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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-01-30
(54)【発明の名称】ＪＡＫ阻害剤としての三複素環式化合物及びその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 519/00 20060101AFI20230123BHJP
A61K 31/437 20060101ALI20230123BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230123BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230123BHJP
C12N 9/99 20060101ALI20230123BHJP
C12N 9/12 20060101ALN20230123BHJP
【ＦＩ】
C07D519/00 311
C07D519/00 CSP
A61K31/437 ZNA
A61P29/00
A61P43/00 111
C12N9/99
C12N9/12
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022530908
(86)(22)【出願日】2020-11-27
(85)【翻訳文提出日】2022-05-26
(86)【国際出願番号】 CN2020132426
(87)【国際公開番号】W WO2021104488
(87)【国際公開日】2021-06-03
(31)【優先権主張番号】201911180309.2
(32)【優先日】2019-11-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202010501267.4
(32)【優先日】2020-06-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＢＲＩＪ
(71)【出願人】
【識別番号】516089784
【氏名又は名称】チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｃｈｉａ Ｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．３６９ Ｙｕｚｈｏｕ Ｓｏｕｔｈ Ｒｄ．，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ，Ｊｉａｎｇｓｕ ２２２０６２ Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110002572
【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】マオ，ウェイウェイ
(72)【発明者】
【氏名】リ，ウェンロン
(72)【発明者】
【氏名】ウェイ，チャンキン
(72)【発明者】
【氏名】キアン，ウェンユアン
(72)【発明者】
【氏名】フ，グオピン
(72)【発明者】
【氏名】リ，ジアン
(72)【発明者】
【氏名】チェン，シュフイ
【テーマコード（参考）】
4B050
4C072
4C086
【Ｆターム（参考）】
4B050DD11
4B050GG02
4C072MM02
4C072UU01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB05
4C086MA01
4C086MA04
4C086ZB11
4C086ZC20
(57)【要約】
ＪＡＫ阻害剤としての三複素環式化合物、及びＪＡＫ１及び／又はＪＡＫ２関連疾患の治療薬物の製造におけるその使用である。具体的には、式（Ｉ’）に示される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ’）化合物又は薬学的に許容されるその塩。【化1】
ｎは１、２、３又は４であり、
各Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、Ｃ１－８アルキルＳ－基、ＮＨ２、Ｃ１－８アルキルＮＨ－基、（Ｃ１－８アルキル）２Ｎ－基、－ＣＯＯＨ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－８アルキル基であり、前記Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、Ｃ１－８アルキルＳ－基、Ｃ１－８アルキルＮＨ－基、（Ｃ１－８アルキル）２Ｎ－基又は－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－８アルキル基はそれぞれ独立して任意選択で１、２、３又は４個のＲａによって置換され、
各Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、Ｃ１－８アルキルＳ－基、Ｃ１－８アルキルＮＨ－基、（Ｃ１－８アルキル）２Ｎ－基又はＣ３－１２シクロアルキル基であり、
各Ｒａはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ又はＮＨ２である。）
【請求項2】
ｍは１、２又は３であり、又は、ｍは１又は２であり、
又は、ｍは１である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項3】
ｎは１、２又は３であり、又は、ｎは１又は２であり、
又は、ｎは１であり、
又は、ｍとｎは両方とも１である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項4】
構造フラグメント【化2】
【化3】
【化4】
【化5】
【請求項5】
構造フラグメント【化6】
【化7】
【化8】
【化9】
【請求項6】
各Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルＳ－基、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキルＮＨ－基、（Ｃ１－６アルキル）２Ｎ－基、－ＣＯＯＨ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル基であり、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルＳ－基、Ｃ１－６アルキルＮＨ－基、（Ｃ１－６アルキル）２Ｎ－基又は－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル基はそれぞれ独立して任意選択で１、２、３又は４個のＲａによって置換され、又は、各Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルＳ－基、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキルＮＨ－基又は（Ｃ１－６アルキル）２Ｎ－基であり、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルＳ－基、Ｃ１－６アルキルＮＨ－基又は（Ｃ１－６アルキル）２Ｎ－基はそれぞれ独立して任意選択で１、２、３又は４個のＲａによって置換され、
又は、各Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルキルＳ－基、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキルＮＨ－基、（Ｃ１－３アルキル）２Ｎ－基、－ＣＯＯＨ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基であり、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルキルＳ－基、Ｃ１－３アルキルＮＨ－基、（Ｃ１－３アルキル）２Ｎ－基又は－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基はそれぞれ独立して任意選択で１、２、３又は４個のＲａによって置換され、
又は、各Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルキルＳ－基、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキルＮＨ－基又は（Ｃ１－３アルキル）２Ｎ－基であり、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルキルＳ－基、Ｃ１－３アルキルＮＨ－基又は（Ｃ１－３アルキル）２Ｎ－基はそれぞれ独立して任意選択で１、２、３又は４個のＲａによって置換され、
又は、各Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルキルＳ－基又はＣ１－３アルキルＮＨ－基であり、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルキルＳ－基又はＣ１－３アルキルＮＨ－基はそれぞれ独立して任意選択で１、２、３又は４個のＲａによって置換され、
又は、各Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル基又はＣ１－３アルコキシ基であり、前記Ｃ１－３アルキル基又はＣ１－３アルコキシ基はそれぞれ独立して任意選択で１、２、３又は４個のＲａによって置換される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項7】
各Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルＳ－基、Ｃ１－６アルキルＮＨ－基、（Ｃ１－６アルキル）２Ｎ－基又はＣ３－１０シクロアルキル基であり、又は、各Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルキルＳ－基、Ｃ１－３アルキルＮＨ－基、（Ｃ１－３アルキル）２Ｎ－基又はＣ３－６シクロアルキル基であり、
又は、各Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルキルＳ－基又はＣ１－３アルキルＮＨ－基であり、
又は、各Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ又はＮＨ２であり、
又は、各Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣＮである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項8】
各Ｒａはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＨである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項9】
式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩。【化10】
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣＮであり、
各Ｒａはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＨである。）
【請求項10】
各Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３又は－ＯＣＨ３であり、前記－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３及び－ＯＣＨ３は任意選択で１、２、３又は４個のＲａによって置換され、又は、各Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３又は－ＯＣＨ３であり、前記－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３及び－ＯＣＨ３はそれぞれ独立して任意選択で１、２又は３個のＲａによって置換され、
又は、各Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３又は－ＯＣＨ３であり、前記－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ３はそれぞれ独立して任意選択で１、２又は３個のＲａによって置換され、
又は、各Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３又は－ＯＣＨ３であり、前記－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ３はそれぞれ独立して任意選択で１、２又は３個のＦ又はＯＨによって置換され、
又は、各Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３又は－ＯＣＨ３であり、
又は、各Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ３又は－ＯＣＨ３であり、
又は、各Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３又は－ＯＣＨ３であり、
又は、各Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ３又は－ＯＣＨ３である、請求項１又は９に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項11】
各Ｒａはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＨであり、又は、各Ｒａはそれぞれ独立してＦ又はＯＨである、請求項１又は９に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項12】
各Ｒ２はそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣＮであり、又は、各Ｒ２はそれぞれ独立してＣＮである、請求項１又は９に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項13】
式（Ｉ’－Ａ）及び式（Ｉ’－Ｂ）化合物【化11】
【請求項14】
式（Ｉ－Ａ）及び式（Ｉ－Ｂ）化合物【化12】
【請求項15】
式（Ｉ－１）の構造を有する、【化13】
【化14】
【請求項16】
下記の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。【化15】
【請求項17】
下記の化合物である請求項１６に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。【化16】
【請求項18】
請求項１－１７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項19】
任意選択で炎症性疾患から選ばれるＪＡＫ１及び／又はＪＡＫ２関連疾患の治療薬物の製造における請求項１－１７のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、又は請求項１８に記載の医薬組成物の使用。
【請求項20】
治療有効量の請求項１－１７のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩又は請求項１８に記載の医薬組成物を投与することを含む、任意選択で炎症性疾患から選ばれるＪＡＫ１及び／又はＪＡＫ２関連疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
・関連出願の相互参照
本願は、２０１９年１１月２７日に中国国家知識産権局へ提出された中国特許出願第２０１９１１１８０３０９．２号の優先権、及び２０２０年６月４日に中国国家知識産権局へ提出された中国特許出願第２０２０１０５０１２６７．４号の優先権を主張し、前記出願の開示内容は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
本願は、２０１９年１１月２７日に中国国家知識産権局へ提出された中国特許出願第２０１９１１１８０３０９．２号の優先権、及び２０２０年６月４日に中国国家知識産権局へ提出された中国特許出願第２０２０１０５０１２６７．４号の優先権を主張し、前記出願の開示内容は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【0002】
本願は、ＪＡＫ阻害剤としての三複素環式化合物、並びに、ＪＡＫ１及び／又はＪＡＫ２関連疾患の治療薬物の製造における使用に関する。具体的には、式（Ｉ’）に示される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【背景技術】
【0003】
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）はサイトカインシグナルを膜受容体からＳＴＡＴ転写因子に伝達する細胞質チロシンキナーゼである。ＪＡＫファミリーは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２の４つのメンバーを含む。ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路は様々なサイトカイン、成長因子及びホルモンからの細胞外シグナルを細胞核に伝達し、何千ものタンパク質コード遺伝子の発現に関与している。ＪＡＫ－ＳＴＡＴ細胞内シグナルの伝達はインターフェロン、殆どのインターロイキン、及びＥＰＯ、ＴＰＯ、ＧＨ、ＯＳＭ、ＬＩＦ、ＣＮＴＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＰＲＬなどの様々なサイトカインと内分泌因子に関与している（Ｖａｉｎｃｈｅｎｋｅｒ Ｗ． ｅｔ ａｌ．（２００８））。
【0004】
ＪＡＫ－１、ＪＡＫ－２、ＴＹＫ－２は人体の様々な組織の細胞で発現され、ＪＡＫ－３は主に様々な造血組織細胞で発現され、主に骨髄細胞、胸腺細胞、ＮＫ細胞、及び活性化されたＢリンパ球とＴリンパ球に存在する。ＪＡＫ１は免疫、炎症、がんなどの疾患の治療で新たな標的となっている。人体におけるＪＡＫ２遺伝子の塩基変異ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆは、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの骨髄増殖性疾患と密接に関連している。ＪＡＫ３、γｃ変異はいずれも重症複合免疫不全症を引き起こす可能性がある。ＪＡＫ３の活性異常はＴ細胞とＮＫ細胞の大幅な減少、Ｂ細胞の機能喪失として具現化し、免疫系などの正常な生物学的機能に深刻な影響を与える。ＪＡＫ３はその機能上の特徴と特殊な組織分布によって、免疫系関連疾患にとって非常に有望な薬物標的となっている。マウスでは、ＴＹＫ２機能の喪失が様々なサイトカイン受容体のシグナル伝達経路に欠陥をもたらし、その結果、ウイルス感染、抗菌免疫機能の低下、そして肺感染の可能性の増加などにつながる可能性がある（Ｊｏｈｎ Ｊ．Ｏ’Ｓｈｅａ，２００４，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ３，５５５－５６４）。ＪＡＫファミリーメンバーによって、その選択的に結合するサイトカイン受容体は異なるが、シグナル伝達特異性を付与して、異なる生理学的役割を発揮し、このような選択的な作用機序によりＪＡＫ阻害剤は比較的特異的な手段として疾患の治療に用いることができる。例えば、ＩＬ－２又はＩＬ－４受容体及び共通のγ鎖はＪＡＫ１、ＪＡＫ３に結合し、同じβ鎖を有するＩ型受容体はＪＡＫ２に結合する。ｇｐ１３０（糖タンパク質１３０）を使用するＩ型受容体及びヘテロ二量体サイトカインによって活性化されたＩ型受容体はＪＡＫ１／２及びＴＹＫ２と優先的に結合する。ホルモン様サイトカインによって活性化されたＩ型受容体はＪＡＫ２キナーゼに結合して、それを活性化させる。インターフェロンのＩＩ型受容体はＪＡＫ１及びＴＹＫ２に結合し、ＩＬ－１０サイトカインファミリーの受容体はＪＡＫ１／２及びＴＹＫ２に結合する。前記サイトカイン及びその受容体とＪＡＫファミリーメンバーの様々な特異的結合は異なる生理学的役割を発揮させるため、様々な疾患の治療が可能になる。ＪＡＫ１を他のＪＡＫとヘテロ二量体化してサイトカインによる炎症誘発性シグナル伝達を媒介する。そのため、ＪＡＫ１及び／又は他のＪＡＫの阻害は様々な炎症性疾患、及びＪＡＫが媒介するシグナル伝達によって引き起こされる他の様々な疾患に治療効果があると予想される（Ｄａｎｉｅｌｌａ Ｍ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ，２０１７，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １６，８４３－８６２）。
【発明の概要】
【0005】
本願の一態様として、式（Ｉ’）化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供し、
式中、ｍは１、２、３、４又は５であり、
ｎは１、２、３又は４であり、
各Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、Ｃ１－８アルキルＳ－基、ＮＨ２、Ｃ１－８アルキルＮＨ－基、（Ｃ１－８アルキル）２Ｎ－基、－ＣＯＯＨ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－８アルキル基であり、前記Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、Ｃ１－８アルキルＳ－基、Ｃ１－８アルキルＮＨ－基、（Ｃ１－８アルキル）２Ｎ－基又は－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－８アルキル基はそれぞれ独立して任意選択で１、２、３又は４個のＲａによって置換され、
各Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、Ｃ１－８アルキルＳ－基、Ｃ１－８アルキルＮＨ－基、（Ｃ１－８アルキル）２Ｎ－基又はＣ３－１２シクロアルキル基であり、
各Ｒａはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ又はＮＨ２である。
【化1】
ｎは１、２、３又は４であり、
各Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、Ｃ１－８アルキルＳ－基、ＮＨ２、Ｃ１－８アルキルＮＨ－基、（Ｃ１－８アルキル）２Ｎ－基、－ＣＯＯＨ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－８アルキル基であり、前記Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、Ｃ１－８アルキルＳ－基、Ｃ１－８アルキルＮＨ－基、（Ｃ１－８アルキル）２Ｎ－基又は－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－８アルキル基はそれぞれ独立して任意選択で１、２、３又は４個のＲａによって置換され、
各Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、Ｃ１－８アルキルＳ－基、Ｃ１－８アルキルＮＨ－基、（Ｃ１－８アルキル）２Ｎ－基又はＣ３－１２シクロアルキル基であり、
各Ｒａはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ又はＮＨ２である。
【0006】
本願のいくつかの実施形態において、ｍは１、２又は３である。いくつかの実施形態において、ｍは１又は２である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。
【0007】
本願のいくつかの実施形態において、ｎは１、２又は３である。いくつかの実施形態において、ｎは１又は２である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。
【0008】
本願のいくつかの実施形態において、ｍとｎは両方とも１であり。
【0009】
本願のいくつかの実施形態において、構造フラグメント
は、
である。いくつかの実施形態において、前記構造フラグメントは、
である。
【化2】
【化3】
【化4】
【0010】
本願のいくつかの実施形態において、構造フラグメント
は、
である。いくつかの実施形態において、前記構造フラグメントは、
である。
【化5】
【化6】
【化7】
【0011】
本願のいくつかの実施形態において、前記各Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルＳ－基、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキルＮＨ－基、（Ｃ１－６アルキル）２Ｎ－基、－ＣＯＯＨ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル基であり、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルＳ－基、Ｃ１－６アルキルＮＨ－基、（Ｃ１－６アルキル）２Ｎ－基又は－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル基はそれぞれ独立して任意選択で１、２、３又は４個のＲａによって置換される。
【0012】
本願のいくつかの実施形態において、前記各Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルＳ－基、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキルＮＨ－基又は（Ｃ１－６アルキル）２Ｎ－基であり、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルＳ－基、Ｃ１－６アルキルＮＨ－基又は（Ｃ１－６アルキル）２Ｎ－基はそれぞれ独立して任意選択で１、２、３又は４個のＲａによって置換される。
【0013】
本願のいくつかの実施形態において、前記各Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルキルＳ－基、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキルＮＨ－基、（Ｃ１－３アルキル）２Ｎ－基、－ＣＯＯＨ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基であり、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルキルＳ－基、Ｃ１－３アルキルＮＨ－基、（Ｃ１－３アルキル）２Ｎ－基又は－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基はそれぞれ独立して任意選択で１、２、３又は４個のＲａによって置換される。
【0014】
本願のいくつかの実施形態において、前記各Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルキルＳ－基、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキルＮＨ－基又は（Ｃ１－３アルキル）２Ｎ－基であり、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルキルＳ－基、Ｃ１－３アルキルＮＨ－基又は（Ｃ１－３アルキル）２Ｎ－基はそれぞれ独立して任意選択で１、２、３又は４個のＲａによって置換される。
【0015】
本願のいくつかの実施形態において、前記各Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルキルＳ－基又はＣ１－３アルキルＮＨ－基であり、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルキルＳ－基又はＣ１－３アルキルＮＨ－基はそれぞれ独立して任意選択で１、２、３又は４個のＲａによって置換される。
【0016】
本願のいくつかの実施形態において、前記各Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル基又はＣ１－３アルコキシ基であり、前記Ｃ１－３アルキル基又はＣ１－３アルコキシ基はそれぞれ独立して任意選択で１、２、３又は４個のＲａによって置換される。
【0017】
本願のいくつかの実施形態において、前記各Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルＳ－基、Ｃ１－６アルキルＮＨ－基、（Ｃ１－６アルキル）２Ｎ－基又はＣ３－１０シクロアルキル基である。
【0018】
本願のいくつかの実施形態において、前記各Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルキルＳ－基、Ｃ１－３アルキルＮＨ－基、（Ｃ１－３アルキル）２Ｎ－基又はＣ３－６シクロアルキル基である。
【0019】
本願のいくつかの実施形態において、前記各Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルキルＳ－基又はＣ１－３アルキルＮＨ－基である。
【0020】
いくつかの実施形態において、前記各Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ又はＮＨ２である。
【0021】
本願のいくつかの実施形態において、前記各Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣＮである。
【0022】
本願のいくつかの実施形態において、前記各Ｒａはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＨである。
【0023】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（Ｉ’）化合物又は薬学的に許容されるその塩は式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、
式中、Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル基又はＣ１－３アルコキシ基であり、前記Ｃ１－３アルキル基、及びＣ１－３アルコキシ基はそれぞれ独立して任意選択で１、２、３又は４個のＲａによって置換され、
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣＮであり、
各Ｒａはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＨである。
【化8】
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣＮであり、
各Ｒａはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＨである。
【0024】
本願のいくつかの実施形態において、前記各Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３又は－ＯＣＨ３であり、前記－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、及び－ＯＣＨ３はそれぞれ独立して任意選択で１、２、３又は４個のＲａによって置換され、他の変数は本願の定義に準拠する。
【0025】
本願のいくつかの実施形態において、前記各Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３又は－ＯＣＨ３であり、前記－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、及び－ＯＣＨ３はそれぞれ独立して任意選択で１、２又は３個のＲａによって置換され、他の変数は本願の定義に準拠する。
【0026】
本願のいくつかの実施形態において、前記各Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３又は－ＯＣＨ３であり、前記－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ３はそれぞれ独立して任意選択で１、２又は３個のＲａによって置換され、他の変数は本願の定義に準拠する。
【0027】
本願のいくつかの実施形態において、前記各Ｒａはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＨであり、他の変数は本願の定義に準拠する。
【0028】
本願のいくつかの実施形態において、前記各Ｒａはそれぞれ独立してＦ又はＯＨであり、他の変数は本願の定義に準拠する。
【0029】
本願のいくつかの実施形態において、前記各Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３又は－ＯＣＨ３であり、前記－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ３はそれぞれ独立して任意選択で１、２又は３個のＦ又はＯＨによって置換され、他の変数は本願の定義に準拠する。
【0030】
本願のいくつかの実施形態において、前記各Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３又は－ＯＣＨ３であり、他の変数は本願の定義に準拠する。
【0031】
本願のいくつかの実施形態において、前記各Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３又は－ＯＣＨ３であり、他の変数は本願の定義に準拠する。
【0032】
本願のいくつかの実施形態において、前記各Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ３又は－ＯＣＨ３であり、他の変数は本願の定義に準拠する。
【0033】
本願のいくつかの実施形態において、前記各Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ３又は－ＯＣＨ３であり、他の変数は本願の定義に準拠する。
【0034】
本願のいくつかの実施形態において、前記各Ｒ２はそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣＮであり、他の変数は本願の定義に準拠する。
【0035】
本願のいくつかの実施形態において、前記各Ｒ２はそれぞれ独立してＣＮであり、他の変数は本願の定義に準拠する。
【0036】
また、本願のいくつかの実施形態は前記各変数を任意に組み合わせたものである。
【0037】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（Ｉ’）化合物又は薬学的に許容されるその塩は式（Ｉ’－Ａ）もしくは式（Ｉ’－Ｂ）化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ又はｎは本願の定義に準拠する。
【化9】
【0038】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩は式（Ｉ－Ａ）もしくは式（Ｉ－Ｂ）化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、
式中、Ｒ１又はＲ２は本願の定義に準拠する。
【化10】
【0039】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（Ｉ’）もしくは式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩で、その化合物の構造は式（Ｉ－１）の構造であり、
式中、Ｒ１は本願の定義に準拠する。
【化11】
【0040】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（Ｉ－１）化合物又は薬学的に許容されるその塩は式（Ｉ－１－Ａ）もしくは式（Ｉ－１－Ｂ）化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、
式中、Ｒ１は本願の定義に準拠する。
【化12】
【0041】
本願のもう１つの態様として、さらに、下式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【化13】
【0042】
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物又は薬学的に許容されるその塩は、
又は薬学的に許容されるその塩から選ばれる。
【化14】
【0043】
本願のもう１つの態様として、さらに、本願に係る前記化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本願に係る医薬組成物は薬学的に許容される添加物をさらに含む。
【0044】
本願のもう１つの態様として、さらに、ＪＡＫ１及び／又はＪＡＫ２関連疾患の治療薬物の製造における前記化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【0045】
本願のもう１つの態様として、さらに、ＪＡＫ１及び／又はＪＡＫ２関連疾患の治療薬物における前記化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【0046】
本願のもう１つの態様として、さらに、ＪＡＫ１及び／又はＪＡＫ２関連疾患を治療するための前記化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【0047】
本願のもう１つの態様として、さらに、当該治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに、治療有効量の前記化合物もしくは薬学的に許容されるその塩又はその医薬組成物を投与することを含む、ＪＡＫ１及び／又はＪＡＫ２関連疾患の治療方法を提供する。
【0048】
本願で、前記ＪＡＫ１及び／又はＪＡＫ２関連疾患は炎症性疾患（例えば、関節炎）などから選ばれる。
【発明の効果】
【0049】
本願に係る化合物はキナーゼの４つのアイソフォームＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡｋ３及びＴＹＫ２のインビトロ活性試験でＪＡＫ１及び／又はＪＡＫ２に良好な選択的阻害を示している。ネズミでは良好な経口生体利用率を有し、高い暴露量を有するため、良好なインビボ有効性を生じることに役立つ。
【0050】
「定義とその説明」
特に説明がある場合を除いて、本明細書で使用する下記の用語及び表現は以下の意味を有する。特定の用語又は表現は、特別に定義されない場合、確定していない又は不明瞭なものではなく、通常の意味で理解される。本明細書で商品名が記載される場合に、対応する製品又はその有効成分を指す。
特に説明がある場合を除いて、本明細書で使用する下記の用語及び表現は以下の意味を有する。特定の用語又は表現は、特別に定義されない場合、確定していない又は不明瞭なものではなく、通常の意味で理解される。本明細書で商品名が記載される場合に、対応する製品又はその有効成分を指す。
【0051】
本願で構造単位又は基における破線（
）は共有結合を表す。
【化15】
【0052】
１つの置換基の結合が１つの環の２つの原子と交差して接続される場合に、前記置換基は当該環の任意の原子と結合できる。例えば、構造単位
は、全ての環の任意の１つの位置で置換できることを表し、具体的には、
を含み、ただしそれらに限定されない。
【化16】
【化17】
【0053】
本明細書で使用する用語「薬学的に許容される」とは、ヒト又は動物の組織に接触して使用するのに適し、毒性又は刺激性はなく、アレルギー反応、その他の問題や合併症を引き起こさないと医学的に判断され、利益対リスクが合理的である化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対して使用される。
【0054】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本願に係る特定の置換基を有する化合物と相対的に毒性のない酸又は塩基とから製造される本願に係る化合物の塩を指す。本願に係る化合物に相対的に酸性を示す官能基が含まれる場合に、不純物を含まない溶液又は適切な不活性溶剤において十分な量の塩基と当該化合物とを接触させることで塩基付加塩を得る。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミンもしくはマグネシウムの塩又は類似する塩を含む。本願に係る化合物に相対的に塩基性を示す官能基が含まれる場合に、不純物を含まない溶液又は適切な不活性溶剤において十分な量の酸と当該化合物とを接触させることで酸付加塩を得る。薬学的に許容される酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無機酸の無機酸塩、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸の有機酸塩、アルギニンなどのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸などの有機酸の塩を含む。本願に係る化合物のいくつかは塩基性又は酸性の官能基を含むため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩への変換が可能である。
【0055】
本願に係る薬学的に許容される塩は、通常の化学的方法で酸基又は塩基を含む母体化合物から合成できる。一般に、このような塩は水、有機溶剤又は両者の混合物において、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態と化学量論的に適切な塩基又は酸とを反応させることによって調製する。
【0056】
本願に係る化合物には特定の幾何異性体又は立体異性体の形態が存在してもよい。本願に係るこの種の化合物には、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、並びにラセミ混合物及びその他の混合物、例えば、エナンチオマー又はジアステレオマーを豊富に含有する混合物を含み、これらの混合物がいずれも本願の範囲に含まれる。アルキル基などの置換基には別の不斉炭素原子が存在してもよい。これらの異性体及びそれらの混合物は本願の範囲に含まれる。例えば、当業者が理解したように、本願に係る式（Ｉ’）化合物は式（Ｉ’－Ａ）又は式（Ｉ’－Ｂ）化合物及びそれらが任意の比率で形成した混合物を含み、ただしそれらに限定されず、本願に係る式（Ｉ）化合物は式（Ｉ－Ａ）又は式（Ｉ－Ｂ）化合物及びそれらが任意の比率で形成した混合物を含み、ただしそれらに限定されず、本願に係る式（Ｉ－１）化合物は式（Ｉ－１－Ａ）又は式（Ｉ－１－Ｂ）化合物及びそれらが任意の比率で形成した混合物などを含み、ただしそれらに限定されない。
【0057】
特に説明がある場合を除いて、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは、互いに鏡像の関係である立体異性体を指す。
【0058】
特に説明がある場合を除いて、用語「シス／トランス異性体」又は「幾何異性体」とは、二重結合又は環形成炭素原子の単結合が自由に回転できないため生じたものである。
【0059】
特に説明がある場合を除いて、用語「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラル中心を有し、且つ分子同士が互いに非鏡像である立体異性体を指す。
【0060】
特に説明がある場合を除いて、「（＋）」は右旋性を、「（－）」は左旋性を、「（±）」はラセミ体を表す。
【0061】
特に説明がある場合を除いて、くさび形の実線結合（
）及びくさび形の破線結合（
）でキラル中心の絶対配置を表し、直線形の実線結合（
）及び直線形の破線結合（
）でキラル中心の相対配置を表し、波線（
）でくさび形の実線結合（
）もしくはくさび形の破線結合（
）を表し、又は波線（
）で直線形の実線結合（
）及び直線形の破線結合（
）を表す。
【化18】
【化19】
【化20】
【化21】
【化22】
【化23】
【化24】
【化25】
【化26】
【化27】
【0062】
特に説明がある場合を除いて、化合物に炭素－炭素二重結合、炭素－窒素二重結合、窒素－窒素二重結合などの二重結合構造が存在し、且つ二重結合上の各原子にいずれも２つの異なる置換基が接続されている場合に（窒素原子を含む二重結合で、窒素原子上の孤立電子対はそれに接続された置換基と見なされる）、当該化合物で二重結合上の原子とその置換基とが波線（
）で接続される場合に、当該化合物の（Ｚ）型異性体、（Ｅ）型異性体又は２種の異性体の混合物を表す。例えば、次の式（Ａ）は当該化合物が式（Ａ－１）又は式（Ａ－２）のいずれかの異性体として存在し又は式（Ａ－１）と式（Ａ－２）の２種の異性体の混合物として存在することを表す。次の式（Ｂ）は当該化合物が式（Ｂ－１）又は式（Ｂ－２）のいずれかの異性体として存在し又は式（Ｂ－１）と式（Ｂ－２）の２種の異性体の混合物として存在することを表す。次の式（Ｃ）は当該化合物が式（Ｃ－１）又は式（Ｃ－２）のいずれかの異性体として存在し又は式（Ｃ－１）と式（Ｃ－２）の２種の異性体の混合物として存在することを表す。
【化28】
【化29】
【0063】
特に説明がある場合を除いて、用語「互変異性体」又は「互変異性体の形態」とは室温下で、異なる官能基の異性体が動的バランスのとれた状態にあり、しかも一方から速やかに他方に変換できることを指す。（例えば、溶液の中で）互変異性体が存在し得る場合に、互変異性体には化学的平衡がとれる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトン転移互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）ともいう）は、ケトン－エノール異性化やイミン－エナミン異性化など、プロトンの転移による相互変換を含む。原子価異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）には、結合を形成する電子の一部の組み替えによる相互変換が含まれる。ケトン－エノール相互異性化の具体例は、互変異性体ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシペント－３－エン－２－オンの相互変換である。
【0064】
特に説明がある場合を除いて、用語「１種の異性体を大量に含有する」、「異性体の大量含有」、「１種のエナンチオマーを大量に含有する」又は「エナンチオマーの大量含有」とは、特定の１種の異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であって、且つ１００％未満であることを指す。
【0065】
特に説明がある場合を除いて、用語「異性体過剰」又は「エナンチオマー過剰」とは、２種の異性体又は２種のエナンチオマーの相対百分率含有量の差を指す。例えば、一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％で、他方の異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合に、異性体又はエナンチオマー過剰（ｅｅ値）は８０％である。
【0066】
不斉合成、不斉試薬又はその他の通常の技術で、光学活性を有する（Ｒ）－と（Ｓ）－異性体、及びＤとＬ異性体を合成することができる。本願に係る特定の化合物のエナンチオマーを得るには、不斉合成又は不斉助剤の誘導での合成を利用できる。生成物のジアステレオマー混合物を分離させ、且つ補助的な官能基を脱去させることで所望の純粋なエナンチオマーを得る。又は、分子に塩基性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシ基）が含まれた場合に、光学活性を有する適切な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させた後、本分野で周知される通常の方法でジアステレオマーを分割し、その後、回収して純粋なエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は一般にクロマトグラフィーによって実行され、クロマトグラフィーにはキラルな固定相が用いられ、任意選択で化学的誘導法と組み合わせる（例えば、アミンからのカルバメート生成）。
【0067】
本願に係る化合物は当該化合物を構成する１つ又は複数の原子に非天然的な割合で同原子の同位体が含まれてもよい。例えば、化合物は三重水素（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又は炭素－１４（１４Ｃ）などの放射能同位体で標識されてもよい。又は、重水素で水素を置換して重水素化薬物を生成させてもよく、重水素と炭素の結合が水素と炭素からなる通常の結合よりも堅牢で、非重水素化薬物と比べて、重水素化薬物は毒性と副作用が軽減され、薬物安定性と治療効果が改善され、薬物の生物学的半減期が延長されるなどの利点を有する。本願に係る化合物の同位体を含むバリアントは、放射性があるかどうかに関らず、いずれも本願の範囲に含まれる。
【0068】
用語「任意選択で」とはそれに続いて記載される事項又は状況は出現する可能性があるが、必ずしも出現するとは限らないことを指し、記述には前記事象又は状況が生じる場合と前記事項又は状況が生じない場合とが含まれる。
【0069】
用語「置換された」とは特定の原子の原子価が正常で、且つ置換後の化合物が安定的でさえあれば、当該原子上の任意の１つ又は複数の水素原子が、重水素及び水素のバリアントを含め置換基によって置換されることを指す。置換基が酸素（＝Ｏ）である場合に、２つの水素原子が置換されることになる。酸素置換はアリール基に起こらない。用語「任意選択で置換された」とは置換されてもよいし、置換されなくてもよいことを指す。特に規定がある場合を除いて、置換基の種類とその数量は化学的に実現できる範囲であれば限定されない。
【0070】
化合物の組成又は構造において特定の変数（例えば、Ｒ）が１回以上出現した場合に、出現するたびに独立して定義される。したがって、例えば、１つの官能基が０－２個のＲによって置換される場合に、当該官能基は任意選択で最大２個のＲによって置換され、しかもそれぞれのＲは独立して選ばれる。また、置換基及び／又はそのバリアントの組み合わせは当該組み合わせから安定的な化合物が生成される場合に限って認められる。
【0071】
例えば、－（ＣＲＲ）０－のように、接続官能基の数量が０である場合に、当該接続官能基は単結合であることを表す。
【0072】
変数が単結合とされた場合に、それを介して接続された２つの官能基が直接的に接続されることを表す。例えば、Ａ－Ｌ－ＺでＬが単結合である場合に、当該構造は実際にＡ－Ｚであることを表す。
【0073】
置換基が表示されない場合に、当該置換基が存在しないことを表し、例えばＡ－ＸでＸが表示されない場合に、当該構造がＡであることを表す。記載された置換基でどの原子を介して置換先官能基に接続されるかが明記されていない場合に、当該置換基はその任意の原子を介して結合されてもよい。例えば、ピリジル基は置換基としてピリジン環の任意の１つの炭素原子を介して置換先官能基に接続されてもよい。
【0074】
用語「アルキル基」とはＣｎＨ２ｎ＋１を一般式とする炭化水素基を指す。当該アルキル基は直鎖でもよいし分岐鎖でもよい。例えば、用語「Ｃ１－６アルキル基」とは１－６個の炭素原子を有するアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、２－メチルペンチル基など）を指す。同様に、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルスルホニル基及びアルキルチオ基のアルキル基（アルキル）部分に上記の定義が適用される。
【0075】
特に規定がある場合を除いて、用語「Ｃ１－３アルキル基」とは１－３個の炭素原子からなる直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１－３アルキル基はＣ１－２、Ｃ２－３アルキル基などを含み、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）であってもよいし、多価（例えば、メチン基）であってもよい。Ｃ１－３アルキル基の例はメチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル基、イソプロピル基を含む）などを含み、ただしそれらに限定されない。
【0076】
用語「アルコキシ基」とは「アルキル－Ｏ－基」を指す。特に規定がある場合を除いて、用語「Ｃ１－３アルコキシ基」とは１つの酸素原子を介して分子の残りの部分に接続された、１－３個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ１－３アルコキシ基はＣ１－２、Ｃ２－３、Ｃ３、Ｃ２アルコキシ基などを含む。Ｃ１－３アルコキシ基の例はメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基を含む）などを含み、ただしそれらに限定されない。
【0077】
特に規定がある場合を除いて、Ｃｎ－ｎ＋ｍ又はＣｎ－Ｃｎ＋ｍはｎないしｎ＋ｍ個の炭素のうちの任意の数値を含み、例えば、Ｃ１－１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２を含み、ｎないしｎ＋ｍのうちの任意の範囲をも含み、例えば、Ｃ１－１２はＣ１－３、Ｃ１－６、Ｃ１－９、Ｃ３－６、Ｃ３－９、Ｃ３－１２、Ｃ６－９、Ｃ６－１２、Ｃ９－１２などを含む。例えば、「Ｃ１－６」とは、対象基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子又は６個の炭素原子を有することを指す。同様に、ｎからｎ＋ｍ員は環原子数がｎからｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３－１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、１２員環を含み、ｎからｎ＋ｍのうちの任意の範囲を含み、例えば、３－１２員環は３－６員環、３－９員環、５－６員環、５－７員環、６－７員環、６－８員環、６－１０員環などを含む。
【0078】
用語「シクロアルキル基」とは完全に飽和で単環、架橋環又はスピロ環として存在する炭素環を指す。特に規定がある場合を除いて、当該炭素環は一般に３－１０員環である。シクロアルキル基の非限定的な例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ノルボルニル基（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基）、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、アダマンタニル基などを含み、ただしそれらに限定されない。
【0079】
用語「アリール基」とは、共役のπ電子系の全炭素単環又は縮合多環を有する芳香環基を指す。例えば、アリール基は６－２０個の炭素原子、６－１４個の炭素原子又は６－１２個の炭素原子を有する。アリール基の例は、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレンなどを含み、ただそれらに限定されない。
【0080】
用語「脱離基」とは、置換反応（例えば、求核置換反応）によって別の官能基又は原子で置き換えられる官能基又は原子を指す。例えば、代表的な脱離基はトリフルオロメタンスルホネート、塩素、臭素、ヨウ素、スルホン酸エステル基（例えば、メタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ－トルエンスルホン酸エステルなど）、アシルオキシ基（例えば、アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基など）を含む。
【0081】
用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」、「チオール保護基」を含み、ただしそれらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素における副反応を阻止するのに適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基はホルミル基、アシル基（例えば、アルカノイル基（例えば、アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基））、アルコキシカルボニル基（例えば、ｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ））、アリールメチルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ））、アリールメチル基（例えば、ベンジル基（Ｂｎ）、トリチル基（Ｔｒ）、１，１－ジ－（４’－メトキシフェニル）メチル）、シリル基（例えば、トリメチルシリル基（ＴＭＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ））などを含み、ただしそれらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応を阻止するのに適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基はアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｔ－ブチル基）、アシル基（例えば、アルカノイル基（例えば、アセチル基））、アリールメチル基（例えば、ベンジル基（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル基（ＰＭＢ）、９－フルオレニルメチル基（Ｆｍ）、ジフェニルメチル基（ＤＰＭ））、シリル基（例えば、トリメチルシリル基（ＴＭＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ））などを含み、ただしそれらに限定されない。
【0082】
用語「治療」とは、疾患又は前記疾患に関連する１つ又は複数の症状を改善又は解消するために、本願に記載の化合物又は製剤を投与することを意味し、且つ以下の事項を含む。
（ｉ）疾患又は病的状態を抑制し、即ちその進行を抑えること、
（ｉｉ）疾患又は病的状態を緩和し、即ち当該疾患又は病的状態を解消させること。
（ｉ）疾患又は病的状態を抑制し、即ちその進行を抑えること、
（ｉｉ）疾患又は病的状態を緩和し、即ち当該疾患又は病的状態を解消させること。
【0083】
用語「予防」とは、疾患又は前記疾患に関連する１つ又は複数の症状を予防するために、本願に記載の化合物又は製剤を投与することを意味し、哺乳動物における疾患又は病的状態の出現を予防すること、特に当該病的状態になりやすい哺乳動物が、当該病的状態と診断されていない時の予防を含む。
【0084】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び類する用語、例えば、英語の表現ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ又はｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇは、「…を含み、ただしそれらに限定されない」というふうに、開放的で非排他的な表現と理解される。
【0085】
本願に係る化合物は、当業者に知られる様々な合成方法であって、下記の各実施形態、他の化学的合成方法と組み合わせた実施形態及び当業者に知られる同等な実施形態を含み、好ましい実施形態は本願の実施例を含み、ただしそれらに限定されない前記合成方法で合成できる。
【0086】
用語「医薬組成物」とは１種又は複数種の本願に係る化合物又はその塩と薬学的に許容される添加物とからなる混合物を指す。医薬組成物は本願に係る化合物を生体に投与しやすいために製造されたものである。
【0087】
用語「薬学的に許容される添加物」とは生体に明らかな刺激はなく、当該活性化合物の生物学的活性及び特性を損なわない添加物である。適切な添加物、例えば、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は水膨潤性ポリマー、親水性もしくは疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などは当業者に知られる事項である。
【0088】
本願に係る医薬組成物は本願に係る化合物と薬学的に許容される適切な添加物を組み合わせて製造されてもよく、例えば、固体、半固体、液体剤又は気体の製剤として製造されてもよく、例えば、錠剤、丸薬、カプセル、パウダー、顆粒、軟膏、エマルジョン、懸濁剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア、エアロゾルなどである。
【0089】
本願に係る化合物、薬学的に許容されるその塩又はその医薬組成物の典型的な投与経路には、経口、経直腸、局所、吸入、非経口、舌下、膣内、鼻腔内、眼内、腹腔内、筋肉内、皮下、静脈内を含み、ただしそれらに限定されない。
【0090】
本願に係る医薬組成物は、本技術分野で周知の手法、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠法、粉砕、乳化、凍結乾燥などの通常の方法で製造されてもよい。
【0091】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は経口投与用である。経口投与用の場合は、活性化合物と本分野で周知の薬学的に許容される添加物を混合して、当該医薬組成物を製造することができる。このような添加物によって本願に係る化合物は、患者に経口投与する錠剤、丸薬、糖衣コーティング剤、カプセル、液体剤、ゲル剤、シロップ、懸濁剤などとして製剤化される。
【0092】
経口用固体組成物は混合、充填、打錠など通常の手法で製造されてもよい。例えば、活性化合物と固体添加物を混合し、任意選択で混合物を粉砕するように製造する。任意選択で、他の適切な添加物を加え、その後、該混合物を顆粒に加工して、錠剤又は糖衣コーティング剤のコアを得る。適切な添加物は、バインダー、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、甘味料、矯味剤などを含み、ただしそれらに限定されない。
【0093】
医薬組成物は非経口投与、例えば、適切な単位用量の滅菌溶液剤、懸濁剤又は凍結乾燥製品にも適する。
【0094】
本明細書に記載の化合物の全ての投与方法において、１日投与量は０．０１－２００ｍｇ／ｋｇ体重であり、単独で又は数回に分けて投与する。
【0095】
本願に係る化合物は当業者が熟知する通常の方法でその構造を確認することができ、本願が化合物の絶対配置に関する場合に、当該絶対配置を本分野の通常の技術的手段で確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）を用いる場合に、培養した単結晶に対し回折計Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅを用いて回折強度データを収集し、光源はＣｕＫα線であり、走査方式はφ／ω走査である。関連データを収集した後、直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）で結晶構造を解析して、絶対配置を確認することができる。
【0096】
いくつかの実施形態において、本願に係る化合物は有機合成分野の技術者が以下の経路で製造することができる。
ここで、Ｒ１は本願の定義に準拠する。
【化30】
【0097】
本願で使用する溶媒は市販製品であってもよい。本願で使用する略号とその意味は次のとおりである。ａｑ＝水、ｅｑ＝当量、等量、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＰＥ＝石油エーテル、ＥＡ＝酢酸エチル、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＭｅＯＨ＝メタノール、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（アミン保護基）、ＡｃＯＨ又はＨＯＡｃ＝酢酸、ｒ．ｔ．＝室温、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、Ｔｓ＝ｐ－トルエンスルホニル基、ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、ＰＭＢ＝ｐ－メトキシベンジル基、ＨＰＭＣ＝ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＰＶＰ＝ポリビニルピロリドン、ＳＬＳ＝ラウリル硫酸ナトリウム、ＳＢＥ－β－ＣＤ＝スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、ＤＭＡＰ＝４－ジメチルアミノピリジン、ＤＥＡ＝ジエチルアミン、ＡＤＤＰ＝１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン、ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド、ＴＭＳＩ＝トリメチルヨードシラン、ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ＴｓＯＨ＝ｐ－トルエンスルホン酸、ＥＤＣＩ＝１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＨＯＢｔ＝１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン、ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸、ＢＩＤ＝１日２回。
【発明を実施するための形態】
【0098】
次に、実施例を用いて本願の詳細な説明を行う。これは本願に何らかの限定を加えることにならない。本明細書では具体的な実施形態を含め本願の詳細な説明が記載される。当業者であれば、本願の趣旨と範囲を逸脱することなく本願の特定の実施形態に様々な変形や改善を行うことができ、これは自明な事項である。
【0099】
実施例１：化合物１Ａ及び１Ｂの合成
【化31】
【化32】
【0100】
ステップ１：０℃下で、水素化ナトリウム（１５．９２ｇ、３９８．０８ｍｍｏｌ、純度６０％、１．１ｅｑ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）懸濁液に（４－メトキシフェニル）メタノール（５０ｇ、３６１．８９ｍｍｏｌ、４５．０５ｍＬ、１ｅｑ）を加え、３０分間攪拌した後、３－ブロモプロプ－１－イン（５９．１９ｇ、３９８．０８ｍｍｏｌ、４２．８９ｍＬ、１．１ｅｑ）をゆっくりと反応系に加え、溶液を得て０℃下で３０分間攪拌し、２５℃下で１６時間攪拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により完全に反応し、しかも新しい主生成物が生成したことを確認したら、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を水（２００ｍＬ×２）、そしてブライン（２００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：０－５：１）で精製して、化合物１－２を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１１Ｈ１２Ｏ２ １７６、実測値：１７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１１Ｈ１２Ｏ２ １７６、実測値：１７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0101】
ステップ２：２５℃下で、５－ブロモ－２－ヨード－ピリジン（５０ｇ、１７６．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に化合物１－２（３４．１４ｇ、１９３．７４ｍｍｏｌ、２５．００ｍＬ、１．１ｅｑ）、ヨウ化第一銅（３．３５ｇ、１７．５９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、ピペリジン（４４．９９ｇ、５２８．３６ｍｍｏｌ、５２．１８ｍＬ、３ｅｑ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６．１８ｇ、８．８０ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、反応系を窒素で３回交換し、溶液を得て２５℃下で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により完全に反応し、しかも新しい主生成物が生成したことを確認したら、反応液を珪藻土で濾過して濾液を得、減圧下で濃縮した後、残留物を８００ｍＬの酢酸エチルで溶解し、その後、３００ｍＬの水、そして３００ｍＬのブラインで洗浄し、その後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：０－３０：１）を経て化合物１－３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＣｌ３－ｄ）δ＝８．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．８９－６．８４（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．７９－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＮＯ２ ３３２、実測値：３３４。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＮＯ２ ３３１，３３３、実測値：３３１[Ｍ］＋，３３４[Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＣｌ３－ｄ）δ＝８．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．８９－６．８４（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．７９－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＮＯ２ ３３２、実測値：３３４。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＮＯ２ ３３１，３３３、実測値：３３１[Ｍ］＋，３３４[Ｍ＋Ｈ］＋。
【0102】
ステップ３：２，４，６－トリメチルベンゼンスルホン酸アンモニウム（９７２ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を、無水Ｎａ２ＳＯ４を含む乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、その後、０℃下で化合物１－３（１ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を前記混合物に加え、２５℃下で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により反応物が少し残っており、しかも新しい主生成物が生成したことを確認した。その後、０℃下で攪拌しながら、反応系にゆっくりと３２ｍＬのｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加えると、大量の灰白色の固体がゆっくりと沈殿し、濾過し乾燥して、化合物１－４を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＮ２Ｏ２ ３４８、実測値：３４８［Ｍ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＮ２Ｏ２ ３４８、実測値：３４８［Ｍ］＋。
【0103】
ステップ４：２５℃下で化合物１－４（１０ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（１６０ｍＬ）溶液に炭酸銀（１０．０７ｇ、３６．５２ｍｍｏｌ、１．６６ｍＬ、２ｅｑ）を加え、溶液を得て４０℃下で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳにより原料が完全に反応し、生成物が生成したことを確認したら、反応液を珪藻土で濾過して濾液を得、減圧下で濃縮した後、残留物を２００ｍＬの酢酸エチルで溶解し、その後、１００ｍＬの水、そして１００ｍＬのブラインで洗浄し、その後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：０－５：１）を経て化合物１－５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＣｌ３－ｄ）δ＝８．５０－８．４６（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．７８（ｍ，２Ｈ），６．５０－６．４６（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．４６（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．７１（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１６Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２ ３４７、実測値：３４８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＣｌ３－ｄ）δ＝８．５０－８．４６（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．７８（ｍ，２Ｈ），６．５０－６．４６（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．４６（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．７１（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１６Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２ ３４７、実測値：３４８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0104】
ステップ５：２５℃下で化合物１－５（４．７ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９ｇ、１６．２２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のイソアミルアルコール（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）混合溶液に、水酸化カリウム（１．６３ｇ、２９．０５ｍｍｏｌ、２．１５ｅｑ）、５－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１，３，５－トリフェニル－１Ｈ－［１，４］ビピラゾール（７８３．２６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６１９．７９ｍｇ、６７６．８３μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）をこの順に加え、反応系を窒素で３回交換し、溶液を得て１００℃下で２時間攪拌し、ＬＣＭＳにより原料が完全に反応し、生成物が生成したことを確認したら、反応液を珪藻土で濾過して濾液を得、フィルターケーキを１００ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相を１００ｍＬの水、そして１００ｍＬのブラインで洗浄し、その後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：０－２０：１）で精製して、化合物１－６を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ４ ３８３、実測値：３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ４ ３８３、実測値：３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0105】
ステップ６：２５℃の窒素保護下で化合物１－６（４ｇ、４０．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）溶液に二酸化白金（９３３．３３ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、反応系をＨ２で３回交換して溶液を得、Ｈ２（３ＭＰａ）と７０℃下で７２時間攪拌した。ＬＣＭＳにより原料が完全に反応し、生成物が生成したことを確認したら、反応液を珪藻土で濾過して濾液を得、減圧下で濃縮した後、化合物１－７を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３Ｏ４ ３８７、実測値：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３Ｏ４ ３８７、実測値：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0106】
ステップ７：０℃下で化合物１－７（４ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１２．３３ｇ、１０８．１４ｍｍｏｌ、８．００ｍＬ、１０．８５ｅｑ）を加え、溶液を得て２５℃下で２時間攪拌し、ＬＣＭＳにより原料が完全に反応し、生成物が生成したことを確認したら、減圧下で濃縮して化合物１－８を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ８Ｈ１３Ｎ３Ｏ １６７、実測値：１６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ８Ｈ１３Ｎ３Ｏ １６７、実測値：１６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0107】
ステップ８：２５℃下で化合物１－９（２０ｇ、１３１．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液にｐ－トルエンスルホニルクロリド（２７．４９ｇ、１４４．１９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、ＤＭＡＰ（１．６ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、トリエチルアミン（１９．９ｇ、１９６，６６ｍｍｏｌ、２７．３７ｍＬ）をそれぞれ加え、溶液を得て２５℃下で１６時間攪拌し、ＬＣＭＳにより原料が完全に反応したことを確認したら、減圧下で溶媒を除去し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を加えて、濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥して、生成物１－１０を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１４Ｈ１１Ｎ２ＣｌＳＯ２ ３０６、実測値：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１４Ｈ１１Ｎ２ＣｌＳＯ２ ３０６、実測値：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0108】
ステップ９：－５℃下で、化合物１－１０（１０ｇ、３２．６０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に硝酸テトラブチルアンモニウム（２９．７８ｇ、９７．８１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を滴加し、その後、ゆっくりと無水トリフルオロ酢酸（２０．５４ｇ、９７．７９ｍｍｏｌ、１３．６０ｍＬ、３ｅｑ）を滴加した。溶液を得て－５℃下で３０分間攪拌し、その後、２５℃に切り替えて１６時間攪拌し、ＬＣＭＳにより原料が完全に反応したことを確認したら、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を水（２００ｍＬ×２）、そしてブライン（２００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで再結晶して生成物１－１１を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１４Ｈ１０Ｎ３ＣｌＳＯ４ ３５１、実測値：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１４Ｈ１０Ｎ３ＣｌＳＯ４ ３５１、実測値：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0109】
ステップ１０：２５℃下で化合物１－１１（４．２ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と化合物１－８（３．６９ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のイソプロピルアルコール（５０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５．４３ｇ、１１９．４０ｍｍｏｌ、２０．８ｍＬ、１０ｅｑ）を加え、溶液を得て９０℃下で１６時間攪拌し、ＬＣＭＳにより原料が完全に反応し、生成物が生成したことを確認したら、反応液を回転乾燥して、水（５００ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を水（２００ｍＬ×２）、そしてブライン（２００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１－５０：１）で精製して、化合物１－１２を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６Ｏ５Ｓ ４８２、実測値：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６Ｏ５Ｓ ４８２、実測値：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0110】
ステップ１１：２５℃と窒素雰囲気下で化合物１－１２のメタノール（２０ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（０．１ｇ、１０％）を加えて、窒素で３回交換し、溶液を得て２５℃下で１６時間攪拌し、ＬＣＭＳにより原料が完全に反応し、生成物が生成したことを確認したら、反応液を珪藻土で濾過して濾液を得、減圧下で濃縮した後、化合物１－１３を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓ ４５２、実測値：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓ ４５２、実測値：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0111】
ステップ１２：化合物１－１３（２ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をギ酸（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を得て１１０℃下で１６時間攪拌し、ＬＣＭＳにより原料が完全に反応し、生成物が生成したことを確認したら、反応液を回転乾燥して、化合物１－１４を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２４Ｈ２２Ｎ６Ｏ４Ｓ ４９０、実測値：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２４Ｈ２２Ｎ６Ｏ４Ｓ ４９０、実測値：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0112】
ステップ１３：２５℃下で化合物１－１４（１．５０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を滴加し、溶液を得て２５℃下で４時間攪拌し、ＬＣＭＳにより原料が完全に反応し、生成物が生成したことを確認したら、反応液を１０％希塩酸で中和して、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、回転乾燥して、化合物１－１５を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ６Ｏ ３０８、実測値：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ６Ｏ ３０８、実測値：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0113】
ステップ１４：２５℃下で化合物１－１５（１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）混合溶媒に二酸化マンガン（２．８３ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加え、溶液を得て６５℃下で１６時間攪拌し、ＬＣＭＳにより原料が完全に反応し、生成物が生成したことを確認したら、反応液を珪藻土で濾過して濾液を得、減圧下で濃縮して、化合物１－１６を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１６Ｈ１４Ｎ６Ｏ ３０６、実測値：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１６Ｈ１４Ｎ６Ｏ ３０６、実測値：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0114】
ステップ１５：２５℃下で化合物１－１６（０．３９ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（１０６．９９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、酢酸ナトリウム（１２６．２９ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、溶液を得て２５℃下で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳにより原料が完全に反応し、生成物が生成したことを確認したら、反応液を減圧下で濃縮して残留物を得、残留物を２５ｍＬの飽和ブラインで希釈して、ＴＨＦ（２５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１－１７を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１６Ｈ１５Ｎ７Ｏ ３２１、実測値：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１６Ｈ１５Ｎ７Ｏ ３２１、実測値：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0115】
ステップ１６：２５℃下で化合物１－１７（０．３５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液にチオカルボニルジイミダゾール（３８８．２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。溶液を得て２５℃下で１６時間攪拌し、ＬＣＭＳにより原料が完全に反応し、生成物が生成したことを確認したら、反応液に水（５０ｍＬ）を加え、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：０－５：１）で精製して、化合物１－１８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．９１（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４８（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），５．５３－５．２０（ｓ，１Ｈ），４．８４－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．６７（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．４９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１６Ｈ１３Ｎ７ ３０３、実測値：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．９１（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４８（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），５．５３－５．２０（ｓ，１Ｈ），４．８４－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．６７（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．４９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１６Ｈ１３Ｎ７ ３０３、実測値：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0116】
ステップ１７：化合物１－１８に対する光学分割（キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ、移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相はＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）、勾配：Ａ中Ｂの含有量は５％－４０％、流速：３ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ、カラム温度：３５℃、背圧：１００Ｂａｒ）で化合物１Ａ（保持時間：０．９１７分）及び化合物１Ｂ（保持時間：２．７９０分）を得た。
化合物１Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．９１（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４８（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），５．５３－５．２０（ｓ，１Ｈ），４．８４－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．６７（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．４９（ｍ，２Ｈ）。
Ｃ１６Ｈ１３Ｎ７ ３０３、実測値：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．９１（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４８（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），５．５３－５．２０（ｓ，１Ｈ），４．８４－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．６７（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．４９（ｍ，２Ｈ）。
Ｃ１６Ｈ１３Ｎ７ ３０３、実測値：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0117】
実施例２：化合物２Ａ及び２Ｂの合成
【化33】
【化34】
【0118】
ステップ１：化合物１－１３（２．０ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、溶液を得て１２０℃下で１５時間攪拌し、ＬＣＭＳにより原料が完全に反応し、生成物が生成したことを確認したら、反応液を回転乾燥して、化合物２－１を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２６Ｈ２６Ｎ６Ｏ４Ｓ ５１８、実測値：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２６Ｈ２６Ｎ６Ｏ４Ｓ ５１８、実測値：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0119】
ステップ２：２５℃下で化合物２－１（１．５０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を滴加し、溶液を得て２５℃下で４時間攪拌し、ＬＣＭＳにより原料が完全に反応し、生成物が生成したことを確認したら、反応液を１０％希塩酸で中和して、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、回転乾燥して、化合物２－２を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６Ｏ ３２２、実測値：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６Ｏ ３２２、実測値：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0120】
ステップ３：２５℃下で化合物２－２（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）混合溶媒に二酸化マンガン（２．７ｇ、３１．０ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加え、溶液を得て６５℃下で１６時間攪拌し、ＬＣＭＳにより原料が完全に反応し、生成物が生成したことを確認したら、反応液を珪藻土で濾過して濾液を得、減圧下で濃縮して、化合物２－３を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１７Ｈ１６Ｎ６Ｏ ３２０、実測値：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１７Ｈ１６Ｎ６Ｏ ３２０、実測値：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0121】
ステップ４：２５℃下で化合物２－３（０．５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（１１９．３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、酢酸ナトリウム（１９２．１ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、溶液を得て２５℃下で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳにより原料が完全に反応し、生成物が生成したことを確認したら、反応液を減圧下で濃縮して残留物を得、残留物を２５ｍＬの飽和ブラインで希釈して、ＴＨＦ（２５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物２－４を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ７Ｏ３３５、実測値：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ７Ｏ３３５、実測値：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0122】
ステップ５：２５℃下で化合物２－４（０．３５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液にチオカルボニルジイミダゾール（３７１．９ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。溶液を得て２５℃下で１６時間攪拌し、ＬＣＭＳにより原料が完全に反応し、生成物が生成したことを確認したら、反応液に水（５０ｍＬ）を加え、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３μｍ、移動相：［水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、ＡＣＮ：１７％－３７％、８分）を経て化合物２－５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．８８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．３５－６．３４（ｍ，１Ｈ），５．３６－５．３４（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．６８（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．５０－２．２９（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１７Ｈ１５Ｎ７ ３１７、実測値：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．８８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．３５－６．３４（ｍ，１Ｈ），５．３６－５．３４（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．６８（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．５０－２．２９（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１７Ｈ１５Ｎ７ ３１７、実測値：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0123】
ステップ６：化合物２－５に対する光学分割（キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ、移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相はＭＥＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）、勾配：Ａ中Ｂの含有量は５％－４０％、流速：３ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ、カラム温度：３５℃、背圧：１００Ｂａｒ）で、化合物２Ａ（保持時間：３．１９８分）及び化合物２Ｂ（保持時間：３．９４７分）を得た。
【0124】
実施例３：化合物３Ａ及び３Ｂの合成
【化35】
【化36】
【0125】
ステップ１：化合物１－１３（２ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を得て１１０℃下で１６時間攪拌し、ＬＣＭＳにより原料が完全に反応し、生成物が生成したことを確認したら、反応液を回転乾燥して、化合物３－１を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２６Ｈ２０Ｆ６Ｎ６Ｏ４Ｓ ６２６、実測値：６２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２６Ｈ２０Ｆ６Ｎ６Ｏ４Ｓ ６２６、実測値：６２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0126】
ステップ２：２５℃下で化合物３－１（１．５０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を滴加し、溶液を得て２５℃下で４時間攪拌し、ＬＣＭＳにより原料が完全に反応し、生成物が生成したことを確認したら、反応液を１０％希塩酸で中和して、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、回転乾燥して、化合物３－２を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ ３７６、実測値：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ ３７６、実測値：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0127】
ステップ３：２５℃下で化合物３－２（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）混合溶媒に二酸化マンガン（２．３ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加え、溶液を得て６５℃下で１６時間攪拌し、ＬＣＭＳにより原料が完全に反応し、生成物が生成したことを確認したら、反応液を珪藻土で濾過して濾液を得、減圧下で濃縮して、化合物３－３を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１７Ｈ１３Ｆ３Ｎ６Ｏ ３７４、実測値：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１７Ｈ１３Ｆ３Ｎ６Ｏ ３７４、実測値：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0128】
ステップ４：２５℃下で化合物３－３（０．５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（１１１．４ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、酢酸ナトリウム（１３１．５ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、溶液を得て２５℃下で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳにより原料が完全に反応し、生成物が生成したことを確認したら、反応液を減圧下で濃縮して残留物を得、残留物を２５ｍＬの飽和ブラインで希釈して、ＴＨＦ（２５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物３－４を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ７Ｏ ３８９、実測値：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ７Ｏ ３８９、実測値：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0129】
ステップ５：２５℃下で化合物３－４（０．３５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液にチオカルボニルジイミダゾール（３２０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。溶液を得て２５℃下で１６時間攪拌し、ＬＣＭＳにより原料が完全に反応し、生成物が生成したことを確認したら、反応液に水（５０ｍＬ）を加え、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：０－５：１）で精製して、化合物３－５を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１７Ｈ１２Ｆ３Ｎ７Ｏ ３７１、実測値：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．３４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．５８（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．９３（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），４．８７－４．７９（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．３３（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１７Ｈ１２Ｆ３Ｎ７ ３７１、実測値：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１７Ｈ１２Ｆ３Ｎ７Ｏ ３７１、実測値：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．３４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．５８（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．９３（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），４．８７－４．７９（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．３３（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１７Ｈ１２Ｆ３Ｎ７ ３７１、実測値：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0130】
ステップ６：化合物３－５に対する光学分割（キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ、移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相はＭＥＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）、勾配：Ａ中Ｂの含有量は５％－４０％、流速：３ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ、カラム温度：３５℃、背圧：１００Ｂａｒ）で、化合物３Ａ（保持時間：１．１６６分）及び化合物３Ｂ（保持時間：１．３３９分）を得た。
【0131】
実施例４：化合物４の合成
【化37】
【化38】
【0132】
ステップ１：－７８℃の窒素保護下で、ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（２－プロピニルオキシ）シラン（２００ｇ、１１７４．２４ｍｍｏｌ）を溶解したテトラヒドロフラン（２Ｌ）溶液にｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．５Ｍ、４２７．５４ｍＬ）を滴加し、反応液を－７８℃下で３０分間攪拌した。その後、－７８℃の反応液に化合物４－１（２５０ｇ、９７１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２Ｌ）溶液を滴加した。反応液を－７８℃下で３時間反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により完全に反応したことを確認したら、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（２Ｌ）と水（１Ｌ）でクエンチして、ＥＡ（２Ｌ×３）で抽出し、合わせた反応液を飽和ブライン（２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し減圧下で濃縮して、化合物４－２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．３５－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．４，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５５－１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３６－１．２７（ｍ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．１９－０．０７（ｓ，６Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．３５－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．４，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５５－１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３６－１．２７（ｍ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．１９－０．０７（ｓ，６Ｈ）。
【0133】
ステップ２：氷浴下で、化合物４－２（４００ｇ、９３５．４４ｍｍｏｌ）を溶解したＤＭＦ（３Ｌ）溶液にヒドラジン水和物（３４．７１ｇ、１．０３ｍｏｌ、９８％）を加えた。当該反応液を２５℃下で２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、当該反応液を水（１０Ｌ）で希釈して、ＥＡ（２Ｌ×２）で抽出し、合わせた反応液を飽和ブライン（２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し減圧下で濃縮して、化合物４－３を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２１Ｈ３９Ｎ３Ｏ５Ｓｉ ４４１、実測値：４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２１Ｈ３９Ｎ３Ｏ５Ｓｉ ４４１、実測値：４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0134】
ステップ３：氷浴下で、化合物４－３（４３２ｇ、９７８．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３Ｌ）溶液に数回に分けてＮａＢＨ４（７７．７１ｇ、２．０５ｍｏｌ）を加えた。その後、ゆっくりとメタノール（０．６Ｌ）を滴加し、反応液を２５℃下で攪拌して１２時間反応させ、ＬＣ－ＭＳにより完全に反応したことを確認した。反応を氷浴下で、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、その後、水（２Ｌ）で希釈して、ＥＡ（２Ｌ×２）で抽出し、合わせた反応液を飽和ブライン（２Ｌ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１－２０：１）を経て化合物４－４を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１９Ｈ３７Ｎ３Ｏ４Ｓｉ ３９９、実測値：４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１９Ｈ３７Ｎ３Ｏ４Ｓｉ ３９９、実測値：４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0135】
ステップ４：氷浴下で、化合物４－４（３３６ｇ、８４０．８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４Ｌ）に、トリブチルホスフィン（３４０．２４ｇ、１．６８ｍｏｌ）を加えた。当該反応液を氷浴下で３０分間攪拌し、当該反応液にＡＤＤＰ（４２４．３１ｇ、１．６８ｍｏｌ）を加えた。反応液を２０℃下で攪拌して１２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳにより完全に反応したことを確認した。反応液を水（２Ｌ）で希釈して、ＥＡ（２Ｌ×２）で抽出し、合わせた反応液を飽和ブライン（１．５Ｌ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１－２：１）を経て化合物４－５を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１９Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓｉ ３８１、実測値：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１９Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓｉ ３８１、実測値：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0136】
ステップ５：室温下で、化合物４－５（３９０ｇ、１．０２ｍｏｌ）を溶解したテトラヒドロフラン（１Ｌ）溶液にＴＢＡＦ（１Ｍ、１．０２Ｌ、１．０２ｍｏｌ）を加え、当該反応液を２０℃下で１．５時間反応させた。ＬＣ－ＭＳにより完全に反応したことを確認した。反応液を水（１Ｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に調整して、ＥＡ（１Ｌ×３）で抽出し、合わせた反応液を飽和ブライン（１Ｌ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、その後、濃縮液を酢酸エチル（１Ｌ）で溶解し、当該溶液にゆっくりとＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２００ｍＬ）を滴加し、１時間攪拌して、白色の固体が生成し、濾過して、化合物４－６を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ３ ２６７、実測値：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ３ ２６７、実測値：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0137】
ステップ６：化合物４－６（１１．５ｇ、４３．０２ｍｍｏｌ）を溶解したＤＣＭ（１５０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（３７．４０ｇ、４３０．１９ｍｍｏｌ）を加え、窒素で３回交換し、その後、６５℃下で１２時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳにより完全に反応したことを確認した。反応液を濾過し、濃縮して化合物４－７を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ３ ２６５、実測値：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ３ ２６５、実測値：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0138】
ステップ７：化合物４－７（１１ｇ、４１．４６ｍｍｏｌ）を溶解したＴＨＦ（１５０ｍＬ）にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５１．８９ｇ、４１４．６１ｍｍｏｌ、５７．０３ｍＬ、純度２８％）、Ｉ２（３１．５７ｇ、１２４．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素で３回交換し、その後２５℃下で１２時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳにより完全に反応したことを確認した。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチし、２０ｍＬの水を加えて希釈し、その後、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて、飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して化合物４－８を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４Ｏ２ ２６２、実測値：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４Ｏ２ ２６２、実測値：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0139】
ステップ８：０℃下で、化合物４－８（１１ｇ、４１．９４ｍｍｏｌ）を溶解したＤＣＭ（１５０ｍＬ）にＴＭＳＩ（１０．９１ｇ、５４．５２ｍｍｏｌ、７．４２ｍＬ）を加えた。当該反応液を０℃下で１時間攪拌した。ＴＬＣにより原料が消失し、新しいスポットが生成したことを確認した。反応液を減圧下で濃縮して化合物４－９のヨウ化水素酸塩を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ８Ｈ１０Ｎ４ １６２、実測値：１６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ８Ｈ１０Ｎ４ １６２、実測値：１６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0140】
ステップ９：化合物４－９（１２ｇ、４１．３６ｍｍｏｌ、ヨウ化水素酸塩）及び化合物１－１１（１１．６４ｇ、３３．０９ｍｍｏｌ）を溶解したイソプロピルアルコール（２００ｍＬ）にＤＩＥＡ（２６．７３ｇ、２０６．８２ｍｍｏｌ、３６．０ｍＬ）を加えた。反応液を窒素で３回交換し、その後、９０℃下で１２時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳにより完全に反応したことを確認した。反応液を冷却して、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を加え、濾過し、乾燥して化合物４－１０を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ７ＳＯ４ ４７７、実測値：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ７ＳＯ４ ４７７、実測値：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0141】
ステップ１０：化合物４－１０（１６ｇ、３３．５１ｍｍｏｌ）を溶解したＴＨＦ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液にＦｅ（９．３６ｇ、１６７．５４ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１２．５５ｇ、２３４．５６ｍｍｏｌ）を加え、窒素で３回交換し、１００℃下で１時間攪拌した。ＬＣＭＳにより完全に反応したことを確認した。反応液を濾過して、濾液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、その後、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。フィルターケーキをＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０：１、１００ｍＬ×３）で洗浄した。抽出液と濾液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濃縮して化合物４－１１を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ７ＳＯ２ ４４７、実測値：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ７ＳＯ２ ４４７、実測値：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0142】
ステップ１１：化合物４－１１（１５０ｍｇ、３３５．１９μｍｏｌ）及びＴｓＯＨ（５．８ｍｇ、３３．５２μｍｏｌ）を溶解したＡｃＯＨ（５ｍＬ）溶液にオルト炭酸テトラメチル（４５６．４ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素で３回交換し、５０℃下で２時間攪拌した。ＬＣＭＳにより完全に反応したことを確認した。反応液を濃縮して溶媒を除去し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濃縮して化合物４－１２を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２４Ｈ２１Ｎ７Ｏ３Ｓ ４８７、実測値：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２４Ｈ２１Ｎ７Ｏ３Ｓ ４８７、実測値：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0143】
ステップ１２：化合物４－１２（１８０ｍｇ、３６９．２１μｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、その後、ＴＢＡＦ（１Ｍ、７３８．４μＬ）を加えた。反応液を窒素で３回交換し、７０℃下で１２時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳにより完全に反応したことを確認した。反応液を濃縮し、その後、ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ ８０×３０ｍｍ×μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ Ｈ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ（ＡＣＮ）％：２０％－５０％、９分）で分離して化合物４を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１７Ｈ１５Ｎ７Ｏ ３３３、実測値：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６８－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１７Ｈ１５Ｎ７Ｏ ３３３、実測値：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６８－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【0144】
実施例５：化合物５の合成
【化39】
【化40】
【0145】
ステップ１：化合物４－１１（２５０ｍｇ、５５８．６４μｍｏｌ、１ｅｑ）、（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピオン酸（２２１．４１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３２１．２８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２２６．４６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、その後、ＤＩＥＡ（３６１．００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、４８６．５３μＬ）を加えた。当該反応液を窒素で３回交換し、その後、２０℃下で１２時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳにより完全に反応したことを確認した。反応液をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濃縮して化合物５－１を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２７Ｈ２７Ｎ７Ｏ５Ｓ ５６１、実測値：５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２７Ｈ２７Ｎ７Ｏ５Ｓ ５６１、実測値：５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0146】
ステップ２：化合物５－１をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、１２０℃下で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳにより完全に反応したことを確認した。反応液を水（１５ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濃縮して化合物５－２を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２７Ｈ２５Ｎ７Ｏ４Ｓ ５４３、実測値：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２７Ｈ２５Ｎ７Ｏ４Ｓ ５４３、実測値：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0147】
ステップ３：化合物５－２（０．３ｇ、５５１．８８μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）とＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、その後、Ｋ２ＣＯ３（１５２．５５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素で３回交換し、その後、２５℃下で１０分間攪拌した。ＬＣ－ＭＳにより完全に反応したことを確認した。反応液を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１、１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濃縮して化合物５－３を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ７Ｏ３Ｓ ５０１、実測値：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ７Ｏ３Ｓ ５０１、実測値：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0148】
ステップ４：化合物５－３（１５０ｍｇ、２９９．０７μｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、その後、ＴＢＡＦ（１Ｍ、５９８．１μＬ）を加えた。反応液を窒素で３回交換し、７０℃下で１２時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳにより完全に反応したことを確認した。反応液を濃縮し、その後、ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、ＡＣＮ％：１５％－４５％、９分）で分離して化合物５を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ７Ｏ ３４７、実測値：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．６４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４１－５．２９（ｍ，１Ｈ），４．９９－４．９０（ｍ，２Ｈ），４．８４－４．７６（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ７Ｏ ３４７、実測値：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．６４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４１－５．２９（ｍ，１Ｈ），４．９９－４．９０（ｍ，２Ｈ），４．８４－４．７６（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【0149】
実施例６：化合物６の合成
【化41】
【化42】
【0150】
ステップ１：－７８℃の窒素保護下で、ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（２－プロピニルオキシ）シラン（３８．０７ｇ、２２３．４９ｍｍｏｌ、４５．３ｍＬ）を溶解したテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液にｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．５Ｍ、８５．５ｍＬ）を滴加し、反応液を－７８℃下で３０分間攪拌した。その後、－７８℃の反応液に化合物６－１（５０ｇ、１９４．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液を滴加した。反応液を－７８℃下で３時間反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により完全に反応したことを確認したら、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）と水（０．５Ｌ）でクエンチして、ＥＡ（０．５Ｌ×３）で抽出し、合わせた反応液を飽和ブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し減圧下で濃縮して、化合物６－２を得た。
【0151】
ステップ２：０℃下で、化合物６－２（９０ｇ、２１０．４７ｍｍｏｌ）を溶解したＤＭＦ（７００ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（７．８１ｇ、２３１．５２ｍｍｏｌ、８．８１ｍＬ、純度９５％）を加えた。当該反応液を２５℃下で、２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、当該反応液を水（１Ｌ）で希釈して、ＥＡ（１Ｌ×２）で抽出し、合わせた反応液をＨ２Ｏ（１Ｌ×３）及び飽和ブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し減圧下で濃縮して、化合物６－３を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２１Ｈ３９Ｎ３Ｏ５Ｓｉ ４４１、実測値：４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２１Ｈ３９Ｎ３Ｏ５Ｓｉ ４４１、実測値：４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0152】
ステップ３：０℃下で、化合物６－３（４３２ｇ、９７８．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）溶液に数回に分けてＮａＢＨ４（１６．０１ｇ、４２３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、ゆっくりとメタノール（２００ｍＬ）を滴加し、反応液を２５℃下で攪拌して１２時間反応させ、ＬＣ－ＭＳにより完全に反応したことを確認した。反応を氷浴下で、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、その後、水（１Ｌ）で希釈して、ＥＡ（１Ｌ×２）で抽出し、合わせた反応液を飽和ブライン（１Ｌ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１－２０：１）を経て化合物６－４を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１９Ｈ３７Ｎ３Ｏ４Ｓｉ ３９９、実測値：４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１９Ｈ３７Ｎ３Ｏ４Ｓｉ ３９９、実測値：４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0153】
ステップ４：０℃下で、化合物６－４（６８ｇ、１７０．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．４Ｌ）に、トリブチルホスフィン（６８．８６ｇ、３４０．３４ｍｍｏｌ、８４．０ｍＬ）を加えた。当該反応液を０℃下で３０分間攪拌し、当該反応液にＡＤＤＰ（８５．８７ｇ、３４０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２０℃下で攪拌して１２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳにより完全に反応したことを確認した。反応液を濾過し、濾液を水（１Ｌ）で希釈して、ＥＡ（１Ｌ×２）で抽出し、合わせた反応液を飽和ブライン（１．５Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１－２：１）を経て化合物６－５を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１９Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓｉ ３８１、実測値：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１９Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓｉ ３８１、実測値：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0154】
ステップ５：室温下で、化合物６－５（８０ｇ、２０９．６５ｍｍｏｌ）を溶解したテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（１Ｍ、２３０．６２ｍＬ）を加え、当該反応液を２０℃下で３０分間反応させた。ＬＣ－ＭＳにより完全に反応したことを確認した。反応液を水（１Ｌ）で希釈して、ＥＡ（１Ｌ×２）で抽出し、合わせた反応液を飽和ブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。当該粗生成物を８００ｍＬのＥＡに溶解し、２００ｍＬのＨＣｌ／ＥＡを加え、１時間攪拌して、２８ｇの粗生成物が沈殿した。粗生成物を２５０ｍＬの水に溶解し、炭酸水素ナトリウムでｐＨを８に調整し、その後、ＥＡ（３００ｍＬ×２）で抽出して、有機相を合わせ、濃縮して化合物６－６を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ３ ２６７、実測値：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ３ ２６７、実測値：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0155】
ステップ６：化合物６－６（２２ｇ、８２．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解したＤＣＭ（３００ｍＬ）とＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（７１．５５ｇ、８２２．９７ｍｍｏｌ）を加え、窒素で３回交換し、その後、６０℃下で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳにより完全に反応したことを確認した。反応液を濾過し、濃縮して化合物６－７を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ３ ２６５、実測値：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ３ ２６５、実測値：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0156】
ステップ７：化合物６－７（６ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）を溶解したＴＨＦ（９０ｍＬ）にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２８．３１ｇ、２２６．１５ｍｍｏｌ、３１．１１ｍＬ、純度２８％）、Ｉ２（１７．２２ｇ、６７．８５ｍｍｏｌ、１３．７ｍＬ）を加え、反応液を窒素で３回交換し、その後、２０℃下で１２時間攪拌した。ＴＬＣにより完全に反応したことを確認した。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチし、１０ｍＬの水を加えて希釈し、その後、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて、飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して化合物６－８を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４Ｏ２ ２６２、実測値：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４Ｏ２ ２６２、実測値：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0157】
ステップ８：０℃下で、化合物６－８（１０ｇ、３８．１２ｍｍｏｌ）を溶解したＤＣＭ（１００ｍＬ）にＴＭＳＩ（９．９２ｇ、４９．５６ｍｍｏｌ、６．８ｍＬ）を加えた。当該反応液を０℃下で１．５時間攪拌した。ＬＣＭＳにより完全に反応したことを確認した。反応液に１００ｍＬのＥＡを加え、濾過して化合物６－９のヨウ化水素酸塩を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ８Ｈ１０Ｎ４ １６２、実測値：１６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ８Ｈ１０Ｎ４ １６２、実測値：１６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0158】
ステップ９：化合物６－９（７ｇ、２４．１３ｍｍｏｌ、ヨウ化水素酸塩）及び４－クロロ－５－ニトロ－１－（ｐ－トルエンスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（８．４９ｇ、２４．１３ｍｍｏｌ）を溶解したイソプロピルアルコール（１４０ｍＬ）にＤＩＥＡ（９．３６ｇ、７２．３９ｍｍｏｌ、１２．６ｍＬ）を加えた。反応液を窒素で３回交換し、その後、９０℃下で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳにより完全に反応したことを確認した。反応液を冷却して、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、大量の黄色の固体が沈殿し、濾過し、乾燥して化合物６－１０を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ７ＳＯ４ ４７７、実測値：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ７ＳＯ４ ４７７、実測値：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0159】
ステップ１０：化合物６－１０（１４ｇ、２９．３２ｍｍｏｌ）を溶解したＴＨＦ（１６８ｍＬ）とＨ２Ｏ（４２ｍＬ）溶液にＦｅ粉末（８．１９ｇ、１４６．６０ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１０．９８ｇ、２０５．２４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃下で１時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳにより完全に反応したことを確認した。反応液を濾過して、濾液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、その後、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。フィルターケーキをＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０：１、１００ｍＬ×３）で洗浄した。抽出液と濾液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濃縮して化合物６－１１を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ７ＳＯ２ ４４７、実測値：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ７ＳＯ２ ４４７、実測値：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0160】
ステップ１１：化合物６－１１（１００ｍｇ、２２３．４６μｍｏｌ）及びＴｓＯＨ（３．８５ｍｇ、２２．３５μｍｏｌ）を溶解したＡｃＯＨ（５ｍＬ）溶液にオルト炭酸テトラメチル（３０４．２３ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素で３回交換し、５０℃下で１２時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳにより完全に反応したことを確認した。反応液を濃縮して溶媒を除去し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加えて希釈し、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濃縮して化合物６－１２を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２４Ｈ２１Ｎ７Ｏ３Ｓ ４８７、実測値：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２４Ｈ２１Ｎ７Ｏ３Ｓ ４８７、実測値：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0161】
ステップ１２：化合物６－１２（１００ｍｇ、２０５．１１μｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、その後、ＴＢＡＦ（１Ｍ、４１０．２μＬ）を加えた。反応液を窒素で３回交換し、７０℃下で１２時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳにより完全に反応したことを確認した。反応液を濃縮し、その後、ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ（ＡＣＮ）％：２０％－５０％、９分）で分離して化合物６を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１７Ｈ１５Ｎ７Ｏ ３３３、実測値：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８１－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６４－２．５４（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１７Ｈ１５Ｎ７Ｏ ３３３、実測値：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８１－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６４－２．５４（ｍ，２Ｈ）。
【0162】
実施例７：化合物７の合成
【化43】
【化44】
【0163】
ステップ１：化合物６－１１（１５０ｍｇ、３３５．１９μｍｏｌ）、（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピオン酸（７５．４８ｍｇ、８３７．９７μｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＩ（１６０．６４ｍｇ、８３７．９７μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１３．２３ｍｇ、８３７．９７μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１２９．９６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１７５．２μＬ）を加えた。当該混合溶液を２０℃下で１２時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳにより完全に反応したことを確認した。反応液にＨ２Ｏ（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濃縮して化合物７－１を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ７Ｏ４Ｓ ５１９、実測値：５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ７Ｏ４Ｓ ５１９、実測値：５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0164】
ステップ２：化合物７－１（２００ｍｇ、３８４．９３μｍｏｌ）をＡｃＯＨ（４．２０ｇ、６９．９４ｍｍｏｌ、４ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気において、１２０℃下で３時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳにより完全に反応したことを確認した。反応液を濃縮し、その後、ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濃縮して化合物７－２を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ７Ｏ３Ｓ ５０１、実測値：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ７Ｏ３Ｓ ５０１、実測値：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0165】
ステップ３：化合物７－２（２００ｍｇ、３９８．７６μｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、その後、ＴＢＡＦ（１Ｍ、７９７．５１μＬ）を加えた。反応液を窒素で３回交換し、７０℃下で１２時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳにより完全に反応したことを確認した。反応液を濃縮し、その後、ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ（ＡＣＮ）％：１７％－４７％、９分）で分離して化合物７を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ７Ｏ ３４７、実測値：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．３４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８８－４．６４（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０９－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ７Ｏ ３４７、実測値：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．３４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８８－４．６４（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０９－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【0166】
生物活性試験：
実験例１：インビトロＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２キナーゼ活性試験
実験材料：
組換えヒトＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２プロテアーゼ、主な装置及び試薬はいずれも英Ｅｕｒｏｆｉｎｓ社が提供する。
実験方法：
ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２を、２０ｍＭ ３－（Ｎ－モルホリン）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％Ｂｒｉｊ－３５．５％グリセリン、０．１％β－メルカプトエタノール、１ｍｇ／ｍＬＢＳＡで希釈し、ＪＡＫ１を、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％β－メルカプトエタノール、０．０１％Ｂｒｉｊ－３５．５％グリセリンで希釈した。全ての化合物を１００％ＤＭＳＯ溶液に調製して最終の測定濃度の５０倍とした。被験化合物を３倍の濃度勾配で希釈し、最終濃度は１０μＭから０．００１μＭの９つの濃度とし、検出反応でＤＭＳＯの含有量は２％であった。当該化合物のストック溶液を反応の最初の成分として測定ウェルに加え、その後、下記の詳細な手順で他の成分を加える。
実験例１：インビトロＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２キナーゼ活性試験
実験材料：
組換えヒトＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２プロテアーゼ、主な装置及び試薬はいずれも英Ｅｕｒｏｆｉｎｓ社が提供する。
実験方法：
ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２を、２０ｍＭ ３－（Ｎ－モルホリン）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％Ｂｒｉｊ－３５．５％グリセリン、０．１％β－メルカプトエタノール、１ｍｇ／ｍＬＢＳＡで希釈し、ＪＡＫ１を、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％β－メルカプトエタノール、０．０１％Ｂｒｉｊ－３５．５％グリセリンで希釈した。全ての化合物を１００％ＤＭＳＯ溶液に調製して最終の測定濃度の５０倍とした。被験化合物を３倍の濃度勾配で希釈し、最終濃度は１０μＭから０．００１μＭの９つの濃度とし、検出反応でＤＭＳＯの含有量は２％であった。当該化合物のストック溶液を反応の最初の成分として測定ウェルに加え、その後、下記の詳細な手順で他の成分を加える。
【0167】
ＪＡＫ１（ｈ）酵素反応：
ＪＡＫ１（ｈ）を２０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、５００μＭ ＭＧＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ、１０ｍＭ酢酸マグネシウム及び［γ－３３Ｐ］－ＡＴＰ（必要に応じて活性と濃度を設定）と一緒にインキュベートした。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を加えて反応を開始させ、室温下で４０分間インキュベートした後、濃度０．５％のリン酸を加えて反応を停止させた。その後、１０μＬの反応物をＰ３０フィルターパッドにスポットして４分以内に０．４２５％リン酸で３回、そしてメタノールで１回洗浄し、乾燥して、シンチレータでカウントした。
ＪＡＫ１（ｈ）を２０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、５００μＭ ＭＧＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ、１０ｍＭ酢酸マグネシウム及び［γ－３３Ｐ］－ＡＴＰ（必要に応じて活性と濃度を設定）と一緒にインキュベートした。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を加えて反応を開始させ、室温下で４０分間インキュベートした後、濃度０．５％のリン酸を加えて反応を停止させた。その後、１０μＬの反応物をＰ３０フィルターパッドにスポットして４分以内に０．４２５％リン酸で３回、そしてメタノールで１回洗浄し、乾燥して、シンチレータでカウントした。
【0168】
ＪＡＫ２（ｈ）酵素反応：
ＪＡＫ２（ｈ）を８ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、１００μＭ ＫＴＦＣＧＴＰＥＹＬＡＰＥＶＲＲＥＰＲＩＬＳＥＥＥＱＥＭＦＲＤＦＤＹＩＡＤＷＣ、１０ｍＭ酢酸マグネシウム及び［γ－３３Ｐ］－ＡＴＰ（必要に応じて活性と濃度を設定）と一緒にインキュベートした。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を加えて反応を開始させ、室温下で４０分間インキュベートした後、濃度０．５％のリン酸を加えて反応を停止させた。その後、１０μＬの反応物をＰ３０フィルターパッドにスポットして４分以内に０．４２５％リン酸で３回、そしてメタノールで１回洗浄し、乾燥して、シンチレータでカウントした。
ＪＡＫ２（ｈ）を８ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、１００μＭ ＫＴＦＣＧＴＰＥＹＬＡＰＥＶＲＲＥＰＲＩＬＳＥＥＥＱＥＭＦＲＤＦＤＹＩＡＤＷＣ、１０ｍＭ酢酸マグネシウム及び［γ－３３Ｐ］－ＡＴＰ（必要に応じて活性と濃度を設定）と一緒にインキュベートした。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を加えて反応を開始させ、室温下で４０分間インキュベートした後、濃度０．５％のリン酸を加えて反応を停止させた。その後、１０μＬの反応物をＰ３０フィルターパッドにスポットして４分以内に０．４２５％リン酸で３回、そしてメタノールで１回洗浄し、乾燥して、シンチレータでカウントした。
【0169】
ＪＡＫ３（ｈ）酵素反応：
ＪＡＫ３（ｈ）を８ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、５００μＭ ＧＧＥＥＥＥＹＦＥＬＶＫＫＫＫ、１０ｍＭ酢酸マグネシウム及び［γ－３３Ｐ］－ＡＴＰ（必要に応じて活性と濃度を設定）と一緒にインキュベートした。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を加えて反応を開始させ、室温下で４０分間インキュベートした後、濃度０．５％のリン酸を加えて反応を停止させた。その後、１０μＬの反応物をＰ３０フィルターパッドにスポットして４分以内に０．４２５％リン酸で３回、そしてメタノールで１回洗浄し、乾燥して、シンチレータでカウントした。
ＪＡＫ３（ｈ）を８ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、５００μＭ ＧＧＥＥＥＥＹＦＥＬＶＫＫＫＫ、１０ｍＭ酢酸マグネシウム及び［γ－３３Ｐ］－ＡＴＰ（必要に応じて活性と濃度を設定）と一緒にインキュベートした。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を加えて反応を開始させ、室温下で４０分間インキュベートした後、濃度０．５％のリン酸を加えて反応を停止させた。その後、１０μＬの反応物をＰ３０フィルターパッドにスポットして４分以内に０．４２５％リン酸で３回、そしてメタノールで１回洗浄し、乾燥して、シンチレータでカウントした。
【0170】
ＴＹＫ２（ｈ）酵素反応：
ＴＹＫ２（ｈ）を８ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、２５０μＭ ＧＧＭＥＤＩＹＦＥＦＭＧＧＫＫＫ、１０ｍＭ酢酸マグネシウム及び［γ－３３Ｐ］－ＡＴＰ（必要に応じて活性と濃度を設定）と一緒にインキュベートした。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を加えて反応を開始させ、室温下で４０分間インキュベートした後、濃度０．５％のリン酸を加えて反応を停止させた。その後、１０μＬの反応物をＰ３０フィルターパッドにスポットして４分以内に０．４２５％リン酸で３回、そしてメタノールで１回洗浄し、乾燥して、シンチレータでカウントした。
ＴＹＫ２（ｈ）を８ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、２５０μＭ ＧＧＭＥＤＩＹＦＥＦＭＧＧＫＫＫ、１０ｍＭ酢酸マグネシウム及び［γ－３３Ｐ］－ＡＴＰ（必要に応じて活性と濃度を設定）と一緒にインキュベートした。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を加えて反応を開始させ、室温下で４０分間インキュベートした後、濃度０．５％のリン酸を加えて反応を停止させた。その後、１０μＬの反応物をＰ３０フィルターパッドにスポットして４分以内に０．４２５％リン酸で３回、そしてメタノールで１回洗浄し、乾燥して、シンチレータでカウントした。
【0171】
データ分析：
ＩＣ５０結果はＩＤＢＳ社のＸＬＦＩＴ５（式２０５）で分析して得たもので、詳細は表１を参照する。
ＩＣ５０結果はＩＤＢＳ社のＸＬＦＩＴ５（式２０５）で分析して得たもので、詳細は表１を参照する。
【表1】
【0172】
実験例２：薬物動態（ＰＫ）試験
被験化合物をＤＭＳＯ５％と（１２％ＳＢＥ－β－ＣＤ）９５％で溶解して得た澄清な溶液をそれぞれ尾静脈注射、強制経口で雄ラット（ＳＤ）（一晩絶食、７－８週齢）に投与した。被験化合物を投与した後、静脈内注射群（１ｍｇ／ｋｇ）は０．１１７、０．３３３、１、２、４、７及び２４時間に、強制経口投与群（５ｍｇ／ｋｇ）は０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間に、それぞれ下顎後静脈より採血し遠心分離して血漿を得た。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で血中濃度を測定し、薬物動態ソフトウェアＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標）Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．３を用いて、ノンコンパートメントモデルと線形台形法で関連の薬物動態パラメータを算出した。試験結果は次のとおりである。
被験化合物をＤＭＳＯ５％と（１２％ＳＢＥ－β－ＣＤ）９５％で溶解して得た澄清な溶液をそれぞれ尾静脈注射、強制経口で雄ラット（ＳＤ）（一晩絶食、７－８週齢）に投与した。被験化合物を投与した後、静脈内注射群（１ｍｇ／ｋｇ）は０．１１７、０．３３３、１、２、４、７及び２４時間に、強制経口投与群（５ｍｇ／ｋｇ）は０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間に、それぞれ下顎後静脈より採血し遠心分離して血漿を得た。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で血中濃度を測定し、薬物動態ソフトウェアＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標）Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．３を用いて、ノンコンパートメントモデルと線形台形法で関連の薬物動態パラメータを算出した。試験結果は次のとおりである。
【表2-1】
【0173】
実験例３：ラットアジュバント誘発性関節炎（ＡＩＡ）によるインビボ有効性研究
実験手順：ラットアジュバント関節炎モデルで本願に係る化合物の関節炎治療効果を検証する。体重１６０－１８０ｇの雌Ｌｅｗｉｓラットをイソフルランで麻酔した後、左後足に０．１ｍＬの結核菌懸濁液を皮下注射した。モデル作成１３日後に群分けし対応する被験化合物を投与した。例えば、ラットにそれぞれ異なる用量（詳細は表３－２を参照）でＤＭＳＯ５％と（１２％ＳＢＥ－β－ＣＤ）９５％混合溶媒に溶解した被験化合物１Ａを、１日２回で、雌Ｌｅｗｉｓラットに経口投与した（各用量群の試験動物数は１０匹）。２週間連続で投与し、その間にラットの状態を観察し、足の腫脹と体積増加の状況を記録して評価し、評価基準は表３－１を参照する。
実験手順：ラットアジュバント関節炎モデルで本願に係る化合物の関節炎治療効果を検証する。体重１６０－１８０ｇの雌Ｌｅｗｉｓラットをイソフルランで麻酔した後、左後足に０．１ｍＬの結核菌懸濁液を皮下注射した。モデル作成１３日後に群分けし対応する被験化合物を投与した。例えば、ラットにそれぞれ異なる用量（詳細は表３－２を参照）でＤＭＳＯ５％と（１２％ＳＢＥ－β－ＣＤ）９５％混合溶媒に溶解した被験化合物１Ａを、１日２回で、雌Ｌｅｗｉｓラットに経口投与した（各用量群の試験動物数は１０匹）。２週間連続で投与し、その間にラットの状態を観察し、足の腫脹と体積増加の状況を記録して評価し、評価基準は表３－１を参照する。
【表3-1】
【0174】
実験結果：化合物１Ａの２通りの用量治療群は疾患による動物の体重減少傾向に有意な緩和効果があり、しかも低、中用量群（３、１０ｍｇ／ｋｇ）は２０日目より溶媒対照群と有意差があることから、良好な体重回復効果を示している。化合物１Ａは関節炎の臨床スコアと足の体積増加を抑えており、しかもこの抑制効果は用量依存的である。化合物１Ａ １０ｍｇ／ｋｇは効果が最も明らかである（１５日目より溶媒対照群と有意差がある）。当該群の平均関節炎臨床スコアは１３日目の最大値５．８から、実験終了の２７日目に１．３に低下した。
【表3-2】
【0175】
実験例４：ラットコラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）によるインビボ有効性研究
実験手順：
ラットコラーゲン誘発性関節炎モデルで本願に係る化合物の関節炎治療効果を検証した。Ｌｅｗｉｓラットを免疫し、最初の免疫の日は０日とし、その後、日数で順次増加する。Ｌｅｗｉｓラットをイソフルランで麻酔した後、尾の皮下（尾の付け根から２－３ｃｍ）に、調製した５０μＬのコラーゲンエマルジョン（２００μｇのＣＩＩを含む）を注射した。２１日目に、尾部には同じ方法で、同じ体積のコラーゲンエマルジョンを注射した。正常群のネズミは免疫しなくてよい。モデル作成２７日後に群分けし対応する被験化合物を投与した。例えば、ラットにそれぞれ異なる用量（詳細は表４－１を参照）で０．５％ＨＰＭＣ Ｅ５／０．５％ＰＶＰ Ｋ３０／０．２％水中ＳＬＳの混合溶媒に溶解した被験化合物４を、１日２回で、雌Ｌｅｗｉｓラットに経口投与した（各用量群の試験動物数は８匹）。１４日連続で投与し、その間にラットの状態を観察し、足の腫脹と体積増加の状況を記録して評価し、評価基準は表３－１を参照する。
実験手順：
ラットコラーゲン誘発性関節炎モデルで本願に係る化合物の関節炎治療効果を検証した。Ｌｅｗｉｓラットを免疫し、最初の免疫の日は０日とし、その後、日数で順次増加する。Ｌｅｗｉｓラットをイソフルランで麻酔した後、尾の皮下（尾の付け根から２－３ｃｍ）に、調製した５０μＬのコラーゲンエマルジョン（２００μｇのＣＩＩを含む）を注射した。２１日目に、尾部には同じ方法で、同じ体積のコラーゲンエマルジョンを注射した。正常群のネズミは免疫しなくてよい。モデル作成２７日後に群分けし対応する被験化合物を投与した。例えば、ラットにそれぞれ異なる用量（詳細は表４－１を参照）で０．５％ＨＰＭＣ Ｅ５／０．５％ＰＶＰ Ｋ３０／０．２％水中ＳＬＳの混合溶媒に溶解した被験化合物４を、１日２回で、雌Ｌｅｗｉｓラットに経口投与した（各用量群の試験動物数は８匹）。１４日連続で投与し、その間にラットの状態を観察し、足の腫脹と体積増加の状況を記録して評価し、評価基準は表３－１を参照する。
【0176】
実験結果：
化合物４の１、３ｍｇ／ｋｇ の用量でＢＩＤでは、用量依存的に関節炎ラットの臨床スコアが低下し、溶媒対照群と有意差があり、１４日目の投与終了時に、３ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ群ではラットの臨床スコアがゼロに低下した（表４－１）。また足の体積増加の程度も用量依存的に低下し、１４日目の投与終了時に、溶媒対照群と有意差があり、３ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ群ではラットの足の体積増加が１．２８μＬに低下した。治療群の体重も用量依存的に回復し、１４日目の投与終了時に、３ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ用量群で体重が正常群のレベルに回復していた。
化合物４の１、３ｍｇ／ｋｇ の用量でＢＩＤでは、用量依存的に関節炎ラットの臨床スコアが低下し、溶媒対照群と有意差があり、１４日目の投与終了時に、３ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ群ではラットの臨床スコアがゼロに低下した（表４－１）。また足の体積増加の程度も用量依存的に低下し、１４日目の投与終了時に、溶媒対照群と有意差があり、３ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ群ではラットの足の体積増加が１．２８μＬに低下した。治療群の体重も用量依存的に回復し、１４日目の投与終了時に、３ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ用量群で体重が正常群のレベルに回復していた。
【表4-1】
【配列表】
【国際調査報告】