▶ カピュラス セラピューティクス リミテッド ライアビリティ カンパニーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-01-25
(54)【発明の名称】チオフェン中央環を含むＳＲＥＢＰ阻害剤
(51)【国際特許分類】
C07D 409/14 20060101AFI20230118BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230118BHJP
A61P 3/00 20060101ALI20230118BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20230118BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20230118BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20230118BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20230118BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230118BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230118BHJP
A61P 37/00 20060101ALI20230118BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20230118BHJP
A61K 31/4545 20060101ALI20230118BHJP
【ＦＩ】
C07D409/14 CSP
A61P43/00 111
A61P3/00
A61P3/10
A61P3/04
A61P1/16
A61P3/06
A61P35/00
A61P29/00
A61P37/00
A61P9/10 101
A61K31/4545
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022527681
(86)(22)【出願日】2020-11-12
(85)【翻訳文提出日】2022-06-23
(86)【国際出願番号】 US2020060276
(87)【国際公開番号】W WO2021097122
(87)【国際公開日】2021-05-20
(31)【優先権主張番号】62/935,028
(32)【優先日】2019-11-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/966,356
(32)【優先日】2020-01-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/056,408
(32)【優先日】2020-07-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520279720
【氏名又は名称】カピュラス セラピューティクス リミテッド ライアビリティ カンパニー
(74)【代理人】
【識別番号】100102978
【弁理士】
【氏名又は名称】清水 初志
(74)【代理人】
【識別番号】100102118
【弁理士】
【氏名又は名称】春名 雅夫
(74)【代理人】
【識別番号】100160923
【弁理士】
【氏名又は名称】山口 裕孝
(74)【代理人】
【識別番号】100119507
【弁理士】
【氏名又は名称】刑部 俊
(74)【代理人】
【識別番号】100142929
【弁理士】
【氏名又は名称】井上 隆一
(74)【代理人】
【識別番号】100148699
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 利光
(74)【代理人】
【識別番号】100128048
【弁理士】
【氏名又は名称】新見 浩一
(74)【代理人】
【識別番号】100129506
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 智彦
(74)【代理人】
【識別番号】100205707
【弁理士】
【氏名又は名称】小寺 秀紀
(74)【代理人】
【識別番号】100114340
【弁理士】
【氏名又は名称】大関 雅人
(74)【代理人】
【識別番号】100121072
【弁理士】
【氏名又は名称】川本 和弥
(72)【発明者】
【氏名】グリーン マイケル ジョン
(72)【発明者】
【氏名】ハート バリー パトリック
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA03
4C063BB01
4C063BB06
4C063CC92
4C063DD12
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC21
4C086GA04
4C086GA07
4C086GA08
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA75
4C086ZB07
4C086ZB11
4C086ZB26
4C086ZC02
4C086ZC21
4C086ZC33
4C086ZC35
(57)【要約】
化合物（３－クロロ－４－（４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－４－イル）チオフェン－２－イル）フェニル）（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メタノン（化合物１）、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体が本明細書で提供される。また、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体を用いて、ＳＲＥＢＰまたはＳＲＥＢＰ切断活性化タンパク質（ＳＣＡＰ）等のステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）経路の構成成分を阻害する方法も本明細書で提供される。さらに、肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、インスリン抵抗性、またはがんなど、その必要のある対象における障害を治療する方法が提供される。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
化合物（３－クロロ－４－（４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－４－イル）チオフェン－２－イル）フェニル）（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メタノン：【請求項2】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項3】
ステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）を阻害する方法であって、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは請求項２に記載の医薬組成物と、前記ＳＲＥＢＰを接触させるか、またはＳＲＥＢＰ切断活性化タンパク質（ＳＣＡＰ）を接触させることを含む、前記方法。
【請求項4】
ステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）のタンパク質分解活性化を阻害する方法であって、ＳＲＥＢＰ切断活性化タンパク質（ＳＣＡＰ）を、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは請求項２に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項5】
その必要のある対象において障害を治療する方法であって、前記障害がステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）によって媒介され、前記方法が有効量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは請求項２に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項6】
その必要のある対象において障害を治療する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは請求項２に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項7】
前記ＳＲＥＢＰがＳＲＥＢＰ－１である、請求項３～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記ＳＲＥＢＰ－１がＳＲＥＢＰ－１ａである、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記ＳＲＥＢＰ－１がＳＲＥＢＰ－１ｃである、請求項７に記載の方法。
【請求項10】
前記ＳＲＥＢＰがＳＲＥＢＰ－２である、請求項３～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
ＳＲＥＢＰが、その必要のある対象において阻害される、請求項３～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
ＳＣＡＰが、その必要のある対象において阻害される、請求項３～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
ＳＲＥＢＰまたはＳＣＡＰを、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前記医薬組成物と接触させることを含み、ＡＣＳＳ２、ＡＬＤＯＣ、ＣＹＰ５１Ａ１、ＤＨＣＲ７、ＥＬＯＶＬ６、ＦＡＳＮ、ＦＤＦＴ１、ＦＤＰＳ、ＨＭＧＣＳ１、ＨＳＤ１７Ｂ７、ＩＤＩ１、ＩＮＳＩＧ１、ＬＤＬＲ、ＬＳＳ、ＭＥ１、ＰＣＳＫ９、ＰＭＶＫ、ＲＤＨ１１、ＳＣ５ＤＬ、ＳＱＬＥ、ＳＴＡＲＤ４、ＴＭ７ＳＦ２、ＰＮＰＬＡ３、ＳＲＥＢＦ１、ＳＲＥＢＦ２、ＨＭＧＣＲ、ＭＶＤ、ＭＶＫ、ＡＣＬＹ、ＭＳＭＯ１、ＡＣＡＣＡ、およびＡＣＡＣＢからなる群から選択される１以上の遺伝子の発現が、前記ＳＲＥＢＰまたはＳＣＡＰを、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前記医薬組成物と接触させた後に減少する、請求項３～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記障害が、メタボリックシンドローム、２型糖尿病、肥満、肝疾患、インスリン抵抗性、脂肪症（ａｄｉｐｏｓｏｐａｔｈｙ）、または脂質異常症である、請求項５または６に記載の方法。
【請求項15】
前記脂質異常症が、高トリグリセリド血症、またはコレステロールレベルの上昇である、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
前記肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症、もしくは肝炎症、またはそれらの組み合わせである、請求項１４に記載の方法。
【請求項17】
前記障害が過剰増殖性障害である、請求項５または６に記載の方法。
【請求項18】
前記過剰増殖性障害ががんである、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記がんが、乳がん、肝臓がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、軟組織肉腫、膀胱がん、子宮内膜がん、皮膚がん、結腸がん、血液がん、胎盤がん、脳がん、腎臓がん、肺がん、または骨がんである、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
前記障害が、内毒素ショック、全身性炎症、またはアテローム性動脈硬化症である、請求項５または６に記載の方法。
【請求項21】
その必要のある対象においてステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）を阻害するための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用。
【請求項22】
前記阻害が、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と、前記ＳＲＥＢＰを接触させるか、またはＳＲＥＢＰ切断活性化タンパク質（ＳＣＡＰ）を接触させることを含む、請求項２１に記載の使用。
【請求項23】
その必要のある対象においてステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）のタンパク質分解活性化を阻害するための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用。
【請求項24】
前記阻害が、ＳＲＥＢＰ切断活性化タンパク質（ＳＣＡＰ）を、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と接触させることを含む、請求項２３に記載の使用。
【請求項25】
その必要のある対象において障害を治療するための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用であって、前記障害がステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）によって媒介される、前記使用。
【請求項26】
その必要のある対象において障害を治療するための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用。
【請求項27】
前記ＳＲＥＢＰがＳＲＥＢＰ－１である、請求項２１～２５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項28】
前記ＳＲＥＢＰ－１がＳＲＥＢＰ－１ａである、請求項２７に記載の使用。
【請求項29】
前記ＳＲＥＢＰ－１がＳＲＥＢＰ－１ｃである、請求項２７に記載の使用。
【請求項30】
前記ＳＲＥＢＰがＳＲＥＢＰ－２である、請求項２１～２５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項31】
ＳＲＥＢＰが、その必要のある対象において阻害される、請求項２１～３０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項32】
ＳＣＡＰが、その必要のある対象において阻害される、請求項２１～３１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項33】
ＳＲＥＢＰまたはＳＣＡＰが、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と接触させられ、ＡＣＳＳ２、ＡＬＤＯＣ、ＣＹＰ５１Ａ１、ＤＨＣＲ７、ＥＬＯＶＬ６、ＦＡＳＮ、ＦＤＦＴ１、ＦＤＰＳ、ＨＭＧＣＳ１、ＨＳＤ１７Ｂ７、ＩＤＩ１、ＩＮＳＩＧ１、ＬＤＬＲ、ＬＳＳ、ＭＥ１、ＰＣＳＫ９、ＰＭＶＫ、ＲＤＨ１１、ＳＣ５ＤＬ、ＳＱＬＥ、ＳＴＡＲＤ４、ＴＭ７ＳＦ２、ＰＮＰＬＡ３、ＳＲＥＢＦ１、ＳＲＥＢＦ２、ＨＭＧＣＲ、ＭＶＤ、ＭＶＫ、ＡＣＬＹ、ＭＳＭＯ１、ＡＣＡＣＡ、およびＡＣＡＣＢからなる群から選択される１以上の遺伝子の発現が、前記ＳＲＥＢＰまたはＳＣＡＰを、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と接触させた後に減少する、請求項２１～３２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項34】
前記障害が、メタボリックシンドローム、２型糖尿病、肥満、肝疾患、インスリン抵抗性、脂肪症、または脂質異常症である、請求項２５または２６に記載の使用。
【請求項35】
前記脂質異常症が、高トリグリセリド血症またはコレステロールレベルの上昇である、請求項３４に記載の使用。
【請求項36】
前記肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症、もしくは肝炎症、またはそれらの組み合わせである、請求項３４に記載の使用。
【請求項37】
前記障害が過剰増殖性障害である、請求項２５または２６に記載の使用。
【請求項38】
前記過剰増殖性障害ががんである、請求項３７に記載の使用。
【請求項39】
前記がんが、乳がん、肝臓がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、軟組織肉腫、膀胱がん、子宮内膜がん、皮膚がん、結腸がん、血液がん、胎盤がん、脳がん、腎臓がん、肺がん、または骨がんである、請求項３８に記載の使用。
【請求項40】
前記障害が、内毒素ショック、全身性炎症、またはアテローム性動脈硬化症である、請求項２５または２６に記載の使用。
【請求項41】
ステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）を阻害するための、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは請求項２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項42】
前記阻害が、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と、前記ＳＲＥＢＰを接触させるか、またはＳＲＥＢＰ切断活性化タンパク質（ＳＣＡＰ）を接触させることを含む、請求項４１に記載の使用。
【請求項43】
ステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）のタンパク質分解活性化を阻害するための、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは請求項２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項44】
前記阻害が、ＳＲＥＢＰ切断活性化タンパク質（ＳＣＡＰ）を、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と接触させることを含む、請求項４３に記載の使用。
【請求項45】
その必要のある対象において障害を治療するための、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは請求項２に記載の医薬組成物の使用であって、前記障害が、ステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）によって媒介される、前記使用。
【請求項46】
その必要のある対象において障害を治療するための、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは請求項２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項47】
前記ＳＲＥＢＰがＳＲＥＢＰ－１である、請求項４１～４５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項48】
前記ＳＲＥＢＰ－１がＳＲＥＢＰ－１ａである、請求項４７に記載の使用。
【請求項49】
前記ＳＲＥＢＰ－１がＳＲＥＢＰ－１ｃである、請求項４７に記載の使用。
【請求項50】
前記ＳＲＥＢＰがＳＲＥＢＰ－２である、請求項４１～４５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項51】
ＳＲＥＢＰが、その必要のある対象において阻害される、請求項４１～５０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項52】
ＳＣＡＰが、その必要のある対象において阻害される、請求項４１～５１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項53】
ＳＲＥＢＰまたはＳＣＡＰが、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前記医薬組成物と接触させられ、ＡＣＳＳ２、ＡＬＤＯＣ、ＣＹＰ５１Ａ１、ＤＨＣＲ７、ＥＬＯＶＬ６、ＦＡＳＮ、ＦＤＦＴ１、ＦＤＰＳ、ＨＭＧＣＳ１、ＨＳＤ１７Ｂ７、ＩＤＩ１、ＩＮＳＩＧ１、ＬＤＬＲ、ＬＳＳ、ＭＥ１、ＰＣＳＫ９、ＰＭＶＫ、ＲＤＨ１１、ＳＣ５ＤＬ、ＳＱＬＥ、ＳＴＡＲＤ４、ＴＭ７ＳＦ２、ＰＮＰＬＡ３、ＳＲＥＢＦ１、ＳＲＥＢＦ２、ＨＭＧＣＲ、ＭＶＤ、ＭＶＫ、ＡＣＬＹ、ＭＳＭＯ１、ＡＣＡＣＡ、およびＡＣＡＣＢからなる群から選択される１以上の遺伝子の発現が、前記ＳＲＥＢＰまたはＳＣＡＰを、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前記医薬組成物と接触させた後に減少する、請求項４１～５２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項54】
前記障害が、メタボリックシンドローム、２型糖尿病、肥満、肝疾患、インスリン抵抗性、脂肪症、または脂質異常症である、請求項４５または４６に記載の使用。
【請求項55】
前記脂質異常症が、高トリグリセリド血症またはコレステロールレベルの上昇である、請求項５４に記載の使用。
【請求項56】
前記肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症、もしくは肝炎症、またはそれらの組み合わせである、請求項５５に記載の使用。
【請求項57】
前記障害が過剰増殖性障害である、請求項４５または４６に記載の使用。
【請求項58】
前記過剰増殖性障害ががんである、請求項５７に記載の使用。
【請求項59】
前記がんが、乳がん、肝臓がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、軟組織肉腫、膀胱がん、子宮内膜がん、皮膚がん、結腸がん、血液がん、胎盤がん、脳がん、腎臓がん、肺がん、または骨がんである、請求項５８に記載の使用。
【請求項60】
前記障害が、内毒素ショック、全身性炎症、またはアテローム性動脈硬化症である、請求項４５または４６に記載の使用。
【請求項61】
その必要のある対象において非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは請求項２の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項62】
その必要のある対象において非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療するための、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは請求項２の医薬組成物の使用。
【請求項63】
その必要のある対象において非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療するための薬剤の製造における、請求項１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは請求項２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項64】
その必要のある対象において過剰増殖性障害を治療する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは請求項２に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項65】
その必要のある対象において過剰増殖性障害を治療するための、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは請求項２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項66】
その必要のある対象において過剰増殖性障害を治療するための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは請求項２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項67】
ステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）を阻害する際に使用するための、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
【請求項68】
ステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）のタンパク質分解活性化を阻害する際に使用するための、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
【請求項69】
その必要のある対象において障害を治療する際に使用するための、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体であって、前記障害が、ステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）によって媒介される、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
【請求項70】
その必要のある対象において障害を治療する際に使用するための、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
【請求項71】
その必要のある対象において非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する際に使用するための、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
【請求項72】
その必要のある対象において過剰増殖性障害を治療する際に使用するための、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１１月１３日に出願された米国仮特許出願第６２／９３５，０２８号、２０２０年１月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／９６６，３５６号、および２０２０年７月２４日に出願された米国仮特許出願第６３／０５６，４０８号の利益を主張し、これらの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年１１月１３日に出願された米国仮特許出願第６２／９３５，０２８号、２０２０年１月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／９６６，３５６号、および２０２０年７月２４日に出願された米国仮特許出願第６３／０５６，４０８号の利益を主張し、これらの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0002】
発明の分野
本開示は、化合物（３－クロロ－４－（４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－４－イル）チオフェン－２－イル）フェニル）（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メタノン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、ＳＲＥＢＰまたはＳＲＥＢＰ切断活性化タンパク質（ＳＣＡＰ）などのステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）経路の構成成分を阻害するためのそれらの使用、および障害を治療する治療法におけるそれらの使用、に関する。
本開示は、化合物（３－クロロ－４－（４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－４－イル）チオフェン－２－イル）フェニル）（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メタノン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、ＳＲＥＢＰまたはＳＲＥＢＰ切断活性化タンパク質（ＳＣＡＰ）などのステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）経路の構成成分を阻害するためのそれらの使用、および障害を治療する治療法におけるそれらの使用、に関する。
【背景技術】
【0003】
背景
ＳＲＥＢＰは、コレステロール、脂肪酸、トリグリセリドの生合成、および脂質の取り込みを調節する膜結合型転写因子である。脂肪酸および脂質はエネルギー源であり、細胞の脂質膜などの多くの生物学的構造の重要な構成成分である。コレステロールは生物学的プロセスおよび構造の重要な構成成分である。哺乳類には、ＳＲＥＢＰ－１ａ、ＳＲＥＢＰ－１ｃ、およびＳＲＥＢＰ－２の３つの既知のＳＲＥＢＰアイソフォームがある。ＳＲＥＢＰ－１ａは、脂肪酸、トリグリセリド、リン脂質、およびコレステロールの産生に関与する幅広い標的遺伝子を制御する。ＳＲＥＢＰ－１ｃは、主に脂肪酸およびトリグリセリドの合成を制御する遺伝子を活性化する。ＳＲＥＢＰ－２は、コレステロール代謝の調節因子の合成に関与する遺伝子を活性化し、これは、マウス、ヒト、およびショウジョウバエの研究で実証されている。ＳＲＥＢＰの活性は、ＳＲＥＢＰ切断活性化タンパク質（ＳＣＡＰ）によって調節され、これは、ＳＲＥＢＰを小胞体からゴルジ装置に輸送し、そこでＳＲＥＢＰがタンパク質分解的に切断され、転写因子ドメインを放出する。
ＳＲＥＢＰは、コレステロール、脂肪酸、トリグリセリドの生合成、および脂質の取り込みを調節する膜結合型転写因子である。脂肪酸および脂質はエネルギー源であり、細胞の脂質膜などの多くの生物学的構造の重要な構成成分である。コレステロールは生物学的プロセスおよび構造の重要な構成成分である。哺乳類には、ＳＲＥＢＰ－１ａ、ＳＲＥＢＰ－１ｃ、およびＳＲＥＢＰ－２の３つの既知のＳＲＥＢＰアイソフォームがある。ＳＲＥＢＰ－１ａは、脂肪酸、トリグリセリド、リン脂質、およびコレステロールの産生に関与する幅広い標的遺伝子を制御する。ＳＲＥＢＰ－１ｃは、主に脂肪酸およびトリグリセリドの合成を制御する遺伝子を活性化する。ＳＲＥＢＰ－２は、コレステロール代謝の調節因子の合成に関与する遺伝子を活性化し、これは、マウス、ヒト、およびショウジョウバエの研究で実証されている。ＳＲＥＢＰの活性は、ＳＲＥＢＰ切断活性化タンパク質（ＳＣＡＰ）によって調節され、これは、ＳＲＥＢＰを小胞体からゴルジ装置に輸送し、そこでＳＲＥＢＰがタンパク質分解的に切断され、転写因子ドメインを放出する。
【0004】
ＳＲＥＢＰおよびＳＣＡＰによって調節される経路は、高血圧、脂質異常症、肥満、２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂肪肝、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの代謝障害に関係している。例えば、ＮＡＳＨは、肝臓に脂肪が蓄積した結果としての肝臓の炎症および肝細胞のバルーニングであり、肝硬変などの肝臓の損傷につながる可能性がある。ＮＡＳＨは、インスリン抵抗性およびメタボリックシンドロームなどの他の代謝障害とも関連している可能性がある。
【0005】
脂肪酸、コレステロール、およびトリグリセリドの代謝も、がんなどの過剰増殖性障害に関連し得る。がん細胞の発がん性形質転換の特徴の１つは、代謝が異化プロセスから同化プロセスにシフトすることである。多くのがんは、脂肪酸および他の脂質（コレステロールなど）、ならびにステロイド（アンドロゲンなど）の合成を必要とする。したがって、ＳＲＥＢＰ経路の構成成分は、前立腺がんなどの過剰増殖性障害において役割を果たし得る。ＳＲＥＢＰ－１ｃは、脂肪酸の生合成の主要な転写調節因子であり、この転写因子の発現は、前立腺がん細胞のアンドロゲンおよび上皮成長因子によって刺激される可能性がある。ＳＲＥＢＰ－１ｃの過剰発現は、腫瘍形成性および前立腺がん細胞の浸潤を促進し得る。アンドロゲン合成の調節に加えて、ＳＲＥＢＰ－２自体もアンドロゲン産生の直接フィードバック回路でアンドロゲンによって調節される。しかし、前立腺がん細胞はコレステロールの恒常性が機能不全であり、コレステロールの蓄積および増殖の増加をもたらす。コレステロールレベルのこの増加は、ＳＲＥＢＰ－２活性の増加によって調節されることによって引き起こされることが示されている。ＳＲＥＢＰ－２の発現は、疾患の進行中に増加し、去勢後は去勢前と比較して有意に高くなる。
【0006】
ＳＣＡＰまたはＳＲＥＢＰなどのＳＲＥＢＰ経路の構成成分を調節することは、代謝性疾患およびがんなどの障害を治療するための重要な治療アプローチである。したがって、ＳＲＥＢＰおよびＳＣＡＰなどのＳＲＥＢＰ経路の構成成分を阻害できる化合物が必要である。
【発明の概要】
【0007】
概要
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、（３－クロロ－４－（４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－４－イル）チオフェン－２－イル）フェニル）（４－ヒドロキシピペリジン－１－である。イル）メタノン：
、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、（３－クロロ－４－（４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－４－イル）チオフェン－２－イル）フェニル）（４－ヒドロキシピペリジン－１－である。イル）メタノン：
【0008】
他の実施形態では、本明細書で提供されるのは、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物である。
【0009】
さらに他の実施形態では、本明細書に提供されるのは、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは、前述のいずれかと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物と、ＳＲＥＢＰを接触させるか、またはＳＲＥＢＰ切断活性化タンパク質（ＳＣＡＰ）を接触させることによって、ステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）を阻害する方法である。いくつかの実施形態では、ＳＲＥＢＰは、その必要のある対象において阻害される。
【0010】
特定の実施形態では、本明細書に提供されるのは、ＳＲＥＢＰ分裂活性化タンパク質（ＳＣＡＰ）を、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは、前述のいずれかと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物と接触させることによって、ステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）のタンパク質分解活性化を阻害する方法である。いくつかの実施形態では、タンパク質分解活性化は、その必要のある対象において阻害される。
【0011】
他の実施形態では、本明細書で提供されるのは、その必要のある対象において障害を治療する方法であって、前記障害がステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）によって媒介され、前記方法が有効量の化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは、前述のいずれかと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を前記対象に投与することによる、方法である。
【0012】
他の実施形態では、本明細書で提供されるのは、その必要のある対象において障害を治療する方法であって、有効量の化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは、前述のいずれかと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を対象に投与することによる、方法である。
【0013】
特定の実施形態では、本明細書に提供されるのは、その必要のある対象においてステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）を阻害するための薬剤の製造における、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用である。
【0014】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、その必要のある対象においてステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）のタンパク質分解活性化を阻害するための薬剤の製造における、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用である。
【0015】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、その必要のある対象においてステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）のタンパク質分解活性化を阻害するための方法であって、対象に、治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは、前述のいずれかと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を投与することによる、方法である。
【0016】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、その必要のある対象においてステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）のタンパク質分解活性化を阻害するための、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用である。
【0017】
特定の実施形態では、本明細書に提供されるのは、その必要のある対象において障害を治療するための薬剤の製造における、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体に使用であって、障害がステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）によって媒介される、前記使用である。
【0018】
他の実施形態では、本明細書で提供されるのは、その必要のある対象において障害を治療するための薬剤の製造における、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用である。
【0019】
他の実施形態では、本明細書で提供されるのは、ステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）を阻害するための、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用である。いくつかの実施形態では、ＳＲＥＢＰは、その必要のある対象において阻害される。
【0020】
特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、ステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）のタンパク質分解活性化を阻害するための、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用である。いくつかの実施形態では、タンパク質分解活性化は、その必要のある対象において阻害される。
【0021】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、その必要のある対象において障害を治療するための、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用であって、障害がステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）によって媒介される、使用である。
【0022】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、その必要のある対象において障害を治療するための、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用である。
【0023】
本明細書に記載の実施形態のいくつかの変形例では、ＳＲＥＢＰはＳＲＥＢＰ－１である。特定の変形例では、ＳＲＥＢＰはＳＲＥＢＰ－１ａである。他の変形例では、ＳＲＥＢＰはＳＲＥＢＰ－１ｃである。さらに別の実施形態では、ＳＲＥＢＰはＳＲＥＢＰ－２である。いくつかの変形例では、障害はメタボリックシンドローム、２型糖尿病、肥満、脂肪肝疾患、インスリン抵抗性、脂肪症（ａｄｉｐｏｓｏｐａｔｈｙ）、または脂質異常症である。他の変形例では、障害は、がんなどの過剰増殖性障害である。さらに別の変形例では、障害は、内毒素ショック、全身性炎症、またはアテローム性動脈硬化症である。
【0024】
他の実施形態では、本明細書で提供されるのは、その必要のある対象において脂肪肝疾患を治療する方法であって、有効量の化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前述のいずれかと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を対象に投与することによる、方法である。
【0025】
さらに別の実施形態では、本明細書で提供されるのは、その必要のある対象において脂肪肝疾患を治療するための、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前述のいずれかと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物の使用である。
【0026】
さらに別の実施形態では、本明細書で提供されるのは、その必要のある対象において脂肪肝疾患を治療するための薬剤の製造における、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前述のいずれかと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物の使用である。
【0027】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、その必要のある対象において非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する方法であって、有効量の化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前述のいずれかと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を対象に投与することによる、方法である。
【0028】
他の実施形態では、本明細書で提供されるのは、その必要のある対象において非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療するための、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前述のいずれかと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物の使用である。
【0029】
特定の実施形態では、本明細書に提供されるのは、その必要のある対象において非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療するための薬剤の製造における、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前述のいずれかと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物の使用である。
【0030】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、その必要のある対象において過剰増殖性障害を治療する方法であって、有効量の化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前述のいずれかと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を対象に投与することによる、方法である。
【0031】
他の実施形態では、本明細書で提供されるのは、その必要のある対象において過剰増殖性障害を治療するための、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前述のいずれかと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物の使用である。
【0032】
特定の実施形態では、本明細書に提供されるのは、その必要のある対象において過剰増殖性障害を治療するための薬剤の製造における、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前述のいずれかと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物の使用である。
【図面の簡単な説明】
【0033】
本出願は、添付の図と併せて以下の説明を参照することにより理解することができる。
【図1】雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスに２ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後の化合物１の平均（±ＳＤ）血漿濃度対時間プロファイルのグラフである。
【図2】雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスに１０ｍｇ／ｋｇで経口投与した後の化合物１の平均（±ＳＤ）血漿濃度対時間プロファイルのグラフである。
【図3】雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスに２ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後の化合物２の平均（±ＳＤ）血漿濃度対時間プロファイルのグラフである。
【図4】雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスに１０ｍｇ／ｋｇで経口投与した後の化合物２の平均（±ＳＤ）血漿濃度対時間プロファイルのグラフである。
【図5】Ｃ３３Ａ子宮内膜細胞株を用いたモデルにおける化合物１およびビヒクルの投与後の化合物１の腫瘍体積対時間プロファイルのグラフである。
【図6】Ａ１７８０卵巣がん細胞株を用いたモデルにおける化合物１およびビヒクルの投与後の化合物１の腫瘍体積対時間プロファイルのグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0034】
詳細な説明
Ｉ．化合物１
本明細書で提供されるのは、化合物（３－クロロ－４－（４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－４－イル）チオフェン－２－イル）フェニル）（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メタノン：
、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体である。
Ｉ．化合物１
本明細書で提供されるのは、化合物（３－クロロ－４－（４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－４－イル）チオフェン－２－イル）フェニル）（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メタノン：
【0035】
いくつかの実施形態では、提供されるのは、化合物１の薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体である。「薬学的に許容される塩」には、一般に安全で、毒性がなく、かつ生物学的または他の意味で望ましくないものでない塩が含まれ、獣医学に関する使用ならびにヒトの製薬の使用に許容される塩が含まれる。そのような塩には、酸付加塩および塩基付加塩が含まれ得る。酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等に限定されない無機酸、または酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２－オキソ－グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、もしくはウンデシレン酸に限定されない有機酸で形成され得る。無機塩基に由来する塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、およびアルミニウム塩が含まれ得るが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩には、第一級、第二級、および第三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、またはＮ－エチルピペリジンが含まれ得るが、これらに限定されない。
【0036】
いくつかの実施形態では、提供されるのは、化合物１の溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体もしくは異性体である。特定の実施形態では、溶媒和物は水和物である。したがって、本明細書で提供されるのは、化合物１の水和物である。
【0037】
いくつかの実施形態では、提供されるのは、化合物１の同位体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体である。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、１つ以上の同位体濃縮された原子を含む化合物１である。化合物１は、化合物１を構成する１つ以上の原子に自然ではない割合の原子同位体を含み得る。いくつかの実施形態では、化合物は同位体標識されており、例えば、同位体標識された化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体であり、１つ以上の原子の一部が同じ元素の同位体によって置き換えられている。化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体に組み込むことができる例示的な同位体には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、および塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが含まれる。特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃ）は、化合物または基質組織の分布研究に役立ち得る。重水素（２Ｈ）などのより重い同位体の組み込みは、いくつかの実施形態で、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加、または必要な投与量の減少から生じる特定の治療上の利点を提供し得る。
【0038】
本明細書でさらに提供されるのは、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物である。医薬的に許容される賦形剤には、例えば、米国食品医薬品局によってヒトまたは家畜での使用が許容されるものとして承認されている、補助剤、担体、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が含まれ得る。薬学的に許容される賦形剤には、水、ＮａＣｌ、通常の生理食塩水、乳酸加リンゲル液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング、甘味料、香味料、塩溶液（リンゲル液など）、アルコール、油、ゼラチン、炭水化物（ラクトース、アミロース、スターチなど）、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、および着色料が含まれるが、これらに限定されない。
【0039】
本明細書で一般的に使用される場合、「薬学的に許容される」という語句は、正しい薬学的判断の範囲内で、適切な利益／リスク比に相応の、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織、器官、および／または体液との接触における使用に好適な化合物、材料、組成物、担体、および／または剤形を指す。
【0040】
ＩＩ．化合物１および化合物１を含む医薬組成物の使用方法
本明細書で提供されるのは、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前述のいずれかと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を使用する方法である。これらには、ＳＲＥＢＰまたはＳＣＡＰなどのＳＲＥＢＰ経路の構成成分を阻害する方法、およびその必要のある対象において障害を治療する方法が含まれる。いくつかの実施形態では、障害は、ＳＲＥＢＰまたはＳＣＡＰによって媒介される。
本明細書で提供されるのは、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前述のいずれかと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を使用する方法である。これらには、ＳＲＥＢＰまたはＳＣＡＰなどのＳＲＥＢＰ経路の構成成分を阻害する方法、およびその必要のある対象において障害を治療する方法が含まれる。いくつかの実施形態では、障害は、ＳＲＥＢＰまたはＳＣＡＰによって媒介される。
【0041】
「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、軽減；寛解；症状の軽減、または傷害、疾患、障害、病状もしくは状態を対象に対してより許容できるものにすること；変性、衰退、または発達の速度を遅らせるまたは停止させること；障害（例えば、傷害、疾患、病状、または状態）の進行を遅らせること；変性の最終点を衰弱の少ないものにすること；対象の身体的もしくは精神的健康を改善すること；または、障害（例えば、傷害、疾患、病状、または状態）を軽減または退行させることなどの客観的または主観的なパラメーターを含む、傷害、疾患、病状もしくは状態などの障害の改善における成功の任意の証拠を指す。症状の改善を含む症状の治療は、身体検査、神経精神医学的検査、および／または精神医学的評価の結果を含み得る客観的または主観的パラメーターに基づくことができる。本明細書で提供されるのは、過剰増殖性障害を治療する方法である。いくつかの実施形態では、過剰増殖性障害はがんである。本明細書に開示される特定の方法は、例えば、がんの発生率を低下させること、がんの寛解をもたらすこと、がん細胞の成長速度を遅くすること、がん細胞の拡散速度を遅くすること、転移を減少させること、もしくは転移性腫瘍の成長を減少させること、１つ以上の腫瘍のサイズを縮小させること、１つ以上の腫瘍の数を減少させること、またはそれらの任意の組み合わせによってがんを治療し得る。
【0042】
治療方法について本明細書に記載されている実施形態はまた、障害（例えば、傷害、疾患、病理学、または状態）の治療ための、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用；および、ＳＲＥＢＰを阻害するため、またはＳＲＥＢＰのタンパク質分解活性化を阻害するための、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用；および、本明細書に記載されているように、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の他の使用；ならびに、薬剤の製造における、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用、に適用することが考えられるべきである。
【0043】
Ａ．ＳＲＥＢＰまたはＳＣＡＰの阻害
本明細書で提供されるのは、ＳＲＥＢＰまたはＳＣＡＰなどのＳＲＥＢＰ経路の構成成分を阻害する使用および方法である。いくつかの実施形態では、ＳＲＥＢＰとＳＣＡＰとの組み合わせは阻害される。そのような方法は、ＳＲＥＢＰを、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは、前述のいずれかと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物と接触させることを含み得る。そのような方法はまた、ＳＣＡＰを、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは、前述のいずれかと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物と接触させることを含み得る。
本明細書で提供されるのは、ＳＲＥＢＰまたはＳＣＡＰなどのＳＲＥＢＰ経路の構成成分を阻害する使用および方法である。いくつかの実施形態では、ＳＲＥＢＰとＳＣＡＰとの組み合わせは阻害される。そのような方法は、ＳＲＥＢＰを、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは、前述のいずれかと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物と接触させることを含み得る。そのような方法はまた、ＳＣＡＰを、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは、前述のいずれかと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物と接触させることを含み得る。
【0044】
特定の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体を、その必要のある対象に投与して、ＳＲＥＢＰ経路の構成成分を阻害する。他の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤と化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体とを含む医薬組成物が、その必要のある対象に投与される。特定の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の量は、対象の体重に対して約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、毎日約０．７ｍｇ～約７ｇ、もしくは毎日約７ｍｇ～約３５０ｍｇ、もしくは毎日約３５０ｍｇ～約１．７５ｇ、もしくは毎日約１．７５～約７ｇの、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体が、その必要のある対象に投与されて、ＳＲＥＢＰ経路の構成成分を阻害する。特定の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体は、本明細書に記載されるように、医薬組成物として投与される。
【0045】
本明細書に記載の方法および使用によって阻害されるＳＲＥＢＰ経路の構成成分は、ＳＲＥＢＰまたはＳＣＡＰであり得る。いくつかの実施形態では、ＳＲＥＢＰは阻害される。ＳＲＥＢＰは、例えば、ＳＲＥＢＰ－１（ＳＲＥＢＰ－１ａまたはＳＲＥＢＰ－１ｃなど）またはＳＲＥＢＰ－２であり得る。特定の変形例では、ＳＲＥＢＰ－１ａ、ＳＲＥＢＰ－１ｃ、およびＳＲＥＢＰ－２のうちの２つまたは３つが阻害される。いくつかの実施形態では、構成成分はＳＲＥＢＰ－１である。他の実施形態では、ＳＲＥＢＰはＳＲＥＢＰ－１ａである。特定の実施形態では、構成成分はＳＲＥＢＰ－１ｃである。さらに他の実施形態では、ＳＲＥＢＰはＳＲＥＢＰ－２である。他の実施形態では、ＳＲＥＢＰ経路の構成成分はＳＣＡＰである。いくつかの実施形態では、ＳＲＥＢＰおよびＳＣＡＰの両方が阻害される。特定の実施形態では、ＳＲＥＢＰ－１ａ、ＳＲＥＢＰ－１ｃ、およびＳＲＥＢＰ－２のうちの２つまたは３つが阻害され、ＳＣＡＰが阻害される。
【0046】
ＳＲＥＢＰまたはＳＣＡＰなどのＳＲＥＢＰ経路の構成成分の阻害には、部分的阻害または完全な阻害が含まれ得る。部分的阻害には、ＳＲＥＢＰ経路の構成成分の活性を依然として検出可能なレベルまで減少させることが含まれ得る。完全な阻害には、ＳＲＥＢＰ経路の構成成分のすべての活動を停止すること（ＳＲＥＢＰまたはＳＣＡＰの活動を停止するなど）、またはＳＲＥＢＰ経路の構成成分の活動を検出未満のレベルに下げることが含まれ得る。ＳＲＥＢＰ経路の構成成分の阻害は、当技術分野で知られている任意の方法を使用して、直接的または間接的に測定することができる。
【0047】
いくつかの実施形態では、ＳＲＥＢＰ経路の構成成分の阻害は、例えば、ＳＲＥＢＰ経路構成成分によって触媒される反応の生成物を測定することによって、直接測定される。ＳＲＥＢＰ活性化の阻害（例えば、ＳＣＡＰを阻害することによる）は、いくつかの実施形態では、ウエスタンブロッティング、ならびに細胞株（例えば、肝細胞株）もしくは初代細胞（マウス、ラット、またはヒト由来の初代肝細胞など）由来の、完全長および切断されたＳＲＥＢＰ－１および／またはＳＲＥＢＰ－２タンパク質のレベルを定量的に評価することによって実証され得る。
【0048】
いくつかの実施形態では、ＳＲＥＢＰ経路の構成成分の阻害は、例えば、ＳＲＥＢＰによって調節される１つ以上の遺伝子の発現レベルを測定することによって、間接的に測定される。ＳＲＥＢＰまたはＳＣＡＰなどのＳＲＥＢＰ経路の構成成分の阻害は、ＳＲＥＢＰによって調節される１つ以上の遺伝子、例えばＳＲＥＢＰ－１（ＳＲＥＢＰ－１ａまたはＳＲＥＢＰ－１ｃなど）またはＳＲＥＢＰ－２の発現を減少させ得る。ＳＣＡＰはＳＲＥＢＰを活性化する役割を果たしているため、ＳＣＡＰの活性の阻害は、ＳＲＥＢＰによって調節される１つ以上の遺伝子の発現を減少させ得る。ＳＲＥＢＰ経路阻害は、ＡＣＳＳ２、ＡＬＤＯＣ、ＣＹＰ５１Ａ１、ＤＨＣＲ７、ＥＬＯＶＬ６、ＦＡＳＮ、ＦＤＦＴ１、ＦＤＰＳ、ＨＭＧＣＳ１、ＨＳＤ１７Ｂ７、ＩＤＩ１、ＩＮＳＩＧ１、ＬＤＬＲ、ＬＳＳ、ＭＥ１、ＰＣＳＫ９、ＰＭＶＫ、ＲＤＨ１１、ＳＣ５ＤＬ、ＳＱＬＥ、ＳＴＡＲＤ４、ＴＭ７ＳＦ２、ＰＮＰＬＡ３、ＳＲＥＢＦ１、ＳＲＥＢＦ２、ＨＭＧＣＲ、ＭＶＤ、ＭＶＫ、ＡＣＬＹ、ＭＳＭＯ１、ＡＣＡＣＡ、またはＡＣＡＣＢのうちの１つ以上などの、ＳＲＥＢＰ－１および／またはＳＲＥＢＰ－２の１つ以上の標的遺伝子の遺伝子転写レベルを評価することによっても決定できる。転写レベルは、例えば、ｑ－ＰＣＲを含むがこれに限定されないトランスクリプトミクス分析によって評価することができる。これらの遺伝子のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の減少は、ＳＲＥＢＰ活性化の阻害を示し得る。内因性ＳＲＥＢＰ遺伝子発現のこの評価は、細胞株（肝細胞株など）または初代細胞（マウス、ラット、またはヒト由来の初代肝細胞など）で評価することができる。いくつかの実施形態では、ＰＣＳＫ９もしくはＰＮＰＬＡ３、またはそれらの組み合わせの遺伝子転写レベルが評価される。
【0049】
したがって、本明細書で提供されるのは、ＡＣＳＳ２、ＡＬＤＯＣ、ＣＹＰ５１Ａ１、ＤＨＣＲ７、ＥＬＯＶＬ６、ＦＡＳＮ、ＦＤＦＴ１、ＦＤＰＳ、ＨＭＧＣＳ１、ＨＳＤ１７Ｂ７、ＩＤＩ１、ＩＮＳＩＧ１、ＬＤＬＲ、ＬＳＳ、ＭＥ１、ＰＣＳＫ９、ＰＭＶＫ、ＲＤＨ１１、ＳＣ５ＤＬ、ＳＱＬＥ、ＳＴＡＲＤ４、ＴＭ７ＳＦ２、ＰＮＰＬＡ３、ＳＲＥＢＦ１、ＳＲＥＢＦ２、ＨＭＧＣＲ、ＭＶＤ、ＭＶＫ、ＡＣＬＹ、ＭＳＭＯ１、ＡＣＡＣＡ、およびＡＣＡＣＢからなる群から選択される１つ以上の遺伝子の発現を低減する使用および方法であって、ＳＲＥＢＰまたはＳＣＡＰを、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と接触させることを含む、使用および方法である。いくつかの実施形態では、ＰＣＳＫ９の発現が減少する。他の実施形態では、ＰＮＰＬＡ３の発現が減少する。さらに別の実施形態では、ＰＣＳＫ９およびＰＮＰＬＡ３の両方の発現が減少する。特定の実施形態では、１つ以上のＳＲＥＢＰ、例えば、ＳＲＥＢＰ－１（ＳＲＥＢＰ－１ａまたはＳＲＥＢＰ－１ｃなど）もしくはＳＲＥＢＰ－２、またはそれらの任意の組み合わせが接触される。他の実施形態では、ＳＣＡＰが接触される。さらに別の実施形態では、ＳＲＥＢＰ－１ａ、ＳＲＥＢＰ－１ｃ、ＳＲＥＢＰ－２、およびＳＣＡＰのうちの１つ以上が接触される。特定の実施形態では、ＳＲＥＢＰ経路の構成成分の阻害は、本明細書に記載されているように、障害などのＳＲＥＢＰによって媒介される障害を治療し得る。したがって、特定の実施形態では、上記のような１つ以上の遺伝子の発現は、その必要のある対象において減少する。
【0050】
ＳＲＥＢＰ経路阻害を間接的に検出する別の方法には、ＬＳＳプロモーターの制御下でルシフェラーゼを発現する血清飢餓肝細胞株（ＨｅｐＧ２）が、ＳＲＥＢＰ活性化およびルシフェラーゼ発現の増加を誘導することが含まれ得る。次に、細胞を、化合物１などの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体で処理することができる。処理後、ルシフェラーゼ活性の減少はＳＲＥＢＰ活性化の阻害を反映しており、化合物の非細胞毒性はＬＤＨ放出によって評価できる。
【0051】
Ｂ．障害の治療
本明細書で提供されるのは、その必要のある対象において障害を治療する使用および方法であって、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体を対象に投与することを含む、使用および方法である。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、その必要のある対象において障害を治療する使用および方法であって、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、使用および方法である。いくつかの実施形態では、障害は、ＳＲＥＢＰによって媒介される。
本明細書で提供されるのは、その必要のある対象において障害を治療する使用および方法であって、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体を対象に投与することを含む、使用および方法である。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、その必要のある対象において障害を治療する使用および方法であって、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、使用および方法である。いくつかの実施形態では、障害は、ＳＲＥＢＰによって媒介される。
【0052】
本明細書に記載の使用および治療方法は、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を使用することができる。
【0053】
１．代謝障害
いくつかの実施形態では、障害は、脂質代謝、コレステロール代謝、またはインスリン代謝に影響を与える障害などの代謝障害である。特定の実施形態では、障害は、脂質代謝、コレステロール代謝、またはインスリン代謝、例えば、肝臓における脂肪の蓄積の結果としての肝疾患、または心血管疾患に関連している。
いくつかの実施形態では、障害は、脂質代謝、コレステロール代謝、またはインスリン代謝に影響を与える障害などの代謝障害である。特定の実施形態では、障害は、脂質代謝、コレステロール代謝、またはインスリン代謝、例えば、肝臓における脂肪の蓄積の結果としての肝疾患、または心血管疾患に関連している。
【0054】
いくつかの実施形態では、障害は、慢性肝疾患などの肝疾患である。いくつかの実施形態では、肝疾患は、ＳＲＥＢＰまたはＳＣＡＰなどのＳＲＥＢＰ経路の構成成分によって媒介される。いくつかの実施形態では、肝疾患は、ＳＲＥＢＰによって媒介される。特定の実施形態では、肝疾患は、ＰＮＰＬＡ－３などのＳＲＥＢＰの下流の遺伝子標的によって媒介される。他の実施形態では、肝疾患はＳＣＡＰによって媒介される。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、その必要のある対象において肝疾患を治療する使用および方法であって、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前述のいずれかと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、使用および方法である。慢性肝疾患は、例えば、原発性アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）であり得る。いくつかの実施形態では、肝疾患は、肝脂肪、肝炎症、もしくは肝線維症、またはそれらの組み合わせである。
【0055】
特定の実施形態では、肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。ＮＡＦＬＤは、肝臓での脂肪の蓄積に関連する状態のグループである。非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、肝臓の炎症を含むＮＡＦＬＤの一種である。ＮＡＳＨでは、肝臓の炎症が肝臓の損傷および瘢痕化を引き起こす可能性があり、これは不可逆的である可能性があり、肝硬変および肝不全に進行する可能性もある。ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨは、肥満、脂質異常症、インスリン抵抗性、２型糖尿病などの代謝障害に関連している。ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨに関連する他の障害には、腹部脂肪の増加および高血圧が含まれる。いくつかの実施形態では、ＮＡＳＨは、ＳＲＥＢＰまたはＳＣＡＰなどのＳＲＥＢＰ経路の構成成分によって媒介される。
【0056】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、その必要のある対象においてＮＡＳＨを治療する使用および方法であって、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前述のいずれかと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、使用および方法である。ＮＡＳＨの治療には、平均肝脂肪含有量の減少が含まれ得る。これは、例えば、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、磁気共鳴エラストグラフィ（ＭＲＥ）、超音波、もしくはコンピューター断層撮影法（ＣＴ）、肝酵素アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の減少、肝酵素アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の減少、肝生検の組織学的スコアリングによって評価された肝炎症の減少、肝生検の組織学的スコアリングによって評価された肝線維症の減少、肝生検の組織学的スコアリングによって評価された肝脂肪含有量の減少、またはそれらの任意の組み合わせによって評価され得る。ＮＡＳＨの治療は、ＮＡＦＬＤ活動スコア（ＮＡＳ）、または脂肪症、活動、および線維症スコア（ＳＡＦ）、または他のＮＡＳＨ診断、および／もしくはスコアリングメトリック（ＦＩＢ４またはＥＬＦなど）を使用して評価できる。
【0057】
本明細書でさらに提供されるのは、その必要のある対象において障害を治療する使用および方法であって、障害がＮＡＳＨに関連する肝線維症であり、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前述のいずれかと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、使用および方法である。いくつかの実施形態では、肝線維症は、ＳＲＥＢＰによって媒介される。肝線維症の治療は、例えば、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、磁気共鳴エラストグラフィ（ＭＲＥ）、超音波、もしくはコンピューター断層撮影法（ＣＴ）、肝酵素アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の減少、肝酵素アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の減少、肝生検の組織学的スコアリングによって評価された肝臓の炎症および／または線維症の減少、またはそれらの任意の組み合わせによって評価することができる。
【0058】
本明細書でさらに提供されるのは、その必要のある対象において障害を治療する使用および方法であり、障害が脂肪肝疾患であり、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前述のいずれかと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、使用および方法である。いくつかの実施形態では、脂肪肝疾患は、ＳＲＥＢＰによって媒介される。特定の実施形態では、対象の肝臓の脂肪含有量が５％以上である場合、対象は脂肪肝疾患を有し得る。いくつかの実施形態では、脂肪肝疾患を有する対象は、ＮＡＳＨ、またはＮＡＳＨに関連する肝線維症を有する。特定の実施形態では、脂肪肝疾患を有する対象は、ＮＡＳＨまたはＮＡＳＨに関連する肝線維症と診断されていない。脂肪肝疾患の治療は、例えば、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、磁気共鳴エラストグラフィ（ＭＲＥ）、超音波、もしくはコンピューター断層撮影法（ＣＴ）、肝酵素アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の減少、肝酵素アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の減少、肝生検の組織学的スコアリングによって評価された肝炎症の減少、肝生検の組織学的スコアリングによって評価された肝線維症の減少、肝生検の組織学的スコアリングによって評価された肝脂肪含有量の減少、またはそれらの任意の組み合わせによって評価され得る。
【0059】
肝線維症、脂肪肝疾患、またはＮＡＳＨを治療する方法などの、本明細書で提供される肝疾患を治療する使用および方法のいくつかの実施形態では、対象の体重に対して約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体が対象に投与される。いくつかの実施形態では、毎日約０．７ｍｇ～約７ｇ、もしくは毎日約７ｍｇ～約３５０ｍｇ、もしくは毎日約３５０ｍｇ～約１．７５ｇ、もしくは毎日約１．７５～約７ｇの化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体が、その必要のある対象に投与される。特定の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体は、本明細書に記載されるように、医薬組成物として投与される。
【0060】
本明細書に記載の化合物または医薬組成物で治療できる他の代謝障害には、例えば、インスリン抵抗性、高血糖症、真性糖尿病、脂質異常症、脂肪症、肥満、およびメタボリックシンドロームが含まれ得る。いくつかの実施形態では、代謝障害は、遺伝的要因によって媒介される。他の実施形態では、代謝障害は、脂肪が豊富な食事、糖が豊富な食事、またはそれらの組み合わせなどの１つ以上の環境要因によって媒介される。いくつかの実施形態では、代謝障害は、ＳＲＥＢＰによって媒介される。いくつかの実施形態では、真性糖尿病はＩ型糖尿病である。特定の実施形態では、真性糖尿病はＩＩ型糖尿病である。
【0061】
本明細書で提供されるのは、その必要のある対象において糖尿病を治療する使用および方法であって、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前述のいずれかと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、使用および方法である。糖尿病（真性糖尿病としても知られている）は、体内の適切な血糖レベルを維持できない結果となるブドウ糖の生成および利用における代謝障害を一般的に特徴とする疾患または状態を指す。いくつかの実施形態では、糖尿病は、インスリン抵抗性を特徴とするＩＩ型糖尿病であり、インスリンは、広範囲の濃度にわたってその生物学的効果を発揮する能力を失う。いくつかの実施形態では、糖尿病は、ＳＲＥＢＰまたはＳＣＡＰなどのＳＲＥＢＰ経路の構成成分によって媒介される。
【0062】
本明細書でさらに提供されるのは、その必要のある対象においてインスリン抵抗性を治療する使用および方法であって、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前述のいずれかと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、使用および方法である。インスリン抵抗性は、高血圧、耐糖能異常、高インスリン血症、トリグリセリドレベルの上昇、ＨＤＬコレステロールの低下、ならびに中枢性および全体的な肥満のクラスター化を統一すると仮定されている。「メタボリックシンドローム」とは同様の症状の集まりを指し、腹部肥満、高血圧、高血糖、高血清トリグリセリド（空腹時血清トリグリセリドの上昇など）、低ＨＤＬレベルなどが含まれ得、心血管疾患および／またはＩＩ型糖尿病を発症するリスクに関連している。本明細書でさらに提供されるのは、その必要のある対象においてメタボリックシンドロームを治療する使用および方法であって、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前述のいずれかと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、使用および方法である。いくつかの実施形態では、メタボリックシンドロームまたはインスリン抵抗性は、ＳＲＥＢＰまたはＳＣＡＰなどのＳＲＥＢＰ経路の構成成分によって媒介される。
【0063】
本明細書で提供されるインスリン抵抗性、高血糖症、糖尿病、肥満、またはメタボリックシンドロームを治療する使用および方法のいくつかの実施形態では、対象の体重に対して約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体が対象に投与される。いくつかの実施形態では、毎日約０．７ｍｇ～約７ｇ、もしくは毎日約７ｍｇ～約３５０ｍｇ、もしくは毎日約３５０ｍｇ～約１．７５ｇ、もしくは毎日約１．７５～約７ｇの化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体が、その必要のある対象に投与される。特定の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体は、本明細書に記載されているように医薬組成物として投与される。
【0064】
他の実施形態では、代謝障害は脂質異常症である。したがって、他の実施形態では、本明細書で提供されるのは、その必要のある対象において脂質異常症を治療する使用および方法であって、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前述のいずれかと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、使用および方法である。脂質異常症は、１つ以上の脂質もしくは１つ以上のリポタンパク質、またはそれらの任意の組み合わせの異常な血漿レベルを指す。脂質異常症には、１つ以上の脂質および／もしくは１つ以上のリポタンパク質の低下したレベルまたは上昇したレベル、あるいは低下したレベルと上昇したレベルとの組み合わせ（例えば、あるタイプの脂質の上昇したレベルおよび別のタイプの脂質の低下したレベルおよび／またはリポタンパク質）が含まれ得る。脂質異常症には、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ）の上昇、アポリポタンパク質Ｂの上昇、トリグリセリド（ＴＧ）の上昇、リポタンパク質（ａ）の上昇、アポリポタンパク質Ａの上昇、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）の減少、またはアポリポタンパク質Ａ１の減少、またはそれらの任意の組み合わせが含まれ得るが、これらに限定されない。異常なコレステロールまたは異常なＴＧレベルなどの脂質異常症は、血管疾患（心臓発作や脳卒中など）、アテローム性動脈硬化症、および冠状動脈疾患のリスクの増加と関連している。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、脂質異常症は高脂血症である。高脂血症とは、血中の脂質レベルが異常に上昇していることを指し、（１）高コレステロール血症（コレステロールレベルの上昇）、（２）高トリグリセリド血症（トリグリセリドレベルの上昇）、および（３）複合型高脂血症（高コレステロール血症と高トリグリセリド血症との組み合わせ）が含まれ得る。脂質異常症は、遺伝的素因と食事療法との組み合わせから生じる可能性があり、太りすぎ、糖尿病、またはメタボリックシンドロームに関連している可能性がある。脂質障害は、特定の薬物療法（臓器または組織移植を受けた人々の拒絶反応抑制レジメンに使用される薬物療法など）の結果としても発生する可能性がある。いくつかの実施形態では、高脂血症などの脂質異常症は、ＳＲＥＢＰまたはＳＣＡＰなどのＳＲＥＢＰ経路の構成成分によって媒介される。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、その必要のある対象において、コレステロールレベルを減少させる、コレステロール代謝を調節する、コレステロール異化作用を調節する、食餌性コレステロールの吸収を調節する、コレステロール輸送を逆転させる、またはトリグリセリドを低下させる使用および方法であって、対象に、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前述のいずれかと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を投与することを含む、使用および方法である。
【0065】
本明細書で提供されているように、その必要のある対象において、コレステロールレベルを減少させる、コレステロール代謝を調節する、コレステロール異化作用を調節する、食餌性コレステロールの吸収を調節する、コレステロール輸送を逆転させる、またはトリグリセリドを低下させるなどの、本明細書で提供される脂質異常症を治療する使用および方法のいくつかの実施形態では、対象の体重に対して約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体が対象に投与される。いくつかの実施形態では、毎日約０．７ｍｇ～約７ｇ、もしくは毎日約７ｍｇ～約３５０ｍｇ、もしくは毎日約３５０ｍｇ～約１．７５ｇ、もしくは毎日約１．７５～約７ｇの化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体が、その必要のある対象に投与される。特定の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体は、本明細書に記載されているように、医薬組成物として投与される。
【0066】
さらに他の実施形態では、本明細書で提供されるのは、その必要のある対象において脂肪症を治療することであって、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前述のいずれかと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、治療である。いくつかの実施形態では、脂肪症はメタボリックシンドロームに関連している。いくつかの実施形態では、脂肪症は、ＳＲＥＢＰまたはＳＣＡＰなどのＳＲＥＢＰ経路の構成成分によって媒介される。
【0067】
特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、その必要のある対象において胆石を治療する使用および方法であって、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前述のいずれかと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、使用および方法である。胆石は、胆嚢の炎症、膵臓の炎症、または肝臓の炎症に関連している可能性がある。特定の実施形態では、胆石はコレステロール胆石であり、胆汁が高濃度のコレステロールを含み、十分な胆汁酸塩がない場合に形成され得る。いくつかの実施形態では、コレステロール胆石疾患を含み得る胆石は、ＳＲＥＢＰまたはＳＣＡＰなどのＳＲＥＢＰ経路の構成成分によって媒介される。
【0068】
他の実施形態では、障害は膵炎である。さらに他の実施形態では、障害は、内毒素ショック、全身性炎症、または黄色腫である。さらに別の実施形態では、障害は、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、狭心症、頸動脈疾患、脳卒中、または脳動脈硬化症である。特定の実施形態では、前述の障害のいずれかは、ＳＲＥＢＰまたはＳＣＡＰなどのＳＲＥＢＰ経路の構成成分によって媒介される。
【0069】
本明細書で提供される胆石、膵炎、内毒素ショック、全身性炎症、黄色腫、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、狭心症、頸動脈疾患、脳卒中、または脳動脈硬化症を治療する使用および方法のいくつかの実施形態では、対象の体重に対して０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体が対象に投与される。いくつかの実施形態では、毎日約０．７ｍｇ～約７ｇ、もしくは毎日約７ｍｇ～約３５０ｍｇ、もしくは毎日約３５０ｍｇ～約１．７５ｇ、もしくは毎日約１．７５～約７ｇの化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体が、その必要のある対象に投与される。特定の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体は、本明細書に記載されているように、医薬組成物として投与される。
【0070】
上記の実施形態のうちいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、過体重、肥満、インスリン抵抗性、前糖尿病、または２型糖尿病を有する。前述の実施形態のいずれかの特定の実施形態では、対象はＮＡＳＨを有する。
【0071】
２．過剰増殖性障害
他の実施形態では、障害は過剰増殖性障害である。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、その必要のある対象において過剰増殖性障害を治療する使用および方法であって、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前述のいずれかと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、使用および方法である。
他の実施形態では、障害は過剰増殖性障害である。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、その必要のある対象において過剰増殖性障害を治療する使用および方法であって、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前述のいずれかと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、使用および方法である。
【0072】
上記のように、脂肪酸、コレステロール、およびトリグリセリドの代謝は、がんなどの過剰増殖性障害において役割を果たし得る。多くの場合、非がん性細胞からがん性細胞への変換中に、細胞代謝は異化プロセスから同化プロセスに移行する。腫瘍の種類によっては、腫瘍細胞が最大９５％の飽和および一不飽和脂肪酸を合成する場合がある。一部のがんは、脂肪酸および他の脂質（コレステロールなど）、ならびにステロイド（アンドロゲンなど）の合成の増加を示す。脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）発現の上昇は、がん細胞のＳ期への進行を誘発する可能性があり、ＦＡＳ発現の阻害は、細胞増殖を減少させ、アポトーシスを誘発する可能性がある。したがって、ＳＲＥＢＰ経路の構成成分は、過剰増殖性障害において役割を果たす可能性がある。
【0073】
ある程度の異常な細胞増殖に関連する障害である過剰増殖性障害は、良性または悪性である可能性がある。良性の過剰増殖性障害には、前がん性障害が含まれる場合がある。
【0074】
本明細書で提供される使用および方法のいくつかの実施形態では、障害は良性の過剰増殖性障害である。いくつかの実施形態では、良性の過剰増殖性障害は、ＳＲＥＢＰまたはＳＣＡＰなどのＳＲＥＢＰ経路の構成成分によって媒介される。他の実施形態では、障害は、悪性の過剰増殖性障害である。いくつかの実施形態では、悪性の過剰増殖性障害は、ＳＲＥＢＰまたはＳＣＡＰなどのＳＲＥＢＰ経路の構成成分によって媒介される。
【0075】
いくつかの実施形態では、過剰増殖性障害は、乳がん、肝臓がん、卵巣がん、膵臓がん、または前立腺がんである。
【0076】
いくつかの実施形態では、過剰増殖性障害は、軟組織肉腫、膀胱がん、子宮内膜がん、皮膚がん、結腸がん、血液がん、胎盤がん、脳がん、腎臓がん、肺がん、または骨がんである。肉腫には、骨および軟部組織から発生するがんが含まれる場合がある。肉腫には、例えば、筋肉がんなどの結合組織がんが含まれる。
【0077】
本明細書に記載されているように、その必要のある対象において過剰増殖性障害を治療する使用および方法のいくつかの実施形態では、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、対象の体重に対して毎日約０．７ｍｇ～約７ｇ、もしくは毎日約７ｍｇ～約３５０ｍｇ、もしくは毎日約３５０ｍｇ～約１．７５ｇ、もしくは毎日約１．７５～約７ｇの化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体が、その必要のある対象に投与される。特定の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体は、本明細書に記載されているように、医薬組成物として投与される。
【0078】
ＩＩＩ．投与量および投与方法
開示された使用および方法のいずれかに従ってその必要のある対象に投与される化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の用量は、化合物１および特定のその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、投与方法、治療される特定の障害、および対象の特性（体重、性別、および／または年齢など）の間で異なり得る。いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の量は、治療上有効な量である。
開示された使用および方法のいずれかに従ってその必要のある対象に投与される化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の用量は、化合物１および特定のその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、投与方法、治療される特定の障害、および対象の特性（体重、性別、および／または年齢など）の間で異なり得る。いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の量は、治療上有効な量である。
【0079】
化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の有効量は、対象の体重に対して、いくつかの実施形態では、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇであり得る。いくつかの実施形態では、毎日約０．７ｍｇから約７ｇ、もしくは毎日約７ｍｇから約３５０ｍｇ、もしくは毎日約３５０ｍｇから約１．７５ｇ、もしくは毎日約１．７５から約７ｇの化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、またはそれらの異性体が、その必要のある対象に投与される。特定の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体は、本明細書に記載されているように、医薬組成物として投与される。
【0080】
本明細書で提供される使用および方法のいずれかは、有効量の化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を、その必要のある対象に投与することを含み得る。
【0081】
本明細書で提供されているように化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前述のいずれかと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物は、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経口、または経皮経路を含む任意の適切な経路を介して対象に投与され得る。
【0082】
特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、その必要のある対象において障害を治療する使用および方法であって、本明細書で提供されるように有効量の化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは、本明細書で提供されるように前述のいずれかと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を対象に非経口投与することによる、使用および方法である。いくつかの実施形態では、障害は過剰増殖性障害である。特定の実施形態では、過剰増殖性障害はがんである。他の実施形態では、障害は脂肪肝疾患である。特定の実施形態では、障害はＮＡＳＨである。いくつかの実施形態では、投与経路は、静脈内、動脈内、筋肉内、または皮下である。いくつかの実施形態では、投与経路は経皮的である。
【0083】
特定の実施形態では、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載されているように障害を治療する際に使用するための、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物である。いくつかの実施形態では、障害が予防されるか、発症が遅れるか、または発達が遅れる。いくつかの実施形態では、障害は過剰増殖性障害である。特定の実施形態では、過剰増殖性障害はがんである。いくつかの実施形態では、障害は脂肪肝疾患である。特定の実施形態ではて、障害はＮＡＳＨである。特定の実施形態では、組成物は、１つ以上の単位剤形、例えば、１、２、３、４、またはそれ以上の単位剤形で存在する医薬製剤を含む。
【0084】
ＩＶ．キット
化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、または前述のものを含む医薬組成物を含む製品、あるいは、本明細書に記載の方法において使用するための適切に包装された本明細書に記載されるこれらのいずれかを含む単位剤形も提供される。適切な包装には、例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、ジャー、可撓性包装などが含まれ得る。製品は、さらに滅菌および／または密封されたキットであり得る。
化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、または前述のものを含む医薬組成物を含む製品、あるいは、本明細書に記載の方法において使用するための適切に包装された本明細書に記載されるこれらのいずれかを含む単位剤形も提供される。適切な包装には、例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、ジャー、可撓性包装などが含まれ得る。製品は、さらに滅菌および／または密封されたキットであり得る。
【0085】
本明細書でさらに提供されるのは、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体、あるいはそれと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物、を含むキットである。キットは、本明細書に記載される方法のいずれかで使用することができる。いくつかの実施形態では、キットはさらに説明書を含む。キットは、本明細書に記載の使用のいずれか１つ以上に使用することができ、したがって、過剰増殖性疾患（がんなど）、脂肪肝疾患、またはＮＡＳＨの治療のための説明書を含むことができる。キットは、１つ以上の容器を含み得る。各構成成分（複数の構成成分がある場合）は、別々の容器に包装することができ、または、交差反応性および貯蔵寿命が許す限り、いくつかの構成成分を１つの容器にまとめることもできる。
【0086】
キットは、単位剤形、バルクパッケージ（例えば、複数回投与パッケージ）またはサブユニット用量であり得る。例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、またはそれ以上などの長期間にわたる対象の効果的な治療を提供するために、本明細書に開示されているように、十分な用量の化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、および／あるいは本明細書に詳述される障害に有用な第２の薬学的に活性な化合物を含むキットが提供され得る。キットには、複数の単位用量の化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、および使用説明書が含まれている場合があり、キットは、薬局（例えば、病院の薬局または調剤薬局）での保存および使用に十分な量で包装され得る。
【0087】
キットは、本明細書に記載されているように、方法の構成成分の使用に関連して、説明書を含む電子記憶媒体（例えば、磁気ディスケットまたは光ディスク）も許容されるが、一組の説明書、一般には文書での説明書を任意選択で含み得る。キットに含まれている説明書には、構成成分およびその個人への投与に関する情報が含まれている場合がある。
【0088】
本説明は、多数の例示的な構成、方法、パラメーターなどを記載する。しかしながら、かかる説明が本開示の範囲を限定ようには意図されておらず、代わりに、例示的な実施形態の説明として提供されることを認識されたい。
【0089】
列挙した実施形態
実施形態Ｉ－１．化合物（３－クロロ－４－（４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－４－イル）チオフェン－２－イル）フェニル）（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メタノン：
、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
実施形態Ｉ－１．化合物（３－クロロ－４－（４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－４－イル）チオフェン－２－イル）フェニル）（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メタノン：
【0090】
実施形態Ｉ－２．実施形態Ｉ－１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【0091】
実施形態Ｉ－３．ステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）を阻害する方法であって、実施形態Ｉ－１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは実施形態Ｉ－２の医薬組成物と、前記ＳＲＥＢＰを接触させるか、またはＳＲＥＢＰ切断活性化タンパク質（ＳＣＡＰ）を接触させることを含む、前記方法。
【0092】
実施形態Ｉ－４．ステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）のタンパク質分解活性化を阻害する方法であって、ＳＲＥＢＰ切断活性化タンパク質（ＳＣＡＰ）を、実施形態Ｉ－１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは実施形態Ｉ－２の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
【0093】
実施形態Ｉ－５．その必要のある対象において障害を治療する方法であって、前記障害がステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）によって媒介され、前記方法が有効量の実施形態Ｉ－１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは実施形態Ｉ－２の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【0094】
実施形態Ｉ－６．その必要のある対象において障害を治療する方法であって、有効量の実施形態Ｉ－１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは実施形態Ｉ－２の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【0095】
実施形態Ｉ－７．ＳＲＥＢＰがＳＲＥＢＰ－１である、実施形態Ｉ－３～Ｉ－５のいずれか１つの方法。
【0096】
実施形態Ｉ－８．ＳＲＥＢＰ－１がＳＲＥＢＰ－１ａである、実施形態Ｉ－７の方法。
【0097】
実施形態Ｉ－９．ＳＲＥＢＰ－１がＳＲＥＢＰ－１ｃである、実施形態Ｉ－７の方法。
【0098】
実施形態Ｉ－１０．ＳＲＥＢＰがＳＲＥＢＰ－２である、実施形態Ｉ－３～Ｉ－５のいずれか１つの方法。
【0099】
実施形態Ｉ－１１．ＳＲＥＢＰが、その必要のある対象において阻害される、実施形態Ｉ－３～Ｉ－１０のいずれか１つの方法。
【0100】
実施形態Ｉ－１２．ＳＣＡＰが、その必要のある対象において阻害される、実施形態Ｉ－３～Ｉ－１１のいずれか１つの方法。
【0101】
実施形態Ｉ－１３．ＳＲＥＢＰまたはＳＣＡＰを、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前記医薬組成物と接触させることを含む、実施形態Ｉ－３～Ｉ－１２のいずれか１つの方法であって、ＡＣＳＳ２、ＡＬＤＯＣ、ＣＹＰ５１Ａ１、ＤＨＣＲ７、ＥＬＯＶＬ６、ＦＡＳＮ、ＦＤＦＴ１、ＦＤＰＳ、ＨＭＧＣＳ１、ＨＳＤ１７Ｂ７、ＩＤＩ１、ＩＮＳＩＧ１、ＬＤＬＲ、ＬＳＳ、ＭＥ１、ＰＣＳＫ９、ＰＭＶＫ、ＲＤＨ１１、ＳＣ５ＤＬ、ＳＱＬＥ、ＳＴＡＲＤ４、ＴＭ７ＳＦ２、ＰＮＰＬＡ３、ＳＲＥＢＦ１、ＳＲＥＢＦ２、ＨＭＧＣＲ、ＭＶＤ、ＭＶＫ、ＡＣＬＹ、ＭＳＭＯ１、ＡＣＡＣＡ、およびＡＣＡＣＢからなる群から選択される１以上の遺伝子の発現が、前記ＳＲＥＢＰまたはＳＣＡＰを、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前記医薬組成物と接触させた後に減少する、前記方法。
【0102】
実施形態Ｉ－１４．障害が、メタボリックシンドローム、２型糖尿病、肥満、肝疾患、インスリン抵抗性、脂肪症、または脂質異常症である、実施形態Ｉ－５またはＩ－６の方法。
【0103】
実施形態Ｉ－１５．脂質異常症が、高トリグリセリド血症またはコレステロールレベルの上昇である、実施形態Ｉ－１４の方法。
【0104】
実施形態Ｉ－１６．肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症、もしくは肝炎症、またはそれらの組み合わせである、実施形態Ｉ－１４の方法。
【0105】
実施形態Ｉ－１７．障害が過剰増殖性障害である、実施形態Ｉ－５またはＩ－６の方法。
【0106】
実施形態Ｉ－１８．過剰増殖性障害ががんである、実施形態Ｉ－１７の方法。
【0107】
実施形態Ｉ－１９．がんが、乳がん、肝臓がん、卵巣がん、膵臓がん、または前立腺がんである、実施形態Ｉ－１８の方法。
【0108】
実施形態Ｉ－１９－Ａ．がんが、乳がん、肝臓がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、軟組織肉腫、膀胱がん、子宮内膜がん、皮膚がん、結腸がん、血液がん、胎盤がん、脳がん、腎臓がん、肺がん、または骨がんである、実施形態Ｉ－１８の方法。
【0109】
実施形態Ｉ－２０．障害が、内毒素ショック、全身性炎症、またはアテローム性動脈硬化症である、実施形態Ｉ－５またはＩ－６の方法。
【0110】
実施形態Ｉ－２１．その必要のある対象においてステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）を阻害するための薬剤の製造における、実施形態Ｉ－１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用。
【0111】
実施形態Ｉ－２２．阻害が、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と、前記ＳＲＥＢＰを接触させるか、またはＳＲＥＢＰ切断活性化タンパク質（ＳＣＡＰ）を接触させることを含む、実施形態Ｉ－２１の使用。
【0112】
実施形態Ｉ－２３．その必要のある対象においてステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）のタンパク質分解活性化を阻害するための薬剤の製造における、実施形態Ｉ－１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用。
【0113】
実施形態Ｉ－２４．阻害が、ＳＲＥＢＰ切断活性化タンパク質（ＳＣＡＰ）を、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と接触させることを含む、実施形態Ｉ－２３の使用。
【0114】
実施形態Ｉ－２５．その必要のある対象において障害を治療するための薬剤の製造における、実施形態Ｉ－１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用であって、前記障害がステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）によって媒介される、前記使用。
【0115】
実施形態Ｉ－２６．その必要のある対象において障害を治療するための薬剤の製造における、実施形態Ｉ－１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用。
【0116】
実施形態Ｉ－２７．ＳＲＥＢＰがＳＲＥＢＰ－１である、実施形態Ｉ－２１～Ｉ－２５のいずれか１つの使用。
【0117】
実施形態Ｉ－２８．ＳＲＥＢＰ－１がＳＲＥＢＰ－１ａである、実施形態Ｉ－２７の使用。
【0118】
実施形態Ｉ－２９．ＳＲＥＢＰ－１がＳＲＥＢＰ－１ｃである、実施形態Ｉ－２７の使用。
【0119】
実施形態Ｉ－３０．ＳＲＥＢＰがＳＲＥＢＰ－２である、実施形態Ｉ－２１～Ｉ－２５のいずれか１つの使用。
【0120】
実施形態Ｉ－３１．ＳＲＥＢＰが、その必要のある対象において阻害される、実施形態Ｉ－２１～Ｉ－３０のいずれか１つの使用。
【0121】
実施形態Ｉ－３２．ＳＣＡＰが、その必要のある対象において阻害される、実施形態Ｉ－２１～Ｉ－３１のいずれか１つの使用。
【0122】
実施形態Ｉ－３３．ＳＲＥＢＰまたはＳＣＡＰが、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と接触させられ、ＡＣＳＳ２、ＡＬＤＯＣ、ＣＹＰ５１Ａ１、ＤＨＣＲ７、ＥＬＯＶＬ６、ＦＡＳＮ、ＦＤＦＴ１、ＦＤＰＳ、ＨＭＧＣＳ１、ＨＳＤ１７Ｂ７、ＩＤＩ１、ＩＮＳＩＧ１、ＬＤＬＲ、ＬＳＳ、ＭＥ１、ＰＣＳＫ９、ＰＭＶＫ、ＲＤＨ１１、ＳＣ５ＤＬ、ＳＱＬＥ、ＳＴＡＲＤ４、ＴＭ７ＳＦ２、ＰＮＰＬＡ３、ＳＲＥＢＦ１、ＳＲＥＢＦ２、ＨＭＧＣＲ、ＭＶＤ、ＭＶＫ、ＡＣＬＹ、ＭＳＭＯ１、ＡＣＡＣＡ、およびＡＣＡＣＢからなる群から選択される１以上の遺伝子の発現が、前記ＳＲＥＢＰまたはＳＣＡＰを、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と接触させた後に減少する、実施形態Ｉ－２１～Ｉ－３２のいずれか１つの使用。
【0123】
実施形態Ｉ－３４．障害が、メタボリックシンドローム、２型糖尿病、肥満、肝疾患、インスリン抵抗性、脂肪症、または脂質異常症である、実施形態Ｉ－２５またはＩ－２６の使用。
【0124】
実施形態Ｉ－３５．脂質異常症が、高トリグリセリド血症またはコレステロールレベルの上昇である、実施形態Ｉ－３４の使用。
【0125】
実施形態Ｉ－３６．肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症、もしくは肝炎症、またはそれらの組み合わせである、実施形態Ｉ－３４の使用。
【0126】
実施形態Ｉ－３７．障害が過剰増殖性障害である、実施形態Ｉ－２５またはＩ－２６の使用。
【0127】
実施形態Ｉ－３８．過剰増殖性障害ががんである、実施形態Ｉ－３７の使用。
【0128】
実施形態Ｉ－３９．がんが、乳がん、肝臓がん、卵巣がん、膵臓がん、または前立腺がんである、実施形態Ｉ－３８の使用。
【0129】
実施形態Ｉ－３９－Ａ．がんが、乳がん、肝臓がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、軟組織肉腫、膀胱がん、子宮内膜がん、皮膚がん、結腸がん、血液がん、胎盤がん、脳がん、腎臓がん、肺がん、または骨がんである、実施形態Ｉ－３８の使用。
【0130】
実施形態Ｉ－４０．障害が、内毒素ショック、全身性炎症、またはアテローム性動脈硬化症である、実施形態Ｉ－２５またはＩ－２６の使用。
【0131】
実施形態Ｉ－４１．ステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）を阻害するための、実施形態Ｉ－１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは実施形態Ｉ－２の医薬組成物の使用。
【0132】
実施形態Ｉ－４２．阻害が、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と、前記ＳＲＥＢＰを接触させるか、またはＳＲＥＢＰ切断活性化タンパク質（ＳＣＡＰ）を接触させることを含む、実施形態Ｉ－４１の使用。
【0133】
実施形態Ｉ－４３．ステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）のタンパク質分解活性化を阻害するための、実施形態Ｉ－１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは実施形態Ｉ－２の医薬組成物の使用。
【0134】
実施形態Ｉ－４４．阻害が、ＳＲＥＢＰ切断活性化タンパク質（ＳＣＡＰ）を、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と接触させることを含む、実施形態Ｉ－４３の使用。
【0135】
実施形態Ｉ－４５．その必要のある対象において障害を治療するための、実施形態Ｉ－１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは実施形態Ｉ－２の医薬組成物の使用であって、前記障害がステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）によって媒介される、前記使用。
【0136】
実施形態Ｉ－４６．その必要のある対象において障害を治療するための、実施形態Ｉ－１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは実施形態Ｉ－２の医薬組成物の使用。
【0137】
実施形態Ｉ－４７．ＳＲＥＢＰがＳＲＥＢＰ－１である、実施形態Ｉ－４１～Ｉ－４５のいずれか１つの使用。
【0138】
実施形態Ｉ－４８．ＳＲＥＢＰ－１がＳＲＥＢＰ－１ａである、実施形態Ｉ－４７の使用。
【0139】
実施形態Ｉ－４９．ＳＲＥＢＰ－１がＳＲＥＢＰ－１ｃである、実施形態Ｉ－４７の使用。
【0140】
実施形態Ｉ－５０．ＳＲＥＢＰがＳＲＥＢＰ－２である、実施形態Ｉ－４１～Ｉ－４５のいずれか１つの使用。
【0141】
実施形態Ｉ－５１．ＳＲＥＢＰが、その必要のある対象において阻害される、実施形態Ｉ－４１～Ｉ－５０のいずれか１つの使用。
【0142】
実施形態Ｉ－５２．ＳＣＡＰが、その必要のある対象において阻害される、実施形態Ｉ－４１～Ｉ－５１のいずれか１つの使用。
【0143】
実施形態Ｉ－５３．ＳＲＥＢＰまたはＳＣＡＰが、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前記医薬組成物と接触させられ、ＡＣＳＳ２、ＡＬＤＯＣ、ＣＹＰ５１Ａ１、ＤＨＣＲ７、ＥＬＯＶＬ６、ＦＡＳＮ、ＦＤＦＴ１、ＦＤＰＳ、ＨＭＧＣＳ１、ＨＳＤ１７Ｂ７、ＩＤＩ１、ＩＮＳＩＧ１、ＬＤＬＲ、ＬＳＳ、ＭＥ１、ＰＣＳＫ９、ＰＭＶＫ、ＲＤＨ１１、ＳＣ５ＤＬ、ＳＱＬＥ、ＳＴＡＲＤ４、ＴＭ７ＳＦ２、ＰＮＰＬＡ３、ＳＲＥＢＦ１、ＳＲＥＢＦ２、ＨＭＧＣＲ、ＭＶＤ、ＭＶＫ、ＡＣＬＹ、ＭＳＭＯ１、ＡＣＡＣＡ、およびＡＣＡＣＢからなる群から選択される１以上の遺伝子の発現が、前記ＳＲＥＢＰまたはＳＣＡＰを、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前記医薬組成物と接触させた後に減少する、実施形態Ｉ－４１～Ｉ－５２のいずれか１つの使用。
【0144】
実施形態Ｉ－５４．障害が、メタボリックシンドローム、２型糖尿病、肥満、肝疾患、インスリン抵抗性、脂肪症、または脂質異常症である、実施形態Ｉ－４５またはＩ－４６の使用。
【0145】
実施形態Ｉ－５５．脂質異常症が、高トリグリセリド血症またはコレステロールレベルの上昇である、実施形態Ｉ－５４の使用。
【0146】
実施形態Ｉ－５６．肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症、もしくは肝炎症、またはそれらの組み合わせである、実施形態Ｉ－５５の使用。
【0147】
実施形態Ｉ－５７．障害が過剰増殖性障害である、実施形態Ｉ－４５またはＩ－４６の使用。
【0148】
実施形態Ｉ－５８．過剰増殖性障害ががんである、実施形態Ｉ－５７の使用。
【0149】
実施形態Ｉ－５９．がんが、乳がん、肝臓がん、卵巣がん、膵臓がん、または前立腺がんである、実施形態Ｉ－５８の使用。
【0150】
実施形態Ｉ－５９－Ａ．がんが、乳がん、肝臓がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、軟組織肉腫、膀胱がん、子宮内膜がん、皮膚がん、結腸がん、血液がん、胎盤がん、脳がん、腎臓がん、肺がん、または骨がんである、実施形態Ｉ－５８の使用。
【0151】
実施形態Ｉ－６０．障害が、内毒素ショック、全身性炎症、またはアテローム性動脈硬化症である、実施形態Ｉ－４５またはＩ－４６の使用。
【0152】
実施形態Ｉ－６１．その必要のある対象において非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する方法であって、有効量の実施形態Ｉ－１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは実施形態Ｉ－２の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【0153】
実施形態Ｉ－６２．その必要のある対象において非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療するための、実施形態Ｉ－１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは実施形態Ｉ－２の医薬組成物の使用。
【0154】
実施形態Ｉ－６３．その必要のある対象において非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療するための薬剤の製造における、実施形態Ｉ－１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは実施形態Ｉ－２の医薬組成物の使用。
【0155】
実施形態Ｉ－６４．その必要のある対象において過剰増殖性障害を治療する方法であって、有効量の実施形態Ｉ－１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは実施形態Ｉ－２の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【0156】
実施形態Ｉ－６５．その必要のある対象において過剰増殖性障害を治療するための、実施形態Ｉ－１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは実施形態Ｉ－２の医薬組成物の使用。
【0157】
実施形態Ｉ－６６．その必要のある対象において過剰増殖性障害を治療するための薬剤の製造における、実施形態Ｉ－１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは実施形態Ｉ－２の医薬組成物の使用。
【0158】
実施形態Ｉ－６７．ステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）を阻害する際に使用するための、実施形態Ｉ－１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
【0159】
実施形態Ｉ－６８．ステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）のタンパク質分解活性化を阻害する際に使用するための、実施形態Ｉ－１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
【0160】
実施形態Ｉ－６９．その必要のある対象において障害を治療する際に使用するための、実施形態Ｉ－１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体であって、前記障害がステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）によって媒介される、実施形態Ｉ－１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
【0161】
実施形態Ｉ－７０．その必要のある対象において障害を治療する際に使用するための、実施形態Ｉ－１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
【0162】
実施形態Ｉ－７１．その必要のある対象において非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する際に使用するための、実施形態Ｉ－１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
【0163】
実施形態Ｉ－７２．その必要のある対象において過剰増殖性障害を治療する際に使用するための、実施形態Ｉ－１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
【実施例】
【0164】
以下の実施例は、単に例示的なものであり、本開示のいかなる態様を決して限定することを意図するものではない。
【0165】
いくつかの例において、化合物の構造の小さな変化がインビトロおよびインビボでの生物活性に予期しない変化をもたらす可能性があることを示すために、生物学的実施例１～６は、化合物１をその１炭素同族体である化合物２と比較する。
【0166】
合成例１：化合物１の合成
化合物１は、上記のスキームに従って合成された。
【0167】
ステップ１ － 化合物Ｉ－３の合成：水中の化合物Ｉ－１（５００ｍｇ、２．０８３ｍｍｏｌ）、化合物Ｉ－２（４０１．００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８７７．３０ｍｇ、６．２４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液（１．５ｍＬ）、および１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）を、４８ｍｌのガラスシールチューブに入れ、窒素ガスで２０分間パージした。パラジウムテトラキス（２４０．３０７ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を窒素ガスで２０分間パージし、反応塊を８０℃に１６時間加熱した。反応の進行は、ＴＬＣ（ＴＬＣシリカゲルプレート、スポットを可視化するためのＵＶ）およびＬＣＭＳによってモニターした。反応の完了後、混合物を２５℃～３０℃に冷却し、セライト床を通して濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。併せた有機層を減圧下で濃縮して、粗製物（８００ｍｇ）を得た。粗化合物（８００ｍｇ）を、溶離液として石油エーテル中の１５～２０％酢酸エチルを使用する２３０～４００シリカゲル（カラムクロマトグラフィー）によって精製した。適切な画分を収集し、減圧下で濃縮して、生成物Ｉ－３（４４０ｍｇ、６５％の収率）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ系：石油エーテル中の３０％酢酸エチル（Ｒｆ値＝０．５０）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１７（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
【0168】
ステップ２ － 化合物Ｉ－４の合成：ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ中の化合物Ｉ－３（４４０ｍｇ、１．３３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でＬｉＯＨ．水和物（１４０．５ｍｇ、３．３４３ｍｍｏｌ）を加え、反応塊を室温で２時間撹拌した。反応の進行は、ＴＬＣ（ＴＬＣシリカゲルプレート、スポットを可視化するためのＵＶ）およびＬＣＭＳによってモニターした。反応終了後、反応混合物からの溶媒を完全に蒸発させ、水を加え、混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を減圧下で濃縮して、生成物Ｉ－４（３８０ｍｇ、６５％の収率）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣシステム：ＭＤＣ中の１０％ＭｅＯＨ（Ｒｆ値＝０．２０）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．４９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：８９．６６％（ｍ／ｚ＝３１６．８［Ｍ＋Ｈ］）。
【0169】
ステップ３ － 化合物Ｉ－６の合成：ＴＨＦ中の化合物Ｉ－４（３６０ｍｇ、１．１３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（６５７．８ｍｇ、１．７０８ｍｍｏｌ）を０～５℃で添加し、続いてＤＩＰＥＡ（４４０．８ｍｇ、３．４１７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を０～５℃で３０分間撹拌し、続いてピペリジン－４－オール（１７２．６ｍｇ、１．７０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣ（ＴＬＣシリカゲルプレート、スポットを可視化するためのＵＶ）およびＬＣＭＳによってモニターした。完了後。反応塊を氷水でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、粗製物質（６００ｍｇ）を得た。粗化合物（６００ｍｇ）を、溶離液として石油エーテル中の５５～６０％酢酸エチルを使用する２３０～４００シリカゲル（カラムクロマトグラフィー）により精製した。適切な画分を収集し、減圧下で濃縮して、生成物Ｉ－６（３９０ｍｇ、収率５６％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の７０％ＥｔＯＡｃ（Ｒｆ値＝０．３）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５４－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，３Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．００－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：８３．２４％（ｍ／ｚ＝４００．１７［Ｍ＋Ｈ］）。
【0170】
ステップ４ － 化合物Ｉ－７の合成：１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中の化合物Ｉ－６（３９０ｍｇ、０．９７８９ｍｍｏｌ）、ビスピナコラートジボロン（３７１．８７ｍｇ、１．４６９ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２８９．１４ｍｇ、２．９３６７）の撹拌溶液を、４８ｍｌの密封ガラス管内で、窒素ガスで１０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ付加物（７９．８７ｍｇ、０．０９７９ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を窒素ガスで２０分間パージし、反応塊を８０℃で１６時間加熱した。反応の進行は、ＴＬＣ（ＴＬＣシリカゲルプレート、スポットを可視化するためのＵＶ）およびＬＣＭＳによってモニターした。反応の完了後、混合物を２５℃～３０℃に冷却し、セライト床を通して濾過し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で洗浄した。併せた有機層を減圧下で直接濃縮して、粗製物（８００ｍｇ）を得た。粗化合物（８００ｍｇ）をメタノールで３回（それぞれ１０ｍｌで）共蒸留し、材料を石油エーテル中の５％酢酸エチルと撹拌し、次にデカントし、完全に蒸発させて、所望のボロネート（３２０ｍｇ、４２％収率）を得た。これを、さらに精製することなく、次のステップで使用した。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（Ｒｆ値＝０．３）。ＬＣＭＳ：８０．５４％（ｍ／ｚ＝４４８．１［Ｍ＋Ｈ］）および（ｍ／ｚ＝３６６．１［Ｍ＋Ｈ］、ボロン酸の質量）。
【0171】
ステップ５ － 化合物１の合成：水（０．９ｍＬ）および１，４－ジオキサン（３．０ｍｌ）中の、化合物Ｉ－７（３００ｍｇ，０．６６９６ｍｍｏｌ）、化合物Ｉ－８（１７２．０ｍｇ，０．８０３５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２７８．３０ｍｇ，２．００８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、４８ｍＬの密閉ガラス管内で、窒素ガスで１０分間パージした。パラジウムテトラキス（７７．３５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を再び窒素ガスで３０分間パージし、混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応の進行は、ＴＬＣ（ＴＬＣシリカゲルプレート、スポットを可視化するためのＵＶ）およびＬＣＭＳによってモニターした。反応の完了後、混合物を２５℃～３０℃に冷却し、セライト床を通して濾過し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で洗浄した。併せた有機層を減圧下で濃縮して、粗製物質（４００ｍｇ）を得た。次に、粗化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。収集した画分を減圧下で濃縮して、化合物１（７０ｍｇ、２５．５％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（Ｒｆ値＝０．３）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５４－８．５２（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝０．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，８．００Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝３．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７８－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．８５－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），１．４５－１．３０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：９７．３２％（ｍ／ｚ＝４５７．００［Ｍ＋Ｈ］）。
【0172】
合成例２：化合物１のスケール変更された合成
化合物１は、上記のスキームに従って代替的に合成した。
【0173】
ステップ１：２－（４－ブロモピリジン－２－イル）プロパン－２－オール（Ｉ－８）の合成：テトラヒドロフラン（３０００ｍＬ）中の化合物Ｉ－９（２００ｇ、０．９２５８モル）の撹拌溶液に窒素雰囲気下、－７０±１０℃でメチルマグネシウムブロミド溶液（ジエチルエーテル中３．０Ｍ）（１５４３ｍＬ、４．６２８モル）を加えた。反応質量を－６５±５℃で３分間維持した後、飽和塩化アンモニウム溶液（２０００ｍＬ）でクエンチした（－６５±５℃でクエンチを開始し、温度を２５±５℃までゆっくりと上げた）。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２０００ｍＬ）で再抽出した。併せた有機層を水（２０００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下（真空１００～３００ｍｂａｒ）で４０±５℃で濃縮して、粗化合物２－（４－ブロモピリジン－２－イル）プロパン－２－オール（化合物Ｉ－９）を茶色の液体（１９７ｇ、粗製）として得、これはさらにカラム精製することなくステップ４で使用した。
【0174】
ステップ２：４－（４－ブロモチオフェン－２－イル）－３－クロロ安息香酸（Ｉ－３）の合成：テトラヒドロフラン（３２００ｍＬ）中の化合物Ｉ－１（４００ｇ、１．６５３３モル）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で２５±５℃で、化合物Ｉ－２（３１９ｇ １．４８７８）および炭酸ナトリウム水溶液（注：３５０．１８ｇの炭酸ナトリウムを３２００ｍＬの水に溶解し、３０分間窒素でパージした）を加えた。再び、反応塊を窒素で６０分間パージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７６．３８ｇ、０．０６６１モル）を反応に加えた。反応塊を６５±５℃に２０時間加熱し、次に２５±５℃に冷却し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（２０００ｍＬ×２）で抽出し、併せた有機層を水（２０００ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下（真空１００～３００ミリバール）で４０±５℃で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０～１２０メッシュ、石油エーテル中の０～２％酢酸エチルを溶離液として使用）により精製した。適切な画分を収集し、減圧下（真空１００～３００ｍｂａｒ）で４０±５℃で濃縮して、４－（４－ブロモチオフェン－２－イル）－３－クロロ安息香酸メチル（化合物Ｉ－３）をオフホワイトの固体（２６５．０ｇ、５３．７％の収率）として得た。
【0175】
ステップ３：メチル３－クロロ－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－イル）安息香酸（Ｉ－１０）の合成：窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン（２５００ｍＬ）中の化合物Ｉ－３（２５０ｇ、０．７５４モル）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（２３０ｇ、０．９０５モル）および酢酸カリウム（２２３ｇ、２．２７２モル）を２５±５℃で加えた。反応塊をさらに窒素で２５±５℃で２０～３０分間パージし、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２７．７ｇ ０．０３７８モル）を加えた。反応塊を６５±５℃に２７時間加熱し、次に２５±５℃に冷却し、セライト床を通して濾過し、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で洗浄した。併せた有機層を減圧下（真空１００～３００ｍｂａｒ）で４０±５℃で濃縮して、粗生成物を得た。石油エーテル（１５００ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した後、固体からデカントし、減圧下（真空１００～３００ｍｂａｒ）で４０±５℃で完全に蒸発させて、粗メチル３－クロロ－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－イル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１０）を褐色の粘着性の塊（２８５ｇ、粗製）として得た。これは、１００％の収率とみなされ、さらなる精製なしに次のステップに使用した。
【0176】
ステップ４：メチル３－クロロ－４－（４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－４－イル）チオフェン－２－イル）ベンゾエート（Ｉ－１１）の合成：窒素雰囲気下、２５±５℃で、へテトラヒドロフラン（１２４８ｍＬ）中の化合物Ｉ－８（１５６．０ｇ、０．７２１９モル）の撹拌溶液に、化合物Ｉ－１０（２８１．７ｇ、０．７４３９）および炭酸ナトリウム水溶液（注：１５３．０ｇの炭酸ナトリウムを１２４８ｍＬの水に溶解し、６０分間窒素でパージした）を加えた。反応塊をさらに窒素で６０分間パージし、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３．３９ｇ、０．０２８９モル）を反応に加えた。反応塊を６５℃に３時間加熱し、２５±５℃に冷却し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（７８０ｍＬ×２）で抽出し、併せた有機層を水（７８０ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下（真空１００～３００ミリバール）で４０±５℃で濃縮して、粗生成物を得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００－２００メッシュ、溶離液として石油エーテル中の１０－３０％酢酸エチルを使用）により精製して、メチル３－クロロ－４－（４－（２－（２－ヒドロキシプロパン）－２－イル）ピリジン－４－イル）チオフェン－２－イル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１１）をオフホワイトの固体（１８０．０ｇ、６４．２％収率）として得た。
【0177】
ステップ５：３－クロロ－４－（４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－４－イル）チオフェン－２－イル）安息香酸（化合物Ｉ－１２）の合成：テトラヒドロフラン（１８００ｍＬ）中の化合物７（１８０ｇ、０．４６４５モル）の撹拌混合物に、２５±５℃でメタノール（１０８０ｍＬ）を加えた。反応塊を５℃に冷却し、水酸化リチウム一水和物溶液（４８．８ｇの水酸化リチウム一水和物を７２０ｍＬの水に溶解した）を５±５℃でゆっくりと加えた。反応塊を２５℃に１時間温め、次に有機溶媒を減圧下（真空１００～３００ｍｂａｒ）下で４０±５℃で蒸留した。残留物を２５±５℃の水（１８００ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（１５００ｍＬ×３）で洗浄した。水層のｐＨを、飽和クエン酸溶液（約６０ｍＬ）を使用して約５に調整した。得られたスラリー塊を２５±５℃で１時間撹拌し、濾過し、水（１０００ｍＬ）で洗浄した。湿った固体を減圧下（真空１０～３０ｍｂａｒ）で５０±５℃でさらに乾燥させて、３－クロロ－４－（４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－４－イル）チオフェン－２－イル）安息香酸（化合物Ｉ－１２）をオフホワイトの固体（１５０．０ｇ、８６．４％収率）として得た。
【0178】
ステップ６：（３－クロロ－４－（４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－４－イル）チオフェン－２－イル）フェニル）（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）の合成メタノン（化合物１）：２５±５℃で、アセトニトリル（１５００ｍＬ）中の化合物Ｉ－１２（１５０ｇ、０．４０１モル）の撹拌溶液に、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１１５．４ｇ、０．６０２モル）およびの４－ジメチルアミノピリジン（７３．５ｇ、０．６０２モル）を加えた。１０～１５分間撹拌した後、化合物Ｉ－５（４０．５２ｇ、０．４０１モル）を加え、反応混合物を２５±５℃で２７時間維持した。次に、反応を水（１５００ｍＬ）でクエンチし、アセトニトリルを減圧下（真空１００～３００ｍｂａｒ）で４５±５℃で蒸留した。次に、生成物を酢酸エチル（１５００ｍＬ）で抽出し、水（１５００ｍＬｘ５）で洗浄し、減圧下（真空１００～３００ｍｂａｒ）で４５±５℃で濃縮して、粗生成物を得た。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ、溶離液としてジクロロメタン中の０－５％メタノールを使用）により精製した。適切な画分を収集し、減圧下（真空１００～３００ｍｂａｒ）で４０±５℃で濃縮して、（３－クロロ－４－（４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－４－イル）チオフェン－２－イル）フェニル）（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メタノン（化合物１）をオフホワイトの固体（９２．０ｇ、５０．２％収率）として得た。特性は、実施例１の対応するステップの特性と一致する。
【0179】
生物学的実施例１：レポータースクリーニングアッセイ
転写活性に対する化合物１の効果ＳＲＥＢＰは、ＳＲＥ－ルシフェラーゼレポーターコンストラクトを使用して評価した。ＬＳＳ－ルシフェラーゼ導入遺伝子を安定して発現するＨｅｐＧ２の化合物１のＥＣ５０は１５０ｎＭであった。
転写活性に対する化合物１の効果ＳＲＥＢＰは、ＳＲＥ－ルシフェラーゼレポーターコンストラクトを使用して評価した。ＬＳＳ－ルシフェラーゼ導入遺伝子を安定して発現するＨｅｐＧ２の化合物１のＥＣ５０は１５０ｎＭであった。
【0180】
２４時間のインキュベーション後、培地細胞を様々なロバスタチン濃度（１０μＭ、５μＭ、および１μＭ）で処理した。２４時間後、処理プレートをアルミホイルで覆い、－８０℃で一晩凍結した。プレートを室温まで解凍し、ルシフェラーゼアッセイを実施した。細胞を１０％ＦＣＳ ＤＭＥＭ培地で９６ウェルプレートに播種し、２４時間インキュベートした。次に、化合物１またはＤＭＳＯコントロールを含む０％ＦＣＳ培地にさらに２４時間切り替え、その時点でＬＳＳ＿レポーターの活性をアッセイする。
【0181】
ルシフェラーゼアッセイを行うための試薬は、－２０℃で保存した。凍結乾燥したアッセイ基質のチューブに１ｍＬの基質溶媒を加え、よく混合した。再構成後の基質チューブは、光から保護するためにアルミホイルで覆った。アッセイバッファーを室温まで解凍した。２０ｍＬのアッセイバッファーに２００μＬの再構成した１００倍基質を加え、よく混合した。再構成された基質およびアッセイ溶液（緩衝液＋基質）は、アルミホイルで覆われた状態を維持することにより、手順全体を通して光から保護した。
【0182】
マルチチャンネルピペットを使用して、１００μＬのアッセイ溶液（バッファー＋基質）をプレート１の各サンプルウェルに直接添加し、３０分間インキュベートした（プレートをアルミホイルで覆った）。３０分のインキュベーション後、プレートの全発光を読み取った。プレートルミノメーターで各ウェルを２秒間読み取った。（マイクロプレートリーダーである、Ｐｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒからのＥｎｖｉｓｉｏｎ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅマイクロプレートリーダー）。プレートリーダーで読み取る前に、プレートを正確に３０分間インキュベートするように注意した。
【0183】
材料：ＳＲＥＢＰｖ１レポーター細胞株：ＨｅｐＧ２－番号３２２５１。増殖培地：ＭＥＭ（Ｃｏｒｎｉｎｇ１０－０１０）、１０％ＦＢＳ、１％ＧｌｕｔａＭａｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号３５０５００６１）、μｇ／ｍｌピューロマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号Ａ１１１３８０３）、および１％ペニシリン－ストレプトマイシン（Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐ）。処理培地：フェノール不含有ＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号５１２００－０３８）および１％ＧｌｕｔａＭａｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号３５０５００６１）。ルシフェラーゼアッセイ：ＬｉｇｈｔＳｗｉｔｃｈ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（カタログ番号３２０３２）。ＬＤＨアッセイ：Ｐｉｅｒｃｅ ＬＤＨ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（カタログ番号ＳＤ２４９６１６）。
【0184】
生物学的実施例２：遺伝子発現試験
ＨｅｐＧ２細胞の遺伝子発現に対する化合物１の効果を評価した。
ＨｅｐＧ２細胞の遺伝子発現に対する化合物１の効果を評価した。
【0185】
ＨｅｐＧ２細胞（Ｐ２）を、ＲＮＡ抽出用に２４ウェルプレート（８０，０００細胞／ウェル）に、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏｗ（ＣＴＧ）用に９６ウェルプレート（１０，０００細胞／ウェル）に播種した。使用した培地はＤＭＥＭで、１０％ＦＢＳを含んでいた。化合物１を５００ｎｍで４８時間評価した。実験グループごとに２つの生物学的複製をＲＮＡについて評価し、実験グループごとに３つの生物学的複製をＣＴＧで分析した。
【0186】
遺伝子解析のために、ＲＮＡをＲＮＥａｓｙキットで収集し、２０～１００ｎｇを使用してランダムプライマーでｃＤＮＡを合成した。定量的ＰＣＲは、ＡＣＡＣＡ、ＡＣＬＹ、ＦＡＳＮ、ＬＳＳ、ＰＮＰＬＡ３の遺伝子について１ｐｇ～１００ｎｇのｃＤＮＡで実行した。遺伝子発現レベルは、処理された細胞をベースラインとしてのモックまたはビヒクル処理された細胞と比較するΔΔＣＴ法を用いて測定した。結果を以下の表１に示す。
【0187】
（表１）化合物１で４８時間、５００ｎＭ処理したＨｅｐＧ３細胞におけるＳＲＥＢＰターゲット遺伝子のＱ－ＰＣＲ分析
【0188】
生物学的実施例３：追加の遺伝子発現試験
生物学的実施例２に記載されている手順に従って、以下の追加の遺伝子ＨＭＧＣＲ、ＭＶＤ、ＭＶＫ、ＡＣＳＳ１、ＡＣＳＳ２、ＡＣＡＣＢ、ＥＬＯＶＬ６、ＳＣＤ、ＳＲＥＢＦ１、ＳＲＥＢＦ２、ＳＣＡＰ、ＡＣＴＢ１８Ｓについても定量的ＰＣＲを実施する。
生物学的実施例２に記載されている手順に従って、以下の追加の遺伝子ＨＭＧＣＲ、ＭＶＤ、ＭＶＫ、ＡＣＳＳ１、ＡＣＳＳ２、ＡＣＡＣＢ、ＥＬＯＶＬ６、ＳＣＤ、ＳＲＥＢＦ１、ＳＲＥＢＦ２、ＳＣＡＰ、ＡＣＴＢ１８Ｓについても定量的ＰＣＲを実施する。
【0189】
生物学的実施例４：化合物１のインビトロでのＡＤＭＥ特性の評価
インビトロでの化合物１のＡＤＭＥ特性を評価した。結果を以下の表２に示す。
インビトロでの化合物１のＡＤＭＥ特性を評価した。結果を以下の表２に示す。
【0190】
（表２）インビトロでのＡＤＭＥ特性
【0191】
速度論的溶解性手順：化合物１の１０ｍＭストック溶液をＤＭＳＯで調製し、次に４μＬのストックを３９６μＬのｐＨ７．４バッファーを含むディープウェルプレートに添加した。サンプルプレートを、室温のサーモミキサー上で、８００ｒｐｍで２４時間ボルテックスした。インキュベーションプロセスの間、プレートは十分に密封された。サンプル中のＤＭＳＯ含有量は１．０％であった。最終インキュベーションにおける化合物１の濃度は１００μＭであった。インキュベーション期間の最後に、サンプルプレートを４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、検量線（ＣＣ）に対してＬＣ－ＵＶで分析した。
【0192】
半減期のヒトミクロソーム：化合物１は、ヒト肝ミクロソームの安定性について評価した。化合物１の１０ｍＭストック溶液をＤＭＳＯで調製し、水：アセトニトリル（１：１）で１ｍＭの濃度に希釈した。水：アセトニトリル（１：１）でさらに希釈することにより、１００μＭの作業濃度を調製した。プレインキュベーション混合物を作成するために、２．５μＬの希釈した化合物１を７５μＬのヒト肝臓ミクロソーム（３．３３ｍｇ／ｍＬ）および８５μＬの１００ｍＭリン酸カリウムバッファーと混合し、この混合物を３７℃で１０分間プレインキュベートした。補因子を含まない６０分間の混合物を作成するために、３２．５μＬのプレインキュベーション混合物を１７．５μＬの１００ｍＭリン酸カリウムバッファーと混合し、３７℃で６０分間インキュベートした。補因子（ＮＡＤＰＨ）を含む０分のサンプルを作成するために、１６．２５μＬのプレインキュベーション混合物を、内部標準を含む２００μＬのアセトニトリルおよび８．７５μＬの補因子（ＮＡＤＰＨ）と混合した。インキュベーション混合物を作成するために、６２μＬの補因子（２．８５ｍＭ）を残りのインキュベーション混合物と混合し、３７℃で６０分間インキュベートした。評価するサンプル混合物を調製するために、２５μＬのインキュベーション混合物を、内部標準を含む２００μＬのアセトニトリルと混合し、１２００ｒｐｍで５分間ボルテックスした後、４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上澄みを水で２倍に希釈し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳに注入した。サンプル混合物は、水性移動相として０．１％ＦＡ、有機移動相としてメタノールを含む１０ｍＭ酢酸アンモニウムを使用したＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって評価した。
【0193】
半減期のラットおよびマウスのミクロソーム：化合物１は、ヒトの肝臓のミクロソームについて上記したのと同様の手順に従って、ラットおよびマウスの肝臓のミクロソームで評価した。
【0194】
Ｌｏｇ Ｄ手順：化合物１のＬｏｇ Ｄは、オクタノール／水性緩衝液の分配によって評価した。５００μＬの有機相（１－オクタノール）を２ｍＬのディープウェルプレートの各ウェルに添加し、続いて５００μＬのバッファーおよび１５μＬのＤＭＳＯ（０．１５ｍＭ）中の試験化合物を添加した。プレートを１０秒間ボルテックスし、２００ｒｐｍのプレートシェーカー上で、室温で１時間インキュベートした。インキュベーション後、サンプルを２０分間平衡化させ、４０００ｒｐｍで３０分間遠心分離して、完全な相分離を行った。緩衝液およびオクタノール相中の試験化合物の分布をＨＰＬＣ－ＵＶで分析した。Ｌｏｇ Ｄ＝Ｌｏｇ（オクタノールの面積／バッファーの面積）
【0195】
生物学的実施例５：化合物１のインビボでの薬物動態特性の評価
静脈内投与および経口投与の両方による化合物１のインビボでの薬物動態特性を、雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスで評価した。静脈内投与および経口投与の両方による化合物２のインビボでの薬物動態特性を、比較のために雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスで評価した。
静脈内投与および経口投与の両方による化合物１のインビボでの薬物動態特性を、雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスで評価した。静脈内投与および経口投与の両方による化合物２のインビボでの薬物動態特性を、比較のために雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスで評価した。
【0196】
動物は清潔な寝具を備えたケージに収容した。認定されたげっ歯類の食事を提供した。水は自由に利用させた。動物室の環境管理は、２２～２５℃の温度、４０～７０％ＲＨの湿度、および１２時間の明期／１２時間の暗期のサイクルを維持するように設定した。担当の獣医によって認定された正常な健康な動物を選択し、研究開始前に最低３日間順応させた。
【0197】
採血の手順：ガス麻酔を使用してマウスを麻酔した。血液サンプルは、毛細血管を介して収集し、眼窩後神経叢に誘導した。各時点で、それぞれのグループの３匹のマウスから血液サンプルを収集した。血液サンプルは、事前にラベル付けされたチューブに収集した。各マウスから０．２～０．３ｍＬの血液を採取した。各時点で血液サンプルを収集した後、遠心分離の前にサンプルを氷上に保存した。血液サンプルを１５分以内に遠心分離して血漿を分離した。遠心分離は、１５４０ｒｃｆ（５０００ｒｐｍ）、４℃で１０分間行った。血漿を分離し、事前にラベルを付けたマイクロ遠心チューブに移し、バイオアナリシスを行うまで－８０±１０℃で迅速に凍結した。サンプルは、テスト項目、グループ、動物番号、および収集時点によって識別した。
【0198】
静脈内送達の薬物動態特性を評価するために、９匹の雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスに動物体重１ｋｇ当たり２．００ｍｇの化合物１を尾静脈から投与した。動物の血漿中の化合物１の濃度は、マウスから血液サンプルを採取することにより、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、および２４時間に評価した。血漿濃度対時間のグラフを図１に示す。動物体重１ｋｇ当たり２．００ｍｇの化合物１の静脈内送達の薬物動態パラメーターの要約を表３に提供する。比較のために化合物２を同様に投与した。血漿濃度対時間のグラフを表３に示す。動物体重１ｋｇ当たり２．００ｍｇの化合物２の静脈内送達の薬物動態学的パラメーターの要約を図３に提供する。
【0199】
（表３）インビボでの薬物動態特性（静脈内）
【0200】
経口送達の薬物動態特性を評価するために、９匹の雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスに動物体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの化合物１を経口投与した。動物の血漿中の化合物１の濃度は、血液サンプルを採取することにより、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、および２４時間に評価した。血漿濃度対時間のグラフを図２に示す。動物体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの化合物１の経口送達の薬物動態パラメーターの要約を表４に提供する。比較のために化合物２を同様に投与した。血漿濃度対時間のグラフを表４に示す。動物体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの化合物２の経口送達の薬物動態パラメーターの要約を図４に提供する。
【0201】
（表４）インビボでの薬物動態特性（経口）
【0202】
生物学的実施例６：Ｃ３３Ａ子宮内膜細胞株を使用した化合物１のインビボでの薬理学の評価
動物は清潔な寝具を備えたケージに収容した。認定されたげっ歯類の餌および水を自由に摂取させた。動物室の環境管理は、２２～２５℃の温度、４０～７０％ＲＨの湿度、および１２時間の明期／１２時間の暗期のサイクルを維持するように設定した。担当の獣医によって認定された正常な健康な動物を選択し、研究開始前の最低３日間順応させた。
動物は清潔な寝具を備えたケージに収容した。認定されたげっ歯類の餌および水を自由に摂取させた。動物室の環境管理は、２２～２５℃の温度、４０～７０％ＲＨの湿度、および１２時間の明期／１２時間の暗期のサイクルを維持するように設定した。担当の獣医によって認定された正常な健康な動物を選択し、研究開始前の最低３日間順応させた。
【0203】
Ｂａｌｂ／ｃヌードマウス（６～８週齢）は、各ケージに最大５匹の動物を入れた個別換気ケージで飼育した。寝具の材料（トウモロコシの穂軸）は週に２回交換した。
【0204】
Ｃ３３Ａ腫瘍細胞は、１０％熱不活化ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したイーグル最小必須培地で３７℃、空気中５％ＣＯ２の雰囲気で培養した。腫瘍細胞は、週に２～３回定期的に継代培養した。指数増殖期に細胞を回収し、腫瘍接種についてカウントした。
【0205】
各Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスの右側腹部に、腫瘍発生のために０．１ｍＬ ＰＢＳ中のＣ３３Ａ腫瘍細胞（１ｅ６）を皮下接種した。
【0206】
腫瘍体積は、ノギスを使用して二次元で週２回、最大２０日間測定され、体積は式Ｖ＝０．５ａ×ｂ２（式中、ａおよびｂはそれぞれ腫瘍の長径および短径である）を使用してｍｍ３で表した。ビヒクルのそれと比較した腫瘍体積に対する化合物１の効果を示すグラフを図５に提供する。
【0207】
生物学的実施例７：Ａ２７８０卵巣がん細胞株を使用した化合物１のインビトロでの薬理学の評価
雌マウス（Ｍｕｓ Ｍｕｓｃｕｌｕｓ、Ｆｏｘｎ１ｎｕ／ｎｕ株、生後６～８週、１８～２２ｇ）は、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｌｉｎｇｃｈａｎｇ Ｂｉｏ－Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から供給された。マウスは、Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ Ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ Ｃａｇｅｓ中で、一定温度（２０～２６℃）および湿度（４０～７０％）で各ケージに３匹の動物で維持した。動物には、研究期間全体を通して、滅菌飲料水および照射滅菌乾燥顆粒食品を自由に摂取させた（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．カタログ番号１０１００１９）。動物は耳のコーディングによってマークした（グループ当たり１０匹の動物）。
雌マウス（Ｍｕｓ Ｍｕｓｃｕｌｕｓ、Ｆｏｘｎ１ｎｕ／ｎｕ株、生後６～８週、１８～２２ｇ）は、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｌｉｎｇｃｈａｎｇ Ｂｉｏ－Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から供給された。マウスは、Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ Ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ Ｃａｇｅｓ中で、一定温度（２０～２６℃）および湿度（４０～７０％）で各ケージに３匹の動物で維持した。動物には、研究期間全体を通して、滅菌飲料水および照射滅菌乾燥顆粒食品を自由に摂取させた（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．カタログ番号１０１００１９）。動物は耳のコーディングによってマークした（グループ当たり１０匹の動物）。
【0208】
細胞培養：Ａ２７８０腫瘍細胞は、１０％熱不活化ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを添加したＥＭＥＭ（イーグル最小必須培地）で、３７℃、空気中５％ＣＯ２の雰囲気で培養した。腫瘍細胞は、通常、週に２～３回継代培養した。指数増殖期に増殖している細胞を採取し、腫瘍接種のためにカウントした。腫瘍接種には、生存率が９０％を超える細胞を使用した。マイコプラズマ試験は培養中に毎週実施し、ＳＴＲ試験は細胞株を検証するために実施した。
【0209】
腫瘍の接種および測定：各マウスの右側腹部に、５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号：３５４２３４）を含む／含まない０．１ｍＬ ＰＢＳの量で、動物当たり１×１０６ Ａ２７８０腫瘍細胞（生きた生細胞）を皮下接種して、腫瘍の発生を促進した。注射には２６ゲージの針を使用した。腫瘍が触知可能になった後、腫瘍体積をキャリパーを使用して二次元で週２回測定し、体積は、式Ｖ＝０．５ａ×ｂ２（式中、ａおよびｂはそれぞれ腫瘍の長径および短径である）を使用してｍｍ３で表した。腫瘍サイズがエンドポイントサイズ（２０００ｍｍ３）に達するまで腫瘍サイズを週に２回測定して動物を人道的に安楽死させるか、または動物に２１日間投与して動物を安楽死させ、生物分析のためにサンプルを収集した。ビヒクルのそれと比較した腫瘍体積に対する化合物１の効果を示すグラフを図６に提供する。
【0210】
生物学的実施例８：がん細胞増殖阻害に関する化合物１の評価
様々ながん細胞株の細胞増殖を阻害する選択された化合物の能力を評価する。細胞を１０ｕＭ～１ｐＭの範囲の用量の化合物で処理して、細胞株増殖阻害のＩＣ５０曲線を作成する。表５に示される細胞株は、増殖培地での７２時間の処理にわたって、１０ｕＭ以下で少なくとも５０％増殖を減少させた。表６に示す細胞株は、ＩＣ５０が１０ｕＭを超えると、増殖が少なくとも５０％減少している。
様々ながん細胞株の細胞増殖を阻害する選択された化合物の能力を評価する。細胞を１０ｕＭ～１ｐＭの範囲の用量の化合物で処理して、細胞株増殖阻害のＩＣ５０曲線を作成する。表５に示される細胞株は、増殖培地での７２時間の処理にわたって、１０ｕＭ以下で少なくとも５０％増殖を減少させた。表６に示す細胞株は、ＩＣ５０が１０ｕＭを超えると、増殖が少なくとも５０％減少している。
【0211】
６つの１０倍化合物希釈液をＤＭＳＯで調製する（例：１０ｍＭ、１ｍＭ、１００ｕＭ、１０ｕＭ、１ｕＭ、および０．１ｕＭ）。濃度ごとに単一のデータポイントが取得される。ＤＭＳＯの最終濃度は０．１％である。処理期間は７２時間である。成長阻害は、タンパク質染色アッセイでスルホローダミンＢを使用して測定する。薬剤の活性は、次のパラメーターを評価することによって決定する：ＩＣ５０、ＧＩ５０、ＩＣ１０、ＴＧＩ、ＬＣ５０、ＩＣ９０、およびＧＩ９０（これらの値は計算することができる）。
【0212】
（表５）ＩＣ５０＜１０ｕＭのレスポンダー細胞株
【0213】
（表６）ＩＣ５０＞１０ｕＭの、または未決定の非レスポンダー細胞株
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【国際調査報告】