特表 2023-503330 カンナビノイド誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-01-27

(54)【発明の名称】カンナビノイド誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07C 235/60 20060101AFI20230120BHJP

   C07C 235/64 20060101ALI20230120BHJP

   C07C 271/28 20060101ALI20230120BHJP

   C07C 235/62 20060101ALI20230120BHJP

   C07C 259/10 20060101ALI20230120BHJP

   C07C 235/88 20060101ALI20230120BHJP

   C07C 259/06 20060101ALI20230120BHJP

   A61K 31/166 20060101ALI20230120BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230120BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20230120BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20230120BHJP

   A61P 1/08 20060101ALI20230120BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20230120BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20230120BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20230120BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20230120BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20230120BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20230120BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20230120BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20230120BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20230120BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20230120BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20230120BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20230120BHJP

   A61P 25/02 20060101ALI20230120BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20230120BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20230120BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20230120BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20230120BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20230120BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20230120BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20230120BHJP

   A61P 25/26 20060101ALI20230120BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20230120BHJP

   A61P 25/30 20060101ALI20230120BHJP

   A61P 25/32 20060101ALI20230120BHJP

   A61P 25/34 20060101ALI20230120BHJP

   A61P 25/36 20060101ALI20230120BHJP

   A61P 27/06 20060101ALI20230120BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20230120BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230120BHJP

   A61P 37/00 20060101ALI20230120BHJP

   C07D 295/192 20060101ALI20230120BHJP

   A61K 31/40 20060101ALI20230120BHJP

   A61K 31/167 20060101ALI20230120BHJP

   A61K 31/27 20060101ALI20230120BHJP

   A61K 31/5375 20060101ALI20230120BHJP

   A61K 31/4406 20060101ALI20230120BHJP

   C07D 213/75 20060101ALI20230120BHJP

【ＦＩ】

C07C235/60 CSP

C07C235/64

C07C271/28

C07C235/62

C07C259/10

C07C235/88

C07C259/06

A61K31/166

A61P43/00 111

A61P1/02

A61P1/04

A61P1/08

A61P1/16

A61P3/04

A61P9/04

A61P9/10

A61P9/10 101

A61P11/06

A61P13/12

A61P17/00

A61P17/02

A61P19/02

A61P19/10

A61P21/00

A61P25/00

A61P25/02

A61P25/04

A61P25/14

A61P25/16

A61P25/18

A61P25/20

A61P25/22

A61P25/24

A61P25/26

A61P25/28

A61P25/30

A61P25/32

A61P25/34

A61P25/36

A61P27/06

A61P29/00

A61P29/00 101

A61P35/00

A61P37/00

A61P43/00

C07D295/192

A61K31/40

A61K31/167

A61K31/27

A61K31/5375

A61K31/4406

C07D213/75

【審査請求】未請求

【予備審査請求】有

(21)【出願番号】P 2022530211

(86)(22)【出願日】2020-11-25

(85)【翻訳文提出日】2022-07-22

(86)【国際出願番号】 CA2020051608

(87)【国際公開番号】W WO2021102568

(87)【国際公開日】2021-06-03

(31)【優先権主張番号】62/940,549

(32)【優先日】2019-11-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/104,866

(32)【優先日】2020-10-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/112,999

(32)【優先日】2020-11-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519333767

【氏名又は名称】キャノピー グロウス コーポレイション

(74)【代理人】

【識別番号】110000659

【氏名又は名称】弁理士法人広江アソシエイツ特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】アフマル，シアワシュ

(72)【発明者】

【氏名】キム，ジュンユン

(72)【発明者】

【氏名】ライ，ピンシャン

(72)【発明者】

【氏名】オメーラ，ジェフリー アラン

(72)【発明者】

【氏名】ピリ セディ，アザデ

(72)【発明者】

【氏名】ト，クアン フィ

【テーマコード（参考）】

4C055

4C086

4C206

4H006

【Ｆターム（参考）】

4C055AA01

4C055BA01

4C055CA02

4C055CA52

4C055CB08

4C055DA01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC07

4C086BC17

4C086BC73

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA05

4C086ZA08

4C086ZA15

4C086ZA16

4C086ZA18

4C086ZA20

4C086ZA22

4C086ZA33

4C086ZA36

4C086ZA37

4C086ZA40

4C086ZA45

4C086ZA59

4C086ZA67

4C086ZA68

4C086ZA71

4C086ZA75

4C086ZA81

4C086ZA90

4C086ZC39

4C206AA01

4C206AA02

4C206AA03

4C206GA07

4C206GA22

4C206GA23

4C206GA28

4C206GA30

4C206GA31

4C206HA22

4C206KA01

4C206MA01

4C206MA04

4C206NA14

4C206ZA05

4C206ZA08

4C206ZA15

4C206ZA16

4C206ZA18

4C206ZA20

4C206ZA22

4C206ZA33

4C206ZA36

4C206ZA37

4C206ZA40

4C206ZA45

4C206ZA59

4C206ZA67

4C206ZA68

4C206ZA71

4C206ZA75

4C206ZA81

4C206ZA90

4C206ZC39

4H006AA01

4H006AB20

4H006BJ50

4H006BM30

4H006BM73

4H006BN30

4H006BV72

4H006BV74

4H006RA06

4H006RA54

4H006RB36

(57)【要約】

本開示は、概して、構造式（Ｉ）を有するカンナビノイド誘導体、それらを含む薬学的組成物、および本カンナビノイド誘導体を使用する方法に関する。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は－ＣＨ_２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）_２であり、Ｒ^２はメチルであり、Ｒ^３はＣｓＨｎであり、Ｒ^４は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）（Ｒ^４ｂ）であり、Ｒ^５はＨであり、Ｒ^６はＯＨであり、Ｒ^７はＨである。本開示の化合物は、ＣＢ１受容体とＣＢ２受容体との両方について、アゴニストモードおよびアンタゴニストモードで試験した。試験した化合物は、概して、ＣＢ１受容体およびＣＢ２受容体においてアンタゴニストモードで活性を呈することが見出された。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の構造式を有する化合物、

【化1】

またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物、あるいは前記化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物であって、式中、
Ｒ^１が、水素、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_８アルキニル、－ＣＯ_２Ｈ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｎ（Ｒ^１ｂ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｎ（Ｒ^１ｂ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^１ａ、－ＳＲ^１ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ^１ａ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルであり、ここで、
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃが、独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^２が、水素、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_８アルキニル、－ＣＯ_２Ｈ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^２ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＳＲ^２ａ、－ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルであり、ここで、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、およびＲ^２ｃが、独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、もしくは－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）であり、
Ｒ^３が、水素、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２－Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_１２アルキニル、－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_０－６Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_８アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ＮＲ^３ａＲ^３ｂ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂが、各々独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^４が、水素、

【化2】

であり、式中、
Ｑ^１が、ＯもしくはＳであり、
Ｒ^４ａが、水素、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_８アルキニル、－ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^４ｃ）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）ＣＮ、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_０－６（Ｃ_１－Ｃ_８アルキル）、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_０－６（ＮＲ^４ｃＲ^４ｄ）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^４ｃＲ^４ｄ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、もしくは－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^４ｂが、水素、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_８アルキニル、－ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^４ｃ）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）ＣＮ、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_０－６（Ｃ_１－Ｃ_８アルキル）、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_０－６（ＮＲ^４ｃＲ^４ｄ）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^４ｃＲ^４ｄ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、もしくは－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^４ｃおよびＲ^４ｄが、水素もしくはＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、
またはＲ^４ａおよびＲ^４ｂが、それらが結合する窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成し、
Ｒ^４ｅが、水素、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、シクロアルキル、もしくはアリールであり、
Ｒ^４ｆが、－ＯＲ^４ｇ、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、シクロアルキル、もしくはＮＲ^４ｈＲ^４ｉであり、
Ｒ^４ｇが、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、シクロアルキル、もしくはアリールであり、
Ｒ^４ｈおよびＲ^４ｉが、Ｃ_１－Ｃ_８アルキルであるか、またはＲ^４ｈおよびＲ^４ｉが、それらが結合する窒素と一緒に、ヘテロシロアルキル環もしくはヘテロアリール環を形成し、
Ｒ^４ｊおよびＲ^４ｋが、各々独立して、水素もしくはＣ_１－Ｃ_８アルキルであり、
Ｒ^５が、水素、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）であり、
Ｒ^６が、水素または－ＯＲ^６ａであり、Ｒ^６ａが、水素、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）であり、
Ｒ^７が、水素、

【化3】

であるが、ただし、Ｒ^４が、水素である場合、Ｒ^７が、水素ではなく、式中、Ｑ^２が、ＯまたはＳであり、
Ｒ^７ａが、水素、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_８アルキニル、－ＯＲ^７ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^７ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^７ｃ）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）ＣＮ、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_０－６（Ｃ_１－Ｃ_８アルキル）、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_０－６（ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、もしくは－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^７ｂが、水素、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_８アルキニル、－ＯＲ^７ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^７ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^７ｃ）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）ＣＮ、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_０－６（Ｃ_１－Ｃ_８アルキル）、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_０－６（ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、もしくは－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^７ｃおよびＲ^７ｄが、水素もしくはＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、
またはＲ^７ａおよびＲ^７ｂが、それらが結合する窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成し、
Ｒ^７ｅが、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、シクロアルキル、もしくはアリールであり、
Ｒ^７ｆが、－ＯＲ^６ｇ、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、シクロアルキル、もしくはＮＲ^７ｈＲ^７ｉであり、
Ｒ^７ｇが、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、シクロアルキル、もしくはアリールであり、
Ｒ^７ｈおよびＲ^７ｉが、Ｃ_１－Ｃ_８アルキルであるか、またはＲ^７ｈおよびＲ^７ｉが、それらが結合する窒素と一緒に、ヘテロシロアルキル環もしくはヘテロアリール環を形成し、
Ｒ^７ｊおよびＲ^７ｋが、各々独立して、水素もしくはＣ_１－Ｃ_８アルキルであり、
式中、
各アルキル、アルケニル、およびアルキニルが、非置換、ハロゲン化、１個もしくは２個のヒドロキシル基、１個もしくは２個のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、１個もしくは２個の－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）基、または１個もしくは２個のオキソ基で置換され、
各シクロアルキルが、３～１０個の環炭素を有し、飽和または部分的に不飽和であり、任意選択的に１個または２個の縮合シクロアルキル環を含み、各縮合環が、３～８個の環員を有し、０～６個のＲ^８で置換され、
各ヘテロシクロアルキルが、３～１０個の環員、および各々が、独立して、窒素、酸素、または硫黄である１～３個のヘテロ原子を有し、飽和または部分的に不飽和であり、任意選択的に１個または２個の縮合シクロアルキル環を含み、各々が、３～８個の環員を有し、０～６個のＲ^８で置換され、
各アリールが、フェニルまたはナフチルであり、任意選択的に１個もしくは２個の縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を含み、各縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環が、４～８個の環員を有し、０～５個のＲ^９で置換され、
各ヘテロアリールは、各々が、独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄である１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環であるか、または各々が、独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄である１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリールであり、任意選択的に１個もしくは２個の縮合シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を含み、各縮合シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環が、４～８個の環員を有し、０～５個のＲ^９で置換され、
式中、
各Ｒ^８が、独立して、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、ニトロ、－ＳＲ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－ＯＲ^Ａ、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）－ＯＲ^Ｂ、－ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－ＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＯＲ^Ａ、－ＯＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－ＯＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＳＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（ＮＲ^Ｂ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＳ（Ｏ）_１－２ＮＲ^ＢＲ^Ａ、フェニル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ^９が、独立して、任意選択的に置換された、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、ニトロ、－ＳＲ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－ＯＲ^Ａ、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）－ＯＲ^Ｂ、－ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－ＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－ＳＯ_３Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＯＲ^Ａ、－ＯＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－ＯＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＳＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（ＮＲ^Ｂ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＳ（Ｏ）_１－２ＮＲ^ＢＲ^Ａ、フェニル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ^Ａが、独立して、ＨもしくはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、各Ｒ^Ｂが、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ヒドロキシアルキル、－Ｓ（Ｏ）_１－_２（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、もしくは－ＣＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）である、化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物、あるいは前記化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物。

【請求項2】

Ｒ^１が、水素、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、－ＣＯ_２Ｈ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｎ（Ｒ^１ｂ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｎ（Ｒ^１ｂ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^１ａ、－ＳＲ^１ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＳＲ^１ａ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^１が、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、－ＣＯ_２Ｈ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｎ（Ｒ^１ｂ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｎ（Ｒ^１ｂ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^１が、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、－ＣＯ_２Ｈ、または－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）である、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^１が水素である、請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^１が、水素、Ｃ_２－Ｃ_５アルキル、またはＣ_２－Ｃ_５アルケニルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^１が、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたはＣ_２－Ｃ_６アルケニルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^１が、ヒドロキシで任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^１が、メチル、エチル、またはプロピルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^１がＣ_２－Ｃ_６アルケニルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^１がＣ_４－Ｃ_５アルケニルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ^１が、－ＣＯ_２Ｈまたは－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）である、請求項１に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ^１が－ＣＯ_２Ｈである、請求項１に記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ^１が－ＣＨ_２ＯＨである、請求項１に記載の化合物。

【請求項15】

Ｒ^１が、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項16】

Ｒ^１が、－ＯＲ^１ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^１ａ、－ＳＲ^１ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ^１ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＳＲ^１ａ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃである、請求項１に記載の化合物。

【請求項17】

Ｒ^１が、－ＯＲ^１ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^１ａ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃである、請求項１に記載の化合物。

【請求項18】

Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃが、独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である、請求項１６または１７に記載の化合物。

【請求項19】

Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃが、独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルである、請求項１６または１７に記載の化合物。

【請求項20】

Ｒ^２が、水素、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、－ＣＯ_２Ｈ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^２ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＳＲ^２ａ、－ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項21】

Ｒ^２が、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、－ＣＯ_２Ｈ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－ＯＨ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項22】

Ｒ^２が、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、または－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項23】

Ｒ^２が水素である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項24】

Ｒ^２が、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルまたはＣ_２－Ｃ_４アルケニルである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項25】

Ｒ^２が、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、またはＣ_２－Ｃ_４アルケニルである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項26】

Ｒ^２が、ヒドロキシで任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項27】

Ｒ^２が、メチル、エチル、またはプロピルである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項28】

Ｒ^２がＣ_２－Ｃ_４アルケニルである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項29】

Ｒ^２が、－ＣＯ_２Ｈまたは－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項30】

Ｒ^２が－ＣＯ_２Ｈである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項31】

Ｒ^２が－ＣＨ_２ＯＨである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項32】

Ｒ^２が、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項33】

Ｒ^２が、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^２ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＳＲ^２ａ、－ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ｂＲ^２ｃである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項34】

Ｒ^２が、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^２ａ、－ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ｂＲ^２ｃである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項35】

Ｒ^２が－ＮＲ^２ｂＲ^２ｃである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項36】

Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、およびＲ^２ｃが、独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である、請求項３３～３５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項37】

Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、およびＲ^２ｃが、独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルである、請求項３３～３５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項38】

Ｒ^３が、水素、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２－Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_１２アルキニル、－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_０－６ＯＣＨ_３、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項39】

Ｒ^３が、水素、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項40】

Ｒ^３が、水素、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項41】

Ｒ^３が、水素、Ｃ_４－Ｃ_９アルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）－ヘテロアリール、または－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項42】

Ｒ^３が、水素またはＣ_１－Ｃ_１０アルキルである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項43】

Ｒ^３が水素である、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項44】

Ｒ^３がＣ_２－Ｃ_９アルキルである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項45】

Ｒ^３がＣ_４－Ｃ_６アルキルである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項46】

Ｒ^３がｎ－ペンチルである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項47】

Ｒ^３が１，１－ジメチルヘプチルである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項48】

Ｒ^３がｎ－プロピルである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項49】

Ｒ^３が、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項50】

前記ヘテロシクロアルキルが、３～８個の環員と、窒素、酸素、または硫黄である１～３個のヘテロ原子と、を有し、０～４個のＲ^８で置換される、請求項４８に記載の化合物。

【請求項51】

前記ヘテロシクロアルキルが、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、またはアジリジニルである、請求項４８に記載の化合物。

【請求項52】

前記ヘテロシクロアルキルが、アゼチジニルであり、かつ、独立してオキソ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－ＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＯＣＯ_２Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣＯ_２Ｒ^Ａ、または－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａである１～２個のＲ^８で置換されており、Ｒ^Ａが、ＨまたはＣ_１－Ｃ_３アルキルである、請求項４８に記載の化合物。

【請求項53】

前記ヘテロシクロアルキルが、アゼチジニルであり、かつ、独立してオキソ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、またはＣＯ_２Ｒ^Ａである１～２個のＲ^８で置換されており、Ｒ^Ａが、ＨまたはＣ_１－Ｃ_３アルキルである、請求項４８に記載の化合物。

【請求項54】

Ｒ^８が－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である、請求項５３に記載の化合物。

【請求項55】

Ｒ^５が、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２である、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項56】

Ｒ^５が、水素、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）である、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項57】

Ｒ^５が水素である、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項58】

Ｒ^６が水素である、請求項１～５７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項59】

Ｒ^６が－ＯＲ^６ａである、請求項１～５７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項60】

Ｒ^６が－ＯＲ^６ａであり、Ｒ^６ａが、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２である、請求項１～５７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項61】

Ｒ^６が－ＯＲ^６ａであり、Ｒ^６ａが、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）である、請求項１～５７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項62】

Ｒ^６が－ＯＨである、請求項１～５７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項63】

Ｒ^５が、水素であり、Ｒ^６が、－ＯＨである、請求項１～５７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項64】

前記化合物が、式：

【化4】

のものである、請求項１に記載の化合物。

【請求項65】

前記化合物が、式：

【化5】

のものである、請求項１に記載の化合物。

【請求項66】

Ｑが、Ｏである、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項67】

Ｑが、Ｓである、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項68】

Ｒ^４ａが、水素、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、－ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^４ｃ）、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）ＣＮ、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_０－４（Ｃ_１－Ｃ_８アルキル）、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_０－６（ＮＲ^４ｃＲ^４ｄ）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^４ｃＲ^４ｄ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、もしくは－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^４ｃおよびＲ^４ｄが、水素もしくはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、Ｒ^４ｂが、水素もしくはＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、またはＲ^４ａおよびＲ^４ｂが、それらが結合する窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成する、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項69】

Ｒ^４ａが、水素、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、－ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^４ｃ）、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）ＣＮ、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_０－４（Ｃ_１－Ｃ_８アルキル）、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_０－６（ＮＲ^４ｃＲ^４ｄ）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^４ｃＲ^４ｄである、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項70】

Ｒ^４ａが、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、－ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^４ｃ）、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）ＣＮ、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_０－４（Ｃ_１－Ｃ_８アルキル）、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_３－６（ＮＲ^４ｃＲ^４ｄ）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^４ｃＲ^４ｄであり、Ｒ^４ｃおよびＲ^４ｄが、両方とも水素ではない、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項71】

Ｒ^４ａが、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、－ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）ＣＮ、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_０－４（Ｃ_１－Ｃ_８アルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^４ｃＲ^４ｄである、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項72】

Ｒ^４ａが、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、－ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^４ｃＲ^４ｄ、または－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）ＣＮである、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項73】

Ｒ^４ａが、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、－ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＮＲ^４ｃＲ^４ｄ、または－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）ＣＮである、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項74】

Ｒ^４ａが、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＮＲ^４ｃＲ^４ｄである、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項75】

Ｒ^４ａが、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルまたはＣ_２－Ｃ_４アルケニルである、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項76】

Ｒ^４ａがＣ_１－Ｃ_４アルキルである、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項77】

Ｒ^４ａが、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルであり、前記アルキル基が、フッ素化される、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項78】

Ｒ^４ａがＣ_２－Ｃ_４アルケニルである、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項79】

Ｒ^４ａが、－ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^４ｃＲ^４ｄである、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項80】

Ｒ^４ａが、－ＯＲ^４ｃまたは－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^４ｃである、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項81】

Ｒ^４ａが、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）である、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項82】

Ｒ^４ａが－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^４ｃＲ^４ｄである、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項83】

Ｒ^４ａが－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）ＣＮである、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項84】

Ｒ^４ａが、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、－ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＮＲ^４ｃＲ^４ｄ、－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）ＣＮ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項85】

Ｒ^４ａが、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＮＲ^４ｃＲ^４ｄ、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項86】

Ｒ^４ａが、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＮＲ^４ｃＲ^４ｄ、－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項87】

Ｒ^４ａが、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項88】

Ｒ^４ａが、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－アリールまたは－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－ヘテロアリールである、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項89】

Ｒ^４ａが－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－アリールである、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項90】

Ｒ^４ａが－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－ヘテロアリールである、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項91】

Ｒ^４ａが、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－シクロアルキルまたは－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項92】

Ｒ^４ａが－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－シクロアルキルである、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項93】

Ｒ^４ｂが、水素またはＣ_１－Ｃ_８アルキルである、請求項１～９２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項94】

Ｒ^４ｂが、水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルである、請求項１～９２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項95】

Ｒ^４ｂが、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルであり、前記アルキルが、フッ素化される、請求項１～９２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項96】

Ｒ^４ｂが、水素またはメチルである、請求項１～９２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項97】

Ｒ^４ｂが水素である、請求項１～９２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項98】

Ｒ^４ｂがメチルである、請求項１～９２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項99】

Ｒ^４ａが、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、－ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＮＲ^４ｃＲ^４ｄ、－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）ＣＮ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、もしくは－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^４ｂが、水素もしくはメチルであるか、またはＲ^４ａおよびＲ^４ｂが、それらが結合する窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成する、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項100】

Ｒ^４ａが、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＮＲ^４ｃＲ^４ｄ、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－シクロアルキル、もしくは－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^４ｂが、水素もしくはメチルであるか、またはＲ^４ａおよびＲ^４ｂが、それらが結合する窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成する、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項101】

Ｒ^４ａが、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＮＲ^４ｃＲ^４ｄ、－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－シクロアルキル、もしくは－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^４ｂが、水素もしくはメチルであるか、またはＲ^４ａおよびＲ^４ｂが、それらが結合する窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成する、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項102】

Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂが、それらが結合する窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成する、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項103】

Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂが、それらが結合する窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項104】

Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂが、それらが結合する窒素と一緒に、単環式ヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項105】

Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂが、それらが結合する窒素と一緒に、１Ｈ－インドリルまたはイソインドリニルを形成する、請求項１～１０４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項106】

Ｒ^４ｂが、水素である場合、Ｒ^４ａが、３，５－ジニトロフェニル、２－カルボキシエチル、または２－（２－アミノメトキシ）エトキシ）エチルではない、請求項１～１０４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項107】

Ｒ^４ａが、３，５－ジニトロフェニル、２－カルボキシエチル、または２－（２－アミノメトキシ）エトキシ）エチルではない、請求項１～１０４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項108】

各アルキルが非置換である、請求項１～１０７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項109】

各シクロアルキルが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、またはシクロヘキサンである、請求項１～１０８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項110】

各ヘテロシクロアルキルが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、（１Ｈ）ジヒドロピラン、またはモルホリンである、請求項１～１０９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項111】

各アリールが、フェニルである、請求項１～１１０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項112】

前記フェニルが、０～３個のＲ^８で置換される、請求項１１１に記載の化合物。

【請求項113】

各ヘテロアリールが、単環式または二環式ヘテロアリールである、請求項１～１１２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項114】

前記単環式または二環式ヘテロアリールが、０～３個のＲ^８で置換される、請求項１１３に記載の化合物。

【請求項115】

各Ｒ^７が、独立して、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、ニトロ、－ＳＲ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－ＯＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－ＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＯＲ^Ａ、－ＯＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^ＢＲ^Ａ、または－ＮＲ^ＢＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａである、請求項１～１１４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項116】

各Ｒ^７が、独立して、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、ニトロ、－ＳＲ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－ＯＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＲ^Ａ、または－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａである、請求項１～１１５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項117】

各Ｒ^８が、独立して、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、ニトロ、－ＳＲ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－ＯＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－ＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＯＲ^Ａ、－ＯＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^ＢＲ^Ａ、または－ＮＲ^ＢＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａである、請求項１～１１６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項118】

各Ｒ^８が、独立して、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、ニトロ、－ＳＲ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－ＯＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＲ^Ａ、または－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａである、請求項１～１１７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項119】

３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－６－ペンチルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メトキシ－６－ペンチルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－Ｎ－エチル－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－イソプロピル－６－ペンチルベンズアミド、
Ｎ－アセチル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
Ｎ－シクロプロピル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
Ｎ－シクロペンチル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－（１－（トリフルオロメチル）シクロペンチル）ベンズアミド、
Ｎ－シクロヘキシル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－フェニルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－６－ペンチルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－Ｎ－（２，６－ジメチルフェニル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
Ｎ－ベンジル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－（ピリミジン－５－イルメチル）ベンズアミド、
Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（オキサゾール－５－イルメチル）－６－ペンチルベンズアミド、
Ｎ－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
Ｎ－（（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゾイル）グリシン酸メチル、
（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゾイル）－Ｌ－アラニン酸メチル、
（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゾイル）－Ｌ－フェニルアラニン酸メチル、
（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゾイル）－Ｌ－ヒスチジン酸メチル、
Ｎ－アリル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－ペンチルベンズアミド、
Ｎ－シクロプロピル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－６－ペンチルベンズアミド、
Ｎ－シクロヘキシル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－６－ペンチルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－６－ペンチル－Ｎ－フェニルベンズアミド、
Ｎ－ベンジル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－６－ペンチルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－６－ペンチル－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミド、
Ｎ－（（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－６－ペンチルベンズアミド、
６－ブチル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イルメチル）－Ｎ－メチルベンズアミド、
（５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）メタノン、
（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン、
１－（４－（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゾイル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン、
（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メタノン、
（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン、
（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）（モルホリノ）メタノン、
（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゾイル）－Ｄ－ピロリン酸メチル、
（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）（ピロリジン－１－イル）メタノン、
１－（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゾイル）ピロリジン－３－オン、
（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）（イソインドリン－２－イル）メタノン、
（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）（１Ｈ－インドール－１－イル）メタノン、
アジリジン－１－イル（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）メタノン、
（ｓ）－（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）（２－メチルアジリジン－１－イル）メタノン、
（Ｒ）－（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）（２－メチルアジリジン－１－イル）メタノン、
アゼチジン－１－イル（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）メタノン、
（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）メタノン、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
Ｎ－シアノ－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－６－ペンチルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－６－ペンチルベンズアミド、
Ｎ－アリル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－６－ペンチルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチル－６－ペンチルベンズアミド、
Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－６－ペンチルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－６－ペンチルベンズアミド、
Ｎ－（２－ブロモベンジル）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンジル）（メチル）カルバミン酸メチル、
（（５－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－４，６－ジヒドロキシ－２－ペンチル－１，３－フェニレン）ビス（メチレン））ビス（メチルカルバメート）ジメチル、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－Ｎ－（４－フルオロベンジル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミド、または
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－（ピリジン－３－イル）ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物。

【請求項120】

請求項１～１１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物、あるいは前記化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物を、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体と一緒に含む、薬学的組成物。

【請求項121】

カンナビノイド受容体に関連する疾患を治療または予防することを必要とする対象において、それを行う方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１～１１９のいずれか一項に記載の化合物または請求項１２０に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項122】

前記カンナビノイド受容体が、ＣＢ１、ＣＢ２、５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ２Ａ、ＧＰＲ１８、ＧＰＲ５５、ＧＰＲ１１９、ＴＲＰＶ１、ＴＰＲＶ２、ＰＰＡＲγ、またはμ－オピオイド受容体のうちの１つ以上である、請求項１２１に記載の方法。

【請求項123】

前記カンナビノイド受容体が、ＣＢ１またはＣＢ２である、請求項１２１または１２２に記載の方法。

【請求項124】

疾患を治療または予防することを必要とする対象において、それを行う方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１～１１９のいずれか一項に記載の化合物または請求項１２０に記載の組成物を前記対象に投与することを含み、前記疾患が、急性疼痛、ＡＤＨＤ／ＡＤＤ、アルコール使用障害、アレルギー性喘息、ＡＬＳ、アルツハイマー病、拒食症、不安障害、関節炎、アテローム性動脈硬化症、自閉症、双極性障害、火傷、がん、がん性疼痛、シャルコーマリートゥース病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、慢性疼痛、慢性移植腎症、コカイン使用障害、複合性局所疼痛症候群、うっ血性心不全、うつ病、線維筋痛症、脆弱Ｘ症候群／ＦＸＴＡＳ、前頭側頭型認知症、歯肉炎発熱、緑内障、膠芽腫、糸球体腎症、ハンチントン病、肥厚性瘢痕、ＩＢＤ／ＩＢＳ、炎症、炎症性筋疾患、虚血、腎線維症、ケロイド、白質ジストロフィー、肝線維症、肝硬変、肺線維症、片頭痛、多発性硬化症、心筋梗塞、吐き気、神経障害性疼痛、夜間障害、非アルコール性脂肪性肝疾患、肥満、強迫性障害、オピオイド節約、オピオイド使用障害、変形性関節症、骨粗しょう症、パーキンソン病、脳振盪後症候群／外傷性脳損傷、精神病／統合失調症、ＰＴＳＤ、骨量の調節、ＲＥＭ睡眠行動障害、再灌流障害、レット症候群、関節リウマチ、皮膚症状、睡眠障害、脊髄小脳失調症、全身性線維症、全身性硬化症、熱損傷、タバコ使用障害／ニコチン依存、トゥーレット症、腫瘍、または三叉神経痛である、方法。

【請求項125】

カンナビノイド受容体に関連する疾患の治療または予防のための、請求項１～１１９のいずれか一項に記載の化合物または請求項１２０に記載の組成物の使用。

【請求項126】

前記カンナビノイド受容体が、ＣＢ１、ＣＢ２、５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ２Ａ、ＧＰＲ１８、ＧＰＲ５５、ＧＰＲ１１９、ＴＲＰＶ１、ＴＰＲＶ２、ＰＰＡＲγ、またはμ－オピオイド受容体のうちの１つ以上である、請求項１２５に記載の使用。

【請求項127】

前記カンナビノイド受容体が、ＣＢ１またはＣＢ２である、請求項１２５または１２６に記載の使用。

【請求項128】

ＣＢ１またはＣＢ２受容体の活性を選択的に調節するための、請求項１～１１９のいずれか一項に記載の化合物または請求項１２０に記載の組成物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１１月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／９４０，５４９号、２０２０年１０月２３日に出願された米国仮特許出願第６３／１０４，８６６号、および２０２０年１１月１２日に出願された米国仮特許出願第６３／１１２，９９９号の優先権および利益を主張し、これらの各々が、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

技術分野
本開示は、概して、カンナビノイド誘導体、それらを含む薬学的組成物、および本カンナビノイド誘導体を使用する方法に関する。

【背景技術】

【0003】

背景技術
すべての個体は、例えば、カンナビノイド１（ＣＢ１）受容体およびカンナビノイド２（ＣＢ２）受容体を含む、脳内、免疫系、および中枢神経系の化学受容体で構成されるエンドカンナビノイドシステムを有する。エンドカンナビノイドシステムは、多くの重要な生理学的プロセスを調節し、エンドカンナビノイドシステムのいくつかの構成要素、例えば、エンドカンナビノイドの合成および分解に関与する受容体、トランスポーター、エンドカンナビノイドおよび酵素は、多種多様な適応症を治療する標的として能動的に調査されている。

【0004】

ＣＢ１およびＣＢ２受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）スーパーファミリーに属する細胞膜受容体のクラスである。ＣＢ１およびＣＢ２受容体は、それらのアミノ酸配列、組織分布、シグナル伝達機序、およびサブタイプ特異的リガンドに結合する能力によって互いに区別される。ＣＢ１受容体は主に中枢神経系（ＣＮＳ）、肺、肝臓、脂肪組織、および腎臓で発現し、ＣＢ２受容体は主に免疫細胞（例えば、マクロファージおよびＴ細胞）、骨形成および骨損失に関与する細胞、ならびに消化管系に局在する。これらの受容体は、とりわけ、肥満、糖尿病、線維症、肝疾患、心血管疾患、がん、疼痛、炎症、ＭＳ痙攣、および緑内障を含む多くのヒト疾患と関連している。

【0005】

カンナビノイドは、ヒトにおけるカンナビノイド受容体上で活性な化合物であり、上記の疾患に対する多くの薬理学的利益に関与してきている。植物由来のカンナビノイド、別名フィトカンナビノイドは、大麻に豊富に存在する。大麻および関連するフィトカンナビノイドの医学的使用は、医療の代替形態として米国を含む多くの国で広く受け入れられつつある。多くの州では、慢性疼痛、てんかん、睡眠障害、不安、がん、緑内障、吐き気、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、クローン病、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、関節炎、線維筋痛症などの適格な医学的状態に対する使用が合法化されている。

【0006】

ＣＢ１およびＣＢ２受容体に加えて、他の受容体も、ヒトおよび／または動物体内のカンナビノイドの活性の調節に関係づけられる。例えば、５ＨＴ１Ａおよび５ＨＴ２Ａなどのセロトニン受容体は、同様に、カンナビノイド標的として特定されているＧＰＣＲである。セロトニン受容体は、グルタミン酸塩、ＧＡＢＡ、ドーパミン、エピネフリン／ノルエピネフリン、およびアセチルコリン、ならびに多くのホルモンを含む多くの神経伝達物質の放出を調節する。ＣＢ１およびＣＢ２受容体と同様に、セロトニン受容体は、とりわけ、不安、食欲、認知、および気分などの様々な生物学的および神経学的プロセスに影響する。カンナビノイドまたはカンナビノイド様化合物によって影響されると特定された他の受容体としては、ＧＰＲ１８、ＧＰＲ５５、ＧＰＲ１１９、ＴＲＰＶ１、ＴＰＲＶ２、ＰＰＡＲ（例えば、ＰＰＡＲγ）、およびμ－オピオイド受容体が挙げられる。実際、これらの受容体の結合は、カンナビノイドのオフターゲット効果の原因であり得る。

【0007】

多くの国で医薬品使用にカンナビノイドを使用する最も一般的な方法のうちの１つは、大麻の喫煙を介するものである。特定の適応症では有益であることが証明されているが、医療用大麻の喫煙には欠点がある。例えば、植物質からの煙は、所望のカンナビノイドに加えて、発がん性物質および他の毒素を含む。喫煙を介する大麻の重度の使用は、肺性の減少、肺損傷、および肺気腫の加速とも関連している。喫煙医療用大麻の別の欠点は、活性成分の変動（例えば、活性成分の量は、植物の品種に存在する差異、ならびに変動内の変動をもたらす成長条件の変化に応じて異なる場合がある）に起因する医薬品大麻の適切な投与に対する制御を維持することが困難であることである。最後に、喫煙を介する消費は、他の送達方法と比較して、標的化合物のバイオアベイラビリティが比較的低い。

【0008】

医学的使用に大麻を利用するあまり一般的ではない方法は、大麻から有益なカンナビノイドを抽出することである。天然カンナビノイドの単離および精製のために、多くの抽出プロセスが開発されてきた。しかし、医薬品および製品製造に使用するための活性成分、ならびに／または研究および開発に使用するための基準の両方について、高い純度で個々のカンナビノイドを単離することは困難であった。

【0009】

したがって、治療的利益の可能性を有するカンナビノイド受容体の新規のリガンドの必要性が存在する。

【発明の概要】

【0010】

本開示の一態様は、式（Ｉ）の化合物、

【化1】

またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物、あるいは化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物であって、式中、
Ｒ^１が、水素、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_８アルキニル、－ＣＯ_２Ｈ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｎ（Ｒ^１ｂ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｎ（Ｒ^１ｂ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^１ａ、－ＳＲ^１ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ^１ａ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルであり、ここで、
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃが、独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^２が、水素、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_８アルキニル、－ＣＯ_２Ｈ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^２ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＳＲ^２ａ、－ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルであり、ここで、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、およびＲ^２ｃが、独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、もしくは－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）であり、
Ｒ^３が、水素、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２－Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_１２アルキニル、－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_０－６Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_８アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ＮＲ^３ａＲ^３ｂ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂが、各々独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^４が、水素、

【化2】

であり、
Ｑ^１が、ＯもしくはＳであり、
Ｒ^４ａが、水素、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_８アルキニル、－ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^４ｃ）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）ＣＮ、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_０－６（Ｃ_１－Ｃ_８アルキル）、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_０－６（ＮＲ^４ｃＲ^４ｄ）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^４ｃＲ^４ｄ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、もしくは－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^４ｂが、水素、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_８アルキニル、－ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^４ｃ）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）ＣＮ、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_０－６（Ｃ_１－Ｃ_８アルキル）、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_０－６（ＮＲ^４ｃＲ^４ｄ）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^４ｃＲ^４ｄ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、もしくは－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^４ｃおよびＲ^４ｄが、水素もしくはＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、
またはＲ^４ａおよびＲ^４ｂが、それらが結合する窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成し、
Ｒ^４ｅが、水素、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、シクロアルキル、もしくはアリールであり、
Ｒ^４ｆが、－ＯＲ^４ｇ、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、シクロアルキル、もしくはＮＲ^４ｈＲ^４ｉであり、
Ｒ^４ｇが、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、シクロアルキル、もしくはアリールであり、
Ｒ^４ｈおよびＲ^４ｉが、Ｃ_１－Ｃ_８アルキルであるか、またはＲ^４ｈおよびＲ^４ｉが、それらが結合する窒素と一緒に、ヘテロシロアルキル環もしくはヘテロアリール環を形成し、
Ｒ^４ｊおよびＲ^４ｋが、各々独立して、水素もしくはＣ_１－Ｃ_８アルキルであり、
Ｒ^５が、水素、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）であり、
Ｒ^６が、水素または－ＯＲ^６ａであり、Ｒ^６ａが、水素、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）であり、
Ｒ^７が、水素、

【化3】

であるが、ただし、Ｒ^４が、水素である場合、Ｒ^７が、水素ではなく、式中、
Ｑ^２が、ＯもしくはＳであり、
Ｒ^７ａが、水素、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_８アルキニル、－ＯＲ^７ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^７ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^７ｃ）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）ＣＮ、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_０－６（Ｃ_１－Ｃ_８アルキル）、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_０－６（ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、もしくは－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^７ｂが、水素、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_８アルキニル、－ＯＲ^７ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^７ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^７ｃ）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）ＣＮ、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_０－６（Ｃ_１－Ｃ_８アルキル）、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_０－６（ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、もしくは－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^７ｃおよびＲ^７ｄが、水素もしくはＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、
またはＲ^７ａおよびＲ^７ｂが、それらが結合する窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成し、
Ｒ^７ｅが、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、シクロアルキル、もしくはアリールであり、
Ｒ^７ｆが、－ＯＲ^６ｇ、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、シクロアルキル、もしくはＮＲ^７ｈＲ^７ｉであり、
Ｒ^７ｇが、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、シクロアルキル、もしくはアリールであり、
Ｒ^７ｈおよびＲ^７ｉが、Ｃ_１－Ｃ_８アルキルであるか、またはＲ^７ｈおよびＲ^７ｉが、それらが結合する窒素と一緒に、ヘテロシロアルキル環もしくはヘテロアリール環を形成し、
Ｒ^７ｊおよびＲ^７ｋが、各々独立して、水素もしくはＣ_１－Ｃ_８アルキルであり、
式中、
各アルキル、アルケニル、およびアルキニルが、非置換、ハロゲン化（例えば、フッ素化、塩素化）、１個もしくは２個のヒドロキシル基、１個もしくは２個のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、１個もしくは２個の－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）基、または１個もしくは２個のオキソ基で置換され、
各シクロアルキルが、３～１０個の環炭素を有し、飽和または部分的に不飽和であり、任意選択的に１個または２個の縮合シクロアルキル環を含み、各縮合環が、３～８個の環員を有し、０～６個のＲ^８で置換され、
各ヘテロシクロアルキルが、３～１０個の環員、および各々が、独立して、窒素、酸素、または硫黄である１～３個のヘテロ原子を有し、飽和または部分的に不飽和であり、任意選択的に１個または２個の縮合シクロアルキル環を含み、各々が、３～８個の環員を有し、０～６個のＲ^８で置換され、
各アリールが、フェニルまたはナフチルであり、任意選択的に１個もしくは２個の縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を含み、各縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環が、４～８個の環員を有し、０～５個のＲ^９で置換され、
各ヘテロアリールは、各々が、独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄である１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環であるか、または各々が、独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄である１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリールであり、任意選択的に１個もしくは２個の縮合シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を含み、各縮合シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環が、４～８個の環員を有し、０～５個のＲ^９で置換され、
式中、
各Ｒ^８が、独立して、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、ニトロ、－ＳＲ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－ＯＲ^Ａ、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）－ＯＲ^Ｂ、－ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－ＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＯＲ^Ａ、－ＯＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－ＯＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＳＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（ＮＲ^Ｂ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＳ（Ｏ）_１－２ＮＲ^ＢＲ^Ａ、フェニル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ^９が、独立して、任意選択的に置換された、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、ニトロ、－ＳＲ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－ＯＲ^Ａ、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）－ＯＲ^Ｂ、－ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－ＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－ＳＯ_３Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＯＲ^Ａ、－ＯＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－ＯＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＳＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（ＮＲ^Ｂ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＳ（Ｏ）_１－２ＮＲ^ＢＲ^Ａ、フェニル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ^Ａが、独立して、ＨもしくはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、各Ｒ^Ｂが、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ヒドロキシアルキル、－Ｓ（Ｏ）_１－_２（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、もしくは－ＣＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）である、化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物、あるいは化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物に関する。

【0011】

別の態様では、本開示は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物、あるいは化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物を含む薬学的組成物に関する。一実施形態では、薬学的組成物は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体を含む。

【0012】

別の態様では、本開示は、カンナビノイド受容体（例えば、ＣＢ１、ＣＢ２、５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ２Ａ、ＧＰＲ１８、ＧＰＲ５５、ＧＰＲ１１９、ＴＲＰＶ１、ＴＰＲＶ２、ＰＰＡＲγ、またはμ－オピオイド受容体）に関連する疾患などの疾患を治療または予防することを必要とする対象において、それを行う方法に関する。一実施形態では、方法は、対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物、あるいは化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物を投与することを含む。一実施形態では、方法は、対象に、本明細書に記載の薬学的組成物を投与することを含む。

【0013】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物で治療または予防され得る疾患としては、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）／注意欠陥障害（ＡＤＤ）、アルコール使用障害、アレルギー性喘息、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、拒食症（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）関連悪液質）、不安障害（例えば、社会的不安障害、限局性恐怖症、試験不安、全般性不安障害）、関節炎、アテローム性動脈硬化症、自閉症、双極性障害、火傷、がん、がん性疼痛、シャルコーマリートゥース病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、慢性移植腎症、コカイン使用障害、複合性局所疼痛症候群、うっ血性心不全、うつ病、線維筋痛症、脆弱Ｘ症候群／脆弱なＸ関連振戦および運動失調症候群（ＦＸＴＡＳ）、前頭側頭型認知症（行動変異型）、歯肉炎発熱、緑内障、膠芽腫、糸球体腎症、ハンチントン病、肥厚性瘢痕、炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）／過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、炎症、炎症性筋疾患、虚血、腎線維症、ケロイド、白質ジストロフィー、肝線維症、肝硬変、肺線維症、片頭痛、多発性硬化症、心筋梗塞、吐き気（例えば、化学療法誘発性吐き気および嘔吐（ＣＩＮＶ）、乗り物酔い）、神経障害性疼痛（例えば、ヘルペス後神経痛、有痛性糖尿病性ニューロパチー）、夜間障害、非アルコール性脂肪性肝疾患、肥満、強迫性障害、オピオイド節約、オピオイド使用障害、変形性関節症、骨粗しょう症、疼痛（例えば、急性または慢性疼痛）、パーキンソン病、脳振盪後症候群／外傷性脳損傷、精神病／統合失調症、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、骨量の調節、急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠行動障害、再灌流障害、レット症候群、関節リウマチ、皮膚症状（例えば、ニキビ、乾癬性関節炎）、睡眠障害（例えば、不眠症、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ））、脊髄小脳失調症、全身性線維症、全身性硬化症、熱損傷、タバコ使用障害／ニコチン依存、トゥーレット症、腫瘍、ならびに三叉神経痛が挙げられるが、これらに限定されない。

【0014】

別の態様では、本開示は、カンナビノイド受容体（例えば、ＣＢ１、ＣＢ２、５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ２Ａ、ＧＰＲ１８、ＧＰＲ５５、ＧＰＲ１１９、ＴＲＰＶ１、ＴＰＲＶ２、ＰＰＡＲγ、またはμ－オピオイド受容体）に関連する疾患の治療または予防のための、本明細書に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物、あるいは化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物の使用に関する。

【0015】

別の態様では、本開示は、カンナビノイド受容体（例えば、ＣＢ１、ＣＢ２、５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ２Ａ、ＧＰＲ１８、ＧＰＲ５５、ＧＰＲ１１９、ＴＲＰＶ１、ＴＰＲＶ２、ＰＰＡＲγ、またはμ－オピオイド受容体）に関連する疾患の治療または予防のための、本明細書に記載の薬学的組成物の使用に関する。

【0016】

別の態様では、本開示は、ＣＢ１またはＣＢ２受容体の活性を選択的に調節するための、本明細書に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物、あるいは化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物の使用に関する。

【0017】

別の態様では、本開示は、ＣＢ１またはＣＢ２受容体の活性を選択的に調節するための、本明細書に記載の薬学的組成物の使用に関する。

【0018】

本開示の他の態様および実施形態は、本明細書に提供される詳細な説明を考慮して明らかである。

【発明を実施するための形態】

【0019】

本開示は、１つ以上のカンナビノイド受容体および／またはそのプロドラッグのリガンドとして機能することができる化合物を提供する。本明細書で使用される場合、「カンナビノイド受容体」は、カンナビノイドまたはカンナビノイド様化合物に結合し、相互作用し、かつ／または機能的に影響される広範なクラスの受容体を指す。限定するものではないが、カンナビノイド受容体は、ＣＢ１、ＣＢ２、５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ２Ａ、ＧＰＲ１８、ＧＰＲ５５、ＧＰＲ１１９、ＴＲＰＶ１、ＴＰＲＶ２、ＰＰＡＲ（例えば、ＰＰＡＲγ）またはμ－オピオイド受容体を含み得る。一実施形態では、本開示は、さらに、カンナビノイド受容体に関連する１つ以上の疾患を治療または予防する可能性を有する化合物、薬学的組成物、方法および使用に関する。

【0020】

本開示の化合物は、必要に応じて、式（Ｉ）

【化4】

に関して、または構造式（Ｉ）内の様々な亜属化合物において、一般的に定義することができ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^４、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｅ、Ｒ^４ｆ、Ｒ^４ｊ、Ｒ^４ｋ、Ｒ^４ｅ、Ｒ^７、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｅ、Ｒ^７ｆ、Ｒ^７ｊ、Ｒ^７ｋは、任意選択的に、以下で本明細書に定義される基（Ｉａ）～（Ｉｅ）、（１ａ）～（１ｑ）、（２ａ）～（２ｓ）、（３ａ）～（３ｐ）、（４ａ）～（４ｃ）、（５ａ）～（５ｅ）、（６ａ）～（６ｄ）、（７ａ）～（７ｄｄ）、（８ａ）～（８ｎ）、（９ａ）～（９ｈ）、（１０ａ）～（１０ｑ）、（１１ａ）～（１１ｅ）、（１２ａ）～（１２ｅ）、（１３ａ）～（１３ｄｄ）、（１４ａ）～（１４ｎ）、（１５ａ）～（１５ｈ）、（１６ａ）～（１６ｑ）、および（１７ａ）～（１７ｅ）から独立して選択される（例えば、化合物は、以下の実施形態の任意の組み合わせで定義されるような構造式のものである）。

【0021】

本明細書で別段に記載の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ^１は、以下の基（１ａ）～（１ｑ）：
（１ａ）水素、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、－ＣＯ_２Ｈ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｎ（Ｒ^１ｂ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｎ（Ｒ^１ｂ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^１ａ、－ＳＲ^１ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＳＲ^１ａ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、またはオキソ、
（１ｂ）水素、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、－ＣＯ_２Ｈ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｎ（Ｒ^１ｂ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｎ（Ｒ^１ｂ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、またはオキソ、
（１ｃ）水素、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、－ＣＯ_２Ｈ、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、またはオキソ、
（１ｄ）水素、
（１ｅ）水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_２－Ｃ_６アルケニル、
（１ｆ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたはＣ_２－Ｃ_６アルケニル、
（１ｇ）ヒドロキシで任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、
（１h）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、例えば、メチル、エチル、またはプロピル（イソプロピルまたはｎ－プロピルなど）、
（１ｉ）Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、例えば、イソプロペニル、
（１ｊ）－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、またはオキソ、
（１ｋ）－ＣＯ_２Ｈ、
（１ｌ）オキソ、
（１ｍ）－ＣＨ_２ＯＨ、
（１ｎ）－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、
（１ｏ）－ＯＲ^１ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^１ａ、－ＳＲ^１ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＳＲ^１ａ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、
（１ｐ）－ＯＲ^１ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^１ａ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、
（１ｑ）Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃが、独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルである、（１ｏ）および（１ｐ）に定義されるもの、のうちの１つから選択される。

【0022】

本明細書で別段に記載の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ^２は、以下の基（２ａ）～（２ｓ）：
（２ａ）水素、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、－ＣＯ_２Ｈ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－ＯＲ^２ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^２ａ、－ＳＲ^２ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＳＲ^２ａ、－ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、またはオキソ、
（２ｂ）水素、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、－ＣＯ_２Ｈ、ヒドロキシ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、またはオキソ、
（２ｃ）水素、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、ヒドロキシ、－ＣＯ_２Ｈ、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）（例えば、－ＣＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、またはオキソ、
（２ｄ）水素、
（２ｅ）Ｃ_１－Ｃ_４アルキルまたはＣ_２－Ｃ_４アルケニル、
（２ｆ）ヒドロキシで任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、
（２ｇ）Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、例えば、メチル、エチル、またはプロピル（イソプロピルまたはｎ－プロピルなど）、
（２Ｈ）Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、例えば、イソプロペニル、
（２ｉ）－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、またはオキソ、
（２ｊ）－ＣＯ_２Ｈ、
（２ｋ）オキソ、
（２ｌ）－ＣＨ_２ＯＨ、
（２ｍ）－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、
（２ｎ）－ＯＲ^２ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^２ａ、－ＳＲ^２ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＳＲ^２ａ、－ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、
（２ｏ）－ＯＲ^２ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^２ａ、－ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、
（２ｐ）－ＯＲ^２ａ、
（２ｑ）－ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、
（２ｒ）Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、およびＲ^２ｃが、独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である、（２ｎ）～（２ｑ）に定義したもの、
（２ｓ）Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、およびＲ^２ｃが、独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルである、（２ｎ）～（２ｑ）に定義したもの、のうちの１つから選択される。

【0023】

本明細書で別段に記載の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ^３は、以下の基（３ａ）～（３ｐ）：
（３ａ）水素、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２－Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_１２アルキニル、－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_０－６ＯＣＨ_３、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、
（３ｂ）水素、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、
（３ｃ）水素、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、
（３ｄ）水素、Ｃ_４－Ｃ_９アルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）－ヘテロアリール、または－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）－ヘテロシクロアルキル、
（３ｅ）水素またはＣ_１－Ｃ_１０アルキル、
（３ｆ）水素、
（３ｇ）Ｃ_２－Ｃ_９アルキル、例えば、非置換ｎ－Ｃ_２－Ｃ_９アルキル、
（３Ｈ）Ｃ_４－Ｃ_６アルキル、例えば、非置換ｎ－Ｃ_４－Ｃ_６アルキル、
（３ｉ）ｎ－ペンチル、
（３ｊ）１，１－ジメチルヘプチル、
（３ｋ）ｎ－プロピル、
（３ｌ）－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、
（３ｍ）ヘテロシクロアルキルが、３～８個の環員と、窒素、酸素、または硫黄である１～３個のヘテロ原子とを有し、０～４個のＲ^８で置換される、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、
（３ｎ）ヘテロシクロアルキルが、３～８個の環員と、窒素、酸素、または硫黄である１～３個のヘテロ原子とを有し、０～４個のＲ^８で置換され、ヘテロシクロアルキルが、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、またはアジリジニルである、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、
（３ｏ）ヘテロシクロアルキルが、３～８個の環員と、窒素、酸素、または硫黄である１～３個のヘテロ原子とを有し、０～４個のＲ^８で置換され、ヘテロシクロアルキルが、アゼチジニルであり、独立して、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－ＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＯＣＯ_２Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣＯ_２Ｒ^Ａ、または－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａである１～２個のＲ^８で置換され、Ｒ^Ａが、ＨまたはＣ_１－Ｃ_３アルキルである、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、
（３ｐ）ヘテロシクロアルキルが、３～８個の環員と、窒素、酸素、または硫黄である１～３個のヘテロ原子とを有し、０～４個のＲ^８で置換され、Ｒ^８が、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、のうちの１つから選択される。

【0024】

本明細書で別段に記載の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ^５は、独立して、以下の基（４ａ）～（４ｃ）：
（４ａ）水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２、
（４ｂ）水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルケニル、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、
（４ｃ）水素、のうちの１つから選択される。

【0025】

本明細書で別段に記載の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ^６は、独立して、以下の基（５ａ）～（５ｅ）：
（５ａ）水素、
（５ｂ）－ＯＲ^６ａ、
（５ｃ）－ＯＲ^６ａであり、Ｒ^６ａが、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２である、基、
（５ｄ）－ＯＲ^６ａであり、Ｒ^６ａが、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）である、基、
（５ｅ）－ＯＨ、のうちの１つから選択される。

【0026】

本明細書で別段に記載の化合物のある特定の実施形態では、化合物は、以下の構造式（Ｉａ）～（Ｉｅ）：

【化5】

を有する。

【0027】

本明細書で別段に記載の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ^４は、以下の基（６ａ）～（６ｄ）：
（６ａ）Ｑ^１がＯまたはＳである、

【化6】

（６ｂ）Ｑ^１がＯである、

【化7】

（６ｃ）Ｑ^１がＳである、

【化8】

（６ｄ）

【化9】

のうちの１つから選択される。

【0028】

本明細書で別段に記載の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ^４ａは、以下の基（７ａ）～（７ｄｄ）：
（７ａ）水素、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、－ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^４ｃ）、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）ＣＮ、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_０－４（Ｃ_１－Ｃ_８アルキル）、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_０－６（ＮＲ^４ｃＲ^４ｄ）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^４ｃＲ^４ｄ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^４ｃおよびＲ^４ｄが、水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルである、基、
（７ｂ）水素、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、－ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^４ｃ）、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）ＣＮ、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_０－４（Ｃ_１－Ｃ_８アルキル）、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_０－６（ＮＲ^４ｃＲ^４ｄ）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^４ｃＲ^４ｄ、
（７ｃ）水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、－ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^４ｃ）、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）ＣＮ、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_０－４（Ｃ_１－Ｃ_８アルキル）、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_３－６（ＮＲ^４ｃＲ^４ｄ）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^４ｃＲ^４ｄであり、Ｒ^４ｃおよびＲ^４ｄが、両方とも水素ではない、基、
（７ｄ）水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、－ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）ＣＮ、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_０－４（Ｃ_１－Ｃ_８アルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^４ｃＲ^４ｄ、
（７ｅ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、－ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^４ｃＲ^４ｄ、または－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）ＣＮ、
（７ｆ）Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、－ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＮＲ^４ｃＲ^４ｄ、または－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）ＣＮ、
（７ｇ）Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＮＲ^４ｃＲ^４ｄ、
（７ｈ）Ｃ_１－Ｃ_４アルキルまたはＣ_２－Ｃ_４アルケニル、例えば、メチル、エチル、エテ－２－イル、アセチル、１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル、ヒドロキシエチル、もしくはブタ－３－エン－１－イル、
（７ｉ）Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、例えば、メチル、エチル、エテ－２－イル、アセチル、１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル、またはヒドロキシエチル、
（７ｊ）Ｃ_１－Ｃ_４アルキル（アルキル基がフッ素化されている）、例えば、トリフルオロメチルまたはペルフルオロエチル、
（７ｋ）Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、例えば、ブタ－３－エン－１－イル、
（７ｌ）－ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^４ｃＲ^４ｄ、
（７ｍ）－ＯＲ^４ｃまたは－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^４ｃ、例えば、メトキシもしくは２－メトキシエチル、
（７ｎ）－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、例えば、２－メトキシ－２－オキソエチル、
（７ｏ）－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^４ｃＲ^４ｄ、例えば、２－（ジメチルアミノ）エチル、
（７ｐ）－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）ＣＮ、例えば、－ＣＮ、
（７ｑ）Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、－ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＮＲ^４ｃＲ^４ｄ、－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）ＣＮ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、
（７ｒ）Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＮＲ^４ｃＲ^４ｄ、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－ヘテロシクロアルキル、
（７ｓ）Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＮＲ^４ｃＲ^４ｄ、－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－ヘテロシクロアルキル、
（７ｔ）－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、
（７ｕ）－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－アリールまたは－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－ヘテロアリール、
（７ｖ）－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－アリール、例えば、フェニル、４－メトキシフェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、２，－６－ジメチルフェニル、ベンジル、または１－メトキシ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルである、基、
（７ｗ）－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－ヘテロアリール、例えば、ピリジル、（ピリジル）メチル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル、（オキサゾリル）メチル、（オキサジアゾリル）メチル、（１Ｈ－テトラゾリル）メチル、または３－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル、
（７ｘ）－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－シクロアルキルまたは－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－ヘテロシクロアルキル、
（７ｙ）－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、（トリフルオロメチル）シクロペンチル、またはシクロヘキシル、
（７ｚ）３，５－ジニトロフェニル、２－カルボキシエチル、または２－（２－アミノメトキシ）エトキシ）エチルではない、基、
（７ａａ）メチル、メトキシ、エチル、エテ－２－イル、アセチル、シクロプロピル、シクロペンチル、１－トリフルオロメチルシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、４－メトキシフェニル、４－トリフルオロメチルフェニル、２，６－ジメチルフェニル、ベンジル、ピリジン－３－イルメチル、ピリミンジン－５－イルメチル、３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル、オキサゾール－５－イルメチル、（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル、（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル、２－メトキシ－２－オキソエチル、（Ｓ）－（１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル、（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル、３－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル、アリル、２－ブロモベンジル、シアノ、２－メトキシエチル、２－（ジメチルアミノ）エチル、または２－ヒドロキシエチル、
（７ｂｂ）Ｒ^４ｂが水素またはメチルである、（７ａａ）に定義されるとおりである、基、
（７ｃｃ）Ｒ^４ｂが水素である、（７ａａ）に定義されるとおりである、基、
（７ｄｄ）Ｒ^４ｂがメチルである、（７ａａ）に定義されるとおりである、基、のうちの１つから選択される。

【0029】

本明細書で別段に記載の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ^４ｂは、以下の基（８ａ）～（８ｎ）：
（８ａ）水素またはＣ_１－Ｃ_８アルキル、
（８ｂ）水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキル、例えば、メチル、エチル、もしくはヒドロキシエチル、
（８ｃ）アルキルがフッ素化されている、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、例えば、トリフルオロメチルまたはペルフルオロエチル、
（８ｄ）水素またはメチル、
（８ｅ）水素、
（８ｆ）水素またはメチルであり、Ｒ^４ａが、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、－ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＮＲ^４ｃＲ^４ｄ、－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）ＣＮ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、もしくは－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ^４ａおよびＲ^４ｂが、それらが結合する窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成する、基、
（８ｇ）水素またはメチルであり、Ｒ^４ａが、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＮＲ^４ｃＲ^４ｄ、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－シクロアルキル、もしくは－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ^４ａおよびＲ^４ｂが、それらが結合する窒素と一緒にヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成する、基、
（８ｈ）水素またはメチルであり、Ｒ^４ａが、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＯＲ^４ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＮＲ^４ｃＲ^４ｄ、－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－シクロアルキル、もしくは－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ^４ａおよびＲ^４ｂが、それらが結合する窒素と一緒にヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成する、基、
（８ｉ）Ｒ^４ｂおよびＲ^４ａが、それらが結合する窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成する、基、
（８ｊ）Ｒ^４ｂおよびＲ^４ａが、それらが結合する窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキル環を形成する、基、
（８ｋ）Ｒ^４ｂおよびＲ^４ａが、それらが結合する窒素と一緒に形成する、単環式ヘテロシクロアルキル環、例えば、４－メチルピペラジニル、４－アセチルピペラジニル、４－（メチルスルホニル）ピペラジニル、モルホリノ、１，１－ジオキシドチオモルホリノ、ピロリジニル、オキソピロリジニル、２－（メトキシカルボニル）ピロリジニル、アジリジニル、メチルアジリジニル、（Ｒ）－２－メチルアジリジニル、（Ｓ）－２－メチルアジリジニル、アゼチジニル、または３，３－ジフルオロアゼチジニル、
（８ｌ）Ｒ^４ｂおよびＲ^４ａが、それらが結合する窒素と一緒に、１Ｈ－インドリルまたはイソインドリニルを形成する、基、
（８ｍ）水素であり、Ｒ^４ａが、３，５－ジニトロフェニル、２－カルボキシエチル、または２－（２－アミノメトキシ）エトキシ）エチルではない、基、
（８ｎ）水素、メチル、エチル、２－ヒドロキシエチルであるか、またはＲ^４ｂおよびＲ^４ａが、それらが結合する窒素と一緒に、５，６－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル、４－メチルピペラジン－１－イル、４－アセチルピペラジン－１－イル、４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル、１，１－ジオキシドチオモルホリノ、４－モルホリノ、ピロリジン－１－イル、２－（メトキシカルボニル）ピロリジン－１－イル、３－オキソピロリニジン－１－イル、イソインドリン－２－イル、１Ｈ－インドール－１－イル、アジリジン－１－イル、（Ｒ）－２－メチルアジリジン－１－イル、（Ｓ）－２－メチルアジリジン－１－イル、アゼチジン－１－イル、または３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イルを形成する、基、のうちの１つから選択される。

【0030】

本明細書で別段に記載の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ^４ｅは、以下の基（９ａ）～（９ｈ）：
（９ａ）水素、
（９ｂ）Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、
（９ｃ）メチル、
（９ｄ）エチル、
（９ｅ）シクロアルキル、
（９ｆ）シクロプロピル、
（９ｇ）アリール、
（９ｈ）フェニル、のうちの１つから選択される。

【0031】

本明細書で別段に記載の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ^４ｆは、以下の基（１０ａ）～（１０ｑ）：
（１０ａ）Ｒ^４ｇが、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、シクロアルキル、またはアリールである、－ＯＲ^４ｇ、
（１０ｂ）－ＯＣＨ_３、
（１０ｃ）－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、
（１０ｄ）－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、または－Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ_３）_２、
（１０ｅ）－Ｏ－（シクロアルキル）、
（１０ｆ）－Ｏ－（シクロペンチル）、
（１０ｇ）－Ｏ－（シクロヘキシル）、
（１０ｈ）－Ｏ－（アリール）、
（１０ｉ）－Ｏ－（フェニル）、
（１０ｊ）Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、
（１０ｋ）メチル、
（１０ｌ）シクロアルキル、
（１０ｍ）シクロプロピル、
（１０ｎ）シクロペンチル、
（１０ｏ）ＮＲ^４ｈＲ^４ｉであり、Ｒ^４ｈおよびＲ^４ｉが、Ｃ_１－Ｃ_８アルキルであるか、またはＲ^４ｈおよびＲ^４ｉが、それらが結合する窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を形成する、基、
（１０ｐ）－Ｎ（ＣＨ_３）_２、
（１０ｑ）ＮＲ^４ｈＲ^４であり、Ｒ^４ｈおよびＲ^４ｉが、それらが結合する窒素と一緒に、３員、４員、もしくは５員複素環を形成する、基、のうちの１つから選択される。

【0032】

本明細書で別段に記載の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ^４ｊおよびＲ^４ｋは、以下の基（１１ａ）～（１１ｅ）：
（１１ａ）水素、
（１１ｂ）Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、
（１１ｃ）Ｒ^４ｊが水素であり、Ｒ^４ｋがＣ_１－Ｃ_８アルキルである、基、
（１１ｄ）Ｒ^４ｊが水素であり、Ｒ^４ｋがメチルである、基、
（１１ｅ）メチル、のうちの１つから選択される。

【0033】

本明細書で別段に記載の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ^７は、以下の基（１２ａ）～（１２ｅ）：
（１２ａ）水素、
（１２ｂ）Ｑ^２がＯまたはＳである、

【化10】

（１２ｃ）Ｑ^２がＯである、

【化11】

（１２ｄ）Ｑ^２がＳである、

【化12】

（１２ｅ）

【化13】

のうちの１つから選択される。

【0034】

本明細書で別段に記載の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、以下の基（１３ａ）～（１３ｄｄ）：
（１３ａ）水素、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、－ＯＲ^７ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^７ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^７ｃ）、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）ＣＮ、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_０－４（Ｃ_１－Ｃ_８アルキル）、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_０－６（ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^７ｃおよびＲ^７ｄが、水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルである、基、
（１３ｂ）水素、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、－ＯＲ^７ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^７ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^７ｃ）、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）ＣＮ、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_０－４（Ｃ_１－Ｃ_８アルキル）、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_０－６（ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ、
（１３ｃ）水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、－ＯＲ^７ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^７ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^７ｃ）、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）ＣＮ、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_０－４（Ｃ_１－Ｃ_８アルキル）、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_３－６（ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^７ｃＲ^７ｄであり、Ｒ^７ｃおよびＲ^７ｄが、両方とも水素ではない、基、
（１３ｄ）水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、－ＯＲ^７ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^７ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）ＣＮ、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_０－４（Ｃ_１－Ｃ_８アルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ、
（１３ｅ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、－ＯＲ^７ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^７ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ、または－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）ＣＮ、
（１３ｆ）Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、－ＯＲ^７ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＯＲ^７ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ、または－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）ＣＮ、
（１３ｇ）Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＯＲ^７ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ、
（１３ｈ）Ｃ_１－Ｃ_４アルキルまたはＣ_２－Ｃ_４アルケニル、例えば、メチル、エチル、エテ－２－イル、アセチル、１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル、ヒドロキシエチル、もしくはブタ－３－エン－１－イル、
（１３ｉ）Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、例えば、メチル、エチル、エテ－２－イル、アセチル、１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル、またはヒドロキシエチル、
（１３ｊ）Ｃ_１－Ｃ_４アルキル（アルキル基がフッ素化されている）、例えば、トリフルオロメチルまたはペルフルオロエチル、
（１３ｋ）Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、例えば、ブタ－３－エン－１－イル、
（１３ｌ）－ＯＲ^７ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^７ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ、
（１３ｍ）－ＯＲ^７ｃまたは－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^７ｃ、例えば、メトキシもしくは２－メトキシエチル、
（１３ｎ）－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、例えば、２－メトキシ－２－オキソエチル、
（１３ｏ）－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ、例えば、２－（ジメチルアミノ）エチル、
（１３ｐ）－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）ＣＮ、例えば、－ＣＮ、
（１３ｑ）Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、－ＯＲ^７ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＯＲ^７ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ、－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）ＣＮ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、
（１３ｒ）Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＯＲ^７ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－ヘテロシクロアルキル、
（１３ｓ）Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＯＲ^７ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ、－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－ヘテロシクロアルキル、
（１３ｔ）－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、
（１３ｕ）－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－アリールまたは－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－ヘテロアリール、
（１３ｖ）－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－アリール、例えば、フェニル、４－メトキシフェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、２，－６－ジメチルフェニル、ベンジル、または１－メトキシ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イルである、基、
（１３ｗ）－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－ヘテロアリール、例えば、ピリジル、（ピリジル）メチル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル、（オキサゾリル）メチル、（オキサジアゾリル）メチル、（１Ｈ－テトラゾリル）メチル、または３－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル、
（１３ｘ）－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－シクロアルキルまたは－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－ヘテロシクロアルキル、
（１３ｙ）－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、（トリフルオロメチル）シクロペンチル、またはシクロヘキシル、
（１３ｚ）３，５－ジニトロフェニル、２－カルボキシエチル、または２－（２－アミノメトキシ）エトキシ）エチルではない、基、
（１３ａａ）メチル、メトキシ、エチル、エテ－２－イル、アセチル、シクロプロピル、シクロペンチル、１－トリフルオロメチルシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、４－メトキシフェニル、４－トリフルオロメチルフェニル、２，６－ジメチルフェニル、ベンジル、ピリジン－３－イルメチル、ピリミンジン－５－イルメチル、３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル、オキサゾール－５－イルメチル、（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル、（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル、２－メトキシ－２－オキソエチル、（Ｓ）－（１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル、（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル、３－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル、アリル、２－ブロモベンジル、シアノ、２－メトキシエチル、２－（ジメチルアミノ）エチル、または２－ヒドロキシエチル、
（１３ｂｂ）Ｒ^７ｂが水素またはメチルである、（８ａａ）に定義されるとおりである、基、
（１３ｃｃ）Ｒ^７ｂが水素である、（８ａａ）に定義されるとおりである、基、
（１３ｄｄ）Ｒ^７ｂがメチルである、（８ａａ）に定義されるとおりである、基、のうちの１つから選択される。

【0035】

本明細書で別段に記載の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ^７ｂは、以下の基（１４ａ）～（１４ｎ）：
（１４ａ）水素またはＣ_１－Ｃ_８アルキル、
（１４ｂ）水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキル、例えば、メチル、エチル、もしくはヒドロキシエチル、
（１４ｃ）Ｃ_１－Ｃ_４アルキル（アルキルが、フッ素化されている）、例えば、トリフルオロメチルまたはペルフルオロエチル、
（１４ｄ）水素またはメチル、
（１４ｅ）水素、
（１４ｆ）水素またはメチルであり、Ｒ^７ａが、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、－ＯＲ^７ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＯＲ^７ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ、－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）ＣＮ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、もしくは－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ^７ａおよびＲ^７ｂが、それらが結合する窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成する、基、
（１４ｇ）水素またはメチルであり、Ｒ^７ａが、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＯＲ^７ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－シクロアルキル、もしくは－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ^４ａおよびＲ^４ｂが、それらが結合する窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成する、基、
（１４ｈ）水素またはメチルであり、Ｒ^７ａが、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＯＲ^７ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ、－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－シクロアルキル、もしくは－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ^７ａおよびＲ^７ｂが、それらが結合する窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成する、基、
（１４ｉ）Ｒ^７ｂおよびＲ^７ａが、それらが結合する窒素と一緒に形成する、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環、
（１４ｊ）Ｒ^７ｂおよびＲ^７ａが、それらが結合する窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキル環を形成する、
（１４ｋ）Ｒ^７ｂおよびＲ^７ａが、それらが結合する窒素と一緒に形成する、単環式ヘテロシクロアルキル環、例えば、４－メチルピペラジニル、４－アセチルピペラジニル、４－（メチルスルホニル）ピペラジニル、モルホリノ、１，１－ジオキシドチオモルホリノ、ピロリジニル、オキソピロリジニル、２－（メトキシカルボニル）ピロリジニル、アジリジニル、メチルアジリジニル、（Ｒ）－２－メチルアジリジニル、（Ｓ）－２－メチルアジリジニル、アゼチジニル、または３，３－ジフルオロアゼチジニル、
（１４ｌ）Ｒ^７ｂおよびＲ^７ａが、それらが結合する窒素と一緒に、１Ｈ－インドリルまたはイソインドリニルを形成する、基、
（１４ｍ）水素であり、Ｒ^７ａが、３，５－ジニトロフェニル、２－カルボキシエチル、または２－（２－アミノメトキシ）エトキシ）エチルではない、基、
（１４ｎ）水素、メチル、エチル、２－ヒドロキシエチルであるか、またはＲ^７ｂおよびＲ^７ａが、それらが結合する窒素と一緒に、５，６－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル、４－メチルピペラジン－１－イル、４－アセチルピペラジン－１－イル、４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル、１，１－ジオキシドチオモルホリノ、４－モルホリノ、ピロリジン－１－イル、２－（メトキシカルボニル）ピロリジン－１－イル、３－オキソピロリニジン－１－イル、イソインドリン－２－イル、１Ｈ－インドール－１－イル、アジリジン－１－イル、（Ｒ）－２－メチルアジリジン－１－イル、（Ｓ）－２－メチルアジリジン－１－イル、アゼチジン－１－イル、もしくは３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イルを形成する、基、のうちの１つから選択される。

【0036】

本明細書で別段に記載の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ^７ｅは、以下の基（１５ａ）～（１５ｈ）：
（１５ａ）水素、
（１５ｂ）Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、
（１５ｃ）メチル、
（１５ｄ）エチル、
（１５ｅ）シクロアルキル、
（１５ｆ）シクロプロピル、
（１５ｇ）アリール、
（１５ｈ）フェニル、のうちの１つから選択される。

【0037】

本明細書で別段に記載の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ^７ｆは、以下の基（１６ａ）～（１６ｑ）：
（１６ａ）Ｒ^７ｇが、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、シクロアルキル、またはアリールである、－ＯＲ^７ｇ、
（１６ｂ）－ＯＣＨ_３、
（１６ｃ）－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、
（１６ｄ）－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、または－Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ_３）_２、
（１６ｅ）－Ｏ－（シクロアルキル）、
（１６ｆ）－Ｏ－（シクロペンチル）、
（１６ｇ）－Ｏ－（シクロヘキシル）、
（１６ｈ）－Ｏ－（アリール）、
（１６ｉ）－Ｏ－（フェニル）、
（１６ｊ）Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、
（１６ｋ）メチル、
（１６ｌ）シクロアルキル、
（１６ｍ）シクロプロピル、
（１６ｎ）シルコペンチル、
（１６ｏ）ＮＲ^７ｈＲ^７ｉであり、Ｒ^７ｈおよびＲ^７ｉが、Ｃ_１－Ｃ_８アルキルであるか、またはＲ^７ｈおよびＲ^７ｉが、それらが結合する窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を形成する、基、
（１６ｐ）－Ｎ（ＣＨ_３）_２、
（１６ｑ）ＮＲ^７ｈＲ^７ｉであり、Ｒ^７ｈおよびＲ^７ｉが、それらが結合する窒素と一緒に、３員、４員、もしくは５員環を形成する、基、のうちの１つから選択される。

【0038】

本明細書で別段に記載の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ^７ｊおよびＲ^７ｋは、以下の基（１７ａ）～（１７ｅ）：
（１７ａ）水素、
（１７ｂ）Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、
（１７ｃ）Ｒ^６ｊが水素であり、Ｒ^６ｋがＣ_１－Ｃ_８アルキルである、基、
（１７ｄ）Ｒ^６ｊが水素であり、Ｒ^６ｋがメチルである、基、
（１７ｅ）メチル、のうちの１つから選択される。

【0039】

本明細書で別段に記載の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ^４が、

【化14】

であるとき、Ｒ^７は、水素である。かかる実施形態の選択した態様では、Ｒ^４ａは、本明細書に記載の基（７ａ）～（７ｄｄ）のうちのいずれか１つから選択され得る。かかる実施形態のさらなる選択した態様では、Ｒ^４ｂは、本明細書に記載の基（８ａ）～（８ｎ）のうちのいずれか１つから選択され得る。

【0040】

本明細書で別段に記載の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ^４が、

【化15】

であるとき、Ｒ^７は水素である。かかる実施形態の選択した態様では、Ｒ^４ｅは、本明細書に記載の基（９ａ）～（９ｈ）のうちのいずれか１つから選択され得る。かかる実施形態のさらなる選択した態様では、Ｒ^４ｆは、本明細書に記載の基（１０ａ）～（１０ｑ）のうちのいずれか１つから選択され得る。かかる実施形態のさらなる選択した態様では、Ｒ^４ｊおよびＲ^４ｋは、本明細書に記載の基（１１ａ）～（１１ｅ）のうちのいずれか１つから選択され得る。

【0041】

本明細書で別段に記載の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ^４が、

【化16】

であるとき、Ｒ^７は、

【化17】

である。かかる実施形態の選択した態様では、Ｒ^４ｅは、本明細書に記載の基（９ａ）～（９ｈ）のうちのいずれか１つから選択され得る。かかる実施形態のさらなる選択した態様では、Ｒ^４ｆは、本明細書に記載の基（１０ａ）～（１０ｑ）のうちのいずれか１つから選択され得る。かかる実施形態のさらなる選択した態様では、Ｒ^４ｊおよびＲ^４ｋは、本明細書に記載の基（１１ａ）～（１１ｅ）のうちのいずれか１つから選択され得る。かかる実施形態のさらなる選択した態様では、Ｒ^７ｅは、本明細書に記載の基（１５ａ）～（１５ｈ）のうちのいずれか１つから選択され得る。かかる実施形態のさらなる選択した態様では、Ｒ^７ｆは、本明細書に記載の基（１６ａ）～（１６ｑ）のうちのいずれか１つから選択され得る。かかる実施形態のさらなる選択した態様では、Ｒ^７ｊおよびＲ^７ｋは、本明細書に記載の基（１７ａ）～（１７ｅ）のうちのいずれか１つから選択され得る。

【0042】

本開示の化合物の様々な特定の実施形態番号１～７１０は、各々が以下の各列で定義されるとおりである式（Ｉ）の化合物（またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物、あるいは化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物）を含み、各エントリは、先に定義される基数であり、Ｒ^７は、実施形態番号１～５０４の各々について（１２ａ）である。

【数1】

【数2】

【数3】

【数4】

【0043】

式（Ｉ）および（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態ならびに上記の実施形態１～７１０のいずれかを含む、ある特定の追加の実施形態では、前述の実施形態のうちのいずれか１つにおいて列挙される任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニルは各々、非置換である。式（Ｉ）および（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態ならびに上記の実施形態１～７１０のいずれかを含む、代替的な追加の実施形態では、前述の実施形態のうちのいずれか１つにおいて列挙される任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニルは各々、独立して、置換されているか、または非置換である。式（Ｉ）および（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態ならびに上記の実施形態１～７１０のいずれかを含む、さらなる代替的な追加の実施形態では、前述の実施形態のうちのいずれか１つにおいて列挙される任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニルは各々、置換されている。

【0044】

式（Ｉ）および（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態、ならびに上記の実施形態１～７１０、ならびに直上の段落において記載される実施形態のいずれかを含む、ある特定の追加の実施形態では、前述の実施形態のうちのいずれか１つにおいて列挙される各シクロアルキルは、３～７員単環式シクロアルキルである。例えば、式（Ｉ）および（Ｉａ）～（ｅ）を参照して記載される実施形態、ならびに上記の実施形態１～７１０、ならびに直上の段落において記載される実施形態のいずれかを含む、ある特定の、特定の実施形態では、前述の実施形態のうちのいずれか１つにおいて列挙される各シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、またはシクロヘキセニルである。

【0045】

式（Ｉ）および（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態、ならびに上記の実施形態１～７１０、ならびに直上の２段落において記載される任意の実施形態のいずれかを含む、ある特定の追加の実施形態では、前述の実施形態のうちのいずれか１つにおいて列挙される各ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員単環式ヘテロシクロアルキルである。例えば、式（Ｉ）および（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態、ならびに上記の実施形態１～７１０、ならびに直上の２段落において記載される任意の実施形態のいずれかを含む、ある特定の、特定の実施形態では、前述の実施形態のうちのいずれか１つにおいて列挙される各ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、またはテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラニルである。式（Ｉ）および（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態、ならびに上記の実施形態１～７１０、ならびに直上の２段落において記載される任意の実施形態のいずれかを含む、ある特定の、特定の実施形態では、前述の実施形態のうちのいずれか１つにおいて列挙される各ヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、（１Ｈ）ジヒドロピラン、またはモルホリン（例えば、各非置換）である。

【0046】

式（Ｉ）および（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態、ならびに上記の実施形態１～７１０、ならびに直上の３段落において記載される任意の実施形態のいずれかを含む、ある特定の追加の実施形態では、各アリールは、フェニルである。

【0047】

式（Ｉ）および（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態、ならびに上記の実施形態１～７１０、ならびに直上の４段落において記載される任意の実施形態のいずれかを含む、ある特定の追加の実施形態では、各ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリールである。例えば、式（Ｉ）および（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態および上記の実施形態１～７１０、ならびに直上の４段落において記載される任意の実施形態のいずれかを含む、ある特定の、特定の実施形態では、各ヘテロアリールは、０～３個のＲ^９で置換された、例えば、非置換、１個のＲ^９で置換された、または２個のＲ^９で置換された、単環式ヘテロアリールである。式（Ｉ）および（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態、ならびに上記の実施形態１～７１０、ならびに直上の４段落において記載される任意の実施形態のいずれかを含む、ある特定の、特定の実施形態では、各ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、またはチアゾリルである。

【0048】

式（Ｉ）および（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態、ならびに上記の実施形態１～７１０のいずれか、ならびに直上の段落において記載される任意の実施形態のいずれかを含む、ある特定の追加の実施形態では、各Ｒ^８は、独立して、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、ニトロ、－ＳＲ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－ＯＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－ＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＯＲ^Ａ、－ＯＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^ＢＲ^Ａ、または－ＮＲ^ＢＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａである。例えば、式（Ｉ）および（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態、ならびに上記の実施形態１～７１０、ならびに直上の段落において記載される任意の実施形態のいずれかを含む、ある特定の追加の実施形態では、各Ｒ^８は、独立して、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、ニトロ、－ＳＲ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－ＯＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＲ^Ａ、または－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａである。

【0049】

式（Ｉ）および（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態、ならびに上記の実施形態１～７１０、ならびに直上の段落において記載される任意の実施形態のいずれかを含む、ある特定の追加の実施形態では、各Ｒ^９は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、ニトロ、－ＳＲ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－ＯＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－ＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＯＲ^Ａ、－ＯＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^ＢＲ^Ａ、または－ＮＲ^ＢＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａである。式（Ｉ）および（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態、ならびに上記の実施形態１～７１０、ならびに直上の段落において記載される任意の実施形態のいずれかを含む、ある特定の追加の実施形態では、各Ｒ^９は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、ニトロ、－ＳＲ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－ＯＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＲ^Ａ、または－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａである。

【0050】

いくつかの実施形態では、本開示は特に、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－６－ペンチルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メトキシ－６－ペンチルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－Ｎ－エチル－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－イソプロピル－６－ペンチルベンズアミド、
Ｎ－アセチル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
Ｎ－シクロプロピル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
Ｎ－シクロペンチル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－（１－（トリフルオロメチル）シクロペンチル）ベンズアミド、
Ｎ－シクロヘキシル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－フェニルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－６－ペンチルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－Ｎ－（２，６－ジメチルフェニル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
Ｎ－ベンジル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－（ピリミジン－５－イルメチル）ベンズアミド、
Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（オキサゾール－５－イルメチル）－６－ペンチルベンズアミド、
Ｎ－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
Ｎ－（（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゾイル）グリシン酸メチル、
（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゾイル）－Ｌ－アラニン酸メチル、
（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゾイル）－Ｌ－フェニルアラニン酸メチル、
（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゾイル）－Ｌ－ヒスチジン酸メチル、
Ｎ－アリル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－ペンチルベンズアミド、
Ｎ－シクロプロピル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－６－ペンチルベンズアミド、
Ｎ－シクロヘキシル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－６－ペンチルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－６－ペンチル－Ｎ－フェニルベンズアミド、
Ｎ－ベンジル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－６－ペンチルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－６－ペンチル－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミド、
Ｎ－（（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－６－ペンチルベンズアミド、
６－ブチル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イルメチル）－Ｎ－メチルベンズアミド、
（５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）メタノン、
（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン、
１－（４－（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゾイル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン、
（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メタノン、
（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン、
（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）（モルホリノ）メタノン、
（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゾイル）－Ｄ－ピロリン酸メチル、
（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）（ピロリジン－１－イル）メタノン、
１－（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゾイル）ピロリジン－３－オン、
（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）（イソインドリン－２－イル）メタノン、
（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）（１Ｈ－インドール－１－イル）メタノン、
アジリジン－１－イル（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）メタノン、
（ｓ）－（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）（２－メチルアジリジン－１－イル）メタノン、
（Ｒ）－（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）（２－メチルアジリジン－１－イル）メタノン、
アゼチジン－１－イル（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）メタノン、
（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）メタノン、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
Ｎ－シアノ－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－６－ペンチルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－６－ペンチルベンズアミド、
Ｎ－アリル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－６－ペンチルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチル－６－ペンチルベンズアミド、
Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－６－ペンチルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－６－ペンチルベンズアミド、
Ｎ－（２－ブロモベンジル）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンジル）（メチル）カルバミン酸メチル、
（（５－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－４，６－ジヒドロキシ－２－ペンチル－１，３－フェニレン）ビス（メチレン））ビス（メチルカルバメート）ジメチル、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－Ｎ－（４－フルオロベンジル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミド、および
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－（ピリジン－３－イル）ベンズアミド、から選択される化合物に関する。

【0051】

いくつかの実施形態では、本開示はさらに、特に、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－６－ペンチルベンズアミド、
Ｎ－シクロプロピル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－フェニルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－６－ペンチルベンズアミド、
Ｎ－ベンジル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）（モルホリノ）メタノン、
（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）（ピロリジン－１－イル）メタノン、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンジル）（メチル）カルバミン酸メチル、
（（５－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－４，６－ジヒドロキシ－２－ペンチル－１，３－フェニレン）ビス（メチレン））ビス（メチルカルバメート）ジメチル、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－Ｎ－（４－フルオロベンジル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミド、および
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－（ピリジン－３－イル）ベンズアミド、から選択される化合物に関する。

【0052】

本明細書で別段に記載の化合物のある特定の実施形態では、化合物は、本明細書に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物の薬学的に許容される塩の形態である。当業者は、様々な薬学的に許容される塩が、例えば、以下にさらなる詳細に記載されるように、提供され得ることを理解するであろう。

【0053】

本明細書で別段に記載の化合物のある特定の実施形態では、化合物は、本明細書に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物の溶媒和物（例えば、水和物）の形態である。当業者は、様々な溶媒和物および／または水和物が形成され得ることを理解するであろう。

【0054】

当業者は、「またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物、あるいは化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物」という語句が、塩基化合物の塩、溶媒和物、水和物（その鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは互変異性体を含む）、または塩基化合物の代謝産物の形態の化合物を含むことを理解するであろう。しかし、上記に記載のある特定の実施形態では、化合物は、塩、溶媒和物または水和物の形態ではない。

【0055】

治療法用途
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、少なくとも１つのカンナビノイド受容体（例えば、ＣＢ１、ＣＢ２、５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ２Ａ、ＧＰＲ１８、ＧＰＲ５５、ＧＰＲ１１９、ＴＲＰＶ１、ＴＰＲＶ２、ＰＰＡＲ（例えば、ＰＰＡＲγ）、またはμ－オピオイド受容体）に対する親和性を有する。したがって、別の態様では、本開示は、カンナビノイド受容体に結合および／または相互作用するための本開示の化合物のうちの少なくとも１つの使用に関する。

【0056】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＣＢ１受容体およびＣＢ２受容体の一方または両方に対する親和性を有してもよい。特定の実施形態では、本開示の化合物は、ＣＢ１受容体に対する親和性を有するが、ＣＢ２受容体に対する親和性を有しない場合がある。特定の実施形態では、本開示の化合物は、ＣＢ２受容体に対する親和性を有するが、ＣＢ１受容体に対する親和性を有しない場合がある。

【0057】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、一方の受容体よりも他方の受容体に対して選択性を示し得る。本明細書で使用される場合、「選択性」とは、化合物が、一方の受容体よりも他方の受容体に結合するか、それと相互作用するか、またはそれを優先的に調節することを意味する。一実施形態では、一方の受容体に対するその親和性が、他方の受容体よりも少なくとも１．２５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍大きい場合、化合物は、他方の受容体よりも一方の受容体に対して選択的である。一実施形態では、本明細書に開示される化合物の受容体に対する親和性は、例えば、本明細書の実施例に記載されるような放射性リガンド競合結合アッセイによって決定されてもよい。

【0058】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＣＢ１受容体に対する親和性を有してもよく、ＣＢ２受容体よりもＣＢ１受容体に対して選択性がある。

【0059】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＣＢ２受容体に対する親和性を有してもよく、ＣＢ１受容体よりもＣＢ２受容体に対して選択性がある。

【0060】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、少なくとも１つのカンナビノイド受容体（例えば、ＣＢ１、ＣＢ２、５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ２Ａ、ＧＰＲ１８、ＧＰＲ５５、ＧＰＲ１１９、ＴＲＰＶ１、ＴＰＲＶ２、ＰＰＡＲ（例えば、ＰＰＡＲγ）、またはμ－オピオイド受容体）に対するアゴニスト、部分アゴニスト、間接アゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニスト、中性アゴニスト、またはアロステリック調節因子として機能してもよい。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＣＢ１および／またはＣＢ２受容体に対するアゴニスト、部分アゴニスト、間接アゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニスト、中性アゴニスト、またはアロステリック調節因子として機能してもよい。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＣＢ１および／またはＣＢ２受容体に対するアゴニストとして機能してもよい。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＣＢ１および／またはＣＢ２受容体に対するアンタゴニストとして機能してもよい。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、５ＨＴ１Ａ受容体に対する間接アゴニストとして機能してもよい。

【0061】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、カンナビノイド受容体（例えば、ＣＢ１、ＣＢ２、５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ２Ａ、ＧＰＲ１８、ＧＰＲ５５、ＧＰＲ１１９、ＴＲＰＶ１、ＴＰＲＶ２、ＰＰＡＲ（例えば、ＰＰＡＲγ）、またはμ－オピオイド受容体）のうちの少なくとも１つに対するアゴニスト、部分アゴニスト、間接アゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニスト、または中性アゴニストとして機能する化合物（例えば、代謝産物）へのプロドラッグとして作用してもよい。

【0062】

本開示は、さらに、治療活性物質として、または治療活性物質に対するプロドラッグとしての、本明細書に開示される化合物の使用に関する。

【0063】

一実施形態では、本開示は、カンナビノイド受容体（例えば、ＣＢ１、ＣＢ２、５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ２Ａ、ＧＰＲ１８、ＧＰＲ５５、ＧＰＲ１１９、ＴＲＰＶ１、ＴＰＲＶ２、ＰＰＡＲ（例えば、ＰＰＡＲγ）、またはμ－オピオイド受容体）に関連する疾患の治療または予防のための本明細書に開示される化合物の使用に関する。一実施形態では、「カンナビノイドに関連する疾患」とは、カンナビノイド受容体（例えば、ＣＢ１、ＣＢ２、５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ２Ａ、ＧＰＲ１８、ＧＰＲ５５、ＧＰＲ１１９、ＴＲＰＶ１、ＴＰＲＶ２、ＰＰＡＲ（例えば、ＰＰＡＲγ）、またはμ－オピオイド受容体）に作用することによって治療可能または予防可能である疾患、障害、または状態を指すことを意味する。一実施形態では、本開示の化合物は、カンナビノイド受容体に対するアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニスト、中性アゴニスト、もしくはアロステリック調節因子として作用することによって、またはカンナビノイド受容体に対するアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニスト、中性アゴニスト、もしくはアロステリック調節因子として作用する化合物（例えば、代謝産物）のプロドラッグとして作用することによって、状態を治療または予防し得る。選ばれた実施形態では、カンナビノイド受容体は、ＣＢ１またはＣＢ２である。

【0064】

一実施形態では、本開示は、一方の受容体よりも他方の受容体の活性を選択的に調節するための、本明細書に開示される化合物の使用に関する。一実施形態では、受容体のうちの少なくとも１つがカンナビノイド受容体である。一実施形態では、両方の受容体がカンナビノイド受容体である。一実施形態では、受容体は、ＣＢ１およびＣＢ２である。選ばれた実施形態では、本開示は、ＣＢ１またはＣＢ２受容体の活性を選択的に調節するための、本明細書に開示される化合物の使用に関する。

【0065】

本明細書で使用される場合、「選択的に調節する」とは、本開示の化合物が受容体の活性になんらかの変化を引き起こす能力を指すことが意図される。一実施形態では、「選択的に調節する」は、直接的または間接的に、受容体の活性を刺激または阻害することを意味する。

【0066】

本開示はまた、カンナビノイド受容体（例えば、ＣＢ１および／またはＣＢ２）に関連する疾患などの疾患を治療または予防する方法に関する。これらの方法は、このような治療を必要とする対象に、有効量の１つ以上の本明細書に記載の開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）または本明細書に記載の開示の薬学的組成物を投与することを含む。

【0067】

ある特定の実施形態では、本開示の疾患としては、ＡＤＨＤ／ＡＤＤ、アルコール使用障害、アレルギー性喘息、ＡＬＳ、アルツハイマー病、拒食症（例えば、ＨＩＶ関連悪液質）、不安障害（例えば、社会的不安障害、限局性恐怖症、試験不安、全般性不安障害）、関節炎、アテローム性動脈硬化症、自閉症、双極性障害、火傷、がん、がん性疼痛、シャルコーマリートゥース病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、慢性移植腎症、コカイン使用障害、複合性局所疼痛症候群、うっ血性心不全、うつ病、線維筋痛症、脆弱Ｘ症候群／ＦＸＴＡＳ、前頭側頭型認知症（行動変異型）、歯肉炎発熱、緑内障、膠芽腫、糸球体腎症、ハンチントン病、肥厚性瘢痕、ＩＢＤ／ＩＢＳ、炎症、炎症性筋疾患、虚血、腎線維症、ケロイド、白質ジストロフィー、肝線維症、肝硬変、肺線維症、片頭痛、多発性硬化症、心筋梗塞、吐き気（例えば、ＣＩＮＶ、乗り物酔い）、神経障害性疼痛（例えば、ヘルペス後神経痛、有痛性糖尿病性ニューロパチー）、夜間障害、非アルコール性脂肪性肝疾患、肥満、強迫性障害、オピオイド節約、オピオイド使用障害、変形性関節症、骨粗しょう症、疼痛（例えば、急性もしくは慢性疼痛）、パーキンソン病、脳振盪後症候群／外傷性脳損傷、精神病／統合失調症、ＰＴＳＤ、骨量の調節、ＲＥＭ睡眠行動障害、再灌流障害、レット症候群、関節リウマチ、皮膚症状（例えば、ニキビ、乾癬性関節炎）、睡眠障害（例えば、不眠症、ＲＬＳ）、脊髄小脳失調症、全身性線維症、全身性硬化症、熱損傷、タバコ使用障害／ニコチン依存、トゥーレット症、腫瘍、および三叉神経痛が挙げられるが、これらに限定されない。

【0068】

本明細書に記載の開示の化合物および組成物はまた、１つ以上の二次治療薬と組み合わせて投与されてもよい。したがって、ある特定の実施形態では、方法はまた、このような治療または予防を必要とする対象に、治療有効量の１つ以上の本明細書に記載の開示の化合物または本明細書に記載の開示の薬学的組成物および１つ以上の二次治療薬を投与することを含む。好適な二次治療薬の例としては、テモゾロミド、カンプトテシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ビンクリスチン、パクリタキセル、ネオカルチノスタチン、カリチアマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ルルトテカン、アンナマイシン、ドセタキセル、タモキシフェン、エピルビシン、メトトレキセート、ビンブラスチン、ビンクリスチン、トポテカン、プレドニゾン、プレドニゾロン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、オートファジー阻害剤、ａｂｔ－７３７、ロイコボリン、プシロシビン、プシロシン、シロアセチン、ネツピタント、パロノセトロン、アプレピタント、３，４－メチレンジオキシメタンフェタミン、ニコチン、ケタミン、リチウム塩（例えば、クエン酸リチウム）、バルプロン酸、ベバシズマブ、ボルテゾミブ、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、オキサリプラチン、アダリムマブ、アザチオプリン、インフリキシマブ、シタロプラム、ミルタザピン、セルトラリン、エスケタミン、フルオキセチン、パロキセチン、ベンラファキシン、フェンフルラミン、ビガバトリン、ブプロピオン、アトモキセチン、メマンチン、クロバザム、スチリペントール、シクロスポリン、タクロリムス、メチルプレドニゾロン、酢酸メゲストロール、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、スルホニル尿素（例えば、グリピジド、トルブタミド）、ガバペンチン、バクロフェン、クロナゼパム、ダントロレン、ジアゼパム、チザニジン、ブプレノルフィン、ナルトレキソン、オピオイド（例えば、コデイン、オキシコドン、モルフィン）、アミスルプリド、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、クロニジン、ロマゼニル、ベンゾジアゼピン、ベンズアミド、デキサメタゾン、ゲムシタビン、およびパルミトイルエタノールアミドが挙げられるが、これらに限定されない。組み合わせとして投与する場合、本明細書に記載される開示の化合物および組成物ならびに二次治療薬は、同時にまたは連続的に付与される別個の組成物として製剤化することができ、あるいは治療薬を単一の組成物として付与することができる。ある特定の実施形態では、二次治療薬は、その確立された最大半量阻害濃度（ＩＣ_５０）を下回る量で投与されてもよい。例えば、二次治療薬は、阻害濃度（ＩＣ_５０）の１％未満、例えば、１０％未満、または２５％未満、または５０％未満、または７５％未満、またはさらに９０％未満の量で投与され得る。

【0069】

プロドラッグ
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、それ自体がプロドラッグであっても、プロドラッグを提供するようにさらに修飾されてもよい。

【0070】

本開示によるプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）および（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態ならびに上記の実施形態１～７１０のいずれかなど、本明細書に開示される化合物に存在する適切な官能基を、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）およびＹ．Ｍ．Ｃｈｏｉ－Ｓｌｅｄｅｓｋｉ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ ｉｎ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｃｈａｐｔｅｒ ２８，６５７－６９６（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２０１５）に記載されているように、「プロ部分（ｐｒｏ－ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に既知のある特定の部分と置き換えることによって製造され得る。

【0071】

例示的な実施形態では、本開示によるプロドラッグは、（ａ）本明細書に開示される化合物中のカルボン酸のエステルもしくはアミド誘導体、（ｂ）本明細書に開示される化合物中のヒドロキシル基のエステル、カーボネート、カルバメート、アセタール、アミナール、ホスファート、もしくはエーテル誘導体、（ｃ）本明細書に開示される化合物中のアミノ基のアミド、イミン、カルバメート、もしくはアミン誘導体、（ｄ）本明細書に開示される化合物中のカルボニル基のオキシムもしくはイミン誘導体、または（ｅ）本明細書に開示される化合物中のカルボン酸に代謝的に酸化され得るメチル、一級アルコール、もしくはアルデヒド基である。

【0072】

例えば、式（Ｉ）および（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態ならびに上記の実施形態１～－７１０のいずれかなどの本開示のある特定の化合物は、それ自体がプロドラッグとして作用し得る。一実施形態では、例えば、式（Ｉ）および（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態ならびに上記の実施形態１～７１０のいずれかなどの本開示の化合物は、例えば、天然カンナビノイド（例えば、ＣＢＤまたはＣＢＤＡ）などのカンナビノイドのプロドラッグとして作用し得る。

【0073】

本明細書に開示される化合物への言及は、化合物自体およびそのプロドラッグを含むとみなされる。本開示は、このようなプロドラッグ化合物、ならびにこのようなプロドラッグ化合物の任意の薬学的に許容される塩、および／またはこのようなプロドラッグ化合物およびその塩の任意の溶媒和物、水和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物を含む。

【0074】

いくつかの実施形態では、本開示のプロドラッグ化合物は、改善された薬物動態（ＰＫ）、改善された生体分布、および／または改善された製剤能力（例えば、製剤における安定性）を示し得る。例えば、一実施形態では、これらの特徴は、天然カンナビノイド（例えば、ＣＢＤまたはＣＢＤＡ）よりも改善され得る。

【0075】

いくつかの実施形態では、本開示のプロドラッグ化合物は、独自のまたは改善された生物学的活性を示し得る。例えば、一実施形態では、これらの特徴は、天然カンナビノイド（例えば、ＣＢＤまたはＣＢＤＡ）よりも独自であり得るか、または改善され得る。

【0076】

薬学的組成物および剤形
本明細書に記載の化合物は、薬学的組成物の形態で有用に提供することができる。このような組成物は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体と一緒に、本明細書に記載の前述の態様または実施形態のうちのいずれか１つに記載の化合物を含む。

【0077】

化合物は、前述のように、薬学的組成物自体で、または水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩の形態で製剤化され得る。典型的には、このような塩は、対応する遊離酸および塩基よりも水溶液中でより可溶性であるが、対応する遊離酸および塩基よりも低い溶解度を有する塩も形成され得る。

【0078】

薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、または非経口製剤の形態であり得るが、当業者は、化合物が多種多様な薬学的組成物で提供され得ることを理解するであろう。

【0079】

本開示の化合物は、例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含有する投与単位製剤で、経口、局所、非経口、吸入、もしくは噴霧によって、または直腸投与され得る。本明細書で使用される場合、非経口という用語には、経皮、皮下、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、もしくは髄腔内注射または注入技術などが含まれる。本開示の化合物を含む医薬品は、例えば、本明細書に記載の製剤および剤形のいずれかで提供することができる。

【0080】

薬学的組成物は、本開示の化合物を使用して作製することができる。例えば、一実施形態では、薬学的組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、および構造式のうちのいずれか１つを参照して上記に記載の化合物を含む。

【0081】

本明細書に開示される薬学的組成物において、本開示の１つ以上の化合物は、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、および所望であれば他の活性成分と会合して存在してもよい。本開示の化合物を含有する薬学的組成物は、経口使用に好適な形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルション、硬質もしくは軟質カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤であってもよい。

【0082】

経口使用を意図する組成物は、薬学的組成物を製造するための任意の好適な方法に従って調製することができ、このような組成物は、薬学的に洗練され口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、および防腐剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム、造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア、ならびに平滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであり得る。錠剤は、コーティングされていなくても、既知の技術によってコーティングされていてもよい。場合によっては、このようなコーティングは、消化管内の崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長い期間にわたって持続的活性を提供するための好適な技術によって調製することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。

【0083】

経口使用のための製剤はまた、硬質ゼラチンカプセルとして提示することもでき、活性成分は、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合されるか、または軟質ゼラチンカプセルとして提示され、活性成分は、水もしくは油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合される。

【0084】

経口使用のための製剤は、ロゼンジとして提示することもできる。

【0085】

経口使用のための製剤は、飲料または食用として提示することもできる。例えば、一実施形態では、本開示の化合物は、乳化剤およびグリセリン系担体界面活性剤を含む、ＰＣＴ／ＣＡ２０１９／０５１６９８に開示されるような水溶性製剤で提示されてもよい。他の実施形態では、本開示の化合物は、イヌリンおよびペクチンを含む、ＰＣＴ／ＣＡ２０１９／０５１７０４に開示されるような組成物に提示され得る。

【0086】

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合物中に活性物質を含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム、天然に存在するホスファチドなどの分散剤もしくは湿潤剤、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどの、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビトールモノオレアートであり得る。水性懸濁液はまた、１つ以上の防腐剤、例えば、エチル、またはｎ－プロピルｐ－ヒドロキシ安息香酸、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、およびスクロースまたはサッカリンなどの１つ以上の甘味剤を含有してもよい。

【0087】

油性懸濁液は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナッツ油、または流動パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、ミツロウ、硬質パラフィン、またはセチルアルコールを含有し得る。甘味剤および香味剤を加えて、口当たりのよい経口調製物を提供してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を加えることにより保存されてもよい。

【0088】

水を加えることによる水性懸濁液の調製に好適な分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１つ以上の防腐剤との混合物中の活性成分を提供する。好適な分散剤もしくは湿潤剤、または懸濁剤は、上記で既に述べたものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤、および着色剤もまた、存在することができる。

【0089】

薬学的組成物はまた、水中油型エマルションの形態であり得る。油性相は、植物油もしくは鉱物油またはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えば、大豆、レシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトールに由来するエステルまたは部分エステル、無水物、例えば、ソルビタンモノオレエート、ならびに上記の部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルションはまた、甘味剤および香味剤を含有することができる。

【0090】

いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤は、水ではない。他の実施形態では、水は、組成物の５０％未満を構成する。いくつかの実施形態では、５０％未満の水を含む組成物は、少なくとも１％、２％、３％、４％または５％の水を有する。他の実施形態では、水含有量は、組成物中に微量で存在する。

【0091】

いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤は、アルコールではない。他の実施形態では、アルコールは、組成物の５０％未満を構成する。いくつかの実施形態では、５０％未満のアルコールを含む組成物は、少なくとも１％、２％、３％、４％または５％のアルコールを有する。他の実施形態では、アルコール含有量は、組成物中に微量で存在する。

【0092】

シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、グルコースまたはスクロースで製剤化することができる。このような製剤はまた、緩和剤、防腐剤、香味剤、および着色剤を含有することができる。薬学的組成物は、滅菌注射水性または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上述した好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調製物は、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の親に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液でもあり得る。使用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌した、固定油は、溶媒または懸濁媒体として使用することができる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の平滑固定油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に有用である。

【0093】

本開示の化合物は、例えば、薬物の直腸投与のために、座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、化合物を、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体である好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができ、したがって、直腸内で融解して薬物を放出する。このような材料としては、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。

【0094】

本開示の化合物は、滅菌培地中で非経口的に投与することもできる。薬物は、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁させるか、または溶解させることができる。有利には、局所麻酔薬、防腐剤、および緩衝剤などのアジュバントをビヒクルに溶解することができる。

【0095】

組成物は、活性成分の単位剤形で製剤化することができる。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位として適した投薬量として物理的に別個の単位を指し、各単位が、好適な薬学的賦形剤と関連して、所望の治療効果がもたらされるように計算された所定量の活性物質を含有する。

【0096】

化合物は、広い用量範囲にわたって有効であり得、一般に、治療有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療または予防される状態、選択される投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重、および反応、患者の症状の重症度などを含む関連する状況に従って、医師によって決定されることが理解されるであろう。

【0097】

錠剤などの固体組成物を調製するために、主な活性成分を薬学的賦形剤と混合して、本明細書に記載の化合物の均質な混合物を含有する固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均質と称する場合、活性成分は、典型的には組成物全体に均一に分散され、組成物は、錠剤、丸剤、およびカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易に細分化することができる。次いで、この固体予備処方を、例えば、０．１～約５００ｍｇの本明細書に記載の化合物の活性成分を含有する上述のタイプの単位剤形に細分化する。

【0098】

錠剤または丸剤は、コーティングされるか、または他の方法で配合されて、持続性作用の利点を提供する剤形を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側投与成分および外側投与成分を構成し得、外側投与成分は、内側投与成分の上にエンベロープの形態である。２つの成分は、腸溶性層によって分離され、それによって、胃内の崩壊に抵抗し、内側成分が十二指腸内に無傷で通過するか、または放出を遅延させる役割を果たすことができる。多くの高分子酸ならびに高分子酸とセラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテートなどの材料との混合物を含む、様々な材料を、このような腸溶性層またはコーティングに使用することができる。

【0099】

患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、予防または療法などの投与目的、患者の状態、投与様式などに応じて変化することになる。治療用途において、組成物は、疾患およびその合併症の症状を治癒または少なくとも部分的に停止するのに十分な量で、疾患に既に罹患している患者に投与することができる。有効用量は、治療または予防される疾患状態、ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重および一般的な健康状態などの要因に応じて、主治医の判断に依存するであろう。

【0100】

患者に投与される組成物は、上記に記載の薬学的組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌され得るか、または滅菌濾過され得る。水溶液は、そのまま使用できるように包装することもでき、凍結乾燥し、凍結乾燥調製物を投与前に滅菌水性担体と組み合わせて使用することもできる。化合物調製物のｐＨは、典型的には、３～１１、より好ましくは５～９、最も好ましくは７～８である。前述の賦形剤、担体、または安定剤のある特定の使用は、薬学的塩の形成をもたらすことが理解されるであろう。

【0101】

化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康および状態、ならびに処方医の判断に従って変化し得る。薬学的組成物中の本明細書に記載の化合物の割合または濃度は、投与量、化学的特徴（例えば、疎水性）、および投与経路を含む多くの要因に応じて変化し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、非経口投与のために約０．１～約１０％ｗ／ｖの本化合物を含有する生理学的緩衝液で提供することができる。いくつかの典型的な用量範囲は、１日当たり約１μｇ／ｋｇ～約１ｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、用量範囲は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。用量は、疾患または障害の進行の種類および程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の製剤、ならびにその投与経路などの変数に依存する可能性が高い。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系に由来する用量反応曲線から推定することができる。

【0102】

本明細書に記載の化合物はまた、抗ウイルス剤、ワクチン、抗体、免疫増強剤、免疫抑制剤、抗炎症剤などの任意の薬学的薬剤を含むことができる１つ以上の追加の活性成分と組み合わせて製剤化することもできる。

【0103】

当業者は、本明細書に記載の化合物を薬学的製剤に製剤化する。例えば、化合物の物理化学的特性、治療有効量に必要な化合物の量、および所望の投与経路に基づく。

【0104】

定義
本明細書で使用される用語は、名前付き置換基とその親部分との間の結合の結合順序を示すために、単一のダッシュ「－」、またはダブルダッシュ「＝」が先行および／または後続し得、単一のダッシュは単一結合を示し、ダブルダッシュはスピロ置換基の場合に二重結合または一対の単一結合を示す。単一またはダブルダッシュの不在下では、単一結合が置換基とその親部分との間で形成されることが理解され、さらに、置換基は、ダッシュが別途示さない限り、参照される化学構造に関して「左から右」と読まれることが意図される。例えば、アリールアルキル、アリールアルキル－、および－アルキルアリールは、同一の官能基を示す。

【0105】

簡潔にするために、化学部分を定義し、全体を通して主に一価の化学部分（例えば、アルキル、アリールなど）と称される。それにもかかわらず、このような用語はまた、当業者に明白な適切な構造的状況下で対応する多価部分を伝えるために使用される。例えば、「アルキル」部分は一価のラジカル（例えば、ＣＨ_３－ＣＨ_２－）を指すことができるが、いくつかの状況では、二価の連結部分は「アルキル」であり得、この場合、当業者は、アルキルを「アルキレン」という用語に相当する二価のラジカル（例えば、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）であると理解するであろう。（同様に、二価部分が必要であり、「アリール」であると記載されている状況では、当業者は、「アリール」という用語が対応する二価部分、アリーレンを指すことを理解するであろう）。すべての原子は、結合形成のためのそれらの通常の原子価数を有することが理解される（すなわち、Ｓの酸化状態に応じて、炭素について４、Ｎについて３、Ｏについて２、Ｓについて２、４、または６）。本開示の化合物中の窒素は、超原子価、例えば、Ｎ－オキシドまたは四置換アンモニウム塩であることができる。場合によっては、部分は、例えば、－Ｂ－（Ａ）ａとして定義されてもよく、式中、ａは、０または１である。このような場合、ａが０の場合、部分は－Ｂであり、ａが１の場合、部分は－Ｂ－Ａである。

【0106】

本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、１～１０個の炭素（すなわち、１および１０を含む）、１～８個の炭素、１～６個の炭素、１～３個の炭素、または１、２、３、４、５、もしくは６個の炭素原子の指定された数を有する、飽和炭化水素を含む。アルキル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、文脈に応じて、一価のラジカルであっても二価のラジカル（すなわち、アルキレン基）であってもよい。例えば、「－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－Ｏ－」という部分は、１～６個の炭素を有するアルキレン架橋を介した酸素の結合を意味し、Ｃ１－Ｃ３アルキルは、メチル、エチル、およびプロピル部分を表す。「アルキル」の例として、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ－、ｓｅｃ－およびｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ならびにヘキシルが挙げられる。

【0107】

「アルコキシ」という用語は、「アルキル」という用語が以前に付与した定義を有する、アルキル－Ｏ－などの、酸素架橋を介して親分子部分に結合された示された数の炭素原子のアルキル基を表す。「アルコキシ」の例として、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびイソプロポキシが挙げられる。

【0108】

本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、別途指定されない限り、２～１０個の炭素（すなわち、２および１０を含む）、２～８個の炭素、２～６個の炭素、または２、３、４、５または６個の炭素などの指定された数の炭素原子を有する不飽和炭化水素を表し、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含有する。アルケニル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、文脈に応じて、一価のラジカルであっても二価のラジカル（すなわち、アルケニレン基）であってもよい。例えば、「－（Ｃ２－Ｃ６アルケニル）－Ｏ－」という部分は、２～６個の炭素を有するアルケニレン架橋を介した酸素の結合を意味する。アルケニルの代表的な例としては、エテニル、２－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル、３－ブテニル、４－ペンテニル、５－ヘキセニル、２－ヘプテニル、２－メチル－１－ヘプテニル、３－デセニル、および３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0109】

「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、別途指定されない限り、２～１０個の炭素（すなわち、２および１０を含む）、２～８個の炭素、２～６個の炭素、または２、３、４、５、または６個の炭素などの指定された数の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を含有する不飽和炭化水素を表す。アルキニル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、文脈に応じて、一価のラジカルであっても二価のラジカル（すなわち、アルキニレン基）であってもよい。例えば、「－（Ｃ２－Ｃ６アルキニル）－Ｏ－」という部分は、２～６個の炭素を有するアルキニレン架橋を介した酸素の結合を意味する。アルキニルの代表的な例としては、アセチレニル、１－プロピニル、２－プロピニル、３－ブチニル、２－ペンチニル、および１－ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0110】

「アリール」という用語は、他の芳香族炭化水素環または非芳香族炭化水素環もしくは複素環に任意選択的に縮合される単環（例えば、フェニル）を有する芳香族環系を表す。「アリール」は、複数の縮合環を有し、少なくとも１個が炭素環式および芳香族である環系（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、ナフチル）を含む。アリール基の例として、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、テトラリニル、および６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルが挙げられる。「アリール」はまた、非芳香族複素環、例えば、１Ｈ－２，３－ジヒドロベンゾフラニルおよびテトラヒドロイソキノリニルに縮合した第１の炭素環式芳香族環を有する環系を含む。本明細書のアリール基は、非置換であるか、または「任意選択的に置換されている」と指定される場合、別段の定めがない限り、示されるように様々な基と１個以上の置換可能な位置で置換され得る。

【0111】

「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を示す。本明細書で別段に記載の各およびすべての実施形態のある特定の実施形態では、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素または塩素を指す。本明細書に記載の各およびすべての実施形態のある特定の実施形態では、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素を指す。「フルオロアルキル」という用語は、少なくとも１個のフッ素で置換されたアルキル基（すなわち、本明細書で別段に記載の）を示す。「フルオロアルキル」は、ペルフルオロアルキル基などの複数のフッ素で置換されたアルキル基を含む。フルオロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロプ－２－イルおよび２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロプ－１－イルが挙げられる。

【0112】

「ヘテロアリール」という用語は、芳香族環中に窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個の芳香族ヘテロ原子を含有する芳香族環系を指す。最も一般的に、ヘテロアリール基は、１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリールは、１個以上の非芳香族環、例えば、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環に縮合されてもよく、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル環は本明細書に記載される。本発明の化合物の一実施形態では、ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基芳香族環中の原子を介して構造の残りの部分に結合される。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、非芳香環原子を介して構造の残りの部分に結合される。ヘテロアリール基の例としては、例えば、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［１，４］オキサジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、イソクロマニル、クロマニル、イソインドリニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミドアゾチアゾリル、ベンジソキサジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル－Ｎ－オキシド、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリルＮ－オキシド、ピリミジニルＮ－オキシド、ピリダジニルＮ－オキシド、ピラジニルＮ－オキシド、キノリニルＮ－オキシド、インドリルＮ－オキシド、インドリニルＮ－オキシド、イソキノリルＮ－オキシド、キナゾリニルＮ－オキシド、キノキサリニルＮ－オキシド、フタラジニルＮ－オキシド、イミダゾリルＮ－オキシド、イソオキサゾリルＮ－オキシド、オキサゾリルＮ－オキシド、チアゾリルＮ－オキシド、インドリジニルＮ－オキシド、インダゾリルＮ－オキシド、ベンゾチアゾリルＮ－オキシド、ベンズイミダゾリルＮ－オキシド、ピロリルＮ－オキシド、オキサジアゾリルＮ－オキシド、チアジアゾリルＮ－オキシド、トリアゾリルＮ－オキシド、テトラゾリルＮ－オキシド、ベンゾチオピラニルＳ－オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ－ジオキシドが挙げられる。好ましいヘテロアリール基としては、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニルおよびイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリル、およびベンゾチアゾリルが挙げられる。ある特定の実施形態では、各ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル－Ｎ－オキシド、ピロリルＮ－オキシド、ピリミジニルＮ－オキシド、ピリダジニルＮ－オキシド、ピラジニルＮ－オキシド、イミダゾリルＮ－オキシド、イソオキサゾリルＮ－オキシド、オキサゾリルＮ－オキシド、チアゾリルＮ－オキシド、ピロリルＮ－オキシド、オキサジアゾリルＮ－オキシド、チアジアゾリルＮ－オキシド、トリアゾリルＮ－オキシド、およびテトラゾリルＮ－オキシドから選択される。好ましいヘテロアリール基としては、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリル、およびベンゾチアゾリルが挙げられる。本明細書のヘテロアリール基は、非置換であるか、または「任意選択的に置換されている」と指定される場合、別段の定めがない限り、１個以上の置換可能な位置で、示されるように様々な基で置換され得る。

【0113】

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、好ましくは窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する非芳香族環または環系を指し、上記のヘテロ原子は、非芳香族環内にある。ヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４個のヘテロ原子を有し得る。ヘテロシクロアルキルは、飽和（すなわち、ヘテロシクロアルキル）であり、部分的に不飽和（すなわち、ヘテロシクロアルケニル）であり得る。ヘテロシクロアルキルは、３～８個の環構成原子の単環式基、ならびに架橋および融合系を含む二環式および多環式環系を含み、各環は、３～８個の環構成原子を含む。ヘテロシクロアルキル環は、任意選択的に、他のヘテロシクロアルキル環および／または非芳香族炭化水素環に縮合される。ある特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環中に３～７員を有する。他の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環中に５または６員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環中に３、４、５、６または７員を有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、例えば、アザビシクロ［２．２．２］オクチル（各場合において、「キヌクリジニル」またはキヌクリジン誘導体でもある）、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ－オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ－ジオキシド、２－オキサゾリドニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジノニル、ピロリジニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル、イソインドリジオニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ－ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、イミダゾリドニル、テトラヒドロチエニルＳ－オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ－ジオキシド、およびホモチオモルホリニルＳ－オキシドが挙げられるが、これらに限定されない。特に望ましいヘテロシクロアルキル基としては、モルホリニル、３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、アザ－ビシクロ〔２．２．２〕オクチル、γ－ブチロラクトニル（すなわち、オキソ置換テトラヒドロフラニル）、γ－ブトリオラクタミル（すなわち、オキソ置換ピロリジン）、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、アゼチジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ，Ｓ－ジオキシド、２－オキサゾリドニル、イミダゾリドニル、イソインドリジオニル、ピペラジノニルが挙げられる。本明細書のヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、または「任意選択的に置換されている」と指定される場合、別段の定めがない限り、示されるように様々な基と１個以上の置換可能な位置で置換され得る。

【0114】

「シクロアルキル」という用語は、飽和（すなわち、シクロアルキル）または部分的に不飽和（すなわち、シクロアルケニル）であり得る非芳香族炭素環式環または環系を指す。シクロアルキル環は、任意選択的に、他のシクロアルキル環に縮合し得るか、またはそうでなければ他のシクロアルキル環に結合し得る（例えば、架橋系）。本開示のシクロアルキル基のある特定の例は、単環中に３～７員を有し、例えば、単環に５または６員を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、単環中に３、４、５、６または７員を有する。シクロアルキル基の例として、例えば、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、テトラヒドロナフチルおよびビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンが挙げられる。本明細書のシクロアルキル基は、非置換であるか、または「任意選択的に置換されている」と指定される場合、示されるように様々な基と１個以上の置換可能な位置で置換され得る。

【0115】

「環系」という用語は、単環、ならびに融合および／または架橋された多環を包含する。

【0116】

「アミノ」という用語は、文脈に応じて、一級アミノ基、二級アミノ基、または三級アミノ基を意味する。

【0117】

「カルボニル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－基を意味する。

【0118】

「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨ基を意味する。

【0119】

「オキソ」という用語は、二重結合酸素を意味し、＝Ｏとして指定されることもあれば、例えば、カルボニル「Ｃ（Ｏ）」を説明する際に、オキソ置換炭素を示すために使用され得る。

【0120】

「オキシ」という用語は、－Ｏ－基を意味する。

【0121】

「スルホニル」という用語は、－ＳＯ_２－基を意味する。

【0122】

「置換された」という用語は、特定の基またはラジカルを修飾するために使用される場合、別途指定されない限り、特定の基またはラジカルの１個以上の水素原子が、互いに独立して、以下に定義される同じまたは異なる置換基で置換されることを意味する。

【0123】

本明細書で使用される場合、「代謝産物」という用語は、式（Ｉ）および（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態ならびに上記の実施形態１～７１０のいずれかを含む、本開示の化合物の代謝から生じる化合物を意味する。一実施形態では、代謝産物は、生理活性化合物であることを意味する活性代謝産物である。一実施形態では、代謝産物は、本明細書に記載のプロドラッグの代謝から得られる活性化合物である。

【0124】

「薬学的に許容される」という用語は、概して安全な非毒性の生物学的に許容される化合物、物質、または組成物を指すものを意味する。

【0125】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という語句は、薬学的に許容される酸および塩基付加塩の両方を指す。このような薬学的に許容される塩には、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、酢酸などのアルカン酸、ｎが０～４であるＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＯＯＨなどの塩が含まれる。非毒性の薬学的塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムなどの塩基の塩が含まれる。当業者は、多種多様な非毒性の薬学的に許容される付加塩を認識するであろう。

【0126】

医薬品化学の当業者は、開示される構造が、本発明の化合物の同位体濃縮形態を含むことが意図されていることも理解するであろう。本明細書で使用される場合、「同位体」は、同じ原子番号であるが異なる質量数を有する原子を含む。当業者に既知であるように、水素などのある特定の原子は、異なる同位体形態で生じる。例えば、水素は、３つの同位体形態、プロチウム、重水素、およびトリチウムを含む。本発明の化合物を考慮すると、当業者には明白であろうように、ある特定の化合物は、所与の位置で、原子の特定の同位体をその位置で濃縮することができる。例えば、フッ素原子を有する化合物は、放射性フッ素同位体^１８Ｆを濃縮した形態で合成され得る。同様に、化合物は、水素の重い同位体、重水素およびトリチウムで濃縮されてもよく、同様に、^１３Ｃなどの炭素の放射性同位体で濃縮され得る。このような同位体バリアント化合物は、異なる代謝経路を受け、例えば、ユビキチン化経路および疾患におけるその役割の研究において有用であり得る。もちろん、ある特定の実施形態では、化合物は、天然に存在する材料と実質的に同じ同位体特性を有する。

【0127】

本開示の化合物は、（Ｒ）または（Ｓ）構成のいずれかであり得るか、またはそれらの混合物を含み得るキラル中心を含有し得る。したがって、本発明はまた、適用可能な場合、個別にまたは任意の割合で混合された本明細書に記載の化合物の立体異性体を含む。立体異性体としては、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物（ラセミ体）、およびそれらの組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。このような立体異性体は、鏡像異性出発物質を反応させるか、または本発明の化合物の異性体を分離するかのいずれかによって、従来の技法を使用して調製および分離され得る。

【0128】

異性体は、互変異性体および幾何異性体をさらに含み得る。幾何異性体の例としては、二重結合にわたるシス異性体またはトランス異性体が挙げられるが、これらに限定されない。他の異性体は、本開示の化合物の中に企図される。異性体は、純粋な形態で、または本明細書に開示される化合物の他の異性体との混合物のいずれかで使用され得る。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、以下に示すような天然のＣＢＧ型構成を有し得る。

【化18】

【0129】

化学分野の当業者は、別段の指示がない限り、開示される構造は、ある特定のまたはすべての立体異性体の混合物を含む、特許請求される分子のすべての可能な立体異性体を含むことが意図されることも理解するであろう。しかしながら、１個以上の立体中心においてある特定の立体化学で描画される化合物は、指示された立体化学を有するその特定の実施形態における化合物を示す。曖昧な立体化学で描かれた化合物および立体中心は、任意の立体異性体またはその混合物、例えば、化合物のラセミ混合物または立体異性体の精製されたサブセットを伝達することを意味する。

【0130】

本明細書で使用される場合、「個体」、「患者」、または「対象」という用語は、互換的に使用される場合、哺乳動物、好ましくはヒトを含む任意の動物を指す。

【0131】

本明細書で使用される場合、「治療有効量」または「有効量」という語句は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって細胞、組織、系、動物、個人またはヒトにおいて求められている生物学的または医薬品反応を誘発する活性化合物または薬学的薬剤の量を指す。

【0132】

ある特定の実施形態では、有効量は、
（ｉ）疾患の進行を阻害すること、
（ｉｉ）予防的使用、例えば、疾患、状態もしくは障害にかかりやすいか、またはそうでなければその疾患、状態もしくは障害に対して危険性があり得るが、その疾患の病理もしくは総体症状をまだ経験していないか、または示していない個体において、疾患、状態または障害の発症を予防または制限すること、
（ｉｉｉ）疾患を阻害すること、例えば、疾患、状態もしくは障害の病理もしくは総体症状を経験しているかまたは示している個体において、疾患、状態または障害を阻害すること、
（ｉｖ）参照される疾患状態を改善すること、例えば、疾患の重症度を低下させることなどの、疾患、状態もしくは障害の病理もしくは総体症状を経験しているかまたは示している個体において、疾患、状態または障害を改善すること（すなわち、病理および／または総体症状を回復させるかまたは改善すること）、あるいは
（ｖ）参照される生物学的効果を誘発すること、にとって好適な量であり得る。

【0133】

本明細書で使用される場合、「治療」および「治療すること」という用語は、（ｉ）参照される病状、状態、または障害（またはその症状）を改善すること、例えば、疾患、またはその症状の重症度を低下させることなどの、疾患、状態、もしくは障害の病理学的もしくは総体症状を経験しているかまたは示している個体において、疾患、状態、または障害を改善すること（すなわち、病理および／または総体症状を回復させるかまたは改善すること）、あるいは（ｉｉ）参照される生物学的効果を誘発すること（例えば、アポトーシスを誘発するか、またはグルタチオン合成を阻害すること）を意味する。

【0134】

本明細書で使用される場合、「予防すること」または「予防する」という用語は、参照される病状、状態、もしくは障害（またはその症状）の対象において、発症を完全にもしくは部分的に排除または遅延させることを意味する。

【0135】

調製の方法
開示される化合物を合成するのに有用な一般的に知られている化学合成スキームおよび条件を提供する多くの一般的な参照が利用可能である（例えば、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１、またはＶｏｇｅｌ，Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｌｏｎｇｍａｎ，１９７８を参照されたい）。

【0136】

本明細書に記載の化合物は、ＨＰＬＣ、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィー、およびイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー手段を含む、当該技術分野で既知の手段のいずれかによって精製することができる。通常相および逆相ならびにイオン性樹脂を含む任意の好適な固定相を使用することができる。最も典型的には、開示される化合物は、シリカゲルおよび／またはアルミナクロマトグラフィーを介して精製される。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｍｏｄｅｒｎ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ｌ．Ｒ．Ｓｎｙｄｅｒ ａｎｄ Ｊ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７９、およびＴｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ｅｄ Ｅ．Ｓｔａｈｌ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６９を参照されたい。さらなる実施形態では、化合物は、分取ＨＰＬＣによって精製されてもよい。

【0137】

対象化合物の調製のためのプロセスのいずれかの間に、該当分子のいずれかの感受性基または反応性基を保護することが必要であり、かつ／または望ましい場合がある。これは、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７３、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９、”Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；Ｖｏｌｕｍｅ ３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８１、”Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，”Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ，４．ｓｕｐ．ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１５／ｌ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４、Ｈ．－Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ ａｎｄ Ｈ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，”Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ，”Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ Ｂａｓｅｌ １９８２、および／またはＪｏｃｈｅｎ Ｌｅｈｍａｎｎ，”Ｃｈｅｍｉｅ ｄｅｒ Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ａｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｅ，”Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４などの定評のある著作物に記載されているように、従来の保護基の手段により達成され得る。保護基は、当該技術分野で既知の方法を使用して、好都合なその後の段階で除去されてもよい。

【0138】

本明細書で使用される「脱離基」（例えば、ＬＧとして好適である）は、化学反応において第１の反応物から置換される反応物質（例えば、本開示のアルキルハロゲン化物）の部分を指す。好適な脱離基の包括的および非限定的なリストは、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．（２０１３）に見出すことができる。好適な脱離基の例としては、ハロゲン（ＣｌまたはＢｒなど）、アセトキシ、およびスルホニルオキシ基（メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（「トリフレート」）、ｐ－トルエンスルホニルオキシ（「トシレート」）など）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0139】

本明細書に開示される化合物は、当業者によく知られ、本明細書、例えば、スキーム１～２および実施例１～３に記載されているように、作製することができる。当業者は、本明細書に提供されるスキームおよび実施例の反応順序を所望の標的分子に適合させることができる。もちろん、ある特定の状況では、当業者は、個々のステップのうちの１つ以上に影響を与えるために、または置換基のうちのある特定の保護されたバージョンを使用するために、異なる試薬を使用することになる。加えて、当業者は、本開示の化合物が、異なる経路を使用して完全に合成され得ることを認識するであろう。例えば、当業者は、本明細書に記載の手順および／または当業者によく知られている他の手順を適合させて、本明細書に記載の化合物を作製してもよい。

【化19】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、式（Ｉ）に定義されるとおりである。

【化20】

式中、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、式（Ｉ）に定義されるとおりである。

【化21】

【実施例】

【0140】

本開示の化合物の調製は、以下の実施例によってさらに例示され、これは、いかなる形でも、本開示を、範囲または趣旨において、それらに記載される特定の手順および化合物に限定するものとして解釈されるべきではない。これらの実施例は、本発明を例示するために提供される。

【0141】

化合物の合成および製剤化
実施例１：アミド官能化カンナビノイドまたはカンナビノイド誘導体の一般的な調製
ステップ１：３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル安息香酸の調製

【化22】

密封バイアル中の２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオール（１等量）および炭酸マグネシウムメチル（ＭＭＣ）溶液（ジメチルホルムアミド中に２．０Ｍ、１０等量）の混合物を、窒素下、１１０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、酢酸エチル－ヘキサンを使用して分離して、表題化合物を得た。
ステップ２：

【化23】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^４ａ、およびＲ^４ｂは、式（Ｉ）に定義されるとおりである。

【0142】

酸官能化カンナビノイド（例えば、例１のような）の溶液（１当量）に、ＤＭＦ中の１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（３当量）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（３当量）を加える。２０分後、ＨＮＲ^４ａＲ^４ｂを加え、反応物を周囲温度で１．５時間撹拌させる。次いで、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮する。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーまたは逆相分取ＨＰＬＣのどちらかによって精製して、表題の化合物を得る。

【0143】

実施例２：Ｎ－（２－ブロモベンジル）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド

【化24】

（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル安息香酸（１等量）の溶液に、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３等量）を加える。２０分後、（２－ブロモフェニル）メタンアミン（１．２等量）を加え、反応物を周囲温度で１．５時間撹拌させる。次いで、反応物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮する。次いで、粗残留物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、（Ｅ）－Ｎ－（２－ブロモベンジル）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミドを得る。

【0144】

実施例３：（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）（ピロリジン－１－イル）メタノン（４１）

【化25】

（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル安息香酸（１等量）の溶液に、ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３等量）を加える。２０分後、ピロリジン（１．２等量）を加え、反応物を周囲温度で１．５時間撹拌させる。次いで、反応物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮する。その後、粗残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｅ）－（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）（ピロリジン－１－イル）メタノンを得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．２８（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｄｑ，Ｊ＝１０．６，５．７，４．７Ｈｚ，４Ｈ），１．８９（ｓ，４Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．４５（ｍ，８Ｈ），１．３６－１．２０（ｍ，４Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ Ｃ_２６Ｈ_３９ＮＯ_３に対する計算値：４１３．５９、実測値：４１４．３０．

【0145】

実施例４：３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－６－ペンチルベンズアミド（１）

【化26】

（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル安息香酸（５６．６ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中のＥＤＣＩ（９０．３ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（７２．１ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間の撹拌後、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；９５μＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）中２Ｍのメチルアミンを加え、反応物を周囲温度で１．５時間～１６時間、または酸が消費されるまで撹拌させた。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色固体の（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－６－ペンチルベンズアミド（４．０ｍｇ、１０．６μｍｏｌ、０．００９ｍｍｏｌ、１２％）を得た。Ｒｆ＝０．３８（ｖヘキサン／ｖＥＡ＝２：１）または逆相分取ＨＰＬＣにより、灰白色粉末の（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－６－ペンチルベンズアミド（２４ｍｇ、４１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．１８（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７２－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．０３（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，５Ｈ），１．３３（ｐ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４Ｈ），０．９０（ｑ，Ｊ＝５．４，４．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ Ｃ_２３Ｈ_３５ＮＯ_３に対する計算値：３７３．５３、実測値：３７４．３０．

【0146】

実施例５：３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－フェニルベンズアミド（１０）

【化27】

実施例４の一般手順に従い、アニリン（２４．８ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、２４．３ｍＬ）および（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル安息香酸（８０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を使用して、無色固体の（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－フェニルベンズアミド（２．６ｍｇ、５．９μｍｏｌ、３％）を得た。Ｒｆ＝０．５６（ｖヘキサン／ｖＥＡ＝３：１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．５６（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），５．３２－５．２４（ｍ，１Ｈ），５．０７－５．０４（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｄｑ，Ｊ＝１２．２，６．６Ｈｚ，４Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７４－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．５６（ｍ，５Ｈ），１．４２－１．２６（ｍ，４Ｈ），０．９２－０．８２（ｍ，３Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_３７ＮＯ_３に対する計算値：４３５．６０、実測値：４３４．２９．

【0147】

実施例６：（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンジル）（メチル）カルバミン酸メチル（５８）および（（５－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－４，６－ジヒドロキシ－２－ペンチル－１，３－フェニレン）ビス（メチレン））ビス（メチルカルバメート）ジメチル（５９）
Ｎ－（クロロメチル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸メチルの調製

【化28】

トリエチルアミン（４．６０ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｍ、１６．５０ｍＬ）の溶液を、ジクロロメタン（ＤＣＭ、７５ｍＬ）中のクロロギ酸メチル（２．５６ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、ブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、Ｎ－メチルカルバミン酸メチル（２．９４ｇ）を得た。Ｎ－メチルカルバミン酸メチル（２．９４ｇ、３３ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１．９８ｇ、６６ｍｍｏｌ）、およびクロロトリメチルシラン（４０ｍＬ）の混合物を、２時間還流した。冷却した後、懸濁液をＤＣＭで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサン中で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、Ｎ－（クロロメチル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸メチル（３．０ｇ、２１．８１ｍｍｏｌ、２ステップにわたって６６％収率）を得た。

【0148】

【化29】

アセトン（１．５ｍＬ）中のＮａＩ（７１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＮ－（クロロメチル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸メチル（６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。Ｋ_２ＣＯ_３（６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、続いてアセトン（１ｍＬ）中のＣＢＧ（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）、続いて逆相Ｃ１８（ＣＨ_３ＣＮ－Ｈ_２Ｏ）により精製して、２つの生成物（３０％および５％収率）を得た。

【0149】

（Ｅ）－（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンジル）（メチル）カルバミン酸メチル ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．０４（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｓ），５．３４（１Ｈ，ｓ），５．３１－５．２７（１Ｈ，ｍ），５．０７－５．０４（１Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９１（３Ｈ，ｓ），２．６１－２．５７（２Ｈ，ｍ），２．１１－２．０４（４Ｈ，ｍ），１．８１（３Ｈ，ｓ），１．６７（３Ｈ，ｓ），１．５９（３Ｈ，ｓ），１．５７－１．５１（２Ｈ，ｍ），１．３６－１．３１（４Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］^＋：４４０．２９．

【0150】

（（５－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－４，６－ジヒドロキシ－２－ペンチル－１，３－フェニレン）ビス（メチレン））（Ｅ）－ビス（メチルカルバメート）ジメチル ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．３７（２Ｈ，ｓ），５．３０－５．２６（１Ｈ，ｍ），５．０８－５．０４（１Ｈ，ｍ），４．４８（４Ｈ，ｓ），３．７６（６Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８５（６Ｈ，ｓ），２．７３－２．７０（２Ｈ，ｍ），２．１２－２．００（４Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，ｓ），１．６６（３Ｈ，ｓ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．３６－１．３０（６Ｈ，ｍ），０．９２－０．８８（３Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］^＋：５４１．５１．

【0151】

実施例７：３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）（モルホリノ）メタノン（３９）

【化30】

撹拌棒を備え付けたマイクロ波（ＭＷ）バイアルに、１－ヒドロジベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ；７４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１０４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その後、ＤＭＦ（１．３ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル安息香酸（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＭＷバイアルに加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。３０分後、ピロリジン（１８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）をＭＷバイアルに加えた。反応混合物を２時間撹拌し、水で希釈し、ＤＣＭで機抽出した（２回）。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）を使用して精製して、（Ｅ）－（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）（モルホリノ）メタノン（５９．９％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）δ ７．０７（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．２１－５．１３（ｍ，１Ｈ），５．１２－５．０７（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．５３－３．３６（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４７－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１４－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．５７－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．２６（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３０．３．

【0152】

実施例８：３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－６－ペンチルベンズアミド（１１）

【化31】

（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル安息香酸および４－メトキシアニリンを使用して、実施例７の手順に従い、（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－６－ペンチルベンズアミド（２．６％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０１－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．２５－５．１８（ｍ，１Ｈ），５．１３－５．０７（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８３－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．００（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．２６（ｍ，４Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］^－＝４６４．４．

【0153】

実施例９：３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド（５０）

【化32】

（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル安息香酸およびジエチルアミンを使用して、実施例７の手順に従い、（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド（１．２％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）δ ６．８１（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．０１（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．２３（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１６．４．

【0154】

実施例１０：３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド（６０）

【化33】

（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル安息香酸および４－フルオロアニリンを使用して、実施例７の手順に従い、（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド（６．３％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．２５－５．１７（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．２４－１．９７（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．６２－１．５９（ｓ，３Ｈ），１．５８－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２２（ｍ，４Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５４．３．

【0155】

実施例１１：３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－Ｎ－（４－フルオロベンジル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド（６１）

【化34】

（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル安息香酸および（４－フルオロフェニル）メタンアミンを使用して、実施例７の手順に従い、（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－Ｎ－（４－フルオロベンジル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド（２４．８％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）δ １０．２９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１４－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．２３－５．１５（ｍ，１Ｈ），５．１３－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．０９（ｍ，４Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６８．３．

【0156】

実施例１２：３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミド（６２）

【化35】

（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル安息香酸およびピリジン－３－イルメタンアミンを使用して、実施例７の手順に従い、（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミド（５４．４％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）δ １０．１６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．２１－５．１７（ｍ，１Ｈ），５．１３－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６９－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．１０（ｍ，４Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５１．４．

【0157】

実施例１３：３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－（ピリジン－３－イル）ベンズアミド（６３）

【化36】

（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル安息香酸およびピリジン－３－アミンを使用して、実施例７の手順に従い、（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－（ピリジン－３－イル）ベンズアミド（０．３％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）δ ８．７６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７８－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．２０（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２７（ｍ，４Ｈ），０．８７－０．８３（ｍ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３７．３．

【0158】

実施例１４：Ｎ－シクロプロピル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド（６）

【化37】

室温のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル安息香酸（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、［ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ；１２３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ；１０９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、および１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ；４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。シクロプロピルアミン（１８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ；９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗試料をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール－ＤＣＭ）により精製して、白色固体の（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル安息香酸（１３％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．２４（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９６－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０８（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．５７（ｍ，８Ｈ），１．３６－１．３４（ｍ，５Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４００．２９．

【0159】

実施例１５：Ｎ－ベンジル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド（１４）

【化38】

（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル安息香酸およびフェニルメタンアミンを使用して、実施例１４の手順に従い、（Ｅ）－Ｎ－ベンジル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド（１２％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１７－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．０３（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．６９－１．５８（ｍ，８Ｈ），１．４６－１．３３（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

【0160】

実施例１６：
以下の化合物は、例えば、スキーム１～３および実施例１～１５を考慮して、当業者に既知の手順に従って調製され得る。

【数5】

【0161】

本開示はまた、例えば、Ｒ^４およびＲ^７が異なる置換基を有してもよい、すなわち、Ｒ^４位置の置換基がＲ^７位置の置換基と異なってもよい、化合物１～６３の類似体を含む、本明細書に開示される化合物の類似体を提供する。当業者であれば本明細書の開示から理解するように、他の化合物も調製し得る。

【0162】

放射性リガンド競合結合アッセイ－ＣＢ１およびＣＢ２
実施例１７：
本開示の化合物を、ＣＢ１受容体結合親和性およびＣＢ２受容体結合親和性について試験した。本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、本明細書に記載されるように実験的に決定されたＩＣ_５０値によって表される。ＩＣ_５０値が低いほど、結合親和性が高い。本開示の化合物は、一方の受容体に対して他方よりも高い結合親和性を有する場合、「結合選択性」を有すると言える。例えば、ＣＢ１に対して１μＭおよびＣＢ２に対して０．１μＭのＩＣ_５０を有する化合物は、ＣＢ２受容体に対して１０倍の選択性がある。

【0163】

ＣＢ１膜の調製
ヒトＣＢ１受容体（カタログ番号ＥＳ－１１０－Ｃ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）で安定にトランスフェクトしたＣＨＯ－Ｋ１（チャイニーズハムスター卵巣）細胞から膜を調製した。細胞を接着的に成長させ、製造業者の指示に従って５％ＣＯ_２の湿潤雰囲気中で３７℃で１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、ペニシリン、ストレプトマイシンおよびゲネチシン（Ｇ４１８）を含有するＨａｍのＦ１２培地中で維持した。

【0164】

膜調製のため、細胞をＰＢＳで洗浄し、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｐ８３４０）を含有する低温均質化緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２ｍＭのＥＤＴＡ）中でプレートから掻き取った。細胞懸濁液をＰｒｏ－ＰＫ－０１２００Ｄポリトロンホモジナイザー（Ｐｒｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で均質化した後、１２０，０００×ｇで３０分間遠心分離した。上清を廃棄し、ペレットを均質化緩衝液中に再懸濁し、使用時まで－８０℃で保存した。

【0165】

ＣＢ１放射性リガンド結合アッセイ：
ＣＰ５５，９４０は、天然に存在するＴＨＣの効果を模倣する合成カンナビノイドである。ＣＰ５５，９４０は、カンナビノイドＣＢ１およびＣＢ２受容体の両方でフルアゴニストとして作用する。放射性標識リガンドは、受容体結合生物学をプローブするための最も感受性の高い方法の１つを表す。この実験では、３Ｈ放射性標識ＣＰ５５，９４０、すなわち［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を、ＣＢ１受容体の放射性リガンドとして使用した。

【0166】

［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０置換アッセイを使用して、ＣＢ１受容体に対する化合物の結合親和性を決定した（スキーム４、以下）。

【0167】

【化39】

０．８ｎＭの［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０（比放射能１０１Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）および異なる濃度の本明細書に開示される化合物を、ヒトＣＢ１受容体（６μｇのタンパク質／ウェル）を発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞、５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＣａＣｌ_２および２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡから上記のように調製した膜とともにインキュベートすることによって、競争結合実験（単回用量および用量反応）を実施した。

【0168】

単回用量の実験のために、化合物ストック（通常、ＤＭＳＯ中で１０ｍＭ）を結合緩衝液中のワーキングストックに希釈し、最終化合物濃度の１０μＭおよび１μＭを得た。用量反応実験のために、試験化合物を順次希釈して、ＩＣ_５０決定のための所望の濃度範囲を得た。各場合において、化合物を膜とともに２０分間事前インキュベートした後、放射性リガンドを加えた。

【0169】

６０分間３７℃で放射性リガンドとインキュベーションした後、０．３３％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）を含有する５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．４）で６０分間予め浸漬させたＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ（登録商標）_ＨＴＳ ^＋９６ウェルフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号ＭＳＦＣＮＸＢ）に通すアッセイ混合物の急速濾過によって終結させた。非特異的結合（ＮＳＢ）を、１０μＭの非標識ＣＰ５５，９４０の存在下で決定した。フィルタープレートを５０℃で少なくとも６０分間乾燥させた後、１４５０ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｐｌａｔｅ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用したシンチレーション分光法により、フィルター結合放射能を決定した。用量反応実験から、ＩＣ_５０値を決定した（表１、ＣＢ１ ＩＣ_５０を参照されたい）。

【0170】

以下の表１において、ＣＢ１結合とＣＢ２結合との間の選択性の倍率差異が示され、より高い結合親和性を示した受容体（すなわち、ＣＢ１またはＣＢ２）のカラムに倍率差異が提示される。試験化合物が両方の受容体に対してほぼ同じ親和性を有する場合、これは両方の受容体についてのカラム内の１．００の値によって表される。表１に列挙されるどの化合物も、ＣＢ１受容体に対する選択性を呈さなかったことが見出された。

【0171】

ＣＢ２膜の調製
ヒトＣＢ２受容体（カタログ番号ＥＳ－１１１－Ｃ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）で安定にトランスフェクトしたＣＨＯ－Ｋ１（チャイニーズハムスター卵巣）細胞から膜を調製した。細胞を接着的に成長させ、製造業者の指示に従って５％ＣＯ_２の湿潤雰囲気中で３７℃で１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、ペニシリン、ストレプトマイシンおよびゲネチシン（Ｇ４１８）を含有するＨａｍのＦ１２培地中で維持した。

【0172】

膜調製のため、細胞をＰＢＳで洗浄し、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｐ８３４０）を含有する低温均質化緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２ｍＭのＥＤＴＡ）中でプレートから掻き取った。細胞懸濁液をＰｒｏ－ＰＫ－０１２００Ｄポリトロンホモジナイザー（Ｐｒｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で均質化した後、１２０，０００×ｇで３０分間遠心分離した。上清を廃棄し、ペレットを均質化緩衝液中に再懸濁し、使用時まで－８０℃で保存した。

【0173】

ＣＢ２放射性リガンド結合アッセイ
この実験では、３Ｈ放射性標識ＣＰ５５，９４０、すなわち［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を、ＣＢ２受容体の放射性リガンドとして使用して、ＣＢ２受容体に対する化合物の結合親和性を決定した（スキーム４、上記）。

【0174】

０．６ｎＭの［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０（比放射能１０１Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）および異なる濃度の本明細書に開示される化合物を、ヒトＣＢ２受容体（１μｇのタンパク質／ウェル）を発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞、５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＣａＣｌ_２および２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡから上記のように調製した膜とともにインキュベートすることによって、競争結合実験（単回用量および用量反応）を実施した。

【0175】

単回用量の実験のために、化合物ストック（通常、ＤＭＳＯ中で１０ｍＭ）を結合緩衝液中のワーキングストックに希釈し、最終化合物濃度の１０μＭおよび１μＭを得た。用量反応実験のために、試験化合物を順次希釈して、ＩＣ５０決定のための所望の濃度範囲を得た。各場合において、化合物を膜とともに２０分間事前インキュベートした後、放射性リガンドを加えた。

【0176】

６０分間３７℃で放射性リガンドとインキュベーションした後、０．３３％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）を含有する５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．４）で６０分間予め浸漬させたＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ（登録商標）_ＨＴＳ ^＋９６ウェルフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号ＭＳＦＣＮＸＢ）に通すアッセイ混合物の急速濾過によって終結させた。非特異的結合（ＮＳＢ）を、１０μＭの非標識ＣＰ５５，９４０の存在下で決定した。フィルタープレートを５０℃で少なくとも６０分間乾燥させた後、１４５０ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｐｌａｔｅ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用したシンチレーション分光法により、フィルター結合放射能を決定した。用量反応実験から、ＩＣ_５０値を決定した（表１、ＣＢ２ ＩＣ_５０を参照されたい）。

【0177】

表１に列挙される本開示の化合物は、ＣＢ１受容体よりもＣＢ２受容体に対する選択性を示した。ここでも、以下の表１において、ＣＢ１結合とＣＢ２結合との間の選択性の倍率差異が示され、より高い結合親和性を示した受容体（すなわち、ＣＢ１またはＣＢ２）のカラムに倍率差異が提示される。試験化合物が両方の受容体に対してほぼ同じ親和性を有する場合、これは両方の受容体についてのカラム内の１．００の値によって表される。

【表1】

【0178】

ＧＴＰγＳ機能アッセイ
実施例１８：
膜の調製
ヒトＣＢ１受容体（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）で安定にトランスフェクトしたＣＨＯ－Ｋ１細胞から膜を調製した。細胞を接着的に成長させ、製造業者の指示に従って５％ＣＯ_２の湿潤雰囲気中で３７℃で１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、ペニシリン、ストレプトマイシンおよびゲネチシン（Ｇ４１８）を含有するＨＡＭのＦ１２培地中で維持した。

【0179】

膜調製のため、細胞をＰＢＳで洗浄し、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｐ８３４０）を含有する低温均質化緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２ｍＭのＥＤＴＡ）中でプレートから掻き取った。細胞懸濁液をＰｏｌｙｔｒｏｎで均質化した後、１２０，０００×ｇで３０分間遠心分離した。

【0180】

ＧＴＰγＳアッセイ
ＧＴＰγＳ結合アッセイを使用して、非加水分解性ＧＴＰ類似体［３５Ｓ］－ＧＴＰγＳと、過剰発現したＣＢ１またはＣＢ２受容体を含有する細胞膜との結合を直接測定した。アゴニストによる受容体活性化時に、Ｇタンパク質は、非加水分解性［３５Ｓ］ＧＴＰγＳに結合するように刺激され、受容体活性化後に［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ標識Ｇαサブユニットを蓄積させる。結合した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳは、濾過を使用して非結合の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳから分離し、シンチレーションカウントによって定量化することができる。

【0181】

アッセイは、３μＭのＧＤＰおよび０．０５ｍｇ／ｍｌサポニンを補充したアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％ＢＳＡ、および１ｍＭのＤＴＴ（ｐＨ７．４））中で、５μｇのＣＢ１またはＣＢ２膜のいずれかを１００μｌの総体積でインキュベートすることによって実施した。各々の場合において、結合の最大（刺激された）レベルにおける反応は、０．３ｎＭの［^３５］ＧＴＰγＳおよび１０μＭのＣＰ５５，９４０を含有した。アゴニストモードを、アゴニスト（ＣＰ５５，９４０）の不在下で試験化合物の濃度を増加させることによって決定した。ＣＢ１およびＣＢ２における両方のアンタゴニストモードは、ＥＣ_６０濃度の（－）－ＣＰ５５，９４０（１２ｎＭ）を含有した。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合のベースレベルを、ＣＰ５５，９４０を含有しない未処理膜で測定し、非特異的結合（ＮＳＢ）を、１０μＭのＧＴＰγＳで決定した。

【0182】

試験化合物は、０．３ｎＭ［^３５］ＧＴＰγＳを加える前に、膜／ＧＤＰ混合物と一緒に、室温で３０分間インキュベートした。最終反応混合物を、３０℃で４５分間インキュベートした。インキュベーションは、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ_ＨＴＳ真空マニホールド上のＭｕｌｔｉ Ｓｃｒｅｅｎ ９６ウェルフィルタープレートで、結合した放射性リガンドと遊離放射性リガンドとを分離する急速真空濾過によって終結させた。続いて、フィルターを５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．４）および５ｍＭのＭｇＣｌ_２を含有する氷冷洗浄緩衝液で５回洗浄した。乾燥後、シンチラントを各フィルターに加えた。１時間後、１４５０マイクロベータシンチレーションカウンタ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用してシンチレーション分光法によってフィルター結合した放射能を決定した。

【0183】

本開示の化合物を、ＣＢ１およびＣＢ２受容体の両方について、アゴニストおよびアンタゴニストモードにおいて試験した。試験した化合物は、概して、ＣＢ１受容体およびＣＢ２受容体においてアンタゴニストモードで活性を呈することが見出された。

【0184】

さらなる生物学的実施例
実施例１９：模擬胃液（ＳＧＦ）アッセイ
マイクロ遠心チューブ内で、１．１×アッセイ緩衝液（３７．６ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ１．２～１．５）を含有する６２６．５μＬの溶液を、７０μＬの１０×ペプシン溶液（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．カタログ番号：Ｐ７０１２、ｍｉｌｌｉＱ水中８０，０００Ｕ／ｍＬ）で希釈する。得られた溶液を、３．５μＬの試験化合物（２ｍＭ、ＤＭＳＯ）を加える前に、３７℃および１，２００ｒｐｍで、５分間軌道ミキサー内でインキュベートする。必要とされる限り、試料を同じ条件下でインキュベートする。

【0185】

指定された時点で、１５０μＬの試料アリコートを、２４μＬの酸クエンチ溶液（０．５ＭのＮａＨＣＯ_３）を含有するマイクロ遠心チューブに移す。チューブを５秒間ボルテックスした後、内部標準物質（２５μＭのグリブリド、ＡＣＮ）を含有する３４８μＬのタンパク質沈殿溶液を加える。チューブを２０秒間再びボルテックスし、氷中に保存する。

【0186】

最後に、チューブを５，０００×ｇおよび４℃で１５分間遠心分離する。時間０と比較した試験化合物の残存割合を、上清中でＨＰＬＣ／ＬＣ－ＭＳまたはＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって定量化し、半減期を決定する。

【0187】

実施例２０：ＴＲＰ活性化：細胞内カルシウム検出によるカチオンフラックスの測定
一過性受容体電位イオンチャネル（ＴＲＰ）は、様々な物理的および化学的刺激を統合する非選択的リガンドゲートカチオンチャネルである。活性化されると、これらのチャネルはＣａ^２＋を含むカチオンのゲーティングにつながるため、細胞内カルシウム濃度の変化を生成する。単一波長蛍光インジケータＦｌｕｏ－４アセトキシメチル（ＡＭ）は、ＴＲＰを発現し、カンナビノイドで刺激された細胞における細胞内カルシウムフラックスおよび濃度を測定するために使用される。Ｆｌｕｏ－４ Ｄｉｒｅｃｔ（商標）カルシウムアッセイキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ，ＵＳＡ）は、培地除去または洗浄ステップを必要とせずに、培養細胞を含有するマイクロプレートウェルに試薬を直接加えることを可能にし、したがって、標的スクリーニングのプロセスを容易にする。

【0188】

Ｍｏｒｉｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．（参照により本明細書に組み込まれる、「Ａｓｓａｙ ｏｆ ＴＲＰＶ１ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ」Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２０１６）１４１２：６５－７６）から適合させるように、ヒト胚性腎（ＨＥＫ－２９３）細胞を使用して、ＴＲＰＶ１およびＴＲＰＶ２を含む異なるＴＲＰを発現する。細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１％のペニシリンおよびストレプトマイシン（ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ）を補充したイーグルの最小必須培地で増殖させ、５％ＣＯ_２中３７℃でインキュベーター中で維持する。細胞を、目的のＴＲＰのオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含有する発現ベクターでＨＥＫ－２９３細胞を一過性にトランスフェクトするために使用される９６ウェルプレートおよびポリエチレンイミン（ＰＥＩ）に播種する。陰性対照として、空の発現ベクターを使用するトランスフェクションを実施する。

【0189】

トランスフェクションの２４～４８時間後、細胞をＦｌｕｏ－４ Ｄｉｒｅｃｔ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）で３０～６０分間処理し、続いて異なる期間にわたってカンナビノイドおよびベンチマーク化合物に曝露する。インキュベーション後、マイクロプレートリーダー（４９４ｎｍで励起および５１６ｎｍで発光）を使用して蛍光を測定する。

【0190】

データの解析は、非線形回帰曲線と、バックグラウンド蛍光および陰性対照について補正されたすべてのデータポイントとを生成することによって行われる。アゴニストの反応を参照アゴニストの効果に対して正規化し、アンタゴニストの反応を参照アゴニストのＥＣ_８０に対して正規化した。

【0191】

実施例２１：ＰＰＡＲγ活性化：核ホルモン受容体活性化アッセイ
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、核ホルモン受容体（ＮＨＲ）のリガンド活性化転写因子である。Ｐａｔｈｈｕｎｔｅｒ（登録商標）ＰＰＡＲγタンパク質相互作用アッセイ（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ，Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ，ＵＳＡ）は、β－ガラクトシダーゼの酵素相補性に基づくＮＨＲの活性化を報告し、化学発光シグナルをレンダリングする。

【0192】

標的受容体を安定して発現するＣＨＯ－Ｋ１ ＰＰＡＲγ細胞株（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ）を使用する。細胞を、製造業者（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ）によって提供される試薬を使用して増殖させ、５％ＣＯ_２中３７℃でインキュベーター中で維持する。細胞を採取し、ブラックスカート、透明底部９６ウェルプレートに播種し、一晩付着させ、回収する。続いて、細胞を、カンナビノイドならびに／またはトログリタゾンおよびロシグリタゾンなどのベンチマーク化合物で、５％ＣＯ_２中３７℃で３０～９０分間インキュベートする。次いで、製造業者によって提供される検出試薬（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ）をウェルに加え、プレートを１時間暗所でインキュベートし、続いてマイクロプレートリーダーを使用して化学発光検出を行う。データの解析は、非線形回帰曲線と、バックグラウンド発光および陰性対照について補正されたすべてのデータポイントとを生成することによって行われる。アゴニストの反応を参照アゴニストの効果に対して正規化し、アンタゴニストの反応を参照アゴニストのＥＣ_８０に対して正規化した。細胞の基底活性は、０％に設定される。

【0193】

本明細書全体を通して、多数の特許および刊行物を参照してきた。引用文献および刊行物の各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に個別に組み込まれる。

【0194】

最後に、本明細書に開示される本発明の実施形態は、本発明の原理を例解するものであることが理解されるべきである。用いてもよい他の修正は、本発明の範囲内である。このため、限定ではなく例として、本発明の代替の構成を、本明細書の教示に従って利用してもよい。したがって、本発明は、正確に示され説明されるものに限定されない。

【国際調査報告】