特表 2023-501052 アスパラサス・リネアリス抽出物を含有する徐放性配合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-01-18

(54)【発明の名称】アスパラサス・リネアリス抽出物を含有する徐放性配合物

(51)【国際特許分類】

   A61K 36/48 20060101AFI20230111BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20230111BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20230111BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20230111BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20230111BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20230111BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20230111BHJP

【ＦＩ】

A61K36/48

A61K47/04

A61K47/26

A61K47/38

A61K47/32

A61K47/12

A61K9/20

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022519355

(86)(22)【出願日】2020-04-22

(85)【翻訳文提出日】2022-05-11

(86)【国際出願番号】 IB2020053802

(87)【国際公開番号】W WO2021059027

(87)【国際公開日】2021-04-01

(31)【優先権主張番号】1913827.0

(32)【優先日】2019-09-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522118300

【氏名又は名称】ケープ・ペニンシュラ・ユニバーシティ・オブ・テクノロジー

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】ジャニーヌ・ルカスタ・フォン・メッツィンガー

(72)【発明者】

【氏名】ジョン・ヘンリー・ニースリング

(72)【発明者】

【氏名】ヨシアス・エイチ・ハーマン

(72)【発明者】

【氏名】マリリーズ・ル・ルース－ヒル

【テーマコード（参考）】

4C076

4C088

【Ｆターム（参考）】

4C076AA36

4C076AA94

4C076BB01

4C076DD25

4C076DD29

4C076DD41C

4C076EE07

4C076EE16

4C076EE32B

4C076EE38B

4C076FF04

4C076FF05

4C076FF06

4C076FF09

4C076FF31

4C088AB59

4C088AC01

4C088CA25

4C088MA02

4C088MA52

4C088NA12

(57)【要約】

ポリフェノール含有アスパラサス・リネアリス抽出物及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む即放性成分、並びにポリフェノール含有アスパラサス・リネアリス抽出物及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む徐放性成分を含む多単位医薬組成物であって、組成物が、所定の期間、例えば約8時間にわたって、実質的に線形のポリフェノール放出プロフィールをもたらす、多単位医薬組成物。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ポリフェノール含有アスパラサス・リネアリス抽出物及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む即放性成分、並びにポリフェノール含有アスパラサス・リネアリス抽出物及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む徐放性成分を含む多単位医薬組成物であって、組成物が、所定の期間にわたって、実質的に線形のポリフェノール放出プロフィールをもたらす、多単位医薬組成物。

【請求項2】

即放性成分における薬学的に許容される賦形剤が、充填剤を含む、請求項1に記載の組成物。

【請求項3】

充填剤が重炭酸ナトリウムである、請求項2に記載の組成物。

【請求項4】

重炭酸ナトリウムが、即放性成分中に約24%(w/w%)以下の濃度で存在する、請求項3に記載の組成物。

【請求項5】

即放性成分における薬学的に許容される賦形剤が、崩壊剤を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項6】

崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又はその混合物である、請求項5に記載の組成物。

【請求項7】

徐放性成分における薬学的に許容される賦形剤が、結合剤を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項8】

結合剤がビニルピロリドン-酢酸ビニルである、請求項7に記載の組成物。

【請求項9】

徐放性成分における薬学的に許容される賦形剤が、速度制御ポリマー賦形剤を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項10】

速度制御ポリマー賦形剤が、ポリ酢酸ビニル-ポリビニルピロリドン及びヒプロメロース-ラクトース一水和物、並びにその混合物から選択される、請求項9に記載の組成物。

【請求項11】

速度制御ポリマー賦形剤が、徐放性成分中で約16%(w/w%)～約22%(w/w%)の濃度で存在する、ポリ酢酸ビニル及びポリビニルピロリドン(比率およそ80:20)である、請求項10に記載の組成物。

【請求項12】

速度制御ポリマー賦形剤が、徐放性成分中に約15%(w/w%)～約21%(w/w%)の濃度で存在する、ヒプロメロース及びラクトース一水和物(およそ等量)である、請求項10に記載の組成物。

【請求項13】

即放性成分及び徐放性成分における薬学的に許容される賦形剤が、滑剤を含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項14】

滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項13に記載の組成物。

【請求項15】

所定の期間が約6時間～約10時間である、請求項1から14のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項16】

所定の期間が約7時間～約9時間である、請求項1から15のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項17】

所定の期間が約8時間である、請求項1から16のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項18】

医薬組成物がミニタブレットインカプセルシステムである、請求項1から17のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項19】

医薬組成物が、2つの即放性成分及び8つの徐放性成分を含有する、請求項1から18のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項20】

それぞれの即放性成分及び徐放性成分が、アスパラサス・リネアリス抽出物約60%(w/w%)～約80%(w/w%)を含有する、請求項1から19のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項21】

それぞれの即放性成分が、質量パーセントで、およそ以下の組成:
アスパラサス・リネアリス抽出物:66.7%
重炭酸ナトリウム:24.3%
デンプングリコール酸ナトリウム:8%、及び
ステアリン酸マグネシウム:0.5%
を有する、請求項1から20のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項22】

それぞれの徐放性成分が、質量パーセントで、およそ以下の組成:
アスパラサス・リネアリス抽出物:80%
ビニルピロリドン-酢酸ビニル:3.5%
ヒプロメロース及びラクトース一水和物(等量で):15.25%
シリカ:1%、並びに
ステアリン酸マグネシウム:0.25%
を有する、請求項1から21のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項23】

それぞれの徐放性成分が、質量パーセントで、およそ以下の組成:
アスパラサス・リネアリス抽出物:80%
ビニルピロリドン-酢酸ビニル:3.5%
ポリ酢酸ビニル/ポリビニルピロリドン(80:20):15.25%
シリカ:1%、及び
ステアリン酸マグネシウム:0.25%
を有する、請求項1から22のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項24】

対象において、所定の時間帯にわたって、アスパラサス・リネアリス源からのポリフェノールの徐放をもたらす方法であって、方法が、請求項1から23のいずれか一項に記載の多単位医薬組成物を対象へ投与する工程を含み、ポリフェノールの徐放が、実質的に線形のポリフェノール放出プロフィールに従って起こる、方法。

【請求項25】

2種の異なる放出プロフィール成分、ポリフェノール含有アスパラサス・リネアリス抽出物及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む第1の即放性成分、並びにポリフェノール含有アスパラサス・リネアリス抽出物及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む第2の徐放性成分を含む多単位医薬組成物であって、多単位組成物が、所定の期間にわたって、実質的に線形のポリフェノール放出プロフィールをもたらす、多単位医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、発酵アスパラサス・リネアリス(Aspalathus linearis)(ルイボス)の抽出物を含有する徐放性配合物に関する。特に、本発明は、経口投与後に、ある成分が抽出物のポリフェノールの即放をもたらし、他の成分が抽出物のポリフェノールの徐放をもたらす、ルイボスを含有する多単位医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

過去10年には、アスパラサス・リネアリスの植物からの、南アフリカ原産のハーブティー、ルイボス(他の国ではレッドブッシュとも称される)の健康上の利益を報告する研究数の急激な増加が示されてきた。しかし、経口で摂取される場合、ルイボスの活性成分の一部(例えばフェノール化合物)は、腸における急速な排出及び不十分な吸収のために、相対的に短い血漿中半減期を有する。故に、1日の間に定期的に摂取されない場合、体のルイボスの有益な成分への曝露は一時的であり、予定される健康上の利益を限定的なものにする。それ故に、最適な効果のためには、数杯の、このハーブティーを定期的な間隔で摂取する必要がある(例えば、1日の間に満遍なく6杯)。

【0003】

それ故に、単回投与後に消費者に予定される健康上の利益を延ばすために、経口投与後、長期間にわたってルイボスの植物化学成分を放出することが可能な徐放性剤形を開発する必要がある。

【0004】

ルイボス調製の表題をもつ国際公開第2017/037628号は、本出願の出願人の名義の国際出願である。国際公開第2017/037628号は、こうした組成物及び放出プロフィールが望ましいことを示したが、これがどのように実現され得るかを当業者に教示できていない。その明細書は、この要望を満たす医薬品配合の、いずれの情報若しくは例も提供せず、又は当業者がこうした組成物を配合することにどのように取り掛かり得るかも提案しない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】国際公開第2017/037628号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本発明の目的は、所定の期間及び長期間にわたって、負荷用量の即放及び維持用量の徐放をもたらす、ルイボス抽出物、例えば、発酵ルイボス抽出物の、改良された放出の多単位医薬組成物を提供することである。本発明のさらなる目的は、所定の期間及び長期間にわたって、組成物に含有されるポリフェノールの約80%より多くを放出するような放出プロフィールを有する医薬組成物を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明の第1の態様によれば、ポリフェノール含有アスパラサス・リネアリス抽出物及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む即放性成分、並びにポリフェノール含有アスパラサス・リネアリス抽出物及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む徐放性成分を含む多単位医薬組成物であって、組成物が、所定の期間にわたって、実質的に線形のポリフェノール放出プロフィールをもたらす、多単位医薬組成物が提供される。

【0008】

一実施形態において、アスパラサス・リネアリス抽出物は発酵抽出物である。

【0009】

一実施形態において、即放性成分における薬学的に許容される賦形剤は充填剤を含む。

【0010】

好ましくは、充填剤は重炭酸ナトリウムである。

【0011】

一実施形態において、重炭酸ナトリウムは、即放性成分中に約24%(w/w%)以下の濃度で存在する。

【0012】

一実施形態において、即放性成分における薬学的に許容される賦形剤は、崩壊剤を含む。

【0013】

好ましくは、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又はその混合物である。

【0014】

一実施形態において、徐放性成分における薬学的に許容される賦形剤は、結合剤を含む。

【0015】

好ましくは、結合剤はビニルピロリドン-酢酸ビニルである。

【0016】

一実施形態において、徐放性成分における薬学的に許容される賦形剤は、速度制御ポリマー賦形剤を含む。

【0017】

好ましくは、速度制御ポリマー賦形剤は、ポリ酢酸ビニル-ポリビニルピロリドン及びヒプロメロース-ラクトース一水和物、並びにその混合物から選択される。

【0018】

一実施形態において、速度制御ポリマー賦形剤は、徐放性成分中に約16%(w/w%)～約22%(w/w%)の濃度で存在する、ポリ酢酸ビニル及びポリビニルピロリドン(比率およそ80:20)である。

【0019】

一実施形態において、速度制御ポリマー賦形剤は、徐放性成分中に約15%(w/w%)～約21%(w/w%)の濃度で存在する、ヒプロメロース及びラクトース一水和物(およそ等量)である。

【0020】

一実施形態において、即放性成分及び徐放性成分における薬学的に許容される賦形剤は、滑剤を含む。

【0021】

好ましくは、滑剤はステアリン酸マグネシウムである。

【0022】

好ましくは、所定の期間は約6時間～約10時間である。

【0023】

より好ましくは、所定の期間は約7時間～約9時間である。

【0024】

最も好ましくは、所定の期間は約8時間である。

【0025】

一実施形態において、医薬組成物はミニタブレットインカプセルシステム(mini-tablet-in-capsule system)である。

【0026】

一実施形態において、医薬組成物は、2つの即放性成分及び8つの徐放性成分を含有する。

【0027】

一実施形態において、それぞれの即放性及び徐放性の成分は、アスパラサス・リネアリス抽出物約60%(w/w%)～約80%(w/w%)を含有する。

【0028】

一実施形態において、それぞれの即放性成分は、質量パーセントで、およそ以下の組成:
アスパラサス・リネアリス抽出物:66.7%
重炭酸ナトリウム:24.3%
デンプングリコール酸ナトリウム:8%、及び
ステアリン酸マグネシウム:0.5%
を有する。

【0029】

一実施形態において、それぞれの徐放性成分は、質量パーセントで、およそ以下の組成:
アスパラサス・リネアリス抽出物:80%
ビニルピロリドン-酢酸ビニル:3.5%
ヒプロメロース及びラクトース一水和物(等量で):15.25%
シリカ:1%、並びに
ステアリン酸マグネシウム:0.25%
を有する。

【0030】

別の実施形態において、それぞれの徐放性成分は、質量パーセントで、およそ以下の組成:
アスパラサス・リネアリス抽出物:80%
ビニルピロリドン-酢酸ビニル:3.5%
ポリ酢酸ビニル/ポリビニルピロリドン(80:20):15.25%
シリカ:1%、及び
ステアリン酸マグネシウム:0.25%
を有する。

【0031】

本発明の第2の態様によれば、対象において、所定の時間帯にわたって、アスパラサス・リネアリス源からのポリフェノールの徐放をもたらす方法であって、方法が、本発明の第1の態様の多単位医薬組成物を対象へ投与する工程を含み、ポリフェノールの徐放が、実質的に線形のポリフェノール放出プロフィールに従って起こる、方法が提供される。

【0032】

本発明の別の態様によれば、2種の異なる放出プロフィール成分、ポリフェノール含有アスパラサス・リネアリス抽出物及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む第1の即放性成分、並びにポリフェノール含有アスパラサス・リネアリス抽出物及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む第2の徐放性成分を含む多単位医薬組成物であって、多単位組成物が、所定の期間にわたって、実質的に線形のポリフェノール放出プロフィールをもたらす、多単位医薬組成物が提供される。

【0033】

本発明は、以下の非限定的な実施形態及び図面を参照して、より詳細に説明されることになる。

【図面の簡単な説明】

【0034】

【図1】287nmでモニターされた、実施例で使用されたルイボス抽出物の分析用クロマトグラムを示す図である。

【図2】360nmでモニターされた、実施例で使用されたルイボス抽出物の分析用クロマトグラムを示す図である。

【図3】2個のAvicel(登録商標)1即放性ミニタブレット及び8個のキトサン1徐放性ミニタブレットを含有するミニタブレットインカプセルシステムの溶出プロフィールを示す図である。

【図4】2個のAvicel(登録商標)1即放性ミニタブレット及び8個のHPMC1徐放性ミニタブレットを含有するミニタブレットインカプセルシステムの溶出プロフィールを示す図である。

【図5】2個のAvicel(登録商標)1即放性ミニタブレット及び8個のKollidon SR(登録商標)1徐放性ミニタブレットを含有するミニタブレットインカプセルシステムの溶出プロフィールを示す図である。

【図6】2個のAvicel(登録商標)1即放性ミニタブレット及び8個のKollidon SR(登録商標)2徐放性ミニタブレットを含有するミニタブレットインカプセルシステムの溶出プロフィールを示す図である。

【図7】2個のAvicel(登録商標)1即放性ミニタブレット及び8個のRetalac(登録商標)1徐放性ミニタブレットを含有するミニタブレットインカプセルシステムの溶出プロフィールを示す図である。

【図8】2個のAvicel(登録商標)1即放性ミニタブレット及び8個のRetalac(登録商標)2徐放性ミニタブレットを含有するミニタブレットインカプセルシステムの溶出プロフィールを示す図である。

【図9】Emcompress(登録商標)1即放性ミニタブレットの溶出プロフィールを示す図である。

【図10】重炭酸ナトリウム即放性ミニタブレットの溶出プロフィールを示す図である。

【図11】Kollidon SR(登録商標)3徐放性ミニタブレットの溶出プロフィールを示す図である。

【図12】Retalac(登録商標)3徐放性ミニタブレットの溶出プロフィールを示す図である。

【図13】Kollidon SR(登録商標)4徐放性ミニタブレットの溶出プロフィールを示す図である。

【図14】Retalac(登録商標)4徐放性ミニタブレットの溶出プロフィールを示す図である。

【図15】Kollidon SR(登録商標)5徐放性ミニタブレットの溶出プロフィールを示す図である。

【図16】Retalac(登録商標)5徐放性ミニタブレットの溶出プロフィールを示す図である。

【図17】ステアリン酸マグネシウム0.5%(w/w)で改質された、実施例8の即放性ミニタブレットの溶出プロフィールを示す図である。

【図18】実施例15の2個の即放性ミニタブレット及び実施例14の8個の徐放性ミニタブレットを含有するミニタブレットインカプセルシステムの溶出プロフィールを示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0035】

本発明のいずれの実施形態が詳細に説明される前に、本発明は、以下の記述で示される、又は以下の例に例示される、構成の詳細及び構成要素の取り決めへのその適用に限定されないと理解されるべきである。

【0036】

本発明は、他の実施形態を可能にし、様々に実践し、又は実行することができる。また、本明細書で用いられる言い回し及び専門用語は、説明の目的のためであると理解されるべきであり、限定するものとして捉えるべきではない。本明細書における「含む(including)」、「含む(comprising)」又は「有する(having)」及びその変形の使用は、以下に列挙された項目及びその均等物並びに追加の項目を包含することを意味する。専門用語は、詳細に前述された語、その派生語、及び同じ趣旨の語を含む。本明細書で使用されるように、単数形「a」、「an」及び「the」並びに任意の語のいずれの単数使用は、明示的に、且つ明白に1つの指示対象に限定することなく、複数の指示対象を含むことに留意されたい。本明細書において、用語「含む(include)」及びその文法的異形は、非限定的であると意図され、したがって、リストの項目の記述は、列挙された項目に置き換えることができる、又は加えることができる、他の同様の項目を排除するものではない。

【0037】

剤形の配合
改良された放出の薬物送達システムは、長期間にわたって、及び/又は消化管の所定の場所で、所定の徐放速度で活性成分を放出する剤形を指す。タブレットは、改良された経口薬物送達システムとして一般的に使用される。

【0038】

即放性タブレット等の従来の剤形は、初めに、吸収が生じて治療域の血中濃度を生じることができる領域において、十分に高い濃度の活性医薬成分をもたらすように配合された。それ故に、活性成分は、消化管において、投与後可能な限り迅速に放出され、そこから体循環に吸収される。しかし、体循環に吸収された任意の活性成分は、代謝及び腎排泄によって排出され、故に、その濃度は、さらなる用量が投与されない場合、治療レベル未満まで減少することになる。任意の化合物の急速な排出は、その化合物の短い半減期をもたらす。これはまた、継続的な投薬間の、体循環における化合物濃度の相対的に大きなゆらぎも引き起こす。

【0039】

徐放型タブレットは、長期間にわたって薬物負荷を緩やかに放出する剤形である。徐放性剤形の目的は、即放性配合物を用いて可能なものよりも、より長い時間、体循環において薬物を治療レベルで維持することである。これは、相対的に短い半減期を有する薬物に対して重要であり、薬物投与間の体循環における薬物濃度のゆらぎを克服するのに役立つことができる。

【0040】

薬理学的活性化合物は、その純粋な形態で投与されることはほぼないが、通常、活性成分及び賦形剤と称されるアジュバントの両方からなる剤形において配合される。

【0041】

賦形剤は、完成剤形の活性薬物物質以外の物質であり、安全性に関して適切に評価され、その製造中の薬物送達システムの加工処理を助け、活性化合物を保護し、タブレットを支持し、安定性及び生物学的利用、患者受容性を高め、製品識別に役立つために剤形中に含められる。しかし、技術の進化により、現代の剤形の特定の機能を満たす賦形剤の開発がもたらされた。これらの機能は、製造可能性を改善することから活性成分の送達を高めることにまで及ぶ。

【0042】

賦形剤は、タブレット配合物のその機能に基づいて、様々なカテゴリーに分けることができる。充填剤又は希釈剤は、粉末混合物に添加されて、体積及び質量に関してかさを加え、タブレットの正しいサイズが実現されることを確実にする。充填剤は、化学的に不活性であり、非吸湿性であり、薬物と生体適合性であり、良好な相溶性特性を有し、許容できる味を有し、経済的であるべきである。一部の場合において、単一の充填剤では、全ての要求を満たすことはできず、2種以上の充填剤を単一のタブレット配合物で使用することができる。一般的な充填剤には、糖、セルロース、炭酸カルシウム、及びリン酸カルシウムが挙げられる。

【0043】

崩壊剤は、消化管の液体に曝露される場合の、投与後のタブレットの分解を助けるために、タブレット配合物に添加される。この分解は、より速い溶出を可能にする小さい粒子をもたらす。崩壊剤は、タブレットの分解を引き起こすための様々な作用メカニズムを有し、それには、膨潤、発熱性湿潤反応、ガス生成、粒子反発、及び粒子変形回復(particle deformation recovery)が挙げられる。使用される一般的な崩壊剤には、デンプン、セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、並びに炭酸塩及び重炭酸塩が挙げられる。

【0044】

結合剤は、最終製品が適切な機械強度を有することを確実にするために、タブレット配合物に添加される。結合剤は、乾燥結合剤(粉末形態)及び液体結合剤(適切な溶媒中の結合剤溶液)に分けることができる。乾燥結合剤は、直接圧縮の前、又は造粒前に粉末混合物に添加される。液体結合剤は、造粒中に粉末混合物に添加される。使用される一般的な結合剤は、デンプン、スクロース、ゼラチン、ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、及びセルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

【0045】

流動促進剤は、粉末流動特性を改善するために、タブレット配合物に添加される。流動促進剤は、大抵、直接圧縮タブレット配合物に添加されるが、造粒中に添加することもできる。一般的に使用される流動促進剤には、コロイド状シリカ、タルク、及びステアリン酸マグネシウムが挙げられる。

【0046】

滑剤は、圧縮中及びタブレットの取り出し中の、固体粉末粒子とタブレットプレスのダイ及びパンチとの間の摩擦を低減する。これは、流体潤滑又は境界潤滑のいずれかによって実現することができる。流体潤滑は、固体とダイ表面との間の流体層を必要とする。この種の滑剤は、タブレット製造においてあまり使用されない。境界滑剤は、通常、タブレットとダイとの間のせん断力を低減する、薄い表面層を形成する、極めて細かい粉末である。ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムは、最も一般的に使用される滑剤である。

【0047】

単一剤形は、活性成分の完全な用量を含有する単一単位、通常、タブレット又はカプセルからなる。複数単位剤形又は多単位剤形は、それぞれ用量の一部を含有する、2つ以上のサブユニットで構成される。多単位剤形の例には、顆粒、ビーズ、ペレット、ミクロスフェア、又はミニタブレットが挙げられ、それらは、硬ゼラチンカプセル中、若しくはサシェ中に充填されるか、又はタブレットに圧縮することができる。全てのサブユニットの薬剤含量は、剤形の全用量になる。硬ゼラチンカプセルは、複数単位剤形のサブユニットの便利なパッケージ形式を表す。硬ゼラチンカプセルが、サブユニットで充填される場合、複数単位のより正確な、且つより一貫した投薬がもたらされる。この複数単位剤形が経口経路を介して投与される場合、カプセルシェルは、胃で溶解し、サブユニットを放出する。ミニタブレットインカプセルシステムは、従来のタブレット製造の利点と複数単位剤形の利点とを一体化する有利な剤形である。

【0048】

ミニタブレットインカプセルシステムは、数多くのミニタブレットを硬ゼラチンカプセル中に充填した複数単位薬物送達システムである。ミニタブレットは、標準的なタブレット製造法を使用して製造され、次いで、硬ゼラチンカプセル中に詰め込まれる。

【実施例】

【0049】

本発明は、以下の例によって例示される。

【0050】

噴霧乾燥され、粉末形態の、市販の発酵ルイボス(アスパラサス・リネアリス)抽出物が、全ての以下の例で使用された。医薬品の賦形剤を供給者から得られたまま使用した。

【0051】

ポリフェノール測定
ルイボスが多々のフェノール化合物を含有しても、ポリフェノール含量は、全ポリフェノールアッセイに基づいて定量化されることになる。

【0052】

全ポリフェノールアッセイは、Belwal等(2016)によって公表された、Singleton及びRossiの方法(1965)に基づいて改良された方法であり、その方法は、参照によって本明細書に組み込まれている。以下の分析において、フォリン-チオカルトー試薬を(標準物質である没食子酸と共に)使用して、96ウェルプレート及びUV/Visプレートリーダーを使用して試料の全ポリフェノールを測定した。

【0053】

試薬を以下に記載したように調製した。常用フォリン-チオカルトー試薬は、蒸留水を用いて、比率1:10でフォリン-チオカルトー試薬(Sigma-Aldrich社)を希釈することによって調製された。炭酸ナトリウム7.5%(w/v)溶液を、Na₂CO₃(Sigma-Aldrich社)7.5gを蒸留水中に溶解することによって調製し、100mlの最終体積にした。没食子酸標準物質を0～500mg/lの濃度範囲で、エタノール10%(v/v)溶液中に調製し、標準曲線を準備するのに使用した。

【0054】

アッセイは、空の標準又は試料を96ウェルプレートのそれぞれのウェルに25μl入れることによって実施された。常用試薬125μlの容量をそれぞれのウェルに加え、室温で5分間培養した。次いで、Na₂CO₃100μlをそれぞれのウェルに加え、室温で2時間培養した。それぞれのウェルの吸収をThermoscientific Multiskanスペクトルプレートリーダーで、765nmで測定した。ルイボス抽出物の、平均の全ポリフェノールは、325.98mg抽出物1グラム当たりの没食子酸当量(GAE/g)であった。

【0055】

主要な個々のポリフェノールの構成は、HPLCによって分析された。HPLC分析は、オートサンプラー及びダイオードアレイ検出器を備えたAgilent 1200 HPLCシステム(Santa Clara社、USA)を使用して実施された。YMC-Pack Pro C18 RS(5μm)150×4.6mm(YMC America社、Allentown、USA)逆相カラムを化合物の分離のために使用し、注入量10μlであった。用いられた移動相は、流量0.5ml/分の、(A)ギ酸2%v/v及び(B)メタノール100%(Merck社)の勾配であった。試料を、蒸留水で希釈する前に0.22μmシリンジフィルターで濾過した。クロマトグラムは、287nm及び360nmの吸収をモニターすることによって構築された。結果を図1及び図2に示す。

【0056】

タブレット配合及び製造
配合研究の目的は、約6～約10時間の長時間にわたって(例えば、約7～約9時間又は約8時間)ルイボス抽出物400mg(およそポリフェノール120mgGAE)を送達することができる医薬品配合を作り出すことであった。本発明者らは、即放される初期の負荷用量約80mgを有し、次いで維持用量約320mgの線形の、又は実質的に線形の放出を有するによってこの目的を実現することを求めて、配合を調べた。医薬組成物から放出されるポリフェノールの目標値は、少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも90%である。

【0057】

本明細書において、用語「実質的に線形のポリフェノール放出プロフィール」は、放出の期間にわたって医薬組成物から放出されたポリフェノールの量に適合させた線形回帰直線の決定係数が、少なくとも約90%であり、約8時間で組成物からのポリフェノールの全放出少なくとも約80%であるプロファイルを意味すると理解されたい。好ましくは、組成物からのポリフェノールの全放出は、約8時間で、約85%、より好ましくは約90%である。

【0058】

以下の例において、実質的に線形のポリフェノール放出プロフィールの範囲外にある例は、比較例である。

【0059】

一例において、ミニタブレットインカプセルシステムが調べられた。そのシステムは、ルイボス抽出物約40mgをそれぞれ含有する、2個の即放性タブレット及び8個の徐放性タブレットを含有するように考案された。

【0060】

様々な即放性タブレットを、様々な充填剤、すなわち重炭酸ナトリウム、微結晶セルロース(例えば、Avicel(登録商標))、リン酸水素カルシウム二水和物(例えば、Emcompress(登録商標))及び凝集アルファ-ラクトース一水和物(例えば、Tablettose(登録商標))を使用して配合した。様々な崩壊剤、すなわちデンプングリコール酸ナトリウム(例えば、Explotab(登録商標))、及びクロスカルメロースナトリウム(例えば、Ac-Di-Sol(登録商標))が配合物に含められる。ステアリン酸マグネシウムを滑剤として使用した。

【0061】

様々な徐放タブレットは、速度制御ポリマー賦形剤、すなわちポリ酢酸ビニル及びポリビニルピロリドン(比率およそ80:20)(例えばKollidon SR(登録商標))並びにヒプロメロース及びラクトース一水和物(等量で)(例えば、Retalac(登録商標))、並びにHPMC(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、又はHPMCとキトサンとの50/50混合物を使用して配合された。ビニルピロリドン-酢酸ビニル(例えば、Kollidon VA 64(登録商標))を、結合剤として使用し、ステアリン酸マグネシウムを滑剤として使用した。

【0062】

様々な即放性ミニタブレットを、Table 1(表1)に示した賦形剤の様々な組み合わせを使用して製造し、これらのタブレットは、溶出プロフィールに関して評価された。

【0063】

【表1】

【0064】

様々な徐放性ミニタブレットを以下のTable 2(表2)に説明されたように配合した。配合物を、溶出に関して詳細に評価して、ルイボス抽出物含量の少なくとも約90%を、約8時間の期間内で、但し、即放性タブレットよりもより遅い速度で放出するマトリックス型ミニタブレットを見出した。

【0065】

【表2】

【0066】

ルイボス抽出物及び賦形剤の質量は、それぞれの配合について製造されるタブレットの数で計算された。抽出物及び賦形剤の量を計量し、容器に移した。粉末混合物をTurbula(登録商標)混合機(Willy A Bachofer社、Switzerland)で2分間混合した。6mmダイ及びフラットパンチを備えたKorsch XP1シングルステージタブレットプレス(Korsch AG社、Germany)を使用した。下方パンチの位置は、意図される質量を得るように設定され、上方パンチの移動は、タブレットの硬度及び厚さを加減するように調節された。ミニタブレットの正しい質量及び硬度について設定が完了すると、タブレットプレスは自動モードで操作されて、タブレット30個毎分の速度でタブレットを製造した。

【0067】

崩壊
6個の無作為に選択されたミニタブレットをErweka ZT232崩壊試験器(Heidenstamm社、Germany)のバスケットに置いた。装置の水浴を37℃で維持した。容積1Lを有するビーカーを脱イオン水で満たし、水浴中に置いた。蒸留水の容量は、バスケットの下部が上向きストローク中に少なくとも15mm水没し、且つバスケットの上部が下向きストローク中に水没しないことを確実にするように調節された。バスケットを30ストローク毎分の速度で上下に反復させた。それぞれのシリンダーのふるいで、目に見えるタブレット断片が見えなくなるまでの時間を記録した。即放性ミニタブレットについて、タブレットは、理想的には15分未満で崩壊するべきであり、徐放性ミニタブレットについて、タブレットは、15分以内で崩壊するべきではない。即放性タブレットの時間測定は60分後に止められた。

【0068】

溶出
投与後に吸収される固体経口剤形の活性成分について、それは、胃腸液中で初めに溶解せねばならない。剤形からの薬物の溶出は、吸収する粘膜の表面と、消化管を取り囲む血液との間の液相において濃度勾配をもたらす。溶出は、吸収によって取り出される薬物分子を置き換え続ける。

【0069】

溶出試験は、時間の関数として、活性成分の累積放出をモニターすることを目的とする。得られたデータを使用して、溶出曲線を構築するか、又は剤形からの活性分の放出速度を計算する。それは、薬物配合の発展、ジェネリック剤形の比較、及び品質制御工程においてに広く使用される。得られたデータを使用して、化合物の生物学的利用を予測することができる。

【0070】

溶出研究は、USP装置II(パドル)構成におけるDistek, Ink.社、Distek 2500(NJ、USA)溶出システムを使用して実施された。全てのスクリーニング検査を3回実施した。

【0071】

撹拌速度は50rpmであり、システムは37℃で維持された。初期の溶出媒体は、2時間でpH1(0.1M)HCl溶液600mlであった。次いで、pHは、0.2Mリン酸三ナトリウム300mlを添加することによって上昇させた。必要に応じて、pHは、十分な量の、2MHCl又は2MNaOHのいずれかを添加することによって6.8まで調節された。試料を所定の間隔で、手動で取り出し、取り出された溶液の容量は、0.1MHCl又はリン酸緩衝液のいずれかで置き換えられた(USP、2016)。試料を0.45μmシリンジフィルターによって濾過して、未溶解タブレットの、任意の潜在的な断片を取り除いた。これらの試料を全てのポリフェノールについて分析し、溶出プロフィールは、放出されたポリフェノールのパーセントを時間の関数としてプロットすることによって作成された。

【0072】

即放性ミニタブレット及び徐放性ミニタブレットは、全ポリフェノール含量及び主な個々のポリフェノール濃度について分析する前に、砕かれ、温水50mlに溶解させた。溶解タブレットを等分割し、それぞれのアッセイについて蒸留水で希釈した。全ポリフェノールアッセイは、前述されたルイボス抽出物の分析で使用されたものと同じ技法を使用して実施された。

【0073】

即放性ミニタブレット及び徐放性ミニタブレットの、主要な個々のポリフェノールの構成は、HPLCによって分析された。分析は前述されたように実施された。

【0074】

結果 - 即放性成分の崩壊
Table 3(表3)に、様々な即放性ミニタブレット配合物の崩壊時間を列挙する。6回の再現をそれぞれの場合で実施した。初めのAvicel(登録商標)賦形剤配合物(A-1)は、極めて長い崩壊時間を示し、故に許容できない。タブレットは、崩壊試験中にその周りにゼリー状層を形成した。このゼリー状層は、透水を防ぎ、故にタブレットが崩壊よりもむしろ溶解したように、タブレットの崩壊を抑制した。

【0075】

崩壊時間を使用して即放性タブレットを最適化した。Ac-Di-Sol(登録商標)は、タブレット及びカプセルの崩壊を増すために、医薬品業界で広く使用される崩壊剤である。濃度2.7%(w/w)のAc-Di-Sol(登録商標)をAvicel(登録商標)配合物(A-1)に添加して、崩壊時間を若干改善したが、タブレットのいずれも30分以内に崩壊しなかった(A-2)。

【0076】

Emcompress(登録商標)をAvicel(登録商標)に置き換わる代替的な賦形剤として使用した。それは、非水溶性であり、密な、脆いタブレット(Anon社)を製造する。Emcompress(登録商標)は、初めに任意の崩壊剤なしで使用された(M-1)。これにより、26分から43分までの崩壊時間を有するタブレットがもたらされ、タブレットの66%が30分未満で崩壊した。崩壊剤の添加は、タブレットの崩壊を加速することになると予測された。Ac-Di-Sol(登録商標)(M-2)1%(w/w)の添加により、37分から42.5分まで崩壊時間が延びた。別の崩壊剤がタブレットの崩壊を改善し得るかどうか調べることが決められた。Ac-Di-Sol(登録商標)(M-3)の代わりにExplotab(登録商標)8質量%を添加することにより34分まで崩壊時間を延ばし、2個のタブレットは60分で崩壊しなかった。Explotab(登録商標)8%(w/w)及びAc-Di-Sol(登録商標)1%(w/w)の組み合わせ(M-4)は、Explotab(登録商標)配合物のものと同様の崩壊時間を有した。これらの結果によれば、崩壊剤が添加されても、Emcompress(登録商標)は、許容できる即放性ルイボスタブレットの製造に理想的な充填剤ではなかった。

【0077】

Emcompress(登録商標)をTablettoseで置き換えた。Ac-Di-Sol(登録商標)比率は、5%(w/w)まで増加した(T-1)。これにより、より良好な崩壊速度がもたらされたが、6個のタブレットのうち3個が30分以内にまだ崩壊しなかった。Ac-Di-Sol(登録商標)比率は、10w/w%まで増加して、タブレットのいずれも30分で崩壊しなかった(T-2)。これは、Ac-Di-Sol(登録商標)の増加により、崩壊時間が短縮されなかったことを示した。Ac-Di-Sol(登録商標)濃度は、1w/w%まで更に減少し(T-3)、それにより、全ての6個のタブレットが26.5分から28.5分までの間に崩壊した。これは、改善であったが、一般に許容できる時間15分以内で崩壊し得るタブレットは、まだ製造されなかった。

【0078】

先に説明された配合物において、Ac-Di-Sol(登録商標)をExplotab(登録商標)4%(w/w)で置き換えた(T-4)。これにより、25分から38分までの崩壊時間がもたらされた。Explotab(登録商標)は、8%(w/w)まで増加した(T-5)が、崩壊時間においては相対的に僅かな短縮(26分～33分)であった。これらの結果は、Tablettose(登録商標)及びExplotab(登録商標)又はAc-Di-Sol(登録商標)の組み合わせが、崩壊時間を短縮するための理想の組み合わせではなかったことを示唆した。

【0079】

初めの配合物及びEmcompress(登録商標)(M-1)で実施された溶出研究の結果より、溶出速度は、溶液のpHが上昇すると、より急速に増大したことが認められた。重炭酸ナトリウムは、賦形剤として、ゼリー状層を防ぎ、故にタブレット中への水の浸透を改善することを試みて、表面タブレット周辺のpHを上昇させることが調べられた。任意の特定の理論に捉われることなく、これにより、崩壊剤にタブレットをより効率的に崩壊させ、そうすることでタブレットの崩壊を加速することになると想定された。配合物は、重炭酸ナトリウム24.3%(w/w)、Explotab(登録商標)8%(w/w)、及びステアリン酸マグネシウム1%(w/w)を使用して調製された(N-1)。意外なことに、ミニタブレットは30分未満で崩壊し、要求された15分よりもまだ長かった。

【0080】

【表3】

【0081】

全ての徐放性ミニタブレット配合物(Table 2(表2)に示された配合物)の崩壊時間は、30分を超え、徐放性ミニタブレット配合物のいずれも、投与後、迅速に崩壊しないことを示し、所望の徐放プロファイルに貢献することになった。

【0082】

結果 - 溶出
溶出結果は、線グラフで、時間の関数としてプロットされた、選択されたミニタブレット配合物又はミニタブレットインカプセルシステムから放出された全ポリフェノールパーセントとして表す。全ての試験は3回実施された。

【0083】

(実施例1)
2個のAvicel(登録商標)即放性ミニタブレット及び8個のキトサン(C-1)含有徐放性ミニタブレットを含有したミニタブレットインカプセルシステムについて、時間の関数としてプロットされた全ポリフェノールの放出パーセントを図3に示す。

【0084】

キトサン配合物の溶出結果は、8時間の期間で放出されたポリフェノール約32.5%となった。

【0085】

(実施例2)
2個のAvicel(登録商標)即放性ミニタブレット及び8個のHPMC徐放性ミニタブレット(H-1)を含有したミニタブレットインカプセルシステムについて、時間の関数としてプロットされた全ポリフェノールの放出パーセントを図4に示す。図4の溶出プロフィールは、初めの2時間にわたって相対的に遅い放出を示し、続いて若干より速い放出を示す。バースト放出効果は観測できず、全ポリフェノール放出は8時間後に約34%だけであり、それは予想及び目標値を下回る。それ故に、このミニタブレットインカプセル配合物は、8時間以内にルイボスポリフェノールの完全な用量を提供する目的に相応しいとは考えられなかった。

【0086】

(実施例3)
2個のAvicel(登録商標)即放性ミニタブレット並びにポリ酢酸ビニル及びポリビニルピロリドン(比率およそ80:20)(Kollidon SR(登録商標)、K-1)30%(w/w)で作製された、8個の徐放性ミニタブレットを含有したミニタブレットインカプセルシステムについて、時間の関数としてプロットされた全ポリフェノールの放出パーセントを図5に示す。図5の溶出プロフィールは、初めの2時間(酸性環境)にわたって相対的に遅い放出を示し、続いて次の6時間(中性環境)にわたって、若干より速い放出を示す。バースト放出効果は観測できず、全ポリフェノール放出は、8時間後に40%だけであった。これは、キトサン含有配合物(実施例1)よりも若干の改善であったが、全放出は、まだ目標値を下回った。

【0087】

(実施例4)
2個のAvicel(登録商標)即放性ミニタブレット並びにポリ酢酸ビニル及びポリビニルピロリドン(比率およそ80:20)(Kollidon SR(登録商標)、K-2)35.2%(w/w)で作製された、8個の徐放性ミニタブレットを含有したミニタブレットインカプセルシステムについて、時間の関数としてプロットされた全ポリフェノールの放出パーセントを図6に示す。図6の溶出プロフィールは、初めの2時間(酸性環境)にわたって相対的に遅い放出を示し、続いて次の6時間(中性環境)にわたって、若干より速い放出を示す。バースト放出効果は観測できず、全ポリフェノール放出は、8時間後に約33.6%だけであった。これは、Kollidon SR(登録商標)1配合物(実施例3)と比較される場合、放出された全量の減少であり、配合物におけるKollidon SR(登録商標)濃度の増加により、より低い溶出速度がもたらされることを示す。

【0088】

(実施例5)
2個のAvicel(登録商標)即放性ミニタブレット並びにヒプロメロース及びラクトース一水和物(等量で)(Retalac(登録商標)、R-1)34.9%(w/w)で作製された、8個の徐放性ミニタブレットを含有したミニタブレットインカプセルシステムについて、時間の関数としてプロットされた全ポリフェノールの放出パーセントを図7に示す。図7の溶出プロフィールは、初めの2時間(酸性環境)にわたって相対的に遅い放出を示し、続いて次の6時間(中性環境)にわたって、若干より速い放出を示す。バースト放出効果は観測できず、全ポリフェノール放出は、8時間後に約46%だけであった。これは、キトサン含有配合物(実施例1)についての改善であったが、全放出は、まだ目標値を下回った。

【0089】

(実施例6)
2個のAvicel(登録商標)即放性ミニタブレット並びにヒプロメロース及びラクトース一水和物(等量で)33.9%(w/w)及びシリカ1%(Retalac(登録商標)、R-2)で作製された、8個の含有された徐放性ミニタブレットを含有したミニタブレットインカプセルシステムについて、時間の関数としてプロットされた全ポリフェノールの放出パーセントを図8に示す。図8の溶出プロフィールは、初めの2時間(酸性環境)にわたって相対的に遅い放出を示し、続いて次の6時間(中性環境)にわたって、若干より速い放出を示す。バースト放出効果は観測できず、全ポリフェノール放出は、8時間後に約50%だけであった。これは、Retalac(登録商標)1配合物(実施例5)よりも若干の改善であり、シリカの添加が溶出を改善したことを示す。

【0090】

Kollidon SR(登録商標)及びRetalac(登録商標)含有配合物(K-1、K-2、R-1、R-2)で得られたポリフェノール放出のより高いパーセントのために、それらは、更に最適化するために選択された。Kollidon SR(登録商標)1配合物(実施例3)は、Kollidon SR(登録商標)2配合物(実施例4)と比較される場合、8時間で、より高いパーセントのルイボスポリフェノールを放出し、配合物中のKollidon SR(登録商標)の量の減少により、溶出速度及び8時間の期間にわたって放出される全ポリフェノール量を増加させ得ることを示した。

【0091】

(実施例7)
Emcompress(登録商標)(M-1)32.3%(w/w)を含有する即放性ミニタブレットについて、時間の関数としてプロットされた全ポリフェノールの放出パーセント(すなわち負荷用量について)を図9に示す。pHが120～160分の時間で酸性(pH1)から中性(pH6.8)まで変化した場合、バースト放出効果を明らかに観測することができる。合わせてポリフェノール約70.6%が、pHの変化の後、4時間で放出された。これは、この特定の配合物からのルイボスポリフェノールの溶出がpH依存性であることを示す。

【0092】

(実施例8)
主な賦形剤としてNaHCO₃を含有する即放性ミニタブレット(N-1)について、時間の関数としてプロットされた全ポリフェノールの放出パーセントを図10に示す。図10の溶出プロフィールは、初めの2時間(酸性環境)にわたって、速く安定した放出を示す。これは、Emcompress(登録商標)1配合物よりも大幅な、且つ意外な改善であり、2時間以内に、酸性溶液中でポリフェノール約20%だけから約57%のポリフェノール放出までを放出した。

【0093】

この結果により、ルイボスポリフェノールの溶出がpH依存性であり、ミニタブレットを取り囲むpHを上昇させることによって、溶出速度を増したことが再度確認された。

【0094】

それ故に、重炭酸ナトリウムを含有する例に基づいて、即放性成分は、重炭酸ナトリウムを約15%(w/w)～約35%(w/w)、好ましくは約20%(w/w)～約30%(w/w)、最も好ましくは約24%(w/w)含むことができると想定される。

【0095】

(実施例9)
ポリ酢酸ビニル及びポリビニルピロリドン(比率およそ80:20)(Kollidon SR(登録商標)、K-3)21.4%(w/w)で作製された徐放性ミニタブレットについて、時間の関数としてプロットされた全ポリフェノールの放出パーセントを図11に示す。図11の溶出プロフィールは、初めの2時間(酸性環境)にわたって相対的に遅い放出を示し、続いて次の6時間(中性環境)にわたってより速い放出を示す。全ポリフェノール放出は、8時間後に約71%であった。これは、実施例3のKollidon SR(登録商標)1配合物(K-1)と比較される場合、放出されたポリフェノールの全量の増加であった。

【0096】

(実施例10)
ヒプロメロース及びラクトース一水和物(等量で)(Retalac(登録商標)、R-3)20.4%で作製された徐放性ミニタブレットについて、時間の関数としてプロットされた全ポリフェノールの放出パーセントを図12に示す。図12の溶出プロフィールは、初めの2時間(酸性環境)にわたって相対的に遅い放出を示し、続いて次の6時間(中性環境)にわたって、より速い放出を示す。全ポリフェノール放出は、8時間後に約64%であった。これは、実施例6のRetalac(登録商標)2配合物(R-2)と比較される場合、放出されたポリフェノールの全量の増加であった。

【0097】

増加したパーセントのルイボス抽出物(及び減少したパーセントのKollidon SR(登録商標)及びRetalac(登録商標))を含む、これらの配合物(K-3及びR-3)は、それぞれの配合物の溶出速度を実質的に増大させた。これらの結果に基づいて、より低いパーセントのKollidon SR(登録商標)及びRetalac(登録商標)を含む、2種のさらなる配合物を調製した。

【0098】

(実施例11)
ポリ酢酸ビニル及びポリビニルピロリドン(比率およそ80:20)(Kollidon SR(登録商標)、K-4)16.4%(w/w)で作製された徐放性ミニタブレットについて、時間の関数としてプロットされた全ポリフェノールの放出パーセントを図13に示す。図13の溶出プロフィールは、初めの2時間(酸性環境)にわたって相対的に遅い放出を示し、続いて次の6時間(中性環境)にわたって、より速い放出を示す。全ポリフェノール放出は、8時間後に約96%であった。これは、実施例9のKollidon SR(登録商標)3(K-3)配合物と比較される場合、放出されたポリフェノールの全量の増加であった。

【0099】

(実施例12)
ヒプロメロース及びラクトース一水和物(等量で)(Retalac(登録商標)、R-4)15.4%(w/w)で作製された徐放性ミニタブレットについて、時間の関数としてプロットされた全ポリフェノールの放出パーセントを図14に示す。図14の溶出プロフィールは、初めの2時間(酸性環境)にわたって相対的に遅い放出を示し、続いて次の6時間(中性環境)にわたって、より速い放出を示す。全ポリフェノール放出は8時間後に約105%であった。これは、実施例10のRetalac(登録商標)3配合物(R-3)と比較される場合、放出されたポリフェノールの全量の増加であった。

【0100】

Kollidon SR(登録商標)16.4%又はRetalac(登録商標)15.4%のいずれかを含有する配合物は、8時間の溶出期間で、それらのポリフェノールペイロードの大部分を放出した。これら2種の配合物の製造規模のバッチが準備された。両方の配合物はピッキングを示し、それは長くなった実行時間中のパンチ及びダイにおける熱の蓄積の結果であり得た。これを克服する一方法は、配合物における滑剤量を増やすことである。ステアリン酸マグネシウムの量は、0.1%(w/w)～0.25%(w/w)に調節された。ステアリン酸マグネシウムは疎水性であり、固体剤形中の薬物の溶出速度が遅くなるので、これらの配合物(K-5及びR-5)は、増加したステアリン酸マグネシウムの、配合物の溶出への影響を評価するために調製された。

【0101】

(実施例13)
ポリ酢酸ビニル及びポリビニルピロリドン(比率およそ80:20)(Kollidon SR(登録商標)、K-5)16.25%(w/w)で作製された徐放性ミニタブレットについて、時間の関数としてプロットされた全ポリフェノールの放出パーセントを図15に示す。図15の溶出プロフィールは、初めの2時間(酸性環境)にわたって相対的に遅い放出を示し、続いて次の6時間(中性環境)にわたって、より速い放出を示した。全ポリフェノール放出は、8時間後に約97%であった。これは、実施例11のKollidon SR(登録商標)4配合物(K-4)と比較される場合、同じような量のポリフェノール放出であったが、溶出速度は、pHの変化で実質的に増大し、3時間後に中性pHにおいて横ばい状態になり始めた。

【0102】

それ故に、ポリ酢酸ビニル及びポリビニルピロリドン(比率およそ80:20)を含有する例に基づいて、徐放性成分が、ポリ酢酸ビニル及びポリビニルピロリドン(比率およそ80:20)を約10%(w/w)～約25%(w/w)、好ましくは約12.5%(w/w)～約23%(w/w)、最も好ましくは約16%(w/w)～約21.5%(w/w)含むことができると想定される。

【0103】

(実施例14)
ヒプロメロース及びラクトース一水和物(等量で)(Retalac(登録商標)、R-5)15.25%(w/w)で作製された徐放性ミニタブレットについて、時間の関数としてプロットされた全ポリフェノールの放出パーセントを図16に示す。図16の溶出プロフィールは、初めの2時間(酸性環境)にわたって相対的に遅い放出を示し、続いて次の6時間(中性環境)にわたって、より速い放出を示す。放出された全ポリフェノールは、8時間後に約91%であった。これは、実施例12のRetalac(登録商標)4(R-4)配合物と比較される場合、同じような量のポリフェノール放出であった。まだ許容できると考えられるが、この配合物は、急速な溶出速度、及び配合物(実施例13)のKollidon SR(登録商標)5(K-5)において見られた横ばい状態を示さなかった。

【0104】

それ故に、ヒプロメロース及びラクトース一水和物(等量で)を含有する例に基づいて、徐放性成分が、ヒプロメロース及びラクトース一水和物(等量で)を約10%(w/w)～約25%(w/w)、好ましくは約12.5%(w/w)～約23%(w/w)、最も好ましくは約15%(w/w)～約20%(w/w)含むことができると想定される。

【0105】

(実施例15)
(改変されたステアリン酸マグネシウム濃度を含むN-1)
重炭酸ナトリウム配合物N-1は、ステアリン酸マグネシウム濃度を1%(w/w)から0.5%(w/w)まで減らすことによって更に改変され、それによって溶出速度を増大させた。この配合物ついて、時間に対してプロットされた、放出された全ポリフェノールのパーセントを図17に示す。図17は、相対的に急速な放出を示し、酸性溶液中で、2時間でポリフェノール約80%が放出される。

【0106】

(実施例16)
(ミニタブレットインカプセル配合物)
ゼラチンカプセルに2個の、実施例15の即放性ミニタブレット(改変N-1)及び8個の、実施例14の徐放性ミニタブレット(R-5)を充填した。

【0107】

図18は、このミニタブレットインカプセル配合物について、時間に対する、放出されたポリフェノールパーセントのプロットを示す。溶出試験は、6個のカプセルを使用して実施され、8時間で、ルイボスポリフェノール(SD=10.06)約93.5%の放出を有する、実質的に線形の溶出曲線が得られた。

【0108】

本発明の上記の例示は、本発明の趣旨及び/又は範囲から逸脱することなく、変えることができると認識されたい。全般的に記載され、例示された本発明の特定の特質は、多種多様な、異なる構成に従って用意され、考案され得ることが、本出願から容易に理解される。このように、本発明の記載及び関連する例は、本発明の範囲を限定するように提供されるものではなく、単に選択された実施形態を表す。

【0109】

当業者は、別段の指示がない限り、又はこれらの特徴が矛盾することが明らかでない限り、所与の実施形態の技術的特徴を別の実施形態の特徴と実際に組み合わせることができると理解するであろう。また、所与の実施形態に記載された技術的特徴は、別段の指示がない限り、この実施形態の他の特徴から分けることができる。

【0110】

(参考文献)

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【国際調査報告】