ホーム > 特許ランキング > Ｂｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ．
知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ バイオジェン アイデック エムエー インコーポレイティドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-01-18
(54)【発明の名称】Ｂｔｋ阻害剤としての縮合ピリダジンまたはピリミジン
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20230111BHJP
A61K 31/53 20060101ALI20230111BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230111BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20230111BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20230111BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20230111BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20230111BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20230111BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230111BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20230111BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 140
C07D487/04 CSP
A61K31/53
A61P43/00 111
A61P37/02
A61P25/00
A61P19/02
A61P37/08
A61P17/00
A61P35/00
A61P35/02
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022525429
(86)(22)【出願日】2020-10-29
(85)【翻訳文提出日】2022-06-28
(86)【国際出願番号】 US2020057919
(87)【国際公開番号】W WO2021087086
(87)【国際公開日】2021-05-06
(31)【優先権主張番号】62/928,062
(32)【優先日】2019-10-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＲＩＴＯＮ
(71)【出願人】
【識別番号】398050098
【氏名又は名称】バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｂｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ．
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100188374
【弁理士】
【氏名又は名称】一宮 維幸
(72)【発明者】
【氏名】マルクス，アイザック
(72)【発明者】
【氏名】シュルツ，ユルゲン
(72)【発明者】
【氏名】ホプキンス，ブライアン・ティー
(72)【発明者】
【氏名】マー，ビン
(72)【発明者】
【氏名】プリンス，ロビン
(72)【発明者】
【氏名】ネバライネン，マルタ
【テーマコード（参考）】
4C050
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C050AA01
4C050BB04
4C050CC07
4C050EE03
4C050FF05
4C050GG01
4C050HH04
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB05
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA89
4C086ZA96
4C086ZB07
4C086ZB13
4C086ZB15
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC20
(57)【要約】
提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、環Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｑ１、及びＱ２が、本明細書に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびにそれらの使用及び製造方法である。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）：【化1】
Ａ１が、ＣＲ７及びＮから選択され、
Ｂ１及びＢ２が、それぞれ独立して、ＣＲ８、Ｎ、及びＮＲ８から選択され、
Ｑ１及びＱ２のうちの一方がＮであり、他方がＣであり、
環Ａが、３～７員単環式ヘテロシクリル及び７～１０員二環式ヘテロシクリルから選択され、環Ａが、任意選択的に、１つ以上のＲ１００で置換され、
Ｒ１００が、各出現について、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１００ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ１００ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００ａ）２、－Ｎ（Ｒ１００ａ）２、－Ｎ（Ｒ１００ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００ａ、－Ｎ（Ｒ１００ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１００ａ、－Ｎ（Ｒ１００ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００ａ）２、－Ｎ（Ｒ１００ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００ａ、－ＯＲ１００ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００ａ）２、－ＳＲ１００ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１００ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１００ａ）２から選択され、Ｒ１００で表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルが、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ１５０で置換されるか、あるいは２つのＲ１００が、それらの介在原子と一緒になって、４～６員単環式ヘテロシクリルまたは３～７員単環式カルボシクリルを形成し、それらの各々が、任意選択的に、１つ以上のＲ１５０で置換され、
Ｒ１００ａが、各出現について、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ１００ａで表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルが、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ１５０で置換され、
Ｒ１５０が、各出現について、独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、及び－ＯＲ１５０ａから選択され、
Ｒ１５０ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａから選択され、Ｒ３で表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ３０で置換され、
Ｒ３ａが、各出現について、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニルから選択され、Ｒ３ａで表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ３０で置換され、
Ｒ３０が、各出現について、独立して、ハロゲン、－ＯＲ３０ａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３０ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ４ａ、－ＳＲ４ａ、－Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ａ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ４ａ、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２から選択され、Ｒ４で表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルが、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ４０で置換され、
Ｒ４ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ４ａで表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルが、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ４０で置換され、
Ｒ４０が、各出現について、独立して、ハロゲン、－ＯＲ４０ａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ３０で表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルが、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ４５で置換され、
Ｒ４０ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルが、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ４５で置換され、
Ｒ４５が、各出現について、独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、及び－ＯＲ４５ａから選択され、
Ｒ４５ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
あるいは代替的に、Ｒ３及びＲ４が、それらの介在原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する５～７員単環式カルボシクリルならびに５～７員環単環式ヘテロシクリルから選択される環Ｂを形成し、環Ｂが、任意選択的に、１つ以上のＲ３００で置換され、
Ｒ３００が、各出現について、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３００ａ、－ＯＲ３００ａ、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３００ａから選択され、Ｒ３００で表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルが、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ３５０で置換され、
Ｒ３００ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ３００ａで表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルが、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ３５０で置換され、
Ｒ３５０が、各出現について、独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３５０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５０ａ）２、－Ｃ（Ｒ３５０ａ）２Ｎ（Ｒ３５０ａ）２、及び－ＯＲ３５０ａから選択され、
Ｒ３５０ａが、各出現について、独立して、Ｈ、または１～３のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１－６アルキルであり、
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ハロゲン、及び－ＯＲ５ａから選択され、Ｒ５で表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが、任意選択的に、１つ以上のハロゲンで置換され、
Ｒ５ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ５ａで表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリルが、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のハロゲンで置換され、
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ハロゲン、－ＯＲ６ａから選択され、Ｒ６で表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のハロゲンで置換され、
Ｒ６ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ６ａで表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルが、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のハロゲンで置換され、
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－ＣＮ、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａから選択され、Ｒ７で表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ７０で置換され、
Ｒ７ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ７ａで表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルが、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ７０で置換され、
Ｒ７０が、各出現について、独立して、ハロゲン、－ＯＲ７０ａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ７０で表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルが、任意選択的に、１つ以上のＲ７５で置換され、
Ｒ７０ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ７０ａで表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルが、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ７５で置換され、
Ｒ７５が、各出現について、独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、及び－ＯＲ７５ａから選択され、
Ｒ７５ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ８が、各出現について、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ８ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、－Ｎ（Ｒ８ａ）２、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａ、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ８ａ、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、－ＯＲ８ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、－ＳＲ８ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ａ）２、３～７員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び７～１０員二環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８で表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員環単環式カルボシクリル、４～６員環単環式ヘテロシクリル、及び７～１０員二環式ヘテロシクリルが、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ８０で置換され、
Ｒ８ａが、各出現について、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８ａで表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルが、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ８０で置換されるか、あるいは、２つのＲ８ａが、それらの介在原子と一緒になって、１つ以上のＲ８０で任意選択的に置換された４～６員単環式ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８０が、各出現について、独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ８０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０ａ）２、－Ｎ（Ｒ８０ａ）２、－Ｎ（Ｒ８０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８０ａ、－Ｎ（Ｒ８０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ８０ａ、－Ｎ（Ｒ８０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０ａ）２、－Ｎ（Ｒ８０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８０ａ、－ＯＲ８０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０ａ）２、－ＳＲ８０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８０で表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルが、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ８５で置換されるか、あるいは、２つのＲ８０が、それらが結合する炭素原子と共に、オキソ基（－Ｃ＝Ｏ）－）を形成し、
Ｒ８０ａが、各出現について、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８０ａで表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルが、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ８５で置換され、
Ｒ８５が、各出現について、独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、及び－ＯＲ８５ａであり、
Ｒ８５ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
Ａ１がＮであり、Ｑ１がＣであり、Ｑ２がＮである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Ａ１がＣＨであり、Ｑ１がＮであり、Ｑ２がＣである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Ａ１がＣＨであり、Ｑ１がＣであり、Ｑ２がＮである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
前記化合物が、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）：【化2】
【請求項6】
環Ａが、５または６員単環式ヘテロシクリル、及び９または１０員二環式ヘテロシクリルから選択され、環Ａが、任意選択的に、１つまたは２つのＲ１００で置換され、Ｒ１００が、各出現について、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１００ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ１００ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００ａ）２、－Ｎ（Ｒ１００ａ）２、－Ｎ（Ｒ１００ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００ａ、－Ｎ（Ｒ１００ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１００ａ、－Ｎ（Ｒ１００ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００ａ）２、－Ｎ（Ｒ１００ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００ａ、－ＯＲ１００ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００ａ）２、－ＳＲ１００ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１００ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１００ａ）２から選択され、Ｒ１００で表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリルが、それぞれ、任意選択的に、１～３のＲ１５０で置換されるか、あるいは２つのＲ１００が、それらの介在原子と一緒になって、４～６員単環式ヘテロシクリルまたは３～７員単環式カルボシクリルを形成し、それらの各々が、任意選択的に、１つ以上のＲ１５０で置換され、
Ｒ１００ａが、各出現について、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１５０が、Ｒ１５０であり、各出現について、独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、及び－ＯＲ１５０ａから選択され、
Ｒ１５０ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
環Ａが、下記式：【化3】
【請求項8】
環Ａが、下記式：【化4】
そのうちのいずれも、任意選択的に、１つまたは２つのＲ１００で置換される、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
Ｒ１００が、各出現について、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、及び－ＯＲ１００ａから選択され、前記Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルが、それぞれ、任意選択的に、ハロゲン及びＣ１－３アルキルから独立して選択される１～３の置換基で置換され、Ｒ１００ａが、各出現について、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択される、請求項７または８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
Ｒ１００が、各出現について、独立して、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルが、それぞれ、任意選択的に、１～３のハロで置換される、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
Ｒ１００が、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、または３，３－ジフルオロシクロブチルである、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
Ｒ３が、Ｈである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項13】
Ｒ４が、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ４ａ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから選択され、Ｒ４で表される前記Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルが、それぞれ、任意選択的に、１～３のハロゲンで置換され、Ｒ４ａが、１～３のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１－４アルキルである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項14】
Ｒ４が、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨＦ２、及びシクロプロピルから選択される、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項15】
Ｒ４が、－ＣＨ３である、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項16】
Ｒ５が、Ｈまたはハロゲンである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項17】
Ｒ５が、ＨまたはＦである、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項18】
Ｒ５が、Ｈである、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項19】
Ｒ６が、Ｈまたはハロゲンである、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項20】
Ｒ６が、ＨまたはＦである、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項21】
Ｒ６が、Ｈである、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項22】
Ｒ８が、各出現について、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、－Ｎ（Ｒ８ａ）２、－ＯＲ８ａ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、フェニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～６員単環式ヘテロシクリル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～４のヘテロ原子を有する７～１０員二環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８で表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、フェニル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び７～１０員二環式ヘテロシクリルが、それぞれ、任意選択的に、１～３のＲ８０で置換され、Ｒ８ａが、各出現について、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８ａで表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルが、それぞれ、任意選択的に、１～３のＲ８０で置換されるか、あるいは、２つのＲ８ａが、それらの介在原子と一緒になって、１～３のＲ８０で任意選択的に置換された４～６員単環式ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８０が、各出現について、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８０ａ、－ＯＲ８０ａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８０で表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルが、それぞれ、任意選択的に、１つまたは３つのＲ８５で置換されるか、あるいは２つのＲ８０が、それらが結合する炭素原子と共に、オキソ基（－Ｃ＝Ｏ）－）を形成し、
Ｒ８０ａが、各出現について、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ８５が、各出現について、独立して、ハロゲン及び－ＯＲ８５ａから選択され、
Ｒ８５ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルである、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項23】
Ｒ８が、各出現について、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、－Ｎ（Ｒ８ａ）２、－ＯＲ８ａ、－ＣＮ、フェニル、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～６員単環式ヘテロシクリル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～３のヘテロ原子を有する７～１０員二環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８で表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、フェニル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び７～１０員二環式ヘテロシクリルが、それぞれ、任意選択的に、１～３のＲ８０で置換され、Ｒ８ａが、各出現について、独立して、Ｃ１－６アルキル及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８ａで表される前記Ｃ１－６アルキル及び４～６員単環式ヘテロシクリルが、それぞれ、任意選択的に、１～３のＲ８０で置換され、
Ｒ８０が、各出現について、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８０ａ、－ＯＲ８０ａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８０で表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルが、それぞれ、任意選択的に、１～３のＲ８５で置換されるか、あるいは２つのＲ８０が、それらが結合する炭素原子と共に、オキソ基（－Ｃ＝Ｏ）－）を形成し、
Ｒ８０ａが、各出現について、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル及びＣ２－６アルケニルから選択され、
Ｒ８５が、各出現について、独立して、ハロゲン及び－ＯＲ８５ａから選択され、
Ｒ８５ａが、ＨまたはＣ１－３アルキルである、請求項２２に記載化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項24】
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＣ２Ｈ５ＯＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、【化5】
【請求項25】
Ｒ８０が、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８０ａ、－ＯＲ８０ａ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ならびにＯ及びＮから選択される１～２のヘテロ原子を有する４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８０で表される前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルが、それぞれ、任意選択的に、１～３のＲ８５で置換されるか、あるいは２つのＲ８０が、それらが結合する炭素原子と共に、オキソ（－Ｃ（＝Ｏ））基を形成し、Ｒ８０ａが、各出現について、独立して、Ｃ１－４アルキル及びＣ２－４アルケニルから選択され、
Ｒ８５が、各出現について、独立して、Ｆ、－ＯＨ、またはＣ１－３アルコキシから選択される、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項26】
Ｒ８０が、各出現について、独立して、－Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ２Ｈ５、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２Ｃ＝ＣＨ）、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＣＨ３）、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、【化6】
【請求項27】
Ｒ８が、Ｈ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、及び【化7】
【請求項28】
前記化合物が、下記式：【化8】
環Ａが、５または６員単環式ヘテロシクリル、及び９または１０員二環式ヘテロシクリルから選択され、環Ａが、任意選択的に、１つまたは２つのＲ１００で置換され、
Ｒ１００が、Ｃ１－６アルキルまたはＣ４－６シクロアルキルであり、Ｃ１－６アルキル及びＣ４－６シクロアルキルが、それぞれ、任意選択的に、１～３のハロで置換され、
Ｒ４が、１～３のハロで任意選択的に置換されたＣ１－４アルキルであり、
Ｒ８が、各出現について、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、－ＯＲ８ａ、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する５または６員単環式ヘテロアリールから選択され、Ｒ８で表される前記Ｃ１－６アルキル及び５または６員単環式ヘテロアリールが、それぞれ、任意選択的に、１～３のＲ８０で置換され、
Ｒ８ａが、各出現について、１～３のＲ８０で任意選択的に置換されたＣ１－６アルキルであり、
Ｒ８０が、各出現について、独立して、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン、及び－ＯＲ８０ａから選択され、
Ｒ８０ａが、各出現について、独立して、ＨまたはＣ１－３アルキルから選択される、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項29】
環Ａが、下記式：【化9】
そのうちのいずれも、任意選択的に、１つまたは２つの独立して選択されたＲ１００で置換され、
Ｒ１００が、各出現について、独立して、Ｃ１－６アルキルまたはＣ４－６シクロアルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル及びＣ４－６シクロアルキルが、それぞれ、任意選択的に、１～３のハロで置換される、請求項２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項30】
Ｒ８が、各出現について、独立して、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、－ＯＲ８ａ、ならびにＯ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリールから選択され、Ｒ８で表される前記Ｃ１－６アルキル及び５または６員単環式ヘテロアリールが、それぞれ、任意選択的に、１～３のＲ８０で置換され、Ｒ８ａが、各出現について、独立して、１～３のＲ８０で任意選択的に置換されたＣ１－６アルキルであり、
Ｒ８０が、各出現について、独立して、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン、及び－ＯＲ８０ａから選択され、
Ｒ８０ａが、各出現について、独立して、ＨまたはＣ１－３アルキルから選択される、請求項２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項31】
Ｒ４が、－ＣＨ３である、請求項２９もしくは３０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項32】
Ｒ８が、Ｈ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、及び【化10】
【請求項33】
請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項34】
対象におけるブルトン型チロシンキナーゼの阻害に応答する障害を治療する方法であって、前記対象に、有効量の請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３３に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項35】
前記障害が、自己免疫障害である、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
前記自己免疫障害が、多発性硬化症である、請求項３４に記載の方法。
【請求項37】
前記障害が、関節リウマチである、請求項３４に記載の方法。
【請求項38】
前記障害が、全身性エリテマトーデスである、請求項３４に記載の方法。
【請求項39】
前記障害が、アトピー性皮膚炎である、請求項３４に記載の方法。
【請求項40】
前記障害が、白血病またはリンパ腫である、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
本出願は、２０１９年１０月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／９２８，０６２号の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく出願日の利益を主張し、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年１０月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／９２８，０６２号の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく出願日の利益を主張し、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
技術分野
ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）を阻害するある特定の薬剤、ならびにそのような薬剤の作製方法及び使用方法が提供される。
ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）を阻害するある特定の薬剤、ならびにそのような薬剤の作製方法及び使用方法が提供される。
【背景技術】
【0003】
タンパク質キナーゼは、腫瘍学、神経学、及び免疫学における多数のヒト疾患の開発及び治療において重要な役割を果たす５００を超えるタンパク質からなる大規模な多遺伝子ファミリーである。Ｔｅｃキナーゼは、５つのメンバー（Ｔｅｃ（肝細胞癌で発現されるチロシンキナーゼ）、Ｂｔｋ（ブルトン型チロシンキナーゼ）、Ｉｔｋ（インターロイキン－２（ＩＬ－２）誘導性Ｔ細胞キナーゼ；ＥｍｔまたはＴｓｋとしても知られる）、Ｒｌｋ（静止リンパ球キナーゼ；Ｔｘｋとしても知られる）及びＢｍｘ（染色体Ｘ上の骨髄チロシンキナーゼ遺伝子；Ｅｔｋとしても知られる））からなる非受容体チロシンキナーゼであり、主に造血細胞で発現するが、Ｂｍｘ及びＴｅｃの発現は、内皮細胞及び肝細胞で検出されている。Ｔｅｃキナーゼ（Ｉｔｋ、Ｒｌｋ、及びＴｅｃ）は、Ｔ細胞内に発現し、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の下流で全て活性化される。Ｂｔｋは、Ｂ細胞活性化、増殖、及び分化の調節に関与するＢ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達の下流メディエーターである。より具体的には、Ｂｔｋは、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）－トリスリン酸（ＰＩＰ３）と結合するＰＨドメインを含有する。ＰＩＰ３結合は、ＢｔｋがホスホリパーゼＣ（ＰＬＣｙ）をリン酸化することを誘導し、次いでＰＩＰ２が加水分解されて、プロテインキナーゼＰＫＣを活性化させる２つの二次メッセンジャーであるイノシトール三リン酸（ＩＰ３）及びジアシルグリセロール（ＤＡＧ）が生成され、次いで、さらなるＢ細胞シグナル伝達が誘導される。Ｂｔｋ酵素活性を無効にする変異は、原発性免疫不全症候群であるＸＬＡ症候群（Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症）を引き起こす。ＴｅｃキナーゼがＢ細胞及びＴ細胞シグナル伝達の両方において果たす重要な役割を考慮すると、Ｔｅｃキナーゼは、自己免疫障害のための目的の標的である。
【0004】
したがって、当該技術分野では、Ｂｔｋの効果的な阻害剤が非常に必要である。
【発明の概要】
【0005】
本発明の第１の実施形態は、式（Ｉ）：
で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ａ１は、ＣＲ７及びＮから選択され、
Ｂ１及びＢ２は、それぞれ独立して、ＣＲ８、Ｎ、及びＮＲ８から選択され、
Ｑ１及びＱ２のうちの一方はＮであり、他方はＣであり、
環Ａは、３～７員単環式ヘテロシクリル及び７～１０員二環式ヘテロシクリルから選択され、環Ａは、任意選択的に、１つ以上のＲ１００で置換され、
Ｒ１００は、各出現について、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１００ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ１００ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００ａ）２、－Ｎ（Ｒ１００ａ）２、－Ｎ（Ｒ１００ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００ａ、－Ｎ（Ｒ１００ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１００ａ、－Ｎ（Ｒ１００ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００ａ）２、－Ｎ（Ｒ１００ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００ａ、－ＯＲ１００ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００ａ）２、－ＳＲ１００ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１００ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１００ａ）２から選択され、Ｒ１００で表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ１５０で置換されるか、あるいは２つのＲ１００が、それらの介在原子と一緒になって、４～６員単環式ヘテロシクリルまたは３～７員単環式カルボシクリルを形成し、それらの各々は、任意選択的に、１つ以上のＲ１５０で置換され、
Ｒ１００ａは、各出現について、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ１００ａで表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ１５０で置換され、
Ｒ１５０は、各出現について、独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、及び－ＯＲ１５０ａから選択され、
Ｒ１５０ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａから選択され、Ｒ３で表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ３０で置換され、
Ｒ３ａは、各出現について、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニルから選択され、Ｒ３ａで表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ３０で置換され、
Ｒ３０は、各出現について、独立して、ハロゲン、－ＯＲ３０ａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３０ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ４ａ、－ＳＲ４ａ、－Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ａ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ４ａ、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２から選択され、Ｒ４で表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ４０で置換され、
Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ４ａで表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ４０で置換され、
Ｒ４０は、各出現について、独立して、ハロゲン、－ＯＲ４０ａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ３０で表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ４５で置換され、
Ｒ４０ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルであり、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ４５で置換され、
Ｒ４５は、各出現について、独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、及び－ＯＲ４５ａから選択され、
Ｒ４５ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
あるいは代替的に、Ｒ３及びＲ４は、それらの介在原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する５～７員単環式カルボシクリルならびに５～７員環単環式ヘテロシクリルから選択される環Ｂを形成し、環Ｂは、任意選択的に、１つ以上のＲ３００で置換され、
Ｒ３００は、各出現について、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３００ａ、－ＯＲ３００ａ、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３００ａから選択され、Ｒ３００で表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ３５０で置換され、
Ｒ３００ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ３００ａで表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ３５０で置換され、
Ｒ３５０は、各出現について、独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３５０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５０ａ）２、－Ｃ（Ｒ３５０ａ）２Ｎ（Ｒ３５０ａ）２、及び－ＯＲ３５０ａから選択され、
Ｒ３５０ａは、各出現について、独立して、Ｈ、または１～３のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１－６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ハロゲン、及び－ＯＲ５ａから選択され、Ｒ５で表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルは、任意選択的に、１つ以上のハロゲンで置換され、
Ｒ５ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ５ａで表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のハロゲンで置換され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ハロゲン、－ＯＲ６ａから選択され、Ｒ６で表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のハロゲンで置換され、
Ｒ６ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ６ａで表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のハロゲンで置換され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－ＣＮ、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａから選択され、Ｒ７で表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ７０で置換され、
Ｒ７ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ７ａで表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ７０で置換され、
Ｒ７０は、各出現について、独立して、ハロゲン、－ＯＲ７０ａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ７０で表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、任意選択的に、１つ以上のＲ７５で置換され、
Ｒ７０ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ７０ａで表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ７５で置換され、
Ｒ７５は、各出現について、独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、及び－ＯＲ７５ａから選択され、
Ｒ７５ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ８は、各出現について、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ８ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、－Ｎ（Ｒ８ａ）２、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａ、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ８ａ、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、－ＯＲ８ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、－ＳＲ８ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ａ）２、３～７員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び７～１０員二環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８で表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員環単環式カルボシクリル、４～６員環単環式ヘテロシクリル、及び７～１０員二環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ８０で置換され、
Ｒ８ａは、各出現について、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８ａで表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ８０で置換されるか、あるいは、２つのＲ８ａが、それらの介在原子と一緒になって、１つ以上のＲ８０で任意選択的に置換された４～６員単環式ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８０は、各出現について、独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ８０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０ａ）２、－Ｎ（Ｒ８０ａ）２、－Ｎ（Ｒ８０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８０ａ、－Ｎ（Ｒ８０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ８０ａ、－Ｎ（Ｒ８０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０ａ）２、－Ｎ（Ｒ８０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８０ａ、－ＯＲ８０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０ａ）２、－ＳＲ８０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８０で表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ８５で置換されるか、あるいは、２つのＲ８０は、それらが結合する炭素原子と共に、オキソ基（－Ｃ＝Ｏ）－）を形成し、
Ｒ８０ａは、各出現について、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８０ａで表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ８５で置換され、
Ｒ８５は、各出現について、独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、及び－ＯＲ８５ａであり、
Ｒ８５ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
【化1】
Ａ１は、ＣＲ７及びＮから選択され、
Ｂ１及びＢ２は、それぞれ独立して、ＣＲ８、Ｎ、及びＮＲ８から選択され、
Ｑ１及びＱ２のうちの一方はＮであり、他方はＣであり、
環Ａは、３～７員単環式ヘテロシクリル及び７～１０員二環式ヘテロシクリルから選択され、環Ａは、任意選択的に、１つ以上のＲ１００で置換され、
Ｒ１００は、各出現について、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１００ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ１００ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００ａ）２、－Ｎ（Ｒ１００ａ）２、－Ｎ（Ｒ１００ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００ａ、－Ｎ（Ｒ１００ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１００ａ、－Ｎ（Ｒ１００ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００ａ）２、－Ｎ（Ｒ１００ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００ａ、－ＯＲ１００ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００ａ）２、－ＳＲ１００ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１００ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１００ａ）２から選択され、Ｒ１００で表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ１５０で置換されるか、あるいは２つのＲ１００が、それらの介在原子と一緒になって、４～６員単環式ヘテロシクリルまたは３～７員単環式カルボシクリルを形成し、それらの各々は、任意選択的に、１つ以上のＲ１５０で置換され、
Ｒ１００ａは、各出現について、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ１００ａで表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ１５０で置換され、
Ｒ１５０は、各出現について、独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、及び－ＯＲ１５０ａから選択され、
Ｒ１５０ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａから選択され、Ｒ３で表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ３０で置換され、
Ｒ３ａは、各出現について、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニルから選択され、Ｒ３ａで表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ３０で置換され、
Ｒ３０は、各出現について、独立して、ハロゲン、－ＯＲ３０ａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３０ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ４ａ、－ＳＲ４ａ、－Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ａ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ４ａ、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２から選択され、Ｒ４で表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ４０で置換され、
Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ４ａで表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ４０で置換され、
Ｒ４０は、各出現について、独立して、ハロゲン、－ＯＲ４０ａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ３０で表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ４５で置換され、
Ｒ４０ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルであり、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ４５で置換され、
Ｒ４５は、各出現について、独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、及び－ＯＲ４５ａから選択され、
Ｒ４５ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
あるいは代替的に、Ｒ３及びＲ４は、それらの介在原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する５～７員単環式カルボシクリルならびに５～７員環単環式ヘテロシクリルから選択される環Ｂを形成し、環Ｂは、任意選択的に、１つ以上のＲ３００で置換され、
Ｒ３００は、各出現について、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３００ａ、－ＯＲ３００ａ、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３００ａから選択され、Ｒ３００で表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ３５０で置換され、
Ｒ３００ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ３００ａで表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ３５０で置換され、
Ｒ３５０は、各出現について、独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３５０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５０ａ）２、－Ｃ（Ｒ３５０ａ）２Ｎ（Ｒ３５０ａ）２、及び－ＯＲ３５０ａから選択され、
Ｒ３５０ａは、各出現について、独立して、Ｈ、または１～３のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１－６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ハロゲン、及び－ＯＲ５ａから選択され、Ｒ５で表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルは、任意選択的に、１つ以上のハロゲンで置換され、
Ｒ５ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ５ａで表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のハロゲンで置換され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ハロゲン、－ＯＲ６ａから選択され、Ｒ６で表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のハロゲンで置換され、
Ｒ６ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ６ａで表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のハロゲンで置換され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－ＣＮ、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａから選択され、Ｒ７で表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ７０で置換され、
Ｒ７ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ７ａで表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ７０で置換され、
Ｒ７０は、各出現について、独立して、ハロゲン、－ＯＲ７０ａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ７０で表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、任意選択的に、１つ以上のＲ７５で置換され、
Ｒ７０ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ７０ａで表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ７５で置換され、
Ｒ７５は、各出現について、独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、及び－ＯＲ７５ａから選択され、
Ｒ７５ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ８は、各出現について、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ８ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、－Ｎ（Ｒ８ａ）２、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａ、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ８ａ、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、－ＯＲ８ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、－ＳＲ８ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ａ）２、３～７員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び７～１０員二環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８で表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員環単環式カルボシクリル、４～６員環単環式ヘテロシクリル、及び７～１０員二環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ８０で置換され、
Ｒ８ａは、各出現について、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８ａで表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ８０で置換されるか、あるいは、２つのＲ８ａが、それらの介在原子と一緒になって、１つ以上のＲ８０で任意選択的に置換された４～６員単環式ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８０は、各出現について、独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ８０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０ａ）２、－Ｎ（Ｒ８０ａ）２、－Ｎ（Ｒ８０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８０ａ、－Ｎ（Ｒ８０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ８０ａ、－Ｎ（Ｒ８０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０ａ）２、－Ｎ（Ｒ８０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８０ａ、－ＯＲ８０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０ａ）２、－ＳＲ８０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８０で表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ８５で置換されるか、あるいは、２つのＲ８０は、それらが結合する炭素原子と共に、オキソ基（－Ｃ＝Ｏ）－）を形成し、
Ｒ８０ａは、各出現について、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８０ａで表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１つ以上のＲ８５で置換され、
Ｒ８５は、各出現について、独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、及び－ＯＲ８５ａであり、
Ｒ８５ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
【0006】
本発明はまた、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物を提供する。
【0007】
一実施形態において、本発明は、対象におけるＢｔｋの阻害に応答する障害を治療する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。
【0008】
本発明はまた、Ｂｔｋの阻害に応答する障害の治療のための医薬の製造のための、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用も含む。Ｂｔｋの阻害に応答する障害の治療に使用するための、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩も提供される。
【0009】
他の特徴または利点は、いくつかの実施形態の以下の詳細な説明、及び添付の特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【0010】
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｂｔｋ調節剤としての活性を有し得る。特に、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｂｔｋ阻害剤であり得る。
【0011】
第２の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ａ１はＮであり、Ｑ１はＣであり、Ｑ２はＮであり、他の可変要素の定義は、第１の実施形態で定義される通りである。
【0012】
第３の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ａ１はＣＨであり、Ｑ１はＮであり、Ｑ２はＣであり、他の可変要素の定義は、第１の実施形態で定義される通りである。
【0013】
第４の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ａ１はＣＨであり、Ｑ１はＣであり、Ｑ２はＮであり、他の可変要素の定義は、第１の実施形態で定義される通りである。
【0014】
第５の実施形態において、本発明の化合物は、下記式：
のうちのいずれか１つで表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ａ１は、ＮまたはＣＨであり、可変要素の定義は、第１の実施形態で定義される通りである。
【化2】
【0015】
第６の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、環Ａは、５員または６員単環式ヘテロシクリル、及び９員または１０員二環式ヘテロシクリルから選択され、式中、環Ａは、任意選択的に、１つまたは２つのＲ１００で置換され、
Ｒ１００は、各出現について、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１００ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ１００ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００ａ）２、－Ｎ（Ｒ１００ａ）２、－Ｎ（Ｒ１００ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００ａ、－Ｎ（Ｒ１００ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１００ａ、－Ｎ（Ｒ１００ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００ａ）２、－Ｎ（Ｒ１００ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００ａ、－ＯＲ１００ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００ａ）２、－ＳＲ１００ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１００ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１００ａ）２から選択され、Ｒ１００で表されるＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１～３のＲ１５０で置換されるか、あるいは２つのＲ１００が、それらの介在原子と一緒になって、４～６員単環式ヘテロシクリルまたは３～７員単環式カルボシクリルを形成し、それらの各々は、任意選択的に、１つ以上のＲ１５０で置換され、
Ｒ１００ａは、各出現について、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１５０は、１５０であり、各出現について、独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、及び－ＯＲ１５０ａから選択され、
Ｒ１５０ａは、ＨまたはＣ１－６アルキル０であり、他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、または第５の実施形態で定義されている通りである。
Ｒ１００は、各出現について、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１００ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ１００ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００ａ）２、－Ｎ（Ｒ１００ａ）２、－Ｎ（Ｒ１００ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００ａ、－Ｎ（Ｒ１００ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１００ａ、－Ｎ（Ｒ１００ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００ａ）２、－Ｎ（Ｒ１００ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００ａ、－ＯＲ１００ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００ａ）２、－ＳＲ１００ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１００ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１００ａ）２から選択され、Ｒ１００で表されるＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１～３のＲ１５０で置換されるか、あるいは２つのＲ１００が、それらの介在原子と一緒になって、４～６員単環式ヘテロシクリルまたは３～７員単環式カルボシクリルを形成し、それらの各々は、任意選択的に、１つ以上のＲ１５０で置換され、
Ｒ１００ａは、各出現について、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１５０は、１５０であり、各出現について、独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、及び－ＯＲ１５０ａから選択され、
Ｒ１５０ａは、ＨまたはＣ１－６アルキル０であり、他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、または第５の実施形態で定義されている通りである。
【0016】
第７の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、環Ａは、下記式：
のうちの１つで表され、そのうちのいずれか１つは、１つまたは２つのＲ１００で任意選択で置換され、他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、または第６の実施形態で定義される通りである。
【化3】
【0017】
第８の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、環Ａは、下記式：
のうちの１つで表され、
そのうちのいずれか１つは、１つまたは２つのＲ１００で任意選択で置換され、他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、または第７の実施形態で定義される通りである。
【化4】
そのうちのいずれか１つは、１つまたは２つのＲ１００で任意選択で置換され、他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、または第７の実施形態で定義される通りである。
【0018】
第９の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１００は、各出現について、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、及び－ＯＲ１００ａから選択され、Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルは、それぞれ、任意選択的に、ハロゲン及びＣ１－３アルキルから独立して選択される１～３の置換基で置換され、
Ｒ１００ａは、各出現について、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、または第８の実施形態で定義される通りである。
Ｒ１００は、各出現について、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、及び－ＯＲ１００ａから選択され、Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルは、それぞれ、任意選択的に、ハロゲン及びＣ１－３アルキルから独立して選択される１～３の置換基で置換され、
Ｒ１００ａは、各出現について、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、または第８の実施形態で定義される通りである。
【0019】
第１０の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１００は、各出現について、独立して、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり、Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルは、それぞれ、任意選択的に、１～３のハロで置換され、他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、または第９の実施形態で定義されている通りである。
【0020】
第１１の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１００は、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３または３，３－ジフルオロシクロブチルであり、他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、または第９の実施形態で定義される通りである。
【0021】
第１２の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３は、Ｈであり、他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、または第１１の実施形態で定義される通りである。
【0022】
第１３の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ４は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ４ａ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから選択され、Ｒ４で表されるＣ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルは、それぞれ、任意選択的に、１～３のハロゲンで置換され、
Ｒ４ａは、１～３のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１－４アルキルであり、他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第９、第１０、第１１、または第１２の実施形態で定義されている通りである。
Ｒ４は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ４ａ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから選択され、Ｒ４で表されるＣ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルは、それぞれ、任意選択的に、１～３のハロゲンで置換され、
Ｒ４ａは、１～３のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１－４アルキルであり、他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第９、第１０、第１１、または第１２の実施形態で定義されている通りである。
【0023】
第１４の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ４は、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨＦ２、及びシクロプロピルから選択され、他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、または第１３の実施形態で定義される通りである。
【0024】
第１５の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ４は、－ＣＨ３であり、他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、または第１３の実施形態で定義される通りである。
【0025】
第１６の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンであり、他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、または第１５の実施形態で定義される通りである。
【0026】
第１７の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ５は、ＨまたはＦであり、他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、または第１６の実施形態で定義される通りである。
【0027】
本発明の第１８の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ５は、Ｈであり、他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、または第１６の実施形態で定義される通りである。
【0028】
第１９の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ６は、Ｈまたはハロゲンであり、可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、または第１８の実施形態で定義される通りである。
【0029】
第２０の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ６は、ＨまたはＦであり、可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、または第１８の実施形態で定義される通りである。
【0030】
第２１の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ６は、ＨまたはＦであり、可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、または第１８の実施形態で定義される通りである。
【0031】
第２２の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ８は、各出現について、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、－Ｎ（Ｒ８ａ）２、－ＯＲ８ａ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、フェニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～６員単環式ヘテロシクリル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～４のヘテロ原子を有する７～１０員二環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８で表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、フェニル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び７～１０員二環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１～３のＲ８０で置換され、
Ｒ８ａは、各出現について、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８ａで表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１～３のＲ８０で置換されるか、あるいは、２つのＲ８ａは、それらの介在原子と一緒になって、１～３のＲ８０で任意選択的に置換された４～６員単環式ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８０は、各出現について、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８０ａ、－ＯＲ８０ａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８０で表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１つまたは３つのＲ８５で置換されるか、あるいは２つのＲ８０は、それらが結合する炭素原子と共に、オキソ基（－Ｃ＝Ｏ）－）を形成し、
Ｒ８０ａは、各出現について、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ８５は、各出現について、独立して、ハロゲン及び－ＯＲ８５ａから選択され、
Ｒ８５ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１７、第１８、第１９、第２０、または第２１の実施形態で定義されている通りである。
Ｒ８は、各出現について、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、－Ｎ（Ｒ８ａ）２、－ＯＲ８ａ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、フェニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～６員単環式ヘテロシクリル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～４のヘテロ原子を有する７～１０員二環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８で表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、フェニル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び７～１０員二環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１～３のＲ８０で置換され、
Ｒ８ａは、各出現について、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８ａで表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１～３のＲ８０で置換されるか、あるいは、２つのＲ８ａは、それらの介在原子と一緒になって、１～３のＲ８０で任意選択的に置換された４～６員単環式ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８０は、各出現について、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８０ａ、－ＯＲ８０ａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８０で表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１つまたは３つのＲ８５で置換されるか、あるいは２つのＲ８０は、それらが結合する炭素原子と共に、オキソ基（－Ｃ＝Ｏ）－）を形成し、
Ｒ８０ａは、各出現について、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ８５は、各出現について、独立して、ハロゲン及び－ＯＲ８５ａから選択され、
Ｒ８５ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１７、第１８、第１９、第２０、または第２１の実施形態で定義されている通りである。
【0032】
第２３の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ８は、各出現について、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、－Ｎ（Ｒ８ａ）２、－ＯＲ８ａ、－ＣＮ、フェニル、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～６員単環式ヘテロシクリル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～３のヘテロ原子を有する７～１０員二環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８で表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、フェニル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び７～１０員二環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１～３のＲ８０で置換され、
Ｒ８ａは、各出現について、独立して、Ｃ１－６アルキル及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８ａで表されるＣ１－６アルキル及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１～３のＲ８０で置換され、
Ｒ８０は、各出現について、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８０ａ、－ＯＲ８０ａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８０で表されるＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１～３のＲ８５で置換されるか、あるいは２つのＲ８０は、それらが結合する炭素原子と共に、オキソ基（－Ｃ＝Ｏ）－）を形成し、
Ｒ８０ａは、各出現について、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル及びＣ２－６アルケニルから選択され、
Ｒ８５は、各出現について、独立して、ハロゲン及び－ＯＲ８５ａから選択され、
Ｒ８５ａは、ＨまたはＣ１－３アルキルであり、他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１７、第１８、第１９、第２０、または第２１の実施形態で定義されている通りである。
Ｒ８は、各出現について、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、－Ｎ（Ｒ８ａ）２、－ＯＲ８ａ、－ＣＮ、フェニル、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～６員単環式ヘテロシクリル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～３のヘテロ原子を有する７～１０員二環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８で表されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、フェニル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び７～１０員二環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１～３のＲ８０で置換され、
Ｒ８ａは、各出現について、独立して、Ｃ１－６アルキル及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８ａで表されるＣ１－６アルキル及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１～３のＲ８０で置換され、
Ｒ８０は、各出現について、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８０ａ、－ＯＲ８０ａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８０で表されるＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１～３のＲ８５で置換されるか、あるいは２つのＲ８０は、それらが結合する炭素原子と共に、オキソ基（－Ｃ＝Ｏ）－）を形成し、
Ｒ８０ａは、各出現について、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル及びＣ２－６アルケニルから選択され、
Ｒ８５は、各出現について、独立して、ハロゲン及び－ＯＲ８５ａから選択され、
Ｒ８５ａは、ＨまたはＣ１－３アルキルであり、他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１７、第１８、第１９、第２０、または第２１の実施形態で定義されている通りである。
【0033】
第２４の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＣ２Ｈ５ＯＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
から選択され、他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、または第２３の実施形態に定義されている通りである。
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＣ２Ｈ５ＯＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
【化5】
【0034】
第２５の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ８０は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８０ａ、－ＯＲ８０ａ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ならびにＯ及びＮから選択される１～２のヘテロ原子を有する４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８０で表されるＣ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１～３のＲ８５で置換されるか、あるいは２つのＲ８０は、それらが結合する炭素原子と共に、オキソ（－Ｃ（＝Ｏ））基を形成し、
Ｒ８０ａは、各出現について、独立して、Ｃ１－４アルキル及びＣ２－４アルケニルから選択され、
Ｒ８５は、各出現について、Ｆ、－ＯＨ、またはＣ１－３アルコキシから独立して選択され、他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、または第２４の実施形態で定義される通りである。
Ｒ８０は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８０ａ、－ＯＲ８０ａ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ならびにＯ及びＮから選択される１～２のヘテロ原子を有する４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８０で表されるＣ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ、任意選択的に、１～３のＲ８５で置換されるか、あるいは２つのＲ８０は、それらが結合する炭素原子と共に、オキソ（－Ｃ（＝Ｏ））基を形成し、
Ｒ８０ａは、各出現について、独立して、Ｃ１－４アルキル及びＣ２－４アルケニルから選択され、
Ｒ８５は、各出現について、Ｆ、－ＯＨ、またはＣ１－３アルコキシから独立して選択され、他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、または第２４の実施形態で定義される通りである。
【0035】
第２６の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ８０は、各出現について、独立して、－Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ２Ｈ５、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２Ｃ＝ＣＨ）、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＣＨ３）、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
から選択され、他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、または第２５の実施形態で定義される。
【化6】
【0036】
第２７の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ８は、Ｈ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、及び
から選択され、他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１７、第１８、第１９、第２０、または第２１の実施形態で定義される通りである。
【化7】
【0037】
第２８の実施形態では、本発明の化合物は、下記式：
のうちのいずれか１つで表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
環Ａは、５または６員単環式ヘテロシクリル、及び９または１０員二環式ヘテロシクリルから選択され、環Ａは、任意選択的に、１つまたは２つのＲ１００で置換され、
Ｒ１００は、Ｃ１－６アルキルまたはＣ４－６シクロアルキルであり、Ｃ１－６アルキル及びＣ４－６シクロアルキルは、それぞれ、任意選択的に、１～３のハロで置換され、
Ｒ４は、１～３のハロで任意選択的に置換されたＣ１－４アルキルであり、
Ｒ８は、各出現について、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、－ＯＲ８ａ、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する５または６員単環式ヘテロアリールから選択され、Ｒ８で表されるＣ１－６アルキル及び５または６員単環式ヘテロアリールは、それぞれ、任意選択的に、１～３のＲ８０で置換され、
Ｒ８ａは、各出現について、独立して、１～３のＲ８０で任意選択的に置換されたＣ１－６アルキルであり、
Ｒ８０は、各出現について、独立して、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン、及び－ＯＲ８０ａから選択され、
Ｒ８０ａは、各出現について、独立して、ＨまたはＣ１－３アルキルから選択され、他の可変要素の定義は、第１の実施形態で定義される通りである。
【化8】
環Ａは、５または６員単環式ヘテロシクリル、及び９または１０員二環式ヘテロシクリルから選択され、環Ａは、任意選択的に、１つまたは２つのＲ１００で置換され、
Ｒ１００は、Ｃ１－６アルキルまたはＣ４－６シクロアルキルであり、Ｃ１－６アルキル及びＣ４－６シクロアルキルは、それぞれ、任意選択的に、１～３のハロで置換され、
Ｒ４は、１～３のハロで任意選択的に置換されたＣ１－４アルキルであり、
Ｒ８は、各出現について、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、－ＯＲ８ａ、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する５または６員単環式ヘテロアリールから選択され、Ｒ８で表されるＣ１－６アルキル及び５または６員単環式ヘテロアリールは、それぞれ、任意選択的に、１～３のＲ８０で置換され、
Ｒ８ａは、各出現について、独立して、１～３のＲ８０で任意選択的に置換されたＣ１－６アルキルであり、
Ｒ８０は、各出現について、独立して、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン、及び－ＯＲ８０ａから選択され、
Ｒ８０ａは、各出現について、独立して、ＨまたはＣ１－３アルキルから選択され、他の可変要素の定義は、第１の実施形態で定義される通りである。
【0038】
第２９の実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、もしくは（ＩＩＩＤ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、環Ａは、下記式：
のうちの１つで表され、
式中、そのうちのいずれか１つは、任意選択的に、１つまたは２つの独立して選択されたＲ１００で置換され、
Ｒ１００は、各出現について、独立して、Ｃ１－６アルキルまたはＣ４－６シクロアルキルであり、Ｃ１－６アルキル及びＣ４－６シクロアルキルは、それぞれ、任意選択的に、１～３のハロで置換され、他の可変要素の定義は、第１または第２８の実施形態で定義される通りである。
【化9】
式中、そのうちのいずれか１つは、任意選択的に、１つまたは２つの独立して選択されたＲ１００で置換され、
Ｒ１００は、各出現について、独立して、Ｃ１－６アルキルまたはＣ４－６シクロアルキルであり、Ｃ１－６アルキル及びＣ４－６シクロアルキルは、それぞれ、任意選択的に、１～３のハロで置換され、他の可変要素の定義は、第１または第２８の実施形態で定義される通りである。
【0039】
第３０の実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、もしくは（ＩＩＩＤ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ８は、各出現について、独立して、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、－ＯＲ８ａ、ならびにＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する５員単環ヘテロアリールから選択され、Ｒ８で表されるＣ１ー６アルキル及び５員または６員単環ヘテロアリールは、それぞれ、任意選択的に、１～３のＲ８０で置換され、
Ｒ８ａは、１～３のＲ８０で任意選択的に置換されたＣ１－６アルキルであり、
Ｒ８０は、各出現について、独立して、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン、及び－ＯＲ８０ａから選択され、
Ｒ８０ａは、各出現について、独立して、ＨまたはＣ１－３アルキルから選択され、他の可変要素の定義は、第１、第２８、または第２９の実施形態で定義される通りである。
Ｒ８ａは、１～３のＲ８０で任意選択的に置換されたＣ１－６アルキルであり、
Ｒ８０は、各出現について、独立して、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン、及び－ＯＲ８０ａから選択され、
Ｒ８０ａは、各出現について、独立して、ＨまたはＣ１－３アルキルから選択され、他の可変要素の定義は、第１、第２８、または第２９の実施形態で定義される通りである。
【0040】
第３１の実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、もしくは（ＩＩＩＤ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ４は、－ＣＨ３であり、他の可変要素の定義は、第１、第２８、第２９、または第３０の実施形態で定義される通りである。
【0041】
第３２の実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、もしくは（ＩＩＩＤ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ８は、Ｈ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、及び
であり、他の可変要素の定義は、第１、第２８、第２９、または第３１の実施形態で定義される通りである。
【化10】
【0042】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、完全に飽和した分岐状または非分岐状の炭化水素部分を指す。好ましくは、アルキルは、１～６の炭素原子、または１～４の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルキルは、６～２０の炭素原子を含む。アルキルの代表的な例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、またはｎ－ヘキシルが挙げられる。
【0043】
「アルケニル」は、不飽和炭化水素基を指し、直鎖状または分岐状であってもよく、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する。２～６の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい場合がある。アルケニル基は、１、２、または３つの炭素－炭素二重結合、またはそれより多くを含有してもよい。アルケニル基の例としては、エテニル、ｎ－プロペニル、イソ－プロペニル、ｎ－ブタ－２－エニル、ｎ－ヘキサ－３－エニルなどが挙げられる。
【0044】
「アルキニル」は、不飽和炭化水素基を指し、これは、直鎖状または分岐状であってもよく、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する。２～６の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい場合がある。アルキニル基は、１、２、または３つの炭素－炭素三重結合、またはそれより多くを含有してもよい。アルキニル基の例としては、エチニル、ｎ－プロピニル、ｎ－ブチル－２－イニル、ｎ－ヘキサ－３－イニルなどが挙げられる。
【0045】
基中の炭素原子の数は、本明細書において接頭辞「Ｃｘ－ｘｘ」によって指定され、式中、ｘ及びｘｘは整数である。例えば、「Ｃ１－４アルキル」は、１～４の炭素原子を有するアルキル基である。
【0046】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり得る。
【0047】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル」という用語は、３～１０の環員、または特に３～８の環員、３～７の環員、３～６の環員もしくは５～７の環員、４～７の環員もしくは４～６の環員を有し、そのうちの少なくとも１つがヘテロ原子であり、かつそのうちの最大４つ（例えば、１、２、３、または４つ）がヘテロ原子であり得る飽和または不飽和、単環式または二環式（例えば、縮合、架橋、もしくはスピロ環系）環系を指し、ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択され、Ｃは酸化され得（例えば、Ｃ（Ｏ））、Ｎは酸化され得る（例えば、Ｎ（Ｏ））か、もしくは四級化され得、Ｓは、任意選択的に、スルホキシド及びスルホンに酸化され得る。不飽和複素環は、ヘテロアリール環を含む。
【0048】
一実施形態では、ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１～２のヘテロ原子を有する３～７員単環式ヘテロシクリル（飽和または部分的に不飽和（すなわち、非芳香族））である。３～７員単環式ヘテロシクリルの例としては、限定されないが、アジリジニル、オキシラニル、トリラニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリオキサニル、トリチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、及びジヒドロピラニルが挙げられる。一実施形態では、ヘテロシクリルは、５～７員単環式ヘテロシクリル（飽和または部分的に不飽和）である。
【0049】
一実施形態では、ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１～２のヘテロ原子を有する４～６員単環式ヘテロシクリル（飽和または部分的に不飽和）である。４～６員単環式ヘテロシクリルの例としては、限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル（またはチエニル）、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、オキサチアニル、トリアジニル、及びテトラジニルが挙げられる。
【0050】
別の実施形態では、ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１～２のヘテロ原子を有する、飽和４～６員単環式ヘテロシクリルである。飽和４～６員単環式複素環系の例としては、限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、及びジチニルが挙げられる。一実施形態では、飽和４～６員単環式ヘテロシクリルは、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはジオキシニルである。別の実施形態では、飽和４～６員単環式ヘテロシクリルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルである。
【0051】
一実施形態では、４～６員単環式ヘテロシクリルは、
から選択される。
【化11】
【0052】
別の実施形態では、４～６員単環式ヘテロシクリルは、
から選択される。
【化12】
【0053】
一実施形態では、ヘテロシクリルは、７員単環式ヘテロシクリル（飽和または部分的に不飽和）、例えば、Ｏ及びＮから選択される１つのヘテロ原子を有する７員単環式ヘテロシクリルである。７員単環式ヘテロシクリルの例としては、限定されないが、アゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、オキセピニル、チエパニル、チエピニル、ジアゼパニル、ジアゼピニル、及びチアゼピニルが挙げられる。
【0054】
別の実施形態では、ヘテロシクリルは、７～１０員二環式ヘテロシクリルである。さらに別の実施形態では、ヘテロシクリルは、９～１０員非芳香族二環式ヘテロシクリルである。別の実施形態では、ヘテロシクリルは、９～１０員縮合非芳香族二環式ヘテロシクリルである。ヘテロシクリル基は、ヘテロ原子または炭素原子で本発明の化合物の残りの部分に結合することができる。一実施形態では、９～１０員縮合非芳香族二環式ヘテロシクリルは、
から選択される。
【化13】
【0055】
別の実施形態では、ヘテロシクリルは、
などの７～８員架橋非芳香族二環式ヘテロシクリルである。
【化14】
【0056】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する芳香族５～６員単環式環系を指し、Ｎは酸化され得る（例えば、Ｎ（Ｏ））か、または四級化され得、Ｓは、任意選択的に、スルホキシド及びスルホンに酸化され得る。５～６員単環式ヘテロアリールの例としては、限定されないが、ピロリル、フラニル、チオフェニル（またはチエニル）、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチニル、オキサチアニル、トリアジニル、テトラジニルなどが挙げられる。一実施形態では、ヘテロアリールは、５員ヘテロアリールである。５員ヘテロアリールの例としては、限定されないが、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、及びテトラゾリルが挙げられる。一実施形態において、５員ヘテロアリールは
から選択される。
【化15】
【0057】
本明細書で使用される場合、「縮合環系」という用語は、２つの環を有する環系であり、各環は、独立して、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され、２つの環構造は、２つの隣接する環原子を共有する。一実施形態において、縮合環系は、９～１２の環員を有する。
【0058】
本明細書で使用される場合、「架橋環系」という用語は、環の２つの非隣接原子が、Ｃ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上（好ましくは１～３）の原子によって接続される（架橋される）、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環を有する環系である。一実施形態では、架橋環系は、６～８の環員を有する。
【0059】
本明細書で使用される場合、「スピロ環系」という用語は、それぞれが独立して、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択される２つの環を有する環系であり、２つの環構造は、１つの環原子を共通に有する。一実施形態において、スピロ環系は、５～８の環員を有する。
【0060】
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」という用語は、３～７の炭素原子、３～５、３～６、４～６、もしくは５～７の炭素原子の飽和または不飽和単環式または二環式炭化水素基を指す。「カルボシクリル」という用語は、シクロアルキル基及び芳香族基（すなわち、アリール）を包含する。「シクロアルキル」という用語は、３～７の炭素原子、３～６の炭素原子、または５～７の炭素原子の完全に飽和した単環式または二環式またはスピロ炭化水素基を指す。例示的な二環式カルボシクリル基としては、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、トリシクロ［２．２．１．０２，６］ヘプタニル、６，６－ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、または２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、スピロ［２．２］ペンタニル、及びスピロ［３．３］ヘプタニルが挙げられる。
【0061】
一実施形態において、カルボシクリルは、３～７員単環式カルボシクリルである。例示的な３～７員単環式カルボシクリルとしては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペネンチル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロブタジエニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、フェニル、及びシクロヘプタトリエニルが挙げられる。一実施形態において、カルボシクリルは、５～７員単環式カルボシクリルである。別の実施形態では、カルボシクリルは、限定されないが、シクロヘプチルなどの４～６員単環式カルボシクリルである。別の実施形態では、カルボシクリルは、４～６員単環式カルボシクリルである。別の実施形態では、カルボシクリルは、３～６員カルボシクリルである。別の実施形態では、カルボシクリルは、３～６員シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、カルボシクリルは、フェニルである。さらに別の実施形態では、カルボシクリルは、シクロプロピルである。
【0062】
本発明で提供する化合物が安定した非毒性酸または塩基塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、薬学的に許容される塩としての化合物の調製及び投与は適切であり得る。薬学的に許容される塩の例は、生理学的に許容可能なアニオンを形成する酸で形成される有機酸付加塩、例えば、トシレート、メタンスルホネート、アセテート、シトレート、マロネート、タータレート、スクシネート、ベンゾエート、アスコルベート、α－ケトグルタレート、またはα－グリセロホスフェートである。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、及び炭酸塩を含む無機塩も形成され得る。
【0063】
薬学的に許容される塩は、例えば、アミンなどの十分に塩基性の化合物を生理学的に許容されるアニオンを得る好適な酸と反応させることによる、当該技術分野で周知の標準的な手順を使用して得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、もしくはリチウム）、またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も作製することができる。
【0064】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基から調製することができる。無機塩基からの塩としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、またはマグネシウム塩が挙げることができる。有機塩基に由来する塩としては、限定されないが、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロシクロアルキルアミン、ジヘテロシクロアルキルアミン、トリヘテロシクロアルキルアミン、またはアミン上の置換基の少なくとも２つが異なることができ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルなどであることができるジアミン及びトリアミン混合物を挙げることができる。また、２つまたは３つの置換基が、アミノ窒素と共に、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。アミンの非限定的な例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソプロピル）アミン、トリ（ｎ－プロピル）アミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、トリメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ－アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、またはＮ－エチルピペリジンなどが挙げられる。他のカルボン酸誘導体、例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、またはジアルキルカルボキサミドなどを含むカルボン酸アミドが有用であり得る。
【0065】
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、分子内に１つ以上の不斉中心を含有することができる。本開示によれば、立体化学を指定しない任意の構造は、純粋または実質的に純粋な形態の様々な立体異性体（例えば、ジアステレオマー及びエナンチオマー）、ならびにそれらの混合物（ラセミ混合物またはエナンチオマー濃縮混合物など）を全て包含するものとして理解されるべきである。そのような光学的に活性な形態をどのように調製するかは周知である（例えば、再結晶化技法によるラセミ形態の分割、光学的に活性な出発材料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィーによる分離）。
【0066】
化合物の特定の立体異性体を名称または構造で示す場合、化合物の立体化学的純度は、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％、または９９．９％である。「立体化学的純度」とは、全ての立体異性体の合計重量に対する、所望の立体異性体の重量パーセントを意味する。
【0067】
化合物の特定のエナンチオマーを名称または構造で示す場合、化合物の立体化学的純度は、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％、または９９．９％である。「立体化学的純度」とは、全ての立体異性体の合計重量に対する、所望のエナンチオマーの重量パーセントを意味する。
【0068】
開示される化合物の立体化学が構造によって命名または描写され、命名または描写される構造が（例えば、ジアステレオマー対のように）２つ以上の立体異性体を包含する場合、包含される立体異性体のうちの１つまたは包含される立体異性体の任意の混合物が含まれることを理解されたい。命名または描写される立体異性体の立体異性体純度が少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％、または９９．９％であることをさらに理解されたい。立体異性体の純度は、全ての立体異性体の合計重量に対する、名称または構造によって包含される所望の立体異性体の重量パーセントである。
【0069】
開示される化合物が立体化学を示すことなく構造によって命名または描写され、化合物が１つのキラル中心を有する場合、その名称または構造が、純粋または実質的に純粋な形態の化合物の１つのエナンチオマー、ならびにそれらの混合物（例えば、化合物のラセミ混合物及びその対応する光学異性体と比較して１つのエナンチオマーに富化された混合物）を包含することを理解されたい。
【0070】
開示される化合物が、立体化学を示すことなく構造によって命名または描写され、例えば、化合物が少なくとも２つのキラル中心を有する場合、その名称または構造が、純粋または実質的に純粋な形態の１つの立体異性体、ならびにそれらの混合物（例えば、立体異性体の混合物及び１つ以上の立体異性体が他の立体異性体（複数可）と比較して富化される立体異性体の混合物）を包含することを理解されたい。
【0071】
開示される化合物は互変異性形態で存在し得、混合物及び別個の個々の互変異性体が企図される。さらに、いくつかの化合物は多型を呈し得る。
【0072】
一実施形態において、本発明は、本明細書に開示される重水素化化合物を提供し、水素によって占有される任意のまたは複数の位置は、重水素の天然存在量を上回る重水素による富化を含むことができる。例えば、１つ以上の水素原子は、重水素の天然存在量（０．０１５％）よりも少なくとも３３４０倍多い量（すなわち、少なくとも５０．１％の重水素の組み込み）、少なくとも３５００倍（各指定重水素原子における５２．５％の重水素の組み込み）、少なくとも４０００倍（６０％の重水素の組み込み）、少なくとも４５００倍（６７．５％の重水素の組み込み）、少なくとも５０００倍（７５％の重水素の組み込み）、少なくとも５５００倍（８２．５％の重水素の組み込み）、少なくとも６０００倍（９０％の重水素の組み込み）、少なくとも６３３３．３倍（９５％の重水素の組み込み）、少なくとも６４６６．７倍（９７％の重水素の組み込み）、少なくとも６６００倍（９９％の重水素の組み込み）、または少なくとも６６３３．３倍（９９．５％の重水素の組み込み）の重水素で置換される。一実施形態において、水素が、その天然存在量で全ての位置に存在する。本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、互変異性体形態で存在し得、混合物及び別個の個々の互変異性体が企図される。
【0073】
別の実施形態は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物である。
【0074】
本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、Ｂｔｋの活性を減少させるために、またはそうでなければ、Ｂｔｋの特性及び／もしくは挙動、例えば、安定性、リン酸化、キナーゼ活性、他のタンパク質との相互作用などに影響を及ぼすために使用してもよい。
【0075】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｂｔｋ酵素活性を低下させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、そのような方法は、Ｂｔｋを有効量のＢｔｋ阻害剤と接触させることを含む。したがって、本発明はさらに、Ｂｔｋを本発明のＢｔｋ阻害剤と接触させることにより、Ｂｔｋの酵素活性を阻害する方法を提供する。
【0076】
本発明の一実施形態は、対象におけるＢｔｋの阻害に応答する障害を治療する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を含む。
【0077】
一実施形態において、本発明は、自己免疫障害、炎症性傷害、及びがんの治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【0078】
「自己免疫障害」という用語には、急性散在性脳脊髄膜炎（ＡＤＥＭ）、アディソン病、円形脱毛症、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、水疱性類天疱瘡（ＢＰ）、セリアック病、皮膚筋炎、１型糖尿病、グッドパスチャー症候群、グレーヴス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、紅斑性狼瘡、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、及びウェゲナー肉芽腫症などの、天然抗原に対する不適切な免疫応答を伴う疾患または障害が含まれる。「炎症性障害」という用語には、アレルギー、喘息、前立腺炎、糸球体腎炎、骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）、再潅流障害、関節リウマチ、移植拒絶、及び血管炎などの急性もしくは慢性の炎症を伴う疾患または障害が含まれる。いくつかの実施形態では、本発明は、関節リウマチまたは狼瘡を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、多発性硬化症を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、全身性エリテマトーデスまたはアトピー性皮膚炎を治療する方法を提供する。
【0079】
「がん」という用語には、異常な細胞成長及び／または増殖を伴う疾患または障害、例えば、神経膠腫、甲状腺癌、乳癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌）、胃癌、胃腸間質腫瘍、膵臓癌、胆管癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、腎細胞癌、リンパ腫（例えば、未分化大細胞リンパ腫）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、Ｔ細胞白血病、慢性リンパ性白血病）、多発性骨髄腫、悪性中皮腫、悪性黒色腫、及び結腸癌（例えば、マイクロサテライト不安定性－高結腸直腸癌）が含まれる。いくつかの実施形態では、本発明は、白血病またはリンパ腫を治療する方法を提供する。
【0080】
本明細書で使用する場合、「対象」及び「患者」という用語は、互換的に使用されてもよく、治療を必要とする哺乳動物、例えば、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコなど）、農場動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）、及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、対象は治療を必要とするヒトである。
【0081】
本明細書で使用される場合、「治療すること」または「治療」という用語は、所望の薬理学的及び／または生理学的効果を得ることを指す。効果は、治療的であってもよく、これは、部分的に、または実質的に、疾患、障害、もしくは症候群の範囲を部分的に、または完全に低下させること、障害に関連する臨床症状または指標を改良もしくは改善すること、または疾患、障害、もしくは症候群の進行の可能性を遅延、阻害、もしくは低下させることのうちの１つ以上の結果を達成することを含む。
【0082】
対象に投与される、本発明で提供する化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効用量は、１０μｇ～５００ｍｇであり得る。
【0083】
本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することは、任意の好適な送達方法を含む。本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することは、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、局所的に、経腸的に、非経口的に、経皮的に、経粘膜的に、吸入を介して、大槽内に、硬膜外に、膣内に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、皮内に、もしくは硝子体内に哺乳動物に投与することを含む。本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することは、哺乳動物に、局所的に、経腸的に、非経口的に、経皮的に、経粘膜的に、吸入を介して、大槽内に、硬膜外に、膣内に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、皮内に、または硝子体内に、哺乳動物の身体の表面内または表面上で本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩に代謝する化合物を投与することも含む。
【0084】
したがって、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、不活性希釈剤または同化可能な食用担体などの薬学的に許容されるビヒクルと組み合わせて、全身的に、例えば経口的に投与されてもよい。それらは、硬質または軟質のシェルゼラチンカプセルに封入されてもよく、錠剤に圧縮されてもよく、または患者の食事の食物と直接組み込まれてもよい。経口治療的投与のため、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、１つ以上の賦形剤と組み合わされ、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、またはウエハなどの形態で使用され得る。かかる組成物及び調製物は、少なくとも約０．１％の活性化合物を含有しなければならない。組成物及び調製物のパーセンテージは、当然のことながら変動し得、所与の単位剤形の重量の約２～約６０％であることが好都合であり得る。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投薬量レベルが得られるようにすることができる。
【0085】
錠剤、トローチ、丸剤、カプセルなどは、トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプンもしくはゼラチンなどの結合剤、リン酸二カルシウムなどの賦形剤、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、またはスクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテームなどの甘味剤、あるいは風味剤を含むことができる。
【0086】
活性化合物は、点滴もしくは注射によって静脈内または腹腔内投与されてもよい。活性化合物またはその塩の溶液は、任意選択的に、無毒の界面活性剤と混合して、水中で調製することができる。
【0087】
注射または注入のための例示的な薬学的剤形は、滅菌注射可能もしくは注入可能な溶液または分散液の即時調製に適合される活性成分を含む滅菌水溶液もしくは分散液、または滅菌粉末を含むことができる。全ての場合において、最終的な投薬形態は、製造及び保管の条件下で無菌であり、流動性があり、安定している必要がある。
【0088】
滅菌注射可能な溶液は、必要に応じて、活性化合物を、必要な量で、適切な溶媒中に、上記に列挙された他の成分の様々なものと共に組み込み、続いてフィルター滅菌することによって調製することができる。滅菌注射可能な溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥技法であることができ、これにより、活性成分の粉末に加えて、予め滅菌濾過された溶液中に存在する任意の追加の所望の成分を得ることができる。
【0089】
例示的な固体担体は、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどのような細かく分割された固体を含むことができる。有用な液体担体としては、水、アルコールもしくはグリコール、または水－アルコール／グリコールブレンドが挙げられ、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、任意選択的に、非毒性界面活性剤を用いて、有効なレベルで溶解または分散されることができる。
【0090】
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩の有用な投薬量は、それらのインビトロ活性、及び動物モデルにおけるインビボ活性を比較することによって決定することができる。マウス及び他の動物における有効投薬量をヒトに外挿するための方法は、当該技術分野において既知であり、例えば、参照によりその全体が組み込まれる、米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。
【0091】
治療に使用するために必要な、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、選択される特定の塩だけでなく、投与経路、治療される状態の性質、ならびに患者の年齢及び状態によっても変化し得、最終的には、随伴医師または臨床医の裁量であり得る。しかしながら、一般に、用量は、１日当たり約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。
【0092】
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、単位剤形で好都合に投与することができ、例えば、単位剤形当たり０．０１～１０ｍｇ、または０．０５～１ｍｇの活性成分を含有する。いくつかの実施形態では、５ｍｇ／ｋｇ以下の用量が好適であり得る。
【0093】
所望の用量は、好都合には、単回用量で、または適切な間隔で投与される分割用量として提示されてもよい。
【0094】
開示される方法は、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩と、本明細書に記載される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載される化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物を、細胞または対象に投与することを説明することができる説明資料と、を含む、キットを含むことができる。これは、本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または組成物を、細胞もしくは対象に投与する前に、本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または組成物を溶解または懸濁するための（例えば、無菌の）溶媒を含むキットなどの、当業者に既知のキットの他の実施形態を含むと解釈されるべきである。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトであることができる。
【実施例】
【0095】
本明細書で使用される略語及び頭字語は、以下を含む：
ＡｃＯＨは、酢酸を意味する。
（ＢＰｉｎ）２は、ビス（ピナコラート）ジボロンを意味する。
ＣＨ３ＣＮは、アセトニトリルを意味する。
ＣＤ３ＯＤは、重水素－メタノールを意味する。
δは、化学シフトを意味する。
ｄは、二重線を意味する。
ｄｄは、ダブル二重線を意味する。
ＤＣＭは、ジクロロメタンを意味する。
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを意味する。
ＨＣｌは、塩酸を意味する。
１Ｈ ＮＭＲは、プロトン核磁気共鳴を意味する。
Ｈ２Ｏは、水を意味する。
ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーを意味する。
Ｋ２ＣＯ３は、炭酸カリウムを意味する。
ＫＯＡｃは、酢酸カリウムを意味する。
ｍは、マルチプレットを意味する。
Ｍｅは、メチルを意味する。
ＭｅＯＨは、メタノールを意味する。
ｍｇは、ミリグラムを意味する。
ＭＨｚは、メガヘルツを意味する。
ｍｉｎは、分を意味する。
ｍＬは、ミリリットルを意味する。
ｍｍｏｌは、ミリモルを意味する。
ＭＳ ｍ／ｚは、質量スペクトルピークを意味する。
Ｎ２は、窒素を意味する。
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを意味する。
ＮａＢＨ４は、水素化ホウ素ナトリウムを意味する。
ＮａｔＢｕＯは、ｔｅｒｔ－ブトキシドナトリウムを意味する。
Ｎａ２ＣＯ３は、炭酸ナトリウムを意味する。
ＮａＨは、水素化ナトリウムを意味する。
ＮａＨＣＯ３は、炭酸水素ナトリウムを意味する。
ＮａＩは、ヨウ化ナトリウムを意味する。
ＮａＯＨは、水酸化ナトリウムを意味する。
Ｎａ２ＳＯ３は、チオ硫酸ナトリウムを意味する。
Ｎａ２ＳＯ４は、硫酸ナトリウムを意味する。
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を意味する。
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭは、ジクロロメタンとの［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体を意味する。
Ｐｄは、パラジウムを意味する。
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２は、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を意味する。
ｑは、四重線を意味する。
ＲＴは、室温を意味する。
ｓは、一重線を意味する。
ｔは、三重線を意味する。
ｔ－ＢｕＯＮａは、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを意味する。
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味する。
ＸＰｈｏｓは、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニルを意味する。
ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３は、第３世代（Ｇ３）Ｂｕｃｈｗａｌｄ前触媒を意味する。
ＡｃＯＨは、酢酸を意味する。
（ＢＰｉｎ）２は、ビス（ピナコラート）ジボロンを意味する。
ＣＨ３ＣＮは、アセトニトリルを意味する。
ＣＤ３ＯＤは、重水素－メタノールを意味する。
δは、化学シフトを意味する。
ｄは、二重線を意味する。
ｄｄは、ダブル二重線を意味する。
ＤＣＭは、ジクロロメタンを意味する。
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを意味する。
ＨＣｌは、塩酸を意味する。
１Ｈ ＮＭＲは、プロトン核磁気共鳴を意味する。
Ｈ２Ｏは、水を意味する。
ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーを意味する。
Ｋ２ＣＯ３は、炭酸カリウムを意味する。
ＫＯＡｃは、酢酸カリウムを意味する。
ｍは、マルチプレットを意味する。
Ｍｅは、メチルを意味する。
ＭｅＯＨは、メタノールを意味する。
ｍｇは、ミリグラムを意味する。
ＭＨｚは、メガヘルツを意味する。
ｍｉｎは、分を意味する。
ｍＬは、ミリリットルを意味する。
ｍｍｏｌは、ミリモルを意味する。
ＭＳ ｍ／ｚは、質量スペクトルピークを意味する。
Ｎ２は、窒素を意味する。
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを意味する。
ＮａＢＨ４は、水素化ホウ素ナトリウムを意味する。
ＮａｔＢｕＯは、ｔｅｒｔ－ブトキシドナトリウムを意味する。
Ｎａ２ＣＯ３は、炭酸ナトリウムを意味する。
ＮａＨは、水素化ナトリウムを意味する。
ＮａＨＣＯ３は、炭酸水素ナトリウムを意味する。
ＮａＩは、ヨウ化ナトリウムを意味する。
ＮａＯＨは、水酸化ナトリウムを意味する。
Ｎａ２ＳＯ３は、チオ硫酸ナトリウムを意味する。
Ｎａ２ＳＯ４は、硫酸ナトリウムを意味する。
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を意味する。
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭは、ジクロロメタンとの［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体を意味する。
Ｐｄは、パラジウムを意味する。
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２は、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を意味する。
ｑは、四重線を意味する。
ＲＴは、室温を意味する。
ｓは、一重線を意味する。
ｔは、三重線を意味する。
ｔ－ＢｕＯＮａは、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを意味する。
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味する。
ＸＰｈｏｓは、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニルを意味する。
ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３は、第３世代（Ｇ３）Ｂｕｃｈｗａｌｄ前触媒を意味する。
【0096】
実施例１：３－メチル－１－（２－メチル－４－（ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ベンジル）ピペラジン－２－オン（化合物１）
１．ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－２－メチルベンジル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ジオキサン（５ｍＬ）中の４－ブロモ－１－（クロロメチル）－２－メチル－ベンゼン（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－３－オキソ－ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブトキシドナトリウム（１．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩加熱して還流させた。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄した。洗浄した有機相を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－２－メチルベンジル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレートを得た（１．１ｇ、収率：５８％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９７．１．
【化16】
【化17】
【0097】
２．ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ジオキサン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－２－メチルベンジル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、（ビスピナコラート）ジボロン（６９０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（１９１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（８０３ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩加熱して還流させた。冷却した反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレートを得た（１．１ｇ、収率：８６％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ－ｔ－Ｂｕ－ピナコール）＋：３０７．０．
【化18】
【0098】
３．ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－（２－メチル－４－（ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ベンジル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（４４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４－クロロピロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（１５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（９３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、９５℃まで１６時間加熱した。冷却した反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－（２－メチル－４－（ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ベンジル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレートを得た（３９３ｍｇ、収率：９０％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３６．２．
【化19】
【0099】
４．３－メチル－１－（２－メチル－４－（ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ベンジル）ピペラジン－２－オン（実施例ＢＭ－１）の合成
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－（２－メチル－４－（ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ベンジル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（３９３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（０．９ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。粗物質を真空下で濃縮し、次に進めた。少量を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを有するＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、３－メチル－１－（２－メチル－４－（ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ベンジル）ピペラジン－２－オン（１４ｍｇ）のＴＦＡ塩を得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３６．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７８－８．６５（ｍ，１Ｈ），８．６３－８．４５（ｍ，１Ｈ），８．０６－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８３－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．３２（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．４１（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．８０－１．５０（ｍ，３Ｈ）．
【化20】
【0100】
実施例２：４－イソブチル－３－メチル－１－（２－メチル－４－（ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ベンジル）ピペラジン－２－オン（化合物２）の合成
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－メチル－１－（２－メチル－４－（ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ベンジル）ピペラジン－２－オン（２６２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチルプロパナール（１３５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、及び酢酸（４７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、粗溶液を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを有するＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって直接精製して、４－イソブチル－３－メチル－１－（２－メチル－４－（ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ベンジル）ピペラジン－２－オンのＴＦＡ塩を得た（４５ｍｇ、収率：１１％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９２．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１３－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．３０－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
【化21】
【0101】
実施例３：４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－メチル－１－（２－メチル－４－（ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ベンジル）ピペラジン－２－オン（化合物３）の合成
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－メチル－１－（２－メチル－４－（ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ベンジル）ピペラジン－２－オン（６５５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、３，３－ジフルオロシクロブタノン（４１４ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、及び酢酸（１１７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８２７ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、粗溶液を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを有するＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって直接精製して、４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－メチル－１－（２－メチル－４－（ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ベンジル）ピペラジン－２－オンを得た（４ｍｇ、収率：１％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２６．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１－４．８９（ｍ，２Ｈ），４．７９－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．６９－１．４９（ｍ，３Ｈ）．
【化22】
【0102】
実施例４：４－イソブチル－３－メチル－１－（２－メチル－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ベンジル）ピペラジン－２－オン（化合物４）
１．ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１９１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－４－クロロ－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１７８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２で脱気し、９５℃まで１６時間加熱した。冷却した反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％ ＥｔＯＡｃ／へプタン）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレートを得た（９６ｍｇ、収率：４３％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１４．０．
【化23】
【化24】
【0103】
２．ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－（２－メチル－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ベンジル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（１－メチルピラゾール－４－イル）ボロン酸（３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２で脱気し、９５℃まで一晩加熱した。冷却した反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－（２－メチル－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ベンジル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレートを得た（１２ｍｇ、収率：２３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８５．１－８．４７（ｍ，１Ｈ），８．０５－８．００（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７９－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０８（ｍ，１Ｈ），５．００－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９２（ｍ，３Ｈ），３．４６－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４１（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．５１（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
【化25】
【0104】
３．３－メチル－１－（２－メチル－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ベンジル）ピペラジン－２－オンの合成
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－（２－メチル－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ベンジル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（２３μＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗製３－メチル－１－（２－メチル－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ベンジル）ピペラジン－２－オン（１１ｍｇ、粗製物）をさらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１６．３．
【化26】
【0105】
４．４－イソブチル－３－メチル－１－（２－メチル－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ベンジル）ピペラジン－２－オン（実施例ＢＭ－４）の合成
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－メチル－１－（２－メチル－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ベンジル）ピペラジン－２－オン（１１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２－ジメチルプロパナール（４．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、及び酢酸（１．６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素化ナトリウム（１１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、粗溶液を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを有するＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって直接精製して、４－イソブチル－３－メチル－１－（２－メチル－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ベンジル）ピペラジン－２－オンを得た（５ｍｇ、収率：３５％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７２．３．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９６－７．８８（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
【化27】
【0106】
実施例１～４に記載されるのと同様の方法及び手順を使用して、以下の化合物を調製することができる。
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【0107】
インビトロＢＴＫキナーゼアッセイ：Ｂｔｋ－ＰｏｌｙＧＡＴ－ＬＳアッセイ
ＢＴＫインビトロアッセイの目的は、ＩＣ５０の測定を通じてＢＴＫに対する化合物の効力を決定することである。化合物阻害は、活性ＢＴＫ酵素（Ｕｐｓｔａｔｅ １４－５５２）、ＡＴＰ、及び阻害剤の存在下でのフルオレセイン標識ポリＧＡＴペプチド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ３６１１）のリン酸化量を監視した後に測定される。ＢＴＫキナーゼ反応は、黒色９６ウェルプレート（ｃｏｓｔａｒ ３６９４）で行った。典型的なアッセイのために、キナーゼ緩衝液（１０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２００μＭのＮａ３ＰＯ４、５ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、及び０．２ｍｇ／ｍｌのカゼイン）中のＡＴＰ／ペプチドマスターミックス（最終濃度、ＡＴＰ １０μＭ、ポリＧＡＴ １００ｎＭ）の２４ｐＬのアリコートを各ウェルに添加する。次に、１００％ ＤＭＳＯ溶媒中の４倍、４０倍化合物滴定のＩ ｐＬを添加し、続いて１倍キナーゼ緩衝液中の１５μＬのＢＴＫ酵素混合物（最終濃度は０．２５ｎＭ）を添加する。アッセイを３０分間インキュベートし、その後、２８ｐＬの５０ｍＭ ＥＤＴＡ溶液で停止させる。キナーゼ反応のアリコート（５ｕＬ）を低体積の白色３８４ウェルプレート（Ｃｏｍｉｎｇ ３６７４）に移し、５ｐＬの２倍検出緩衝液（４ｎＭのＴｂ－ＰＹ２０抗体を有するＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ３５７４、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ３５５２）を添加する。プレートを覆い、室温で４５分間インキュベートする。分子デバイスＭ５上の時間分解蛍光（ＴＲＦ）（３３２ｎｍ励起、４８８ｎｍ放出、５１８ｎｍフルオレセイン放出）を測定する。ＩＣ５０値は、ＤＭＳＯ対照から決定される１００％の酵素活性と、ＥＤＴＡ対照からの０％の活性との４つのパラメーターフィットを使用して計算される。
ＢＴＫインビトロアッセイの目的は、ＩＣ５０の測定を通じてＢＴＫに対する化合物の効力を決定することである。化合物阻害は、活性ＢＴＫ酵素（Ｕｐｓｔａｔｅ １４－５５２）、ＡＴＰ、及び阻害剤の存在下でのフルオレセイン標識ポリＧＡＴペプチド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ３６１１）のリン酸化量を監視した後に測定される。ＢＴＫキナーゼ反応は、黒色９６ウェルプレート（ｃｏｓｔａｒ ３６９４）で行った。典型的なアッセイのために、キナーゼ緩衝液（１０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２００μＭのＮａ３ＰＯ４、５ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、及び０．２ｍｇ／ｍｌのカゼイン）中のＡＴＰ／ペプチドマスターミックス（最終濃度、ＡＴＰ １０μＭ、ポリＧＡＴ １００ｎＭ）の２４ｐＬのアリコートを各ウェルに添加する。次に、１００％ ＤＭＳＯ溶媒中の４倍、４０倍化合物滴定のＩ ｐＬを添加し、続いて１倍キナーゼ緩衝液中の１５μＬのＢＴＫ酵素混合物（最終濃度は０．２５ｎＭ）を添加する。アッセイを３０分間インキュベートし、その後、２８ｐＬの５０ｍＭ ＥＤＴＡ溶液で停止させる。キナーゼ反応のアリコート（５ｕＬ）を低体積の白色３８４ウェルプレート（Ｃｏｍｉｎｇ ３６７４）に移し、５ｐＬの２倍検出緩衝液（４ｎＭのＴｂ－ＰＹ２０抗体を有するＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ３５７４、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ３５５２）を添加する。プレートを覆い、室温で４５分間インキュベートする。分子デバイスＭ５上の時間分解蛍光（ＴＲＦ）（３３２ｎｍ励起、４８８ｎｍ放出、５１８ｎｍフルオレセイン放出）を測定する。ＩＣ５０値は、ＤＭＳＯ対照から決定される１００％の酵素活性と、ＥＤＴＡ対照からの０％の活性との４つのパラメーターフィットを使用して計算される。
【0108】
表２は、インビトロＢｔｋキナーゼアッセイにおける本発明の選択された例示的な化合物の活性を示し、各化合物番号は、本明細書の実施例１～４に示される化合物番号付けに対応する。「†」は、１μＭ超かつ１０μＭ以下のＩＣ５０を表す。「††」は、１０ｎＭ超かつ１μＭ以下のＩＣ５０（１０ｎＭ＜ＩＣ５０≦１μＭ）を表す。「†††」は、１ｎＭ超かつ１０ｎＭ以下のＩＣ５０（１ｎＭ＜ＩＣ５０≦１０ｎＭ）を表す。
【表2】
【0109】
インビトロ全血ＣＤ６９アッセイ
健康ドナーからのヒトヘパリン化静脈血を９６ウェルプレートに分取し、ＤＭＳＯ中の式Ｉ化合物の連続希釈物で、または薬物なしのＤＭＳＯで「スパイク」した。全てのウェルにおけるＤＭＳＯの最終濃度は０．１％であった。プレートを３７℃で３０分間インキュベートした。薬物含有試料を、０．１μｇ／ｍＬのマウス抗ヒトＩｇＤ－デキストラン（１Ａ６２）または２０μｇ／ｍＬのポリクローナルウサギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＤで刺激した。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を、陰性対照非刺激試料に添加し、プレートを、３７℃で一晩（１８～２２時間）インキュベートした。細胞を、蛍光色素コンジュゲート抗ＣＤ１９及び抗ＣＤ６９抗体で染色した。溶解／固定溶液を使用して、低張溶解によって赤血球を除去し、残りの細胞を固定し、次いでフローサイトメトリーによって分析した。ＣＤ１９＋Ｂ細胞をゲート化し、ＣＤ６９発現について分析した。ＣＤ６９を発現するＢ細胞のパーセンテージを、薬物の濃度のｌｏｇ１０に対してプロットし、最良適合曲線（可変Ｈｉｌｌ傾斜）を生成して、ＩＣ５０値を得た。
健康ドナーからのヒトヘパリン化静脈血を９６ウェルプレートに分取し、ＤＭＳＯ中の式Ｉ化合物の連続希釈物で、または薬物なしのＤＭＳＯで「スパイク」した。全てのウェルにおけるＤＭＳＯの最終濃度は０．１％であった。プレートを３７℃で３０分間インキュベートした。薬物含有試料を、０．１μｇ／ｍＬのマウス抗ヒトＩｇＤ－デキストラン（１Ａ６２）または２０μｇ／ｍＬのポリクローナルウサギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＤで刺激した。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を、陰性対照非刺激試料に添加し、プレートを、３７℃で一晩（１８～２２時間）インキュベートした。細胞を、蛍光色素コンジュゲート抗ＣＤ１９及び抗ＣＤ６９抗体で染色した。溶解／固定溶液を使用して、低張溶解によって赤血球を除去し、残りの細胞を固定し、次いでフローサイトメトリーによって分析した。ＣＤ１９＋Ｂ細胞をゲート化し、ＣＤ６９発現について分析した。ＣＤ６９を発現するＢ細胞のパーセンテージを、薬物の濃度のｌｏｇ１０に対してプロットし、最良適合曲線（可変Ｈｉｌｌ傾斜）を生成して、ＩＣ５０値を得た。
【0110】
化合物１、２、及び４を試験し、全て、ＩＣ５０≧１０μＭを有する。
【国際調査報告】