ホーム > 特許ランキング > モルフォシス・アーゲー
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-01-18
(54)【発明の名称】逐次抗ＣＤ１９治療
(51)【国際特許分類】
A61K 45/00 20060101AFI20230111BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230111BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20230111BHJP
A61K 47/68 20170101ALI20230111BHJP
A61K 38/00 20060101ALI20230111BHJP
A61K 35/17 20150101ALI20230111BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20230111BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20230111BHJP
C07K 19/00 20060101ALI20230111BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20230111BHJP
C07K 14/725 20060101ALI20230111BHJP
C12N 5/10 20060101ALI20230111BHJP
C12N 15/12 20060101ALI20230111BHJP
C12N 15/13 20060101ALI20230111BHJP
C12N 15/62 20060101ALI20230111BHJP
C12N 5/0783 20100101ALN20230111BHJP
【ＦＩ】
A61K45/00
A61P35/00 ZNA
A61K39/395 D
A61K39/395 N
A61K47/68
A61K38/00
A61K35/17 Z
A61P35/02
A61K31/4439
C07K19/00
C07K16/28
C07K14/725
C12N5/10
C12N15/12
C12N15/13
C12N15/62 Z
C12N5/0783
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022525255
(86)(22)【出願日】2020-10-30
(85)【翻訳文提出日】2022-05-09
(86)【国際出願番号】 EP2020080502
(87)【国際公開番号】W WO2021084064
(87)【国際公開日】2021-05-06
(31)【優先権主張番号】19206488.9
(32)【優先日】2019-10-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】316005432
【氏名又は名称】モルフォシス・アーゲー
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100150500
【弁理士】
【氏名又は名称】森本 靖
(72)【発明者】
【氏名】エンデル，ヤン
(72)【発明者】
【氏名】フリック，シュテファニー
【テーマコード（参考）】
4B065
4C076
4C084
4C085
4C086
4C087
4H045
【Ｆターム（参考）】
4B065AA94X
4B065AB01
4B065AC14
4B065AC20
4B065BA02
4B065CA24
4B065CA25
4B065CA44
4B065CA46
4C076AA95
4C076CC27
4C076EE59
4C084AA02
4C084AA17
4C084AA19
4C084BA03
4C084NA14
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZB271
4C084ZB272
4C084ZC202
4C085AA13
4C085AA16
4C085AA21
4C085BB11
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC23
4C086GA07
4C086GA08
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086ZB26
4C086ZB27
4C087AA01
4C087BB37
4C087NA05
4C087NA14
4C087ZB26
4C087ZB27
4H045AA10
4H045AA11
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA10
4H045BA41
4H045CA40
4H045DA50
4H045DA76
4H045EA28
4H045FA74
(57)【要約】
本発明は、ヒトＣＤ１ｇに結合する治療薬を用いたヒト患者におけるがんの逐次処置のための治療組成物及び方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
患者においてがんの治療に使用するためのＣＤ１９を指向する治療薬であって、前記患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、前記先行処置は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を有する抗ＣＤ１９抗体を含む、前記治療薬。
【請求項2】
前記治療薬は、抗体、抗体薬物複合体、二重特異性抗体、代替足場タンパク質、またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞の群から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の使用するためのＣＤ１９を指向する治療薬。
【請求項3】
前記治療薬は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である、請求項２に記載の使用するためのＣＤ１９を指向する治療薬。
【請求項4】
前記ＣＡＲ－Ｔ細胞は、アキシカブタゲン・シロロイセル、チサゲンレクルユーセル、リソカブタゲン・マラルユーセル、またはＵＣＡＲＴ１９である、請求項３に記載の使用するためのＣＤ１９を指向するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞。
【請求項5】
前記がんは、血液癌であり、非ホジキンＢ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、Ｂ細胞白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、または急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の使用するためのＣＤ１９を指向する治療薬。
【請求項6】
前記血液癌は、再発または難治性血液癌である、請求項５に記載の使用するためのＣＤ１９を指向する治療薬。
【請求項7】
前記再発または難治性血液癌は、Ｒ／Ｒ－ＤＬＢＣＬである、請求項６に記載の使用するためのＣＤ１９を指向する治療薬。
【請求項8】
患者においてがんの治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体であって、前記患者は、前記抗ＣＤ１９抗体治療後、ＣＤ１９を指向するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞で治療され、ならびに前記抗ＣＤ１９抗体は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を有する、前記抗ＣＤ１９抗体。
【請求項9】
がんの治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体及びＣＤ１９を指向するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞を含む、逐次治療併用。
【請求項10】
前記抗ＣＤ１９抗体は、がん患者に投与され、及び前記患者で再発が生じた後または前記患者が治療抵抗性である場合に、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞が、前記患者に投与される、がんの治療に使用するための請求項９に記載の逐次治療併用。
【請求項11】
前記抗ＣＤ１９抗体は、１種または複数の追加医薬作用剤と併用して投与される、がんの治療に使用するための請求項１０に記載の逐次治療併用。
【請求項12】
前記医薬作用剤は、治療抗体もしくは抗体断片、ナイトロジェンマスタード、プリン類似体、サリドマイド類似体、ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、またはそれらの薬学上許容される塩である、がんの治療に使用するための請求項１１に記載の逐次治療併用。
【請求項13】
前記医薬作用剤は、レナリドミドまたはその薬学上許容される塩である、がんの治療に使用するための請求項１２に記載の逐次治療併用。
【請求項14】
前記抗ＣＤ１９抗体は、最大１２サイクルのレジメンで投与され、サイクル１～３の間、前記抗ＣＤ１９抗体は毎週投与され、サイクル４以降、前記抗ＣＤ１９抗体は、１４日ごとに投与され、及びレナリドミドは毎日投与される、がんの治療に使用するための請求項１３に記載の逐次治療併用。
【請求項15】
前記抗ＣＤ１９抗体は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を有する、請求項９から１４のいずれか１項に記載の逐次治療併用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ヒトＣＤ１９に結合する治療薬を用いた、ヒト患者においてがんを逐次処置するための免疫治療組成物及び方法に関する。詳細には、ＣＡＲ－Ｔ細胞などの免疫治療レジメンが記載され、このレジメンは、抗ＣＤ１９抗体タファシタマブ（ｔａｆａｓｉｔａｍａｂ）を用いた先行する処置の後の患者において、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）をはじめとする非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）などのＢ細胞悪性腫瘍、ならびに慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の治療に有用である。
【背景技術】
【0002】
Ｂ細胞受容体の共受容体であるＣＤ１９は、Ｂ細胞が分化して最終的に形質細胞になるまでのＢ細胞発達全体を通じて発現されることから、Ｂ細胞系統のマーカーである（Ｗａｎｇ， Ｅｘｐ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ． ２０１２）。ＣＤ１９は、健康Ｂ細胞及び悪性Ｂ細胞の両方の表面に存在する。大部分のＢ細胞腫瘍は、ＣＤ１９を発現し、例として、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、及びＢ細胞リンパ腫が挙げられる。びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の約９０％が、ＣＤ１９抗原を発現し（Ｋｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ２００７）、ＡＬＬ症例では約８０％である。一部の腫瘍はＣＤ１９を発現しないという事実は、ＣＤ１９がＢ細胞生存にとって重大ではないことを示す。このことは、ＣＤ１９ノックアウトマウスから得られたデータによって支持され、このデータは、ＣＤ１９欠損が、骨髄中の初期前駆Ｂ細胞の数にも、Ｂ細胞の大きさ及び形態にも影響を及ぼさないことを明らかにした。ＣＤ１９－／－マウスは、その代わりに、末梢Ｂ細胞の総数及び頻度の減少を示す。すなわち、ＣＤ１９は、体液性、抗原誘導型応答と耐性誘導の間のバランスに寄与し、したがって、最適免疫応答の開始において極めて重要な役割を果たす（Ｗａｎｇ， Ｅｘｐ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ． ２０１２）。
【0003】
悪性Ｂ細胞の偏在性故に、ＣＤ１９は、免疫療法に適した標的である。ＣＤ１９発現は、Ｂ系譜の細胞に限定され、多能性血液幹細胞でも、他の大部分の正常組織でも見つからない（Ｓｃｈｅｕｅｒｍａｎｎ， Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ． １９９５）。ＣＤ１９を標的とする治療薬市場に寄与している主要な薬物クラスとして、モノクローナル抗体（例えば、ＭＯＲ２０８、タファシタマブ；ＭＥＤＩ－５５１、イネビリズマブ）、抗体薬物複合体（例えば、ＳＡＲ３４１９、コルツキシマブ・ラブタンシン（ｃｏｌｔｕｘｉｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ））、二重特異性抗体（例えば、ブリナツモマブ、ＢＬＩＮＣＹＴＯ（登録商標））、またはキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）アプローチ（例えば、アキシカブタゲン－シロロイセル、ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標）；チサゲンレクルユーセル、ＫＹＭＲＩＡＨ（登録商標））が挙げられる。
【0004】
タファシタマブは、ＣＤ１９を標的とするＦｃ増強、ヒト化、モノクローナル抗体であり、これは、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）、及び直接細胞毒性を通じてその抗腫瘍効果を発揮することが示されている（Ａｗａｎ ＦＴ ｅｔ ａｌ． Ｂｌｏｏｄ． ２０１０ Ｆｅｂ １１；１１５（６）：１２０４－１３）（ＷＯ２００８０２２１５２）。タファシタマブは、ＦＤＡ画期的治療法の指定を最近受けた。現在、タファシタマブは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）に関して、免疫調節剤レナリドミド（Ｌ－ＭＩＮＤ）及び化学療法薬ベンダムスチン（Ｂ－ＭＩＮＤ）との併用における、第ＩＩ相及び第ＩＩＩ相臨床試験の試験中である。Ｌ－ＭＩＮＤ（ＮＣＴ０２３９９０８５）は、再発／難治性（Ｒ／Ｒ）ＤＬＢＣＬであり自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）不適格である患者における、タファシタマブ（ＴＡＦＡ）＋レナリドミド（ＬＥＮ）の非盲検、シングルアーム、第ＩＩ相試験である。Ｂ－ＭＩＮＤ（ＮＣＴ０２７６３３１９）は、（Ｒ／Ｒ）ＤＬＢＣＬであり高用量化学療法（ＨＤＣ）及びＡＳＣＴ不適格である患者における、リツキシマブと対比させたベンダムスチン（ＢＥＮ）との併用におけるタファシタマブの非盲検、ツーアーム、第ＩＩ／ＩＩＩ相有効性及び安全性試験である。
【0005】
ｅｘ ｖｉｖｏで遺伝子操作して腫瘍抗原を標的とするようにした自家Ｔ細胞を利用する養子細胞移植は、ＣＤ１９陽性血液悪性腫瘍の治療にとって有望な治療アプローチである。ＣＤ１９指向型キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）療法は、Ｂ細胞リンパ腫及び急性リンパ芽球性白血病において顕著な活性を示しており、２種の抗ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ療法が、２０１７年、ＦＤＡにより承認された。これらの抗ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ細胞は、再発、難治性Ｂ細胞リンパ系腫瘍の患者（Ｍａｕｄｅ Ｓ ｅｔ ａｌ， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ２０１８， ３７８：４３９－４８）、例えば２回以上の全身療法の失敗後のＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬ患者（Ｎｅｅｌａｐｕ Ｓ ｅｔ ａｌ， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ２０１７， ３７７：２５３１－４４）の治療において、顕著な有効性を実証した。これらの試験は前例のない有効性を実証したものの、全ての患者が抗ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ細胞に反応するわけではなく、さらに最初は反応した患者でも反応期間には限界があることも明らかとなった。患者のＣＡＲ－Ｔ細胞療法に反応する能力は、例えば、先行治療レジメンの回数または種類、ＣＡＲ－Ｔ細胞周囲の阻害シグナル（例えばＰＤ－Ｌ１、これは抑制を引き起こす）の発現増加、標的抗原発現の変化、あるいはエピトープ消失により、影響を受ける可能性がある。
【0006】
Ｂ細胞悪性腫瘍の治療のための他のＣＤ１９指向型様式、例えば、モノクローナル抗体及び二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴｅ）が登場してきたが、適切な治療シークエンスという問題は、まだ解決されていない。そのため、タファシタマブなどのモノクローナル抗体でＣＤ１９を標的とすることが、後続治療において、ＣＤ１９標的指向ＣＡＲ－Ｔの抗腫瘍効果を発揮する能力に干渉するかどうかは不明である。
【0007】
免疫療法の高い可能性には、概して、腫瘍エスケープの警告が付随しており、腫瘍エスケープでは、クローン腫瘍細胞は、特定の療法に抵抗することを可能にする機構を発達させる。最初期に同定された耐性機構の中には、腫瘍細胞の表面のＣＤ１９の下方制御があった（Ｇｒｕｐｐ ＳＡ ｅｔ ａｌ， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． （２０１３） ３６８：１５０９－１８， Ｒｕｅｌｌａ Ｍ Ｃｏｍｐｕｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｊ． （２０１６） １４：３５７－６２）。治療化合物は、腫瘍及び悪性クローンに選択圧をかけるが、治療化合物に対する耐性を発達させたクローンは、増殖することができる。例えば、ＣＤ１９／ＣＤ３二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ブリナツモマブ）治療下の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）患者の約１０％～２０％に、ＣＤ１９陰性（ＣＤ１９－）再発が生じる。そのような免疫エスケープは、複数の機構により促進される可能性があり、機構としては、例えば、細胞系統スイッチング、免疫編集、エピトープ消失、スプライスバリアントもしくはエキソンバリアント、及び点変異などがあり、ＣＤ１９を非機能性にする二次ＣＤ１９変異の獲得が含まれる。免疫エスケープは、ＡＬＬの患者に関して治療抵抗性の主要な形態である（Ｂｒａｉｇ Ｆ ｅｔ ａｌ．， ２０１７ Ｂｌｏｏｄ． １２９（１）：１００－１０４；Ｇｒｕｐｐ ＳＡ ｅｔ ａｌ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ２０１３ Ａｐｒ １８；３６８（１６）：１５０９－１５１８）。腫瘍細胞表面の特定抗原をモノクローナル抗体により標的とすることにより、抗体により認識されない、または抗体の結合による影響を受けないクローンを選択することができる。
【0008】
そのような場合、標的指向型免疫療法時代において解決すべき重要な問題は、以下である：同じ抗原に対する先行療法に続いて病勢進行した後、異なるがん免疫療法様式で同じ腫瘍抗原を標的とすることが可能であるかどうか？そのような臨床シナリオにおいて、先行治療レジメンからくる抗原遮断の持続に関する懸念が存在する。また、特定抗原を標的としていた先行治療の選択圧が、当該抗原を発現しないクローンの増悪を可能にし、同じ標的を指向する後続治療を無効にする（抗原エスケープ）ことに関する懸念が存在する。したがって、抗原消失によるエスケープを減弱する、阻止する、もしくは除去する新規アプローチ、または同じ抗原を指向する先行治療レジメンとどのような干渉も持たない新規アプローチの開発は、この分野において進歩であると思われる。
【0009】
先行技術から、ＣＤ１９は、Ａｂ結合に際して容易に内部移行することができること（Ｐｕｌｃｚｙｎｓｋｉ Ｓ Ｂｌｏｏｄ． １９９３， ８１（６）：１５４９－５７）、及び腫瘍細胞のＣＤ１９発現の喪失は、ＣＤ１９標的指向型Ｔ細胞で治療された患者において頻発するエスケープ機構であること（Ｇｒｕｐｐ ＳＡ， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ２０１３ Ａｐｒ １８；３６８（１６）：１５０９－１５１８）が知られている。ＣＤ１９及びＣＤ１２３による二重標的指向が、ＣＤ１９指向型免疫療法後の抗原喪失再発を阻止することが記載されている（Ｒｕｅｌｌａ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ． ２０１６ Ｏｃｔ ３；１２６（１０）：３８１４－３８２６）が、この概念は、複数の標的の組み合わせを用いる。
【0010】
本発明は、ＣＤ１９が、モノクローナル抗ＣＤ１９抗体タファシタマブ（ＭＯＲ２０８）を用いた治療後に、依然として標的となり得るという驚くべき知見に基づく。したがって、別の、任意選択で異なる、抗ＣＤ１９部分を、タファシタマブ治療後に投与することが可能である。詳細には、本開示の発明者らは、驚いたことに、タファシタマブとＣＤ１９指向型ＣＡＲ－Ｔ細胞（ＣＡＲＴ１９）の間に機能的干渉が存在しないことを見出した。この知見は、Ｌ－ＭＩＮＤ臨床試験の一部としてのタファシタマブを用いた先行する処置後、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ細胞療法により達成された、再発及び難治性ＤＬＢＣＬ患者において寛解の持続が示されるという未発表の症例研究により支持される。
【発明の概要】
【0011】
開示されるのは、患者に自家Ｔ細胞を含む組成物を投与することを含む、血液癌を治療するための方法及び組成物であり、この自家Ｔ細胞は、この血液癌に特異的である抗原に対して特異的に結合する組換え受容体を発現し、この患者は、以前に抗ＣＤ１９抗体を含む組成物で治療されており、この抗体は、以下を含む
ｉ）配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域、または
ｉｉ）配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖、または
ｉｉｉ）配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖、または
ｉｖ）タファシタマブ。
ｉ）配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域、または
ｉｉ）配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖、または
ｉｉｉ）配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖、または
ｉｖ）タファシタマブ。
【0012】
より詳細には、１つの実施形態は、ＣＤ１９＋血液癌を治療するための方法及び化合物に関する。詳細には、この血液癌に特異的な抗原は、ヒトＣＤ１９である。好ましくは、ＣＤ１９＋血液癌は、ＤＬＢＣＬである。別の好適な実施形態において、ＤＬＢＣＬは、再発または難治性（Ｒ／Ｒ）ＤＬＢＣＬである。
【0013】
１つの実施形態において、組換え受容体を発現する自家Ｔ細胞は、ＣＡＲ－Ｔ細胞である。１つの実施形態において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＣＤ２０またはＣＤ１９を指向する。好適な実施形態において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＣＤ１９を指向する。より詳細には、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＣＤ１９を指向し、アキシカブタゲン－シロロイセル（ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標））、チサゲンレクルユーセル（ＫＹＭＲＩＡＨ（登録商標））、リソカブタゲン・マラルユーセル（ＪＣＡＲ０１７）、及びＵＣＡＲＴ１９の群から選択される。
【0014】
詳細には、患者においてがん治療に使用するためのＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞が開示され、この患者は、抗ＣＤ１９抗体で先行して治療された。
【0015】
より詳細には、１つの実施形態は、患者においてがん治療に使用するためのＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞に関し、この患者は、タファシタマブを含む組成物で先行して治療された。特定の実施形態において、患者においてがん治療に使用するためのチサゲンレクルユーセルＣＡＲ－Ｔ細胞が開示され、この患者は、タファシタマブを含む組成物で先行して治療された。特定の実施形態は、患者においてＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬの治療に使用するためのＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞に関し、この患者は、タファシタマブを含む組成物で先行して治療された。別の態様は、患者においてＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬの治療に使用するためのＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞に関し、この患者は、タファシタマブ及びレナリドミドを含む併用療法で先行して治療された。ある特定の実施形態において、患者においてＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬの治療に使用するためのチサゲンレクルユーセルＣＡＲ－Ｔ細胞が開示され、この患者は、タファシタマブを含む組成物で先行して治療された。別の態様において、患者においてＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬの治療に使用するためのチサゲンレクルユーセルＣＡＲ－Ｔ細胞が開示され、この患者は、タファシタマブ及びレナリドミドを含む併用療法で先行して治療された。
【図面の簡単な説明】
【0016】
【図1】ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞あり及びなしの場合のＪｅｋｏ－１細胞株（Ａ）に対するタファシタマブの細胞毒性。ＮＫ細胞の存在下または不在下、ＣＤ１９＋、ルシフェラーゼ＋Ｊｅｋｏ細胞を様々な濃度のタファシタマブとともにインキュベートして２４時間後に、細胞毒性を評価した。ＮＫ細胞の存在下、タファシタマブは、有意に高くなった抗腫瘍細胞毒性を実証する。活性は、２４時間後の生物発光撮影により特定した。（ｎ＝３の独立実験、データは、Ｎａｌｍ－６細胞株及びＬｙ７細胞株（Ｂ及びＣ）を標的とするものと一致ししていた。
【図2】クローンＦＭＣ６３（ＣＡＲＴ１９のＣＤ１９結合ドメイン）とタファシタマブは、ＣＤ１９結合について競合する。Ｊｅｋｏ細胞を２または０．５ｍｇ／ｍＬのタファシタマブで４時間処理した後、ＦＭＣ６３抗ＣＤ１９抗体を用いてフローサイトメトリーを行った。大幅に低下したＣＤ１９シグナルがフローサイトメトリーにより観察され、タファシタマブとＦＭＣ６３が結合に関して直接競合することを示す。
【図3】ＣＡＲＴ１９は、モノクローナル抗ＣＤ１９抗体タファシタマブの存在下、強力な抗原特異的細胞毒性を示す。ルシフェラーゼ陽性、ＣＤ１９＋Ｊｅｋｏ細胞（Ａ）を、様々な濃度のタファシタマブとともにインキュベートし、次いで、３時間後にＣＡＲＴ１９細胞を、示されるとおりの様々なＥ：Ｔ比で加えた。活性は、２４時間後の生物発光撮影により特定した（ｎ＝３の独立実験）。Ｌｙ７またはＮａｌｍ－６細胞株（Ｂ及びＣ）を用いた場合と一致した結果が得られた。
【図4】ＣＡＲＴ１９細胞は、抗ＣＤ１９抗体タファシタマブの存在下、顕著な抗原特異的脱顆粒化及びサイトカイン産生を示し続ける。ＣＡＲＴ１９細胞または形質導入していないＴ細胞（ＵＴＤ）を、１：５比でＪｅｋｏとともに（タファシタマブを用いた前処理ありまたはなしで）、ならびにＣＤ２８、ＣＤ４９ｄ、及びモネンシンの存在下で（標準脱顆粒化法に従って）インキュベートする場合、ＣＡＲＴ１９は、ＣＤ１９がモノクローナル抗体と結合するにもかかわらず同様なレベルの脱顆粒化及びサイトカイン産生を示し続ける（ｎ＝２の独立実験）。ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＮＦγ、ＩＬ－２、及びＭＩＰ１ｂサイトカイン産生レベルは、タファシタマブの有無の間で差がなかった（データは示さず）。
【図5】ＣＡＲＴ１９細胞は、タファシタマブの存在によって損なわれることのない顕著な抗原特異的増殖を示す。タファシタマブの存在下または不在下、ＣＡＲＴ１９またはＵＴＤを、１：１比でＣＤ１９＋Ｊｅｋｏ細胞と同時培養した場合、ＣＡＲＴ１９は、ＣＤ１９がタファシタマブによりブロックされた場合と差がない顕著な抗原特異的増殖を示したが、ＵＴＤは示さなかった。
【図6】ＤＬＢＣＬ症例研究：抗ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ細胞療法は、タファシタマブ＋レナリドミド後に実行可能である
【図7】－１４日目、ＮＧＳマウスにＪｅＫｏ－１細胞を注射して、腫瘍を誘導した。－８日目、マウスを、タファシタマブ群（１０匹）とＰＢＳ群（４匹、Δ）に無作為に分けた。タファシタマブ群には、１０ｍｇ／ｋｇで３回／週間のタファシタマブをｉ．ｐ．注射で投与した。－１日目、タファシタマブを投与されたマウスを、タファシタマブ継続（○）またはタファシタマブ中止（□）群に無作為に分けた。０日目、３群の全てのマウスに、２．５×１０６のＣＡＲＴ１９細胞を投与した（ＩＶ）。タファシタマブ継続群は、タファシタマブ中止群またはＰＢＳ対照に比べて低下した生存度を示した（＊＊ｐ＝０．００５、ログランク検定、継続対中止、または継続対ＰＢＳ、ＰＢＳ群とタファシタマブ中止群の間には有意差なし）。
【図8】－１４日目、ＮＧＳマウスにＪｅＫｏ－１細胞を注射して、腫瘍を誘導した。－８日目、マウスを、タファシタマブ群（１０匹）とＰＢＳ群（４匹、Δ）に無作為に分けた。タファシタマブ群には、１０ｍｇ／ｋｇで３回／週間のタファシタマブをｉｐ注射で投与した。－１日目、タファシタマブを投与されたマウスを、タファシタマブ継続（○）またはタファシタマブ中止（□）群に無作為に分けた。０日目、３群の全てのマウスに、２．５×１０６のＣＡＲＴ１９細胞を投与した（ＩＶ）。（Ａ）タファシタマブ継続群は、タファシタマブ中止群またはＰＢＳ対照に比べて高い腫瘍量を示した（＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、二元配置分散分析、継続対中止、または継続対ＰＢＳ）。（Ｂ）タファシタマブ中止群とＰＢＳ群の間に差は観察されなかった（ｎ．ｓ．有意ではない、二元配置分散分析、中止対ＰＢＳ）。
【発明を実施するための形態】
【0017】
定義
「抗体」という用語は、任意のアイソタイプ、例えば、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＥを含むモノクローナル抗体を意味する。ＩｇＧ抗体は、２本の同一重鎖及び２本の同一軽鎖で構成され、これらはジスルフィド結合により結合している。重鎖及び軽鎖はそれぞれ、定常領域及び可変領域を有する。各可変領域は、「相補性決定領域」（「ＣＤＲ」）または「超可変領域」と呼ばれるセグメントを３つ有し、これらが、抗原のエピトープとの結合を主に担っている。これらセグメントは、Ｎ末端から順に番号付けて、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３と称する。ＣＤＲ外側の可変領域のより高度に保存された部分は、「フレームワーク領域」と呼ばれる。「抗体断片」は、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２断片、または他の断片を意味し、断片は少なくとも１本の可変重鎖または軽鎖を含んでおり、各鎖は、ＣＤＲ及びフレームワーク領域を有する。
「抗体」という用語は、任意のアイソタイプ、例えば、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＥを含むモノクローナル抗体を意味する。ＩｇＧ抗体は、２本の同一重鎖及び２本の同一軽鎖で構成され、これらはジスルフィド結合により結合している。重鎖及び軽鎖はそれぞれ、定常領域及び可変領域を有する。各可変領域は、「相補性決定領域」（「ＣＤＲ」）または「超可変領域」と呼ばれるセグメントを３つ有し、これらが、抗原のエピトープとの結合を主に担っている。これらセグメントは、Ｎ末端から順に番号付けて、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３と称する。ＣＤＲ外側の可変領域のより高度に保存された部分は、「フレームワーク領域」と呼ばれる。「抗体断片」は、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２断片、または他の断片を意味し、断片は少なくとも１本の可変重鎖または軽鎖を含んでおり、各鎖は、ＣＤＲ及びフレームワーク領域を有する。
【0018】
「ＶＨ」は、抗体または抗体断片の免疫グロブリン重鎖の可変領域を示す。「ＶＬ」は、抗体または抗体断片の免疫グロブリン軽鎖の可変領域を示す。
【0019】
「ＣＤ１９」という用語は、ＣＤ１９として知られるタンパク質を示し、この用語には以下の同義語が存在する：Ｂ４、Ｂ－リンパ球抗原ＣＤ１９、Ｂ－リンパ球表面抗原Ｂ４、ＣＶＩＤ３、分化抗原ＣＤ１９、ＭＧＣ１２８０２、及びＴ－細胞表面抗原Ｌｅｕ－１２。ヒトＣＤ１９（ＵｎｉＰｒｏｔ－Ｐ１５３９１）は、以下のアミノ酸配列を有する：
ＭＰＰＰＲＬＬＦＦＬＬＦＬＴＰＭＥＶＲＰＥＥＰＬＶＶＫＶＥＥＧＤＮＡＶＬＱＣＬＫＧＴＳＤＧＰＴＱＱＬＴＷＳＲＥＳＰＬＫＰＦＬＫＬＳＬＧＬＰＧＬＧＩＨＭＲＰＬＡＩＷＬＦＩＦＮＶＳＱＱＭＧＧＦＹＬＣＱＰＧＰＰＳＥＫＡＷＱＰＧＷＴＶＮＶＥＧＳＧＥＬＦＲＷＮＶＳＤＬＧＧＬＧＣＧＬＫＮＲＳＳＥＧＰＳＳＰＳＧＫＬＭＳＰＫＬＹＶＷＡＫＤＲＰＥＩＷＥＧＥＰＰＣＬＰＰＲＤＳＬＮＱＳＬＳＱＤＬＴＭＡＰＧＳＴＬＷＬＳＣＧＶＰＰＤＳＶＳＲＧＰＬＳＷＴＨＶＨＰＫＧＰＫＳＬＬＳＬＥＬＫＤＤＲＰＡＲＤＭＷＶＭＥＴＧＬＬＬＰＲＡＴＡＱＤＡＧＫＹＹＣＨＲＧＮＬＴＭＳＦＨＬＥＩＴＡＲＰＶＬＷＨＷＬＬＲＴＧＧＷＫＶＳＡＶＴＬＡＹＬＩＦＣＬＣＳＬＶＧＩＬＨＬＱＲＡＬＶＬＲＲＫＲＫＲＭＴＤＰＴＲＲＦＦＫＶＴＰＰＰＧＳＧＰＱＮＱＹＧＮＶＬＳＬＰＴＰＴＳＧＬＧＲＡＱＲＷＡＡＧＬＧＧＴＡＰＳＹＧＮＰＳＳＤＶＱＡＤＧＡＬＧＳＲＳＰＰＧＶＧＰＥＥＥＥＧＥＧＹＥＥＰＤＳＥＥＤＳＥＦＹＥＮＤＳＮＬＧＱＤＱＬＳＱＤＧＳＧＹＥＮＰＥＤＥＰＬＧＰＥＤＥＤＳＦＳＮＡＥＳＹＥＮＥＤＥＥＬＴＱＰＶＡＲＴＭＤＦＬＳＰＨＧＳＡＷＤＰＳＲＥＡＴＳＬＧＳＱＳＹＥＤＭＲＧＩＬＹＡＡＰＱＬＲＳＩＲＧＱＰＧＰＮＨＥＥＤＡＤＳＹＥＮＭＤＮＰＤＧＰＤＰＡＷＧＧＧＧＲＭＧＴＷＳＴＲ（配列番号１３）。ヒトＣＤ１９のバリアント（例えば、スプライスバリアント、遺伝子多型、及びＳＮＰ）も、本出願に包含される。
ＭＰＰＰＲＬＬＦＦＬＬＦＬＴＰＭＥＶＲＰＥＥＰＬＶＶＫＶＥＥＧＤＮＡＶＬＱＣＬＫＧＴＳＤＧＰＴＱＱＬＴＷＳＲＥＳＰＬＫＰＦＬＫＬＳＬＧＬＰＧＬＧＩＨＭＲＰＬＡＩＷＬＦＩＦＮＶＳＱＱＭＧＧＦＹＬＣＱＰＧＰＰＳＥＫＡＷＱＰＧＷＴＶＮＶＥＧＳＧＥＬＦＲＷＮＶＳＤＬＧＧＬＧＣＧＬＫＮＲＳＳＥＧＰＳＳＰＳＧＫＬＭＳＰＫＬＹＶＷＡＫＤＲＰＥＩＷＥＧＥＰＰＣＬＰＰＲＤＳＬＮＱＳＬＳＱＤＬＴＭＡＰＧＳＴＬＷＬＳＣＧＶＰＰＤＳＶＳＲＧＰＬＳＷＴＨＶＨＰＫＧＰＫＳＬＬＳＬＥＬＫＤＤＲＰＡＲＤＭＷＶＭＥＴＧＬＬＬＰＲＡＴＡＱＤＡＧＫＹＹＣＨＲＧＮＬＴＭＳＦＨＬＥＩＴＡＲＰＶＬＷＨＷＬＬＲＴＧＧＷＫＶＳＡＶＴＬＡＹＬＩＦＣＬＣＳＬＶＧＩＬＨＬＱＲＡＬＶＬＲＲＫＲＫＲＭＴＤＰＴＲＲＦＦＫＶＴＰＰＰＧＳＧＰＱＮＱＹＧＮＶＬＳＬＰＴＰＴＳＧＬＧＲＡＱＲＷＡＡＧＬＧＧＴＡＰＳＹＧＮＰＳＳＤＶＱＡＤＧＡＬＧＳＲＳＰＰＧＶＧＰＥＥＥＥＧＥＧＹＥＥＰＤＳＥＥＤＳＥＦＹＥＮＤＳＮＬＧＱＤＱＬＳＱＤＧＳＧＹＥＮＰＥＤＥＰＬＧＰＥＤＥＤＳＦＳＮＡＥＳＹＥＮＥＤＥＥＬＴＱＰＶＡＲＴＭＤＦＬＳＰＨＧＳＡＷＤＰＳＲＥＡＴＳＬＧＳＱＳＹＥＤＭＲＧＩＬＹＡＡＰＱＬＲＳＩＲＧＱＰＧＰＮＨＥＥＤＡＤＳＹＥＮＭＤＮＰＤＧＰＤＰＡＷＧＧＧＧＲＭＧＴＷＳＴＲ（配列番号１３）。ヒトＣＤ１９のバリアント（例えば、スプライスバリアント、遺伝子多型、及びＳＮＰ）も、本出願に包含される。
【0020】
「ＭＯＲ００２０８」、「ＭＯＲ２０８」、「ＸｍＡｂ５５７４」、または「タファシタマブ」とは、抗ＣＤ１９抗体である。ＶＨ及びＶＬドメインのアミノ酸配列を、それぞれ、配列番号７及び配列番号８に示す。ＭＯＲ２０８重鎖Ｆｃ領域のアミノ酸配列は、以下のとおりである：
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号９）。
ＭＯＲ２０８軽鎖Ｆｃ領域のアミノ酸配列は、以下のとおりである：
ＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１０）。ＭＯＲ２０８抗体は、米国特許出願番号第１２／３７７，２５１号（これは、そのまま全体が参照として援用される）に、４Ｇ７ Ｈ１．５２ Ｈｙｂｒｉｄ Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／４Ｇ７ Ｌ１．１５５という名の抗体として記載されており（その後、ＭＯＲ００２０８と命名）、配列は以下のとおりである：
＞４Ｇ７ Ｈ１．５２ Ｈｙｂｒｉｄ Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１）
＞４Ｇ７ Ｌ１．１５５
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号９）。
ＭＯＲ２０８軽鎖Ｆｃ領域のアミノ酸配列は、以下のとおりである：
ＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１０）。ＭＯＲ２０８抗体は、米国特許出願番号第１２／３７７，２５１号（これは、そのまま全体が参照として援用される）に、４Ｇ７ Ｈ１．５２ Ｈｙｂｒｉｄ Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／４Ｇ７ Ｌ１．１５５という名の抗体として記載されており（その後、ＭＯＲ００２０８と命名）、配列は以下のとおりである：
＞４Ｇ７ Ｈ１．５２ Ｈｙｂｒｉｄ Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１）
＞４Ｇ７ Ｌ１．１５５
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）
【0021】
「投与された」または「投与」は、注射可能な形式、例えば、静脈内、筋肉内、皮内、もしくは皮下経路による、または粘膜経路、例えば、鼻スプレーもしくは吸入用エーロゾルとしての、または経口摂取可能な液剤、カプセル剤、もしくは錠剤としての薬物送達を含むが、これらに限定されない。好ましくは、投与は、注射可能な形式による。
【0022】
「キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）」という用語は、本明細書中使用される場合、例えば、改変Ｔ細胞受容体、キメラＴ細胞受容体、またはキメラ免疫受容体を示すことができ、定義された特異性を特定の免疫エフェクター細胞上に接合した改変受容体を包含することができる。ＣＡＲを用いることで、モノクローナル抗体の特異性をＴ細胞に付与し、それにより、例えば、養子細胞療法で使用するため、多数の特異的Ｔ細胞を生成させることを可能にできる。具体的実施形態において、ＣＡＲは、細胞の特異性を、例えば、腫瘍関連抗原に指向させる。一部の実施形態において、ＣＡＲは、細胞内活性化ドメイン、膜貫通ドメイン、及び腫瘍関連抗原結合領域を含む細胞外ドメインを含む。一部の態様において、ＣＡＲは、モノクローナル抗体由来のＦＭＣ６３一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）がヒンジリンカーＣＤ８ｈ、膜貫通ドメインＣＤ８ＴＭ、及びシグナル伝達エンドドメイン４１ＢＢζと融合した融合物を含む。ＣＡＲ設計の特異性は、抗体断片（例えば、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、ＶＨＨ、ｓｃＦａｂ）、受容体のリガンド（例えば、ペプチド）、またはデクチンに由来する場合がある。具体的実施形態において、Ｂ細胞系統分子、ＣＤ１９に特異的なＣＡＲを用いることにより、Ｔ細胞の特異性を再指示することにより、悪性Ｂ細胞を標的とすることができる。ある特定の場合において、ＣＡＲは、さらなる共刺激シグナル伝達用ドメインを含み、ドメインは、例えば、ＣＤ３ζ、ＦｃＲ、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ１３７、ＤＡＰ１０、４１ＢＢζ、及び／またはＯＸ４０であるが、これらに限定されない。場合によっては、分子を、ＣＡＲと同時発現させることができ、そのような分子として、共刺激分子、撮影用レポーター遺伝子（例えば、ポジトロン断層撮影用）、プロドラッグの添加に際しＴ細胞を条件に応じて切除する遺伝子産物、ホーミング受容体、サイトカイン、及びサイトカイン受容体が挙げられる。
【0023】
化合物または併用物の「治療上有効量」は、所定の疾患または障害及びその合併症の臨床病態を、治癒、軽減、または部分的に抑止するのに十分な量を示す。特定の治療目的に関して有効である量は、疾患または損傷の重篤度、ならびに対象の体重及び全般的な状態に依存することになる。当然ながら、適切な投薬量の決定は、常用実験を用いて、値の行列を構築し及び行列の異なる時点で検査することにより達成可能であり、これらは全て、熟練した医師または臨床科学者の通常技能の範囲内にある。
【0024】
「血液癌」という用語は、造血起源の組織における異常細胞成長及び／または増殖が関与する血液由来の腫瘍及び疾患または障害、例えば、リンパ腫、白血病、及び骨髄腫を含む。
【0025】
非ホジキンリンパ腫（「ＮＨＬ」）とは、リンパ球を起源とする不均質悪性腫瘍である。米国では、その発生率は６５，０００例／年、及び死亡数は約２０，０００と推定されている（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ， ２００６；及びＳＥＥＲ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ Ｒｅｖｉｅｗ）。この疾患は、全ての年代で生じる可能性があるが、一般的な発症は、４０歳を超えた成人で始まり、発生率は年齢とともに上昇する。ＮＨＬは、リンパ節、血液、骨髄、及び脾臓において蓄積するリンパ球のクローン増殖を特徴とするが、主要な臓器はどれでも関与する可能性がある。病理学者及び医師が使用している現在の分類体系は、世界保健機構（ＷＨＯ）腫瘍分類であり、これは、ＮＨＬを、前駆体及び成熟したＢ細胞またはＴ細胞新生物で整理する。ＰＤＱは、現在、ＮＨＬを臨床試験への参加に関して緩徐進行性または侵襲性に分けている。緩徐進行性ＮＨＬ群は、主に、濾胞性サブタイプ、小リンパ球性リンパ腫、ＭＡＬＴ（粘膜関連リンパ組織）、及び辺縁帯で構成される；緩徐進行性は、新規に診断されたＢ細胞ＮＨＬ患者の約５０％を占める。侵襲性ＮＨＬは、原発性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＬ、「ＤＬＢＣＬ」、またはＤＬＣＬ）（新規に診断された患者全体のうち４０％はびまん性大細胞型リンパ腫を有する）、バーキット、及びマントル細胞リンパ腫（「ＭＣＬ」）という組織学的診断を受けた患者を含む。併用化学療法に最も一般的に使用される作用剤として、シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン（ＣＶＰ）；またはシクロホスファミド、アドリアマイシン、ビンクリスチン、プレドニゾン（ＣＨＯＰ）が挙げられる。患者の約７０％～８０％は、彼らの最初の化学療法に反応し、寛解期間は約２～３年間継続する。最終的に、患者の大半は、再発する。抗ＣＤ２０抗体であるリツキシマブの発見及び臨床使用は、反応及び生存率に大幅な改善をもたらしてきた。大部分の患者について現在の標準治療は、リツキシマブ＋ＣＨＯＰ（Ｒ－ＣＨＯＰ）またはリツキシマブ＋ＣＶＰ（Ｒ－ＣＶＰ）である。リツキシマブ療法は、複数種のＮＨＬにおいて有効であることが示されてきており、現在、緩徐進行性（濾胞性リンパ腫）及び侵襲性ＮＨＬ（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）の両方について第一選択処置として承認されている。しかしながら、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体（ｍＡｂ）には顕著な制限が存在し、制限として、一次耐性（再発型緩徐進行性患者において５０％の反応）、獲得耐性（再治療に際して５０％の反応率）、希な完全奏功（再発集団において２％の完全奏功率）、及び連続パターンの再発が挙げられる。最後に、多くのＢ細胞は、ＣＤ２０を発現せず、したがって、多くのＢ細胞障害は、抗ＣＤ２０抗体療法を用いて治療することができない。
【0026】
慢性リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）（別名「慢性リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ）」または「ＣＬＬ」）は、Ｂリンパ球の異常蓄積により引き起こされる成人白血病の１種である。ＣＬＬでは、悪性リンパ球は、正常かつ成熟しているように見える場合があるが、それらは感染に有効に対処することができない。ＣＬＬは、成人における白血病の最も一般的な形態である。男性は女性の２倍、ＣＬＬを発症する可能性が高い。しかしながら、重要なリスクファクターは、年齢である。新規症例の７５％超は、５０歳を超える患者で診断される。１０，０００を超える症例が、毎年診断され、死亡率は、１年で約５，０００例である（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ， ２００６；及びＳＥＥＲ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ Ｒｅｖｉｅｗ）。ＣＬＬは、不治の病であるが、その進行はほとんどの場合緩徐である。ＣＬＬである人の多くは、長年にわたり正常で活動的な人生を送る。その発症が緩徐であるため、初期段階のＣＬＬは、一般に、治療されない。初期ＣＬＬ介入が生存期間も生活の質も改善しないと考えられているためである。その代わり、状態が経時的にモニタリングされる。初期ＣＬＬ治療は、正確な診断及び疾患の進行に応じて変化する。ＣＬＬ治療に使用される作用剤は多数存在する。併用化学療法レジメン、例えば、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、及びリツキシマブ）、ならびにＢＲ（イブルチニブ及びリツキシマブ）は、新規診断ＣＬＬ及び再発ＣＬＬの両方に有効である。同種骨髄（幹細胞）移植は、そのリスクを理由に、第一選択処置として使用されることは希である。
【0027】
別の種類の白血病は、小リンパ球性リンパ腫（「ＳＬＬ」）であり、これは、ＣＬＬ診断に必要とされるクローンリンパ球増加症を欠いているが、それ以外の病理学的及び免疫表現性特徴は共通する変異型ＣＬＬとみなされる（Ｃａｍｐｏ ｅｔ ａｌ．， ２０１１）。ＳＬＬの定義は、リンパ節腫大及び／または脾腫の存在を必要とする。その上、末梢血中のＢリンパ球数は、５Ｅ＋０９／Ｌを超えてはならない。ＳＬＬでは、診断は、いつでも可能な限りリンパ節生検の病理組織学的評価により確認されなければならない（Ｈａｌｌｅｋ ｅｔ ａｌ．， ２００８）。ＳＬＬの発生率は、米国においてＣＬＬの約２５％である（Ｄｏｒｅｓ ｅｔ ａｌ．， ２００７）。
【0028】
別の種類の白血病は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、別名急性リンパ性白血病である。ＡＬＬは、骨髄における悪性及び未熟白血球（別名リンパ芽球）の過剰産生及び連続増殖を特徴とする。「急性」は、循環リンパ球（「芽球」）が未分化、未熟状態であること、及び疾患が急速に進行し、未処置で放置された場合に平均余命が数週間～数ヶ月であることを示す。
【0029】
「対象」または「患者」は、本文脈で使用される場合、任意の哺乳類を示し、哺乳類として、齧歯類、例えば、マウスまたはラット、及び霊長類、例えば、カニクイザル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）、アカゲザル（Ｍａｃａｃａ ｍｕｌａｔｔａ）、またはヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）が挙げられる。好ましくは、対象または患者は、霊長類、特に好ましくはヒトである。
【0030】
「併用」または「薬学的併用」という用語は、１つの治療を別の治療に加えて投与することを示す。そのため、「と併用して」は、同時（例えば、同時発生的）及び任意の順序での連続投与を含む。限定ではなく例として、第一治療（例えば、抗ＣＤ１９抗体などの作用剤）を、第二治療（例えば、レナリドミドなどの薬学的作用剤）の投与の前（例えば、１分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、または１２週間前）、同時に、または後（例えば、１分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、または１２週間、またはそれより後）に、患者に投与することができる。
【0031】
「逐次併用」または「逐次治療併用」という用語は、先行治療が完了した後に異なる治療を投与することを示す。追加治療を、２つの治療の間に含めることが可能である。例として、及び本明細書中開示されるとおりの実施形態として、逐次併用は、本明細書中開示されるとおりの抗ＣＤ１９抗体を含む先行治療から患者が再発を生じた後またはそのような先行治療に対して患者が治療抵抗性である場合に、当該患者を、ＣＤ１９を指向するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞で治療することを示す。ある実施形態において、逐次併用の先行治療または第一治療は、第二の異なる治療が投与される、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、または１２週間前、あるいはそれより前に完了している。
【0032】
「サリドマイド類似体」として、サリドマイド自身、レナリドミド（ＣＣ－５０１３、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（商標））、ポマリドミド（ＣＣ４０４７、Ａｃｔｉｍｉｄ（商標））、ならびにＷＯ２００２０６８４１４及びＷＯ２００５０１６３２６に開示される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。ＷＯ２００２０６８４１４及びＷＯ２００５０１６３２６は、そのまま全体が参照として援用される。この用語は、骨格としてサリドマイド構造を用いる化学合成化合物（例えば、側鎖が付加されている、またはそのような基が親構造から削除されてしまっている）を示す。類似体は、例えば、アルキル鎖の長さ、分子断片、１つまたは複数の官能基、またはイオン化の際の電荷における違いなどにより、サリドマイド及びその代謝産物化合物とは、構造が異なっている。「サリドマイド類似体」という用語は、サリドマイドの代謝産物も含む。サリドマイド類似体は、それぞれの化合物のＳ及びＲ鏡像異性体のラセミ混合物、ならびに個別のＳ鏡像異性体またはＲ鏡像異性体を含む。ラセミ混合物が好適である。サリドマイド類似体は、レナリドミドなどの化合物を含み、レナリドミドは、以下の構造を有する：
【化1】
【0033】
「再発」という用語は、本明細書中使用される場合、例えばある治療を用いた先行処置、例えば、がん治療後の初期反応期間（例えば、完全奏功または部分奏功）後の疾患（例えば、がん）の再出現を示す。より一般的には、ある実施形態において、反応（例えば、完全奏功または部分奏功）には、検出可能なＭＲＤ（微小残存病変）の不在が関与する可能性がある。ある実施形態において、初期反応期間は、少なくとも１、２、３、４、５、または６日間；少なくとも１、２、３、または４週間；少なくとも１、２、３、４、６、８、１０、または１２カ月間；あるいは少なくとも１、２、３、４、または５年間継続する。
【0034】
「難治性」は、本明細書中使用される場合、治療に反応しない疾患、例えば、がんを示す。複数の実施形態において、難治性がんは、治療前からまたは治療の開始時において、治療に対して耐性である可能性がある。他の実施形態において、難治性がんは、治療中に耐性になる可能性がある。難治性がんは、耐性がんとも呼ばれる。
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【0035】
様々な態様において、本発明は、本明細書中記載されるとおりの患者においてがんの治療に使用するための、開示される抗体またはＣＡＲのいずれかをコードする核酸配列に関する。
【実施例】
【0036】
実験に使用したＣＡＲＴ１９細胞は、第二世代ＣＤ１９ＣＡＲ構築物（ＣＤ１９結合ドメインとしてクローンＦＭＣ６３、ＦＭＣ６３－ＣＤ８ｈ－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢζ、チサゲンレクルユーセルに使用されるＦＤＡ承認構築物と同様）を用いて健康なドナーＴ細胞にレンチウイルス形質導入を行うことで生成させた。正常ドナーから単離したＴ細胞を、Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｄｙｎａｂｅａｄｓ ＣＤ３／ＣＤ２８（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｏｓｌｏ、Ｎｏｒｗａｙ）を１：３の比（細胞：ビーズ）で用いて刺激し、次いで、刺激から２４時間後に、ＭＯＩ３．０で、レンチウイルス粒子を用いて形質導入した。６日目に、磁気ビーズの除去及びフローサイトメトリーによるＴ細胞のＣＡＲ１９発現の評価を行った。８日目に、ＣＡＲＴ細胞を収集し、将来の実験用に凍結保存した。ＣＡＲＴ細胞は、各実験で指定されるとおり、それらを実験で使用する６～１２時間前にＴ細胞培地中で解凍及び安置した。
【0037】
実施例１
タファシタマブまたはＣＡＲＴ１９細胞の機能活性を、ＣＤ１９陽性標的細胞株、Ｊｅｋｏ（マントル細胞リンパ腫）、Ｌｙ７（ＤＬＢＣＬ）、及びＮａｌｍ－６（ＡＬＬ）で試験した。細胞株は、元はＡＴＣＣまたはＤＳＭＺから入手したものであった。細胞株に、ルシフェラーゼ（ホタル／ＥＧＦＰ、ＣＢＧ／ＥＧＦＰ、またはＣＢＲ／ＥＧＦＰ）を形質導入し、次いで選別して、９９％超の陽性の集団を得た。２４時間ＡＤＣＣアッセイ（タファシタマブ漸増＋ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞；図１）及びＴ細胞細胞毒性アッセイ（ＣＡＲＴ１９、Ｅ：Ｔ漸増；データは示さず）では、試験した全ての細胞株で、両治療について明確な活性が観察された。殺傷アッセイは、標準プロトコルに従って行った（ＣａｏＬ－Ｆ ｅｔ ａｌ． Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ａ， ２０１０， ｖｏｌ． ７７ ６ （ｐｇ．５３４－５４５）。手短に述べると、ＮＫ細胞存在下または不在下で、ＣＤ１９＋のルシフェラーゼ＋標的細胞に、様々な濃度のタファシタマブを加えたインキュベーションの２４時間後に、細胞毒性を評価した。
タファシタマブまたはＣＡＲＴ１９細胞の機能活性を、ＣＤ１９陽性標的細胞株、Ｊｅｋｏ（マントル細胞リンパ腫）、Ｌｙ７（ＤＬＢＣＬ）、及びＮａｌｍ－６（ＡＬＬ）で試験した。細胞株は、元はＡＴＣＣまたはＤＳＭＺから入手したものであった。細胞株に、ルシフェラーゼ（ホタル／ＥＧＦＰ、ＣＢＧ／ＥＧＦＰ、またはＣＢＲ／ＥＧＦＰ）を形質導入し、次いで選別して、９９％超の陽性の集団を得た。２４時間ＡＤＣＣアッセイ（タファシタマブ漸増＋ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞；図１）及びＴ細胞細胞毒性アッセイ（ＣＡＲＴ１９、Ｅ：Ｔ漸増；データは示さず）では、試験した全ての細胞株で、両治療について明確な活性が観察された。殺傷アッセイは、標準プロトコルに従って行った（ＣａｏＬ－Ｆ ｅｔ ａｌ． Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ａ， ２０１０， ｖｏｌ． ７７ ６ （ｐｇ．５３４－５４５）。手短に述べると、ＮＫ細胞存在下または不在下で、ＣＤ１９＋のルシフェラーゼ＋標的細胞に、様々な濃度のタファシタマブを加えたインキュベーションの２４時間後に、細胞毒性を評価した。
【0038】
実施例２
タファシタマブとＣＡＲの間に直接ＣＤ１９結合競合がある場合に、観察されたＣＡＲＴ１９活性がタファシタマブによる影響を受けている可能性があるかどうかを調べた。最初にその様な結合競合について試験するため、ＣＤ１９＋細胞株であるＮａｌｍ－６またはＪｅｋｏを、２または０．５ｍｇ／ｍＬのタファシタマブとともにインキュベートして、受容体を飽和させた。その後のＦＭＣ６３抗体（ＣＡＲＴ１９と同じＣＤ１９結合ドメインを保有）を用いたフローサイトメトリー分析では、ＣＤ１９発現を検出することができなかったので、ＦＭＣ６３とタファシタマブの間の直接結合競合が示された（図２）。ＣＡＲＴ１９細胞エフェクター機能に対するその様な結合競合の潜在的影響が何かあるかを調べるため、タファシタマブを、濃度を上げながら、標的細胞（ＣＤ１９＋細胞株、Ｊｅｋｏ、Ｌｙ７、またはＮａｌｍ－６）とともにインキュベートし、次いでＣＡＲＴ１９細胞を、異なるエフェクター：標的比（０．１：１～１０：１）で加え、他のエフェクター細胞は細胞培養物に加えなかった。タファシタマブ、すなわちＣＤ１９抗原との結合の存在は、抗原特異的殺傷（図３）、脱顆粒化（図４）、ＣＡＲＴ１９細胞のサイトカイン産生または抗原特異的増殖（図５）などの重要なＣＡＲＴ細胞エフェクター機能に影響を及ぼさなかった。
タファシタマブとＣＡＲの間に直接ＣＤ１９結合競合がある場合に、観察されたＣＡＲＴ１９活性がタファシタマブによる影響を受けている可能性があるかどうかを調べた。最初にその様な結合競合について試験するため、ＣＤ１９＋細胞株であるＮａｌｍ－６またはＪｅｋｏを、２または０．５ｍｇ／ｍＬのタファシタマブとともにインキュベートして、受容体を飽和させた。その後のＦＭＣ６３抗体（ＣＡＲＴ１９と同じＣＤ１９結合ドメインを保有）を用いたフローサイトメトリー分析では、ＣＤ１９発現を検出することができなかったので、ＦＭＣ６３とタファシタマブの間の直接結合競合が示された（図２）。ＣＡＲＴ１９細胞エフェクター機能に対するその様な結合競合の潜在的影響が何かあるかを調べるため、タファシタマブを、濃度を上げながら、標的細胞（ＣＤ１９＋細胞株、Ｊｅｋｏ、Ｌｙ７、またはＮａｌｍ－６）とともにインキュベートし、次いでＣＡＲＴ１９細胞を、異なるエフェクター：標的比（０．１：１～１０：１）で加え、他のエフェクター細胞は細胞培養物に加えなかった。タファシタマブ、すなわちＣＤ１９抗原との結合の存在は、抗原特異的殺傷（図３）、脱顆粒化（図４）、ＣＡＲＴ１９細胞のサイトカイン産生または抗原特異的増殖（図５）などの重要なＣＡＲＴ細胞エフェクター機能に影響を及ぼさなかった。
【0039】
要約すると、データは、タファシタマブの存在及びそのＣＤ１９結合に関する競合にも関わらず、ＣＡＲＴ１９細胞が強力な抗原特異的エフェクター機能を示し続けることを示す。すなわち、タファシタマブによりＣＤ１９を標的とすることは、ＣＤ１９指向型キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞活性をｉｎ ｖｉｔｒｏで損なわない。
【0040】
実施例３
最初に８ｃｍ腸間膜腫瘤が存在していた５８歳の女性患者の症例研究において、精密検査から、濾胞性リンパ腫から生じたステージＩＩＩの胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬ、Ｋｉ－６７増殖指数８０％、及びＩＧＨ／ＢＣＬ２融合が明らかとなった。患者には、６サイクルで、用量調節されたＲ－ＥＰＯＣＨが投与された。この最先端の治療で完全寛解（ＣＲ）が達成されたものの、患者は、２年以内に再発を経験した。続いて、患者は、リツキシマブ＋イホスファミド、カルボプラチン、及びエトポシド（ＲＩＣＥ）化学療法を受け、これにより２回目のＣＲが達成された。患者は、ＡＳＣＴを拒否した。２回目の再発は、約２年後に生じた。適格性基準を満たした後、患者は、Ｌ－ＭＩＮＤ臨床試験に登録され、ＴＡＦＡ＋ＬＥＮを６サイクル投与された（１サイクル＝２８日間；ＴＡＦＡを１２ｍｇ／ｋｇで静脈内、週に１回×３サイクル、その後は２週に１回；ＬＥＮを２５ｍｇで毎日、各サイクルの１日目～２１日目）。ＴＡＦＡ／ＬＥＮは、十分に忍容性であった。この治験レジメンで病勢安定が達成されたが、６カ月後に進行した。４つ目の治療は、リツキシマブ、ゲムシタビン、オキサリプラチン、（Ｒ－ＧＥＭ－ＯＸ）からなるものを４サイクル投与し、これに対し患者は部分奏功を示した。その後まもなく、患者は、ＣＤ１９を指向するＣＡＲＴ治療を受けた（アキシカブタゲン・シロロイセル［ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標）］）（図６）。治療過程は、グレード２のサイトカイン放出症候群を併発した。治療の１カ月後、完全奏功が達成され、それ以降、完全奏功を維持した。現在のデータの時点で、患者には、再発の臨床的エビデンスがないままである。すなわち、再発及び難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ－ＤＬＢＣＬ）の患者において、タファシタマブを用いた先行処置に関わらず、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞治療で持続的寛解が達成されている。
最初に８ｃｍ腸間膜腫瘤が存在していた５８歳の女性患者の症例研究において、精密検査から、濾胞性リンパ腫から生じたステージＩＩＩの胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬ、Ｋｉ－６７増殖指数８０％、及びＩＧＨ／ＢＣＬ２融合が明らかとなった。患者には、６サイクルで、用量調節されたＲ－ＥＰＯＣＨが投与された。この最先端の治療で完全寛解（ＣＲ）が達成されたものの、患者は、２年以内に再発を経験した。続いて、患者は、リツキシマブ＋イホスファミド、カルボプラチン、及びエトポシド（ＲＩＣＥ）化学療法を受け、これにより２回目のＣＲが達成された。患者は、ＡＳＣＴを拒否した。２回目の再発は、約２年後に生じた。適格性基準を満たした後、患者は、Ｌ－ＭＩＮＤ臨床試験に登録され、ＴＡＦＡ＋ＬＥＮを６サイクル投与された（１サイクル＝２８日間；ＴＡＦＡを１２ｍｇ／ｋｇで静脈内、週に１回×３サイクル、その後は２週に１回；ＬＥＮを２５ｍｇで毎日、各サイクルの１日目～２１日目）。ＴＡＦＡ／ＬＥＮは、十分に忍容性であった。この治験レジメンで病勢安定が達成されたが、６カ月後に進行した。４つ目の治療は、リツキシマブ、ゲムシタビン、オキサリプラチン、（Ｒ－ＧＥＭ－ＯＸ）からなるものを４サイクル投与し、これに対し患者は部分奏功を示した。その後まもなく、患者は、ＣＤ１９を指向するＣＡＲＴ治療を受けた（アキシカブタゲン・シロロイセル［ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標）］）（図６）。治療過程は、グレード２のサイトカイン放出症候群を併発した。治療の１カ月後、完全奏功が達成され、それ以降、完全奏功を維持した。現在のデータの時点で、患者には、再発の臨床的エビデンスがないままである。すなわち、再発及び難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ－ＤＬＢＣＬ）の患者において、タファシタマブを用いた先行処置に関わらず、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞治療で持続的寛解が達成されている。
【0041】
タファシタマブの半減期は、約１６日間であり、このことは、５カ月後のＣＡＲＴ細胞点滴前に、タファシタマブが排出されたことを示唆する。ＴＡＦＡ後の進行に際して生検は行わなかったものの、ＣＤ１９抗原エスケープが再発の主な原因とはなっていなかったと考えられる。なぜなら、患者は、その後のＣＤ１９を指向するＣＡＲＴ治療で持続的寛解を達成したからである。したがって、抗ＣＤ１９モノクローナル抗体タファシタマブを用いた治療後に病勢進行したからといって、患者をＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ治療から排除することは、以前に同じ抗原を標的としていようとも、ない。
【0042】
実施例４
－１４日目、ＮＳＧ（ＮＯＤ ｓｃｉｄガンママウス、免疫不全実験マウス）マウスに、１×１０６のルシフェラーゼ＋ＪｅＫｏ－１細胞を注射した。－８日目、生物発光撮影（ＢＬＩ）で腫瘍量を評価し、マウスを、タファシタマブ群（１０匹）とＰＢＳ群（４匹）に無作為に分けた。タファシタマブ群には、１０ｍｇ／ｋｇを３回／週間でタファシタマブをｉｐ注射で投与した。－１日目、ＢＬＩで腫瘍量を評価し、マウスを、タファシタマブ継続またはタファシタマブ中止群に無作為に分けた。０日目、３群の全てのマウスに、２．５×１０６のＣＡＲＴ１９細胞を投与した（ＩＶ）。タファシタマブ継続群のマウスは、ＣＡＲＴ１９細胞と並行して、タファシタマブ治療を続けた。全てのマウスについて、腫瘍量をモニタリングするためのＢＬＩを毎週行い、マウスの生存をモニタリングした。マウスは、屠殺した。
－１４日目、ＮＳＧ（ＮＯＤ ｓｃｉｄガンママウス、免疫不全実験マウス）マウスに、１×１０６のルシフェラーゼ＋ＪｅＫｏ－１細胞を注射した。－８日目、生物発光撮影（ＢＬＩ）で腫瘍量を評価し、マウスを、タファシタマブ群（１０匹）とＰＢＳ群（４匹）に無作為に分けた。タファシタマブ群には、１０ｍｇ／ｋｇを３回／週間でタファシタマブをｉｐ注射で投与した。－１日目、ＢＬＩで腫瘍量を評価し、マウスを、タファシタマブ継続またはタファシタマブ中止群に無作為に分けた。０日目、３群の全てのマウスに、２．５×１０６のＣＡＲＴ１９細胞を投与した（ＩＶ）。タファシタマブ継続群のマウスは、ＣＡＲＴ１９細胞と並行して、タファシタマブ治療を続けた。全てのマウスについて、腫瘍量をモニタリングするためのＢＬＩを毎週行い、マウスの生存をモニタリングした。マウスは、屠殺した。
【0043】
タファシタマブ継続群でＣＤ１９競合が観察され、生存期間が短くなることが実証された（ｐ＝０．００５、ログランク検定、継続対中止または継続対ＰＢＳ）。しかしながら、タファシタマブ中止群では、マウスに寛解がもたらされ、生存期間の減少は見られなかった。全体的に見て及び全生存に関して、ＰＢＳ群とタファシタマブ中止群の間に差はなかった（ログランク検定）（図７）。
【0044】
そのうえさらに、タファシタマブ継続群は、中止群またはＰＢＳ対照群に比べて高い腫瘍量を示した（＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、二元配置分散分析、継続対中止または継続対ＰＢＳ）。タファシタマブ中止群とＰＢＳ群の間に差は観察されなかった（ｎ．ｓ．有意ではない、二元配置分散分析、中止対ＰＢＳ）（図８）。
【0045】
したがって、これらのｉｎ ｖｉｖｏデータは、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞治療が、先行タファシタマブ処置により損なわれることはないことを示す。先行タファシタマブ治療は、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞治療から患者を排除しないと結論づけることができる。
【0046】
しかしながら、これらのデータは、ＣＤ１９抗体とＣＤ１９ ＣＡＲＴが、同じまたは重複するＣＤ１９エピトープに関して競合する場合、当該ＣＤ１９抗体及びＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞治療の併用並行治療が、当該療法の有効性に負の影響を及ぼす可能性があることも示す。
【0047】
実施形態
１つの実施形態において、患者においてがんの治療に使用するためのＣＤ１９を指向する治療薬が開示され、この患者は、抗ＣＤ１９抗体を含む組成物で先行して治療されたことがあり、この抗体は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を有する。
１つの実施形態において、患者においてがんの治療に使用するためのＣＤ１９を指向する治療薬が開示され、この患者は、抗ＣＤ１９抗体を含む組成物で先行して治療されたことがあり、この抗体は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を有する。
【0048】
１つの態様において、患者においてがんの治療に使用するためのＣＤ１９を指向する治療薬が開示され、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を有する抗ＣＤ１９抗体を含む。
【0049】
別の実施形態において、患者においてがんの治療に使用するためのＣＤ１９を指向する治療薬が開示され、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、以下の配列
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）
を含む可変重鎖を有する、及び／または以下の配列
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）
を含む可変軽鎖を有する抗ＣＤ１９抗体を含む。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）
を含む可変重鎖を有する、及び／または以下の配列
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）
を含む可変軽鎖を有する抗ＣＤ１９抗体を含む。
【0050】
１つの実施形態において、患者においてがんの治療に使用するためのＣＤ１９を指向する治療薬が開示され、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、抗ＣＤ１９抗体を含み、この抗体は、配列番号７の可変重鎖及び／または配列番号８の可変軽鎖と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を持つ可変重鎖及び／または可変軽鎖を有する。
【0051】
好適な実施形態において、患者においてがんの治療に使用するためのＣＤ１９を指向する治療薬が開示され、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、抗ＣＤ１９抗体を含み、この抗体は、配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖を有する。
【0052】
別の好適な実施形態において、患者においてがんの治療に使用するためのＣＤ１９を指向する治療薬が開示され、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、抗ＣＤ１９抗体タファシタマブを含む。
【0053】
別の実施形態において、患者においてがんの治療に使用するためのＣＤ１９を指向する治療薬が開示され、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、ヒトＣＤ１９との結合に関して、このＣＤ１９を指向する治療薬と競合する抗ＣＤ１９抗体を含む。
【0054】
他の実施形態において、患者においてがんの治療に使用するためのＣＤ１９を指向する治療薬が開示され、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、抗ＣＤ１９抗体を含み、及びこのＣＤ１９を指向する治療薬は、抗体、抗体薬物複合体、二重特異性抗体、代替足場タンパク質、またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞の群から選択される。
【0055】
好適な実施形態において、患者においてがんの治療に使用するためのＣＤ１９を指向する治療薬、この患者は、抗ＣＤ１９抗体を含む先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じている、は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。ある特定の実施形態において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、好ましくは、アキシカブタゲン－シロロイセル（ＫＴＥ－Ｃ１９、Ａｘｉ－ｃｅｌ、ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標））及び／またはチサゲンレクルユーセル（ＣＴＬ０１９、ＫＹＭＲＩＡＨ（登録商標））、リソカブタゲン・マラルユーセル（ＪＣＡＲ０１７、臨床試験：例えば、ＮＣＴ０２６３１０４４、ＮＣＴ０３３１０６１９）、またはＵＣＡＲＴ１９（Ｓ６８５８７、ＮＣＴ０２８０８４４２）のうちの１種、あるいはこれらのうちの２種以上の組み合わせである。別の態様において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＫＩＴＥ０３７、ｗｅｌｇｅｎａｌｅｕｃｅｌ、ＩＣＴＣＡＲ－００３、ＩＭ－１９、ＣＴＸ－１１０、ＳＳＣＡＲ－０１０、ＩＣＴＣＡＲ－０１１として知られるＣＡＲ－Ｔ細胞構築物のうちの１種、あるいはこれらのうちの２種以上の組み合わせである。
【0056】
他の実施形態において、患者においてがんの治療に使用するための治療薬は、Ｂ細胞系統マーカーを指向し、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、抗ＣＤ１９抗体を含む。好ましくは、患者においてがんの治療に使用するための治療薬は、ＣＤ１９及び／またはＣＤ２０を指向し、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、抗ＣＤ１９抗体タファシタマブを含む。
【0057】
別の実施形態において、患者においてがんの治療に使用するためのＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＣＤ１９及び／またはＣＤ２０を指向し、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、抗ＣＤ１９抗体タファシタマブを含む。
【0058】
好適な実施形態において、当該治療薬は、医薬組成物において使用するためのものである。他の実施形態において、当該治療薬は、医薬組成物に含まれている。
【0059】
１つの態様において、患者においてがんの治療に使用するためのＣＤ１９を指向する治療薬が開示され、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、抗ＣＤ１９抗体を含み、及びこのがんは、血液癌である。ある特定の実施形態において、血液癌は、非ホジキンＢ細胞リンパ腫、例えば、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、バーキットリンパ腫、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）など、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、白血病、例えば、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などから選択される。好適な実施形態において、血液癌は、ＤＬＢＣＬである。他の実施形態において、このがんは、再発または難治性（Ｒ／Ｒ）癌、好ましくは再発または難治性血液癌である。Ｒ／Ｒ血液癌は、Ｒ／Ｒ非ホジキンＢ細胞リンパ腫、例えば、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、Ｒ／Ｒ小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｒ／Ｒバーキットリンパ腫、及びＲ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）など、Ｒ／Ｒワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、Ｒ／Ｒ白血病、例えば、Ｒ／Ｒ慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｒ／Ｒ急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、またはＲ／Ｒ急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）から選択される。好適な実施形態において、Ｒ／Ｒ血液癌は、再発または難治性（Ｒ／Ｒ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。
【0060】
特定の実施形態において、患者においてＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬの治療に使用するためのＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞が開示され、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、抗ＣＤ１９抗体、好ましくは以下を有する抗体を含む
ｉ）配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域、または
ｉｉ）配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖、または
ｉｉｉ）配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖、または
ｉｖ）タファシタマブ。
ｉ）配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域、または
ｉｉ）配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖、または
ｉｉｉ）配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖、または
ｉｖ）タファシタマブ。
【0061】
特定の実施形態において、患者においてＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬの治療に使用するためのＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞が開示され、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、タファシタマブとレナリドミドの併用を含む。
【0062】
別の実施形態において、患者においてＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬの治療に使用するためのＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞が開示され、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、タファシタマブとベンダムスチンの併用を含む。
【0063】
１つの態様において、患者においてがんの治療に使用するため、抗ＣＤ１９抗体が本明細書中開示され、当該患者は、当該抗ＣＤ１９抗体治療後、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞で治療され、及びこの抗ＣＤ１９抗体は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を有する。
【0064】
１つの態様において、患者においてがんの治療に使用するため、抗ＣＤ１９抗体が本明細書中開示され、当該患者は、当該抗ＣＤ１９抗体治療後、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞で治療され、及びこの抗ＣＤ１９抗体は、配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖を有する。
【0065】
１つの態様において、患者においてがんの治療に使用するため、抗ＣＤ１９抗体が本明細書中開示され、当該患者は、当該抗ＣＤ１９抗体治療後、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞で治療され、及びこの抗ＣＤ１９抗体は、配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖を有する。
【0066】
特定の態様において、患者においてがんの治療に使用するため、抗ＣＤ１９抗体が本明細書中開示され、当該患者は、当該抗ＣＤ１９抗体治療後、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞で治療され、及びこの抗ＣＤ１９抗体は、タファシタマブを含む。
【0067】
１つの態様において、患者においてがんの治療に使用するため、抗ＣＤ１９抗体が本明細書中開示され、当該患者は、当該抗ＣＤ１９抗体治療後、治療抵抗性であるまたは再発を生じており、及びＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞で治療され、ならびにこの抗ＣＤ１９抗体は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を有する。
【0068】
１つの態様において、患者においてがんの治療に使用するため、抗ＣＤ１９抗体が本明細書中開示され、当該患者は、当該抗ＣＤ１９抗体治療後、治療抵抗性であるまたは再発を生じており、及びＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞で治療され、ならびにこの抗ＣＤ１９抗体は、配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖を有する。
【0069】
１つの態様において、患者においてがんの治療に使用するため、抗ＣＤ１９抗体が本明細書中開示され、当該患者は、当該抗ＣＤ１９抗体治療後、治療抵抗性であるまたは再発を生じており、及びＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞で治療され、ならびにこの抗ＣＤ１９抗体は、配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖を有する。
【0070】
特定の態様において、患者においてがんの治療に使用するため、抗ＣＤ１９抗体が本明細書中開示され、当該患者は、当該抗ＣＤ１９抗体治療後、治療抵抗性であるまたは再発を生じており、及びＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞で治療され、ならびにこの抗ＣＤ１９抗体は、タファシタマブを含む。
【0071】
１つの態様において、患者においてがんの治療に使用するため、抗ＣＤ１９抗体が本明細書中開示され、当該患者は、当該抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドまたはベンダムスチンを併用した治療後、治療抵抗性であるまたは再発を生じており、及びＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞で治療され、ならびにこの抗ＣＤ１９抗体は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を有する。
【0072】
１つの態様において、患者においてがんの治療に使用するため、抗ＣＤ１９抗体が本明細書中開示され、当該患者は、当該抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドまたはベンダムスチンを併用した治療後、治療抵抗性であるまたは再発を生じており、及びＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞で治療され、ならびにこの抗ＣＤ１９抗体は、配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖を有する。
【0073】
１つの態様において、患者においてがんの治療に使用するため、抗ＣＤ１９抗体が本明細書中開示され、当該患者は、当該抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドまたはベンダムスチンを併用した治療後、治療抵抗性であるまたは再発を生じており、及びＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞で治療され、ならびにこの抗ＣＤ１９抗体は、配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖を有する。
【0074】
特定の態様において、患者においてがんの治療に使用するため、抗ＣＤ１９抗体が本明細書中開示され、当該患者は、当該抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドまたはベンダムスチンとを併用した治療後、治療抵抗性であるまたは再発を生じており、及びＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞で治療され、ならびにこの抗ＣＤ１９抗体は、タファシタマブを含む。
【0075】
１つの態様において、患者においてがんの治療に使用するため、抗ＣＤ１９抗体が本明細書中開示され、当該患者は、当該抗ＣＤ１９抗体治療後、治療抵抗性であるまたは再発を生じており、及びＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞で治療され、ならびにこの抗ＣＤ１９抗体は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を有し、ならびにこのＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞は、アキシカブタゲン－シロロイセル（ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標））及び／またはチサゲンレクルユーセル（ＫＹＭＲＩＡＨ（登録商標））、リソカブタゲン・マラルユーセル（ＪＣＡＲ０１７）、またはＵＣＡＲＴ１９（Ｓ６８５８７）のうちの１種、あるいはこれらのうちの２種以上の組み合わせを含む。
【0076】
１つの態様において、患者においてがんの治療に使用するため、抗ＣＤ１９抗体が本明細書中開示され、当該患者は、当該抗ＣＤ１９抗体治療後、治療抵抗性であるまたは再発を生じており、及びＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞で治療され、ならびにこの抗ＣＤ１９抗体は、配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖を有し、ならびにこのＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞は、アキシカブタゲン－シロロイセル（ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標））及び／またはチサゲンレクルユーセル（ＫＹＭＲＩＡＨ（登録商標））、リソカブタゲン・マラルユーセル（ＪＣＡＲ０１７）、またはＵＣＡＲＴ１９（Ｓ６８５８７）のうちの１種、あるいはこれらのうちの２種以上の組み合わせを含む。
【0077】
１つの態様において、患者においてがんの治療に使用するため、抗ＣＤ１９抗体が本明細書中開示され、当該患者は、当該抗ＣＤ１９抗体治療後、治療抵抗性であるまたは再発を生じており、及びＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞で治療され、ならびにこの抗ＣＤ１９抗体は、配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖を有し、ならびにこのＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞は、アキシカブタゲン－シロロイセル（ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標））及び／またはチサゲンレクルユーセル（ＫＹＭＲＩＡＨ（登録商標））、リソカブタゲン・マラルユーセル（ＪＣＡＲ０１７）、またはＵＣＡＲＴ１９（Ｓ６８５８７）のうちの１種、あるいはこれらのうちの２種以上の組み合わせを含む。
【0078】
特定の態様において、患者においてがんの治療に使用するため、抗ＣＤ１９抗体が本明細書中開示され、当該患者は、当該抗ＣＤ１９抗体治療後、治療抵抗性であるまたは再発を生じており、及びＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞で治療され、ならびにこの抗ＣＤ１９抗体は、タファシタマブを含み、ならびにこのＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞は、アキシカブタゲン－シロロイセル（ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標））及び／またはチサゲンレクルユーセル（ＫＹＭＲＩＡＨ（登録商標））、リソカブタゲン・マラルユーセル（ＪＣＡＲ０１７）、またはＵＣＡＲＴ１９（Ｓ６８５８７）のうちの１種、あるいはこれらのうちの２種以上の組み合わせを含む。
【0079】
他の態様において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＫＩＴＥ０３７、ｗｅｌｇｅｎａｌｅｕｃｅｌ、ＩＣＴＣＡＲ－００３、ＩＭ－１９、ＣＴＸ－１１０、ＳＳＣＡＲ－０１０、ＩＣＴＣＡＲ－０１１として知られるＣＡＲ－Ｔ細胞構築物のうちの１種、またはこれらのうちの２種以上の組み合わせである。
【0080】
別の態様において、がんの治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体及びＣＤ１９を指向するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞を含む、逐次治療併用が開示される。
【0081】
ある特定の態様において、がんの治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体及びＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む、逐次治療併用が開示され、この抗ＣＤ１９抗体は、がん患者に投与され、及び当該患者が再発を生じた後または当該患者が治療抵抗性である場合に、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞が、当該患者に投与される。
【0082】
別の態様において、がんの治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体及びＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む、逐次治療併用が開示され、この抗ＣＤ１９抗体は、がん患者に投与され、及び当該患者が再発を生じた後または当該患者が治療抵抗性である場合に、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞が、当該患者に投与され、ならびにこの抗ＣＤ１９抗体は、少なくとも２週に１回投与される。
【0083】
さらなる態様において、がんの治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体及びＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む、逐次治療併用が開示され、この抗ＣＤ１９抗体は、がん患者に投与され、及び当該患者が再発を生じた後または当該患者が治療抵抗性である場合に、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞が、当該患者に投与され、ならびにこの抗ＣＤ１９抗体は、１種または複数の追加医薬作用剤と組み合わせて投与される。
【0084】
別の態様において、がんの治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体及びＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む、逐次治療併用が開示され、この抗ＣＤ１９抗体は、少なくとも２週に１回がん患者に投与され、及び当該患者が再発を生じた後または当該患者が治療抵抗性である場合に、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞が、当該患者に投与され、ならびにこの抗ＣＤ１９抗体は、１種または複数の追加医薬作用剤と組み合わせて投与される。
【0085】
１つの態様において、がんの治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体及びＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む、逐次治療併用が開示され、この抗ＣＤ１９抗体は、がん患者に投与され、及び当該患者が再発を生じた後または当該患者が治療抵抗性である場合に、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞が、当該患者に投与され、ならびにこの抗ＣＤ１９抗体は、１種または複数の追加医薬作用剤と組み合わせて投与され、当該医薬作用剤は、生物学的作用剤もしくは化学療法作用剤またはその薬学上許容される塩である。
【0086】
さらなる態様において、がんの治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体及びＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む、逐次治療併用が開示され、この抗ＣＤ１９抗体は、がん患者に投与され、及び当該患者が再発を生じた後または当該患者が治療抵抗性である場合に、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞が、当該患者に投与され、ならびにこの抗ＣＤ１９抗体は、１種または複数の追加医薬作用剤と組み合わせて投与され、当該医薬作用剤は、治療抗体もしくは抗体断片、ナイトロジェンマスタード、プリン類似体、サリドマイド類似体、ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、またはそれらの薬学上許容される塩である。
【0087】
さらなる態様において、がんの治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体及びＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む、逐次治療併用が開示され、この抗ＣＤ１９抗体は、がん患者に投与され、及び当該患者が再発を生じた後または当該患者が治療抵抗性である場合に、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞が、当該患者に投与され、ならびにこの抗ＣＤ１９抗体は、１種または複数の追加医薬作用剤と組み合わせて投与され、ならびにこの医薬作用剤は、リツキシマブ、Ｒ－ＣＨＯＰ、シクロホスファミド、クロラムブシル、ウラムスチン、イホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、メルカプトプリン、アザチオプリン、チオグアニン、フルダラビン、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、イデラリシブ、デュベリシブ、コパンリシブ、イブルチニブ、ベネトクラクス、またはそれらの薬学上許容される塩の群から選択される。
【0088】
好適な態様において、がんの治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体及びＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む、逐次治療併用が開示され、この抗ＣＤ１９抗体は、がん患者に投与され、及び当該患者が再発を生じた後または当該患者が治療抵抗性である場合に、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞が、当該患者に投与され、ならびにこの抗ＣＤ１９抗体は、１種または複数の追加医薬作用剤と組み合わせて投与され、この医薬作用剤は、レナリドミドまたはその薬学上許容される塩である。
【0089】
特定の態様において、がんの治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体及びＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む、逐次治療併用が開示され、この抗ＣＤ１９抗体は、がん患者に投与され、及び当該患者が再発を生じた後または当該患者が治療抵抗性である場合に、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞が、当該患者に投与され、ならびにこの抗ＣＤ１９抗体は、レナリドミドまたはその薬学上許容される塩と組み合わせて投与され、ならびに当該抗ＣＤ１９抗体は、１用量あたり１２ｍｇ／ｋｇの量で少なくとも２週に１回投与され、及びレナリドミドは２５ｍｇの量で毎日投与される。
【0090】
ある特定の態様において、がんの治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体及びＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む、逐次治療併用が開示され、この抗ＣＤ１９抗体は、がん患者に投与され、及び当該患者が再発を生じた後または当該患者が治療抵抗性である場合に、ＣＤ１９を指向するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞が、当該患者に投与され、この抗ＣＤ１９抗体は、レナリドミドまたはその薬学上許容される塩と組み合わせて投与され、ならびに当該抗ＣＤ１９抗体は、１用量あたり１２ｍｇ／ｋｇの量で少なくとも２週に１回投与され、及びレナリドミドは２５ｍｇの量で毎日投与され、ならびに当該抗ＣＤ１９抗体は、最高１２回のサイクルのレジメンで投与され、サイクル１～３の間、当該抗ＣＤ１９抗体は、毎週投与され、サイクル４以降、当該抗ＣＤ１９抗体は、１４日間ごとに投与され、及びレナリドミドは毎日投与される。
【0091】
好適な態様において、がんの治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体及びＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む、本明細書中開示される逐次治療併用の中の、抗ＣＤ１９抗体は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を有する。
【0092】
他の態様において、がんの治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体及びＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む、本明細書中開示される逐次治療併用の中の、抗ＣＤ１９抗体は、配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖を有する。特定の態様において、本明細書中開示される逐次治療併用は、がんの治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体及びＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含み、この抗ＣＤ１９抗体は、配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖を有する。一部の態様において、本明細書中開示される逐次治療併用は、がんの治療に使用するためのタファシタマブ及びＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む。
【0093】
好適な態様において、がんの治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体及びＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む、本明細書中開示される逐次治療併用の中の、抗ＣＤ１９抗体は、以下を有し
ｉ）配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域、または
ｉｉ）配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖、または
ｉｉｉ）配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖、または
ｉｖ）タファシタマブ、
ならびにＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞は、アキシカブタゲン－シロロイセル（ＫＴＥ－Ｃ１９、Ａｘｉ－ｃｅｌ、ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標））及び／またはチサゲンレクルユーセル（ＣＴＬ０１９、ＫＹＭＲＩＡＨ（登録商標））、リソカブタゲン・マラルユーセル（ＪＣＡＲ０１７）、またはＵＣＡＲＴ１９（Ｓ６８５８７）のうち１種、あるいはこれらのうち２種以上の組み合わせを含む。別の態様において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＫＩＴＥ０３７、ｗｅｌｇｅｎａｌｅｕｃｅｌ、ＩＣＴＣＡＲ－００３、ＩＭ－１９、ＣＴＸ－１１０、ＳＳＣＡＲ－０１０、ＩＣＴＣＡＲ－０１１として知られるＣＡＲ－Ｔ細胞構築物のうちの１種、またはこれらの２種以上の組み合わせである。
ｉ）配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域、または
ｉｉ）配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖、または
ｉｉｉ）配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖、または
ｉｖ）タファシタマブ、
ならびにＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞は、アキシカブタゲン－シロロイセル（ＫＴＥ－Ｃ１９、Ａｘｉ－ｃｅｌ、ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標））及び／またはチサゲンレクルユーセル（ＣＴＬ０１９、ＫＹＭＲＩＡＨ（登録商標））、リソカブタゲン・マラルユーセル（ＪＣＡＲ０１７）、またはＵＣＡＲＴ１９（Ｓ６８５８７）のうち１種、あるいはこれらのうち２種以上の組み合わせを含む。別の態様において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＫＩＴＥ０３７、ｗｅｌｇｅｎａｌｅｕｃｅｌ、ＩＣＴＣＡＲ－００３、ＩＭ－１９、ＣＴＸ－１１０、ＳＳＣＡＲ－０１０、ＩＣＴＣＡＲ－０１１として知られるＣＡＲ－Ｔ細胞構築物のうちの１種、またはこれらの２種以上の組み合わせである。
【0094】
好適な態様において、がんの治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体及びＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む、本明細書中開示される逐次治療併用の中の、このがんは、非ホジキンＢ細胞リンパ腫、例えば、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、バーキットリンパ腫、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）など、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、白血病、例えば、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などから選択される血液癌である。好適な実施形態において、血液癌は、ＤＬＢＣＬである。他の実施形態において、このがんは、再発または難治性（Ｒ／Ｒ）癌、好ましくは、再発または難治性血液癌である。Ｒ／Ｒ血液癌は、Ｒ／Ｒ非ホジキンＢ細胞リンパ腫、例えば、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、Ｒ／Ｒ小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｒ／Ｒバーキットリンパ腫、及びＲ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）など、Ｒ／Ｒワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、Ｒ／Ｒ白血病、例えば、Ｒ／Ｒ慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｒ／Ｒ急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、またはＲ／Ｒ急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などから選択される。好適な実施形態において、Ｒ／Ｒ血液癌は、再発または難治性（Ｒ／Ｒ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。
【0095】
１つの好適な態様において、逐次治療併用は、患者においてＤＬＢＣＬの治療に使用するための、タファシタマブ及びアキシカブタゲン－シロロイセル（ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標））ＣＡＲ－Ｔ細胞を含み、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じている。
【0096】
１つの好適な態様において、逐次治療併用は、患者においてＤＬＢＣＬの治療に使用するための、タファシタマブ及びアキシカブタゲン－シロロイセル（ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標））ＣＡＲ－Ｔ細胞を含み、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、タファシタマブを含む。
【0097】
別の実施形態において、患者においてがんの治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体が開示され、この患者は、以前にＣＤ１９を指向する治療薬を含む組成物で治療された。ある特定の実施形態において、患者においてがんの治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体が開示され、この患者は、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む組成物で先行して治療された。
【0098】
好適な実施形態において、患者においてがんの治療に使用するための、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を有する抗ＣＤ１９抗体が開示され、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む。
【0099】
別の実施形態において、患者においてがんの治療に使用するための、配列番号７を含む可変重鎖及び／または配列番号８を含む可変軽鎖を有する抗ＣＤ１９抗体が開示され、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む。
【0100】
１つの実施形態において、患者においてがんの治療に使用するための、配列番号７の可変重鎖及び／または配列番号８の可変軽鎖と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％配列同一性を持つ可変重鎖及び／または可変軽鎖を有する抗ＣＤ１９抗体が開示され、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む。
【0101】
ある特定の実施形態において、患者においてがんの治療に使用するための、配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖を有する抗ＣＤ１９抗体が開示され、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む。
【0102】
特定の実施形態において、患者においてがんの治療に使用するための、タファシタマブを含む抗ＣＤ１９抗体が開示され、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む。
【0103】
別の実施形態において、患者においてがんの治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体が開示され、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含み、これらＣＡＲ－Ｔ細胞のうち、キメラ抗原受容体は、ヒトＣＤ１９との結合に関してこの抗ＣＤ１９抗体と競合する。
【0104】
他の実施形態において、患者においてがんの治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体が開示され、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、抗ＣＤ１９治療薬を含み、及びこの治療薬は、抗体、抗体薬物複合体、二重特異性抗体、代替足場タンパク質、またはＣＡＲ－Ｔ細胞の群から選択される。
【0105】
好適な実施形態において、患者においてがんの治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体が開示され、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ細胞を含み、及びこの抗ＣＤ１９抗体は、タファシタマブを含む。ある特定の実施形態において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、好ましくは、アキシカブタゲン－シロロイセル（ＫＴＥ－Ｃ１９、Ａｘｉ－ｃｅｌ、ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標））及び／またはチサゲンレクルユーセル（ＣＴＬ０１９、ＫＹＭＲＩＡＨ（登録商標））、リソカブタゲン・マラルユーセル（ＪＣＡＲ０１７、臨床試験：例えば、ＮＣＴ０２６３１０４４、ＮＣＴ０３３１０６１９）、またはＵＣＡＲＴ１９のうちの１種、あるいはこれらのうちの２種以上の組み合わせである。別の実施形態において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＫＩＴＥ０３７、ｗｅｌｇｅｎａｌｅｕｃｅｌ、ＩＣＴＣＡＲ－００３、ＩＭ－１９、ＣＴＸ－１１０、ＳＳＣＡＲ－０１０、ＩＣＴＣＡＲ－０１１として知られるＣＡＲ－Ｔ細胞構築物のうちの１種、またはこれらの２種以上の組み合わせである。
【0106】
他の実施形態において、患者においてがんの治療に使用するため、抗体は、Ｂ細胞系統マーカーを指向するものであり、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、治療用抗ＣＤ１９作用剤を含む。
【0107】
別の実施形態において、患者においてがんの治療に使用するため、抗体は、ＣＤ１９及び／またはＣＤ２０を指向するものであり、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、治療用抗ＣＤ１９作用剤を含む。
【0108】
他の実施形態において、患者においてがんの治療に使用するため、抗体は、Ｂ細胞系統マーカーを指向するものであり、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む。
【0109】
別の実施形態において、患者においてがんの治療に使用するため、抗体は、ＣＤ１９及び／またはＣＤ２０を指向するものであり、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む。
【0110】
好適な態様において、Ｂ細胞系統マーカー（例えば、ＣＤ１９及び／またはＣＤ２０）を指向する当該抗体は、医薬組成物に使用するためのものである。他の態様において、Ｂ細胞系統マーカー（例えば、ＣＤ１９及び／またはＣＤ２０）を指向する当該抗体は、医薬組成物に含まれている。
【0111】
１つの実施形態において、患者においてがんの治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体が開示され、この患者は、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む組成物で先行して治療されており、及びこのがんは、血液癌である。ある特定の実施形態において、血液癌は、非ホジキンＢ細胞リンパ腫、例えば、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、バーキットリンパ腫、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）など、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、白血病、例えば、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などから選択される。好適な実施形態において、血液癌は、ＤＬＢＣＬである。他の実施形態において、このがんは、再発または難治性（Ｒ／Ｒ）癌、好ましくは、再発または難治性血液癌である。Ｒ／Ｒ血液癌は、Ｒ／Ｒ非ホジキンＢ細胞リンパ腫、例えば、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、Ｒ／Ｒ小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｒ／Ｒバーキットリンパ腫、及びＲ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）など、Ｒ／Ｒワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、Ｒ／Ｒ白血病、例えば、Ｒ／Ｒ慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｒ／Ｒ急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、またはＲ／Ｒ急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などから選択される。好適な実施形態において、Ｒ／Ｒ血液癌は、再発または難治性（Ｒ／Ｒ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。
【0112】
特定の実施形態において、患者においてＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬの治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体が開示され、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含み、この抗ＣＤ１９抗体は、以下を有する
ｉ）配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域、または
ｉｉ）配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖、または
ｉｉｉ）配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖、または
ｉｖ）タファシタマブ。
ｉ）配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域、または
ｉｉ）配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖、または
ｉｉｉ）配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖、または
ｉｖ）タファシタマブ。
【0113】
特定の実施形態において、患者においてＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬの治療に使用するためのタファシタマブとレナリドミドとの併用が開示され、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む。
【0114】
別の実施形態において、患者においてＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬの治療に使用するためのタファシタマブとベンダムスチンとの併用が開示され、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む。
【0115】
治療法
１つの実施形態において、患者においてＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を用いてがんを治療する方法が開示され、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、抗ＣＤ１９抗体を含む。
１つの実施形態において、患者においてＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を用いてがんを治療する方法が開示され、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、抗ＣＤ１９抗体を含む。
【0116】
１つの実施形態において、患者においてＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む医薬組成物を用いてがんを治療する方法が開示され、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、抗ＣＤ１９抗体を含む。
【0117】
１つの実施形態において、２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで患者においてＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む医薬組成物を用いてがんを治療する方法が開示され、この患者は、先行治療レジメンに対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行レジメンは、抗ＣＤ１９抗体を含む。
【0118】
別の実施形態において、２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで患者においてＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む医薬組成物を用いてがんを治療する方法が開示され、この患者は、先行治療レジメン（複数可）のうち少なくとも１つにおいて、抗ＣＤ１９抗体を含む医薬組成物を投与された。
【0119】
別の実施形態において、２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで患者においてＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む医薬組成物を用いてがんを治療する方法が開示され、この患者は、先行治療レジメン（複数可）のうち少なくとも１つにおいて、抗ＣＤ１９抗体を含む医薬組成物を投与されたことがあり、及びこの患者は、先行治療レジメン（複数可）のうち少なくとも１つの後、治療抵抗性であるまたは再発を生じている。
【0120】
別の実施形態において、２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで患者においてＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む医薬組成物を用いて血液癌を治療する方法が開示され、この患者は、先行治療レジメン（複数可）のうち少なくとも１つにおいて、タファシタマブを含む医薬組成物を投与された。
【0121】
１つの実施形態において、２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで患者においてがんを治療する方法が開示され、本方法は以下の工程を含む
ｉ）抗ＣＤ１９抗体を含む医薬組成物を投与されたことがある患者を同定すること、この抗体は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を有する、ならびに
ｉｉ）当該２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで、この患者に、ＣＤ１９を指向する治療薬を含むさらなる医薬組成物を投与すること。
ｉ）抗ＣＤ１９抗体を含む医薬組成物を投与されたことがある患者を同定すること、この抗体は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を有する、ならびに
ｉｉ）当該２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで、この患者に、ＣＤ１９を指向する治療薬を含むさらなる医薬組成物を投与すること。
【0122】
１つの実施形態において、２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで患者においてがんを治療する方法が開示され、本方法は以下の工程を含む
ｉ）抗ＣＤ１９抗体を含む医薬組成物を投与されたことがある患者を同定すること、この抗体は、配列番号７の可変重鎖及び／または配列番号８の可変軽鎖を有する、ならびに
ｉｉ）当該２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで、この患者に、ＣＤ１９を指向する治療薬を含むさらなる医薬組成物を投与すること。
ｉ）抗ＣＤ１９抗体を含む医薬組成物を投与されたことがある患者を同定すること、この抗体は、配列番号７の可変重鎖及び／または配列番号８の可変軽鎖を有する、ならびに
ｉｉ）当該２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで、この患者に、ＣＤ１９を指向する治療薬を含むさらなる医薬組成物を投与すること。
【0123】
１つの実施形態において、２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで患者においてがんを治療する方法が開示され、本方法は以下の工程を含む
ｉ）抗ＣＤ１９抗体を含む医薬組成物を投与されたことがある患者を同定すること、この抗体は、配列番号１１の重鎖及び／または配列番号１２の軽鎖を有する、ならびに
ｉｉ）当該２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで、この患者に、ＣＤ１９を指向する治療薬を含むさらなる医薬組成物を投与すること。
ｉ）抗ＣＤ１９抗体を含む医薬組成物を投与されたことがある患者を同定すること、この抗体は、配列番号１１の重鎖及び／または配列番号１２の軽鎖を有する、ならびに
ｉｉ）当該２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで、この患者に、ＣＤ１９を指向する治療薬を含むさらなる医薬組成物を投与すること。
【0124】
１つの実施形態において、２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで患者においてがんを治療する方法が開示され、本方法は以下の工程を含む
ｉ）抗ＣＤ１９抗体タファシタマブを含む医薬組成物を投与されたことがある患者を同定すること、及び
ｉｉ）当該２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで、この患者に、ＣＤ１９を指向する治療薬を含むさらなる医薬組成物を投与すること。
ｉ）抗ＣＤ１９抗体タファシタマブを含む医薬組成物を投与されたことがある患者を同定すること、及び
ｉｉ）当該２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで、この患者に、ＣＤ１９を指向する治療薬を含むさらなる医薬組成物を投与すること。
【0125】
ある特定の実施形態において、工程（ｉｉ）における２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンのＣＤ１９を指向する治療薬は、モノクローナル抗体、抗体薬物複合体、二重特異性抗体、代替足場タンパク質、またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。好ましくは、２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンの医薬組成物の、ＣＤ１９を指向する治療薬は、ＣＡＲ－Ｔ細胞である。
【0126】
１つの実施形態において、２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで患者においてがんを治療する方法が開示され、本方法は以下の工程を含む
ｉ）抗ＣＤ１９抗体タファシタマブを含む医薬組成物を投与されたことがある患者を同定すること、及び
ｉｉ）当該２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで、この患者に、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含むさらなる医薬組成物を投与すること。
ｉ）抗ＣＤ１９抗体タファシタマブを含む医薬組成物を投与されたことがある患者を同定すること、及び
ｉｉ）当該２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで、この患者に、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含むさらなる医薬組成物を投与すること。
【0127】
１つの実施形態において、２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで患者においてがんを治療する方法が開示され、本方法は以下の工程を含む
ｉ）抗ＣＤ１９抗体タファシタマブを含む医薬組成物を投与されたことがある患者を同定すること、及び
ｉｉ）当該２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで、この患者に、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含むさらなる医薬組成物を投与すること、このＣＡＲ－Ｔ細胞は、アキシカブタゲン－シロロイセル、チサゲンレクルユーセル、リソカブタゲン・マラルユーセル、及び／またはＵＣＡＲＴ１９のうちの１種、あるいはこれらの組み合わせから選択される。
ｉ）抗ＣＤ１９抗体タファシタマブを含む医薬組成物を投与されたことがある患者を同定すること、及び
ｉｉ）当該２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで、この患者に、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含むさらなる医薬組成物を投与すること、このＣＡＲ－Ｔ細胞は、アキシカブタゲン－シロロイセル、チサゲンレクルユーセル、リソカブタゲン・マラルユーセル、及び／またはＵＣＡＲＴ１９のうちの１種、あるいはこれらの組み合わせから選択される。
【0128】
１つの実施形態において、２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで患者においてＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬを治療する方法が開示され、本方法は以下の工程を含む
ｉ）抗ＣＤ１９抗体タファシタマブを含む医薬組成物を投与されたことがある患者を同定すること、及び
ｉｉ）当該２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで、この患者に、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含むさらなる医薬組成物を投与すること、このＣＡＲ－Ｔ細胞は、アキシカブタゲン－シロロイセル、チサゲンレクルユーセル、リソカブタゲン・マラルユーセル、及び／またはＵＣＡＲＴ１９のうちの１種、あるいはこれらの組み合わせから選択される。
ｉ）抗ＣＤ１９抗体タファシタマブを含む医薬組成物を投与されたことがある患者を同定すること、及び
ｉｉ）当該２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで、この患者に、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含むさらなる医薬組成物を投与すること、このＣＡＲ－Ｔ細胞は、アキシカブタゲン－シロロイセル、チサゲンレクルユーセル、リソカブタゲン・マラルユーセル、及び／またはＵＣＡＲＴ１９のうちの１種、あるいはこれらの組み合わせから選択される。
【0129】
一部の実施形態において、治療用抗ＣＤ１９作用剤を用いて再発または難治性ＣＤ１９＋血液癌を治療する方法が開示され、本方法は以下の工程を含み
ａ）再発または難治性ＣＤ１９＋血液癌の患者を同定すること、及び
ｂ）当該患者に、ＣＤ１９を指向する治療薬を有効量で投与すること、
この患者は、工程ａ）の前に、抗ＣＤ１９抗体を含む医薬組成物で治療されたことがあり、この抗体は、以下を有する
ｉ）配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域、または
ｉｉ）配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖、または
ｉｉｉ）配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖、または
ｉｖ）タファシタマブ。
ａ）再発または難治性ＣＤ１９＋血液癌の患者を同定すること、及び
ｂ）当該患者に、ＣＤ１９を指向する治療薬を有効量で投与すること、
この患者は、工程ａ）の前に、抗ＣＤ１９抗体を含む医薬組成物で治療されたことがあり、この抗体は、以下を有する
ｉ）配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域、または
ｉｉ）配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖、または
ｉｉｉ）配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖、または
ｉｖ）タファシタマブ。
【0130】
特定の実施形態において、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を用いて再発または難治性ＣＤ１９＋血液癌を治療する方法が開示され、本方法は以下の工程を含み
ａ）再発または難治性ＣＤ１９＋血液癌の患者を同定すること、及び
ｂ）当該患者に、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を有効量で投与すること、
この患者は、工程ａ）の前に、抗ＣＤ１９抗体を含む医薬組成物で治療されたことがあり、この抗体は、以下を有する
ｉ）配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域、または
ｉｉ）配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖、または
ｉｉｉ）配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖、または
ｉｖ）タファシタマブ。
ａ）再発または難治性ＣＤ１９＋血液癌の患者を同定すること、及び
ｂ）当該患者に、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を有効量で投与すること、
この患者は、工程ａ）の前に、抗ＣＤ１９抗体を含む医薬組成物で治療されたことがあり、この抗体は、以下を有する
ｉ）配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域、または
ｉｉ）配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖、または
ｉｉｉ）配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖、または
ｉｖ）タファシタマブ。
【0131】
特定の実施形態において、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を用いて再発または難治性ＤＬＢＣＬを治療する方法が開示され、本方法は以下の工程を含み
ａ）再発または難治性ＤＬＢＣＬの患者を同定すること、及び
ｂ）当該患者に、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を有効量で投与すること、
この患者は、工程ａ）の前に、抗ＣＤ１９抗体を含む医薬組成物で治療されたことがあり、この抗体は、以下を有する
ｉ）配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域、または
ｉｉ）配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖、または
ｉｉｉ）配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖、または
ｉｖ）タファシタマブ。
ａ）再発または難治性ＤＬＢＣＬの患者を同定すること、及び
ｂ）当該患者に、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を有効量で投与すること、
この患者は、工程ａ）の前に、抗ＣＤ１９抗体を含む医薬組成物で治療されたことがあり、この抗体は、以下を有する
ｉ）配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域、または
ｉｉ）配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖、または
ｉｉｉ）配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖、または
ｉｖ）タファシタマブ。
【0132】
一部の態様で提供されるのは、以下が関与する治療法である：（１）がんを有する患者に、抗ＣＤ１９抗体を含む組成物を投与すること、この抗体は、以下を有する
ｉ）配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域、または
ｉｉ）配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖、または
ｉｉｉ）配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖、または
ｉｖ）タファシタマブ、
ならびに（２）この患者が再発または難治性である場合に、この患者に、患者にとって自家でありＣＤ１９に特異的に結合する組換え受容体を発現するＴ細胞を含む組成物を、逐次投与すること。
ｉ）配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域、または
ｉｉ）配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖、または
ｉｉｉ）配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖、または
ｉｖ）タファシタマブ、
ならびに（２）この患者が再発または難治性である場合に、この患者に、患者にとって自家でありＣＤ１９に特異的に結合する組換え受容体を発現するＴ細胞を含む組成物を、逐次投与すること。
【0133】
好適な実施形態において、患者においてがんの治療に使用するための、ＣＤ１９を指向する自家Ｔ細胞は、この患者が抗ＣＤ１９抗体を含む組成物で先行して治療された場合において、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。ある特定の実施形態において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、好ましくは、アキシカブタゲン－シロロイセル（ＫＴＥ－Ｃ１９、Ａｘｉ－ｃｅｌ、ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標））及び／またはチサゲンレクルユーセル（ＣＴＬ０１９、ＫＹＭＲＩＡＨ（登録商標））、リソカブタゲン・マラルユーセル（ＪＣＡＲ０１７、臨床試験：例えば、ＮＣＴ０２６３１０４４、ＮＣＴ０３３１０６１９）、またはＵＣＡＲＴ１９のうちの１種、あるいはこれらの２種以上の組み合わせである。別の実施形態において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＫＩＴＥ０３７、ｗｅｌｇｅｎａｌｅｕｃｅｌ、ＩＣＴＣＡＲ－００３、ＩＭ－１９、ＣＴＸ－１１０、ＳＳＣＡＲ－０１０、ＩＣＴＣＡＲ－０１１として知られるＣＡＲ－Ｔ細胞構築物のうちの１種、またはこれらの２種以上の組み合わせである。
【0134】
１つの実施形態において、患者において抗ＣＤ１９抗体を用いてがんを治療する方法が開示され、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む。
【0135】
１つの実施形態において、患者において抗ＣＤ１９抗体を含む組成物を用いてがんを治療する方法が開示され、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む。
【0136】
１つの実施形態において、２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで、患者において抗ＣＤ１９抗体を含む医薬組成物を用いてがんを治療する方法が開示され、この患者は治療抵抗性であるまたは再発を生じており、先行治療レジメンにおいてＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む医薬組成物を投与されたことがある。
【0137】
別の実施形態において、２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで、患者において抗ＣＤ１９抗体を含む医薬組成物を用いてがんを治療する方法が開示され、この患者は治療抵抗性であるまたは再発を生じており、先行治療レジメン（複数可）のうちの１つにおいてＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む医薬組成物を投与されたことがある。
【0138】
１つの実施形態において、２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで、患者においてがんを治療する方法が開示され、本方法は以下の工程を含む
ｉ）ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む医薬組成物を投与されたことがある患者を同定すること、及び
ｉｉ）当該２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで、この患者に、抗ＣＤ１９抗体を含むさらなる医薬組成物を投与すること、この抗体は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を有する。
ｉ）ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む医薬組成物を投与されたことがある患者を同定すること、及び
ｉｉ）当該２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで、この患者に、抗ＣＤ１９抗体を含むさらなる医薬組成物を投与すること、この抗体は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を有する。
【0139】
１つの実施形態において、２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで、患者においてがんを治療する方法が開示され、本方法は以下の工程を含む
ｉ）ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む医薬組成物を投与されたことがある患者を同定すること、及び
ｉｉ）当該２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで、この患者に、抗ＣＤ１９抗体を含むさらなる医薬組成物を投与すること、この抗体は、配列番号７の可変重鎖及び／または配列番号８の可変軽鎖を有する。
ｉ）ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む医薬組成物を投与されたことがある患者を同定すること、及び
ｉｉ）当該２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで、この患者に、抗ＣＤ１９抗体を含むさらなる医薬組成物を投与すること、この抗体は、配列番号７の可変重鎖及び／または配列番号８の可変軽鎖を有する。
【0140】
１つの実施形態において、２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで、患者においてがんを治療する方法が開示され、本方法は以下の工程を含む
ｉ）ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む医薬組成物を投与されたことがある患者を同定すること、及び
ｉｉ）当該２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで、この患者に、抗ＣＤ１９抗体を含むさらなる医薬組成物を投与すること、この抗体は、配列番号１１の重鎖及び／または配列番号１２の軽鎖を有する。
ｉ）ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む医薬組成物を投与されたことがある患者を同定すること、及び
ｉｉ）当該２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで、この患者に、抗ＣＤ１９抗体を含むさらなる医薬組成物を投与すること、この抗体は、配列番号１１の重鎖及び／または配列番号１２の軽鎖を有する。
【0141】
１つの実施形態において、２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで、患者においてがんを治療する方法が開示され、本方法は以下の工程を含む
ｉ）ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む医薬組成物を投与されたことがある患者を同定すること、及び
ｉｉ）当該２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで、この患者に、抗ＣＤ１９抗体タファシタマブを含むさらなる医薬組成物を投与すること。
ｉ）ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む医薬組成物を投与されたことがある患者を同定すること、及び
ｉｉ）当該２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで、この患者に、抗ＣＤ１９抗体タファシタマブを含むさらなる医薬組成物を投与すること。
【0142】
１つの実施形態において、２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで、患者においてがんを治療する方法が開示され、本方法は以下の工程を含む
ｉ）ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む医薬組成物を投与されたことがある患者を同定すること、このＣＡＲ－Ｔ細胞は、アキシカブタゲン－シロロイセル、チサゲンレクルユーセル、リソカブタゲン・マラルユーセル、及び／またはＵＣＡＲＴ１９のうちの１種、あるいはこれらの組み合わせから選択される、及び
ｉｉ）当該２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで、この患者に、抗ＣＤ１９抗体タファシタマブを含むさらなる医薬組成物を投与すること。
ｉ）ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む医薬組成物を投与されたことがある患者を同定すること、このＣＡＲ－Ｔ細胞は、アキシカブタゲン－シロロイセル、チサゲンレクルユーセル、リソカブタゲン・マラルユーセル、及び／またはＵＣＡＲＴ１９のうちの１種、あるいはこれらの組み合わせから選択される、及び
ｉｉ）当該２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで、この患者に、抗ＣＤ１９抗体タファシタマブを含むさらなる医薬組成物を投与すること。
【0143】
１つの実施形態において、２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで、患者においてＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬを治療する方法が開示され、本方法は以下の工程を含む
ｉ）ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む医薬組成物を投与されたことがある患者を同定すること、このＣＡＲ－Ｔ細胞は、アキシカブタゲン－シロロイセル、チサゲンレクルユーセル、リソカブタゲン・マラルユーセル、及び／またはＵＣＡＲＴ１９のうちの１種、あるいはこれらの組み合わせから選択される、及び
ｉｉ）当該２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで、この患者に、抗ＣＤ１９抗体タファシタマブを含むさらなる医薬組成物を投与すること。
ｉ）ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む医薬組成物を投与されたことがある患者を同定すること、このＣＡＲ－Ｔ細胞は、アキシカブタゲン－シロロイセル、チサゲンレクルユーセル、リソカブタゲン・マラルユーセル、及び／またはＵＣＡＲＴ１９のうちの１種、あるいはこれらの組み合わせから選択される、及び
ｉｉ）当該２番目、３番目、４番目、または任意の他の複数番目の治療レジメンで、この患者に、抗ＣＤ１９抗体タファシタマブを含むさらなる医薬組成物を投与すること。
【0144】
一部の実施形態において、抗ＣＤ１９抗体を用いて再発または難治性ＣＤ１９＋血液癌を治療する方法が開示され、本方法は以下の工程を含む
ａ）再発または難治性ＣＤ１９＋血液癌の患者を同定すること、及び
ｂ）当該患者に抗ＣＤ２９抗体を有効量で投与すること、この患者は、工程（ａ）の前に、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む医薬組成物で治療されたことがあり、及び工程（ｂ）の抗ＣＤ１９抗体は、以下を有する
ｉ）配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域、または
ｉｉ）配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖、または
ｉｉｉ）配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖、または
ｉｖ）タファシタマブ。
ａ）再発または難治性ＣＤ１９＋血液癌の患者を同定すること、及び
ｂ）当該患者に抗ＣＤ２９抗体を有効量で投与すること、この患者は、工程（ａ）の前に、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む医薬組成物で治療されたことがあり、及び工程（ｂ）の抗ＣＤ１９抗体は、以下を有する
ｉ）配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域、または
ｉｉ）配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖、または
ｉｉｉ）配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖、または
ｉｖ）タファシタマブ。
【0145】
一部の態様で提供されるのは、以下が関与する治療法である：（１）がんを有する患者に、この患者にとって自家でありこのがんに関連したＣＤ１９に特異的に結合する組換え受容体を発現するＴ細胞を含む組成物を、投与すること、及び（２）この患者が治療抵抗性であるまたは再発を生じている場合に、この患者に、抗ＣＤ１９抗体を含む組成物を逐次投与すること、この抗体は、以下を含む
ｉ）配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域、または
ｉｉ）配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖、または
ｉｉｉ）配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖、または
ｉｖ）タファシタマブ。
ｉ）配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域、または
ｉｉ）配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖、または
ｉｉｉ）配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖、または
ｉｖ）タファシタマブ。
【0146】
好適な実施形態において、患者においてがんの治療に使用するためのＣＤ１９を指向する自家Ｔ細胞は、この患者が治療抵抗性であるまたは再発を生じている場合及びこの患者が抗ＣＤ１９抗体を含む組成物で逐次治療される場合に、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。ある特定の実施形態において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、好ましくは、アキシカブタゲン－シロロイセル（ＫＴＥ－Ｃ１９、Ａｘｉ－ｃｅｌ、ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標））及び／またはチサゲンレクルユーセル（ＣＴＬ０１９、ＫＹＭＲＩＡＨ（登録商標））、リソカブタゲン・マラルユーセル（ＪＣＡＲ０１７、臨床試験：例えば、ＮＣＴ０２６３１０４４、ＮＣＴ０３３１０６１９）、またはＵＣＡＲＴ１９のうちの１種、あるいはこれらの２種以上の組み合わせである。別の実施形態において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＫＩＴＥ０３７、ｗｅｌｇｅｎａｌｅｕｃｅｌ、ＩＣＴＣＡＲ－００３、ＩＭ－１９、ＣＴＸ－１１０、ＳＳＣＡＲ－０１０、ＩＣＴＣＡＲ－０１１として知られる（ＣＡＲ）Ｔ細胞構築物のうちの１種、あるいはこれらのうちの２種以上の組み合わせである。
【0147】
反応の予測方法
別の実施形態において、患者が、タファシタマブを用いた治療に後続するＣＤ１９を指向したＣＡＲ－Ｔ細胞治療に対して、反応する可能性が高いか、それとも反応する可能性が低いかを判定する方法が開示され、本方法は、以下の工程を含み
ａ）患者から単離した腫瘍試料を、有効量の、配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖を有する抗ＣＤ１９抗体と接触させて、ｉｎ ｖｉｔｒｏで抗原を飽和させること、
ｂ）様々なエフェクター：標的比で、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を添加すること、及び
ｃ）ＣＡＲ－Ｔ細胞エフェクター機能（例えば、抗原特異的殺傷、脱顆粒化、サイトカイン産生、または増殖）を評価すること、
この場合、ＣＡＲ－Ｔ細胞エフェクター機能の存在は、この患者が抗ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ細胞治療に反応する可能性が高いことを示し、ＣＡＲ－Ｔ細胞エフェクター機能の不在は、この患者が抗ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ細胞治療に反応する可能性が低いことを示す。
別の実施形態において、患者が、タファシタマブを用いた治療に後続するＣＤ１９を指向したＣＡＲ－Ｔ細胞治療に対して、反応する可能性が高いか、それとも反応する可能性が低いかを判定する方法が開示され、本方法は、以下の工程を含み
ａ）患者から単離した腫瘍試料を、有効量の、配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖を有する抗ＣＤ１９抗体と接触させて、ｉｎ ｖｉｔｒｏで抗原を飽和させること、
ｂ）様々なエフェクター：標的比で、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を添加すること、及び
ｃ）ＣＡＲ－Ｔ細胞エフェクター機能（例えば、抗原特異的殺傷、脱顆粒化、サイトカイン産生、または増殖）を評価すること、
この場合、ＣＡＲ－Ｔ細胞エフェクター機能の存在は、この患者が抗ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ細胞治療に反応する可能性が高いことを示し、ＣＡＲ－Ｔ細胞エフェクター機能の不在は、この患者が抗ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ細胞治療に反応する可能性が低いことを示す。
【0148】
別の実施形態において、治療抵抗性であるまたは再発を生じた患者が、タファシタマブを用いた治療に後続するＣＤ１９を指向したＣＡＲ－Ｔ細胞治療に対して、反応する可能性が高いか、それとも反応する可能性が低いかを判定する方法が開示され、本方法は、以下の工程を含み
ａ）患者から単離した腫瘍試料を、有効量の、配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖を有する抗ＣＤ１９抗体と接触させて、ｉｎ ｖｉｔｒｏで抗原を飽和させること、
ｂ）様々なエフェクター：標的比で、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を添加すること、及び
ｃ）ＣＡＲ－Ｔ細胞エフェクター機能（例えば、抗原特異的殺傷、脱顆粒化、サイトカイン産生、または増殖）を評価すること、
この場合、ＣＡＲ－Ｔ細胞エフェクター機能の存在は、この患者が抗ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ細胞治療に反応する可能性が高いことを示し、ＣＡＲ－Ｔ細胞エフェクター機能の不在は、この患者が抗ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ細胞治療に反応する可能性が低いことを示す。
ａ）患者から単離した腫瘍試料を、有効量の、配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖を有する抗ＣＤ１９抗体と接触させて、ｉｎ ｖｉｔｒｏで抗原を飽和させること、
ｂ）様々なエフェクター：標的比で、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を添加すること、及び
ｃ）ＣＡＲ－Ｔ細胞エフェクター機能（例えば、抗原特異的殺傷、脱顆粒化、サイトカイン産生、または増殖）を評価すること、
この場合、ＣＡＲ－Ｔ細胞エフェクター機能の存在は、この患者が抗ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ細胞治療に反応する可能性が高いことを示し、ＣＡＲ－Ｔ細胞エフェクター機能の不在は、この患者が抗ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ細胞治療に反応する可能性が低いことを示す。
【0149】
特定の実施形態において、様々なエフェクター：標的（Ｅ：Ｔ）比とは、０：１、０．３１２５：１、０．６２５：１、１．２５：１、２．５：１、５：１、及び１０：１である。１つの実施形態において、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ細胞は、フォーマットＦＭＣ６３－ＣＤ８ｈ－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢζのＣＡＲ構築物を含む。
【0150】
患者において血液癌を治療するための医薬の製造における、ＣＤ１９を指向する治療薬の使用、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、抗ＣＤ１９抗体を含み、この抗体は、以下を有する
ｉ）配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域、または
ｉｉ）配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖、または
ｉｉｉ）配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖、または
ｉｖ）タファシタマブ。
ｉ）配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域、または
ｉｉ）配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖、または
ｉｉｉ）配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖、または
ｉｖ）タファシタマブ。
【0151】
患者において血液癌を治療するための医薬の製造における、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞の使用、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、抗ＣＤ１９抗体を含み、この抗体は、以下を有する
ｉ）配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域、または
ｉｉ）配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖、または
ｉｉｉ）配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖、または
ｉｖ）タファシタマブ。
ｉ）配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域、または
ｉｉ）配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖、または
ｉｉｉ）配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖、または
ｉｖ）タファシタマブ。
【0152】
患者において血液癌を治療するための医薬の製造における、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞の使用、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、抗ＣＤ１９抗体を含み、この抗体は、以下を有し
ｉ）配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域、または
ｉｉ）配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖、または
ｉｉｉ）配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖、または
ｉｖ）タファシタマブ、
ならびにこのＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞は、アキシカブタゲン－シロロイセル（ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標））、チサゲンレクルユーセル（ＫＹＭＲＩＡＨ（登録商標））、リソカブタゲン・マラルユーセル、またはＵＣＡＲＴ１９の群から選択される。
ｉ）配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域、または
ｉｉ）配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖、または
ｉｉｉ）配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖、または
ｉｖ）タファシタマブ、
ならびにこのＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞は、アキシカブタゲン－シロロイセル（ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標））、チサゲンレクルユーセル（ＫＹＭＲＩＡＨ（登録商標））、リソカブタゲン・マラルユーセル、またはＵＣＡＲＴ１９の群から選択される。
【0153】
患者において血液癌を治療するための医薬の製造における、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞の使用、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、抗ＣＤ１９抗体を含み、この抗体は、以下を有し
ｉ）配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域、または
ｉｉ）配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖、または
ｉｉｉ）配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖、または
ｉｖ）タファシタマブ、
ならびにこの血液癌は、非ホジキンＢ細胞リンパ腫、例えば、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、バーキットリンパ腫、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）など、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、白血病、例えば、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）など、再発または難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンＢ細胞リンパ腫、例えば、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、Ｒ／Ｒ小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｒ／Ｒバーキットリンパ腫、及びＲ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）など、Ｒ／Ｒワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、Ｒ／Ｒ白血病、例えば、Ｒ／Ｒ慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｒ／Ｒ急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、あるいはＲ／Ｒ急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などから選択され、好ましくはＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬである。
ｉ）配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域、または
ｉｉ）配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖、または
ｉｉｉ）配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖、または
ｉｖ）タファシタマブ、
ならびにこの血液癌は、非ホジキンＢ細胞リンパ腫、例えば、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、バーキットリンパ腫、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）など、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、白血病、例えば、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）など、再発または難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンＢ細胞リンパ腫、例えば、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、Ｒ／Ｒ小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｒ／Ｒバーキットリンパ腫、及びＲ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）など、Ｒ／Ｒワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、Ｒ／Ｒ白血病、例えば、Ｒ／Ｒ慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｒ／Ｒ急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、あるいはＲ／Ｒ急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などから選択され、好ましくはＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬである。
【0154】
患者においてＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬを治療するための医薬の製造における、ＣＤ１９を指向するアキシカブタゲン－シロロイセル（ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標））ＣＡＲ－Ｔ細胞の使用、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、抗ＣＤ１９抗体タファシタマブを含む。
【0155】
患者において血液癌を治療するための医薬の製造における、抗ＣＤ１９抗体の使用、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含み、及びこの抗ＣＤ１９抗体は、以下を有する
ｉ）配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域、または
ｉｉ）配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖、または
ｉｉｉ）配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖、または
ｉｖ）タファシタマブ。
ｉ）配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域、または
ｉｉ）配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖、または
ｉｉｉ）配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖、または
ｉｖ）タファシタマブ。
【0156】
患者において血液癌を治療するための医薬の製造における、抗ＣＤ１９抗体の使用、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含み、及びこの抗Ｃ１９抗体は、以下を有し
ｉ）配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域、または
ｉｉ）配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖、または
ｉｉｉ）配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖、または
ｉｖ）タファシタマブ、
ならびにこのＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞は、アキシカブタゲン－シロロイセル（ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標））、チサゲンレクルユーセル（ＫＹＭＲＩＡＨ（登録商標））、リソカブタゲン・マラルユーセル、またはＵＣＡＲＴ１９の群から選択される。
ｉ）配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域、または
ｉｉ）配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖、または
ｉｉｉ）配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖、または
ｉｖ）タファシタマブ、
ならびにこのＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞は、アキシカブタゲン－シロロイセル（ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標））、チサゲンレクルユーセル（ＫＹＭＲＩＡＨ（登録商標））、リソカブタゲン・マラルユーセル、またはＵＣＡＲＴ１９の群から選択される。
【0157】
患者において血液癌を治療するための医薬の製造における、抗ＣＤ１９抗体の使用、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含み、及びこの抗体は、以下を有し
ｉ）配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域、または
ｉｉ）配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖、または
ｉｉｉ）配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖、または
ｉｖ）タファシタマブ、
ならびにこの血液癌は、非ホジキンＢ細胞リンパ腫、例えば、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、バーキットリンパ腫、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）など、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、白血病、例えば、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）など、再発または難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンＢ細胞リンパ腫、例えば、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、Ｒ／Ｒ小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｒ／Ｒバーキットリンパ腫、及びＲ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）など、Ｒ／Ｒワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、Ｒ／Ｒ白血病、例えば、Ｒ／Ｒ慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｒ／Ｒ急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、あるいはＲ／Ｒ急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などから選択され、好ましくはＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬである。
ｉ）配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域、または
ｉｉ）配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖、または
ｉｉｉ）配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖、または
ｉｖ）タファシタマブ、
ならびにこの血液癌は、非ホジキンＢ細胞リンパ腫、例えば、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、バーキットリンパ腫、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）など、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、白血病、例えば、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）など、再発または難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンＢ細胞リンパ腫、例えば、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、Ｒ／Ｒ小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｒ／Ｒバーキットリンパ腫、及びＲ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）など、Ｒ／Ｒワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、Ｒ／Ｒ白血病、例えば、Ｒ／Ｒ慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｒ／Ｒ急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、あるいはＲ／Ｒ急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などから選択され、好ましくはＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬである。
【0158】
患者においてＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬを治療するための医薬の製造における、抗ＣＤ１９抗体の使用、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含み、及びこの抗体は、以下を有する
ｉ）配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域、または
ｉｉ）配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖、または
ｉｉｉ）配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖、または
ｉｖ）タファシタマブ。
ｉ）配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域、または
ｉｉ）配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖、または
ｉｉｉ）配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖、または
ｉｖ）タファシタマブ。
【0159】
患者においてＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬを治療するための医薬の製造における、タファシタマブの使用、この患者は、先行処置に対して治療抵抗性であるまたは再発を生じており、この先行処置は、ＣＤ１９を指向するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【配列表】
【国際調査報告】