特表 2023-501902 セトロレリクス酢酸塩の安定した非経口剤形

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-01-20

(54)【発明の名称】セトロレリクス酢酸塩の安定した非経口剤形

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/09 20060101AFI20230113BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230113BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20230113BHJP

   C07K 7/06 20060101ALN20230113BHJP

【ＦＩ】

A61K38/09

A61P43/00 111

A61P15/00

C07K7/06 ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022523629

(86)(22)【出願日】2020-10-23

(85)【翻訳文提出日】2022-06-21

(86)【国際出願番号】 IB2020059988

(87)【国際公開番号】W WO2021079339

(87)【国際公開日】2021-04-29

(31)【優先権主張番号】201921043355

(32)【優先日】2019-10-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】503422000

【氏名又は名称】サン ファーマシューティカル インダストリーズ リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＳＵＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＩＮＤＵＳＴＲＩＥＳ ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100143823

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 英彦

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100160749

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100160255

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100182132

【弁理士】

【氏名又は名称】河野 隆

(74)【代理人】

【識別番号】100172683

【弁理士】

【氏名又は名称】綾 聡平

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】ジョシ，ジェイディップ

(72)【発明者】

【氏名】サマー，ラケシュ

(72)【発明者】

【氏名】アグラワル，スディープ

(72)【発明者】

【氏名】ボウミック，サバス・バララム

(72)【発明者】

【氏名】ヤーダブ，アルンクマール

(72)【発明者】

【氏名】セナティ，ラジャマンナル

【テーマコード（参考）】

4C084

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084AA03

4C084BA01

4C084BA09

4C084BA17

4C084BA23

4C084CA59

4C084DB71

4C084MA17

4C084MA66

4C084NA03

4C084NA10

4C084ZA811

4C084ZC031

4H045AA10

4H045AA30

4H045BA15

4H045EA50

4H045FA20

(57)【要約】

本発明は、すぐに注射できる無菌の安定したセトロレリクス酢酸塩水溶液を用いた安定した非経口剤形に関する。本発明はまた、すぐに注射できる無菌の安定したセトロレリクス酢酸塩水溶液が予め充填された注射器具に関する。本発明は、調節卵巣刺激法を受ける女性において早発黄体形成ホルモンサージを阻害する方法に関し、方法は、すぐに注射できる無菌の安定したセトロレリクス酢酸塩水溶液を有する安定した非経口剤形を含む。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

安定した水溶液を含む非経口剤形であって、
ｉ） セトロレリクスまたはその薬学的に許容可能な塩、および
ｉｉ） セトロレリクス塩基１％ｗ／ｖ未満の量の式Ｉの不純物を含む、非経口剤形。

【化1】

【請求項2】

前記剤形が、無菌の安定した水溶液である、請求項１に記載の非経口剤形。

【請求項3】

前記剤形が、無菌のすぐに注入可能な剤形である、請求項１に記載の非経口剤形。

【請求項4】

前記安定した水溶液が、ｐＨを３～５の範囲に調整するための有機酸をさらに含む、請求項１に記載の非経口剤形。

【請求項5】

前記安定した水溶液が、浸透圧剤をさらに含む、請求項４に記載の非経口剤形。

【請求項6】

セトロレリクスまたはその薬学的に許容可能な塩の量が０．２５ｍｇ／ｍｌである、請求項１に記載の非経口剤形。

【請求項7】

前記浸透圧剤が、前記溶液のオスモル濃度を２５０～３７５ｍＯｓｍ／Ｋｇの範囲にするのに十分な量で存在する、請求項５に記載の非経口剤形。

【請求項8】

前記非経口剤形が、注射器具の貯蔵部中に存在するすぐに注射できる無菌の安定した水溶液である、請求項１に記載の非経口剤形。

【請求項9】

前記注射器具がプレフィルドシリンジである、請求項８に記載の非経口剤形。

【請求項10】

前記注射器具がオートインジェクターである、請求項８に記載の非経口剤形。

【請求項11】

前記注射器具がペン型オートインジェクターである、請求項８に記載の非経口剤形。

【請求項12】

前記安定した水溶液が、２５℃の温度および６０％の相対湿度で少なくとも１カ月間安定である、請求項１に記載の非経口剤形。

【請求項13】

前記安定した水溶液が、２５℃の温度および６０％の相対湿度で少なくとも３カ月間安定である、請求項１に記載の非経口剤形。

【請求項14】

前記安定した水溶液が、２５℃の温度および６０％の相対湿度で少なくとも６カ月間安定である、請求項１に記載の非経口剤形。

【請求項15】

前記非経口剤形が皮下使用に適している、請求項１に記載の非経口剤形。

【請求項16】

前記非経口剤形が筋肉内使用に適している、請求項１に記載の非経口剤形。

【請求項17】

セトロレリクスまたはその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物であって、式Ｉのデカペプチドを含む、医薬組成物。

【化2】

【請求項18】

調節卵巣刺激法を受ける女性において早発黄体形成ホルモンサージを阻害する方法であって、
すぐに注射できる無菌の安定した水溶液を含む非経口剤形であって、前記水溶液が
ｉ） セトロレリクスまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｉ） セトロレリクス塩基１％ｗ／ｖ未満の量の不純物Ａ（式Ｉのデカペプチド）と、を含む、非経口剤形を含む、方法。

【化3】

【請求項19】

下記式Iのデカペプチド。

【化4】

【請求項20】

前記デカペプチドがＨＰＬＣ分析によって同定され、そのプロセスが、
ａ）水、アセトニトリル、ギ酸を含む希釈剤をクロマトグラフシステムに注入することと、
ｂ）セトロレリクス酢酸塩、希釈剤、不純物原液を含むシステム適合性溶液を注入すること、およびクロマトグラムを記録することと、
ｃ）セトロレリクス酢酸塩、希釈剤を含む標準溶液をクロマトグラフシステムに注入することと、
ｄ）セトロレリクス酢酸塩水溶液を含む試料およびプラセボ調製物をクロマトグラフシステムに注入することと、
ｅ）セトロレリクス酢酸塩に関して不純物およびセトロレリクス酢酸塩の相対保持時間および相対応答係数を決定することと、を含む、請求項１９に記載のデカペプチド。

【請求項21】

ＨＰＬＣ分析によって請求項１９に記載のデカペプチドを同定するプロセスであって、前記プロセスが、
ａ）水、アセトニトリル、ギ酸を含む希釈剤をクロマトグラフシステムに注入することと、
ｂ）セトロレリクス酢酸塩、希釈剤、不純物原液を含むシステム適合性溶液を注入すること、およびクロマトグラムを記録することと、
ｃ）セトロレリクス酢酸塩、希釈剤を含む標準溶液をクロマトグラフシステムに注入することと、
ｄ）セトロレリクス酢酸塩水溶液を含む試料およびプラセボ調製物をクロマトグラフシステムに注入することと、
ｅ）セトロレリクス酢酸塩に関して不純物およびセトロレリクス酢酸塩の相対保持時間および相対応答係数を決定することと、を含む、プロセス。

【請求項22】

ＨＰＬＣ分析における移動相ＡおよびＢが、緩衝液、アセトニトリル、およびテトラヒドロフランを含み、
デカペプチドの相対保持時間および相対応答係数が、それぞれ０．５７および１．０であると決定される、請求項２０または請求項２１に記載のプロセス。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、すぐに注射できる無菌の安定したセトロレリクス酢酸塩水溶液を有する安定した非経口剤形に関する。本発明はまた、すぐに注射できる無菌の安定したセトロレリクス酢酸塩水溶液が予め充填された注射器具に関する。本発明は、調節卵巣刺激法を受ける女性において早発黄体形成ホルモンサージを阻害する方法に関し、方法は、すぐに注射できる無菌の安定したセトロレリクス酢酸塩水溶液を有する安定した非経口剤形を含む。

【背景技術】

【0002】

セトロレリクスは、次の式を有する、ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬（ＧｎＲＨ拮抗薬）アセチル－Ｄ－３－（２’－ナフチル）－アラニン－Ｄ－４－クロロフェニルアラニン－Ｄ－３－（３’－ピリジル）－アラニン－Ｌ－セリン－Ｌ－チロシン－Ｄ－シトルリン－Ｌ－ロイシン－Ｌ－アルギニン－Ｌ－プロリン－Ｄ－アラニン－アミド－（Ｃ_７０Ｈ_９２ＣｌＮ_１７Ｏ_１４）である。末端酸アミド基を有するデカペプチドである。これは、下垂体に対するＧｎＲＨの作用を遮断することによって作用し、それ故に黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンの産生および作用を急速に抑制する。

【化1】

【0003】

非経口投与にはペプチドの水溶液が必要である。しかしながら、セトロレリクスなどのペプチドの水溶液は、化学分解の影響を受けやすい。また、凝集を起こしやすく、それによって溶液の濁度または混濁が貯蔵時に増大する。

【0004】

最初の市販製品は、Ｃｅｔｒｏｔｉｄｅ（登録商標）であった。０．２５ｍｇまたは３ｍｇのセトロレリクスを含有するガラスバイアル入りの凍結乾燥粉末として入手可能である。注射用の滅菌水１ｍｌまたは３ｍｌを有するガラス製プレフィルドシリンジは別個に提供され、溶液は注射前にのみ調製される。従って、第一の生成物は、長期にわたり貯蔵する必要のある水溶液を含有する剤形を調製することを単に回避することによって、水溶液中の分解の問題を解決した。代わりに、不安定性の問題を避けるために、水が除去され、凍結乾燥物が調製された。しかし、この問題に対する解決策には、（１）高価で時間のかかるプロセスである、（２）生成物はすぐに注射できるものではなく、投与前に再調製が必要である、（３）再調製された溶液は短期間のみ安定である、という明らかなデメリットがある。それ故に、Ｃｅｔｒｏｔｉｄｅ（登録商標）は、すぐに注射できる水溶液に対するニーズを満たしていなかった。

【0005】

米国特許第７，７１８，５９９号は、セトロレリクス水溶液が凝集しやすいことを開示している。偏光顕微鏡下で液晶構造が観察された。セトロレリクス酢酸塩溶液（２．５ｍｇ／ｍｌ）にグルコン酸を添加し、それによって０．０７％未満のグルコン酸の濃度で、ｐＨは３．７になり、２日以内に凝集が見られた。ｐＨが３．７以上である時、同様の失敗が報告された。グルコン酸の濃度が０．７１％に上昇し、ｐＨが３．１となると、凝集は１２日以内に見られ、これは高くなったグルコン酸の濃度と、それ故に低くなったｐＨが改善につながったことを示す。本方法のデメリットは、凝集の問題の解決の程度がグルコン酸濃度に依存し、グルコン酸が増えるとｐＨが低下することである。しかしながら、米国特許第７，７１８，５９９号には、セトロレリクスの化学的安定性に対するｐＨの影響の報告がなかった。さらに、長期貯蔵安定性試験中に凝集が観察されなかった製剤はなかった。米国特許出願公開第２０１３／０３０３４６４号明細書は、セトロレリクス酢酸塩、氷酢酸、等張化剤、および注射用水を含むセトロレリクスのすぐに使用可能な水溶性調製物を開示している。適切なｐＨは、ｐＨが約３であった実施例によって図示された。この発明による好ましいｐＨは、ｐＨ２．８～３．５であった。

【0006】

米国特許第７，２１４，６６２号は、セトロレリクス酢酸塩を含むペプチドの水溶液と、凝集の問題に対する推奨溶液とを開示している。これは、カルボン酸、特にヒドロキシカルボン酸、好ましくはグルコン酸と界面活性剤との組み合わせが凝集を減少させることを教示した。米国特許第７，２１４，６６２号によるカルボン酸の使用は、ｐＨ２．５～３などの低ｐＨをもたらした。

【発明の概要】

【0007】

本発明の目的は、すぐに注射できる無菌の安定したセトロレリクス酢酸塩水溶液を含む非経口剤形を提供することである。本発明の別の目的は、無菌の安定したセトロレリクス酢酸塩水溶液で予め充填された注射器具を提供することである。本明細書で使用される「すぐに注射できる」という言葉は、直接の皮下投与または筋肉内投与に適した、すぐに注射できる無菌の安定したセトロレリクス酢酸塩水溶液、すなわち、すぐに注射でき、注射前の再調製または希釈の必要がないことを意味する。より具体的に、注射器具に分注された無菌の安定したセトロレリクス酢酸塩水溶液は、すぐに注射でき、凝集または混濁の発生に対する制御の面で物理的に安定であるだけでなく、非経口剤形が棚に貯蔵される間、かつ非経口剤形が患者の皮下または筋肉内に注射されるまで不純物が低いままであるように、化学的に安定であることが別の目的である。

【0008】

ペプチドの分解は、薬理学的活性を有しうる他のペプチドおよび／またはペプチド誘導体の生成をもたらすことができる。従って、目的はより具体的に、個々の不純物を分離し、それらを定量化するための適切な方法を開発することであった。目的は、そのような不純物の濃度を制限することであった。発明者らは、以前からあって先行技術では報告されていない幾つかの不純物について別個のピークを与えた高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法を発見した。先行技術では低ｐＨ値が凝集の傾向を減少させることを提唱したのに対し、発明者らはＨＰＬＣ方法の使用によって、本発明の非経口剤形において、ｐＨ値３～５が、時間経過に伴う不純物レベルの増加という点で化学的安定性に最適であったこと、またセトロレリクス酢酸塩水溶液が、凝集の問題なしにこの高めのｐＨで調製できることを見いだした。

【0009】

発明者らが発見した新規の不純物は、以下の式Ｉの化合物によって表される不純物Ａであった。

【化2】

【0010】

不純物Ｂは、以下の式ＩＩの化合物によって表される構造を有するように特徴付けられる。

【化3】

【0011】

不純物Ｄは、以下の式ＩＩＩの化合物によって示される構造を有するように特徴付けられる。

【化4】

【0012】

不純物Ｆは、以下の式ＩＶの化合物によって示される構造を有するように特徴付けられる。

【化5】

【0013】

先行技術では低いｐＨ値３．０が安定性のための最適なｐＨであると考えられていたが、本発明では、先行技術によって提唱された２．５～３．０のｐＨ値で、２５℃／６０％の相対湿度での溶液の貯蔵後に不純物Ａのレベルが有意に増加することを見いだした。

【0014】

先行技術のいずれも、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物、すなわちそれぞれ不純物Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｆを同定しなかった。

【0015】

本発明は、安定したセトロレリクス酢酸塩水溶液が凝集の問題なしにｐＨ３～５で調製されうるだけでなく、不純物Ａおよび総不純物のレベルも良好に制御され、非経口剤形を２５℃／６０％ＲＨで少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、または少なくとも６カ月にわたり貯蔵した後に、低濃度であり続けることを見いだした。非経口剤形はまた、２～８℃で少なくとも２４カ月にわたり良好な安定性で貯蔵することができる。

【0016】

一態様において、本発明は安定した水溶液を含む非経口剤形を提供し、水溶液は以下を含む：
（ｉ）セトロレリクスまたはその薬学的に許容可能な塩、および
（ｉｉ）セトロレリクス塩基５％ｗ／ｖ未満の量の式Ｉの不純物。

【化6】

【0017】

好ましくは、非経口剤形は、セトロレリクス塩基４％ｗ／ｖ未満の量で式Ｉの不純物を含む。より好ましくは、非経口剤形は、セトロレリクス塩基３％ｗ／ｖ未満の量で式Ｉの不純物を含む。より好ましくは、非経口剤形は、セトロレリクス塩基２％ｗ／ｖ未満の量で式Ｉの不純物を含む。より好ましくは、非経口剤形は、セトロレリクス塩基１％ｗ／ｖ未満の量で式Ｉの不純物を含む。

【0018】

非経口剤形は浸透圧剤および注射用水をさらに含む。

【0019】

好ましい一態様において、本発明は安定した水溶液を含む非経口剤形を提供し、水溶液は以下を含む：
（ｉ）セトロレリクスまたはその薬学的に許容可能な塩、および
（ｉｉ）セトロレリクス塩基１％ｗ／ｖ未満の量の式Ｉの不純物。

【化7】

【0020】

別の態様において、本発明は安定した水溶液を含む非経口剤形を提供し、水溶液は以下を含む：
（ｉ）セトロレリクスまたはその薬学的に許容可能な塩、および
（ｉｉ）セトロレリクス塩基１％ｗ／ｖ未満の量の式Ｉの不純物。

【化8】

【0021】

別の態様において、本発明はすぐに注射できる無菌の安定した水溶液を含む非経口剤形を提供し、水溶液は以下を含む：
（ｉ）セトロレリクスまたはその薬学的に許容可能な塩、
（ｉｉ）ｐＨを３～５の範囲で調整するための有機酸、
（ｉｉｉ）セトロレリクス塩基１％ｗ／ｖ未満の量の不純物Ａ（式Ｉのデカペプチド）、

【化9】

（ｉｖ）浸透圧剤、および
（ｖ）注射用水。

【0022】

一実施形態において、本発明はすぐに注射できる無菌の安定した水溶液を含む非経口剤形を提供し、水溶液は以下から成る：
（ｉ）セトロレリクスまたはその薬学的に許容可能な塩、
（ｉｉ）ｐＨを３～５の範囲で調整するための有機酸、
（ｉｉｉ）セトロレリクス塩基１％ｗ／ｖ未満の量の不純物Ａ（式Ｉのデカペプチド）、

【化10】

（ｉｖ）浸透圧剤、および
（ｖ）注射用水。

【0023】

本発明による、すぐに注射できる無菌の安定したセトロレリクス水溶液を含む非経口剤形は、２～８℃で少なくとも１カ月、少なくとも３カ月、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、もしくは少なくとも２４カ月にわたり、または室温（２５℃／６０％ＲＨ）で少なくとも１カ月、少なくとも３カ月、もしくは少なくとも６カ月にわたり貯蔵された時、物理的および化学的に安定したままである。

【0024】

安定した非経口剤形の好ましい実施形態は、２～８℃で少なくとも２４カ月または２４カ月の貯蔵寿命でラベル付けされうる。非経口剤形のより好ましい実施形態は、少なくとも６カ月の、または室温（２５℃／６０％ＲＨ）貯蔵条件で６カ月の保存寿命でラベル付けされうる。

【0025】

２～８℃で少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、もしくは少なくとも２４カ月にわたり、および／または室温（２５℃／６０％ＲＨ）で少なくとも１カ月、少なくとも２カ月 少なくとも３カ月、もしくは少なくとも６カ月にわたり貯蔵した後に、式Ｉのデカペプチド（不純物Ａ）の濃度は、０．００１％～１．０％の範囲内のままで、好ましくはセトロレリクス塩基の重量で０．０５～０．５％であり、単一の最大の未知の不純物は、セトロレリクス塩基の重量で０．５％未満のままであり、総不純物は、セトロレリクス塩基の重量で３．５％以下のままである。

【0026】

本発明によるすぐに注射できる無菌のセトロレリクス水溶液を含む非経口剤形は物理的に安定していて、貯蔵寿命の間、水溶液の凝集、ゲル形成、または沈殿がない。凝集またはゲル形成は、溶液の混濁または濁度を測定することによって決定されることができる。ＦＴＵ単位（ホルマジン濁度単位）またはＮＴＵ単位（ネフェロメ濁度単位）で測定される。

【0027】

試験は、ヨーロッパ薬局方９．０に記載のプロトコルに従って実施される。溶液は、混濁／濁度の値が８ ＦＴＵ／ＮＴＵ以下である場合、いかなる凝集またはゲル形成もないと言われる。ＦＴＵ／ＮＴＵの値が高いほど、溶液の混濁や濁度が高く、その逆もまた可能である。初期に、および剤形を２～８℃で少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、もしくは少なくとも２４カ月にわたり、および／または室温（２５℃／６０％ＲＨ）で少なくとも６カ月にわたり長期保存した後に、本発明によるすぐに注射できる非経口剤形のＮＴＵ値は、２ＮＴＵ未満、好ましくは１ＮＴＵ未満、より好ましくは０．５ＮＴＵ未満のままである。それ故に、貯蔵寿命の間に水溶液の凝集、ゲル形成、または沈殿は発生しない。また、貯蔵後に溶液の粘度の実質的な増加は生じない。

【0028】

本発明によるすぐに注射できる無菌の安定したセトロレリクス水溶液を含む非経口剤形は、０．２６ｍｇ／ｍｌ～０．２８ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度のセトロレリクス酢酸塩を含有し、この量は０．２５ｍｇ／ｍｌのセトロレリクス塩基に相当する。好ましくは、セトロレリクス酢酸塩は、０．２５ｍｇ／ｍｌのセトロレリクス塩基に相当する濃度で、すぐに注射できる無菌の安定した水溶液中に存在する。

【0029】

一実施形態において、本発明によるすぐに注射できる無菌の安定したセトロレリクス水溶液を含む非経口剤形は、ｐＨを３～６の範囲に調整するのに十分な濃度のｐＨ調整剤を含む。

【0030】

好ましい一実施形態において、本発明によるすぐに注射できる無菌の安定したセトロレリクス水溶液を含む非経口剤形は、ｐＨを３～５の範囲内に、より好ましくは４～４．５の範囲内に調整するのに十分な濃度のｐＨ調整剤としての有機酸を含む。本発明によるすぐに注射できる無菌の安定した水溶液のｐＨは、例えば３、３．０５、３．１０、３．１５、３．２０、３．２５、３．３０、３．３５、３．４０、３．４５、３．５、３．５５、３．６０、３．６５、３．７０、３．７５、３．８０、３．８５、３．９０、３．９５、４．００、４．０５、４．１０、４．１５、４．２０、４．２５、４．３０、４．３５、４．４０、４．４５、４．５０、４．５５、４．６０、４．６５、４．７０、４．７５、４．８０、４．８５、４．９０、４．９５、５．００、５．０５、５．１０、５．１５、５．２０、５．２５、５．３０、５．３５、５．４０、５．４５、５．５０、５．５５および６、または、その中間にある範囲でありうる。

【0031】

有機酸は、水に可溶性の任意の非経口的に許容可能な有機酸から選択されうるが、好ましくは酢酸、より好ましくは乳酸である。例えば、乳酸は、約０．０１３ｍｇ／ｍｌ～０．５３ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度、好ましくは約０．０３３ｍｇ／ｍｌ～約０．５３ｍｇ／ｍｌの範囲の量、およびそれらの中間にある範囲で、本発明によるすぐに注射できる無菌の水溶液に使用されうる。

【0032】

本発明によると、すぐに注射できる無菌の安定したセトロレリクス水溶液は、セトロレリクス（塩基）と有機酸とを、５ ０．４７：１～１９．２３：１の範囲の重量比、好ましくは約０．４７：１～７．５７：１の範囲の重量比、より好ましくは約１．５６：１～７．５７：１の範囲の重量比、およびそれらの中間にある範囲で含む。

【0033】

本発明によるすぐに注射できる無菌の安定したセトロレリクス水溶液を含む非経口剤形は、溶液の浸透圧を約２５０～３７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、好ましくは２７０～３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲内に調整するために適切な量の浸透圧剤または等張化剤を含む。本発明による水溶液に使用されてもよい浸透圧剤は、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、デキストロース、スクロース、およびこれに類するもの、ならびにそれらの混合物から選択されるが、これらに限定されない。

【0034】

好ましい一実施形態によると、浸透圧剤はマンニトールであり、約４０．０ｍｇ／ｍｌ～６０．０ｍｇ／ｍｌの範囲の量で、好ましくは約５０．０ｍｇ／ｍｌ～５８．０ｍｇ／ｍｌの範囲の量で水溶液に使用されうる。好ましい一実施形態において、浸透圧剤はマンニトールであり、すぐに注射できる無菌の水溶液に約５５．０ｍｇ／ｍｌの量で使用される。

【0035】

本発明の非経口剤形のすぐに注射できる無菌の水溶液は、乳酸の誘導体、ポリマー、または共重合体（ポリ乳酸または乳酸－グリコール酸共重合体など）の形態で乳酸を含有しない。好ましくは、乳酸は単独のｐＨ調整剤として使用される。好ましい実施形態において、すぐに注射できる無菌の水溶液は、トゥイーン８０、ポリソルベート、ポロキサマー、スパンなどの界面活性剤を何も含まない。非経口剤形のすぐに注射できる無菌の水溶液は、可溶化または安定化のための界面活性剤、錯化剤、防腐剤または抗酸化剤の使用を回避する。特定の実施形態において、溶液は、シクロデキストリンなどの錯化剤を含まず、アルコールまたはグリコールなどの共溶媒を含まず、防腐剤および抗酸化剤も含まない。

【0036】

別の態様において、本発明は、上記の通りの無菌のセトロレリクス酢酸塩水溶液を提供し、これは２５℃の温度および６０％の相対湿度で少なくとも１カ月、好ましくは少なくとも３カ月、より好ましくは少なくとも６カ月にわたり安定のままである。

【0037】

さらに別の態様において、本発明は、上記の通りの無菌のセトロレリクス酢酸塩水溶液を提供し、これは２～８℃で少なくとも１カ月、好ましくは少なくとも３カ月、より好ましくは少なくとも６カ月、さらにより好ましくは少なくとも１２カ月または１８カ月、最も好ましくは少なくとも２４カ月にわたり安定のままである。

【0038】

本発明によるすぐに注射できる無菌の安定したセトロレリクス水溶液を含む安定した非経口剤形は、皮下経路または筋肉内経路による投与に適している。すぐに注射できる無菌の安定した水溶液は、直接の皮下投与に適している、すなわち、すぐに注射できるか、またはすぐに自己投与ができ、使用前に再調製または希釈の必要がない。本発明によるすぐに注射できる無菌の安定した水溶液は、凍結乾燥を伴わない。

【0039】

本発明の安定した非経口剤形は自己投与に適していて、患者が少量の水溶液を皮下に自己投与することを可能にする。注射器具の貯蔵部に充填されたすぐに注射できる無菌のセトロレリクス水溶液の量は、約０．５ｍｌ～１０．０ｍｌ、好ましくは１．０ｍｌ～２．０ｍｌ、より好ましくは１．０ｍｌの範囲である。好ましい実施形態の一つによると、すぐに注射できる無菌の安定したセトロレリクス水溶液は、１．０ｍｌの量で注射器具の貯蔵部に充填される。本発明による非経口剤形は、セトロレリクス酢酸塩の単回用量の投与に適していることが好ましい。一実施形態において、非経口剤形は、単回用量としての自己投与に適した約１．０ｍｌのセトロレリクス酢酸塩水溶液の充填量を含む。一部の実施形態において、非経口剤形は、複数回用量の投与に適した、約１０．０ｍｌの充填量のセトロレリクス水溶液を含みうる。

【0040】

本発明の安定した非経口剤形による注射器具は、プレフィルドシリンジ、オートインジェクターなどから選択されうるが、これらに限定されない。好ましい一実施形態において、注射器具はプレフィルドシリンジである。別の好ましい実施形態において、注射器具はペン型オートインジェクターなどのオートインジェクターである。これらのプレフィルドシリンジまたはオートインジェクターは、薬剤溶液の自己投与または自動注入を必要とする患者に適していて、それ故に使いやすい方法を提供する。

【0041】

好ましい一実施形態において、注射器具はプレフィルドシリンジである。プレフィルドシリンジは以下の構成要素、すなわち水溶液を貯蔵する、例えばバレルまたはカートリッジなどの貯蔵部と、貯蔵部の一端に取り付けられた固定針と、針を覆う、かつ針先端の開口部を封止する針シールドまたは先端キャップ（随意に、針シールドまたは先端キャップを覆う硬質シールド）と、貯蔵部中に充填された水溶液を塞いで封止する、貯蔵部のもう一方の端部にあるプランジャーストッパーと、プランジャーストッパーに嵌合し、プランジャーストッパーを薬剤投与中に針端に向かって溶液とともに押すために使用されるプランジャーロッドとを備える。

【0042】

別の好ましい実施形態において、注射器具はオートインジェクターである。オートインジェクターは様々な設計を有することができる。一つの好ましい設計において、オートインジェクターは、以下の構成要素、すなわちプレフィルドシリンジを保持するのに適した中央アセンブリまたは本体部分と、水溶液を貯蔵するバレルまたはカートリッジなどの貯蔵部を含むシリンジと、一端に固定針、かつもう一方の端にプランジャーストッパーを有する貯蔵部とを備える。中央本体部分は、透明な検査ウィンドウを有してもよく、これを通して貯蔵部中の溶液が見える。オートインジェクターは、針シールドまたは先端キャップを保持するキャップ部分を有する前部アセンブリをさらに備え、これは、固定針を覆う、かつ針先端開口部を封止する中央アセンブリに取り付け可能である。オートインジェクターは、ばねアセンブリおよび起動ボタンを有するプラスチックロッドを備える後部アセンブリをさらに含む。水溶液の自己投与中、まず、本体部分から針シールドとともにキャップを取り外して針を露出させ、その後、オートインジェクターの本体部分を投与部位に定置した後に起動ボタンを押すと、ばねアセンブリを有するプラスチックロッドをプランジャーストッパーに向かって押し込み、針を通した患者への水溶液の送達をもたらす。

【0043】

貯蔵部は、バレルまたはカートリッジ（例えば、プレフィルドシリンジのバレル、またはオートインジェクターのカートリッジなど）であってもよい。これはガラス、プラスチック、または高分子材料から選択される材料でできていてもよい。一部の好ましい実施形態において、貯蔵部は、ＵＳＰタイプＩケイ素化ガラスまたは非発熱性ガラス材料などのガラスでできている。その他の実施形態において、貯蔵部は、シクロオレフィンポリマー、シクロオレフィンコポリマー、ポリオレフィン、スチレン－ポリオレフィン系のポリマーおよびブロックコポリマー、ポリカーボネートなどから選択される非ガラスのプラスチックまたはポリマー材料でできている。好ましい一実施形態において、貯蔵部は、プレフィルドシリンジの非発熱性ガラスバレル、またはオートインジェクターの非発熱性ガラスカートリッジである。

【0044】

一つ以上の実施形態において、貯蔵部は一端に固定針を有してもよい。一部の他の実施形態において、貯蔵部は針がなく、使用前に針をルアーチップに取り付けるための装備のあるルアーチップロックを一端に有する。固定針はステンレス鋼でできていてもよい。針先端は、針シールドまたは先端キャップで遮蔽されている、または覆われている。薬剤の滅菌水溶液を含有する貯蔵部はさらに、もう一方の端にあるプランジャーストッパーなどのストッパーで封止される。これらのストッパー、針シールド、または先端キャップは、外部環境に対する物理的な無菌性のバリアを提供する。

【0045】

好ましくは、プランジャーストッパー、針シールド／先端キャップ、またはルアーロックのキャップは、非ガラス構成要素でできている。非ガラス構成要素は、例えばブロモブチルゴム、クロロブチルゴム、ＵＳＰタイプＩＩゴム、ポリ－シス－１，４－イソプレンでできた天然ゴム、スチレンブタジエンゴムなどのゴムまたはエラストマー材料であってもよい。他の適切な材料には、高密度ポリエチレンまたは低密度ポリエチレンまたは他のプラスチック材料が含まれる。好ましい実施形態において、プランジャーストッパーはブロモブチルゴムでできていて、針シールドまたは先端キャップは天然ゴムでできている。針シールドは外側で、ポリプロピレンでできている硬質シールドによってさらに覆われていてもよい。それによって針シールドを損傷から保護し、注射前の針シールドの取り外しを向上させる。注射器具アセンブリは、プランジャーストッパーに取り付けられる、かつ薬剤投与中にプランジャーストッパーを溶液とともに針端に向かって押すために使用されるプランジャーロッドを有してもよい。

【0046】

好ましくは、すぐに注射できる無菌の安定したセトロレリクス水溶液は、注射器具の貯蔵部に充填され、貯蔵部内部の上部に空気が実質的に残らない様態で塞がれる。貯蔵部内の水溶液は常に、貯蔵中にエラストマー材料またはゴム材料でできているプランジャーストッパーと接触したままである。ステンレス鋼でできている固定針を有するプレフィルドシリンジの場合、針は針シールドまたは先端キャップで覆われていて、水溶液は、貯蔵中に針および針シールドまたは先端キャップと接触したままである。

【0047】

注射器具は随意に、二次包装で包装または封入されてもよい。二次包装は、ブリスター包装またはアルミニウムパウチおよび／または不透明なカートンであってもよい。随意に、適切な脱酸素剤が二次包装内部に入れられてもよい。

【0048】

非経口剤形の安定性試験は、剤形を２～８℃で、および室温（２５℃／６０％の相対湿度）で保存することによって行われる。安定性試験中に、すぐに注射できるセトロレリクス無菌溶液は、エラストマーゴム材料でできているプランジャーストッパーおよび針シールドと、ステンレス鋼でできている固定針とに接触したままである。好ましい実施形態において、本発明によるすぐに注射できる無菌のセトロレリクス水溶液を含む非経口剤形は、２～８℃で１年、好ましくは２年にわたり、および室温（２５℃、相対湿度６０％）で少なくとも６カ月にわたり貯蔵された時に、物理的および化学的に安定したままである。不純物Ａの濃度は、室温（２５℃／相対湿度６０％）で少なくとも６カ月にわたり、および２～８℃で少なくとも２４カ月にわたり、充填された注射器具を保管後に、セトロレリクス塩基の重量で１．０％未満のままである。１％以下のレベルを考慮して、Ｍｉｎｉｔａｂによる不純物Ａの計算によって決定されたセトロレリクス水溶液の推定貯蔵寿命は、１２２カ月であることが分かった。

【0049】

一態様において、本発明は、調節卵巣刺激法を受ける女性において早発黄体形成ホルモンサージを阻害する方法に関し、方法は、
すぐに注射できる無菌の安定した水溶液を含む非経口剤形を含み、水溶液は以下を含む：
（ｉ）セトロレリクスまたはその薬学的に許容可能な塩、および
（ｉｉ）セトロレリクス塩基５％ｗ／ｖ未満の量の式Ｉの不純物。

【化11】

【0050】

好ましくは、安定した水溶液は、セトロレリクス塩基４％ｗ／ｖ未満の量で式Ｉの不純物を含む。より好ましくは、安定した水溶液は、セトロレリクス塩基３％ｗ／ｖ未満の量で式Ｉの不純物を含む。より好ましくは、安定した水溶液は、セトロレリクス塩基２％ｗ／ｖ未満の量で式Ｉの不純物を含む。より好ましくは、安定した水溶液は、セトロレリクス塩基１％ｗ／ｖ未満の量で式Ｉの不純物を含む。

【0051】

安定した水溶液は、浸透圧剤および注射用水をさらに含む。

【0052】

一態様において、本発明は、調節卵巣刺激法を受ける女性において早発黄体形成ホルモンサージを阻害する方法に関し、方法は、
すぐに注射できる無菌の安定した水溶液を含む非経口剤形を含み、水溶液は以下を含む：
（ｉ）セトロレリクスまたはその薬学的に許容可能な塩、
（ｉｉ）セトロレリクス塩基１％ｗ／ｖ未満の量の不純物Ａ（式Ｉのデカペプチド）。

【化12】

【0053】

一態様において、本発明は、調節卵巣刺激法を受ける女性において早発黄体形成ホルモンサージを阻害する方法に関し、方法は、すぐに注射できる無菌の安定した水溶液を含む非経口剤形を含み、水溶液は以下を含む：
（ｉ）セトロレリクスまたはその薬学的に許容可能な塩、
（ｉｉ）セトロレリクス塩基１％ｗ／ｖ未満の量の不純物Ａ（式Ｉのデカペプチド）。

【化13】

【0054】

好ましい一態様において、本発明は、調節卵巣刺激法を受ける女性において早発黄体形成ホルモンサージを阻害する方法に関し、方法は、すぐに注射できる無菌の安定した水溶液を含む非経口剤形を含み、水溶液は以下を含む：
（ｉ）セトロレリクスまたはその薬学的に許容可能な塩、
（ｉｉ）ｐＨを３～５の範囲で調整するための有機酸、
（ｉｉｉ）セトロレリクス塩基１％ｗ／ｖ未満の量の不純物Ａ（式Ｉのデカペプチド）、

【化14】

（ｉｖ）浸透圧剤、および
（ｖ）注射用水。

【0055】

別の態様において、本開示は式Ｉのデカペプチドを提供する。

【化15】

【0056】

この化合物は、セトロレリクス溶液の不純物であるため、本明細書において「不純物Ａ」と呼ばれる。

【0057】

本開示はまた、式Ｉのデカペプチドを含む組成物を提供する。

【化16】

【0058】

別の態様において、本開示は、ＨＰＬＣ分析によって式Ｉのデカペプチドを同定するプロセスを提供し、本プロセスは、
ａ）水、アセトニトリル、ギ酸を含む希釈剤をクロマトグラフシステムに注入することと、
ｂ）セトロレリクス酢酸塩、希釈剤、不純物原液を含むシステム適合性溶液を注入すること、およびクロマトグラムを記録することと、
ｃ）セトロレリクス酢酸塩、希釈剤を含む標準溶液をクロマトグラフシステムに注入することと、
ｄ）セトロレリクス酢酸塩水溶液を含む試料およびプラセボ調製物をクロマトグラフシステムに注入することと、
ｅ）セトロレリクス酢酸塩に関して不純物およびセトロレリクス酢酸塩の相対保持時間および相対応答係数を決定することと、を含む。

【0059】

本開示はまた、ＨＰＬＣ分析によって同定される式Ｉのデカペプチドを提供し、本プロセスは、
１．水、アセトニトリル、ギ酸を含む希釈剤をクロマトグラフシステムに注入することと、
２．セトロレリクス酢酸塩、希釈剤、不純物原液を含むシステム適合性溶液を注入すること、およびクロマトグラムを記録することと、
３．セトロレリクス酢酸塩、希釈剤を含む標準溶液をクロマトグラフシステムに注入することと、
４．セトロレリクス酢酸塩水溶液を含む試料およびプラセボ調製物をクロマトグラフシステムに注入することと、
５．セトロレリクス酢酸塩に関して不純物およびセトロレリクス酢酸塩の相対保持時間および相対応答係数を求めることと、を含む。

【0060】

以下、本発明は実施例によって、より具体的に記述される。実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、単に例示として用いられる。

【0061】

［実施例１Ａ］ 分解生成物の同定
セトロレリクスの分解を調査するために、セトロレリクスのペプチド関連物質を、固相ペプチド合成の周知の技法によって調製した。合成は、樹脂上のＣ末端アミノ酸から順次開始して、一度に一つのアミノ酸をカップリングすることを含む。ペプチド鎖の合成は、カップリング試薬としてＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）を用いたフルオレニルメチルオキシカルボイル（Ｆｍｏｃ）／ｔブチル（Ｆｍｏｃ／ｔＢｕ）を使用して行った。ジメチルホルムアミド中の２０％ピペリジンで処理することによってＦｍｏｃ基を除去した。樹脂上に形成されたペプチドを、トリフルオロ酢酸を使用して最終的に切断して関連物質を得て、これをさらに、０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル／水の勾配を使用するＣ１８ Ｓｉｌｉｃａカラム上での逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）によって精製した。精製したペプチド関連物質を凍結乾燥して、純粋な固体形態を得た。これらの関連物質の構造は、Ｐｒｏｔｏｎ ＮＭＲ、Ｃａｒｂｏｎ ＮＭＲ、質量分析法および元素分析によって特徴付けられ、不純物Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｆと呼ばれた。

【0062】

不純物－Ａ：Ａｃ－２－Ｄ－Ｎａｌ－４－Ｃｌ－Ｄ－Ｐｈｅ－３－Ｄ－Ｐａｌ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｃｉｔ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ－Ｄ－Ａｌａ－ＯＨ（詳細構造は式Ｉの化合物として描写）、

【0063】

不純物－Ｂ：２－Ｄ－Ｎａｌ－４－Ｃｌ－Ｄ－Ｐｈｅ－３－Ｄ－Ｐａｌ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｃｉｔ－ｌｅｕ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ－Ｄ－Ａｌａ－ＮＨ２（詳細構造は式ＩＩの化合物として描写）、

【0064】

不純物－Ｄ：Ａｃ－２－Ｄ－Ｎａｌ－４－Ｃｌ－Ｄ－Ｐｈｅ－３－Ｄ－Ｐａｌ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｃｉｔ－Ｌｅｕ－ＯＨ（詳細構造は式ＩＩＩの化合物として描写）、および

【0065】

不純物－Ｆ：Ａｃ－２－Ｄ－Ｎａｌ－４－Ｃｌ－Ｄ－Ｐｈｅ－３－Ｄ－Ｐａｌ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｃｉｔ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ－ＯＨ（詳細構造は式ＩＶの化合物として描写）。

【0066】

ＨＰＬＣカラム上で分離された分解ピークは、化合物の相対保持時間に基づいて、これらの化合物であると同定された。ＨＰＬＣ方法の詳細は、以下の実施例１Ｂに提供されている。

【0067】

［実施例１Ｂ］
セトロレリクス、および水溶液サンプルから同定された不純物、すなわち不純物Ａ、不純物Ｂ、不純物Ｄ、不純物Ｆを、勾配法（カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＨＳ Ｃ１８、（１５０×４．６）ｍｍ、２．５μ（Ｗａｔｅｒｓ製（アイルランド）、部品番号：１８６００６７２９）を使用して逆相（Ｃ－１８）カラム上で分離し、２２５ｎｍ波長で紫外線分光法によって検出および定量した。移動相を０．７ｍｌ／分および１．０ｍｌ／分の流量で実行した。クロマトグラムの実行時間は１５０分であった。

【0068】

移動相の詳細：
移動相Ａ：下記の緩衝液と、アセトニトリルおよびテトラヒドロフランとの混合物（比率７００：２８０：２０）を、超音波処理によって脱気した。

【0069】

移動相Ｂ：下記の緩衝液と、アセトニトリルおよびテトラヒドロフランとの混合物（比率５００：４８０：２０）を、超音波処理によって脱気した。

【0070】

緩衝液：２．５ｇのオルトリン酸二水素アンモニウム、および０．７５ｇの１－オクタン硫酸ナトリウム塩を１０００ｍｌの水に入れ、トリエチルアミンを使用してｐＨを８．０±０．０５に調整した。

【0071】

希釈剤：水、アセトニトリル、ギ酸の混合物（比率７００：３００：１）。

【0072】

【表1】

【0073】

不純物の原液の調製：
それぞれ３．１２５ｍｇの不純物Ａ、不純物Ｂ、不純物Ｄ、不純物Ｆを、５０ｍｌのメスフラスコに取り、超音波処理によって約５ｍｌの希釈剤に溶解し、続いて希釈剤を使用して量を補った。

【0074】

システム適合性溶液の調製：
これは、１００ｍｌのメスフラスコに約１２．５ｍｇのセトロレリクス酢酸塩標準試薬を計量して移し、超音波処理によって約５０ｍｌの希釈剤に溶解し、続いて約２ｍｌの不純物原液を加え、希釈剤を使用して量を補うことによって調製した。

【0075】

セトロレリクス酢酸塩の標準溶液の調製：
セトロレリクス酢酸塩の標準溶液を、２０ｍｇのセトロレリクス酢酸塩標準試薬を計量し、２５０ｍｌのメスフラスコに移し、超音波処理によって約５０ｍｌの希釈剤に溶解し、希釈剤で量を補うことによって調製した。２ｍｌのこの溶液を、２５０ｍｌのメスフラスコに移し、希釈剤を混合しながら使用して、目印まで量を補った。

【0076】

試験溶液の調製：
試験される試料の約１０個のプレフィルドシリンジからのセトロレリクス酢酸塩水溶液（上述の実施例に従って調製）を、容器中で混合した。溶液はセトロレリクス酢酸塩、有機酸、浸透圧剤、注射用水を含む。正確に約５．０ｍｌのこの溶液を１０ｍｌのメスフラスコに移し、約３ｍｌの希釈剤を加え、溶液を中間振とうしながら５分間超音波処理した。混合しながら希釈剤を使用して量を補った。

【0077】

プラセボは、正確に約５．０ｍｌのプラセボ溶液を１０ｍｌのメスフラスコに移し、約３ｍｌの希釈剤を加え、中間振とうしながら５分間超音波処理することによって調製された。混合しながら希釈剤を使用して量を補った。ブランク試料である複製の希釈剤の５０マイクロリットルの注射剤をクロマトグラフシステムに注入した。その後、システム適合性溶液を注入し、クロマトグラムを記録した。不純物Ｄと不純物Ｆの間の解像度は２．０以上である。これに続いて、標準溶液の複製を６回注入した。その後、試料およびプラセボ調製物をクロマトグラフシステムに注入した。

【0078】

セトロレリクス酢酸塩に関してセトロレリクス酢酸塩および不純物Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｆの相対保持時間および相対応答係数を表２に示す。

【0079】

【表2】

【0080】

不純物Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｆおよび未知の不純物の割合を、希釈剤およびプラセボからのピークを除外して計算した。すべての既知および未知の不純物の総和は、総不純物％をもたらした。

【0081】

同定された不純物（Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｆ）の％を、以下の式によって計算した：

【数1】

【0082】

式中、
Ａ１＝試験調製物のクロマトグラムにおける各既知の不純物のピーク応答、ＡＳ＝標準調製物のクロマトグラムにおけるセトロレリクスの平均ピーク応答、ＷＳ＝セトロレリクス酢酸塩標準試薬の重量（ｍｇ）
Ｖ＝採取した試料の量（ｍＬ）
Ｐ＝セトロレリクス標準試薬（現状のまま）の効力の％、ＬＣ＝セトロレリクスのラベルクレーム（ｍｇ／ｍｌ）（０．２５ｍｇ／ｍｌ）、ＲＲＦ＝各不純物の相対応答係数

【0083】

未知の不純物の％を以下の式によって計算した。

【数2】

【0084】

式中、
Ａ１＝試験調製物のクロマトグラムにおける各未知の不純物のピーク応答、ＡＳ＝標準調製物のクロマトグラムにおけるセトロレリクスの平均ピーク応答、ＷＳ＝セトロレリクス酢酸塩標準試薬の重量（ｍｇ）
Ｖ＝採取した試料の量（ｍＬ）
Ｐ＝セトロレリクス標準試薬（現状のまま）の効力の％、ＬＣ＝セトロレリクスのラベルクレーム（ｍｇ／ｍｌ）（０．２５ｍｇ／ｍｌ）
総不純物（％）＝既知の不純物％と未知の不純物％の合計。

【0085】

【表3】

【0086】

調製方法：
注射用水を２℃～８℃の温度で容器内に採取した。マンニトールを加え、透明な溶液が得られるまで攪拌しながら注射用水に徐々に溶解させた。これにセトロレリクス酢酸塩を加え、攪拌しながら徐々に溶解させた。溶液のｐＨをチェックし、０．１％ｗ／ｖ乳酸溶液の指定量（量）を使用して、本発明の各実施例および比較例について表３に記載の通りのｐＨに調整した。注射用水を加えて所定量とした。溶液を１０～１５分間攪拌した。実施例の溶液を、０．２ミクロンのメンブレンフィルターの層を通して無菌的に濾過した。注射器具の貯蔵部（すなわち、充填容量１．１ｍｌの１ｍｌのガラスシリンジのバレル内）に溶液を無菌的に充填した。バレル内の固定針は、充填前は硬質のキャップで覆われたエラストマー針シールドによって塞がれていた。充填後、ガラスシリンジ（バレル）を、シリンジ内部の上部に空気が実質的に残らない様態で真空締めによってプランジャーストッパーで塞いだ。水溶液は貯蔵後に、ゴムでできているプランジャーストッパー、ステンレス鋼でできている固定針、天然ゴムでできている針シールドと接触したままである。

【0087】

実施例１～９および比較実施例１０～１４のすぐに注射できる水溶液について、異なる段階で化学分析を行った。最初に、濾過前後の溶液中のセトロレリクスの％アッセイを、上述のＨＰＬＣ方法によって分析した。濾過前後の化学アッセイ％の変化を決定した。

【0088】

次いで、ガラスシリンジに含まれる実施例の溶液について、貯蔵安定性試験を行った。初期の時点で、および室温（２５℃／６０％の相対湿度）ならびに２～８℃での異なる時点での貯蔵後の非経口剤形の注射器具に充填された濾過溶液中の％アッセイ、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物のような分解生成物のレベル、および未知の不純物と総不純物のレベルは、上述の高性能液体クロマトグラフィー法を使用して決定された。

【0089】

室温での６カ月の貯蔵後、不純物Ａ、Ｂのレベル、単一最大の未知の不純物および総不純物は変化しないままであったか、または変化は小さかったことが分かった。このデータに基づいて、本発明の非経口剤形は、長期間にわたって化学的に安定であることが期待される。溶液は、調製された時、および注射器具に充填され貯蔵された時、凝集の問題または粘度の増大を呈しなかったことが分かった。データはまた、装置の構成要素（例えば、貯蔵期間中に溶液と接触していたゴムストッパー）上または内部にセトロレリクスが吸収または吸着しなかったことを実証した。

【0090】

本発明による、２５℃／６０％ＲＨおよび２～８℃での安定した非経口剤形についての安定性の結果を、以下の表４および表５に提供する。

【0091】

【表4】

【0092】

【表5】

【0093】

【表6】

【0094】

２５℃／６０％ＲＨおよび２～８℃での貯蔵後に、異なる時点での追加の中間ｐＨ範囲についての安定性の結果を、以下の表７に提示した。

【0095】

【表7】

【0096】

【表8】

【0097】

各ｍＬは、セトロレリクス０．２５Ｍｇに相当するセトロレリクス酢酸塩、マンニトール５４．８ｍｇ、ｐＨを５．０に調整するのに適量の乳酸、１ｍＬにするのに適量の注射用水を含む

【0098】

【表9】

【比較実施例】

【0099】

【表10】

【0100】

【表11】

【比較実施例２】

【0101】

米国特許出願公開第２０１３／０３０３４６４号（Ｐａｔｅｌ他）の開示に従って、セトロレリクス酢酸塩水溶液を調製した。組成を以下の表１２に示す。

【0102】

【表12】

【0103】

調製方法：注射用水を２℃～８℃の温度で容器内に採取した。マンニトールを加え、透明な溶液が得られるまで攪拌しながら注射用水に徐々に溶解させた。これにセトロレリクス酢酸塩を加え、攪拌しながら徐々に溶解させた。次いで、氷酢酸を加え、溶液のｐＨを約３．０に調整した。注射用水を加えて所定量とした。溶液を１０～１５分間攪拌し、その後０．２μｍのメンブレンフィルター（オプティスケール４７カプセル、ポリエーテルスルホンメンブレンフィルター、ミリポア製）の層を通して無菌的に濾過した。注射器具の貯蔵部（すなわち、充填容量１．１ｍｌの１ｍｌのガラスシリンジのバレル内）に溶液を無菌的に充填した。バレル内の固定針は、充填前は硬質のキャップで覆われたエラストマー針シールドによって塞がれていた。充填後、ガラスシリンジ（バレル）を、シリンジ内部の上部に空気が実質的に残らない様態で真空締めによってプランジャーストッパーで塞いだ。水溶液は貯蔵後に、ゴムでできているプランジャーストッパー、ステンレス鋼でできている固定針、天然ゴムでできている針シールドと接触したままである。

【0104】

ガラスシリンジに充填したこの比較例（比較例２）の溶液について保存安定性試験を行った。溶液中の不純物Ａ、不純物Ｂ、総不純物のレベルを、高性能液体クロマトグラフィー法によって、初期に、および室温（２５℃／６０％の相対湿度）で貯蔵した後に分析した。結果を以下の表１３に提供する。

【0105】

【表13】

【0106】

米国特許出願公開第２０１３／０３０３４６４号（比較対象）のセトロレリクス酢酸塩の溶液は、室温での貯蔵後に不純物Ａおよび総不純物のレベルの有意な増加を示したことが観察された。特に、分解不純物である不純物Ａのレベルは、６カ月で有意に増加し、セトロレリクスの重量で１．７７重量％に増加する。また、総不純物のレベルは、６カ月でセトロレリクスの重量で２．８３％に増加する。

【0107】

対照的に、本発明のすぐに注射できるセトロレリクス酢酸塩水溶液を含む非経口剤形は、室温で長期間にわたって安定したままであり、それによって、貯蔵後に不純物Ａ、他の不純物、または総不純物の分解またはレベルの増加は実質的に発生せず、溶液は２４カ月を超える推定貯蔵寿命を有する。

【国際調査報告】