特表 2023-501579 放射性ハロゲン補欠部分および放射標識生体分子

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-01-18

(54)【発明の名称】放射性ハロゲン補欠部分および放射標識生体分子

(51)【国際特許分類】

   C07F 7/10 20060101AFI20230111BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20230111BHJP

   C07K 16/00 20060101ALI20230111BHJP

   C12N 15/115 20100101ALI20230111BHJP

   A61K 51/06 20060101ALI20230111BHJP

   A61K 51/10 20060101ALI20230111BHJP

   C07F 7/22 20060101ALI20230111BHJP

   C07B 59/00 20060101ALI20230111BHJP

   C07D 257/02 20060101ALN20230111BHJP

   C07D 207/46 20060101ALN20230111BHJP

   C07D 403/12 20060101ALN20230111BHJP

【ＦＩ】

C07F7/10 U

C07K16/28

C07K16/00

C12N15/115 Z

A61K51/06 200

A61K51/10 200

C07F7/22 T

C07B59/00

C07D257/02

C07D207/46

C07D403/12

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022527723

(86)(22)【出願日】2020-11-11

(85)【翻訳文提出日】2022-06-29

(86)【国際出願番号】 US2020060032

(87)【国際公開番号】W WO2021096968

(87)【国際公開日】2021-05-20

(31)【優先権主張番号】62/934,740

(32)【優先日】2019-11-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】507189666

【氏名又は名称】デューク ユニバーシティ

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】ザルツキー， マイケル ロッド

(72)【発明者】

【氏名】ヴァイッドヤナタン， ガネサン

(72)【発明者】

【氏名】マクドゥーガルド， ダリル リン

【テーマコード（参考）】

4C063

4C085

4H006

4H045

4H049

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063BB08

4C063CC45

4C063CC47

4C063EE05

4C085HH03

4C085KA03

4C085KA29

4C085KB07

4C085KB11

4C085KB12

4C085KB15

4C085KB17

4C085KB18

4C085KB19

4C085KB20

4C085KB82

4C085KB92

4C085LL18

4H006AA01

4H006AA03

4H006AB20

4H006CN80

4H045AA10

4H045BA56

4H045BA71

4H045DA76

4H045EA20

4H045EA26

4H045FA10

4H045GA21

4H049VN01

4H049VN03

4H049VP01

4H049VP02

4H049VQ67

4H049VR24

4H049VU06

4H049VW01

4H049VW02

(57)【要約】

本出願は、放射性ハロゲン補欠部分およびその前駆体、ならびにそのような放射性ハロゲン補欠部分を含む放射標識生体分子に関する。生体分子は、特定の細胞型への親和性を有し、がん細胞などのある特定の細胞を特異的に結合し得る。関連する生体分子としては、抗体、モノクローナル抗体、抗体断片、ペプチド、他のタンパク質、ナノ粒子、アプタマーおよび前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）を標的とするために使用される薬理学的部分が挙げられる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の式：

【化42】

（式中、
ＭＣは、多座キレート部分であり；
Ｒ_１は、Ｈ、エステルまたはカルボン酸であり；
Ａは、－Ｒ_２－Ｒ_３－ＹまたはＹであり；
Ｂは、Ｈ、アルコキシ基または非放射性ハロゲンであり；
Ｒ_２は、直接結合、アルキル基または酸素含有部分であり；
Ｒ_３は、直接結合または芳香族部分であり；
Ｙは、放射性ハロゲンまたは放射性ハロゲンの前駆体であり；
ＭＭＣＭは、高分子コンジュゲーション部分であり；
Ｌ_１は、直接結合またはリンカーである）
による放射性ハロゲン補欠部分またはその前駆体。

【請求項2】

ＭＣが、環状多座キレート部分である、請求項１に記載の放射性ハロゲン補欠部分またはその前駆体。

【請求項3】

ＭＣが、非環状多座キレート部分である、請求項１に記載の放射性ハロゲン補欠部分またはその前駆体。

【請求項4】

ＭＣが、修飾ＤＯＴＡ部分である、請求項１に記載の放射性ハロゲン補欠部分またはその前駆体。

【請求項5】

ＭＣが、ＤＯＴＡ－トリス（ｔ－Ｂｕエステル）またはＤＯＴＡ－トリス（ＣＯＯＨ）である、請求項１に記載の放射性ハロゲン補欠部分またはその前駆体。

【請求項6】

ＭＣが、修飾ＮＯＴＡ部分である、請求項１に記載の放射性ハロゲン補欠部分またはその前駆体。

【請求項7】

ＭＣが、ＮＯＴＡ－ビス（ｔ－ｂｕエステル）またはＮＯＴＡ－ビス（ＣＯＯＨ）である、請求項１に記載の放射性ハロゲン補欠部分またはその前駆体。

【請求項8】

ＭＣが、金属を含む、請求項１から７のいずれかに記載の放射性ハロゲン補欠部分またはその前駆体。

【請求項9】

前記金属が、非放射性ルテチウム、イットリウム、インジウムおよびガリウム、ならびに放射性^１７７Ｌｕ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^１１１Ｉｎ、^９０Ｙ、^２２５Ａｃ、^２１３Ｂｉ、^２１２Ｐｂ、^２１２Ｂｉ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^８９Ｚｒおよび^２２７Ｔｈからなる群から選択される、請求項８に記載の放射性ハロゲン補欠部分またはその前駆体。

【請求項10】

ＭＣが、金属を含まない、請求項１から７のいずれかに記載の放射性ハロゲン補欠部分またはその前駆体。

【請求項11】

ＭＣが、その上に存在する窒素原子を介して接続している、請求項１から１０のいずれかに記載の放射性ハロゲン補欠部分またはその前駆体。

【請求項12】

以下の式：

【化43】

によって表される、請求項１に記載の放射性ハロゲン補欠部分またはその前駆体。

【請求項13】

以下の式：

【化44】

によって表される、請求項１に記載の放射性ハロゲン補欠部分またはその前駆体。

【請求項14】

以下の式：

【化45】

によって表される、請求項１に記載の放射性ハロゲン補欠部分またはその前駆体。

【請求項15】

以下の式：

【化46】

によって表される、請求項１に記載の放射性ハロゲン補欠部分またはその前駆体。

【請求項16】

以下の式：

【化47】

によって表される、請求項１に記載の放射性ハロゲン補欠部分またはその前駆体。

【請求項17】

以下の式：

【化48】

によって表される、請求項１に記載の放射性ハロゲン補欠部分またはその前駆体。

【請求項18】

以下の式：

【化49】

によって表される、請求項１に記載の放射性ハロゲン補欠部分またはその前駆体。

【請求項19】

以下の式：

【化50】

によって表される、請求項１に記載の放射性ハロゲン補欠部分またはその前駆体。

【請求項20】

以下の式：

【化51】

によって表される、請求項１に記載の放射性ハロゲン補欠部分またはその前駆体。

【請求項21】

以下の式：

【化52】

によって表される、請求項１に記載の放射性ハロゲン補欠部分またはその前駆体。

【請求項22】

Ｙが、^１８Ｆ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉおよび^２１１Ａｔからなる群から選択される、請求項１から２１のいずれかに記載の放射性ハロゲン補欠部分またはその前駆体。

【請求項23】

Ｙが、トリアルキルスズ部分、トリアルキルケイ素部分、トリアルキルゲルマニウム部分、ＨｇＸ部分、Ｔｌ（ＯＣＯＣＦ_３）_２部分、ホウ酸（Ｂ（ＯＨ）_２）、Ｂｐｉｎ（ピバロイルボロネート）、アリールヨードニウム塩、ヨードニウムイリド、ジアゾニウム塩およびトリアゼンからなる群から選択され、
Ｘが、ハロゲン、ＣＨ_３ＣＯＯおよびＣＦ_３ＣＯＯからなる群から選択される、請求項１から２１のいずれかに記載の放射性ハロゲン補欠部分またはその前駆体。

【請求項24】

前記多座キレート部分内で錯体を形成している金属をさらに含む、請求項１２から２１のいずれかに記載の放射性ハロゲン補欠部分またはその前駆体。

【請求項25】

前記金属が、非放射性ルテチウム、イットリウム、インジウムおよびガリウム、ならびに放射性^１７７Ｌｕ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^１１１Ｉｎ、^９０Ｙ、^２２５Ａｃ、^２１３Ｂｉ、^２１２Ｐｂ、^２１２Ｂｉ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^８９Ｚｒおよび^２２７Ｔｈからなる群から選択される、請求項２４に記載の放射性ハロゲン補欠部分。

【請求項26】

前記ＣＯ_２ ^ｔＢｕ基が、前記部分がＣＯＯＨ（酢酸）基をそのような位置に含むように脱保護されている、請求項１２から２５のいずれかに記載の放射性ハロゲン補欠部分。

【請求項27】

生体分子に結合している請求項１から２６のいずれかに記載の放射性ハロゲン補欠部分を含む、放射標識生体分子または中間体。

【請求項28】

前記生体分子が、抗体、抗体断片、ＶＨＨ分子、アプタマーまたはその変形体からなる群から選択される、請求項２７に記載の放射標識生体分子または中間体。

【請求項29】

前記生体分子が、ＶＨＨである、請求項２７に記載の放射標識生体分子または中間体。

【請求項30】

前記ＶＨＨが、ＨＥＲ２を標的とする、請求項２９に記載の放射標識生体分子または中間体。

【請求項31】

前記生体分子が、カルバメートまたはウレア含有薬理学的部分を含む、請求項２７に記載の放射標識生体分子または中間体。

【請求項32】

前記カルバメートまたはウレア含有薬理学的部分が、前立腺がんのＰＳＭＡを標的とするために使用される部分である、請求項３１に記載の放射標識生体分子または中間体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は、生体分子を放射標識するのに有用な放射性ハロゲン補欠部分、ならびにそのような放射性ハロゲン補欠部分および放射標識生体分子を調製する方法に関する。本開示はまた、そのような放射性ハロゲン補欠部分の前駆体も提供する。放射性ハロゲン補欠部分は、細胞内に内在化することになる生体分子からの放射活性を効果的に保持し得、そのような部分および対応する放射標識生体分子は、疾患、特にがんの診断および処置に有用となる。

【背景技術】

【0002】

背景
放射性ヨウ素標識は、生体分子を放射標識する最も単純な方法の１つである。ヨウ素のいくつかの放射性同位体は、がんの画像化および標的化放射線療法に利用可能である。ヨウ素の放射性同位体は、アルカリ溶液として供給され、ヨウ素は、アルカリ溶液中に－１の酸化状態（Ｉ^－；ヨウ化物）で存在する。生体分子放射性ヨウ素標識のための標準方法は、抗体、他のタンパク質およびペプチドなどの生体分子中に存在するチロシンアミノ酸への求電子置換のために＋１酸化状態へのヨウ素の酸化が必要である。このように放射性ヨウ素標識されたモノクローナル抗体（ｍＡｂ）およびペプチドの課題としては、内在化、脱ヨウ素化、および両方のプロセスの結果として、腫瘍細胞からの放射活性の損失後、細胞内部のタンパク質分解に対するｉｎ ｖｉｖｏでのそれらの不安定性が挙げられる。放射性ヨウ素標識された抗体およびペプチドは、内在化（受容体およびある特定の抗原への結合の結果として起こり得る）後、細胞内部でタンパク分解により、膜アミノ酸輸送体によって細胞から効率的に輸送される放射性ヨードチロシンへと分解されることが広く認識されている。放出された放射性ヨードチロシンは、組織中に見出される脱ヨード酵素によって脱ヨウ素化され、遊離放射性ヨウ素は再分布し、ヨウ化ナトリウム共輸送体の発現を伴う臓器、特に甲状腺、胃および唾液腺に蓄積する。したがって、腫瘍中に保持される放射標識の量は減少し、同時に、正常組織における放射活性の取込みは増加する。

【0003】

抗体の不利益の１つは、血流におけるそれらの長い半減期であり、これは、全身投与後に高いバックグラウンドレベル、および結果として、低い腫瘍対バックグラウンド比をもたらす。さらに、従来の抗体は、固形腫瘍への拡散が幾分遅く、これにより、抗体が腫瘍量全体で均質に受容体／抗原に達し、結合することが妨げられる。

【0004】

当技術分野においていくつかの補欠作用物質が同定されているが、それらは不安定であり、商業的な量で製造するのが困難である。さらに、腫瘍細胞、特に脳転移への抗体の取込みは、抗体のサイズに起因して低く、これは、血液脳関門により課せられた送達の制限のため、脳の腫瘍について特に問題となる。したがって、標的化放射線療法および画像化用途のための放射標識生体分子に使用することができるさらなる補欠作用物質への必要性が存在する。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

発明の概要
本発明は、補欠作用物質、その前駆体、および生体分子（高分子とも呼ばれる）を放射性ハロゲン原子、特に放射性ヨウ素により放射標識するための組成物に関する。有利には、そのような方法、化合物および組成物は、ｉｎ ｖｉｖｏ投与後のｉｎ ｖｉｖｏにおける脱ハロゲン化に起因した放射性ハロゲンの損失を最小にし、生体分子の生物活性を維持し、がん細胞などの罹患細胞における保持を最大にし、および／または正常組織における放射活性の保持を最小にし得る。

【0006】

生体分子は、特定の細胞型への親和性を有する。つまり、生体分子は、がん細胞などのある特定の細胞を特異的に結合し得る。本発明のある特定の組成物は、放射標識生体分子を含む。そのような生体分子としては、抗体、モノクローナル抗体、抗体断片、ペプチド、他のタンパク質、ナノ粒子およびアプタマーが挙げられる。本発明の目的のための生体分子のそのような例としては、ダイアボディ、ｓｃＦｖ断片、ＤＡＲＰｉｎ、フィブロネクチンＩＩＩ型をベースとするスキャフォールド、アフィボディ、ＶＨＨ分子（単一ドメイン抗体断片（ｓｄＡｂ）およびナノボディとしても公知）、核酸またはタンパク質アプタマーおよびナノ粒子が挙げられる。加えて、抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体およびＦ（ａｂ’）_２断片を含む、５０ｋＤａ超のタンパク質などのより大きな分子は、本明細書に開示されている方法に使用することができる。さらに、５０ｎｍ未満のサイズのナノ粒子は、本明細書に開示されている方法に使用することができる。一部の実施形態では、本明細書に開示されている原理は、本明細書により完全に記載されるように、ＶＨＨ分子および他の種類の小タンパク質構築物（しかし、それらには限定されない）に特に関連する。

【0007】

そのため、本開示は、そのような放射標識している部分（本明細書で「放射性ハロゲン補欠部分」と呼ばれる）、およびそのような補欠部分を提供するための前駆体（本明細書で「放射性ハロゲン前駆体」と呼ばれる）を提供する。本開示は、そのような放射性ハロゲン補欠部分および１つまたはそれよりも多くの高分子を含む放射標識高分子（例えば、生体分子）をさらに提供する。一部のそのような実施形態では、これらの放射標識高分子は、標的化放射線治療剤である。本発明の補欠部分および放射標識高分子は、例えば、疾患を診断するため、および標的化放射線療法のために有用である。

【0008】

本開示は、限定なしに、以下の実施形態を含む。

【0009】

実施形態１：以下の式：

【化1】

（式中、ＭＣは、多座キレート部分であり；Ｒ_１は、Ｈ、エステルまたはカルボン酸であり；Ａは、－Ｒ_２－Ｒ_３－ＹまたはＹであり；Ｂは、Ｈ、アルコキシ基または非放射性ハロゲンであり；Ｒ_２は、直接結合、アルキル基または酸素含有部分（例えば、－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ_２－、－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２－など）であり；Ｒ_３は、直接結合または芳香族部分であり；Ｙは、放射性ハロゲンまたは放射性ハロゲンに変換され得る部分（本明細書において放射性ハロゲンへの「前駆体」とも呼ばれる）であり；ＭＭＣＭは、高分子コンジュゲーション部分であり；Ｌ_１は、直接結合またはリンカーである）
による放射性ハロゲン補欠部分またはその前駆体。

【0010】

実施形態２：ＭＣが、環状多座キレート部分である、先行する実施形態の放射性ハロゲン補欠部分または前駆体。

【0011】

実施形態３：ＭＣが、非環状多座キレート部分である、実施形態１の放射性ハロゲン補欠部分または前駆体。

【0012】

実施形態４：ＭＣが、修飾ＤＯＴＡ部分である、実施形態１の放射性ハロゲン補欠部分または前駆体。

【0013】

実施形態５：ＭＣが、ＤＯＴＡ－トリス（ｔ－Ｂｕエステル）またはＤＯＴＡ－トリス（ＣＯＯＨ）である、先行する実施形態の放射性ハロゲン補欠部分または前駆体。

【0014】

実施形態６：ＭＣが、修飾ＮＯＴＡ部分である、実施形態１の放射性ハロゲン補欠部分または前駆体。

【0015】

実施形態７：ＭＣが、ＮＯＴＡ－ビス（ｔ－ｂｕエステル）またはＮＯＴＡ－ビス（ＣＯＯＨ）である、先行する実施形態の放射性ハロゲン補欠部分または前駆体。

【0016】

実施形態８：ＭＣが、金属を含む、任意の先行する実施形態の放射性ハロゲン補欠部分または前駆体。

【0017】

実施形態９：金属が、非放射性金属（例えば、ルテチウム、イットリウム、インジウムまたはガリウムを含む）および放射性金属（例えば、^１７７Ｌｕ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^１１１Ｉｎ、^９０Ｙ、^２２５Ａｃ、^２１３Ｂｉ、^２１２Ｐｂ、^２１２Ｂｉ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^８９Ｚｒおよび^２２７Ｔｈを含む）からなる群から選択される、先行する実施形態の放射性ハロゲン補欠部分または前駆体。

【0018】

実施形態１０：ＭＣが、金属を含まない、実施形態の１～７のいずれかの放射性ハロゲン補欠部分または前駆体。

【0019】

実施形態１１：ＭＣが、その上に存在する窒素原子を介して接続するか、またはＭＣが、骨格炭素を介して接続する、任意の先行する実施形態の放射性ハロゲン補欠部分または前駆体。

【0020】

実施形態１２：以下の式：

【化2】

によって表される、実施形態１の放射性ハロゲン補欠部分または前駆体。

【0021】

実施形態１３：以下の式：

【化3】

によって表される、実施形態１の放射性ハロゲン補欠部分または前駆体。

【0022】

実施形態１４：以下の式：

【化4】

によって表される、実施形態１の放射性ハロゲン補欠部分または前駆体。

【0023】

実施形態１５：以下の式：

【化5】

によって表される、実施形態１の放射性ハロゲン補欠部分または前駆体。

【0024】

実施形態１６：以下の式：

【化6】

によって表される、実施形態１の放射性ハロゲン補欠部分または前駆体。

【0025】

実施形態１７：以下の式：

【化7】

によって表される、実施形態１の放射性ハロゲン補欠部分または前駆体。

【0026】

実施形態１８：以下の式：

【化8】

によって表される、実施形態１の放射性ハロゲン補欠部分または前駆体。

【0027】

実施形態１９：以下の式：

【化9】

によって表される、実施形態１の放射性ハロゲン補欠部分または前駆体。

【0028】

実施形態２０：以下の式：

【化10】

によって表される、実施形態１の放射性ハロゲン補欠部分または前駆体。

【0029】

実施形態２１：以下の式：

【化11】

によって表される、実施形態１の放射性ハロゲン補欠部分または前駆体。

【0030】

実施形態２２：Ｙが、^１８Ｆ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉおよび^２１１Ａｔからなる群から選択される、任意の先行する実施形態の放射性ハロゲン補欠部分または前駆体。

【0031】

実施形態２３：Ｙが、トリアルキルスズ部分、トリアルキルケイ素部分、トリアルキルゲルマニウム部分、ＨｇＸ部分（Ｘ＝ハロゲン、ＣＨ_３ＣＯＯ、ＣＦ_３ＣＯＯなど）、Ｔｌ（ＯＣＯＣＦ_３）_２部分、ホウ酸（Ｂ（ＯＨ）_２）、Ｂｐｉｎ（ピバロイルボロネート）、アリールヨードニウム塩および中でもヨードニウムイリド（例えば、ジアゾニウム塩またはトリアゼンを含む）からなる群から選択される、実施形態１～２２のいずれかの放射性ハロゲン補欠部分または前駆体。

【0032】

実施形態２４：多座キレート部分内で金属が錯体を形成していない、実施形態１２～２３のいずれかの放射性ハロゲン補欠部分または前駆体。

【0033】

実施形態２５：多座キレート部分内で錯体を形成している金属をさらに含む、実施形態１２～２３のいずれかの放射性ハロゲン補欠部分または前駆体。

【0034】

実施形態２６：金属が、非放射性金属（例えば、ルテチウム、イットリウム、インジウムまたはガリウムを含む）および放射性金属（例えば、^１７７Ｌｕ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^１１１Ｉｎ、^９０Ｙ、^２２５Ａｃ、^２１３Ｂｉ、^２１２Ｐｂ、^２１２Ｂｉ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^８９Ｚｒおよび^２２７Ｔｈを含む）からなる群から選択される、実施形態１２～２３のいずれかの放射性ハロゲン補欠部分または前駆体。

【0035】

実施形態２７：示されるＣＯ_２ ^ｔＢｕ基のすべてが脱保護されている場合を含み、示されるＣＯ_２ ^ｔＢｕ基のうちの１つまたはそれよりも多くが、脱保護されている（すなわち、ＣＯＯＨ基で置き換えられている）、先行する実施形態のいずれか１つの放射性ハロゲン補欠部分または前駆体。

【0036】

実施形態２８：生体分子に結合している任意の先行する実施形態の放射性ハロゲン補欠部分または前駆体を含む、放射標識生体分子または中間体。

【0037】

実施形態２９：生体分子が、抗体、抗体断片、ＶＨＨ分子、アプタマーまたはその変形体からなる群から選択される、先行する実施形態の放射標識生体分子または中間体。

【0038】

実施形態３０：生体分子が、ＶＨＨである、任意の先行する実施形態の放射標識生体分子または中間体。

【0039】

実施形態３１：前記ＶＨＨが、ＨＥＲ２を標的とする、先行する実施形態の放射標識生体分子または中間体。

【0040】

実施形態３２：生体分子が、カルバメートまたはウレア含有薬理学的部分を含む、実施形態２８の放射標識生体分子または中間体。

【0041】

実施形態３３：カルバメートまたはウレア含有薬理学的部分が、前立腺がんのＰＳＭＡを標的とするために使用される部分である、先行する実施形態の放射標識生体分子または中間体。

【0042】

実施形態１２～２１に示される具体的な構造において、示されるキレート化部分の種類は限定されることが意図されず、例えば、放射性ハロゲン補欠部分または前駆体が、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エステル、ＮＨＳエステルの代わりに、テトラフルオロフェノール（ＴＦＰ）エステル、イソチオシアネート基、マレイミド基（または他のキレート化部分）を含む類似体を含むと示される場合もまた本明細書に包含されることに留意されたい。同様に、放射性ハロゲン補欠部分または前駆体が、ＴＦＰエステル、ＴＦＰエステルの代わりに、ＮＨＳエステル、イソチオシアネート基、マレイミド基（または他のキレート化部分）を含む類似体を含むと示される場合もまた、本明細書に包含される。

【0043】

ある特定の実施形態では、芳香族／アリール環が、開示される部分内に組み込まれることにさらに留意されたい。「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、各環が最大８員である安定な単環式、二環式または三環式炭素環を意味し、Ｈｕｃｋｅｌ ４ｎ＋２則によって定義されるように、少なくとも１つの環は芳香族である。本明細書に示される実施形態では、芳香族／アリール環は、一般に、ホモ芳香族／ホモアリールであると示されるが、しかしながら、本開示は、複素芳香族／ヘテロアリール環もまた包含することが意図される。そのため、一部の実施形態では、本明細書で提供される式の芳香族／アリール環中に示される炭素原子の１個またはそれよりも多く（例えば、１～４個）は、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよい。一部の好ましい実施形態では、そのような環は、Ｎである１個のヘテロ原子を含み得る。例示的なアリール基としては、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルおよびビフェニルが挙げられ、例示的な芳香族基としては、これらに限定されないが、ベンゼン、インドール、フラン、ピリジンおよびピラジン、ならびにその置換誘導体が挙げられる。

【0044】

本開示のこれらのおよび他の特徴、態様および利点は、以下の詳細な記載を読むことで明らかになるであろう。本発明は、上記の実施形態の２つ、３つ、４つまたはそれよりも多くの任意の組合せ、および本開示に示される任意の２つ、３つ、４つまたはそれよりも多い特徴または要素の組合せを、そのような特徴または要素が本明細書に記載の具体的な実施形態において明らかに組み合わせられているかに関わらず、含む。本開示は、全体論として読まれることが意図され、そのため、その様々な態様および実施形態のうちのいずれかにおいて、開示される発明の任意の分離可能な特徴または要素は、文脈が明らかにそうではないことを記述していない限り、組み合わせ可能であることが意図されるものとして考慮されるべきである。本発明の他の態様および利点は、以下から明らかになるであろう。

【発明を実施するための形態】

【0045】

詳細な説明
本開示は、一般に、ある特定の放射性ハロゲン補欠部分、その前駆体、および放射性ハロゲン補欠部分を含む放射標識高分子を提供する。これらの部分、前駆体および放射標識高分子のある特定の関連する化学および生体成分は、Ｚａｌｕｔｓｋｙらの米国特許第９，８３９，７０４号に開示されており、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0046】

例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際特許出願公開第ＷＯ２０１８／１７８９３６号に参照されるように、ある特定の例示的な放射性ハロゲン前駆体および放射性ハロゲン補欠部分は、以下の式：
ＭＣ－Ｃｍ－Ｌ_４－Ｃｍ－Ｔ （式Ｘ）
（式中、置換基は、そこで参照される通りに定義される（一般に、「ＭＣ」は、多座金属キレート部分を表し、「Ｃｍ」は、コンジュゲート部分、例えば、チオウレア、アミドまたはチオエーテルを表し、「Ｌ_４」は、結合、置換もしくは非置換アルキル鎖、置換もしくは非置換アルケニル鎖、必要に応じて一方もしくは両方の末端にＮＨ、ＣＯもしくはＳを有する置換もしくは非置換アルキニル鎖、またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖を表し、「Ｔ」は、放射性ハロゲン補欠部分またはその前駆体を表す））
に従って定義され得る。本出願は、本明細書の以下でより完全に概説されるように、参考文献に開示されるものなどのそのような部分を含む種々の補欠部分および放射標識高分子、ならびにそれらの前駆体のある特定の変更および強調される特徴を提供する。

【0047】

本明細書は、具体的には、構造が式Ｘの構造といくらか類似であるが、Ｃｍ－Ｌ_４－Ｃｍリンカー官能基を含まない放射性ハロゲン前駆体部分および放射性ハロゲン補欠部分を提供する。本開示によると、放射性ハロゲン前駆体部分および放射性ハロゲン補欠部分は、本明細書で式Ａと呼ばれる簡略化構造（以下に示す）で提供される。
ＭＣ－Ｔ （式Ａ）

【0048】

ＭＣは、多座金属キレート部分である。ＭＣは、任意の多座キレート部分であり得、環状であってもまたは非環状であってもよい。ＭＣの組成は、様々であり得る。ＭＣは、錯体を形成していなくても（金属を欠く）、または金属の安定な（非放射性）もしくは放射性形態と錯体を形成していてもよい。一部の実施形態では、金属は、任意の電荷の金属であり、＋２、＋３、または＋４電荷が好ましい。ある特定の実施形態では、金属は、ルテチウム、イットリウム、インジウム、アクチニウムまたはガリウムなどの３価金属（Ｍ^＋３）であり、ある特定の実施形態では、ＭＣと錯体を形成し得る具体的な放射性金属としては、これらに限定されないが、^１７７Ｌｕ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ ^１１１Ｉｎ、^９０Ｙ、^２２５Ａｃ、^２１３Ｂｉ、^２１２Ｐｂ、^２１２Ｂｉ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^８９Ｚｒおよび^２２７Ｔｈからなる群から選択される放射性金属が挙げられる。このリストは、網羅的ではなく、これらの例示された放射性および非放射性金属は３価であるが、本発明に従って使用され得るある特定のＭＣは、他の価数の金属を結合し得、そのような金属およびそのような金属を含有するＭＣもまた、本明細書に包含されることに留意されたい。

【0049】

一部の実施形態では、ＭＣは、８個またはそれよりも多い原子を含有し、カルボキシルまたはホスホネート基などの少なくとも３つの負電荷置換基を有する環からなる大環状リガンドである。ＭＣ基として好適な例示的な大環状リガンドとしては、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡ）、１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－三酢酸（ＮＯＴＡ）、１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン－１，４，８，１１－四酢酸（ＴＥＴＡ）および１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－トリ（メチレンホスホン酸）（ＮＯＴＰ）が挙げられる。他の実施形態では、ＭＣは、参照により本明細書に組み込まれるGali et al., Anticancer Research (2001), 21(4A), 2785-2792）に開示される通りのＭｅＯ－ＤＯＴＡである。

【0050】

本開示は、官能化ＭＣ基、例えば、修飾ＤＯＴＡまたは修飾ＮＯＴＡを用いることの利点を特に認識する。１つの例示的な修飾ＤＯＴＡは、ＤＯＴＡ－トリス（ｔ－Ｂｕエステル）、すなわち、「Ｔ」への接続のために使用される場合の窒素原子以外の各窒素原子と関連するｔｅｒｔ－ブチルアセテート基を含むＤＯＴＡである。ＭＣ－Ｔをもたらす反応に好適なそのような化合物はまた、トリ－ｔｅｒｔ－ブチル１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリカルボキシレートとも呼ばれる。ｔｅｒｔ－ブチル保護基の除去の際、脱保護形態がもたらされ、これは、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリカルボン酸と呼ばれ得る。本開示のある特定の実施形態における使用が見出され得るさらなる修飾ＤＯＴＡは、非環状類似体、例えば、ＤＯＴＡの非環状類似体または修飾ＤＯＴＡの非環状類似体である。反応してＭＣ－Ｔを形成し得る、１つの例示的なｔｅｒｔ－ブチルアセテート官能化非環状ＤＯＴＡは、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－（（２－アミノエチル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）グリシネートである。ｔｅｒｔ－ブチル保護基の除去の際、脱保護形態がもたらされ、これは、（２－（（２－（（２－アミノエチル）（カルボキシ）アミノ）エチル）（カルボキシ）アミノ）エチル）グリシンと呼ばれ得る。同様に、一部の実施形態では、ＮＯＴＡの修飾類似体が用いられ、これは、「Ｔ」への接続のために使用される場合の窒素原子以外の各窒素原子と関連するｔｅｒｔ－ブチルアセテート基を含む。そのような修飾ＮＯＴＡは、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１，４，７－トリアゾナン－１，４－ジカルボキシレートであり得、これは、ｔｅｒｔ－ブチル基が結合していない窒素原子を介して反応してＭＣ－Ｔをもたらし得る。

【0051】

理論に限定されることは意図しないが、そのようなアセテート置換基（または修飾ＤＯＴＡ／ＮＯＴＡ ＭＣ基の脱保護の際の酢酸置換基）により、ＤＯＴＡ／ＮＯＴＡ（またはその類似体）キレート形成部分のある程度の安定化がもたらされると考えられる。ＭＣ基と関連するｔｅｒｔ－ブチルアセテート基を提供する本明細書のすべての図では、ｔ－ブチルにより示されているが、脱保護形態（ｔｅｒｔ－ブチルアセテート基の代わりに酢酸基を含む）もまた、本明細書で包含されることが意図されることが理解される。

【0052】

ある特定のそのような修飾「ＭＣ」基は、それぞれ、各々の示される「ＭＣ」部分上に示される「Ｔ」に結合可能な１つの点と共に以下の式Ｂ－１、Ｂ－２およびＢ－３に示され、関連する放射性ハロゲン前駆体部分および放射性ハロゲン補欠部分、ならびにそれらを含む放射標識生体分子を提供する。

【化12】

【化13】

【0053】

本開示によると、ＭＣは、任意の関連する原子を介して、例えば、（これらに限定されないが）ＭＣと関連する炭素または窒素を介して、補欠／前駆体部分（「Ｔ」を含む）の残部に接続して、対応する放射性ハロゲン前駆体および補欠部分をもたらす。本明細書で言及される修飾ＤＯＴＡおよびＮＯＴＡ基について、ＭＣは、有利には、修飾ＤＯＴＡ／ＮＯＴＡ上に存在する窒素を介して（上記の式Ｂ－１、Ｂ－２およびＢ－３に示されるように）、またはＭＣ上の他の位置を介して（例えば、ＭＣ骨格炭素の１つを介して、を含む）、Ｔに接続し得る。

【0054】

Ｔは、放射性ハロゲン化テンプレートまたは放射性ハロゲン前駆体テンプレートである。Ｔは、例えば、以下に示される式Ｃの化合物（以下にさらに詳細に記載される通りのＭＭＣＭを含む化合物）であり得、ＭＣへのその接続は、波線によって示されている。典型的には、開示される構造において、Ｔは、ＭＣに、すなわち、Ｒ_１に隣接して示される炭素原子とＭＣ上の部分との間の直接結合により直接結合している（例えば、ＭＣは、ＤＯＴＡ／ＮＯＴＡまたは修飾ＤＯＴＡ／ＮＯＴＡであり、以下に示される炭素原子は、骨格ＤＯＴＡ／ＮＯＴＡ構造の窒素原子に直接結合し得る）。

【化14】

【0055】

式Ｃにおいて、以下の定義が適用可能である：
Ｒ_１＝Ｈ、エステルまたはカルボン酸。
Ａは、Ｒ_２－Ｒ_３－ＹまたはＹである。
Ｂは、Ｈ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシ）基、またはハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＢｒからなる群から選択されるなどの非放射性ハロゲン）である。
Ｒ_２＝直接結合、アルキル基または酸素含有部分。本明細書に提供される通りの「酸素含有部分」のある特定の例としては、これらに限定されないが、－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ_２－、－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２－などが挙げられる。
Ｒ_３＝直接結合、アルキル基または芳香族部分（例えば、フェニル環）。
Ｙ＝ａ）放射性ハロゲン（例えば、^１８Ｆ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉおよび^２１１Ａｔから選択されるなど（その結果、示される部分は放射性ハロゲン補欠部分である）；またはｂ）放射性ハロゲンの前駆体（その結果、示される部分は、放射性ハロゲン化に好適な前駆体であり、本明細書において「放射性ハロゲン前駆体部分」とも呼ばれる）。放射性ハロゲン化に好適な前駆体は、様々であり得、例えば、金属上に３つのＣ１～６アルキル基リガンドを含むアルキル金属部分（例えば、トリアルキルスズ部分、例えば、Ｂｕ_３ＳｎまたはＭｅ_３Ｓｎ、トリアルキルケイ素部分およびトリアルキルゲルマニウム部分）が挙げられる。放射性ハロゲン化に他の好適な前駆体としては、これらに限定されないが、ＨｇＸ部分（Ｘ＝ハロゲン、ＣＨ_３ＣＯＯ、ＣＦ_３ＣＯＯなど）、Ｔｌ（ＯＣＯＣＦ_３）_２部分、ボロン酸（Ｂ（ＯＨ）_２）、Ｂｐｉｎ（ピバロイルボロネート）、アリールヨードニウム塩、ヨードニウムイリド、ジアゾニウム塩、トリアゼンなどが挙げられ、これは、さらに処理されて、放射性ハロゲン補欠部分がもたらされ得る。
ＭＭＣＭ＝式Ｃの化合物／ラジカルを高分子にカップリングする高分子コンジュゲーション部分。
Ｌ_１＝直接結合またはリンカー。

【0056】

ある特定の実施形態では、Ｒ_２は、－Ｏ－ＣＨ_２－であり、Ｒ_３はフェニル環であり、その結果、Ｒ_２－Ｒ_３は、式Ｃの中心フェニル環に結合しているベンジルオキシ基である。互いに対するフェニル環上の置換基の位置は、様々であり得る。他の置換基（Ａ、ＢおよびＭＣへの接続）に対する芳香族環上のＬ_１－ＭＭＣＭは、様々であり得る。ある特定の実施形態では、Ｌ_１－ＭＭＣＭ基は、ＭＣへの接続に対してメタである。一部の実施形態では、化合物の中心フェニル環は、Ｌ_１－ＭＭＣＭに対してオルトの（Ｌ_１－ＭＭＣＭが接続した炭素が、２個の非置換炭素原子に対してオルトであるような）置換基を含まない。一部の好ましい実施形態では、Ａは、ＭＣに接続した炭素に対してオルトである。ＡがＭＣに接続した炭素に対してオルトである場合、一部のそのような実施形態では、Ｂは、Ａ置換基に対してオルトであり、Ｈである。他の好ましい実施形態では、Ａは、ＭＣに接続した炭素に対してメタである。ＡがＭＣに接続した炭素に対してメタである場合、一部のそのような実施形態では、Ｂは、ＭＣに接続した炭素に対してオルトであり（かつＡ置換基に対してメタである）、ある特定の実施形態では、Ｂは、アルコキシ（例えば、メトキシ）である。

【0057】

ＭＭＣＭは、様々であり得、生体分子への接続に好適な任意の構成成分であり得る。一部の実施形態では、ＭＭＣＭは、活性エステルである。活性エステルは、本明細書において、穏やかな条件、すなわち、高分子／生体分子の生体機能の損失をもたらさない条件下で、高分子／生体分子（例えば、ペプチドまたはタンパク質）上に存在するアミン基とコンジュゲートし得るエステルとして定義される。例示的なそのようなＭＭＣＭ基としては、これらに限定されないが、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エステルまたはテトラフルオロフェノール（ＴＦＰ）エステル、イソチオシアネート基、またはマレイミド基が挙げられる。そのようなＭＭＣＭは、一般に、タンパク質またはペプチド上のアミン基のランダム（非部位特異的）標識化をもたらす。他の実施形態では、ＭＭＣＭは、ソルターゼなどの酵素を使用して実施される部位特異的コンジュゲーションをもたらし、これは、タンパク質（タンパク質のＮ末端またはＣ末端のいずれか）上の１つの部位のみにコンジュゲーションをもたらす。ソルターゼの場合、ＭＭＣＭは、例えば、トリペプチドＧｌｙＧｌｙＧｌｙである。好適なコンジュゲーションを得るために用いられ得る酵素としては、特に限定されないが、例えば、トランスグルタミナーゼ（translugaminase）、リポ酸リガーゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、ならびに例えば、それらの全体が参照によりすべて本明細書に組み込まれる、Massa et al., Exp. Opin. Drug Del. 2016, 13(8), pp. 1149-1163；Zhang et al., Chem. Soc. Rev. 2018, 47, pp. 9106-9136；Falck et al., Antibodies 2018, 7(4), pp. 1-19；およびvan Berkel et al., Drug Disc. Today: Technologies 2018, 30, pp. 3-10に開示されるものなど他多数が挙げられる。

【0058】

ＭＭＣＭは、芳香族環（Ｌ_１＝直接結合）に直接結合し得、またはリンカー（Ｌ_１）を介して芳香族環に結合し得る。Ｌ_１は、例えば、置換もしくは非置換アルキル鎖、置換もしくは非置換アルケニル鎖、置換もしくは非置換アルキニル鎖、または短いポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖（１～１０個のエチレングリコールユニット）などのスペーサーであり得る。

【0059】

本開示によると、そのような放射性ハロゲン前駆体および補欠部分に関連するある特定の構造特徴は、本明細書の以下でより徹底的に概説されるように、種々の有利な機能を提供するものとして特定された。これらの特定された構造特徴の様々な組合せを含む放射性ハロゲン前駆体および補欠部分、ならびに放射標識生体分子が、本明細書で提供される。

【0060】

一実施形態では、Ｒ_１は、有利には、以下の式Ｃ－１に示されるように、エステル基、例えば、ＣＯ_２ ^ｔＢｕである。そのような実施形態では、「Ｔ」上の芳香族環と「ＭＣ」基との間のこのＲ_１基は、特に脱保護後、この部位において遊離ＣＯＯＨをもたらして、金属錯体のさらなる安定化をもたらし得る。

【化15】

【0061】

一実施形態では、Ｔの中心芳香族環は、置換基Ｂとしてアルコキシ基、特に、メトキシ（ＯＣＨ_３）基により官能化されている。このアルコキシ基は、フェニル環上の様々な位置において存在し得るが、アルコキシ基は、有利には、ＣＨＲ_１－ＭＣ基が結合している炭素に対してオルトの炭素上にあり、その結果、アルコキシは、ＭＣ部分に比較的近接している。驚くべきことに、この基は、特に金属錯体エステル置換基の脱保護の際に、金属錯体（例えば、修飾ＤＯＴＡ基またはＮＯＴＡ基）の追加の安定化をもたらし得ることが見出された。有利には、フェニル環上にアルコキシ基を含むそのような化合物は、芳香族環上に４つの置換基を有する。例えば、以下の式Ｃ－２を参照されたい。

【化16】

【0062】

一部実施形態では、ハロゲン化部位または前駆体部分は、式Ｃ－３に示されるように、中心アリール環に（直接または間接的に）結合している（例えば、これらに限定されないが、Ｏ－アルキル－部分を介して中心アリール環に接続していることを含む）芳香族環上に配置される。フェニル環上のハロゲンまたはトリアルキル金属部分の位置は様々であり得るが、ある特定の実施形態では、ハロゲンまたはトリアルキル金属部分は、分子の残部への接続に対してパラである。一部のそのような実施形態では、式Ｃ－３に示されるように、Ｂは、Ｈである。別の実施形態では、式Ｃ－４に示されるように、ハロゲン部位または前駆体部分は、中心アリール環に接続した芳香族環上にあり、芳香族環は、示されるように、中心アリール環に直接結合する。一部のそのような実施形態では、式Ｃ－４に示されるように、Ｂは、Ｈである。

【0063】

ハロゲン化部位または前駆体部分が、中心アリール環に結合している芳香族環上にある実施形態では、芳香族環は、他の置換基を含まないことがあり、または一部の実施形態では、ハロゲン化部位もしくは前駆体部分に関して様々な位置において１つもしくはそれよりも多くの追加の置換基を含み得ることに留意されたい。例えば、一部の実施形態では、芳香族環は、グアニジノメチルをさらに含む。したがって、例えば、以下の式Ｃ－３およびＣ－４は、Ｉでのみ置換された芳香族環により示されるが、本開示はこれに限定されず、他の置換基が、様々な実施形態においてその環上に存在していてもよい。特定の一実施形態では、アリール環が、Ｉおよびグアニジノメチル基の両方で置換された、式Ｃ－３の部分が提供される。

【化17】

【0064】

一部の実施形態では、ハロゲン化部位／前駆体部分は、式Ｃ－５およびＣ－６に明らかに示されるように、直接中心アリール環上にある（例えば、直接結合を介して接続している）。一部のそのような実施形態では、式Ｃ－５に示されるように、Ｂは、Ｈである。式Ｃ－５において、ヨウ素化部位は、キレート形成エステルの近位であり、これらの種類の構造は、有利には、キレート形成部分への弱電荷安定化を可能にし得る。一部のそのような実施形態では、式Ｃ－６に示されるように、Ｂは、有利には、ＯＣＨ_３である。

【化18】

【化19】

【0065】

具体的な一実施形態では、以下の式Ｄ－１に従うＤＯＴＡ－ＳＩＢ放射性ハロゲン補欠部分が提供される。

【化20】

【0066】

示されるように、式Ｄ－１のこの放射性ハロゲン補欠部分は、Ｔの官能化フェニル環と修飾ＤＯＴＡキレート部分（ＭＣ）上の窒素との間の単一の炭素を含む。式Ｄ－１において、Ｔの官能化フェニル環と修飾ＤＯＴＡキレート部分上の窒素との間の炭素上のＣＯ_２ ^ｔＢｕ基は、キレート形成錯体のさらなる電荷安定化（特に、脱保護後、修飾ＤＯＴＡ上の遊離ＣＯＯＨ基をもたらす）をもたらす。さらに、中心アリール環上のメトキシ置換基は、修飾ＤＯＴＡキレート形成部分についての追加の電荷安定化をもたらす。式Ｄ－１の放射性ハロゲン補欠部分において、ハロゲン化部位は、直接中心アリール（ベンゼン）環上にある。

【0067】

式Ｄ－２は、類似のＮＯＴＡ－ＳＩＢハイブリッド放射性ハロゲン補欠部分を提供する。

【化21】

【0068】

別の具体的な実施形態では、以下の式Ｄ－３に従うＤＯＴＡ－ＳＩＢ放射性ハロゲン補欠部分が提供される。

【化22】

【0069】

示されるように、式Ｄ－３のこの放射性ハロゲン補欠部分は、Ｔの官能化フェニル環と修飾ＤＯＴＡキレート部分（ＭＣ）上の窒素との間の単一の炭素を含む。式Ｄ－３において、Ｔの官能化フェニル環と修飾ＤＯＴＡキレート部分上の窒素との間の炭素上のＣＯ_２ ^ｔＢｕ基は、キレート形成錯体のさらなる電荷安定化（特に、脱保護後、修飾ＤＯＴＡ上の遊離ＣＯＯＨ基をもたらす）をもたらす。中心アリール環に直近のＯ－アルキルサブユニットは、キレート形成部分ＭＣに追加の電荷安定化をもたらす。この式Ｄ－３構造中のハロゲンは、中心芳香族環上ではなくＯ－アルキル－サブユニット上で置換された芳香族環上に配置される。

【0070】

再度、一般式Ｃ－３に関して、上で参照される通り、さらなる実施形態では、式Ｄ－３の化合物は、Ｏ－アルキル－サブユニット上で置換された芳香族環上に１つまたはそれよりも多くの追加の置換基をさらに含み得る。例えば、一実施形態では、式Ｄ－３のＯ－アルキル－サブユニット上で置換された芳香族環は、示されるＩに加えて、グアニジノメチル基を含む（これは、環上のＩ置換基に対してオルトまたはメタであり得る）。具体的な一例が、式Ｄ－３’（式中、ＸおよびＹは、芳香族環上の５つの位置のいずれかに配置され得る）として以下に示される。Ｘがヨウ素放射性同位体または別の放射性ハロゲン（またはその前駆体）である場合、Ｙは、グアニジノメチルであり、逆もまた同様である。Ｎ－ヒドロキシスクシンイミジルエステルは、全体を通して参照されるように、他の基、例えば、ＴＦＰエステル基で置き換えられ得る。

【化23】

【0071】

さらなる具体的な実施形態では、以下の式Ｄ－４に従うＤＯＴＡ－ＳＩＢ放射性ハロゲン補欠部分が提供される。

【化24】

【0072】

示されるように、式Ｄ－４のこの放射性ハロゲン補欠部分は、Ｔの官能化フェニル環と修飾ＤＯＴＡキレート部分（ＭＣ）上の窒素との間の単一の炭素を含む。式Ｄ－４において、Ｔの官能化フェニル環と修飾ＤＯＴＡキレート化部分上の窒素との間の炭素上のＣＯ_２ ^ｔＢｕ基は、キレート形成錯体のさらなる電荷安定化（特に、脱保護後、官能化ＤＯＴＡ上の遊離ＣＯＯＨ基をもたらす）をもたらす。式Ｄ－４のハロゲンは、修飾ＤＯＴＡに近位であり、金属錯体への弱電荷安定化を可能にする。

【0073】

さらなる具体的な実施形態では、以下の式Ｄ－５に従うＤＯＴＡ－ＳＩＢ放射性ハロゲン補欠部分が提供される。

【化25】

【0074】

示されるように、式Ｄ－５のこの放射性ハロゲン補欠部分は、構造が式Ｄ－４の構造と同等であるが、（式Ｄ－４の環状形態ではなく）非環状修飾ＤＯＴＡを含む。

【0075】

具体的な一部の実施形態では、例えば、以下の式Ｄ－６～Ｄ－８に示されるように、Ｌ_１－ＭＣは、テトラフルオロフェノール（ＴＦＰ）エステルである。再度、式Ｄ－７は、例えば、式Ｄ－３に関して上記のように、例示されるＩ置換基に加えて、－Ｏ－アルキル－フェニル基上の１つまたはそれよりも多くの追加の置換基（例えば、グアニジノメチル（guanidnomethyl）基）を含むように修飾され得る。

【化26】

【化27】

【0076】

式Ｄ１～Ｄ８に示されるように、エステル含有Ｒ_１置換基、例えば、ＣＯ_２ ^ｔＢｕ基が一般に好ましいが、他の実施形態では、以下の式Ｄ－９に示されるように、Ｒ_１がＨである放射性ハロゲン補欠部分またはその前駆体が提供される。一部の実施形態では、そのような部分は、他の同等の化合物（例えば、Ｒ_１位にエステル基を含むもの）よりも少ないステップで調製することができる。

【化28】

【0077】

本開示は、上記の一般式および具体的な式Ｄ１～Ｄ６（放射性ヨウ素を含む放射性ハロゲン補欠部分として示される）に加えて、他のハロゲンとのＤ１～Ｄ６の類似体、例えば、放射性ヨウ素（Ｉ）が別の放射性ハロゲン（例えば、これに限定されないが、^１８Ｆを含む）で置き換えられたもの、および式Ｄ１～Ｄ６の部分（すなわち、放射性ハロゲン前駆体部分）の前駆体として役立つ類似体、例えば、Ｉが、アルキル金属部分（これに限定されないが、Ｂｕ_３Ｓｎ、例えば、^ｔＢｕ_３Ｓｎ）などの前駆体部分で置き換えられたものを包含することが理解される。上で参照されるように、前駆体は、例えば、トリアルキルスズ部分、トリアルキルケイ素部分、トリアルキルゲルマニウム部分、ＨｇＸ部分（Ｘ＝ハロゲン、ＣＨ_３ＣＯＯ、ＣＦ_３ＣＯＯなど）またはＴｌ（ＯＣＯＣＦ_３）_２部分などのアルキル金属部分、ボロン酸（Ｂ（ＯＨ）_２）、Ｂｐｉｎ（ピバロイルボロネート）、アリールヨードニウム塩および中でもヨードニウムイリド（例えば、ジアゾニウム塩またはトリアゼンを含む）を含み得、これは、放射性ハロゲン補欠部分をもたらすようにさらに処理され得る。

【0078】

本開示は、例えば、部位特異的な様式（本明細書の上で参照される式内に含まれる）で、生体分子とコンジュゲートし得る（ＭＭＣＭを介して）放射性ハロゲン補欠部分および放射性（例えば、放射性ヨウ素）標識補欠部分を提供する方法をさらに提供する。本開示は、得られた放射性（例えば、ヨウ素放射性核種、臭素放射性核種、^１８Ｆまたは^２１１Ａｔ）標識生体分子をさらに提供する。関連する生体分子としては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際特許出願公開第ＷＯ２０１８／１７８９３６号に一般に開示されるものが挙げられる。生体分子は、幅広く様々であり得る。一部の実施形態では、生体分子は、抗体、抗体断片、ＶＨＨ分子、アプタマーまたはその変形体からなる群から選択される。特定の一例は、例えば、ＨＥＲ２を標的とするＶＨＨなどのＶＨＨである。一部の実施形態では、生体分子は、カルバメートまたはウレア含有薬理学的部分（例えば、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）を標的とするために使用される）を含む。そのような放射性標識生体分子は、例えば、タンパク質／ペプチドを適切なカルバメートまたはウレアで置き換え、例えば、タンパク質について記載されるのと同じ標識化テンプレートを使用することによって、本開示に従って提供され得る。例えば、それらの全体が参照によりすべて本明細書に組み込まれる、Yang et al., J. Med. Chem. 2016, 59, pp. 206-218；Chen et al., J. Med. Chem. 2008, 51, pp. 7933-7943；およびEiber et al., J. Nucl., Med. 2017, pp. 67S-76Sを参照されたい。

【0079】

本開示は、１つまたはそれよりも多くの薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体と関連して、本明細書に開示される通りの放射標識生体分子（例えば、上で記載／示される標識生体分子）を含む医薬組成物をさらに提供する。本開示のさらなる態様では、がんを処置する方法であって、それを必要とする個体に、有効量の本明細書に開示される通りの放射標識生体分子および／または有効量の本明細書に開示される通りの医薬組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。

【0080】

以下の実施例は、例示として提供され、限定として提供されるものではない。

【実施例】

【0081】

（実施例１）
トリ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’，２’’－（１０－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－（５－（（（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ）カルボニル）－２－メトキシ－３－（トリブチルスタンニル）フェニル）－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリイル）トリアセテートの調製

【0082】

ａ．ベンジル４－（ベンジルオキシ）－３－メチルベンゾエート

【化29】

【0083】

丸底フラスコに、４－ヒドロキシ－３－メチル安息香酸（２．０ｇ、１当量、１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．３ｇ、４．０当量、５３ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（２２ｇ、１６ｍＬ、１０当量、０．１３ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、その時点で、混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルで分配した。有機物を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮乾固した。粗製油状物を、５０ｇ ＳＮＡＰ ＵＬＴＲＡ（登録商標）シリカゲルカラム（ヘキサン：ＥＡ、９：１）を使用して精製して、ベンジル４－（ベンジルオキシ）－３－メチルベンゾエート（４．０ｇ、９２％）を純粋な油状物として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）（３３３）、（Ｍ＋Ｎａ）（３５５）。

【0084】

ｂ．４－（ベンジルオキシ）－３－メチル安息香酸

【化30】

【0085】

１００ｍｌ丸底フラスコに、ベンジル４－（ベンジルオキシ）－３－メチルベンゾエート（４．０ｇ、１当量、１２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）および水酸化リチウム（１．２ｇ、４．００当量、４８ｍｍｏｌ）を添加した。濁った混合物を２５℃で１６時間反応させて、この時点で、混合物を、ロータリーエバポレーターを使用して真空中で２分の１の体積に濃縮した。得られた粗製材料を水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル層を廃棄し、水性層を０～５℃に冷却し、濃ＨＣｌを使用して混合物を酸性にした。得られた濁った白色混合物を酢酸エチル、酢酸エチル溶液で抽出し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮乾固して、４－（ベンジルオキシ）－３－メチル安息香酸（２．７ｇ、９３％）をほぼ純粋な白色固体として得た。生成物を、さらなる精製なしに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ－Ｈ）（２４１）。

【0086】

ｃ．２－（トリメチルシリル）エチル４－（ベンジルオキシ）－３－メチルベンゾエート

【化31】

【0087】

４－（ベンジルオキシ）－３－メチル安息香酸（２．６ｇ、１当量、１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１３ｇ、０．１当量、１．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３．１ｇ、１．５当量、１６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（７５ｍＬ）を、１００ｍｌ丸底フラスコに添加し、得られた溶液を室温で約５分間撹拌した。この撹拌溶液に、２－（トリメチルシリル）エタン－１－オール（１．９ｇ、１．５当量、１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和水とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配した。有機物を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。揮発物を濃縮し、５０ｇ ＢＩＯＴＡＧＥ ＳＮＡＰ ＵＬＴＲＡカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）を使用してクロマトグラフィーにかけて、２－（トリメチルシリル）エチル４－（ベンジルオキシ）－３－メチルベンゾエート（３．０ｇ、８２％）を透明な油状物として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）（３６５^＋）。

【化32】

【0088】

ｄ．２－（トリメチルシリル）エチル４－ヒドロキシ－３－メチルベンゾエート

【0089】

丸底フラスコに、５０ｍＬエタノール中の２－（トリメチルシリル）エチル４－（ベンジルオキシ）－３－メチルベンゾエート（２．０ｇ、１当量、５．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、均質溶液を、５分間ハウス真空下で脱気した。次いで、溶液を、パラジウム炭素（０．２０ｇ、０．０３２当量、０．１９ｍｍｏｌ）と混合し、脱気を繰り返した。５分後、バルーンを使用して、混合物を水素ガスでパージした。反応を、時折、バルーンを再充填しながら、２時間進行させた。ＴＬＣによって反応が完了していることが示され、混合物を真空下で脱気した。次いで、反応物をアルゴンでパージし、セライトを使用して、パラジウム触媒をろ別した。セライトをＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を濃縮乾固して、２－（トリメチルシリル）エチル４－ヒドロキシ－３－メチルベンゾエート（１．３ｇ、８８％）を油状固体として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）（２５３＋）、（Ｍ－Ｈ）（２５１）。

【0090】

ｅ．２－（トリメチルシリル）エチル４－アセトキシ－３－メチルベンゾエート

【化33】

【0091】

丸底フラスコに、ＴＥＡ（１．２ｇ、１．６ｍＬ、２当量、１２ｍｍｏｌ）、２－（トリメチルシリル）エチル４－ヒドロキシ－３－メチルベンゾエート（１．５ｇ、１当量、５．９ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．４ｇ、１．４ｍＬ、３当量、１８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌し、無水酢酸（２．４ｇ、２．２ｍＬ、４当量、２４ｍｍｏｌ）を投入した。反応物を、室温で１６時間撹拌し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機物を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮乾固した。２５ｇ ＳＮＡＰ ＵＬＴＲＡ（登録商標）シリカゲルカラム（ヘキサン：ＥＡ、９：１）を使用して粗製油状物を精製して、２－（トリメチルシリル）エチル４－アセトキシ－３－メチルベンゾエート（１．５ｇ、８６％）を純粋な油状物として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）（３１７）。

【0092】

ｆ．２－（トリメチルシリル）エチル４－アセトキシ－３－（ブロモメチル）ベンゾエート

【化34】

【0093】

オーブン乾燥した丸底フラスコに、２－（トリメチルシリル）エチル４－アセトキシ－３－メチルベンゾエート（１．５ｇ、１当量、５．１ｍｍｏｌ）、１，２－ジクロロエタン（５０ｍＬ）およびＮＢＳ（１．８ｇ、２．０当量、１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で５分間撹拌した。この混合物を９０℃に加熱し、ＡＩＢＮ（０．１７ｇ、０．２当量、１．０ｍｍｏｌ）と混合し、反応物を２．５時間反応させた。２．５時間後、反応物を濃縮乾固して、油状固体を得た。Ｂｉｏｔａｇｅ １０ｇ ＳＮＡＰ ＵＬＴＲＡカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １０：１）を使用して、粗生成物をクロマトグラフィーにかけて、２－（トリメチルシリル）エチル４－アセトキシ－３－（ブロモメチル）ベンゾエート（１．８ｇ、９５％）を、約７０％純度の低融点固体として得た。材料は、本質的に不安定であり、次の反応にそのまま使用した。

【0094】

ｇ．２－（トリメチルシリル）エチル４－アセトキシ－３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ベンゾエート

【化35】

【0095】

丸底フラスコに、２－（トリメチルシリル）エチル４－アセトキシ－３－（ブロモメチル）ベンゾエート（１．８ｇ、１当量、４．８ｍｍｏｌ）、ヘプタン（１００ｍＬ）およびトリ－ｔｅｒｔ－ブチルボレート（３．３ｇ、３．０当量、１４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を５分間アルゴンでパージした。次いで、フラスコにクロロ（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（０．２４ｇ、０．１当量、０．４８ｍｍｏｌ）を投入し、追加のアルゴンでパージした。次いで、溶液を、一酸化炭素で２分間パージし、ゴム製セプタムを使用して密封した。反応フラスコに、一酸化炭素を満たしたバルーンを取り付け、７５℃で２４時間加熱した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、濃縮乾固し、２５ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｂｉｏｔａｇｅカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５：１））を使用して粗製黒色油状物を精製して、２－（トリメチルシリル）エチル４－アセトキシ－３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ベンゾエート（５６２ｍｇ、３０％）を油状物として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）（３９５）、（Ｍ＋Ｎａ）（４１７）。

【0096】

ｈ．２－（トリメチルシリル）エチル３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－４－ヒドロキシベンゾエート

【化36】

【0097】

丸底フラスコに、２－（トリメチルシリル）エチル４－アセトキシ－３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ベンゾエート（５００ｍｇ、１当量、１．２７ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍＬ）を投入した。溶液を、０～５℃に冷却し、アンモニアガスで３分間パージした。フラスコに、アルゴンを満たしたバルーンを取り付け、反応物を、４．０時間撹拌した。４時間後、ｔｌｃ分析によって反応が完了したことが示され、反応混合物を濃縮乾固して、２－（トリメチルシリル）エチル３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－４－ヒドロキシベンゾエート（４６６ｍｇ、１０４％）を得、これは、精製なしに次のステップに持ち越した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）（３７５）、（Ｍ－Ｈ）（３５１）。

【0098】

ｉ．２－（トリメチルシリル）エチル３－ブロモ－５－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－４－ヒドロキシベンゾエート

【化37】

【0099】

丸底フラスコに、２－（トリメチルシリル）エチル３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－４－ヒドロキシベンゾエート（４００ｍｇ、１当量、１．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を０～５℃に冷却した。次いで、反応溶液をＮＢＳ（６０６ｍｇ、３．０当量、３．４０ｍｍｏｌ）と混合し、反応物を室温で３．０時間撹拌した。ｔｌｃ分析によって反応が完了したことが示され、次いで、反応物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮乾固して、２－（トリメチルシリル）エチル３－ブロモ－５－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－４－ヒドロキシベンゾエート（５３３ｍｇ、１０９％）を粗製固体として、いくらかの残留ＤＭＦと共に得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）（４５３、４５５）、（Ｍ－Ｈ）（４２９、４３１）。

【0100】

ｊ．２－（トリメチルシリル）エチル３－ブロモ－５－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－４－メトキシベンゾエート

【化38】

【0101】

丸底フラスコに、２－（トリメチルシリル）エチル３－ブロモ－５－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－４－ヒドロキシベンゾエート（５３３ｍｇ、１当量、１．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８５４ｍｇ、５．０当量、６．１８ｍｍｏｌ）、ジメチルスルフェート（４６８ｍｇ、３５４μＬ、３．０当量、３．７１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を投入した。反応混合物を５０℃で２時間加熱し、その時点で、混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機物を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮乾固した。１０ｇ ＳＮＡＰ ＵＬＴＲＡ（登録商標）シリカゲルカラム（ヘキサン：ＥＡ、９：１）を使用して粗製油状物を精製して、２－（トリメチルシリル）エチル３－ブロモ－５－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－４－メトキシベンゾエート（３０１ｍｇ、５４．７％）を油状物として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）（４６７、４６９）。

【0102】

ｋ．トリ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’，２’’－（１０－（１－（３－ブロモ－２－メトキシ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）フェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリイル）トリアセテート

【化39】

【0103】

丸底フラスコに、２－（トリメチルシリル）エチル３－ブロモ－５－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－４－メトキシベンゾエート（３００ｍｇ、１当量、６７４μｍｏｌ）、ＮＢＳ（１８０ｍｇ、１．５当量、１．０１ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（１１．１ｍｇ、０．１当量、６７．４μｍｏｌ）および１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）を投入し、反応混合物を１．０時間加熱還流した。次いで、反応混合物を濃縮乾固し、得られた油状固体をエーテルと混合し、不溶物をろ別した。ろ液を濃縮して、２－（トリメチルシリル）エチル３－ブロモ－５－（１－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－４－メトキシベンゾエートおよび出発材料の混合物である粗製油状物を得た。この材料を、トリ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’，２’’－（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリイル）トリアセテート（３４７ｍｇ、１当量、６７４μｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）および炭酸カリウム（３７２ｍｇ、４．０当量、２．６９ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、混合物を５０℃で１６時間加熱した。反応混合物をろ過して、過剰の炭酸カリウムを除去し、ろ液からのアセトニトリルの蒸発によって得られた粗生成物を、塩化メチレンに溶解し、ジクロロメタンおよびＭｅＯＨの９：１溶液を使用してシリカゲルのベッドでろ過した。溶液を濃縮して、所望の生成物トリ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’，２’’－（１０－（１－（３－ブロモ－２－メトキシ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）フェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリイル）トリアセテート（４４５ｍｇ、６９．０％）を粗製固体として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）、（９５７、９５９）、（Ｍ＋Ｎａ）、（９７９、９８１）。

【0104】

ｌ．トリ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’，２’’－（１０－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－（２－メトキシ－３－（トリブチルスタンニル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）フェニル）－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリイル）トリアセテート

【化40】

【0105】

丸底フラスコに、トリ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’，２’’－（１０－（１－（３－ブロモ－２－メトキシ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）フェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリイル）トリアセテート（４４４ｍｇ、１当量、４６３μｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）および１，１，１，２，２，２－ヘキサブチルジスタンナン（１．３４ｇ、５．０当量、２．３２ｍｍｏｌ）を投入し、溶液を１００℃で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物をビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（６５．１ｍｇ、０．２当量、９２．７μｍｏｌ）と混合し、反応を合計で約６．０時間進行させた。反応混合物を氷上に注ぎ、ＥｔＯＡｃと水との間に分配した。セライトを通して黒色混合物をろ過し、ろ過ケーキを追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。有機物を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、続いて濃縮した。シリカゲルのパッドを通して粗製油状物をろ過し、（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５：１））で溶出して、トリ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’，２’’－（１０－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－（２－メトキシ－３－（トリブチルスタンニル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）フェニル）－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリイル）トリアセテート（２４３ｍｇ、４４．９％）をヘキサブチル二スズが夾雑した粗製油状物として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）（１１９１、１１８９、１１９２、１１８７、１１８８）。

【0106】

ｍ．トリ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’，２’’－（１０－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－（５－（（（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ）カルボニル）－２－メトキシ－３－（トリブチルスタンニル）フェニル）－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリイル）トリアセテート

【化41】

【0107】

オーブン乾燥した丸底フラスコに、トリ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’，２’’－（１０－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－（２－メトキシ－３－（トリブチルスタンニル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）フェニル）－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリイル）トリアセテート（２００ｍｇ、１当量、１７１μｍｏｌ）、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびＴＢＡＦ（１７９ｍｇ、０．６８ｍＬ、４．０当量、６８５μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で７２時間撹拌し、ＴＬＣによってモニタリングした。７２時間後、反応混合物を濃縮乾固した。粗製混合物を、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に再溶解し、１－ヒドロキシピロリジン－２，５－ジオン（９８．５ｍｇ、５．０当量、８５６μｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２０．９ｍｇ、１当量、１７１μｍｏｌ）およびＥＤＣ（３２８ｍｇ、１０当量、１．７１ｍｍｏｌ）と混合した。得られた均質溶液を室温で６４時間撹拌し、濃縮乾固した。得られた油状物を、酢酸エチルと水との間で分配した。水を分離し、廃棄し、有機物を追加の飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮乾固した。粗製泡状固体を、フラッシュクロマトグラフィー（９：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ）を使用してクロマトグラフィーにかけた。次いで、得られた画分を、分取ＴＬＣを使用して再度クロマトグラフィーにかけた。生成物を含有するバンドを単離し、９：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ混合物と混合し、ろ過して、シリカゲルを除去した。真空中で溶媒を除去して、トリ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’，２’’－（１０－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－（５－（（（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ）カルボニル）－２－メトキシ－３－（トリブチルスタンニル）フェニル）－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリイル）トリアセテート（１８ｍｇ、８．１％）を半固体として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）、（１１８８、１１８６、１１８９、１１８７、１１８４）。

【0108】

本明細書で言及されるすべての刊行物、特許および特許出願は、本発明が属する分野の当業者のレベルを示す。すべての刊行物、特許および特許出願は、各個々の刊行物、特許または特許出願が、具体的かつ個々に、参照により組み込まれると示されるのと同程度に参照により本明細書に組み込まれる。上述の発明は、理解の明確さを目的として、例示および実施例によってある程度詳細に記載されたものであるが、実施形態の範囲内で、ある種の変更および修正を行うことができることは明らかである。

【国際調査報告】