特表 2023-502675 核タンパク質阻害剤の結晶形及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-01-25

(54)【発明の名称】核タンパク質阻害剤の結晶形及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20230118BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20230118BHJP

   A61K 31/407 20060101ALI20230118BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 137

C07D487/04 CSP

A61P31/20

A61K31/407

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022529375

(86)(22)【出願日】2020-11-20

(85)【翻訳文提出日】2022-05-19

(86)【国際出願番号】 CN2020130612

(87)【国際公開番号】W WO2021098850

(87)【国際公開日】2021-05-27

(31)【優先権主張番号】201911171978.3

(32)【優先日】2019-11-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】516089784

【氏名又は名称】チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｃｈｉａ Ｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．

【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．３６９ Ｙｕｚｈｏｕ Ｓｏｕｔｈ Ｒｄ．，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ，Ｊｉａｎｇｓｕ ２２２０６２ Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】110001195

【氏名又は名称】弁理士法人深見特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】賀 海 鷹

(72)【発明者】

【氏名】夏 建 華

(72)【発明者】

【氏名】譚 海 忠

【テーマコード（参考）】

4C050

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB04

4C050CC04

4C050EE01

4C050FF03

4C050GG02

4C050HH01

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB03

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB33

(57)【要約】

本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、その水和物、その溶媒和物、又は水・溶媒共和物の結晶形、及びＨＢＶに関連する疾患を治療するための医薬の製造におけるその使用に関する。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）で示される化合物、その水和物、その溶媒和物、又は水・溶媒共和物の結晶形。

【化1】

【請求項2】

粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
６．２０±０．２０°、８．９０±０．２０°、１６．３０±０．２０°及び２４．７８±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
６．２０±０．２０°、８．９０±０．２０°、１４．２２±０．２０°、１６．３０±０．２０°、２２．３２±０．２０°及び２４．７８±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
６．２０±０．２０°、８．９０±０．２０°、１１．２６±０．２０°、１４．２２±０．２０°、１６．３０±０．２０°、１７．８９±０．２０°、２２．３２±０．２０°及び２４．７８±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その水和物、その溶媒和物、又は水・溶媒共和物の結晶形。
６．２０±０．２０°、８．９０±０．２０°、１０．０９±０．２０°、１１．２６±０．２０°、１４．２２±０．２０°、１６．３０±０．２０°、１７．８９±０．２０°、２０．３５±０．２０°、２２．３２±０．２０°、２４．７８±０．２０°及び２７．７８±０．２０°

【請求項3】

粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
９．１３±０．２０°、１０．５３±０．２０°、２１．１７±０．２０°及び２２．６４±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
９．１３±０．２０°、１０．５３±０．２０°、１１．６７±０．２０°、２０．０９±０．２０°、２１．１７±０．２０°及び２２．６４±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その水和物、その溶媒和物、又は水・溶媒共和物の結晶形。
９．１３±０．２０°、１０．５３±０．２０°、１１．６７±０．２０°、１３．５２±０．２０°、２０．０９±０．２０°、２１．１７±０．２０°及び２２．６４±０．２０°

【請求項4】

粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
８．９４±０．２０°、９．８３±０．２０°及び１０．９９±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
８．９４±０．２０°、９．８３±０．２０°、１０．９９±０．２０°、１８．６２±０．２０°及び１９．８２±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
８．９４±０．２０°、９．８３±０．２０°、１０．９９±０．２０°、１３．３６±０．２０°、１７．２１±０．２０°、１８．６２±０．２０°、１９．８２±０．２０°及び２１．５６±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その水和物、その溶媒和物、又は水・溶媒共和物の結晶形。
８．９４±０．２０°、９．３９±０．２０°、９．８３±０．２０°、１０．４８±０．２０°±０．２０°、１０．９９±０．２０°、１３．３６±０．２０°、１４．２９±０．２０°、１７．２１±０．２０°、１８．１４±０．２０°、１８．６２±０．２０°、１９．８２±０．２０°及び２１．５６±０．２０°

【請求項5】

粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
７．５２±０．２０°、１１．２１±０．２０°、１２．４０±０．２０°及び１４．４１±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
７．５２±０．２０°、８．７０±０．２０°、１１．２１±０．２０°、１２．４０±０．２０°、１４．４１±０．２０°、１７．４９±０．２０°及び２２．９２±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
７．５２±０．２０°、８．７０±０．２０°、１１．２１±０．２０°、１２．４０±０．２０°、１４．４１±０．２０°、１６．０６±０．２０°、１７．４９±０．２０°、２０．９８±０．２０°、２１．９８±０．２０°及び２２．９２±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その水和物、その溶媒和物、又は水・溶媒共和物の結晶形。
７．１７±０．２０°、７．５２±０．２０°、７．９９±０．２０°、８．７０±０．２０°、９．９９±０．２０°、１０．７４±０．２０°、１１．２１±０．２０°、１２．４０±０．２０°、１４．４１±０．２０°、１４．８８±０．２０°、１６．０６±０．２０°、１７．０５±０．２０°、１７．４９±０．２０°、２０．９８±０．２０°、２１．９８±０．２０°、２２．４８±０．２０°、２２．９２±０．２０°、２３．５０±０．２０°、２６．４７±０．２０°、２７．０５±０．２０°及び２８．０４±０．２０°

【請求項6】

粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
６．７２±０．２０°、８．５３±０．２０°、１７．７６±０．２０°及び２０．３８±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
６．７２±０．２０°、８．５３±０．２０°、１０．５０±０．２０°、１３．５３±０．２０°、１７．７６±０．２０°、１８．８３±０．２０°及び２０．３８±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
６．７２±０．２０°、８．５３±０．２０°、１０．５０±０．２０°、１３．５３±０．２０°、１７．７６±０．２０°、１８．８３±０．２０°、２０．３８±０．２０°、２１．０６±０．２０°及び２４．００±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その水和物、その溶媒和物、又は水・溶媒共和物の結晶形。
６．７２±０．２０°、８．５３±０．２０°、１０．５０±０．２０°、１１．４１±０．２０°、１３．５３±０．２０°、１７．７６±０．２０°、１８．８３±０．２０°、１９．９９±０．２０°、２０．３８±０．２０°、２１．０６±０．２０°、２２．２３±０．２０°、２４．００±０．２０°、２４．４２±０．２０°及び２５．９０±０．２０°

【請求項7】

粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
４．１８±０．２０°、８．３５±０．２０°、１０．５８±０．２０°及び１６．８６±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
４．１８±０．２０°、８．３５±０．２０°、１０．５８±０．２０°、１１．８７±０．２０°、１６．８６±０．２０°及び２１．１６±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その水和物、その溶媒和物、又は水・溶媒共和物の結晶形。
４．１８±０．２０°、８．３５±０．２０°、１０．５８±０．２０°、１１．８７±０．２０°、１２．３２±０．２０°、１６．８６±０．２０°、２１．１６±０．２０°、２５．４７±０．２０°及び２９．１７±０．２０°

【請求項8】

粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
７．０３±０．２０°、８．３１±０．２０°、１９．１８±０．２０°及び２５．９９±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
７．０３±０．２０°、８．３１±０．２０°、１５．８６±０．２０°、１９．１８±０．２０°、２１．０５±０．２０°及び２５．９９±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
７．０３±０．２０°、８．３１±０．２０°、１１．６２±０．２０°、１２．９１±０．２０°、１５．８６±０．２０°、１９．１８±０．２０°、２１．０５±０．２０°、２４．６７±０．２０°及び２５．９９±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その水和物、その溶媒和物、又は水・溶媒共和物の結晶形。
７．０３±０．２０°、８．３１±０．２０°、１１．６２±０．２０°、１２．９１±０．２０°、１５．８６±０．２０°、１７．１７±０．２０°、１８．２０±０．２０°、１９．１８±０．２０°、１９．７４±０．２０°、２１．０５±０．２０°、２１．３０±０．２０°、２４．６７±０．２０°及び２５．９９±０．２０

【請求項9】

粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
７．０５±０．２０°、９．１０±０．２０°、１０．７８±０．２０°及び２２．９０±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
７．０５±０．２０°、９．１０±０．２０°、１０．７８±０．２０°、２１．２４±０．２０°、２１．７４±０．２０°及び２２．９０±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
７．０５±０．２０°、９．１０±０．２０°、１０．７８±０．２０°、１３．０７±０．２０°、１９．５７±０．２０°、２１．２４±０．２０°、２１．７４±０．２０°、２２．２４±０．２０°及び２２．９０±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その水和物、その溶媒和物、又は水・溶媒共和物の結晶形。
７．０５±０．２０°、９．１０±０．２０°、１０．７８±０．２０°、１１．３４±０．２０°、１３．０７±０．２０°、１４．０７±０．２０°、１４．９９±０．２０°、１５．８６±０．２０°、１６．１７±０．２０°、１８．６０±０．２０°、１９．５７±０．２０°、２１．２４±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２１．７４±０．２０°、２２．２４±０．２０°、２２．７２±０．２０°及び２２．９０±０．２０°

【請求項10】

粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
５．５６±０．２０°、１１．２５±０．２０°及び１４．０９±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
５．５６±０．２０°、７．５４±０．２０°、１１．２５±０．２０、１４．０９±０．２０°及び１９．６４±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
５．５６±０．２０°、７．５４±０．２０°、１１．２５±０．２０°、１４．０９±０．２０°、１８．０７±０．２０°、１９．６４±０．２０°及び２０．３３±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その水和物、その溶媒和物、又は水・溶媒共和物の結晶形。
５．５６±０．２０°、７．５４±０．２０°、１１．２５±０．２０°、１４．０９±０．２０°、１８．０７±０．２０°、１９．６４±０．２０°、２０．３３±０．２０°、２１．６５±０．２０°、２２．３１±０．２０°

【請求項11】

粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
９．２８±０．２０°、１０．３４±０．２０°、２２．６６±０．２０°及び２６．１２±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
９．２８±０．２０°、１０．３４±０．２０°、１９．４５±０．２０°、２０．９３±０．２０°、２２．６６±０．２０°及び２６．１２±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
９．２８±０．２０°、１０．３４±０．２０°、１２．３５±０．２０°、１４．９５±０．２０°、１７．８８±０．２０°、１９．４５±０．２０°、２０．９３±０．２０°、２２．６６±０．２０°及び２６．１２±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その水和物、その溶媒和物、又は水・溶媒共和物の結晶形。
３．４７±０．２０°、９．２８±０．２０°、１０．３４±０．２０°、１０．９２±０．２０°、１２．３５±０．２０°、１４．９５±０．２０°、、１７．６２±０．２０°、１７．８８±０．２０°、１９．０９±０．２０°、１９．４５±０．２０°、２０．０８±０．２０°、２０．９３±０．２０°、２２．６６±０．２０°、２３．９８±０．２０°、２６．１２±０．２０°及び２８．６３±０．２０°

【請求項12】

粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
７．４９±０．２０°、８．４６±０．２０°、１５．９９±０．２０°及び１７．０２±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
７．４９±０．２０°、８．４６±０．２０°、１３．１８±０．２０°、１４．４３±０．２０°、１５．９９±０．２０°及び１７．０２±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
７．４９±０．２０°、８．４６±０．２０°、９．９１±０．２０°、１３．１８±０．２０°、１４．４３±０．２０°、１５．９９±０．２０°、１７．０２±０．２０°、２０．９７±０．２０°及び２４．２０±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その水和物、その溶媒和物、又は水・溶媒共和物の結晶形。
７．４９±０．２０°、８．４６±０．２０°、９．１２±０．２０°、９．９１±０．２０°、１０．６７±０．２０°、１３．１８±０．２０°、１４．４３±０．２０°、１５．９９±０．２０°、１７．０２±０．２０°、１８．３４±０．２０°、１９．９５±０．２０°、２０．２９±０．２０°、２０．９７±０．２０°、２１．６６±０．２０°、２３．０３±０．２０°、２４．２０±０．２０°、２４．９４±０．２０°及び２５．６９±０．２０°

【請求項13】

粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
８．５３±０．２０°、１１．０９±０．２０°、２２．３４±０．２０°及び２３．１２±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
８．５３±０．２０°、１１．０９±０．２０°、１５．００±０．２０°、２０．７６±０．２０°、２２．３４±０．２０°及び２３．１２±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
７．０３±０．２０°、８．５３±０．２０°、１１．０９±０．２０°、１４．１４±０．２０°、１５．００±０．２０°、２０．７６±０．２０°、２２．３４±０．２０°、２３．１２±０．２０°及び２６．８５±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その水和物、その溶媒和物、又は水・溶媒共和物の結晶形。
７．０３±０．２０°、８．５３±０．２０°、１０．５０±０．２０°、１１．０９±０．２０°、１４．１４±０．２０°、１５．００±０．２０°、２０．７６±０．２０°、２２．３４±０．２０°、２３．１２±０．２０°及び２６．８５±０．２０°

【請求項14】

粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
９．３２±０．２０°、１０．４３±０．２０°、１２．４６±０．２０°及び１９．６２±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
９．３２±０．２０°、１０．４３±０．２０°、１０．８１±０．２０°、１２．４６±０．２０°、１９．６２±０．２０°及び２１．０３±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
９．３２±０．２０°、１０．４３±０．２０°、１０．８１±０．２０°、１２．４６±０．２０°、１７．５５±０．２０°、１７．９９±０．２０°、１９．６２±０．２０°、２１．０３±０．２０°及び２２．９０±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その水和物、その溶媒和物、又は水・溶媒共和物の結晶形。
９．３２±０．２０°、１０．４３±０．２０°、１０．８１±０．２０°、１２．４６±０．２０°、１３．００±０．２０°、１５．０６±０．２０°、１７．５５±０．２０°、１７．９９±０．２０°、１９．６２±０．２０°、２１．０３±０．２０°及び２２．９０±０．２０°。

【請求項15】

粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
８．４７°±０．２０°、１２．６２±０．２０°、１５．７０±０．２０°及び１８．４１±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
８．４７±０．２０°、１１．２３±０．２０°、１２．６２±０．２０°、１５．７０±０．２０°、１８．４１±０．２０°及び２１．４９±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
７．０４±０．２０°、８．４７±０．２０°、１０．０１±０．２０°、１１．２３±０．２０°、１２．６２±０．２０°、１５．７０±０．２０°、１８．４１±０．２０°、２１．４９±０．２０°及び２２．５３±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その水和物、その溶媒和物、又は水・溶媒共和物の結晶形。
７．０４±０．２０°、８．４７±０．２０°、１０．０１±０．２０°、１１．２３±０．２０°、１２．６２±０．２０°、１５．７０±０．２０°、１７．３２±０．２０°、１８．４１±０．２０°、２０．３１±０．２０°、２１．４９±０．２０°、２２．５３±０．２０°及び２６．３４±０．２０°

【請求項16】

粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
７．５０±０．２０°、１０．６５±０．２０°及び１１．１０±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
７．１８±０．２０°、７．５０±０．２０°、１０．６５±０．２０°、１１．１０±０．２０°、１４．０４±０．２０°及び２１．４８±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
７．１８±０．２０°、７．５０±０．２０°、１０．６５±０．２０°、１１．１０±０．２０°、１４．０４±０．２０°、２１．４８±０．２０°、２２．７９±０．２０°及び２７．０２±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その水和物、その溶媒和物、又は水・溶媒共和物の結晶形。
７．１８±０．２０°、７．５０±０．２０°、１０．６５±０．２０°、１１．１０±０．２０°、１４．０４±０．２０°、１５．６７±０．２０°、１９．１６±０．２０°、２１．４８±０．２０°、２２．７９±０．２０°、２３．３９±０．２０°、２６．２８±０．２０°及び２７．０２±０．２０°

【請求項17】

粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
７．１２±０．２０°及び２１．４６±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
７．１２±０．２０°、２１．２８±０．２０°及び２１．４６±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
７．１２±０．２０°、２０．３８±０．２０°、２１．２８±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２６．７２±０．２０°及び２７．４８±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
７．１２±０．２０°、２０．３８±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２６．７２±０．２０°及び２７．４８±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
７．１２±０．２０°、１２．９６±０．２０°、１８．６６±０．２０°、２０．３８±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２２．７４±０．２０°、２６．７２±０．２０°、２７．４８±０．２０°及び２７．８２±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
７．１２±０．２０°、１２．９６±０．２０°、１８．６６±０．２０°、２０．３８±０．２０°、２１．２８±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２２．７４±０．２０°、２４．８４±０．２０°、２６．７２±０．２０°、２７．４８±０．２０°及び２７．８２±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
７．１２±０．２０°、１５．４０±０．２０°、２１．２８±０．２０°、２１．４６±０．２０°及び２２．７４±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
７．１２±０．２０°、１２．９６±０．２０°、１５．４０±０．２０°、２１．２８±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２２．７４±０．２０°及び２７．４８±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
７．１２±０．２０°、１２．９６±０．２０°、１５．４０±０．２０°、２０．３８±０．２０°、２１．２８±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２２．７４±０．２０°、２６．７２±０．２０°及び２７．４８±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
７．１２±０．２０°、１２．９６±０．２０°、１５．４０±０．２０°、１８．６６±０．２０°、２０．３８±０．２０°、２１．２８±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２２．７４±０．２０°、２６．７２±０．２０°、２７．４８±０．２０°及び２７．８２±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
７．１２±０．２０°、８．７４±０．２０°、１２．９６±０．２０°、１５．４０±０．２０°、１５．９２±０．２０°、１８．６６±０．２０°、２０．３８±０．２０°、２１．２８±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２２．７４±０．２０°、２６．７２±０．２０°及び２７．４８±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
７．１２±０．２０°、８．７４±０．２０°、１１．６６±０．２０°、１２．９６±０．２０°、１５．４０±０．２０°、１５．９２±０．２０°、１６．２２±０．２０°、１８．６６±０．２０°、２０．３８±０．２０°、２１．２８±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２２．７４±０．２０°、２６．７２±０．２０°、２７．４８±０．２０°及び２７．８２±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その水和物、その溶媒和物、又は水・溶媒共和物の結晶形。
７．１２±０．２０°、８．７４±０．２０°、９．２９±０．２０°、１１．６６±０．２０°、１２．９６±０．２０°、１５．４０±０．２０°、１５．９２±０．２０°、１６．２２±０．２０°、１７．５４±０．２０°、１８．６６±０．２０°、２０．３８±０．２０°、２１．２８±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２２．７４±０．２０°、２６．７２±０．２０°、２７．４８±０．２０°及び２７．８２±０．２０°。

【請求項18】

三斜晶系に属し、空間群がＰ－１であり、格子定数として、ａ＝９．４０７（２）Å、ｂ＝１１．５３１（３）Å、ｃ＝１３．５７４（４）Å、α＝６６．９８２（８）°、β＝７５．３３７（８）°、γ＝６８．４９２（８）°、単位格子の体積Ｖ＝１２５０．４（６）Å^３、格子内非対称単位の数Ｚ＝２であることを特徴とする請求項１又は１７に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その水和物、その溶媒和物、又は水・溶媒共和物の結晶形。

【請求項19】

粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
７．０３±０．２０°、８．２２±０．２０°及び１４．１０±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
７．０３±０．２０°、８．２２±０．２０°、１０．３４±０．２０°、１４．１０±０．２０°、１４．６６±０．２０°及び２１．６１±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
７．０３±０．２０°、８．２２±０．２０°、８．５３±０．２０°、１０．３４±０．２０°、１４．１０±０．２０°、１４．６６±０．２０°、１６．４７±０．２０°、１７．０７±０．２０°、及び２１．６１±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その水和物、その溶媒和物、又は水・溶媒共和物の結晶形。
７．０３±０．２０°、８．２２±０．２０°、８．５３±０．２０°、８．９５±０．２０°、１０．３４±０．２０°、１４．１０±０．２０°、１４．６６±０．２０°、１５．９０±０．２０°、１６．４７±０．２０°、１７．０７±０．２０°、１９．４５±０．２０°、２１．６１±０．２０°、２２．８９±０．２０°及び２３．３６±０．２０°

【請求項20】

粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
６．６０±０．２０°、８．５５±０．２０°及び１５．２１±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
６．６０±０．２０°、８．５５±０．２０°、１１．６７±０．２０°、１５．２１±０．２０°、１７．６０±０．２０°、及び２４．５６±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その水和物、その溶媒和物、又は水・溶媒共和物の結晶形。
６．６０±０．２０°、８．５５±０．２０°、１１．６７±０．２０°、１５．２１±０．２０°、１７．１２±０．２０°、１７．６０±０．２０°、２３．２５±０．２０°、２４．５６±０．２０°及び２７．３１±０．２０°。

【請求項21】

粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
６．１５±０．２０°、８．４３±０．２０°、２１．５７±０．２０°及び２３．９０±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
６．１５±０．２０°、８．４３±０．２０°、１４．９４±０．２０°、１６．２９±０．２０°、１６．８４±０．２０°、２１．５７±０．２０°及び２３．９０±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
６．１５±０．２０°、６．５７±０．２０°、８．４３±０．２０°、１１．２７±０．２０°、１４．９４±０．２０°、１６．２９±０．２０°、１６．８４±０．２０°、１７．７１±０．２０°、２１．５７±０．２０°及び２３．９０±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
６．１５±０．２０°、６．５７±０．２０°、８．４３±０．２０°、８．８３±０．２０°、１１．２７±０．２０°、１３．９７±０．２０°、１４．２３±０．２０°、１４．９４±０．２０°、１６．２９±０．２０°、１６．８４±０．２０°、１７．２０±０．２０°、１７．７１±０．２０°、１８．４８±０．２０°、１９．１９±０．２０°、２０．３６±０．２０°、２０．７４±０．２０°、２１．５７±０．２０°、２２．６１±０．２０°、２３．０２±０．２０°、２３．９０±０．２０°、２６．１６±０．２０°、２６．６７±０．２０°及び２７．７４±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その水和物、その溶媒和物、又は水・溶媒共和物の結晶形。
６．１５±０．２０°、６．５７±０．２０°、８．４３±０．２０°、８．８３±０．２０°、９．９０±０．２０°、１１．２７±０．２０°、１１．５４±０．２０°、１３．１３±０．２０°、１３．９７±０．２０°、１４．２３±０．２０°、１４．９４±０．２０°、１６．２９±０．２０°、１６．８４±０．２０°、１７．２０±０．２０°、１７．７１±０．２０°、１８．４８±０．２０°、１９．１９±０．２０°、２０．３６±０．２０°、２０．７４±０．２０°、２１．５７±０．２０°、２２．２０±０．２０°、２２．６１±０．２０°、２３．０２±０．２０°、２３．９０±０．２０°、２４．９２±０．２０°、２５．５８±０．２０°、２６．１６±０．２０°、２６．６７±０．２０°、２７．７４±０．２０°、２８．２５±０．２０°、及び３１．２８±０．２０°

【請求項22】

粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
７．２３±０．２０°、８．４５±０．２０°、１６．１８±０．２０°及び２６．３５±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
７．２３±０．２０°、８．４５±０．２０°、１２．８５±０．２０°、１６．１８±０．２０°、１９．４１±０．２０°及び２６．３５±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
７．２３±０．２０°、８．４５±０．２０°、１２．８５±０．２０°、１６．１８±０．２０°、１８．４６±０．２０°、１９．４１±０．２０°、１９．９７±０．２０°、２１．４６±０．２０°及び２６．３５±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その水和物、その溶媒和物、又は水・溶媒共和物の結晶形。
７．２３±０．２０°、８．４５±０．２０°、９．７２±０．２０°、１２．８５±０．２０°、１４．４１±０．２０°、１６．１８±０．２０°、１８．４６±０．２０°、１９．４１±０．２０°、１９．９７±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２４．９５±０．２０°及び２６．３５±０．２０°

【請求項23】

粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
３．５０±０．２０°、６．９７±０．２０°、９．５１±０．２０°及び１９．１３±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
３．５０±０．２０°、６．９７±０．２０°、９．５１±０．２０°、１１．５５±０．２０°、１７．５３±０．２０°、１９．１３±０．２０°及び１９．６２±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
３．５０±０．２０°、６．９７±０．２０°、９．５１±０．２０°、１０．２９±０．２０°、１１．５５±０．２０°、１４．００±０．２０°、１７．５３±０．２０°、１９．１３±０．２０°、１９．６２±０．２０°及び２１．０９±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その水和物、その溶媒和物、又は水・溶媒共和物の結晶形。
３．５０±０．２０°、６．９７±０．２０°、９．５１±０．２０°、９．９８±０．２０°、１０．２９±０．２０°、１１．５５±０．２０°、１４．００±０．２０°、１７．５３±０．２０°、１９．１３±０．２０°、１９．６２±０．２０°、２０．７１±０．２０°、２１．０９±０．２０°、２１．４１±０．２０°、２２．３２±０．２０°、２４．３５±０．２０°、２６．９８±０．２０°、３５．５３±０．２０°。

【請求項24】

粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
７．１７±０．２０°、９．４４±０．２０°、１９．０６±０．２０°及び１９．５６±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
７．１７±０．２０°、９．４４±０．２０°、１０．２２±０．２０°、１１．４８±０．２０°、１９．０６±０．２０°、１９．５６±０．２０°及び２１．３５±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
６．９０±０．２０°、７．１７±０．２０°、８．９９±０．２０°、９．４４±０．２０°、９．９１±０．２０°、１０．２２±０．２０°、１１．４８±０．２０°、１９．０６±０．２０°、１９．５６±０．２０°及び２１．３５±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、
６．９０±０．２０°、７．１７±０．２０°、８．９９±０．２０°、９．４４±０．２０°、９．９１±０．２０°、１０．２２±０．２０°、１１．４８±０．２０°、１４．５０±０．２０°、１７．４６±０．２０°、１９．０６±０．２０°、１９．５６±０．２０°、２１．０１±０．２０°、２１．３５±０．２０°、２１．８５±０．２０°、２２．２５±０．２０°及び２４．２７±０．２０°
典型的に、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その水和物、その溶媒和物、又は水・溶媒共和物の結晶形。
６．９０±０．２０°、７．１７±０．２０°、８．９９±０．２０°、９．４４±０．２０°、９．９１±０．２０°、１０．２２±０．２０°、１０．４１±０．２０°、１０．５７±０．２０°、１１．４８±０．２０°、１３．９３±０．２０°、１４．５０±０．２０°、１７．４６±０．２０°、１９．０６±０．２０°、１９．５６±０．２０°、２０．６４±０．２０°、２１．０１±０．２０°、２１．３５±０．２０°、２１．８５±０．２０°、２２．２５±０．２０°、２４．２７±０．２０°、２６．８８±０．２０°及び２９．３０±０．２０°

【請求項25】

請求項１～２４のいずれか１項に記載の結晶形の結晶形組成物であって、前記結晶形が結晶形組成物の重量に対して５０％以上であり、好ましくは８０％以上であり、より好ましくは９０％以上であり、最も好ましくは９５％以上である結晶形組成物。

【請求項26】

請求項１～２４のいずれか１項に記載の結晶形、又は請求項２５に記載の結晶形組成物を治療有効量で含む医薬組成物。

【請求項27】

核タンパク質を阻害するための医薬の製造における請求項１～２４のいずれか１項に記載の結晶形、請求項２５に記載の結晶形組成物、又は請求項２６に記載の医薬組成物の使用。

【請求項28】

核タンパク質を阻害するための医薬がＨＢＶ感染に関連する疾患を治療又は予防するための医薬であることを特徴とする請求項２７に記載の使用。

【請求項29】

ＨＢＶ感染に関連する疾患を治療又は予防するための医薬の製造における請求項１～２４のいずれか１項に記載の結晶形、請求項２５に記載の結晶形組成物、又は請求項２６に記載の医薬組成物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本発明は、中国特許出願２０１９１１１７１９７８．３（出願日：２０１９年１１月２２日）の優先権を主張するものであり、引用によりその開示内容全体を本発明に盛り込んだものとする。

【0002】

（技術分野）
本発明は、核タンパク質阻害剤の結晶形、及びＨＢＶに関連する疾患を治療するための医薬の製造におけるその使用に関する。

【背景技術】

【0003】

Ｂ型肝炎は、Ｂ型肝炎ウィルスの侵入により起こされる炎症反応であり、肝線維症や肝硬変へ進行しやすく、世界中の原発性肝がんの８０％の直接的な原因となっている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

Ｂ型肝炎は世界的な医学的問題である。現在、世界では、Ｂ型肝炎を治療するための特異的薬物はない。世界では、ヌクレオシド及びインターフェロンはＢ型肝炎薬の市場の主要な位置を占めている。Ｂ型肝炎を治療するための第一選択薬は主にヌクレオシド、インターフェロンである。しかし、費用が高く、再発しやすい等の問題があるため、新規Ｂ型肝炎治療薬の開発が強く求められている。

【課題を解決するための手段】

【0005】

一側面において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、その水和物、その溶媒和物、又は水・溶媒共和物の結晶形を提供する。

【0006】

【化1】

【0007】

本発明は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する、式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形を提供する。

【0008】

６．２０±０．２０°、８．９０±０．２０°、１６．３０±０．２０°及び２４．７８±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ａ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0009】

６．２０±０．２０°、８．９０±０．２０°、１４．２２±０．２０°、１６．３０±０．２０°、２２．３２±０．２０°及び２４．７８±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ａ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0010】

６．２０±０．２０°、８．９０±０．２０°、１１．２６±０．２０°、１４．２２±０．２０°、１６．３０±０．２０°、１７．８９±０．２０°、２２．３２±０．２０°及び２４．７８±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ａ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0011】

６．２０±０．２０°、８．９０±０．２０°、１０．０９±０．２０°、１１．２６±０．２０°、１４．２２±０．２０°、１６．３０±０．２０°、１７．８９±０．２０°、２０．３５±０．２０°、２２．３２±０．２０°、２４．７８±０．２０°及び２７．７８±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ａ結晶形のＸＲＰＤパターンは図１に示すとおりである。

【0012】

本発明の一部の形態においては、上記Ａ結晶形のＸＲＰＤパターンは、表１に示すとおり、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0013】

【表1】

【0014】

本発明の一部の形態においては、上記Ａ結晶形の熱重量分析曲線（ＴＧＡ）に、２００．０±３℃に昇温したとき、２．５０％の重量減少がある。

【0015】

本発明の一部の形態においては、上記Ａ結晶形のＴＧＡパターンは図２に示すとおりである。

【0016】

本発明の一部の形態においては、上記Ａ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が２３４．８±３℃に吸熱ピークを有する。

【0017】

本発明の一部の形態においては、上記Ａ結晶形のＤＳＣパターンは図３に示すとおりである。

【0018】

別の一側面において、本発明は、１）式（Ｉ）で示される化合物又はその粗製品をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルに加え、２）任意に濃縮し、３）凍結乾燥してＡ結晶形を得ることを含む上記Ａ結晶形の製造方法を提供する。

【0019】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する、式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形を提供する。

【0020】

９．１３±０．２０°、１０．５３±０．２０°、２１．１７±０．２０°及び２２．６４±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｂ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0021】

９．１３±０．２０°、１０．５３±０．２０°、１１．６７±０．２０°、２０．０９±０．２０°、２１．１７±０．２０°及び２２．６４±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｂ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0022】

９．１３±０．２０°、１０．５３±０．２０°、１１．６７±０．２０°、１３．５２±０．２０°、２０．０９±０．２０°、２１．１７±０．２０°及び２２．６４±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｂ結晶形のＸＲＰＤパターンは図４に示すとおりである。

【0023】

本発明の一部の形態においては、上記Ｂ結晶形のＸＲＰＤパターンは、表２に示すとおり、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0024】

【表2】

【0025】

本発明の一部の形態においては、上記Ｂ結晶形の熱重量分析曲線に、１６０．０±３℃に昇温したとき、１４．３７％の重量減少がある。

【0026】

本発明の一部の形態においては、上記Ｂ結晶形のＴＧＡパターンは図５に示すとおりである。

【0027】

本発明の一部の形態においては、上記Ｂ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が１４９．２±３℃に吸熱ピークを有する。

【0028】

本発明の一部の形態においては、上記Ｂ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が２３６．６±３℃に吸熱ピークを有する。

【0029】

本発明の一部の形態においては、上記Ｂ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が１４９．２±３℃及び／又は２３６．６±３℃に吸熱ピークを有する。

【0030】

本発明の一部の形態においては、上記Ｂ結晶形のＤＳＣパターンは図６に示すとおりである。

【0031】

本発明の一部の形態においては、上記Ｂ結晶形は式（Ｉ）で示される化合物のＤＭＳＯ溶媒和物結晶形である。

【0032】

本発明の一部の形態においては、Ｂ結晶形では、式（Ｉ）で示される化合物とＤＭＳＯとの分子数の比が１：０．８～２．０から選択され、好ましくは１：１．８である。

【0033】

別の一側面において、本発明は、１）式（Ｉ）で示される化合物をＤＭＳＯに溶解し、２）水を加え、固体を析出させ、Ｂ結晶形を得たことを含む上記Ｂ結晶形の製造方法を提供する。

【0034】

本発明の一部の形態においては、Ｂ結晶形の製造方法では、式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形をＤＭＳＯに加える。

【0035】

本発明の一部の形態においては、上記Ｂ結晶形の製造方法は、工程２）で滴下により水を加える。

【0036】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する式（Ｉ）で示される化合物のＣ結晶形を提供する。

【0037】

８．９４±０．２０°、９．８３±０．２０°及び１０．９９±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｃ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0038】

８．９４±０．２０°、９．８３±０．２０°、１０．９９±０．２０°、１８．６２±０．２０°及び１９．８２±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｃ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0039】

８．９４±０．２０°、９．８３±０．２０°、１０．９９±０．２０°、１３．３６±０．２０°、１７．２１±０．２０°、１８．６２±０．２０°、１９．８２±０．２０°及び２１．５６±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｃ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0040】

８．９４±０．２０°、９．３９±０．２０°、９．８３±０．２０°、１０．４８±０．２０°±０．２０°、１０．９９±０．２０°、１３．３６±０．２０°、１４．２９±０．２０°、１７．２１±０．２０°、１８．１４±０．２０°、１８．６２±０．２０°、１９．８２±０．２０°及び２１．５６±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｃ結晶形のＸＲＰＤパターンは図７に示すとおりである。

【0041】

本発明の一部の形態においては、上記Ｃ結晶形のＸＲＰＤパターンは、表３に示すとおり、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0042】

【表3】

【0043】

本発明の一部の形態においては、上記Ｃ結晶形の熱重量分析曲線に、１４０．０±３℃に昇温したとき、１８．３３％の重量減少がある。

【0044】

本発明の一部の形態においては、上記Ｃ結晶形のＴＧＡパターンは図８に示すとおりである。

【0045】

本発明の一部の形態においては、上記Ｃ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が１０３．４±３℃に吸熱ピークを有する。

【0046】

本発明の一部の形態においては、上記Ｃ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が２３６．７±３℃に吸熱ピークを有する。

【0047】

本発明の一部の形態においては、上記Ｃ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が２１８．４±３℃に発熱ピークを有する。

【0048】

本発明の一部の形態においては、上記Ｃ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が１０３．４±３℃、及び／又は２３６．７±３℃に吸熱ピークを有し、及び／又は２１８．４±３℃に発熱ピークを有する。

【0049】

本発明の一部の形態においては、上記Ｃ結晶形のＤＳＣパターンは図９に示すとおりである。

【0050】

本発明の一部の形態においては、上記Ｃ結晶形は式（Ｉ）で示される化合物の水和物結晶形である。

【0051】

本発明の一部の形態においては、Ｃ結晶形では、式（Ｉ）で示される化合物と水との分子数の比が１：６～８から選択され、好ましくは１：６．９である。

【0052】

別の一側面において、本発明は、１）式（Ｉ）で示される化合物をＴＨＦに溶解し、２）ＭＴＢＥを加え、３）固体を析出させ、Ｃ結晶形を得るを含む上記Ｃ結晶形の製造方法を提供する。

【0053】

本発明の一部の形態においては、Ｃ結晶形の製造方法では、式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形をＴＨＦに加える。

【0054】

本発明の一部の形態においては、Ｃ結晶形の製造方法は、工程２）において滴下によりＭＴＢＥを加える。

【0055】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する式（Ｉ）で示される化合物のＤ結晶形を提供する。

【0056】

７．５２±０．２０°、１１．２１±０．２０°、１２．４０±０．２０°及び１４．４１±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｄ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0057】

７．５２±０．２０°、８．７０±０．２０°、１１．２１±０．２０°、１２．４０±０．２０°、１４．４１±０．２０°、１７．４９±０．２０°及び２２．９２±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｄ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0058】

７．５２±０．２０°、８．７０±０．２０°、１１．２１±０．２０°、１２．４０±０．２０°、１４．４１±０．２０°、１６．０６±０．２０°、１７．４９±０．２０°、２０．９８±０．２０°、２１．９８±０．２０°及び２２．９２±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｄ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0059】

７．１７±０．２０°、７．５２±０．２０°、７．９９±０．２０°、８．７０±０．２０°、９．９９±０．２０°、１０．７４±０．２０°、１１．２１±０．２０°、１２．４０±０．２０°、１４．４１±０．２０°、１４．８８±０．２０°、１６．０６±０．２０°、１７．０５±０．２０°、１７．４９±０．２０°、２０．９８±０．２０°、２１．９８±０．２０°、２２．４８±０．２０°、２２．９２±０．２０°、２３．５０±０．２０°、２６．４７±０．２０°、２７．０５±０．２０°及び２８．０４±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｄ結晶形のＸＲＰＤパターンは図１０に示すとおりである。

【0060】

本発明の一部の形態においては、上記Ｄ結晶形のＸＲＰＤパターンは、表４に示すとおり、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0061】

【表4】

【0062】

別の一側面において、本発明は、１）式（Ｉ）で示される化合物をＴＨＦに溶解し、２）ＤＣＭを加え、３）固体を析出させ、Ｄ結晶形を得ることを含む上記Ｄ結晶形の製造方法を提供する。

【0063】

本発明の一部の形態においては、Ｄ結晶形の製造方法では、式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形をＴＨＦに加える。

【0064】

本発明の一部の形態においては、Ｄ結晶形の製造方法は、工程２）において滴下によりＤＣＭを加える。

【0065】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する式（Ｉ）で示される化合物のＥ結晶形を提供する。

【0066】

６．７２±０．２０°、８．５３±０．２０°、１７．７６±０．２０°及び２０．３８±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｅ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0067】

６．７２±０．２０°、８．５３±０．２０°、１０．５０±０．２０°、１３．５３±０．２０°、１７．７６±０．２０°、１８．８３±０．２０°及び２０．３８±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｅ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0068】

６．７２±０．２０°、８．５３±０．２０°、１０．５０±０．２０°、１３．５３±０．２０°、１７．７６±０．２０°、１８．８３±０．２０°、２０．３８±０．２０°、２１．０６±０．２０°及び２４．００±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｅ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0069】

６．７２±０．２０°、８．５３±０．２０°、１０．５０±０．２０°、１１．４１±０．２０°、１３．５３±０．２０°、１７．７６±０．２０°、１８．８３±０．２０°、１９．９９±０．２０°、２０．３８±０．２０°、２１．０６±０．２０°、２２．２３±０．２０°、２４．００±０．２０°、２４．４２±０．２０°及び２５．９０±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｅ結晶形のＸＲＰＤパターンは図１１に示すとおりである。

【0070】

本発明の一部の形態においては、上記Ｅ結晶形のＸＲＰＤパターンは、表５に示すとおり、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0071】

【表5】

【0072】

本発明の一部の形態においては、上記Ｅ結晶形の熱重量分析曲線に、１７０．０±３℃に昇温したとき、６．６１％の重量減少がある、及び／又は１７０±３℃から２１０．０±３℃に昇温したとき、３．５３％の重量減少がある。

【0073】

本発明の一部の形態においては、上記Ｅ結晶形のＴＧＡパターンは図１２に示すとおりである。

【0074】

本発明の一部の形態においては、上記Ｅ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が２３６．８±３℃に吸熱ピークを有する。

【0075】

本発明の一部の形態においては、上記Ｅ結晶形のＤＳＣパターンは図１３に示すとおりである。

【0076】

本発明の一部の形態においては、上記Ｅ結晶形は式（Ｉ）で示される化合物の１，４－ジオキサン及び／又は水の共溶媒和物結晶形／溶媒和物結晶形である。

【0077】

本発明の一部の形態においては、Ｅ結晶形では、式（Ｉ）で示される化合物と１，４－ジオキサンと水との分子数の比が１：０．５～１．０：０．５～１．５から選択され、好ましくは１：０．５：１である。

【0078】

別の一側面において、本発明は、１）式（Ｉ）で示される化合物を１，４－ジオキサンに溶解し、２）１，４－ジオキサンにアセトニトリルを加え、３）固体を析出させ、Ｅ結晶形を得ることを含む上記Ｅ結晶形の製造方法を提供する。

【0079】

本発明の一部の形態においては、Ｅ結晶形の製造方法では、式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形を１，４－ジオキサンに加える。

【0080】

本発明の一部の形態においては、Ｅ結晶形の製造方法は、工程２）において、アセトニトリルを１，４－ジオキサンに揮発させる方法により１，４－ジオキサンにアセトニトリルを加える。

【0081】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する式（Ｉ）で示される化合物のＦ結晶形を提供する。

【0082】

４．１８±０．２０°、８．３５±０．２０°、１０．５８±０．２０°及び１６．８６±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｆ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0083】

４．１８±０．２０°、８．３５±０．２０°、１０．５８±０．２０°、１１．８７±０．２０°、１６．８６±０．２０°及び２１．１６±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｆ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0084】

４．１８±０．２０°、８．３５±０．２０°、１０．５８±０．２０°、１１．８７±０．２０°、１２．３２±０．２０°、１６．８６±０．２０°、２１．１６±０．２０°、２５．４７±０．２０°及び２９．１７±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｆ結晶形のＸＲＰＤパターンは図１４に示すとおりである。

【0085】

本発明の一部の形態においては、上記Ｆ結晶形のＸＲＰＤパターンは、表６に示すとおり、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0086】

【表6】

【0087】

本発明の一部の形態においては、上記Ｆ結晶形の熱重量分析曲線に、１５０．０±３℃に昇温したとき、３．２２％の重量減少がある。

【0088】

本発明の一部の形態においては、上記Ｆ結晶形のＴＧＡパターンは図１５に示すとおりである。

【0089】

本発明の一部の形態においては、上記Ｆ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が２２９．９±３℃に吸熱ピークを有する。

【0090】

本発明の一部の形態においては、上記Ｆ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が１８８．６±３℃に吸熱ピークを有する。

【0091】

本発明の一部の形態においては、上記Ｆ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が９８．９±３℃に吸熱ピークを有する。

【0092】

本発明の一部の形態においては、上記Ｆ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が２２９．９±３℃、及び／又は１８８．６±３℃、及び／又は９８．９±３℃に吸熱ピークを有する。

【0093】

本発明の一部の形態においては、上記Ｆ結晶形のＤＳＣパターンは図１６に示すとおりである。

【0094】

本発明の一部の形態においては、上記Ｆ結晶形は式（Ｉ）で示される化合物の水和物結晶形である。

【0095】

本発明の一部の形態においては、Ｆ結晶形では、式（Ｉ）で示される化合物と水との分子数の比が１：０．８～１．２から選択され、好ましくは１：１である。

【0096】

別の一側面において、本発明は、１）式（Ｉ）で示される化合物をＤＭＦに溶解し、２）上記得られた溶液と水とを混合し、３）固体を析出させ、Ｆ結晶形を得ることを含む上記Ｆ結晶形の製造方法を提供する。

【0097】

本発明の一部の形態においては、Ｆ結晶形の製造方法では、式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形をＤＭＦに加える。

【0098】

本発明の一部の形態においては、Ｆ結晶形の製造方法は、工程２）において、前記溶液と水とを混合する方法は、溶液を水に滴下することから選択される。

【0099】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する式（Ｉ）で示される化合物のＧ結晶形を提供する。

【0100】

７．０３±０．２０°、８．３１±０．２０°、１９．１８±０．２０°及び２５．９９±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｇ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0101】

７．０３±０．２０°、８．３１±０．２０°、１５．８６±０．２０°、１９．１８±０．２０°、２１．０５±０．２０°及び２５．９９±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｇ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0102】

７．０３±０．２０°、８．３１±０．２０°、１１．６２±０．２０°、１２．９１±０．２０°、１５．８６±０．２０°、１９．１８±０．２０°、２１．０５±０．２０°、２４．６７±０．２０°及び２５．９９±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｇ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0103】

７．０３±０．２０°、８．３１±０．２０°、１１．６２±０．２０°、１２．９１±０．２０°、１５．８６±０．２０°、１７．１７±０．２０°、１８．２０±０．２０°、１９．１８±０．２０°、１９．７４±０．２０°、２１．０５±０．２０°、２１．３０±０．２０°、２４．６７±０．２０°及び２５．９９±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｇ結晶形のＸＲＰＤパターンは図１７に示すとおりである。

【0104】

本発明の一部の形態においては、上記Ｇ結晶形のＸＲＰＤパターンは、表７に示すとおり、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0105】

【表7】

【0106】

本発明の一部の形態においては、上記Ｇ結晶形の熱重量分析曲線に、１５０．０±３℃に昇温したとき、７．３９％の重量減少がある。

【0107】

本発明の一部の形態においては、上記Ｇ結晶形のＴＧＡパターンは図１８に示すとおりである。

【0108】

本発明の一部の形態においては、上記Ｇ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が２３５．７±３℃に吸熱ピークを有する。

【0109】

本発明の一部の形態においては、上記Ｇ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が１７７．８±３℃に発熱ピークを有する。

【0110】

本発明の一部の形態においては、上記Ｇ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が２３５．７±３℃に吸熱ピークを有し、及び／又は１７７．８±３℃に発熱ピークを有する。

【0111】

本発明の一部の形態においては、上記Ｇ結晶形のＤＳＣパターンは図１９に示すとおりである。

【0112】

別の一側面において、本発明は、１）式（Ｉ）で示される化合物をＣＨＣｌ_３とＴＨＦとの混合溶媒に加え、２）固体を析出させ、分離してＧ結晶形を得ることを含む上記Ｇ結晶形の製造方法を提供する。

【0113】

本発明の一部の形態においては、式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形をＣＨＣｌ_３とＴＨＦとの混合溶媒に加える。

【0114】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する式（Ｉ）で示される化合物のＨ結晶形を提供する。

【0115】

７．０５±０．２０°、９．１０±０．２０°、１０．７８±０．２０°及び２２．９０±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｈ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0116】

７．０５±０．２０°、９．１０±０．２０°、１０．７８±０．２０°、２１．２４±０．２０°、２１．７４±０．２０°及び２２．９０±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｈ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0117】

７．０５±０．２０°、９．１０±０．２０°、１０．７８±０．２０°、１３．０７±０．２０°、１９．５７±０．２０°、２１．２４±０．２０°、２１．７４±０．２０°、２２．２４±０．２０°及び２２．９０±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｈ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0118】

７．０５±０．２０°、９．１０±０．２０°、１０．７８±０．２０°、１１．３４±０．２０°、１３．０７±０．２０°、１４．０７±０．２０°、１４．９９±０．２０°、１５．８６±０．２０°、１６．１７±０．２０°、１８．６０±０．２０°、１９．５７±０．２０°、２１．２４±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２１．７４±０．２０°、２２．２４±０．２０°、２２．７２±０．２０°及び２２．９０±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｈ結晶形のＸＲＰＤパターンは図２０に示すとおりである。

【0119】

本発明の一部の形態においては、上記Ｈ結晶形のＸＲＰＤパターンは、表８に示すとおり、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0120】

【表8】

【0121】

本発明の一部の形態においては、上記Ｈ結晶形の熱重量分析曲線に、１６０．０±３℃に昇温したとき、１１．７７％の重量減少がある。

【0122】

本発明の一部の形態においては、上記Ｈ結晶形のＴＧＡパターンは図２１に示すとおりである。

【0123】

本発明の一部の形態においては、上記Ｈ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が１４０．４±３℃に吸熱ピークを有する。

【0124】

本発明の一部の形態においては、上記Ｈ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が２３６．９±３℃に吸熱ピークを有する。

【0125】

本発明の一部の形態においては、上記Ｈ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が１４０．４±３℃、及び／又は２３６．９±３℃に吸熱ピークを有する。

【0126】

本発明の一部の形態においては、上記Ｈ結晶形のＤＳＣパターンは図２２に示すとおりである。

【0127】

本発明の一部の形態においては、上記Ｈ結晶形は式（Ｉ）で示される化合物のＤＭＦ溶媒和物結晶形である。

【0128】

本発明の一部の形態においては、Ｈ結晶形では、式（Ｉ）で示される化合物とＤＭＦとの分子数の比が１：０．６～１．０から選択され、好ましくは１：０．８である。

【0129】

別の一側面において、本発明は、１）式（Ｉ）で示される化合物をＥｔＯＨとＤＭＦとの混合溶媒に加え、２）固体を析出させ、分離してＨ結晶形を得ることを含む上記Ｈ結晶形の製造方法を提供する。

【0130】

本発明の一部の形態においては、Ｈ結晶形の製造方法では、式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形をＥｔＯＨとＤＭＦとの混合溶媒に加える。

【0131】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する式（Ｉ）で示される化合物のＩ結晶形を提供する。

【0132】

５．５６±０．２０°、１１．２５±０．２０°及び１４．０９±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｉ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0133】

５．５６±０．２０°、７．５４±０．２０°、１１．２５±０．２０、１４．０９±０．２０°及び１９．６４±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｉ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0134】

５．５６±０．２０°、７．５４±０．２０°、１１．２５±０．２０°、１４．０９±０．２０°、１８．０７±０．２０°、１９．６４±０．２０°及び２０．３３±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｉ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0135】

５．５６±０．２０°、７．５４±０．２０°、１１．２５±０．２０°、１４．０９±０．２０°、１８．０７±０．２０°、１９．６４±０．２０°、２０．３３±０．２０°、２１．６５±０．２０°、２２．３１±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｉ結晶形のＸＲＰＤパターンは図２３に示すとおりである。

【0136】

本発明の一部の形態においては、上記Ｉ結晶形のＸＲＰＤパターンは、表９に示すとおり、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0137】

【表9】

【0138】

本発明の一部の形態においては、上記Ｉ結晶形の熱重量分析曲線に、１００．０±３℃に昇温したとき、３．５２％の重量減少がある。

【0139】

本発明の一部の形態においては、上記Ｉ結晶形のＴＧＡパターンは図２４に示すとおりである。

【0140】

本発明の一部の形態においては、上記Ｉ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が９４．７±３℃に吸熱ピークを有する。

【0141】

本発明の一部の形態においては、上記Ｉ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が２３４．４±３℃に吸熱ピークを有する。

【0142】

本発明の一部の形態においては、上記Ｉ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が１８５．２±３℃に発熱ピークを有する。

【0143】

本発明の一部の形態においては、上記Ｉ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が９４．７±３℃、及び／又は２３４．４±３℃に吸熱ピークを有し、及び／又は１８５．２±３℃に発熱ピークを有する。

【0144】

本発明の一部の形態においては、上記Ｉ結晶形のＤＳＣパターンは図２５に示すとおりである。

【0145】

本発明の一部の形態においては、上記Ｉ結晶形は式（Ｉ）で示される化合物の水和物結晶形である。

【0146】

本発明の一部の形態においては、Ｉ結晶形では、式（Ｉ）で示される化合物と水との分子数の比が１：１．０～１．２から選択され、好ましくは１：１．１である。

【0147】

別の一側面において、本発明は、１）式（Ｉ）で示される化合物を水に加え、２）懸濁、攪拌、分離してＩ結晶形を得ることを含む上記Ｉ結晶形の製造方法を提供する。

【0148】

本発明の一部の形態においては、上記Ｉ結晶形の製造方法では、式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形を水に加える。

【0149】

本発明の一部の形態においては、上記Ｉ結晶形の製造方法では、加熱条件下で撹拌する必要がある。

【0150】

本発明の一部の形態においては、上記Ｉ結晶形の製造方法では、加熱温度は４５～６０℃から選択され、又は５５℃である。

【0151】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する式（Ｉ）で示される化合物のＪ結晶形を提供する。

【0152】

９．２８±０．２０°、１０．３４±０．２０°、２２．６６±０．２０°及び２６．１２±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｊ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0153】

９．２８±０．２０°、１０．３４±０．２０°、１９．４５±０．２０°、２０．９３±０．２０°、２２．６６±０．２０°及び２６．１２±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｊ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0154】

９．２８±０．２０°、１０．３４±０．２０°、１２．３５±０．２０°、１４．９５±０．２０°、１７．８８±０．２０°、１９．４５±０．２０°、２０．９３±０．２０°、２２．６６±０．２０°及び２６．１２±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｊ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0155】

３．４７±０．２０°、９．２８±０．２０°、１０．３４±０．２０°、１０．９２±０．２０°、１２．３５±０．２０°、１４．９５±０．２０°、１７．６２±０．２０°、１７．８８±０．２０°、１９．０９±０．２０°、１９．４５±０．２０°、２０．０８±０．２０°、２０．９３±０．２０°、２２．６６±０．２０°、２３．９８±０．２０°、２６．１２±０．２０°及び２８．６３±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｊ結晶形のＸＲＰＤパターンは図２６に示すとおりである。

【0156】

本発明の一部の形態においては、上記Ｊ結晶形のＸＲＰＤパターンは、表１０に示すとおり、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0157】

【表10】

【0158】

本発明の一部の形態においては、上記Ｊ結晶形の熱重量分析曲線に、１４０．０±３℃に昇温したとき、２７．４６％の重量減少がある。

【0159】

本発明の一部の形態においては、上記Ｊ結晶形のＴＧＡパターンは図２７に示すとおりである。

【0160】

本発明の一部の形態においては、上記Ｊ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が８６．７±３℃に吸熱ピークを有する。

【0161】

本発明の一部の形態においては、上記Ｊ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が２２９．４±３℃に吸熱ピークを有する。

【0162】

本発明の一部の形態においては、上記Ｊ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が１５０．０±３℃に吸熱ピークを有する。

【0163】

本発明の一部の形態においては、上記Ｊ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が１４８．６±３℃に発熱ピークを有する。

【0164】

本発明の一部の形態においては、上記Ｊ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が８６．７±３℃に、及び／又は１５０．０±３℃に、及び／又は２２９．４±３℃に吸熱ピークを有し、及び／又は１４８．６±３℃に発熱ピークを有する。

【0165】

本発明の一部の形態においては、上記Ｊ結晶形のＤＳＣパターンは図２８に示すとおりである。

【0166】

別の一側面において、本発明は、１）上記式（Ｉ）で示される化合物を２－ＭｅＴＨＦに加え、２）懸濁、攪拌、分離してＪ結晶形を得ることを含む上記Ｊ結晶形の製造方法を提供する。

【0167】

本発明の一部の形態においては、Ｊ結晶形の製造方法では、式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形を２－ＭｅＴＨＦに加える。

【0168】

本発明の一部の形態においては、上記Ｊ結晶形の製造方法では、加熱条件下で撹拌する必要がある。

【0169】

本発明の一部の形態においては、上記加熱温度は４５～６０℃から選択され、又は５０℃である。

【0170】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する式（Ｉ）で示される化合物のＫ結晶形を提供する。

【0171】

７．４９±０．２０°、８．４６±０．２０°、１５．９９±０．２０°及び１７．０２±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｋ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0172】

７．４９±０．２０°、８．４６±０．２０°、１３．１８±０．２０°、１４．４３±０．２０°、１５．９９±０．２０°及び１７．０２±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｋ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0173】

７．４９±０．２０°、８．４６±０．２０°、９．９１±０．２０°、１３．１８±０．２０°、１４．４３±０．２０°、１５．９９±０．２０°、１７．０２±０．２０°、２０．９７±０．２０°及び２４．２０±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｋ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0174】

７．４９±０．２０°、８．４６±０．２０°、９．１２±０．２０°、９．９１±０．２０°、１０．６７±０．２０°、１３．１８±０．２０°、１４．４３±０．２０°、１５．９９±０．２０°、１７．０２±０．２０°、１８．３４±０．２０°、１９．９５±０．２０°、２０．２９±０．２０°、２０．９７±０．２０°、２１．６６±０．２０°、２３．０３±０．２０°、２４．２０±０．２０°、２４．９４±０．２０°及び２５．６９±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｋ結晶形のＸＲＰＤパターンは図２９に示すとおりである。

【0175】

本発明の一部の形態においては、上記Ｋ結晶形のＸＲＰＤパターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、表１１に示すとおりである。

【0176】

【表11】

【0177】

本発明の一部の形態においては、上記Ｋ結晶形の熱重量分析曲線に、１５０．０±３℃に昇温したとき、１．３５％の重量減少がある。

【0178】

本発明の一部の形態においては、上記Ｋ結晶形のＴＧＡパターンは図３０に示すとおりである。

【0179】

本発明の一部の形態においては、上記Ｋ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が２３１．２±３℃に吸熱ピークを有する。

【0180】

本発明の一部の形態においては、上記Ｋ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が１６４．１±３℃に発熱ピークを有する。

【0181】

本発明の一部の形態においては、上記Ｋ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が１６０．６±３℃に吸熱ピークを有する。

【0182】

本発明の一部の形態においては、上記Ｋ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が２３１．２±３℃に、及び／又は１６０．６±３℃に吸熱ピークを有し、及び／又は１６４．１±３℃に発熱ピークを有する。

【0183】

本発明の一部の形態においては、上記Ｋ結晶形のＤＳＣパターンは図３１に示すとおりである。

【0184】

別の一側面において、本発明は、１）上記式（Ｉ）で示される化合物をＤＣＭとＭｅＯＨとの混合溶媒に溶解し、２）固体を析出させ、分離してＫ結晶形を得ることを含む上記Ｋ結晶形の製造方法を提供する。

【0185】

本発明の一部の形態においては、上記Ｋ結晶形の製造方法では、式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形をＤＣＭとＭｅＯＨとの混合溶媒に加える。

【0186】

本発明の一部の形態においては、上記Ｋ結晶形の製造方法では、加熱条件下で溶解する必要がある。

【0187】

本発明の一部の形態においては、上記Ｋ結晶形の製造方法では、上記加熱温度は４５～６０℃から選択され、又は５０℃である。

【0188】

本発明の一部の形態においては、上記Ｋ結晶形の製造方法は、工程２）において、冷却により固体を析出させる。

【0189】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する式（Ｉ）で示される化合物のＬ結晶形を提供する。

【0190】

８．５３±０．２０°、１１．０９±０．２０°、２２．３４±０．２０°及び２３．１２±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｌ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0191】

８．５３±０．２０°、１１．０９±０．２０°、１５．００±０．２０°、２０．７６±０．２０°、２２．３４±０．２０°及び２３．１２±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｌ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0192】

７．０３±０．２０°、８．５３±０．２０°、１１．０９±０．２０°、１４．１４±０．２０°、１５．００±０．２０°、２０．７６±０．２０°、２２．３４±０．２０°、２３．１２±０．２０°及び２６．８５±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｌ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0193】

７．０３±０．２０°、８．５３±０．２０°、１０．５０±０．２０°、１１．０９±０．２０°、１４．１４±０．２０°、１５．００±０．２０°、２０．７６±０．２０°、２２．３４±０．２０°、２３．１２±０．２０°及び２６．８５±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｌ結晶形のＸＲＰＤパターンは図３２に示すとおりである。

【0194】

本発明の一部の形態においては、上記Ｌ結晶形のＸＲＰＤパターンは、表１２に示すとおり、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0195】

【表12】

【0196】

本発明の一部の形態においては、上記Ｌ結晶形の熱重量分析曲線に、１６０．０±３℃に昇温したとき、１０．３７％の重量減少がある。

【0197】

本発明の一部の形態においては、上記Ｌ結晶形のＴＧＡパターンは図３３に示すとおりである。

【0198】

本発明の一部の形態においては、上記Ｌ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が１５０．１±３℃に吸熱ピークを有する。

【0199】

本発明の一部の形態においては、上記Ｌ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が２１０．７±３℃に吸熱ピークを有する。

【0200】

本発明の一部の形態においては、上記Ｌ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が１５０．１±３℃に及び／又は２１０．７±３℃に吸熱ピークを有する。

【0201】

本発明の一部の形態においては、上記Ｌ結晶形のＤＳＣパターンは図３４に示すとおりである。

【0202】

本発明の一部の形態においては、上記Ｌ結晶形は式（Ｉ）で示される化合物のＮＭＰ和物結晶形である。

【0203】

本発明の一部の形態においては、Ｌ結晶形では、式（Ｉ）で示される化合物とＮＭＰとの分子数の比が１：０．５～１．０から選択され、好ましくは１：０．８である。

【0204】

別の一側面において、本発明は、１）式（Ｉ）で示される化合物をＮＭＰに溶解し、２）ＮＭＰ溶液にＥｔＯＡｃを加え、３）固体を析出させ、分離してＬ結晶形を得ることを含む上記Ｌ結晶形の製造方法を提供する。

【0205】

本発明の一部の形態においては、Ｌ結晶形の製造方法では、式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形をＮＭＰに加える。

【0206】

本発明の一部の形態においては、Ｌ結晶形の製造方法は、工程２）において、ＥｔＯＡｃをＮＭＰに揮発させる方法によりＮＭＰにＥｔＯＡｃを加える。

【0207】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する式（Ｉ）で示される化合物のＭ結晶形を提供する。

【0208】

９．３２±０．２０°、１０．４３±０．２０°、１２．４６±０．２０°及び１９．６２±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｍ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0209】

９．３２±０．２０°、１０．４３±０．２０°、１０．８１±０．２０°、１２．４６±０．２０°、１９．６２±０．２０°及び２１．０３±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｍ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0210】

９．３２±０．２０°、１０．４３±０．２０°、１０．８１±０．２０°、１２．４６±０．２０°、１７．５５±０．２０°、１７．９９±０．２０°、１９．６２±０．２０°、２１．０３±０．２０°及び２２．９０±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｍ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0211】

９．３２±０．２０°、１０．４３±０．２０°、１０．８１±０．２０°、１２．４６±０．２０°、１３．００±０．２０°、１５．０６±０．２０°、１７．５５±０．２０°、１７．９９±０．２０°、１９．６２±０．２０°、２１．０３±０．２０°及び２２．９０±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｍ結晶形のＸＲＰＤパターンは図３５に示すとおりである。

【0212】

本発明の一部の形態においては、上記Ｍ結晶形のＸＲＰＤパターンは、表１３に示すとおり、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0213】

【表13】

【0214】

本発明の一部の形態においては、上記Ｍ結晶形の熱重量分析曲線に、１３０．０±３℃に昇温したとき、１０．９８％の重量減少がある。

【0215】

本発明の一部の形態においては、上記Ｍ結晶形のＴＧＡパターンは図３６に示すとおりである。

【0216】

本発明の一部の形態においては、上記Ｍ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が１０９．７±３℃に吸熱ピークを有する。

【0217】

本発明の一部の形態においては、上記Ｍ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が２３５．９±３℃に吸熱ピークを有する。

【0218】

本発明の一部の形態においては、上記Ｍ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が１０９．７±３℃に及び／又は２３５．９±３℃に吸熱ピークを有する。

【0219】

本発明の一部の形態においては、上記Ｍ結晶形のＤＳＣパターンは図３７に示すとおりである。

【0220】

本発明の一部の形態においては、上記Ｍ結晶形は式（Ｉ）で示される化合物のＴＨＦ溶媒和物結晶形である。

【0221】

本発明の一部の形態においては、Ｍ結晶形では、式（Ｉ）で示される化合物とＴＭＦ分子との数の比が１：０．６～１．０から選択され、好ましくは１：０．８である。

【0222】

別の一側面において、本発明は、１）式（Ｉ）で示される化合物をＴＨＦに溶解し、２）固体を析出させ、分離してＭ結晶形を得ることを含む上記Ｍ結晶形の製造方法を提供する。

【0223】

本発明の一部の形態においては、Ｍ結晶形の製造方法では、式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形をＴＨＦに加える。

【0224】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する式（Ｉ）で示される化合物のＮ結晶形を提供する。

【0225】

８．４７°±０．２０°、１２．６２±０．２０°、１５．７０±０．２０°及び１８．４１±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｎ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0226】

８．４７±０．２０°、１１．２３±０．２０°、１２．６２±０．２０°、１５．７０±０．２０°、１８．４１±０．２０°及び２１．４９±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｎ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0227】

７．０４±０．２０°、８．４７±０．２０°、１０．０１±０．２０°、１１．２３±０．２０°、１２．６２±０．２０°、１５．７０±０．２０°、１８．４１±０．２０°、２１．４９±０．２０°及び２２．５３±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｎ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0228】

７．０４±０．２０°、８．４７±０．２０°、１０．０１±０．２０°、１１．２３±０．２０°、１２．６２±０．２０°、１５．７０±０．２０°、１７．３２±０．２０°、１８．４１±０．２０°、２０．３１±０．２０°、２１．４９±０．２０°、２２．５３±０．２０°及び２６．３４±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｎ結晶形のＸＲＰＤパターンは図３８に示すとおりである。

【0229】

本発明の一部の形態においては、上記Ｎ結晶形のＸＲＰＤパターンは、表１４に示すとおり、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0230】

【表14】

【0231】

本発明の一部の形態においては、上記Ｎ結晶形の熱重量分析曲線に、２００．０±３℃に昇温したとき、１．９９％の重量減少がある。

【0232】

本発明の一部の形態においては、上記Ｎ結晶形のＴＧＡパターンは図３９に示すとおりである。

【0233】

本発明の一部の形態においては、上記Ｎ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が２３６．３±３℃に吸熱ピークを有する。

【0234】

本発明の一部の形態においては、上記Ｎ結晶形のＤＳＣパターンは図４０に示すとおりである。

【0235】

別の一側面において、本発明は、１）式（Ｉ）で示される化合物をＥｔＯＨに溶解し、２）固体を析出させ、分離してＮ結晶形を得ることを含む上記Ｎ結晶形の製造方法を提供する。

【0236】

本発明の一部の形態においては、Ｎ結晶形の製造方法では、式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形をＥｔＯＨに加える。

【0237】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する式（Ｉ）で示される化合物のＯ結晶形を提供する。

【0238】

７．５０±０．２０°、１０．６５±０．２０°及び１１．１０±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｏ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0239】

７．１８±０．２０°、７．５０±０．２０°、１０．６５±０．２０°、１１．１０±０．２０°、１４．０４±０．２０°及び２１．４８±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｏ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0240】

７．１８±０．２０°、７．５０±０．２０°、１０．６５±０．２０°、１１．１０±０．２０°、１４．０４±０．２０°、２１．４８±０．２０°、２２．７９±０．２０°及び２７．０２±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｏ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0241】

７．１８±０．２０°、７．５０±０．２０°、１０．６５±０．２０°、１１．１０±０．２０°、１４．０４±０．２０°、１５．６７±０．２０°、１９．１６±０．２０°、２１．４８±０．２０°、２２．７９±０．２０°、２３．３９±０．２０°、２６．２８±０．２０°及び２７．０２±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｏ結晶形のＸＲＰＤパターンは図４１に示すとおりである。

【0242】

本発明の一部の形態においては、上記Ｏ結晶形のＸＲＰＤパターンは、表１５に示すとおり、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0243】

【表15】

【0244】

本発明の一部の形態においては、上記Ｏ結晶形の熱重量分析曲線に、１４０．０±３℃に昇温したとき、２．２３％の重量減少がある。

【0245】

本発明の一部の形態においては、上記Ｏ結晶形のＴＧＡパターンは図４２に示すとおりである。

【0246】

本発明の一部の形態においては、上記Ｏ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が１２３．３±３℃に吸熱ピークを有する。

【0247】

本発明の一部の形態においては、上記Ｏ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が１２８．５±３℃に発熱ピークを有する。

【0248】

本発明の一部の形態においては、上記Ｏ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が２３１．１±３℃に吸熱ピークを有する。

【0249】

本発明の一部の形態においては、上記Ｏ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が２３７．１±３℃に吸熱ピークを有する。

【0250】

本発明の一部の形態においては、上記Ｏ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が１２３．３±３℃に、及び／又は２３１．１±３℃に、及び／又は２３７．１±３℃に吸熱ピークを有し、及び／又は１２８．５±３℃に発熱ピークを有する。

【0251】

本発明の一部の形態においては、上記Ｏ結晶形のＤＳＣパターンは図４３に示すとおりである。

【0252】

本発明の一部の形態においては、上記Ｏ結晶形は式（Ｉ）で示される化合物の水和物結晶形である。

【0253】

本発明の一部の形態においては、Ｏ結晶形では、式（Ｉ）で示される化合物と水との分子数の比が１：０．６～１．０から選択され、好ましくは１：０．７である。

【0254】

別の一側面において、本発明は、上記Ｄ結晶形を真空、室温条件下で乾燥させ、Ｏ結晶形を得ることを含む上記Ｏ結晶形の製造方法を提供する。

【0255】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する式（Ｉ）で示される化合物のＰ結晶形を提供する。

【0256】

７．０８±０．２０°及び２１．４８±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0257】

７．０８±０．２０°、２１．２５±０．２０°及び２１．４８±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0258】

７．０８±０．２０°、２０．３９±０．２０°、２１．２５±０．２０°、２１．４８±０．２０°、２６．７４±０．２０°及び２７．４６±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0259】

７．０８±０．２０°、２０．３９±０．２０°、２１．４８±０．２０°、２６．７４±０．２０°及び２７．４６±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0260】

７．０８±０．２０°、１２．９２±０．２０°、１８．６１±０．２０°、２０．３９±０．２０°、２１．４８±０．２０°、２２．７１±０．２０°、２６．７４±０．２０°、２７．４６±０．２０°及び２７．８３±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0261】

７．０８±０．２０°、１２．９２±０．２０°、１８．６１±０．２０°、２０．３９±０．２０°、２１．２５±０．２０°、２１．４８±０．２０°、２２．７１±０．２０°、２５．０１±０．２０°、２６．７４±０．２０°、２７．４６±０．２０°及び２７．８３±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0262】

７．０８±０．２０°、１５．３６±０．２０°、２１．２５±０．２０°、２１．４８±０．２０°及び２２．７１±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0263】

７．０８±０．２０°、１２．９２±０．２０°、１５．３６±０．２０°、２１．２５±０．２０°、２１．４８±０．２０°、２２．７１±０．２０°及び２７．４６±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0264】

７．０８±０．２０°、１２．９２±０．２０°、１５．３６±０．２０°、２０．３９±０．２０°、２１．２５±０．２０°、２１．４８±０．２０°、２２．７１±０．２０°、２６．７４±０．２０°及び２７．４６±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0265】

７．０８±０．２０°、１２．９２±０．２０°、１５．３６±０．２０°、１８．６１±０．２０°、２０．３９±０．２０°、２１．２５±０．２０°、２１．４８±０．２０°、２２．７１±０．２０°、２６．７４±０．２０°２７．４６±０．２０°及び２７．８３±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0266】

７．０８±０．２０°、１１．６１±０．２０°、１２．９２±０．２０°、１５．３６±０．２０°、１５．８９±０．２０°、１８．６１±０．２０°、２０．３９±０．２０°、２１．２５±０．２０°、２１．４８±０．２０°、２２．７１±０．２０°、２６．７４±０．２０°、２７．４６±０．２０°及び２７．８３±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0267】

７．０８±０．２０°、１１．６１±０．２０°、１２．９２±０．２０°、１５．３６±０．２０°、１５．８９±０．２０°、１８．６１±０．２０°、１９．８９±０．２０°、２０．３９±０．２０°、２１．２５±０．２０°、２１．４８±０．２０°、２２．７１±０．２０°、２６．０５±０．２０°、２６．７４±０．２０°、２７．４６±０．２０°及び２７．８３±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形のＸＲＰＤパターンは図４４Ａ、又は図４４Ｂに示すとおりである。

【0268】

本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形のＸＲＰＤパターンは、表１６Ａに示すとおり、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0269】

【表16】

【0270】

本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形のＸＲＰＤパターンは、表１６Ｂに示すとおり、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0271】

【表17】

【0272】

本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形の熱重量分析曲線に、１５０．０±３℃に昇温したとき、２．７６％の重量減少がある。

【0273】

本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形のＴＧＡパターンは図４５に示すとおりである。

【0274】

本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が２３６．１±３℃に吸熱ピークを有する。

【0275】

本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形のＤＳＣパターンは図４６に示すとおりである。

【0276】

本発明の他の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0277】

７．１２±０．２０°及び２１．４６±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0278】

７．１２±０．２０°、２１．２８±０．２０°及び２１．４６±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0279】

７．１２±０．２０°、２０．３８±０．２０°、２１．２８±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２６．７２±０．２０°及び２７．４８±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0280】

７．１２±０．２０°、２０．３８±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２６．７２±０．２０°及び２７．４８±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0281】

７．１２±０．２０°、１２．９６±０．２０°、１８．６６±０．２０°、２０．３８±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２２．７４±０．２０°、２６．７２±０．２０°、２７．４８±０．２０°及び２７．８２±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0282】

７．１２±０．２０°、１２．９６±０．２０°、１８．６６±０．２０°、２０．３８±０．２０°、２１．２８±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２２．７４±０．２０°、２４．８４±０．２０°、２６．７２±０．２０°、２７．４８±０．２０°及び２７．８２±０．２０°
本発明の他の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0283】

７．１２±０．２０°、１５．４０±０．２０°、２１．２８±０．２０°、２１．４６±０．２０°及び２２．７４±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0284】

７．１２±０．２０°、１２．９６±０．２０°、１５．４０±０．２０°、２１．２８±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２２．７４±０．２０°及び２７．４８±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0285】

７．１２±０．２０°、１２．９６±０．２０°、１５．４０±０．２０°、２０．３８±０．２０°、２１．２８±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２２．７４±０．２０°、２６．７２±０．２０°及び２７．４８±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0286】

７．１２±０．２０°、１２．９６±０．２０°、１５．４０±０．２０°、１８．６６±０．２０°、２０．３８±０．２０°、２１．２８±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２２．７４±０．２０°、２６．７２±０．２０°、２７．４８±０．２０°及び２７．８２±０．２０°
本発明の他の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0287】

７．１２±０．２０°、８．７４±０．２０°、１２．９６±０．２０°、１５．４０±０．２０°、１５．９２±０．２０°、１８．６６±０．２０°、２０．３８±０．２０°、２１．２８±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２２．７４±０．２０°、２６．７２±０．２０°及び２７．４８±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0288】

７．１２±０．２０°、８．７４±０．２０°、１１．６６±０．２０°、１２．９６±０．２０°、１５．４０±０．２０°、１５．９２±０．２０°、１６．２２±０．２０°、１８．６６±０．２０°、２０．３８±０．２０°、２１．２８±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２２．７４±０．２０°、２６．７２±０．２０°、２７．４８±０．２０°及び２７．８２±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0289】

７．１２±０．２０°、８．７４±０．２０°、９．２９±０．２０°、１１．６６±０．２０°、１２．９６±０．２０°、１５．４０±０．２０°、１５．９２±０．２０°、１６．２２±０．２０°、１７．５４±０．２０°、１８．６６±０．２０°、２０．３８±０．２０°、２１．２８±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２２．７４±０．２０°、２６．７２±０．２０°、２７．４８±０．２０°及び２７．８２±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形のＸＲＰＤパターンは図５９に示すとおりである。

【0290】

本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形のＸＲＰＤパターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、表１６Ｃに示すとおりである。

【0291】

【表18】

【0292】

本発明の別の形態においては、上記Ｐ結晶形は三斜晶系に属し、空間群がＰ－１であり、格子定数として、

【0293】

【数1】

【0294】

である。
本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する式（Ｉ）で示される化合物のＰ結晶形を提供する。

【0295】

７．１２±０．２０°及び２１．４６±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0296】

７．１２±０．２０°、２１．２８±０．２０°及び２１．４６±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0297】

７．１２±０．２０°、２０．３８±０．２０°、２１．２８±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２６．７２±０．２０°及び２７．４８±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0298】

７．１２±０．２０°、２０．３８±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２６．７２±０．２０°及び２７．４８±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0299】

７．１２±０．２０°、１２．９６±０．２０°、１８．６６±０．２０°、２０．３８±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２２．７４±０．２０°、２６．７２±０．２０°、２７．４８±０．２０°及び２７．８２±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0300】

７．１２±０．２０°、１２．９６±０．２０°、１８．６６±０．２０°、２０．３８±０．２０°、２１．２８±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２２．７４±０．２０°、２４．８４±０．２０°、２６．７２±０．２０°、２７．４８±０．２０°及び２７．８２±０．２０°
本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する式（Ｉ）で示される化合物のＰ結晶形を提供する。

【0301】

７．１２±０．２０°、１５．４０±０．２０°、２１．２８±０．２０°、２１．４６±０．２０°及び２２．７４±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0302】

７．１２±０．２０°、１２．９６±０．２０°、１５．４０±０．２０°、２１．２８±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２２．７４±０．２０°及び２７．４８±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0303】

７．１２±０．２０°、１２．９６±０．２０°、１５．４０±０．２０°、２０．３８±０．２０°、２１．２８±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２２．７４±０．２０°、２６．７２±０．２０°及び２７．４８±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0304】

７．１２±０．２０°、１２．９６±０．２０°、１５．４０±０．２０°、１８．６６±０．２０°、２０．３８±０．２０°、２１．２８±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２２．７４±０．２０°、２６．７２±０．２０°、２７．４８±０．２０°及び２７．８２±０．２０°
本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する式（Ｉ）で示される化合物のＰ結晶形を提供する。

【0305】

７．１２±０．２０°、８．７４±０．２０°、１２．９６±０．２０°、１５．４０±０．２０°、１５．９２±０．２０°、１８．６６±０．２０°、２０．３８±０．２０°、２１．２８±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２２．７４±０．２０°、２６．７２±０．２０°及び２７．４８±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0306】

７．１２±０．２０°、８．７４±０．２０°、１１．６６±０．２０°、１２．９６±０．２０°、１５．４０±０．２０°、１５．９２±０．２０°、１６．２２±０．２０°、１８．６６±０．２０°、２０．３８±０．２０°、２１．２８±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２２．７４±０．２０°、２６．７２±０．２０°、２７．４８±０．２０°及び２７．８２±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0307】

７．１２±０．２０°、８．７４±０．２０°、９．２９±０．２０°、１１．６６±０．２０°、１２．９６±０．２０°、１５．４０±０．２０°、１５．９２±０．２０°、１６．２２±０．２０°、１７．５４±０．２０°、１８．６６±０．２０°、２０．３８±０．２０°、２１．２８±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２２．７４±０．２０°、２６．７２±０．２０°、２７．４８±０．２０°及び２７．８２±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形のＸＲＰＤパターンは図５９に示すとおりである。

【0308】

本発明の一部の形態においては、上記Ｐ結晶形のＸＲＰＤパターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、表１６Ｄに示すとおりである。

【0309】

【表19】

【0310】

本発明は、結晶系が三斜晶系に属し、空間群がＰ－１であり、格子定数として、

【0311】

【数2】

【0312】

である、式（Ｉ）で示される化合物のＰ結晶形を提供する。
別の一側面において、本発明は、１）式（Ｉ）で示される化合物をＭＴＢＥとＭｅＯＨとの混合溶媒に溶解し、２）固体を析出させた後に、分離してＰ結晶形を得ることを含む上記Ｐ結晶形の製造方法を提供する。

【0313】

本発明の一部の形態においては、Ｐ結晶形の製造方法では、式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形をＭＴＢＥとＭｅＯＨとの混合溶媒に加える。

【0314】

本発明の一部の形態においては、Ｐ結晶形の製造方法では、ＭＴＢＥとＭｅＯＨとの体積比が３：２である。

【0315】

本発明の一部の形態においては、Ｐ結晶形の製造方法では、式（Ｉ）で示される化合物とＭＴＢＥとＭｅＯＨの質量・体積比が１ｍｇ：０．０１～０．４ｍＬ：０．００５～０．３ｍＬから選択され、又は、１ｍｇ：０．０２～０．１ｍＬ：０．０１～０．１ｍＬから選択され、又は、１ｍｇ：０．０４ｍＬ：０．０２７ｍＬから選択される。

【0316】

別の一側面において、本発明は、１）式（Ｉ）で示される化合物をメタノール又はアセトンに溶解し、２）固体を析出させた後に、分離してＰ結晶形を得ることを含む上記Ｐ結晶形の製造方法を提供する。

【0317】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する式（Ｉ）で示される化合物のＱ結晶形を提供する。

【0318】

７．０３±０．２０°、８．２２±０．２０°及び１４．１０±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｑ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0319】

７．０３±０．２０°、８．２２±０．２０°、１０．３４±０．２０°、１４．１０±０．２０°、１４．６６±０．２０°及び２１．６１±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｑ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0320】

７．０３±０．２０°、８．２２±０．２０°、８．５３±０．２０°、１０．３４±０．２０°、１４．１０±０．２０°、１４．６６±０．２０°、１６．４７±０．２０°、１７．０７±０．２０°、及び２１．６１±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｑ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0321】

７．０３±０．２０°、８．２２±０．２０°、８．５３±０．２０°、８．９５±０．２０°、１０．３４±０．２０°、１４．１０±０．２０°、１４．６６±０．２０°、１５．９０±０．２０°、１６．４７±０．２０°、１７．０７±０．２０°、１９．４５±０．２０°、２１．６１±０．２０°、２２．８９±０．２０°及び２３．３６±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｑ結晶形のＸＲＰＤパターンは図４７に示すとおりである。

【0322】

本発明の一部の形態においては、上記Ｑ結晶形のＸＲＰＤパターンは、表１７に示すとおり、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0323】

【表20】

【0324】

本発明の一部の形態においては、上記Ｑ結晶形の熱重量分析曲線に、１４０．０±３℃に昇温したとき、９．２９％の重量減少がある。

【0325】

本発明の一部の形態においては、上記Ｑ結晶形のＴＧＡパターンは図４８に示すとおりである。

【0326】

本発明の一部の形態においては、上記Ｑ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が１６２．９±３℃に吸熱ピークを有する。

【0327】

本発明の一部の形態においては、上記Ｑ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が２３５．６±３℃に吸熱ピークを有する。

【0328】

本発明の一部の形態においては、上記Ｑ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が１６８．５±３℃に発熱ピークを有する。

【0329】

本発明の一部の形態においては、上記Ｑ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が１６２．９±３℃に、及び／又は２３５．６±３℃に吸熱ピークを有し、及び／又は１６８．５±３℃に発熱ピークを有する。

【0330】

本発明の一部の形態においては、上記Ｑ結晶形のＤＳＣパターンは図４９に示すとおりである。

【0331】

本発明の一部の形態においては、上記Ｑ結晶形は式（Ｉ）で示される化合物の水和物結晶形である。

【0332】

本発明の一部の形態においては、Ｑ結晶形では、式（Ｉ）で示される化合物と水との分子数の比が１：２．５～３．５から選択され、好ましくは１：３．１である。

【0333】

別の一側面において、本発明は、１）式（Ｉ）で示される化合物をＭｅＯＨに溶解し、ＡＣＮを滴下し、２）固体を析出させた後に、分離してＱ結晶形を得ることを含む上記Ｑ結晶形の製造方法を提供する。

【0334】

本発明の一部の形態においては、Ｑ結晶形の製造方法では、式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形をＭｅＯＨに加える。

【0335】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する式（Ｉ）で示される化合物のＲ結晶形を提供する。

【0336】

６．６０±０．２０°、８．５５±０．２０°及び１５．２１±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｒ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0337】

６．６０±０．２０°、８．５５±０．２０°、１１．６７±０．２０°、１５．２１±０．２０°、１７．６０±０．２０°、及び２４．５６±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｒ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0338】

６．６０±０．２０°、８．５５±０．２０°、１１．６７±０．２０°、１５．２１±０．２０°、１７．１２±０．２０°、１７．６０±０．２０°、２３．２５±０．２０°、２４．５６±０．２０°及び２７．３１±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｒ結晶形のＸＲＰＤパターンは図５０に示すとおりである。

【0339】

本発明の一部の形態においては、上記Ｒ結晶形のＸＲＰＤパターンは、表１８に示すとおり、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0340】

【表21】

【0341】

別の一側面において、本発明は、上記Ｏ結晶形を１２０～１８０℃に加熱し、室温までに冷却し、Ｒ結晶形を得ることを含む上記Ｒ結晶形の製造方法を提供する。

【0342】

本発明の一部の形態においては、Ｒ結晶形の製造方法では、Ｏ結晶形を１５０℃に加熱する。

【0343】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する式（Ｉ）で示される化合物のＳ結晶形を提供する。

【0344】

６．１５±０．２０°、８．４３±０．２０°、２１．５７±０．２０°及び２３．９０±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｓ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0345】

６．１５±０．２０°、８．４３±０．２０°、１４．９４±０．２０°、１６．２９±０．２０°、１６．８４±０．２０°、２１．５７±０．２０°及び２３．９０±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｓ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0346】

６．１５±０．２０°、６．５７±０．２０°、８．４３±０．２０°、１１．２７±０．２０°、１４．９４±０．２０°、１６．２９±０．２０°、１６．８４±０．２０°、１７．７１±０．２０°、２１．５７±０．２０°及び２３．９０±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｓ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0347】

６．１５±０．２０°、６．５７±０．２０°、８．４３±０．２０°、８．８３±０．２０°、１１．２７±０．２０°、１３．９７±０．２０°、１４．２３±０．２０°、１４．９４±０．２０°、１６．２９±０．２０°、１６．８４±０．２０°、１７．２０±０．２０°、１７．７１±０．２０°、１８．４８±０．２０°、１９．１９±０．２０°、２０．３６±０．２０°、２０．７４±０．２０°、２１．５７±０．２０°、２２．６１±０．２０°、２３．０２±０．２０°、２３．９０±０．２０°、２６．１６±０．２０°、２６．６７±０．２０°及び２７．７４±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｓ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0348】

６．１５±０．２０°、６．５７±０．２０°、８．４３±０．２０°、８．８３±０．２０°、９．９０±０．２０°、１１．２７±０．２０°、１１．５４±０．２０°、１３．１３±０．２０°、１３．９７±０．２０°、１４．２３±０．２０°、１４．９４±０．２０°、１６．２９±０．２０°、１６．８４±０．２０°、１７．２０±０．２０°、１７．７１±０．２０°、１８．４８±０．２０°、１９．１９±０．２０°、２０．３６±０．２０°、２０．７４±０．２０°、２１．５７±０．２０°、２２．２０±０．２０°、２２．６１±０．２０°、２３．０２±０．２０°、２３．９０±０．２０°、２４．９２±０．２０°、２５．５８±０．２０°、２６．１６±０．２０°、２６．６７±０．２０°、２７．７４±０．２０°、２８．２５±０．２０°、及び３１．２８±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｓ結晶形のＸＲＰＤパターンは図５１に示すとおりである。

【0349】

本発明の一部の形態においては、上記Ｓ結晶形のＸＲＰＤパターンは、表１９に示すとおり、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0350】

【表22】

【0351】

別の一側面において、本発明は、上記Ｅ結晶形を１８０～２４０℃に加熱し、Ｓ結晶形を得ることを含む上記Ｓ結晶形の製造方法を提供する。

【0352】

本発明の一部の形態においては、Ｓ結晶形の製造方法では、２１０℃に加熱する。
本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する式（Ｉ）で示される化合物のＴ結晶形を提供する。

【0353】

７．２３±０．２０°、８．４５±０．２０°、１６．１８±０．２０°及び２６．３５±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｔ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0354】

７．２３±０．２０°、８．４５±０．２０°、１２．８５±０．２０°、１６．１８±０．２０°、１９．４１±０．２０°及び２６．３５±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｔ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0355】

７．２３±０．２０°、８．４５±０．２０°、１２．８５±０．２０°、１６．１８±０．２０°、１８．４６±０．２０°、１９．４１±０．２０°、１９．９７±０．２０°、２１．４６±０．２０°及び２６．３５±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｔ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0356】

７．２３±０．２０°、８．４５±０．２０°、９．７２±０．２０°、１２．８５±０．２０°、１４．４１±０．２０°、１６．１８±０．２０°、１８．４６±０．２０°、１９．４１±０．２０°、１９．９７±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２４．９５±０．２０°及び２６．３５±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｔ結晶形のＸＲＰＤパターンは図５２に示すとおりである。

【0357】

本発明の一部の形態においては、上記Ｔ結晶形のＸＲＰＤパターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有し、表２０に示すとおりである。

【0358】

【表23】

【0359】

本発明の一部の形態においては、上記Ｔ結晶形の熱重量分析曲線に、１５０．０±３℃に昇温したとき、０．４７％の重量減少がある。

【0360】

本発明の一部の形態においては、上記Ｔ結晶形のＴＧＡパターンは図５３に示すとおりである。

【0361】

本発明の一部の形態においては、上記Ｔ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が２３５．３±３℃に吸熱ピークを有する。

【0362】

本発明の一部の形態においては、上記Ｔ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が１７８．１±３℃に発熱ピークを有する。

【0363】

本発明の一部の形態においては、上記Ｔ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が２３５．３±３℃に吸熱ピークを有し、及び／又は１７８．１±３℃に発熱ピークを有する。

【0364】

本発明の一部の形態においては、上記Ｔ結晶形のＤＳＣパターンは図５４に示すとおりである。

【0365】

別の一側面において、本発明は、上記Ｇ結晶形を１２０～１８０℃に加熱し、室温までに冷却し、Ｔ結晶形を得ることを含む上記Ｔ結晶形の製造方法を提供する。

【0366】

本発明の一部の形態においては、Ｔ結晶形の製造方法では、Ｇ結晶形を１５０℃に加熱する。

【0367】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する式（Ｉ）で示される化合物のＵ結晶形を提供する。

【0368】

３．５０±０．２０°、６．９７±０．２０°、９．５１±０．２０°及び１９．１３±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｕ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0369】

３．５０±０．２０°、６．９７±０．２０°、９．５１±０．２０°、１１．５５±０．２０°、１７．５３±０．２０°、１９．１３±０．２０°及び１９．６２±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｕ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0370】

３．５０±０．２０°、６．９７±０．２０°、９．５１±０．２０°、１０．２９±０．２０°、１１．５５±０．２０°、１４．００±０．２０°、１７．５３±０．２０°、１９．１３±０．２０°、１９．６２±０．２０°及び２１．０９±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｕ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0371】

３．５０±０．２０°、６．９７±０．２０°、９．５１±０．２０°、９．９８±０．２０°、１０．２９±０．２０°、１１．５５±０．２０°、１４．００±０．２０°、１７．５３±０．２０°、１９．１３±０．２０°、１９．６２±０．２０°、２０．７１±０．２０°、２１．０９±０．２０°、２１．４１±０．２０°、２２．３２±０．２０°、２４．３５±０．２０°、２６．９８±０．２０°、３５．５３±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｕ結晶形のＸＲＰＤパターンは図５５に示すとおりである。

【0372】

本発明の一部の形態においては、上記Ｕ結晶形のＸＲＰＤパターンは、表２１に示すとおり、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0373】

【表24】

【0374】

別の一側面において、本発明は、１）上記式（Ｉ）で示される化合物をＤＭＡｃに溶解し、２）ＤＭＡｃ溶液にトルエンを加え、３）固体を析出させた後に、分離してＵ結晶形を得ることを含む上記Ｕ結晶形の製造方法を提供する。

【0375】

本発明の一部の形態においては、Ｕ結晶形の製造方法では、式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形をＤＭＡｃに溶解する。

【0376】

本発明の一部の形態においては、Ｕ結晶形の製造方法では、ＤＭＡｃ溶液にトルエンを加えることは、トルエンをＤＭＡｃ溶液に揮発させる方法により行われる。

【0377】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する式（Ｉ）で示される化合物のＶ結晶形を提供する。

【0378】

７．１７±０．２０°、９．４４±０．２０°、１９．０６±０．２０°及び１９．５６±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｖ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0379】

７．１７±０．２０°、９．４４±０．２０°、１０．２２±０．２０°、１１．４８±０．２０°、１９．０６±０．２０°、１９．５６±０．２０°及び２１．３５±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｖ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0380】

６．９０±０．２０°、７．１７±０．２０°、８．９９±０．２０°、９．４４±０．２０°、９．９１±０．２０°、１０．２２±０．２０°、１１．４８±０．２０°、１９．０６±０．２０°、１９．５６±０．２０°及び２１．３５±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｖ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0381】

６．９０±０．２０°、７．１７±０．２０°、８．９９±０．２０°、９．４４±０．２０°、９．９１±０．２０°、１０．２２±０．２０°、１１．４８±０．２０°、１４．５０±０．２０°、１７．４６±０．２０°、１９．０６±０．２０°、１９．５６±０．２０°、２１．０１±０．２０°、２１．３５±０．２０°、２１．８５±０．２０°、２２．２５±０．２０°及び２４．２７±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｖ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0382】

６．９０±０．２０°、７．１７±０．２０°、８．９９±０．２０°、９．４４±０．２０°、９．９１±０．２０°、１０．２２±０．２０°、１０．４１±０．２０°、１０．５７±０．２０°、１１．４８±０．２０°、１３．９３±０．２０°、１４．５０±０．２０°、１７．４６±０．２０°、１９．０６±０．２０°、１９．５６±０．２０°、２０．６４±０．２０°、２１．０１±０．２０°、２１．３５±０．２０°、２１．８５±０．２０°、２２．２５±０．２０°、２４．２７±０．２０°、２６．８８±０．２０°及び２９．３０±０．２０°
本発明の一部の形態においては、上記Ｖ結晶形のＸＲＰＤパターンは図５６に示すとおりである。

【0383】

本発明の一部の形態においては、上記Ｖ結晶形のＸＲＰＤパターンは、表２２に示すとおり、下記２θ角の位置に特徴的な回折ピークを有する。

【0384】

【表25】

【0385】

本発明の一部の形態においては、上記Ｖ結晶形の熱重量分析曲線に、１１０．０±３℃に昇温したとき、１４．０５％の重量減少がある。

【0386】

本発明の一部の形態においては、上記Ｖ結晶形の熱重量分析曲線に、１１０．０±３℃から１６０．０±３℃に昇温したとき、１６．４６％の重量減少がある。

【0387】

本発明の一部の形態においては、上記Ｖ結晶形の熱重量分析曲線に、１１０．０±３℃に昇温したとき、１４．０５％の重量減少があり、及び／又は１１０．０±３℃から１６０．０±３℃に昇温したとき、１６．４６％の重量減少がある。

【0388】

本発明の一部の形態においては、上記Ｖ結晶形のＴＧＡパターンは図５７に示すとおりである。

【0389】

本発明の一部の形態においては、上記Ｖ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が２３１．１±３℃に吸熱ピークを有する。

【0390】

本発明の一部の形態においては、上記Ｖ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が１５３．９±３℃に吸熱ピークを有する。

【0391】

本発明の一部の形態においては、上記Ｖ結晶形の示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が２３１．１±３℃に、及び／又は１５３．９±３℃に吸熱ピークを有する。

【0392】

本発明の一部の形態においては、上記Ｖ結晶形のＤＳＣパターンは図５８に示すとおりである。

【0393】

別の一側面において、本発明は、上記Ｕ結晶形を５０℃、真空条件下で乾燥させ、Ｖ結晶形を得ることを含む上記Ｖ結晶形の製造方法を提供する。

【0394】

また、別の一側面において、本発明は、上記結晶形を含む結晶形組成物であって、上記結晶形が結晶形組成物の重量に対して５０％以上であり、好ましくは８０％以上であり、より好ましくは９０％以上であり、最も好ましくは９５％以上である結晶形組成物を提供する。

【0395】

また、別の一側面において、本発明は、本発明に記載の上記結晶形、又はその結晶形組成物を治療有効量で含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は薬学的に許容される添加物を含有してもよく、含有しなくてもよい。また、本発明の医薬組成物はさらに、その他の治療剤を１種又は複数種を含有してもよい。

【0396】

本発明はまた、核タンパク質を阻害するための医薬の製造における上記結晶形、その結晶形組成物、又はその医薬組成物の使用を提供する。

【0397】

本発明はまた、核タンパク質を阻害する方法であって、この治療又は予防を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに上記結晶形、その結晶形組成物、又はその医薬組成物を治療有効量で投与することを含む方法を提供する。

【0398】

本発明はまた、核タンパク質阻害剤として用いられる上記結晶形、その結晶形組成物、又はその医薬組成物を提供する。

【0399】

本発明はまた、核タンパク質を阻害するための上記結晶形、その結晶形組成物、又はその医薬組成物の使用を提供する。

【0400】

本発明の一部の形態においては、上記の使用又は方法は、核タンパク質阻害剤の医薬はＨＢＶ感染に関連する疾患を治療又は予防するための医薬であることを特徴とする。

【0401】

本発明はまた、ＨＢＶ感染に関連する疾患を治療又は予防するための医薬の製造における上記結晶形、その結晶形組成物、又はその医薬組成物の使用を提供する。

【0402】

本発明はまた、ＨＢＶ感染に関連する疾患を治療又は予防するための上記結晶形、その結晶形組成物、又はその医薬組成物の使用を提供する。

【0403】

本発明はまた、ＨＢＶ感染に関連する疾患を治療又は予防するために用いられる上記結晶形、その結晶形組成物、又はその医薬組成物を提供する。

【0404】

本発明はまた、ＨＢＶ感染に関連する疾患を治療又は予防するための上記結晶形、その結晶形組成物、又はその医薬組成物の使用を提供する。

【発明の効果】

【0405】

本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、良好なｉｎ ｖｉｖｏ投与薬効を有し、かつ、各結晶形が安定的であり、光、熱及び湿度による影響が小さく、溶解性に優れ、医薬とされる将来性が高い。本発明の結晶形は、良好な薬物動態特性を有し、医薬としての使用に適している。上記の薬物動態特性は、例えばＳＤラット、ビーグル犬等の前臨床動物実験で測定されることができ、人を対象とする臨床試験で測定されることもできる。本発明の結晶形は化合物の固体形態に寄与している。

【0406】

（定義及び説明）
本明細書では、特に断りのない限り、後述の用語及び表現はすべて下記の意味で使用される。ある特定の用語又は表現は、特別に定義されていない場合、不確実または不明確と判断されるべきではなく、通常の意味に従って理解されるべきである。本明細書で記載されている商品名は、かかる商品またはその有効成分を指す。

【0407】

なお、粉末Ｘ線回折パターンでは、ピークの位置やピークの相対強度は測定装置、測定方法／条件などの要素により変化する可能性がある。いかなる特定の結晶形、ピークの位置にも誤差が存在する可能性があり、２θ値の測定誤差が±０．２°であってもよい。したがって、各結晶形を特定する際に、この誤差を考慮に入れるべきであり、誤差の範囲内であれば、同様に本発明の範囲に属する。

【0408】

結晶内の一部の結晶粒の格子面又はエッジが主に特定方向及び平面に沿って配置される現象は、優先配向と呼ばれる。粉末法では、線の相対強度を計算するには、粉末試料における結晶が完全にランダムに配向することが要求される。試料では、配向結晶が多くなると、強度が必ず向上する。これにより、回折線の強度と配向度との間に一定の対応関係が生じる。（「Ｘ線構造分析」、祁景玉編著、同済大学出版社、２００３年４月初版）。

【0409】

試料における結晶粒が明らかに特定な結晶学的方向を向く傾向があることは優先配向と呼ばれる。劈開が強い物質は、目視でも優先配向現象を容易に発見できる。このような材料、例えば板状又は針状の結晶は試験試料として作製される際に、優先配向が生じやすい。円筒形の試料管では、板状の結晶面の発現が試料管の軸と重なる傾向にある。回折計の平板試料ホルダーでは、板状の結晶面の法線が試料ホルダーの基底面に垂直になる傾向にある。標準なθ－２θ連動ブラッグ－ブレンターノ型回折計を用いて回折データを収集する場合、優先配向した結晶面の回折強度が異常に向上する。仮に試料を何回もの作製することにより、ある程度改善したとしても、優先配向現象を完全に回避することができない（＜粉末回折法による結晶構造の測定＞、梁敬魁編著、科学出版社、２００３年４月初版）。

【0410】

優先配向は粉末回折法により測定される結晶構造の測定結果に影響を与える。結晶形のロットが異なると、ＸＲＰＤ測定結果に差は出るが、当業者が同じ結晶形なのかを判断することを妨げるものではない。

【0411】

なお、同種の結晶形の場合、ＤＳＣの吸熱ピークが出る位置は、測定装置、測定方法／条件等の要素により変化する可能性がある。いかなる特定の結晶形、吸熱ピークの位置にも誤差が存在する可能性があり、誤差が±５℃であってもよく、±３℃であってもよい。したがって、各結晶形を特定する際に、この誤差を考慮に入れるべきであり、誤差の範囲内であれば、同様に本発明の範囲に属する。

【0412】

用語「溶媒和物」とは、本発明の式（Ｉ）で示される化合物と薬学的に許容される溶媒が結合してなる物質を指し、本発明では、水が含まれない。薬学的に許容される溶媒は、エタノール、酢酸等を含む。溶媒和物は化学量論的な溶媒和物及び非化学量論的な溶媒和物を含む。

【0413】

上記「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含有（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び例えばｃｏｍｐｒｉｓｅｓ又はｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ等の変形はオープン且つ非排他的な意味を有し、つまり、「含むが、これらに限定されない」と理解されるべきである。

【0414】

用語「薬学的に許容される」とは、化合物、材料、組成物及び／又は剤形は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー性反応又はほかの問題や合併症がなく、ヒトや動物の組織と接触させて使用することに適し、合理的な利益／リスク比に見合ったことを意味する。

【0415】

「薬学的に許容される添加物」とは、有効成分と同時に投与され、有効成分の投与に寄与する不活性物質を指し、国家食品薬品監督管理局に許可され、ヒト又は動物（例えば、家畜）への使用が許容されるすべての流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、矯味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、崩壊剤、懸濁化剤、安定剤、等張化剤、溶媒又は乳化剤を含むが、これらに限定されない。上記添加物の非限定的な例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、及び様々な澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールが含まれる。

【0416】

用語「医薬組成物」とは、１種又は複数種の本発明化合物又はその塩と、薬学的に許容される添加物からなる混合物を指す。医薬組成物は、生体への本発明の化合物の投与に寄与することを目的とする。

【0417】

本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と適切な薬学的に許容される添加物を配合して製造されることができる。例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、膏剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア及びエアゾール剤等固体、半固体、液体又は気体製剤に製造されることができる。

【0418】

本発明に記載の結晶形又はその医薬組成物の典型的な投与経路は、経口、直腸、局所、吸入、非経口、舌下、膣内、鼻腔内、眼内、腹腔内、筋肉内、皮下、静脈内投与を含むが、これらに限定されない。

【0419】

本発明の医薬組成物は、例えば通常の混合方法、溶解方法、造粒方法、糖衣方法、粉砕方法、乳化方法、凍結乾燥方法等の当業界周知の方法により製造されることができる。

【0420】

一部の形態においては、医薬組成物は経口投与される。経口投与の場合、活性化合物と当業界に熟知されている薬学的に許容される添加物とを混合ことにより、該医薬組成物を配合することができる。これら添加物により、患者への経口投与のために、本発明の化合物を錠剤、丸剤、トローチ剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、スラリー剤、懸濁剤等に配合することができる。

【0421】

本発明化合物の治療用量は、例えば治療の具体的な目的、化合物の投与手法、患者の健康及び状態、並びに処方する医師の判断に基づいて決定されることができる。本発明化合物の医薬組成物における割合又は濃度は一定のものでなくてもよく、投与量、化学的特性（例えば、疎水性）及び投与経路等の多くの要素に依存する。

【0422】

用語「治療」とは、疾患又はかかる疾患に関連する１つ又は複数の症状を改善又は解消するために、本発明に記載の化合物又は製剤を投与することを指し、且つ、
（ｉ）疾患又は疾患の状態への抑制、即ちその進行への抑制、
（ｉｉ）疾患又は疾患の状態の緩和、即ち該疾患又は疾患の状態の軽減、
を含む。

【0423】

用語「予防」とは、疾患又はかかる疾患に関連する１つ又は複数の症状を予防するために、本発明に記載の化合物又は製剤を投与することを指し、且つ、疾患又は疾患の状態、特にこの疾患を罹りやすい哺乳動物が罹っていることが未だに診断されていない状態の、哺乳動物における発生を予防することを含む。

【0424】

医薬又は薬理学的に活性な薬剤に関して、用語「治療有効量」とは、無毒であるものの、所望の効果を達成するのに十分な医薬又は薬剤の使用量を指す。有効量の決定は人によって異なり、対象の年齢や一般状況に依存し、また、具体的な活性物質にも依存する。各ケースでは、適切な有効量は、当業者によって一般の実験で決定され得る。

【0425】

本発明に記載の結晶形の治療有効量は、約０．０００１～２０ｍｇ／Ｋｇ体重／日、例えば０．００１～１０ｍｇ／Ｋｇ体重／日である。

【0426】

本発明に記載の結晶形の投与頻度は個々の患者の状況に応じて決定され、例えば、１日に１回又は２回、或いは１日にそれ以上の回数であってもよい。投与は問えば断続的に行われ、例えば、数日の間に結晶形の１日投与量で患者に投与するが、その後の数日以上の間に結晶形の１日投与量で患者に投与しないことができる。

【0427】

本発明の中間体化合物は、当業者に熟知されている多くの合成方法により製造されることができ、以下に例示されている発明を実施するための形態、それと他の化学合成方法とを組み合わせてなる実施の形態、及び当業者に熟知されている同等の方法が含まれる。好ましい実施の形態は、本発明の実施例を含むが、これらに限定されるものではない。

【0428】

本発明の実施の形態の化学反応は適切な溶媒中で行われる。上記溶媒は、本発明の化学変化及び必要な試薬、材料に適するものでなければならない。本発明の化合物を得るために、当業者は現有の実施の形態に基づき、合成工程又は反応スキームを修正又は選択することが必要になる場合もある。

【0429】

以下、実施例によって、本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明への限定とはならない。

【0430】

本発明で使用される溶媒はすべて市販品であり、それをさらに精製する必要がなく、そのまま使用してもよい。

【0431】

本発明で使用される溶媒は市販品から入手できる。本発明では、以下の略語を使用する。すなわち、ＤＣＭは塩化メチレンを示し、ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを示し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを示し、ＥｔＯＨはエタノールを示し、ＭｅＯＨはメタノールを示し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を示し、ＡＴＰはアデノシン三リン酸を示し、ＨＥＰＥＳは４－ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸を示し、ＥＧＴＡはエチレングリコールビス(２-アミノエチルエーテル)四酢酸を示し、ＭｇＣｌ_２は塩化マグネシウムを示し、ＮＭＰはＮ－メチルピロリドンを示し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを示し、２－ＭｅＴＨＦは２－メチルテトラヒドロフランを示し、ＭＴＢＥはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを示し、ＤＭＡｃはジメチルアセトアミドを示し、ＡＣＮはアセトニトリルを示す。

【0432】

ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡの詳細（装置型番及び各パラメータを含む）
本発明の粉末Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ、ＸＲＰＤ）方法
装置型番：ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ社のＸ’Ｐｅｒｔ^３／Ｅｍｐｙｒｅａｎ型Ｘ線回折計
測定方法：約１０ｍｇの試料をＸＲＰＤ検出に使用する。

【0433】

詳細なＸＲＰＤパラメータは下記のとおりである。
放射線源：Ｃｕ，ｋα（Ｋα１＝１．５４０５９８Å、Ｋα２＝１．５４４４２６Å、Ｋα２／Ｋα１の強度比：０．５）
管電圧：４５ｋＶ、管電流：４０ｍＡ
発散スリット：固定１／８ｄｅｇ
第１のソーラスリット：０．０４ｒａｄ、第２のソーラスリット： ０．０４ｒａｄ
受光スリット：なし
散乱防止スリット：７．５ｍｍ
測定時間：５ｍｉｎ
走査範囲：３－４０ｄｅｇ
ステップサイズ：０．０２６３ｄｅｇ（Ｘ’Ｐｅｒｔ^３）／０．０１６７ｄｅｇ（Ｅｍｐｙｒｅａｎ）
ステップ幅：４６．６６５秒（Ｘ’Ｐｅｒｔ^３）／１７．７８０秒（Ｅｍｐｙｒｅａｎ）
試料皿回転速度：１５ｒｐｍ
本発明の示差走査熱量分析（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ、ＤＳＣ）方法
装置型番：ＴＡＱ ２０００／Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５００示差走査熱量計
測定方法：試料（～１‐５ｍｇ）をＤＳＣアルミパンで測定し、５０ｍＬ／ｍｉｎＮ_２条件下で１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、試料を２５℃（室温）から分解するまでに加熱する。

【0434】

本発明の熱重量分析（Ｔｈｅｒｍａｌ ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ、ＴＧＡ）方法
装置型番：ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ ５５００熱重量分析計
測定方法：試料（～１‐５ｍｇ）をＴＧＡアルミパンで測定し、１０ｍＬ／ｍｉｎＮ_２条件下で１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、試料を室温から３５０℃までに加熱する。

【0435】

本発明の単結晶検出方法
Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計を使用して回折強度データを収集する。光源はＣｕｋα放射線、スキャン方法はφ/ωスキャンである。

【図面の簡単な説明】

【0436】

【図1】図１はＡ結晶形のＸＲＰＤパターンである。

【図2】図２はＡ結晶形のＴＧＡパターンである。

【図3】図３はＡ結晶形のＤＳＣパターンである。

【図4】図４はＢ結晶形のＸＲＰＤパターンである。

【図5】図５はＢ結晶形のＴＧＡパターンである。

【図6】図６はＢ結晶形のＤＳＣパターンである。

【図7】図７はＣ結晶形のＸＲＰＤパターンである。

【図8】図８はＣ結晶形のＴＧＡパターンである。

【図9】図９はＣ結晶形のＤＳＣパターンである。

【図10】図１０はＤ結晶形のＸＲＰＤパターンである。

【図11】図１１はＥ結晶形のＸＲＰＤパターンである。

【図12】図１２はＥ結晶形のＴＧＡパターンである。

【図13】図１３はＥ結晶形のＤＳＣパターンである。

【図14】図１４はＦ結晶形のＸＲＰＤパターンである。

【図15】図１５はＦ結晶形のＴＧＡパターンである。

【図16】図１６はＦ結晶形のＤＳＣパターンである。

【図17】図１７はＧ結晶形のＸＲＰＤパターンである。

【図18】図１８はＧ結晶形のＴＧＡパターンである。

【図19】図１９はＧ結晶形のＤＳＣパターンである。

【図20】図２０はＨ結晶形のＸＲＰＤパターンである。

【図21】図２１はＨ結晶形のＴＧＡパターンである。

【図22】図２２はＨ結晶形のＤＳＣパターンである。

【図23】図２３はＩ結晶形のＸＲＰＤパターンである。

【図24】図２４はＩ結晶形のＴＧＡパターンである。

【図25】図２５はＩ結晶形のＤＳＣパターンである。

【図26】図２６はＪ結晶形のＸＲＰＤパターンである。

【図27】図２７はＪ結晶形のＴＧＡパターンである。

【図28】図２８はＪ結晶形のＤＳＣパターンである。

【図29】図２９はＫ結晶形のＸＲＰＤパターンである。

【図30】図３０はＫ結晶形のＴＧＡパターンである。

【図31】図３１はＫ結晶形のＤＳＣパターンである。

【図32】図３２はＬ結晶形のＸＲＰＤパターンである。

【図33】図３３はＬ結晶形のＴＧＡパターンである。

【図34】図３４はＬ結晶形のＤＳＣパターンである。

【図35】図３５はＭ結晶形のＸＲＰＤパターンである。

【図36】図３６はＭ結晶形のＴＧＡパターンである。

【図37】図３７はＭ結晶形のＤＳＣパターンである。

【図38】図３８はＮ結晶形のＸＲＰＤパターンである。

【図39】図３９はＮ結晶形のＴＧＡパターンである。

【図40】図４０はＮ結晶形のＤＳＣパターンである。

【図41】図４１はＯ結晶形のＸＲＰＤパターンである。

【図42】図４２はＯ結晶形のＴＧＡパターンである。

【図43】図４３はＯ結晶形のＤＳＣパターンである。

【図44A】図４４ＡはＰ結晶形のＸＲＰＤパターン１である。

【図44B】図４４ＢはＰ結晶形のＸＲＰＤパターン２である。

【図45】図４５はＰ結晶形のＴＧＡパターン１である。

【図46】図４６はＰ結晶形のＤＳＣパターン１である。

【図47】図４７はＱ結晶形のＸＲＰＤパターンである。

【図48】図４８はＱ結晶形のＴＧＡパターンである。

【図49】図４９はＱ結晶形のＤＳＣパターンである。

【図50】図５０はＲ結晶形のＸＲＰＤパターンである。

【図51】図５１はＳ結晶形のＸＲＰＤパターンである。

【図52】図５２はＴ結晶形のＸＲＰＤパターンである。

【図53】図５３はＴ結晶形のＴＧＡパターンである。

【図54】図５４はＴ結晶形のＤＳＣパターンである。

【図55】図５５はＵ結晶形のＸＲＰＤパターンである。

【図56】図５６はＶ結晶形のＸＲＰＤパターンである。

【図57】図５７はＶ結晶形のＴＧＡパターンである。

【図58】図５８はＶ結晶形のＤＳＣパターンである。

【図59】図５９はＰ結晶形のＸＲＰＤパターン３である。

【図60】図６０はＰ結晶形のＤＳＣパターン２である。

【図61】図６１は単結晶データから計算されたＰ結晶形のＸＲＰＤパターンである。

【図62】図６２はＰ結晶形の偏光顕微鏡（ＰＬＭ）画像である。

【図63】図６３は図４４Ｂ（上の図）、図５９（中央の図）、図６１（下の図）のオーバーレイ表示である。

【発明を実施するための形態】

【0437】

以下、本発明の内容をよりよく理解するために、具体的な実施例によりさらに説明するが、本発明の内容はこれら実施の形態に限定されるものではない。

【0438】

実施例１：式（Ｉ）で示される化合物

【0439】

【化2】

【0440】

合成スキーム

【0441】

【化3】

【0442】

第１のステップ

【0443】

【化4】

【0444】

単口フラスコで化合物１３－１（１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素ガス雰囲気で、０℃で水素化ナトリウム（６１５．９３ｍｇ、純度６０％、３．５ｅｑ）を加え、０．５時間攪拌した後に、化合物１３－２（２．３３ｇ、９．２４ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）加え、反応系を３０℃で３０分間攪拌した。ＴＬＣにて反応が終了したと示された。反応系を０．５Ｍ希塩酸（１００ｍＬ）に投入し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～２０：１）により分離して精製し、化合物１３－３を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝５．５５（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），３．３２－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０３－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）
第２のステップ

【0445】

【化5】

【0446】

水素化ボトルで湿ったパラジウム炭素（２００ｍｇ、含有量１０％）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、化合物１３－３（１．３５ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、反応系をＨ_２（１５Ｐｓｉ）雰囲気で、２５℃で２時間攪拌した。ＴＬＣにて反応が終了したと示された。反応液をろ過し、濃縮し、化合物１３－４を得た。

【0447】

第３のステップ

【0448】

【化6】

【0449】

乾燥した単口フラスコで化合物１３－４（１．３ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、１０ｍＬ、１０．０８ｅｑ）を加え、反応系を３０℃で１６時間攪拌した。反応液をそのまま濃縮し、化合物１３－５を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ_４）δ＝１．８５－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．７７－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３５－１．３１（ｍ，５Ｈ）
第４のステップ

【0450】

【化7】

【0451】

乾燥した単口フラスコで化合物１３－５（２５０ｍｇ、８６１．７７μｍｏｌ、１ｅｑ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２６１．６１ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、３５９．８５μＬ、３ｅｑ）を加え、窒素ガス雰囲気で、０℃で化合物１１－７（２９３．８８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、反応系を３０℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳにて反応が終了したと示された。反応液を水（５０ｍＬ）に投入し、次に、水相を塩化メチレン（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を０．５Ｍ希塩酸（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、化合物１３－６を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：４２５．２［Ｍ＋Ｈ－（ｔ－Ｂｕ）］^＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝５．９９（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５２－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．３６（ｍ，１２Ｈ），１．２４－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．１４（ｍ，２Ｈ）
化合物１３－６をＳＦＣにより分離した（カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）、移動相［Ｎｅｕ－ＥＴＯＨ］、Ｂ％：３０％－３０％、９ｍｉｎ）。化合物１－１を得た（ＳＦＣ保持時間１．７ｍｉｎ）、ＳＦＣ分析条件（カラム：ＤＡＩＣＥＬＯＪ－３型キラルカラム、仕様：０．４６ｃｍ ｉｄ ｘ ５ｃｍ、移動相：［Ａ：二酸化炭素、Ｂ：クロマトグラフィーエタノール（０．０５％イソプロピルアミン）］、Ｂ％：５％－４０％、流量：４ｍＬ／ｍｉｎ、４分間、システム背圧：１００ｂａｒ）。
化合物１－１：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝６．０８（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５１－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．００（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４７－１．４５（ｍ，１１Ｈ），１．４５－１．２６（ｍ，３Ｈ）
第５のステップ
単口フラスコで化合物１－１（５５０．００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（２３９．９１ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加え、反応系を３０℃で１６時間攪拌し続けた。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したと示された。反応液を０．５Ｍ希塩酸でｐＨ＝１に調整し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、化合物１－２を得た。

【0452】

第６のステップ
化合物１－２（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素ガス雰囲気で、０℃でオキサリルクロリド（２７１．８３ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１８７．４７μＬ、２ｅｑ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７．８３ｍｇ、１０７．０８μｍｏｌ、８．２４μＬ、０．１ｅｑ）を滴下し、反応系を２５℃で１時間攪拌した。反応液を２滴取って、メタノールを加えて反応をクエンチさせ、ＬＣＭＳにて反応が終了したと示された。反応液を減圧下で濃縮し、化合物１－３を得た。

【0453】

第７のステップ
化合物１－３を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（３１２．７０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、４３０．１２μＬ、３ｅｑ）を加え、窒素ガス雰囲気で、０℃で化合物１－４（５００．００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を滴下して塩化メチレン（５ｍＬ）の溶液に溶解し、反応系を２５℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳにて反応が終了したと示された。反応液を０．５ｍｏｌ／Ｌ希塩酸（５０ｍＬ）に投入し、水相を塩化メチレン（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００－２００メッシュシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～４：１、Ｖ／Ｖ）により分離して精製し、化合物１－５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：５４０．１［Ｍ＋Ｈ－（ｔ－Ｂｕ）］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．４７（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３４（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．３５－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８１（ｍ，３Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．４５（ｍ，９Ｈ），１．３２－１．２６（ｍ，２Ｈ）
第８のステップ
化合物１－５（１００．００ｍｇ、１６７．７８μｍｏｌ、１ｅｑ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３８２．５９ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、２４８．４４μＬ、２０ｅｑ）を加え、反応物を２５℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣにて反応が終了したと示された。反応液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（中性系、カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］、アセトニトリル％：１０％－５０％、２０ｍｉｎ）により分離して精製し、式（Ｉ）で示される化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：５４０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝９．９９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．５７（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６１（ｍ，５Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２１－１．１６（ｍ，２Ｈ）
実施例２：結晶形の製造方法
Ａ結晶形の製造方法
７．５ｇの化合物１－５を塩化メチレン（８０ｍＬ）に加え、次に、トリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）を加え、反応系を１５℃で１時間攪拌した。ＨＰＬＣにて反応が終了したと示され、反応液をそのまま減圧下で濃縮した。粗生成物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）でスラリ化して精製し、ろ過して濃縮し、凍結乾燥して白色の固体生成物を得、分離してＸＲＰＤ測定を行い、Ａ結晶形であった。

【0454】

Ｂ結晶形の製造方法
約１５ｍｇのＡ結晶形試料を０．０４ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、固体が析出するまで水を滴下し、懸濁し、一晩攪拌し、分離してＸＲＰＤ測定を行い、Ｂ結晶形であった。

【0455】

Ｃ結晶形の製造方法
約１５ｍｇのＡ結晶形試料を０．１８ｍＬのＴＨＦに溶解し、固体が析出するまでＭＴＢＥを滴下し、懸濁し、一晩攪拌し、分離してＸＲＰＤ測定を行い、結晶形Ｃであった。

【0456】

Ｄ結晶形の製造方法
約１５ｍｇのＡ結晶形試料を０．１３ｍＬのＴＨＦに溶解し、固体が析出するまでＤＣＭを滴下し、懸濁し、一晩攪拌し、分離してＸＲＰＤ測定を行い、Ｄ結晶形であった。

【0457】

Ｅ結晶形の製造方法
約１５ｍｇのＡ結晶形試料を０．６ｍＬの１，４－Ｄｉｏｘａｎｅ（１，４－ジオキサン）に溶解し、上記溶液を３ｍＬのガラス瓶に入れ、次に、上記溶液が入った３ｍＬのガラス瓶を３ｍＬのＡＣＮ（アセトニトリル）が入った２０ｍＬのガラス瓶に入れ、ＡＣＮ（アセトニトリル）を１，４－Ｄｉｏｘａｎｅ（１，４－ジオキサン）溶液にゆっくりと揮発させることで、１，４－Ｄｉｏｘａｎｅ（１，４－ジオキサン）溶液中に固体を生成した。固体を得た後に、固体を分離してＸＲＰＤ測定を行い、結晶形Ｅであった。

【0458】

Ｆ結晶形の製造方法
約１５ｍｇのＡ結晶形試料を０．３ｍＬのＤＭＦに溶解し、透明な溶液を得た。透明な溶液を３ｍＬＨ_２Ｏに滴下し、室温で懸濁し、一晩攪拌した後に、固体を分離してＸＲＰＤ測定を行い、結晶形Ｆであった。

【0459】

Ｇ結晶形の製造方法
約１５ｍｇのＡ結晶形試料を０．１ｍＬのＣＨＣｌ_３／ＴＨＦ（９：１、ｖ／ｖ）に分散し、室温で懸濁し、約２週間攪拌した後に、分離してＸＲＰＤ測定を行い、Ｇ結晶形であった。

【0460】

Ｈ結晶形の製造方法
約１５ｍｇのＡ結晶形試料を０．１ｍＬのＥｔＯＨ／ＤＭＦ（１９：１、ｖ／ｖ）に分散し、室温で懸濁し、約２週間攪拌した後に、分離してＸＲＰＤ測定を行い、Ｈ結晶形であった。

【0461】

Ｉ結晶形の製造方法
約１５ｍｇのＡ結晶形試料を０．１ｍＬの水に分散し、５０℃で懸濁し、約２週間攪拌した後に、分離してＸＲＰＤ測定を行い、Ｉ結晶形であった。

【0462】

Ｊ結晶形の製造方法
約１５ｍｇのＡ結晶形試料を０．１ｍＬの２－ＭｅＴＨＦに分散し、５０℃で懸濁し、約２週間攪拌した後に、分離してＸＲＰＤ測定を行い、Ｊ結晶形であった。

【0463】

Ｋ結晶形の製造方法
約１５ｍｇのＡ結晶形試料を５０℃で０．２ｍＬのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４：１、ｖ／ｖ）に溶解し、そのまま５℃までに降温し、分離してＸＲＰＤ測定を行い、Ｋ結晶形であった。

【0464】

Ｌ結晶形の製造方法
約１５ｍｇのＡ結晶形試料を０．１ｍＬのＮＭＰ（Ｎ－メチルピロリドン）に溶解し、上記溶液を３ｍＬのガラス瓶に入れ、次に、上記溶液が入った３ｍＬのガラス瓶を３ｍＬのＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）が入った２０ｍＬのガラス瓶に入れ、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）をＮＭＰ（Ｎ－メチルピロリドン）溶液にゆっくりと揮発させることで、ＮＭＰ（Ｎ－メチルピロリドン）溶液に固体を生成した。固体を得た後に、固体を分離してＸＲＰＤ測定を行い、結晶形Ｌであった。

【0465】

Ｍ結晶形の製造方法
約１５ｍｇのＡ結晶形試料を０．４ｍＬのＴＨＦに溶解し、室温でゆっくりと揮発させて固体を得、分離してＸＲＰＤ測定を行い、Ｍ結晶形であった。

【0466】

Ｎ結晶形の製造方法
約１５ｍｇのＡ結晶形試料を５０℃で１．５ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、そのまま５℃までに降温し、分離してＸＲＰＤ測定を行い、Ｎ結晶形であった。

【0467】

Ｏ結晶形の製造方法
Ｄ結晶形を室温で約１時間真空乾燥させ、ＸＲＰＤ測定を行い、Ｏ結晶形であった。

【0468】

Ｐ結晶形の製造方法１
約１５ｍｇのＡ結晶形試料を１．０ｍＬのＭＴＢＥ／ＭｅＯＨ（３：２、ｖ／ｖ）に溶解し、室温でゆっくりと揮発させて固体を得、分離してＸＲＰＤ測定を行い、Ｐ結晶形であった。得られたＰ結晶形のＸＲＰＤ測定結果を図４４Ａ、図４４Ｂに示し、ＴＧＡ及びＤＳＣの測定結果をそれぞれ図４５及び図４６に示す。

【0469】

Ｑ結晶形の製造方法
約１５ｍｇのＡ結晶形試料を１．５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、約３ｍＬのＡＣＮを滴下した後に透明な溶液を得た。－２０℃で懸濁し、攪拌し、固体を分離してＸＲＰＤ測定を行い、Ｑ結晶形であった。

【0470】

Ｒ結晶形の製造方法
Ｏ結晶形を１５０℃に加熱した後に室温まで降温し、ＸＲＰＤ測定を行い、Ｒ結晶形であった。

【0471】

Ｓ結晶形の製造方法
Ｅ結晶形を２１０℃に加熱し、ｉｎ－ｓｉｔｕ ＸＲＰＤ測定を行い、Ｓ結晶形であった。

【0472】

Ｔ結晶形の製造方法
Ｇ結晶形を１５０℃に加熱した後に室温まで降温し、Ｔ結晶形であった。

【0473】

Ｕ結晶形の製造方法
約１５ｍｇのＡ結晶形試料を０．７ｍＬのＤＭＡｃに溶解し、室温でトルエンをＤＭＡｃ溶液にゆっくりと揮発させ、透明な溶液を得た。室温で揮発させ、分離してＸＲＰＤ測定を行い、Ｕ結晶形であった。

【0474】

Ｖ結晶形の製造方法
Ｕ結晶形を５０℃で２～３時間真空乾燥させ、ＸＲＰＤ測定を行い、Ｖ結晶形であった。

【0475】

実施例３：Ｐ結晶形の製造方法２
アセトン（１０．０６Ｌ）を反応釜に加え、温度を１０～２５℃に制御し、次に、Ａ結晶形試料（１３４２．０２ｇ、２．４９ｍｏｌ）を加え、次いで反応系を４０℃で１６～２４時間攪拌した。反応を停止させ、反応液をそのままろ過し、ケーキを４５℃で減圧下で濃縮し、式（Ｉ）で示される化合物の粗生成物を１１４２．５１ｇ得た。上記の操作を繰り返し、試料を再度ホモジナイズし、反応液をそのままろ過し、ケーキを４５℃で減圧下で濃縮し、式（Ｉ）で示される化合物を９８９．０１ｇ得、収率が７３．４４％であった。サンプルを採取してＸＲＰＤ測定を行い、結果を図５９に示し、ＤＳＣ測定結果を図６０に示す。

【0476】

実施例４：Ｐ結晶形の単結晶製造方法
式（Ｉ）で示される化合物をメタノールに溶解し、溶媒揮発法により、室温で１０日間培養した後に得た。

【0477】

式（Ｉ）で示される化合物のＰ結晶形の単結晶の格子定数、その結晶学的データ及び原子座標等を下表２３、２４に示す。

【0478】

【表26】

【0479】

【表27-1】

【0480】

【表27-2】

【0481】

単結晶データに基づくソフトウェアのシミュレーションによって計算されたＸＲＰＤパターンを図６１に示す。

【0482】

実験例１：Ｐ結晶形の安定性検討
Ｐ結晶形の安定性を評価するために、Ｐ結晶形に対して、影響因子（高温、高湿度及び光照射）、加速条件安定性及び中間条件安定性を考察した。Ｐ結晶形を高温（６０℃、密閉）、高湿度（室温、９２．５％ＲＨ、シーリングフィルムで包み、５～１０個の小さな孔を入れた。）で５日間、１０日間置き、ＩＣＨ条件（可視光照度：１．２Ｅ＋０６Ｌｕｘ・ｈｒｓ、紫外線照度：２００Ｗ・ｈｒｓ／ｍ）下で密閉して可視光及び紫外線にさらし（遮光対照群を錫箔で包む。）、それと同時に、加速条件安定性条件（６０℃／７５％ＲＨ、シーリングフィルムで包み、５～１０個の小さな孔を入れた。）下で１０日間、及び１ヶ月、２ヶ月置いた。結晶形及び純度の変化を検出ために、放置後の試料に対してＸＲＰＤ及びＨＰＬＣ特性を評価した。結果として、表２５によれば、Ｐ結晶形はすべての安定性条件下で変化しなかった。

【0483】

【表28】

【0484】

上記の結果により、Ｐ結晶形は良好な安定性を有することが分かった。
実験例２：ＨＢＶ ｉｎｖｉｔｒｏ試験定量ｑＰＣＲアッセイ
（１．目的）
リアルタイム定量ｑＰＣＲアッセイ（ｒｅａｌｔｉｍｅ－ｑＰＣＲ）によりＨｅｐＧ２．２．１５細胞内のＨＢＶ ＤＮＡ含有量を検出し、化合物のＥＣ_５０値を指標としてＨＢＶに対する化合物の阻害作用を評価する。

【0485】

（２．実験材料）
（１）細胞系：ＨｅｐＧ２．２．１５細胞
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ－１１３３００５７；１０％血清、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ－１００９９１４１；１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌペニシリン及び１０μｇ／ｍｌストレプトマイシン、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ－１５１４０１２２；１％非必須アミノ酸、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ－１１１４００７６；２ｍＭ Ｌ－グルタミン、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ－２５０３００８１；３００μｇ／ｍｌジェネティシン、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ－１０１３１０２７）
（２）試薬
パンクレアチン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ－２５３０００６２）
ＤＰＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ－ＳＨ３００２８．０１Ｂ）
ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ－Ｄ２６５０－１００ＭＬ）
ハイスループットＤＮＡ精製キット（ＱＩＡａｍｐ ９６ＤＮＡ Ｂｌｏｏｄ Ｋｉｔ、Ｑｉａｇｅｎ－５１１６２）
ファストスタートユニバーサルプローブマスター （ＦａｓｔＳｔａｒｔ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｐｒｏｂｅ Ｍａｓｔｅｒ、Ｒｏｃｈｅ－０４９１４０５８００１）
（３）消耗品及び装置
９６ウェル細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ－３５９９）
ＣＯ_２培養器（ＨＥＲＡ－ＣＥＬＬ－２４０）
光学シールフィルム（ＡＢＩ－４３１１９７１）
定量ＰＣＲ９６ウェルプレート（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ－４３０６７３７）
蛍光定量ＰＣＲ装置（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ－７５００ｒｅａｌ ｔｉｍｅ ＰＣＲ ｓｙｓｔｅｍ）
（３．実験手順及び方法）
（１） ＨｅｐＧ２．２．１５細胞（４ｘ１０^４細胞／ウェル）を９６ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ_２で一晩培養した。

【0486】

（２）２日目に、化合物を８段階の濃度で３倍勾配希釈した。濃度の異なる化合物を培養ウェルに入れ、ダブルウェル試験を設置した。培地中のＤＭＳＯの最終濃度が１％であった。１μＭＧＬＳ４を１００％阻害対照群（ＷＯ２００８１５４８１７Ａ１には、ＧＬＳ４の構造が下記式で示されることが開示されている。）とし、１％のＤＭＳＯを０％阻害対照群とした。

【0487】

【化8】

【0488】

（３）５日目に、化合物を含む新鮮な培地に交換した。
（４）８日目に、培養ウェル内の培地を収集し、ハイスループットＤＮＡ精製キット（Ｑｉａｇｅｎ－５１１６２）を用いてＤＮＡを抽出した。詳細な手順は当該製品の取扱説明書を参照されたい。

【0489】

（５）ＰＣＲ反応液の配合を表２６に示す。

【0490】

【表29】

【0491】

上流プライマーのシーケンス：ＧＴＧＴＣＴＧＣＧＧＣＧＴＴＴＴＡＴＣＡ
下流プライマーのシーケンス：ＧＡＣＡＡＡＣＧＧＧＣＡＡＣＡＴＡＣＣＴＴ
プローブシーケンス：５’＋ＦＡＭ＋ＣＣＴＣＴＫＣＡＴＣＣＴＧＣＴＧＣＴＡＴＧＣＣＴＣＡＴＣ＋ＴＡＭＲＡ－３’
（６）９６ウェルＰＣＲプレートの各ウェルに１５μＬの反応混合液を加え、次に、各ウェルに１０μＬの試料ＤＮＡ又はＨＢＶ ＤＮＡ標準品を加えた。

【0492】

（７）ＰＣＲの反応条件は、９５℃で１０分間加熱し、次に、９５℃で１５秒間変性させ、６０℃で１分間伸び、合計で４０サイクルとした。

【0493】

（８）データ分析
（８．１）阻害率の計算：％Ｉｎｈ．＝［１－（試料におけるＤＮＡコピー数－１μＭのＧＬＳ４におけるＤＮＡコピー数）／（ＤＭＳＯ対照におけるＤＮＡコピー数－１μＭのＧＬＳ４におけるＤＮＡコピー数）］×１００。

【0494】

（８．２）ＥＣ_５０の計算：ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用し、ＨＢＶに対する化合物の５０％阻害濃度（ＥＣ_５０）値を計算した。

【0495】

（８．３）実験結果を表２７に示す。

【0496】

【表30】

【0497】

実験例３：ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルの阻害実験
（１．実験目的）
全自動パッチクランプ法によりｈＥＲＧカリウムイオンチャネルに対する本発明の被験化合物の影響を測定する。

【0498】

（２．実験方法）
（１）細胞培養
実験に用いられたｈＥＲＧカリウムイオンチャネルを安定して発現する細胞は、Ａｖｉｖａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手したＣＨＯ－ｈＥＲＥである。ＣＨＯ－ｈＥＲＧを５％ＣＯ_２、３７℃の環境で培養した。ＣＨＯｈＥＲＧ培地を表２８に示す。

【0499】

【表31】

【0500】

（２）細胞の前期準備
実験に用いられるＣＨＯ－ｈＥＲＧ細胞は少なくとも２日間以上培養され、かつ、細胞密度が７５％以上になったものである。実験の前に、ＴｒｙｐＬＥで細胞を消化し、次に、細胞外液で細胞を再懸濁して収集した。

【0501】

（３）細胞内液及び細胞外液の調製
細胞外液を月に１回調製する必要がある。細胞内液を分注して－２０℃で冷凍保存する必要がある。細胞内液及び細胞外液の組成を表２９に示す。

【0502】

【表32】

【0503】

（４）化合物の調製
被験化合物及び陽性対照アミトリプチリンをＤＭＳＯで溶解して一定の濃度を有するストック溶液に調製し、次に、異なる勾配で希釈し、最後に一定の割合で細胞外液に加え、被験濃度までに希釈した。実験を開始する前に、目視で沈殿物の有無を確認した。最後に、被験溶液及び陽性対照アミトリプチリンでは、ＤＭＳＯの濃度が最大でも０．３％以下であった。

【0504】

（５）電圧刺激スキーム
クランプ電位を－８０ｍｖに保持し、最初に－５０ｍｖの電圧刺激を与え、８０ｍｓ維持し、セルリーク電流値を記録した。次に、＋２０ｍｖまでに脱分極し、４８００ｍｓ維持し、ｈＥＲＧチャネルを開き、－５０ｍｖまでに再分極し、５０００ｍｓ維持し、ｈＥＲＧテール電流を誘発して記録し、最後に、電圧をクランプ電位－８０ｍｖに戻し、３１００ｍｓ維持した。上記の電圧刺激は１５０００ｍｓごとに１回繰り返された。

【0505】

（６）ＱＰａｔｃｈ^ＨＴＸ全細胞パッチクランプ記録
ｈＥＲＧ ＱＰａｔｃｈ^ＨＴＸ実験は室温で行われた。ＱＰａｔｃｈ Ａｓｓａｙ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ５．２（Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）のソフトウェアで全細胞スキーム、電圧刺激スキーム及び化合物検出スキームを確立した。

【0506】

最初に、電圧刺激を３０回繰り返し、この領域を後の分析のベースライン領域とする。次に、５μｌの細胞外液を加え、３回繰り返した。各化合物を作用濃度で順に付与し、同じく５μｌの体積で３回繰り返した。各測定濃度で、細胞を少なくとも５ｍｉｎｓ以上インキュベートした。記録の全期間中に、各指標がデータ分析の許容標準を満たしている必要がある。この標準を満たしていないと、この細胞を分析対象から外し、化合物を改めて測定する。上記の記録はすべてＱｐａｔｃｈ分析ソフトウェアにより自動的に行われる。各化合物の測定濃度は順に０．２４μＭ、１．２０μＭ、６．００μＭ、３０．００μＭであり、各濃度で少なくとも２つの細胞を繰り返した。

【0507】

（７）データ分析
１つの完全なる電流記録では、ピーク値電流の陰性対照における割合に基づき、各化合物の作用濃度の阻害率を算出できる。以下のヒルの式によってフィッティングして用量反応関係曲線を得た。

【0508】

【数3】

【0509】

式中、Ｃは化合物の測定濃度を表し、ｎは勾配を表し、Ｉは電流を表す。
曲線フィッティング及び阻害率計算はいずれもＱｐａｔｃｈ分析ソフトウェアによって行われる。最低濃度での阻害率が５０％を超え、或いは最高濃度での阻害率が５０％未満と、この化合物のＩＣ_５０が最低濃度より低いか、最高濃度より高いものとする。

【0510】

（８）測定結果
実施例化合物のｈＥＲＧＩＣ５０値の結果を表３０に示す。

【0511】

【表33】

【0512】

実験例４：シトクロムＰ４５０アイソザイムの阻害性研究
（実験目的）
ヒト肝臓ミクロソームシトクロムＰ４５０アイソザイム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４）の活性に対する被験化合物の阻害作用を測定する。

【0513】

（実験操作）
まず、被験化合物（１０ｍＭ）を段階希釈し、作業用溶液（１００×最終濃度）を調製した。作業用溶液の濃度がそれぞれ５、１．５、０．５、０．１５、０．０５、０．０１５、０．００５ｍＭであった。そして、Ｐ４５０アイソザイム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４）の各陽性阻害剤及びその特異的基質混合物の作業用溶液を用意した。－８０℃の冷蔵庫で冷凍しておいたヒト肝臓ミクロソームを氷上で解凍し、ヒト肝臓ミクロソームが全部溶解した後に、ＰＢ（リン酸緩衝液）で希釈し、一定の濃度を有する作業用溶液（０．２５３ｍｇ／ｍｌ）を調製した。２０μｌの基質混合物を反応プレートに加え（Ｂｌａｎｋウェルに２０μｌのＰＢを加え）、それと同時に１５８μｌのヒト肝臓ミクロソーム作業用溶液を反応プレートに加え、次のステップのために、反応プレートを氷上に置いた。そして、２μｌの各濃度の被験化合物（Ｎ＝１）及び特異的阻害剤（Ｎ＝２）を対応するウェルに加え、阻害剤なし（被験化合物又は陽性阻害剤）組においては対応する有機溶媒を加え、対照群試料（被験化合物対照試料は１：１ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ、陽性対照試料は１：９ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ）とした。３７℃の水浴で１０ｍｉｎプレインキュベートした後に、２０μｌの補酵素（ＮＡＤＰＨ）溶液を反応プレートに加え、３７℃の水浴で１０ｍｉｎインキュベートした。４００μＬの冷アセトニトリル（内部標準：２００ｎｇ／ｍＬのＴｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ及びＬａｂｅｔａｌｏｌ）を加えて反応を停止させた。反応プレートをシェーカーに置き、１０ｍｉｎ振とうし、４，０００ｒｐｍで２０ｍｉｎ遠心分離した。２００μＬの上澄み液を１００μＬの水に入れ、試料希釈を実施した。最後に、プレートを封止し、振とうし、均一にした後に、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ検出を行った。実験結果を表３１に示す。

【0514】

【表34】

【0515】

実験例５：細胞毒性測定の実験ステップ
（１）化合物をＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）で３倍の勾配で９点希釈し、ダブルウェル試験を設置し、９６ウェルプレートに加え、化合物の濃度は最終測定濃度の２００倍である。

【0516】

（２）細胞をＰＢＳ（リン酸塩緩衝液）で１回リンスし、０．２５％のパンクレアチンを加え、３７℃、５％ＣＯ_２培養器で約２－５分間消化した後に、細胞培地で消化を終了させ、ガンでピペッティングを行い、細胞を単一細胞とした。

【0517】

（３）セルカウンターで細胞密度をカウントし、培地で細胞密度を目的とする密度に調整した。

【0518】

（４）１ウェルあたりのＤＭＳＯの最終濃度が０．５％となるように、細胞を化合物が添加された９６ウェルプレートに加えた。０．５％ＤＭＳＯを含む細胞ウェルを非細胞毒性陰性対照とし、細胞培地ウェルを１００％細胞毒性対照とした。次に、細胞プレートを３７℃、５％ＣＯ_２細胞培養器で３日間培養した。

【0519】

（５）細胞生存率検出キット ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏを用い、キットの取扱説明書に従い、マルチモードマイクロプレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎを用いて細胞プレートにおける各ウェルの化学発光シグナル（ＲＬＵ、相対化学発光ユニット）を検出した。

【0520】

（６）生データ（ＲＬＵ）を下式に代入し、測定された各ウェルの細胞生存率（細胞生存率％）を計算した。

【0521】

細胞生存率％＝（ＲＬＵ_{Ｓａｍｐｌｅ}－ＡｖｅｒａｇｅＲＬＵ_{Ｍｅｄｉｕｍｃｏｎｔｒｏｌ}）／（ＡｖｅｒａｇｅＲＬＵ_{Ｃｅｌｌｃｏｎｔｒｏｌ}－Ａ_{ｖｅｒａｇｅ}ＲＬＵ_{Ｍｅｄｉｕｍｃｏｎｔｒｏｌ}）×１００％
ＲＬＵ_{Ｓａｍｐｌｅ}は試料ウェルのシグナル値であり、ＡｖｅｒａｇｅＲＬＵ_{Ｃｅｌｌｃｏｎｔｒｏｌ}は細胞対照ウェルのシグナル平均値であり、ＡｖｅｒａｇｅＲＬＵ_{Ｍｅｄｉｕｍｃｏｎｔｒｏｌ}は培地対照ウェルのシグナル平均値である。

【0522】

（７）ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて、細胞生存率データを非線形にフィッティングして用量反応関係曲線を描き、化合物の５０％細胞毒性濃度（ＣＣ_５０）値を得た。結果を表３２に示す。

【0523】

【表35】

【0524】

実験例６： ｉｎ ｖｉｔｒｏ ミクロソーム安定性研究
ＣＤ－１マウス及びヒト肝臓ミクロソームにおける化合物の代謝安定性
（実験目的）
ＣＤ－１マウス及びヒト肝臓ミクロソームにおける被験化合物の代謝安定性をそれぞれ評価する。

【0525】

（実験操作）
まず、被験化合物（１０ｍＭ）を２段階で希釈し、中間濃度を１００％メタノールで１００μＭ、作業用溶液濃度をリン酸カリウム緩衝液で１０μＭに希釈した。９６ウェルインキュベーションプレートを８枚用意し、それぞれＴ０、Ｔ５、Ｔ１０、Ｔ２０、Ｔ３０、Ｔ６０、Ｂｌａｎｋ及びＮＣＦ６０と名付けた。前の６枚のインキュベーションプレートの反応時点がそれぞれ０、５、１０、２０、３０及び６０分間であり、ブランクプレートに被験化合物や対照化合物を添加せず、ＮＣＦ６０プレートでは、ＮＡＤＰＨ再生系溶液の代わりに、リン酸カリウム塩緩衝液を用いて６０分間インキュベートした。Ｔ０、Ｔ５、Ｔ１０、Ｔ２０、Ｔ３０、Ｔ６０及びＮＣＦ６０プレートにそれぞれ１０μＬの被験化合物作業用溶液及び８０μＬのミクロソーム作業用溶液（肝臓ミクロソームタンパク質濃度０．６２５ｍｇ／ｍＬ）を加え、ブランクプレートにミクロソーム作業用溶液のみ加え、次に、上記インキュベーションプレートを３７℃の水浴器で約１０分間プレインキュベートした。プレインキュベート終了後に、ＮＣＦ６０プレート及びＴ０プレートを除き、各試料ウェルに１０μＬのＮＡＤＰＨ再生系作業用溶液を加えて反応を開始し、ＮＣＦ６０プレートでは、１ウェルあたり１０μＬのリン酸カリウム塩緩衝液を加えた。したがって、被験化合物又は対照化合物の試料では、化合物、テストステロン、ジクロフェナク、及びプロパフェノンの反応最終濃度が１μＭであり、肝臓ミクロソームの濃度が０．５ｍｇ／ｍＬであり、反応系におけるＤＭＳＯ及びアセトニトリルの最終濃度がそれぞれ０．０１％（ｖ／ｖ）及び０．９９％（ｖ／ｖ）であった。適宜インキュベートした（例えば、５、１０、２０、３０及び６０分間）後に、それぞれ各試料ウェルに３００μＬの停止溶液（１００ｎｇ／ｍＬのｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ及び１００ｎｇ／ｍＬのｌａｂｅｔａｌｏｌを含むアセトニトリル溶液）を加えて反応を停止させた。Ｔ０プレートに３００μＬの停止溶液を加えてから１０μＬのＮＡＤＰＨ作業用溶液を加えた。すべての試料プレートを均一に振とうし、遠心分離機（３２２０×ｇ）で２０分間遠心分離し、次に、各ウェルから１００μＬの上澄み液を採取し、３００μＬの純水に希釈し、液体クロマトグラフィ―質量分析に供した。

【0526】

実験結果を表３３に示す。

【0527】

【表36】

【0528】

ＳＤラット、ビーグル犬及びカニクイザル肝臓ミクロソームにおける化合物の代謝安定性
（実験目的）
ラット、ビーグル犬及びカニクイザル肝臓ミクロソームにおける式（Ｉ）で示される被験化合物の代謝安定性をそれぞ評価する。

【0529】

（実験操作）
まず、被験化合物（１０ｍＭ）を２段階で希釈し、中間濃度を１００％メタノールで１００μＭ、作業用溶液濃度をリン酸カリウム塩緩衝液で１０μＭに希釈した。９６ウェルインキュベーションプレートを８枚用意し、それぞれＴ０、Ｔ５、Ｔ１０、Ｔ２０、Ｔ３０、Ｔ６０、Ｂｌａｎｋ及びＮＣＦ６０と名付けた。前の６枚のインキュベーションプレートの反応時点がそれぞれ０、５、１０、２０、３０及び６０分間であり、ブランクプレートに被験化合物や対照化合物を添加せず、ＮＣＦ６０プレートでは、ＮＡＤＰＨ再生系溶液の代わりに、リン酸カリウム塩緩衝液を用いて６０分間インキュベートした。Ｔ０、Ｔ５、Ｔ１０、Ｔ２０、Ｔ３０、Ｔ６０及びＮＣＦ６０プレートにそれぞれ１０μＬの被験化合物作業用溶液及び８０μＬのミクロソーム作業用溶液（肝臓ミクロソームタンパク質濃度０．６２５ｍｇ／ｍＬ）を加え、ブランクプレートにミクロソーム作業用溶液のみ加え、次に、上記インキュベーションプレートを３７℃の水浴器で約１０分間プレインキュベートした。プレインキュベート終了後に、ＮＣＦ６０プレート及びＴ０プレートを除き、各試料ウェルに１０μＬのＮＡＤＰＨ再生系作業用溶液を加えて反応を開始し、ＮＣＦ６０プレートでは、１ウェルあたり１０μＬのリン酸カリウム塩緩衝液を加えた。したがって、被験化合物又は対照化合物の試料では、化合物、テストステロン、ジクロフェナク、及びプロパフェノンの反応最終濃度が１μＭであり、肝臓ミクロソームの濃度が０．５ｍｇ／ｍＬであり、反応系におけるＤＭＳＯ及びアセトニトリルの最終濃度がそれぞれ０．０１％（ｖ／ｖ）及び０．９９％（ｖ／ｖ）であった。適宜インキュベートした（例えば、５、１０、２０、３０及び６０分間）後に、それぞれ各試料ウェルに３００μＬの停止溶液（１００ｎｇ／ｍＬのｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ及び１００ｎｇ／ｍＬのｌａｂｅｔａｌｏｌを含むアセトニトリル溶液）を加えて反応を停止させた。Ｔ０プレートに３００μＬの停止溶液を加えてから１０μＬのＮＡＤＰＨ作業用溶液を加えた。すべての試料プレートを均一に振とうし、遠心分離機（３２２０×ｇ）で２０分間遠心分離し、次に、各ウェルから１００μＬの上澄み液を採取し、３００μＬの純水に希釈し、液体クロマトグラフィ―質量分析に供した。

【0530】

実験結果を表３４に示す。

【0531】

【表37】

【0532】

実験例７：薬物動態研究
Ｂａｌｂ／ｃマウスに経口及び静脈内投与された被験化合物の薬物動態研究
被験化合物を１０％ジメチルスルホキシド／６０％ポリエチレングリコール４００／３０％水溶液と混合し、ボルテックス及び超音波処理し、０．２ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を調製し、次のステップのためにミクロポーラス膜でろ過した。７～１０週齡のＢａｌｂ／ｃ雌マウスを選択し、１ｍｇ／ｋｇの投与量で候補化合物溶液を静脈内投与した。

【0533】

被験化合物を１０％ポリエチレングリコールステアレート水溶液と混合し、ボルテックス及び超音波処理し、次のステップのために０．３ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を調製した。７～１０週齡のＢａｌｂ／ｃ雌マウスを選択し、３ｍｇ／ｋｇの投与量で候補化合物溶液を経口投与した。

【0534】

全血を収集し、血漿を調製し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法により薬物濃度を分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアにより薬物動態パラメータを計算した。結果を表３５に示す。

【0535】

【表38】

【0536】

実験例８：マウスｉｎ ｖｉｖｏ肝臓対血漿比研究
被験化合物が経口投与されたＢａｌｂ／ｃマウスの肝臓対血漿比研究
式（Ｉ）で示される化合物を１０％ポリエチレングリコール－１５ヒドロキシステアレート水溶液と混合し、ボルテックス及び超音波処理し、次のステップのために０．３ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を調製した。７～１０週齡のＢａｌｂ／ｃ雌マウスを選択し、３ｍｇ／ｋｇの投与量で候補化合物溶液を経口投与した。

【0537】

一定期間で全血を収集し、血漿を調製した。対応する期間で肝臓組織を採取し、組織ホモジネートを調製した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法により薬物濃度を分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアにより薬物動態パラメータを計算した。結果を表３６に示す。

【0538】

【表39】

【0539】

実験例９：生体内薬効研究
ＨＤＩ／ＨＢＶモデル
（実験目的）
ＨＤＩ／ＨＢＶマウスモデルによりマウスにおける化合物のｉｎ ｖｉｖｏ抗Ｂ型肝炎ウィルス效果を検出する。

【0540】

化合物の調製
溶媒として１０％ポリエチレングリコール－１５ヒドロキシステアレートを用いた。一定の量の式（Ｉ）で示される被験化合物をそれぞれ１０％ポリエチレングリコール－１５ヒドロキシステアレート水溶液に溶解し、ボルテックス及び超音波処理し、均一な懸濁液を調製し、次のステップのために４℃で保存した。

【0541】

尾静脈高圧注射によるマウスへのＨＢＶプラスミドＤＮＡ溶液の投与
プラスミド投与の当日を０日目、その翌日を１日目とするように設定した。０日目に、すべての動物に体重の８％の量で尾静脈注射により１０μｇのプラスミドＤＮＡを含む生理食塩水溶液を投与し、注射時間を５秒内とした。

【0542】

投与
１～６日目に、すべての動物に１日に２回胃内投与し（間隔時間：８／１６時間）、７日目に１回投与し、７日目の午後にすべての動物を安楽死させた。実験期間中にマウスの体重を一定に維持するように、マウスの体重を毎日モニターニングした。

【0543】

試料収集
１日目、３日目及び５日目に、朝の初回投与から４時間後にすべての動物に対して顎静脈から採血し、血漿を収集し、Ｋ_２－ＥＤＴＡ抗凝固剤チューブに入れ、４℃、７０００ｇで１０分間遠心分離し、約４０μＬの血漿を調製した。７日目に、すべての動物を朝の投与４時間後にＣＯ_２により安楽死させ、心臓から採血し、上記と同じように血漿を調製した。７０～１００ｍｇの肝臓組織を２つ収集し、液体窒素により急速凍結した。試料を全部収集した後に、－８０℃の冷凍庫でＨＢＶＤＮＡ含有量を検出した。

【0544】

試料分析
すべての血漿試料及び肝臓試料に対して、ｑＰＣＲ法によりＨＢＶＤＮＡを検出した。

【0545】

実験結果
実験結果を表３７に示す。

【0546】

【表40】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】

【図31】

【図32】

【図33】

【図34】

【図35】

【図36】

【図37】

【図38】

【図39】

【図40】

【図41】

【図42】

【図43】

【図44A】

【図44B】

【図45】

【図46】

【図47】

【図48】

【図49】

【図50】

【図51】

【図52】

【図53】

【図54】

【図55】

【図56】

【図57】

【図58】

【図59】

【図60】

【図61】

【図62】

【図63】

【国際調査報告】