｄｅｍｎｉｎ）Ｂ；１７－ＤＭＡＧ；ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標），Ｒｕｂｅｘ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；ドキソルビシンリポソーム（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ）（Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（Ｍａｓｔｅｒｏｎｅ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；エクリズマブ注射用（ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標））；エリオットＢ（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ Ｂ）溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ Ｂ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））；エルトロンボパッグ（ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ）（Ｐｒｏｍａｃｔａ（登録商標））；エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））；エポエチン（Ｅｐｏｅｔｉｎ）アルファ（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））；エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；エチニルエストラジオール；リン酸エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；エトポシド，ＶＰ－１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））；エベロリムス（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）錠剤（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標））；エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；フェルモキシトール（ｆｅｒｕｍｏｘｙｔｏｌ）（Ｆｅｒａｈｅｍｅ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；フィルグラスチム（Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））；フルオロウラシル（ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ），５－ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））；フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））；ゲフィニチブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；ゲルダナマイシン（ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ）；ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；ゲムツズマブ・オゾガマイシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）（Ｚｏｌａｄｅｘ Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））；酢酸ヒストレリン（ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ）（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））；イブリツモマブ・チウキセタン（Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ Ｔｉｕｘｅｔａｎ）（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））；イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）（ＩＦＥＸ（登録商標））；メシル酸イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；インターフェロンアルファ２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ Ａ（登録商標））；インターフェロンアルファ２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標））；イオベングアン（ｉｏｂｅｎｇｕａｎｅ）Ｉ １２３注射用（ＡｄｒｅＶｉｅｗ（登録商標））；イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））；イキサベピロン（ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）（Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標））；イアパチニブ（Ｉａｐａｔｉｎｉｂ）錠剤（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））；レナリドミド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標），Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））；酢酸ロイプロイド（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））；レバミソール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））；ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ），ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン（ｍｅｃｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ），ナイトロジェンマスタード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；酢酸メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ）（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））；メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ），Ｌ－ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；メルカプトプリン，６－ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））；メスナ（ｍｅｓｎａ）（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ ｔａｂｓ（登録商標））；メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））；メトクスサレン（ｍｅｔｈｏｘｓａｌｅｎ）（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））；８－メトキシソラレン；マイトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）Ｃ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））；ミトザントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；ミトラマイシン（ｍｉｔｒａｍｙｃｉｎ）；フェンプロピオン酸ナンドロロン（ｎａｎｄｒｏｌｏｎｅ）（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ－５０（登録商標））；ネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））；ニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標））；ノフェツモマブ（Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））；オファツムマブ（ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））；オプレルベキン（Ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））；オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；パクリタクセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））；パクリタクセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））；パクリタクセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））；パリフェルミン（ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））；パミドロナート（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））；パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））；パゾパニブ（ｐａｚｏｐａｎｉｂ）錠剤（Ｖｏｔｒｉｅｎｔｔｍ（登録商標））；ペガデマーゼ（ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ）（Ａｄａｇｅｎ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ Ｂｏｖｉｎｅ）（登録商標））；ペガスパルガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））；ペグフィルグラスチム（Ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））；ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））；ピポブロマン（ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））；プレリキサホル（ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ）（Ｍｏｚｏｂｉｌ（登録商標））；プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ），ミトラマイシン（ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ）（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））；ポルフィメル（ｐｏｒｆｉｍｅｒ）ナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒ
ｉｎ（登録商標））；プララトレキサート（ｐｒａｌａｔｒｅｘａｔｅ）注射用（Ｆｏｌｏｔｙｎ（登録商標））；プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；キナクリン（ｑｕｉｎａｃｒｉｎｅ）（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））；ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）；ラスブリカーゼ（Ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））；塩酸ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標））；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；ロミデプシン（ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））；ロミプロスチム（ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ）（Ｎｐｌａｔｅ（登録商標））；サルグラモスチム（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；マレイン酸スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））；タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））；テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））；テムシロリムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））；テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ），ＶＭ－２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；テストラクトン（ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））；チオグアニン，６－ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））；チオプリン；チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；トシツモマブ（Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ－１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トランス－レチノイン酸；トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ），ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））；トリエチレンメラミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ）；ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄ）（Ｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄ Ｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標））；バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））；ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））；ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））；ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；ボリノスタット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））；ウォルトマンニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）；およびゾレドロナート（ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ）（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））。
ｉｎ（登録商標））；プララトレキサート（ｐｒａｌａｔｒｅｘａｔｅ）注射用（Ｆｏｌｏｔｙｎ（登録商標））；プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；キナクリン（ｑｕｉｎａｃｒｉｎｅ）（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））；ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）；ラスブリカーゼ（Ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））；塩酸ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標））；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；ロミデプシン（ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））；ロミプロスチム（ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ）（Ｎｐｌａｔｅ（登録商標））；サルグラモスチム（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；マレイン酸スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））；タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））；テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））；テムシロリムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））；テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ），ＶＭ－２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；テストラクトン（ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））；チオグアニン，６－ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））；チオプリン；チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；トシツモマブ（Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ－１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トランス－レチノイン酸；トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ），ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））；トリエチレンメラミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ）；ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄ）（Ｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄ Ｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標））；バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））；ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））；ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））；ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；ボリノスタット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））；ウォルトマンニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）；およびゾレドロナート（ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ）（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））。
【0314】
１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはそのヒト化形態）は、以下のもの（それらに限定されるものではない）を含む１以上の抗嘔吐物質と組合せて使用される：カソピタント（ｃａｓｏｐｉｔａｎｔ）（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ネツピタント（Ｎｅｔｕｐｉｔａｎｔ）（ＭＧＩ－Ｈｅｌｓｉｎｎ）および他のＮＫ－１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン（ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ）（ＭＧＩ ＰｈａｒｍａによりＡｌｏｘｉとして販売されている）、アプレピタント（ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ）（Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ．；Ｒａｈｗａｙ，ＮＪによりＥｍｅｎｄとして販売されている）、ジフェンヒドラミン（Ｐｆｉｚｅｒ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹによりＢｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）として販売されている）、ヒドロキシジン（Ｐｆｉｚｅｒ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹによりＡｔａｒａｘ（登録商標）として販売されている）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）（ＡＨ Ｒｏｂｉｎｓ Ｃｏ，；Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡによりＲｅｇｌａｎ（登録商標）として販売されている）、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）（Ｗｙｅｔｈ；Ｍａｄｉｓｏｎ，ＮＪによりＡｔｉｖａｎ（登録商標）として販売されている）、アルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）（Ｐｆｉｚｅｒ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹによりＸａｎａｘ（登録商標）として販売されている）、ハロペリドール（Ｏｒｔｈｏ－ＭｃＮｅｉｌ；Ｒａｒｉｔａｎ，ＮＪによりＨａｌｄｏｌ（登録商標）として販売されている）、ドロペリドール（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）（Ｉｎａｐｓｉｎｅ（登録商標））、ドロナビノール（ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）（Ｓｏｌｖａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．；Ｍａｒｉｅｔｔａ，ＧＡによりＭａｒｉｎｏｌ（登録商標）として販売されている）、デキサメタゾン（Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ．；Ｒａｈｗａｙ，ＮＪによりＤｅｃａｄｒｏｎ（登録商標）として販売されている）、メチルプレドニゾロン（Ｐｆｉｚｅｒ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹによりＭｅｄｒｏｌ（登録商標）として販売されている）、プロクロルペラジン（Ｇｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ；Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣによりＣｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標）として販売されている）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）（Ｈｏｆｆｍａｎｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ｉｎｃ．；Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪによりＫｙｔｒｉｌ（登録商標）として販売されている）、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）（Ｇｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ；Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣによりＺｏｆｒａｎ（登録商標）として販売されている）、ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹによりＡｎｚｅｍｅｔ（登録商標）として販売されている）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ；Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ，ＮＪによりＮａｖｏｂａｎ（登録商標）として販売されている）。
【0315】
癌治療の他の副作用には、赤血球および白血球の欠乏症が含まれる。
【0316】
したがって、本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントまたはそのヒト化形態）は、そのような欠乏症を治療または予防する物質、例えばフィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、ＰＥＧ－フィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファまたはダルベポエチンアルファと組合される。
【0317】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントまたはそのヒト化形態）は抗癌放射線療法と組合せて投与される。例えば、本発明の１つの実施形態においては、放射線療法は外部ビーム療法（体外照射療法）（ＥＢＴ）であり、これは、腫瘍の位置に高エネルギーＸ線のビームを照射するための方法である。該ビームは患者の外部で（例えば、線形加速装置により）生成され、腫瘍部位を標的化する。これらのＸ線は癌細胞を破壊することが可能であり、注意深い治療計画は周辺の正常組織が損なわれないことを可能にする。患者の体内には放射能源は配置されない。本発明の１つの実施形態においては、放射線療法は、Ｘ線ではなく陽子を罹患組織に照射する原体（ｃｏｎｆｏｒｍａｌ）療法の一種である陽子線療法である。本発明の１つの実施形態においては、放射線療法は原体外部ビーム放射線療法であり、これは、放射線療法を個々の身体構造に適合させる先進技術を用いる方法である。本発明の１つの実施形態においては、放射線療法は密封小線源治療であり、この場合、放射線の余分の線量、つまりブーストを或る領域に与えるために通常使用される放射性物質が体内に一時的に配置される。
【0318】
本発明の１つの実施形態においては、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントまたはそのヒト化形態）と組合されて適用される外科手技は外科的腫瘍摘出術である。
【0319】
もう１つの実施形態においては、抗ＣＤ２７特異的抗体またはその抗原結合性フラグメントを使用してエクスビボで増殖させた自己Ｔ細胞を患者に注入する。もう１つの実施形態においては、抗ＣＤ２７特異的抗体またはその抗原結合性フラグメントと組合せて自己Ｔ細胞を患者に投与する。更にもう１つの実施形態においては、患者に癌ワクチンをワクチン接種し、抗ＣＤ２７特異的抗体またはその抗原結合性フラグメントを使用してエクスビボで増殖させた自己Ｔ細胞を注入する。自己Ｔ細胞は、自己浸潤リンパ球、または腫瘍抗原に対する高アフィニティＴ細胞受容体で形質導入されたＴ細胞、またはＴ細胞シグナル伝達分子のエンドドメインを有するハイブリッド免疫グロブリン軽鎖から構成されるキメラ抗原受容体で形質導入されたＴ細胞でありうる。Ｋａｌｏｓ Ｍ．およびＪｕｎｅ Ｃ．Ｈ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，３９，２０１３，ｐ４９－６０；Ｗｕ Ｒ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．２０１２；１８（２）：１６０－１７５；およびＪｕｎｅ，Ｃ．Ｈ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１７：１４６６－１４７６（２００７）を参照されたい。
【0320】
医薬組成物および投与
本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントおよびそのヒト化形態）の医薬組成物または無菌組成物を製造するためには、該抗体またはその抗原結合性フラグメントを、薬学的に許容される担体または賦形剤と混合する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳｃｉｅｎｃｅｓおよびＵ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８４）を参照されたい。
本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａまたはその抗原結合性フラグメントおよびそのヒト化形態）の医薬組成物または無菌組成物を製造するためには、該抗体またはその抗原結合性フラグメントを、薬学的に許容される担体または賦形剤と混合する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳｃｉｅｎｃｅｓおよびＵ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８４）を参照されたい。
【0321】
治療用および診断用物質の製剤は、例えば凍結乾燥粉末、スラリー、水性の溶液または懸濁液の形態で、許容される担体、賦形剤または安定剤と混合することにより製造されうる（例えば、Ｈａｒｄｍａｎら（２００１）Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ａｖｉｓら（編）（１９９３）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（編）（１９９０）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（編）（１９９０）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；ＷｅｉｎｅｒおよびＫｏｔｋｏｓｋｉｅ（２０００）Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹを参照されたい）。
【0322】
単独で又は別の治療用物質と組合せて投与される該抗体またはその抗原結合性フラグメントの毒性および治療効力は、例えばＬＤ５０（集団の５０％に致死的である用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効である用量）を決定するための、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手法により決定されうる。毒性効果と治療効果との用量比は治療係数（ＬＤ５０／ＥＤ５０）である。これらの細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトにおける使用のための投与量の範囲の決定において使用されうる。そのような化合物の投与量は、好ましくは、毒性をほとんど又は全く伴わないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内である。該投与量は、使用される剤形および投与経路に応じて、この範囲内で変動しうる。
【0323】
もう１つの実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントと組合せて、別の治療用物質を、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ２００３（Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；５７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００２年１１月１日））に従い、対象に投与する。
【0324】
種々の実施形態において、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは約２ｍｇ～約７００ｍｇで投与される。例えば、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは約２ｍｇ、約７ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、７０ｍｇ、２００ｍｇまたは約７００ｍｇで投与される。
【0325】
投与様式は様々でありうる。投与（例えば、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントおよびＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメント）の経路には、経口、直腸、経粘膜、腸、非経口；筋肉内、皮下、皮内、髄内、鞘内、直接心室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、眼内、吸入、吹送、局所、皮膚、経皮または動脈内が含まれる。例えば、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは静脈内または皮下投与される。
【0326】
特定の実施形態においては、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントは、侵襲的経路、例えば注射により投与されうる。本発明の更なる実施形態においては、抗ＣＤ２７抗体もしくはその抗原結合性フラグメントまたはその医薬組成物は静脈内、皮下、筋肉内、動脈内、腫瘍内に、または吸入、エアゾール運搬により投与される。非侵襲的経路（例えば、経口的、例えば、丸剤、カプセル剤または錠剤）による投与も本発明の範囲内である。
【0327】
該抗体もしくは抗原結合性フラグメント（例えば、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａおよびそのヒト化形態）またはその医薬組成物のいずれかを含む容器（例えば、プラスチックまたはガラスバイアル、例えば、キャップまたはクロマトグラフィーカラム、中空穿孔針またはシリンジシリンダーを有するもの）が使用されうる。本発明はまた、本発明の抗体もしくは抗原結合性フラグメントまたはその医薬組成物のいずれかを含む注射装置を提供する。注射装置は、非経口経路、例えば筋肉内、皮下または静脈内経路により患者の体内に物質を導入する装置である。例えば、注射装置はシリンジ（例えば、医薬組成物が予め充填されたもの、例えば、自動注入装置）であることが可能であり、これは、例えば、注射すべき流体（例えば、抗体もしくはそのフラグメントまたはその医薬組成物）を保持するためのシリンダーまたは筒状物、該流体の注射のために皮膚および／または血管を穿刺するための針、ならびに該シリンダーから及び針穿孔を介して該流体を押出すプランジャーを含む。本発明の１つの実施形態においては、本発明の抗体もしくはその抗原結合性フラグメントまたはその医薬組成物を含む注射装置は静脈内（ＩＶ）注射装置である。そのような装置は、カニューレまたはトロカール／針を介して患者の体内に導入される流体（例えば、生理食塩水；またはＮａＣｌ、乳酸ナトリウム、ＫＣｌ、ＣａＣｌ２を含み、所望によりグルコースを含む乳酸リンゲル液）を保持するためのバッグ（袋）またはリザーバ（貯蔵容器）に接続されうるチューブに接続されうるカニューレまたはトロカール／針の中に該抗体もしくはそのフラグメントまたはその医薬組成物を含む。本発明の１つの実施形態においては、トロカールおよびカニューレが対象の静脈内に挿入され、挿入カニューレからトロカールが取り外されたら、該抗体もしくはそのフラグメントまたはその医薬組成物が装置内に導入される。ＩＶ装置は、例えば、（例えば、手または腕における）末梢静脈内；上大静脈または下大静脈、または心臓の右心房（例えば、中央ＩＶ）内；あるいは鎖骨下、内頚、または大腿静脈に挿入されることが可能であり、例えば、それが上大静脈または右心房（例えば、中心静脈線）に達するまで、心臓に向けて進入可能である。本発明の１つの実施形態においては、注射装置は自動注入装置、ジェットインジェクターまたは外部注入ポンプである。ジェットインジェクターは、該抗体もしくはそのフラグメントまたはその医薬組成物を患者の体内へ導入するために、表皮に浸透する液体の高圧ナロー（ｎａｒｒｏｗ）ジェットを使用する。外部注入ポンプは、制御された量の該抗体もしくはそのフラグメントまたはその医薬組成物を患者の体内に運搬（送達）する医療装置である。外部注入ポンプは電気的または機械的に駆動されうる。ポンプは、ポンプによって異なる様態で作動する。例えば、シリンジポンプはシリンジのリザーバ内に流体を保持し、可動式ピストンが流体運搬を制御し、弾性（ｅｌａｓｔｏｍｅｒｉｃ）ポンプは伸縮性バルーンリザーバ内に流体を保持し、バルーンの弾性壁からの圧力が流体運搬を駆動する。蠕動ポンプにおいては、１組のローラーが可撓性チューブの或る長さを絞り込んで、流体を前方へ押出す。マルチチャネルポンプにおいては、流体は複数のリザーバから複数の速度で運搬されうる。
【0328】
本明細書に開示されている医薬組成物は、例えば米国特許第６，６２０，１３５号、第６，０９６，００２号、第５，３９９，１６３号、第５，３８３，８５１号、第５，３１２，３３５号、第５，０６４，４１３号、第４，９４１，８８０号、第４，７９０，８２４号または第４，５９６，５５６号に開示されている装置のような無針（ｎｅｅｄｌｅｌｅｓｓ）皮下注射装置によっても投与されうる。医薬組成物を含むそのような無針装置も本発明の一部である。本明細書に開示されている医薬組成物は注入によっても投与されうる。医薬組成物を投与するための良く知られたインプラントおよびモジュールの例には、米国特許第４，４８７，６０３号（これは、制御された速度で医薬を分注するための移植可能な微量注入ポンプを開示している）、米国特許第４，４４７，２３３号（これは、正確な注入速度で医薬を運搬するための医薬注入ポンプを開示している）、米国特許第４，４４７，２２４号（これは、連続的薬物運搬のための可変流量移植可能注入装置を開示している）、米国特許第４，４３９，１９６号（これは、マルチチャンバ・コンパートメントを有する浸透性薬物運搬系を開示している）に開示されているものが含まれる。多数の他のそのようなインプラント、運搬系およびモジュールは当業者によく知られており、本発明の医薬組成物を含むものは本発明の範囲内である。
【0329】
あるいは、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントを腫瘍内、例えばＣＤ２７＋腫瘍内に直接注射することにより、全身的ではなく局所的に、該抗体またはそのフラグメントを投与することが可能である。更に、標的化薬物送達系において、例えば免疫病理により特徴づけられる腫瘍（例えばＣＤ２７＋腫瘍）を標的化する例えば組織特異的抗体で被覆されたリポソームにおいて、該抗体またはそのフラグメントを投与することが可能である。該リポソームは、選択的に、罹患組織に標的化され、罹患組織により取り込まれる。そのような方法およびリポソームは本発明の一部である。
【0330】
投与計画は、治療用抗体またはその抗原結合性フラグメントの血清または組織代謝回転速度、症状の程度、治療用抗体の免疫原性、および生物学的マトリックスにおける標的細胞の接近可能性を含む幾つかの要因に左右される。好ましくは、投与計画は、望ましくない副作用を最小にすると同時に標的病態の改善をもたらす十分な治療用抗体またはそのフラグメントを運搬（送達）する。したがって、運搬される生物学的物質の量は、部分的には、個々の治療用抗体および治療される状態の重症度に左右される。治療用抗体またはフラグメントの適切な用量を選択する際の指針が利用可能である（例えば、Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ（１９９６）Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｂｉｏｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂ．Ｌｔｄ，Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ，ＵＫ；Ｋｒｅｓｉｎａ（編）（１９９１）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｂａｃｈ（編）（１９９３）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｂａｅｒｔら（２００３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：６０１－６０８；Ｍｉｌｇｒｏｍら（１９９９）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１：１９６６－１９７３；Ｓｌａｍｏｎら（２００１）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：７８３－７９２；Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚら（２０００）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４２：６１３－６１９；Ｇｈｏｓｈら（２００３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：２４－３２；Ｌｉｐｓｋｙら（２０００）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３：１５９４－１６０２を参照されたい）。種々の実施形態においては、抗体またはその抗原結合性フラグメントの連続的曝露ではなく、短い反復的曝露を患者に与える。あるいは、連続的曝露を患者に与える。
【0331】
適切な用量の決定は、例えば、治療に影響を及ぼすことが当技術分野で知られている又は疑われているパラメータまたは因子を用いて、臨床家によりなされる。一般に、用量は最適用量より幾分少ない量から開始し、ついで、負の副作用と比較して所望または最適効果が得られるまで、それを少しずつ増量する。重要な診断尺度には、例えば炎症の症状の尺度、または産生される炎症性サイトカインのレベルが含まれる。一般に、使用される生物学的物質は、治療のために標的化される動物と同じ種から誘導され、それにより薬剤に対する免疫応答を最小化することが望ましい。ヒト対象の場合には、例えば、ヒト化抗体および完全ヒト抗体が望ましいかもしれない。
【0332】
本明細書に開示されている抗体またはその抗原結合性フラグメントは、連続的注入により、または例えば毎日、週１～７回、毎週、隔週、毎月、隔月、四半期ごと、半年ごと、毎年などで投与されうる。投与は、例えば、静脈内、皮下、局所的、経口的、鼻腔内、直腸、筋肉内、脳内、脊髄内に、または吸入により行われうる（例えば、Ｙａｎｇら，２００３ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４９：４２７－４３４；Ｈｅｒｏｌｄら，２００２ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４６：１６９２－１６９８；Ｌｉｕら，１９９９ Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．６７：４５１－４５６；Ｐｏｒｔｉｅｌｊｉら，２００３ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５２：１５１－１４４を参照されたい）。投与はまた、対象の血清中の抗ＣＤ２７抗体の所定目標濃度が得られるように行われうる。
【0333】
キット
更に、本明細書に記載されている抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、表１に記載されているもの）（これらに限定されるものではない）を、単独で、または本明細書に記載されている薬学的に許容される担体および／もしくは治療用物質（これらに限定されるものではない）を含む１以上の追加的成分と組合されて含む１以上の成分を含むキットを提供する。該抗体もしくはそのフラグメントおよび／または該治療用物質は、純粋な組成物として、または医薬組成物において薬学的に許容される担体と組合されて製剤化（処方）されうる。
更に、本明細書に記載されている抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、表１に記載されているもの）（これらに限定されるものではない）を、単独で、または本明細書に記載されている薬学的に許容される担体および／もしくは治療用物質（これらに限定されるものではない）を含む１以上の追加的成分と組合されて含む１以上の成分を含むキットを提供する。該抗体もしくはそのフラグメントおよび／または該治療用物質は、純粋な組成物として、または医薬組成物において薬学的に許容される担体と組合されて製剤化（処方）されうる。
【0334】
１つの実施形態においては、キットは、本発明の抗ＣＤ２７抗体もしくはその抗原結合性フラグメントまたはその医薬組成物を１つの容器（例えば、無菌ガラスまたはプラスチックバイアル）内に含み、ならびに／または治療用物質およびその医薬組成物を別の容器（例えば、無菌ガラスまたはプラスチックバイアル）内に含む。
【0335】
もう１つの実施形態においては、キットは、単一の共通の容器内に、所望により医薬組成物において、一緒に製剤化される１以上の治療用物質と所望により組合されていてもよい、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントと薬学的に許容される担体とを含む本発明の組合せを含む。
【0336】
キットが対象への非経口投与のための医薬組成物を含む場合、キットは、そのような投与を行うための装置を含みうる。例えば、キットは前記の１以上の皮下針または他の注射装置を含みうる。
【0337】
キットは、キットにおける医薬組成物および剤形に関する情報を含む添付文書を含みうる。一般に、そのような情報は、封入されている医薬組成物および剤形を有効かつ安全に使用することにおいて患者および医師を補助する。例えば、本発明の組合せに関する以下の情報が添付文書（インサート）において供給されうる：薬物動態、薬力学、臨床試験、有効性パラメータ、適応症および用法、禁忌、警告、予防策、有害反応、過剰投薬、適切な投与量および投与、供給方法、適切な保存条件、参考資料、製造業者／流通業者情報ならびに特許情報。
【0338】
治療用キット
便宜上、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントはキットにおいて提供可能であり、すなわち、治療用アッセイを行うための説明を伴う所定量の試薬のパッケージ化された組合せにおいて提供可能である。
便宜上、本発明の抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントはキットにおいて提供可能であり、すなわち、治療用アッセイを行うための説明を伴う所定量の試薬のパッケージ化された組合せにおいて提供可能である。
【0339】
また、容器、例えばバイアルまたはボトル内にパッケージング（包装）された抗ＣＤ２７抗体（例えば、ヒト化抗体）またはその抗原結合性フラグメントを含み、更に、容器に貼付またはパッケージングされたラベルを含むキットも提供し、ここで、ラベルは容器の内容物を記載しており、本明細書に記載の１以上の病態を治療するための容器の内容物の使用に関する指示および／または説明を提供する。
【0340】
１つの態様においては、キットは、癌を治療するためのものであり、抗ＣＤ２７抗体（例えばヒト化抗体、例えば表１に記載されているもの）またはその抗原結合性フラグメントと、追加的な治療用物質またはワクチンとを含む。キットは、所望により、非経口投与用、例えば静脈内投与用のシリンジを更に含みうる。もう１つの態様においては、キットは抗ＣＤ２７抗体（例えばヒト化抗体、例えば表１に記載されているもの）またはその抗原結合性フラグメントと、該抗体またはフラグメントを該ワクチンまたは追加的な治療用物質と共に使用することを説明する、容器に貼付またはパッケージングされたラベルとを更に含む。更にもう１つの態様においては、キットは該ワクチンまたは追加的な治療用物質と、該ワクチンまたは追加的な治療用物質を抗ＣＤ２７抗体またはフラグメントと共に使用することを説明する、容器に貼付またはパッケージングされたラベルとを含む。特定の実施形態においては、抗ＣＤ２７抗体およびワクチンまたは追加的な治療用物質は別個のバイアル内に存在し、または同じ医薬組成物中で一緒に組合されている。前記の腫瘍ワクチンに加えて、感染症用ワクチンが抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性フラグメントと組合せて使用可能であり、それらには、例えば、ＣＯＭＶＡＸ（登録商標）、Ｍ－Ｍ－Ｒ（登録商標）ＩＩ、ＰｅｄｖａｘＨＩＢ（登録商標）、ＰＮＥＵＭＯＶＡＸ（登録商標）２３、ＰｒｏＱｕａｄ（登録商標）、ＲｏｔａＴｅｑ（登録商標）、ＶＡＲＩＶＡＸ（登録商標）およびＺＯＳＴＡＶＡＸ（登録商標）が挙げられる。
【0341】
併用（組合せ）療法の節において前記したとおり、２つの治療用物質の同時投与は、それらの物質がそれらの治療効果を奏する期間の重複が存在する限り、それらの物質が同時に又は同じ経路によって投与されることを要しない。異なる日または週の投与と同様に、同時または連続投与が想定される。
【0342】
本明細書に開示されている抗体、ペプチド、その抗原結合性フラグメントまたはポリヌクレオチドの少なくとも１つと、検出試薬または治療用物質として該組成物を使用するための説明とを含む、本明細書に開示されている治療用のものも製造されうる。そのようなキットにおいて使用される容器は、典型的には、検出用および／または治療用組成物の１以上が配置されうる、そして好ましくは、適切にアリコート化されうる、少なくとも１つのバイアル、試験管、フラスコ、ボトル、シリンジまたは他の適切な容器を含みうる。第２の治療用物質も提供される場合には、キットは、この第２の検出用および／または治療用組成物が配置されうる第２の異なる容器をも含有しうる。あるいは、複数の化合物が単一医薬組成物において調製可能であり、単一収容手段、例えばバイアル、フラスコ、シリンジ、ボトルまたは他の適切な単一容器内にパッケージングされうる。本明細書に開示されているキットはまた、典型的には、商業的販売のために密封された、バイアルを収容するための手段、例えば、所望のバイアルが保持される射出成形またはブロー成形プラスチック容器を含む。放射能標識、発色性、蛍光性または他のタイプの検出可能な標識または検出手段がキット内に含まれる場合、標識剤は検出用または治療用組成物自体と同じ容器において提供されることが可能であり、あるいは、この第２の組成物が配置されうる、そして適切にはアリコート化されうる第２の異なる収容手段内に配置されうる。あるいは、検出試薬および標識は単一収容手段において調製されることが可能であり、ほとんどの場合、キットは、典型的には、商業的販売および／または簡便なパッケージングおよび運搬のために密封してバイアルを収容するための手段をも含む。
【0343】
本明細書に記載されている検出またはモニタリング方法を実施するための装置または器具をも提供する。そのような装置は、サンプルが入れられうるチャンバーまたはチューブ、サンプルの流れを装置に通すためのバルブまたはポンプを所望により含んでいてもよい流体処理系、血液から血漿または血清を分離するための所望により含まれていてもよいフィルター、捕捉剤または検出試薬の添加のための混合チャンバー、および捕捉剤免疫複合体に結合した検出可能な標識の量を検出するための所望により含まれていてもよい検出装置を含みうる。サンプルの流れは受動的（例えば、サンプルが適用されたら該装置の更なる操作を要しない毛管力、流体静力または他の力）または能動的（例えば、機械ポンプ、電気浸透ポンプ、遠心力または空気圧の増加により生じる力の適用によるもの）、または能動的力と受動的力との組合せでありうる。
【0344】
他の実施形態においては、プロセッサ、コンピュータ可読メモリおよびルーチンをも提供し、これは、該コンピュータ可読メモリ上で保存され、本明細書に記載されている方法のいずれかを実施するために該プロセッサ上で実行されるように適合化される。適切なコンピューティングシステム、環境および／または設定の例には、パーソナルコンピュータ、サーバコンピュータ、ハンドヘルドまたはラップトップデバイス、マルチプロセッサシステム、マイクロプロセッサベースシステム、セットトップボックス、プログラマブルコンシューマエレクトロニクス、ネットワークＰＣ、ミニコンピュータ、メインフレームコンピュータ、前記のシステムまたはデバイスのいずれかを含む分散コンピューティング環境、あるいは当技術分野で公知のいずれかの他のシステムが含まれる。
【0345】
一般的方法
分子生物学における標準的な方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ＦｒｉｔｓｃｈおよびＭａｎｉａｔｉｓ（１９８２ ＆ １９８９ ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１ ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；ＳａｍｂｒｏｏｋおよびＲｕｓｓｅｌｌ（２００１）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，３ｒｄｅｄ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；Ｗｕ（１９９３）Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＮＡ，Ｖｏｌ．２１７，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ．に記載されている。標準的な方法は、Ａｕｓｂｅｌら（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ＶｏＩｓ．１－４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹにも記載されており、これは、細菌細胞におけるクローニングおよびＤＮＡ突然変異誘発（Ｖｏｌ．１）、哺乳類細胞および酵母におけるクローニング（Ｖｏｌ．２）、複合糖質およびタンパク質発現（Ｖｏｌ．３）、ならびにバイオインフォマティクス（Ｖｏｌ．４）を記載している。
分子生物学における標準的な方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ＦｒｉｔｓｃｈおよびＭａｎｉａｔｉｓ（１９８２ ＆ １９８９ ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１ ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；ＳａｍｂｒｏｏｋおよびＲｕｓｓｅｌｌ（２００１）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，３ｒｄｅｄ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；Ｗｕ（１９９３）Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＮＡ，Ｖｏｌ．２１７，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ．に記載されている。標準的な方法は、Ａｕｓｂｅｌら（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ＶｏＩｓ．１－４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹにも記載されており、これは、細菌細胞におけるクローニングおよびＤＮＡ突然変異誘発（Ｖｏｌ．１）、哺乳類細胞および酵母におけるクローニング（Ｖｏｌ．２）、複合糖質およびタンパク質発現（Ｖｏｌ．３）、ならびにバイオインフォマティクス（Ｖｏｌ．４）を記載している。
【0346】
免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離および結晶化を含むタンパク質精製のための方法が記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎら，２０００ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。化学分析、化学修飾、翻訳後修飾、融合タンパク質の製造、タンパク質のグリコシル化が記載されている（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎら，２０００ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ａｕｓｕｂｅｌら，２００１ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ，ｐｐ．１６．０．５－１６．２２．１７；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．（２００１）Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｆｏｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；ｐｐ．４５－８９；Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ（２００１）ＢｉｏＤｉｒｅｃｔｏｒｙ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．，ｐｐ．３８４－３９１を参照されたい）。ポリクローナルおよびモノクローナル抗体の製造、精製およびフラグメント化が記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎら，２００１ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（１９９９）Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ，前掲）。リガンド／受容体相互作用を特徴づけるための標準的な技術が利用可能である（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎら，２００１ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照されたい）。
【0347】
モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体およびヒト化抗体は製造可能である（例えば、ＳｈｅｐｅｒｄおよびＤｅａｎ（編）（２０００）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；ＫｏｎｔｅｒｍａｎｎおよびＤｕｂｅｌ（編）（２００１）Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，ｐｐ．１３９－２４３；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら，２０００ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６５：６２０５；Ｈｅら，１９９８ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：１０２９；Ｔａｎｇら，１９９９ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２７３７１－２７３７８；Ｂａｃａら，１９９７ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４；Ｃｈｏｔｈｉａら，１９８９ Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３；ＦｏｏｔｅおよびＷｉｎｔｅｒ（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：４８７－４９９；米国特許第６，３２９，５１１号を参照されたい）。
【0348】
ヒト化に代わる手段は、ファージ上で提示されるヒト抗体ライブラリー、またはトランスジェニックマウスにおけるヒト抗体ライブラリーを使用することである（Ｖａｕｇｈａｎら，１９９６ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：３０９－３１４；Ｂａｒｂａｓ，１９９５ Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １：８３７－８３９；Ｍｅｎｄｅｚら，１９９７ Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １５：１４６－１５６；ＨｏｏｇｅｎｂｏｏｍおよびＣｈａｍｅｓ，２０００ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ ２１：３７１－３７７；Ｂａｒｂａｓら，２００１ Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｋａｙら，１９９６ Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ；ｄｅ Ｂｒｕｉｎら，１９９９ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１７：３９７－３９９）。
【0349】
単鎖抗体およびジアボディが記載されている（例えば、Ｍａｌｅｃｋｉら，２００２ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９９：２１３－２１８；Ｃｏｎｒａｔｈら，２００１ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：７３４６－７３５０；Ｄｅｓｍｙｔｅｒら，２００１ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：２６２８５－２６２９０；ＨｕｄｓｏｎおよびＫｏｒｔｔ，１９９９ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２３１：１７７－１８９；ならびに米国特許第４，９４６，７７８号を参照されたい）。二官能性抗体が提供される（例えば、Ｍａｃｋら，１９９５ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９２：７０２１－７０２５；Ｃａｒｔｅｒ，２００１ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２４８：７－１５；Ｖｏｌｋｅｌら，２００１ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ １４：８１５－８２３；Ｓｅｇａｌら，２００１ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２４８：１－６；Ｂｒｅｎｎａｎら，１９８５ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：８１－８３；Ｒａｓｏら，１９９７ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：２７６２３；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，１９８５ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：１２０２－１２０７；Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒら，１９９１ ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５５－３６５９；ならびに米国特許第５，９３２，４４８号、第５，５３２，２１０号および第６，１２９，９１４号を参照されたい）。
【0350】
二重特異性抗体も提供される（例えば、Ａｚｚｏｎｉら，１９９８ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６１：３４９３；Ｋｉｔａら，１９９９ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：６９０１；Ｍｅｒｃｈａｎｔら，２０００ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．７４：９１１５；Ｐａｎｄｅｙら，２０００ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：３８６３３；Ｚｈｅｎｇら，２００１ Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７６：１２９９９；Ｐｒｏｐｓｔら，２０００ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６５：２２１４；Ｌｏｎｇ，１９９９ Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７：８７５を参照されたい）。
【0351】
抗原の精製は抗体の製造に必要ではない。関心のある抗原を含有する細胞で動物を免疫化することが可能である。ついで免疫化動物から脾細胞を単離し、脾細胞を骨髄腫細胞系と融合させてハイブリドーマを得ることが可能である（例えば、Ｍｅｙａａｒｄら，１９９７ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ７：２８３－２９０；Ｗｒｉｇｈｔら，２０００ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：２３３－２４２；Ｐｒｅｓｔｏｎら，前掲；Ｋａｉｔｈａｍａｎａら，１９９９ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：５１５７－５１６４を参照されたい）。
【0352】
抗体は例えば小薬物分子、酵素、リポソームおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）にコンジュゲート化されうる。抗体は治療、診断、キットまたは他の目的に有用であり、例えば色素、放射性同位体、酵素または金属、例えばコロイド金に結合した抗体を包含する（例えば、Ｌｅ Ｄｏｕｓｓａｌら，１９９１ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４６：１６９－１７５；Ｇｉｂｅｌｌｉｎｉら，１９９８ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：３８９１－３８９８；ＨｓｉｎｇおよびＢｉｓｈｏｐ，１９９９ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：２８０４－２８１１；Ｅｖｅｒｔｓら，２００２ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：８８３－８８９を参照されたい）。
【0353】
蛍光標識細胞分取検出系（ＦＡＣＳ）を含むフローサイトメトリーのための方法が利用可能である（例えば、Ｏｗｅｎｓら，１９９４ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ；Ｇｉｖａｎ（２００１）Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，２ｎｄ ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ－Ｌｉｓｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ；Ｓｈａｐｉｒｏ（２００３）Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪを参照されたい）。例えば診断試薬としての使用のための、核酸プライマーおよびプローブを含む核酸、ポリペプチドならびに抗体を修飾するのに適した蛍光試薬が利用可能である（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ（２００３）Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（２００３）Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）。
【0354】
免疫系の標準的な組織学的方法が記載されている（例えば、Ｍｕｌｌｅｒ－Ｈａｒｍｅｌｉｎｋ（編）（１９８６）Ｈｕｍａｎ Ｔｈｙｍｕｓ：Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｈｉａｔｔら（２０００）Ｃｏｌｏｒ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａ，ＰＡ；Ｌｏｕｉｓら（２００２）Ｂａｓｉｃ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ：Ｔｅｘｔ ａｎｄ Ａｔｌａｓ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹを参照されたい）。
【0355】
例えば抗原断片、リーダー配列、タンパク質フォールディング、機能的ドメイン、グリコシル化部位および配列アライメントを決定するためのソフトウェアパッケージおよびデータベースが利用可能である（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ，Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ（登録商標）Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｉｎｃ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）；ＧＣＧ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａｇｅ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）；ＤｅＣｙｐｈｅｒ（登録商標）（ＴｉｍｅＬｏｇｉｃ Ｃｏｒｐ．，Ｃｒｙｓｔａｌ Ｂａｙ，Ｎｅｖａｄａ）；Ｍｅｎｎｅら，２０００ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ １６：７４１－７４２；Ｍｅｎｎｅら，２０００ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｎｏｔｅ １６：７４１－７４２；Ｗｒｅｎら，２００２ Ｃｏｍｐｕｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｒｏｇｒａｍｓ Ｂｉｏｍｅｄ．６８：１７７－１８１；ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ，１９８３ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３３：１７－２１；ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ，１９８６ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１４：４６８３－４６９０を参照されたい）。
【0356】
実施例
実施例１：進行固形腫瘍を有する参加者における単独療法としての及びペンブロリズマブとの併用療法としてのＣＤ－２７抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａの第１相試験
多施設・多群・用量漸増・用量確認・用量拡大第１相試験を行った。ヒト化抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａは固形腫瘍の治療のために開発されている。この試験は抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａのヒトでの最初の研究であり、臨床的利益をもたらすことが知られている全ての治療を受けている又はそれらに対して不忍容である進行固形腫瘍を有する参加者において、単独療法として使用された場合およびペンブロリズマブと組合せて使用された場合の漸増用量の抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａの安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）を評価するために設計された。腫瘍サイズに対する抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａの効果を調べた。
実施例１：進行固形腫瘍を有する参加者における単独療法としての及びペンブロリズマブとの併用療法としてのＣＤ－２７抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａの第１相試験
多施設・多群・用量漸増・用量確認・用量拡大第１相試験を行った。ヒト化抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａは固形腫瘍の治療のために開発されている。この試験は抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａのヒトでの最初の研究であり、臨床的利益をもたらすことが知られている全ての治療を受けている又はそれらに対して不忍容である進行固形腫瘍を有する参加者において、単独療法として使用された場合およびペンブロリズマブと組合せて使用された場合の漸増用量の抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａの安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）を評価するために設計された。腫瘍サイズに対する抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａの効果を調べた。
【0357】
また、該試験の用量漸増／用量確認段階における群（Ａｒｍ）３コホートは、非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する参加者において、ペンブロリズマブおよび標準化学療法と組合された抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａでの治療の安全性および忍容性を評価した。
【0358】
該試験の用量拡大段階は、本明細書に記載されている特定の腫瘍型において、単独療法として使用された場合およびペンブロリズマブと組合せて使用された場合の抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａの安全性および探索的（ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ）有効性を更に調べた。表５を参照されたい。
【0359】
用量漸増／用量確認段階の参加者を以下の２つの治療群のうちの１つに割り当てた。
【0360】
・群１：漸増用量のヒト化抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａを単独療法として３週間に１回（Ｑ３Ｗ）投与する；または
・群２：漸増用量のヒト化抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａを、２００ｍｇのペンブロリズマブと組合せて、共にＱ３Ｗで投与する。
・群２：漸増用量のヒト化抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａを、２００ｍｇのペンブロリズマブと組合せて、共にＱ３Ｗで投与する。
【0361】
抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａの６つの所定用量レベル、すなわち、２ｍｇ、７ｍｇ、２０ｍｇ、７０ｍｇ、２００ｍｇおよび７００ｍｇを、各群において、独立して試験した。群２におけるペンブロリズマブの用量は２００ｍｇで一定のままであった。全ての治療はＩＶ注入でＱ３Ｗで行った。
【0362】
登録された非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する用量漸増／用量確認段階の参加者を以下の群に割り当てた。
【0363】
・群３：３０ｍｇのヒト化抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａを、２００ｍｇのペンブロリズマブ、５００ｍｇ／ｍ２のペメトレキセドおよびＡＵＣ ５ｍｇ／ｍＬ／分のカルボプラチンと組合せて、全てＱ３Ｗで投与する。
【0364】
トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）を有する用量拡大段階の参加者を以下の群に割り当てた。群２ａ：３０ｍｇのヒト化抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａを、２００ｍｇのペンブロリズマブと組合せて、共にＱ３Ｗで投与する。
【0365】
子宮内膜癌を有する用量拡大段階の参加者を以下の群に割り当てた。
【0366】
・群１ａ：３０ｍｇのヒト化抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａを単独療法としてＱ３Ｗで投与する。
【0367】
・群２ｂ：３０ｍｇのヒト化抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａを、２００ｍｇのペンブロリズマブと組合せて、共にＱ３Ｗで投与する。または群２ｃ：３０ｍｇのヒト化抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａを、４００ｍｇのペンブロリズマブと組合せて、共に６週間に１回（Ｑ６Ｗ）投与する。
【0368】
群１、２、３、１ａ、２ａおよび２ｂにおける試験治療は、ＩＶ注入によりＱ３Ｗで投与した。群２ｃにおける試験治療は、ＩＶ注入によりＱ６Ｗで投与した。抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａは、全ての治療群において、約９０分間にわたって投与した。進行中の試験からの予備的な安全性情報に基づいて、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａで治療された全ての参加者に、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａの注入の１．５時間（±３０分）前に、以下のものを予防的に前投与した。
【0369】
・ジフェンヒドラミン（または同等用量の抗ヒスタミン薬）の５０ｍｇを経口投与する；および
・アセトアミノフェン（または同等用量の鎮痛薬）の５００～１０００ｍｇを経口投与する。
・アセトアミノフェン（または同等用量の鎮痛薬）の５００～１０００ｍｇを経口投与する。
【0370】
群２、３、２ａ、２ｂおよび２ｃにおいては、ペンブロリズマブ注入の完了の約３０分後に、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａを投与した。群３における注入の順序は以下のとおりであった：ペンブロリズマブ、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａ、ペメトレキセド、ついでカルボプラチン。参加者はペメトレキセドおよびカルボプラチンに関する承認製品ラベルに従って前投与を受けたことが必要である。
【0371】
【表5】
【0372】
群１ａにおいては、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａおよびペンブロリズマブを最大３５サイクルにわたって投与した。群２ａおよび２ｂにおいては、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａを最長６か月間投与し、ペンブロリズマブを最大３５サイクルにわたって投与する。群２ｃにおいては、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａを最長６か月間投与し、ペンブロリズマブを最大１８サイクルにわたって投与した。
【0373】
該試験に加わった１８歳以上の進行固形腫瘍を有する男性および女性の参加者に関する目的およびエンドポイントの一覧を含む表６を以下に示す。
【0374】
【表6】
【0375】
試験集団
同意書署名日において少なくとも１８歳であった進行固形腫瘍を有する男性および女性の参加者をこの試験に登録した。
同意書署名日において少なくとも１８歳であった進行固形腫瘍を有する男性および女性の参加者をこの試験に登録した。
【0376】
プロトコルのウェイバー（ｗａｉｖｅｒ）または免除としても公知である、募集および登録の基準に対するプロトコル逸脱の将来的な承認は許可されなかった。
【0377】
包含基準
参加者は、以下の基準の全てに適合した場合にのみ、該試験に包含されるのに適格であった。
参加者は、以下の基準の全てに適合した場合にのみ、該試験に包含されるのに適格であった。
【0378】
参加者のタイプおよび疾患の特徴
１．ａ）用量漸増／確認段階（群１および２）：病理学報告により組織学的または細胞学的に確認された進行／転移性固形腫瘍を有していた。そして、臨床的利益をもたらすことが知られている全ての治療を受けており、またはそれらに対して不忍容である。
１．ａ）用量漸増／確認段階（群１および２）：病理学報告により組織学的または細胞学的に確認された進行／転移性固形腫瘍を有していた。そして、臨床的利益をもたらすことが知られている全ての治療を受けており、またはそれらに対して不忍容である。
【0379】
ｂ）用量漸増／確認段階（群３）：組織学的または細胞学的に確認された、ステージＩＶ［現在のＡＪＣＣ基準第８版（ＡＪＣＣ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｍａｎｕａｌ，８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎを参照されたい）によるＭ１ａまたはＭ１ｂ］の非扁平上皮ＮＳＣＬＣと診断された。
【0380】
注：混合腫瘍は優勢細胞型により分類された。小さな細胞要素が存在する場合には、参加者は不適格であった。
【0381】
参加者は未治療であったことが可能であり、あるいは１つの以前のレジメンを受け、進行したことが可能である。
【0382】
上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）または未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）突然変異腫瘍を有する参加者は、承認された標的化療法を受けたことが必要である。
【0383】
ｃ）用量拡大段階（群２ａ）：ＴＮＢＣと診断された。参加者は、臨床的利益をもたらすことが知られている、転移性疾患に対する２つ以下の一連の治療を受けたこと、またはそれらに対して不忍容であったことが必要である。以前の治療は初期または転移性疾患に対するアントラサイクリンおよび／またはタキサンを含んでいたことが必要である。参加者はスクリーニング時に乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）＜２×ＵＬＮを示したことが必要である。登録は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１インヒビター治療に抵抗性＊である最大７～１０名の参加者に制限された。
【0384】
ｄ）用量拡大段階（群１ａ、２ｂおよび２ｃ）：子宮内膜癌と診断された。参加者は、臨床的利益をもたらすことが知られている２つ以下の以前の一連の治療を受けたこと、またはそれらに対して不忍容であったことが必要である。以前の治療は、初期または転移性疾患に対する白金含有レジメンを含んでいたことが必要である。登録は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１インヒビター治療に抵抗性＊であった治療群当たり最大５～７名の参加者に制限された。
【0385】
＊ 参加者は、以下の基準の全てを満たした場合に、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１インヒビター治療抵抗性疾患を有すると見なされた。
【0386】
ｉ．地域の規制当局が承認した用量およびスケジュールで、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂの少なくとも２用量の投与を受けていた。
【0387】
ｉｉ．抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡＢの投与後、ＲＥＣＩＳＴ１．１に従い定義される進行性疾患を有していた。進行性疾患の初期証拠は、急速な臨床的進行がない場合、最初に記録された進行性疾患の日から４週間以降に、二次評価により確認される必要があった。
【0388】
ｉｉｉ．抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂの最後の投与から１２週間以内に、記録された疾患進行を有していた。抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂで再治療された参加者および抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂで維持された参加者は、疾患進行と（抗ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１療法での）最終治療日との間で１２週間以上が経過していれば、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１インヒビター抵抗性疾患を有するとは見なされなかった。
【0389】
２．現地の研究者／放射線科医により評価された場合に、ＲＥＣＩＳＴ１．１による測定可能な疾患を有していた。以前に照射された領域に位置する標的病変は、そのような病変において進行が示された場合、測定可能であると見なされるべきであった。
【0390】
３．適切な器官機能を有していた。検体は試験治療の最初の投与の前の７日以内に収集されるべきであった。
【0391】
除外基準
以下の基準のいずれかに適合する場合、参加者は該試験から除外された。
以下の基準のいずれかに適合する場合、参加者は該試験から除外された。
【0392】
医学的状態
１．二次悪性腫瘍の病歴を有していた。ただし、潜在的治療的処置が完了しており、２年間にわたり悪性腫瘍の証拠を有さない場合は除かれる。
１．二次悪性腫瘍の病歴を有していた。ただし、潜在的治療的処置が完了しており、２年間にわたり悪性腫瘍の証拠を有さない場合は除かれる。
【0393】
注：該時間要件は、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、表在性膀胱癌、上皮内子宮頸癌または他の上皮内癌の根治的切除に成功した参加者における試験中の疾患には適用されなかった。
【0394】
２．臨床的に活動的な中枢神経系（ＣＮＳ）転移および／または癌性髄膜炎を有していた。以前に治療された脳または髄膜転移を有する参加者は、以下の場合には、参加可能であり、治療に適格である：安定しており、無症候性である（治療の少なくとも４週間後に脳の磁気共鳴画像法［ＭＲＩ］スキャンによる進行の証拠がない）；新たな又は拡大する脳転移の証拠を有していない；試験治療開始前の４週間以内に評価された；および登録前の少なくとも２週間は、免疫抑制用量の全身ステロイドの投与に付されなかった。
【0395】
３．ｍＡｂおよび／または試験治療の他の成分による治療に対して重度の過敏反応を示した。
【0396】
４．全身的治療を要する活動性感染症を有していた。
【0397】
５．間質性肺疾患の病歴を有していた。
【0398】
６．ステロイドを要する（非感染性）肺炎の病歴または現在の肺炎を有していた。
【0399】
７．症候性腹水または胸水を有していた。これらの状態の治療（治療用の胸腔穿刺または穿刺術を含む）の後で臨床的に安定していた参加者はこの試験への参加から除外されなかった。
【0400】
８．以前に幹細胞または骨髄移植を受けていた。
【0401】
９．以前に実質臓器移植を受けていた。
【0402】
１０．全身的治療（すなわち、疾患修飾剤、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用によるもの）を過去２年間に要した活動性自己免疫疾患を有していた。ただし、白斑または消散した小児喘息／アトピーは除かれる。副腎または下垂体機能不全に対するチロキシン、インスリンまたは生理的コルチコステロイド補充療法のような補充療法は全身的治療の一形態とは見なされず、許可された。非全身性ステロイドの使用は許可された。
【0403】
１１．公知ヒト免疫不全ウイルス（［ＨＩＶ］；ＨＩＶ１または２抗体）ならびに／または活動性および急性のＢ型もしくはＣ型肝炎感染（例えば、ＨＢｓＡｇ／ＨＢＶ ＤＮＡまたはＨＣＶ ＲＮＡに関して陽性）を有していた。
【0404】
１２．試験の結果を混乱させる、または試験の全期間中の参加者の参加を妨げる、または試験治療の投与を有害にする、または悪影響をモニターすることを困難にするいずれかの状態、療法または検査の異常の履歴または現在の証拠を有しており、その結果、試験を実施している研究者の見解において、参加することが参加者にとっての最大の利益にならない。
【0405】
１３．著しい検出可能な感染を伴うことなく、大手術のいずれかの影響から完全には回復していなかった。全身麻酔を要した手術は治験治療開始の少なくとも２週間前に完了していたことが必要である。局所／硬膜外麻酔を要した手術は試験治療の最初の投与の少なくとも７２時間前に完了していたことが必要であり、参加者は回復していたことが必要である。
【0406】
１４．試験の要件に参加者が協力する能力を妨げる精神医学的または薬物乱用の既知障害を有していた。
【0407】
１５．妊娠中または授乳中であった。あるいは、試験の予定期間内に子供を授かること又は子供の父親となることを期待していた。
【0408】
１６．試験治療の最初の投与前の７２時間以内に尿妊娠検査が陽性であったＷＯＣＢＰ（妊娠可能女性）。尿検査が陽性であった又は陰性と確認できなかった場合には、血清妊娠検査が必要であった。そのような場合、血清妊娠検査結果が陽性であれば、該参加者は参加から除外された。注意すべき点としては、スクリーニング妊娠検査から試験治療の最初の投与までに７２時間が経過していた場合には、別の妊娠検査（尿または血清）を実施し、それが陰性でなければ、参加者は試験治療を受け始めることができなかった。
【0409】
事前／併用療法
１７．試験治療の初回投与の前の４週間（緩和的放射線療法の場合は２週間）以内に化学療法、根治的放射線療法または生物学的癌治療を受けていた。あるいは、４週間以上前に投与された癌治療によるいずれかのＡＥから、ＣＴＣＡＥグレード＜１またはそれより良好な状態に回復していなかった（これは、免疫関連ＡＥ［ｉｒＡＥ］が残存している以前の免疫調節療法を受けた参加者を含んでいた）。内分泌ｉｒＡＥに対する継続的な補充ホルモン療法を受けている参加者はこの試験への参加から除外されるべきではなかった。
１７．試験治療の初回投与の前の４週間（緩和的放射線療法の場合は２週間）以内に化学療法、根治的放射線療法または生物学的癌治療を受けていた。あるいは、４週間以上前に投与された癌治療によるいずれかのＡＥから、ＣＴＣＡＥグレード＜１またはそれより良好な状態に回復していなかった（これは、免疫関連ＡＥ［ｉｒＡＥ］が残存している以前の免疫調節療法を受けた参加者を含んでいた）。内分泌ｉｒＡＥに対する継続的な補充ホルモン療法を受けている参加者はこの試験への参加から除外されるべきではなかった。
【0410】
１８．この試験に参加している間にいずれかの他の形態の抗腫瘍療法を要すると予想された。
【0411】
１９．ＣＤ２７を標的化する別の薬剤による以前の治療を受けていた。
【0412】
２０．別の刺激性Ｔ細胞受容体（例えば、ＯＸ－４０、ＣＤ１３７）に対する薬剤による以前の治療を受けていた。
【0413】
２１．補充用量を超える（例えば、プレドニゾン同等物の１０ｍｇ／日を超える）慢性全身ステロイド療法またはいずれかの他の形態の免疫抑制薬を服用していた。気管支拡張薬、吸入ステロイドまたは局所ステロイド注射の断続的使用を要する反応性気道疾患を有する参加者はこの試験から除外されるべきではなかった。
【0414】
２２．インフォームドコンセントに署名した時点でいずれかの違法薬物の常用者（「娯楽的使用」を含む）であった、または治療担当研究者の判断により、薬物乱用（アルコールを含む）の最近（過去１年以内）の履歴を有していた。
【0415】
２３．試験治療の最初の投与の前の２８日以内に生ウイルスワクチンを接種していた。生ワクチンの例には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、水痘／帯状疱疹（水ぼうそう）、黄色熱、狂犬病、桿菌カルメットゲラン（ＢＣＧ）および腸チフスワクチン。生ウイルスを含まない季節性インフルエンザワクチンは許可された。生弱毒化ワクチンとしての鼻腔内インフルエンザワクチン（例えば、ＦｌｕＭｉｓｔ（登録商標））は許可されなかった。
【0416】
事前／同時臨床試験の経験
２４．現在、治験剤の試験に参加して試験療法を受けている、または治験剤の治験に参加して試験療法を受けていた、または治験治療の初回投与の前の２８日以内に治験装置を使用していた。
２４．現在、治験剤の試験に参加して試験療法を受けている、または治験剤の治験に参加して試験療法を受けていた、または治験治療の初回投与の前の２８日以内に治験装置を使用していた。
【0417】
注：治験のフォローアップ段階に入っていた参加者は、以前の治験剤の最終投与から４週間経過していれば、参加可能であった。
【0418】
群３において治療された参加者に関する追加的な除外基準：
２５．試験治療の最初の投与の前の６か月以内に、３０Ｇｙを超える、肺への放射線療法を受けていた。
２５．試験治療の最初の投与の前の６か月以内に、３０Ｇｙを超える、肺への放射線療法を受けていた。
【0419】
２６．５日間（ピロキシカムのような長時間作用型薬剤の場合は８日間）にわたり、１．３ｇ／日以下のアスピリン用量以外のアスピリンまたは他の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を中断できなかった。
【0420】
２７．葉酸またはビタミンＢ１２補給を摂取できなかった、または摂取したがらなかった。
【0421】
考察／結果
主要な適格基準は、組織学的または細胞学的に確認された進行固形腫瘍、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による測定可能な疾患、およびＥＣＯＧＰＳ＜１を含んでいた。前記のとおり、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａを単独で（用量範囲２～７００ｍｇ）またはペンブロリズマブ（固定用量２００ｍｇ）と共に試験した。抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａ単独療法後に疾患進行を示した患者は併用療法へのクロスオーバー（移行）に適格であった。主要目的は安全性および忍容性であった。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に基づく研究者による客観的回答率も評価された。
主要な適格基準は、組織学的または細胞学的に確認された進行固形腫瘍、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による測定可能な疾患、およびＥＣＯＧＰＳ＜１を含んでいた。前記のとおり、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａを単独で（用量範囲２～７００ｍｇ）またはペンブロリズマブ（固定用量２００ｍｇ）と共に試験した。抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａ単独療法後に疾患進行を示した患者は併用療法へのクロスオーバー（移行）に適格であった。主要目的は安全性および忍容性であった。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に基づく研究者による客観的回答率も評価された。
【0422】
４４名の患者の分析
最初に登録された４４名の患者のうち、２５名に抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａを投与し、１９名に抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａとペンブロリズマブとを投与した。データが示したところによると、年齢の中央値は５９．０歳で、それらの患者の６１．４％が女性であり、４７．７％がＥＣＯＧ ＰＳ１であり、１３．６％が以前の免疫チェックポイントインヒビター療法を受けていた。表７Ａおよび表７Ｂを参照されたい。
最初に登録された４４名の患者のうち、２５名に抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａを投与し、１９名に抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａとペンブロリズマブとを投与した。データが示したところによると、年齢の中央値は５９．０歳で、それらの患者の６１．４％が女性であり、４７．７％がＥＣＯＧ ＰＳ１であり、１３．６％が以前の免疫チェックポイントインヒビター療法を受けていた。表７Ａおよび表７Ｂを参照されたい。
【0423】
【表7】
【0424】
初期段階においては、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａの投与を受けた３名の患者および抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａとペンブロリズマブとの投与を受けた１名の患者で用量制限毒性（ＤＬＴ）が報告された。表８を参照されたい。観察されたＤＬＴの全ては注入関連有害事象に関連していた。最大耐量が定められた。治療関連有害事象（ＴＲＡＥ）は４０名の患者（９０．９％）、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａの投与を受けた２２名の患者（８８．０％）、および抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａとペンブロリズマブとの投与を受けた１８名の患者（９４．７％）で報告された。表８を参照されたい。最も一般的なＴＲＡＥは抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａでの治療による倦怠感（２８．０％）および注入関連反応（２８．０％）、ならびに抗体ｈＣＤ２７ １３１Ａとペンブロリズマブとの併用療法による倦怠感（３６．８％）および掻痒症（３１．６％）であった。表９を参照されたい。グレード３～４のＴＲＡＥが１０名の患者（２２．７％）で報告され、ＴＲＡＥは、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａの投与を受けた６名の患者（２４．０％）、および抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａとペンブロリズマブとの投与を受けた４名の患者（２１．１％）で報告された。表１０を参照されたい。グレード５の事象は観察されなかった。データは、確認された応答が存在したことを示している。１名の患者（４．０％）は抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａで部分奏効（ＰＲ）を達成し、１名の患者（５．３％）は抗体ｈＣＤ２７．１３１ＡとペンブロリズマブとでＰＲを達成した。最良の全体的応答の要約を表１２に示す。患者は該治療に対して抗腫瘍応答を示すことが観察された。応答の持続時間を表１１に示す。
【0425】
１４名の患者が、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａと抗体ペンブロリズマブとを含む併用療法を受けるためのクロスオーバー期に入った。クロスオーバー段階においては、ＤＬＴは報告されなかった。ＴＲＡＥは１２名の患者（８５．７％）で報告された。最も一般的なＴＲＡＥは掻痒症（２１．４％）、発疹（２１．４％）および頭痛（１４．３％）であった。１名の患者（７．１％）はアミラーゼ増加およびリパーゼ増加のグレード３～４のＴＲＡＥを報告した。グレード５の事象は観察されなかった。２名の患者（１４．３％）が完全な反応を達成し、２名の患者（１４．３％）がＰＲを達成した。
【0426】
したがって、初期データは、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａによる単独での及びペンブロリズマブと組合せでの治療が、許容しうる安全性プロファイルを実証したことを示している。単独療法群と併用療法群との両方において、進行固形腫瘍を有する患者で初期抗腫瘍活性が観察された。
【0427】
【表8】
【0428】
【表9】
【0429】
【表10】
【0430】
【表11】
【0431】
【表12】
【0432】
有効性、応答および抗腫瘍活性
ｈＣＤ２７．１３１Ａ抗体（単独療法として又はペンブロリズマブとの併用療法としてのもの）の有効性および活性を分析した。単独療法群と併用療法群の両方において、進行固形腫瘍の患者で初期抗腫瘍活性が観察された。図１Ａおよび図１Ｂは標的病変におけるベースラインからの最良の変化率を示す。図２Ａおよび図２Ｂも参照されたい。応答の持続期間および最良の全体的応答の要約を表１１および表１２に示す。患者は、本明細書に記載されている単独療法および併用治療に対して応答を示すことが観察された。データが示すところによると、１名の患者は、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａで治療された場合に、確認されたＰＲを達成し、１名の患者は、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａペンブロリズマブでの併用治療で、確認されたＰＲを達成し、そしてクロスオーバー段階において、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａとペンブロリズマブとの併用療法で、２名の患者が、確認されたＣＲを達成し、２名の患者が、確認されたＰＲを達成した。
ｈＣＤ２７．１３１Ａ抗体（単独療法として又はペンブロリズマブとの併用療法としてのもの）の有効性および活性を分析した。単独療法群と併用療法群の両方において、進行固形腫瘍の患者で初期抗腫瘍活性が観察された。図１Ａおよび図１Ｂは標的病変におけるベースラインからの最良の変化率を示す。図２Ａおよび図２Ｂも参照されたい。応答の持続期間および最良の全体的応答の要約を表１１および表１２に示す。患者は、本明細書に記載されている単独療法および併用治療に対して応答を示すことが観察された。データが示すところによると、１名の患者は、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａで治療された場合に、確認されたＰＲを達成し、１名の患者は、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａペンブロリズマブでの併用治療で、確認されたＰＲを達成し、そしてクロスオーバー段階において、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａとペンブロリズマブとの併用療法で、２名の患者が、確認されたＣＲを達成し、２名の患者が、確認されたＰＲを達成した。
【0433】
薬力学（ＰＤ）および薬物動態（ＰＫ）
抗体ｈＣＤ２７．１３１ Ａで治療された被験者（対象）からの血清および血液サンプルを次いで、サイクル１の間に該抗体のＰＤおよびＰＫに関して分析した。データは、血液中のＴ細胞上のＣＤ２７受容体の利用可能性（アベイラビリティ）における、用量に比例する減少を示しており、抗体用量を増加させると、一般に、２００ｍｇ以上で標的の飽和に近づく。図４に示されている受容体利用可能性データも参照されたい。抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａの予備的ＰＤプロファイルは、血清および血液において、以下を含むオントリートメント（ｏｎ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）免疫効果を誘発することも観察された：走化性ケモカインＭＩＰ－１βの一時的増加（図５Ａ）；制御性Ｔ細胞を含むＴ細胞サブセットの減少（図５Ｂ）；およびＨＬＡ－ＤＲ＋ 活性化Ｔ細胞の頻度の増加（図５Ｃ）。図６Ａはサイクル１における２ｍｇ～７００ｍｇの抗体の静脈内投与後の抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａの血清濃度を示す。図６Ｂも参照されたい。ＰＫ分析において計算された半減期（Ｔ １／２）は、サイクル１において、２０ｍｇにおける４日から２００ｍｇにおける１５日までの範囲であった。抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａ曝露の予備的ＰＫプロファイルは、抗体の標的媒介性クリアランスが２００ｍｇで飽和することを示唆している。
抗体ｈＣＤ２７．１３１ Ａで治療された被験者（対象）からの血清および血液サンプルを次いで、サイクル１の間に該抗体のＰＤおよびＰＫに関して分析した。データは、血液中のＴ細胞上のＣＤ２７受容体の利用可能性（アベイラビリティ）における、用量に比例する減少を示しており、抗体用量を増加させると、一般に、２００ｍｇ以上で標的の飽和に近づく。図４に示されている受容体利用可能性データも参照されたい。抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａの予備的ＰＤプロファイルは、血清および血液において、以下を含むオントリートメント（ｏｎ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）免疫効果を誘発することも観察された：走化性ケモカインＭＩＰ－１βの一時的増加（図５Ａ）；制御性Ｔ細胞を含むＴ細胞サブセットの減少（図５Ｂ）；およびＨＬＡ－ＤＲ＋ 活性化Ｔ細胞の頻度の増加（図５Ｃ）。図６Ａはサイクル１における２ｍｇ～７００ｍｇの抗体の静脈内投与後の抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａの血清濃度を示す。図６Ｂも参照されたい。ＰＫ分析において計算された半減期（Ｔ １／２）は、サイクル１において、２０ｍｇにおける４日から２００ｍｇにおける１５日までの範囲であった。抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａ曝露の予備的ＰＫプロファイルは、抗体の標的媒介性クリアランスが２００ｍｇで飽和することを示唆している。
【0434】
要約
結論として、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａの単独療法、および抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａとペンブロリズマブとの併用治療は、十分に忍容（耐容）されることが観察された。データは、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａ単独またはｈＣＤ２７．１３１Ａとペンブロリズマブとの併用療法のいずれかで治療された、進行固形腫瘍型を有する患者における、許容可能な薬力学的特性および薬物動態、そしてまた、有効な抗腫瘍活性を示している。抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａ単独療法のみで治療された患者、そしてまた、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａとペンブロリズマブとの併用療法で治療された患者に関して、特異的腫瘍応答が観察された。単独療法から併用療法にクロスオーバーした患者において、応答が観察された。図１Ａおよび図１Ｂならびに図２Ａおよび図２Ｂは標的病変におけるベースラインからの最良の変化率を示す（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗ）。図３Ａおよび図３Ｂは治療期間および応答の図を示す（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗ）。抗腫瘍活性（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗ）の要約を以下の表１２に示す。表１１も参照されたい。
結論として、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａの単独療法、および抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａとペンブロリズマブとの併用治療は、十分に忍容（耐容）されることが観察された。データは、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａ単独またはｈＣＤ２７．１３１Ａとペンブロリズマブとの併用療法のいずれかで治療された、進行固形腫瘍型を有する患者における、許容可能な薬力学的特性および薬物動態、そしてまた、有効な抗腫瘍活性を示している。抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａ単独療法のみで治療された患者、そしてまた、抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａとペンブロリズマブとの併用療法で治療された患者に関して、特異的腫瘍応答が観察された。単独療法から併用療法にクロスオーバーした患者において、応答が観察された。図１Ａおよび図１Ｂならびに図２Ａおよび図２Ｂは標的病変におけるベースラインからの最良の変化率を示す（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗ）。図３Ａおよび図３Ｂは治療期間および応答の図を示す（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗ）。抗腫瘍活性（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗ）の要約を以下の表１２に示す。表１１も参照されたい。
【0435】
１２０名の患者データ分析
データ締切（カットオフ）日である２０２０年６月１２日の時点で、１２０名の患者が登録し、そのうちの３６名の被験者にヒト化抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａを２～７００ｍｇの用量レベルでＱ３Ｗで単独療法として投与し、７８名の被験者にヒト化抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａを２～２００ｍｇの用量レベルで、１）２００ｍｇのペンブロリズマブと組合せて（Ｑ３Ｗ）、または２）４００ｍｇのペンブロリズマブと組合せて（Ｑ６Ｗ）、投与し、６名の被験者に３０ｍｇのｈＣＤ２７．１３１Ａ抗体（Ｑ３Ｗ）、ペンブロリズマブ（２００ｍｇ、Ｑ３Ｗ）および化学療法を投与し、２０名の被験者に種々の用量レベル（クロスオーバー時の個々の用量のＤＬＴクリアランスに応じて）のｈＣＤ２７．１３１Ａ抗体（Ｑ３Ｗ）、ペンブロリズマブ（２００ｍｇ、Ｑ３Ｗ）を併用療法クロスオーバーで投与した。これらの患者に関するデータを収集し、分析した。例えば、８．３％は以前に免疫チェックポイントインヒビター療法を受けていた（表１３）。前記のとおり、２０名の患者がペンブロリズマブとの併用療法にクロスオーバーした。患者の初期診断を表１４に示す。
データ締切（カットオフ）日である２０２０年６月１２日の時点で、１２０名の患者が登録し、そのうちの３６名の被験者にヒト化抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａを２～７００ｍｇの用量レベルでＱ３Ｗで単独療法として投与し、７８名の被験者にヒト化抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａを２～２００ｍｇの用量レベルで、１）２００ｍｇのペンブロリズマブと組合せて（Ｑ３Ｗ）、または２）４００ｍｇのペンブロリズマブと組合せて（Ｑ６Ｗ）、投与し、６名の被験者に３０ｍｇのｈＣＤ２７．１３１Ａ抗体（Ｑ３Ｗ）、ペンブロリズマブ（２００ｍｇ、Ｑ３Ｗ）および化学療法を投与し、２０名の被験者に種々の用量レベル（クロスオーバー時の個々の用量のＤＬＴクリアランスに応じて）のｈＣＤ２７．１３１Ａ抗体（Ｑ３Ｗ）、ペンブロリズマブ（２００ｍｇ、Ｑ３Ｗ）を併用療法クロスオーバーで投与した。これらの患者に関するデータを収集し、分析した。例えば、８．３％は以前に免疫チェックポイントインヒビター療法を受けていた（表１３）。前記のとおり、２０名の患者がペンブロリズマブとの併用療法にクロスオーバーした。患者の初期診断を表１４に示す。
【0436】
【表13】
【0437】
【表14】
【0438】
ヒトでのこの最初の研究においては、単独療法として及びペンブロリズマブと組合せて投与された抗ＣＤ２７ ｈＣＤ２７．１３１Ａ抗体は十分に忍容され、試験した全ての用量にわたって、対処可能な安全性を有していた。有害事象の要約を以下の表１５に示す。データは、安全性プロファイルが許容しうるものであり、対処可能な薬物関連有害作用を有することを示している。
【0439】
【表15】
【0440】
【表16】
【0441】
【表17】
【0442】
抗ＣＤ２７ｈ ＣＤ２７．１３１Ａ抗体とペンブロリズマブとの併用治療を受けた被験者に関するそれぞれの予め特定された用量レベルについて、用量漸増データを分析した。ＤＬＴ分析も行った。表１６を参照されたい。表１６におけるＤＬＴの要約は該試験の用量漸増部分における初期治療段階に関するデータを示す。該試験の用量漸増部分におけるクロスオーバー段階でＤＬＴは観察されなかった。単独療法および併用療法の患者の傾向も分析した。応答の持続期間を表１７に示す。ペンブロリズマブとの併用療法として漸増用量のｈＣＤ２７．１３１Ａ抗体の投与を受けた参加者におけるベースラインからの標的病変変化率の例示的ウォーターフォールプロットを図７に示す。用量拡大部分の試験の一環として２００ｍｇのペンブロリズマブＱ３Ｗと組合された３０ｍｇの抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａ Ｑ３Ｗで治療されたＴＮＢＣ患者に関する予備的有効性データが利用可能であった。ＲＥＣＩＳＴ １．１（ＴＮＢＣの場合：３０ｍｇの抗体ｈＣＤ２７．１３１Ａ抗体Ｑ３Ｗ ＋ ２００ｍｇのペンブロリズマブＱ３Ｗ）による研究者の評価に基づくベースラインからの最大標的病変変化の例示的ウォーターフォールプロットを図８に示す。子宮内膜癌を有する患者に関する予備的有効性データも得られ、これらのデータは表１８に含まれている。
【0443】
要約すると、研究者らは、ｈＣＤ２７．１３１Ａ抗体で単独療法として及びペンブロリズマブとの併用療法として治療された被験者において、複数の治療群にわたって、抗腫瘍活性を観察した。単独療法から併用療法にクロスオーバーした患者において、応答が観察された。抗腫瘍活性（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ）の要約を表１８、表１９および表２０に示す。
【0444】
【表18】
【0445】
【表19】
【0446】
【表20】
【図1A】
【図1B】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3B】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図6A】
【図6B】
【図7】
【図8】
【配列表】
【国際調査報告】