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特表2023-501462全身性エリテマトーデスにおけるＩ型インターフェロン阻害
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-01-18
(54)【発明の名称】全身性エリテマトーデスにおけるＩ型インターフェロン阻害
(51)【国際特許分類】
A61K 45/00 20060101AFI20230111BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20230111BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230111BHJP
A61K 31/573 20060101ALI20230111BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20230111BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20230111BHJP
【ＦＩ】
A61K45/00
A61P37/02
A61P43/00 121
A61K31/573
A61K39/395 N
A61K9/08 ZNA
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022526517
(86)(22)【出願日】2020-11-11
(85)【翻訳文提出日】2022-05-12
(86)【国際出願番号】 EP2020081770
(87)【国際公開番号】W WO2021094378
(87)【国際公開日】2021-05-20
(31)【優先権主張番号】62/933,672
(32)【優先日】2019-11-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/031,848
(32)【優先日】2020-05-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/089,345
(32)【優先日】2020-10-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】391008951
【氏名又は名称】アストラゼネカ・アクチエボラーグ
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
(74)【代理人】
【識別番号】100106518
【弁理士】
【氏名又は名称】松谷 道子
(74)【代理人】
【識別番号】100138911
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻井 陽子
(72)【発明者】
【氏名】バーリリンド，アンナ
(72)【発明者】
【氏名】アブレウ，ガブリエル
(72)【発明者】
【氏名】ピネダ，リリア
(72)【発明者】
【氏名】トゥマラ，ラジ
(72)【発明者】
【氏名】アスカナセ，アンカ
(72)【発明者】
【氏名】リシェ，クリストフ
(72)【発明者】
【氏名】モランド，エリック
(72)【発明者】
【氏名】ブルース，イアン
(72)【発明者】
【氏名】ブロホーン，フィリップ
(72)【発明者】
【氏名】フュリー，リチャード
(72)【発明者】
【氏名】ペ，サンチョル
(72)【発明者】
【氏名】タナカ ヨシヤ
(72)【発明者】
【氏名】ワース，ビクトリア
(72)【発明者】
【氏名】フォレンホーフェン，ローナルト ファン
(72)【発明者】
【氏名】アイゼンバーグ，デイビッド
(72)【発明者】
【氏名】ビタル，エド
(72)【発明者】
【氏名】カーレンバーグ，ミッシェル
(72)【発明者】
【氏名】カルヤニ，ルバナ
(72)【発明者】
【氏名】カルニアン，ケネス
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C085
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA12
4C076BB13
4C076CC07
4C076DD46
4C076DD51
4C076DD67
4C076FF11
4C084AA17
4C084MA17
4C084MA66
4C084NA06
4C084ZB07
4C084ZC75
4C085AA14
4C085BB17
4C085CC23
4C085GG02
4C086AA01
4C086AA02
4C086DA10
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA66
4C086NA06
4C086ZB07
4C086ZC75
(57)【要約】
本開示は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の処置のための方法及び組成物に関する。詳細には、本開示は、対象にＩ型ＩＦＮ受容体阻害剤を投与することを含む方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の処置を必要とする対象において全身性エリテマトーデスを処置する方法であって、前記対象に、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）受容体（ＩＦＮＲ）阻害剤の治療的に有効な量を投与することを含み、前記ＩＦＮＲ阻害剤は、前記対象においてＳＬＥ疾患活性を引き下げる、方法。
【請求項2】
対象においてＳＬＥ疾患活性を引き下げる前記ＩＦＮＲ阻害剤の能力は、第ＩＩＩ相治験において実証されている、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記対象においてＳＬＥ疾患活性を引き下げることは：ａ．前記対象におけるＢＩＬＡＧベースの総合狼瘡評価（ＢＩＣＬＡ）応答、
ｂ．前記対象の皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数（ＣＬＡＳＩ）スコアの、処置前の前記対象のＣＬＡＳＩスコアと比較した引下げ、
ｃ．前記対象の圧痛関節数及び関節腫脹数の、処置前の前記対象の圧痛関節数及び関節腫脹数と比較した引下げ、
ｄ．前記対象が、処置後に１ ＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂスコアの最大値を有すること、
ｅ．前記対象が、処置後にＣ若しくはそれよりも良いＢＩＬＡＧ－２００４スコアを有すること、
ｆ．前記対象に、処置前と比較した、少なくとも１つの患者報告アウトカム（ＰＲＯ）の改善があること、並びに／又は
ｇ．処置前の前記対象のフレア率と比較した、前記対象のＳＬＥフレア率の引下げ
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記ＩＦＮＡＲ阻害剤の投与の前と後に、前記対象のＢＩＬＡＧスコアを測定することを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記ＢＩＣＬＡ応答は、少なくとも５２週間、前記対象において持続される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記ＩＦＮＡＲ阻害剤の投与の前と後に、前記対象においてＰＲＯを測定することを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記ＰＲＯは、前記対象の慢性疾病治療－疲労の機能評価（ＦＡＣＩＴ－Ｆ）、Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ ３６健康調査バージョン２（ＳＦ－３６－ｖ２）、メンタルコンポーネントサマリ（ＭＣＳ）、及び／又はＳＦ－３６、フィジカルコンポーネントサマリ（ＰＣＳ）スコアを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記ＢＩＣＬＡ応答は、前記対象のＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ及びＢドメインスコアの、それぞれＢ／Ｃ／Ｄ及びＣ／Ｄへの引下げを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
処置前の前記対象のＣＬＡＳＩスコアと比較して前記対象のＣＬＡＳＩスコアを引き下げることは、処置前の前記対象のＣＬＡＳＩ－Ａスコアと比較した前記対象のＣＬＡＳＩ－Ａスコアの引下げを含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記対象において前記ＳＬＥ疾患活性を引き下げることは、前記対象において抗ｄｓＤＮＡレベルを引き下げることを含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記対象においてＳＬＥ疾患活性を引き下げることは、ＢＩＬＡＧベースの総合狼瘡評価（ＢＩＣＬＡ）応答を含み、処置前の前記対象に投与されたＯＣＳ用量と比較して、前記対象に投与されるＯＣＳ用量を引き下げることを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記ＯＣＳは、プレドニゾン、プレドニゾロン、及び／又はメチルプレドニゾロンを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記対象においてＳＬＥ疾患活性を引き下げることは、処置の少なくとも４週目までのＢＩＬＡＧベースの総合狼瘡評価（ＢＩＣＬＡ）応答を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
ＳＬＥ疾患活性を引き下げることは、処置の少なくとも８週目までのＢＩＬＡＧベースの総合狼瘡評価（ＢＩＣＬＡ）応答を含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記対象においてＳＬＥ疾患活性を引き下げることは、処置前の前記対象における圧痛関節数及び関節腫脹数の値と比較した、前記対象における圧痛関節数及び関節腫脹数の少なくとも５０％の改善を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記対象においてＳＬＥ疾患活性を引き下げることは、全身性エリテマトーデスレスポンダー指数（ＳＲＩ）４スコアの改善を含まない、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記対象においてＳＬＲ疾患活性を引き下げることは、処置の５２週後に、全身性エリテマトーデスレスポンダー指数（ＳＲＩ）４スコアの改善を含まない、請求項１４に記載の方法。
【請求項18】
前記対象のＣＬＡＳＩスコアの前記引下げは、処置の少なくとも８週目までに達成される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
前記対象のＣＬＡＳＩスコアの前記引下げは、処置の１２週後に達成される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記対象においてＳＬＥ疾患活性を引き下げることは、処置前の前記対象のＣＬＡＳＩスコアと比較した、前記対象のＣＬＡＳＩスコアの少なくとも５０％の引下げを含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
前記対象においてＳＬＥ疾患活性を引き下げることは、処置の１２週後の前記対象のＣＬＡＳＩ－Ａスコアの引下げを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
前記対象は、処置前のＣＬＡＳＩ－Ａスコアが≧１０である、請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項23】
前記対象においてＳＬＥ疾患活性を引き下げることは、処置の２４週後に、前記対象のＢＩＬＡＧ－２００４スコアがＣ又はそれよりも良いことを含む、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記対象においてＳＬＥ疾患活性を引き下げることは、前記対象が、処置の２４週後に１ ＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂスコアの最大値を有することを含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
前記対象においてＳＬＥ疾患活性を引き下げることは、処置前の前記対象のＢＩＬＡＧベースの年率換算したフレア率と比較した、前記対象のＢＩＬＡＧベースの年率換算したフレア率の引下げを含む、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
前記対象においてＳＬＥ疾患活性を引き下げることは、前記対象においてフレアを予防することを含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
フレアは、１ヵ月以前の前記対象のスコアと比較した、≧１の新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ａドメインスコア又は≧２の新しい（悪化）ＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂドメインスコアと定義される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
前記対象においてＳＬＥ疾患活性を引き下げることは、処置前のフレア率と比較した、前記対象におけるフレア率の引下げを含み、処置前の前記対象に投与されるＯＣＳ用量と比較して、前記対象へのＯＣＳ用量投与を引き下げることを含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
処置について前記対象を選択することを含み、前記対象は、活動性ＳＬＥを患っていることについて選択される、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
処置について前記対象を選択することを含み、前記対象は、中程度から重度のＳＬＥを患っていることについて選択される、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
前記対象は、ＯＣＳ処置に非応答性であるＳＬＥを患っていることについて選択される、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
前記対象は成体である、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
自己免疫疾患を患っている対象においてＯＣＳ用量を引き下げる方法であって、前記対象に、Ｉ型ＩＦＮ受容体阻害剤の治療的に有効な量を投与することと、前記対象に投与されるＯＣＳ用量を、処置前の前記対象に投与されたＯＣＳ用量と比較して引き下げることとを含み、前記ＩＦＮＲ阻害剤は、前記対象において疾患活性を引き下げる、方法。
【請求項34】
自己免疫を有する対象においてＯＣＳ関連器官損傷を予防する方法であって、前記対象は、処置前にＯＣＳを受けており、前記対象に、Ｉ型ＩＦＮ受容体阻害剤の治療的に有効な量を投与することと、前記対象に投与されるＯＣＳ用量を、処置前の前記対象に投与されたＯＣＳ用量と比較して引き下げることとを含み、前記ＩＦＮＲ阻害剤は、前記対象において疾患活性を引き下げる、方法。
【請求項35】
前記対象は、処置の開始時に、≧１０ｍｇ／日のＯＣＳ用量を受けている、請求項３３又は３４に記載の方法。
【請求項36】
前記ＯＣＳは、≦７．５ｍｇ／日に引き下げられる、請求項３３～３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
前記ＯＣＳ用量は、０ｍｇ／日に引き下げられる、請求項３６に記載の方法。
【請求項38】
少なくとも１２週間、ＯＣＳ用量の前記引下げを持続させることを含む、請求項３３～３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
前記対象は、ＯＣＳ関連器官損傷がある、請求項３３～３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項40】
前記ＯＣＳは、プレドニゾン、プレドニゾロン、及び／又はメチルプレドニゾロンを含む、請求項３３～３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項41】
前記自己免疫疾患はＳＬＥである、請求項３３～４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項42】
前記自己免疫疾患は、中程度から重度のＳＬＥである、請求項４１に記載の方法。
【請求項43】
前記対象は、ＯＣＳ処置に非応答性であるＳＬＥを患っていることについて選択される、請求項４１又は４２に記載の方法。
【請求項44】
前記Ｉ型ＩＦＮ受容体阻害剤は、静脈内に投与される、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
前記Ｉ型ＩＦＮ受容体阻害剤は、ＩＦＮＡＲ１に特異的に結合する抗Ｉ型インターフェロン受容体抗体又はその抗原結合断片である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項46】
前記抗体はモノクローナル抗体である、請求項４５に記載の方法。
【請求項47】
前記抗体はアニフロルマブである、請求項４６に記載の方法。
【請求項48】
３００ｍｇアニフロルマブを投与することを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項49】
アニフロルマブは、３０分間にわたって静脈内（ＩＶ）注入される、請求項４７又は４８に記載の方法。
【請求項50】
アニフロルマブは、４週毎に、３０分間にわたってＩＶ注入される、請求項４７又は４８に記載の方法。
【請求項51】
アニフロルマブは、単回用量バイアルから投与される、請求項４６～５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項52】
アニフロルマブは、１５０ｍｇ／ｍＬの濃度にて溶液により提供される、請求項４６～５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項53】
アニフロルマブは、４週毎に投与される、請求項４６～５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項54】
アニフロルマブは、少なくとも５２週間投与される、請求項４５～５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項55】
請求項１～５４のいずれか一項に記載の処置の方法に使用される医薬組成物であって、前記Ｉ型ＩＦＮ受容体阻害剤を含む医薬組成物。
【請求項56】
請求項５５に記載の使用のための医薬組成物であって、１５０ｍｇ／ｍＬの濃度にてアニフロルマブを含む医薬組成物。
【請求項57】
請求項５６に記載の使用の医薬組成物であって：ａ．１５０ｍｇ／ｍＬアニフロルマブ；
ｂ．５０ｍＭリジンＨＣｌ；
ｃ．１３０ｍＭトレハロース二水和物；
ｄ．０．０５％ポリソルベート８０；
ｅ．２５ｍＭヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌ
を含み、
５．９のｐＨである、医薬組成物。
【請求項58】
請求項１～５４のいずれか一項に記載の方法に使用される単位用量であって、３００ｍｇのアニフロルマブを含む単位用量。
【請求項59】
請求項１～５４のいずれか一項に記載の方法に使用されるキットであって：ａ．請求項５４に記載の単位用量と、
ｂ．前記単位用量を含有するガラスバイアルと
を含むキット。
【請求項60】
前記単位用量の投与のための説明書を含む、請求項５９に記載の方法に使用されるキット。
【請求項61】
前記説明書は、４週毎の前記単位用量の投与を条件として述べている、請求項６０に記載のキット。
【請求項62】
前記説明書は、前記対象が中程度から重度のＳＬＥを患っていることを条件として述べている、請求項６０又は６１に記載のキット。
【請求項63】
対象における処置の患者報告アウトカム（ＰＲＯ）に及ぼす、ＳＬＥについての処置の効果を評価する向上した方法であって、前記対象のＢＩＣＬＡ応答を測定することを含み、前記ＢＩＣＬＡ応答は、前記対象における処置の患者報告アウトカム（ＰＲＯ）の改善に対応する、向上した方法。
【請求項64】
前記ＰＲＯは、前記対象の慢性疾病治療－疲労の機能評価（ＦＡＣＩＴ－Ｆ）、Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ ３６健康調査バージョン２（ＳＦ－３６－ｖ２）、メンタルコンポーネントサマリ（ＭＣＳ）、及び／又はＳＦ－３６、フィジカルコンポーネントサマリ（ＰＣＳ）スコアを含む、請求項６３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の処置のための方法及び組成物に関する。詳細には、本開示は、ＳＬＥの処置を必要とする対象に、Ｉ型ＩＦＮ受容体阻害剤、場合によってはアニフロルマブを投与することを含む方法に関する。
【背景技術】
【0002】
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、重大な罹患率及び死亡率を引き起こす自己免疫疾患である１。熱心なＳＬＥ治験活動にも拘わらず、最近６０年で、１つの薬剤、ベリムマブしか、規制当局の承認を受けていない。多くの要因が、ＳＬＥにおける薬剤開発の失敗に関与しており、治験設計の課題、異種患者集団、及びロバストなエンドポイントの不足が挙げられる。
【0003】
ＳＬＥの臨床症状として、全身病徴、脱毛症、発疹、漿膜炎、関節炎、腎炎、脈管炎、リンパ節腫脹、脾腫、溶血性貧血、認知機能不全、及び他の神経系障害が挙げられるが、これらに限定されない。これらの疾患徴候は、疾病の重大な負荷を生じさせて、身体機能の低下、失業、健康関連クオリティ・オブ・ライフ（ＱｏＬ）の低下、及び寿命の１０年の短縮に至る虞がある。入院、並びに慢性経口副腎皮質ステロイド（ＯＣＳ）又はグルココルチコイドが挙げられる薬物、及び他の免疫抑制処置の副作用の増大は、ＳＬＥにおける疾病負荷を増す。
【0004】
ＳＬＥの処置は、標準的治療の有効性が限られており、且つ忍容性が不十分であるため、困難である２。ＳＬＥの処置に現在用いられる治療法は全て、周知の有害作用プロファイルがある。新しい標的療法、特に、副腎皮質ステロイド及び細胞毒性剤の必要性を低減し得る剤を同定することが医学的に必要とされている。
【0005】
ＳＬＥ用の処置を見出す困難
新しい薬剤の臨床開発は、成功確率が低い、長くてコスト高のプロセスである。臨床開発に入る分子について、最終的に１０％未満しか健康規制当局によって承認されない３。さらに、生物学的治療薬、とりわけモノクローナル抗体の臨床開発は、小分子薬剤よりも迅速でないか、又は安価でない。生物学的治療薬の早期の臨床開発は、小分子についてよりもかなり長い。
新しい薬剤の臨床開発は、成功確率が低い、長くてコスト高のプロセスである。臨床開発に入る分子について、最終的に１０％未満しか健康規制当局によって承認されない３。さらに、生物学的治療薬、とりわけモノクローナル抗体の臨床開発は、小分子薬剤よりも迅速でないか、又は安価でない。生物学的治療薬の早期の臨床開発は、小分子についてよりもかなり長い。
【0006】
第ＩＩ相治験は、注目する疾患を患っている少人数のボランティアにおいて行われる。ボランティアは、安全性、薬物動態、及び薬力学を試験するように設計される。第ＩＩ相治験は、薬剤有効性の予備証拠を提供し得る。しかしながら、参加者が少人数であること、及び第ＩＩ相治験における主な安全性への懸念により、通常、有効性を確立する力が制限される。第ＩＩＩ相治験が、臨床候補の有効性及び安全性を実証するのに必要とされる。批判的に言えば、第ＩＩ相にて見込みを示した多くの臨床候補が、第ＩＩＩ相に続かない。第Ｉ相治験に入る新規の治療薬の９０％超が、主に有効性又は安全性の不備のため、臨床開発中に消えていく。第ＩＩ相の成功後の第ＩＩＩ相での成功の可能性は、５０％未満である４。
【0007】
薬剤開発のプロセスは、ＳＬＥについて、特に困難である。これは、ＳＬＥが、慢性関節リウマチ（ＲＡ）及び強直性脊椎炎等の疾患と比較して、とりわけ複雑であり、且つ十分に理解されていない疾患であるからである。ＳＬＥの遺伝学の、発明者らの理解が初歩的であるだけでなく、ほとんどの臨床症状の病因の、発明者らの洞察はなお、他の疾患と比較して、比較的限られている。
【0008】
ＳＬＥの複雑性は、新しい治療薬の開発を望む人々に、不均質性が広範囲にわたる患者集団の問題を提示している５。これにより、例えば採用基準並びにプライマリエンドポイント及びセカンダリエンドポイントの選択に関して、ＳＬＥにおける治験についてのプロトコール設計がさらに困難となる。各患者において疾患経過を予測することは、さらに困難である。これは、不可避的に、治験の検定力を引き下げるバックグラウンドノイズを増大させる。高いプラセボ応答速度により、試験される新しい薬剤が有効性シグナルを示すことができる範囲が制限されて、治験を実施且つ解釈することがさらに困難となる。
【0009】
ＳＬＥ用の有効な治療薬を開発する困難は、他の適応症用の治療薬と比較して、治験におけるこの分野での治療薬のさらに高い失敗率を導く。円板状狼瘡及びＳＬＥでの使用にヒドロキシクロロキンが承認されてからおおよそ５０年において、米国食品医薬品局（ＵＳ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ：ＦＤＡ）及び欧州医薬品庁（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ：ＥＭＡ）によって承認されたＳＬＥ用の新しい処置は、１つ（ベリムマブ）しかない。しかしながら、ベリムマブはどこでも承認されているわけではなく、理解（ｕｐｔａｋｅ）は控え目であった。ＳＬＥを処置するのに現在用いられている多くの剤、例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、及びミコフェノール酸モフェチル／ミコフェノール酸は、当該疾患について承認されていない。さらに、これらの薬剤は全て、狼瘡の全ての徴候について、文書で十分に裏付けられた安全性問題があり、全ての患者において有効であるわけではない。抗マラリア剤（例えばヒドロキシクロロキン）及び副腎皮質ステロイドを用いて、関節痛、関節炎、及び発疹を抑えてもよい。他の処置として、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；発熱、関節痛、及び関節炎用の鎮痛薬；並びに光過敏症を最小にする局所用日焼け止めが挙げられる。多くの場合、疾患が中程度又は重度の対象の、長期罹患率を引き起こし、且つ早期の心血管死亡率に寄与し得るＯＣＳを完全に漸減させることは、困難である。長期に用いられる５～１０ｍｇのプレドニゾンのさらに少ない１日用量が、白内障、骨粗鬆症、及び冠状動脈疾患のような副作用のリスクの増大をもたらす。
【0010】
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、一般的に、ＳＬＥの患者において、関節痛、軽度の関節炎、筋肉痛、漿膜炎、及び発熱の症候的な管理に用いられている。ＮＳＡＩＤは、少しの免疫抑制特性もない。ＮＳＡＩＤは、短い期間しか用いることができず、腎障害の、高血圧の、そして心臓病を既に罹患している患者に適していない。ＮＳＡＩＤは、体液鬱滞、腎障害、及び間質性腎炎を引き起こす虞がある。
【0011】
ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）は、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼの特定の阻害剤である。ＭＭＦは、新規のプリン合成を損なう。イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼは、活性化されたリンパ球にとって必須の経路である。このように、ＭＭＦは、Ｔリンパ球増殖及びＢリンパ球増殖の双方を阻害して、抗体合成を引き下げる。ＭＭＦ（１日あたり２～３ｇ）又は標準的な静脈内シクロホスファミド治療を６ヵ月間受けるように無作為に割り当てられた、活動性腎炎を患っている３７０人のＳＬＥ患者の無作為化盲検マルチセンター国際治験では、ＭＭＦの有効性は、研究前の標準治療であったシクロホスファミドに類似していた。しかしながら、有意に異なる応答が、アフリカ系アメリカ人、ヒスパニック系、及びラテンアメリカ人の個体に見られた６。
【0012】
このように、ＳＬＥの処置のための新規の治療薬の開発は、極めて困難であると立証された。第ＩＩ相で見込みを示したが、以降の相又は第ＩＩＩ相治験において有効性及び／又は安全性を示せずに消えていった臨床候補の例が多く存在する。
【0013】
タバルマブ
タバルマブ（ＬＹ２１２７３９９）は、可溶性且つ膜結合性のＢ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）に結合するヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。タバルマブの有効性及び安全性は、中程度から重度のＳＬＥを患っている２人の患者（ＩＬＬＵＭＩＮＡＴＥ－１及びＩＬＬＵＭＩＮＡＴＥ－２）による、５２週、第ＩＩＩ相、マルチセンター無作為化二重盲検プラセボ対照治験において評価した。プライマリエンドポイントは、５２週目にＳＬＥレスポンダー率５（ＳＲＩ－５）応答を達成した患者の割合であった。
タバルマブ（ＬＹ２１２７３９９）は、可溶性且つ膜結合性のＢ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）に結合するヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。タバルマブの有効性及び安全性は、中程度から重度のＳＬＥを患っている２人の患者（ＩＬＬＵＭＩＮＡＴＥ－１及びＩＬＬＵＭＩＮＡＴＥ－２）による、５２週、第ＩＩＩ相、マルチセンター無作為化二重盲検プラセボ対照治験において評価した。プライマリエンドポイントは、５２週目にＳＬＥレスポンダー率５（ＳＲＩ－５）応答を達成した患者の割合であった。
【0014】
ＩＬＬＵＭＩＮＡＴＥ －１（ＮＣＴ０１１９６０９１）において、プライマリエンドポイントは満たされなかった。また、主要セカンダリ有効性エンドポイント（ＯＣＳ節約効果（ＯＣＳ ｓｐａｒｉｎｇ）、重篤なフレアまでの時間（ｔｉｍｅ ｔｏ ｓｅｖｅｒｅ ｆｌａｒｅ）、最後の２４時間での最も激しい疲労（ｗｏｒｓｔ ｆａｔｉｇｕｅ））は、タバルマブ生物活性の薬力学的証拠（抗ｄｓＤＮＡ、総Ｂ細胞、及び免疫グロブリンの有意な低下）にも拘わらず、統計学的有意性を達成しなかった７。
【0015】
プライマリエンドポイントは、より高い用量群（２週毎に１２０ｍｇタバルマブ）のＩＬＬＵＭＩＮＡＴＥ －２（ＮＣＴ０１２０５４３８）において満たされた。しかしながら、ＯＣＳ節約効果が挙げられるセカンダリエンドポイントは満たされなかった８。ＩＬＬＵＭＩＮＡＴＥ－１及びＩＬＬＵＭＩＮＡＴＥ－２に従って、タバルマブ開発は、小さい効果の大きさ、及び他の主要臨床エンドポイントを満たせないことを考えると、保留された。
【0016】
ブリシビモド
ブリシビモドは、ヒトＩｇＧ１ ＩｇのＮ末端Ｆｃ断片に融合する４つのＢＡＦＦ結合ドメインで構成される融合タンパク質である。ＳＬＥの処置用のブリシビモドは、第ＩＩ相の結果が有望であったが、第ＩＩＩ相で失敗した。
ブリシビモドは、ヒトＩｇＧ１ ＩｇのＮ末端Ｆｃ断片に融合する４つのＢＡＦＦ結合ドメインで構成される融合タンパク質である。ＳＬＥの処置用のブリシビモドは、第ＩＩ相の結果が有望であったが、第ＩＩＩ相で失敗した。
【0017】
第ＩＩ相二重盲検無作為化プラセボ対照治験（ＰＥＡＲＬ－ＳＣ）において、血清学的に活動性のＳＬＥを患い、且つＳＥＬＥＮＡ－ＳＬＥＤＡＩスコアが≧６ポイントである患者を、ブリシビモド又はプラセボの３つの異なる用量に無作為に割り振った（ＮＣＴ０１１６２６８１）。２４週目に、最も高い用量群（２００ｍｇを１週間に１回）は、ＳＲＩ－５応答速度がプラセボ群よりも有意に高かった９。
【0018】
しかしながら、疾患活性が持続的に高い（ＳＥＬＥＮＡ－ＳＬＥＤＡＩ≧１０ポイント）血清陽性ＳＬＥ患者に行った、以降のプラセボ対照第ＩＩＩ相無作為化二重盲検研究（ＣＨＡＢＬＩＳ－ＳＣ１）において、プライマリエンドポイント（ＳＲＩ－６）は満たされなかった（ＮＣＴ０１３９５７４５）。また、セカンダリエンドポイント（ＳＲＩ－４及びＳＲＩ－８）には達しなかった１０。
【0019】
アタシセプト
アタシセプト（ＴＡＣＩ－Ｉｇ）は、ＢＡＦＦ及びＡＰＲＩＬの双方を中和する完全ヒト組換え融合タンパク質である。ＳＬＥの処置用のアタシセプトの有効性を、２つの第ＩＩ／ＩＩＩ相プラセボ無作為化対照治験（ＡＰＲＩＬ－ＬＮ及びＡＰＲＩＬ－ＳＬＥ）において評価した。ＡＰＲＩＬ－ＬＮ治験は、ＳＬＥ腎炎の患者において、アタシセプトに対する腎応答を、プラセボプラス標準治療（新たに開始されたＭＭＦ及びグルココルチコイド）と比較した。治験は、重篤な有害事象が報告された後に中断された。
アタシセプト（ＴＡＣＩ－Ｉｇ）は、ＢＡＦＦ及びＡＰＲＩＬの双方を中和する完全ヒト組換え融合タンパク質である。ＳＬＥの処置用のアタシセプトの有効性を、２つの第ＩＩ／ＩＩＩ相プラセボ無作為化対照治験（ＡＰＲＩＬ－ＬＮ及びＡＰＲＩＬ－ＳＬＥ）において評価した。ＡＰＲＩＬ－ＬＮ治験は、ＳＬＥ腎炎の患者において、アタシセプトに対する腎応答を、プラセボプラス標準治療（新たに開始されたＭＭＦ及びグルココルチコイド）と比較した。治験は、重篤な有害事象が報告された後に中断された。
【0020】
ＡＰＲＩＬ－ＳＬＥにおいて、ＢＩＬＡＧ Ａ又はＢＩＬＡＧ Ｂドメインスコア由来の、新しいフレアを呈した患者の割合の有意な低下と定義されるプライマリエンドポイントは、より低い用量（７５ｍｇ）アームにおいて、満たされなかった（ＮＣＴ００６２４３３８）。より高い用量（１５０ｍｇ）アームによる患者の処置は、重篤なＡＥに起因して中断された１１。
【0021】
アベチムス
アベチムス（ＬＪＰ ３９４）は、トリエチレングリコール骨格に結合された４つの合成オリゴデオキシヌクレオチドを含み、当該オリゴヌクレオチドの９７％超は、ｄｓＤＮＡに由来する。薬剤は、抗ｄｓＤＮＡ抗体を中和するように設計された。ＳＬＥ患者における二重盲検プラセボ対照研究において、患者における、ＤＮＡエピトープに対する抗体の親和性が高いＬＪＰ ３９４による処置は、腎フレアまでの時間を長引かせて、腎フレア数を低下させた１２。しかしながら、プライマリエンドポイントが腎フレアまでの時間である、より高い用量のアベチムスを用いる以降の第ＩＩＩ相治験（ＮＣＴ０００８９８０４）において、研究及び更なる薬剤の開発は、中間分析が有効性を示さなかった際に中断された１３。
アベチムス（ＬＪＰ ３９４）は、トリエチレングリコール骨格に結合された４つの合成オリゴデオキシヌクレオチドを含み、当該オリゴヌクレオチドの９７％超は、ｄｓＤＮＡに由来する。薬剤は、抗ｄｓＤＮＡ抗体を中和するように設計された。ＳＬＥ患者における二重盲検プラセボ対照研究において、患者における、ＤＮＡエピトープに対する抗体の親和性が高いＬＪＰ ３９４による処置は、腎フレアまでの時間を長引かせて、腎フレア数を低下させた１２。しかしながら、プライマリエンドポイントが腎フレアまでの時間である、より高い用量のアベチムスを用いる以降の第ＩＩＩ相治験（ＮＣＴ０００８９８０４）において、研究及び更なる薬剤の開発は、中間分析が有効性を示さなかった際に中断された１３。
【0022】
リツキシマブ
リツキシマブは、キメラ抗ＣＤ２０モノクローナル抗体である。リツキシマブは、慢性関節リウマチ及びＡＮＣＡ脈管炎が挙げられるいくつかの自己免疫疾患において、有効な処置である。狼瘡腎炎における少人数の非対照治験により、リツキシマブは、狼瘡腎炎の患者においても潜在的に有効であり得ることが示唆された。リツキシマブの有効性及び安全性が、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）及び副腎皮質ステロイド（ＬＵＮＡＲ）と付随して処置された狼瘡腎炎の患者における無作為化二重盲検プラセボ対照第ＩＩＩ相治験において評価された（ＮＣＴ００２８２３４７）。リツキシマブ療法は、処置の１年後の臨床アウトカムを改善しなかった１４。
リツキシマブは、キメラ抗ＣＤ２０モノクローナル抗体である。リツキシマブは、慢性関節リウマチ及びＡＮＣＡ脈管炎が挙げられるいくつかの自己免疫疾患において、有効な処置である。狼瘡腎炎における少人数の非対照治験により、リツキシマブは、狼瘡腎炎の患者においても潜在的に有効であり得ることが示唆された。リツキシマブの有効性及び安全性が、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）及び副腎皮質ステロイド（ＬＵＮＡＲ）と付随して処置された狼瘡腎炎の患者における無作為化二重盲検プラセボ対照第ＩＩＩ相治験において評価された（ＮＣＴ００２８２３４７）。リツキシマブ療法は、処置の１年後の臨床アウトカムを改善しなかった１４。
【0023】
中程度から重度のＳＬＥを患っている患者におけるリツキシマブの有効性及び安全性は、マルチセンタープラセボ無作為化対照第ＩＩ／ＩＩＩ相治験（ＥＸＰＬＯＲＥＲ）において評価された。研究は、活動性ＳＬＥがベースライン（１≧の新ＢＩＬＡＧ Ａスコア又は≧２のＢＩＬＡＧ Ｂスコアと定義される）の患者を、リツキシマブ又はプラセボに無作為に割り振った。プライマリエンドポイントは、５２週目に完全奏効（ＣＣＲ）、部分奏効（ＰＣＲ）、又は応答なしを達成したリツキシマブ対プラセボ処置患者の割合であった。プライマリエンドポイントは満たされず、５２週目のリツキシマブ及びプラセボアームにおける完全奏効率及び部分奏効率が類似した。また、最初の中程度の、又は重度のフレアまでの時間、及びＨＲＱＯＬの変化の差異は、有意でなかった１５。
【0024】
アバタセプト
アバタセプトは、抗原提示細胞の表面上のＣＤ８０／８６に結合して、Ｔ細胞活性化に必要とされるＣＤ－２８を介してシグナル伝達をブロックするＣＴＬＡ－４融合タンパク質である。前臨床研究において、アバタセプトは、狼瘡のＮＺＢ／ＮＺＷマウスモデルにおいて免疫調節活性を有することが実証された１６。非腎臓ＳＬＥの処置用のアバタセプトが、第ＩＩｂ相無作為化二重盲検プラセボ対照治験において評価された１７（ＮＣＴ００１１９６７８）。プライマリエンドポイントは、ステロイド漸減の開始後のＢｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群（ＢＩＬＡＧ）指数のＡ／Ｂのスコアに従う新しいフレア（裁定した）を有する患者の割合であった。プライマリエンドポイント及びセカンダリエンドポイントは満たされなかった。
アバタセプトは、抗原提示細胞の表面上のＣＤ８０／８６に結合して、Ｔ細胞活性化に必要とされるＣＤ－２８を介してシグナル伝達をブロックするＣＴＬＡ－４融合タンパク質である。前臨床研究において、アバタセプトは、狼瘡のＮＺＢ／ＮＺＷマウスモデルにおいて免疫調節活性を有することが実証された１６。非腎臓ＳＬＥの処置用のアバタセプトが、第ＩＩｂ相無作為化二重盲検プラセボ対照治験において評価された１７（ＮＣＴ００１１９６７８）。プライマリエンドポイントは、ステロイド漸減の開始後のＢｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群（ＢＩＬＡＧ）指数のＡ／Ｂのスコアに従う新しいフレア（裁定した）を有する患者の割合であった。プライマリエンドポイント及びセカンダリエンドポイントは満たされなかった。
【0025】
エプラツズマブ
エプラツズマブは、成熟Ｂ細胞の表面上のＣＤ２２に結合することによってＢ細胞活性を調節するモノクローナル抗体である。エプラツズマブは、最初に、第ＩＩ相治験にてＳＬＥを処置する有効性を実証したが、第２のフォローアップ第ＩＩｂ相治験又は以降の第ＩＩＩ相治験において確認されなかった。
エプラツズマブは、成熟Ｂ細胞の表面上のＣＤ２２に結合することによってＢ細胞活性を調節するモノクローナル抗体である。エプラツズマブは、最初に、第ＩＩ相治験にてＳＬＥを処置する有効性を実証したが、第２のフォローアップ第ＩＩｂ相治験又は以降の第ＩＩＩ相治験において確認されなかった。
【0026】
２つの第ＩＩｂ相治験は、中程度から重度のＳＬＥを患っている患者（ＡＬＬＥＶＩＡＴＥ １及び２）において、ＢＩＬＡＧベースのプライマリエンドポイントにより、エプラツズマブの有効性を評価した。臨床有効性に向けての傾向が観察され、プライマリエンドポイントは、プラセボよりもエプラツズマブで処置された患者の方が多く満たした。また、エプラツズマブ処置は、健康関連クオリティ・オブ・ライフ（ＨＲＱＯＬ）及び平均グルココルチコイド用量の改善を導いた１８。
【0027】
別の第ＩＩｂ相治験（ＥＭＢＬＥＭ）において、中程度から重度のＳＬＥを患っている患者は、５つのエプラツズマブ用量又はプラセボの１つに無作為に割り振られた。１２週目のＢＩＣＬＡ応答（プライマリエンドポイント）は、プラセボよりもエプラツズマブの全ての用量で大きかったが、効果は統計学的に有意でなかった。
【0028】
以降のマルチセンター第ＩＩＩ相治験ＥＭＢＯＤＹ １及びＥＭＢＯＤＹ ２（中程度から重度のＳＬＥを患っている患者）において、４８週目のプライマリ有効性エンドポイント（ＢＩＣＬＡ応答）は満たされなかった。セカンダリエンドポイント、例えば総ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア、ＰＧＡ、又は平均グルココルチコイド用量において、有意差は見られなかった１９。
【0029】
ＰＦ－０４２３６９２１
ＰＦ－０４２３６９２１は、可溶性ＩＬ－６（ＳＬＥ患者において上昇するサイトカイン）に結合するモノクローナル抗体である。ＰＦ－０４３６９２１の有効性は、活動性ＳＬＥの患者（ＢＵＴＴＥＲＦＬＹ）の第ＩＩ相ＲＣＴにおいて評価された（ＮＣＴ０１４０５１９６）。患者は、８週毎に皮下にＰＦ－０４２３６９２１ １０ｍｇ、５０ｍｇ、若しくは２００ｍｇ、又はプラセボを受けるように無作為に割り振られた；２００ｍｇの用量アームが、３人の死亡のため、早くに中断された。プライマリ有効性エンドポイントは、２４週目のＳＲＩ－４応答であり、ＢＩＣＬＡをセカンダリエンドポイントとした。プライマリエンドポイントは満たされなかった２０。
ＰＦ－０４２３６９２１は、可溶性ＩＬ－６（ＳＬＥ患者において上昇するサイトカイン）に結合するモノクローナル抗体である。ＰＦ－０４３６９２１の有効性は、活動性ＳＬＥの患者（ＢＵＴＴＥＲＦＬＹ）の第ＩＩ相ＲＣＴにおいて評価された（ＮＣＴ０１４０５１９６）。患者は、８週毎に皮下にＰＦ－０４２３６９２１ １０ｍｇ、５０ｍｇ、若しくは２００ｍｇ、又はプラセボを受けるように無作為に割り振られた；２００ｍｇの用量アームが、３人の死亡のため、早くに中断された。プライマリ有効性エンドポイントは、２４週目のＳＲＩ－４応答であり、ＢＩＣＬＡをセカンダリエンドポイントとした。プライマリエンドポイントは満たされなかった２０。
【0030】
Ｉ型ＩＦＮ阻害及びアニフロルマブ
Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）は、自然免疫と適応免疫との重大なリンクを形成するサイトカインであり、遺伝的感受性データによってＳＬＥに関係していると示されており、大部分のＳＬＥ患者においてインターフェロン刺激遺伝子発現を上方制御する２１。
Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）は、自然免疫と適応免疫との重大なリンクを形成するサイトカインであり、遺伝的感受性データによってＳＬＥに関係していると示されており、大部分のＳＬＥ患者においてインターフェロン刺激遺伝子発現を上方制御する２１。
【0031】
ＳＬＥを処置するためにＩ型ＩＦＮ経路を標的化する試みは、以前に成功しなかった。ロンタリズマブは、ヒト化ＩｇＧ１抗インターフェロンα（抗ＩＦＮ－α）モノクローナル抗体である。中程度から重度のＳＬＥを患っている患者におけるロンタリズマブの有効性及び安全性に対する第ＩＩ相研究が、予め形成された（ＲＯＳＥ）（ＮＣＴ００９６２８３２）。活動性ＳＬＥの患者は、４週毎の７５０ｍｇ静脈ロンタリズマブ又はプラセボ（パート１）、及び２週毎の３００ｍｇ皮下ロンタリズマブ又はプラセボ（パート２）に無作為に割り振られた（２：１）。この治験のプライマリエンドポイント及びセカンダリエンドポイントは、全ての患者において満たされたわけではなかった２２。したがって、ロンタリズマブの開発は中断された。
【0032】
シファリムマブは、抗インターフェロン－αモノクローナル抗体である。シファリムマブの有効性及び安全性は、中程度から重度の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を患っている成体の第ＩＩｂ相無作為化二重盲検プラセボ対照研究において評価され（ＮＣＴ０１２８３１３９）、プライマリエンドポイント及び一部のセカンダリエンドポイントは満たされたが、処置効果は控え目であった。さらに、補体レベル及び抗ｄｓＤＮＡレベルは、シファリムマブによって有意に影響されなかった。
【0033】
アニフロルマブ（ＭＥＤＩ－５４６）は、ＩＦＮＡＲに結合するモノクローナル抗体である。第ＩＩ相治験において、アニフロルマブは、中程度から重度のＳＬＥを患っている患者において、プラセボと比較して、疾患活性を引き下げた２３。その後、ＳＬＥを処置するアニフロルマブの安全性及び有効性は、２つの第ＩＩＩ相治験、ＴＵＬＩＰ Ｉ及びＴＵＬＩＰ ＩＩにおいて評価された。しかしながら、ＴＵＬＩＰＩは、そのプライマリエンドポイントを満たさなかった２４，２５。
【0034】
結論
現在利用できる治療よりも有効性及び安全性プロファイルが良好なＳＬＥ治療についての大きなアンメットニーズがある２６，２７。先に記載されるように、多数の、且つ広範囲の様々な生物製剤が提案されて、治験にかけられてきたが、これらの治験は、中枢研究において臨床的意味があるエンドポイントを満たさなかった。多くの候補治療薬の第ＩＩ相での最初の将来性（ｐｒｏｍｉｓｅ）が、以降の中枢第ＩＩＩ相治験において有意な、且つ意味がある臨床効果に変換されなかった。
現在利用できる治療よりも有効性及び安全性プロファイルが良好なＳＬＥ治療についての大きなアンメットニーズがある２６，２７。先に記載されるように、多数の、且つ広範囲の様々な生物製剤が提案されて、治験にかけられてきたが、これらの治験は、中枢研究において臨床的意味があるエンドポイントを満たさなかった。多くの候補治療薬の第ＩＩ相での最初の将来性（ｐｒｏｍｉｓｅ）が、以降の中枢第ＩＩＩ相治験において有意な、且つ意味がある臨床効果に変換されなかった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0035】
したがって、例えば第ＩＩＩ相二重盲検無作為化プラセボ対照治験における、臨床的利益を立証した、ＳＬＥのための安全且つ有効な処置が必要とされている２８。本発明は、処置安全性及び有効性が実証された、ＳＬＥのための安全且つ有効な処置を提供することによって、上記の問題の１つ以上を解決する。
【課題を解決するための手段】
【0036】
本発明は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の処置を必要とする対象において全身性エリテマトーデスを処置する方法であって、対象に、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）受容体（ＩＦＮＲ）阻害剤の治療的に有効な量を投与することを含み、ＩＦＮＲ阻害剤は、対象においてＳＬＥ疾患活性を引き下げる、方法に関する。対象においてＳＬＥ疾患活性を引き下げるＩＦＮＲ阻害剤の能力は、第ＩＩＩ相治験、特に二重盲検無作為化プラセボ対照治験において、実証することができた。
【0037】
本発明は、アニフロルマブのＴＵＬＩＰ ＩＩ第ＩＩＩ相二重盲検無作為化プラセボ対照治験の驚くべき結果に基づく。ＴＵＬＩＰ－２は、驚くべきことに、そのプライマリポイント及びセカンダリポイントを満たした。プラセボと比較して、アニフロルマブ処置は、広い範囲の総合及び組織特異的疾患活性尺度の全体にわたる、有意に大きな向上率を、そして低い疾患活性の達成及び維持、副腎皮質ステロイド漸減、並びにフレア率引下げに向かう傾向をもたらした。ＴＵＬＩＰ ＩＩは、１０年超前のベリムマブプログラムについての治験以来、ＳＬＥにおける最初の成功した第ＩＩＩ相治験である。ＴＵＬＩＰ ＩＩは、そのプライマリエンドポイントを満たした。それだけでなく、アニフロルマブは、驚くべきことに、特にＳＬＥの処置について承認されている唯一の生物製剤ベリムマブと比較して、ＳＬＥ患者において早期の、且つ持続する効果を有することも実証された。さらに、アニフロルマブの投与により、ＳＬＥ疾患活性の悪化なしに、ＳＬＥ患者におけるＯＣＳ用量の漸減が可能となった。ベリムマブによる処置は、ＯＣＳ漸減を支持しない２９。
【0038】
成功したＴＵＬＩＰ ＩＩ治験は、先のＴＵＬＩＰ Ｉ治験（ＮＣＴ０２４４６９１２）の失敗のより早期の報告に続く。ＴＵＬＩＰ－１は、そのプライマリエンドポイント（（ＳＲＩ）４）を満たせなかった。しかしながら、ＴＵＬＩＰ Ｉデータの分析は、ＢＩＣＬＡ応答を含む事前指定したセカンダリエンドポイントにおけるアニフロルマブの有効性を実証した。ＴＵＬＩＰ－１データの入念な分析の後に、且つＴＵＬＩＰ－２治験データの盲検解除の前に、本発明者らは、プロトコール補正において、ＴＵＬＩＰ－２についてのプライマリアウトカム尺度を、ＳＲＩ４からＢＩＣＬＡに変えた。ＢＩＣＬＡは、ＳＲＩ４と対照的に、徴候の重症度ではなく、狼瘡徴候に関連する疾患活性の存在を反映する。ＢＩＣＬＡの使用により、疾患徴候のより完全な分解（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）を必要としない、インクリメンタル応答の評価が可能となった。
【0039】
本発明の方法において、対象においてＳＬＥ疾患活性を引き下げることは、以下の１つ以上を含み得る：
・対象におけるＢＩＬＡＧベースの総合狼瘡評価（ＢＩＣＬＡ）応答、
・対象の皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数（ＣＬＡＳＩ）スコアの、処置前の対象のＣＬＡＳＩスコアと比較した引下げ、
・対象の圧痛関節数及び関節腫脹数の、処置前の対象の圧痛関節数及び関節腫脹数と比較した引下げ、
・対象が、処置後に１ ＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂスコアの最大値を有すること、
・対象が、処置後にＣ又はそれよりも良いＢＩＬＡＧ－２００４スコアを有すること、
・対象に、処置前と比較した、少なくとも１つの患者報告アウトカム（ＰＲＯ）の改善があること、
・処置前の対象のフレア率と比較した、対象のＳＬＥフレア率の引下げ。
・対象におけるＢＩＬＡＧベースの総合狼瘡評価（ＢＩＣＬＡ）応答、
・対象の皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数（ＣＬＡＳＩ）スコアの、処置前の対象のＣＬＡＳＩスコアと比較した引下げ、
・対象の圧痛関節数及び関節腫脹数の、処置前の対象の圧痛関節数及び関節腫脹数と比較した引下げ、
・対象が、処置後に１ ＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂスコアの最大値を有すること、
・対象が、処置後にＣ又はそれよりも良いＢＩＬＡＧ－２００４スコアを有すること、
・対象に、処置前と比較した、少なくとも１つの患者報告アウトカム（ＰＲＯ）の改善があること、
・処置前の対象のフレア率と比較した、対象のＳＬＥフレア率の引下げ。
【0040】
方法は、ＩＦＮＡＲ阻害剤の投与の前と後に、対象のＢＩＬＡＧスコアを測定することを含んでもよい。ＢＩＣＬＡ応答は、少なくとも５２週間、対象において持続し得る。方法は、ＩＦＮＡＲ阻害剤の投与の前と後に、対象においてＰＲＯを測定することを含んでよい。ＰＲＯは、対象の慢性疾病治療－疲労の機能評価（ＦＡＣＩＴ－Ｆ）、Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ ３６健康調査バージョン２（ＳＦ－３６－ｖ２）、メンタルコンポーネントサマリ（ＭＣＳ）、及び／又はＳＦ－３６、フィジカルコンポーネントサマリ（ＰＣＳ）スコアを含んでよい。
【0041】
ＢＩＣＬＡ応答は、対象のＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ及びＢドメインスコアの、それぞれＢ／Ｃ／Ｄ及びＣ／Ｄへの引下げを含んでよい。
【0042】
処置前の対象のＣＬＡＳＩスコアと比較して対象のＣＬＡＳＩスコアを引き下げることは、処置前の対象のＣＬＡＳＩ－Ａスコアと比較した対象のＣＬＡＳＩ－Ａスコアの引下げを含んでもよい。対象においてＳＬＥ疾患活性を引き下げることは、対象において抗ｄｓＤＮＡレベルを引き下げることを含んでよい。対象においてＳＬＥ疾患活性を引き下げることは、ＢＩＬＡＧベースの総合狼瘡評価（ＢＩＣＬＡ）応答を含んでよい。方法は、処置前の対象に投与されたＯＣＳ用量と比較して、対象に投与されるＯＣＳ用量を引き下げることを含んでよい。
【0043】
ＯＣＳは、プレドニゾン、プレドニゾロン、及び／又はメチルプレドニゾロンを含んでよい。
【0044】
対象においてＳＬＥ疾患活性を引き下げることは、処置の少なくとも４週目までのＢＩＬＡＧベースの総合狼瘡評価（ＢＩＣＬＡ）応答を含んでよい。
【0045】
ＳＬＥ疾患活性を引き下げることは、処置の少なくとも８週目までのＢＩＬＡＧベースの総合狼瘡評価（ＢＩＣＬＡ）応答を含んでよい。
【0046】
対象においてＳＬＥ疾患活性を引き下げることは、処置前の対象における圧痛関節数及び関節腫脹数の値と比較した、対象における圧痛関節数及び関節腫脹数の少なくとも５０％の改善を含んでよい。
【0047】
対象においてＳＬＥ疾患活性を引き下げることは、全身性エリテマトーデスレスポンダー指数（ＳＲＩ）４スコアの改善を含まなくてよい。
【0048】
対象においてＳＬＲ疾患活性を引き下げることは、処置の５２週後に、全身性エリテマトーデスレスポンダー指数（ＳＲＩ）４スコアの改善を含まなくてよい。
【0049】
対象のＣＬＡＳＩスコアの引下げは、処置の少なくとも８週目までに達成され得る。
【0050】
対象のＣＬＡＳＩスコアの引下げは、処置の１２週後に達成され得る。
【0051】
対象においてＳＬＥ疾患活性を引き下げることは、処置前の対象のＣＬＡＳＩスコアと比較した、対象のＣＬＡＳＩスコアの少なくとも５０％の引下げを含んでよい。
【0052】
対象においてＳＬＥ疾患活性を引き下げることは、処置の１２週後の対象のＣＬＡＳＩ－Ａスコアの引下げを含んでよい。
【0053】
対象は、処置前のＣＬＡＳＩ－Ａスコアが≧１０であってよい。
【0054】
対象においてＳＬＥ疾患活性を引き下げることは、処置の２４週後に、対象のＢＩＬＡＧ－２００４スコアがＣ又はそれよりも良いことを含んでよい。
【0055】
対象においてＳＬＥ疾患活性を引き下げることは、対象が、処置の２４週後に１ ＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂスコアの最大値を有することを含んでよい。
【0056】
対象においてＳＬＥ疾患活性を引き下げることは、処置前の対象のＢＩＬＡＧベースの年率換算したフレア率と比較した、対象のＢＩＬＡＧベースの年率換算したフレア率の引下げを含んでよい。
【0057】
対象においてＳＬＥ疾患活性を引き下げることは、対象においてフレアを予防することを含んでよい。
【0058】
フレアは、１ヵ月以前の対象のスコアと比較した、≧１の新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ａドメインスコア又は２≧の新しい（悪化）ＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂドメインスコアと定義されてよい。
【0059】
対象においてＳＬＥ疾患活性を引き下げることは、処置前のフレア率と比較した、対象におけるフレア率の引下げを含んでよく、方法は、処置前の対象に投与されるＯＣＳ用量と比較して、対象へのＯＣＳ用量投与を引き下げることを含む。
【0060】
方法は、処置について対象を選択することを含んでよく、対象は、活動性ＳＬＥを患っていることについて選択される。方法は、処置について対象を選択することを含んでよく、対象は、中程度から重度のＳＬＥを患っていることについて選択される。対象は、ＯＣＳ処置に非応答性であるＳＬＥを患っていることについて選択されてよい。
【0061】
対象は、成体であってよい。対象は、成人であってよい。対象は、中程度から重度のＳＬＥを患っている成人であってよい。対象は、活動性ＳＬＥを患っている成人であってよい。
【0062】
また、本発明は、自己免疫疾患を患っている対象においてＯＣＳ用量を引き下げる方法であって、対象に、Ｉ型ＩＦＮ受容体阻害剤の治療的に有効な量を投与することと、対象に投与されるＯＣＳ用量を、処置前の対象に投与されたＯＣＳ用量と比較して引き下げることとを含み、ＩＦＮＲ阻害剤は、対象において疾患活性を引き下げる、方法に関する。
【0063】
また、本発明は、自己免疫を有する対象においてＯＣＳ関連器官損傷を予防する方法であって、対象は、処置前にＯＣＳを受けており、対象に、Ｉ型ＩＦＮ受容体阻害剤の治療的に有効な量を投与することと、対象に投与されるＯＣＳ用量を、処置前の対象に投与されたＯＣＳ用量と比較して引き下げることとを含み、ＩＦＮＲ阻害剤は、対象において疾患活性を引き下げる、方法に関する。
【0064】
対象は、処置の開始時に、約≧１０ｍｇ／日のＯＣＳ用量を受けていてよい。ＯＣＳは、約≦７．５ｍｇ／日に引き下げられてよい。ＯＣＳは、≦７．５ｍｇ／日に引き下げられてよい。ＯＣＳ用量は、約０ｍｇ／日に引き下げられてよい。ＯＣＳ用量は、０ｍｇ／日に引き下げられてよい。方法は、少なくとも１２週間、ＯＣＳ用量の引下げを持続させることを含んでよい。
【0065】
対象は、ＯＣＳ関連器官損傷があってよい。ＯＣＳは、プレドニゾン、プレドニゾロン、及び／又はメチルプレドニゾロンを含んでよい。自己免疫疾患は、ＳＬＥであっても、中程度から重度のＳＬＥであってもよい。対象は、ＯＣＳ処置に非応答性であるＳＬＥを患っていることについて選択されてよい。
【0066】
Ｉ型ＩＦＮ受容体阻害剤は、静脈内に投与されてよい。
【0067】
Ｉ型ＩＦＮ受容体阻害剤は、ＩＦＮＡＲ１に特異的に結合する抗Ｉ型インターフェロン受容体抗体又はその抗原結合断片であってよい。抗体は、モノクローナル抗体であってよい。抗体は、アニフロルマブであってよい。
【0068】
方法は、３００ｍｇアニフロルマブを投与することを含んでよく、場合によってはアニフロルマブは、３０分間にわたって静脈内（ＩＶ）注入される。アニフロルマブは、４週毎に、３０分間にわたってＩＶ注入されてよい。アニフロルマブは、単回用量バイアルから投与されてよい。アニフロルマブは、１５０ｍｇ／ｍＬの濃度にて溶液により提供されてよい。アニフロルマブは、４週毎に投与されてよい。アニフロルマブは、少なくとも５２週間投与されてよい。
【0069】
また、本発明は、本発明の処置の方法に使用される医薬組成物に関し、医薬組成物は、Ｉ型ＩＦＮ受容体阻害剤を含む。
【0070】
また、本発明は、ＳＬＥの処置用の薬剤の製造における医薬組成物の使用に関し、医薬組成物は、Ｉ型ＩＦＮ受容体阻害剤を含む。
【0071】
医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬの濃度にてアニフロルマブを含んでよい。
【0072】
医薬組成物は、以下を含んでよく：
・１５０ｍｇ／ｍＬアニフロルマブ；
・５０ｍＭリジンＨＣｌ；
・１３０ｍＭトレハロース二水和物；
・０．０５％ポリソルベート８０；
・２５ｍＭヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌ
ここで、医薬組成物は、５．９のｐＨである、
・１５０ｍｇ／ｍＬアニフロルマブ；
・５０ｍＭリジンＨＣｌ；
・１３０ｍＭトレハロース二水和物；
・０．０５％ポリソルベート８０；
・２５ｍＭヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌ
ここで、医薬組成物は、５．９のｐＨである、
【0073】
また、本発明は、本発明の方法に使用される単位用量に関し、単位用量は、３００ｍｇアニフロルマブを含む。
【0074】
また、本発明は、本発明の方法に使用されるキットに関し、キットは、以下を含む：
・本発明の単位用量、及び
・単位用量を含有するガラスバイアル。
・本発明の単位用量、及び
・単位用量を含有するガラスバイアル。
【0075】
キットは、単位用量の投与のための説明書を含んでよい。説明書は、４週毎の単位用量の投与を条件として述べてよい。説明書は、対象が中程度から重度のＳＬＥを患っていることを条件として述べてよい。
【0076】
また、本発明は、対象における処置の患者報告アウトカム（ＰＲＯ）に及ぼす、ＳＬＥについての処置の効果を評価する向上した方法であって、対象のＢＩＣＬＡ応答を測定することを含み、ＢＩＣＬＡ応答は、対象における処置の患者報告アウトカム（ＰＲＯ）の改善に対応する、向上した方法に関する。ＰＲＯは、対象の慢性疾病治療－疲労の機能評価（ＦＡＣＩＴ－Ｆ）、Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ ３６健康調査バージョン２（ＳＦ－３６－ｖ２）、メンタルコンポーネントサマリ（ＭＣＳ）、及び／又はＳＦ－３６、フィジカルコンポーネントサマリ（ＰＣＳ）スコアを含んでよい。
【図面の簡単な説明】
【0077】
【図1】図１は、ＴＵＬＩＰ－１における経時的なプライマリ有効性アウトカム及び選択したセカンダリ有効性アウトカムの図である。図１Ａ～図１Ｆは、ＴＵＬＩＰ－１における経時的なプライマリ有効性アウトカム及び選択したセカンダリ有効性アウトカムを示す。図１Ａ及び図１Ｂは、プライマリエンドポイント：ＳＲＩ（４）応答があった患者のパーセンテージを示す。図１Ｃ及び図１Ｄは、ベースラインにてＣＬＡＳＩスコアが≧１０の患者において、ベースラインからのＣＬＡＳＩ活性スコアの引下げが≧５０％の患者のパーセンテージを示す。図１Ｅ及び図１Ｆは、ＢＩＣＬＡ応答があった患者のパーセンテージを示す。
【図2】図２は、ＴＵＬＩＰ Ｉにおける経時的なＢＩＣＬＡ応答及びＩ型ＩＦＮＧＳの図である。図２Ａ～図２Ｂは、ＴＵＬＩＰ－１における経時的なＢＩＣＬＡ応答及びＩ型ＩＦＮＧＳ抑制を示す。図２Ａは、５２週目まで持続するＢＩＣＬＡ応答の開始までの時間のカプラン－マイヤープロットを示す。ＢＩＣＬＡ応答が５２週目まで持続しなかった患者は、研究処置の中断の日又は５２週目のいずれか早い方にて打ち切られる（ｃｅｎｓｏｒｅｄ）。図２Ｂは、ベースラインにてＩ型ＩＦＮＧＳが高い（倍率変化＞２）患者の中での、各来院時のベースラインＩ型ＩＦＮ薬力学的（２１－遺伝子）サインの中央値パーセンテージを示す。
【図3】図３は、ＯＣＳ引下げの図である。図３Ａ及び図３Ｂは、ベースラインでの副腎皮質ステロイド投薬量が≧１０ｍｇ／日の患者における、４０週目から５２週目までの≦７．５ｍｇ／日の目標への持続経口副腎皮質ステロイド投薬量の引下げを示す。図３Ａは、事前指定した制限薬物規則を非応答の判定に用いた結果を示し、図３Ｂは、補正した制限薬物規則による分析を示す。
【図4】図４は、ＴＵＬＩＰ Ｉにおける抗ｄｓＤＮＡ抗体及びＣ３濃度の図である。図４Ａ～図４Ｂは、ＴＵＬＩＰ－１における、ベースラインにて抗ｄｓＤＮＡ抗体が高い患者における抗ｄｓＤＮＡ抗体の経時的なベースラインからの変化（図４Ａ）、及びベースラインにてＣ３が低い患者におけるＣ３濃度（図４Ｂ）を示す。
【図5】図５は、ＴＵＬＩＰ－２についての経時的なプライマリ有効性アウトカム及び主要セカンダリ有効性アウトカムの図である。図５Ａ～図５Ｃは、ＴＵＬＩＰ－２についての経時的なプライマリ有効性アウトカム及び主要セカンダリ有効性アウトカムを示す。図５Ａは、プライマリエンドポイント：ＢＩＣＬＡ応答があった患者のパーセンテージ（９５％ ＣＩ）を示す。図５Ｂは、ベースライン投薬量がプレドニゾン≧１０ｍｇ／日又は等価物の患者の中で、４０～５２週目まで持続する≦７．５ｍｇ／日へのＯＣＳ投薬量引下げがあった患者のパーセンテージ（９５％ ＣＩ）を示す。図５Ｃは、ベースラインにてＣＬＡＳＩスコアが≧１０の患者の中で、ベースラインからのＣＬＡＳＩ活性スコアの引下げが≧５０％の患者のパーセンテージ（９５％ ＣＩ）を示す。
【図6】図６は、ＴＵＬＩＰ－２における持続ＢＩＣＬＡ応答の時間経過及びフレアまでの時間の図である。図６Ａ～図６Ｂは、ＴＵＬＩＰ－２における持続ＢＩＣＬＡ応答の時間経過及びフレアまでの時間を示す。図６Ａは、５２週目まで持続するＢＩＣＬＡ応答の開始までの時間を示す。図６Ｂは、第１のフレアまでの時間を示し、フレアは、以前の来院と比較した、≧１の新しいＢＩＬＡＧ Ａ項目又は≧２の新しいＢＩＬＡＧ Ｂ項目と定義される。双方のアウトカムを、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて評価した。
【図7】図７は、ＩＦＮＧＳ及び抗ｄｓＤＮＡ抗体の図である。ＴＵＬＩＰ－２における、ベースラインにて抗ｄｓＤＮＡ抗体が高い患者におけるＩＦＮＧＳ（図７Ａ）の、そして抗ｄｓＤＮＡ抗体（図７Ｂ）の経時的なベースラインからの変化。図７Ｃは、ベースラインにてＣ３が低い患者におけるＣ３濃度を示す。
【図8】図８は、早期の時点でのＢＩＣＬＡ応答の図である。図８Ａ～図８Ｃは、ＴＵＬＩＰ－１（図８Ａ）、ＴＵＬＩＰ－２（図８Ｂ）、並びにＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２からのプールしたデータ（図８Ｃ）における、早期の時点にてＢＩＣＬＡ応答があった患者のパーセンテージを示す。
【図9】図９は、ＴＵＬＩＰ－１、ＴＵＬＩＰ－２、並びにＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２からのプールしたデータにおける、ＢＩＣＬＡ応答が開始から５２まで持続した患者のパーセンテージの図である。ＢＩＣＬＡ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群ベースの総合狼瘡評価；ＣＩ、信頼区間；ＩＦＮＧＳ、インターフェロン遺伝子サイン；ＯＣＳ、経口副腎皮質ステロイド；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、全身性エリテマトーデス疾患活性指数２０００。ＴＵＬＩＰ－１、ＴＵＬＩＰ－２、及びプールしたＴＵＬＩＰデータにおいて、制限薬物規則は、ＴＵＬＩＰ－２プロトコールに従った。ハザード比及び９５％ ＣＩは、共変量としての処置群及び階層化因子（スクリーニング時のＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、１日目のＯＣＳ投薬量、及びスクリーニング時のＩ型ＩＦＮＧＳ試験結果）にＣｏｘ回帰モデルを用いて推定される。
【図10】図１０は、全ての時点でのＢＩＣＬＡ応答の図である。ＢＩＣＬＡ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群ベースの総合狼瘡評価；ＩＦＮＧＳ、インターフェロン遺伝子サイン；ＯＣＳ、経口副腎皮質ステロイド；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、全身性エリテマトーデス疾患活性指数２０００。早期の時点にて、ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２におけるＰ値は、それぞれ、０．２０７及び０．２３８（４週目）、０．０２０及び０．００４（８週目）、並びに０．０５４及び０．０２９（１２週目）であった。ＴＵＬＩＰ－１、ＴＵＬＩＰ－２、及びプールしたＴＵＬＩＰデータにおいて、制限薬物規則は、ＴＵＬＩＰ－２プロトコールに従った。レスポンダー率は、階層化因子（１日目のＯＣＳ投薬量、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、及びＩ型ＩＦＮＧＳ試験結果、双方ともスクリーニング時）に階層化コクラン－マンテル－ヘンツェルアプローチを用いて算出される。プールした分析において、追加的な階層化因子が研究のために加えられる。垂直なバーは、９５％信頼区間を示す。
【図11】図１１は、ＢＩＣＬＡ応答があった患者のパーセンテージの図である。図１１Ａ～図１１Ｃは、ＴＵＬＩＰ－１（図１１Ａ）、ＴＵＬＩＰ－２（図１１Ｂ）、並びにＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２からのプールしたデータ（図１１Ｃ）における、開始から５２週目まで持続するＢＩＣＬＡ応答があった患者のパーセンテージを示す。
【図12】図１２は、持続するＢＩＣＬＡ応答までの時間の図である。図１２Ａ～図１２Ｃは、ＴＵＬＩＰ－１（図１２Ａ）、ＴＵＬＩＰ－２（図１２Ｂ）、並びにＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２からのプールしたデータ（図１２Ｃ）における、開始から５２週目まで持続するＢＩＣＬＡ応答までの平均時間を示す。
【図13】図１３は、ＭＣＰ及びＰＣＲの図である。図１３Ａ～図１３Ｃは、ＴＵＬＩＰ－１（図１３Ａ）、ＴＵＬＩＰ－２（図１３Ｂ）、並びにＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２からのプールしたデータ（図１２Ｃ）における、５２週目まで持続する主要奏効又は部分奏功を２４週目に達成した患者のパーセンテージを示す。ＩＦＮＧＳ、インターフェロン遺伝子サイン；ＭＣＲ、主要奏効；ＯＣＳ、経口副腎皮質ステロイド；ＰＣＲ、部分奏効；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、全身性エリテマトーデス疾患活性指数２０００。ＴＵＬＩＰ－１、ＴＵＬＩＰ－２、及びプールしたＴＵＬＩＰデータにおいて、制限薬物規則は、ＴＵＬＩＰ－２プロトコールに従った。レスポンダー率は、階層化因子（１日目のＯＣＳ投薬量、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、及びＩ型ＩＦＮＧＳ試験結果、双方ともスクリーニング時）に階層化コクラン－マンテル－ヘンツェルアプローチを用いて算出される。
【図14】図１４は、プールしたＴＵＬＩＰについてのデモグラフィックサブグループによるＢＩＣＬＡ応答の図である。ＢＭＩ、肥満度指数；ＢＩＣＬＡ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群ベースの総合狼瘡評価；ＣＩ、信頼区間；ＣＭＨ、コクラン－マンテル－ヘンツェル。ＴＵＬＩＰ－１データを、事前指定した制限薬物規則を組み込んで分析した。処置推定値の差異及び関連９５％ ＣＩを重み付けして、階層化ＣＭＨアプローチを用いて算出した。
【図15】人種によるＢＩＣＬＡ応答の図である。ＢＩＣＬＡ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群ベースの総合狼瘡評価；ＣＩ、信頼区間；ＣＭＨ、コクラン－マンテル－ヘンツェル。ａプラセボアーム及びアニフロルマブ３００ｍｇアームの双方からの８人の患者は、ＴＵＬＩＰ－１のミッシングデータがあった。ＴＵＬＩＰ－１データを、事前指定した制限薬物規則を組み込んで分析した。処置推定値の差異及び関連９５％ ＣＩを重み付けして、階層化ＣＭＨアプローチを用いて算出した。プールしたＴＵＬＩＰデータは、最終確認の対象となる。
【図16】図１６は、地理的領域によるＢＩＣＬＡ応答の図である。ＢＩＣＬＡ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群ベースの総合狼瘡評価；ＣＩ、信頼区間；ＣＭＨ、コクラン－マンテル－ヘンツェル。ａ各地理的領域内の国々は、スライド７に定義されている；ｂ世界のその他の地域についての処置差異（９５％ ＣＩ）：ＴＵＬＩＰ－１、－６．７（－６５．３、５１．９）；ＴＵＬＩＰ－２、６６．７（６．６、１００．０）；プール、２６．９（－１５．１、６９．０）。ＴＵＬＩＰ－１データを、事前指定した制限薬物規則を組み込んで分析した。処置推定値の差異及び関連９５％ ＣＩを重み付けして、階層化ＣＭＨアプローチを用いて算出した。
【図17】図１７は、スクリーニング時のＳＬＥＤＡＩ－２ＫによるＢＩＣＬＡ応答の図である。ＢＩＣＬＡ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群ベースの総合狼瘡評価；ＣＩ、信頼区間；ＣＭＨ、コクラン－マンテル－ヘンツェル；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、全身性エリテマトーデス疾患活性指数２０００。ＴＵＬＩＰ－１データを、事前指定した制限薬物規則を組み込んで分析した。処置推定値の差異及び関連９５％ ＣＩを重み付けして、階層化ＣＭＨアプローチを用いて算出した。
【図18】図１８は、ベースライン経口副腎皮質ステロイド投薬量によるＢＩＣＬＡ応答の図である。ＢＩＣＬＡ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群ベースの総合狼瘡評価；ＣＩ、信頼区間；ＣＭＨ、コクラン－マンテル－ヘンツェル；ＯＣＳ、経口副腎皮質ステロイド。ＴＵＬＩＰ－１データを、事前指定した制限薬物規則を組み込んで分析した。処置推定値の差異及び関連９５％ ＣＩを重み付けして、階層化ＣＭＨアプローチを用いて算出した。
【図19】図１９は、Ｉ型ＩＦＮ遺伝子サイン状況（スクリーニング）によるＢＩＣＬＡ応答の図である。ＢＩＣＬＡ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群ベースの総合狼瘡評価；ＣＩ、信頼区間；ＣＭＨ、コクラン－マンテル－ヘンツェル；ＩＦＮＧＳ、Ｉ型インターフェロン遺伝子サイン；ｑＰＣＲ、定量ポリメラーゼ連鎖反応。ａＩ型ＩＦＮＧＳを、全血からの４－遺伝子ｑＰＣＲベース試験を用いる中央ラボスクリーニングによって高又は低と分類した。ＴＵＬＩＰ－１データを、事前指定した制限薬物規則を組み込んで分析した。処置推定値の差異及び関連９５％ ＣＩを重み付けして、階層化ＣＭＨアプローチを用いて算出した。
【図20】図２０は、ＴＵＬＩＰ－２及びＴＵＬＩＰ－１において、プラセボと比較した、アニフロルマブで処置した患者においてＢＩＬＩＡＧ－２００４を用いて評価したフレアの図である。ＢＩＬＡＧ：Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群。注：フレアは、以前の月の来院と比較した、１≦の新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ａドメインスコア又は２≦の新しい（悪化）ＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂドメインスコアと定義した。
【図21】図２１は、ＴＵＬＩＰ－２及びＴＵＬＩＰ－１における最終のフレアまでの時間の図である。ＢＩＬＡＧ：Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群。注：フレアは、以前の月の来院と比較した１≦の新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ａドメインスコア又は２≦の新しい（悪化）ＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂドメインスコアと定義した。第１のフレアまでの時間は、第１のフレアのデータマイナス治験薬の第１の投与の日付として導き出される。患者にフレアがなかったならば、フレアまでの時間は、曝露時間の終了後に打ち切られる。
【図23】図２３は、ＴＵＬＩＰ治験における５２週目までの、１つの、２つの、又は３つ以上のＳＬＥフレアを有する患者のパーセンテージの図である。ＢＩＬＡＧ：Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群；ＳＬＥ、全身性エリテマトーデス。フレアを、以前の来院に対する１≦の新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ器官ドメインスコア又は２≦の新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂ器官ドメインスコアと定義した。
【図24】図２４は、アニフロルマブ及びプラセボを受けたＳＬＥ患者：ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２のプールしたデータにおける、時間による、ＣＬＡＳＩ－Ａ応答を達成した患者のパーセンテージの図である。ＣＬＡＳＩ、皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数；ＣＬＡＳＩ－Ａ、ＣＬＡＳＩ活性スコア；ｎ、分析における患者数；Ｎ、処置群内の患者数；ＮＡ、該当なし；ＯＣＳ、経口副腎皮質ステロイド。応答は、ベースラインＣＬＡＳＩ－Ａが１０≦の患者について、ベースラインからのＣＬＡＳＩ活性スコアの５０％≦引下げと定義される。レスポンダー率は、階層化因子（スクリーニング時のＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア、１日目のＯＣＳ投薬量、スクリーニング時のＩ型ＩＦＮ遺伝子サイン試験結果、及び研究（ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２））に階層化コクラン－マンテル－ヘンツェルアプローチを用いて算出される。名目上のＰ値が、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１と示される。
【図25】図２５は、アニフロルマブ及びプラセボを受けたＳＬＥ患者：ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２における、５２週目まで持続するＣＬＡＳＩ－Ａ応答までの時間の図である。ＣＬＡＳＩ、皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数；ＣＬＡＳＩ－Ａ、ＣＬＡＳＩ活性スコア；ｎ、分析における患者数；Ｎ、処置群内の患者数；ＮＡ、該当なし；ＯＣＳ、経口副腎皮質ステロイド。応答は、ベースラインＣＬＡＳＩ－Ａが１０≦の患者について、ベースラインからのＣＬＡＳＩ活性スコアの５０％≦引下げと定義される。ハザード比及び９５％ ＣＩを、共変量としての階層化のある処置群（スクリーニング時のＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア、１日目のＯＣＳ投薬量、研究、及びスクリーニング時のＩ型ＩＦＮ遺伝子サイン試験結果）にＣｏｘ回帰モデルを用いて推定した。
【図27】図２７は、ＣＬＡＳＩ－Ａ皮膚応答：アニフロルマブ（３００ｍｇ）による処置後のある患者の例の図である。ＣＬＡＳＩ－Ａ、皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数活性スコア。応答は、ベースラインＣＬＡＳＩ－Ａが≧１０の患者について、ＣＬＡＳＩ－Ａの、ベースラインからの≧５０％引下げと定義される。合計で、５つの場所からの１３人のアニフロルマブ処置患者が、皮膚写真撮影に参加した；２人の患者は、１２週目にＣＬＡＳＩ－Ａ応答があった。
【図28】図２８は、ＢＩＣＬＡレスポンダー対非レスポンダーにおけるフレア及び経口グルココルチコイド使用の図である。図２８Ａは、５２週目までのＢＩＬＡＧ－２００４フレアが≧１の患者を表す。エラーバーは９５％ ＣＩを表す。図２８Ｂは、ベースライン経口グルココルチコイド投薬量を問わない、全ての患者におけるベースラインから５２週目までの経口グルココルチコイド１日投薬量のＬＳ平均変化を表す。エラーバーは９５％ ＣＩを表す。図２８Ｃは、経口グルココルチコイドをベースラインにて≧１０ｍｇ／日受けた患者の中で、≦７．５ｍｇ／日への持続する経口グルココルチコイド投薬量引下げを達成した患者を表す。持続経口グルココルチコイド投薬量引下げは、４０～５２週目まで持続される≦７．５ｍｇ／日の経口グルココルチコイド用量と定義した。エラーバーは９５％ ＣＩを表す。図２８Ｄは、ベースライン経口グルココルチコイド投薬量を問わない、全ての患者についての５２週目までの経口グルココルチコイドＡＵＣを表す。エラーバーはＳＤを表す。Ａ～Ｄにおいて、率の差異、ＣＩ、及び名目上のＰ値を、階層化コクラン－マンテル－ヘンツェルアプローチを用いて算出した。ＡＵＣ、曲線下面積；ＢＩＣＬＡ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群ベースの総合狼瘡評価；ＢＩＬＡＧ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群；ＣＩ、信頼区間；ＬＳ、最小二乗；ＳＤ、標準偏差。
【図29】図２９は、ＢＩＣＬＡレスポンダー対非レスポンダーにおける５２週目のＰＲＯ応答の図である。患者は、ＦＡＣＩＴ－Ｆ（図２９Ａ）（ベースラインから５２週目までの＞３．４の改善と定義される）；ＳＦ－３６ ＰＣＳ（図２９Ｂ）（ベースラインから５２週目までの＞３．４のＰＣＳドメインの増大と定義される）；及びＳＦ－３６ ＭＣＳ（図２９Ｃ）（ベースラインから５２週目までの＞４．２のＭＣＳドメインの増大と定義される）の応答があった。図２８Ａ～図２８Ｃにおいて、エラーバーは９５％ ＣＩを表す。応答率、ＣＩ、及び名目上のＰ値を、階層化コクラン－マンテル－ヘンツェルアプローチを用いて算出した。図２８Ｄは、ＰｔＧＡスコアの、ベースラインから５２週目までのＬＳ平均変化を表す。エラーバーは９５％ ＣＩを表す。ＬＳ平均差異、ＣＩ、及び名目上のＰ値を、混合モデル反復測定を用いて算出した。ＢＩＣＬＡ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群ベースの総合狼瘡評価；ＦＡＣＩＴ－Ｆ、慢性疾病治療－疲労の機能評価；ＭＣＳ、メンタルコンポーネントサマリ；ＰＣＳ、フィジカルコンポーネントサマリ；ＰＲＯ、患者報告アウトカム；ＰｔＧＡ、患者のグローバル評価；ＳＦ－３６、Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ ３６健康調査。
【図30】図３０は、ＢＩＣＬＡレスポンダー対非レスポンダーにおけるＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ及びＰＧＡの、ベースラインからの変化の図である。ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ（図３０Ａ）及びＰＧＡ（図３０Ｂ）の、ベースラインから５２週目までの変化。エラーバーは９５％ ＣＩを表す。ＬＳ平均差異、ＣＩ、及び名目上のＰ値を、混合モデル反復測定を用いて算出した。ＢＩＣＬＡ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群ベースの総合狼瘡評価；ＢＩＬＡＧ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群；ＣＩ、信頼区間；ＬＳ、最小二乗；ＰＧＡ、医師のグローバル評価；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、全身性エリテマトーデス疾患活性指数２０００。
【図31】図３１は、ＣＬＡＳＩ－Ａスコアがベースラインにて≧１０の患者の中で、５２週目にＣＬＡＳＩ－Ａ応答（ベースラインから５２週目までの≧５０％の引下げと定義される）があった患者の図である。応答率、ＣＩ、及び名目上のＰ値を、階層化コクラン－マンテル－ヘンツェルアプローチを用いて算出した。図３１Ｂは、能動関節（ａｃｔｉｖｅ ｊｏｉｎｔ）（腫脹及び圧痛がある関節と定義される）、圧痛関節、及び関節腫脹についての、ベースラインから５２週目までのＬＳ平均関節数の変化を表す。エラーバーは９５％ ＣＩを表す。ＬＳ平均差異、ＣＩ、及び名目上のＰ値を、混合モデル反復測定を用いて算出した。ＢＩＣＬＡ、ＢＩＬＡＧベースの総合狼瘡評価；ＢＩＬＡＧ－２００４、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群－２００４；ＣＩ、信頼区間；ＣＬＡＳＩ－Ａ、皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数活性；ＬＳ、最小二乗。ＢＩＣＬＡレスポンダーと非レスポンダー間のＣＬＡＳＩ－Ａ応答及び関節数。Ａ，
【発明を実施するための形態】
【0078】
本開示は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の処置のための方法及び組成物に関する。詳細には、本開示は、ＳＬＥの処置を必要とする対象にアニフロルマブを投与することを含む方法に関する。
【0079】
本開示に従って利用される場合、他に指示がない限り、全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって広く理解されている意味と同じ意味を有すると理解されるものとする。文脈により他の意味が要求されない限り、単数形の用語は複数を含むものとし、複数形の用語は単数を含むものとする。
【0080】
本開示を限定するものではないが、本開示のいくつかの実施形態が、説明の目的で本明細書中に記載されている。
【0081】
対象：
用語「対象」は、ヒト及び非ヒト動物、特に哺乳動物を含むことが意図される。対象は、成人患者であってよい。対象は、中程度から重度のＳＬＥを患っている患者であってよい。
用語「対象」は、ヒト及び非ヒト動物、特に哺乳動物を含むことが意図される。対象は、成人患者であってよい。対象は、中程度から重度のＳＬＥを患っている患者であってよい。
【0082】
処置
本明細書中で用いられる用語「処置」又は「処置する」は、治療処置及び予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）又は予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）措置の双方を指す。処置を必要とする者として、ＳＬＥを患っている対象、及びＳＬＥを患う傾向がある者又はＳＬＥが予防されるべきである者が挙げられる。一部の実施形態において、本明細書中で開示される方法は、ＳＬＥを処置するのに用いることができる。
本明細書中で用いられる用語「処置」又は「処置する」は、治療処置及び予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）又は予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）措置の双方を指す。処置を必要とする者として、ＳＬＥを患っている対象、及びＳＬＥを患う傾向がある者又はＳＬＥが予防されるべきである者が挙げられる。一部の実施形態において、本明細書中で開示される方法は、ＳＬＥを処置するのに用いることができる。
【0083】
投与
本明細書中で用いられる用語「投与」又は「投与すること」は、所望の効果を達成するのに適切なあらゆる経路によって、化合物を提供する、接触させる、且つ／又は送達することを指す。投与として、以下に限定されないが、経口、舌下、非経口（例えば、静脈内、皮下、皮内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、又は頭蓋内の注射）、経皮、局所、頬側、経直腸、経腟、経鼻、経眼、吸入を介した投与、及びインプラントが挙げられ得る。
本明細書中で用いられる用語「投与」又は「投与すること」は、所望の効果を達成するのに適切なあらゆる経路によって、化合物を提供する、接触させる、且つ／又は送達することを指す。投与として、以下に限定されないが、経口、舌下、非経口（例えば、静脈内、皮下、皮内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、又は頭蓋内の注射）、経皮、局所、頬側、経直腸、経腟、経鼻、経眼、吸入を介した投与、及びインプラントが挙げられ得る。
【0084】
医薬組成物
本明細書中で用いられる用語「医薬組成物」は、対象に適切に投与された場合に所望の治療効果を誘導することができる化合物又は組成物を指す。一部の実施形態において、本開示は、薬学的に許容される担体及び本開示の少なくとも１つの抗体の治療的に有効な量を含む医薬組成物を提供する。
本明細書中で用いられる用語「医薬組成物」は、対象に適切に投与された場合に所望の治療効果を誘導することができる化合物又は組成物を指す。一部の実施形態において、本開示は、薬学的に許容される担体及び本開示の少なくとも１つの抗体の治療的に有効な量を含む医薬組成物を提供する。
【0085】
本明細書中で用いられる用語「薬学的に許容される担体」又は「生理学的に許容される担体」は、本開示の１つ以上の抗体の送達を達成又は増強するのに適した１つ以上の製剤材料を指す。
【0086】
抗原結合断片
用語「抗原結合断片」は、抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体の１つ以上の断片を指す。抗原結合断片の例として、以下が挙げられる：Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｄＡｂ断片、及びｓｃＦｖ。
用語「抗原結合断片」は、抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体の１つ以上の断片を指す。抗原結合断片の例として、以下が挙げられる：Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｄＡｂ断片、及びｓｃＦｖ。
【0087】
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、病因不明の慢性多臓器性身体障害性自己免疫リウマチ疾患である。全身性エリテマトーデスは主に、出産年齢の女性に影響を与え、最近の総説では、出産年齢における女性対男性比が約１２：１であると報告されている。ＳＬＥの現在の発病率及び有病率に関する正確なデータは、大いに不足している。しかしながら、ＳＬＥは、非コーカソイドの集団においてより一般的であるという多数の指摘がある；例えば、米国（ＵＳＡ）において、ＳＬＥは、コーカソイドよりもアフリカ系アメリカ人、ヒスパニック系、及びアジア系に多く見られる。結果として、ＳＬＥ有病率は、国によって変動する。また、国内のＳＬＥ有病率の変動性は、人種的な遺伝的差異、複雑な社会経済因子、及び年齢に依存していると思われる；女性における疾患の発病率は、通常、１５～４４歳の間で最も高い。
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、病因不明の慢性多臓器性身体障害性自己免疫リウマチ疾患である。全身性エリテマトーデスは主に、出産年齢の女性に影響を与え、最近の総説では、出産年齢における女性対男性比が約１２：１であると報告されている。ＳＬＥの現在の発病率及び有病率に関する正確なデータは、大いに不足している。しかしながら、ＳＬＥは、非コーカソイドの集団においてより一般的であるという多数の指摘がある；例えば、米国（ＵＳＡ）において、ＳＬＥは、コーカソイドよりもアフリカ系アメリカ人、ヒスパニック系、及びアジア系に多く見られる。結果として、ＳＬＥ有病率は、国によって変動する。また、国内のＳＬＥ有病率の変動性は、人種的な遺伝的差異、複雑な社会経済因子、及び年齢に依存していると思われる；女性における疾患の発病率は、通常、１５～４４歳の間で最も高い。
【0088】
ＳＬＥの臨床症状として、全身病徴、脱毛症及び発疹、漿膜炎、炎症性関節炎、腎疾患、全身性脈管炎、リンパ節腫脹、脾腫、溶血性貧血、認知機能不全、並びに他の中枢神経系（ＣＮＳ）障害が挙げられ得る。これらの疾患徴候は、疾病の重大な負荷を生じさせて、身体機能の低下、失業、健康関連クオリティ・オブ・ライフ（ＨＲＱｏＬ）の低下、及び寿命の約１０年の短縮を引き起こす虞がある。入院、並びに慢性経口副腎皮質ステロイド（ＯＣＳ）が挙げられる薬物、及び他の免疫抑制処置の副作用の増大は、ＳＬＥにおける疾病負荷を増す。現時点では、円板状狼瘡及びＳＬＥでの使用にヒドロキシクロロキンが承認されてから約５０年において、ベリムマブだけが、食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されたＳＬＥ用の新しい処置である。その他の場合には、ＳＬＥ（ＳＯＣ ＳＬＥ）の既存の標準治療処置は、適応外薬物からなる。全身性エリテマトーデス。
【0089】
ＳＬＥにおける疾患活性の異なるパターンが識別されている。ＳＬＥ活性の３つのパターンが、Ｐｅｔｒｉ及び共同研究者によるコホート研究において明らかとなった：慢性活動性、再発寛解型、及び長い休止。慢性活動性パターンは最も頻繁なパターンであり、このＳＬＥコホート研究に従って、総人年の約半分を表した。平均疾患活性は、慢性活動性疾患を患っている患者について中等度であった。このことは、大きな罹患率がこのサブセットにおいて起こることを示唆している。加えて、慢性活動性疾患を患っているほとんどの患者は、フォローアップの間、中程度又は重度の増悪のオーバレイがあった。疾患の第２の再発寛解型パターンは、４分の１を僅かに超える患者において起こり、平均疾患活性は、疾患寛解期間中に軽度になる傾向があった。最も一般的でないパターンは、長い休止であり、４分の１を僅かに下回る患者において起こった。
【0090】
適応外治療が近年向上してきたが、長期予測は不十分なままである。一般的な集団と比較して、ＳＬＥにおける全死亡率は増大し、標準化された死亡比（ＳＭＲ；観察された死亡数の、予想された死亡に対する比率と定義される）は、９，４５７人の患者の大きな国際的コホートにおいて、７０，０００超の患者年に従って、２．４である。この研究において、死亡率は地理的領域によって変動し、女性、４０歳未満の患者において（ＳＭＲ＝１０．７、９．５～１１．９ ９５％信頼区間［ＣＩ］）、そして疾患期間が１年未満の患者において（ＳＭＲ＝５．４、４．７～６．３ ９５％ ＣＩ）より大きかった。主要な死因は、循環系疾患（ＳＭＲ＝１．７、１．５～１．９ ９５％ ＣＩ）、感染症（ＳＭＲ＝５．０、３．７～６．７ ９５％ ＣＩ）、及び腎臓の原因（ＳＭＲ＝７．９、５．５～１１．０ ９５％ ＣＩ）であった。他のプロスペクティブ研究は、重度の疾患及び／又は活動性疾患を患っているＳＬＥ患者において、死亡率の上昇を報告した。
【0091】
ＳＬＥの処置において、特に中程度から重度の疾患の患者において、実質的にアンメットな医学的ニーズがある。円板状狼瘡及びＳＬＥでの使用にヒドロキシクロロキンが承認されてから約５０年において、ベリムマブだけが、ＦＤＡによって承認されたＳＬＥ用の新しい処置である。ＳＬＥを処置するのに現在用いられている多くの剤、例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、及びミコフェノール酸モフェチル／ミコフェノール酸は、当該疾患について承認されていない。他の利用可能な処置として、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、発熱、関節痛、及び関節炎用の鎮痛薬；並びに光過敏症を最小にする局所用日焼け止めが挙げられる。抗マラリア剤（例えばヒドロキシクロロキン）及び副腎皮質ステロイドを加えて、関節痛、関節炎、及び発疹を抑えてもよい。多くの場合、疾患が中程度又は重度の対象の、長期罹患率を引き起こし、且つ早期の心血管死亡率に寄与し得る副腎皮質ステロイドを完全に漸減させることは困難である。さらに低用量のプレドニゾンが、長期処置として用いられるならば、副作用のリスクの増大をもたらす。
【0092】
治験
第２相／第ＩＩ相／中枢研究
第ＩＩ相研究は、有効性に関する予備データを集める。第２相研究において、研究者らは、当該疾患を患っている、又は薬剤が開発されている状態の一群の患者に、薬剤を投与する。典型的には数百人の患者が関係する当該研究は、薬剤が有益かを示すほどには十分に大きくない。その代わりに、第２相研究は、研究者に追加的な安全性データを提供する。研究者らは、これらのデータを用いて、リサーチクエスチョンを洗練して、研究方法を開発して、新しい第３相研究プロトコールを設計する。
第２相／第ＩＩ相／中枢研究
第ＩＩ相研究は、有効性に関する予備データを集める。第２相研究において、研究者らは、当該疾患を患っている、又は薬剤が開発されている状態の一群の患者に、薬剤を投与する。典型的には数百人の患者が関係する当該研究は、薬剤が有益かを示すほどには十分に大きくない。その代わりに、第２相研究は、研究者に追加的な安全性データを提供する。研究者らは、これらのデータを用いて、リサーチクエスチョンを洗練して、研究方法を開発して、新しい第３相研究プロトコールを設計する。
【0093】
第３相／第ＩＩＩ相／中枢研究又は治験
研究者らは、生成物が特定の集団に処置利益を提供するか否かを実証するための第３相研究を設計する。時折中枢研究として知られている当該研究に、３００～３０００人の参加者が関係する。第３相研究は、ほとんどの安全性データを提供する。以前の研究において、より一般的でない副作用が気付かれないままであったかもしれないことはあり得る。当該研究はより大きく、且つ期間がより長いので、結果は、長期の、又は稀な副作用を示す可能性が高い。ＥＭＡ及びＦＤＡ等の規制機関は、通常、新しい薬物を承認する前に、生成物が安全であり、且つ少なくとも、利用できる薬物よりも（より良好でなければ）有効であることを実証する第ＩＩＩ相治験を必要とする。第ＩＩＩ相治験は、通常、たとえ成功した第ＩＩ相治験に続くとしても、失敗して消えていく。
研究者らは、生成物が特定の集団に処置利益を提供するか否かを実証するための第３相研究を設計する。時折中枢研究として知られている当該研究に、３００～３０００人の参加者が関係する。第３相研究は、ほとんどの安全性データを提供する。以前の研究において、より一般的でない副作用が気付かれないままであったかもしれないことはあり得る。当該研究はより大きく、且つ期間がより長いので、結果は、長期の、又は稀な副作用を示す可能性が高い。ＥＭＡ及びＦＤＡ等の規制機関は、通常、新しい薬物を承認する前に、生成物が安全であり、且つ少なくとも、利用できる薬物よりも（より良好でなければ）有効であることを実証する第ＩＩＩ相治験を必要とする。第ＩＩＩ相治験は、通常、たとえ成功した第ＩＩ相治験に続くとしても、失敗して消えていく。
【0094】
ＣＬＡＳＩ（皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数）
ＣＬＡＳＩは、疾患重症度、及び処置に対する応答を測定するのに用いられるツールである。ＣＬＡＳＩ活性スコアにおける４ポイント又は２０％の低下が、一般的に、処置に対するレスポンダーとして対象を分類するためのカットオフとして見られる。特定の実施形態において、アニフロルマブを用いる処置は、対象のベースラインスコアと比較して、対象のＣＬＡＳＩスコアを少なくとも５０％引き下げる。
ＣＬＡＳＩは、疾患重症度、及び処置に対する応答を測定するのに用いられるツールである。ＣＬＡＳＩ活性スコアにおける４ポイント又は２０％の低下が、一般的に、処置に対するレスポンダーとして対象を分類するためのカットオフとして見られる。特定の実施形態において、アニフロルマブを用いる処置は、対象のベースラインスコアと比較して、対象のＣＬＡＳＩスコアを少なくとも５０％引き下げる。
【0095】
ＣＬＡＳＩは、ＳＬＥの皮膚病変を評価するのに用いられる証明された指数であり、２つの別個のスコアからなる：第１のスコアは、疾患の炎症活性を要約する；第２のスコアは、疾患によってできる損傷の尺度である。活性スコアは、紅斑、スケール／肥大、粘膜病変、最近の脱毛、及び非瘢痕性脱毛症を考慮する。損傷スコアは、色素沈着異常、瘢痕化／萎縮／皮下脂肪組織炎、及び頭皮の瘢痕化を表す。対象は、色素沈着異常が少なくとも１２ヵ月続いたかを質問される。この場合、色素沈着異常スコアは２倍になる。先のパラメータは各々、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）にほとんどの場合関係していることで具体的に含まれる、１３の異なる解剖学的位置において測定される。各領域において重度が最も高い病変が測定される。
【0096】
特定の実施形態において、アニフロルマブを用いる処置は、対象のＣＬＡＳＩスコアを、処置の少なくとも８週、１２週、２４週、３６週、４８週、又は５２週目までに引き下げる。特定の実施形態において、アニフロルマブを用いる処置は、対象のＣＬＡＳＩスコアを、少なくとも８週目までに引き下げる。特定の実施形態において、アニフロルマブを用いる処置は、対象のＣＬＡＳＩスコアを、少なくとも１２週目までに引き下げる。
【0097】
特定の実施形態において、本明細書中で提供されるのは、全身性エリテマトーデスの処置を必要とする対象において全身性エリテマトーデスを処置する方法であって、対象に、アニフロルマブの治療的に有効な量を投与することを含み、処置は、プラセボを受けた患者と比較して、皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数（ＣＬＡＳＩ）スコアを引き下げる、方法である。
【0098】
経口副腎皮質ステロイド
経口副腎皮質ステロイドとして、プレドニゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、及びトリアムシノロンが挙げられる。
経口副腎皮質ステロイドとして、プレドニゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、及びトリアムシノロンが挙げられる。
【0099】
特定の実施形態において、本明細書中で提供されるのは、全身性エリテマトーデスの処置を必要とする対象において全身性エリテマトーデスを処置する方法であって、対象は、経口副腎皮質ステロイドで処置されており、対象に、アニフロルマブの治療的に有効な量を投与することを含み、処置は、対象における経口副腎皮質ステロイド投薬を、少なくとも≦５．５ｍｇ／日、≦６．５ｍｇ／日、≦７．５ｍｇ／日、又は≦８．５ｍｇ／日に引き下げる、方法である。特定の実施形態において、対象における経口副腎皮質ステロイド投薬の引下げは、少なくとも≦７．５ｍｇ／日に引き下げられる。特定の実施形態において、処置は、対象における経口副腎皮質ステロイド投薬を、≧１０ｍｇ／日から≦７．５ｍｇ／日に引き下げる。
【0100】
特定の実施形態において、本明細書中で提供されるのは、全身性エリテマトーデスの処置を必要とする対象において全身性エリテマトーデスを処置する方法であって、対象は、経口副腎皮質ステロイドで処置されており、対象に、アニフロルマブの治療的に有効な量を投与することを含み、処置は、対象における経口副腎皮質ステロイド投薬を、少なくとも≦５．５ｍｇ／日、≦６．５ｍｇ／日のプレドニゾン若しくはプレドニゾン等価用量、≦７．５ｍｇ／日のプレドニゾン若しくはプレドニゾン等価用量、又は≦８．５ｍｇ／日のプレドニゾン若しくはプレドニゾン等価用量に引き下げる、方法である。特定の実施形態において、対象における経口副腎皮質ステロイド投薬の引下げは、少なくとも≦７．５ｍｇ／日に引き下げられる。特定の実施形態において、処置は、対象における経口副腎皮質ステロイド投薬を、≧１０ｍｇ／日から、≦７．５ｍｇ／日のプレドニゾン又はプレドニゾン等価用量に引き下げる。
【0101】
経口プレドニゾンの等価用量の例を表２に示す。
【0102】
【表1】
【0103】
圧痛関節及び関節腫脹
関節腫脹数及び圧痛関節数は、左右の肩、肘、手首、中手指節関節（ＭＣＰ）１、ＭＣＰ２、ＭＣＰ３、ＭＣＰ４、ＭＣＰ５、上肢の近位指節間（ＰＩＰ）１、ＰＩＰ２、ＰＩＰ３、ＰＩＰ４、ＰＩＰ５関節、及び下肢の左右の膝に基づく。関節数評価用の能動関節は、圧痛及び腫脹がある関節と定義される。
関節腫脹数及び圧痛関節数は、左右の肩、肘、手首、中手指節関節（ＭＣＰ）１、ＭＣＰ２、ＭＣＰ３、ＭＣＰ４、ＭＣＰ５、上肢の近位指節間（ＰＩＰ）１、ＰＩＰ２、ＰＩＰ３、ＰＩＰ４、ＰＩＰ５関節、及び下肢の左右の膝に基づく。関節数評価用の能動関節は、圧痛及び腫脹がある関節と定義される。
【0104】
特定の実施形態において、本明細書中で提供されるのは、全身性エリテマトーデスの処置を必要とする対象において全身性エリテマトーデスを処置する方法であって、対象に、アニフロルマブの治療的に有効な量を投与することを含み、処置は、プラセボを受けた患者と比較して、圧痛関節数及び関節腫脹数のベースライン値から、少なくとも５０％の改善をもたらす、方法である。
【0105】
投薬レジーム
患者に投与されることになるアニフロルマブの用量は、対象のサイズ（体重、体表面、又は器官サイズ）及び状態（年齢及び健康状態）に部分的に応じて変わることとなる。
患者に投与されることになるアニフロルマブの用量は、対象のサイズ（体重、体表面、又は器官サイズ）及び状態（年齢及び健康状態）に部分的に応じて変わることとなる。
【0106】
特定の実施形態において、対象は、アニフロルマブの１回以上の固定用量が投与され、用量は、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、又は３５０ｍｇである。一部の実施形態において、対象は、アニフロルマブの１回以上の固定用量が投与され、用量は３００ｍｇである。
【0107】
特定の実施形態において、アニフロルマブは、２週の処置期間にわたって、４週の処置期間にわたって、６週の処置期間にわたって、８週の処置期間にわたって、１２週の処置期間にわたって、２４週の処置期間にわたって、又は１年以上の処置期間にわたって投与される。特定の実施形態において、アニフロルマブは、３週の処置期間にわたって、６週の処置期間にわたって、９週の処置期間にわたって、１２週の処置期間にわたって、２４週の処置期間にわたって、又は１年以上の処置期間にわたって投与される。特定の実施形態において、アニフロルマブは、少なくとも５２週間投与される。
【0108】
特定の実施形態において、アニフロルマブは、毎週、２週毎に、４週毎に、６週毎に、８週毎に、１０週毎に、又は１２週毎に投与される。
【0109】
投与方法
インビボ投与に用いられる場合、本開示の製剤は滅菌されているべきである。本開示の製剤は、例えば滅菌濾過、放射線が挙げられる、種々の滅菌方法によって滅菌されてよい。一実施形態において、製剤は、予め滅菌された０．２２ミクロンフィルタで濾過滅菌される。注射用の滅菌組成物は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”，２１ｓｔ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２００５）に記載される従来の医薬慣行に従って製剤化することができる。
インビボ投与に用いられる場合、本開示の製剤は滅菌されているべきである。本開示の製剤は、例えば滅菌濾過、放射線が挙げられる、種々の滅菌方法によって滅菌されてよい。一実施形態において、製剤は、予め滅菌された０．２２ミクロンフィルタで濾過滅菌される。注射用の滅菌組成物は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”，２１ｓｔ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２００５）に記載される従来の医薬慣行に従って製剤化することができる。
【0110】
一部の実施形態において、Ｉ型ＩＦＮ阻害剤は、経口、経鼻、肺、局所（頬側及び舌下が挙げられる）、直腸、腟、及び／又は非経口投与等の特定の投与経路用に製剤化することができる。本明細書中で用いられる用語「非経口投与」及び「非経口的に投与される」は、経腸及び局所投与以外の、通常は注射による投与モードを指し、以下に限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、及び胸骨内の注射及び注入が挙げられる。
【0111】
一部の実施形態において、アニフロルマブは、経口、経鼻、肺、局所（頬側及び舌下が挙げられる）、直腸、膣、及び／又は非経口投与等の特定の投与経路用に製剤化することができる。本明細書中で用いられる用語「非経口投与」及び「非経口的に投与される」は、経腸及び局所投与以外の、通常は注射による投与モードを指し、以下に限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、及び胸骨内の注射及び注入が挙げられる。
【0112】
製剤
製剤は、単位剤型で示すことができ、薬学の技術において知られている何らかの方法によって調製することができる。本開示の製剤中の活性成分の実際の投薬量レベルは、対象にとって有毒でない、特定の対象、組成物、及び投与モードに所望される治療応答を達成するのに有効な活性成分の量（例えば「治療的に有効な量」）を得るように変えられてよい。また、投薬量は、連続注入によって（例えばポンプによって）投与することができる。また、投与される用量は、投与経路によって決めてもよい。
製剤は、単位剤型で示すことができ、薬学の技術において知られている何らかの方法によって調製することができる。本開示の製剤中の活性成分の実際の投薬量レベルは、対象にとって有毒でない、特定の対象、組成物、及び投与モードに所望される治療応答を達成するのに有効な活性成分の量（例えば「治療的に有効な量」）を得るように変えられてよい。また、投薬量は、連続注入によって（例えばポンプによって）投与することができる。また、投与される用量は、投与経路によって決めてもよい。
【0113】
医薬組成物は、約１５０ｍｇ／ｍＬアニフロルマブを含んでよい。
【0114】
医薬組成物は、５０ｍＭリシンＨＣｌを含んでよい。
【0115】
医薬組成物は、１３０ｍＭトレハロース二水和物を含んでよい。
【0116】
医薬組成物は、０．０５％ポリソルベート８０を含んでよい。
【0117】
医薬組成物は、２５ｍＭヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含んでよい。
【0118】
医薬組成物は、ｐＨが５．９であってよい。
【0119】
インターフェロン試験
Ｉ型ＩＦＮは、ＳＬＥ疾患において重要な病因であると考えられ、この経路の阻害は、アニフロルマブによって標的化される。Ｉ型ＩＦＮ発現と抗ＩＦＮ治療に対する応答との関係を理解するために、対象の疾患がＩ型ＩＦＮ活性化によって駆動されているかを知ることが必須である。しかしながら、標的タンパク質の直接測定が課題のままである。したがって、特定のｍＲＮＡマーカーセットに及ぼす標的タンパク質の過剰発現の作用を評価するための転写産物ベースのマーカーが開発された。これらのマーカーの発現は、全血中で容易に検出されて、罹患組織、例えばＳＬＥの皮膚における発現との相関を実証する。ＳＬＥ対象についての転写産物スコアの二峰性分布は、ＩＦＮ試験高亜集団及び低亜集団の明確化（ｄｅｆｉｎｉｎｇ）を支持する。Ｉ型ＩＦＮ試験は、国際公開第２０１１０２８９３３ Ａ１号パンフレットに記載されており、この出願はその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
Ｉ型ＩＦＮは、ＳＬＥ疾患において重要な病因であると考えられ、この経路の阻害は、アニフロルマブによって標的化される。Ｉ型ＩＦＮ発現と抗ＩＦＮ治療に対する応答との関係を理解するために、対象の疾患がＩ型ＩＦＮ活性化によって駆動されているかを知ることが必須である。しかしながら、標的タンパク質の直接測定が課題のままである。したがって、特定のｍＲＮＡマーカーセットに及ぼす標的タンパク質の過剰発現の作用を評価するための転写産物ベースのマーカーが開発された。これらのマーカーの発現は、全血中で容易に検出されて、罹患組織、例えばＳＬＥの皮膚における発現との相関を実証する。ＳＬＥ対象についての転写産物スコアの二峰性分布は、ＩＦＮ試験高亜集団及び低亜集団の明確化（ｄｅｆｉｎｉｎｇ）を支持する。Ｉ型ＩＦＮ試験は、国際公開第２０１１０２８９３３ Ａ１号パンフレットに記載されており、この出願はその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【0120】
アニフロルマブ
アニフロルマブは、ＩＦＮＡＲ１（α、β、及びωインターフェロンについての受容体）を標的化するモノクローナル抗体である。アニフロルマブに関連する開示を、米国特許第７，６６２，３８１号明細書及び米国特許第９，９８８，４５９号明細書において見出すことができ、これらの特許は、参照によって本明細書に組み込まれる。
アニフロルマブは、ＩＦＮＡＲ１（α、β、及びωインターフェロンについての受容体）を標的化するモノクローナル抗体である。アニフロルマブに関連する開示を、米国特許第７，６６２，３８１号明細書及び米国特許第９，９８８，４５９号明細書において見出すことができ、これらの特許は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【0121】
アニフロルマブは、高い親和性及び特異性でＩＦＮＡＲに結合するモノクローナル抗体である。抗体は、ＩＦＮＡＲブロッキング（アンタゴニスト）抗体であり、受容体のリガンド、すなわちＩ型インターフェロン、例えばインターフェロン－α及びインターフェロン－βの活性をブロックする。ゆえに、アニフロルマブは、ＩＦＮＡＲシグナル伝達の下方制御、及びそれ故のＩＦＮ誘導性遺伝子の抑制を実現する。
【0122】
【表2】
【0123】
ゆえに、アニフロルマブは、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３（又はその機能的変異体）；並びに配列番号６、配列番号７、及び配列番号８のそれぞれＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３（又はその機能的変異体）を含む抗体である。より詳細には、本明細書中で言及されるアニフロルマブは、配列番号１のＶＨ及び配列番号２のＶＬ（又はそれらの機能的変異体）を含む抗体である。
【0124】
本発明は、列挙されるＣＤＲ配列又は可変重鎖配列及び可変軽鎖配列（参照（アニフロルマブ）抗体）を有する、本明細書中で定義される抗体、並びにその機能的変異体を包含する。「機能的変異体」は、参照（アニフロルマブ）抗体と同じ標的抗原に結合する。機能的変異体は、参照抗体と比較した場合、標的抗原に対する親和性が異なってよいが、実質的に同じ親和性が好ましい。
【0125】
一実施形態において、参照（アニフロルマブ）抗体の機能的変異体は、対応する参照ＣＤＲ配列と比較した場合、１つ以上のＣＤＲでの配列変異を示す。ゆえに、機能的抗体変異体は、ＣＤＲの機能的変異体を含んでよい。
【0126】
用語「機能的変異体」がＣＤＲ配列の文脈において用いられる場合、当該用語は、ＣＤＲが、対応する参照ＣＤＲ配列と比較した場合、多くとも２つ、好ましくは多くとも１つのアミノ酸差異を有しており、残りの５つのＣＤＲ（又はその変異体）と組み合わされた場合、参照（アニフロルマブ）抗体と同じ標的抗原に変異抗体が結合することを、好ましくは標的抗原に対して参照（アニフロルマブ）抗体と同じ親和性を示すことを可能にすることを意味する。
【0127】
理論によって拘束されることを望むものではないが、アニフロルマブがＩＦＮＡＲを標的化（例えば、ブロック又はアンタゴナイズ）するので、アニフロルマブは、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）によって開始されるシグナル伝達をブロックすることによって疾患（例えばＳＬＥ）を処置すると考えられている。Ｉ型ＩＦＮは、（例えば、Ｉ型インターフェロン応答を調整することによる）炎症の重要なドライバーであることで、免疫系において重要な役割を果たすことが知られている。しかしながら、Ｉ型ＩＦＮ－シグナル伝達の調節不全は、異常な（例えば異常に高い）レベルの炎症及び自己免疫に至る虞がある。Ｉ型ＩＦＮインターフェロンのそのような調節不全が、多数の自己免疫疾患において報告されている。
【0128】
例えば、参照（アニフロルマブ）抗体の変異体は、以下を含んでよい：
・配列番号３と比較した場合、多くとも２つのアミノ酸差異を有する重鎖ＣＤＲ１；
・配列番号４と比較した場合、多くとも２つのアミノ酸差異を有する重鎖ＣＤＲ２；
・配列番号５と比較した場合、多くとも２つのアミノ酸差異を有する重鎖ＣＤＲ３；
・配列番号６と比較した場合、多くとも２つのアミノ酸差異を有する軽鎖ＣＤＲ１；
・配列番号７と比較した場合、多くとも２つのアミノ酸差異を有する軽鎖ＣＤＲ２；
・配列番号８と比較した場合、多くとも２つのアミノ酸差異を有する軽鎖ＣＤＲ３；
ここで、変異抗体は、アニフロルマブ（例えばＩＦＮＡＲ）の標的に、好ましくは同じ親和性で結合する。
・配列番号３と比較した場合、多くとも２つのアミノ酸差異を有する重鎖ＣＤＲ１；
・配列番号４と比較した場合、多くとも２つのアミノ酸差異を有する重鎖ＣＤＲ２；
・配列番号５と比較した場合、多くとも２つのアミノ酸差異を有する重鎖ＣＤＲ３；
・配列番号６と比較した場合、多くとも２つのアミノ酸差異を有する軽鎖ＣＤＲ１；
・配列番号７と比較した場合、多くとも２つのアミノ酸差異を有する軽鎖ＣＤＲ２；
・配列番号８と比較した場合、多くとも２つのアミノ酸差異を有する軽鎖ＣＤＲ３；
ここで、変異抗体は、アニフロルマブ（例えばＩＦＮＡＲ）の標的に、好ましくは同じ親和性で結合する。
【0129】
好ましくは、参照（アニフロルマブ）抗体の変異体は、以下を含んでよい：
・配列番号３と比較した場合、多くとも１つのアミノ酸差異を有する重鎖ＣＤＲ１；
・配列番号４と比較した場合、多くとも１つのアミノ酸差異を有する重鎖ＣＤＲ２；
・配列番号５と比較した場合、多くとも１つのアミノ酸差異を有する重鎖ＣＤＲ３；
・配列番号６と比較した場合、多くとも１つのアミノ酸差異を有する軽鎖ＣＤＲ１；
・配列番号７と比較した場合、多くとも１つのアミノ酸差異を有する軽鎖ＣＤＲ２；
・配列番号８と比較した場合、多くとも１つのアミノ酸差異を有する軽鎖ＣＤＲ３；
ここで、変異抗体は、アニフロルマブ（例えばＩＦＮＡＲ）の標的に、好ましくは同じ親和性で結合する。
・配列番号３と比較した場合、多くとも１つのアミノ酸差異を有する重鎖ＣＤＲ１；
・配列番号４と比較した場合、多くとも１つのアミノ酸差異を有する重鎖ＣＤＲ２；
・配列番号５と比較した場合、多くとも１つのアミノ酸差異を有する重鎖ＣＤＲ３；
・配列番号６と比較した場合、多くとも１つのアミノ酸差異を有する軽鎖ＣＤＲ１；
・配列番号７と比較した場合、多くとも１つのアミノ酸差異を有する軽鎖ＣＤＲ２；
・配列番号８と比較した場合、多くとも１つのアミノ酸差異を有する軽鎖ＣＤＲ３；
ここで、変異抗体は、アニフロルマブ（例えばＩＦＮＡＲ）の標的に、好ましくは同じ親和性で結合する。
【0130】
一実施形態において、変異抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較した場合、そのＣＤＲにおいて総計多くとも５つ、４つ、又は３つのアミノ酸差異を有してよいが、ＣＤＲ１つあたりのアミノ酸差異は、多くとも２つ（好ましくは多くとも１つ）しか存在しないことを条件とする。好ましくは、変異抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較した場合、そのＣＤＲにおいて総計多くとも２つ（より好ましくは多くとも１つ）のアミノ酸差異を有するが、ＣＤＲ１つあたりのアミノ酸差異は、多くとも２つしか存在しないことを条件とする。より好ましくは、変異抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較した場合、そのＣＤＲにおいて総計多くとも２つ（より好ましくは多くとも１つ）のアミノ酸差異を有するが、ＣＤＲ１つあたりのアミノ酸差異は、多くとも１つしか存在しないことを条件とする。
【0131】
アミノ酸差異は、アミノ酸の置換、挿入、又は欠失であり得る。一実施形態において、アミノ酸差異は、本明細書中に記載される保存的アミノ酸置換である。
【0132】
一実施形態において、変異抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較した場合、そのフレームワーク領域において総計多くとも５つ、４つ、又は３つのアミノ酸差異を有してよいが、フレームワーク領域１つあたりのアミノ酸差異は、多くとも２つ（好ましくは多くとも１つ）しか存在しないことを条件とする。好ましくは、変異抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較した場合、そのフレームワーク領域において総計多くとも２つ（より好ましくは多くとも１つ）のアミノ酸差異を有するが、フレームワーク領域１つあたりのアミノ酸差異は、多くとも２つしか存在しないことを条件とする。より好ましくは、変異抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較した場合、そのフレームワーク領域において総計多くとも２つ（より好ましくは多くとも１つ）のアミノ酸差異を有するが、フレームワーク領域１つあたりのアミノ酸差異は、多くとも１つしか存在しないことを条件とする。
【0133】
ゆえに、変異抗体は、本明細書中に記載される可変重鎖及び可変軽鎖を含んでよい：
・重鎖は、本明細書中の重鎖配列と比較した場合、多くとも１４個のアミノ酸差異（各ＣＤＲ中に多くとも２つのアミノ酸差異、及び各フレームワーク領域中に多くとも２つのアミノ酸差異）を有し；且つ
・軽鎖は、本明細書中の軽鎖配列と比較した場合、多くとも１４個のアミノ酸差異（各ＣＤＲ中に多くとも２つのアミノ酸差異、及び各フレームワーク領域中に多くとも２つのアミノ酸差異）を有し；
ここで、変異抗体は、参照（アニフロルマブ）抗体（例えばＩＦＮＡＲ）と同じ標的抗原に、好ましくは同じ親和性で結合する。
・重鎖は、本明細書中の重鎖配列と比較した場合、多くとも１４個のアミノ酸差異（各ＣＤＲ中に多くとも２つのアミノ酸差異、及び各フレームワーク領域中に多くとも２つのアミノ酸差異）を有し；且つ
・軽鎖は、本明細書中の軽鎖配列と比較した場合、多くとも１４個のアミノ酸差異（各ＣＤＲ中に多くとも２つのアミノ酸差異、及び各フレームワーク領域中に多くとも２つのアミノ酸差異）を有し；
ここで、変異抗体は、参照（アニフロルマブ）抗体（例えばＩＦＮＡＲ）と同じ標的抗原に、好ましくは同じ親和性で結合する。
【0134】
変異重鎖又は軽鎖は、参照重鎖又は軽鎖の「機能的等価物」と称され得る。
【0135】
一実施形態において、変異抗体は、本明細書中に記載される可変重鎖及び可変軽鎖を含んでよい：
・重鎖は、本明細書中の重鎖配列と比較した場合、多くとも７つのアミノ酸差異（各ＣＤＲ中に多くとも１つのアミノ酸差異、及び各フレームワーク領域中に多くとも１つのアミノ酸差異）を有し；且つ
・軽鎖は、本明細書中の軽鎖配列と比較した場合、多くとも７つのアミノ酸差異（各ＣＤＲ中に多くとも１つのアミノ酸差異、及び各フレームワーク領域中に多くとも１つのアミノ酸差異）を有し；
ここで、変異抗体は、参照（アニフロルマブ）抗体（例えばＩＦＮＡＲ）と同じ標的抗原に、好ましくは同じ親和性で結合する。
・重鎖は、本明細書中の重鎖配列と比較した場合、多くとも７つのアミノ酸差異（各ＣＤＲ中に多くとも１つのアミノ酸差異、及び各フレームワーク領域中に多くとも１つのアミノ酸差異）を有し；且つ
・軽鎖は、本明細書中の軽鎖配列と比較した場合、多くとも７つのアミノ酸差異（各ＣＤＲ中に多くとも１つのアミノ酸差異、及び各フレームワーク領域中に多くとも１つのアミノ酸差異）を有し；
ここで、変異抗体は、参照（アニフロルマブ）抗体（例えばＩＦＮＡＲ）と同じ標的抗原に、好ましくは同じ親和性で結合する。
【0136】
ゆえに、一実施形態において、Ｉ型インターフェロン受容体阻害剤は、アニフロルマブ又はその機能的変異体である。
【0137】
ＳＲＩ（≧４の全身性エリテマトーデスレスポンダー指数）
対象は、以下の基準が全て満たされるならば、ＳＲＩ（４）を達成する：
・ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおける≧４ポイントのベースラインからの引下げ；
・ＢＩＬＡＧ－２００４を用いるベースラインと比較した、１つ以上のＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ項目又は２つ以上の
ＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂ項目によって定義される、新しい罹患器官系なし；
・３ポイントＰＧＡ ＶＡＳでの≧０．３０ポイントの増大によって定義される、対象の狼瘡疾患活性におけるベースラインからの悪化なし。
対象は、以下の基準が全て満たされるならば、ＳＲＩ（４）を達成する：
・ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおける≧４ポイントのベースラインからの引下げ；
・ＢＩＬＡＧ－２００４を用いるベースラインと比較した、１つ以上のＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ項目又は２つ以上の
ＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂ項目によって定義される、新しい罹患器官系なし；
・３ポイントＰＧＡ ＶＡＳでの≧０．３０ポイントの増大によって定義される、対象の狼瘡疾患活性におけるベースラインからの悪化なし。
【0138】
ＳＲＩ（Ｘ）（Ｘ＝５、６、７、又は８）が、以下の基準を満たす対象の割合によって定義される：
・ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおける≧Ｘポイントのベースラインからの引下げ；
・ＢＩＬＡＧ－２００４を用いるベースラインと比較した、１つ以上のＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ項目又は２つ以上の
ＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂ項目によって定義される、新しい罹患器官系なし；
・３ポイントＰＧＡ ＶＡＳでの≧０．３０ポイントの増大
によって定義される対象の狼瘡疾患活性において、ベースラインからの悪化なし。
・ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおける≧Ｘポイントのベースラインからの引下げ；
・ＢＩＬＡＧ－２００４を用いるベースラインと比較した、１つ以上のＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ項目又は２つ以上の
ＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂ項目によって定義される、新しい罹患器官系なし；
・３ポイントＰＧＡ ＶＡＳでの≧０．３０ポイントの増大
によって定義される対象の狼瘡疾患活性において、ベースラインからの悪化なし。
【0139】
ＢＩＬＡＧ－２００４、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群－２００４
ＢＩＬＡＧ－２００４は、臨床症状の重症度の変化を捕捉することができる９つの器官系（全身、皮膚粘膜、神経精神病学、筋骨格、心肺、消化管、眼、腎臓、及び血液学）による変換指数である。ＢＩＬＡＧ－２００４は、設計による順序尺度を有しており、グローバルスコアを有していない；むしろ、直近の過去４週を、先行する４週と比較することによって、一見して異なる器官系の全体にわたる疾患活性を記録する。ＢＩＬＡＧ－２００４は、医師の処置意図の根本方針（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）に基づいており、疾患活性をＡからＥまでの５つの異なるレベルにカテゴリ化する：
・グレードＡは、＞２０ｍｇ／日又は等価の免疫抑制薬及び／又はプレドニゾン用量を必要とする非常に活動性の疾患を表す
・グレードＢは、より低い用量の副腎皮質ステロイド、局所用ステロイド、局所用免疫抑制薬、抗マラリア薬、又はＮＳＡＩＤを必要とする中程度の疾患活性を表す
・グレードＣは、軽度の安定した疾患を示す
・グレードＤは、疾患活性がないことを暗示するが、系は以前に罹患していた
・グレードＥは、現在又は以前の疾患活性がないことを示す
ＢＩＬＡＧ－２００４は、臨床症状の重症度の変化を捕捉することができる９つの器官系（全身、皮膚粘膜、神経精神病学、筋骨格、心肺、消化管、眼、腎臓、及び血液学）による変換指数である。ＢＩＬＡＧ－２００４は、設計による順序尺度を有しており、グローバルスコアを有していない；むしろ、直近の過去４週を、先行する４週と比較することによって、一見して異なる器官系の全体にわたる疾患活性を記録する。ＢＩＬＡＧ－２００４は、医師の処置意図の根本方針（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）に基づいており、疾患活性をＡからＥまでの５つの異なるレベルにカテゴリ化する：
・グレードＡは、＞２０ｍｇ／日又は等価の免疫抑制薬及び／又はプレドニゾン用量を必要とする非常に活動性の疾患を表す
・グレードＢは、より低い用量の副腎皮質ステロイド、局所用ステロイド、局所用免疫抑制薬、抗マラリア薬、又はＮＳＡＩＤを必要とする中程度の疾患活性を表す
・グレードＣは、軽度の安定した疾患を示す
・グレードＤは、疾患活性がないことを暗示するが、系は以前に罹患していた
・グレードＥは、現在又は以前の疾患活性がないことを示す
【0140】
ＢＩＬＡＧ－２００４は、処置意図の根本方針に基づいて開発されたが、処置は、スコア化指数との関連を有していない。活動性の徴候の存在のみが、スコアリングに影響を与える。
【0141】
ＢＩＣＬＡ：ＢＩＬＡＧベースの総合狼瘡評価（ＢＩＣＬＡ）
ＢＩＣＬＡは、疾患活性指数のエキスパートコンセンサスによって元々導き出された総合指数である。ＢＩＣＬＡ応答は、（１）エントリ時の疾患活性が中程度又は重度である全体系におけるベースラインＢＩＬＡＧスコアの改善の少なくとも１つのグラデーション（例えば、全てのＡ（重度の疾患）スコアが、Ｂ（中程度）、Ｃ（軽度）、又はＤ（活動性でない）に下がること、及び全てのＢスコアが、Ｃ又はＤに下がること）；（２）新しいＢＩＬＡＧ Ａも複数の新しいＢＩＬＡＧ Ｂスコアもなし；（３）ベースラインからの総ＳＬＥＤＡＩスコアの悪化なし；（４）医師のグローバル評価における有意な悪化なし（≦１０％）；及び（５）処置失敗（非プロトコール処置の開始）なしと定義される。
ＢＩＣＬＡは、疾患活性指数のエキスパートコンセンサスによって元々導き出された総合指数である。ＢＩＣＬＡ応答は、（１）エントリ時の疾患活性が中程度又は重度である全体系におけるベースラインＢＩＬＡＧスコアの改善の少なくとも１つのグラデーション（例えば、全てのＡ（重度の疾患）スコアが、Ｂ（中程度）、Ｃ（軽度）、又はＤ（活動性でない）に下がること、及び全てのＢスコアが、Ｃ又はＤに下がること）；（２）新しいＢＩＬＡＧ Ａも複数の新しいＢＩＬＡＧ Ｂスコアもなし；（３）ベースラインからの総ＳＬＥＤＡＩスコアの悪化なし；（４）医師のグローバル評価における有意な悪化なし（≦１０％）；及び（５）処置失敗（非プロトコール処置の開始）なしと定義される。
【0142】
特に、対象は、以下の基準が満たされるならば、ＢＩＣＬＡレスポンダーである：
・１の新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ項目又は複数の新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂ項目によって定義される、全ベースラインＢＩＬＡＧ－２００４ Ａの、Ｂ／Ｃ／Ｄへの引下げ、及びベースラインＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂの、Ｃ／Ｄへの引下げ、並びに他の器官系におけるＢＩＬＡＧ－２００４悪化なし；
・ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおける＞０ポイントのベースラインからの増大として定義される、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおけるベースラインからの悪化なし；
・３ポイントＰＧＡ ＶＡＳでの≧０．３０ポイントの増大によって定義される、対象の狼瘡疾患活性におけるベースラインからの悪化なし；
・治験薬の中断も、評価前のプロトコール許可閾値を超える制限薬物の使用もなし
・１の新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ項目又は複数の新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂ項目によって定義される、全ベースラインＢＩＬＡＧ－２００４ Ａの、Ｂ／Ｃ／Ｄへの引下げ、及びベースラインＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂの、Ｃ／Ｄへの引下げ、並びに他の器官系におけるＢＩＬＡＧ－２００４悪化なし；
・ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおける＞０ポイントのベースラインからの増大として定義される、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおけるベースラインからの悪化なし；
・３ポイントＰＧＡ ＶＡＳでの≧０．３０ポイントの増大によって定義される、対象の狼瘡疾患活性におけるベースラインからの悪化なし；
・治験薬の中断も、評価前のプロトコール許可閾値を超える制限薬物の使用もなし
【0143】
特定の実施形態において、アニフロルマブを用いる処置は、対象のＢＩＣＬＡ応答率を、処置の少なくとも８週、１２週、２４週、３６週、４８週、又は５２週目までに改善する。特定の実施形態において、アニフロルマブを用いる処置は、対象のＢＩＣＬＡ応答率を、少なくとも８週目までに改善する。
【0144】
特定の実施形態において、対象は、ＢＩＣＬＡ応答の改善を示す一方、対象は、全身性エリテマトーデスレスポンダー指数（ＳＲＩ）４スコアの改善を示さない。
【0145】
特定の実施形態において、本明細書中で提供されるのは、全身性エリテマトーデスの処置を必要とする対象において全身性エリテマトーデスを処置する方法であって、対象に、アニフロルマブの治療的に有効な量を投与することを含み、処置は、プラセボを受けている患者と比較して、ＢＩＬＡＧベースの総合狼瘡評価（ＢＩＣＬＡ）応答率の改善をもたらす、方法である。ＢＩＬＡＧ応答率の改善は、統計学的に有意であり得る。ＢＩＬＡＧ応答率の改善は、多重性調整の後に、統計学的に有意であり得る。ＢＩＬＡＧ応答率の改善は、統計学的に有意であり得、統計学上の有意性は、ｐ＜０．０５又はｐ＜０．００５によって決定される。
【0146】
患者報告アウトカム（ＰＲＯ）
特定の実施形態において、アニフロルマブを用いる処置は、ＭＣＲに終わる。特定の実施形態において、アニフロルマブを用いる処置は、ＰＣＲに終わる。
特定の実施形態において、アニフロルマブを用いる処置は、ＭＣＲに終わる。特定の実施形態において、アニフロルマブを用いる処置は、ＰＣＲに終わる。
【0147】
ＳＦ－３６－ｖ２（急性）は、健康の８つのドメインを測定する多目的３６項目調査である：身体機能、身体的健康に起因する役割制限、身体の痛み、全体的健康感、活力、社会的機能、感情的な問題に起因する役割制限、及びメンタルヘルス。ＳＦ－３６－ｖ２（急性）は、これらの８つの健康ドメイン毎のスケールスコア、並びに身体的及び精神的な健康の集約尺度：フィジカルコンポーネントサマリ及びメンタルコンポーネントサマリをもたらす。
【0148】
ＦＡＣＩＴ－Ｆは、以前の７日にわたる疲労の影響を評価するための、対象が完成させる１３項目のアンケートである。応答は、０（Ｎｏｔ ａｔ Ａｌｌ）から４（Ｖｅｒｙ Ｍｕｃｈ）に及ぶ。最終スコアは、応答の合計であり、０から５２に及ぶ；スコアが高いほど、良好なＱｏＬを示す（Ｙｅｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ，１９９７）。スコアの＞３ポイントの変化は、臨床的に意味があると考えられる。
【0149】
ＰｔＧＡは、疾病状態及び健康状態が現時点で患者に影響を及ぼし得る全てを考慮する単一項目の質問である。患者は、この質問に答えるとき、以前の週を考えるべきである。応答は、１００ｍｍ ＶＡＳについて、非常に良いから非常に悪いに及ぶ。医師及び対象は、互いに独立して、ＰＧＡ及びＰｔＧＡをそれぞれ完了しなければならない。
【0150】
主要奏功（ＭＣＲ）は、２４週目にＢＩＣＬＡスコアがＣ又はそれよりも良く、２４～５２週の間、新しいＡスコアも新しいＢスコアもなしで維持されるものを含む。部分奏功（ＰＣＲ）は、２４週目に１ ＢＩＣＬＡスコアの最大値を含み、これは５２週目まで、新しいＡドメインスコアも＞１の新しいＢドメインスコアもなしで維持される。
【0151】
疾患活性の医師のグローバル評価（ＰＧＡ）は、医師が、視覚アナログスケール（ＶＡＳ）によって対象の乾癬性関節炎（ＰｓＡ）のステータスを評価する評価を指す。対象は、現在の関節炎がどんな状態であるかに従って評価される。ＶＡＳは、「非常に良い」から「非常に悪い」の口頭の記述子を主体としている。
【0152】
当該方法は、対象において、アニフロルマブの投与の前後にＰＲＯを測定することを含んでよい。ＰＲＯは、対象の慢性疾病治療－疲労の機能評価（ＦＡＣＩＴ－Ｆ）、Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ ３６健康調査バージョン２（ＳＦ－３６－ｖ２）、メンタルコンポーネントサマリ（ＭＣＳ）、及び／又はＳＦ－３６、フィジカルコンポーネントサマリ（ＰＣＳ）スコアを含んでよい。
【実施例】
【0153】
以下の実施例は、本開示の具体的な実施形態及びその種々の使用を例証するものである。これらは、説明する目的でのみ記載されており、決して本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【0154】
実施例１：活動性全身性エリテマトーデスにおけるＩ型インターフェロン阻害
標準治療（ＳＯＣ）処置にも拘わらず中程度から重度のＳＬＥの成体のＴＵＬＩＰ－１（ＮＣＴ０２４４６９１２）第３相二重盲検無作為化対照研究において、患者は、４８週間、４週毎に静脈内に（２：１：２）プラセボ又はアニフロルマブ（１５０又は３００ｍｇ）を受けた。プレドニゾン／等価物をベースラインにて≧１０ｍｇ／日受ける患者について、経口副腎皮質ステロイド（ＯＣＳ）を漸減させる義務的な試みを除いて、安定したＳＯＣを続けた。プライマリエンドポイントは、５２週目のアニフロルマブ３００ｍｇとプラセボとについてのＳＬＥレスポンダー指数（ＳＲＩ［４］）応答率間の差異であった。また、安全性を評価した。
標準治療（ＳＯＣ）処置にも拘わらず中程度から重度のＳＬＥの成体のＴＵＬＩＰ－１（ＮＣＴ０２４４６９１２）第３相二重盲検無作為化対照研究において、患者は、４８週間、４週毎に静脈内に（２：１：２）プラセボ又はアニフロルマブ（１５０又は３００ｍｇ）を受けた。プレドニゾン／等価物をベースラインにて≧１０ｍｇ／日受ける患者について、経口副腎皮質ステロイド（ＯＣＳ）を漸減させる義務的な試みを除いて、安定したＳＯＣを続けた。プライマリエンドポイントは、５２週目のアニフロルマブ３００ｍｇとプラセボとについてのＳＬＥレスポンダー指数（ＳＲＩ［４］）応答率間の差異であった。また、安全性を評価した。
【0155】
患者は１８～７０歳であり、ＳＬＥについてのＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ分類基準を満たした（Ｈｏｃｈｂｅｒｇ ＭＣ． Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ １９９７；４０（９）：１７２５；Ｔａｎ ＥＭ，ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ １９８２；２５（１１）：１２７１－７）。要件は、≧６のＳＬＥ疾患活性指数２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）（Ｇｌａｄｍａｎ ＤＤ，ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２００２；２９（２）：２８８－９１）（発熱、狼瘡頭痛、又は器質性精神症候群に由来するポイントを除く）、≧４の臨床ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ（ラボ結果からのポイントを除く）；≧１Ａ項目及び／又は≧２Ｂ項目のＢｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群（ＢＩＬＡＧ）－２００４（Ｉｓｅｎｂｅｒｇ ＤＡ，ｅｔ ａｌ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ （Ｏｘｆｏｒｄ） ２００５；４４（７）：９０２－６）器官ドメインスコア（Ｙｅｅ ＣＳ，Ｃｒｅｓｓｗｅｌｌ Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ）２０１０；４９（９）：１６６５－９）；及び≧１（０～３のスケール）の疾患活性スコアの医師のグローバル評価（ＰＧＡ）（Ｐｅｔｒｉ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００５；３５３（２４）：２５５０－８）を含んだ。患者は、抗核抗体又は抗二本鎖ＤＮＡ（抗ｄｓＤＮＡ）又は抗Ｓｍｉｔｈ抗体について血清反応陽性であり、以下の少なくとも１つによる安定した処置を受けていた：プレドニゾン又は等価物、抗マラリア薬、アザチオプリン、ミゾリビン、ミコフェノール酸モフェチル／ミコフェノール酸、又はメトトレキサート。
【0156】
治験薬が臨床的利益を達成することができるような十分な時間、調査者らは、ＳＬＥ疾患活性／非ＳＬＥ活性の増大について、０週（１日目）から１２週目まで、副腎皮質ステロイドの１回のバースト及び漸減を投与した。０週（１日目）から１２週目まで、複数回のステロイドバースト及び漸減を受けた、又は先の基準のいずれかに違反した患者は、本研究において続けることができたが、疾患活性の以降の評価について、ＳＬＥ活性の増大又は非ＳＬＥの原因のためにＯＣＳバーストが投与されたか否かを問わず、非レスポンダーと考えた。１２週から４０週目まで、ＳＬＥ活性の増大のための副腎皮質ステロイド用量の増大は許可しなかった。０週（１日目）用量を超えるステロイド用量を受けた患者は、本研究において続けることができたが、疾患活性の以降の評価について、非レスポンダーと考えた。ＯＣＳの増大は、４０週目の後に許可しなかった（有害事象（ＡＥ）の管理、又は副腎不全についての予防処置を除く）。４０週目の後にＯＣＳの増大を受けた患者は、疾患活性の以降の評価について、非レスポンダーと考えた。
【0157】
８週目に始めて４０週目まで続けて、≦７．５ｍｇ／日のＯＣＳ用量まで漸減するステロイドを、以下の基準の少なくとも１つが満たされない限り、ベースラインにて≧１０．０ｍｇ／日のＯＣＳ用量で全患者において試みることを要した：
主要な器官系（腎臓、中枢神経系、心肺、脈管炎、発熱、血小板減少症、溶血性貧血、又は消化管活性）におけるベースラインと比較して悪化したＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ活性
全身性エリテマトーデス疾患活性指数２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）に基づく新たな罹患器官系（血清学的異常（二本鎖ＤＮＡ［ｄｓＤＮＡ］抗体、低補体血症）を除く）
≧１０の皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数活性スコアによって反映される中程度から重度の皮膚疾患
≧８の圧痛関節及び／又は関節腫脹の能動関節数によって反映される中程度から重度の関節炎疾患
主要な器官系（腎臓、中枢神経系、心肺、脈管炎、発熱、血小板減少症、溶血性貧血、又は消化管活性）におけるベースラインと比較して悪化したＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ活性
全身性エリテマトーデス疾患活性指数２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）に基づく新たな罹患器官系（血清学的異常（二本鎖ＤＮＡ［ｄｓＤＮＡ］抗体、低補体血症）を除く）
≧１０の皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数活性スコアによって反映される中程度から重度の皮膚疾患
≧８の圧痛関節及び／又は関節腫脹の能動関節数によって反映される中程度から重度の関節炎疾患
【0158】
スクリーニング時のＩ型ＩＦＮＧＳ分類を、全血由来の分析的に証明された４－遺伝子（ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＲＳＡＤ２）定量ポリメラーゼ連鎖反応ベースの試験により、中央ラボによって決定した（Ｆｕｒｉｅ Ｒ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２０１７；６９（２）：３７６－８６；Ｙａｏ Ｙ，ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ ２０１０；１２ Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ６）。第２相薬物動態学的／薬力学的モデリング及び損益プロファイルに基づいて、アニフロルマブ３００ｍｇが、選択した治療投薬量であった；用量応答を解明するために、１５０ｍｇ投薬量を含めた。点滴を４８週目まで４週毎に投与し、最終評価は５２週目であった。
【0159】
プライマリ有効性評価は、アニフロルマブ３００ｍｇ又はプラセボを受けて、５２週目にＳＬＥレスポンダー指数（ＳＲＩ）（４）３０応答を達成した患者のパーセンテージの差であった。ＳＲＩ（４）応答は、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋの≧４ポイント引下げ、＜１の新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ器官ドメインスコア又は＜２の新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂ器官ドメインスコア、＜０のベースラインからのＰＧＡの３ポイント増大と定義されるランドマーク評価であり、プロトコール許可閾値を超える制限薬物の使用もなく、治験薬の中断もない。
【0160】
主要セカンダリエンドポイントを、多重性について調整した。主要セカンダリエンドポイントは、ＩＦＮＧＳ試験－高サブグループにおいて５２週ＳＲＩ（４）応答があった患者のパーセンテージ；ベースライン投薬量が≧１０ｍｇ／日の患者の中での、４０から５２週目までの≦７．５ｍｇ／日への持続ＯＣＳ投薬量引下げ；１２週目の皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数（ＣＬＡＳＩ）３１活性の、ベースラインＣＬＡＳＩが≧１０の患者における≧５０％引下げ；及び２４週ＳＲＩ（４）応答；並びに５２週目までを年率換算したフレア率（以前の来院に対する、≧１の新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ器官ドメインスコア又は２≧の新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂ器官ドメインスコア）を含んだ３２。
【0161】
多重性について調整しない事前指定したセカンダリエンドポイントは、以下を含んだ：５２週目のＢＩＬＡＧベースの総合狼瘡評価（ＢＩＣＬＡ） 応答、５２週ＳＲＩ（５～９）のより高い閾値、ベースラインから５２週目までの医師のグローバル評価（ＰＧＡ）の変化、ベースラインから５２週目までのＳＬＥＤＡＩ－２Ｋの変化、ＢＩＬＡＧグローバルスコアの変化、ベースラインから５２週目までのＣＬＡＳＩ活性スコアの≧５０％引下げ、及び能動関節数の引下げ（ベースラインから５２週目までの関節数の≧５０％引下げ及び変化）。また、アニフロルマブ１５０ｍｇ群における５２週目ＳＲＩ（４）応答を評価した。
【0162】
安全性評価は、有害事象、ラボ評価、及びバイタルサインを含んだ。２１－遺伝子アッセイは、Ｉ型ＩＦＮＧＳの薬力学的中和を評価した。抗ｄｓＤＮＡ、Ｃ３、Ｃ４、ＣＨ５０、及び抗薬剤抗体（ＡＤＡ）を測定した。
【0163】
有効性分析は、無作為に割り振られて、研究処置の≧１用量を受けた患者を含んだ；患者は、無作為に割り振られた処置（修正した処置意図）に従って分析した。計画した有効性分析は、アニフロルマブ３００ｍｇをプラセボと比較した。プライマリエンドポイントは、階層化コクラン－マンテル－ヘンツェル（ＣＭＨ）検定を用いて、アニフロルマブ３００ｍｇ及びプラセボ５２週ＳＲＩ（４）応答を、無作為化時に用いた同じ階層化因子と比較した。階層化因子について調整するために、ＣＭＨ方法は、割合の階層別差異の階層全体にわたる加重平均を用いており、ここで、階層は、３つの因子の８つの考えられる組合せに基づいて定義される。主要セカンダリエンドポイントを、ネガティブ二項回帰モデルを用いて分析したフレア率以外、同様に分析した。重みを予め定めた加重Ｈｏｌｍ手順を用いて、プライマリエンドポイント及び主要セカンダリエンドポイントの全体にわたってファミリーワイズＩ型エラー率を０．０５に調節した。この手順は、予め定義した重みに従って、０．０５のアルファを分割し、そして最初の帰無仮説拒絶の後に、対応するアルファを、当該重みに比例して再利用する。
【0164】
ＳＲＩ（４）応答率を、以前に記載されるＣＭＨ分析戦略を用いて、アニフロルマブ１５０ｍｇ対プラセボについて比較した。連続変数であるアウトカムを、反復測定を用いて、そしてベースライン値、処置群、来院、来院による処置相互作用（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｂｙ ｖｉｓｉｔ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）、及び階層化因子について調整して、モデル化した。
【0165】
制限薬物を指定している規則を予め定義して、有効性エンドポイントに組み込んだ。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）使用に基づいてレスポンダーを分類するのに用いた最初の規則は、たとえＮＳＡＩＤ使用が、一年間の治験において一時的であったか、早期であったとしても、プロトコールの意図、及び、全てのバイナリ応答エンドポイントについての非レスポンダーとして、新しいＮＳＡＩＤを用いた、又はＮＳＡＩＤ投薬量の増大があった、不適切に分類された患者と、首尾一貫しなかった。当該規則は、研究実施に少しの影響も与えなかった（すなわち、医学的決定、患者の処置、又はデータ収集に影響を与えなかった；データの分析にのみ影響を与えた）。盲検解除後に、一群のＳＬＥエキスパート及びスポンサーは、全ての制限薬物規則の臨床的な適応性を評価して、修正した。主要な分析を、補正した制限薬物規則を用いて繰り返した（事後）。これを、元々の分析と並べて示す。５２週目まで持続する第１のＢＩＣＬＡ応答までの時間を探究する追加的な事後分析を、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて実行した。
【0166】
元々の制限薬物規則は、新しい開始を示し、又は、１日後の抗マラリア薬及び／若しくは免疫抑制剤の用量の増大は、以降の全ての有効性評価について、非応答（ＮＲ）分類に至った。副腎皮質ステロイドについて、以下の基準を用いた：
【0167】
プロトコール定義最大量を上回る投薬量は、何時でも、常に、以降の全ての有効性評価について、受取り後ＮＲとの分類に至った。
【0168】
処置の最初の１２週の間に複数回のステロイドバーストを受け、又はバースト及び漸減を定義する基準のいずれかに違反した患者を、バースト（ＳＬＥ又は非ＳＬＥ活性）の理由に関係なく、以降の有効性評価について、ＮＲと分類した。
【0169】
１２週から４０週目まで、１回のステロイドバーストを、非ＳＬＥ病徴を処置するのにのみ許可した。この基準に違反する患者は、以降の有効性評価について、ＮＲと分類した。
【0170】
４０週目の後の投薬量の増大は、以降の有効性評価について、ＮＲとの分類に至った。
【0171】
患者は、ＮＳＡＩＤについての以降の全ての有効性について、ＮＲと分類した。
【0172】
事後分析に用いた修正薬物規則の全体的な意図は、薬物規則を、治験の初期における臨床的に適切な使用とアラインすることであり、より厳密な解釈が、プライマリエンドポイントにより近づいた。この修正は、臨床的に適切な薬物使用が、治験の初期に、５２週目に非レスポンダー（ＮＲ）との分類に至るのを妨げることとなる一方、患者が５２週目に有効性評価を混乱させ得る薬物をとったならば、５２週目にＮＲと分類されることとなることを確実にした。抗マラリア薬及び／又は免疫抑制剤について、投薬量の増大（又は新しい開始）は、何時でも、治験期間の間、ＮＲインピュテーションに至った。経口副腎皮質ステロイドについて、以下の基準を用いた：
【0173】
プロトコール定義最大投薬量を超える投薬量は、何時でも、常に、受取り後ＮＲとの分類に至った
【0174】
１回のステロイドバースト及び漸減を、１２週目の前に許可した；これを超えると、以降の１２週の間にＮＲとの分類に至った
【0175】
一般に、ベースラインを超える投薬量は、１２週から４０週目まで許可しなかった；ベースライン投薬量を超えると、治験の残りについて、ＮＲとの分類に至った
【0176】
４０週目の後に、４０週投薬量よりも大きな投薬量、又は中等度から高度に強力な局所用副腎皮質ステロイドの使用が、ＮＲとの分類に至った
【0177】
ＮＳＡＩＤについて、５２週目の新しいＮＳＡＩＤの１４日以内の開始、及び５２週目評価の前の日の報告された使用が、５２週目の来院にて、ＮＲとの分類に至った。５０週目よりも前のＮＳＡＩＤ使用は、ＮＲとの分類に至らなかった。
【0178】
４５７人の患者を無作為に割り振った（アニフロルマブ３００ｍｇ、ｎ＝１８０；１５０ｍｇ、ｎ＝９３；プラセボ、ｎ＝１８４）。５２週目でのＳＲＩ（４）到達は、アニフロルマブ３００ｍｇ（３６．２％、６５／１８０）及びプラセボ（４０．４％、７４／１８４；Ｐ＝０．４１）について、類似していた（図１Ａ；表１）。同様に、高ＩＦＮＧＳ患者における２４週目のＳＲＩ（４）、及びＳＲＩ（４）について、アニフロルマブ群及びプラセボ群は異ならなかった。ベースラインＯＣＳが≧１０ｍｇ／日の患者において、≦７．５ｍｇ／日への持続投薬量引下げが、アニフロルマブ３００ｍｇについて４１．０％（４２／１０３）、そしてプラセボについて３２．１％（３３／１０２）達成された（差異８．９［９５％ ＣＩ：－４．１、２１．９］）。ＣＬＡＳＩ活性がベースラインにて≧１０の患者において、１２週目のＣＬＡＳＩの≧５０％引下げが、アニフロルマブ３００ｍｇ患者の４１．９％（２４／５８）で、そしてプラセボ患者の２４．９％（１４／５４）で達成された（差異１７．０［９５％ ＣＩ：－０．３、３４．３］）。年率換算したフレア率は、アニフロルマブについて０．６０、そしてプラセボについて０．７２であった（率の比０．８３［９５％ ＣＩ：０．６０、１．１４］）。Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群ベースの総合狼瘡評価（ＢＩＣＬＡ）応答が、アニフロルマブ３００ｍｇを受けた患者の３７．１％（６７／１８０）対プラセボについて２７．０％（４９／１８４）で達成された（差異１０．１［９５％信頼区間（ＣＩ）：０．６、１９．７］）
【0179】
【表3】
【0180】
【表4】
【0181】
【表5】
【0182】
ＩＦＮＧＳ試験高亜集団（３７５／４５７、研究集団の８２．１％）において、５２週目のＳＲＩ（４）応答は、アニフロルマブ３００ｍｇ（３５．９％、５３／１４８）及びプラセボを受けた患者について、類似していた（３９．３％、５９／１５１；差異－３．４［９５％ ＣＩ：－１４．４、７．６］）。
【0183】
無作為化時にプレドニゾン又は等価物≧１０ｍｇ／日を受けた患者の、プラセボ群（３２．１％、３３／１０２）よりも数値的に大きなパーセンテージのアニフロルマブ３００ｍｇ群（４１．０％、４２／１０３）が、４０から５２週目まで持続される目標（≦７．５ｍｇ／日）へのＯＣＳ投薬量引下げを達成した（差異８．９［９５％ ＣＩ：－４．１、２１．９］）（図３Ａ及び図３Ｂ）。ＣＬＡＳＩ活性スコアがベースラインにて≧１０の患者の、１２週目の≧５０％引下げが、アニフロルマブ３００ｍｇ群において４１．９％（２４／５８）対プラセボ群において２４．９％（１４／５４）で達成された（差異１７．０［９５％ ＣＩ：－０．３、３４．３］）（図１Ｃ、表１）。２４週目のＳＲＩ（４）結果は、５２週目の結果に類似していた。ＢＩＬＡＧベースの年率換算したフレア率は、アニフロルマブについて、プラセボよりも数値的に低かった（それぞれ０．６０対０．７２；率の比０．８３［９５％ ＣＩ：０．６０、１．１４］）。
【0184】
疾患改善の補助セカンダリ尺度を、表１のより低い部分に示す。ＢＩＣＬＡ応答（厳しい総合グローバル疾患尺度）が、５２週目にて、アニフロルマブ３００ｍｇ群（３７．１％、６７／１８０）において、プラセボ群（２７．０％、４９／１８４；差異１０．１［９５％ ＣＩ：０．６、１９．７］；図１Ｅ、表１）よりも数値的に多くの患者によって達成された。ＳＲＩ（４）応答は、処置群の全体にわたって類似するようであったが、より高いＳＲＩの閾値は、アニフロルマブを僅かに支持した（表１）。ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ及びＢＩＬＡＧグローバルスコアは双方とも、ベースラインから５２週目まで、アニフロルマブ群において、プラセボ群よりも大きな数字で表される変化があった（表１）。同様に、アニフロルマブ群において、プラセボ群におけるよりも、ＰＧＡスコアの数値的により大きな改善が起こった（ベースラインからのＬＳ平均変化はそれぞれ－１．１１［ＳＥ＝０．０５３］及び－０．８９［ＳＥ＝０．０５２］、差異－０．２２［９５％ ＣＩ：－０．３６、－０．０８］）。また、アニフロルマブを支持する、数字で表される差異が、ＣＬＡＳＩの補助尺度（ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇ ｍｅａｓｕｒｅｓ）及び他の２つの関節数尺度について観察された（表１）。
【0185】
アニフロルマブ１５０ｍｇ群において、５２週ＳＲＩ（４）応答は、プラセボに類似していた（それぞれ３７．６％［３５／９３］及び４０．４％［７４／１８４］；差異－２．６［９５％ ＣＩ：－１４．７、９．６］）。アニフロルマブ１５０ｍｇ群についての付加的な有効性アウトカムを表２に表す。
【0186】
【表6】
【0187】
【表7】
【0188】
事前指定したＳＲＩ（４）分析において、元々の制限薬物規則は、新しい、又は増大したＮＳＡＩＤ使用のため、研究集団のおおよそ８％を非レスポンダーと分類した。事後補正制限薬物規則を用いると、これに基づいて非レスポンダーと分類した患者の数が減少した（表１、右側のパネル）。プライマリエンドポイント、ＳＲＩ（４）の達成は、当該規則の下で数値的により高かったが、アニフロルマブとプラセボ間の応答率の差異は、類似したままであった（アニフロルマブ３００ｍｇ ４６．９％；プラセボ４３．０％；差異３．９［９５％ ＣＩ：－６．３、１４．１］；図１Ｂ、表１）。ＩＦＮＧＳ高サブグループにおける２４週目のＳＲＩ（４）応答及び５２週目のＳＲＩ（４）について、類似したパターンが生じた。
【0189】
無作為化時に≧１０ｍｇ／日のプレドニゾン又は等価物を受けた患者において、≦７．５ｍｇ／日への持続ＯＣＳＳ引下げを達成したのは、アニフロルマブで処置した患者（４８．８％、５０／１０３）の方が、プラセボで処置した患者（３２．１％、３３／１０２；差異１６．７［９５％ ＣＩ：３．５、２９．８］；表１；図３）よりも多かった。患者の予め定義したサブセットにおけるＣＬＡＳＩ応答は、アニフロルマブ（４３．６％、２５／５８）で処置した人々において、プラセボを受けた人々よりも頻繁であった（２４．９％、１４／５４；差異１８．７［９５％ ＣＩ：１．４、３６．０］；図１Ｄ、表１）。
【0190】
ＳＲＩ（４）応答は、処置群の全体にわたって類似していたが、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ応答のより高い閾値を組み込む修飾ＳＲＩを用いて、アニフロルマブとプラセボ間でより大きな差異が観察された（表１）。例えば、ＳＲＩ（７）応答が、アニフロルマブ処置患者の２９．０％対プラセボを受けた患者の１７．６％で達成された（差異１１．５［９５％ ＣＩ：２．４、２０．６］）。ＢＩＣＬＡ応答を達成したのは、アニフロルマブ（４６．１％）で処置した患者の方が、プラセボで処置した患者（２９．６％；差異１６．４［９５％ ＣＩ：６．７、２６．２］；図１Ｆ、表１）よりも数値的に多かった。持続ＢＩＣＬＡ応答の到達までの時間の差異は、アニフロルマブを受けた患者の、５２週目まで持続する応答を達成する見込みが、プラセボを受けた患者よりも９３％高い（ハザード比１．９３；９５％ ＣＩ：１．３８、２．７３；図２Ａ）ことを示唆している。また、皮膚及び関節の応答についての補助エンドポイントは、アニフロルマブ群において、数値的により大きな改善があった（表１）。例えば、患者の予め定義されたサブセットの≧５０％関節数改善は、アニフロルマブ（５３．０％、３７／７０）で、プラセボ（３２．３％、２２／６８；差異２０．７［９５％ ＣＩ：４．７、３６．７］）よりも一般的であった。
【0191】
アニフロルマブ３００ｍｇを受けた、ベースラインでのＩ型ＩＦＮ薬力学的サインが高い（倍率変化＞２）患者において、ＩＦＮＧＳの中和が、処置の初期に見られて（１２週目のベースラインサインの中央パーセンテージ、１２．６％［中央絶対偏差＝６．５］、すなわち、ＩＦＮＧＳの８７．４％抑制）、５２週目まで維持された（図２Ｂ）。ＩＦＮＧＳ中和はプラセボで観察されず、そして最小抑制が、アニフロルマブ１５０ｍｇで観察された。抗ｄｓＤＮＡ及びＣ３レベルは、アニフロルマブ３００ｍｇ処置により、正常に向かった（表３；図４Ａ～図４Ｂ）。ベースラインにてＡＤＡネガティブであり、且つベースライン後に（ｐｏｓｔ ｂａｓｅｌｉｎｅ）何時でもＡＤＡポジティブであった患者のパーセンテージは、処置群の全体にわたって小さく、且つ類似していた（アニフロルマブ３００ｍｇ、５／１６４患者［３．０％］；プラセボ、７／１７１患者［４．１％］）。持続的にＡＤＡポジティブ（ベースラインにてＡＤＡネガティブ、且つ最初のポジティブ試験から最後のポジティブ試験までの≧１６週による≧２評価にてＡＤＡポジティブと定義した）であった患者の数は、アニフロルマブ３００ｍｇ群において３／１６４（１．８％）、そしてプラセボ群において４／１７１（２．３％）であった。
【0192】
アニフロルマブ３００ｍｇ及び１５０ｍｇ群（それぞれ１６１／１８０、８９．４％、及び７９／９３、８４．９％）における方が、プラセボ群（１４４／１８４、７８．３％）におけるよりも大きな患者パーセンテージで、少なくとも１つの有害事象があった。重篤な有害事象の頻度は、処置群の全体にわたって類似しており、優勢である事象はなかった。
【0193】
【表8】
【0194】
【表9】
【0195】
アニフロルマブ第２相ＭＵＳＥ治験におけるその広い用途及びポジティブなアウトカムが理由で、ＳＲＩ（４）を、ＴＵＬＩＰ－１プライマリエンドポイントとして選択した。ＴＵＬＩＰ－１において、ＳＲＩ（４）応答速度は、プラセボ群とアニフロルマブ群との間で異ならなかった；しかしながら、別の複合エンドポイント、ＢＩＣＬＡを含む他のエンドポイントの結果は、アニフロルマブの臨床的利益を示唆している。ＳＲＩ（４）及びＢＩＣＬＡは同じ構成要素を含むが、これらの複合エンドポイントは、それぞれが、異なる状況において最適であり得る３３。ＳＲＩ（４）は、項目のスコアが変わる前の徴候の完全解消を必要とするＳＬＥＤＡＩ－２Ｋに基づく。したがって、ＳＲＩ（４）は、たとえそのような改善が臨床的に意味があるとしても、器官ドメイン内の部分的解消を捕捉することができない３４。対照的に、ＢＩＣＬＡは、器官ドメイン内の段階的変化を登録するＢＩＬＡＧ－２００４の改善に基づいているので、改善の検出により高感度である。例えば、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ皮膚粘膜ドメインにおける発疹は、２ポイントの重みを有する。これにより、たとえ患者が発疹の完全解消を経験するとしても、単独で、この徴候に基づいて、ＳＲＩ（４）応答を達成することは不可能となる；対照的に、ＢＩＣＬＡは、ＣＬＡＳＩがそうするように、発疹の部分的解消又は完全解消を応答として捕捉する。ＢＩＣＬＡとＳＲＩ間の別の差異は、ＢＩＣＬＡが臨床的改善のみを反映するが、ＳＲＩ（４）応答が、単独で、血清学的改善により達成され得るということである。血清学に及ぼす影響は、より直接的に抗体産生細胞を標的化する治療により観察される可能性が高い。
【0196】
アニフロルマブ処置中のＯＣＳ使用を引き下げる潜在性は、ＴＵＬＩＰ－１の特に重要なアウトカムである。ＯＣＳは一般的に、より長い期間及びより高い投薬量により増大する使用と関連する広範な重篤有害作用にも拘わらず、ＳＬＥ管理に用いられている３５。現在の研究において、ベースラインでの高い投薬量ＯＣＳ（≧１０ｍｇ／日のプレドニゾン又は等価物）をとっていたアニフロルマブ処置患者の４８．８％は、プラセボ（補正した制限薬物規則を用いる）を受けた患者の３２．１％と比較して、≦７．５ｍｇ／日の目標までの持続投薬量引下げを達成することができた。皮膚疾患及び関節疾患が、ＴＵＬＩＰ－１集団におけるベースラインにて反映されるように、最も一般的なＳＬＥ徴候の１つであり、そしてデータは、アニフロルマブによる処置が、これらの徴候の双方を改善し得ることを示唆している。ベースライン皮膚疾患活性がより大きい（ＣＬＡＳＩ≧１０）患者のうち、アニフロルマブ処置患者は、ＣＬＡＳＩ活性スコアの≧５０％引下げを、プラセボ処置患者よりも多く達成した（補正した薬物規則を用いて、それぞれ４４％対２５％）。同様に、ベースライン関節疾患活性がより大きい（≧８関節腫脹及び≧８圧痛関節）患者の中で、アニフロルマブ処置患者は、関節腫脹数及び圧痛関節数の≧５０％低下を、プラセボ処置患者よりも多く達成した（補正した薬物規則を用いて、それぞれ５３％対３３％）。
【0197】
治験は、そのプライマリエンドポイント、ＳＲＩ（４）を達成しなかったが、アニフロルマブ３００ｍｇは、ＢＩＣＬＡ、皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数（ＣＬＡＳＩ）、関節数、並びに副腎皮質ステロイド漸減が挙げられる複数の他のグローバルエンドポイント及び器官特異的エンドポイントに到達する際に、プラセボと比較して、数字で表される改善をもたらした。
【0198】
実施例２：活動性全身性エリテマトーデスにおけるアニフロルマブの有効性及び安全性
ＴＵＬＩＰ－２第３相無作為化二重盲検プラセボ対照治験は、標準治療（ＳＯＣ）処置にも拘わらず中程度から重度のＳＬＥを患っている患者において、４８週間の４週毎の静脈アニフロルマブ３００ｍｇ対プラセボ（１：１）の有効性及び安全性を評価した。５２週ＩＣＬＡ応答がプライマリエンドポイントであった。ＳＯＣは、経口副腎皮質ステロイド（ＯＣＳ）を、エントリ時にプレドニゾン等価物を≧１０ｍｇ／日受けた患者について≦７．５ｍｇ／日にまで漸減させる義務的な試みを除いて、安定していた。
ＴＵＬＩＰ－２第３相無作為化二重盲検プラセボ対照治験は、標準治療（ＳＯＣ）処置にも拘わらず中程度から重度のＳＬＥを患っている患者において、４８週間の４週毎の静脈アニフロルマブ３００ｍｇ対プラセボ（１：１）の有効性及び安全性を評価した。５２週ＩＣＬＡ応答がプライマリエンドポイントであった。ＳＯＣは、経口副腎皮質ステロイド（ＯＣＳ）を、エントリ時にプレドニゾン等価物を≧１０ｍｇ／日受けた患者について≦７．５ｍｇ／日にまで漸減させる義務的な試みを除いて、安定していた。
【0199】
患者は、１８～７０歳であり、ＳＬＥについてのＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ分類基準を満たした３６。患者は、ＳＬＥＤＡＩ ２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ３７スコア≧６（発熱、狼瘡頭痛、又は器質性精神症候群に起因するポイントを除外する）及び臨床ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア≧４（ラボ結果由来のポイントを除く）によって測定して、ＳＬＥが中程度から重度であった。また、患者は、≧１器官における疾患活性が重度であり、又は≧２器官における活性が中程度であり（ＢＩＬＡＧ－２００４によって測定した３８）、器官ドメインスコアが≧１Ａ項目又は≧２Ｂ項目であり３９、そして０（なし）から３（重度の疾患）の視覚によるアナログスケールでの疾患活性の医師のグローバル評価（ＰＧＡ）が≧１であった。スクリーニング時に、患者は、抗核抗体、抗二本鎖ＤＮＡ（抗ｄｓＤＮＡ）抗体、又は抗Ｓｍｉｔｈ抗体について血清反応陽性であった。そして、ＳＬＥについての、以下の少なくとも１つによる安定した標準治療（ＳＯＣ）処置を受けていた：プレドニゾン又は等価物、抗マラリア薬、アザチオプリン、ミゾリビン、ミコフェノール酸モフェチル／ミコフェノール酸、又はメトトレキサート。スクリーニング時のＩ型インターフェロン遺伝子サイン（ＩＦＮＧＳ）分類を、全血由来の分析的に証明された４－遺伝子（ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＲＳＡＤ２）定量ポリメラーゼ連鎖反応ベースの試験により、中央ラボによって決定した４０。活動性の重度の狼瘡腎炎又は神経精神病学的ＳＬＥの患者は、除外した。
【0200】
治験薬が臨床的利益を達成することができるような十分な時間、調査者らは、ＳＬＥ疾患活性／非ＳＬＥ活性の増大について、０週（１日目）から１２週目まで、副腎皮質ステロイドの１回のバースト及び漸減を投与した。０週（１日目）から１２週目まで、複数回のステロイドバースト及び漸減を受けた、又は先の基準のいずれかに違反した患者は、本研究において続けることができたが、疾患活性の以降の評価について、ＳＬＥ活性の増大又は非ＳＬＥの原因のためにＯＣＳバーストが投与されたか否かを問わず、非レスポンダーと考えた。１２週から４０週目まで、ＳＬＥ活性の増大のための副腎皮質ステロイド用量の増大は許可しなかった。０週（１日目）用量を超えるステロイド用量を受けた患者は、本研究において続けることができたが、疾患活性の以降の評価について、非レスポンダーと考えた。ＯＣＳの増大は、４０週目の後に許可しなかった（ＡＥの管理、又は副腎不全についての予防処置を除く）。４０週目の後にＯＣＳの増大を受けた患者は、疾患活性の以降の評価について、非レスポンダーと考えた。
【0201】
８週目に始めて４０週目まで続けて、≦７．５ｍｇ／日のＯＣＳ用量まで漸減したステロイドを、以下の基準の少なくとも１つが満たされない限り、ベースラインにて≧１０．０ｍｇ／日のＯＣＳ用量で、全患者において試みることを要した：
・主要な器官系（腎臓、中枢神経系、心肺、脈管炎、発熱、血小板減少症、溶血性貧血、又は消化管活性）におけるベースラインと比較して悪化したＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ活性
・全身性エリテマトーデス疾患活性指数２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）に基づく新たな罹患器官系（血清学的異常（二本鎖ＤＮＡ［ｄｓＤＮＡ］抗体、低補体血症）を除く）
・≧１０の皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数活性スコアによって反映される中程度から重度の皮膚疾患
・≧８の圧痛関節及び／又は関節腫脹の能動関節数によって反映される中程度から重度の関節炎疾患
・主要な器官系（腎臓、中枢神経系、心肺、脈管炎、発熱、血小板減少症、溶血性貧血、又は消化管活性）におけるベースラインと比較して悪化したＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ活性
・全身性エリテマトーデス疾患活性指数２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）に基づく新たな罹患器官系（血清学的異常（二本鎖ＤＮＡ［ｄｓＤＮＡ］抗体、低補体血症）を除く）
・≧１０の皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数活性スコアによって反映される中程度から重度の皮膚疾患
・≧８の圧痛関節及び／又は関節腫脹の能動関節数によって反映される中程度から重度の関節炎疾患
【0202】
プライマリ有効性評価は、アニフロルマブ３００ｍｇ又はプラセボ群における、５２週目にＢＩＣＬＡ応答を達成した患者のパーセンテージ間の差異であった。ＢＩＣＬＡ応答は、（ｉ）全ての重度又は中等度のベースライン疾患活性（ＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ又はＢ）の、より低いレベル（それぞれＢ／Ｃ／Ｄ又はＣ／Ｄ）への引下げ、及び他の器官系における悪化（≧１の新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ又は≧２の新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂ項目と定義した）なし；（ｉｉ）ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋによって測定される疾患活性の悪化なし（ベースラインからの増大なし）の確認；（ｉｉｉ）ベースラインからのＰＧＡの＜０．３ポイントの増大；（ｉｖ）プロトコール許可閾値を超える制限薬物の使用なし、並びに（ｖ）治験薬の中断なしの全てと定義する。ＳＲＩ（４）応答ではなくＢＩＣＬＡ応答を、盲検解除前のプロトコール補正のプライマリエンドポイントと指定した。これは、その測定基準特性、及び以前のアニフロルマブ治験における処置アーム間の首尾一貫した識別が理由である。
【0203】
主要セカンダリエンドポイントを、多重性について調整した。主要セカンダリエンドポイントは、ａ）ベースラインにてＩＦＮＧＳ試験－高である患者の５２週目でのＢＩＣＬＡ応答；ｂ）ベースライン投薬量が≧１０ｍｇ／日の患者の中での、４０週から５２週目までの、≦７．５ｍｇ／日への持続ＯＣＳ投薬量引下げ；ｃ）ベースラインでの中程度から重度（ＣＬＡＳＩ≧１０）の皮膚活性の患者の中での、１２週目での皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数（ＣＬＡＳＩ）３１の≧５０％引下げ；並びにｄ）ベースラインにて≧６の関節腫脹且つ≧６の圧痛関節の患者の中での、５２週目での関節腫脹数及び圧痛関節数の双方の≧５０％引下げを達成した患者のパーセンテージを含めた。また、５２週目までの年率換算したフレア率（以前の来院と比較した、≧１の新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ又は≧２の新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂスコア）３２が、主要セカンダリエンドポイントであった。
【0204】
多重度について調整しなかった探査エンドポイントは、ＳＲＩ（４）～ＳＲＩ（８）応答、最初のフレアまでの時間、及び持続ＢＩＣＬＡ応答の開始までの時間を含んだ。
【0205】
有効性分析は、無作為に割り振られて、研究処置の≧１用量を受けた全ての患者を含んだ。プライマリエンドポイントは、階層化コクラン－マンテル－ヘンツェル（ＣＭＨ）検定を用いて、アニフロルマブ群及びプラセボ群についての５２週目のＢＩＣＬＡ応答率を、無作為化についてと同じ階層化因子（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、ベースラインでのＯＣＳ投薬量、及びＩ型ＩＦＮＧＳ）と比較した。レスポンダーの生の数を、応答パーセンテージ、及びＣＭＨを用いて調整されるＣＩと一緒に報告する。主要セカンダリエンドポイント及び他の応答エンドポイントを、ネガティブ二項回帰モデルを用いて分析したフレア率以外、同様に分析した。重みを予め定めた加重Ｈｏｌｍ手順を用いて、プライマリエンドポイント及び主要セカンダリエンドポイントの全体にわたってファミリーワイズＩ型エラー率を０．０５に調節した。重みを、推定される力及び相対的臨床重要性：ベースラインＩＦＮＧＳが高い患者におけるＢＩＣＬＡ（０．８）、ＯＣＳ引下げ（０．０６）、ＣＬＡＳＩ応答（０．０６）、関節数の引下げ（０．０６）、及びフレア率（０．０２）に基づいて選択した。他の事前指定した探査アウトカムは、多重度について調節しなかった。５２週目まで持続するＢＩＣＬＡ応答の開始までの時間、及びフレアまでの時間を、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて評価した。
【0206】
５２週目のＢＩＣＬＡ応答は、アニフロルマブ３００ｍｇ（４７．８％、８６／１８０）の患者の方が、プラセボの患者よりも多く達成した（３１．５％、５７／１８２；差異１６．３［９５％信頼区間［ＣＩ］：６．３，２６．３；Ｐ＝０．００１］）（表４）。ＢＩＣＬＡ応答を経時的に探究して、アニフロルマブで処置した、数値的により大きな割合の患者が、評価した全ての時点にてＢＩＣＬＡを達成し（図５Ａ）、そして持続ＢＩＣＬＡ応答が、アニフロルマブ処置患者において、より以前に達成された（図５Ａ）。
【0207】
【表10】
【0208】
【表11】
【0209】
ＩＦＮＧＳ試験－高亜集団（３０１／３６２、患者全体の８３．１％）において、５２週目のＢＩＣＬＡ応答率は、アニフロルマブ群における方が、プラセボ群におけるよりも大きかった（差異１７．３［９５％ ＣＩ：６．５、２８．２］、調整Ｐ＝０．００２］）（表４）。無作為化時にプレドニゾン又は等価物≧１０ｍｇ／日を受けた患者の中で（４７．０％、１７０／３６２）、≦７．５ｍｇ／日への持続引下げを達成した患者の割合の差異が見られた（アニフロルマブ５１．５％、４５／８７；プラセボ３０．２％、２５／８３；差異２１．２［９５％ ＣＩ：６．８、３５．７］、調整Ｐ＝０．０１４）（表４；図５Ｂ）。ベースラインでの少なくとも中程度に活動性の皮膚疾患（ＣＬＡＳＩ≧１０）の患者の中での、１２週目の≧５０％ＣＬＡＳＩ引下げは、アニフロルマブ処置患者（４９．０％、２４／４９）による方が、プラセボ処置患者（２５．０％、１０／４０；差異２４．０［９５％ ＣＩ：４．３、４３．６］、調整Ｐ＝０．０３９）によるよりも多く達成された（図５Ｃ）。５２週目に関節腫脹数及び圧痛関節数の双方において≧５０％低下を達成した、ベースラインにて≧６の関節腫脹及び≧６の圧痛関節の患者のパーセンテージは、アニフロルマブ（４２．２％、３０／７１）群及びプラセボ（３７．５％、３４／９０）群について類似していた（差異４．７［９５％ ＣＩ：－１０．６、２０．０］、調整Ｐ＝０．５５）。ＢＩＬＡＧベースの年率換算したフレア率は、アニフロルマブについて、プラセボについてよりも数値的に低く（それぞれ０．４３対０．６４；率の比０．６７［９５％ ＣＩ：０．４８、０．９４］）（調整Ｐ＝０．０８１）、最初のフレアまでの時間の探査分析は、アニフロルマブを支持した（ハザード比、０．６５；９５％ ＣＩ：０．４６、０．９１）（図６Ｂ）。
【0210】
５２週目のＳＲＩ（４）応答は、アニフロルマブ群（５５．５％、１００／１８０）における方が、プラセボ群（３７．３％、６８／１８２；差異１８．２［９５％ ＣＩ：８．１、２８．３］）におけるよりも数値的に大きかった（表４）。ＳＲＩ（５～８）のより高い閾値の各々について、アニフロルマブを支持する、数字で表される差異が観察された。
【0211】
アニフロルマブ（１５０／１８０、８３．３％）を受けた、ベースラインにてＩ型ＩＦＮＧＳ試験－高であった患者において、ＩＦＮＧＳの中和が、処置の初期に達成されて（１２週目での中央パーセンテージ中和＝８８．０％）、５２週目まで維持された（表５；図７）。ＩＦＮＧＳ中和は、プラセボ処置において観察されなかった。抗ｄｓＤＮＡがベースラインにて異常な患者の中で、レベルは、アニフロルマブ処置により正常化に向かう傾向があった。ベースラインにて補体レベルが異常な（低い）患者の中で、数値的により大きな増大が、アニフロルマブにおいて観察された。ベースラインにてＡＤＡネガティブであったアニフロルマブ処置患者では、少数の人だけが、何時でも、ベースライン後にＡＤＡポジティブであった（１／１７０患者［０．６％］）。
【0212】
有害事象が、１５９／１８０（８８．３％）人のアニフロルマブ処置患者及び１５３／１８２（８４．１％）人のプラセボ処置患者について報告された。
【0213】
【表12】
【0214】
実施例２．早期の持続応答
２つの第３相治験での活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）患者におけるアニフロルマブ処置による早期の持続応答
２つの第３相治験での活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）患者におけるアニフロルマブ処置による早期の持続応答
【0215】
背景
ＳＬＥにおける第３相ＴＵＬＩＰ－２及びＴＵＬＩＰ－１治験において、Ｉ型インターフェロン受容体抗体アニフロルマブによる処置により、５２週目にＢＩＣＬＡ応答があった患者のパーセンテージが、プラセボに対してより高くなり、差異は、それぞれ１６．３％（プライマリエンドポイント；Ｐ＝０．００１、９５％ ＣＩ ６．３～２６．３）及び１６．４％（セカンダリエンドポイント；９５％ ＣＩ ６．７～２６．２）であった。
ＳＬＥにおける第３相ＴＵＬＩＰ－２及びＴＵＬＩＰ－１治験において、Ｉ型インターフェロン受容体抗体アニフロルマブによる処置により、５２週目にＢＩＣＬＡ応答があった患者のパーセンテージが、プラセボに対してより高くなり、差異は、それぞれ１６．３％（プライマリエンドポイント；Ｐ＝０．００１、９５％ ＣＩ ６．３～２６．３）及び１６．４％（セカンダリエンドポイント；９５％ ＣＩ ６．７～２６．２）であった。
【0216】
目的
アニフロルマブに対するＢＩＣＬＡ応答の時間経過をより十分に理解するために、発明者らは、ＴＵＬＩＰ－２及びＴＵＬＩＰ－１において、応答を経時的に、プラセボと比較して調査した（到達から５２週目まで持続したものを含む）。また、主要奏功（ＭＣＲ）及び部分奏功（ＰＣＲ）を、代替のアウトカム尺度として評価した。特に、ＴＵＬＩＰ－１、ＴＵＬＩＰ－２、及び早期の時点にてプールしたＴＵＬＩＰデータ、５２週目まで持続する応答の開始までの時間、並びに主要奏効及び部分奏功における、アニフロルマブに対するＢＩＣＬＡ応答をプラセボに対して経時的に比較すること。主要奏効は、２４週目に全てのＢＩＬＡＧ－２００４スコアがＣ又はそれよりも良く、５２週目まで、２４～５２週の間、新しいＡスコアも新しいＢスコアもなしで維持されるものと定義される。部分奏功は、２４週目に１ ＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂスコアの最大値と定義され、これは５２週目まで、新しいＡスコアも＞１の新しいＢドメインスコアもなしで維持される。
アニフロルマブに対するＢＩＣＬＡ応答の時間経過をより十分に理解するために、発明者らは、ＴＵＬＩＰ－２及びＴＵＬＩＰ－１において、応答を経時的に、プラセボと比較して調査した（到達から５２週目まで持続したものを含む）。また、主要奏功（ＭＣＲ）及び部分奏功（ＰＣＲ）を、代替のアウトカム尺度として評価した。特に、ＴＵＬＩＰ－１、ＴＵＬＩＰ－２、及び早期の時点にてプールしたＴＵＬＩＰデータ、５２週目まで持続する応答の開始までの時間、並びに主要奏効及び部分奏功における、アニフロルマブに対するＢＩＣＬＡ応答をプラセボに対して経時的に比較すること。主要奏効は、２４週目に全てのＢＩＬＡＧ－２００４スコアがＣ又はそれよりも良く、５２週目まで、２４～５２週の間、新しいＡスコアも新しいＢスコアもなしで維持されるものと定義される。部分奏功は、２４週目に１ ＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂスコアの最大値と定義され、これは５２週目まで、新しいＡスコアも＞１の新しいＢドメインスコアもなしで維持される。
【0217】
方法
ＴＵＬＩＰ－２及びＴＵＬＩＰ－１無作為化二重盲検プラセボ対照治験は、標準治療処置を受けていた中程度から重度に活動性のＳＬＥを患っている患者において、５２週にわたってアニフロルマブ（３００ｍｇ Ｑ４Ｗ）の有効性及び安全性を評価した。到達から５２週目まで持続するＢＩＣＬＡ応答の開始までの時間を、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて評価した。ＭＣＲを、２４週にて全てのＢＩＬＡＧ－２００４スコアがＣ又はそれよりも良く、２４～５２週の間、新しいＡスコアもＢスコアもなしで維持されるものと定義した。ＰＣＲを、２４週目にてＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂスコアが１≦の、５２週目まで新しいＡドメインスコアも＞１の新しいＢドメインスコアもなしで維持されるものと定義した。ＴＵＬＩＰ－１について、ＢＩＣＬＡ応答率及びＢＩＣＬＡ応答の開始までの時間を、補正した制限薬物規則を用いて分析した；ＭＣＲ及びＰＣＲを、事前指定した分析プランを用いて分析した。
ＴＵＬＩＰ－２及びＴＵＬＩＰ－１無作為化二重盲検プラセボ対照治験は、標準治療処置を受けていた中程度から重度に活動性のＳＬＥを患っている患者において、５２週にわたってアニフロルマブ（３００ｍｇ Ｑ４Ｗ）の有効性及び安全性を評価した。到達から５２週目まで持続するＢＩＣＬＡ応答の開始までの時間を、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて評価した。ＭＣＲを、２４週にて全てのＢＩＬＡＧ－２００４スコアがＣ又はそれよりも良く、２４～５２週の間、新しいＡスコアもＢスコアもなしで維持されるものと定義した。ＰＣＲを、２４週目にてＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂスコアが１≦の、５２週目まで新しいＡドメインスコアも＞１の新しいＢドメインスコアもなしで維持されるものと定義した。ＴＵＬＩＰ－１について、ＢＩＣＬＡ応答率及びＢＩＣＬＡ応答の開始までの時間を、補正した制限薬物規則を用いて分析した；ＭＣＲ及びＰＣＲを、事前指定した分析プランを用いて分析した。
【0218】
結果
早期の時点から、プラセボに対して、アニフロルマブによるより多くのＢＩＣＬＡレスポンダーが存在した（図９、図１１、図１２）。持続ＢＩＣＬＡ応答の開始までの時間は、アニフロルマブを支持した（図１１、図１２）。持続ＢＩＣＬＡ応答があった患者のパーセンテージ、並びにＰＣＲ及びＭＣＲがあった患者のパーセンテージには、アニフロルマブを支持する、数字で表される差異が存在した（図１３）。全体として、ＴＵＬＩＰ－２及びＴＵＬＩＰ－１における各１８０人の患者が、プラセボアームにおける１８２人及び１８４人の患者とそれぞれ比較して、アニフロルマブを受けた。ＴＵＬＩＰ－２における最初の３つの評価（４、８、及び１２週目）にて、プラセボ（２１．３％、２１．６％、及び３１．８％）と比較して、アニフロルマブで処置した患者の数値的により大きなパーセンテージ（それぞれ、２６．８％、３５．３％、及び４２．９％）を、ＢＩＣＬＡ応答があったと分類した。類似した傾向が、ＴＵＬＩＰ－１において、アニフロルマブ（２３．３％、３４．２％、及び３６．５％）対プラセボ（１８．３％、２３．２％、及び２７．５％）で観察された。開始から週５２まで持続するＢＩＣＬＡ応答の開始までの時間は、ＴＵＬＩＰ－２（ＨＲ １．５５、９５％ ＣＩ １．１１～２．１８）及びＴＵＬＩＰ－１（ＨＲ １．９３、９５％ ＣＩ １．３８～２．７３）の双方において、アニフロルマブを支持した。ＴＵＬＩＰ－２において、アニフロルマブで処置した８６人（４７．８％）の患者は、ＢＩＣＬＡ応答が、プラセボ群における５７人（３１．３％）の患者と比較して、開始の時間から５２週目まで持続した。ＴＵＬＩＰ－１において、アニフロルマブ処置アームにおける８５人（４７．２％）の患者は、ＢＩＣＬＡ応答が、プラセボ群における５５人（２９．９％）の患者と比較して、開始の時間から５２週目まで持続した。ＴＵＬＩＰ－２及びＴＵＬＩＰ－１において、ＭＣＲが、プラセボを受けた患者の１０．９％及び１５．８％と比較して、それぞれアニフロルマブで処置した患者の２０．８％及び２２．１％において観察された。ＰＣＲが、プラセボ群における３８．４％及び４０．２％と比較して、それぞれアニフロルマブ処置患者の４６．８％及び４５．４％において観察された。
早期の時点から、プラセボに対して、アニフロルマブによるより多くのＢＩＣＬＡレスポンダーが存在した（図９、図１１、図１２）。持続ＢＩＣＬＡ応答の開始までの時間は、アニフロルマブを支持した（図１１、図１２）。持続ＢＩＣＬＡ応答があった患者のパーセンテージ、並びにＰＣＲ及びＭＣＲがあった患者のパーセンテージには、アニフロルマブを支持する、数字で表される差異が存在した（図１３）。全体として、ＴＵＬＩＰ－２及びＴＵＬＩＰ－１における各１８０人の患者が、プラセボアームにおける１８２人及び１８４人の患者とそれぞれ比較して、アニフロルマブを受けた。ＴＵＬＩＰ－２における最初の３つの評価（４、８、及び１２週目）にて、プラセボ（２１．３％、２１．６％、及び３１．８％）と比較して、アニフロルマブで処置した患者の数値的により大きなパーセンテージ（それぞれ、２６．８％、３５．３％、及び４２．９％）を、ＢＩＣＬＡ応答があったと分類した。類似した傾向が、ＴＵＬＩＰ－１において、アニフロルマブ（２３．３％、３４．２％、及び３６．５％）対プラセボ（１８．３％、２３．２％、及び２７．５％）で観察された。開始から週５２まで持続するＢＩＣＬＡ応答の開始までの時間は、ＴＵＬＩＰ－２（ＨＲ １．５５、９５％ ＣＩ １．１１～２．１８）及びＴＵＬＩＰ－１（ＨＲ １．９３、９５％ ＣＩ １．３８～２．７３）の双方において、アニフロルマブを支持した。ＴＵＬＩＰ－２において、アニフロルマブで処置した８６人（４７．８％）の患者は、ＢＩＣＬＡ応答が、プラセボ群における５７人（３１．３％）の患者と比較して、開始の時間から５２週目まで持続した。ＴＵＬＩＰ－１において、アニフロルマブ処置アームにおける８５人（４７．２％）の患者は、ＢＩＣＬＡ応答が、プラセボ群における５５人（２９．９％）の患者と比較して、開始の時間から５２週目まで持続した。ＴＵＬＩＰ－２及びＴＵＬＩＰ－１において、ＭＣＲが、プラセボを受けた患者の１０．９％及び１５．８％と比較して、それぞれアニフロルマブで処置した患者の２０．８％及び２２．１％において観察された。ＰＣＲが、プラセボ群における３８．４％及び４０．２％と比較して、それぞれアニフロルマブ処置患者の４６．８％及び４５．４％において観察された。
【0219】
結論
迅速であり、且つ耐久性のあるＢＩＣＬＡ応答は、中程度から重度の活動性のＳＬＥを患っている患者にとってのアニフロルマブの臨床的利益を支持する。２つの第３相研究において、より大きな割合の患者は、プラセボと比較して、アニフロルマブ処置により、開始から５２週目まで持続するＢＩＣＬＡ応答を達成した。アニフロルマブは、ＴＵＬＩＰ研究の全体にわたって５２週目まで維持されるＢＩＣＬＡ応答の開始までの時間の、数値的に有望な差異をもたらした。また、ＭＣＲ及びＰＣＲも、アニフロルマブを支持した。これらのデータは、活動性ＳＬＥの患者のアニフロルマブ処置に由来する臨床的利益の持続性を支持する。
迅速であり、且つ耐久性のあるＢＩＣＬＡ応答は、中程度から重度の活動性のＳＬＥを患っている患者にとってのアニフロルマブの臨床的利益を支持する。２つの第３相研究において、より大きな割合の患者は、プラセボと比較して、アニフロルマブ処置により、開始から５２週目まで持続するＢＩＣＬＡ応答を達成した。アニフロルマブは、ＴＵＬＩＰ研究の全体にわたって５２週目まで維持されるＢＩＣＬＡ応答の開始までの時間の、数値的に有望な差異をもたらした。また、ＭＣＲ及びＰＣＲも、アニフロルマブを支持した。これらのデータは、活動性ＳＬＥの患者のアニフロルマブ処置に由来する臨床的利益の持続性を支持する。
【0220】
実施例３：患者サブグループにおける有効性
目的
ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２において、患者のプロトコール定義サブグループにおける５２週目まで、そしてプールしたＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２データの全体にわたって、アニフロルマブに対するＢＩＣＬＡ応答をプラセボに対して比較すること。ベースライン特徴を表６及び７に示す。
目的
ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２において、患者のプロトコール定義サブグループにおける５２週目まで、そしてプールしたＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２データの全体にわたって、アニフロルマブに対するＢＩＣＬＡ応答をプラセボに対して比較すること。ベースライン特徴を表６及び７に示す。
【0221】
結果
ＴＵＬＩＰ－１、ＴＵＬＩＰ－２、及びプールしたＴＵＬＩＰデータにおいて、事前指定したサブグループの全体にわたって、アニフロルマブによるロバストなＢＩＣＬＡ応答率が５２週目に観察された。デモグラフィック（図１４～図１６）、ベースライン疾患活性（図１７）、ベースラインＯＣＳ投薬量（図１８）、ベースラインＩ型ＩＦＮＧＳ試験状況（図１９）の、効果の大きさに及ぼす実質的な影響はなかった。アニフロルマブに対する応答率は、ＩＦＮＧＳ試験－高患者及び低患者において、類似していた（図１９）。
ＴＵＬＩＰ－１、ＴＵＬＩＰ－２、及びプールしたＴＵＬＩＰデータにおいて、事前指定したサブグループの全体にわたって、アニフロルマブによるロバストなＢＩＣＬＡ応答率が５２週目に観察された。デモグラフィック（図１４～図１６）、ベースライン疾患活性（図１７）、ベースラインＯＣＳ投薬量（図１８）、ベースラインＩ型ＩＦＮＧＳ試験状況（図１９）の、効果の大きさに及ぼす実質的な影響はなかった。アニフロルマブに対する応答率は、ＩＦＮＧＳ試験－高患者及び低患者において、類似していた（図１９）。
【0222】
【表13】
【0223】
ＢＭＩ、肥満度指数；ＩＦＮＧＳ、Ｉ型インターフェロン遺伝子サイン；ＯＣＳ、経口副腎皮質ステロイド；ＳＤ、標準偏差；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、全身性エリテマトーデス疾患活性指数２０００；ｑＰＣＲ、定量ポリメラーゼ連鎖反応。
【0224】
【表14】
【0225】
実施例４：フレア評価
背景
アニフロルマブ処置は、第３相ＴＵＬＩＰ－２及びＴＵＬＩＰ－１治験において、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の患者における、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群（ＢＩＬＡＧ）－ベースの総合狼瘡評価（ＢＩＣＬＡ）応答率の改善をもたらした。また、年率換算したフレア率は、プラセボと比較して、アニフロルマブで処置した群の間でより低かった
背景
アニフロルマブ処置は、第３相ＴＵＬＩＰ－２及びＴＵＬＩＰ－１治験において、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の患者における、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群（ＢＩＬＡＧ）－ベースの総合狼瘡評価（ＢＩＣＬＡ）応答率の改善をもたらした。また、年率換算したフレア率は、プラセボと比較して、アニフロルマブで処置した群の間でより低かった
【0226】
目的
ＴＵＬＩＰ－２及びＴＵＬＩＰ－１データを分析して、５２週の処置の間、ＳＬＥフレアの数及び最初のフレアまでの時間に及ぼすアニフロルマブの効果を評価した。
ＴＵＬＩＰ－２及びＴＵＬＩＰ－１データを分析して、５２週の処置の間、ＳＬＥフレアの数及び最初のフレアまでの時間に及ぼすアニフロルマブの効果を評価した。
【0227】
方法
無作為化二重盲検プラセボ対照ＴＵＬＩＰ－２及びＴＵＬＩＰ－１治験は、標準治療処置にも拘わらず中程度から重度のＳＬＥを患っている患者において、５２週目に評価したプライマリエンドポイントにより、４８週間の４週毎の静脈アニフロルマブ３００ｍｇ対プラセボの有効性及び安全性を評価した。フレアを、以前の月の来院と比較した、≧１の新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ又は２≧の新しい（悪化する）ＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂドメインスコアと定義した。最初のフレアまでの時間を、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて評価した。年率換算したフレア率を、ネガティブ二項回帰モデルを用いて分析した。
無作為化二重盲検プラセボ対照ＴＵＬＩＰ－２及びＴＵＬＩＰ－１治験は、標準治療処置にも拘わらず中程度から重度のＳＬＥを患っている患者において、５２週目に評価したプライマリエンドポイントにより、４８週間の４週毎の静脈アニフロルマブ３００ｍｇ対プラセボの有効性及び安全性を評価した。フレアを、以前の月の来院と比較した、≧１の新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ又は２≧の新しい（悪化する）ＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂドメインスコアと定義した。最初のフレアまでの時間を、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて評価した。年率換算したフレア率を、ネガティブ二項回帰モデルを用いて分析した。
【0228】
結果
ＴＵＬＩＰ－２（アニフロルマブ、ｎ＝１８０；プラセボ、ｎ＝１８２）及びＴＵＬＩＰ－１（アニフロルマブ、ｎ＝１８０；プラセボ、ｎ＝１８４）において、プラセボ群（ＴＵＬＩＰ－２：４２．３％、ｎ＝７７；ＴＵＬＩＰ－１：４３．５％、ｎ＝８０；図２０）と比較してより少人数の患者が、アニフロルマブ群において≧１のＢＩＬＡＧ－２００４フレアを経験した（ＴＵＬＩＰ－２：３１．１％、ｎ＝５６；ＴＵＬＩＰ－１：３６．１％、ｎ＝６５）。アニフロルマブを支持する結果を、双方の治験の全体にわたって、最初のフレアまでの時間（ＴＵＬＩＰ－２：ハザード比［ＨＲ］０．６５、９５％信頼区間［ＣＩ］０．４６～０．９１及びＴＵＬＩＰ－１：ＨＲ ０．７６、９５％ ＣＩ ０．５５～１．０６；図２１）、及びＢＩＬＡＧベースの年率換算したフレア率（ＴＵＬＩＰ－２：調整した率の比０．６７、９５％ ＣＩ ０．４８～０．９４及びＴＵＬＩＰ－１：率の比０．８３、９５％ ＣＩ ０．６０～１．１４）において観察した。年率換算したＢＩＬＡＧフレア率（対以前の来院）は、ＴＵＬＩＰ－２におけるプラセボ群と比較して、アニフロルマブ群において有意により低かった（図２２）。少人数の患者が、ＴＵＬＩＰ－１、ＴＵＬＩＰ－２、及びプールしたＴＵＬＩＰにおいて、プラセボ群（それぞれ、４３．５％、４２．３％、及び４２．９％；図２３）と比較して、アニフロルマブ群（それぞれ、３６．１％、３１．１％、及び３３．６％）において、以前の来院に対して≧１のＢＩＬＡＧフレアを経験した。
ＴＵＬＩＰ－２（アニフロルマブ、ｎ＝１８０；プラセボ、ｎ＝１８２）及びＴＵＬＩＰ－１（アニフロルマブ、ｎ＝１８０；プラセボ、ｎ＝１８４）において、プラセボ群（ＴＵＬＩＰ－２：４２．３％、ｎ＝７７；ＴＵＬＩＰ－１：４３．５％、ｎ＝８０；図２０）と比較してより少人数の患者が、アニフロルマブ群において≧１のＢＩＬＡＧ－２００４フレアを経験した（ＴＵＬＩＰ－２：３１．１％、ｎ＝５６；ＴＵＬＩＰ－１：３６．１％、ｎ＝６５）。アニフロルマブを支持する結果を、双方の治験の全体にわたって、最初のフレアまでの時間（ＴＵＬＩＰ－２：ハザード比［ＨＲ］０．６５、９５％信頼区間［ＣＩ］０．４６～０．９１及びＴＵＬＩＰ－１：ＨＲ ０．７６、９５％ ＣＩ ０．５５～１．０６；図２１）、及びＢＩＬＡＧベースの年率換算したフレア率（ＴＵＬＩＰ－２：調整した率の比０．６７、９５％ ＣＩ ０．４８～０．９４及びＴＵＬＩＰ－１：率の比０．８３、９５％ ＣＩ ０．６０～１．１４）において観察した。年率換算したＢＩＬＡＧフレア率（対以前の来院）は、ＴＵＬＩＰ－２におけるプラセボ群と比較して、アニフロルマブ群において有意により低かった（図２２）。少人数の患者が、ＴＵＬＩＰ－１、ＴＵＬＩＰ－２、及びプールしたＴＵＬＩＰにおいて、プラセボ群（それぞれ、４３．５％、４２．３％、及び４２．９％；図２３）と比較して、アニフロルマブ群（それぞれ、３６．１％、３１．１％、及び３３．６％）において、以前の来院に対して≧１のＢＩＬＡＧフレアを経験した。
【0229】
結論
２つの第３相試験の全体にわたって、発明者らは、プラセボと比較した、アニフロルマブ処置による、フレアの総数及び年率換算したフレア率の引下げ、並びに最初のフレアまでの時間の延長を観察した。これらの結果は、疾患活性を引き下げ、且つフレアを減らして、ＳＬＥの患者に利益を与えるアニフロルマブの潜在性を支持している。ＴＵＬＩＰ治験の結果は、疾患活性を引き下げるだけでなく、ＯＣＳ漸減（ＳＬＥの患者の長期管理に不可欠である属性）の存在下でフレアを引き下げるアニフロルマブの能力を支持している。
２つの第３相試験の全体にわたって、発明者らは、プラセボと比較した、アニフロルマブ処置による、フレアの総数及び年率換算したフレア率の引下げ、並びに最初のフレアまでの時間の延長を観察した。これらの結果は、疾患活性を引き下げ、且つフレアを減らして、ＳＬＥの患者に利益を与えるアニフロルマブの潜在性を支持している。ＴＵＬＩＰ治験の結果は、疾患活性を引き下げるだけでなく、ＯＣＳ漸減（ＳＬＥの患者の長期管理に不可欠である属性）の存在下でフレアを引き下げるアニフロルマブの能力を支持している。
【0230】
実施例５：ＢＩＣＬＡの理解
背景
ＢＩＬＡＧベースの総合狼瘡評価（ＢＩＣＬＡ）は、器官系内で部分的な改善及び完全な改善の双方を登録する、ＳＬＥ疾患活性の証明された総合グローバル尺度である。ＢＩＣＬＡを、アニフロルマブの第３相ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２治験におけるエンドポイントとして用いた。本研究は、処置に拘わらず、ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２において、ＳＬＥのＢＩＣＬＡ応答と臨床／ラボ評価との関係を調査した。
背景
ＢＩＬＡＧベースの総合狼瘡評価（ＢＩＣＬＡ）は、器官系内で部分的な改善及び完全な改善の双方を登録する、ＳＬＥ疾患活性の証明された総合グローバル尺度である。ＢＩＣＬＡを、アニフロルマブの第３相ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２治験におけるエンドポイントとして用いた。本研究は、処置に拘わらず、ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２において、ＳＬＥのＢＩＣＬＡ応答と臨床／ラボ評価との関係を調査した。
【0231】
方法
これは、無作為化二重盲検ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２治験の事後分析であった。標準治療にも拘わらず中程度から重度の活動性のＳＬＥを患っている患者を、無作為に割り振って、アニフロルマブ（１５０又は３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ）又はプラセボを４８週間受けさせて、５２週目のプライマリエンドポイントを評価した。ＢＩＣＬＡ応答を、以下の全てによって定義した：ベースラインＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ及びＢドメインスコアの、それぞれＢ／Ｃ／Ｄ及びＣ／Ｄへの引下げ、並びにあらゆる器官系における悪化なし；ＳＬＥ疾患活性指数２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）スコアの悪化なし；医師のグローバル評価（ＰＧＡ；範囲０～３）における≧０．３ポイントの悪化なし。経口副腎皮質ステロイド（ＯＣＳ）投薬量引下げの維持を、４０週目までに達成されて、５２週目まで維持された≦７．５ｍｇ／日のＯＣＳ投薬量と定義した。皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数活性（ＣＬＡＳＩ－Ａ）応答を、ＣＬＡＳＩ－Ａがベースラインにて≧１０の患者についての、ＣＬＡＳＩ－Ａスコアの、ベースラインからの≧５０％引下げと定義した。
これは、無作為化二重盲検ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２治験の事後分析であった。標準治療にも拘わらず中程度から重度の活動性のＳＬＥを患っている患者を、無作為に割り振って、アニフロルマブ（１５０又は３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ）又はプラセボを４８週間受けさせて、５２週目のプライマリエンドポイントを評価した。ＢＩＣＬＡ応答を、以下の全てによって定義した：ベースラインＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ及びＢドメインスコアの、それぞれＢ／Ｃ／Ｄ及びＣ／Ｄへの引下げ、並びにあらゆる器官系における悪化なし；ＳＬＥ疾患活性指数２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）スコアの悪化なし；医師のグローバル評価（ＰＧＡ；範囲０～３）における≧０．３ポイントの悪化なし。経口副腎皮質ステロイド（ＯＣＳ）投薬量引下げの維持を、４０週目までに達成されて、５２週目まで維持された≦７．５ｍｇ／日のＯＣＳ投薬量と定義した。皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数活性（ＣＬＡＳＩ－Ａ）応答を、ＣＬＡＳＩ－Ａがベースラインにて≧１０の患者についての、ＣＬＡＳＩ－Ａスコアの、ベースラインからの≧５０％引下げと定義した。
【0232】
結果
ベースライン特徴は、通常、ＢＩＣＬＡレスポンダー（Ｎ＝３１８）及び非レスポンダー（Ｎ＝５０１）において、匹敵した。全体として、アウトカムの改善が、ＢＩＣＬＡレスポンダーにおいて、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーに対して観察され、これは、ベースラインから５２週目までのＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおける数値的により大きな改善を含んだ（－７．４［ＳＤ：３．６４］対－４．２［４．２８］）。より大きな平均ＯＣＳ１日用量引下げが、ベースラインから５２週目まで、ＢＩＣＬＡレスポンダーにおいて、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーに対して観察され（－５．４［ＳＤ：６．８４］対－１．７［８．０８］）、そしてＯＣＳ投薬量引下げの維持が、５２週目にて、より多くのＢＩＣＬＡレスポンダーによって、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーに対して（７９．２％対１９．１％）達成された。ＣＬＡＳＩ－Ａスコアの引下げが、５２週目にて、より多くのＢＩＣＬＡレスポンダーによって、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーに対して（９２．０％対２３．２％）達成された。平均抗ｄｓＤＮＡレベルのより大きな引下げが、ベースラインから５２週目まで、ＢＩＣＬＡレスポンダーにおいて、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーに対して観察された（－４６．１［ＳＤ：３３５．６９］対１５．８［４５０．９２］）；また、数字で表される改善が、補体タンパク質、Ｃ３及びＣ４について観察された。
ベースライン特徴は、通常、ＢＩＣＬＡレスポンダー（Ｎ＝３１８）及び非レスポンダー（Ｎ＝５０１）において、匹敵した。全体として、アウトカムの改善が、ＢＩＣＬＡレスポンダーにおいて、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーに対して観察され、これは、ベースラインから５２週目までのＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおける数値的により大きな改善を含んだ（－７．４［ＳＤ：３．６４］対－４．２［４．２８］）。より大きな平均ＯＣＳ１日用量引下げが、ベースラインから５２週目まで、ＢＩＣＬＡレスポンダーにおいて、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーに対して観察され（－５．４［ＳＤ：６．８４］対－１．７［８．０８］）、そしてＯＣＳ投薬量引下げの維持が、５２週目にて、より多くのＢＩＣＬＡレスポンダーによって、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーに対して（７９．２％対１９．１％）達成された。ＣＬＡＳＩ－Ａスコアの引下げが、５２週目にて、より多くのＢＩＣＬＡレスポンダーによって、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーに対して（９２．０％対２３．２％）達成された。平均抗ｄｓＤＮＡレベルのより大きな引下げが、ベースラインから５２週目まで、ＢＩＣＬＡレスポンダーにおいて、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーに対して観察された（－４６．１［ＳＤ：３３５．６９］対１５．８［４５０．９２］）；また、数字で表される改善が、補体タンパク質、Ｃ３及びＣ４について観察された。
【0233】
結論
ＢＩＣＬＡ応答は、ＳＬＥ治験において臨床的に意味があるプライマリエンドポイントとしてその値を強化する、ＳＬＥの複数の臨床的尺度及びラボ尺度の改善と関連する。２つの第ＩＩＩ相治験におけるＩ型ＩＦＮ阻害剤アニフロルマブによる、ＳＬＥの対象の処置は、ＳＬＥの複数の臨床的尺度及びラボ尺度の他の改善と関連する、患者におけるＢＩＣＬＡ応答をもたらした。
ＢＩＣＬＡ応答は、ＳＬＥ治験において臨床的に意味があるプライマリエンドポイントとしてその値を強化する、ＳＬＥの複数の臨床的尺度及びラボ尺度の改善と関連する。２つの第ＩＩＩ相治験におけるＩ型ＩＦＮ阻害剤アニフロルマブによる、ＳＬＥの対象の処置は、ＳＬＥの複数の臨床的尺度及びラボ尺度の他の改善と関連する、患者におけるＢＩＣＬＡ応答をもたらした。
【0234】
実施例５：ＣＬＡＳＩによって測定される皮膚疾患の重症度の早期の持続引下げ
背景
皮膚は、ＳＬＥにおいて２番目によく巻き込まれる器官であり、患者の最大８５％が皮膚疾患を経験している。皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数（ＣＬＡＳＩ）は、活性スコア（ＣＬＡＳＩ－Ａ）が０（軽度）から７０（重度）に及ぶ、皮膚疾患重症度を測定するための証明された指数である。ＣＬＡＳＩ－Ａは、紅斑、スケール／肥大、粘膜病変、最近の脱毛、及び非瘢痕性脱毛症についての尺度を含む。ＳＬＥ患者の第３相ＴＵＬＩＰ－１及び２治験において、ベースラインにてＣＬＡＳＩ－Ａが≧１０の、より大きな割合の患者が、アニフロルマブにより、プラセボと比較して、１２週目でのＣＬＡＳＩ－Ａの≧５０％引下げを達成した。発明者らはさらに、ＴＵＬＩＰ－１及び－２からのプールしたデータを用いて、アニフロルマブの、皮膚特異的ＳＬＥ疾患活性に及ぼす効果を評価した。
背景
皮膚は、ＳＬＥにおいて２番目によく巻き込まれる器官であり、患者の最大８５％が皮膚疾患を経験している。皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数（ＣＬＡＳＩ）は、活性スコア（ＣＬＡＳＩ－Ａ）が０（軽度）から７０（重度）に及ぶ、皮膚疾患重症度を測定するための証明された指数である。ＣＬＡＳＩ－Ａは、紅斑、スケール／肥大、粘膜病変、最近の脱毛、及び非瘢痕性脱毛症についての尺度を含む。ＳＬＥ患者の第３相ＴＵＬＩＰ－１及び２治験において、ベースラインにてＣＬＡＳＩ－Ａが≧１０の、より大きな割合の患者が、アニフロルマブにより、プラセボと比較して、１２週目でのＣＬＡＳＩ－Ａの≧５０％引下げを達成した。発明者らはさらに、ＴＵＬＩＰ－１及び－２からのプールしたデータを用いて、アニフロルマブの、皮膚特異的ＳＬＥ疾患活性に及ぼす効果を評価した。
【0235】
方法
ＴＵＬＩＰ－１及び－２は、標準治療処置にも拘わらず中程度から重度の活動性のＳＬＥを患っている患者において、アニフロルマブ（４８週間、４週毎の３００ｍｇ ＩＶ）の有効性及び安全性を評価する５２週無作為化二重盲検プラセボ対照治験であった。ＴＵＬＩＰ－１及び－２を、ＴＵＬＩＰ－２プロトコール通りに制限薬物規則を用いて別々に分析して、双方の治験由来のデータをプールした。発明者らは、アニフロルマブを受けている患者において、プラセボに対して、皮膚応答を経時的に比較した。ＣＬＡＳＩ－Ａ応答を、ＣＬＡＳＩ－Ａが≧１０の患者についての、ベースラインからのＣＬＡＳＩ－Ａスコアの≧５０％引下げと定義した。ＣＬＡＳＩ－Ａ応答までの時間を、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて評価した。
ＴＵＬＩＰ－１及び－２は、標準治療処置にも拘わらず中程度から重度の活動性のＳＬＥを患っている患者において、アニフロルマブ（４８週間、４週毎の３００ｍｇ ＩＶ）の有効性及び安全性を評価する５２週無作為化二重盲検プラセボ対照治験であった。ＴＵＬＩＰ－１及び－２を、ＴＵＬＩＰ－２プロトコール通りに制限薬物規則を用いて別々に分析して、双方の治験由来のデータをプールした。発明者らは、アニフロルマブを受けている患者において、プラセボに対して、皮膚応答を経時的に比較した。ＣＬＡＳＩ－Ａ応答を、ＣＬＡＳＩ－Ａが≧１０の患者についての、ベースラインからのＣＬＡＳＩ－Ａスコアの≧５０％引下げと定義した。ＣＬＡＳＩ－Ａ応答までの時間を、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて評価した。
【0236】
結果
合計で３６０人の患者が、アニフロルマブ及び３６６の容認されているプラセボを受けた。ベースラインにて、平均（ＳＤ）ＣＬＡＳＩ－Ａスコアは８．１（７．４１）であった；患者の９５．９％（６９６／７２６）は、ベースラインＣＬＡＳＩ－Ａが＞０であり、そして２７．７％（２０１／７２６）は、ベースラインＣＬＡＳＩ－Ａが≧１０であった。ベースラインＣＬＡＳＩ－Ａが≧１０の患者のサブグループにおいて、ＣＬＡＳＩ－Ａ応答（≧５０％引下げ）が、アニフロルマブを受けた患者の３６．０％（３８／１０７）について、プラセボを受けた患者の２１．７％（２１／９４）に対して、８週目までに達成された（差異１４．３；９５％ ＣＩ １．８％、２６．９％） （図２４）。アニフロルマブを支持する結果が、ＴＵＬＩＰ－１（ハザード比［ＨＲ］１．９１；９５％ ＣＩ １．１４、３．２７）及びＴＵＬＩＰ－２（ＨＲ １．５５；９５％ ＣＩ ０．８７、２．８５）において、５２週目まで持続されるＣＬＡＳＩ－Ａ応答までの時間において観察された（図２５）。ベースラインＣＬＡＳＩ－Ａが＞０の患者のサブグループのより多くの患者数が、ＴＵＬＩＰ－１及び－２の双方において、アニフロルマブにおいて１２週目までに、プラセボ群に対して、ＣＬＡＳＩ－Ａ応答（≧５０％引下げ）を達成した（名目上のＰ＜０．０５）（図２６）；類似した効果が、ＴＵＬＩＰ－１及び－２の双方において、ベースラインＣＬＡＳＩ－Ａが≧１０の患者のサブグループにおいて観察された（名目上のＰ＜０．０５）（図２６）。アニフロルマブ（３００ｍｇ）による処置後の一患者の例を図２７に示す。
合計で３６０人の患者が、アニフロルマブ及び３６６の容認されているプラセボを受けた。ベースラインにて、平均（ＳＤ）ＣＬＡＳＩ－Ａスコアは８．１（７．４１）であった；患者の９５．９％（６９６／７２６）は、ベースラインＣＬＡＳＩ－Ａが＞０であり、そして２７．７％（２０１／７２６）は、ベースラインＣＬＡＳＩ－Ａが≧１０であった。ベースラインＣＬＡＳＩ－Ａが≧１０の患者のサブグループにおいて、ＣＬＡＳＩ－Ａ応答（≧５０％引下げ）が、アニフロルマブを受けた患者の３６．０％（３８／１０７）について、プラセボを受けた患者の２１．７％（２１／９４）に対して、８週目までに達成された（差異１４．３；９５％ ＣＩ １．８％、２６．９％） （図２４）。アニフロルマブを支持する結果が、ＴＵＬＩＰ－１（ハザード比［ＨＲ］１．９１；９５％ ＣＩ １．１４、３．２７）及びＴＵＬＩＰ－２（ＨＲ １．５５；９５％ ＣＩ ０．８７、２．８５）において、５２週目まで持続されるＣＬＡＳＩ－Ａ応答までの時間において観察された（図２５）。ベースラインＣＬＡＳＩ－Ａが＞０の患者のサブグループのより多くの患者数が、ＴＵＬＩＰ－１及び－２の双方において、アニフロルマブにおいて１２週目までに、プラセボ群に対して、ＣＬＡＳＩ－Ａ応答（≧５０％引下げ）を達成した（名目上のＰ＜０．０５）（図２６）；類似した効果が、ＴＵＬＩＰ－１及び－２の双方において、ベースラインＣＬＡＳＩ－Ａが≧１０の患者のサブグループにおいて観察された（名目上のＰ＜０．０５）（図２６）。アニフロルマブ（３００ｍｇ）による処置後の一患者の例を図２７に示す。
【0237】
結論
アニフロルマブ処置は、ＣＬＡＳＩによって評価されるように、皮膚活性がベースラインにて軽度から重度の患者のサブグループにおいて、皮膚特異的ＳＬＥ疾患活性における、迅速であり、且つ耐久性のある改善と関連した。これらの発見は、中程度から重度に活動性のＳＬＥを患っている患者において皮膚疾患活性を引き下げるアニフロルマブの能力を実証している。
アニフロルマブ処置は、ＣＬＡＳＩによって評価されるように、皮膚活性がベースラインにて軽度から重度の患者のサブグループにおいて、皮膚特異的ＳＬＥ疾患活性における、迅速であり、且つ耐久性のある改善と関連した。これらの発見は、中程度から重度に活動性のＳＬＥを患っている患者において皮膚疾患活性を引き下げるアニフロルマブの能力を実証している。
【0238】
実施例６：ＢＩＬＣＡの臨床関連性
背景
Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群ベースの総合狼瘡評価（ＢＩＣＬＡ）は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）治験における処置応答の証明されたグローバル尺度である。臨床診療とのＢＩＣＬＡの関連性を理解するために、ＢＩＣＬＡ応答と、ルーチンのＳＬＥ評価と、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）との関係を調査した。
背景
Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群ベースの総合狼瘡評価（ＢＩＣＬＡ）は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）治験における処置応答の証明されたグローバル尺度である。臨床診療とのＢＩＣＬＡの関連性を理解するために、ＢＩＣＬＡ応答と、ルーチンのＳＬＥ評価と、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）との関係を調査した。
【0239】
ＢＩＣＬＡを、ＳＬＥ治験に用いた疾患活性指数のエキスパートパネルレビューに従って開発した。ＢＩＣＬＡ応答は、ＢＩＬＡＧ－２００４によって評価される、ベースラインにて影響される全てのドメインの改善（他のＢＩＬＡＧ－２００４ドメインの悪化なし、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ及びＰＧＡの双方のベースラインに対して悪化なし、非プロトコール処置の開始もプロトコール許可閾値を超える使用もなし、並びに治験薬の中断なし）を必要とする。ゆえに、ＳＲＩと対照的に、ＢＩＣＬＡにおける有効性のドライバーは、ＢＩＬＡＧ－２００４であるが、悪化は、ＢＩＬＡＧに加えて、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ及びＰＧＡにより評価される。ＢＩＬＡＧ－２００４ベースのＢＩＣＬＡは、器官系を等しく重み付けして、不活性疾患と、部分的な改善及び完全な改善と、疾患活性の悪化との区別をするが、ＳＬＥＤＡＩ－２ＫベースのＳＲＩは、器官系に重み付けを割り当てて、改善を捕捉するのに関わる器官系における疾患活性の完全解消を必要とする。
【0240】
総合ＳＬＥ評価は、臨床診療においてルーチン的に用いられない。ゆえに、このように評価される処置応答の関連性は、臨床医によって認識されない場合がある。したがって、発明者らは、ＢＩＣＬＡ応答と、実際の臨床診療において意味がある他のＳＬＥ疾患尺度（フレア、経口グルココルチコイドの毎日の投与及び持続される経口グルココルチコイド漸減、ＰＲＯ、医学資源利用、並びにグローバルな器官特異的疾患の臨床的尺度及びラボ尺度が挙げられる）との関係を調査した。これらの関係を、処置群割当てを問わずに、アニフロルマブの第３相ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２治験からのプールしたデータを用いて、ＢＩＣＬＡレスポンダーとＢＩＣＬＡ非レスポンダーとの間で評価した。
【0241】
方法
患者及び研究設計
これは、第３相無作為化プラセボ対照二重盲検５２週ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２治験からのプールしたデータの事後分析であった。手短に言えば、資格がある患者は、１８～７０歳であり、ＳＬＥについてのＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ修正分類基準を満たし（１３）、そして標準治療処置にも拘わらず、血清反応陽性が中程度から重度のＳＬＥ患っていた。活動性の重度の狼瘡腎炎又は神経精神病学的ＳＬＥを患っている患者は、除外した。患者を、無作為に割り振って、標準治療処置に加えて、４８週間、４週毎にプラセボ又はアニフロルマブの静注を受けさせた（ＴＵＬＩＰ－１：プラセボ、アニフロルマブ１５０ｍｇ、又はアニフロルマブ３００ｍｇ［２：１：２］；ＴＵＬＩＰ－２：プラセボ又はアニフロルマブ３００ｍｇ［１：１］）。プライマリエンドポイントを、５２週目に評価した。他の処置は、経口グルココルチコイドを漸減させるプロトコール決定意図に由来する人々以外は、治験の全体を通して安定していた。ベースラインにて≧１０ｍｇ／日の経口グルココルチコイドを受けている患者について、経口グルココルチコイドを≦７．５ｍｇ／日に漸減させる試みを、８週～４０週の間に要した；また、漸減を、ベースラインにて＜１０ｍｇ／日の経口グルココルチコイドを受けている患者について容認した。安定した経口グルココルチコイド投薬量を、４０週～５２週の間に要した。
患者及び研究設計
これは、第３相無作為化プラセボ対照二重盲検５２週ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２治験からのプールしたデータの事後分析であった。手短に言えば、資格がある患者は、１８～７０歳であり、ＳＬＥについてのＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ修正分類基準を満たし（１３）、そして標準治療処置にも拘わらず、血清反応陽性が中程度から重度のＳＬＥ患っていた。活動性の重度の狼瘡腎炎又は神経精神病学的ＳＬＥを患っている患者は、除外した。患者を、無作為に割り振って、標準治療処置に加えて、４８週間、４週毎にプラセボ又はアニフロルマブの静注を受けさせた（ＴＵＬＩＰ－１：プラセボ、アニフロルマブ１５０ｍｇ、又はアニフロルマブ３００ｍｇ［２：１：２］；ＴＵＬＩＰ－２：プラセボ又はアニフロルマブ３００ｍｇ［１：１］）。プライマリエンドポイントを、５２週目に評価した。他の処置は、経口グルココルチコイドを漸減させるプロトコール決定意図に由来する人々以外は、治験の全体を通して安定していた。ベースラインにて≧１０ｍｇ／日の経口グルココルチコイドを受けている患者について、経口グルココルチコイドを≦７．５ｍｇ／日に漸減させる試みを、８週～４０週の間に要した；また、漸減を、ベースラインにて＜１０ｍｇ／日の経口グルココルチコイドを受けている患者について容認した。安定した経口グルココルチコイド投薬量を、４０週～５２週の間に要した。
【0242】
研究エンドポイント及び評価
ＢＩＣＬＡ応答を、以下の全てと定義した：全てのベースラインＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ及びＢドメインスコアの、それぞれＢ／Ｃ／Ｄ及びＣ／Ｄへの引下げ、並びに≧１の新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ａドメインスコア又は≧２の新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂドメインスコアによって定義した他のＢＩＬＡＧ－２００４器官系における悪化なし；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアにおける（ベースラインからの）増大なし；ＰＧＡスコアの増大（ベースラインからの≧０．３ポイント）なし；治験薬の中断なし；及びプロトコール許可閾値を超える制限薬物の使用なし。プールしたデータを、レスポンダー／非レスポンダーを分類するために、ＴＵＬＩＰ－２制限薬物分析規則に従って分析した。
ＢＩＣＬＡ応答を、以下の全てと定義した：全てのベースラインＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ及びＢドメインスコアの、それぞれＢ／Ｃ／Ｄ及びＣ／Ｄへの引下げ、並びに≧１の新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ａドメインスコア又は≧２の新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂドメインスコアによって定義した他のＢＩＬＡＧ－２００４器官系における悪化なし；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアにおける（ベースラインからの）増大なし；ＰＧＡスコアの増大（ベースラインからの≧０．３ポイント）なし；治験薬の中断なし；及びプロトコール許可閾値を超える制限薬物の使用なし。プールしたデータを、レスポンダー／非レスポンダーを分類するために、ＴＵＬＩＰ－２制限薬物分析規則に従って分析した。
【0243】
臨床アウトカム尺度を、５２週目のＢＩＣＬＡレスポンダーとＢＩＣＬＡ非レスポンダーとの間で、処置群割当てに関係なく比較した。結果を、著者間のコンセンサスによって同意された、臨床関連性の階層で示す。アウトカム尺度として、５２週目までの、フレアを有する患者のパーセンテージ（以前の来院と比較した、１≧の新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ又は２≧の新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂドメインスコアと定義した）、年率換算したフレア率、持続経口グルココルチコイド漸減を達成した患者のパーセンテージ（ベースラインにて≧１０ｍｇ／日を受けた患者において、４０週目までに達成され、且つ５２週目まで持続される、≦７．５ｍｇ／日のプレドニゾン又は等価物への経口グルココルチコイド投薬量引下げと定義した）、及びベースラインから５２週目までの１日経口グルココルチコイド投薬量の変化が挙げられる。慢性疾病治療－疲労の機能評価［ＦＡＣＩＴ－Ｆ］における応答（＞３ポイント改善と定義した）、Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ ３６健康調査バージョン２［ＳＦ－３６－ｖ２］［急性］フィジカルコンポーネントサマリ［ＰＣＳ］及びメンタルコンポーネントサマリ［ＭＣＳ］における応答（ＰＣＳにおける＞３．４の、そしてＭＣＳにおける＞４．６の改善と定義した）、及び患者のグローバル評価［ＰｔＧＡ］におけるベースラインからの変化）が挙げられるＰＲＯの変化を、ベースラインから５２週目まで評価した。また、医学資源利用（ヘルスケア来院、救急部［ＥＤ］使用、及び来院）を評価した。ＢＩＣＬＡレスポンダーとＢＩＣＬＡ非レスポンダーとの間で比較した他の指数は、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、ＰＧＡ、関節（能動関節、関節腫脹、圧痛関節）数の、ベースラインから５２週目までの変化、並びに皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数活性（ＣＬＡＳＩ－Ａ）応答（ベースラインにてＣＬＡＳＩ－Ａスコアが≧１０の患者の中での、ＣＬＡＳＩ－Ａスコアの≧５０％引下げと定義した）を含んだ。血清学（抗二本鎖ＤＮＡ［抗ｄｓＤＮＡ］抗体並びに補体Ｃ３及びＣ４）を評価した；抗ｄｓＤＮＡ抗体レベルを、「ポジティブ」（＞１５Ｕ／ｍＬ）又は「ネガティブ」（≦１５Ｕ／ｍＬ）と分類して、補体レベルを、「異常」（Ｃ３、＜０．９ｇ／Ｌ；Ｃ４、＜０．１ｇ／Ｌ）又は「正常」（Ｃ３、≧０．９ｇ／Ｌ；Ｃ４、≧０．１ｇ／Ｌ）と分類した。また、有害事象（ＡＥ）を評価した。
【0244】
統計分析
ＴＵＬＩＰ－１研究及びＴＵＬＩＰ－２研究の類似した設計により、結果をプールすることができた。サンプルサイズを、ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２について選択して、十分に安全なデータベースサイズを得、そして主要セカンダリエンドポイントを評価した。ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２において、１８０人の対象／アームは、それぞれ＞９９％及び８８％の力を与えて、０．０５の両側アルファ（２－ｓｉｄｅｄ ａｌｐｈａ）を用いる仮説（プライマリエンドポイントの差異なし）を拒絶した。レスポンダー対非レスポンダー率を、スクリーニング時のＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアの階層化因子（＜１０又は≧１０）、ベースライン経口グルココルチコイド投薬量（＜１０ｍｇ／日又は≧１０ｍｇ／日）、及びスクリーニング時のＩ型ＩＦＮＧＳ試験状況（試験－低又は試験－高）を含む、階層化コクラン－マンテル－ヘンツェルアプローチを用いて算出した。また、研究をモデルに含めた。全てのレスポンダー分析について、患者は、評価の前に、プロトコール許可閾値を超える制限薬物を用いたならば、又は治験薬を中断したならば、非レスポンダーと考えた。ＢＩＣＬＡレスポンダーとＢＩＣＬＡ非レスポンダー間のベースラインから５２週目までの推定変化の比較を、スクリーニング時に用いたベースライン値、群、来院、研究、及び階層化因子について効果を固定した混合反復測定モデルを用いて評価した；来院による群（ｇｒｏｕｐ－ｂｙ－ｖｉｓｉｔ）の相互作用期間を用いた。そして来院は、モデルにおいて、反復変数であった。最初の来院について次期繰越しした最近の観察をミッシングデータに用いて、ミッシングデータを帰属させた；ミッシングデータがある以降の来院は、帰属させなかった。レスポンダー分析について、変数のあらゆるコンポーネントを、ミッシングデータにより導き出すことができなければ、患者は、その来院について非レスポンダーと分類した。
ＴＵＬＩＰ－１研究及びＴＵＬＩＰ－２研究の類似した設計により、結果をプールすることができた。サンプルサイズを、ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２について選択して、十分に安全なデータベースサイズを得、そして主要セカンダリエンドポイントを評価した。ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２において、１８０人の対象／アームは、それぞれ＞９９％及び８８％の力を与えて、０．０５の両側アルファ（２－ｓｉｄｅｄ ａｌｐｈａ）を用いる仮説（プライマリエンドポイントの差異なし）を拒絶した。レスポンダー対非レスポンダー率を、スクリーニング時のＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアの階層化因子（＜１０又は≧１０）、ベースライン経口グルココルチコイド投薬量（＜１０ｍｇ／日又は≧１０ｍｇ／日）、及びスクリーニング時のＩ型ＩＦＮＧＳ試験状況（試験－低又は試験－高）を含む、階層化コクラン－マンテル－ヘンツェルアプローチを用いて算出した。また、研究をモデルに含めた。全てのレスポンダー分析について、患者は、評価の前に、プロトコール許可閾値を超える制限薬物を用いたならば、又は治験薬を中断したならば、非レスポンダーと考えた。ＢＩＣＬＡレスポンダーとＢＩＣＬＡ非レスポンダー間のベースラインから５２週目までの推定変化の比較を、スクリーニング時に用いたベースライン値、群、来院、研究、及び階層化因子について効果を固定した混合反復測定モデルを用いて評価した；来院による群（ｇｒｏｕｐ－ｂｙ－ｖｉｓｉｔ）の相互作用期間を用いた。そして来院は、モデルにおいて、反復変数であった。最初の来院について次期繰越しした最近の観察をミッシングデータに用いて、ミッシングデータを帰属させた；ミッシングデータがある以降の来院は、帰属させなかった。レスポンダー分析について、変数のあらゆるコンポーネントを、ミッシングデータにより導き出すことができなければ、患者は、その来院について非レスポンダーと分類した。
【0245】
結果
治験集団
データを、ＴＵＬＩＰ－１における４５７人の患者及びＴＵＬＩＰ－２における３６２人の患者についてプールした（Ｎ＝８１９）。双方の治験の全体にわたって、３６０人の患者は、アニフロルマブ３００ｍｇを受け、９３人の患者はアニフロルマブ１５０ｍｇを受け、そして３６６人の患者はプラセボを受けた。処置群割当てに関係なく、３１８人のＢＩＣＬＡレスポンダー及び５０１人のＢＩＣＬＡ非レスポンダーが５２週目に存在した。患者デモグラフィック及びベースライン臨床的特徴を、全般的に、ＢＩＣＬＡレスポンダー及びＢＩＣＬＡ非レスポンダーの全体にわたってバランス調整した（表８及び表９）。大部分の患者は女性であり（９２．５％、レスポンダー；９３．０％、非レスポンダー）、平均（標準偏差［ＳＤ］）年齢は、レスポンダーについて４１．５（１１．６７）歳、そして非レスポンダーについて４１．７（１２．１３）歳であった。ＢＩＣＬＡレスポンダー及びＢＩＣＬＡ非レスポンダーの類似した割合は、白人（６７．０％対６５．９％）、黒人／アフリカ系アメリカ人（１４．２％対１２．６％）、又はアジア人（９．１％対１１．０％）であった。
治験集団
データを、ＴＵＬＩＰ－１における４５７人の患者及びＴＵＬＩＰ－２における３６２人の患者についてプールした（Ｎ＝８１９）。双方の治験の全体にわたって、３６０人の患者は、アニフロルマブ３００ｍｇを受け、９３人の患者はアニフロルマブ１５０ｍｇを受け、そして３６６人の患者はプラセボを受けた。処置群割当てに関係なく、３１８人のＢＩＣＬＡレスポンダー及び５０１人のＢＩＣＬＡ非レスポンダーが５２週目に存在した。患者デモグラフィック及びベースライン臨床的特徴を、全般的に、ＢＩＣＬＡレスポンダー及びＢＩＣＬＡ非レスポンダーの全体にわたってバランス調整した（表８及び表９）。大部分の患者は女性であり（９２．５％、レスポンダー；９３．０％、非レスポンダー）、平均（標準偏差［ＳＤ］）年齢は、レスポンダーについて４１．５（１１．６７）歳、そして非レスポンダーについて４１．７（１２．１３）歳であった。ＢＩＣＬＡレスポンダー及びＢＩＣＬＡ非レスポンダーの類似した割合は、白人（６７．０％対６５．９％）、黒人／アフリカ系アメリカ人（１４．２％対１２．６％）、又はアジア人（９．１％対１１．０％）であった。
【0246】
全体として、アウトカムの改善が、ＢＩＣＬＡレスポンダーにおいて、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーに対して観察された。
【0247】
【表15】
【0248】
【表16】
【0249】
【表17】
【0250】
フレア
ＢＩＣＬＡレスポンダーが、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーよりも多く、５２週の処置期間にわたってフレアフリーであった（７６．１％対５２．２％）。このことは、ＢＩＣＬＡレスポンダーは、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーよりも少人数しか、５２週の期間にわたって≧１フレアを経験しなかったことを意味する（２３．９％対４７．８％；差異－２３．９％；９５％信頼区間［ＣＩ］－３０．４～－１７．５－；名目上のＰ＜０．００１）（図２８Ａ）。少人数の患者しか、１、２、又は≧３フレアを経験せず、年率換算したフレア率は、ＢＩＣＬＡレスポンダーについて、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーよりも低かった（率の比［ＲＲ］０．３６、９５％ ＣＩ ０．２９～０．４７；名目上のＰ＜０．００１）（表１０）。
ＢＩＣＬＡレスポンダーが、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーよりも多く、５２週の処置期間にわたってフレアフリーであった（７６．１％対５２．２％）。このことは、ＢＩＣＬＡレスポンダーは、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーよりも少人数しか、５２週の期間にわたって≧１フレアを経験しなかったことを意味する（２３．９％対４７．８％；差異－２３．９％；９５％信頼区間［ＣＩ］－３０．４～－１７．５－；名目上のＰ＜０．００１）（図２８Ａ）。少人数の患者しか、１、２、又は≧３フレアを経験せず、年率換算したフレア率は、ＢＩＣＬＡレスポンダーについて、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーよりも低かった（率の比［ＲＲ］０．３６、９５％ ＣＩ ０．２９～０．４７；名目上のＰ＜０．００１）（表１０）。
【0251】
【表18】
【0252】
経口グルココルチコイド使用及びステロイド節約効果
類似したパーセンテージのＢＩＣＬＡレスポンダー及びＢＩＣＬＡ非レスポンダーが、ベースラインにて、経口グルココルチコイドをあらゆる投薬量にて、且つ≧１０ｍｇ／日にて受けていた。ＢＩＣＬＡレスポンダーは、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーに対して、ベースラインから５２週目までの１日経口グルココルチコイド投薬量の引下げがより大きかった（最小二乗［ＬＳ］平均差異－４．２９ｍｇ／日、９５％ ＣＩ －５．３７～－３．２０、名目上のＰ＜０．００１）（図２８Ｂ）。ベースラインにて≧１０ｍｇ／日の経口グルココルチコイドを受けていた患者での、≦７．５ｍｇ／日への持続経口グルココルチコイド投薬量引下げのセカンダリエンドポイントの達成は、ＢＩＣＬＡレスポンダーによる方が、非レスポンダーによるよりも多かった（７９．２％対１９．１％；差異６０．１％、９５％ ＣＩ ５２．１％～６８．１％、名目上のＰ＜０．００１）（図２８Ｃ）。５２週目までの平均（ＳＤ）累積経口グルココルチコイド用量は、ＢＩＣＬＡレスポンダーにおいて、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーよりも３１．３％低かった（２１５９．２０［１６６１．３９］ｍｇ対３１４０．８１［３０８１．１９］ｍｇ）（図２８Ｄ）。
類似したパーセンテージのＢＩＣＬＡレスポンダー及びＢＩＣＬＡ非レスポンダーが、ベースラインにて、経口グルココルチコイドをあらゆる投薬量にて、且つ≧１０ｍｇ／日にて受けていた。ＢＩＣＬＡレスポンダーは、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーに対して、ベースラインから５２週目までの１日経口グルココルチコイド投薬量の引下げがより大きかった（最小二乗［ＬＳ］平均差異－４．２９ｍｇ／日、９５％ ＣＩ －５．３７～－３．２０、名目上のＰ＜０．００１）（図２８Ｂ）。ベースラインにて≧１０ｍｇ／日の経口グルココルチコイドを受けていた患者での、≦７．５ｍｇ／日への持続経口グルココルチコイド投薬量引下げのセカンダリエンドポイントの達成は、ＢＩＣＬＡレスポンダーによる方が、非レスポンダーによるよりも多かった（７９．２％対１９．１％；差異６０．１％、９５％ ＣＩ ５２．１％～６８．１％、名目上のＰ＜０．００１）（図２８Ｃ）。５２週目までの平均（ＳＤ）累積経口グルココルチコイド用量は、ＢＩＣＬＡレスポンダーにおいて、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーよりも３１．３％低かった（２１５９．２０［１６６１．３９］ｍｇ対３１４０．８１［３０８１．１９］ｍｇ）（図２８Ｄ）。
【0253】
ＰＲＯ
ＦＡＣＩＴ－Ｆ、ＳＦ－３６ ＭＣＳ、及びＳＦ－３６ ＰＣＳスコアは、ベースラインにて、ＢＩＣＬＡレスポンダー及びＢＩＣＬＡ非レスポンダーについて、類似していた（表１１）。ＦＡＣＩＴ－Ｆの改善は、ＢＩＣＬＡレスポンダーにおいて、非レスポンダーにおけるよりも多く報告された（５５．６％対１５．７％；差異４０．０％、９５％ ＣＩ ３３．６％～４６．３％、名目上のＰ＜０．００１）（図２９Ａ）。同様に、ＢＩＣＬＡレスポンダーの方が、非レスポンダーよりも多く、予め定義した閾値を上回る改善が、ＳＦ－３６ ＰＣＳ（５７．９％対１２．８％；差異４５．１％、９５％ ＣＩ ３８．９％～５１．３％、名目上のＰ＜０．００１）及びＳＦ－３６ ＭＣＳ（４２．６％対１２．３％；差異３０．３％、９５％ ＣＩ ２４．１％～３６．５％、名目上のＰ＜０．００１）にあった（図２９Ａ～図２９Ｃ）。
ＦＡＣＩＴ－Ｆ、ＳＦ－３６ ＭＣＳ、及びＳＦ－３６ ＰＣＳスコアは、ベースラインにて、ＢＩＣＬＡレスポンダー及びＢＩＣＬＡ非レスポンダーについて、類似していた（表１１）。ＦＡＣＩＴ－Ｆの改善は、ＢＩＣＬＡレスポンダーにおいて、非レスポンダーにおけるよりも多く報告された（５５．６％対１５．７％；差異４０．０％、９５％ ＣＩ ３３．６％～４６．３％、名目上のＰ＜０．００１）（図２９Ａ）。同様に、ＢＩＣＬＡレスポンダーの方が、非レスポンダーよりも多く、予め定義した閾値を上回る改善が、ＳＦ－３６ ＰＣＳ（５７．９％対１２．８％；差異４５．１％、９５％ ＣＩ ３８．９％～５１．３％、名目上のＰ＜０．００１）及びＳＦ－３６ ＭＣＳ（４２．６％対１２．３％；差異３０．３％、９５％ ＣＩ ２４．１％～３６．５％、名目上のＰ＜０．００１）にあった（図２９Ａ～図２９Ｃ）。
【0254】
【表19】
【0255】
ＰｔＧＡ
ＰｔＧＡスコアは、ベースラインにて、ＢＩＣＬＡレスポンダー及びＢＩＣＬＡ非レスポンダーについて類似していた。ベースラインから５２週目までのＰｔＧＡスコアの改善は、ＢＩＣＬＡレスポンダーの方がＢＩＣＬＡ非レスポンダーよりも大きいことが報告された（ＬＳ平均差異－１１．１、９５％ ＣＩ －１４．９～－７．３、名目上のＰ＜０．００１）（図２９Ｄ）。
ＰｔＧＡスコアは、ベースラインにて、ＢＩＣＬＡレスポンダー及びＢＩＣＬＡ非レスポンダーについて類似していた。ベースラインから５２週目までのＰｔＧＡスコアの改善は、ＢＩＣＬＡレスポンダーの方がＢＩＣＬＡ非レスポンダーよりも大きいことが報告された（ＬＳ平均差異－１１．１、９５％ ＣＩ －１４．９～－７．３、名目上のＰ＜０．００１）（図２９Ｄ）。
【0256】
医学資源利用
５２週の治験の間に、ＢＩＣＬＡレスポンダーは、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーよりも少人数しかヘルスケア来院がなかった（６２．５％対７０．７％；差異－８．３％、９５％ ＣＩ －１４．９％～－１．６％、名目上のＰ＝０．０１５）（表１２）。ＢＩＣＬＡレスポンダーは、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーと比較して、少人数しか救急部（ＥＤ）来院を必要とせず（１１．９％対２１．８％；差異－９．９％、９５％ ＣＩ －１５．２％～－４．５％、名目上のＰ＝０．００１）、そして少数のＥＤ来院は、ＳＬＥ活性の増大に関連していた（２．６％対２４．０％；差異－２１．４％、９５％ ＣＩ －３５．３％～－７．５％、名目上のＰ＝０．００３）。同様に、ＢＩＣＬＡレスポンダーは、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーよりも来院が少なく（４．５％対１４．４％；差異－１０．０％、９５％ ＣＩ －１４．３％～－５．７％、名目上のＰ＜０．００１）、来院は、ＢＩＣＬＡレスポンダーでは、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーの３８．５％と比較して、ＳＬＥ活性の増大に関連していなかった（差異－３８．５％、９５％ ＣＩ －５８．８％～－１８．２％、名目上のＰ＜０．００１）。
５２週の治験の間に、ＢＩＣＬＡレスポンダーは、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーよりも少人数しかヘルスケア来院がなかった（６２．５％対７０．７％；差異－８．３％、９５％ ＣＩ －１４．９％～－１．６％、名目上のＰ＝０．０１５）（表１２）。ＢＩＣＬＡレスポンダーは、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーと比較して、少人数しか救急部（ＥＤ）来院を必要とせず（１１．９％対２１．８％；差異－９．９％、９５％ ＣＩ －１５．２％～－４．５％、名目上のＰ＝０．００１）、そして少数のＥＤ来院は、ＳＬＥ活性の増大に関連していた（２．６％対２４．０％；差異－２１．４％、９５％ ＣＩ －３５．３％～－７．５％、名目上のＰ＝０．００３）。同様に、ＢＩＣＬＡレスポンダーは、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーよりも来院が少なく（４．５％対１４．４％；差異－１０．０％、９５％ ＣＩ －１４．３％～－５．７％、名目上のＰ＜０．００１）、来院は、ＢＩＣＬＡレスポンダーでは、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーの３８．５％と比較して、ＳＬＥ活性の増大に関連していなかった（差異－３８．５％、９５％ ＣＩ －５８．８％～－１８．２％、名目上のＰ＜０．００１）。
【0257】
【表20】
【0258】
【表21】
【0259】
ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ及びＰＧＡ
平均（ＳＤ）ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ及びＰＧＡスコアは、ベースラインにてレスポンダーと非レスポンダーとの間で類似していた（表１）。ベースラインから５２週目まで、ＢＩＣＬＡレスポンダーについて、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーについてよりも、総ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおいて（ＬＳ平均差異－３．５、９５％ ＣＩ －４．１～－３．０、名目上のＰ＜０．００１）（図３０Ａ）、そしてＰＧＡスコアにおいて（ＬＳ平均差異－０．５９、９５％ ＣＩ －０．６７～－０．５１、名目上のＰ＜０．００１）（図３０Ｂ）大きな改善が観察された。
平均（ＳＤ）ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ及びＰＧＡスコアは、ベースラインにてレスポンダーと非レスポンダーとの間で類似していた（表１）。ベースラインから５２週目まで、ＢＩＣＬＡレスポンダーについて、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーについてよりも、総ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおいて（ＬＳ平均差異－３．５、９５％ ＣＩ －４．１～－３．０、名目上のＰ＜０．００１）（図３０Ａ）、そしてＰＧＡスコアにおいて（ＬＳ平均差異－０．５９、９５％ ＣＩ －０．６７～－０．５１、名目上のＰ＜０．００１）（図３０Ｂ）大きな改善が観察された。
【0260】
ＣＬＡＳＩ活性
全体的に、ＢＩＣＬＡレスポンダーの３２．４％及びＢＩＣＬＡ非レスポンダーの２５．５％は、ベースラインＣＬＡＳＩ－Ａが≧１０であった（表１）。これらの患者の間で、ＢＩＣＬＡレスポンダーは、５２週目でのＣＬＡＳＩ－Ａにおいて、≧５０％引下げを、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーよりも多く達成した（９２．０％対２３．２％；差異６８．８％、９５％ ＣＩ ５９．２％～７８．３％、名目上のＰ ＜ ０．００１）（図３１Ａ）。
全体的に、ＢＩＣＬＡレスポンダーの３２．４％及びＢＩＣＬＡ非レスポンダーの２５．５％は、ベースラインＣＬＡＳＩ－Ａが≧１０であった（表１）。これらの患者の間で、ＢＩＣＬＡレスポンダーは、５２週目でのＣＬＡＳＩ－Ａにおいて、≧５０％引下げを、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーよりも多く達成した（９２．０％対２３．２％；差異６８．８％、９５％ ＣＩ ５９．２％～７８．３％、名目上のＰ ＜ ０．００１）（図３１Ａ）。
【0261】
関節数
平均（ＳＤ）能動関節数（腫脹及び圧痛のある関節と定義した）は、ベースラインにて、ＢＩＣＬＡレスポンダー及び非レスポンダーにおいてそれぞれ６．１（５．２２）及び６．９（５．９７）であった。平均（ＳＤ）関節腫脹数は、それぞれ６．５（５．２７）及び７．４（６．０８）であり、圧痛関節数は、それぞれ９．８（６．９４）及び１１．１（７．８５）であった。ベースラインから５２週目まで、関節数は、ＢＩＣＬＡレスポンダーの方がＢＩＣＬＡ非レスポンダーよりも、能動関節（ＬＳ平均差異－１．９、９５％ ＣＩ －２．４～－１．４、名目上のＰ＜０．００１）、圧痛関節（ＬＳ平均差異－３．６、９５％ ＣＩ －４．４～－２．８、名目上のＰ＜０．００１）、及び関節腫脹（ＬＳ平均差異－２．１、９５％ ＣＩ －２．７～－１．６、名目上のＰ＜０．００１）（図３１Ｂ）について、多く改善した。
平均（ＳＤ）能動関節数（腫脹及び圧痛のある関節と定義した）は、ベースラインにて、ＢＩＣＬＡレスポンダー及び非レスポンダーにおいてそれぞれ６．１（５．２２）及び６．９（５．９７）であった。平均（ＳＤ）関節腫脹数は、それぞれ６．５（５．２７）及び７．４（６．０８）であり、圧痛関節数は、それぞれ９．８（６．９４）及び１１．１（７．８５）であった。ベースラインから５２週目まで、関節数は、ＢＩＣＬＡレスポンダーの方がＢＩＣＬＡ非レスポンダーよりも、能動関節（ＬＳ平均差異－１．９、９５％ ＣＩ －２．４～－１．４、名目上のＰ＜０．００１）、圧痛関節（ＬＳ平均差異－３．６、９５％ ＣＩ －４．４～－２．８、名目上のＰ＜０．００１）、及び関節腫脹（ＬＳ平均差異－２．１、９５％ ＣＩ －２．７～－１．６、名目上のＰ＜０．００１）（図３１Ｂ）について、多く改善した。
【0262】
血清学
ＢＩＣＬＡレスポンダーとＢＩＣＬＡ非レスポンダー間の等しいパーセンテージの患者が、ベースラインにて抗ｄｓＤＮＡ抗体ポジティブであった。ポジティブからネガティブへの抗ｄｓＤＮＡ抗体状況の改善が、類似したパーセンテージのＢＩＣＬＡレスポンダー及びＢＩＣＬＡ非レスポンダーにおいて観察された（５．０％対４．４％）（表１３）。
ＢＩＣＬＡレスポンダーとＢＩＣＬＡ非レスポンダー間の等しいパーセンテージの患者が、ベースラインにて抗ｄｓＤＮＡ抗体ポジティブであった。ポジティブからネガティブへの抗ｄｓＤＮＡ抗体状況の改善が、類似したパーセンテージのＢＩＣＬＡレスポンダー及びＢＩＣＬＡ非レスポンダーにおいて観察された（５．０％対４．４％）（表１３）。
【0263】
【表22】
【0264】
【表23】
【0265】
ベースラインポジティブ抗ｄｓＤＮＡ又は異常補体Ｃ３若しくはＣ４の患者のみを、分析に含める。変化パーセンテージ、差異、ＣＩ、及び名目上のＰ値を、ベースライン値、群、来院、研究、及び階層化因子についての効果が固定されている反復測定モデルを用いて算出した。群による来院（ｖｉｓｉｔ－ｂｙ－ｇｒｏｕｐ）の相互作用期間を用いて、群の全体にわたる様々な関係を説明した。来院は、モデルにおいて、反復変数であった。パーセンテージは、ミッシングデータにより、１００％に等しくない。
【0266】
類似した割合のＢＩＣＬＡレスポンダー及び非レスポンダーの、ベースラインでのＣ３及びＣ４レベルが異常であった。ベースラインから５２週目までの補体レベルの変化パーセンテージは、ＢＩＣＬＡレスポンダーと非レスポンダーとの間で、Ｃ３（ＬＳ平均差異２．８２、９５％ ＣＩ －４．１８５～９．８１９、名目上のＰ＝０．４２９）について、又はＣ４（ＬＳ平均差異－９．６３、９５％ ＣＩ －２５．１７４～５．９１０、名目上のＰ＝０．２２３）について異ならなかった（表１３）。ＢＩＣＬＡレスポンダーは、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーよりも多く、Ｃ３（１０．４％対７．０％）及びＣ４（７．５％対４．８％）を異常から正常に改善した。
【0267】
安全性
ＡＥ頻度は、ＢＩＣＬＡレスポンダーとＢＩＣＬＡ非レスポンダーとの間で類似していた（８３．６％及び８５．２％）（表１４）。軽度のＡＥ及び中程度のＡＥが、類似したパーセンテージのＢＩＣＬＡレスポンダー及びＢＩＣＬＡ非レスポンダーによって報告されたが、ＢＩＣＬＡレスポンダーは、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーよりも少人数しか、重度のＡＥを経験しなかった（３．８％対９．４％）。ＢＩＣＬＡレスポンダーにおいて中断（ＤＡＥ）に至るＡＥは、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーにおける８．２％ＤＡＥと比較して、存在しなかった。ＢＩＣＬＡレスポンダーは、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーよりも少人数しか、重篤なＡＥを経験しなかった（５．０％対１９．０％）。ＢＩＣＬＡレスポンダーは、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーよりも少人数しか、重篤な非日和見感染がなかった（２．２％対６．８％）。帯状疱疹の患者のパーセンテージは、ＢＩＣＬＡレスポンダー及びＢＩＣＬＡ非レスポンダーにおいて、インフルエンザ（１．９％対２．０％）又は悪性腫瘍（０．６％対１．０％）の患者のパーセンテージのように、類似していた（４．７％対３．６％）。
ＡＥ頻度は、ＢＩＣＬＡレスポンダーとＢＩＣＬＡ非レスポンダーとの間で類似していた（８３．６％及び８５．２％）（表１４）。軽度のＡＥ及び中程度のＡＥが、類似したパーセンテージのＢＩＣＬＡレスポンダー及びＢＩＣＬＡ非レスポンダーによって報告されたが、ＢＩＣＬＡレスポンダーは、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーよりも少人数しか、重度のＡＥを経験しなかった（３．８％対９．４％）。ＢＩＣＬＡレスポンダーにおいて中断（ＤＡＥ）に至るＡＥは、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーにおける８．２％ＤＡＥと比較して、存在しなかった。ＢＩＣＬＡレスポンダーは、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーよりも少人数しか、重篤なＡＥを経験しなかった（５．０％対１９．０％）。ＢＩＣＬＡレスポンダーは、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーよりも少人数しか、重篤な非日和見感染がなかった（２．２％対６．８％）。帯状疱疹の患者のパーセンテージは、ＢＩＣＬＡレスポンダー及びＢＩＣＬＡ非レスポンダーにおいて、インフルエンザ（１．９％対２．０％）又は悪性腫瘍（０．６％対１．０％）の患者のパーセンテージのように、類似していた（４．７％対３．６％）。
【0268】
【表24】
【0269】
結論
ＢＩＣＬＡは、器官ドメイン活性の変化に基づいて、レスポンダー又は非レスポンダーとして患者を分類する二分ＳＬＥアウトカム尺度である。ＢＩＣＬＡは主に治験状況において用いられるので、本研究の目的は、患者及び医師に関連するアウトカムに関するＢＩＣＬＡ応答の有意味性を評価することであった。ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２治験に登録した８１９人の患者から得た、プールしたデータの事後分析において、ＢＩＣＬＡ応答は、広範なＳＬＥ評価、主要なＰＲＯ、及び医学資源利用尺度の全体にわたる臨床アウトカムの改善と有意に関連した。
ＢＩＣＬＡは、器官ドメイン活性の変化に基づいて、レスポンダー又は非レスポンダーとして患者を分類する二分ＳＬＥアウトカム尺度である。ＢＩＣＬＡは主に治験状況において用いられるので、本研究の目的は、患者及び医師に関連するアウトカムに関するＢＩＣＬＡ応答の有意味性を評価することであった。ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２治験に登録した８１９人の患者から得た、プールしたデータの事後分析において、ＢＩＣＬＡ応答は、広範なＳＬＥ評価、主要なＰＲＯ、及び医学資源利用尺度の全体にわたる臨床アウトカムの改善と有意に関連した。
【0270】
フレアは、グルココルチコイド用量の増大があってもなくても、ＳＬＥの患者に有意なリスクを引き起こす。長期的に見て、疾患フレア、及び経口グルココルチコイド使用は双方とも、器官損傷につながった。これはそれ自体、死亡率リスクを増大させる。また、フレアは、健康関連クオリティ・オブ・ライフの引下げと関連し、フレア重症度及び経口グルココルチコイド使用は、ヘルスケアコストと相関する。したがって、主要なＳＬＥ処置の目標は、フレアを予防すると同時に、経口グルココルチコイド曝露を最小限にすることであり、これが今度は、医学資源利用を引き下げると期待される。発明者らは、ＢＩＣＬＡレスポンダーの疾患フレアが少ないほど、１日経口グルココルチコイド用量が低くなることを観察した。より大きいパーセンテージのＢＩＣＬＡレスポンダーが、目標用量への持続経口グルココルチコイド引下げを達成した。また、非レスポンダーよりも少ない人数しか入院及びＥＤ来院（ＳＬＥ活性の増大に関連するものを含む）をしなかった。また、グローバルな組織特異的疾患活性のより大きな改善が、ＰＧＡ、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、ＣＬＡＳＩ－Ａ、及び関節数によって測定されるように、非レスポンダーに対してレスポンダーにおいて観察された。疾患活性及び経口グルココルチコイド曝露における患者アウトカムの改善が、ヘルスケアコストの引下げと関連することが示されているので、ＢＩＣＬＡレスポンダーは、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーよりも低いヘルスケアコストしかかかり得ない。
【0271】
また、発明者らは、ＢＩＣＬＡレスポンダー及びＢＩＣＬＡ非レスポンダーにおいて、有害事象を評価した。より低いフレア率、医学資源利用の引下げ、並びにより少ない、ＢＩＣＬＡ応答と関連するＳＬＥ関連ＥＤ来院及び入院と合致して、ＳＡＥは、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーに対してＢＩＣＬＡレスポンダーにおいてより少なかった。治験薬の中断により、いかなる理由であれ、患者は、定義によってＢＩＣＬＡ非レスポンダーと分類したが、注目すべきは、ＢＩＣＬＡ非レスポンダーは、ＡＥに起因する中断傾向が、ＢＩＣＬＡレスポンダーよりも大きかった。
【0272】
ＰＲＯを、ほぼ全てのＳＬＥ治験に組み込んだ。しかしながら、分析は多くの場合、臨床アウトカムとＰＲＯとの間で不一致をもたらした。これは、疾患活性及び疾病の患者認識が、疲労及びクオリティ・オブ・ライフによってかなり影響されて、疾患活性の公式尺度の結果によって捕捉されないためである。ＴＵＬＩＰ治験において、ＢＩＣＬＡレスポンダーは、ＳＦ－３６健康調査のフィジカルコンポーネント及びメンタルコンポーネント、並びに疲労のＦＡＣＩＴ評価を含む、証明されたＰＲＯの改善があった。ＳＬＥ患者において一般的な病徴である疲労は、日常生活に干渉し、ＢＩＣＬＡ応答患者の半分超が、ＴＵＬＩＰ治験において、疲労の改善を経験した。ＰｔＧＡスコア及びＰＧＡスコアは、改善における一致を、そしてＢＩＣＬＡレスポンダー間で、非レスポンダーよりも大きな改善の程度を示した。発明者らの結果は、ＢＩＣＬＡ応答が、ＳＬＥの患者の肉体的且つ精神的な幸福感の全般的な改善に変換することを実証している。
【0273】
また、２つの第２ｂ相治験（シファリムマブ及びアニフロルマブ）、及びベリムマブの２つの第３相治験からのプールしたデータにおける、ＳＲＩ（４）応答の、臨床アウトカムに対する相関の調査は、非レスポンダーと比較して、ＳＲＩ（４）レスポンダーにおける臨床アウトカムの改善を実証した。血清学的アウトカムの変化は、ＴＵＬＩＰ治験においてＢＩＣＬＡレスポンダーとＢＩＣＬＡ非レスポンダーとの間で有意に異ならなかったが、ＳＲＩ（４）応答は、ベリムマブ第３相治験において、抗ｄｓＤＮＡ抗体及び補体Ｃ３レベル（Ｃ４レベルではそうでない）の有意な改善と関連した。この不一致は、２つの評価した薬剤の異なる作用機序の反映であり得、且つ／又はＢＩＣＬＡの改善を測定するＢＩＬＡＧ－２００４が、そのスコアリング系に血清学を含まないためである。
【0274】
データは、治験エンドポイントとしてのＢＩＣＬＡの価値を、そしてＢＩＣＬＡ応答が、毎日の実施における臨床医及び患者の双方の優先事項に共感する、広範な他のアウトカムの改善と相関することを確認する。
【0275】
【表25】
【0276】
参考文献
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（７）Ｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ａ．；Ｐｅｔｒｉ，Ｍ．；Ｋａｌｕｎｉａｎ，Ｋ．；Ｔａｎａｋａ，Ｙ．；Ｕｒｏｗｉｔｚ，Ｍ．Ｂ．；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｗ．；Ｍｏｒｇａｎ－Ｃｏｘ，Ｍ．；Ｉｉｋｕｎｉ，Ｎ．；Ｓｉｌｋ，Ｍ．；Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｊ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｔａｂａｌｕｍａｂ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ＩＬＬＵＭＩＮＡＴＥ－１，ａ ５２－Ｗｅｅｋ，Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ，Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｔｕｄｙ．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２０１６，７５（２），３２３－３３１．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１５－２０７６５３．
（８）Ｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．；Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｊ．；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．；Ｌｉｎｎｉｋ，Ｍ．；Ｍｏｒｇａｎ－Ｃｏｘ，Ｍ．；Ｖｅｅｎｈｕｉｚｅｎ，Ｍ．；Ｉｉｋｕｎｉ，Ｎ．；Ｄｉｃｋｓｏｎ，Ｃ．；Ｓｉｌｋ，Ｍ．；Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．；Ｄｏｅｒｎｅｒ，Ｔ．ＯＰ０１８４ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｔａｂａｌｕｍａｂ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ（ＳＬＥ）：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ２ Ｐｈａｓｅ ３，５２－Ｗｅｅｋ，Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌｓ．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２０１５，７４（Ｓｕｐｐｌ ２），１４１－１４１．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１５－ｅｕｌａｒ．１１９５．
（９）Ｆｕｒｉｅ，Ｒ．Ａ．；Ｌｅｏｎ，Ｇ．；Ｔｈｏｍａｓ，Ｍ．；Ｐｅｔｒｉ，Ｍ．Ａ．；Ｃｈｕ，Ａ．Ｄ．；Ｈｉｓｌｏｐ，Ｃ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｒ．Ｓ．；Ｓｃｈｅｉｎｂｅｒｇ，Ｍ．Ａ．；ＰＥＡＲＬ－ＳＣ Ｓｔｕｄｙ．Ａ Ｐｈａｓｅ ２，Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｂｌｉｓｉｂｉｍｏｄ，ａｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｂ Ｃｅｌｌ Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ，ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｏｄｅｒａｔｅ－ｔｏ－Ｓｅｖｅｒｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ，ｔｈｅ ＰＥＡＲＬ－ＳＣ Ｓｔｕｄｙ．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２０１５，７４（９），１６６７－１６７５．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１３－２０５１４４．
（１０）Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｊ．Ｔ．；Ｓｈａｎａｈａｎ，Ｗ．Ｒ．；Ｓｃｈｅｉｎｂｅｒｇ，Ｍ．；Ｋａｌｕｎｉａｎ，Ｋ．Ｃ．；Ｗｏｆｓｙ，Ｄ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｒ．Ｓ．Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ Ｔｒｉａｌ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｗｉｔｈ Ｂｌｉｓｉｂｉｍｏｄ，ａ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｂ－Ｃｅｌｌ Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ，ｉｎ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ（ＳＬＥ）：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌ．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２０１８，７７（６），８８３－８８９．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１８－２１３０３２．
（１１）Ｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．；Ｌｉｃｕ，Ｄ．；Ｃｏｐｔ，Ｓ．；Ｒｏｓｓｉ，Ｃ．Ｐ．；Ｗｏｆｓｙ，Ｄ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ａｔａｃｉｃｅｐｔ ｆｏｒ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｌａｒｅｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｏｄｅｒａｔｅ－ｔｏ－Ｓｅｖｅｒｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ（ＳＬＥ）：５２－Ｗｅｅｋ Ｄａｔａ（ＡＰＲＩＬ－ＳＬＥ Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ Ｔｒｉａｌ）．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２０１５，７４（１１），２００６－２０１５．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１３－２０５０６７．
（１２）Ａｌａｒｃｏｎ－Ｓｅｇｏｖｉａ，Ｄ．；Ｔｕｍｌｉｎ，Ｊ．Ａ．；Ｆｕｒｉｅ，Ｒ．Ａ．；ＭｃＫａｙ，Ｊ．Ｄ．；Ｃａｒｄｉｅｌ，Ｍ．Ｈ．；Ｓｔｒａｎｄ，Ｖ．；Ｂａｇｉｎ，Ｒ．Ｇ．；Ｌｉｎｎｉｋ，Ｍ．Ｄ．；Ｈｅｐｂｕｒｎ，Ｂ．；ＬＪＰ ３９４ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ．ＬＪＰ ３９４ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｎａｌ Ｆｌａｒｅ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｔｕｄｙ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２００３，４８（２），４４２－４５４．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．１０７６３．
（１３）Ｍａｈｉｅｕ，Ｍ．Ａ．；Ｓｔｒａｎｄ，Ｖ．；Ｓｉｍｏｎ，Ｌ．Ｓ．；Ｌｉｐｓｋｙ，Ｐ．Ｅ．；Ｒａｍｓｅｙ－Ｇｏｌｄｍａｎ，Ｒ．Ａ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｌｕｐｕｓ ２０１６，２５（１０），１１２２－１１４０．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１７７／０９６１２０３３１６６５２４９２．
（１４）Ｒｏｖｉｎ，Ｂ．Ｈ．；Ｆｕｒｉｅ，Ｒ．；Ｌａｔｉｎｉｓ，Ｋ．；Ｌｏｏｎｅｙ，Ｒ．Ｊ．；Ｆｅｒｖｅｎｚａ，Ｆ．Ｃ．；Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｇｕｅｒｒｅｒｏ，Ｊ．；Ｍａｃｉｕｃａ，Ｒ．；Ｚｈａｎｇ，Ｄ．；Ｇａｒｇ，Ｊ．Ｐ．；Ｂｒｕｎｅｔｔａ，Ｐ．；Ａｐｐｅｌ，Ｇ．；ＬＵＮＡＲ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ Ｇｒｏｕｐ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ Ｌｕｐｕｓ Ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ：Ｔｈｅ Ｌｕｐｕｓ Ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｗｉｔｈ Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ Ｓｔｕｄｙ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１２，６４（４），１２１５－１２２６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．３４３５９．
（１５）Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｊ．Ｔ．；Ｎｅｕｗｅｌｔ，Ｃ．Ｍ．；Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｊ．；Ｓｈａｎａｈａｎ，Ｊ．Ｃ．；Ｌａｔｉｎｉｓ，Ｋ．Ｍ．；Ｏａｔｅｓ，Ｊ．Ｃ．；Ｕｔｓｅｔ，Ｔ．Ｏ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．；Ｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ａ．；Ｈｓｉｅｈ，Ｈ．－Ｊ．；Ｚｈａｎｇ，Ｄ．；Ｂｒｕｎｅｔｔａ，Ｐ．Ｇ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ Ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ－ｔｏ－Ｓｅｖｅｒｅｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ｔｈｅ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ，Ｐｈａｓｅ ＩＩ／ＩＩＩ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ Ｔｒｉａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１０，６２（１），２２２－２３３．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．２７２３３．
（１６）Ｄａｉｋｈ，Ｄ．Ｉ．；Ｗｏｆｓｙ，Ｄ．Ｃｕｔｔｉｎｇ Ｅｄｇｅ：Ｒｅｖｅｒｓａｌ ｏｆ Ｍｕｒｉｎｅ Ｌｕｐｕｓ Ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ ｗｉｔｈ ＣＴＬＡ４Ｉｇ ａｎｄ Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１，１６６（５），２９１３－２９１６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１６６．５．２９１３．
（１７）Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｊ．Ｔ．；Ｂｕｒｇｏｓ－Ｖａｒｇａｓ，Ｒ．；Ｗｅｓｔｈｏｖｅｎｓ，Ｒ．；Ｃｈａｌｍｅｒｓ，Ａ．；Ｄ’Ｃｒｕｚ，Ｄ．；Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｊ．；Ｂａｅ，Ｓ．Ｃ．；Ｓｉｇａｌ，Ｌ．；Ｂｅｃｋｅｒ，Ｊ．－Ｃ．；Ｋｅｌｌｙ，Ｓ．；Ｒａｇｈｕｐａｔｈｉ，Ｋ．；Ｌｉ，Ｔ．；Ｐｅｎｇ，Ｙ．；Ｋｉｎａｓｚｃｚｕｋ，Ｍ．；Ｎａｓｈ，Ｐ．Ｔｈｅ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ａｂａｔａｃｅｐｔ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｎｏｎ－Ｌｉｆｅ－Ｔｈｒｅａｔｅｎｉｎｇ Ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ Ｔｗｅｌｖｅ－Ｍｏｎｔｈ，Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，Ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ，Ｐｈａｓｅ ＩＩｂ，Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１０，６２（１０），３０７７－３０８７．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．２７６０１．
（１８）Ｓｔｒａｎｄ，Ｖ．；Ｐｅｔｒｉ，Ｍ．；Ｋａｌｕｎｉａｎ，Ｋ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．；Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｊ．；Ｈｏｂｂｓ，Ｋ．；Ｋｅｌｌｅｙ，Ｌ．；Ｋｉｌｇａｌｌｅｎ，Ｂ．；Ｗｅｇｅｎｅｒ，Ｗ．Ａ．；Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ｍ．Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ ｆｏｒ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｏｄｅｒａｔｅ ｔｏ Ｓｅｖｅｒｅ Ｆｌａｒｉｎｇ ＳＬＥ：Ｈｅａｌｔｈ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ａｎｄ Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ Ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ＡＬＬＥＶＩＡＴＥ Ｔｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ Ｓｔｕｄｙ ＳＬ０００６．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｏｘｆ．Ｅｎｇｌ．２０１４，５３（３），５０２－５１１．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ／ｋｅｔ３７８．
（１９）Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｊ．；Ｋａｌｕｎｉａｎ，Ｋ．；Ｐｅｔｒｉ，Ｍ．Ａ．；Ｓｔｒａｎｄ，Ｖ．；Ｈｏｕｓｓｉａｕ，Ｆ．Ａ．；Ｐｉｋｅ，Ｍ．；Ｋｉｌｇａｌｌｅｎ，Ｂ．；Ｂｏｎｇａｒｄｔ，Ｓ．；Ｂａｒｒｙ，Ａ．；Ｋｅｌｌｅｙ，Ｌ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｏｄｅｒａｔｅ／Ｓｅｖｅｒｅ Ａｃｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ＥＭＢＬＥＭ，ａ Ｐｈａｓｅ ＩＩｂ，Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ Ｓｔｕｄｙ．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２０１４，７３（１），１８３－１９０．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１２－２０２７６０．
（２０）Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｊ．；Ｓｔｒａｎｄ，Ｖ．；Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｊ．Ｔ．；Ｐｏｐａ，Ｓ．；Ｓｐｉｎｄｌｅｒ，Ａ．Ｊ．；Ｅｉｍｏｎ，Ａ．；Ｐｅｔｒｉ，Ｍ．；Ｓｍｏｌｅｎ，Ｊ．Ｓ．；Ｗａｊｄｕｌａ，Ｊ．；Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｊ．；Ｌｉ，Ｃ．；Ｄｉｅｈｌ，Ａ．；Ｖｉｎｃｅｎｔ，Ｍ．Ｓ．；Ｂｅｅｂｅ，Ｊ．；Ｈｅａｌｅｙ，Ｐ．；Ｓｒｉｄｈａｒａｎ，Ｓ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ａｎ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ６ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ａ Ｐｈａｓｅ ＩＩ Ｄｏｓｅ－Ｒａｎｇｉｎｇ Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌ．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２０１７，７６（３），５３４－５４２．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１６－２０９６６８．
（２１）Ｐｓａｒｒａｓ，Ａ．；Ｅｍｅｒｙ，Ｐ．；Ｖｉｔａｌ，Ｅ．Ｍ．Ｔｙｐｅ Ｉ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ：Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｙ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｏｘｆ．Ｅｎｇｌ．２０１７，５６（１０），１６６２－１６７５．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ／ｋｅｗ４３１．
（２２）Ｋａｌｕｎｉａｎ，Ｋ．Ｃ．；Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｊ．Ｔ．；Ｍａｃｉｕｃａ，Ｒ．；ＭｃＢｒｉｄｅ，Ｊ．Ｍ．；Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，Ｍ．Ｊ．；Ｗｅｉ，Ｘ．；Ｄａｖｉｓ，Ｊ．Ｃ．；Ｋｅｎｎｅｄｙ，Ｗ．Ｐ．Ａ Ｐｈａｓｅ ＩＩ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｒｏｎｔａｌｉｚｕｍａｂ（ＲｈｕＭＡｂ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－α）ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ（ＲＯＳＥ）．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２０１６，７５（１），１９６－２０２．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１４－２０６０９０．
（２３）Ｆｕｒｉｅ，Ｒ．；Ｋｈａｍａｓｈｔａ，Ｍ．；Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｊ．Ｔ．；Ｗｅｒｔｈ，Ｖ．Ｐ．；Ｋａｌｕｎｉａｎ，Ｋ．；Ｂｒｏｈａｗｎ，Ｐ．；Ｉｌｌｅｉ，Ｇ．Ｇ．；Ｄｒａｐｐａ，Ｊ．；Ｗａｎｇ，Ｌ．；Ｙｏｏ，Ｓ．；Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ，ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃ．Ｓ．Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ，ａｎ Ａｎｔｉ－Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－α Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ Ｍｏｄｅｒａｔｅ－ｔｏ－Ｓｅｖｅｒｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｈｏｂｏｋｅｎ Ｎｊ ２０１７，６９（２），３７６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．３９９６２．
（２４）Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ＴＵＬＩＰ １ Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ ｔｒｉａｌ ｆｏｒ ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ．ｃｏｍ／ｍｅｄｉａ－ｃｅｎｔｒｅ／ｐｒｅｓｓ－ｒｅｌｅａｓｅｓ／２０１８／ｕｐｄａｔｅ－ｏｎ－ｔｕｌｉｐ－１－ｐｈａｓｅ－ｉｉｉ－ｔｒｉａｌ－ｆｏｒ－ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ－ｉｎ－ｓｙｓｔｅｍｉｃ－ｌｕｐｕｓ－ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ－３１０８２０１８．ｈｔｍｌ（ａｃｃｅｓｓｅｄ Ｎｏｖ １０，２０２０）．
（２５）Ｆｅｌｔｅｎ，Ｒ．；Ｓｃｈｅｒ，Ｆ．；Ｓａｇｅｚ，Ｆ．；Ｃｈａｓｓｅｔ，Ｆ．；Ａｒｎａｕｄ，Ｌ．Ｓｐｏｔｌｉｇｈｔ ｏｎ Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｏｄｅｒａｔｅ－ｔｏ－Ｓｅｖｅｒｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｔｏ Ｄａｔｅ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ．Ｄｅｖｅｌ．Ｔｈｅｒ．２０１９，１３，１５３５－１５４３．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．２１４７／ＤＤＤＴ．Ｓ１７０９６９．
（２６）Ｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ａ．；Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｊ．Ｔ．Ｗｈｙ，Ｗｈｙ，Ｗｈｙ ｄｅ－Ｌｕｐｕｓ（Ｄｏｅｓ ｓｏ Ｂａｄｌｙ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ）．Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１６，１２（２），９５－９８．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１５８６／１７４４６６６Ｘ．２０１６．１１１２２７０．
（２７）Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｊ．Ｔｈｅ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１５，１１（１０），６１６－６２０．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｎｒｒｈｅｕｍ．２０１５．８６．
（２８）Ｆｅｌｔｅｎ，Ｒ．；Ｓａｇｅｚ，Ｆ．；Ｇａｖａｎｄ，Ｐ．－Ｅ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｔ．；Ｋｏｒｇａｎｏｗ，Ａ．－Ｓ．；Ｓｏｒｄｅｔ，Ｃ．；Ｊａｖｉｅｒ，Ｒ．－Ｍ．；Ｓｏｕｌａｓ－Ｓｐｒａｕｅｌ，Ｐ．；Ｒｉｖｉｅｒｅ，Ｍ．；Ｓｃｈｅｒ，Ｆ．；Ｐｏｉｎｄｒｏｎ，Ｖ．；Ｇｕｆｆｒｏｙ，Ａ．；Ａｒｎａｕｄ，Ｌ．１０ Ｍｏｓｔ Ｉｍｐｏｒｔａｎｔ Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ＳＬＥ．Ｌｕｐｕｓ Ｓｃｉ．Ｍｅｄ．２０１９，６（１），ｅ０００３０３．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ｌｕｐｕｓ－２０１８－０００３０３．
（２９）Ｈｕｉ－Ｙｕｅｎ，Ｊ．Ｓ．；Ｒｅｄｄｙ，Ａ．；Ｔａｙｌｏｒ，Ｊ．；Ｌｉ，Ｘ．；Ｅｉｃｈｅｎｆｉｅｌｄ，Ａ．Ｈ．；Ｂｅｒｍｕｄｅｚ，Ｌ．Ｍ．；Ｓｔａｒｒ，Ａ．Ｊ．；Ｉｍｕｎｄｏ，Ｌ．Ｆ．；Ｂｕｙｏｎ，Ｊ．；Ｆｕｒｉｅ，Ｒ．Ａ．；Ｋａｍｅｎ，Ｄ．Ｌ．；Ｍａｎｚｉ，Ｓ．；Ｐｅｔｒｉ，Ｍ．；Ｒａｍｓｅｙ－Ｇｏｌｄｍａｎ，Ｒ．；ｖａｎ Ｖｏｌｌｅｎｈｏｖｅｎ，Ｒ．Ｆ．；Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｊ．；Ａｓｋａｎａｓｅ，Ａ．Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ｂｅｌｉｍｕｍａｂ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ．Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１５，４２（１２），２２８８－２２９５．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．３８９９／ｊｒｈｅｕｍ．１５０４７０．
（３０）Ｆｕｒｉｅ，Ｒ．Ａ．；Ｐｅｔｒｉ，Ｍ．Ａ．；Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｊ．；Ｇｉｎｚｌｅｒ，Ｅ．Ｍ．；Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｊ．Ｔ．；Ｓｔｏｈｌ，Ｗ．；Ｃｈａｔｈａｍ，Ｗ．Ｗ．；Ｓｔｒａｎｄ，Ｖ．；Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ａ．；Ｃｈｅｖｒｉｅｒ，Ｍ．Ｒ．；Ｚｈｏｎｇ，Ｚ．Ｊ．；Ｆｒｅｉｍｕｔｈ，Ｗ．Ｗ．Ｎｏｖｅｌ Ｅｖｉｄｅｎｃｅ－Ｂａｓｅｄ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ Ｉｎｄｅｘ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２００９，６１（９），１１４３－１１５１．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．２４６９８．
（３１）Ａｌｂｒｅｃｈｔ，Ｊ．；Ｔａｙｌｏｒ，Ｌ．；Ｂｅｒｌｉｎ，Ｊ．Ａ．；Ｄｕｌａｙ，Ｓ．；Ａｎｇ，Ｇ．；Ｆａｋｈａｒｚａｄｅｈ，Ｓ．；Ｋａｎｔｏｒ，Ｊ．；Ｋｉｍ，Ｅ．；Ｍｉｌｉｔｅｌｌｏ，Ｇ．；ＭｃＧｉｎｎｉｓ，Ｋ．；Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｓ．；Ｔｒｅａｔ，Ｊ．；Ｖｉｔｔｏｒｉｏ，Ｃ．；Ｖａｎ Ｖｏｏｒｈｅｅｓ，Ａ．；Ｗｅｒｔｈ，Ｖ．Ｐ．Ｔｈｅ ＣＬＡＳＩ（Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｒｅａ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）：Ａｎ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００５，１２５（５），８８９－８９４．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１１１／ｊ．００２２－２０２Ｘ．２００５．２３８８９．ｘ．
（３２）Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．；Ｓｕｔｃｌｉｆｆｅ，Ｎ．；Ｓｋａｎ，Ｊ．；Ｓｔｏｌｌ，Ｔ．；Ｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ａ．Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｌｕｐｕｓ Ｆｌａｒｅｓ Ｍｅａｓｕｒｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ＢＩＬＡＧ Ｉｎｄｅｘ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｏｘｆ．Ｅｎｇｌ．２００３，４２（１１），１３７２－１３７９．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ／ｋｅｇ３８２．
（３３）Ｔｈａｎｏｕ，Ａ．；Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｙ，Ｅ．；Ｊａｍｅｓ，Ｊ．Ａ．；Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｊ．Ｔ．Ｗｈｉｃｈ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｍｅａｓｕｒｅｓ ｉｎ ＳＬＥ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ Ｂｅｓｔ Ｒｅｆｌｅｃｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｕｄｇｍｅｎｔ？Ｌｕｐｕｓ Ｓｃｉ．Ｍｅｄ．２０１４，１（１），ｅ０００００５．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ｌｕｐｕｓ－２０１３－０００００５．
（３４）Ｍｉｋｄａｓｈｉ，Ｊ．；Ｎｉｖｅｄ，Ｏ．Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ｔｈｅ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｏｆ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｖｅ Ｂｕｒｄｅｎ ａｎｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｔｏ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｃｏｎｃｅｒｎｓ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．２０１５，１７（１），１８３．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１８６／ｓ１３０７５－０１５－０７０２－６．
（３５）Ｒｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．；Ｗｈｉｔｅ，Ａ．Ｇ．；Ｓｃａｒｐａｔｉ，Ｌ．Ｍ．；Ｗａｎ，Ｇ．；Ｎｅｌｓｏｎ，Ｗ．Ｗ．Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ Ｅｘｐｏｓｕｒｅ：Ａ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ．Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．２０１７，３９（１１），２２１６－２２２９．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｃｌｉｎｔｈｅｒａ．２０１７．０９．０１１．
（３６）Ｈｏｃｈｂｅｒｇ，Ｍ．Ｃ．Ｕｐｄａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．１９９７，４０（９），１７２５．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．１７８０４００９２８．
（３７）Ｇｌａｄｍａｎ，Ｄ．Ｄ．；Ｉｂａｎｅｚ，Ｄ．；Ｕｒｏｗｉｔｚ，Ｍ．Ｂ．Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ ２０００．Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００２，２９（２），２８８－２９１．
（３８）Ｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ａ．；Ｒａｈｍａｎ，Ａ．；Ａｌｌｅｎ，Ｅ．；Ｆａｒｅｗｅｌｌ，Ｖ．；Ａｋｉｌ，Ｍ．；Ｂｒｕｃｅ，Ｉ．Ｎ．；Ｄ’Ｃｒｕｚ，Ｄ．；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，Ｂ．；Ｋｈａｍａｓｈｔａ，Ｍ．；Ｍａｄｄｉｓｏｎ，Ｐ．；ＭｃＨｕｇｈ，Ｎ．；Ｓｎａｉｔｈ，Ｍ．；Ｔｅｈ，Ｌ．Ｓ．；Ｙｅｅ，Ｃ．Ｓ．；Ｚｏｍａ，Ａ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．ＢＩＬＡＧ ２００４．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｉｔｉａｌ Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ Ｕｐｄａｔｅｄ Ｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ ｆｏｒ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｏｘｆ．Ｅｎｇｌ．２００５，４４（７），９０２－９０６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ／ｋｅｈ６２４．
（３９）Ｙｅｅ，Ｃ．－Ｓ．；Ｃｒｅｓｓｗｅｌｌ，Ｌ．；Ｆａｒｅｗｅｌｌ，Ｖ．；Ｒａｈｍａｎ，Ａ．；Ｔｅｈ，Ｌ．－Ｓ．；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，Ｂ．；Ｂｒｕｃｅ，Ｉ．Ｎ．；Ａｈｍａｄ，Ｙ．；Ｐｒａｂｕ，Ａ．；Ａｋｉｌ，Ｍ．；ＭｃＨｕｇｈ，Ｎ．；Ｄ’Ｃｒｕｚ，Ｄ．；Ｋｈａｍａｓｈｔａ，Ｍ．Ａ．；Ｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ａ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ Ｓｃｏｒｉｎｇ ｆｏｒ ｔｈｅ ＢＩＬＡＧ－２００４ Ｉｎｄｅｘ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｏｘｆ．Ｅｎｇｌ．２０１０，４９（９），１６６５－１６６９．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ／ｋｅｑ０２６．
（４０）Ｙａｏ，Ｙ．；Ｈｉｇｇｓ，Ｂ．Ｗ．；Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｌ．；Ｗｈｉｔｅ，Ｂ．；Ｊａｌｌａｌ，Ｂ．Ｕｓｅ ｏｆ Ｔｙｐｅ Ｉ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ＭＲＮＡｓ ａｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ Ｍａｒｋｅｒｓ ａｎｄ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ Ｔｒｉａｌｓ ｗｉｔｈ Ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ，ａｎ Ａｎｔｉ－ＩＦＮα Ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．２０１０，１２（Ｓｕｐｐｌ １），Ｓ６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１８６／ａｒ２８８７．
（１）Ｂｒｕｃｅ，Ｉ．Ｎ．；Ｏ’Ｋｅｅｆｆｅ，Ａ．Ｇ．；Ｆａｒｅｗｅｌｌ，Ｖ．；Ｈａｎｌｙ，Ｊ．Ｇ．；Ｍａｎｚｉ，Ｓ．；Ｓｕ，Ｌ．；Ｇｌａｄｍａｎ，Ｄ．Ｄ．；Ｂａｅ，Ｓ．－Ｃ．；Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｇｕｅｒｒｅｒｏ，Ｊ．；Ｒｏｍｅｒｏ－Ｄｉａｚ，Ｊ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．；Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｊ．；Ｃｌａｒｋｅ，Ａ．Ｅ．；Ｂｅｒｎａｔｓｋｙ，Ｓ．；Ｇｉｎｚｌｅｒ，Ｅ．Ｍ．；Ｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ａ．；Ｒａｈｍａｎ，Ａ．；Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｊ．Ｔ．；Ａｌａｒｃｏｎ，Ｇ．Ｓ．；Ｆｅｓｓｌｅｒ，Ｂ．Ｊ．；Ｆｏｒｔｉｎ，Ｐ．Ｒ．；Ｐｅｔｒｉ，Ｍ．；Ｓｔｅｉｎｓｓｏｎ，Ｋ．；Ｄｏｏｌｅｙ，Ｍ．Ａ．；Ｋｈａｍａｓｈｔａ，Ｍ．Ａ．；Ｒａｍｓｅｙ－Ｇｏｌｄｍａｎ，Ｒ．；Ｚｏｍａ，Ａ．Ａ．；Ｓｔｕｒｆｅｌｔ，Ｇ．Ｋ．；Ｎｉｖｅｄ，Ｏ．；Ａｒａｎｏｗ，Ｃ．；Ｍａｃｋａｙ，Ｍ．；Ｒａｍｏｓ－Ｃａｓａｌｓ，Ｍ．；ｖａｎ Ｖｏｌｌｅｎｈｏｖｅｎ，Ｒ．Ｆ．；Ｋａｌｕｎｉａｎ，Ｋ．Ｃ．；Ｒｕｉｚ－Ｉｒａｓｔｏｒｚａ，Ｇ．；Ｌｉｍ，Ｓ．；Ｋａｍｅｎ，Ｄ．Ｌ．；Ｐｅｓｃｈｋｅｎ，Ｃ．Ａ．；Ｉｎａｎｃ，Ｍ．；Ｕｒｏｗｉｔｚ，Ｍ．Ｂ．Ｆａｃｔｏｒｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｄａｍａｇｅ Ａｃｃｒｕａｌ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｎｇ Ｃｌｉｎｉｃｓ（ＳＬＩＣＣ）Ｉｎｃｅｐｔｉｏｎ Ｃｏｈｏｒｔ．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２０１５，７４（９），１７０６－１７１３．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１３－２０５１７１．
（２）Ｐｅｔｒｉ，Ｍ．Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ Ｌｕｐｕｓ．Ａｍ．Ｊ．Ｍａｎａｇ．Ｃａｒｅ ２００１，７（１６ Ｓｕｐｐｌ），Ｓ４８０－４８５．
（３）Ｐａｔｅｌ，Ｄ．Ｄ．；Ａｎｔｏｎｉ，Ｃ．；Ｆｒｅｅｄｍａｎ，Ｓ．Ｊ．；Ｌｅｖｅｓｑｕｅ，Ｍ．Ｃ．；Ｓｕｎｄｙ，Ｊ．Ｓ．Ｐｈａｓｅ ２ ｔｏ Ｐｈａｓｅ ３ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓ：Ｒｅａｓｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｕｃｃｅｓｓ ａｎｄ Ｆａｉｌｕｒｅ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１７，１４０（３），６８５－６８７．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｊａｃｉ．２０１７．０４．０２９．
（４）Ｄｏｗｄｅｎ，Ｈ．；Ｍｕｎｒｏ，Ｊ．Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｕｃｃｅｓｓ Ｒａｔｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｆｏｃｕｓ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１９，１８（７），４９５－４９６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｄ４１５７３－０１９－０００７４－ｚ．
（５）Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｒ．ＷＨＹ ＣＡＮ’Ｔ ＷＥ ＦＩＮＤ Ａ ＮＥＷ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＦＯＲ ＳＬＥ？Ｊ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．２００９，３２（３－４），２２３－２３０．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｊａｕｔ．２００９．０２．００６．
（６）Ｈａｈｎ，Ｂ．Ｈ．Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ｓｕｃｃｅｓｓｅｓ，Ｆａｉｌｕｒｅｓ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２０１１，７０ Ｓｕｐｐｌ １，ｉ６４－ｉ６６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｒｄ．２０１０．１４２２０８．
（７）Ｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ａ．；Ｐｅｔｒｉ，Ｍ．；Ｋａｌｕｎｉａｎ，Ｋ．；Ｔａｎａｋａ，Ｙ．；Ｕｒｏｗｉｔｚ，Ｍ．Ｂ．；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｗ．；Ｍｏｒｇａｎ－Ｃｏｘ，Ｍ．；Ｉｉｋｕｎｉ，Ｎ．；Ｓｉｌｋ，Ｍ．；Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｊ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｔａｂａｌｕｍａｂ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ＩＬＬＵＭＩＮＡＴＥ－１，ａ ５２－Ｗｅｅｋ，Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ，Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｔｕｄｙ．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２０１６，７５（２），３２３－３３１．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１５－２０７６５３．
（８）Ｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．；Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｊ．；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．；Ｌｉｎｎｉｋ，Ｍ．；Ｍｏｒｇａｎ－Ｃｏｘ，Ｍ．；Ｖｅｅｎｈｕｉｚｅｎ，Ｍ．；Ｉｉｋｕｎｉ，Ｎ．；Ｄｉｃｋｓｏｎ，Ｃ．；Ｓｉｌｋ，Ｍ．；Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．；Ｄｏｅｒｎｅｒ，Ｔ．ＯＰ０１８４ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｔａｂａｌｕｍａｂ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ（ＳＬＥ）：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ２ Ｐｈａｓｅ ３，５２－Ｗｅｅｋ，Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌｓ．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２０１５，７４（Ｓｕｐｐｌ ２），１４１－１４１．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１５－ｅｕｌａｒ．１１９５．
（９）Ｆｕｒｉｅ，Ｒ．Ａ．；Ｌｅｏｎ，Ｇ．；Ｔｈｏｍａｓ，Ｍ．；Ｐｅｔｒｉ，Ｍ．Ａ．；Ｃｈｕ，Ａ．Ｄ．；Ｈｉｓｌｏｐ，Ｃ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｒ．Ｓ．；Ｓｃｈｅｉｎｂｅｒｇ，Ｍ．Ａ．；ＰＥＡＲＬ－ＳＣ Ｓｔｕｄｙ．Ａ Ｐｈａｓｅ ２，Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｂｌｉｓｉｂｉｍｏｄ，ａｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｂ Ｃｅｌｌ Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ，ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｏｄｅｒａｔｅ－ｔｏ－Ｓｅｖｅｒｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ，ｔｈｅ ＰＥＡＲＬ－ＳＣ Ｓｔｕｄｙ．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２０１５，７４（９），１６６７－１６７５．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１３－２０５１４４．
（１０）Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｊ．Ｔ．；Ｓｈａｎａｈａｎ，Ｗ．Ｒ．；Ｓｃｈｅｉｎｂｅｒｇ，Ｍ．；Ｋａｌｕｎｉａｎ，Ｋ．Ｃ．；Ｗｏｆｓｙ，Ｄ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｒ．Ｓ．Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ Ｔｒｉａｌ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｗｉｔｈ Ｂｌｉｓｉｂｉｍｏｄ，ａ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｂ－Ｃｅｌｌ Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ，ｉｎ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ（ＳＬＥ）：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌ．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２０１８，７７（６），８８３－８８９．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１８－２１３０３２．
（１１）Ｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．；Ｌｉｃｕ，Ｄ．；Ｃｏｐｔ，Ｓ．；Ｒｏｓｓｉ，Ｃ．Ｐ．；Ｗｏｆｓｙ，Ｄ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ａｔａｃｉｃｅｐｔ ｆｏｒ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｌａｒｅｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｏｄｅｒａｔｅ－ｔｏ－Ｓｅｖｅｒｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ（ＳＬＥ）：５２－Ｗｅｅｋ Ｄａｔａ（ＡＰＲＩＬ－ＳＬＥ Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ Ｔｒｉａｌ）．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２０１５，７４（１１），２００６－２０１５．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１３－２０５０６７．
（１２）Ａｌａｒｃｏｎ－Ｓｅｇｏｖｉａ，Ｄ．；Ｔｕｍｌｉｎ，Ｊ．Ａ．；Ｆｕｒｉｅ，Ｒ．Ａ．；ＭｃＫａｙ，Ｊ．Ｄ．；Ｃａｒｄｉｅｌ，Ｍ．Ｈ．；Ｓｔｒａｎｄ，Ｖ．；Ｂａｇｉｎ，Ｒ．Ｇ．；Ｌｉｎｎｉｋ，Ｍ．Ｄ．；Ｈｅｐｂｕｒｎ，Ｂ．；ＬＪＰ ３９４ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ．ＬＪＰ ３９４ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｎａｌ Ｆｌａｒｅ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｔｕｄｙ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２００３，４８（２），４４２－４５４．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．１０７６３．
（１３）Ｍａｈｉｅｕ，Ｍ．Ａ．；Ｓｔｒａｎｄ，Ｖ．；Ｓｉｍｏｎ，Ｌ．Ｓ．；Ｌｉｐｓｋｙ，Ｐ．Ｅ．；Ｒａｍｓｅｙ－Ｇｏｌｄｍａｎ，Ｒ．Ａ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｌｕｐｕｓ ２０１６，２５（１０），１１２２－１１４０．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１７７／０９６１２０３３１６６５２４９２．
（１４）Ｒｏｖｉｎ，Ｂ．Ｈ．；Ｆｕｒｉｅ，Ｒ．；Ｌａｔｉｎｉｓ，Ｋ．；Ｌｏｏｎｅｙ，Ｒ．Ｊ．；Ｆｅｒｖｅｎｚａ，Ｆ．Ｃ．；Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｇｕｅｒｒｅｒｏ，Ｊ．；Ｍａｃｉｕｃａ，Ｒ．；Ｚｈａｎｇ，Ｄ．；Ｇａｒｇ，Ｊ．Ｐ．；Ｂｒｕｎｅｔｔａ，Ｐ．；Ａｐｐｅｌ，Ｇ．；ＬＵＮＡＲ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ Ｇｒｏｕｐ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ Ｌｕｐｕｓ Ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ：Ｔｈｅ Ｌｕｐｕｓ Ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｗｉｔｈ Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ Ｓｔｕｄｙ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１２，６４（４），１２１５－１２２６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．３４３５９．
（１５）Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｊ．Ｔ．；Ｎｅｕｗｅｌｔ，Ｃ．Ｍ．；Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｊ．；Ｓｈａｎａｈａｎ，Ｊ．Ｃ．；Ｌａｔｉｎｉｓ，Ｋ．Ｍ．；Ｏａｔｅｓ，Ｊ．Ｃ．；Ｕｔｓｅｔ，Ｔ．Ｏ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．；Ｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ａ．；Ｈｓｉｅｈ，Ｈ．－Ｊ．；Ｚｈａｎｇ，Ｄ．；Ｂｒｕｎｅｔｔａ，Ｐ．Ｇ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ Ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ－ｔｏ－Ｓｅｖｅｒｅｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ｔｈｅ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ，Ｐｈａｓｅ ＩＩ／ＩＩＩ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ Ｔｒｉａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１０，６２（１），２２２－２３３．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．２７２３３．
（１６）Ｄａｉｋｈ，Ｄ．Ｉ．；Ｗｏｆｓｙ，Ｄ．Ｃｕｔｔｉｎｇ Ｅｄｇｅ：Ｒｅｖｅｒｓａｌ ｏｆ Ｍｕｒｉｎｅ Ｌｕｐｕｓ Ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ ｗｉｔｈ ＣＴＬＡ４Ｉｇ ａｎｄ Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１，１６６（５），２９１３－２９１６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１６６．５．２９１３．
（１７）Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｊ．Ｔ．；Ｂｕｒｇｏｓ－Ｖａｒｇａｓ，Ｒ．；Ｗｅｓｔｈｏｖｅｎｓ，Ｒ．；Ｃｈａｌｍｅｒｓ，Ａ．；Ｄ’Ｃｒｕｚ，Ｄ．；Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｊ．；Ｂａｅ，Ｓ．Ｃ．；Ｓｉｇａｌ，Ｌ．；Ｂｅｃｋｅｒ，Ｊ．－Ｃ．；Ｋｅｌｌｙ，Ｓ．；Ｒａｇｈｕｐａｔｈｉ，Ｋ．；Ｌｉ，Ｔ．；Ｐｅｎｇ，Ｙ．；Ｋｉｎａｓｚｃｚｕｋ，Ｍ．；Ｎａｓｈ，Ｐ．Ｔｈｅ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ａｂａｔａｃｅｐｔ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｎｏｎ－Ｌｉｆｅ－Ｔｈｒｅａｔｅｎｉｎｇ Ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ Ｔｗｅｌｖｅ－Ｍｏｎｔｈ，Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，Ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ，Ｐｈａｓｅ ＩＩｂ，Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１０，６２（１０），３０７７－３０８７．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．２７６０１．
（１８）Ｓｔｒａｎｄ，Ｖ．；Ｐｅｔｒｉ，Ｍ．；Ｋａｌｕｎｉａｎ，Ｋ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．；Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｊ．；Ｈｏｂｂｓ，Ｋ．；Ｋｅｌｌｅｙ，Ｌ．；Ｋｉｌｇａｌｌｅｎ，Ｂ．；Ｗｅｇｅｎｅｒ，Ｗ．Ａ．；Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ｍ．Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ ｆｏｒ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｏｄｅｒａｔｅ ｔｏ Ｓｅｖｅｒｅ Ｆｌａｒｉｎｇ ＳＬＥ：Ｈｅａｌｔｈ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ａｎｄ Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ Ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ＡＬＬＥＶＩＡＴＥ Ｔｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ Ｓｔｕｄｙ ＳＬ０００６．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｏｘｆ．Ｅｎｇｌ．２０１４，５３（３），５０２－５１１．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ／ｋｅｔ３７８．
（１９）Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｊ．；Ｋａｌｕｎｉａｎ，Ｋ．；Ｐｅｔｒｉ，Ｍ．Ａ．；Ｓｔｒａｎｄ，Ｖ．；Ｈｏｕｓｓｉａｕ，Ｆ．Ａ．；Ｐｉｋｅ，Ｍ．；Ｋｉｌｇａｌｌｅｎ，Ｂ．；Ｂｏｎｇａｒｄｔ，Ｓ．；Ｂａｒｒｙ，Ａ．；Ｋｅｌｌｅｙ，Ｌ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｏｄｅｒａｔｅ／Ｓｅｖｅｒｅ Ａｃｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ＥＭＢＬＥＭ，ａ Ｐｈａｓｅ ＩＩｂ，Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ Ｓｔｕｄｙ．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２０１４，７３（１），１８３－１９０．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１２－２０２７６０．
（２０）Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｊ．；Ｓｔｒａｎｄ，Ｖ．；Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｊ．Ｔ．；Ｐｏｐａ，Ｓ．；Ｓｐｉｎｄｌｅｒ，Ａ．Ｊ．；Ｅｉｍｏｎ，Ａ．；Ｐｅｔｒｉ，Ｍ．；Ｓｍｏｌｅｎ，Ｊ．Ｓ．；Ｗａｊｄｕｌａ，Ｊ．；Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｊ．；Ｌｉ，Ｃ．；Ｄｉｅｈｌ，Ａ．；Ｖｉｎｃｅｎｔ，Ｍ．Ｓ．；Ｂｅｅｂｅ，Ｊ．；Ｈｅａｌｅｙ，Ｐ．；Ｓｒｉｄｈａｒａｎ，Ｓ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ａｎ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ６ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ａ Ｐｈａｓｅ ＩＩ Ｄｏｓｅ－Ｒａｎｇｉｎｇ Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌ．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２０１７，７６（３），５３４－５４２．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１６－２０９６６８．
（２１）Ｐｓａｒｒａｓ，Ａ．；Ｅｍｅｒｙ，Ｐ．；Ｖｉｔａｌ，Ｅ．Ｍ．Ｔｙｐｅ Ｉ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ：Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｙ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｏｘｆ．Ｅｎｇｌ．２０１７，５６（１０），１６６２－１６７５．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ／ｋｅｗ４３１．
（２２）Ｋａｌｕｎｉａｎ，Ｋ．Ｃ．；Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｊ．Ｔ．；Ｍａｃｉｕｃａ，Ｒ．；ＭｃＢｒｉｄｅ，Ｊ．Ｍ．；Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，Ｍ．Ｊ．；Ｗｅｉ，Ｘ．；Ｄａｖｉｓ，Ｊ．Ｃ．；Ｋｅｎｎｅｄｙ，Ｗ．Ｐ．Ａ Ｐｈａｓｅ ＩＩ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｒｏｎｔａｌｉｚｕｍａｂ（ＲｈｕＭＡｂ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－α）ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ（ＲＯＳＥ）．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２０１６，７５（１），１９６－２０２．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１４－２０６０９０．
（２３）Ｆｕｒｉｅ，Ｒ．；Ｋｈａｍａｓｈｔａ，Ｍ．；Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｊ．Ｔ．；Ｗｅｒｔｈ，Ｖ．Ｐ．；Ｋａｌｕｎｉａｎ，Ｋ．；Ｂｒｏｈａｗｎ，Ｐ．；Ｉｌｌｅｉ，Ｇ．Ｇ．；Ｄｒａｐｐａ，Ｊ．；Ｗａｎｇ，Ｌ．；Ｙｏｏ，Ｓ．；Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ，ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃ．Ｓ．Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ，ａｎ Ａｎｔｉ－Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－α Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ Ｍｏｄｅｒａｔｅ－ｔｏ－Ｓｅｖｅｒｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｈｏｂｏｋｅｎ Ｎｊ ２０１７，６９（２），３７６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．３９９６２．
（２４）Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ＴＵＬＩＰ １ Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ ｔｒｉａｌ ｆｏｒ ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ．ｃｏｍ／ｍｅｄｉａ－ｃｅｎｔｒｅ／ｐｒｅｓｓ－ｒｅｌｅａｓｅｓ／２０１８／ｕｐｄａｔｅ－ｏｎ－ｔｕｌｉｐ－１－ｐｈａｓｅ－ｉｉｉ－ｔｒｉａｌ－ｆｏｒ－ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ－ｉｎ－ｓｙｓｔｅｍｉｃ－ｌｕｐｕｓ－ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ－３１０８２０１８．ｈｔｍｌ（ａｃｃｅｓｓｅｄ Ｎｏｖ １０，２０２０）．
（２５）Ｆｅｌｔｅｎ，Ｒ．；Ｓｃｈｅｒ，Ｆ．；Ｓａｇｅｚ，Ｆ．；Ｃｈａｓｓｅｔ，Ｆ．；Ａｒｎａｕｄ，Ｌ．Ｓｐｏｔｌｉｇｈｔ ｏｎ Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｏｄｅｒａｔｅ－ｔｏ－Ｓｅｖｅｒｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｔｏ Ｄａｔｅ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ．Ｄｅｖｅｌ．Ｔｈｅｒ．２０１９，１３，１５３５－１５４３．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．２１４７／ＤＤＤＴ．Ｓ１７０９６９．
（２６）Ｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ａ．；Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｊ．Ｔ．Ｗｈｙ，Ｗｈｙ，Ｗｈｙ ｄｅ－Ｌｕｐｕｓ（Ｄｏｅｓ ｓｏ Ｂａｄｌｙ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ）．Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１６，１２（２），９５－９８．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１５８６／１７４４６６６Ｘ．２０１６．１１１２２７０．
（２７）Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｊ．Ｔｈｅ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１５，１１（１０），６１６－６２０．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｎｒｒｈｅｕｍ．２０１５．８６．
（２８）Ｆｅｌｔｅｎ，Ｒ．；Ｓａｇｅｚ，Ｆ．；Ｇａｖａｎｄ，Ｐ．－Ｅ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｔ．；Ｋｏｒｇａｎｏｗ，Ａ．－Ｓ．；Ｓｏｒｄｅｔ，Ｃ．；Ｊａｖｉｅｒ，Ｒ．－Ｍ．；Ｓｏｕｌａｓ－Ｓｐｒａｕｅｌ，Ｐ．；Ｒｉｖｉｅｒｅ，Ｍ．；Ｓｃｈｅｒ，Ｆ．；Ｐｏｉｎｄｒｏｎ，Ｖ．；Ｇｕｆｆｒｏｙ，Ａ．；Ａｒｎａｕｄ，Ｌ．１０ Ｍｏｓｔ Ｉｍｐｏｒｔａｎｔ Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ＳＬＥ．Ｌｕｐｕｓ Ｓｃｉ．Ｍｅｄ．２０１９，６（１），ｅ０００３０３．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ｌｕｐｕｓ－２０１８－０００３０３．
（２９）Ｈｕｉ－Ｙｕｅｎ，Ｊ．Ｓ．；Ｒｅｄｄｙ，Ａ．；Ｔａｙｌｏｒ，Ｊ．；Ｌｉ，Ｘ．；Ｅｉｃｈｅｎｆｉｅｌｄ，Ａ．Ｈ．；Ｂｅｒｍｕｄｅｚ，Ｌ．Ｍ．；Ｓｔａｒｒ，Ａ．Ｊ．；Ｉｍｕｎｄｏ，Ｌ．Ｆ．；Ｂｕｙｏｎ，Ｊ．；Ｆｕｒｉｅ，Ｒ．Ａ．；Ｋａｍｅｎ，Ｄ．Ｌ．；Ｍａｎｚｉ，Ｓ．；Ｐｅｔｒｉ，Ｍ．；Ｒａｍｓｅｙ－Ｇｏｌｄｍａｎ，Ｒ．；ｖａｎ Ｖｏｌｌｅｎｈｏｖｅｎ，Ｒ．Ｆ．；Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｊ．；Ａｓｋａｎａｓｅ，Ａ．Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ｂｅｌｉｍｕｍａｂ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ．Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１５，４２（１２），２２８８－２２９５．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．３８９９／ｊｒｈｅｕｍ．１５０４７０．
（３０）Ｆｕｒｉｅ，Ｒ．Ａ．；Ｐｅｔｒｉ，Ｍ．Ａ．；Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｊ．；Ｇｉｎｚｌｅｒ，Ｅ．Ｍ．；Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｊ．Ｔ．；Ｓｔｏｈｌ，Ｗ．；Ｃｈａｔｈａｍ，Ｗ．Ｗ．；Ｓｔｒａｎｄ，Ｖ．；Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ａ．；Ｃｈｅｖｒｉｅｒ，Ｍ．Ｒ．；Ｚｈｏｎｇ，Ｚ．Ｊ．；Ｆｒｅｉｍｕｔｈ，Ｗ．Ｗ．Ｎｏｖｅｌ Ｅｖｉｄｅｎｃｅ－Ｂａｓｅｄ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ Ｉｎｄｅｘ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２００９，６１（９），１１４３－１１５１．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．２４６９８．
（３１）Ａｌｂｒｅｃｈｔ，Ｊ．；Ｔａｙｌｏｒ，Ｌ．；Ｂｅｒｌｉｎ，Ｊ．Ａ．；Ｄｕｌａｙ，Ｓ．；Ａｎｇ，Ｇ．；Ｆａｋｈａｒｚａｄｅｈ，Ｓ．；Ｋａｎｔｏｒ，Ｊ．；Ｋｉｍ，Ｅ．；Ｍｉｌｉｔｅｌｌｏ，Ｇ．；ＭｃＧｉｎｎｉｓ，Ｋ．；Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｓ．；Ｔｒｅａｔ，Ｊ．；Ｖｉｔｔｏｒｉｏ，Ｃ．；Ｖａｎ Ｖｏｏｒｈｅｅｓ，Ａ．；Ｗｅｒｔｈ，Ｖ．Ｐ．Ｔｈｅ ＣＬＡＳＩ（Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｒｅａ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）：Ａｎ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００５，１２５（５），８８９－８９４．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１１１／ｊ．００２２－２０２Ｘ．２００５．２３８８９．ｘ．
（３２）Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．；Ｓｕｔｃｌｉｆｆｅ，Ｎ．；Ｓｋａｎ，Ｊ．；Ｓｔｏｌｌ，Ｔ．；Ｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ａ．Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｌｕｐｕｓ Ｆｌａｒｅｓ Ｍｅａｓｕｒｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ＢＩＬＡＧ Ｉｎｄｅｘ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｏｘｆ．Ｅｎｇｌ．２００３，４２（１１），１３７２－１３７９．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ／ｋｅｇ３８２．
（３３）Ｔｈａｎｏｕ，Ａ．；Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｙ，Ｅ．；Ｊａｍｅｓ，Ｊ．Ａ．；Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｊ．Ｔ．Ｗｈｉｃｈ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｍｅａｓｕｒｅｓ ｉｎ ＳＬＥ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ Ｂｅｓｔ Ｒｅｆｌｅｃｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｕｄｇｍｅｎｔ？Ｌｕｐｕｓ Ｓｃｉ．Ｍｅｄ．２０１４，１（１），ｅ０００００５．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ｌｕｐｕｓ－２０１３－０００００５．
（３４）Ｍｉｋｄａｓｈｉ，Ｊ．；Ｎｉｖｅｄ，Ｏ．Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ｔｈｅ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｏｆ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｖｅ Ｂｕｒｄｅｎ ａｎｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｔｏ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｃｏｎｃｅｒｎｓ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．２０１５，１７（１），１８３．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１８６／ｓ１３０７５－０１５－０７０２－６．
（３５）Ｒｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．；Ｗｈｉｔｅ，Ａ．Ｇ．；Ｓｃａｒｐａｔｉ，Ｌ．Ｍ．；Ｗａｎ，Ｇ．；Ｎｅｌｓｏｎ，Ｗ．Ｗ．Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ Ｅｘｐｏｓｕｒｅ：Ａ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ．Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．２０１７，３９（１１），２２１６－２２２９．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｃｌｉｎｔｈｅｒａ．２０１７．０９．０１１．
（３６）Ｈｏｃｈｂｅｒｇ，Ｍ．Ｃ．Ｕｐｄａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．１９９７，４０（９），１７２５．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．１７８０４００９２８．
（３７）Ｇｌａｄｍａｎ，Ｄ．Ｄ．；Ｉｂａｎｅｚ，Ｄ．；Ｕｒｏｗｉｔｚ，Ｍ．Ｂ．Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ ２０００．Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００２，２９（２），２８８－２９１．
（３８）Ｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ａ．；Ｒａｈｍａｎ，Ａ．；Ａｌｌｅｎ，Ｅ．；Ｆａｒｅｗｅｌｌ，Ｖ．；Ａｋｉｌ，Ｍ．；Ｂｒｕｃｅ，Ｉ．Ｎ．；Ｄ’Ｃｒｕｚ，Ｄ．；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，Ｂ．；Ｋｈａｍａｓｈｔａ，Ｍ．；Ｍａｄｄｉｓｏｎ，Ｐ．；ＭｃＨｕｇｈ，Ｎ．；Ｓｎａｉｔｈ，Ｍ．；Ｔｅｈ，Ｌ．Ｓ．；Ｙｅｅ，Ｃ．Ｓ．；Ｚｏｍａ，Ａ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．ＢＩＬＡＧ ２００４．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｉｔｉａｌ Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ Ｕｐｄａｔｅｄ Ｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ ｆｏｒ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｏｘｆ．Ｅｎｇｌ．２００５，４４（７），９０２－９０６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ／ｋｅｈ６２４．
（３９）Ｙｅｅ，Ｃ．－Ｓ．；Ｃｒｅｓｓｗｅｌｌ，Ｌ．；Ｆａｒｅｗｅｌｌ，Ｖ．；Ｒａｈｍａｎ，Ａ．；Ｔｅｈ，Ｌ．－Ｓ．；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，Ｂ．；Ｂｒｕｃｅ，Ｉ．Ｎ．；Ａｈｍａｄ，Ｙ．；Ｐｒａｂｕ，Ａ．；Ａｋｉｌ，Ｍ．；ＭｃＨｕｇｈ，Ｎ．；Ｄ’Ｃｒｕｚ，Ｄ．；Ｋｈａｍａｓｈｔａ，Ｍ．Ａ．；Ｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ａ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ Ｓｃｏｒｉｎｇ ｆｏｒ ｔｈｅ ＢＩＬＡＧ－２００４ Ｉｎｄｅｘ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｏｘｆ．Ｅｎｇｌ．２０１０，４９（９），１６６５－１６６９．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ／ｋｅｑ０２６．
（４０）Ｙａｏ，Ｙ．；Ｈｉｇｇｓ，Ｂ．Ｗ．；Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｌ．；Ｗｈｉｔｅ，Ｂ．；Ｊａｌｌａｌ，Ｂ．Ｕｓｅ ｏｆ Ｔｙｐｅ Ｉ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ＭＲＮＡｓ ａｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ Ｍａｒｋｅｒｓ ａｎｄ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ Ｔｒｉａｌｓ ｗｉｔｈ Ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ，ａｎ Ａｎｔｉ－ＩＦＮα Ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．２０１０，１２（Ｓｕｐｐｌ １），Ｓ６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１８６／ａｒ２８８７．
【図1-1】
【図1-2】
【図1-3】
【図2-1】
【図2-2】
【図3】
【図4-1】
【図4-2】
【図5-1】
【図5-2】
【図6-1】
【図6-2】
【図7-1】
【図7-2】
【図7-3】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【配列表】
【国際調査報告】