特表 2023-502731 ミニビーム放射線療法のためのデバイス、装置、及び方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-01-25

(54)【発明の名称】ミニビーム放射線療法のためのデバイス、装置、及び方法

(51)【国際特許分類】

   A61N 5/10 20060101AFI20230118BHJP

【ＦＩ】

A61N5/10 H

A61N5/10 M

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022529793

(86)(22)【出願日】2020-11-19

(85)【翻訳文提出日】2022-07-19

(86)【国際出願番号】 EP2020082766

(87)【国際公開番号】W WO2021099511

(87)【国際公開日】2021-05-27

(31)【優先権主張番号】19306515.8

(32)【優先日】2019-11-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】500026533

【氏名又は名称】アンスティテュ・キュリ

【氏名又は名称原語表記】ＩＮＳＴＩＴＵＴ ＣＵＲＩＥ

(71)【出願人】

【識別番号】500379381

【氏名又は名称】サントル ナショナル ドゥ ラ ルシャルシュ シアンティフィク

【氏名又は名称原語表記】Ｃｅｎｔｒｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ ｄｅ ｌａ Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｑｕｅ

【住所又は居所原語表記】３ ｒｕｅ Ｍｉｃｈｅｌ Ａｎｇｅ， ＦＲ－７５０１６ Ｐａｒｉｓ， Ｆｒａｎｃｅ

(71)【出願人】

【識別番号】520179305

【氏名又は名称】ユニヴェルシテ パリ－サクレー

【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＥ ＰＡＲＩＳ－ＳＡＣＬＡＹ

(74)【代理人】

【識別番号】100108143

【弁理士】

【氏名又は名称】嶋崎 英一郎

(72)【発明者】

【氏名】シュナイダー， ティム

(72)【発明者】

【氏名】プレザド， ヨランダ

(72)【発明者】

【氏名】パトリアルカ， アナリサ

【テーマコード（参考）】

4C082

【Ｆターム（参考）】

4C082AC05

4C082AE01

4C082AG13

(57)【要約】

第１の方向にしたがって、第１の四極子を通じて、前記入射ビームを集束させること、前記第１の方向に直交する第２の方向にしたがって、第２の四極子を通じて、前記入射ビームを集束させること、第３の方向にしたがって、第３の磁石を通じて、前記入射ビームを偏向させること、前記第３の方向とは異なる第４の方向にしたがって、第４の磁石を通じて、前記入射ビームを偏向させること、前記集束させたビームが、前記第１の四極子の焦点と、前記第２の四極子の焦点との間に延びるボリュームに沿ってミニビームの基準を満たすために、前記第１の四極子の焦点距離が、６０ｃｍ以上及び／又は２５０ｃｍ以下となり、及び／又は、それぞれ前記第２の四極子の焦点距離が、５０ｃｍ以上及び／又は２００ｃｍ以下となるように、前記第１の四極子によって、及び／又は、前記第２の四極子によってそれぞれ生成される磁場勾配を調整すること、からなる各ステップを備えるミニビームを生成する方法。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ミニビームを生成する方法であって、前記ミニビームは、
・１０ＭｅＶ以上及び／又は１０００ＭｅＶ以下のエネルギーと、
・１５ミリラジアン未満の発散と、及び／又は、
・０．８以上及び／又は１以下である、入射ビームのサイズと、前記入射ビームの発散との間の相関係数の絶対値とを示す、荷電粒子の前記入射ビームから生成され、
前記方法は、
－ 第１の方向にしたがって、第１の四極子を通じて、前記入射ビームを集束させることと、
－ 前記第１の方向に直交する第２の方向にしたがって、第２の四極子を通じて、前記入射ビームを集束させることと、
－ 第３の方向にしたがって、第３の磁石を通じて、前記入射ビームを偏向させることと、
－ 前記第３の方向とは異なる第４の方向にしたがって、第４の磁石を通じて、前記入射ビームを偏向させることと、
－ 前記集束させたビームが、前記第１の四極子の焦点と、前記第２の四極子の焦点との間に延びるボリュームに沿ってミニビームの基準を満たすために、前記第１の四極子の焦点距離が、６０ｃｍ以上及び／又は２５０ｃｍ以下となり、及び／又は、それぞれ前記第２の四極子の焦点距離が、５０ｃｍ以上及び／又は２００ｃｍ以下となるように、前記第１の四極子によって、及び／又は、前記第２の四極子によってそれぞれ生成される磁場勾配を調整することと、からなる各ステップを備える、方法。

【請求項2】

前記ビーム、前記第１及び第２の四極子、並びに前記第３及び第４の磁石を真空環境内に配置することからなるステップを備え、前記真空環境は、５０ｃｍより長く、２００ｃｍより短い距離にわたって延びる、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記真空環境の端部から、前記第２の四極子の前記焦点までの距離は、数ｃｍより長く、及び／又は５０ｃｍ以下である、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記入射ビームのＦＷＨＭは、５０ｍｍ未満である、請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記第２の四極子の焦点において集束された前記ビームが、ミニビームの基準を満たすために必要とされる、前記第１及び第２の四極子によって生成される磁場勾配の値は、０Ｔ．ｃｍ^－１以上及び／又は１．６Ｔ．ｃｍ^－１以下である、請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記第１の四極子を前記第２の四極子から分離する距離は、１５ｃｍ未満、好ましくは６ｃｍ未満、より好ましくは３ｃｍ以下である、請求項１から請求項５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

荷電粒子の前記入射ビームは、医療施設のビームラインから出る、請求項１から請求項６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記荷電粒子は、イオンである、請求項１から請求項７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記第３及び第４の磁石の動作周波数は、１Ｈｚ以上、及び／又は、２００Ｈｚ以下である、請求項１から請求項８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

本発明によるミニビームは、前記ミニビームの２ｍｍ以下の水平半値全幅（ｈＦＷＨＭ）と、ｈＦＷＨＭ以下の垂直ＦＷＨＭ（ｖＦＷＨＭ）とを示す、請求項１から請求項９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

荷電粒子ミニビーム放射線療法のためのミニビーム走査ノズル（ＭＳＮ）であって、前記ミニビーム走査ノズル内の前記荷電粒子のビーム経路に沿って、
・第１の方向にしたがって、前記入射ビームを集束させるように配置された第１の四極子と、
・前記第１の方向に直交する第２の方向にしたがって、入射ビームの集束させるように配置された第２の四極子と、
・第３の方向にしたがって、前記入射ビームを偏向させるように配置された第３の磁石と、
・前記第３の方向とは異なる第４の方向にしたがって、前記入射ビームを偏向させるように配置された第４の磁石とを備え、
前記第１の四極子、及び／又は、それぞれ前記第２の四極子は、前記集束させたビームが、前記第１の四極子の焦点と、前記第２の四極子の焦点との間に延びるボリュームに沿ってミニビームの基準を満たすために、前記第１の四極子の焦点距離が、６０ｃｍ以上及び／又は２５０ｃｍ以下になるように、及び／又は、それぞれ前記第２の四極子の焦点距離が、５０ｃｍ以上及び／又は２００ｃｍ以下になるように調整された磁場勾配を生成するように配置される、ミニビーム走査ノズル（ＭＳＮ）。

【請求項12】

真空チャンバを備え、前記第１及び第２の四極子並びに前記第３及び第４の磁石が配置される、請求項１１に記載のミニビーム走査ノズル（ＭＳＮ）。

【請求項13】

前記真空チャンバの出口面と前記第２の四極子の前記焦点との間の距離は、５０ｃｍ未満である、請求項１２に記載のミニビーム走査ノズル（ＭＳＮ）。

【請求項14】

医療施設のビームラインを出る荷電粒子の入射ビームから前記ミニビームを生成するように配置され、荷電粒子の前記入射ビームの経路において前記ビームラインの下流に配置されるように意図された、請求項１１から請求項１３のいずれか一項に記載のミニビーム走査ノズル（ＭＳＮ）。

【請求項15】

請求項１から請求項１０のいずれか一項に記載の方法を実行するように配置された、請求項１１から請求項１４のいずれか一項に記載のミニビーム走査ノズル（ＭＳＮ）。

【請求項16】

請求項１から請求項１０のいずれか一項に記載の方法を実施するための請求項１１から請求項１５のいずれか一項に記載の前記ミニビーム走査ノズル（ＭＳＮ）の使用。

【請求項17】

荷電粒子ミニビーム放射線療法のためのシステムであって、
－ ビーム源であって、
・１０ＭｅＶ以上及び／又は１０００ＭｅＶ以下のエネルギーと、
・１５ミリラジアン未満の発散と、及び／又は、
・０．８以上及び／又は１以下である、入射ビームのサイズと、前記入射ビームの発散との間の相関係数の絶対値とを示す、荷電粒子の入射ビームを生成するように配置されたビーム源と、
－ ミニビーム走査ノズル内の前記荷電粒子のビーム経路に沿って、
・第１の方向にしたがって、前記入射ビームを集束させるように配置された第１の四極子と、
・前記第１の方向に直交する第２の方向にしたがって、前記入射ビームを集束させるように配置された第２の四極子と、
・第３の方向にしたがって、前記入射ビームを偏向させるように配置された第３の磁石と、
・前記第３の方向とは異なる第４の方向にしたがって、前記入射ビームを偏向させるように配置された第４の磁石とを備えた、荷電粒子のミニビームを生成するように配置されたミニビーム走査ノズル（ＭＳＮ）とを備え、
前記第１の四極子、及び／又は、それぞれ前記第２の四極子は、前記集束させたビームが、前記第１の四極子の焦点と、前記第２の四極子の焦点との間に延びるボリュームに沿ってミニビームの基準を満たすために、前記第１の四極子の焦点距離が、６０ｃｍ以上及び／又は２５０ｃｍ以下になるように、及び／又は、それぞれ前記第２の四極子の焦点距離が、５０ｃｍ以上及び／又は２００ｃｍ以下になるように調整された磁場勾配を生成するように配置される、システム。

【請求項18】

前記ビーム源は、医療施設のベースラインを備える、請求項１７に記載のシステム。

【請求項19】

前記ＭＳＮは、請求項１１から請求項１５のいずれか一項に記載のＭＳＮである、請求項１７又は請求項１８に記載のシステム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

資金調達
本発明で開示された結果につながるプロジェクトは、欧州連合のホライズン２０２０研究・イノベーションプログラム（付与契約番号８１７９０８）の下で、欧州研究会議（ＥＲＣ）から資金提供を受けている。

【0002】

本発明は、荷電粒子ミニビーム放射線療法を提供するための方法、デバイス、及び装置に関する。本発明は、特に、走査ノズルと、陽子ミニビーム放射線療法（ｐＭＢＲＴ）のための陽子ミニビームを生成する方法とに関する。

【背景技術】

【0003】

医療施設のビームラインの出力陽子ビーム、例えばペンシルビーム走査（ＰＢＳ）ノズルの出力陽子ビームは、通常５ｍｒａｄ未満であり、ビームサイズが少なくとも４ｍｍの半値全幅（ＦＷＨＭ）である、狭い発散を有することが当該技術分野で知られている。しかしながら、組織温存は、従来のＰＢＳノズルでは得られない２ｍｍのＦＷＨＭ未満のビームサイズを必要とするｐＭＢＲＴ技法で大幅に改善できることが分かっている。最新技術で知られている臨床センターで実行されるｐＭＢＲＴ技法が、陽子ビーム源からターゲットに向かって陽子ビームを放出し、ターゲットから事前定義された距離にコリメーターを配置して、谷と呼ばれる低線量値の領域に隣接する、ピークと呼ばれる高線量値の領域の配列を生成することからなるのはそのためである。そのようなミニビームは、正常組織の線量耐性及び温存を大幅に向上させる。マルチスリットコリメーターと呼ばれるこれらのコリメーターは、スライスとスリットの配列で構成され、１つのスライスが２つのスリットの間に配置される。そのようなｐＭＢＲＴデバイスは、陽子ビームを形成するように配置され、陽子ビーム源、ノズル、及びコリメーターからなる。現在のノズルはボリュームがあり、ビームの伝搬距離がかなり長いため、臨床センターでのミニビームの生成は、コリメーターを使用した場合にのみ可能である。

【0004】

コリメーターを使用することの１つの欠点は、コリメーターを通過するときの陽子ビーム流束の減少にある。ｐＭＢＲＴ照射に必要な線量を照射するには、加速器出口での高いビーム電流が必要であり、これは、他の問題を引き起こすか、あるいは、より長い照射時間が必要になる。

【0005】

コリメーターを使用することの別の主な欠点は、陽子ビームがコリメーターによって散乱されるために、患者の近くで有害な二次作用又は有害な副作用が著しく発生することである。有害な二次作用は、治療後にコリメーターを操作している間、患者のすぐ近くと、セラピストの高さにおいて生成される。

【0006】

最後に、コリメーターを使用したｐＭＢＲＴの谷の線量は増加する傾向にあるため、ピーク対谷の線量比（ＰＶＤＲ）が低くなり、健康な組織への温存効果が得られ、これは、コリメーターのさらに別の欠点となる。

【0007】

Ｇｒｅｖｉｌｌｏｔらによって記載されているように、最新技術に達したアイソセンタでの最小スポットサイズは、ＦＷＨＭで４ｍｍである。ミニビームによって提供される温存効果は２ｍｍのＦＷＨＭより小さいビームで発生するため、この制限は依然として欠点である。ｐＭＢＲＴの利点、並びにビームのサイズと温存効果との間の関係は、当該技術分野で知られており、例えば、ミニビームの温存効果を取り扱う、Ｍｅｙｅｒらの文献である英国放射線学会、９１、２０１８０４６６（２０１８年）に記載されている。

【0008】

ノズルからミニビームを生成する必要性が大いにある。したがって、アイソセンタでのビームのスポットサイズを２ｍｍ未満に低減することは、依然として大きな課題であり、最新の努力にも関わらず、現在のノズルは、今まで、ノズルからミニビームを提供できない。

【0009】

Ｇｒｅｖｉｌｌｏｔらによる文献、Ｐｈｙｓｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ、６０、７９８５～８００５（２０１５年）は、当該技術分野で知られている。それは、ノズルの出口と、治療されるターゲットであり得るアイソセンタとの間のエアギャップを低減することにより、患者のラテラルペナンブラ（lateral penumbra）を減少させることによって、陽子ビームの品質を高めることができることを教示する。エアギャップを減少させることは困難であることが当該技術分野で知られており、Ｇｒｅｖｉｌｌｏｔらによって記載されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0010】

【特許文献1】ＷＯ２００４００４７７１

【特許文献2】ＷＯ２００４０５６８７５

【特許文献3】ＷＯ２００６１２１１６８

【特許文献4】ＷＯ２００８１５６７１２

【特許文献5】ＷＯ２００９０１４７０８

【特許文献6】ＷＯ２００９１１４３３５

【特許文献7】ＷＯ２０１３０４３５６９

【特許文献8】ＷＯ２０１４０４７３５０

【特許文献9】ＵＳ６，９８４，７２０

【特許文献10】ＵＳ８，０１７，１１４

【特許文献11】ＵＳ７，１０９，００３

【特許文献12】ＵＳ８，１４３，３７９

【特許文献13】ＷＯ１９９７０２０５７４

【特許文献14】ＷＯ２００７１２３７３７

【特許文献15】ＵＳ８，４９１，８９５

【特許文献16】ＵＳ２０１３０１７７５５７

【特許文献17】ＵＳ５，７７３，５７８

【非特許文献】

【0011】

【非特許文献1】Ｍｅｙｅｒら、英国放射線学会、９１、２０１８０４６６（２０１８年）

【非特許文献2】Ｇｒｅｖｉｌｌｏｔら、Ｐｈｙｓｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ、６０、７９８５～８００５（２０１５年）、

【発明の概要】

【0012】

本発明の目的は、ミニビーム走査ノズルと、荷電粒子ミニビームを生成する方法とを提供することである。そのようなミニビーム走査ノズルは、
－ 最新技術の欠点の少なくともいくつかに対処し、及び／又は、
－ 電流帯電粒子放射線療法（ＲＴ）機器に取り付けるのに適しており、患者のすぐ近くで生成される有害な二次作用を生成しないように配置され、及び／又は、
－ 電流荷電粒子ＲＴ機器に取り付けるのに適しており、患者の上流の陽子ビームの流束損失を減少するように配置され、及び／又は、
－ 現在の荷電粒子ＲＴ機器に取り付けるのに適しており、ＰＶＤＲを増加させるように配置され、及び／又は、
－ 現在のノズルよりも寸法が小さく、及び／又は、
－ 荷電粒子の入射ビームから荷電粒子ミニビームを提供し、及び／又は、
－ コリメーターを使用する必要性を排除する。

【0013】

本発明によれば、ミニビーム（minibeam）を生成する方法が提供され、該方法は、
－ 第１の方向にしたがって、第１の四極子（quadrupole）を通じて、前記入射ビームを集束させることと、
－ 前記第１の方向に直交する第２の方向にしたがって、第２の四極子を通じて、前記入射ビームを集束させることと、
－ 第３の方向にしたがって、第３の磁石を通じて、前記入射ビームを偏向させることと、
－ 前記第３の方向とは異なる第４の方向にしたがって、第４の磁石を通じて、前記入射ビームを偏向させることと、
－ 前記集束させたビーム（the focused beam）が、前記第１の四極子の焦点（focal point）と、前記第２の四極子の焦点との間に延びるボリューム（volume）に沿ってミニビームの基準を満たすために、前記第１の四極子の焦点距離（focal length）が、６０ｃｍ以上及び／又は２５０ｃｍ以下となり、及び／又は、それぞれ前記第２の四極子の焦点距離が、５０ｃｍ以上及び／又は２４０ｃｍ以下となるように、前記第１の四極子によって、及び／又は、前記第２の四極子によってそれぞれ生成される磁場勾配を調整することと、からなる各ステップを備える、方法である。

【0014】

好ましくは、第４の方向は第３の方向に直交する。
前記方法では、前記ミニビームは、
・１０ＭｅＶ以上及び／又は１０００ＭｅＶ以下のエネルギーと、
・１５ミリラジアン未満の発散（divergence）と、及び／又は、
・０．８以上及び／又は１以下である、入射ビームのサイズと、前記入射ビームの発散との間の相関係数の絶対値とを示す、荷電粒子の前記入射ビームから生成され得る。

【0015】

好ましくは、本発明による方法によって生成されたミニビームは、ミニビーム放射線療法に使用されることを意図される。

【0016】

本発明によれば、調整という用語は、設定として理解され得る。

【0017】

本発明によれば、磁場勾配は、入射ビームのパラメータ、例えば、エネルギー、及び／又は発散、及び／又はサイズ、及び／又は入射ビームのサイズと入射ビームの発散との間の相関係数の絶対値に基づいて決定、設定、又は調整され得る。

【0018】

前記ミニビームは、
・１０ＭｅＶ以上及び／又は１０００ＭｅＶ以下のエネルギーと、
・１ミリラジアン未満の発散と、
・０．８以上及び／又は１以下である、入射ビームのサイズと、入射ビームの発散との間の相関係数の絶対値とを示す、荷電粒子の入射ビームから生成され得る。

【0019】

前記ミニビームは、
・１０ＭｅＶ以上及び／又は１０００ＭｅＶ以下のエネルギーと、
・１５ミリラジアン未満の発散と、
・０．９５以上及び／又は１以下である、入射ビームのサイズと、入射ビームの発散との間の相関係数の絶対値とを示す、荷電粒子の入射ビームから生成され得る。好ましくは、前記入射ビームの相関係数の絶対値は１に等しい。

【0020】

任意選択で、荷電粒子の入射ビームの粒子のエネルギーは、１０００ＭｅＶ／核子未満である。

【0021】

任意選択で、荷電粒子の入射ビームの粒子のエネルギーは、５０ＭｅＶから２５０ＭｅＶの間、好ましくは１００ＭｅＶから２３０ＭｅＶの間で構成される。

【0022】

入射ビームの発散が大きくなるほど、入射ビームのサイズと入射ビームの発散との間の相関係数の絶対値が高くなり得る。入射ビームのサイズと、入射ビームの発散との間の相関係数の絶対値が低くなるほど、入射ビームの発散は低くなり得る。

【0023】

前記入射ビームのサイズは、入射ビームの直径として定義され得る。入射ビームがガウスビームと見なされる場合、ビームのサイズは、垂直半値全幅（ｖＦＷＨＭ）と水平ＦＷＨＭ（ｈＦＷＨＭ）とで構成されるカップルによって定義され得る。

【0024】

第２の四極子、又は第１の四極子のそれぞれの焦点距離は、第２の四極子、又は第１の四極子のそれぞれと、第２の四極子、又は第１の四極子のそれぞれの焦点との間の距離として定義され得る。

【0025】

第１の四極子の焦点と第２の四極子の焦点との間の距離は、前記集束させたビームが、第１の四極子の焦点と第２の四極子の焦点との間に延びるボリュームに沿ってミニビームの基準を満たすために、５０ｃｍ以下であり得る。

【0026】

好ましくは、第１の四極子の焦点距離及び／又は第２の四極子の焦点距離は、６０ｃｍ以上、より好ましくは７０ｃｍ以上、さらにより好ましくは８０ｃｍ以上、そして好ましい方式では９０ｃｍ以上である。

【0027】

好ましくは、第２の四極子の焦点距離は、１８０ｃｍ以下、より好ましくは１６０ｃｍ以下、さらにより好ましくは１５０ｃｍ以下、好ましい方式では１４０ｃｍ以下、より好ましい方式では１３０ｃｍ以下、特に好ましい方式では１２０ｃｍ以下である。

【0028】

好ましくは、第１の四極子の焦点距離は、２２０ｃｍ以下、より好ましくは２００ｃｍ以下、さらにより好ましくは１８０ｃｍ以下、好ましい方式では１６０ｃｍ以下、より好ましい方式では１４０ｃｍ以下、特に好ましい方式では１３０ｃｍ以下である。

【0029】

第２の四極子によって生成される磁場勾配及び／又は第１の四極子によって生成される磁場勾配の調整は、前記集束させたビームのｖＦＷＨＭ及びｈＦＷＨＭが、ミニビームの基準を満たすように、第２の四極子及び／又は第１の四極子によって生成される磁場勾配を制御することとして定義され得る。好ましくは、前記集束させたビームのｖＦＷＨＭ及びｈＦＷＨＭは、第１の四極子の焦点と、第２の四極子の焦点との間に延びるボリューム内のミニビームの基準を満たす。

【0030】

前記入射ビームは、荷電粒子ミニビームとターゲットとの間の交点を移動させるように、第３及び第４の磁石を通して偏向され得る。

【0031】

第１及び第２の四極子並びに第３及び第４の磁石は、ノズルの一部であり得る。該ノズルは、走査ノズルであり得る。該ノズルは、本発明による走査ノズルであり得る。

【0032】

好ましくは、走査ノズルの出口の下流で、ビーム経路にしたがって、前記集束させたビームは集束され、偏向される。

【0033】

前記ターゲットは、好ましくはノズルに対して配置されることを意図され、及び／又は、ノズルは、好ましくはターゲットに対して配置されることを意図され、これによって、ターゲットは、第１の四極子の焦点と、第２の四極子の焦点との間に延びるボリューム内に位置され、前記集束させたビームは、ミニビームの基準を満たす。

【0034】

この方法は、ビーム、第１及び第２の四極子、並びに第３及び第４の磁石をボリューム内に配置することからなるステップを含み得、前記ビームは、真空環境に含まれ、該真空環境は、５０ｃｍより長く２００ｃｍより短い距離にわたって延びる。

【0035】

好ましくは、前記磁石は真空チャンバ内にはなく、前記ビームのみがある。真空チャンバ又はチューブは前記磁石を通過する。しかしながら、すべての構成要素は真空環境に存在するが、イオン化チャンバのみが空気で満たされた環境に存在し得るシステムを設計することが可能である。

【0036】

前記真空環境は、真空チャンバ内で生成され得る。該真空チャンバは、走査ノズルの真空チャンバであり得る。

【0037】

前記真空環境の端部から、第２の四極子の焦点までの距離は、数ｃｍより長く、及び／又は５０ｃｍ以下であり得る。

【0038】

好ましくは、前記真空環境の端部から第２の四極子の焦点までの距離は、１０ｃｍ以上であり得る。

【0039】

好ましくは、前記真空環境の端部から第２の四極子の焦点までの距離は、４０ｃｍ以下、より好ましくは３０ｃｍ以下であり得る。

【0040】

前記真空環境の端部は、真空環境の縁、及び／又は真空チャンバの端部、及び／又は真空チャンバの縁であり得る。

【0041】

入射ビームのＦＷＨＭは５０ｍｍ以下であり得る。

【0042】

第２の四極子の焦点で前記集束させたビームが、ミニビームの基準を満たすために必要とされる、第１及び第２の四極子によって生成される磁場勾配の値は、０Ｔ．ｃｍ^－１以上及び／又は１．６Ｔ．ｃｍ^－１以下であり得る。

【0043】

第１の四極子を第２の四極子から分離する距離は、１５ｃｍ未満、好ましくは６ｃｍ未満、より好ましくは３ｃｍ以下であり得る。

【0044】

荷電粒子の入射ビームは、医療施設のビームラインから出る場合がある。言い換えれば、荷電粒子の入射ビームは、医療施設のビームラインの出力ビームであり得る。

【0045】

前記荷電粒子はイオンであり得る。好ましくは、該荷電粒子はプロトン又は炭素イオンである。

【0046】

前記第３及び第４の磁石の動作周波数は、１Ｈｚ以上、及び／又は、２００Ｈｚ以下であり得る。

【0047】

本発明によれば、ミニビームは、所望される組織温存効果が生じるビームの最大サイズとして定義される。この最大ビームサイズは、照射されるターゲットの入口面で２ｍｍに等しいビームの半値全幅（ＦＷＨＭ）値として定義される。類推により、この最大ビームサイズは、ビームガウス分布の２．３５５σに等しいと定義することもでき、ここで、σは標準偏差である。照射されるターゲットの入口面は、第１の四極子の焦点と、第２の四極子の焦点との間に延びるボリューム内に位置し得る。

【0048】

好ましくは、本発明によれば、前記ミニビームは、２ｍｍ以下のＦＷＨＭを示すビームとして定義される。

【0049】

本発明によるミニビームは、ミニビームの２ｍｍ以下の水平半値全幅（ｈＦＷＨＭ）と、ｈＦＷＨＭ以下の垂直ＦＷＨＭ（ｖＦＷＨＭ）とを示し得る。言い換えれば、本発明によるミニビームは、２ｍｍ以下のＦＷＨＭを示し得る。

【0050】

好ましくは、本発明によれば、ミニビームは、第１の四極子の焦点と、第２の四極子の焦点との間に延びるボリュームにおいて、１ｍｍ以下、より好ましくは０．９ｍｍ以下、好ましい方式では０．８ｍｍ以下、より好ましい方式では０．７ｍｍ以下であるＦＷＨＭを示す。

【0051】

この方法は、ビーム経路にしたがって、第１及び第２の四極子並びに第３及び第４の磁石の下流の前記集束させたビームの強度及び／又は空間位置を測定することからなるステップを含み得る。好ましくは、この方法は、第４の磁石と、第１の四極子の焦点との間に位置する位置において、前記集束させたビームの強度及び／又は空間位置を測定することからなるステップを含み得る。

【0052】

本発明によれば、荷電粒子ミニビーム放射線療法のためのミニビーム走査ノズル（ＭＳＮ）も提供される。該ＭＳＮは、前記ミニビーム走査ノズル内の前記荷電粒子のビーム経路に沿って、
・第１の方向にしたがって、前記入射ビームを集束させるように配置された第１の四極子と、
・前記第１の方向に直交する第２の方向にしたがって、入射ビームの集束させるように配置された第２の四極子と、
・第３の方向にしたがって、前記入射ビームを偏向させるように配置された第３の磁石と、
・前記第３の方向とは異なる第４の方向にしたがって、前記入射ビームを偏向させるように配置された第４の磁石とを備え、
前記第１の四極子、及び／又は、それぞれ前記第２の四極子は、前記集束させたビームが、前記第１の四極子の焦点と、前記第２の四極子の焦点との間に延びるボリュームに沿ってミニビームの基準を満たすために、前記第１の四極子の焦点距離が、６０ｃｍ以上及び／又は２５０ｃｍ以下になるように、及び／又は、それぞれ前記第２の四極子の焦点距離が、５０ｃｍ以上及び／又は２００ｃｍ以下になるように調整された磁場勾配を生成するように配置される。

【0053】

前記ＭＳＮは、第１及び第２の四極子並びに第３及び第４の磁石を通過するビームが含まれる真空チャンバを備え得る。真空チャンバは、磁石のボア内に配置されることが好ましい。

【0054】

前記真空チャンバの出口面と第２の四極子の焦点との間の距離は５０ｃｍ未満であり得る。

【0055】

前記真空チャンバの出口面は、真空環境の出口面及び／又は真空タンクの出口面であり得る。

【0056】

好ましくは、第１の四極子の焦点と第２の四極子の焦点との間に延び、前記集束させたビームがミニビームの基準を満たすボリュームは、真空環境の端部から数ｃｍと、第２の四極子の焦点との間に含まれる。

【0057】

前記ＭＳＮは、医療施設のビームラインを出る荷電粒子の入射ビームからミニビームを生成するように配置されることができ、該ＭＳＮは、荷電粒子の入射ビームの経路においてビームラインの下流に配置することを意図される。

【0058】

第３及び／又は第４の磁石は、走査型双極子磁石であり得る。

【0059】

任意選択で、第１の四極子、及び／又は第２の四極子、及び／又は第３の磁石、及び／又は第４の磁石は、超伝導磁石である。

【0060】

任意選択で、第１及び／又は第２の四極子は、０Ｔ．ｃｍ^－１以上及び／又は１．６Ｔ．ｃｍ^－１以下の磁場勾配を生成するように配置される。

【0061】

任意選択で、第１、第２、第３、及び／又は第４の磁石は、多極磁石（multipole magnet）の一部である。多極磁石は、８つ以上の極を備え得る。

【0062】

任意選択で、第１、第２、第３、及び／又は第４の磁石は、八極磁石の一部である。

【0063】

第３及び／又は第４の磁石は、荷電粒子ミニビームとターゲットとの間の交点を移動させるように、前記真空チャンバ内を伝搬するビームを偏向させるように配置され得る。

【0064】

前記走査ノズルは、１つ又は複数のイオン化チャンバを備え得る。

【0065】

任意選択で、前記イオン化チャンバを満たすガス状物質は、不活性ガス又は希ガスである。

【0066】

好ましくは、前記イオン化チャンバを満たすガス状物質は、空気又はヘリウム又はガス混合物である。

【0067】

本発明に係るＭＳＮは、本発明に係る方法を実施するように配置され得る。

【0068】

本発明に係る方法を実施するための本発明に係るＭＳＮの使用。

【0069】

フラッシュ荷電粒子ミニビーム放射線療法のための本発明に係るＭＳＮの使用。

【0070】

任意選択で、ＭＳＮを使用して腫瘍を照射することができる。任意選択で、ＭＳＮは、患者に位置する腫瘍の治療に使用することができる。任意選択で、ＭＳＮを、癌の治療に使用することができる。

【0071】

本発明によれば、
－ ノズル内の荷電粒子のビーム経路に沿って、
・第１の方向にしたがって、入射ビームを集束させるように配置された第１の四極子と、
・第１の方向に直交する第２の方向にしたがって、入射ビームを集束させるように配置された第２の四極子と、
・第３の方向にしたがって、入射ビームを偏向させるように配置された第３の磁石と、
・第３の方向とは異なる第４の方向にしたがって、入射ビームを偏向させるように配置された第４の磁石とを備えた荷電粒子のミニビームを生成するように配置されたミニビーム走査ノズル（ＭＳＮ）を備え、
第１の四極子、及び／又は、それぞれ第２の四極子は、前記集束させたビームが、第１の四極子の焦点と、第２の四極子の焦点との間に延びるボリュームに沿ってミニビームの基準を満たすために、第１の四極子の焦点距離が、６０ｃｍ以上及び／又は２５０ｃｍ以下になるように、及び／又は、それぞれ第２の四極子の焦点距離が、５０ｃｍ以上及び／又は２４０ｃｍ以下になるように調整された磁場勾配を生成するように配置される、荷電粒子ミニビーム放射線療法のためのシステムも提供される。

【0072】

前記荷電粒子ミニビーム放射線療法のためのシステムは、ビーム源であって、
・１０ＭｅＶ以上及び／又は１０００ＭｅＶ以下のエネルギーと、
・１５ミリラジアン未満の発散と、及び／又は、
・０．８以上及び／又は１以下である、入射ビームのサイズと、前記入射ビームの発散との間の相関係数の絶対値とを示す、荷電粒子の入射ビームを生成するように配置されたビーム源を備え得る。

【0073】

フラッシュ荷電粒子ミニビーム放射線治療のための前記システムの使用。

【0074】

好ましくは、特にフラッシュ荷電粒子ミニビーム放射線療法の場合、ビーム源は、毎秒４０グレイ以上、好ましくは１００グレイ以上の線量率、及び、５００ミリ秒未満、好ましくは１００ミリ秒未満の照射時間を示す入射ビームを生成するように配置される。

【0075】

前記ビーム源は、医療施設のビームラインを含み得る。

【0076】

荷電粒子ミニビーム放射線療法のためのシステムのＭＳＮは、本発明に係るＭＳＮであり得る。

【0077】

さらなる発明的な目的、特徴、及び利点は、図面を参照した本発明のいくつかの実施形態の以下の詳細な説明から明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0078】

【図1】図１は、本発明によるノズル構成要素の配置の概略傾斜図である。

【図2】図２ａは、放射線治療のために医療施設で現在使用されているセットアップの概略側面図である。図２ｂは、放射線治療の設定のさらに可能なセットアップの概略側面図である。図２ｃは、放射線治療の設定のさらに可能なセットアップの概略側面図である。図２ｄは、放射線治療の設定のさらに可能なセットアップの概略側面図である。

【図3】図３は、図２ａ、図２ｂ、図２ｃ、及び図２ｄのノズル配置によってそれぞれ達成される前記集束させたビームの最小サイズを示す４つの棒グラフである。

【発明を実施するための形態】

【0079】

以下に記載される実施形態は限定的ではなく、以下に記載される特徴の選択を備える他の実施形態が考慮され得る。選択は、技術的利点を与えるか、又は本発明を最新技術と区別するのに十分である場合、選択は、（この選択が他の特徴を含む文から分離されている場合でも）特徴のセットから分離された特徴を備え得る。この選択は、好ましくは、構造的特徴のない、又は、この部分が技術的利点を与えるのに十分であるか、又は本発明を、それ自身の最新技術と区別するのに十分である場合、構造的詳細の一部を伴うその技術的機能によって記載された少なくとも特徴を備える。

【0080】

本発明によるミニビームを生成する方法の実施形態が記載される。この方法は、ミニビーム放射線療法のために使用することを意図される。この方法は、
・第１の方向ｘにしたがって、第１の四極子１０を通じて、入射ビーム６を集束させることと、
・第１の方向ｘに直交する第２の方向ｙにしたがって、第２の四極子１１を通じて、入射ビーム６を集束させることと、
・第３の方向ｙにしたがって、第３の磁石１２を通じて、入射ビーム６を偏向させることと、
・第３の方向ｙに直交する第４の方向ｘにしたがって、第４の磁石を通じて、入射ビーム６を偏向させることと、
・前記集束させたビーム１６が、第１の四極子１０の焦点と、第２の四極子１１の焦点との間に延びるボリュームに沿ってミニビームの基準を満たすために、第１の四極子１０の焦点距離が、６０ｃｍ以上及び／又は２５０ｃｍ以下になるように、及び／又は、それぞれ第２の四極子１１の焦点距離が、５０ｃｍ以上及び／又は２４０ｃｍ以下になるように第１の四極子１０及び／又はそれぞれ第２の四極子１１によって生成される磁場勾配を調整することとからなる各ステップを備える。
実際には、第１の四極子１０によって生成される前記磁場勾配は、例えば、ターゲット７（例えば、腫瘍７）、又はターゲット７の断面１８、又はターゲット７の入口面１８が、本発明によるノズル２の出口面３３の所与の距離に配置されるように、事前決定又は設定することができる。次に、第２の四極子１１によって生成される前記磁場勾配は、前記集束させたビーム１６が、ターゲット７において、又はターゲット７の断面１８において、又はターゲット７の入口面１８においてミニビームの基準を満たすように、本発明にしたがって調整される。逆に、第２の四極子１１によって生成される前記磁場勾配は、例えば、ターゲット７、又はターゲット７の断面１８、又はターゲット７の入口面１８が、本発明によるノズル２の出口面３３の所与の距離に配置されるように、事前決定又は設定することができる。

【0081】

驚くべきことに、四極子１０、１１の焦点距離を調整することは、前記集束させたビーム１６がミニビームの基準を満たすことができるように、前記集束させたビーム１６のサイズを２ｍｍ未満のサイズに減少させるための主要なパラメータのうちの１つであることが見い出された。実際、最新技術のノズルは、２５０ｃｍを超える焦点距離を示し、例えば、７００ｃｍ以上のサイズを開示したＧｒｅｖｉｌｌｏｔらを参照されたい。

【0082】

さらに、四極子１０、１１の焦点距離を低減することにより、前記ノズルの全長を低減することができ、これは、処理プロセスを容易にし得る。四極子１０、１１の焦点距離を低減すると、散乱を低減し、ラテラルペナンブラ（lateral penumbra）を低減するため、陽子ビームの品質も向上する。

【0083】

通常のｐＭＢＲＴシステムは、ビーム源を備える。ビーム源は、サイクロトロンなどの陽子加速器と、磁石を備え、入射陽子ビーム６を陽子加速器からノズル２に伝送するように配置されたビーム輸送システムとを備える。他の治療法では、陽子が、炭素イオンなどの他のイオンで置換され得る。輸送システムの後、ビームは、最終的に、コリメーターで成形されて、高線量値の領域の配列を生成し、及び／又は、偏向されて走査ビームを生成する。

【0084】

本発明による実施形態は、陽子ミニビーム放射線療法（ｐＭＢＲＴ）システム（表示されず）を備える。このシステムは、本発明によるノズル２を備える。本発明によるノズル２は、入射陽子ビーム６を陽子ミニビーム１６の形にし、前記陽子ミニビーム１６を、患者７に位置する腫瘍（図示せず）に向けて案内するように配置される。

【0085】

いくつかのｐＭＢＲＴシステムでは、患者は、ｐＭＢＲＴシステムの一部であるガントリーに位置される。ノズル２は、ガントリー（表示されず）に接続され、ガントリーは、患者７の周りでノズル２を回転させるように配置され、異なる角度からの複数のフィールドでの治療を可能にして、腫瘍をよりよくターゲット化し、周囲の健康な組織を温存する。

【0086】

現在の施設で使用されている現在の陽子ビーム６の典型的なσ値は、２ｍｍと１０ｍｍとの間である。現在の施設で使用されている現在の陽子ビーム６の標準エネルギー値は、６０ＭｅＶと２３０ＭｅＶとの間である。現在の陽子ビーム６によって示される標準的な発散は、約３ｍｒａｄ（ミリラジアン）である。

【0087】

図１は、適切ではない、調査された多くの異なる潜在的なノズル配置（以下を参照）と比較して、ミニビーム生成に適切であることが見い出された本発明によるノズル２の配置の実施形態を示す。ノズル２は、入射陽子ビーム６を受け入れるように配置された真空チャンバ９を備える。輸送システムから到来する陽子ビームは、真空チャンバ９に伝播する。ビーム経路によれば、言い換えれば、図１の左から右へ、ノズル２は、
－ 第１の四極子１０と、
－ 第２の四極子１１と、
－ 第１の走査双極子（scanning dipole）１２と、
－ 第２の走査双極子１３とを備える。

【0088】

好ましい構成では、ノズル２はまた、イオン化チャンバ１４を備える。

【0089】

真空チャンバ９は、陽子ビーム６が真空チャンバ９に入るノズル２の入口面３２から、陽子ミニビーム１６が、イオン化チャンバ１４を通じて、ターゲット７（例えば、腫瘍である可能性がある）に向かって、真空チャンバ９を出る、双極子１３の出口まで延びる。四極子１０、１１、双極子１２、１３は、真空チャンバ９の真空環境から出ている。陽子ビームは、前記真空チャンバ内を、各四極子１０、１１を通って、その後、各走査双極子１２、１３の２つの極の間を伝播し、走査双極子１２、１３の各極から等距離に位置される。その後、陽子ミニビーム１６は、イオン化チャンバ１４を通過してから、前記真空チャンバを出て、ターゲット７に向かって伝播する。

【0090】

第１の四極子１０は、ｙ方向にしたがって、真空チャンバ９内を伝搬する陽子ビーム６を集束させるように配置され、第２の四極子１１は、ｘ方向にしたがって、真空チャンバ９内を伝搬する陽子ビーム６を集束させるように配置される。第１の四極子１０及び第２の四極子１１の各々は、可変の磁場勾配を提供するように配置される。ビーム経路にしたがって、第２の四極子１１の下流で、陽子ビームは、第１の四極子１０の焦点と、第２の四極子１１の焦点との間に延びるボリュームに沿って、ミニビームの基準を満たすように集束される。

【0091】

イオン化チャンバ１４は、陽子ミニビーム１６の強度及びサイズ及び位置を測定するように配置される。ビーム経路上にある各イオン化チャンバの壁部分は、マイラー（mylar）製であり得る。イオン化チャンバ１４は、空気又はヘリウムで満たされる。

【0092】

第１の走査双極子１２は、真空チャンバ９内を伝播する陽子ビームをｙ方向にしたがって、偏向させるように配置され、第２の走査双極子１３は、真空チャンバ９内を伝播する陽子ビーム６をｘ方向にしたがって、偏向させるように配置される。第１の走査双極子１２及び第２の走査双極子１３の各々は、可変強度のほぼ均一な磁場を提供するように配置される。ノズル２に関連して使用するための処理ユニットは、陽子ミニビーム１６と、ターゲット７の所与の断面１８との間の交点を移動させるように、真空チャンバ９内を伝搬する陽子ビーム６を偏向させるように、第１の走査双極子１２及び第２の走査双極子１３の各々によって提供される磁場勾配値を制御するように配置される。陽子ミニビーム１６と、ターゲット７の断面１８との間の交点は、所与のパターン１７にしたがってターゲット７を走査するように移動される。実施形態によれば、パターン１７は、刻み目のある形状（crenellated shape）を示す。前記パターンはまた、ピークと呼ばれる高線量値の領域と、谷と呼ばれる低線量値の領域との任意のタイプの交互の配列であり得る。非限定的な例として、前記領域は、円又は楕円又は正方形又は長方形であり得、同心状であり得る。第１の走査双極子１２と第２の走査双極子１３はそれぞれ、１Ｈｚから２００Ｈｚの動作周波数を示す。ほとんどの場合、３Ｈｚから１００Ｈｚの動作周波数範囲が適切である。第２の走査双極子１３の下流では、ビーム経路にしたがって、陽子ビーム１６が集束され、偏向される。

【0093】

図２ａ、図２ｃ、及び図２ｄにおける実施形態は、前記ビームを伝送する真空チャンバ９を含むチャンバ２を示す。前記真空チャンバは、構成要素１０～１３を通過する。磁石は、前記真空チャンバの内部ではなく、前記真空チャンバの周りに配置される。他の構成要素は、空気で満たされたボリューム内にある。図２ｂでは、チャンバ２全体が真空環境にあるため、真空チャンバ９と見なされる。図２ｂを含むすべての図において、イオン化チャンバ１４は常に空気で満たされたボリューム内に配置される。

【0094】

図２ａは、放射線治療のために医療施設で現在使用されているセットアップを示す。現在のセットアップは、コリメーター（collimator）を受け取り、ターゲット７に衝突する前に、ミニビームではない前記集束させたビーム１６から形成された陽子ビーム２４を取得するように配置されたスナウト（snout）２３を備える。スナウト２３は、周囲空気中にあり、スナウトホルダ２５に取り付けられる。イオン化チャンバ１４は、真空チャンバ９の下流に配置される。現在のセットアップは、真空チャンバ９の上流の周囲空気に配置された真空窓２８を備える。第１の四極子１０及び第２の四極子１１並びに第１の走査磁石１２及び第２の走査磁石１３は、真空チャンバ９外に配置される。

【0095】

上記及び図２ａに示すように、現在のセットアップのかなりの数の異なる変更が試験されている。これらの変更により、セットアップの様々な可能な配置が生まれた。これらの多数の異なる潜在的な配置のうち、４つが図２ｂ、図２ｃ、及び図２ｄに示される。図２ａに示す現在のセットアップに加えて、これら４つの配置の各々が以下に記載されるように調査された。実行された変更は、とりわけ、互いに対する要素の配置、及び／又は要素とターゲットとの間の距離、及び／又はスナウト２３、スナウトホルダ２５、及びイオン化チャンバ１４の除去、及び／又はセットアップの様々な場所における追加の要素、特に１対の追加の四極子３０、３１の追加を備える。

【0096】

ノズルを通って伝播する陽子ビームのシミュレーションが実行された。シミュレーションは、ＴＯＰＡＳバージョン３．２及び３．１で実行された、実行されたモンテカルロシミュレーションであった。調査した所与のセットアップ配置ごとに、１００ＭｅＶ、１５０ＭｅＶ、及び２００ＭｅＶの入射陽子ビームのエネルギーが考慮され、四極子１０、１１の各々における磁場勾配が、０Ｔ．ｃｍ^－１から０．８Ｔ．ｃｍ^－１まで、０．０１６Ｔ．ｃｍ^－１のステップで変化され、各四極子１０、１１に対して５１の異なる磁場強度が得られる。さらに、四極子１０、１１の集束面の２つの方位が考慮された。次に、各セットアップ配置の最小ビームサイズは、四極子１０、１１のこれら５１×５１×２構成の各々でシミュレートされたサイズを比較することによって決定された。極の先端に印加された磁場は、四極子１０、１１の内部に磁場勾配を生成することに留意する必要がある。

【0097】

図３は、前記シミュレーションから計算された前記集束させたビーム１６の最小サイズを示し、左から右へ、図２ａ、図２ｂ、図２ｃ、及び図２ｄのセットアップ配置によって達成された４つの棒グラフを示す。図２ａ、図２ｂ、及び図２ｄの配置に関連する図３ａ、図３ｂ、及び図３ｄの棒グラフは、１００ＭｅＶ及び２００ＭｅＶの入射陽子ビーム６のエネルギーに対するターゲット７において形成された陽子ビーム２４の水平ＦＷＨＭ（ｈＦＷＨＭ）及び垂直ＦＷＨＭ（ｖＦＷＨＭ）を示し、図２ｃの配置に関連する図３ｃのチャートは、１００ＭｅＶ及び２００ＭｅＶの入射陽子ビーム６のエネルギーのターゲット７における前記集束させたビーム１６の水平ＦＷＨＭ（ｈＦＷＨＭ）及び垂直ＦＷＨＭ（ｖＦＷＨＭ）を示す。提示された配置のいずれも、ミニビーム、つまり、２ｍｍ未満のｈＦＷＨＭ及びｖＦＷＨＭを示すビームを提供するのに適していない。調査された多くの異なる潜在的な配置のうち、図１に示される本発明によるセットアップの配置のみが、ミニビームを達成することを可能にする。前記シミュレーションから導出された、図１に示されている本発明によるノズル２の最小化されたビームサイズが、チャート１に示される。

【0098】

したがって、ターゲット７において、５ｍｍの最小ＦＷＨＭを有するビームを生成する図２ａの通常のペンシルビーム走査（ＰＢＳ）と比較して、本発明によるノズル２によって生成されるビーム１６は、ターゲット７におけるミニビームの基準を満たし、ｐＭＢＲＴのために使用され得る。

【表1】

【0099】

説明の残りの部分を通して、図３に示されるように、本発明によるノズル２が考慮される。ノズル２の正確な寸法及びノズル２の構成要素の機能、ノズル２の構成要素の互いの間の離れた距離と、ノズル２の構成要素をターゲット７から分離する距離が、磁場の分析計算コードを使用してシミュレートされ、ＴＯＰＡＳコードバージョン３．２及び３．１を使用してモンテカルロ法でチェックされた。前記構成要素は、第１の四極子１０及び第２の四極子１１、第３の走査双極子１２及び第４の走査双極子１３、並びにイオン化チャンバ１４を含む。

【0100】

ノズル２の各構成要素のサイズ、これらの構成要素を互いに分離する距離、及びこれらの構成要素をターゲット７から分離する距離が導入される。 以下に示される各構成要素の長さは、ビーム経路に沿った構成要素のサイズを記載する。各構成要素のサイズは、構成要素の入口面と出口面とを分離する距離によって定義される。

【0101】

ミニビームを達成するために制御されるノズル２の配置に関連する主要なパラメータのうちの１つは、第２の四極子１１の出口面を、ターゲット７の断面１８から分離する距離ｄ２であることが見い出された。前記集束させたビーム１６の最小サイズを取得するために、距離ｄ２は２００ｃｍ未満でなければならない。２００ｃｍ未満の距離ｄ２は、本発明によるノズル２の配置によってのみ、また本発明によるノズル２がスナウト２３又は物理的コリメーターを使用しないために達成可能である。実際、図２ａに示すように、医療施設で使用されている現在のセットアップでの距離ｄ２は、一般に２３０ｃｍを上回る。

【0102】

ミニビームを達成するために制御されるべき別の関連パラメータは、真空タンク２の出口面３３と、ターゲット７の断面１８との間の距離（ｄ５）であることが観察された。計算から、前記集束させたビーム１６の最小サイズを得るために、この距離ｄ５は５０ｃｍ未満である。ここでも、本発明によるノズル２は、スナウト２３又は物理的コリメーターを使用しないので、そのような距離ｄ５が達成可能である。

【0103】

最新技術では、ミニビーム、特に医療施設から生成されたミニビームは、スナウト２３に取り付けられたコリメーター及び／又はコリメーターを使用することによってのみ達成可能であると考えられる。したがって、スナウト２３及び／又はコリメーターを取り外すことは直感に反している。

【0104】

図１を参照して示すように、ノズル２の入口面３２と第１の四極子１０の入口面との間の距離、第１の四極子１０の長さ（Ｉｑ１）及び第２の四極子１１の長さ（Ｉｑ２）、第１の四極子１０と第２の四極子１１とを分離する距離ｄ１、第１の走査双極子１２の長さ（Ｉｄ１）、第２の走査双極子１３の長さ（Ｉｄ２）、第２の四極子１１の出口面と第１の走査双極子１２の入口面との間の距離（ｄ６）、第１の走査双極子１２の出口面と第２の走査双極子１３の入口面との間の距離（ｄ４）、第２の走査双極子１３の出口面とイオン化チャンバ１４の入口面との間の距離（ｄ７）、イオン化チャンバ１４の長さ（ｌｉ１）、イオン化チャンバ１４の出口面とノズル２の出口面３３との間の距離、及びノズル２の出口面３３と腫瘍の断面１８との間の距離ｄ５が適応されて、ｄ２及びｄ５が上記の値に適合する。

【0105】

以下の例は、ターゲット７に対するノズル２及びその構成要素の特定の実施形態の配置である。これは限定ではなく、さらなる説明の目的で与えられる多くの実施形態のうちの好ましい実施形態である。四極子１０、１１は、通常、円筒形状である。計算から、このアセンブリの直径は、本実施形態では２０ｃｍであり、直径は、ビーム経路に直交している。双極子１２、１３及びイオン化チャンバ９の高さ及び幅は２０ｃｍである。真空チャンバ９の直径は、約５ｃｍである。ノズル２内は、真空に保たれている。この好ましい実施形態では、Ｉｑ２に等しい距離Ｉｑ１は、２０ｃｍ未満であり、好ましくは３ｃｍから２０ｃｍの間に含まれ、より好ましくは５ｃｍから１５ｃｍの間に含まれ、本実施形態では１０ｃｍに等しい。距離ｄ１は、１５ｃｍ未満、好ましくは６ｃｍ未満であり、本実施形態では３ｃｍに等しい。距離ｌｉ１は、３０ｃｍ未満であり、好ましくは２ｃｍから１５ｃｍの間で構成され、本実施形態では１０ｃｍに等しい。距離ｄ２は、２００ｃｍ未満であり、本実施形態では、好ましくは、９０ｃｍから１１０ｃｍの間である。ノズル２のビーム入口面３２と、腫瘍の断面１８との間の距離（ｄ３）は、２６０ｃｍ未満であり、本実施形態では、一般に１３０ｃｍから１６０ｃｍの間、好ましくは１３０ｃｍから１５０ｃｍの間で構成される。距離Ｉｄ１は、Ｉｄ２に等しく、４０ｃｍ未満であり、本実施形態では２５ｃｍに等しい。距離ｄ４は、１０ｃｍ未満であり、本実施形態では０ｃｍに等しい。距離ｄ６は、１５ｃｍ未満であり、本実施形態では５ｃｍに等しい。距離ｄ７は、３０ｃｍ未満であり、本実施形態では１５ｃｍに等しい。

【0106】

本発明によるノズル２は、コリメーターの使用を回避する。現在のｐＭＢＲＴデバイスでコリメーターを使用すると、陽子ビーム６の全流束の大部分が失われる。したがって、線量率は大幅に低下する。本発明によるノズル２は、陽子ビーム６の全流束を腫瘍に伝達することを可能にする。したがって、線量率は、現在のｐＭＢＲＴと比較して大幅に増加する。さらに、コリメーターの使用を避けることで、患者の近くで有害な二次作用の生成を大幅に減少させることができる。

【0107】

第２の四極子１１の焦点距離が２００ｃｍ未満であり、したがって前記集束させたビーム１６のＦＷＨＭが、ミニビームの基準を満たすために、生成される磁場勾配が調査された。そのために、Ωを最小化することが適切なアプローチであることがわかった。ここで、Ω＝（ｈＦＷＨＭ）^２＋（ｖＦＷＨＭ）^２である。

【0108】

計算は、５１×５１×２の四極子１０、１１構成について、０Ｔ．ｃｍ^－１から０．８Ｔ．ｃｍ^－１まで、０．０１６Ｔ．ｃｍ^－１のステップでインクリメント（増分）された、第１の四極子１０及び第２の四極子１１の極の先端に印加された磁場によって定義される磁場勾配を使用して実行された。

【0109】

前記集束させたビーム１６が、第１の四極子１０の焦点と第２の四極子１１の焦点との間に延びるボリュームに沿ったミニビームの基準を満たすために、第１の四極子１０及び／又は第２の四極子１１によって生成される磁場勾配は、第１の四極子１０の焦点距離が６０ｃｍ以上及び／又は２５０ｃｍ以下になるように、及び／又は、第２の四極子１１の焦点距離が５０ｃｍ以上及び／又は２４０ｃｍ以下になるように、処理ユニットによって調整される。
実施形態によれば、四極子１０、１１によって生成される磁場勾配は、
－ 第１の四極子１０の焦点が１０８ｃｍ以上になる傾向があり、第２の四極子１１の焦点が１２８ｃｍ以下になるか、又は
－ 第１の四極子１０の焦点が１２８ｃｍ以下になり、第２の四極子１１の焦点が１０８ｃｍ以下になるように調整される。したがって、ターゲット７、又はターゲット７の断面１８、又はターゲット７の入口面１８は、ノズル２の出口面３３から、１０ｃｍから３０ｃｍの間である最適な距離に配置されるであろう。

【0110】

本発明者らは、ノズルの集束能力が、入射ビーム６のパラメータに強く依存することを示した。特に、本発明者らは、入射ビーム６の発散と、入射ビーム６のサイズと入射ビーム６の発散との間の相関係数とのうちの少なくとも１つを制御する必要があることを観察した。直感に反して、入射ビーム６のサイズによる影響はごくわずかである。

【0111】

計算から、前記集束させたビーム１６のＦＷＨＭがミニビームの基準を満たすために、
－ 入射ビーム６の発散が、１５ミリラジアン未満であるか、及び／又は、
－ 入射ビーム６のサイズと、入射ビーム６の発散との間の相関係数の絶対値が、０．８以上及び／又は１以下であることが見い出された。
１５ミリラジアン未満の入射ビーム６の発散と、０．９５以上及び／又は１以下である入射ビーム６のサイズと入射ビームの発散との間の相関係数の絶対値との組合せは、前記集束させたビーム１６が、ミニビームの基準を満たすことを確実にする。逆に、１ミリラジアン未満の入射ビーム６の発散と、０．９以上及び／又は１以下である入射ビーム６のサイズと入射ビームの発散との間の相関係数の絶対値との組合せは、前記集束させたビーム１６が、ミニビームの基準を満たすことを確実にする。
実際、１ミリラジアン未満の入射ビーム６の発散と、０．９５以上及び／又は１以下である入射ビーム６のサイズと入射ビームの発散との間の相関係数の絶対値との組合せは、本発明によるノズル２によって集束されるビーム１６が、ミニビームの基準を満たすことを確実にする。

【0112】

ある特定の医療施設（又は、特定の医療セットアップ）から別の医療施設への場合、入射ビーム６の発散と、入射ビーム６のサイズと入射ビーム６の発散との間の相関係数の絶対値と、入射ビーム６のエネルギーと、医療施設の配置とは異なるであろう。したがって、第１の四極子１０及び／又は第２の四極子１１によって生成される磁場勾配は、前記集束させたビーム１６が、第２の四極子１１の焦点でミニビームの基準を満たすために、第２の四極子１１の焦点距離が、５０ｃｍ以上及び／又は２４０ｃｍ以下になるように、処理ユニットを通じて調整される。第１の四極子１０の焦点及び第２の四極子１１の焦点は、ターゲット７、又はターゲット７の断面１８、又はターゲット７の入口面１８が、第１の四極子１０の焦点と、第２の四極子１１の焦点との間に延びるボリューム内に位置するように配置される。

【0113】

したがって、所与の医療施設及び／又は患者のために特別に設計されたコリメーターを備える現在のセットアップとは対照的に、本発明によるノズル２は、第１の四極子１０及び／又は第２の四極子１１の磁場勾配を調整することのみによって、すべての医療施設で使用するのに適している。

【0114】

本発明は、上記の実施形態に限定されず、本発明の範囲内で多数の調整を行うことができる。

【0115】

したがって、前述の実施形態の組合せ可能な代替案では、
－ 入射ビーム６のエネルギーは、１０ＭｅＶ以上、及び／又は１０００ＭｅＶ以下、好ましくは５００ＭｅＶ／核子未満、より好ましくは１００ＭｅＶから２３０ＭｅＶの間に含まれ、及び／又は、
－ 第１の四極子１０の焦点距離は、６０ｃｍ以上及び／又は２５０ｃｍ以下であり、及び／又は、
－ 第１の四極子１０の焦点距離及び／又は第２の四極子１１の焦点距離は、６０ｃｍ以上、より好ましくは７０ｃｍ以上、さらにより好ましくは８０ｃｍ以上であり、好ましい方式では９０ｃｍ以上であり、及び／又は、
－ 第２の四極子１１の焦点距離は１８０ｃｍ以下、より好ましくは１６０ｃｍ以下、さらにより好ましくは１５０ｃｍ以下、好ましい方式では１４０ｃｍ以下、より好ましい方式では１３０ｃｍ以下、特に好ましい方式では１２０ｃｍ以下であり、及び／又は、
－ 第１の四極子１０の焦点距離は２２０ｃｍ以下、より好ましくは２００ｃｍ以下、さらにより好ましくは１８０ｃｍ以下、好ましい方式では１６０ｃｍ以下、より好ましい方式では１４０ｃｍ以下、特に好ましい方式では１３０ｃｍ以下であり、及び／又は、
－ 距離ｄ５は１０ｃｍ以上及び／又は４０ｃｍ以下、より好ましくは３０ｃｍ以下であり、及び／又は、
－ 入射ビーム６のＦＷＨＭは５０ｍｍ未満であり、及び／又は、
－ 第３の磁石１２及び第４の磁石１３の動作周波数は１Ｈｚ以上及び／又は２００Ｈｚ以下であり、及び／又は、
－ 前記集束させたビーム１６は、ターゲット７で、０．６ｍｍ以下、より好ましくは０．５ｍｍ以下のＦＷＨＭを示す。

【0116】

いくつかの実施形態において、本発明によるＭＳＮは、皮膚癌、乳癌、脳癌、頸部癌、精巣癌、直腸癌、肛門癌、心臓肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、ラブドーム腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮癌、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋腫）、膵臓（腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、癌様腫瘍、非β膵島細胞腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カルポシ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、ハマルトーマ、平滑筋腫）；泌尿生殖器：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍腎芽細胞腫、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維性広汎腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（網状細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨肉腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液性線維腫、類骨骨腫、及び巨大細胞腫瘍、神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜腫（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚芽細胞腫、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、腫瘍前頸部異形成）、卵巣（卵巣癌、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌腫、肉芽腫髄腔細胞腫瘍、セルトリレイディグ細胞腫瘍、発育不全、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ボトリオイド肉腫胚性横紋筋肉腫、ファロピウス管（癌腫）；肌：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カルポシ肉腫、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、副腎：神経芽細胞腫などの固形腫瘍を含むが、これらに限定されない癌の治療に使用され得る。

【0117】

本明細書で使用される場合、「癌」という用語は、以下の組織又は器官、すなわち、胸；肝臓；腎臓；心臓、縦隔、胸膜；口腔底；唇；唾液腺；舌；歯茎；口腔；口蓋；扁桃腺；喉頭；気管；気管支、肺；咽頭、下咽頭、口腔咽頭、鼻咽頭；食道；胃、肝内胆管、胆道、膵臓、小腸、結腸などの消化器；直腸；膀胱、胆嚢、尿管などの泌尿器；直腸Ｓ状接合部；肛門、肛門管；肌；骨；関節、手足の関節軟骨；目と付属器；脳；末梢神経、自律神経系；脊髄、脳神経、髄膜；中枢神経系の様々な部位；結合組織、皮下組織、及び他の軟組織；後腹膜、腹膜；副腎；甲状腺；内分泌腺及び関連構造；卵巣、子宮、子宮頸部などの女性生殖器；子宮体、膣、外陰部；陰茎、精巣、前立腺などの男性生殖器のいずれかに影響を与える可能性のある任意の癌を指す。

【0118】

前記癌は、神経膠芽細胞腫、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、膀胱癌、直腸癌、子宮頸癌、及び頭頸部癌からなるグループから選択され得る。

【0119】

前記癌は、良性、転移性及び悪性の新生物からなるグループから選択され得、末端黒子型黒色腫、化学線角化症、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、星状細胞腫瘍、バルトリン腺癌、基底細胞癌、気管支腺癌、毛細、カルチノイド、癌腫、癌肉腫、海綿状、胆管癌、軟骨肉腫、脈絡膜神経叢乳頭腫／癌腫、明細胞癌、嚢胞腺腫、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜過形成、子宮内膜間質肉腫、類内膜腺癌、脳室上衣、エピテロイド、ユーイング肉腫、線維層状、限局性結節性過形成、ガストリノーマ、生殖細胞腫瘍、神経膠芽細胞腫、グルカゴノーマ、血管芽細胞腫、血管内皮腫、血管腫、肝腺腫、肝腺腫症、肝細胞癌腫、インスリン腫、上皮間腫瘍、上皮間扁平上皮癌細胞癌、浸潤性扁平上皮癌、大細胞癌、平滑筋昏睡、悪性黒子黒色腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫瘍、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、髄膜、中皮、転移性癌、粘表皮癌、神経芽腫、神経上皮腺癌結節性黒色腫、オート麦細胞癌、乏突起膠、骨肉腫、膵臓ポリペプチド乳頭状漿液性腺癌、松果体細胞、下垂体腫瘍、形質細胞腫、偽肉腫、肺芽細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性癌、小細胞癌、軟部組織癌、ソマトスタチン分泌腫瘍、扁平上皮癌、扁平上皮癌、中皮下、表在性拡大メラノーマ、未分化癌、ブドウ膜メラノーマ、疣贅癌、バイポマ、高分化癌及びウィルムス腫瘍をも含む。

【0120】

いくつかの実施形態では、本発明による方法によって生成されたミニビームは、任意の抗癌剤と組み合わせたミニビーム放射線療法に使用される。

【0121】

いくつかの実施形態では、本発明によるＭＳＮは、任意の抗癌剤と組み合わせて癌の治療に使用され得る。

【0122】

いくつかの実施形態において、本発明によるＭＳＮは、追加の癌治療と組み合わせて使用され得る。特に、本発明によるＭＳＮは、ターゲット療法や、免疫チェックポイント療法及び免疫チェックポイント阻害剤などの免疫療法、共刺激抗体、又は化学療法と組み合わせて使用され得る。

【0123】

チェックポイント阻害剤などの免疫チェックポイント療法は、プログラム細胞死－１（ＰＤ－１）阻害剤、プログラム細胞死リガンド－１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤、プログラム細胞死リガンド－２（ＰＤ－Ｌ２）阻害剤、リンパ球－活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）阻害剤、Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有タンパク質３（ＴＩＭ－３）阻害剤、Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを含むＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）阻害剤、Ｂ及びＴリンパ球減衰剤（ＢＴＬＡ）阻害剤、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサ（ＶＩＳＴＡ）阻害剤、細胞毒性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）阻害剤、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、キラー免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）阻害剤、ＫＩＲ２Ｌ３阻害剤、ＫＩＲ３ＤＬ２阻害剤、及び癌胚性抗原関連細胞接着分子１（ＣＥＡＣＡＭ－１）阻害剤を含むが、これらに限定されない。特に、チェックポイント阻害剤は、抗体抗ＰＤ１、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＣＴＬＡ－４、抗ＴＩＭ－３、抗ＬＡＧ３を含む。共刺激抗体は、限定されないが、ＩＣＯＳ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＯＸ－４０、ＧＩＴＲなどの免疫調節受容体を通じて正信号を伝達する。

【0124】

抗ＰＤ１抗体の例は、ニボルマブ、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０又はＲＥＧＮ－２８１０）、チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７）、チスレリズマブ、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１又はＰＤＲ－００１）、ＡＢＢＶ－１８１、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ＢＩ ７５４０９１、ＭＡＧ０１２、ＴＳＲ－０４２、ＡＧＥＮ２０３４、ピジリズマブ、ニボルマブ（ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ１１０６、ＧＴＰＬ７３３５又はオプジーボ）、ペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５、ＭＫ０３４７５、ランブロリズマブ、ＳＣＨ－９００４７５又はＫｅｙｔｒｕｄａ）及び国際特許出願ＷＯ２００４００４７７１、ＷＯ２００４０５６８７５、ＷＯ２００６１２１１６８、ＷＯ２００８１５６７１２、ＷＯ２００９０１４７０８、ＷＯ２００９１１４３３５、ＷＯ２０１３０４３５６９、及びＷＯ２０１４０４７３５０に記載された抗体を含むが、これらに限定されない。

【0125】

抗ＰＤ－Ｌ１抗体の例は、ＬＹ３３０００５４、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びアベルマブを含むが、これらに限定されない。

【0126】

抗ＣＴＬＡ－４抗体の例は、イピリムマブ（例えば、米国特許ＵＳ６，９８４，７２０及びＵＳ８，０１７，１１４を参照）、トレメリムマブ（例えば、米国特許ＵＳ７，１０９，００３及びＵＳ８，１４３，３７９を参照）、一本鎖抗ＣＴＬＡ４抗体（例えば、国際特許出願ＷＯ１９９７０２０５７４及びＷＯ２００７１２３７３７を参照）及び米国特許ＵＳ８，４９１，８９５に記載されている抗体を含むが、これらに限定されない。

【0127】

抗ＶＩＳＴＡ抗体の例は、米国特許出願ＵＳ２０１３０１７７５５７に記載されている。

【0128】

ＬＡＧ３受容体の阻害剤の例は、米国特許ＵＳ５，７７３，５７８に記載されている。

【0129】

ＫＩＲ阻害剤の例は、ＫＩＲ３ＤＬ２をターゲットとするＩＰＨ４１０２である。

【0130】

いくつかの実施形態において、本発明によるＭＳＮは、ターゲット療法と組み合わせて使用され得る。ターゲット療法剤は、腫瘍の成長と進行に必要な特定の分子を妨害するように設計された薬剤である。例えば、治療用モノクローナル抗体などのターゲット治療薬は、膜貫通受容体又は細胞外成長因子などの細胞表面に見られる特定の抗原をターゲットとする。小分子は細胞膜に浸透して、細胞内のターゲットと相互作用することができる。小分子は通常、例えばプロテアソーム阻害剤、チロシンキナーゼ又はサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤などのターゲットタンパク質の酵素活性を妨害するように設計される。ターゲット療法は、サイトカインを使用する場合もある。そのようなターゲット療法の例は、限定することなく、アドトラスツズマブエムタンシン（ＨＥＲ２）、アファチニブ（ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１／ＥＲＢＢ１）、ＨＥＲ２）、アルデスロイキン（プロロイキン）、アレクチニブ（ＡＬＫ）、アレムツズマブ（ＣＤ５２）、アキシチニブ（ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲベータ、ＶＥＧＦＲ１／２／３）、ベリムマブ（ＢＡＦＦ）、ベリノスタット（ＨＤＡＣ）、ベバシズマブ（ＶＥＧＦリガンド）、ブリナツモマブ（ＣＤ１９／ＣＤ３）、ボルテゾミブ（プロテアソーム）、ブレンツキシマブベドチン（ＣＤ３０）、ボスチニブ（ＡＢＬ）、ブリガチニブ（ＡＬＫ）、カボザンチニブ（ＦＬＴ３、ＫＩＴ、ＭＥＴ、ＲＥＴ、ＶＥＧＦＲ２）、カナキヌマブ（ＩＬ－１ベータ）、カルフィルゾミブ（プロテアソーム）、セリチニブ（ＡＬＫ）、セツキシマブ（ＥＧＦＲ）、コフィメチニブ（ＭＥＫ）、クリゾチニブ（ＡＬＫ、ＭＥＴ、ＲＯＳ１）、ダブラフェニブ（ＢＲＡＦ）、ダラツムマブ（ＣＤ３８）、ダサチニブ（ＡＢＬ）、デノスマブ（ＲＡＮＫＬ）、ジヌツキシマブ（Ｂ４ＧＡＬＮＴ１（ＧＤ２））、エロツズマブ（ＳＬＡＭＦ７）、エナシデニブ（ＩＤＨ２）、エルロチニブ（ＥＧＦＲ）、エベロリムス（ｍＴＯＲ）、ゲフィチニブ（ＥＧＦＲ）、イブリツモマブ チウキセタン（ＣＤ２０）、ソニデギブ（スムーズンド）、シプルーセル－Ｔ、シルツキシマブ（ＩＬ－６）、ソラフェニブ（ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＫＩＴ、ＲＡＦ）、トシリズマブ（ＩＬ－６Ｒ）、テムシロリムス（ｍＴＯＲ）、トファシチニブ（ＪＡＫ３）、トラメチニブ（ＭＥＫ）、トシツモマブ（ＣＤ２０）、トラスツズマブ（ＨＥＲ２）、バンデタニブ（ＥＧＦＲ）、ベムラフェニブ（ＢＲＡＦ）、ベネトクラクス（ＢＣＬ２）、ビスモデギブ（ＰＴＣＨ、スムーズンド）、ボリノスタット（ＨＤＡＣ）、ジバフリベルセプト（ＰＩＧＦ、ＶＥＧＦＡ／Ｂ）、オラパリブ（ＰＡＲＰ阻害剤）を含む。

【0131】

いくつかの実施形態において、本発明によるＭＳＮは、化学療法と組み合わせて使用され得る。本明細書で使用される場合、「化学療法」という用語は、当該技術分野でその一般的な意味を有し、患者に化学療法剤を投与することからなる治療を指す。化学療法剤は、チオテパ及びシクロスホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボコン、メチュレドーパ、及びウレドパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチイレンチオホスホルアミド及びトリメチロールメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアメルアミン；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコディクチインａ；スポンジタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどの窒素マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチンなどのニトロソウレア；エンジイン抗生物質などの抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマルとカリケアマイシンオメガル；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラマイシン；ネオカルジノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウトラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－L－ノルロイシン、ドキソルビシン（モルフォリノ－ドキソルビシン、シアノモルフォリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストトラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎；フロリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルホルミチン；エリプチニウムアセテート；エポチロン；エトグルシッド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンティナン；ロニダイニン；マイタンシン及びアンサミトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；Ｎ－メチルヒドラジン（ＭＩＨ）及びプロカルバジンを含むメチルヒドラジン誘導体；ＰＳＫポリサッカライド錯体）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ－２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、及びアンギジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル及びドキセタキセル；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチンなどの白金配位錯体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ヴィンクリスティン；ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオミチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；カペシタビン；アントラサイクリン、ニトロソウレア、代謝拮抗剤、エピポドフィロトキシン、Ｌ－アスパラギナーゼなどの酵素；アントラセンジオン；プレドニゾン及び同等物、デキサメタゾン及びアミノグルテチミドなどの副腎皮質ステロイド拮抗薬を含むホルモン及び拮抗薬；カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、及び酢酸メゲストロールなどのプロゲスチン；ジエチルスチルベストロール及びエチニルエストラジオール同等物などのエストロゲン；タモキシフェンなどの抗エストロゲン；プロピオン酸テストステロン及びフルオキシメステロン／同等物を含むアンドロゲン；フルタミド、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体、及びリュープロリドなどの抗アンドロゲン；フルタミドなどの非ステロイド系抗アンドロゲン；及び上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体とを含むが、これらに限定されない。

【0132】

さらに、本発明の特徴、代替物、及び実施形態は、それらが互いに相互に排他的ではないのであれば、関連付けられ得る。

【図1】

【図2】

【図3】

【国際調査報告】