特表 2023-503271 （２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンの塩、それらの結晶形、およびその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-01-27

(54)【発明の名称】（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンの塩、それらの結晶形、およびその製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 225/20 20060101AFI20230120BHJP

   C07C 55/08 20060101ALI20230120BHJP

   C07C 59/06 20060101ALI20230120BHJP

   C07C 65/10 20060101ALI20230120BHJP

   C07C 53/126 20060101ALI20230120BHJP

   A61K 31/133 20060101ALI20230120BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20230120BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20230120BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20230120BHJP

【ＦＩ】

C07C225/20 CSP

C07C55/08

C07C59/06

C07C65/10

C07C53/126

A61K31/133

A61K9/20

A61P25/24

A61P25/22

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022528974

(86)(22)【出願日】2020-11-17

(85)【翻訳文提出日】2022-07-14

(86)【国際出願番号】 US2020060848

(87)【国際公開番号】W WO2021101867

(87)【国際公開日】2021-05-27

(31)【優先権主張番号】62/936,823

(32)【優先日】2019-11-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】508285606

【氏名又は名称】ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ

(71)【出願人】

【識別番号】511298990

【氏名又は名称】ザ ユニバーシティ オブ メリーランド，ボルチモア

(71)【出願人】

【識別番号】503286251

【氏名又は名称】ザ ユナイテッド ステイツ ガバメント アズ レプリゼンテッド バイ ザ デパートメント オブ ベテランズ アフェアーズ

(74)【代理人】

【識別番号】110001210

【氏名又は名称】弁理士法人ＹＫＩ国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】モーリス パトリック ジョセフ

(72)【発明者】

【氏名】トーマス クレイグ ジョセフ

(72)【発明者】

【氏名】バイヤード スティーブン ジェイ

(72)【発明者】

【氏名】ウィルムシュルツ マーティン ピー

(72)【発明者】

【氏名】ゴールド トッド

(72)【発明者】

【氏名】モーデル ルーイン

(72)【発明者】

【氏名】サラテ カルロス

【テーマコード（参考）】

4C076

4C206

4H006

【Ｆターム（参考）】

4C076AA36

4C076BB01

4C076CC01

4C076FF70

4C206AA01

4C206AA02

4C206AA03

4C206FA29

4C206KA13

4C206KA16

4C206MA01

4C206MA04

4C206MA54

4C206MA72

4C206NA14

4C206ZA02

4H006AA01

4H006AA03

4H006AB20

4H006BM30

4H006BM72

4H006BN20

4H006BR70

4H006BU42

(57)【要約】

本開示は、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンの塩（ＨＮＫ）、ならびにそれらの結晶形を提供し、塩は、マロン酸、サリチル酸、エタンスルホン酸、グリコール酸、ステアリン酸、またはカプリン酸から選択される有機酸との塩である。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンと有機酸の付加塩であって、前記有機酸はマロン酸、サリチル酸、エタンスルホン酸、グリコール酸、ステアリン酸、またはカプリン酸である付加塩。

【請求項2】

（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンとマロン酸の付加塩である、請求項１に記載の塩。

【請求項3】

（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンとマロン酸の結晶付加塩である、請求項２に記載の塩。

【請求項4】

（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンとマロン酸の前記結晶付加塩は、下記値でピークを有するＸＲＰＤスペクトルを示す、請求項３に記載の塩。
９．４、１２．６、および１５．２°２θ＋／－０．２°２θ

【請求項5】

（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンとマロン酸の前記結晶付加塩は、下記値の１、２、または３つのさらなるピークを有するＸＲＰＤスペクトルを示す、請求項４に記載の塩。
１８．７、２１．６、および２５．７°２θ＋／－０．２°２θ

【請求項6】

（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンとマロン酸の前記結晶付加塩は、下記値の１、２、３、４、５、６、または７つのさらなるピークを有するＸＲＰＤスペクトルを示す、請求項４に記載の塩。
１３．８、１４．４、１８．７、２１．６、２２．７、２３．５、および２５．７°２θ＋／－０．２°２θ

【請求項7】

（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンとマロン酸の前記結晶付加塩は、下記値の少なくとも３、少なくとも５、少なくとも８、または少なくとも１０の任意の組み合わせのピークを有するＸＲＰＤスペクトルを示す、請求項３に記載の塩。
９．４、１２．６、１３．８、１４．４、１５．２、１７．２、１７．７、１８．７、２０．２、２０．７、２１．６、２２．７、２３．５、２４．１、２５．７、および２９．４°２θ＋／－０．２°２θ

【請求項8】

実質的に図３に示されるＸＲＰＤスペクトルを示す、請求項３に記載の塩。

【請求項9】

（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンとサリチル酸の付加塩である、請求項１に記載の塩。

【請求項10】

（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンとサリチル酸の結晶付加塩である、請求項９に記載の塩。

【請求項11】

（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンとサリチル酸の前記結晶付加塩は、下記値でピークを有するＸＲＰＤスペクトルを示す、請求項１０に記載の塩。
９．８、１０．２、および２５．５°２θ＋／－０．２°２θ

【請求項12】

（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンとサリチル酸の前記結晶付加塩は、下記値の１、２、または３つのさらなるピークを有するＸＲＰＤスペクトルを示す、請求項１１に記載の塩。
１６．１、１６．７、および２０．３°２θ＋／－０．２°２θ

【請求項13】

（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンとサリチル酸の前記結晶付加塩は、下記値の１、２、３、４、５、６、または７つのピークを有するＸＲＰＤスペクトルを示す、請求項１０に記載の塩。
９．８、１０．２、１６．１、１６．７、２０．３、２２．１、および２５．５°２θ＋／－０．２°２θ

【請求項14】

（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンとサリチル酸の前記結晶付加塩は、下記値の少なくとも３、少なくとも５、少なくとも８、または少なくとも１０の任意の組み合わせのピークを有するＸＲＰＤスペクトルを示す、請求項１０に記載の塩。
９．８、１０．２、１３．４、１３．７、１６．１、１６．７、１９．６、１９．８、２０．３、２２．１、２２．８、および２５．５°２θ＋／－０．２°２θ

【請求項15】

実質的に図６に示されるＸＲＰＤスペクトルを示す、請求項１０に記載の塩。

【請求項16】

前記塩は、
下記値でピークを有し：６．０、１４．９、および１６．５°２θ＋／－０．２°２θ、任意で、下記値の１、２、３、または４つのさらなるピークを有するＸＲＰＤスペクトル：１１．８、１８．３、２４．２、および２５．３°２θ＋／－０．２°２θ、あるいは、下記値の少なくとも３、少なくとも５、少なくとも８、または少なくとも１０の任意の組み合わせのピークを有するＸＲＰＤスペクトル：６．０、７．１、９．２、１０．６、１１．５、１１．８、１２．７、１３．７、１４．１、１４．９、１５．８、１６．５、１８．３、２０．４、２２．３、２３．０、２４．２、２４．８、および２５．３°２θ＋／－０．２°２θを示す、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンエタンスルホン酸塩の結晶形態、
下記値でピークを有し：７．３および８．３°２θ＋／－０．２°２θ、任意で下記値の１または２つのさらなるピークを有するＸＲＰＤスペクトル：１４．７および１６．６°２θ＋／－０．２°２θ、あるいは、下記値の１、２、３、４、または５つのピークを有するＸＲＰＤスペクトル：７．３、８．３、１４．７、１６．６、および２２．１°２θ＋／－０．２°２θを示す、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミングリコール酸塩の結晶形態、
下記値でピークを有し：６．１、６．７、および１０．２°２θ＋／－０．２°２θ、任意で下記値の１、２、または３つのさらなるピークを有するＸＲＰＤスペクトル：１１．２、１４．２、および３７．０°２θ＋／－０．２°２θ、あるいは、下記値の少なくとも３、少なくとも５、少なくとも８、または少なくとも１０の任意の組み合わせのピークを有するＸＲＰＤスペクトル：４．１、４．５、６．１、６．７、１０．２、１１．２、１４．２、１５．６、１８．３、２０．３、２４．４、２８．６、３２．７、および３７．０°２θ＋／－０．２°２θを示す、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンステアリン酸塩の結晶形態、または
下記値でピークを有し：３．０および３．９°２θ＋／－０．２°２θ、任意で下記値の１または２つのさらなるピークを有するＸＲＰＤスペクトル：８．９および１１．６°２θ＋／－０．２°２θ、あるいは、下記値の少なくとも３、少なくとも５、少なくとも８、または少なくとも１０の任意の組み合わせのピークを有するＸＲＰＤスペクトル：３．０、３．９、８．９、１１．６、１４．３、１４．８、１７．８、１９．３、２１．１、２１．６、２３．８、および２８．２°２θ＋／－０．２°２θを示す、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンカプリン酸塩の結晶形態
である、請求項１に記載の塩。

【請求項17】

前記塩は、
実質的に図７に示されるＸＲＰＤスペクトルを示す（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンエタンスルホン酸塩の結晶形態、
実質的に図８に示されるＸＲＰＤスペクトルを示す（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミングリコール酸塩の結晶形態、
実質的に図９に示されるＸＲＰＤスペクトルを示す（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンステアリン酸塩の結晶形態、または
実質的に図１０に示されるＸＲＰＤスペクトルを示す（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンカプリン酸塩の結晶形態
である、請求項１に記載の塩。

【請求項18】

前記結晶形態は、検出可能な量の、Ｘ線粉末回折により決定される他のヒドロキシノルケタミンまたはヒドロキシノルケタミン塩結晶形態を含まない、請求項３～８および１０～１７のいずれか一項に記載の塩。

【請求項19】

請求項１～１８のいずれか一項に記載の塩と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、特定的には、前記医薬組成物は固体経口医薬組成物である、医薬組成物。

【請求項20】

うつ病性障害、不安症、精神病性うつ病、自殺念慮、重篤気分調節症、持続性うつ病性障害（気分変調症）、月経前不快気分障害、物質／薬剤誘発うつ病性障害、別の医学的状態が原因のうつ病性障害、他の特定のうつ病性障害、不特定うつ病性障害、分離不安症、場面緘黙症、特定恐怖症、社交不安症（社会恐怖症）、パニック障害、パニック発作（特定用語）、広場恐怖、全般不安症、物質／薬剤誘発不安症、別の医学的状態が原因の不安症、他の特定の不安症、快感消失、外傷後ストレス障害、不特定不安症、または疲労を治療する方法であって、
有効量の、請求項１～１８のいずれか一項に記載の塩、または請求項１９に記載の医薬組成物を、そのような治療が必要な患者に投与することを含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願発明は、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンの塩、それらの結晶形、およびその製造方法に関する。

【0002】

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１９年１１月１８日に出願された、米国特許仮出願第６２／９３６，８２３号の優先権を主張する。その内容はこれにより、全ての目的のためにその全体として参照により組み込まれる。

【0003】

（政府支援の記載）
この発明は、政府支援を受けてなされた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。

【背景技術】

【0004】

ケタミンは、現在のところ、ヒト麻酔および獣医学において使用されている薬物であり、臨床研究において、疼痛、治療抵抗性双極性うつ病、大うつ病性障害、ならびに他の抑うつおよび不安関連障害を含むいくつかの病状の治療で有効であることが示されてきた。

【0005】

しかしながら、薬物の日常的な使用は望まれない中枢神経系（ＣＮＳ）効果により妨害される。患者のおよそ３０％はケタミン治療に応答しない。加えて、ケタミン治療は薬物の麻酔作用および乱用の可能性のために重篤な副作用と関連する。

【0006】

ケタミン類似体は標準抗うつ薬を超える潜在的利点を有する。というのも、効果を発揮するのに数週間必要とする標準治療選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）とは異なり、ケタミンの時間対効力は迅速であり、数時間または数分以内に発効するからである。さらに、ケタミンの抗うつ効果に応答するが、ＳＳＲＩに応答しない患者がいる。

【0007】

化合物（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ）は、疼痛、うつ病、不安、および関連障害の治療に有用となり得るケタミンの類似体である。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

よって、これらの化合物の合成の実用的で効率的な方法、および良好な薬学的特性を有する安定な多形が必要とされている。本開示は、この要求を満たし、本明細書で明記される追加の利点を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0009】

（分野）
この開示は、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ）の塩形態、および対応する塩の結晶形を提供する。本開示は、２Ｒ，６Ｒ－ＨＮＫ塩を生成させる方法および対応する塩の結晶形を生成させる方法をさらに提供する。

【0010】

（概要）
本開示は、アミンの、マロン酸、サリチル酸、エタンスルホン酸、グリコール酸、ステアリン酸、またはカプリン酸である有機酸との反応により得ることができる、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンの付加塩を含む。

【0011】

本開示は、アミンの、マロン酸、サリチル酸、エタンスルホン酸、グリコール酸、ステアリン酸、またはカプリン酸である有機酸との反応により得ることができる、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンの付加塩の結晶形態を含む。

【0012】

本開示は、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンマロン酸塩および（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンサリチル酸塩の結晶形態を含む。

【0013】

本開示は、下記値でピークを有するＸＲＰＤスペクトルを示す（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンマロン酸塩の結晶形態を含む：９．４、１２．６、および１５．２°２θ＋／－０．２°２θ。

【0014】

本開示はまた、下記値でピークを有するＸＲＰＤスペクトルを示す（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンサリチル酸塩の結晶形態を含む：９．８、１０．２、および２５．５°２θ＋／－０．２°２θ。

【0015】

本開示はまた、検出可能な量の、Ｘ線粉末回折により決定される他のヒドロキシノルケタミンまたはヒドロキシノルケタミン塩結晶形態を含まない（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンマロン酸塩の結晶形態、ならびに、検出可能な量の、Ｘ線粉末回折により決定される他のヒドロキシノルケタミンまたはヒドロキシノルケタミン塩結晶形態を含まない（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンサリチル酸塩の結晶形態を含む。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1】（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンマロン酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。

【図2】（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンマロン酸塩の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）等温線プロットである。

【図3】（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンマロン酸塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルである。

【図4】（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンサリチル酸塩のＤＳＣ曲線である。

【図5】（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンサリチル酸塩のＤＶＳ等温線プロットである。

【図6】（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンサリチル酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。

【図7】（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンエタンスルホン酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。

【図8】（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミングリコール酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。

【図9】（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンステアリン酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。

【図10】（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンカプリン酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。

【発明を実施するための形態】

【0017】

（２Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－２－（２－クロロフェニル）－６－ヒドロキシシクロヘキサノン（（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ））ケタミンは下記構造を有する。

【化1】

【0018】

この開示は、マロン酸、サリチル酸、エタンスルホン酸、グリコール酸、ステアリン酸、またはカプリン酸の付加塩を含む、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン（（２Ｒ，６Ｒ）－ＨＮＫ）の塩形態、ならびにマロン酸、サリチル酸、エタンスルホン酸、グリコール酸、ステアリン酸、またはカプリン酸の（２Ｒ，６Ｒ）－ＨＮＫ付加塩の結晶形態を提供する。

【0019】

（専門用語）
本明細書で開示される化合物は標準命名法を使用して記載される。別に規定されない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、この開示が属する分野の当業者により普通に理解されるものと同じ意味を有する。

【0020】

「１つの（ａ、ａｎ）」という用語は量の制限を示さず、むしろ、言及したアイテムの少なくとも１つの存在を示す。「または」という用語は、「および／または」を意味する。「備える」、「有する」、「含む」、および「含有する」という用語は制約のない用語として解釈されるべきである（すなわち、「含むが、限定はされない」ことを意味する）。値の範囲の列挙は、本明細書で別記されない限り、その範囲内にある各々の別個の値に個々に言及する簡単な方法として機能することが意図されるにすぎず、各々の別個の値は、それが、本明細書で個々に列挙されたかのように、明細書に組み込まれる。全ての範囲の終点がその範囲内に含まれ、独立して組み合わせ可能である。本明細書で記載される全ての方法は、本明細書で別記されない限り、または、別に文脈により明確に反対されない限り、好適な順序で実施することができる。任意のおよび全ての例、または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、発明をより良好に説明するために意図されるにすぎず、別段クレームされない限り、発明の範囲に制限を課すものではない。明細書におけるいずれの言語も、いずれかのクレームされていない要素を本明細書で使用される発明の実施に必須なものとして示すと解釈されるべきはない。別に規定されない限り、本明細書で使用される技術および科学用語は、この発明が属する分野の当業者により普通に理解されるものと同じ意味を有する。

【0021】

「患者」は医学的処置を必要とする任意のヒトまたは非ヒト動物を意味する。医学的処置は、疾患または障害などの既存の状態の治療、不安またはうつ病の症状を経験するリスクがあることが知られている患者における予防的または防止的治療、あるいは診断治療を含むことができる。いくつかの実施形態では、患者はヒト患者である。

【0022】

「パーセント収率または単離収率（％収率）」は、単離生成物の分子量で割った単離生成物（複数可）の重量を、反応において使用された開始材料のモル数で割ったものである。

【0023】

「を含む」、「から本質的に構成される」および「から構成される」という移行句は、現在の特許法によるこれらの用語にふさわしい意味を有する。移行句の１つによりクレームされる実施形態は全て、他の移行句を使用してもクレームされ得る。例えば、移行句として「を含む」を用いてクレームされる一実施形態はまた、「から本質的に構成される」または「から構成される」という移行言語を用いてクレームされ得る実施形態を含み、逆の場合も同じである。

【0024】

（化学的記載）
（２Ｒ、６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン、ＩＵＰＡＣ名（２Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－２－（２－クロロフェニル）－６－ヒドロキシシクロヘキサノンの構造は下記である。

【化2】

【0025】

本開示は、結晶形態の２Ｒ，６Ｒ－ＨＮＫの塩ならびにマロン酸、サリチル酸、エタンスルホン酸、グリコール酸、ステアリン酸、またはカプリン酸を有する対応する付加塩の結晶形態を生成させる方法を提供する。

【0026】

本開示は、遊離塩基を標的塩に変換する、または、アミンの第一塩を標的塩に変換することにより、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンの塩を製造するための方法を提供する。方法は一般に、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンを適切な酸と接触させ、標的塩を生成させる工程を含み、任意で標的塩を単離する工程をさらに含む。一実施形態では、アミンは酸と、溶媒または溶媒混合物中で合わせられ、任意で加熱され、続いて、冷却され、アンチソルベントが任意的に添加され、懸濁液が形成される。塩は、濾過により懸濁液から単離することができ、濾液が形成され、真空乾燥される。ある一定の実施形態では、懸濁液は、冷却後、あるいは溶媒または溶媒混合物の添加が完了した後、あるいはアンチソルベントの添加が完了した後、約１から約２４時間、または約５から約１２時間撹拌される。ある一定の実施形態では、濾液が８時間超、１２時間超、約１２、約２０時間または約１６時間乾燥される。

【0027】

アミンの第一塩を標的塩に変換するプロセスは、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、または重炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリメチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、または１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（ＤＢＵ）を使用して第一塩を遊離塩基に変換する工程を含むことができる。一実施形態では、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ塩基が使用され得る。一実施形態では、重炭酸ナトリウムなどの炭酸塩塩基が使用され得る。得られた遊離塩基は次いで、標的塩の酸で処理することができ、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンの塩が生成される。一実施形態では、第一塩は、塩酸塩であり、標的塩はマロン酸塩、サリチル酸塩、エタンスルホン酸塩（エシレート塩）、グリコール酸塩、ステアリン酸塩、またはカプリン酸塩（デカン酸塩）とすることができる。

【0028】

他の酸が使用され、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンの他の塩が生成され得る。

【0029】

一実施形態では、マロン酸塩が製造され、方法は、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンをマロン酸で処理し、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンマロン酸塩を製造する工程をさらに含む。

【0030】

一実施形態では、マロン酸塩が製造され、方法は、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンをサリチル酸で処理し、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンサリチル酸塩を製造する工程をさらに含む。

【0031】

一実施形態では、マロン酸塩、サリチル酸塩、エタンスルホン酸塩（エシレート塩）、グリコール酸塩、ステアリン酸塩、またはカプリン酸塩（デカン酸塩）が製造される。一実施形態では、マロン酸塩、サリチル酸塩、エタンスルホン酸塩（エシレート塩）、グリコール酸塩、ステアリン酸塩、またはカプリン酸塩（デカン酸塩）の結晶形態が製造される。

【0032】

一実施形態では、付加塩は（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンとマロン酸の塩である。優れた結晶化特性、合理的に高い融点、高い融解エンタルピー、非常に低い吸湿性およびある範囲の相対湿度にわたる最小の吸湿性を示す（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンマロン酸塩の結晶形態が提供される。

【0033】

下記値でピークを有するＸＲＰＤスペクトルを示す結晶（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンマロン酸塩が開示される：９．４、１２．６、および１５．２°２θ＋／－０．２°２θ。ＸＲＰＤスペクトルは、下記値の１、２、または３つのさらなるピークを有することができる：１８．７、２１．６、および２５．７°２θ＋／－０．２°２θ。

【0034】

一実施形態では、結晶（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンマロン酸塩は、検出可能な量の、Ｘ線粉末回折により決定される他のヒドロキシノルケタミンまたはヒドロキシノルケタミン塩結晶形態を含まない。

【0035】

（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンマロン酸塩は、下記値の１、２、３、４、５、６、または７つのさらなるピークを有するＸＲＰＤスペクトルを示すことができる：１３．８、１４．４、１８．７、２１．６、２２．７、２３．５、および２５．７°２θ＋／－０．２°２θ。

【0036】

（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンマロン酸塩は、下記値の少なくとも３、少なくとも５、少なくとも８、または少なくとも１０の任意の組み合わせのピークを有するＸＲＰＤスペクトルを示すことができる：９．４、１２．６、１３．８、１４．４、１５．２、１７．２、１７．７、１８．７、２０．２、２０．７、２１．６、２２．７、２３．５、２４．１、２５．７、および２９．４°２θ＋／－０．２°２θ。

【0037】

（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンマロン酸塩は、実質的に図３に示されるＸＲＰＤを示すことができる。

【0038】

本開示は、遊離塩基（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンをマロン酸と合わせ、任意で（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンマロン酸塩を単離することにより、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンマロン酸塩を製造するための方法を提供する。一実施形態では、方法は、約１．０から約１．３当量のマロン酸を約１．０当量の遊離塩基（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンと適切な体積の溶媒（例えば、エタノール）中で合わせる工程を含み、混合物は、約室温で撹拌され、続いて、アンチソルベント（例えばヘキサン）が添加され、固体が形成するまで撹拌が続けられる。固体は当技術分野で知られている技術を使用して回収し、乾燥させることができる。この実施形態内では、エタノールの体積は約４．８から約５．３とすることができ、ヘキサンの体積は約５から約８とすることができる。

【0039】

一実施形態では、付加塩は（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンとサリチル酸の塩である。優れた結晶化特性、合理的に高い融点、高い融解エンタルピー、非常に低い吸湿性およびある範囲の相対湿度にわたる最小の吸湿性を示す（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンサリチル酸塩の結晶形態が提供される。

【0040】

下記値でピークを有するＸＲＰＤスペクトルを示す結晶（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンサリチル酸塩が開示される：９．８、１０．２、および２５．５°２θ＋／－０．２°２θ。ＸＲＰＤスペクトルは、下記値の１、２、または３つのさらなるピークを有することができる：１６．１、１６．７、および２０．３°２θ＋／－０．２°２θ。

【0041】

一実施形態では、結晶（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンサリチル酸塩は、検出可能な量の、Ｘ線粉末回折により決定される他のヒドロキシノルケタミンまたはヒドロキシノルケタミン塩結晶形態を含まない。

【0042】

（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンサリチル酸塩は、下記値の１、２、３、４、５、６、または７つのピークを有するＸＲＰＤスペクトルを示すことができる：９．８、１０．２、１６．１、１６．７、２０．３、２２．１、および２５．５°２θ＋／－０．２°２θ。

【0043】

（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンサリチル酸塩は、下記値の少なくとも３、少なくとも５、少なくとも８、または少なくとも１０の任意の組み合わせのピークを有するＸＲＰＤスペクトルを示すことができる：９．８、１０．２、１３．４、１３．７、１６．１、１６．７、１９．６、１９．８、２０．３、２２．１、２２．８、および２５．５°２θ＋／－０．２°２θ。

【0044】

（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンサリチル酸塩は、実質的に図６に示されるＸＲＰＤを示すことができる。

【0045】

本開示は、遊離塩基（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンを、サリチル酸と合わせ、任意で、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンサリチル酸塩を単離することにより、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンサリチル酸塩を製造するための方法を提供する。一実施形態では、方法は約１．０から約１．３当量のサリチル酸を約１．０当量の遊離塩基（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンと適切な体積の溶媒（例えば、エタノール）中で合わせる工程を含み、混合物は約５０℃から約７０℃の温度まで約２０から約４０分間加熱され、約室温まで冷却され、続いて、アンチソルベント（例えばヘキサン）が添加され、固体が形成するまで撹拌が続けられる。固体は当技術分野で知られている技術を使用して回収し、乾燥させることができる。この実施形態内では、エタノールの体積は約８から約１４とすることができ、ヘキサンの体積は約１０から約１６とすることができる。

【0046】

一実施形態では、付加塩は（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンとエタンスルホン酸の塩である。

【0047】

下記値でピークを有するＸＲＰＤスペクトルを示す結晶（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンエタンスルホン酸塩が開示される：６．０、１４．９、および１６．５°２θ＋／－０．２°２θ。ＸＲＰＤスペクトルは、下記値の１、２、３、または４つのさらなるピークを有することができる：１１．８、１８．３、２４．２、および２５．３°２θ＋／－０．２°２θ。

【0048】

一実施形態では、結晶（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンエタンスルホン酸塩は、検出可能な量の、Ｘ線粉末回折により決定される他のヒドロキシノルケタミンまたはヒドロキシノルケタミン塩結晶形態を含まない。

【0049】

（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンエタンスルホン酸塩は、下記値の１、２、３、４、５、６、または７つのピークを有するＸＲＰＤスペクトルを示すことができる：６．０、１１．８、１４．９、１６．５、１８．３、２４．２、および２５．３°２θ＋／－０．２°２θ。

【0050】

（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンエタンスルホン酸塩は、下記値の少なくとも３、少なくとも５、少なくとも８、または少なくとも１０の任意の組み合わせのピークを有するＸＲＰＤスペクトルを示すことができる：６．０、７．１、９．２、１０．６、１１．５、１１．８、１２．７、１３．７、１４．１、１４．９、１５．８、１６．５、１８．３、２０．４、２２．３、２３．０、２４．２、２４．８、および２５．３°２θ＋／－０．２°２θ。

【0051】

（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンエタンスルホン酸塩は、実質的に図７に示されるＸＲＰＤを示すことができる。

【0052】

一実施形態では、付加塩は（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンとグリコール酸の塩である。

【0053】

下記値でピークを有するＸＲＰＤスペクトルを示す結晶（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミングリコール酸塩が開示される：７．３および８．３°２θ＋／－０．２°２θ。ＸＲＰＤスペクトルは、下記値の１または２つのさらなるピークを有することができる：１４．７および１６．６°２θ＋／－０．２°２θ。

【0054】

一実施形態では、結晶（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミングリコール酸塩は、検出可能な量の、Ｘ線粉末回折により決定される他のヒドロキシノルケタミンまたはヒドロキシノルケタミン塩結晶形態を含まない。

【0055】

（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミングリコール酸塩は、下記値の１、２、３、４、または５つのピークを有するＸＲＰＤスペクトルを示すことができる：７．３、８．３、１４．７、１６．６、および２２．１°２θ＋／－０．２°２θ。

【0056】

（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミングリコール酸塩は、実質的に図８に示されるＸＲＰＤを示すことができる。

【0057】

一実施形態では、付加塩は（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンとステアリン酸の塩である。

【0058】

下記値でピークを有するＸＲＰＤスペクトルを示す結晶（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンステアリン酸塩が開示される：６．１、６．７、および１０．２°２θ＋／－０．２°２θ。ＸＲＰＤスペクトルは、下記値の１、２、または３つのさらなるピークを有することができる：１１．２、１４．２、および３７．０°２θ＋／－０．２°２θ。

【0059】

一実施形態では、結晶（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンステアリン酸塩は、検出可能な量の、Ｘ線粉末回折により決定される他のヒドロキシノルケタミンまたはヒドロキシノルケタミン塩結晶形態を含まない。

【0060】

（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンステアリン酸塩は、下記値の１、２、３、４、５、６、７、８つのピークを有するＸＲＰＤスペクトルを示すことができる：４．１、４．５、６．１、６．７、１０．２、１１．２、１４．２、および３７．０°２θ＋／－０．２°２θ。

【0061】

（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンステアリン酸塩は、下記値の少なくとも３、少なくとも５、少なくとも８、または少なくとも１０の任意の組み合わせのピークを有するＸＲＰＤスペクトルを示すことができる：４．１、４．５、６．１、６．７、１０．２、１１．２、１４．２、１５．６、１８．３、２０．３、２４．４、２８．６、３２．７、および３７．０°２θ＋／－０．２°２θ。

【0062】

（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンステアリン酸塩は、実質的に図９に示されるＸＲＰＤを示すことができる。

【0063】

一実施形態では、付加塩は（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンとカプリン酸（デカン酸）の塩である。

【0064】

下記値でピークを有するＸＲＰＤスペクトルを示す結晶（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンカプリン酸塩が開示される：３．０および３．９°２θ＋／－０．２°２θ。ＸＲＰＤスペクトルは、下記値の１または２つのさらなるピークを有することができる：８．９および１１．６°２θ＋／－０．２°２θ。

【0065】

一実施形態では、結晶（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンカプリン酸塩は、検出可能な量の、Ｘ線粉末回折により決定される他のヒドロキシノルケタミンまたはヒドロキシノルケタミン塩結晶形態を含まない。

【0066】

（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンカプリン酸塩は、下記値の１、２、３、４、または５つのピークを有するＸＲＰＤスペクトルを示すことができる：３．０、３．９、８．９、１１．６、および２１．６°２θ＋／－０．２°２θ。

【0067】

（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンカプリン酸塩は、下記値の少なくとも３、少なくとも５、少なくとも８、または少なくとも１０の任意の組み合わせのピークを有するＸＲＰＤスペクトルを示すことができる：３．０、３．９、８．９、１１．６、１４．３、１４．８、１７．８、１９．３、２１．１、２１．６、２３．８、および２８．２°２θ＋／－０．２°２θ。

【0068】

（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンカプリン酸塩は、実質的に図１０に示されるＸＲＰＤを示すことができる。

【0069】

（医薬組成物）
本明細書で開示される化合物は純粋化学物質として投与することができるが、好ましくは医薬組成物として投与される。したがって、本開示は、（２Ｒ，６Ｒ）－ＨＮＫの塩を少なくとも１つの薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を提供し、（２Ｒ，６Ｒ）－ＨＮＫの塩は結晶形態であってもよい。例示的な塩としては、（２Ｒ，６Ｒ）－ＨＮＫのマロン酸塩、サリチル酸塩、エタンスルホン酸塩、グリコール酸塩、ステアリン酸塩、またはカプリン酸塩が挙げられ、（２Ｒ，６Ｒ）－ＨＮＫ塩の結晶形態が含まれる。医薬組成物は、（２Ｒ，６Ｒ）－ＨＮＫの塩を唯一の活性剤として含み得るが、１つ以上の追加の活性剤を含み得る。ある一定の実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇから約５０００ｍｇ、約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、または約５０ｍｇから約５００ｍｇの、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンの１つの塩、またはそれらの組み合わせである活性剤、および、任意で約０．１ｍｇから約２０００ｍｇ、約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、約１００ｍｇから約８００ｍｇ、または約２００ｍｇから約６００ｍｇの追加の活性剤を、単位剤形中に含む経口剤形、特定的には、固体経口剤形である。

【0070】

本明細書で開示される化合物は、経口で、局所的に、非経口的に、吸入もしくはスプレー式点鼻薬により、舌下に、経皮的に、頬側投与を介して、直腸に、点眼液として、または他の手段により、従来の薬学的に許容される担体を含む投与単位製剤中で投与され得る。医薬組成物は任意の薬学的に有用な形態として、例えば、エアロゾル、クリーム、ゲル、丸薬、カプセル、錠剤、シロップ、経皮パッチ、または点眼液として製剤化され得る。錠剤およびカプセルなどのいくつかの剤形は、適切な量の活性成分、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含む適当なサイズの単位用量に細分される。

【0071】

担体としては賦形剤および希釈剤が挙げられ、治療される患者への投与に好適なものとするために十分高純度で、十分低毒性でなければならない。担体は不活性とすることができ、またはそれ自体の薬学的利益を有することができる。化合物と併せて使用される担体の量は、化合物の単位用量あたりの投与のための実用的量の材料を提供するのに十分なものである。

【0072】

担体のクラスとしてはバインダ、緩衝剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、着香剤、流動促進剤（ｇｌｉｄｅｎｔ）、潤滑剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、打錠剤、および湿潤剤が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの担体が１を超えるクラスにおいて列挙される可能性があり、例えば植物油はいくつかの製剤では潤滑剤として、他の製剤では希釈剤として使用され得る。例示的な薬学的に許容される担体としては、糖、デンプン、セルロース、トラガント末、麦芽、ゼラチン、タルク、および植物油が挙げられる。任意的な活性剤を医薬組成物に含めてもよく、それらは本発明の化合物の活性を実質的に妨害しない。

【0073】

医薬組成物は経口投与のために製剤化することができる。例示的な経口剤形は１日１回または１日２回投与用に製剤化される。これらの組成物は０．１から９９重量％（ｗｔ％）の（２Ｒ，６Ｒ）－ＨＮＫの塩、特定的には（２Ｒ，６Ｒ）－ＨＮＫの結晶塩を含有することができる。いくつかの実施形態は約２５ｗｔ％から約５０ｗｔ％または約５ｗｔ％から約７５ｗｔ％の（２Ｒ，６Ｒ）－ＨＮＫの塩、特定的には（２Ｒ，６Ｒ）－ＨＮＫの結晶塩を含有する。

【0074】

（治療方法）
治療方法は、ある一定の投与量の（２Ｒ，６Ｒ）－ＨＮＫの塩を患者に提供することを含む。１日につき体重１キログラムあたり約０．１ｍｇから約１４０ｍｇの各活性剤の投与量レベルが以上で指示される状態の治療において有用である（１日につき患者一人あたり約０．５ｍｇから約７ｇ）。単一単位剤形を生成させるために担体材料と組み合わせることができる活性材料成分の量は、治療される患者および特定の投与方法によって変動するであろう。

【0075】

ある一定の実施形態では、塩の治療効果のある量は、約０．２５ｍｃｇ／ｍＬから約１２５ｍｃｇ／ｍＬ、または約１ｍｃｇ／ｍＬから約５０ｍｃｇ／ｍＬの（２Ｒ，６Ｒ）－ＨＮＫの血漿Ｃ_ｍａｘを提供する量である。本開示はまた、用量あたり約０．２ｍｇから約５００ｍｇの（２Ｒ，６Ｒ）－ＨＮＫの塩を提供する静脈内医薬組成物を、または末梢指標では約０．５ｍｇから約５００ｍｇ／用量を提供する化合物を含む。

【0076】

治療方法は、（２Ｒ，６Ｒ）－ＨＮＫの塩が追加の活性剤または別の療法と一緒に投与される組み合わせ方法を含む。組み合わせ投与は同時投与、併用投与、および、追加の活性剤または他の療法の投与の順がＨＮＫ塩の投与の前または後となり得る連続投与を含む。

【0077】

治療方法は、（２Ｒ，６Ｒ）－ＨＮＫの塩が、心理療法、認知行動療法、疑似体験療法、系統的脱感作、マインドフルネス、弁証法的行動療法、対人関係療法、眼球運動による脱感作と再処理、社会リズム療法、アクセプタンス・コミットメント・セラピー、家族焦点化療法、精神力動療法、光線療法、コンピュータ療法、認知矯正療法、運動、または他の型の療法と併せて投与される方法を含む。

【0078】

治療方法は、（２Ｒ，６Ｒ）－ＨＮＫの塩が電気痙攣療法、経頭蓋磁気刺激、脳深部刺激、ニューロモデュレーション装置の使用、または他の神経調節療法と併せて投与される方法を含む。

【0079】

（２Ｒ，６Ｒ）－ＨＮＫの塩は投与される唯一の活性剤であってもよく、または、追加の活性剤と一緒に投与されてもよい。例えば、ＨＮＫ活性剤は、下記ＣＮＳ活性剤のいずれかから選択される別の活性剤と一緒に投与され得る：ｄ－サイクロセリン、デキストロメトルファン、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、デュロキセチン、セルトラリン、シタロプラム、ブプロピオン、ベンラファキシン、デュロキセチン、ナルトレキソン、ミルタザピン、ベンラファキシン、アトモキセチン、ブプロピオン、ドキセピン、アミトリプチリン、クロミプラミン、ノルトリプチリン、ボルチオキセチン、ビラザドン（ｖｉｌａｚａｄｏｎｅ）、ミルナシプラン、レボミラシプラン（ｌｅｖｏｍｉｌａｃｉｐｒａｎ）、プラミペキソール、ブスピロン、リチウム、甲状腺または他の型のホルモン（例えば、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン）、アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、カリプラジン、クロザピン、ロキサピン、ルラシドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ガバペンチン、ラモトリギン、フェニトイン、プレガバリン、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、ミノサイクリン、リバスチグミン、リルゾール、トラミプロセート、ケタミン、またはそれらの薬学的に活性な塩もしくはプロドラッグ、または前記の組み合わせ。

【0080】

追加の活性剤の前記リストは全てを含んでいるというよりむしろ例示的であることが意味される。上記リストに含まれていない追加の活性剤が、（２Ｒ，６Ｒ）－ＨＮＫの塩と組み合わせて投与され得る。追加の活性剤はその認可された処方情報に従い投与されるが、いくつかの実施形態では、追加の活性剤は典型的に処方される用量より少なく、場合によっては、最小認可用量より少なく投与される。

【0081】

本開示は、化合物の有効量がうつ症状を減少させるのに有効な量である、うつ病性障害を治療する方法を含み、うつ症状の減少は、うつ症状評価尺度に基づいて識別される症状の５０％以上の低減、またはＨＲＳＤ_１７に基づいて７以下の、もしくはＱＩＤ－ＳＲ_１６に基づいて５以下の、もしくはＭＡＤＲＳに基づいて１０以下のスコアの達成である。同様に、本開示はまた、有効量の本開示の化合物を投与することを含む、不安症、快感消失、疲労、および自殺念慮を治療する方法を提供し、化合物の有効量は、不安症症状を減少させるのに十分な量、または不安、快感消失、疲労、または自殺念慮についての症状評価尺度に基づいて、不安症、快感消失、または自殺念慮症状の臨床的に有意な減少を達成するのに十分な量である。

【実施例】

【0082】

［一般的方法］
＜化学的方法＞
市販されている試薬および溶媒は全て購入し、さらに精製せずに使用した。

【0083】

（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンおよびその塩酸塩は、米国特許出願公開２０１４／０２９６２４１号および２０１９／０１３５７３２号において以前記載されている。

【0084】

（示差走査熱量測定（ＤＳＣ））
ＤＳＣ曲線は全て、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｓｔａｒｅソフトウェアバージョン９．０１を動作させるＴＡ８０００ワークステーションとインタフェースされたＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ８２３熱量計を用いて取得した。典型的な分析条件を以下に列挙する。
開始温度：２０℃
加熱速度：１０℃．ｍｉｎ^－１
終了温度：３２０℃
パージガス：７０ｍＬ．ｍｉｎ^－１の窒素
試料パン：穴あき蓋を有する４０μＬアルミニウムパン

【0085】

典型的には、２－７ｍｇの試料をアルミニウム試料パンに詰め込んだ。機器を、測定を行う前に、温度および熱流に関してインジウム、水およびシクロヘキサンの追跡可能な標準を用いて較正した。

【0086】

（Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ））
Ｘ線粉末ディフラクトグラムを、ブラッグ－ブレンターノ構成のＢｒｕｋｅｒ Ｄ５０００回折計を用いて取得した。拡張取得パラメータを、以下で詳述されるように、原薬の各バッチについて使用した。
取得パラメータ：
線源：ＣｕＫα
波長：１．５４０６A
走査範囲：２－４０°（２θ）
ステップサイズ：０．０１°（２θ）
ステップあたりの時間：４．０ｓ
発散スリット幅：２ｍｍ
散乱防止スリット幅：２ｍｍ
検出器スリット幅：０．２ｍｍ
試料回転：係合（Ｅｎｇａｇｅｄ）
管加速電位：４０ｋＶ
管加速電流：３０ｍＡ
温度：周囲（通常１８－２２℃）

【0087】

およそ２ｍｇの各試料を分析のためにケイ素ベース上に載置した。

【0088】

全てのデータをフーリエアルゴリズムの使用により平滑化し、バックグラウンドを各ディフラクトグラムから減算した。機器性能チェックを完了した後、コランダムのＮＩＳＴ追跡可能標準を使用して、および、また、アーカンソーストーンクォーツの標準を使用して測定した。表１は様々な塩について、ブラッグ回折角を２θ度（°（２θ））で報告する。

【0089】

（動的水蒸気吸着（ＤＶＳ））
動的水蒸気吸着－脱着実験を、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓにより供給されるＤＶＳ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ機器を用いて実施した。データを、下記取得パラメータを用いて取得した：
溶媒：水
開始相対湿度：３０％ＲＨ
相対湿度サイクル（％ＲＨ）：３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、０、１０、２０、３０
平衡条件（ｄｍ／ｄｔ）：０．０００２％／分
平衡条件ウィンドウ：５分
最小段階期間：１０分
最大段階期間：３６０分
温度：２５℃
キャリアガス：窒素
キャリアガス流速：１００ｍＬ．ｍｉｎ^－１

【0090】

典型的には、２０－５０ｍｇの試験物質をガーゼバスケット内に載置し、試料ポートに移した。過度の静電気を試料取扱いおよび試料載置を通して、２１０Ｐｏ静電気除去装置を用いて除去した。機器性能チェックを塩化ナトリウムおよび塩化リチウムの追跡可能な試料を使用して完了した。

【0091】

［実施例］
総括：
２Ｒ，６Ｒ－ヒドロキシノルケタミン（ＲＲ－ＨＮＫ）（遊離塩基）を、全ての塩形成のための開始材料として使用した。２Ｒ，６Ｒ－ヒドロキシノルケタミンを２Ｒ，６Ｒ－ヒドロキシノルケタミン塩酸塩から、ＨＣｌ塩を水に溶解し、水溶液を濾過し、次いで１．１ｅｑの２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を使用して、塩酸塩を中和することにより、合成した。水溶液をジクロロメタンで３回抽出し、有機抽出物を合わせ、溶媒を蒸発により除去し、ＲＲ－ＨＮＫを遊離塩基として得た。

【0092】

下記実験における全ての重量当量は、ＲＲ－ＨＮＫ遊離塩基に対するものであり、１グラムＲＲ－ＨＮＫは、１グラム溶媒に等しい。体積は重量／体積当量を示し、１グラムＲＲ－ＨＮＫは１ミリリットル溶媒に等しい。当量はモル当量であり、１ミリモルＲＲ－ＨＮＫは１ミリモル酸に等しい。全ての塩形成は０．７グラムから１．４グラムの間のＲＲ－ＨＮＫを塩形成のための開始材料として使用した。

【化3】

【0093】

＜一般的方法Ａ：酢酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩＞
一般的方法Ａを実施した。この場合、１．２当量の酸を１ｗｔ．ｅｑの水および７体積のエタノールと共に撹拌した。得られた混合物に、１．０ｅｑのＲＲ－ＨＮＫ遊離塩基を含む４．２体積のエタノールの溶液を添加した。混合物を室温で撹拌し、約６０℃まで３０分間加熱し、冷却し、１３体積のヘキサンを添加し、撹拌を最低１２時間続けた。

【0094】

（実施例１：２Ｒ，６Ｒ－ヒドロキシノルケタミン（ＲＲ－ＨＮＫ）酢酸塩）
ＲＲ－ＨＮＫ酢酸塩を、一般的方法Ａに従い調製した。１．１ｅｑ多くの酢酸を添加し、混合物を蒸発させオレンジ油とし、エーテルでトリチュレートし、冷却した。室温で静置した後、生成した固体をエーテルで洗浄し、乾燥させた。９５％収率。

【0095】

（実施例２：２Ｒ，６Ｒ－ヒドロキシノルケタミン（ＲＲ－ＨＮＫ）硫酸塩）
ＲＲ－ＨＮＫ硫酸塩を、一般的方法Ａに従い調製した。溶媒を蒸発させた。エーテルおよび酢酸エチルでトリチュレートする試みの後、残渣を３．５体積の４０℃のエタノールに溶解し、静置し、冷却し、２．１体積の酢酸エチルを添加した。得られた溶液にイソプロパノールを添加し、次いで、混合物を蒸発乾固させ、１．４体積の水に再溶解し、濾過し、フィルタを約０．７体積の水で洗浄した。溶液として保存した後、窒素流を適用し、徐々に蒸発させた。液体表面上の最初の膜を破り、蒸発を可能にし、最終的には大きな固体の塊が現れ、これをすりつぶし、乾燥させた。結晶のクラスターが形成したが、主に油が存在した。１つの結晶塊をいくらかの周囲の油と共にバイアル中に取り出し、アセトン中ですりつぶし、微細白色固体を得た。より多くの結晶／油を徐々にこの混合物に添加し、より多くの固体を生成させた。０．４体積のアセトンをフラスコ内の残渣に添加し、これを１０分間かくはんさせ、次いで一晩静置した。より多くのアセトンを全ての油が溶解するまで添加し、次いで、バイアルおよびフラスコ両方の中身を濾過し、白色固体を収集し、これをアセトンで洗浄し、乾燥させた。１６％収率。

【0096】

（実施例３：２Ｒ，６Ｒ－ヒドロキシノルケタミン（ＲＲ－ＨＮＫ）メタンスルホン酸塩）
ＲＲ－ＨＮＫメタンスルホン酸塩を、一般的方法Ａに従い調製した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルでトリチュレートした。２．８体積のヘキサンを添加し、固体を濾過により収集した。フラスコを２×１．４体積の１：１エタノール：ヘキサンでフィルタ上にすすぎ、ケーキを洗浄し、固体を乾燥させた。７４％収率。

【0097】

＜一般的方法Ｂ：クエン酸一水和物、サリチル酸＞
一般的方法Ｂを実施した。この場合、１．２当量の酸を７体積のエタノールと共に撹拌した。得られた混合物に、１．０ｅｑのＲＲ－ＨＮＫ遊離塩基を含む４．２体積エタノールの溶液を添加した。混合物を室温で撹拌し、約６０℃まで約３０分間加熱し、冷却し、１３体積のヘキサンを添加し、撹拌を最低１２時間続けた。

【0098】

（実施例４：２Ｒ，６Ｒ－ヒドロキシノルケタミン（ＲＲ－ＨＮＫ）クエン酸塩）
ＲＲ－ＨＮＫクエン酸塩一水和物を、一般的方法Ｂに従い調製した。溶媒を除去し、酢酸エチルを添加した。得られた材料をエーテルで処理し、溶媒をデカントし、残渣を、アセトン、酢酸エチル、次いでエタノールで順次トリチュレートした。加熱して油を溶解させた後、静置し、酢酸エチルを添加し、最終的には、粘性の不透明エマルジョンが得られ、これをドライアイス中で冷却させ、周囲まで温め、次いで放置した。液体をデカントして除去し、油を温めて、冷却した。０．７体積のエタノールを添加し、混合物を超音波処理し、一晩静置し、混合し、再び超音波処理し、再び静置した。３．５体積のエタノールを添加し、混合物をかくはんし、黄色溶液を形成させ、これをデカントして除去した。ガムを別々の粒子が形成するまで１．４体積のエタノールと完全に混合し、これを濾過により収集し、エタノールで洗浄し、粘着性の淡黄色固体を乾燥させた。３３％収率。

【0099】

（実施例５：２Ｒ，６Ｒ－ヒドロキシノルケタミン（ＲＲ－ＨＮＫ）サリチル酸塩）
ＲＲ－ＨＮＫサリチル酸塩を、一般的方法Ｂに従い調製した。固体を濾過により収集し、２．１体積の１：１エタノール：ヘキサンで洗浄し、乾燥させた。８４％収率。

【0100】

（２Ｒ，６Ｒ）ヒドロキシノルケタミンサリチル酸塩のＤＳＣ曲線、ＤＶＳ等温線プロファイルおよびＸ線粉末ディフラクトグラムが、それぞれ、図４、図５、および図６に示される。サリチル酸塩の結晶化はかなり有利であり、容易に白色流動性結晶粉末が得られた。ＤＳＣ曲線およびＸ線粉末ディフラクトグラムにより、塩は高結晶性であり、合理的な融点（＞１４０℃）および融解エンタルピーを有することが確認される。ＤＶＳ等温線プロットにより、材料は実験に含まれる相対湿度の全範囲にわたって（０％ＲＨから９５％ＲＨ）水をほとんど獲得しないことが示され、これはかなり例外的である。また、Ｘ線粉末回折データに基づくと、高い相対湿度への曝露はサリチル酸塩形態の物理的形態を変化させないことが明らかである。ＲＲ－ＨＮＫサリチル酸塩は非吸湿性である。

【0101】

＜一般的方法Ｃ：臭化水素酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸＞
一般的方法Ｃを実施した。この場合、１．０３当量の酸を１．４体積のエタノールと共に撹拌した。得られた混合物の各々に１．０ｅｑのＲＲ－ＨＮＫ遊離塩基を含む２．２体積エタノールの溶液を添加し、別の０．７体積のエタノールで洗浄した。混合物を最低１２時間、室温で撹拌した。

【0102】

（実施例６：２Ｒ，６Ｒ－ヒドロキシノルケタミン（ＲＲ－ＨＮＫ）臭化水素酸塩）
ＲＲ－ＨＮＫ臭化水素酸塩を、一般的方法Ｃに従い調製した。３．５体積のヘキサンを添加し、撹拌を６時間続け、混合物を静置させた。固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させた。３９％収率。

【0103】

（実施例７：２Ｒ，６Ｒ－ヒドロキシノルケタミン（ＲＲ－ＨＮＫ）ベンゼンスルホン酸塩）
ＲＲ－ＨＮＫベンゼンスルホン酸塩を、一般的方法Ｃに従い調製した。７．２体積のヘキサンを添加し、撹拌を６．５時間続け、混合物を静置させた。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルでトリチュレートした。固体を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、乾燥させた。４３％収率。

【0104】

（実施例８：２Ｒ，６Ｒ－ヒドロキシノルケタミン（ＲＲ－ＨＮＫ）ｐ－トルエンスルホン酸塩）
ＲＲ－ＨＮＫｐ－トルエンスルホン酸塩を、一般的方法Ｃに従い調製した。７．２体積のヘキサンを添加し、撹拌を５時間続け、混合物を静置させた。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル、続いて、アセトニトリルでトリチュレートした。油のほとんどをデカントして除去し、別々にトリチュレートし、より多くの固体を得た。全ての固体を一緒にすりつぶし、濾過により回収し、より多くのエーテルを使用してフラスコをすすぎ、より多くの油を結晶化させた。固体を合わせ、回収し、再びエーテルで洗浄し、乾燥させた。７３％収率。

【0105】

（実施例９：２Ｒ，６Ｒ－ヒドロキシノルケタミン（ＲＲ－ＨＮＫ）エタンスルホン酸塩）
ＲＲ－ＨＮＫエタンスルホン酸塩を、一般的方法Ｃに従い調製した。７．２体積のヘキサンを添加し、撹拌を６時間続け、混合物を静置させた。エーテルを添加し、溶媒を蒸発させ、残渣をアセトニトリルでトリチュレートした。油を除去し、固体をフィルタに移し、エーテルおよびアセトニトリルで洗浄し、乾燥させた。フィルタおよびフラスコ洗浄液を油に添加し、より多くの固体を得、これを前に単離した固体と合わせ、固体を再濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させた。８２％収率。図７は（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンエタンスルホン酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。

【0106】

（実施例１０：２Ｒ，６Ｒ－ヒドロキシノルケタミン（ＲＲ－ＨＮＫ）Ｄ－グルクロン酸塩）
１．０当量のＤ－グルクロン酸を５．１体積のエタノールと共に７０℃で撹拌し、１．０ｅｑのＲＲ－ＨＮＫ遊離塩基を含む４．２体積のエタノールの溶液、続いて、０．２８体積の水を添加した。混合物を、固体の全ての塊が溶解するまで撹拌し、１３．３体積のヘキサンを添加し、混合物を撹拌しながら冷却させた。固体を濾過により収集し、エタノールで洗浄し、乾燥させた。５５％収率。

【0107】

（実施例１１：２Ｒ，６Ｒ－ヒドロキシノルケタミン（ＲＲ－ＨＮＫ）グリコール酸塩）
１．２当量のグリコール酸を７体積のエタノールと共に撹拌し、１．０ｅｑのＲＲ－ＨＮＫ遊離塩基を含む４．２体積のエタノールの溶液を添加した。混合物を７０℃まで加熱し、０．５６体積の水および１３．３体積のヘキサンを添加し、冷却させた。溶媒を蒸発させ、残渣を一晩、アセトニトリル中で静置した。固体を濾過により収集し、フラスコをケーキ上にアセトニトリルですすいだ。固体をアセトニトリルで洗浄し、乾燥させた。８５％収率。図８は（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミングリコール酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。

【0108】

（実施例１２：２Ｒ，６Ｒ－ヒドロキシノルケタミン（ＲＲ－ＨＮＫ）カプリン酸塩）
１．０５当量のデカン酸を約４０℃まで２．８体積のエタノールと共に加熱し、１．０ｅｑのＲＲ－ＨＮＫ遊離塩基を含む４．２体積のエタノールの溶液を添加し、これを０．７ｖｏｌのエタノールですすいだ。１時間後、１３．３体積のヘキサンを添加し、混合物を撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を一晩静置した。アセトンによるトリチュレーションにより、非常に少量の白色固体が得られ、これを濾過により収集し、アセトンで洗浄し、乾燥させた。溶剤を蒸発させ、油にし、ヘキサンでトリチュレートし、液体を除去し、残りの残渣をアセトンでトリチュレートし、収集し、アセトンで洗浄し、前の固体と合わせ、乾燥させた。１０％収率。図１０は（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンカプリン酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。この化合物についての別名は（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンデカン酸塩であることに注意されたい。

【0109】

（実施例１３：２Ｒ，６Ｒ－ヒドロキシノルケタミン（ＲＲ－ＨＮＫ）Ｌ－（－）リンゴ酸塩）
１．０５当量のＬ－（－）リンゴ酸を約４０℃まで２．８体積のエタノールと共に加熱し、１．０ｅｑのＲＲ－ＨＮＫ遊離塩基を含む４．２体積のエタノールの溶液を添加し、これを０．７ｖｏｌのエタノールですすいだ。４．９体積のヘキサンを添加した。黄色油を分離し、これを固化させ、白色結晶が溶液中で成長した。白色結晶を濾過により収集し、洗浄し（エタノール）、乾燥させた。固化した油を粉砕し、白色粉末を生成させ、エタノールでスラリー化し、濾過により収集し、乾燥させた。４９％収率。

【0110】

（実施例１４：２Ｒ，６Ｒ－ヒドロキシノルケタミン（ＲＲ－ＨＮＫ）アジピン酸塩）
１．０５当量のアジピン酸を約４０℃までエタノール中で加熱し、１．０ｅｑのＲＲ－ＨＮＫ遊離塩基を含む４．２体積のエタノールの溶液を添加し、これを０．７ｖｏｌのエタノールですすいだ。１４．４体積のヘキサンを添加した。溶媒を蒸発させ、残渣をアセトンでトリチュレートして、白色固体を得、これを除去した。溶剤を蒸発させ、ヘキサンを添加し、溶媒をデカントして除去した。残渣をアセトニトリルと共に撹拌し、結晶を濾過により収集し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させた。２１％収率。

【0111】

（実施例１５：２Ｒ，６Ｒ－ヒドロキシノルケタミン（ＲＲ－ＨＮＫ）ステアリン酸塩）
１．０５当量のステアリン酸を約４０℃まで１３．９体積のエタノールと共に加熱し、１．０ｅｑのＲＲ－ＨＮＫ遊離塩基を含む４．２体積のエタノールの溶液を添加し、これを１．３ｖｏｌのエタノールですすいだ。混合物を一晩、冷却させた。ろう様外観を有する固体の薄いシートを濾過により収集し、エタノールで洗浄し、乾燥させた。２８％収率。図９は（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンステアリン酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。

【0112】

（実施例１６：２Ｒ，６Ｒ－ヒドロキシノルケタミン（ＲＲ－ＨＮＫ）フマル酸塩）
０．８２当量のフマル酸を約６０℃まで８体積のエタノールと共に加熱し、１．０ｅｑのＲＲ－ＨＮＫ遊離塩基を含む３．３体積のエタノールの溶液を添加し、混合物を０℃まで冷却させた。３．８体積のヘプタン、続いて、さらに０．２２当量の酸を添加した。混合物を再加熱して溶解させ、５．４体積のヘプタンを添加し、冷却させた。混合物を濾過し、固体を２．２体積のヘプタンで洗浄し、別の１．６体積のヘプタンを溶剤に添加した。４時間撹拌した後、溶媒をデカントして除去し、残渣をロータリー・エバポレーターで乾燥させ、次いでアセトニトリルでトリチュレートした。固体を粉砕し、濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させた。３６％収率。

【0113】

（実施例１７：２Ｒ，６Ｒ－ヒドロキシノルケタミン（ＲＲ－ＨＮＫ）コハク酸塩）
１．０５当量のコハク酸を約６０℃まで８体積のエタノールと共に加熱し、０．７ｅｑのＲＲ－ＨＮＫ遊離塩基を含む３．３体積のエタノールの溶液を添加し、混合物を冷却し、５体積のヘプタンを添加した。およそ０．３ｅｑの新たに調製したＲＲ－ＨＮＫ遊離塩基を１．８体積のエタノールを用いて添加した。別の７．２体積のヘプタンを添加し、混合物を撹拌した。溶媒の一部を蒸発により除去し、さらに１０．８体積のヘプタンを添加した。溶媒をデカントして除去し、残渣をロータリー・エバポレーターで乾燥させ、次いでアセトニトリルでトリチュレートした。固体を濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させた。３２％収率。

【0114】

（実施例１８：２Ｒ，６Ｒ－ヒドロキシノルケタミン（ＲＲ－ＨＮＫ）マロン酸塩）
１．０３当量のマロン酸を２．２体積のエタノールと共に撹拌し、１．０ｅｑのＲＲ－ＨＮＫ遊離塩基を含む２．２体積のエタノールの溶液を添加し、別の０．７体積のエタノールで洗浄した。混合物を室温で最低１２時間撹拌し、７体積のヘキサンを添加し、撹拌を顆粒状固体が形成するまで続け、これを濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させた。９１％収率。

【0115】

（２Ｒ，６Ｒ）ヒドロキシノルケタミンマロン酸塩のＤＳＣ曲線、ＤＶＳ等温線プロファイルおよびＸ線粉末ディフラクトグラムがそれぞれ、図１、図２、および図３に示される。マロン酸塩の結晶化はかなり直接的で、結晶材料が容易に得られた。ＤＳＣ曲線は高い融点および良好な融解エンタルピーを示し、低温イベントは示さない。Ｘ線粉末ディフラクトグラムはＤＶＳ実験前後に取得した（図３）。ＲＲ－ＨＮＫマロン酸塩は非吸湿性である。

【0116】

（実施例１９：２Ｒ，６Ｒ－ヒドロキシノルケタミン（ＲＲ－ＨＮＫ）Ｌ－酒石酸塩）
１．０３当量のＬ－酒石酸を２．９体積のエタノールと共に約５０℃で撹拌し、１．０ｅｑのＲＲ－ＨＮＫ遊離塩基を含む２．２体積のエタノールの溶液のおよそ３分の２を添加し、混合物を硬化させ、ゲルに類似させた。さらに１．４体積のエタノールを、続いて、残りのＲＲ－ＨＮＫ遊離塩基溶液を添加し、別の１．４体積のエタノールで洗浄した。混合物を８０℃まで加熱し、別の５．８体積のエタノールおよび２．９体積の水を添加した。混合物を冷却させ、固体を濾過により回収し、エタノールで洗浄し、乾燥させた。８４％収率。

【0117】

（実施例２０：２Ｒ，６Ｒ－ヒドロキシノルケタミン（ＲＲ－ＨＮＫ）Ｄ／Ｌ－乳酸塩）
１．０３当量のＤ／Ｌ乳酸を０．７体積のエタノールと共に撹拌し、１．０ｅｑのＲＲ－ＨＮＫ遊離塩基を含む２．２体積のエタノールの溶液を添加し、別の０．７体積のエタノールで洗浄した。ヘキサンをエマルジョンが形成し始めるまで徐々に添加し、次いで一晩静置させた。溶媒を蒸発させ、残渣をおよそ１．４から２．２体積のアセトニトリルに溶解させ、エーテルを、混合物がおよそ等しい体積のアセトニトリルとエーテルを有するまで非常にゆっくりと添加した。溶媒を蒸発させ、残渣を水でトリチュレートした。得られた材料を水、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄し、乾燥させた。７％収率。

【0118】

表１は、生成された様々な結晶塩についてのブラッグ回折角２θ度（°（２θ））を報告する。

【0119】

【表1】

【0120】

［特定の実施形態］
実施形態１．（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンと有機酸の付加塩であって、有機酸はマロン酸、サリチル酸、エタンスルホン酸、グリコール酸、ステアリン酸、またはカプリン酸である付加塩。

【0121】

実施形態２．（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンとマロン酸の付加塩である、実施形態１の塩。

【0122】

実施形態３．（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンとマロン酸の結晶付加塩である、実施形態２の塩。

【0123】

実施形態４．（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンとマロン酸の結晶付加塩は下記値でピークを有するＸＲＰＤスペクトルを示す、実施形態３の塩。
９．４、１２．６、および１５．２°２θ＋／－０．２°２θ

【0124】

実施形態５．（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンとマロン酸の結晶付加塩は、下記値の１、２、または３つのさらなるピークを有するＸＲＰＤスペクトルを示す、実施形態４の塩。
１８．７、２１．６、および２５．７°２θ＋／－０．２°２θ

【0125】

実施形態６．（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンとマロン酸の結晶付加塩は、下記値の１、２、３、４、５、６、または７つのさらなるピークを有するＸＲＰＤスペクトルを示す、実施形態４の塩。
１３．８、１４．４、１８．７、２１．６、２２．７、２３．５、および２５．７°２θ＋／－０．２°２θ

【0126】

実施形態７．（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンとマロン酸の結晶付加塩は、下記値の少なくとも３、少なくとも５、少なくとも８、または少なくとも１０の任意の組み合わせのピークを有するＸＲＰＤスペクトルを示す、実施形態３の塩。
９．４、１２．６、１３．８、１４．４、１５．２、１７．２、１７．７、１８．７、２０．２、２０．７、２１．６、２２．７、２３．５、２４．１、２５．７、および２９．４°２θ＋／－０．２°２θ

【0127】

実施形態８．実質的に図３に示されるＸＲＰＤスペクトルを示す、実施形態３の塩。

【0128】

実施形態９．（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンとサリチル酸の付加塩である、実施形態１の塩。

【0129】

実施形態１０．（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンとサリチル酸の結晶付加塩である、実施形態９の塩。

【0130】

実施形態１１．（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンとサリチル酸の結晶付加塩は、下記値でピークを有するＸＲＰＤスペクトルを示す、実施形態１０の塩。
９．８、１０．２、および２５．５°２θ＋／－０．２°２θ

【0131】

実施形態１２．（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンとサリチル酸の結晶付加塩は、下記値の１、２、または３つのさらなるピークを有するＸＲＰＤスペクトルを示す、実施形態１１の塩。
１６．１、１６．７、および２０．３°２θ＋／－０．２°２θ

【0132】

実施形態１３．（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンとサリチル酸の結晶付加塩は、下記値の１、２、３、４、５、６、または７つのピークを有するＸＲＰＤスペクトルを示す、実施形態１０の塩。
９．８、１０．２、１６．１、１６．７、２０．３、２２．１、および２５．５°２θ＋／－０．２°２θ

【0133】

実施形態１４．（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンとサリチル酸の結晶付加塩は、下記値の少なくとも３、少なくとも５、少なくとも８、または少なくとも１０の任意の組み合わせのピークを有するＸＲＰＤスペクトルを示す、実施形態１０の塩。
９．８、１０．２、１３．４、１３．７、１６．１、１６．７、１９．６、１９．８、２０．３、２２．１、２２．８、および２５．５°２θ＋／－０．２°２θ

【0134】

実施形態１５．実質的に図６に示されるＸＲＰＤスペクトルを示す、実施形態１０の塩。

【0135】

実施形態１６．塩は、
下記値でピークを有し：６．０、１４．９、および１６．５°２θ＋／－０．２°２θ、任意で、下記値の１、２、３、または４つのさらなるピークを有するＸＲＰＤスペクトル：１１．８、１８．３、２４．２、および２５．３°２θ＋／－０．２°２θ、あるいは、下記値の少なくとも３、少なくとも５、少なくとも８、または少なくとも１０の任意の組み合わせのピークを有するＸＲＰＤスペクトル：６．０、７．１、９．２、１０．６、１１．５、１１．８、１２．７、１３．７、１４．１、１４．９、１５．８、１６．５、１８．３、２０．４、２２．３、２３．０、２４．２、２４．８、および２５．３°２θ＋／－０．２°２θを示す、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンエタンスルホン酸塩の結晶形態、
下記値でピークを有し：７．３および８．３°２θ＋／－０．２°２θ、任意で、下記値の１または２つのさらなるピークを有するＸＲＰＤスペクトル：１４．７および１６．６°２θ＋／－０．２°２θ、あるいは、下記値の１、２、３、４、または５つのピークを有するＸＲＰＤスペクトル：７．３、８．３、１４．７、１６．６、および２２．１°２θ＋／－０．２°２θを示す、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミングリコール酸塩の結晶形態、
下記値でピークを有し：６．１、６．７、および１０．２°２θ＋／－０．２°２θ、任意で下記値の１、２、または３つのさらなるピークを有するＸＲＰＤスペクトル：１１．２、１４．２、および３７．０°２θ＋／－０．２°２θ、あるいは、下記値の少なくとも３、少なくとも５、少なくとも８、または少なくとも１０の任意の組み合わせのピークを有するＸＲＰＤスペクトル：４．１、４．５、６．１、６．７、１０．２、１１．２、１４．２、１５．６、１８．３、２０．３、２４．４、２８．６、３２．７、および３７．０°２θ＋／－０．２°２θを示す、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンステアリン酸塩の結晶形態、または
下記値でピークを有し：３．０および３．９°２θ＋／－０．２°２θ、任意で下記値の１または２つのさらなるピークを有するＸＲＰＤスペクトル：８．９および１１．６°２θ＋／－０．２°２θ、あるいは、下記値の少なくとも３、少なくとも５、少なくとも８、または少なくとも１０の任意の組み合わせのピークを有するＸＲＰＤスペクトル：３．０、３．９、８．９、１１．６、１４．３、１４．８、１７．８、１９．３、２１．１、２１．６、２３．８、および２８．２°２θ＋／－０．２°２θを示す、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンカプリン酸塩の結晶形態
である、実施形態１の塩。

【0136】

実施形態１７．塩は、
実質的に図７に示されるＸＲＰＤスペクトルを示す（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンエタンスルホン酸塩の結晶形態、
実質的に図８に示されるＸＲＰＤスペクトルを示す（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミングリコール酸塩の結晶形態、
実質的に図９に示されるＸＲＰＤスペクトルを示す（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンステアリン酸塩の結晶形態、または
実質的に図１０に示されるＸＲＰＤスペクトルを示す（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミンカプリン酸塩の結晶形態
である、実施形態１の塩。

【0137】

実施形態１８．結晶形態は、検出可能な量の、Ｘ線粉末回折により決定される他のヒドロキシノルケタミンまたはヒドロキシノルケタミン塩結晶形態を含まない、実施形態３－８および１０－１７のいずれか一つの塩。

【0138】

実施形態１９．実施形態１－１８のいずれか一つの塩と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、特定的には、医薬組成物は固体経口医薬組成物である、医薬組成物。

【0139】

実施形態２０．うつ病性障害、不安症、精神病性うつ病、自殺念慮、重篤気分調節症、持続性うつ病性障害（気分変調症）、月経前不快気分障害、物質／薬剤誘発うつ病性障害、別の医学的状態が原因のうつ病性障害、他の特定のうつ病性障害、不特定うつ病性障害、分離不安症、場面緘黙症、特定恐怖症、社交不安症（社会恐怖症）、パニック障害、パニック発作（特定用語）、広場恐怖、全般不安症、物質／薬剤誘発不安症、別の医学的状態が原因の不安症、他の特定の不安症、快感消失、外傷後ストレス障害、不特定不安症、または疲労を治療する方法であって、方法は、有効量の、実施形態１－１８のいずれか一つの塩、または実施形態１９の医薬組成物を、そのような治療が必要な患者に投与することを含む、方法。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【国際調査報告】