▶ アクティヴォリス メディツィンテクニック ゲーエムベーハーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-01-18
(54)【発明の名称】薬物混合注射システム用アダプタ
(51)【国際特許分類】
A61J 1/20 20060101AFI20230111BHJP
【ＦＩ】
A61J1/20 314C
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022526103
(86)(22)【出願日】2020-11-13
(85)【翻訳文提出日】2022-05-31
(86)【国際出願番号】 EP2020082076
(87)【国際公開番号】W WO2021094548
(87)【国際公開日】2021-05-20
(31)【優先権主張番号】19208867.2
(32)【優先日】2019-11-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522177477
【氏名又は名称】アクティヴォリス メディツィンテクニック ゲーエムベーハー
【氏名又は名称原語表記】ＡＣＴＩＶＯＲＩＳ ＭＥＤＩＺＩＮＴＥＣＨＮＩＫ ＧＭＢＨ
(74)【代理人】
【識別番号】100133503
【弁理士】
【氏名又は名称】関口 一哉
(72)【発明者】
【氏名】フィッシャー， アクセル， ハンス‐オットー
(72)【発明者】
【氏名】ナリク， オラフ
(72)【発明者】
【氏名】プライジング， レギーナ
(72)【発明者】
【氏名】ヴァイドラ―， マリオン
【テーマコード（参考）】
4C047
【Ｆターム（参考）】
4C047HH03
4C047HH06
4C047HH07
(57)【要約】
本発明は、薬物混合注射システム、特に製剤の調製を可能にする前記システム用のアダプタを提供する。第１の態様において、本発明は、バイアル（１１３）および注射可能な液体を含むリザーバ（１１５）を保持するように適合された第１のサブユニット（１１０）と、バルブ（１１５）および出口ポート（１２２）を含む第２のサブユニット（１２０）と、少なくとも１つの内部アダプタチャネル（１３１）と、バイアル（１１３）と内部アダプタチャネル（１３１）との間の第１のカニューレ（１３４）とを備え、アダプタ（１００）が静止位置および作動位置を有する、薬物混合注射システム用のアダプタに関する。別の態様において、本発明は、本発明の第１の態様のアダプタと、バイアルと、注射可能な液体を有するリザーバとを備える薬物混合注射システム（２００）に関する。さらなる態様では、本発明は、本発明の上述の態様の薬物混合注射システム（２００）の使用によって注射可能な製剤を調製する方法であって、システムの作動および注射可能な液体のリザーバからバイアルへの移送、薬物の混合および得られた注射可能な製剤をリザーバへ戻す移送、バルブの第２の位置への移動、および注射可能な製剤の出口ポートへの移送を含む方法に関する。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
薬物混合注射システム（２００）用のアダプタ（１００）であって、第１のサブユニット（１１０）であって、
バイアル（１１３）を保持するように適合された第１の開口部（１１１）であって、前記バイアル（１１３）が穿刺可能な蓋（１１４）を備え、第１の長手方向中心軸を示す、第１の開口部と、
注射可能な液体を含むリザーバ（１１５）を保持するように適合され、第２の長手方向中心軸を示す第２の開口部（１１２）とを備え、
ただし前記第１および前記第２の開口部（１１１、１１２）は、前記バイアル（１１３）および前記リザーバ（１１５）を、前記第１および前記第２の長手方向中心軸が７５°未満の角度に位置する位置に保持するように配置される、第１のサブユニットと、
バルブ（１２１）および出口ポート（１２２）を含む第２のサブユニット（１２０）と、
前記第１の開口部（１１１）と前記第２の開口部（１１２）と前記出口ポート（１２２）との間の流体接続を可能にする少なくとも１つの内部アダプタチャネル（１３１）と、
ただし前記バルブ（１２１）は、少なくとも
前記第１の開口部（１１１）と前記第２の開口部（１１２）との間の第１の流体の流れを可能にし、前記出口ポート（１２２）への前記流体接続を遮断する第１の位置と、
前記第２の開口部（１１２）と前記出口ポート（１２２）との間の第２の流体の流れを可能にし、前記第１の開口部（１１１）への前記流体接続を遮断する第２の位置との間で切り替えるよう適合されており、
前記バルブ（１２１）と前記第１の開口部（１１１）との間に配置された第１のカニューレ（１３４）であって、前記バイアル（１１３）の前記蓋（１１４）を穿刺し、前記バイアル（１１３）と前記少なくとも１つの内部アダプタチャネル（１３１）との間の流体接続を可能にするように適合され、
ただし前記第１および前記第２のサブユニット（１１０、１２０）は、互いに係合可能で、前記アダプタ（１００）が
前記第１および前記第２のサブユニット（１１０、１２０）が解放可能または解放不能に連結され、前記第１のカニューレ（１３４）が前記バイアル（１１３）の前記蓋（１１４）を貫通しない静止位置、および
前記第１および前記第２のサブユニット（１１０、１２０）が互いに向かってシフトされ、前記第１のカニューレ（１３４）が前記バイアル（１１３）の前記蓋（１１４）を貫通し、それにより前記バイアル（１１３）と前記少なくとも１つの内部アダプタチャネル（１３１）との間の流体接続を可能にする位置にある作動位置を有するようにする、第１のカニューレと
を含む、アダプタ。
【請求項2】
前記アダプタ（１００）が、前記第１のサブユニット（１１０）および前記第２のサブユニット（１２０）を、前記静止位置から前記作動位置に互いに向かってシフトさせるときに誘導するための誘導手段（１３２）を備え、ならびに／または前記第１もしくは前記第２のサブユニット（１１０、１２０）が、前記第１のサブユニット（１１０）を前記第２のサブユニット（１２０）と係合させるための少なくとも１つのサブユニット係止手段（１３３）を備える、請求項１に記載のアダプタ（１００）。
【請求項3】
前記静止位置において、前記第１および前記第２のサブユニット（１１０、１２０）が解放不能に接続されるか、または前記静止位置および前記作動位置において、前記第１および前記第２のサブユニット（１１０、１２０）が解放不能に接続される、請求項１または２に記載のアダプタ（１００）。
【請求項4】
前記第１および前記第２の長手方向中心軸が、５０°と０°との間、好ましくは２０°と０°との間、より好ましくは１０°と０°との間の角度に配置される、請求項１から３のいずれかに記載のアダプタ（１００）。
【請求項5】
前記第１の開口部（１１１）が、前記バイアル（１１３）を前記第１の開口部（１１１）に解放不能に接続するためのバイアル係止手段（１１６）を備える、請求項１から４のいずれかに記載のアダプタ（１００）。
【請求項6】
前記アダプタ（１００）、好ましくは前記第２のサブユニットが、前記アダプタ（１００）を前記静止位置から前記作動位置に移動させるときに指を静止させるための少なくとも１つの専用部位をさらに備える、請求項１から５のいずれかに記載のアダプタ。
【請求項7】
前記アダプタ（１００）が滅菌可能である、請求項１から６のいずれかに記載のアダプタ（１００）。
【請求項8】
前記アダプタ（１００）が、前記バルブ（１２１）と前記第２の開口部（１１２）との間に配置された第２のカニューレ（１３５）を備え、前記第２のカニューレ（１３５）が、前記リザーバ（１１５）の前記蓋を穿刺し、前記リザーバ（１１５）と前記少なくとも１つの内部アダプタチャネル（１３１）との間の流体接続を可能にするように適合されている、請求項１から７のいずれかに記載のアダプタ（１００）。
【請求項9】
前記第１のサブユニット（１１０）がガス透過性および液体不透過性フィルタを有し、前記フィルタが圧力を補うおよび／または平衡化するように構成される、請求項１から８のいずれかに記載のアダプタ（１００）。
【請求項10】
薬物混合注射システム（２００）であって、請求項１から９のいずれかに記載のアダプタ（１００）と、
穿刺可能な蓋（１１４）を備え、第１の長手方向中心軸を示すバイアル（１１３）と、
注射可能な液体を含み、第２の長手方向中心軸を示すリザーバ（１１５）と
を備える、薬物混合注射システム。
【請求項11】
前記注射システムが、使用前に予め組み立てられる、請求項１０に記載の薬物混合注射システム（２００）。
【請求項12】
前記注射システムが、前記予め組み立てられた状態で滅菌可能である、請求項１１に記載の薬物混合注射システム（２００）。
【請求項13】
以下の後続のステップを含む注射可能な製剤を調製する方法であって、ａ）請求項１０から１２のいずれか一項に記載の薬物混合注射システム（２００）を用意するステップと、
ｂ）前記アダプタ（１００）が前記静止位置から前記作動位置に移送されるように前記薬物混合注射システム（２００）を作動するステップと、
ｃ）ステップａ）の下で設けられた前記薬物混合注射システム（２００）の前記アダプタ（１００）の前記バルブ（１２１）がその第１の位置にあるかどうかをチェックし、そうでない場合、前記バルブ（１２１）を前記第１の位置に移動するステップと、
ｄ）前記注射可能な液体を前記リザーバ（１１５）から前記バイアル（１１３）に移送して、前記薬物と前記注射可能な液体との混合物を得るステップと、
ｅ）ステップｄ）の前記得られた混合物を前記バイアル（１１３）から前記リザーバ（１１５）に戻すステップと、
ｆ）ステップｅ）の前記得られた混合物を、前記薬物が前記注射可能な液体と所望の程度まで混合されているかどうかに関してチェックし、そうでない場合、ステップｄ）およびｅ）を繰り返し、ならびに／または前記薬物混合注射システム（２００）を振盪するステップと、
ｇ）前記得られた混合物中で前記薬物が前記注射可能な液体と前記所望の程度まで混合されたら、ステップｅ）に従って前記リザーバ（１１５）に移送し、前記バルブ（１２１）を前記第２の位置に移動して、前記第２の流体の流れを可能にするステップと、
ｈ）前記得られた混合物を前記リザーバ（１１５）から前記出口ポート（１２２）に移送するステップと
を含む、方法。
【請求項14】
ステップａ）が、請求項１から９のいずれか一項に記載のアダプタ（１００）を用意するステップと、
蓋（１１４）を備え、第１の長手方向中心軸を示すバイアル（１１３）を前記アダプタ（１００）の前記第１の開口部（１１１）に接続するステップと、
注射可能な液体を含み、第２の長手方向軸を示すリザーバ（１１５）を前記アダプタ（１００）の前記第２の開口部（１１２）に接続するステップと、
任意選択的に、前記アダプタ（１００）がその静止位置にあるかどうかをチェックし、そうでない場合、前記アダプタ（１００）を前記静止位置に移動するステップと
を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
ステップａ）の下で用意される前記薬物混合注射システム（２００）が、前記作動ステップｂ）を片手で実行することが可能であるように適合される、請求項１３または１４に記載の方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、一般に薬物混合注射システムに関し、特に、患者に投与するための製剤の調製を容易にする前記システム用のアダプタに関する。
【背景技術】
【0002】
患者への投与を意図した薬物は、多くの場合、乾燥粉末（例えば凍結乾燥物）または液体形態のいずれかで提供される。粉末または液体形態のこれらの薬物は、典型的には、投与前に薬学的に許容される液体または媒体（例えば、注射目的のための水などの溶媒）での再構成を必要とし、薬学的に許容される液体は、薬物とは別個の容器で提供される。患者に投与するための薬物の再構成は、できるだけ損失を少なくして、滅菌条件下で薬学的に許容される液体を薬物に移し、薬物を薬学的に許容される液体と混合することによって行われるべきである。
【0003】
従来技術からのほとんどのシステムは、使用前に混合および注射をするためのシステムを準備するために、注射可能な媒体を含むアンプルを破壊すること、注射可能な媒体をシリンジに吸引すること、吸引された媒体を薬物バイアルに移すこと、および多くの場合、薬物を注射可能な媒体と混合し、ほとんどの場合、その中にそれを溶解するためのいくつかのさらなるステップ（例えば、バイアルを振盪することによって、および／または薬物－培地混合物をバイアルとシリンジとの間で行き来させることによって、物理的撹拌を生成するもの）などの多数の取り扱いステップを必要とする。得られた製剤が患者への注射を目的とする場合（例えば何らかの試験装置ではなく）、簡便な取り扱いおよび混合のために使用される針の直径は、容易で無痛の注射を可能にするものよりも大きいことが多いため、注射前にシリンジに取り付けられた針を交換することが頻繁に必要とされる。これらの従来技術のシステムのほとんどでは、薬物含有バイアルとシリンジとの間に直接接続はなく、したがって、薬物を前記注射可能な液体と混合することから生じる注射可能な液体および／または製剤のいずれかの移送は、空気との接触を伴い、結果として空気媒介微生物と接触する。多くの使用者または患者は、ガラスアンプルを開き、注射可能な製剤を自ら調製することに抵抗があるため、上記のすべてのステップは、医学的に訓練された人によって行われることが多い。要約すると、従来技術の装置、特にそれらに必要な複数のステップは、汚染の影響を受けやすいだけでなく、あまりユーザに対し親切ではない。
【0004】
最近のアプローチは、注射可能な媒体を含有するバイアルを薬物バイアル、および場合によりシリンジなどの送達手段と接続する薬物の調製および送達のためのシステムを含む。そのようなシステムは、米国特許出願公開第２０１３００４６２７０号明細書に開示されており、これは、一方が注射可能な媒体を含み、第２のものが薬物を含む少なくとも２つの容器と、プランジャを有する水平に配向された送達手段とを備える移送装置を記載している。２つの容器と送達手段との間の流体接続は、摺動可能な係止機構によって可能にすることができる。しかしながら、米国特許出願公開第２０１３００４６２７０号明細書の移送装置は、第１の容器から薬物容器に注射可能な媒体をナビゲートするか、または吸引するために、薬物容器内で予め調整された真空を使用するので、装置は、溶解度の低い薬物に必要な注射可能な媒体の薬物容器に向かう、および戻る移送ステップを繰り返すためのシステムを有さない。したがって、溶解度が低い薬物または他のいずれかの用途には適していないようであり、混合ステップを繰り返す必要があった。溶解度が低い薬物の場合、溶解状態の程度の監視、ならびに容器の薬物による繰り返しの洗浄が必要である。
【0005】
国際公開第２０１３１２８４４４号パンフレットは、液体バイアル、負圧下の薬物バイアル、および投与目的のために無針シリンジへのインライン吸引のための薬物バイアル内の液体薬物の事前準備のための無針シリンジと共に使用するための双方向流体制御装置を開示している。
【0006】
国際公開第２０１３１２８４４４号パンフレットのアダプタおよび米国特許出願公開第２０１３００４６２７０号明細書の移送装置の両方のシステムは、少なくとも２つのバイアルを含み、１つは注射可能な媒体を提供するためのものであり、第２のものは通常粉末形態の薬剤を提供するためのものである。さらに、ほとんどの場合シリンジである送達装置が、関与する。したがって、これらのシステムの使用は、例えばバイアルの形態の材料の比較的高い消費を含む。
【0007】
さらに、国際公開第２０１３１２８４４４号パンフレットのアダプタおよび米国特許出願公開第２０１３００４６２７０号明細書の移送装置のようなシステムの使用は、送達装置を移送装置から取り外す必要性を含む、患者への投与前の複数のステップを依然として必要とする。このステップは、シリンジが周囲空気に曝されるため、汚染の侵入源となる可能性がある。
【0008】
したがって、本発明の目的は、従来技術のこれらの欠点を回避する装置を提供することである。例えば、使いやすい（例えば片手で）、不正使用の影響を受けにくい、または不正使用防止さえなされている、材料消費量が少なく、投与のための薬物の防腐の調製中の汚染リスクを最小限に抑えるものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0009】
【特許文献1】米国特許出願公開第２０１３００４６２７０号明細書
【特許文献2】国際公開第２０１３１２８４４４号パンフレット
【発明の概要】
【0010】
本発明は、薬物混合注射システム、特に製剤の調製を可能にする、前記システム用のアダプタを提供する。
【0011】
第１の態様において、本発明は、バイアル（１１３）および注射可能な液体を含むリザーバ（１１５）を保持するように適合された第１のサブユニット（１１０）と、バルブ（１２１）および出口ポート（１２２）を含む第２のサブユニット（１２０）と、内部アダプタチャネル（１３１）と、バイアル（１１３）と内部アダプタチャネル（１３１）との間の第１のカニューレ（１３４）とを備え、アダプタ（１００）が静止位置および作動位置を有する、薬物混合注射システム用のアダプタに関する。
【0012】
第２の態様において、本発明は、本発明の第１の態様のアダプタと、バイアルと、注射可能な液体を有するリザーバとを備える薬物混合注射システム（２００）に関する。
【0013】
第３の態様では、本発明は、本発明の上述の態様の薬物混合注射システム（２００）の使用によって注射可能な製剤を調製する方法であって、システムの作動および注射可能な液体のリザーバからバイアルへの移送、薬物の混合および得られた注射可能な製剤をリザーバへ戻す移送、バルブの第２の位置への移動、および注射可能な製剤の出口ポートへの移送を含む方法に関する。
【0014】
本発明のさらなる目的、態様、有用な実施形態、用途、有益な効果および利点は、本発明の説明、以下の実施例、図面および特許請求の範囲に基づいて明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0015】
以下の実施例および図は、例示的な実施形態において本発明を説明するのに役立つ。ただし、それらは本発明の範囲を限定するものとして理解されるべきではない。特許請求の範囲または明細書全体で使用される任意の参照符号は、図のいずれかに表される実施形態に対する限定として解釈されるべきではない。
【0016】
【図1】アダプタ（１００）の作動位置における断面の正面図で、本発明の第２の態様による薬物混合注射システム（２００）の例示的な実施形態を示す。システムは、通常の動作している直立位置で示されており、アダプタ（１００）の他に、第１のサブユニット（１１０）の第１の開口部（１１１）に接続されたバイアル（１１３）と、第１のサブユニット（１１０）の第２の開口部（１１２）に接続されたシリンジ（１１５ａ）の形態のリザーバ（１１５）と、第１のサブユニット（１２０）の一部としてのバルブ（１２１）とを備える。
【図2】第１のサブユニット（１１０）および第２のサブユニット（１２０）、ならびに以下で詳細に説明するさらなる構成要素を有する薬物混合注射システム（２００）用のアダプタ（１００）の例示的な実施形態の分解図を示す。図２のアダプタ（１００）は、サブユニット保持フック（１３３ａ）および対応するサブユニット保持溝（１３３ｂ）の形態のサブユニット係止手段（１３３）により、静止位置ならびに作動位置において、第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）を解放不能に接続することができる。
【図3a】異なる視点から、すなわち前方からの薬物混合注射システム（２００）の例示的な実施形態を示す。
【図3b】異なる視点から、すなわち下方から傾斜した薬物混合注射システム（２００）の例示的な実施形態を示す。
【図3c】異なる視点から、すなわち底面図からの薬物混合注射システム（２００）の例示的な実施形態を示す。
【図5】バイアルおよびリザーバ（それぞれＡおよびＢ）の第１および第２の長手方向中心軸が約０°の角度で、言い換えれば、互いに平行に配置された薬物混合注射システム（２００）の例示的な実施形態を示す。
【図6c】図６は、注射可能な製剤を調製する方法の異なるステップの間の薬物混合注射システム（２００）の例示的な実施形態を示す。図６ｃは、アダプタ（１００）が作動位置にあり、注射可能な液体がバイアルに移送されている。
【発明を実施するための形態】
【0017】
（定義）
本明細書で使用される以下の表現は、説明が特定の文脈において異なる意味を提示していない限り、通常、このセクションで概説されるように解釈されるべきである。
本明細書で使用される以下の表現は、説明が特定の文脈において異なる意味を提示していない限り、通常、このセクションで概説されるように解釈されるべきである。
【0018】
「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、または「その（ｔｈｅ）」という用語は、複数の状態を除外しない、すなわち、これらの単数形は、文脈が明らかにそうでないことを指示または要求しない限り、複数の指示対象を含むように理解されるべきである。換言すれば、本開示の単数形の特徴または限定へのすべての言及は、明示的に別段の指定がない限り、または言及がなされる文脈によってそうでないことが明確に暗示されない限り、対応する複数の特徴または限定を含むものとし、逆もまた同様である。したがって、「ａ」、「ａｎ」または「ｔｈｅ」という用語は、別様に定義されない限り、「少なくとも１つ」または「１つ以上」と同じ意味を有する。
【0019】
「一実施形態（ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、「実施形態（ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、「特定の実施形態（ａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」などの表現は、それぞれの表現と組み合わせて参照される特定の特徴（ｆｅａｔｕｒｅ）、特性（ｐｒｏｐｅｒｔｙ）もしくは特性（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ）、または特徴（ｆｅａｔｕｒｅ）、特性（ｐｒｏｐｅｒｔｙ）もしくは特性（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ）の特定の群または組み合わせが、本発明の実施形態の少なくとも１つに存在することを意味する。本明細書全体の様々な箇所におけるこれらの表現の出現は、必ずしも同じ実施形態を指すものではない。さらに、特定の特徴（ｆｅａｔｕｒｅ）、特性（ｐｒｏｐｅｒｔｙ）もしくは特性（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ）は、１つまたは複数の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせることができる。
【0020】
「約（ａｂｏｕｔ）」、「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」、「約（ｃａ）」、「本質的に」、または「実質的に」などの用語は、製造のばらつきおよび／または時間に起因する製品の劣化に起因する含有量の差など、関連する技術分野（例えば、製薬業界）で許容され、それぞれの製品（例えば、医薬品）に固有の変動を補うことを意味する。属性または値に関連する用語は、正確な属性または正確な値、ならびに関連する技術分野で受け入れられている正常な範囲または変動性に含まれると通常考えられる任意の属性または値を含む。
【0021】
「含む、備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語は、オープンで包括的な意味で「含むが限定されない」と解釈されるべきである。「実質的に～からなる（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」または「本質的に～からなる（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という表現は、列挙されたもの以外のさらなる成分が添加されないことを意味する。
【0022】
「解放不能」という用語は、アダプタまたは薬物混合注射ユニットのそれぞれ接続された構成要素が、腕力を必要とせずに、および／またはアダプタまたは薬物混合注射システムを破壊することなく、互いに放出可能または分離可能ではないことを意味すると理解される。
【0023】
「注射可能な液体」という用語は、流れることができ、患者または動物への非経口投与に適した任意の流体として理解される。本発明の一実施形態では、注射可能な液体は、例えば塩溶液または純水などの薬学的に許容される液体である。より具体的には、薬学的に許容される液体は注射用水（ａｑｕａ ａｄ ｉｎｊｅｃｔａｂｉｌｉａ）である。本発明の一実施形態では、注射可能な液体はさらなる成分を含むことができる。
【0024】
「薬物」、「活性剤」、「治療剤」、「医薬品有効成分」（ＡＰＩ）、「有効成分」、または「生物活性剤」という用語は同義的に使用され、望ましくない状態に対して薬学的に活性な化合物または化合物の組み合わせを指す。
【0025】
「薬学的に許容される」という用語は、一般に安全で、非毒性であり、ヒトにおける医薬の使用を防止または排除する生物学的にも他の望ましくない特性も示さない医薬組成物の調製に、材料が有用であることを意味する。
【0026】
左、右、前、後（ｒｅａｒ、ｂａｃｋ）、頂、底、上、下などの位置、向きまたは方向を指定する用語は、通常の動作条件下で、典型的にはユーザの視点から、開示された装置またはそれらの構成要素の向きを参照して理解されるべきである。
【0027】
単一のユニットは、特許請求の範囲に記載のいくつかの特徴の機能を果たすことができる。
【0028】
一態様において、本発明は、薬物混合注射システムのためのアダプタ（１００）を提供し、
第１のサブユニット（１１０）であって、
バイアル（１１３）を保持するように適合された第１の開口部（１１１）であって、前記バイアル（１１３）が穿刺可能な蓋（１１４）を備え、第１の長手方向中心軸（Ａ）を示す第１の開口部と、
注射可能な液体を含むリザーバ（１１５）を保持するように適合され、第２の長手方向中心軸（Ｂ）を示す第２の開口部（１１２）とを備え、
ただし、第１および第２の開口部（１１１、１１２）は、第１および第２の長手方向中心（Ａ、Ｂ）が７５°未満の角度に位置する位置でバイアル（１１３）およびリザーバ（１１５）を受け入れて保持するように配置される、第１のサブユニットと、
バルブ（１２１）および出口ポート（１２２）を含む第２のサブユニット（１２０）と、
第１の開口部（１１１）と第２の開口部（１１２）と出口ポート（１２２）との間の流体接続を可能にする少なくとも１つの内部アダプタチャネル（１３１）と、
ただし、バルブ（１２１）は、少なくとも、
第１の開口部（１１１）と第２の開口部（１１２）との間の第１の流体の流れを可能にし、出口ポート（１２２）への流体の接続を遮断する第１の位置と、
第２の開口部（１１２）と出口ポート（１２２）との間の第２の流体の流れを可能にし、第１の開口部（１１１）との流体接続を遮断する第２の位置との間で切り替えるよう適合され、
バルブ（１２１）と第１の開口部（１１１）との間に配置された第１のカニューレ（１３４）であって、前記第１のカニューレ（１３４）は、バイアル（１１３）の蓋（１１４）を穿刺し、バイアル（１１３）と少なくとも１つの内部アダプタチャネル（１３１）との間の流体接続を可能にするように適合されている、第１のカニューレと、
ただし、第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）は、アダプタ（１００）が
第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）が解放可能または解放不能に連結され、第１のカニューレ（１３４）がバイアル（１１３）の蓋（１１４）を貫通しない静止位置、および
第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）が互いに向かってシフトされ、第１のカニューレ（１３４）がバイアル（１１３）の蓋（１１４）を貫通し、それによりバイアル（１１３）と少なくとも１つの内部アダプタチャネル（１３１）との間の流体接続を可能にする位置にある作動位置を有するように、互いに係合可能である、第１のカニューレを含む。
第１のサブユニット（１１０）であって、
バイアル（１１３）を保持するように適合された第１の開口部（１１１）であって、前記バイアル（１１３）が穿刺可能な蓋（１１４）を備え、第１の長手方向中心軸（Ａ）を示す第１の開口部と、
注射可能な液体を含むリザーバ（１１５）を保持するように適合され、第２の長手方向中心軸（Ｂ）を示す第２の開口部（１１２）とを備え、
ただし、第１および第２の開口部（１１１、１１２）は、第１および第２の長手方向中心（Ａ、Ｂ）が７５°未満の角度に位置する位置でバイアル（１１３）およびリザーバ（１１５）を受け入れて保持するように配置される、第１のサブユニットと、
バルブ（１２１）および出口ポート（１２２）を含む第２のサブユニット（１２０）と、
第１の開口部（１１１）と第２の開口部（１１２）と出口ポート（１２２）との間の流体接続を可能にする少なくとも１つの内部アダプタチャネル（１３１）と、
ただし、バルブ（１２１）は、少なくとも、
第１の開口部（１１１）と第２の開口部（１１２）との間の第１の流体の流れを可能にし、出口ポート（１２２）への流体の接続を遮断する第１の位置と、
第２の開口部（１１２）と出口ポート（１２２）との間の第２の流体の流れを可能にし、第１の開口部（１１１）との流体接続を遮断する第２の位置との間で切り替えるよう適合され、
バルブ（１２１）と第１の開口部（１１１）との間に配置された第１のカニューレ（１３４）であって、前記第１のカニューレ（１３４）は、バイアル（１１３）の蓋（１１４）を穿刺し、バイアル（１１３）と少なくとも１つの内部アダプタチャネル（１３１）との間の流体接続を可能にするように適合されている、第１のカニューレと、
ただし、第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）は、アダプタ（１００）が
第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）が解放可能または解放不能に連結され、第１のカニューレ（１３４）がバイアル（１１３）の蓋（１１４）を貫通しない静止位置、および
第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）が互いに向かってシフトされ、第１のカニューレ（１３４）がバイアル（１１３）の蓋（１１４）を貫通し、それによりバイアル（１１３）と少なくとも１つの内部アダプタチャネル（１３１）との間の流体接続を可能にする位置にある作動位置を有するように、互いに係合可能である、第１のカニューレを含む。
【0029】
本発明の上記態様によれば、アダプタ（１００）は、患者へ投与する前に混合または再構成される必要がある薬物を含むバイアル（１１３）を、薬物が溶解されるかまたは薬物が混合される注射可能な液体を含むリザーバ（１１５）と接続する装置である。一方、アダプタはまた、再構成された製剤が患者に投与される注射手段への付属物を表す。
【0030】
アダプタは２つのサブユニットを含む。第１のサブユニット（１１０）は、直立位置にある薬物混合注射システム（２００）の例を示す図１に示すように、アダプタ（１００）が通常の動作可能な直立位置に保持され、出口ポート（１２２）が下方を示している場合の２つのサブユニットのうちの上側である。第１のサブユニット（１１０）は、第１の開口部（１１１）を備え、前記第１の開口部（１１１）は、穿刺可能な蓋（１１４）を備え、図５に例示的に示されるように第１の長手方向中心軸（Ａ）を示すバイアル（１１３）を受け入れて保持するように適合される。第１の開口部（１１１）は、底壁（１１１ａ）と、バイアル（１１３）を受け入れることができる第１の開口部（１１１）を取り囲む側壁（１１１ｂ）とを備える。底壁（１１１ａ）は、任意選択的に底壁（１１１ａ）の中央に、内部アダプタチャネル（１３１）に流体接続する開口部を有する。本発明の一実施形態において、第１の開口部（１１１）を取り囲む側壁（１１１ｂ）の断面は環状であり、バイアル（１１３）は、少なくともバイアル開口部において、対応する丸い断面を有する。
【0031】
本発明の一実施形態では、第１の開口部（１１１）は、バイアル（１１３）を第１の開口部（１１１）に取り外し不能に接続するためのバイアル係止手段（１１６）を備えている。これは、特定の投与量のような投与量の精度を必要とするか、または処方での制限を下回る薬物を混合して投与する場合に特に有利である。この実施形態では、バイアル（１１３）を取り外すことができず、したがって薬物は不正使用に利用できない。バイアル係止手段（１１６）は、バイアル（１１３）の対応する構造と相互作用することができる、例えばフック、リング、突起またはノッチのような任意の適切な手段である。好ましい実施形態のうちの一実施形態では、バイアル係止手段（１１６）は、クリック機構、つめ機構、またはスナップ嵌合機構を用いて、第１の開口部（１１１）をバイアル（１１３）に解放不能に接続するように適合される。好ましい実施形態では、バイアル係止手段（１１６）は、少なくとも１つのバイアル係止フック（１１６ａ）の形態で設けられ、より好ましくは、バイアル係止手段（１１６）は、図２に例示的に示されるように、２～６個のバイアル係止フック（１１６ａ）の形態で設けられる。これは、バイアル（１１３）が、図１に示すようにバイアル係止フック（１１６ａ）を保持するカラー状リムを有するバイアル開口部の仕上げ部よりも狭い圧着ネックを有する場合に有利である。これらの場合、バイアル係止手段（１１６）は、カラー状リムの背後にて捕捉または固定することができ、バイアル（１１３）との解放不能な接続を設けることができる。
【0032】
本発明の別の実施形態では、第１の開口部（１１１）および／またはバイアル係止手段（１１６）は、第１の開口部（１１１）および／またはバイアル係止手段（１１６）に相補的な、特定の形状を有するバイアルに特に接続するように適合される。例えば、バイアル（１１３）およびバイアル係止手段（１１６）は、それらの一方がキーロックの雄型部分を設け、それぞれの他方がキーロックの雌型部分を設けるキーロックを形成することができる。特定の実施形態では、これらの特定の形状は、通常の丸い形状を有さず、楕円形、角形、例えば三角形、または他の形状であってもよい。あるいは、バイアル（１１３）のネックは、特定の形態を有することができ、例えば、バイアル係止手段（１１６）が一致するパターンを有する一方で、特定のパターンにクリンプすることができる。これは、混乱のリスクを低減するため、制限を受けた薬物を混合して投与する場合にはるかに有利である。
【0033】
バイアル（１１３）は、薬物を収容するのに適していることが当業者に知られている任意の適切な形態または形状で備えることができる。例えば、フラスコ、ボトル、チューブ、またはシリンダの形態である。本発明によれば、バイアル（１１３）は、図１に例示的に示されるように、穿刺可能な蓋（１１４）を備える。穿刺可能な蓋（１１４）は、貯蔵および／または輸送している最中にバイアル（１１３）を密閉する、好ましくは無菌で閉じるのに適しており、例えばカニューレまたは針などの鋭利で堅固な手段によって穿孔されるのに適していることが当業者に知られている任意の形態または形状で、設けることができる。典型的には、穿刺可能な蓋（１１４）は、丸い平面の形態、すなわちディスクの形態で設けられる。好ましくは、穿刺可能な蓋（１１４）の形態は、穿刺可能な蓋（１１４）の中央のより薄い部分を囲むより厚い部分が存在するようなものであり、より薄い部分は、より読み取り可能に穿刺可能であるように適合される。本発明の一実施形態では、穿刺可能な蓋（１１４）は、場合により異なる材料で作られた２つの別個の部分を含み、一方はより厚い部分を設け、他方はより薄い部分を設ける。
【0034】
本発明によれば、バイアル（１１３）は、バイアル底部（１１３ａ）と、側壁と、バイアル底部（１１３ａ）に対向する穿刺可能な蓋（１１４）によって覆われ閉じられるバイアル開口部とを有する。本発明によれば、バイアル（１１３）はまた、第１の長手方向中心軸（Ａ）を示す。第１の長手方向中心軸（Ａ）は、バイアル底部（１１３ａ）からバイアル（１１３）の開口部に至る。ほとんどの場合、バイアル（１１３）が図７に例示的に描写されている円筒形状を有する場合、第１の長手方向中心軸（Ａ）はバイアル（１１３）の側壁に平行であると説明することができる。バイアル底部（１１３ａ）はまた、アダプタ（１００）または薬物混合注射システム（２００）が片手で使用されるときに、人間の手（３００）の指を配置または静止させることができる位置であってもよい（図７参照）。バイアル（１１３）は、通常、ガラスまたはプラスチックで作られる。本発明の一実施形態では、バイアル（１１３）は、多くの自動サンプリング装置および／または凍結乾燥目的で使用されるものなどの標準的な圧着ネックバイアルである。
【0035】
穿刺可能な蓋（１１４）は、貯蔵および輸送している間にバイアル（１１３）を密閉して閉じる、好ましくは無菌で閉じるのに適しており、例えばカニューレまたは針などの鋭利で堅固な手段によって穿孔されるのに適していることが当業者に知られている任意の材料で作ることができる。好ましい実施形態では、穿刺可能な蓋（１１４）は、プラスチックまたはゴム製、より好ましくは熱可塑性樹脂で作られる。
【0036】
本発明の一実施形態では、バイアル（１１３）は、真空下または減圧下で保持され、例えば、減圧は大気圧より低い。これは、注射可能な液体をリザーバ（１１５）からバイアル（１１３）に移送するときに圧力を補うことが全くまたはほとんど必要とされないので有利である。換言すれば、注射可能な液体は、逆圧を全くまたはほとんど伴わずにリザーバ（１１５）からバイアル（１１３）に移送され得る。
【0037】
第１のサブユニット（１１０）は、図５に例示的に示すように、注射可能な液体を含み、第２の長手方向中心軸（Ｂ）を示すリザーバ（１１５）を受け入れて保持するように適合された第２の開口部（１１２）をさらに含む。第２の開口部（１１２）は、底壁と、リザーバ（１１５）を受け入れることができる第２の開口部を囲む側壁とを含む。底壁は、好ましくは底壁の中央に、内部アダプタチャネル（１３１）に流体接続する開口部を有する。好ましい実施形態では、第２の開口部（１１２）の側壁の断面は環状であり、リザーバ（１１５）は、少なくともリザーバ開口部において、対応する円形断面を有する。図１において、シリンジ（１１５ａ）の形態のリザーバ（１１５）は、ねじ山（ＬＵＥＲロック）を有する係止可能なＬＵＥＲ継手を介して第２の開口部（１１２）に接続される。
【0038】
本発明の一実施形態では、第１および／または第２の開口部（１１１、１１２）は、バイアル（１１３）またはリザーバ（１１５）への接続をそれぞれ可能にするコネクタを、好ましくは底壁（１１１ａ、１１２ａ）上に、または底壁の一部として備える。これらのコネクタは、様々な形態をとることができる。一実施形態では、第１および／または第２の開口部（１１１、１１２）のコネクタは、ＬＵＥＲ継手として形成される。特定の実施形態では、第１および／または第２の開口部（１１１、１１２）は、雄のＬＵＥＲ継手として形作られ、バイアル（１１３）および／またはリザーバ（１１５）は、雌のＬＵＥＲ継手として形作られる。より具体的な実施形態では、第１および／または第２の開口部（１１１、１１２）は、バイアル（１１３）またはリザーバ（１１５）の半回転によって係止可能なＬＵＥＲロックとして形成され、バイアル（１１３）および／またはリザーバ（１１５）は、解放可能な係止での接続が確立されるように、ねじ山の有無にかかわらず対応するＬＵＥＲ継手として形成される。第１および／または第２の開口部（１１１、１１２）は、同じコネクタ、例えば雄のＬＵＥＲ継手、または異なるコネクタを含むことができ、例えば第１の開口部（１１１）はＬＵＥＲ継手を含むことができ、一方第２の開口部（１１２）はＬＵＥＲ継手以外の継手を含むことができる。好ましい実施形態では、第１の開口部（１１１）はコネクタを備えないが、第２の開口部（１１２）はねじ山を有するＬＵＥＲ継手（ＬＵＥＲロック）を備える。図２、図４ｃおよび図４ｄに示す例示的な実施形態では、第２の開口部（１１２）は、リザーバ（１１５）に接続することができる第２の開口部（１１２）の底部にＬＵＥＲスリップ（ねじ山なし）の形態のコネクタ（１３６）を有する。
【0039】
本発明の一実施形態では、第２の開口部（１１２）は、リザーバ（１１５）を第２の開口部（１１２）に解放不能に接続するためのリザーバ係止手段を備える。第２の開口部（１１２）のリザーバ係止手段は、第１の開口部（１１１）のバイアル係止手段（１１６）について上述したのと同じ特性を有することができる。
【0040】
本発明によれば、リザーバ（１１５）は、注射可能な液体を収容するのに適していることが当業者に知られている任意の適切な形態または形状で設けることができる。例えば、フラスコ、ボトル、チューブ、またはシリンダの形態である。
【0041】
本発明の一実施形態では、リザーバ（１１５）は、ハウジング（１１７）と、例えばシリンジ（１１５ａ）内に存在するように、注射可能な液体を吸引して押し出すためにハウジングに対しておよびハウジング内で移動可能なピストン（１１８）とを備える。この実施形態は、図１、図３、図５、および図６に示されている。一実施形態では、リザーバ（１１５）は、上述のように第２の開口部（１１２）のコネクタに対応するコネクタを有する。特定の実施形態では、リザーバ（１１５）は、ＬＵＥＲスリップ（ねじ山なし）またはＬＵＥＲロック（ねじ山あり）を備えたシリンジである。
【0042】
第２の開口部（１１２）の係止手段の代わりに、またはそれに加えて、リザーバ（１１５）はまた、リザーバ（１１５）を第２の開口部（１１２）に解放不能に接続するための係止手段を備えることができる。これらの係止手段は、第２の開口部（１１２）の係止手段について上述したのと同じ形態または形状を有することができる。特定の実施形態では、これらの係止手段は、第２の開口部（１１２）およびリザーバ（１１５）のコネクタの一部である。
【0043】
本発明によれば、リザーバ（１１５）は、第２の長手方向中心軸（Ｂ）を有する。第２の長手方向中心軸（Ｂ）は、アダプタ（１００）から外方に面するリザーバ（１１５）の一端から、アダプタ（１００）の方向に面するリザーバ（１１５）の他端に達する。ほとんどの場合、リザーバ（１１５）が円筒形状を有する場合、第２の長手方向中心軸（Ｂ）は、リザーバ（１１５）のハウジング（１１７）の側壁に平行であると説明することができる。ほとんどの実施形態では、リザーバ（１１５）は、例えばプラグ、蓋、膜などの閉鎖部、またはリザーバ（１１５）をアダプタ（１００）に接続する前にリザーバ（１１５）を閉じるのに適した任意の手段を含む。好ましくは、前記閉鎖部は、リザーバ（１１５）を防腐して閉じるのに適している、本発明の一実施形態では、リザーバ（１１５）は、蓋、好ましくは穿刺可能な蓋を備える。好ましい実施形態では、リザーバ（１１５）のハウジング（１１７）は、透明または少なくとも部分的に透明な外壁を含む。これは、製剤の調製中に混合物の程度、または換言すれば、混合物の均一性をチェックする場合に、有利である。
【0044】
本発明によれば、第１および第２の開口部（１１１、１１２）は、第１および第２の長手方向中心（Ａ、Ｂ）が７５°未満の角度に位置する位置でバイアル（１１３）およびリザーバ（１１５）をそれぞれ受け入れて保持するように配置される。いくつかの実施形態では、第１および第２の長手方向中心軸（Ａ、Ｂ）は、６０°未満、好ましくは５０°未満、またはより好ましくは２０°未満の角度で配置される。バイアル（１１３）およびリザーバ（１１５）が互いに向かって傾斜しているこれらのより小さい角度は、アダプタ（１００）を使用して、９０°以上の角度を有するシステムよりも小さく、より容易に操作可能な薬物混合注射システム（２００）を構築または組み立てることができるという点で有利である。アダプタ（１００）に嵌合されたときのバイアル（１１３）およびリザーバ（１１５）のより小さいサイズおよび空間的近接性は、前記アダプタ（１００）を備えた薬物混合注射システム（２００）をはるかにより容易に取り扱うことができるようにする。この容易な操作性および有利な空間配置は、投与のためにリザーバ（１１５）をアダプタ（１００）または薬物混合注射システム（２００）から取り外す必要がないようにする。代わりに、バイアル（１１３）とリザーバ（１１５）の両方は、投与中、例えば静脈内注射中にアダプタ（１００）に嵌合したままであり得る。
【0045】
本発明の好ましい実施形態の１つでは、第１および第２の長手方向中心軸（Ａ、Ｂ）は、５０°と０°の間、好ましくは２０°と０°の間、より好ましくは１０°と０°の間、または１０°と０°の角度で配置される。
【0046】
本発明のさらに好ましい実施形態では、第１および第２の長手方向中心軸（Ａ、Ｂ）は、５°と０°の間の角度、または５°と０°の間の角度に配置される。これは、第１および第２の長手方向軸（Ａ、Ｂ）、したがってバイアル（１１３）およびリザーバ（１１５）の本質的に平行な位置に対応する。これは、組み立てられた薬物混合注射システムのサイズをさらに小さくすることができ、バイアル（１１３）およびリザーバ（１１５）のそれぞれの重量が薬物混合注射システムの全体的な重量分布に及ぼす影響がはるかに小さいので、はるかに好都合である。したがって、薬物混合注射システムは、より良好なバランスを有し、混合ステップのような、注射可能な液体を含む製剤の調製中ならびに投与中に、保持および取り扱いがより容易である。
【0047】
図５は、例示的な実施形態における本発明の第２の態様による薬物混合注射システム（２００）を示し、バイアル（１１３）およびリザーバ（１１５）の第１および第２の長手方向中心軸（ＡおよびＢ）は、それぞれ約０°の角度で配置される。言い換えれば、互いに平行である。図示の実施形態ではシリンジ（１１５ａ）であるバイアル（１１３）およびリザーバ（１１５）の開口部は、両方とも出口ポート（１２０）の方向に面している。換言すれば、第１および第２の開口部（１１０、１２０－図５には示されていない）は、出口ポート（１２２）が下向きの状態でシステムが通常の動作している直立位置に保持されているとき、同じ方向、すなわち上向きに面する。
【0048】
さらなる実施形態では、第１および第２の中心軸（Ａ、Ｂ）は、７５°と５°の間、または７０°と２０°の間、または６０°と３０°の間、または５０°と４０°の間の角度に配置される。
【0049】
好ましい実施形態では、第１のサブユニット（１１０）は、バイアルまたはシリンジ（１１５ａ）などのリザーバを受け入れて保持するための最大２つの開口部を有する。換言すれば、第１のサブユニット（１１０）は、バイアルまたはシリンジ（１１５ａ）などのリザーバを受け入れて保持するように適合されたいかなるさらなる開口部も含まない。この実施形態では、第１のサブユニット（１１０）は、２つの開口部（１１１、１１２）のみを含み、すなわち、バイアル（１１３）を受け入れて保持するように適合された第１の開口部（１１１）、およびシリンジ（１１５ａ）などの注射可能な液体を含むリザーバ（１１５）を受け入れて保持するように適合された第２の開口部（１１２）を含む。したがって、この実施形態では、本発明の第２の態様による薬物混合注射装置（２００）は、１つのバイアル（１１３）および１つのリザーバ（１１５）を含むが、それ以上のバイアルまたはリザーバを含まない。好ましくは、リザーバ（１１５）は注射可能な液体（すなわち、アダプタ（１００）のそれぞれの開口部への挿入前に充填される）で予め充填されており、それにより、バイアル（１１３）に加えて、および注射可能な液体を提供するためのリザーバ（１１５）に加えて、別個の容器を必要とせずに、特に投与中に前記追加の別個の容器を薬物混合注射装置（２００）のアダプタ（１００）に取り付けるか、または挿入する必要なく、薬物混合注射装置（２００）を動作可能にすることができる。２つの開口部（第１および第２の開口部（１１１、１１２））のみを有するアダプタ（１００）のこの実施形態、および任意選択的に、注射可能な液体を含むプレフィルドリザーバ（１１５）とのその使用は、薬物混合注射装置（２００）を小さく軽量に保ち、材料（例えば、追加の別個の容器の必要性を省く）の不必要な使用を省略することができるので、好都合である。追加の別個の容器の省略、または具体的にはアダプタ（１００）へのその挿入のためのさらなる開口部の省略もまた、コンパクトな形状および有益な空間配置を有するシステムをもたらし、したがって、例えば、前記追加の別個の容器（例えば、第２のバイアル）がアダプタに挿入されたままである注射装置よりも、特に片手で取り扱うのが容易である。
【0050】
本発明によれば、バイアル（１１３）およびリザーバ（１１５）を受け入れて保持する第１のサブユニット（１１０）に加えて、アダプタ（１００）は第２のサブユニット（１２０）も備え、前記第２のサブユニット（１２０）はバルブ（１２１）および出口ポート（１２２）を備える。第２のサブユニット（１２０）は、アダプタ（１００）が通常の動作可能な直立位置に保持され、出口ポートが下方に突き出ているとき、２つのサブユニットのうちの下側である。
【0051】
本発明によれば、バルブ（１２１）は、第１の開口部（１１１）と第２の開口部（１１２）との間の第１の流体の流れを可能にし、出口ポート（１２２）への流体接続を遮断する第１の位置、および第２の開口部（１１２）と出口ポート（１２２）との間の第２の流体の流れを可能にし、第１の開口部（１１１）への流体接続を遮断する第２の位置の間で、少なくとも切り替えるように適合される。図６ａ、図６ｂおよび図６ｃに示す例示的な実施形態では、バルブ（１２１）はその第１の位置に示されており、図１および図６ｄでは、バルブ（１２１）はその第２の位置に示されている。バルブ（１２１）がその第１の位置にあるとき、注射可能な液体は、リザーバ（１１５）からバイアル（１１３）に移送されて戻ることができる。この第１の位置において、アダプタ（１００）を備える薬物混合注射装置（２００）は、注射可能な液体をバイアル（１１３）内の粉末形態または液体の製剤と混合することによって、注射可能な製剤を調製する機能を果たすことができる。リザーバ（１１５）からバイアル（１１３）への、およびその逆の注射可能な液体の移送は、薬物が、注射可能な液体と、所望の程度まで、典型的には均一な溶液、または場合によっては均一な懸濁液または均一なエマルジョンへと混合されるまで、数回行うことができる。バルブ（１２１）がその第２の位置にあるとき、リザーバ（１１５）の液体、例えば注射可能な液体または調製された注射可能な製剤は、出口ポート（１２２）を介して排出され得る。したがって、この第２の位置では、アダプタ（１００）を備える薬物混合注射装置（２００）を使用して、例えば注射針を出口ポート（１２２）に取り付けた後に、注射を行うことができる。
【0052】
バルブ（１２１）は、上述のように少なくとも第１の位置と第２の位置との間で切り替えるのに適していることが当業者に知られている任意の形態または形状で設けることができる。本発明の一実施形態では、図１、図２、図４ｃおよび図４ｄに例示的に示すように、バルブ（１２１）は、第１の開口部（１１１）、第２の開口部（１１２）、および出口ポート（１２２）の間の流体接続を選択的に可能にするための３つの開口部を有する三方バルブである。流体接続は、少なくとも１つの内部バルブチャネル（１３１ｄ）によって確立される。一実施形態では、バルブ（１２１）は、機械的に動作可能である。例えば、回転またはシフトによって、換言すれば、バルブ（１２１）は、回転運動によって、またはシフトもしくは並進運動によって、少なくとも上述の第１の位置と第２の位置との間で機械的に切り替えることができる。回転式バルブ（１２１）の場合、内部バルブチャネル（１３１ｄ）は、通常、同じ平面にあり、前記平面の流体の流れの方向は、回転式ハンドルを介して選択される。シフト可能バルブ（１２１）の場合、図２に例示的に示すように、内部バルブチャネル（１３１ｄ）は、典型的には異なる平面にあり、例えば、２つの積み重ねられた平行な平面の２つの内部バルブチャネル（１３１ｄ）であり、流体の流れの方向は、これらの平面間のバルブの内部チャネル（１３１ｄ）のシフトによって選択される。例えば、図２に示すバルブ（１２１）が図２の投影面に垂直な方向にシフトされる（すなわち、前記平面の中または外に押し込まれる）と、バルブ（１２１）は、一方の位置、例えば第１の位置から他方の位置、例えば第２の位置に移送される。図３の例示的な実施形態に示すように、シフト可能バルブ（１２１）は、バルブ（１２１）の異なる位置で内部アダプタチャネル（１３１）への流体の流れが可能になるように、バルブ（１２１）自体の中の内部バルブチャネル（１３１ｄ）を移動またはシフトすることができるバルブノブ（１２１ａ）を備えることができる。特定の一実施形態では、バルブ（１２１）は、片手で操作されるように適合される。好ましい実施形態では、シフト可能バルブ（１２１）は、片手で操作されるように適合されている。片手で操作可能なバルブ（１２１）は、例えば指の専用の部位を設けることによって、人間の手（３００）の薬指または親指などの指を置くように適合されたバルブノブ（１２１ａ）を呈することができる。バルブノブ（１２１ａ）の指専用の部位は、指先とほぼ一致する形状およびサイズを有することができ、指をその上に押すことによってバルブを移動させるように適合される。これは、例えば、平面であってもよく、または凹部、または窪みを有してもよい。アダプタ（１００）内のそのようなバルブ（１２１）の位置は、図７に例示的に示されるように、バルブノブ（１２１ａ）を動かすために指が使用される同じ手の他の指によって、アダプタの残りの部分を快適に保持することができるような位置である。
【0053】
本発明の特定の実施形態では、バルブ（１２１）は、第１の開口部（１１１）と第２の開口部（１１２）と出口ポート（１２２）との間のいずれかの流体接続を遮断する第３の位置に切り替わるように適合される。これは、内部アダプタチャネル（１３１）へのリザーバ（１１５）の流体の流れが望ましくない場合に有利である。これは、例えば、薬物混合注射システムを組み立てる際に当てはまる可能性がある。さらなる特定の実施形態では、バルブ（１２１）は、リザーバ（１１５）が穿刺可能な蓋を有さない実施形態では、第１の開口部（１１１）と第２の開口部（１１２）と出口ポート（１２２）との間のいずれかの流体接続を遮断する第３の位置に切り替わるように適合される。
【0054】
本発明によれば、出口ポート（１２２）は、薬物と注射可能な液体との混合物、例えば注射可能な製剤、例えば注射可能な薬液を薬物混合注射システムから排出するように適合されている。代替的な実施形態では、例えば、注射可能な液体をリザーバ（１１５）から回収する場合、出口ポート（１１２）を使用して、注射可能な液体をリザーバから排出することができる。本発明の好ましい実施形態の１つでは、出口ポート（１２２）は、注射手段を備えるか、または注射手段を取り付けるように適合されている。任意選択的に、可撓性配管などのコネクタを介する。注射手段は、注射に適していることが当業者に知られている任意の形態または形状、例えば針または留置カニューレで設けることができる。経皮注射以外の用途、例えば皮膚への製剤の局所適用の場合、出口ポート（１２２）は、皮膚への適用手段、例えばスパチュラまたはドリッパのように、表面に製剤を広げることができる鈍いまたは長方形のアプリケータを含む。図２に例示的に示すように、出口ポート（１２２）は、注射針に接続することができる、例えばＬＵＥＲ継手のようなテーパ形状を有することができる。出口ポート（１２２）の存在は、薬物混合装置としてだけでなく、薬物混合注射装置（２００）としてもシステムの使用を可能にする。したがって、続いて対象への投与のためにリザーバ（１１５）を使用するためにリザーバ（１１５）をアダプタ（１００）から取り外すステップをバイパスすることができる。これにより、前記リザーバ内に収容された製品、例えば薬物と注射可能な液体との混合物の潜在的な損失を低減することができる。これはまた、リザーバ（１１５）が、両方とも微生物および他の不純物を担持することができる周囲空気および／またはユーザの皮膚のいずれとも、接触していないため、リザーバ（１１５）内の製品の汚染のリスクを低減することができる。さらに、リザーバ（１１５）をアダプタ（１００）から取り外す必要がないことにより、注射前にリザーバ（１１５）の出口開口部が露出しないため、ユーザの汚染のリスク（例えば、潜在的に細胞傷害性の生成物の意図しない漏出による）を低減することもできる。理論的には、このようなこぼれ、ひいては使用者による汚染は、薬物混合注射装置（２００）の出口ポート（１２２）を介しても起こり得る。しかしながら、出口ポート（１２２）からの製品の意図しない排出を回避するように注射手段が取り付けられるまで、バルブを第１の位置に保つことができるため、危険性ははるかに低い。
【0055】
本発明によれば、アダプタ（１００）は、第１の開口部（１１１）と第２の開口部（１１２）と出口ポート（１２２）との間の流体接続を可能にする少なくとも１つの内部アダプタチャネル（１３１）を備える。内部アダプタチャネル（１３１）は、サブユニットの内側の空洞またはダクトであり、流体がアダプタを通過するように適合されている。第１の開口部（１１１）、第２の開口部（１１２）、および出口ポート（１２２）を接続し、それらの間の流体接続を可能にするために、前記内部アダプタチャネル（１３１）は、必ずしも単一の直線ダクトとして成形されるのではなく、例えば一連の分岐ダクトとして成形することができることを理解されたい。内部アダプタチャネル（１３１）は２つのサブユニット（１１０、１２０）内の少なくとも２つの部分を含むことができ、これは内部アダプタチャネル（１３１）の少なくとも２つの部分の端部が一致し、２つのサブユニット（１１０、１２０）の構成要素間に流体接続を形成するように配置される。内部アダプタチャネル（１３１）の端部の一致は、少なくともアダプタ（１００）の作動位置において確立される。図２に示す例示的な実施形態では、内部アダプタチャネル（１３１）は３つの部分（１３１ａ、１３１ｂ、１３１ｃ）を有する。内部アダプタチャネル（１３１ａ）の第１の部分は、バルブ（１２１）と第１の開口部（１１１）との間に配置され、内部アダプタチャネル（１３１ｂ）の第２の部分は、バルブ（１２１）と第２の開口部（１１２）との間に配置され、内部アダプタチャネル（１３１ｃ）の第３の部分は、バルブ（１２１）と出口ポート（１２２）との間に配置される。さらに、図２は、内部アダプタチャネル（１３１ａ、１３１ｂ、１３１ｃ）のこれらの３つの部分間の流体接続を可能にする内部バルブチャネル（１３１ｄ）を示す。バルブ（１２１）の内部バルブチャネル（１３１ｄ）は、それらが同じ機能を有する、すなわち、薬物混合注射システム（２００）を動作させるときに流体接続を可能にするという点で、少なくとも１つの内部アダプタチャネル（１３１）の一部であると見なすこともできる。
【0056】
本発明によれば、アダプタ（１００）は、バルブ（１２１）と第１の開口部（１１１）との間に配置された第１のカニューレ（１３４）を備え、前記第１のカニューレ（１３４）は、バイアル（１１３）の蓋（１１４）を穿刺し、バイアル（１１３）と少なくとも１つの内部アダプタチャネル（１３１）との間の流体接続を可能にするように適合されている。本発明の一実施形態では、第１のカニューレ（１３４）は、少なくとも１つの内部アダプタチャネル（１３１）と第１の開口部（１１１）との間に配置される。本発明のいくつかの実施形態では、第１のカニューレ（１３４）は、内部アダプタチャネル（１３１）に部分的に導入され、第１の開口部（１１１）の方向に延びる。さらなる実施形態では、第１のカニューレ（１３４）の一部は、内部アダプタチャネル（１３１）の一部、好ましくは第１の開口部（１１１）まで延びる内部アダプタチャネル（１３１）の一部を取り囲む。
【0057】
本発明の一実施形態では、アダプタ（１００）は、バルブ（１２１）と第２の開口部（１１２）との間に配置された第２のカニューレ（１３５）を備え、前記第２のカニューレ（１３５）は、リザーバ（１１５）の蓋を穿刺し、リザーバ（１１５）と少なくとも１つの内部アダプタチャネル（１３１）との間の流体接続を可能にするように適合されている。図１に示す例示的な実施形態では、第２のカニューレ（１３５）は、第２のサブユニット（１２０）の内部アダプタチャネル（１３１）をシリンジ（１１５ａ）の出口開口部に接続することが示されている。本発明の好ましい実施形態の１つでは、リザーバ（１１５）の穿刺可能な蓋は、第２のカニューレの助けを借りて、使用する直前にアダプタを作動させる時点でのみ穿刺される。この実施形態は、薬物混合注射システムの組み立て、貯蔵および輸送をする間に、注射可能な液体をより容易に無菌状態に保つことができるという利点を有する。本発明の一実施形態では、バイアル（１１３）とリザーバ（１１５）の両方が穿刺可能な蓋を備え、アダプタ（１００）が上記の第１のカニューレ（１３４）と上記の第２のカニューレ（１３５）とを備える。
【0058】
第１のカニューレ（１３４）および第２のカニューレ（１３５）は、バイアル（１１３）またはリザーバ（１１５）の穿刺可能な蓋をそれぞれ穿刺するのに適していることが当業者に知られている任意の形態または形状を有することができる。例えば、スパイク状の形態または棘状の形態がある。一実施形態では、第１のカニューレ（１３４）および／または第２のカニューレ（１３５）は、円筒形状および少なくとも１つのスパイク状端部を有する。第１のカニューレ（１３４）および第２のカニューレ（１３５）は、バイアル（１１３）またはリザーバ（１１５）の穿刺可能な蓋をそれぞれ穿刺するのに適していることが当業者に知られている任意の材料、すなわち、変形することなく蓋の材料を貫通するのに必要な力に対して十分な抵抗を与える任意の硬質材料で作ることができる。これらの材料は、例えば、金属、プラスチックまたはセラミックであり得る。第１のカニューレ（１３４）および第２のカニューレ（１３５）は、上述のように、または内部アダプタチャネル（１３１）への流体の流れを可能にする他の方法で配置される。特定の実施形態では、第１のカニューレ（１３４）および／または第２のカニューレ（１３５）の部分は、内部アダプタチャネル（１３１）の部分を表すか、または形成することができる。
【0059】
本発明によれば、アダプタ（１００）の第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）は、アダプタ（１００）が第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）が解放可能または解放不能に接続され、第１のカニューレ（１３４）がバイアル（１１３）の蓋（１１４）を貫通しない静止位置と、第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）が互いに向かってシフトされ、第１のカニューレ（１３４）がバイアル（１１３）の蓋（１１４）を貫通し、それによりバイアル（１１３）と内部アダプタチャネル（１３１）との間の流体接続を可能にする位置にある作動位置とを有するように、互いに係合可能である。
【0060】
貯蔵および輸送している間、アダプタ（１００）はその静止位置にある。この位置では、バイアル（１１３）の蓋（１１４）は穿刺されず、バイアル（１１３）は開いていない。静止位置では、第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）は解放可能または解放不能に接続されるが、バイアル（１１３）と内部アダプタチャネル（１３１）との間の流体接続はまだ可能になっていない。特定の実施形態では、リザーバ（１１５）が蓋も備える場合、リザーバ（１１５）と内部アダプタチャネル（１３１）との間の流体接続も可能にされない。したがって、貯蔵および輸送している間、バイアル（１１３）に設けられる薬物および／またはリザーバ（１１５）に設けられる注射可能な液体は、アダプタ（１００）によって安全に保たれ、触れたり、抽出したり、混合したり、希釈したり、他の方法で操作したりすることができない。さらに、静止位置では、図４ａおよび図４に例示的に示されているように、第１のサブユニットと第２のサブユニット（１１０、１２０）との間に空間またはギャップがある。
【0061】
上記は、アダプタ（１００）およびアダプタ（１００）を備える薬物混合注射システム（２００）が長期貯蔵に適しているという利点を有する。薬物は、貯蔵している間にいかなる液体とも接触せず、したがって、例えば好ましい乾燥状態のままであり得るので、貯蔵寿命が長くなる。全体として滅菌される場合、または滅菌バイアル（１１３）および蓋を含む滅菌リザーバ（１１５）を備える場合、薬物混合注射システムは、非滅菌貯蔵条件下であってもその包装内部で滅菌されたままである。
【0062】
薬物と注射可能な液体と混合している間、および注射可能な製剤を投与している間も、アダプタ（１００）はその作動位置にある。本発明によれば、アダプタ（１００）を作動位置に動かすために、第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）は互いに向かってシフトされる。言い換えれば、第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）は、第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）の間の空間またはギャップが減少するように一緒に押圧される。好ましくは、例えば、作動位置にあるアダプタ（１００）の例示的な実施形態を示す図４ｂに示されるように、空間、すなわちギャップは、第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）の間に空間が残らなくなるまで縮小される。作動位置にあるアダプタ（１００）のさらなる例が、図１、図４ｄ、図５、図６ｂ、図６ｃおよび図６ｄに示されている。
【0063】
本発明によれば、作動位置では、第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）は、第１のカニューレ（１３４）がバイアル（１１３）の蓋（１１４）を貫通し、それによってバイアル（１１３）と内部アダプタチャネル（１３１）との間の流体接続を可能にする位置にある。本発明のいくつかの実施形態では、作動位置では、リザーバ（１１５）と少なくとも１つの内部アダプタチャネル（１３１）との間の流体接続も可能にされる。これは、例えば、リザーバ（１１５）が穿刺可能な蓋を有さない場合、および／または流体接続が静止位置で既に有効になっている場合に当てはまる。図２に例示的に示されるアダプタ（１００）は、穿刺可能な蓋（１１４）を有するバイアル（１１３）と、穿刺可能な蓋のないリザーバ（１１５）とを受け入れて保持するように適合される。したがって、この例示的なアダプタ（１００）は、第２のカニューレ（１３５）を含まないが、第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）間に配置された第１のカニューレ（１３４）を含む。さらに、アダプタ（１００）は、第１の開口部（１１１）に専用コネクタを有さず、第２の開口部（１１２）にコネクタ（１３６）を有する。ここでは、例えば、第２の開口部（１１２）の底壁（１１２ａ）にあるＬＵＥＲスリップ（ねじ山なし）の形態のコネクタ（１３６）がある。
【0064】
あるいは、いくつかの実施形態では、リザーバ（１１５）は穿刺可能な蓋を有し、作動位置では、第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）は、第２のカニューレ（１３５）がリザーバ（１１５）の蓋を貫通する位置にあり、それによってリザーバ（１１５）と内部アダプタチャネル（１３１）との間の流体接続を可能にする。これらの実施形態では、アダプタ（１００）の作動位置において、第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）は、互いに向かってシフトされ、第１のカニューレ（１３４）がバイアル（１１３）の蓋（１１４）を貫通し、それによってバイアル（１１３）と内部アダプタチャネル（１３１）との間の流体接続を可能にし、第２のカニューレ（１３５）がリザーバ（１１５）の蓋を貫通し、それによってリザーバ（１１５）と内部アダプタチャネル（１３１）との間の流体接続を可能にする位置にある。
【0065】
本発明のいくつかの実施形態では、第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）は、作動位置にあるときに解放不能に連結される。より具体的な実施形態では、第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）はまた、静止位置にあるときに解放不能に連結される。アダプタ（１００）または薬物混合注射システム（２００）の構成要素の分解が腕力を必要とするまたはアダプタを破壊するため、これらの実施形態は安全性を高め、また、薬物混合注射システム（２００）の不正使用防止特性を促進する。アダプタ（１００）または薬物混合注射システム（２００）を誤用する可能性が低減される。
【0066】
本発明の一実施形態では、アダプタ（１００）は、図２に示すように、第１のサブユニット（１１０）および第２のサブユニット（１２０）を静止位置から作動位置に互いに向かってシフトさせるときにこれらを誘導するための誘導手段（１３２）を備える。誘導手段（１３２）は、第１および／または第２のサブユニット（１１０、１２０）が互いに沿って摺動することを可能にするために当業者に公知の任意の形態を有することができる。一実施形態では、誘導手段（１３２）は、第１のサブユニット（１１０）または第２のサブユニット（１２０）に一組の１つまたは複数の凹部として形成され、それぞれの他のサブユニットは、２つのサブユニットの互いに向かう摺動移動を誘導するように対応する突起を示す。本発明の一実施形態では、誘導手段（１３２）は、アダプタ（１００）の組み立て中および／またはアダプタ（１００）の静止位置の設定中に第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）を誘導するのに適している。
【0067】
本発明の一実施形態では、第１または第２のサブユニット（１１０、１２０）は、第１のサブユニット（１１０）と第２のサブユニット（１２０）との係合または接続のための少なくとも１つのサブユニット係止手段（１３３）を、２つのサブユニット（１１０、１２０）が容易におよび／または不本意に分離しないように備えている。例えば、輸送中および／もしくは貯蔵中、またはアダプタ（１００）の開梱および使用時に、２つのサブユニット（１１０、１２０）が包装内で滑って離れることを防止する。図２に例示的に示されている一実施形態では、サブユニット係止手段（１３３）は、誘導手段（１３２）上の１つ以上の突起と、第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）の内側に配置された対応するサブユニット保持溝（１３３ｂ）との組として形成される。あるいは、サブユニット係止手段（１３３）は、第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）の外側に配置され、２つのサブユニット（１１０、１２０）を接続するリボンとして形成され得る。
【0068】
より具体的な実施形態では、第１および／または第２のサブユニット（１１０、１２０）は、第１のサブユニット（１１０）を第２のサブユニット（１２０）と係合させるための少なくとも２つのサブユニット係止手段（１３３）を含む。より具体的には、少なくとも２つのサブユニット係止手段（１３３）の一方は静止位置に係合し、少なくとも２つのサブユニット係止手段（１３３）の他方は作動位置に係合する。あるいは、少なくとも２つのサブユニット係止手段（１３３）の両方を静止位置および作動位置に係合させることができる。
【0069】
本発明のさらなる特定の実施形態では、サブユニット係止手段（１３３）、または少なくとも２つのサブユニット係止手段（１３３）のうちの少なくとも１つは、図２、図４ｃおよび図４ｄに例示的に示すように、少なくとも１つのサブユニット保持フック（１３３ａ）として形成される。少なくとも１つのサブユニット保持フック（１３３ａ）は、第１または第２のサブユニット（１１０、１２０）に含まれ得る。それぞれの他のサブユニットにおいて、サブユニット保持フック（１３３ａ）は、第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）を互いに引っ掛け、それによって係止するための対応する手段を見つける。代替的に、または少なくとも１つのサブユニット保持フック（１３３ａ）に加えて、サブユニット係止手段（１３３）、または少なくとも２つのサブユニット係止手段（１３３）の少なくとも一方は、少なくとも１つの対応する丸い凹状サブユニット保持溝（１３３ｂ）を有する少なくとも１つの丸い凸状ノブとして形成されてもよい。
【0070】
例示的な図４は、第２のサブユニット（１２０）の誘導手段（１３２）に設けられた少なくとも１つのサブユニット保持フック（１３３ａ）の形態のサブユニット係止手段（１３３）を示す。アダプタ（１００）がその静止位置にあるとき、第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）間に空間またはギャップが存在し、サブユニット保持フック（１３３ａ）は、第１のサブユニット（１１０）の誘導手段（１３２）に設けられた第１の対応するサブユニット保持溝（１３３ｂ）と相互作用する（図４ｃ）。少なくとも１つのサブユニット保持フック（１３３ａ）とその第１の対応するサブユニット保持溝（１３３ｂ）とのこの最初の接続は、上述のように第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）の望ましくない切断を防止するという点で有利である。アダプタ（１００）がその作動位置に移動されると、第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）間のこの空間または間隙は縮小され、任意選択的に閉鎖される。サブユニット保持フック（１３３ａ）は、第２の対応するサブユニット保持溝（１３３ｂ）と相互作用する（図４ｄ）。図４に示す例示的な実施形態では、第２のサブユニット保持溝（１３３ｂ）は、アダプタ（１００）が直立位置に保持されているときに第１のサブユニット保持溝（１３３ｂ）の上方に配置され、アダプタ（１００）をその静止位置から作動位置にシフトさせるときに、第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）は、２つのサブユニット（１１０、１２０）の間に空間が残らないように接続される距離にある。
【0071】
例示的な図４ｃおよび図４ｄからも分かるように、第１および／または第２のサブユニット（１１０、１２０）は、第１のサブユニット（１１０）と第２のサブユニット（１２０）との係合のための、１つだけでなく２つのサブユニット係止手段（１３３）を含む。具体的には、アダプタ（１００）の左側に第１の開口部（１１１）に面する、対応する第１および第２のサブユニット保持溝（１３３ｂ）を有するサブユニット保持フック（１３３ａ）の第１のセットが、またアダプタ（１００）の右側に第２の開口部（１１２）に面する、対応する第１および第２のサブユニット保持溝（１３３ｂ）を有するサブユニット保持フック（１３３ａ）の第２のセットが示されている。静止位置にあるとき、両方のサブユニット保持フック（１３３ａ）は、それらの対応する第１のサブユニット保持溝（１３３ｂ）と相互作用する。したがって、第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）の望ましくない滑動がさらに良好に防止される。アダプタ（１００）がその静止位置からその作動位置にシフトされると、両方のサブユニット保持フック（１３３ａ）は、次いで対応する第２のサブユニット保持溝（１３３ｂ）と相互作用する。
【0072】
本発明の一実施形態では、サブユニット係止手段（１３３）は、アダプタ（１００）の第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）を静止位置および／または作動位置に解放不能に係止するように適合され、アダプタ（１００）が静止位置に解放不能に係止する場合、前記係止は、アダプタ（１００）の作動位置への移送を依然として可能にする。選択された形状および／または材料特性（例えば硬度）に応じて、図２、図４ｃおよび図４ｄに示されるように、サブユニット保持フック（１３３ａ）、対応する第１および第２のサブユニット保持溝（１３３ｂ）の形態のサブユニット係止手段（１３３）は、静止位置ならびに作動位置における第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）の解放不能な接続を可能にする。例えば、サブユニット保持フック（１３３ａ）の傾斜形態は、鉤状フックとして成形することができ、それにより、このように成形されたサブユニット保持フック（１３３ａ）とその対応するサブユニット保持溝（１３３ｂ）との間の接続を解放不能にする。あるいは、またはそれに加えて、サブユニット係止手段（１３３）は、他の形態を有することができ、および／または当業者に知られている任意の材料で作ることができ、その特性（例えば、硬度、表面接着など）は、アダプタ（１００）の静止状態から作動位置への移送を依然として可能にしながら、同時に、第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）の解放不能な接続を可能にする。
【0073】
アダプタ（１００）の第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）を静止位置および／または作動位置に解放不能に係止することは、２つのサブユニット（１１０、１２０）の連結解除（例えば、摺動で離れる）を防止するだけでなく、薬物混合注射装置（２００）を不正使用および／または汚染（例えば、微生物によって）の影響を受けにくくするため、有利である。上述したように、アダプタ（１００）または薬物混合注射システム（２００）の構成要素の分解は、腕力を必要とし、またはアダプタ（１００）を破壊し、したがって、アダプタ（１００）または薬物混合注射システム（２００）を誤用する可能性を低減する。
【0074】
本発明の一実施形態では、第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）は、片手で互いにシフトされ得るように適合される。具体的には、アダプタ（１００）の作動位置は、片手で設定または達成することができる。特定の実施形態では、アダプタ（１００）は、アダプタ（１００）を静止位置から作動位置に移動させるときに使用される、少なくとも１つの指を静止させるための専用部位（１２３）を備える。さらなる特定の実施形態では、第２のサブユニット（１２０）は、アダプタ（１００）を静止位置から作動位置に移動させるときに少なくとも１つの指を静止させるための専用部位（１２３）を含む。これは、指が滑る危険性を制限するので、アダプタ（１００）を片手で保持し使用することを容易にする。指を静止させるための専用部位（１２３）は、例えば、ほぼ指先サイズの凹部、または窪み、例えばウィング形状の形態、または曲線であってもよく、第２のサブユニット（１２０）の下端に配置されて、前記形態の凹部に一本または二本の指を快適に置くことができる。好ましくは、専用部位（１２３）は、アダプタ（１００）または薬物混合注射システムが出口ポート（１２２）を下方に向けて示した状態で通常の直立している動作位置に保持されたときに下方を向いている第２のサブユニット（１２０）の下部または下端に、配置される。図２、図３ｂおよび図７には、指を静止させるための専用部位（１２３）が例示的に示されている。専用部位（１２３）は、ウィング形状の突起として設計され、第２のサブユニット（１２０）の下部に配置される。これらの図に示される特定の実施形態では、ユーザは、一本または二本の指を専用部位（１２３）に静止させることができる。任意選択で、１本の指をユーザの親指とすることができる。図７には、薬物混合注射システム（２００）の取り扱いが示されている。システムは、例示的に人差し指および中指が示されているような人間の手（３００）の二本の指を、指を静止させるための専用部位（１２３）に配置することによって保持され、親指はバイアル底部（１１３ａ）に配置される。ウィング形状の突起として設計された指を静止させるための専用部位（１２３）と、前記指を静止させるための専用部位（１２３）に静止している指の中の一本にほぼ平行な平面に配向されたバイアル底部（１１３ａ）とを備える薬物混合注射システム（２００）の実施形態は、指の滑りを省くことができるため、システムが片手で使用される場合に有利である。
【0075】
本発明の一実施形態では、少なくとも１つの内部アダプタチャネル（１３１）を含むアダプタ（１００）は、好ましくはエチレンオキシドなどの滅菌ガスおよび／またはガンマ線照射、より好ましくはエチレンオキシドで滅菌可能である。好ましい実施形態の一例では、アダプタ（１００）は、その一次包装内のエチレンオキシドなどの滅菌可能ガスで滅菌可能である。例えば、アダプタ（１００）が別個に販売され、本発明の薬物混合注射システムの一部として販売されない場合がある。いくつかの実施形態では、アダプタ（１００）は、滅菌可能ガスで滅菌可能であり、バルブ（１２１）への滅菌可能ガスの入口のための少なくとも１つの専用滅菌経路を含む。これらの１つまたは複数の専用の滅菌経路は、アダプタ（１００）の外側からバルブ（１２１）の内側部分、および流体接続を確立することができ、滅菌時にアダプタの３つの開口部（第１の開口部（１１１）、第２の開口部（１１２）、および出口ポート（１２２））のいずれにも直接アクセスすることができない内部バルブチャネル（１３１ｄ）に通じる。少なくとも１つの専用滅菌経路は、内部アダプタチャネル（１３１）への流体接続を有さず、いかなる液体とも、特に注射可能な液体とも製剤とも接触しないように配置される。
【0076】
本発明の一実施形態では、バイアル（１１３）は少なくとも１つの薬物を含む。少なくとも１つの薬物は、粉末形態または液体として提供することができる。本発明の特定の実施形態では、少なくとも１つの薬物は凍結乾燥される。例えば、凍結乾燥法によってなされる。別の具体的な実施形態において、液体薬物は濃縮および／または可溶化される。
【0077】
本発明の一実施形態では、第１のサブユニット（１１０）は、ガス透過性および液体不透過性フィルタを備え、前記フィルタは、圧力を補うおよび／または平衡化するように構成される。フィルタは、任意の形態または形状を有することができ、圧力を補うおよび／または平衡化するのに適していることが当業者に知られている任意の材料および組成物から作製することができる。
【0078】
本発明の一実施形態では、アダプタ（１００）は、使用前に予め組み立てられる。アダプタ（１００）が予め組み立てられると、第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）は、解放可能または解放不能に連結される。いくつかの実施形態では、アダプタ（１００）は、予め組み立てられたときにその静止位置にある。薬物混合注射システムの組み立ては、アダプタ（１００）の事前組み立てに直接（典型的には製造業者の現場で）、または貯蔵および／または出荷間隔の後に（製造業者の現場またはユーザの現場で）続く。アダプタ（１００）の予め組み立てられた状態では、バルブ（１２１）はその第１の、第２の、または第３の位置にある。本発明の一実施形態では、アダプタ（１００）は、無菌包装されるか、換言すれば、無菌条件下で包装されるか、または包装後に滅菌される。
【0079】
本発明の一実施形態では、アダプタ（１００）は使い捨てを意図している。使い捨てアダプタは、バイアル（１１３）およびリザーバ（１１５）と共に使用した後に廃棄することができる。
【0080】
第２の態様において、本発明は、本発明の第１の態様のアダプタ（１００）と、バイアル（１１３）と、注射可能な液体を有するリザーバ（１１５）とを備える薬物混合注射システム（２００）に関する。この第２の態様によれば、薬物混合注射システム（２００）は、上述の本発明の第１の態様によるアダプタ（１００）と、穿刺可能な蓋（１１４）と、第１の長手方向中心軸（Ａ）を示すバイアル（１１３）と、注射可能な液体を備え、第２の長手方向中心軸（Ｂ）を示すリザーバ（１１５）とを備える。
【0081】
薬物混合注射システム（２００）の構成要素の例は、図３の実施形態において様々な観点から示されている。図３ａ（正面図）および図３ｂ（下から傾斜している）は、第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）を有する作動位置にあるアダプタ（１００）、バルブノブ（１２１ａ）を有するバルブ（１２１）、出口ポート（１２２）、および指を静止させるための専用部位（１２３）を示す。さらに、図３ａおよび図３ｂは、バイアル（１１３）、リザーバ（１１７）のハウジングおよびリザーバ（１１８）のピストンを有する、シリンジ（１１５ａ）の形態のリザーバ（１１５）を示す。構成要素のいくつかは、図３ｃの底面図、特に第２のサブユニット（１２０）、指を静止させるための専用部位（１２３）、出口ポート（１２２）およびバルブノブ（１２１ａ）に見ることができる。
【0082】
本発明の第２の態様による薬物混合注射システム（２００）は、製剤の調製およびヒトへの、典型的には経皮的な注射に使用することができる。製剤の調製は、薬物を液体、典型的には注射可能な液体と希釈または混合することを含み得る。得られる製剤は、溶液（分子分散体とも呼ばれる、典型的には１ｎｍ未満の粒径）、コロイド溶液（コロイド分散液とも呼ばれ、典型的には１～１００ｎｍの粒径）、もしくは懸濁液（典型的には１００ｎｍを超える粒径）、または注射可能な液体を薬物に添加し、それを薬物混合注射システム（２００）と混合することによって達成される任意の他の混合物であり得る。あるいは、薬物混合注射システム（２００）は、身体の皮膚への製剤の投与に使用することができる。さらに、薬物混合注射システム（２００）は、研究の設定など（例えば、分光計）において試験バイアルおよび／または試験装置に製剤を注入するために使用することもできる。
【0083】
本発明の一実施形態では、薬物混合注射システム（２００）は、使用前に予め組み立てられる。予め組み立てられた状態で、薬物混合注射システム（２００）のすべての部分、すなわちアダプタ（１００）、バイアル（１１３）、およびリザーバ（１１５）が一緒にセットされ、バイアル（１１３）は、第１のサブユニット（１１０）の第１の開口部（１１１）を介してアダプタ（１００）に接続され、リザーバ（１１５）は、第２の開口部（１１２）を介してアダプタ（１００）に接続される。アダプタ（１００）がバイアル係止手段（１１６）またはリザーバ係止手段を呈するとき、バイアル（１１３）またはリザーバ（１１５）はそれぞれ、接続の解放不能な状態が確立されるまで第１または第２の開口部（１１１、１１２）に接続される。予め組み立てられた薬物混合注射装置（２００）は、薬物ならびに注射可能な液体が調製ステップ全体を通して無菌に保たれるという利点を有する。したがって、予め組み立てられた薬物混合注射システム（２００）は、バイアル（１１３）およびリザーバ（１１５）をアダプタ（１００）に接続する追加の時間のかかる組み立てステップの必要がないため、すぐに使用できる状態にある。これは、薬物混合注射システム（２００）の使いやすいという特性を向上させ、無菌性を促進する。
【0084】
本発明の一実施形態では、薬物混合注射システム（２００）は、予め組み立てられた状態で滅菌可能である。いくつかの実施形態では、薬物混合注射システム（２００）は、好ましくはエチレンオキシドおよび／またはガンマ線照射などの滅菌ガスで、より好ましくはエチレンオキシドで滅菌可能である。いくつかの実施形態では、滅菌は、包装内の組み立てられた薬物混合注射システム（２００）を用いて行うことができる。包装材料は、エチレンオキシドのような滅菌ガスに対してガス透過性であるが、細菌またはウイルスのような汚染微生物に対しては不透過性である任意の適切な材料であり得る。
【0085】
本発明の一実施形態では、薬物混合注射システム（２００）は無菌包装される、または換言すれば、無菌条件下で包装される、および／または包装後に滅菌される。無菌の包装されたシステムは、上述のように包装内の無菌の予め組み立てられたシステムによって提供される。あるいは、無菌包装システムは、無菌または防腐の条件下、例えば清浄な作業台下で組み立てられ、無菌の条件下で包装されたシステムによって提供することができる。
【0086】
一実施形態では、薬物混合注射システム（２００）のアダプタ（１００）は、輸送、送達および貯蔵のためにその静止位置にて包装され、任意選択的に、アダプタ（１００）の第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）は解放不能に接続される。
【0087】
薬物混合注射システム（２００）の一実施形態では、リザーバ（１１５）は、蓋、任意選択的に穿刺可能な蓋を含む。
【0088】
薬物混合注射システム（２００）の一実施形態では、バイアル（１１３）とリザーバ（１１５）の両方が穿刺可能な蓋を備え、アダプタ（１００）は、本発明の第１の態様によるアダプタ（１００）について上述したように、第１のカニューレ（１３４）および第２のカニューレ（１３５）を備える。
【0089】
一実施形態では、薬物混合注射システム（２００）は使い捨てを意図している。使い捨ての薬物混合注射システムは、使用後に廃棄することができる。
【0090】
第３の態様では、本発明は、以下の後続のステップを含む注射可能な製剤を調製する方法に関する。
ａ）上述のような薬物混合注射システム（２００）を用意するステップ、
ｂ）アダプタ（１００）が静止位置から作動位置に移送されるように薬物混合注射システム（２００）を作動させるステップ、
ｃ）ステップａ）の下で設けられた薬物混合注射システム（２００）のアダプタ（１００）のバルブ（１２１）がその第１の位置にあるかどうかをチェックし、そうでない場合、バルブ（１２１）を第１の位置に移動するステップ、
ｄ）注射可能な液体をリザーバ（１１５）からバイアル（１１３）に移送して、薬物と注射可能な液体との混合物を得るステップ、
ｅ）ステップｄ）の得られた混合物をバイアル（１１３）からリザーバ（１１５）に戻すステップ、
ｆ）ステップｅ）の得られた混合物を、薬物が注射可能な液体と所望の程度まで混合されているかどうかに関してチェックし、そうでない場合、ステップｄ）およびｅ）を繰り返し、ならびに／または薬物混合注射システム（２００）を振盪するステップ、
ｇ）得られた混合物中で薬物が注射可能な液体と所望の程度まで混合されたら、ステップｅ）に従ってリザーバ（１１５）に移送し、バルブ（１２１）を第２の位置に移動して、第２の流体の流れを可能にするステップ、
ｈ）得られた混合物をリザーバ（１１５）から出口ポート（１２２）に移送するステップ。
ａ）上述のような薬物混合注射システム（２００）を用意するステップ、
ｂ）アダプタ（１００）が静止位置から作動位置に移送されるように薬物混合注射システム（２００）を作動させるステップ、
ｃ）ステップａ）の下で設けられた薬物混合注射システム（２００）のアダプタ（１００）のバルブ（１２１）がその第１の位置にあるかどうかをチェックし、そうでない場合、バルブ（１２１）を第１の位置に移動するステップ、
ｄ）注射可能な液体をリザーバ（１１５）からバイアル（１１３）に移送して、薬物と注射可能な液体との混合物を得るステップ、
ｅ）ステップｄ）の得られた混合物をバイアル（１１３）からリザーバ（１１５）に戻すステップ、
ｆ）ステップｅ）の得られた混合物を、薬物が注射可能な液体と所望の程度まで混合されているかどうかに関してチェックし、そうでない場合、ステップｄ）およびｅ）を繰り返し、ならびに／または薬物混合注射システム（２００）を振盪するステップ、
ｇ）得られた混合物中で薬物が注射可能な液体と所望の程度まで混合されたら、ステップｅ）に従ってリザーバ（１１５）に移送し、バルブ（１２１）を第２の位置に移動して、第２の流体の流れを可能にするステップ、
ｈ）得られた混合物をリザーバ（１１５）から出口ポート（１２２）に移送するステップ。
【0091】
製剤を調製する方法は、ヒトもしくは動物の身体への注射（典型的には経皮）または皮膚への投与を意図した薬物の調製に適している。これらの薬物は乾燥状態または濃縮させた状態で保存されており、注射可能な液体で使用する前に溶解または希釈する必要がある。上述のように、得られた注射可能な製剤は、注射可能な液体を薬物に添加し、それを薬物混合注射システム（２００）と混合することによって達成される溶液、コロイド、懸濁液、または任意の他の混合物であり得る。
【0092】
本方法の一実施形態では、薬物混合注射システム（２００）を用意するステップａ）は、
－本発明の第１の態様の下で上述したアダプタ（１００）を用意するステップと、
－アダプタ（１００）の第１の開口部（１１１）に、穿刺可能な蓋（１１４）を備え、第１の長手方向中心軸（Ａ）を示すバイアル（１１３）を接続するステップと、
－アダプタ（１００）の第２の開口部（１１２）に、注射可能な液体を含み、第２の長手方向軸（Ｂ）を示すリザーバ（１１５）を接続するステップと、を含む。
－本発明の第１の態様の下で上述したアダプタ（１００）を用意するステップと、
－アダプタ（１００）の第１の開口部（１１１）に、穿刺可能な蓋（１１４）を備え、第１の長手方向中心軸（Ａ）を示すバイアル（１１３）を接続するステップと、
－アダプタ（１００）の第２の開口部（１１２）に、注射可能な液体を含み、第２の長手方向軸（Ｂ）を示すリザーバ（１１５）を接続するステップと、を含む。
【0093】
リザーバ（１１５）をアダプタ（１００）の第２の開口部（１１２）に接続するとき、リザーバ（１１５）の閉鎖部は、リザーバを取り付ける前に取り外される。他の実施形態では、閉鎖部は、取り付け中に、例えばコネクタ（１３６）の衝撃によって取り外される。さらに別の実施形態では、リザーバが穿刺可能な蓋を含む場合、アダプタ（１００）が作動位置にあるとき、閉鎖部は第２のカニューレ（１３５）によってそれぞれ取り外されるかまたは開かれる。
【0094】
好ましい実施形態の１つでは、ステップａ）は、アダプタ（１００）がその静止位置にあるかどうかをチェックし、そうでない場合にはアダプタ（１００）を静止位置に移動するステップをさらに含む。例示的な図６ａは、ステップａ）のいくつかの実施形態で提示されているように、アダプタ（１００）が静止位置にあり、バルブ（１２１）がその第１の位置にある薬物混合注射システム（２００）を示す。ステップｃ）の後の状況は、例示的な図６ｂに示されており、アダプタ（１００）は作動位置にあり、バルブ（１２１）はリザーバ（１１５）とバイアル（１１３）との間の流体の流れを可能にするためにその第１の位置にある。例示的な図６ｃは、ステップｄ）の後の状況を示す。アダプタ（１００）が作動位置にあり、シリンジ（１１８）のピストンが押し下げられ、注射可能な液体がリザーバ（１１５）から排出され、バイアル（１１３）に移送される。例示的な図６ｄは、ステップｇ）の後の状況を示す。アダプタ（１００）は作動位置にあり、得られた混合物である注射可能な製剤はリザーバ（１１５）に移送され、すぐに使用できる。バルブ（１２１）は、その第２の位置に切り替えられ、第２の開口部（１１２）と出口ポート（１２２）との間の流体の流れを可能にする。
【0095】
本方法の一実施形態では、アダプタ（１００）は、予め組み立てられて提供される。アダプタ（１００）を予め組み立てるために、第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）は、任意選択的に誘導手段（１３２）および／またはサブユニット係止手段（１３３）の助けを借りて、解放可能または解放不能に接続される。
【0096】
本方法の一実施形態では、薬物混合注射システム（２００）を用意するステップａ）は、滅菌条件下で実行される。さらなる実施形態では、アダプタ（１００）を予め組み立てることが、無菌条件下で実行される。
【0097】
本方法の一実施形態では、薬物混合注射システム（２００）を用意するステップａ）は、薬物混合注射システム（２００）を、好ましくはエチレンオキシドおよび／またはガンマ線照射などの滅菌ガスで、より好ましくはエチレンオキシドで滅菌するステップをさらに含む。特定の実施形態では、ステップａ）は、組み立てられた薬物混合注射システム（２００）を包装するステップをさらに含む。滅菌ステップは、包装ステップの前または後に実行される。薬物混合注射システム（２００）を包装した後に滅菌ステップを実行するとき、包装物は、包装された薬物混合注射システム（２００）の滅菌を可能にするための当業者に既知の任意の材料、例えば、エチレンオキシド分子のようなガス分子を透過させる細孔を示すが、微生物を汚染するためには不透過性である任意の材料で作られる。いくつかの実施形態では、バルブ（１２１）は、滅菌ステップの前に第１の位置に設定される。滅菌しているいくつかの実施形態では、包装後に滅菌ステップを実行するとき、アダプタ（１００）は内部バルブ経路を備え、バルブ（１２１）はその第１の位置にある。
【0098】
本方法の一実施形態では、ステップａ）の下で用意される薬物混合注射システム（２００）のアダプタ（１００）のバルブ（１２１）は、その第１の位置にある。リザーバ（１１５）が穿刺可能な蓋を含む特定の実施形態では、流体の流れは、上記方法のステップｂ）の後に可能になる。他の実施形態では、リザーバ（１１５）は、蓋を備えないか、またはリザーバ（１１５）をアダプタ（１００）に接続する間に開かれる蓋を備え、第２の開口部（１１２）と少なくとも１つの内部アダプタチャネル（１３１）との間の流体の流れは、上記方法のステップｂ）の前に既に可能にされている。
【0099】
本方法のいくつかの実施形態では、ステップａ）の下で用意される薬物混合注射システム（２００）のアダプタ（１００）のバルブ（１２１）は、その第３の位置にある。特定の実施形態では、バルブ（１２１）はその第３の位置に設けられ、リザーバ（１１５）は、蓋を備えないか、またはリザーバ（１１５）をアダプタ（１００）に接続する間に開かれる蓋を備える。これらの実施形態では、ステップｂ）が実行されるまで、第２の開口部（１１２）と第１の開口部（１１１）または出口ポート（１２２）との間の流体の流れは可能にされない。
【0100】
本方法のいくつかの実施形態では、ステップａ）の下で用意される薬物混合注射システム（２００）は、少なくとも作動ステップｂ）を片手で実行することが実行可能であるように適合される。すなわち、片手のみを使用する。これは、アダプタ（１００）の第２のサブユニット（１２０）が指を静止させるための専用部位（１２３）を有し、バイアルがバイアル底部（１１３ａ）を有し、好ましくは、これら２つが２つなどのほぼ平行な平面に配置され、まさに少なくとも作動ステップｂ）の間に、人間の手（３００）が、親指と少なくとも一本、好ましくは二本の指との間で、スリップすることなく、薬物混合注射システム（２００）を保持して安全に「クランプ」することを可能にする実施形態（図７に例示的に示すように）によって、達成または促進することができる。本方法のステップｂ）の好ましい実施形態では、図７に示すように、人間の手（３００）の二本の指、好ましくは人差し指および中指は、第２のサブユニット（１２０）の指を静止させるための専用部位（１２３）に配置され、人間の手（３００）の親指または一本の指もしくは二本の指は、バイアル底部（１１３ａ）に配置される。
【0101】
本方法のステップｆ）を実施するとき、得られた混合物は、典型的には、薬物が、注射可能な液体と、所望の程度まで、典型的には均一な溶液、または場合によっては均一な懸濁液または均一なエマルジョンへと混合されることを確実にするためにチェックされる。一実施形態では、チェックは、リザーバ（１１５）のハウジング（１１７）の透明または部分的に透明な外壁を通して肉眼で混合物を視覚的に監視することによって行われる。混合の所望の程度は、薬物の特性および方法の意図される用途に依存する。場合によっては、例えば懸濁液、コロイド溶液、エマルジョンなどを調製する場合、薬物と注射可能な液体を混合するが、製剤は液体に溶解しないか、または部分的にしか溶解しない。多くの場合、所望の程度は、ステップｆ）のチェック中に肉眼で残留物または未溶解粒子が見られない場合に典型的に認識されるように、注射可能な液体における製剤の完全な溶解である。混合または溶解の程度が所望されない場合、例えば、使用のために必要に応じて、本方法のステップｄ）およびｅ）を繰り返すことができ、または薬物混合注射システム（２００）を振盪することができ、またはその両方が可能である。ステップｄ）～ｆ）の間、バルブは第１の位置にある。これにより、薬物と注射可能な液体との混合物が出口ポート（１２２）に移送されて排出されないことが保証される。
【0102】
本方法のいくつかの実施形態では、本方法は、
ｉ）薬物混合注射システム（２００）を配置するステップをさらに含む。
ｉ）薬物混合注射システム（２００）を配置するステップをさらに含む。
【0103】
本方法のいくつかの実施形態では、ステップは、ステップａ）からステップｈ）まで、またはステップａ）からステップｉ）まで連続して行われる。
【0104】
要約すると、本発明は、汚染のリスクならびに製剤の調製中の取り扱いステップの数を最小限に低減し、したがって一般の人々であっても投与前に製剤の防腐の調製を可能にする、または促進する薬物混合注射システムまたは装置を提供する。
【0105】
本発明の薬物混合注射システムまたは装置は、注射可能な液体を薬物含有バイアル（１１３）に移送すること、薬物と注射可能な液体とを混合すること、および得られた注射可能な製剤を注射可能な製剤を投与するためにリザーバ（１１５）に戻すことを含む、製剤調製および投与プロセス全体を通して滅菌処理を可能にする。装置は、予め組み立てられた薬物混合注射システムとして滅菌されて提供され、システムは組み立てられたままであり、したがって閉鎖されて滅菌されたままであり、プロセス全体を通して汚染微生物との接触を可能にする環境への開口部はない。
【0106】
同時に、本発明の薬物混合注射システムは、損失なく薬物の再構成を可能にする。薬物および注射可能な製剤の量は、例えば、すべての必須成分および必要な量の薬物混合注射システムを提供することによって製造業者によって決定することができる。したがって、ユーザは、患者であっても医学的に訓練された人であっても、構成要素を測定およびチェックする必要はない。
【0107】
さらに、本発明の薬物混合注射システムまたはデバイスは、注射可能な製剤の調製およびその投与の両方の間に、例えば片手を使用することによって容易に管理可能である。これは、患者にとってより容易な自己投与および／または医学的に訓練されたスタッフにとってより安全な取り扱いを促進する。
【0108】
さらに、本発明の薬物混合注射システムまたは装置は、システムの構成要素が分解に腕力を必要とするかまたは装置を破壊するように適合させることができるので、安全性を高め、そのようなシステムの不正使用防止特性を促進することができる。したがって、システム自体および／またはそれに含まれる薬物の両方の誤用の可能性が低減される。
【0109】
さらに、本発明の薬物混合注射システムは、使い捨て材料の消費を低減する、より少ない数のバイアルを使用するので、材料を節約する。
【0110】
項目のリスト
１．薬物混合注射システム（２００）用のアダプタ（１００）であって、
第１のサブユニット（１１０）であって、
バイアル（１１３）を保持するように適合された第１の開口部（１１１）であって、バイアル（１１３）が穿刺可能な蓋（１１４）を備え、第１の長手方向中心軸（Ａ）を示す、第１の開口部と、
注射可能な液体を含むリザーバ（１１５）を保持するように適合され、第２の長手方向中心軸（Ｂ）を示す第２の開口部（１１２）とを備え、
ただし第１および第２の開口部（１１１、１１２）は、バイアル（１１３）およびリザーバ（１１５）を、第１および第２の長手方向中心軸（Ａ、Ｂ）が７５°未満の角度に位置する位置に保持するように配置される、第１のサブユニットと、
バルブ（１２１）および出口ポート（１２２）を含む第２のサブユニット（１２０）と、
第１の開口部（１１１）と第２の開口部（１１２）と出口ポート（１２２）との間の流体接続を可能にする少なくとも１つの内部アダプタチャネル（１３１）と、
ただしバルブ（１２１）は、少なくとも
第１の開口部（１１１）と第２の開口部（１１２）との間の第１の流体の流れを可能にし、出口ポート（１２２）への流体の接続を遮断する第１の位置と、
第２の開口部（１１２）と出口ポート（１２２）との間の第２の流体の流れを可能にし、第１の開口部（１１１）への流体の接続を遮断する第２の位置との間で切り替えるよう適合されており、
バルブ（１２１）と第１の開口部（１１１）との間に配置された第１のカニューレ（１３４）であって、バイアル（１１３）の蓋（１１４）を穿刺し、バイアル（１１３）と少なくとも１つの内部アダプタチャネル（１３１）との間の流体接続を可能にするように適合され、
ただし第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）は、互いに係合可能で、アダプタ（１００）が
第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）が解放可能または解放不能に連結され、第１のカニューレ（１３４）がバイアル（１１３）の蓋（１１４）を貫通しない静止位置、および
第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）が互いに向かってシフトされ、第１のカニューレ（１３４）がバイアル（１１３）の蓋（１１４）を貫通し、それによりバイアル（１１３）と少なくとも１つの内部アダプタチャネル（１３１）との間の流体接続を可能にする位置にある作動位置を有するようにする、第１のカニューレとを含む、アダプタ。
１．薬物混合注射システム（２００）用のアダプタ（１００）であって、
第１のサブユニット（１１０）であって、
バイアル（１１３）を保持するように適合された第１の開口部（１１１）であって、バイアル（１１３）が穿刺可能な蓋（１１４）を備え、第１の長手方向中心軸（Ａ）を示す、第１の開口部と、
注射可能な液体を含むリザーバ（１１５）を保持するように適合され、第２の長手方向中心軸（Ｂ）を示す第２の開口部（１１２）とを備え、
ただし第１および第２の開口部（１１１、１１２）は、バイアル（１１３）およびリザーバ（１１５）を、第１および第２の長手方向中心軸（Ａ、Ｂ）が７５°未満の角度に位置する位置に保持するように配置される、第１のサブユニットと、
バルブ（１２１）および出口ポート（１２２）を含む第２のサブユニット（１２０）と、
第１の開口部（１１１）と第２の開口部（１１２）と出口ポート（１２２）との間の流体接続を可能にする少なくとも１つの内部アダプタチャネル（１３１）と、
ただしバルブ（１２１）は、少なくとも
第１の開口部（１１１）と第２の開口部（１１２）との間の第１の流体の流れを可能にし、出口ポート（１２２）への流体の接続を遮断する第１の位置と、
第２の開口部（１１２）と出口ポート（１２２）との間の第２の流体の流れを可能にし、第１の開口部（１１１）への流体の接続を遮断する第２の位置との間で切り替えるよう適合されており、
バルブ（１２１）と第１の開口部（１１１）との間に配置された第１のカニューレ（１３４）であって、バイアル（１１３）の蓋（１１４）を穿刺し、バイアル（１１３）と少なくとも１つの内部アダプタチャネル（１３１）との間の流体接続を可能にするように適合され、
ただし第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）は、互いに係合可能で、アダプタ（１００）が
第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）が解放可能または解放不能に連結され、第１のカニューレ（１３４）がバイアル（１１３）の蓋（１１４）を貫通しない静止位置、および
第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）が互いに向かってシフトされ、第１のカニューレ（１３４）がバイアル（１１３）の蓋（１１４）を貫通し、それによりバイアル（１１３）と少なくとも１つの内部アダプタチャネル（１３１）との間の流体接続を可能にする位置にある作動位置を有するようにする、第１のカニューレとを含む、アダプタ。
【0111】
２．作動位置において、リザーバ（１１５）と少なくとも１つの内部アダプタチャネル（１３１）との間の流体接続も可能である、項目１に記載のアダプタ（１００）。
【0112】
３．アダプタ（１００）が、第１のサブユニット（１１０）および第２のサブユニット（１２０）を静止位置から作動位置に互いに向かってシフトさせるときにこれらを誘導するための誘導手段（１３２）を備える、項目１または２に記載のアダプタ（１００）。
【0113】
４．誘導手段（１３２）が、第１のサブユニット（１１０）または第２のサブユニット（１２０）の凹部である、項目３に記載のアダプタ（１００）。
【0114】
５．静止位置において、第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）が解放不能に接続されている、前述の項目のいずれかに記載のアダプタ（１００）。
【0115】
６．作動位置において、第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）が解放不能に接続されている、前述の項目のいずれかに記載のアダプタ（１００）。
【0116】
７．第１または第２のサブユニット（１１０、１２０）が、第１のサブユニット（１１０）を第２のサブユニット（１２０）と係合させるための係合のための少なくとも１つのサブユニット係止手段（１３３）を備える、前述の項目のいずれか一項に記載のアダプタ（１００）。
【0117】
８．サブユニット係止手段（１３３）は、１つ以上の突起と、第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）の内側に配置された対応するサブユニット保持溝（１３３ｂ）との組として形成される、項目７に記載のアダプタ（１００）。
【0118】
９．第１および／または第２のサブユニット（１１０、１２０）が、第１のサブユニット（１１０）と第２のサブユニット（１２０）との係合のための少なくとも２つのサブユニット係止手段（１３３）を備える、項目７または８に記載のアダプタ（１００）。
【0119】
１０．少なくとも２つのサブユニット係止手段（１３３）の一方は静止位置に係合し、少なくとも２つのサブユニット係止手段（１３３）の１つは作動位置に係合する、項目９に記載のアダプタ（１００）。
【0120】
１１．サブユニット係止手段（１３３）または少なくとも２つのサブユニット係止手段（１３３）の少なくとも１つが保持フックである、項目７から１０に記載のアダプタ（１００）。
【0121】
１２．サブユニット係止手段（１３３）が、アダプタ（１００）を静止位置または作動位置に解放不能に係止するように適合されている、項目７から１１に記載のアダプタ（１００）。
【0122】
１３．第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）が、それらを片手で互いに向かってシフトさせることができるように適合されている、前述の項目のいずれか一項に記載のアダプタ（１００）。
【0123】
１４．第１および第２の長手方向中心軸が、６０°未満、好ましくは５０°未満、またはより好ましくは２０°未満の角度で配置される、前述の項目のいずれか一項に記載のアダプタ（１００）。
【0124】
１５．第１および第２の長手方向中心軸が、５０°と０°との間、好ましくは２０°と０°との間、より好ましくは１０°と０°との間の角度に配置される、前述の項目のいずれか一項に記載のアダプタ（１００）。
【0125】
１６．第１および第２の長手方向中心軸が５°と０°との間の角度で配置される、前述の項目のいずれか一項に記載のアダプタ（１００）。
【0126】
１７．第１および第２の中心軸が、７０°と２０°との間、または６０°と３０°との間、または５０°と４０°との間の角度に配置される、前述の項目のいずれか一項に記載のアダプタ（１００）。
【0127】
１８．第１の開口部（１１１）は、バイアル（１１３）を第１の開口部（１１１）に解放不能に接続するためのバイアル係止手段（１１６）を備える、前述の項目のいずれか一項に記載のアダプタ（１００）。
【0128】
１９．第２の開口部（１１２）は、リザーバ（１１５）を第２の開口部（１１２）に解放不能に接続するための係止手段を備える、前述の項目のいずれか一項に記載のアダプタ（１００）。
【0129】
２０．アダプタ（１００）、好ましくは第２のサブユニットが、アダプタ（１００）を静止位置から作動位置に移動させるときに指を静止させるための少なくとも１つの専用部位をさらに備える、前述の項目のいずれか一項に記載のアダプタ。
【0130】
２１．アダプタ（１００）が滅菌可能である、前述の項目のいずれか一項に記載のアダプタ（１００）。
【0131】
２２．アダプタ（１００）が、エチレンオキシドおよび／またはガンマ線照射で滅菌可能である、前述の項目のいずれか一項に記載のアダプタ（１００）。
【0132】
２３．バイアル（１１３）が少なくとも１つの薬物を含む、前述の項目のいずれか一項に記載のアダプタ（１００）。
【0133】
２４．少なくとも１つの薬物が粉末形態または液体として提供される、前述の項目のいずれか一項に記載のアダプタ（１００）。
【0134】
２５．少なくとも１つの薬物が凍結乾燥される、項目２３または２４に記載のアダプタ（１００）。
【0135】
２６．液体薬物が濃縮および／または可溶化される、項目２３または２４に記載のアダプタ（１００）。
【0136】
２７．注射可能な液体が薬学的に許容される液体である、前述の項目のいずれか一項に記載のアダプタ（１００）。
【0137】
２８．薬学的に許容される液体が注射用水（ａｑｕａ ａｄ ｉｎｊｅｃｔａｂｉｌｉａ）である、項目２７に記載のアダプタ（１００）。
【0138】
２９．バルブ（１２１）は、第１の開口部（１１１）、第２の開口部（１１２）、および出口ポート（１２２）の間の流体接続を選択的に可能にするための３つの開口部を有する三方バルブである、前述の項目のいずれか一項に記載のアダプタ（１００）。
【0139】
３０．バルブ（１２１）が回転可能またはシフト可能である、前述の項目のいずれか一項に記載のアダプタ（１００）。
【0140】
３１．バルブ（１２１）は、第１の開口部（１１１）と第２の開口部（１１２）と出口ポート（１２２）との間のいずれかの流体接続を遮断する第３の位置に切り替わるように適合される、前述の項目のいずれか一項に記載のアダプタ（１００）。
【0141】
３２．リザーバ（１１５）が蓋を備える、前述の項目のいずれか一項に記載のアダプタ（１００）。
【0142】
３３．リザーバ（１１５）の蓋が穿刺可能である、前述の項目のいずれか一項に記載のアダプタ（１００）。
【0143】
３４．アダプタ（１００）が、バルブ（１２１）と第２の開口部（１１２）との間に配置された第２のカニューレ（１３５）を備え、前記第２のカニューレ（１３５）が、リザーバ（１１５）の蓋を穿刺し、リザーバ（１１５）と少なくとも１つの内部アダプタチャネル（１３１）との間の流体接続を可能にするように適合されている、前述の項目のいずれか一項に記載のアダプタ（１００）。
【0144】
３５．バイアル（１１３）およびリザーバ（１１５）の両方が穿刺可能な蓋を備え、アダプタ（１００）が、項目１に記載の第１のカニューレ（１３４）、および項目３４に記載の第２のカニューレ（１３５）を備える、前述の項目のいずれか一項に記載のアダプタ（１００）。
【0145】
３６．作動位置において、第１および第２のサブユニット（１１０、１２０）が互いに向かってシフトされ、第１のカニューレ（１３４）がバイアル（１１３）の蓋（１１４）を貫通し、それによりバイアル（１１３）と少なくとも１つの内部アダプタチャネル（１３１）との間の流体接続を可能にする位置にあり、
第２のカニューレ（１３５）がリザーバ（１１５）の蓋を貫通し、それにより、リザーバ（１１５）と少なくとも１つの内部アダプタチャネル（１３１）との間の流体接続を可能にする、項目３５に記載のアダプタ（１００）。
第２のカニューレ（１３５）がリザーバ（１１５）の蓋を貫通し、それにより、リザーバ（１１５）と少なくとも１つの内部アダプタチャネル（１３１）との間の流体接続を可能にする、項目３５に記載のアダプタ（１００）。
【0146】
３７．リザーバ（１１５）が、ハウジング（１１７）と、注射可能な液体を吸引して押し出すためにハウジングに対して移動可能なピストン（１１８）とを備える、前述の項目のいずれか一項に記載のアダプタ（１００）。
【0147】
３８．リザーバ（１１５）がシリンジであり、任意選択的に、ねじ山のないＬＵＥＲスリップ（ＬＵＥＲスリップ）またはねじ山のあるＬＵＥＲロック（ＬＵＥＲロック）を備えたシリンジである、前述の項目のいずれか一項に記載のアダプタ（１００）。
【0148】
３９．第１のサブユニット（１１０）がガス透過性および液体不透過性フィルタを有し、前記フィルタが圧力を補うおよび／または平衡化するように構成されている、前述の項目のいずれか一項に記載のアダプタ（１００）。
【0149】
４０．出口ポート（１２２）が注射手段を備えるか、または注射手段を取り付けるように適合されている、前述の項目のいずれか一項に記載のアダプタ（１００）。
【0150】
４１．注射手段が注射カニューレである、項目４０に記載のアダプタ（１００）。
【0151】
４２．アダプタが、使用前に予め組み立てられている、前述の項目のいずれか一項に記載のアダプタ（１００）。
【0152】
４３．アダプタが使い捨てを意図している、前述の項目のいずれか一項に記載のアダプタ（１００）。
【0153】
４４．薬物混合注射システム（２００）であって、
項目１から４３のいずれか一項に記載のアダプタ（１００）と、
穿刺可能な蓋（１１４）を備え、第１の長手方向中心軸を示すバイアル（１１３）と、
注射可能な液体を含み、第２の長手方向中心軸を示すリザーバ（１１５）とを備える、薬物混合注射システム。
項目１から４３のいずれか一項に記載のアダプタ（１００）と、
穿刺可能な蓋（１１４）を備え、第１の長手方向中心軸を示すバイアル（１１３）と、
注射可能な液体を含み、第２の長手方向中心軸を示すリザーバ（１１５）とを備える、薬物混合注射システム。
【0154】
４５．注射システムが使用前に予め組み立てられている、項目４４に記載の薬物混合注射システム（２００）。
【0155】
４６．注射システムが予め組み立てられた状態で滅菌可能である、項目４５に記載の薬物混合注射システム（２００）。
【0156】
４７．薬物混合注射システム（２００）が無菌包装されている、項目４４から４６のいずれかに記載の薬物混合注射システム（２００）。
【0157】
４８．輸送、送達、および貯蔵のために、アダプタ（１００）がその静止位置にて包装される、項目４４から４７のいずれかに記載の薬物混合注射システム（２００）。
【0158】
４９．リザーバ（１１５）が蓋を備える、項目４４から４８のいずれか一項に記載の薬物混合注射システム（２００）。
【0159】
５０．バイアル（１１３）およびリザーバ（１１５）の両方が穿刺可能な蓋を備え、アダプタ（１００）が、項目１に記載の第１のカニューレ（１３４）および項目３４に記載の第２のカニューレ（１３５）を備える、項目４４から４９のいずれかに記載の薬物混合注射システム（２００）。
【0160】
５１．薬物混合注射システム（２００）が使い捨てを意図する、項目４４から５０のいずれかに記載の薬物混合注射システム（２００）。
【0161】
５２．以下の後続のステップを含む注射可能な製剤を調製する方法であって、
ａ）項目４４から５１のいずれか一項に記載の薬物混合注射システム（２００）を用意するステップ、
ｂ）アダプタ（１００）が静止位置から作動位置に移送されるように薬物混合注射システム（２００）を作動させるステップ、
ｃ）ステップａ）の下で設けられた薬物混合注射システム（２００）のアダプタ（１００）のバルブ（１２１）がその第１の位置にあるかどうかをチェックし、そうでない場合、バルブ（１２１）を第１の位置に移動するステップ、
ｄ）注射可能な液体をリザーバ（１１５）からバイアル（１１３）に移送して、薬物と注射可能な液体との混合物を得るステップ、
ｅ）ステップｄ）の得られた混合物をバイアル（１１３）からリザーバ（１１５）に戻すステップ、
ｆ）ステップｅ）の得られた混合物を、薬物が注射可能な液体と所望の程度まで混合されているかどうかに関してチェックして、そうでない場合、ステップｄ）およびｅ）を繰り返し、ならびに／または薬物混合注射システム（２００）を振盪するステップ、
ｇ）得られた混合物中で薬物が注射可能な液体と所望の程度まで混合されたら、ステップｅ）に従ってリザーバ（１１５）に移送し、バルブ（１２１）を第２の位置に移動して、第２の流体の流れを可能にするステップ、
ｈ）得られた混合物をリザーバ（１１５）から出口ポート（１２２）に移送するステップ。
ａ）項目４４から５１のいずれか一項に記載の薬物混合注射システム（２００）を用意するステップ、
ｂ）アダプタ（１００）が静止位置から作動位置に移送されるように薬物混合注射システム（２００）を作動させるステップ、
ｃ）ステップａ）の下で設けられた薬物混合注射システム（２００）のアダプタ（１００）のバルブ（１２１）がその第１の位置にあるかどうかをチェックし、そうでない場合、バルブ（１２１）を第１の位置に移動するステップ、
ｄ）注射可能な液体をリザーバ（１１５）からバイアル（１１３）に移送して、薬物と注射可能な液体との混合物を得るステップ、
ｅ）ステップｄ）の得られた混合物をバイアル（１１３）からリザーバ（１１５）に戻すステップ、
ｆ）ステップｅ）の得られた混合物を、薬物が注射可能な液体と所望の程度まで混合されているかどうかに関してチェックして、そうでない場合、ステップｄ）およびｅ）を繰り返し、ならびに／または薬物混合注射システム（２００）を振盪するステップ、
ｇ）得られた混合物中で薬物が注射可能な液体と所望の程度まで混合されたら、ステップｅ）に従ってリザーバ（１１５）に移送し、バルブ（１２１）を第２の位置に移動して、第２の流体の流れを可能にするステップ、
ｈ）得られた混合物をリザーバ（１１５）から出口ポート（１２２）に移送するステップ。
【0162】
５３．ステップａ）が、
－項目１から４３のいずれか一項に記載のアダプタ（１００）を用意するステップと、
－蓋（１１４）を備え、第１の長手方向中心軸（Ａ）を示すバイアル（１１３）をアダプタ（１００）の第１の開口部（１１１）に接続するステップと、
－アダプタ（１００）の第２の開口部（１１２）に、注射可能な液体を含み、第２の長手方向軸（Ｂ）を示すリザーバ（１１５）を接続するステップと、
－任意選択的に、アダプタ（１００）がその静止位置にあるかどうかをチェックし、そうでない場合、アダプタ（１００）を静止位置に移動するステップと、を含む、項目５２のいずれか一項に記載の方法。
－項目１から４３のいずれか一項に記載のアダプタ（１００）を用意するステップと、
－蓋（１１４）を備え、第１の長手方向中心軸（Ａ）を示すバイアル（１１３）をアダプタ（１００）の第１の開口部（１１１）に接続するステップと、
－アダプタ（１００）の第２の開口部（１１２）に、注射可能な液体を含み、第２の長手方向軸（Ｂ）を示すリザーバ（１１５）を接続するステップと、
－任意選択的に、アダプタ（１００）がその静止位置にあるかどうかをチェックし、そうでない場合、アダプタ（１００）を静止位置に移動するステップと、を含む、項目５２のいずれか一項に記載の方法。
【0163】
５４．アダプタ（１００）が予め組み立てられて用意される、項目５３に記載の方法。
【0164】
５５．ステップが無菌条件下で行われる、項目５３または５４に記載の方法。
【0165】
５６．ステップａ）の下で用意されるような薬物混合注射システム（２００）のアダプタ（１００）のバルブ（１２１）がその第１の位置にある、項目５２から５５のいずれか一項に記載の方法。
【0166】
５７．ステップａ）の下で用意される薬物混合注射システム（２００）が、作動ステップｂ）を片手で実行することが可能であるように適合される、項目５２から５６のいずれか一項に記載の方法。
【0167】
５８．
ｉ）薬物混合注射システム（２００）を配置するステップをさらに含む、項目５２から５７のいずれか一項に記載の方法。
ｉ）薬物混合注射システム（２００）を配置するステップをさらに含む、項目５２から５７のいずれか一項に記載の方法。
【0168】
５９．ステップａ）が、薬物混合注射システム（２００）を滅菌するステップをさらに含む、項目５２から５８のいずれかに記載の方法。
【0169】
６０．ステップａ）からステップｈ）またはステップｉ）まで連続してステップが実行される、項目５２から５９のいずれかに記載の方法。
【符号の説明】
【0170】
１００ アダプタ
２００ 薬物混合注射システム
１１０ 第１のサブユニット
１２０ 第２のサブユニット
１１１ 第１の開口部
１１２ 第２の開口部
１１１ａ 第１の開口部の底壁
１１１ｂ 第１の開口部を囲む側壁
１２１ バルブ
１２１ａ バルブノブ
１１３ バイアル
１１４ 穿刺可能な蓋
１１６ バイアル係止手段
１１６ａ バイアル係止フック
１２２ 出口ポート
１２３ 指を静止させるための専用部位
１１５ リザーバ
１１７ リザーバのハウジング
１１８ リザーバのピストン
１３１ 内部アダプタチャネル
１３１ａ、１３１ｂ、１３１ｃ 内部アダプタチャネルの一部
１３１ｄ 内部バルブチャネル
１３２ 誘導手段
１３３ サブユニット係止手段
１３３ａ サブユニット保持フック
１３３ｂ サブユニット保持溝
１３４ 第１のカニューレ
１３５ 第２のカニューレ
１３６ 第２の開口部のコネクタ
１１２ａ 第２の開口部の底壁
１１３ａ バイアル底部
３００ 人間の手
２００ 薬物混合注射システム
１１０ 第１のサブユニット
１２０ 第２のサブユニット
１１１ 第１の開口部
１１２ 第２の開口部
１１１ａ 第１の開口部の底壁
１１１ｂ 第１の開口部を囲む側壁
１２１ バルブ
１２１ａ バルブノブ
１１３ バイアル
１１４ 穿刺可能な蓋
１１６ バイアル係止手段
１１６ａ バイアル係止フック
１２２ 出口ポート
１２３ 指を静止させるための専用部位
１１５ リザーバ
１１７ リザーバのハウジング
１１８ リザーバのピストン
１３１ 内部アダプタチャネル
１３１ａ、１３１ｂ、１３１ｃ 内部アダプタチャネルの一部
１３１ｄ 内部バルブチャネル
１３２ 誘導手段
１３３ サブユニット係止手段
１３３ａ サブユニット保持フック
１３３ｂ サブユニット保持溝
１３４ 第１のカニューレ
１３５ 第２のカニューレ
１３６ 第２の開口部のコネクタ
１１２ａ 第２の開口部の底壁
１１３ａ バイアル底部
３００ 人間の手
【図1】
【図2】
【図3a】
【図3b】
【図3c】
【図4a】
【図4b】
【図4c】
【図4d】
【図5】
【図6a】
【図6b】
【図6c】
【図6d】
【図7】
【国際調査報告】