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特表2023-503511アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の結晶形およびその調製方法と適用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-01-30
(54)【発明の名称】アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の結晶形およびその調製方法と適用
(51)【国際特許分類】
C07D 211/38 20060101AFI20230123BHJP
A61K 31/445 20060101ALI20230123BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20230123BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230123BHJP
【ＦＩ】
C07D211/38 CSP
A61K31/445
A61P25/00
A61P43/00 111
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022531461
(86)(22)【出願日】2020-11-24
(85)【翻訳文提出日】2022-07-26
(86)【国際出願番号】 CN2020131119
(87)【国際公開番号】W WO2021104257
(87)【国際公開日】2021-06-03
(31)【優先権主張番号】201911176960.2
(32)【優先日】2019-11-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】513299225
【氏名又は名称】上海 インスティテュート オブ マテリア メディカ、チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ
【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ ＯＦ ＭＡＴＥＲＩＡ ＭＥＤＩＣＡ， ＣＨＩＮＥＳＥ ＡＣＡＤＥＭＹ ＯＦ ＳＣＩＥＮＣＥＳ
【住所又は居所原語表記】５５５ Ｚｕｃｈｏｎｇｚｈｉ Ｒｏａｄ， Ｚｈａｎｇｊｉａｎｇ， Ｐｕｄｏｎｇ， Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１２０３ Ｃｈｉｎａ
(71)【出願人】
【識別番号】522210132
【氏名又は名称】ジァンスー カニオン ファーマシューティカル カンパニー，リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＪＩＡＮＧＳＵ ＫＡＮＩＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】Ｊｉａｎｇｎｉｎｇ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｉｔｙ，Ｅｃｏｎｏｍｉｃ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｚｏｎｅ，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ，Ｊｉａｎｇｓｕ ２２２０４７，Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】100102842
【弁理士】
【氏名又は名称】葛和 清司
(72)【発明者】
【氏名】リウ，ホン
(72)【発明者】
【氏名】チョウ，ユウ
(72)【発明者】
【氏名】チャン，ハイヤン
(72)【発明者】
【氏名】フウ，ヤン
(72)【発明者】
【氏名】リ，ジアン
(72)【発明者】
【氏名】ジアン，フアリァン
(72)【発明者】
【氏名】タン，シカン
(72)【発明者】
【氏名】チェン，カイシァン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA01
4C086ZC20
(57)【要約】
本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の結晶形およびその調製方法と適用を提供する。具体的には、２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノンの結晶形Ａ、結晶形Ｂおよび結晶形Ｃである。本発明の結晶形は、水および溶媒を含まず、高い安定性および低い吸湿性を有し、加工が容易であり、神経変性疾患を予防および／または治療するための薬物の調製に非常に適している。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉの化合物の結晶形であって、前記結晶形は、結晶形Ａ、結晶形Ｂまたは結晶形Ｃからなる群から選択されることを特徴とする、前記結晶形。
【化1】
【請求項2】
前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、１４．９１４±０．２°、１５．５９３±０．２°、１７．６１７±０．２°、１８．０２２±０．２°、１９．５２５±０．２°、２０．８０６±０．２°からなる群から選択される三つおよび三つ以上の２θ値に特徴的なピークを有することを特徴とする請求項１に記載の結晶形。
【請求項3】
前記結晶形Ａは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、１）前記結晶形ＡのＴＧ図は、式Ｉの化合物の分解前に重量損失がなく、
２）前記結晶形ＡのＤＳＣ図は、１２３±５℃（または±３℃、または±１℃）のピーク値（ｐｅａｋ）に特徴的な吸収ピークを有し、
３）０～９５％の相対湿度下での前記結晶形Ａの吸湿性重量増加は、≦１％、好ましくは、０．６％±０．２％であることを特徴とする
請求項１に記載の結晶形。
【請求項4】
前記結晶形Ａは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、１）前記結晶形Ａは、基本的に図３に示されるようなＴＧ図を有し、
２）前記結晶形Ａは、基本的に図４に示されるようなＤＳＣ図を有し、
３）前記結晶形Ａは、基本的に図５に示されるようなＤＶＳ図を有し、
４）前記結晶形Ａは、基本的に図６に示されるようなＩＲ図を有し、
５）前記結晶形Ａは、基本的に図７に示されるようなラマン（Ｒａｍａｎ）図を有し、および／または
６）前記結晶形Ａは、基本的に図２に示されるようなＸＲＰＤ図を有することを特徴とする
請求項１に記載の結晶形。
【請求項5】
前記結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折パターンは、６．００４±０．２°、１４．９２７±０．２°、１６．５５１±０．２°、２０．５０３±０．２°、２１．９６７±０．２°からなる群から選択される三つおよび三つ以上の２θ値に特徴的なピークを有することを特徴とする請求項１に記載の結晶形。
【請求項6】
前記結晶形Ｂは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、１）前記結晶形Ｂは、基本的に図１０に示されるようなＴＧ図を有し、
２）前記結晶形Ｂは、基本的に図１１に示されるようなＤＳＣ図を有し、
３）前記結晶形Ｂは、基本的に図１２に示されるようなＤＶＳ図を有し、
４）前記結晶形Ｂは、基本的に図１３に示されるようなＩＲ図を有し、および／または
５）前記結晶形Ｂは、基本的に図１４に示されるようなラマン（Ｒａｍａｎ）図を有し、および／または
６）前記結晶形Ｂは、基本的に図９に示されるようなＸＲＰＤ図を有することを特徴とする
請求項１に記載の結晶形。
【請求項7】
前記結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンは、１５．４７３±０．２°、１５．８３２±０．２°、１８．４５９±０．２°、１８．８２４±０．２°、２０．８６４±０．２°、２２．３３１±０．２°、２４．３７４±０．２°からなる群から選択される三つおよび三つ以上の２θ値に特徴的なピークを有することを特徴とする請求項１に記載の結晶形。
【請求項8】
前記結晶形Ｃは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、１）前記結晶形Ｃは、基本的に図１７に示されるようなＴＧ図を有し、
２）前記結晶形Ｃは、基本的に図１８に示されるようなＤＳＣ図を有し、
３）前記結晶形Ｃは、基本的に図１９に示されるようなＤＶＳ図を有し、
４）前記結晶形Ｃは、基本的に図２０に示されるようなＩＲ図を有し、および／または
５）前記結晶形Ｃは、基本的に図２１に示されるようなラマン（Ｒａｍａｎ）図を有し、および／または
６）前記結晶形Ｃは、基本的に図１６に示されるようなＸＲＰＤ図を有することを特徴とする
請求項１に記載の結晶形。
【請求項9】
結晶性組成物であって、前記結晶性組成物は、請求項１に記載の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ，またはその組み合わせを含むことを特徴とする、前記結晶性組成物。
【請求項10】
請求項１に記載の結晶形の調製方法であって、不活性溶媒中の式Ｉの化合物の溶液を提供し、溶媒を揮発させて、前記結晶形を得る段階を含むことを特徴とする、前記請求項１に記載の結晶形の調製方法。
【請求項11】
式Ｉの化合物を第１の不活性溶媒に懸濁し、攪拌し、ろ過して、前記結晶形Ａを得る段階を含み、ここで、前記第１の不活性溶媒は、アルコール類、エーテル類、アルカン、またはその組み合わせから選択されることを特徴とする、前記請求項１に記載の結晶形の調製方法。
【請求項12】
式Ｉの化合物を第２の不活性溶媒に加熱溶解させ、冷却結晶化して、前記結晶形Ａを得る段階を含み、ここで、前記第２の不活性溶媒は、アルコール類、エーテル類、またはその組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、前記請求項１に記載の結晶形の調製方法。
【請求項13】
式Ｉの化合物を第３の不活性溶媒に溶解し、その後に貧溶媒を加え、結晶化して、前記結晶形Ａを得る段階を含み、ここで、前記第３の不活性溶媒は、ケトン類、エステル類、テトラヒドロフラン、トルエン、またはその組み合わせからなる群から選択され、前記貧溶媒は、アルカン、エーテル類、またはその組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、前記請求項１に記載の結晶形の調製方法。
【請求項14】
医薬組成物であって、前記医薬組成物は、請求項１に記載の結晶形および薬学的に許容されるベクターを含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
【請求項15】
請求項１前記結晶形またはそれを含む医薬組成物の用途であって、アセチルコリンエステラーゼに関連する神経系疾患を予防および／または治療するための薬物の調製に使用されることを特徴とする、前記請求項１前記結晶形またはそれを含む医薬組成物の用途。
【請求項16】
神経変性疾患を治療する方法であって、患者に治療有効量の請求項１に記載の結晶形またはそれを含む医薬組成物を投与する段階を含むことを特徴とする、前記神経変性疾患を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬品化学の分野に関し、具体的には、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノンの結晶形およびその調製方法と適用に関する。
【背景技術】
【0002】
２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノン（式Ｉの化合物）は、「速い結合、遅い解離」という新しいメカニズムを有する新規のアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤であり、その調製方法および薬理学的活性は、ＷＯ２０１４／０６３５８７に開示される。
【化1】
【0003】
アセチルコリンエステラーゼは、アセチルコリンの切断反応を触媒し、アセチルコリンの欠失、神経シグナル伝達の失敗につながることにより、患者の認知機能の低下および記憶能力の喪失につながり、アルツハイマー病の症状として臨床的に現れる。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ＡＣｈＥの活性を阻害し、アセチルコリンの加水分解の速度を遅らせ、シナプス間隙のアセチルコリンのレベルを高め、神経シグナルの正常な伝達を確保することにより、アルツハイマー病等の関連疾患に対する治療効果を発揮する。
【0004】
薬物の異なる結晶形は、体内での溶解および吸収に影響を与える可能性があり、薬物の臨床的治療効果および安全にある程度の影響を与える可能性があるため、特に難溶性経口固形または半固形製剤の場合、結晶形の影響が大きくなる。
従って、安定性が高く、吸湿性が低く、加工が容易な式Ｉの化合物の結晶形を開発する必要がある。
従って、安定性が高く、吸湿性が低く、加工が容易な式Ｉの化合物の結晶形を開発する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本発明の目的は、安定性が高く、吸湿性が低く、加工が容易な式Ｉの化合物の結晶形を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明の第１の態様は、式Ｉの化合物の結晶形を提供し、ここで、前記結晶形は、結晶形Ａ、結晶形Ｂまたは結晶形Ｃからなる群から選択される。
【化2】
【0007】
別の好ましい例において、前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、１４．９１４±０．２°、１５．５９３±０．２°、１７．６１７±０．２°、１８．０２２±０．２°、１９．５２５±０．２°、２０．８０６±０．２°からなる群から選択される三つおよび三つ以上の２θ値に特徴的なピークを有する。
【0008】
別の好ましい例において、前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、６．００６±０．２°、６．８０９±０．２°、１７．１２±０．２°、２０．０２８±０．２°、２０．５０６±０．２°、２１．４６３±０．２°、２１．９９±０．２°、２５．９１８±０．２°からなる群から選択される一つ以上の２θ値に特徴的なピークをさらに有する。
【0009】
別の好ましい例において、前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、８．７７７±０．２°、１４．６７２±０．２°、１５．９５±０．２°、１６．５３９±０．２°、１８．５７８±０．２°、１９．１２３±０．２°からなる群から選択される一つ以上の２θ値に特徴的なピークをさらに有する。
【0010】
別の好ましい例において、前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に表１に示されるような２θ値に特徴的なピークを有し、ここで、各ピークの２θ値は、±０．２°の許容誤差を有する。
別の好ましい例において、前記結晶形Ａは、基本的に図２に示されるようなＸＲＰＤ図を有する。
別の好ましい例において、前記結晶形Ａは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
１）前記結晶形ＡのＴＧ図は、式Ｉの化合物の分解前に重量損失がなく、
２）前記結晶形ＡのＤＳＣ図は、１２３±５℃（または±３℃、または±１℃）のピーク値（ｐｅａｋ）に特徴的な吸収ピークを有し、
３）０～９５％の相対湿度下での前記結晶形Ａの吸湿性重量増加は、≦１％、好ましくは、０．６％±０．２％である。
別の好ましい例において、前記結晶形Ａは、基本的に図２に示されるようなＸＲＰＤ図を有する。
別の好ましい例において、前記結晶形Ａは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
１）前記結晶形ＡのＴＧ図は、式Ｉの化合物の分解前に重量損失がなく、
２）前記結晶形ＡのＤＳＣ図は、１２３±５℃（または±３℃、または±１℃）のピーク値（ｐｅａｋ）に特徴的な吸収ピークを有し、
３）０～９５％の相対湿度下での前記結晶形Ａの吸湿性重量増加は、≦１％、好ましくは、０．６％±０．２％である。
【0011】
別の好ましい例において、前記結晶形ＡのＩＲ図は、２９５２±２ｃｍ－１、２９２２±２ｃｍ－１、２８１７±２ｃｍ－１、１６９３±２ｃｍ－１、１６０４±２ｃｍ－１、１５８９±２ｃｍ－１、１４９８±２ｃｍ－１、１４５４±２ｃｍ－１、１３６５±２ｃｍ－１、１３１５±２ｃｍ－１、１２６５±２ｃｍ－１、１２２３±２ｃｍ－１、１１１８±２ｃｍ－１、１０３９±２ｃｍ－１、７６２±２ｃｍ－１波長λで表される三つまたは三つ以上の特徴的な吸収ピークを含み、好ましくは、前記特徴的な吸収ピークのそれぞれは、±１ｃｍ－１の許容誤差を有する。
【0012】
別の好ましい例において、前記結晶形Ａのラマンスペクトル（Ｒａｍａｎ）図は、７４８．４８±２ｃｍ－１、１３１４．８４±２ｃｍ－１、１３６４．１１±２ｃｍ－１、１４４３．３９±２ｃｍ－１、１４５６．１０±２ｃｍ－１、１５９０．１０±２ｃｍ－１、１６８４．８１±２ｃｍ－１、２９２２．０５±２ｃｍ－１、２９５３．６２±２ｃｍ－１等のラマンシフトで表される三つまたは三つ以上の特徴的な吸収ピークを含み、好ましくは、前記特徴的な吸収ピークのそれぞれは、±１ｃｍ－１の許容誤差を有する。
別の好ましい例において、前記結晶形Ａは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
１）前記結晶形Ａは、基本的に図３に示されるようなＴＧ図を有し、
２）前記結晶形Ａは、基本的に図４に示されるようなＤＳＣ図を有し、
３）前記結晶形Ａは、基本的に図５に示されるようなＤＶＳ図を有し、
４）前記結晶形Ａは、基本的に図６に示されるようなＩＲ図を有し、および／または
５）前記結晶形Ａは、基本的に図７に示されるようなＲａｍａｎ図を有する。
別の好ましい例において、前記結晶形Ａは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
１）前記結晶形Ａは、基本的に図３に示されるようなＴＧ図を有し、
２）前記結晶形Ａは、基本的に図４に示されるようなＤＳＣ図を有し、
３）前記結晶形Ａは、基本的に図５に示されるようなＤＶＳ図を有し、
４）前記結晶形Ａは、基本的に図６に示されるようなＩＲ図を有し、および／または
５）前記結晶形Ａは、基本的に図７に示されるようなＲａｍａｎ図を有する。
【0013】
別の好ましい例において、前記結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折パターンは、６．００４±０．２°、１４．９２７±０．２°、１６．５５１±０．２°、２０．５０３±０．２°、２１．９６７±０．２°からなる群から選択される三つおよび三つ以上の２θ値に特徴的なピークを有する。
【0014】
別の好ましい例において、前記結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折パターンは、１１．７±０．２°、１５．８９８±０．２°、１７．８１６±０．２°、１８．５４±０．２°、１９．８４３±０．２°、２２．６５３±０．２°、２４．５７５±０．２°からなる群から選択される一つまたは一つ以上の２θ値に特徴的なピークを有する。
【0015】
別の好ましい例において、前記結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折パターンは、１２．９４±０．２°、１５．３７１±０．２°、１８．０±０．２°、２１．４７±０．２°、２５．５６２±０．２°からなる群から選択される一つまたは一つ以上の２θ値に特徴的なピークを有する。
【0016】
別の好ましい例において、前記結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に表２に示されるような２θ値に特徴的なピークを有し、ここで、各ピークの２θ値は、±０．２°の許容誤差を有する。
別の好ましい例において、前記結晶形Ｂは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
１）前記結晶形ＢのＴＧ図は、式Ｉの化合物の分解前に重量損失がなく、
２）前記結晶形ＢのＤＳＣ図は、１２２．５±５℃（または±３℃、または±１℃）のピーク値（ｐｅａｋ）に特徴的な吸収ピークを有し、
３）０～９５％の相対湿度下での前記結晶形Ｂの吸湿性重量増加は、≦１．５％、好ましくは、１％±０．２％、より好ましくは、１％±０．１％である。
別の好ましい例において、前記結晶形Ｂは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
１）前記結晶形Ｂは、基本的に図１０に示されるようなＴＧ図を有し、
２）前記結晶形Ｂは、基本的に図１１に示されるようなＤＳＣ図を有し、
３）前記結晶形Ｂは、基本的に図１２に示されるようなＤＶＳ図を有し、
４）前記結晶形Ｂは、基本的に図１３に示されるようなＩＲ図を有し、および／または
５）前記結晶形Ｂは、基本的に図１４に示されるようなラマン（Ｒａｍａｎ）図を有し、および／または
６）前記結晶形Ｂは、基本的に図９に示されるようなＸＲＰＤ図を有する。
別の好ましい例において、前記結晶形Ｂは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
１）前記結晶形ＢのＴＧ図は、式Ｉの化合物の分解前に重量損失がなく、
２）前記結晶形ＢのＤＳＣ図は、１２２．５±５℃（または±３℃、または±１℃）のピーク値（ｐｅａｋ）に特徴的な吸収ピークを有し、
３）０～９５％の相対湿度下での前記結晶形Ｂの吸湿性重量増加は、≦１．５％、好ましくは、１％±０．２％、より好ましくは、１％±０．１％である。
別の好ましい例において、前記結晶形Ｂは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
１）前記結晶形Ｂは、基本的に図１０に示されるようなＴＧ図を有し、
２）前記結晶形Ｂは、基本的に図１１に示されるようなＤＳＣ図を有し、
３）前記結晶形Ｂは、基本的に図１２に示されるようなＤＶＳ図を有し、
４）前記結晶形Ｂは、基本的に図１３に示されるようなＩＲ図を有し、および／または
５）前記結晶形Ｂは、基本的に図１４に示されるようなラマン（Ｒａｍａｎ）図を有し、および／または
６）前記結晶形Ｂは、基本的に図９に示されるようなＸＲＰＤ図を有する。
【0017】
別の好ましい例において、前記結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンは、１５．４７３±０．２°、１５．８３２±０．２°、１８．４５９±０．２°、１８．８２４±０．２°、２０．８６４±０．２°、２２．３３１±０．２°、２４．３７４±０．２°からなる群から選択される三つおよび三つ以上の２θ値に特徴的なピークを有する。
【0018】
別の好ましい例において、前記結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンは、６．５２７±０．２°、１４．８９１±０．２°、１６．８３３±０．２°、１９．１６４±０．２°、１９．６２５±０．２°、２２．７０９±０．２°、２３．２３１±０．２°、２７．７０３±０．２°からなる群から選択される一つ以上の２θ値に特徴的なピークを有する。
【0019】
別の好ましい例において、前記結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に表３に示されるような２θ値に特徴的なピークをさらに有し、ここで、各ピークの２θ値は、±０．２°の許容誤差を有する。
別の好ましい例において、前記結晶形Ｃは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
１）前記結晶形Ｃの分解温度は、２１０±５℃（または±３℃、または±１℃）であり、
２）前記結晶形ＣのＤＳＣ図は、１２４±５℃（または±３℃、または±１℃）のピーク値（ｐｅａｋ）に特徴的な吸収ピークを有し、
３）０～９５％の相対湿度下での前記結晶形Ｃの吸湿性重量増加は、≦１．５％、好ましくは、１．２％±０．２％である。
別の好ましい例において、前記結晶形Ｃは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
１）前記結晶形Ｃは、基本的に図１７に示されるようなＴＧ図を有し、
２）前記結晶形Ｃは、基本的に図１８に示されるようなＤＳＣ図を有し、
３）前記結晶形Ｃは、基本的に図１９に示されるようなＤＶＳ図を有し、
４）前記結晶形Ｃは、基本的に図２０に示されるようなＩＲ図を有し、および／または
５）前記結晶形Ｃは、基本的に図２１に示されるようなラマン（Ｒａｍａｎ）図を有し、および／または
６）前記結晶形Ｃは、基本的に図１６に示されるようなＸＲＰＤ図を有する。
別の好ましい例において、前記結晶形Ｃは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
１）前記結晶形Ｃの分解温度は、２１０±５℃（または±３℃、または±１℃）であり、
２）前記結晶形ＣのＤＳＣ図は、１２４±５℃（または±３℃、または±１℃）のピーク値（ｐｅａｋ）に特徴的な吸収ピークを有し、
３）０～９５％の相対湿度下での前記結晶形Ｃの吸湿性重量増加は、≦１．５％、好ましくは、１．２％±０．２％である。
別の好ましい例において、前記結晶形Ｃは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
１）前記結晶形Ｃは、基本的に図１７に示されるようなＴＧ図を有し、
２）前記結晶形Ｃは、基本的に図１８に示されるようなＤＳＣ図を有し、
３）前記結晶形Ｃは、基本的に図１９に示されるようなＤＶＳ図を有し、
４）前記結晶形Ｃは、基本的に図２０に示されるようなＩＲ図を有し、および／または
５）前記結晶形Ｃは、基本的に図２１に示されるようなラマン（Ｒａｍａｎ）図を有し、および／または
６）前記結晶形Ｃは、基本的に図１６に示されるようなＸＲＰＤ図を有する。
【0020】
本発明の第２の態様は、結晶性組成物を提供し、前記結晶性組成物は、本発明の第１の態様に記載の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、またはその組み合わせを含む。
【0021】
別の好ましい例において、前記結晶性組成物の総重量に基づくと、結晶形Ａの重量パーセントは、６０～９９．９９９％、好ましくは８０～９９．９９９％、より好ましくは９０～９９．９９９％である。
別の好ましい例において、前記結晶形の組み合わせは、非結晶形Ａ～Ｃの式Ｉの化合物結晶体またはアモルファス形態の式Ｉの化合物をさらに含む。
別の好ましい例において、前記結晶形の組み合わせは、非結晶形Ａ～Ｃの式Ｉの化合物結晶体またはアモルファス形態の式Ｉの化合物をさらに含む。
【0022】
本発明の第３の態様は、不活性溶媒中の式Ｉの化合物の溶液を提供し、溶媒を揮発させて、前記結晶形を得る段階を含む、本発明の第１の態様に記載の結晶形の調製方法を提供する。
別の好ましい例において、前記揮発温度は、１０～６０℃、好ましくは、２０～５０℃である。
別の好ましい例において、前記揮発時間は、１時間～５日、好ましくは、１～３日である。
別の好ましい例において、前記揮発温度は、１０～６０℃、好ましくは、２０～５０℃である。
別の好ましい例において、前記揮発時間は、１時間～５日、好ましくは、１～３日である。
【0023】
別の好ましい例において、前記結晶形は、結晶形Ａであり、前記不活性溶媒は、水、アルコール類、エーテル類、ケトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、酢酸エチル、ニトロメタン、またはその組み合わせからなる群から選択され、前記不活性溶媒は酢酸エチル、水およびメタノールの混合溶媒ではないことが前提である。
【0024】
別の好ましい例において、前記結晶形は、結晶形Ｂであり、前記不活性溶媒は、トルエンと、メタノールとメチルイソブチルケトンとの混合溶媒、アセトンとメチルイソブチルケトンとの混合溶媒、ＴＨＦとトルエンとの混合溶媒、トルエンとエタノールとの混合溶媒、ならびにトルエンと、水とメタノールとの混合溶媒からなる群から選択される。
【0025】
別の好ましい例において、前記結晶形は、結晶形Ｃであり、前記不活性溶媒は、酢酸エチルと、水とメタノールとの混合溶媒、メタノールとトルエンとの混合溶媒からなる群から選択される。
別の好ましい例において、式Ｉの化合物を第１の不活性溶媒に懸濁し、攪拌し、ろ過して、前記結晶形Ａを得る段階を含む、結晶形Ａの調製方法を提供する。
別の好ましい例において、前記第１の不活性溶媒は、アルコール類、エーテル類、アルカン、またはその組み合わせから選択される。
別の好ましい例において、式Ｉの化合物を第１の不活性溶媒に懸濁し、攪拌し、ろ過して、前記結晶形Ａを得る段階を含む、結晶形Ａの調製方法を提供する。
別の好ましい例において、前記第１の不活性溶媒は、アルコール類、エーテル類、アルカン、またはその組み合わせから選択される。
【0026】
別の好ましい例において、第１の不活性溶媒中の前記式Ｉの化合物の重量対体積比は、１０～１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、１５～５０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、２０－４０ｍｇ／ｍＬである。
【0027】
別の好ましい例において、前記アルコール類は、Ｃ１－Ｃ１０アルコール、好ましくは、Ｃ１－Ｃ８アルコール、より好ましくは、Ｃ１－Ｃ５アルコール、より好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソアミルアルコール、またはその組み合わせである。
【0028】
別の好ましい例において、前記エーテル類は、Ｃ２－Ｃ１０エーテル、好ましくは、メチルｔ－ブチルエーテル、エチルエーテル類、またはその組み合わせである。
別の好ましい例において、前記アルカンは、Ｃ５－Ｃ１２アルカン、好ましくは、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、またはその組み合わせである。
別の好ましい例において、前記攪拌は、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
（１）前記攪拌時間は、１２～４８時間、好ましくは、１８～３６時間であり、。
（２）前記攪拌温度は、２５±５°Ｃである。
別の好ましい例において、前記アルカンは、Ｃ５－Ｃ１２アルカン、好ましくは、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、またはその組み合わせである。
別の好ましい例において、前記攪拌は、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
（１）前記攪拌時間は、１２～４８時間、好ましくは、１８～３６時間であり、。
（２）前記攪拌温度は、２５±５°Ｃである。
【0029】
本発明の第４の態様は、式Ｉの化合物を第２の不活性溶媒に加熱溶解させ、冷却結晶化して、前記結晶形Ａを得る段階を含む、本発明の第１の態様に記載の結晶形Ａの調製方法を提供する。
別の好ましい例において、前記加熱および溶解の温度は、５０～７０℃、好ましくは、５５～６５である。
別の好ましい例において、前記冷却結晶化の温度は、－１０～１０℃、好ましくは、－４～０℃である。
別の好ましい例において、前記第２の不活性溶媒は、アルコール類、エーテル類、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記加熱および溶解の温度は、５０～７０℃、好ましくは、５５～６５である。
別の好ましい例において、前記冷却結晶化の温度は、－１０～１０℃、好ましくは、－４～０℃である。
別の好ましい例において、前記第２の不活性溶媒は、アルコール類、エーテル類、またはその組み合わせからなる群から選択される。
【0030】
別の好ましい例において、第２の不活性溶媒中の前記式Ｉの化合物の重量対体積比は、１～１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、１～５０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、５～４０ｍｇ／ｍＬである。
【0031】
別の好ましい例において、前記アルコール類は、Ｃ１－Ｃ１０アルコール、好ましくはＣ１－Ｃ８アルコール、より好ましくはＣ１－Ｃ５アルコール、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソアミルアルコール、またはその組み合わせである。
別の好ましい例において、前記エーテルは、Ｃ２－Ｃ１０エーテル、好ましくは、メチルｔ－ブチルエーテル、エチルエーテル，またはその組み合わせである。
別の好ましい例において、前記エーテルは、Ｃ２－Ｃ１０エーテル、好ましくは、メチルｔ－ブチルエーテル、エチルエーテル，またはその組み合わせである。
【0032】
本発明の第５の態様は、式Ｉの化合物を第３の不活性溶媒に溶解し、その後に貧溶媒を加え、結晶化して、前記結晶形Ａを得る段階を含む、本発明の第１の態様に記載の結晶形Ａの調製方法を提供する。
【0033】
別の好ましい例において、前記第３の不活性溶媒（良溶媒）は、ケトン類、エステル類、テトラヒドロフラン、トルエン、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記ケトンは、メチルエチルケトン、アセトン、メチルイソブチルケトン、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記ケトンは、メチルエチルケトン、アセトン、メチルイソブチルケトン、またはその組み合わせからなる群から選択される。
【0034】
別の好ましい例において、前記エステルは、酢酸エチル、プロピオン酸エチル、酪酸エチル、吉草酸エチル、カプロン酸エチル、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記貧溶媒は、アルカン、エーテル類、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記貧溶媒は、アルカン、エーテル類、またはその組み合わせからなる群から選択される。
【0035】
別の好ましい例において、前記アルカンは、Ｃ５－Ｃ１２アルカン、好ましくは、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、石油エーテル類、またはその組み合わせである。
別の好ましい例において、前記エーテルは、Ｃ２－Ｃ１０エーテル、好ましくは、メチルｔ－ブチルエーテル、エチルエーテル，またはその組み合わせである。
本発明の第６の態様は、医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は、本発明の第１の態様に記載の結晶形および薬学的に許容されるベクターを含む。
別の好ましい例において、前記医薬組成物は、結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、またはその組み合わせを含む。
別の好ましい例において、前記ベクターは、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記エーテルは、Ｃ２－Ｃ１０エーテル、好ましくは、メチルｔ－ブチルエーテル、エチルエーテル，またはその組み合わせである。
本発明の第６の態様は、医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は、本発明の第１の態様に記載の結晶形および薬学的に許容されるベクターを含む。
別の好ましい例において、前記医薬組成物は、結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、またはその組み合わせを含む。
別の好ましい例において、前記ベクターは、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、またはその組み合わせからなる群から選択される。
【0036】
別の好ましい例において、前記充填剤は、アルファ化デンプン、ラクトース、微結晶性セルロース、デキストリン、マンニトール、酸化マグネシウム、硫酸カルシウム、またはその組み合わせからなる群から選択される。
【0037】
別の好ましい例において、前記崩壊剤は、カルボキシメチルセルロースとその塩、クロスカルメロースとその塩、クロスポビドン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはその組み合わせからなる群から選択される。
【0038】
本発明の第７の態様は、アセチルコリンエステラーゼに関連する神経系疾患を予防および／または治療するための薬物の調製に使用される、本発明の第１の態様に記載の結晶形または本発明の第２の態様に記載の結晶形の組み合わせまたは本発明の第５の態様に記載の医薬組成物の用途を提供する。
別の好ましい例において、前記アセチルコリンエステラーゼに関連する神経系疾患は、神経変性疾患、パーキンソン病、癲癇または統合失調症である。
別の好ましい例において、前記アセチルコリンエステラーゼに関連する神経系疾患は、神経変性疾患、パーキンソン病、癲癇または統合失調症である。
【0039】
別の好ましい例において、神経変性疾患を予防および／または治療するための薬物の調製に使用される、本発明の第１の態様に記載の結晶形または本発明の第２の態様に記載の結晶形の組み合わせまたは本発明の第５の態様に記載の医薬組成物の用途を提供する。
【0040】
別の好ましい例において、前記神経変性疾患は、老人性痴呆（例えば、アルツハイマー病）、脳血管痴呆、注意欠陥多動性障害、またはその組み合わせからなる群から選択される。
【0041】
本発明の第８の態様は、患者に治療有効量の本発明の第１の態様に記載の結晶形または本発明の第２の態様に記載の製品または本発明の第６の態様に記載の医薬組成物を投与する段階を含む、神経変性疾患を治療する方法を提供する。
【発明の効果】
【0042】
本発明の範囲内で、本発明の上記の各技術的特徴と以下（例えば、実施例）に具体的に説明される各技術的特徴との間を、互いに組み合わせることにより、新しいまたは好ましい技術的解決策を構成することができることに理解されたい。スペースに限りがあるため、ここでは繰り返さない。
【図面の簡単な説明】
【0043】
【図1】実施例１の結晶形Ａの偏光顕微鏡写真である（左１０＊１０、右１０＊５）。
【図2】実施例１の結晶形ＡのＸＲＤ図である。
【図3】実施例１の結晶形ＡのＴＧ図である。
【図4】実施例１の結晶形Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図である。
【図5】実施例１の結晶形Ａの動的蒸気吸着（ＤＶＳ）図である。
【図6】実施例１の結晶形Ａの赤外線スペクトル（ＩＲ）図である。
【図7】実施例１の結晶形Ａのラマンスペクトル（Ｒａｍａｎ）図である。
【図8】実施例１の結晶形Ｂの偏光顕微鏡写真である（１０＊１０）。
【図9】実施例１の結晶形ＢのＸＲＤ図である。
【図10】実施例１の結晶形ＢのＴＧ図である。
【図11】実施例１の結晶形Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図である。
【図12】実施例１の結晶形Ｂの動的蒸気吸着（ＤＶＳ）図である。
【図13】実施例１の結晶形Ｂの赤外線スペクトル（ＩＲ）図である。
【図14】実施例１の結晶形Ｂのラマンスペクトル（Ｒａｍａｎ）図である。
【図15】実施例１の結晶形Ｃの偏光顕微鏡写真である（１０＊１０）。
【図16】実施例１の結晶形ＣのＸＲＤ図である。
【図17】実施例１の結晶形ＣのＴＧ図である。
【図18】実施例１の結晶形Ｃの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図である。
【図19】実施例１の結晶形Ｃの動的蒸気吸着（ＤＶＳ）図である。
【図20】実施例１の結晶形Ｃの赤外線スペクトル（ＩＲ）図である。
【図21】実施例１の結晶形Ｃのラマンスペクトル（Ｒａｍａｎ）図である。
【発明を実施するための形態】
【0044】
本発明者らは、広範囲にわたる綿密な研究の後、大量のスクリーニングおよび試験を通じて、式Ｉの化合物の結晶形Ａ－Ｃを提供し、前記結晶形は、水および溶媒を含まず、高い安定性および低い吸湿性を有し、加工が容易で、完成薬に適する。これに基づいて、本発明を完成した。
【0045】
用語
特に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書に使用されるように、具体的に記載された値に関連して使用される場合、「約」という用語は、当該値が記載された値から１％以下しか変化しない可能性があることを指す。例えば、本明細書に使用されるように、「約１００」という表現は、９９から１０１までの間のすべての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４等）を含む。
特に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書に使用されるように、具体的に記載された値に関連して使用される場合、「約」という用語は、当該値が記載された値から１％以下しか変化しない可能性があることを指す。例えば、本明細書に使用されるように、「約１００」という表現は、９９から１０１までの間のすべての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４等）を含む。
【0046】
本明細書に使用されるように、「含有」または「包括（含む）」という用語は、開放式、半閉鎖式および閉鎖式であり得る。言い換えれば、前記用語も、「基本的にからなる」、または「からなる」を含む。
【0047】
本明細書で使用されるように、「式Ｉの化合物」、「２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノン」という用語は、交換可能に使用され、式Ｉの構造式を有する化合物を指す。
【0048】
本明細書で使用されるように、「ｎ個以上」という用語は、ｎおよびｎより大きい任意の正の整数（例えば、ｎ、ｎ＋１、…．）を含むことを指し、ここで、上限Ｎｕｐは、当該グループにおいてすべての値の数である。例えば、「一つまたは一つ以上」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、…上限Ｎｕｐの各正の整数だけでなく、「二つまたは二つ以上」、「三つまたは三つ以上」、「４個または４個以上」、「５個または５個以上」、「６個または６個以上」、「７個または７個以上」、「８個または８個以上」、「９個または９個以上」、「１０個または１０個以上」、「１１個または１１個以上」、「１２個または１２個以上」、「１３個または１３個以上」、「１４個または１４個以上」、「１５個または１５個以上」等の範囲をさらに含む。例えば、「三つまたは三つ以上」は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、…上限Ｎｕｐの各正の整数だけでなく、「４個または４個以上」、「５個または５個以上」、「６個または６個以上」、「７個または７個以上」、「８個または８個以上」、「９個または９個以上」、「１０個または１０個以上」、「１１個または１１個以上」、「１２個または１２個以上」、「１３個または１３個以上」、「１４個または１４個以上」、「１５個または１５個以上」等の範囲をさらに含む。
【0049】
本明細書で使用されるように、「不活性溶媒」という用語は、本発明の式Ｉの化合物と反応しない溶媒を指す。好ましくは、本発明の結晶形の調製方法で使用される溶媒は、いずれも式Ｉの化合物と反応しない。
特に明記しない限り、「室温」または「常温」という用語は、４～３２℃、好ましくは、２５±５℃の温度を指す。
特に明記しない限り、「室温」または「常温」という用語は、４～３２℃、好ましくは、２５±５℃の温度を指す。
【0050】
多結晶形の物
固体は、アモルファス形態、つまり結晶の形で存在する。結晶形の場合、分子は、三次元格子サイト内に局在する。化合物が溶液またはスラリーから結晶化される場合、それは、異なる空間格子配列で結晶化し（この性質は、「多結晶形現象」と呼ばれる）、「多結晶形の物」と呼ばれる異なる結晶形の結晶を形成することができる。所与の物質の異なる多結晶形は、一つまたは複数の物理的特性（例えば、溶解度と溶解速度、真の比重、結晶形、充填パターン、流動性および／または固体安定性）において互いに異なる可能性がある。
本発明の多結晶形の物は、式Ｉの化合物の結晶形Ａ、結晶形Ｂまたは結晶形Ｃである。
固体は、アモルファス形態、つまり結晶の形で存在する。結晶形の場合、分子は、三次元格子サイト内に局在する。化合物が溶液またはスラリーから結晶化される場合、それは、異なる空間格子配列で結晶化し（この性質は、「多結晶形現象」と呼ばれる）、「多結晶形の物」と呼ばれる異なる結晶形の結晶を形成することができる。所与の物質の異なる多結晶形は、一つまたは複数の物理的特性（例えば、溶解度と溶解速度、真の比重、結晶形、充填パターン、流動性および／または固体安定性）において互いに異なる可能性がある。
本発明の多結晶形の物は、式Ｉの化合物の結晶形Ａ、結晶形Ｂまたは結晶形Ｃである。
【0051】
本明細書で使用されるように、「結晶形Ａ」、「式Ｉの化合物の結晶形Ａ」、「本発明の結晶形Ａ」、「２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノンの結晶形Ａ」は、交換可能に使用され、２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノン（式Ｉの化合物）の結晶形Ａを指す。
【0052】
結晶形Ａ
本発明は、式Ｉの化合物の結晶形Ａを提供し、
前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、１４．９１４±０．２°、１５．５９３±０．２°、１７．６１７±０．２°、１８．０２２±０．２°、１９．５２５±０．２°、２０．８０６±０．２°からなる群から選択される三つおよび三つ以上の２θ値に特徴的なピークを有する。
本発明は、式Ｉの化合物の結晶形Ａを提供し、
【化3】
前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、１４．９１４±０．２°、１５．５９３±０．２°、１７．６１７±０．２°、１８．０２２±０．２°、１９．５２５±０．２°、２０．８０６±０．２°からなる群から選択される三つおよび三つ以上の２θ値に特徴的なピークを有する。
【0053】
別の好ましい例において、前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、６．００６±０．２°、６．８０９±０．２°、１７．１２±０．２°、２０．０２８±０．２°、２０．５０６±０．２°、２１．４６３±０．２°、２１．９９±０．２°、２５．９１８±０．２°からなる群から選択される一つ以上の２θ値に特徴的なピークをさらに有する。
【0054】
別の好ましい例において、前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、８．７７７±０．２°、１４．６７２±０．２°、１５．９５±０．２°、１６．５３９±０．２°、１８．５７８±０．２°、１９．１２３±０．２°からなる群から選択される一つ以上の２θ値に特徴的なピークをさらに有する。
【0055】
別の好ましい例において、前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に表１に示されるような２θ値に特徴的なピークを有し、ここで、各ピークの２θ値は、±０．２°の許容誤差を有する。
別の好ましい例において、前記結晶形Ａは、基本的に図２に示されるようなＸＲＰＤ図を有する。
別の好ましい例において、前記結晶形Ａは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
１）前記結晶形ＡのＴＧ図は、式Ｉの化合物の分解前に重量損失がなく、
２）前記結晶形ＡのＤＳＣ図は、１２３±５℃（または±３℃、または±１℃）のピーク値（ｐｅａｋ）に特徴的な吸収ピークを有し、
３）０～９５％の相対湿度下での前記結晶形Ａの吸湿性重量増加は、≦１％、好ましくは、０．６％±０．２％である。
別の好ましい例において、前記結晶形Ａは、基本的に図２に示されるようなＸＲＰＤ図を有する。
別の好ましい例において、前記結晶形Ａは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
１）前記結晶形ＡのＴＧ図は、式Ｉの化合物の分解前に重量損失がなく、
２）前記結晶形ＡのＤＳＣ図は、１２３±５℃（または±３℃、または±１℃）のピーク値（ｐｅａｋ）に特徴的な吸収ピークを有し、
３）０～９５％の相対湿度下での前記結晶形Ａの吸湿性重量増加は、≦１％、好ましくは、０．６％±０．２％である。
【0056】
別の好ましい例において、前記結晶形ＡのＩＲ図は、２９５２±２ｃｍ－１、２９２２±２ｃｍ－１、２８１７±２ｃｍ－１、１６９３±２ｃｍ－１、１６０４±２ｃｍ－１、１５８９±２ｃｍ－１、１４９８±２ｃｍ－１、１４５４±２ｃｍ－１、１３６５±２ｃｍ－１、１３１５±２ｃｍ－１、１２６５±２ｃｍ－１、１２２３±２ｃｍ－１、１１１８±２ｃｍ－１、１０３９±２ｃｍ－１、７６２±２ｃｍ－１波長λで表される三つ以上の特徴的な吸収ピークを含み、好ましくは、前記特徴的な吸収ピークのそれぞれは、±１ｃｍ－１の許容誤差を有する。
【0057】
別の好ましい例において、前記結晶形Ａのラマンスペクトル（Ｒａｍａｎ）図は、７４８．４８±２ｃｍ－１、１３１４．８４±２ｃｍ－１、１３６４．１１±２ｃｍ－１、１４４３．３９±２ｃｍ－１、１４５６．１０±２ｃｍ－１、１５９０．１０±２ｃｍ－１、１６８４．８１±２ｃｍ－１、２９２２．０５±２ｃｍ－１、２９５３．６２±２ｃｍ－１等のラマンシフトで表される特徴的な吸収ピークを含み、好ましくは、前記特徴的な吸収ピークのそれぞれは、±１ｃｍ－１の許容誤差を有する。
別の好ましい例において、前記結晶形Ａは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
１）前記結晶形Ａは、基本的に図３に示されるようなＴＧ図を有し、
２）前記結晶形Ａは、基本的に図４に示されるようなＤＳＣ図を有し、
３）前記結晶形Ａは、基本的に図５に示されるようなＤＶＳ図を有し、
４）前記結晶形Ａは、基本的に図６に示されるようなＩＲ図を有し、および／または
５）前記結晶形Ａは、基本的に図７に示されるようなＲａｍａｎ図を有する。
別の好ましい例において、前記結晶形Ａは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
１）前記結晶形Ａは、基本的に図３に示されるようなＴＧ図を有し、
２）前記結晶形Ａは、基本的に図４に示されるようなＤＳＣ図を有し、
３）前記結晶形Ａは、基本的に図５に示されるようなＤＶＳ図を有し、
４）前記結晶形Ａは、基本的に図６に示されるようなＩＲ図を有し、および／または
５）前記結晶形Ａは、基本的に図７に示されるようなＲａｍａｎ図を有する。
【0058】
結晶形Ｂ
結晶形Ｂは、式Ｉの化合物の溶媒を含まない無水結晶形である。
別の好ましい例において、前記結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折パターンは、６．００４±０．２°、１４．９２７±０．２°、１６．５５１±０．２°、２０．５０３±０．２°、２１．９６７±０．２°からなる群から選択される三つおよび三つ以上の２θ値に特徴的なピークを有する。
結晶形Ｂは、式Ｉの化合物の溶媒を含まない無水結晶形である。
別の好ましい例において、前記結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折パターンは、６．００４±０．２°、１４．９２７±０．２°、１６．５５１±０．２°、２０．５０３±０．２°、２１．９６７±０．２°からなる群から選択される三つおよび三つ以上の２θ値に特徴的なピークを有する。
【0059】
別の好ましい例において、前記結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に表２に示されるような２θ値に特徴的なピークを有し、ここで、各ピークの２θ値は、±０．２°の許容誤差を有する。
別の好ましい例において、前記結晶形Ｂは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
１）前記結晶形Ｂは、基本的に図１０に示されるようなＴＧ図を有し、
２）前記結晶形Ｂは、基本的に図１１に示されるようなＤＳＣ図を有し、
３）前記結晶形Ｂは、基本的に図１２に示されるようなＤＶＳ図を有し、
４）前記結晶形Ｂは、基本的に図１３に示されるようなＩＲ図を有し、および／または
５）前記結晶形Ｂは、基本的に図１４に示されるようなラマン（Ｒａｍａｎ）図を有し、および／または
６）前記結晶形Ｂは、基本的に図９に示されるようなＸＲＰＤ図を有する。
別の好ましい例において、前記結晶形Ｂは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
１）前記結晶形Ｂは、基本的に図１０に示されるようなＴＧ図を有し、
２）前記結晶形Ｂは、基本的に図１１に示されるようなＤＳＣ図を有し、
３）前記結晶形Ｂは、基本的に図１２に示されるようなＤＶＳ図を有し、
４）前記結晶形Ｂは、基本的に図１３に示されるようなＩＲ図を有し、および／または
５）前記結晶形Ｂは、基本的に図１４に示されるようなラマン（Ｒａｍａｎ）図を有し、および／または
６）前記結晶形Ｂは、基本的に図９に示されるようなＸＲＰＤ図を有する。
【0060】
結晶形Ｃ
結晶形Ｃは、式Ｉの化合物の溶媒を含まない別の無水結晶形である。
別の好ましい例において、前記結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンは、１５．４７３±０．２°、１５．８３２±０．２°、１８．４５９±０．２°、１８．８２４±０．２°、２０．８６４±０．２°、２２．３３１±０．２°、２４．３７４±０．２°からなる群から選択される三つおよび三つ以上の２θ値に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記結晶形Ｃは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
１）前記結晶形Ｃは、基本的に図１７に示されるようなＴＧ図を有し、
２）前記結晶形Ｃは、基本的に図１８に示されるようなＤＳＣ図を有し、
３）前記結晶形Ｃは、基本的に図１９に示されるようなＤＶＳ図を有し、
４）前記結晶形Ｃは、基本的に図２０に示されるようなＩＲ図を有し、および／または
５）前記結晶形Ｃは、基本的に図２１に示されるようなラマン（Ｒａｍａｎ）図を有し、および／または
６）前記結晶形Ｃは、基本的に図１６に示されるようなＸＲＰＤ図を有する。
結晶形Ｃは、式Ｉの化合物の溶媒を含まない別の無水結晶形である。
別の好ましい例において、前記結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンは、１５．４７３±０．２°、１５．８３２±０．２°、１８．４５９±０．２°、１８．８２４±０．２°、２０．８６４±０．２°、２２．３３１±０．２°、２４．３７４±０．２°からなる群から選択される三つおよび三つ以上の２θ値に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記結晶形Ｃは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
１）前記結晶形Ｃは、基本的に図１７に示されるようなＴＧ図を有し、
２）前記結晶形Ｃは、基本的に図１８に示されるようなＤＳＣ図を有し、
３）前記結晶形Ｃは、基本的に図１９に示されるようなＤＶＳ図を有し、
４）前記結晶形Ｃは、基本的に図２０に示されるようなＩＲ図を有し、および／または
５）前記結晶形Ｃは、基本的に図２１に示されるようなラマン（Ｒａｍａｎ）図を有し、および／または
６）前記結晶形Ｃは、基本的に図１６に示されるようなＸＲＰＤ図を有する。
【0061】
結晶性組成物
本発明は、結晶性組成物をさらに提供し、前記結晶性組成物は、本発明の第１の態様に記載の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、またはその組み合わせを含む。
別の好ましい例において、前記結晶性組成物の総重量に基づいて、結晶形Ａの重量パーセントは、６０～９９．９９９％、好ましくは８０～９９．９９９％、より好ましくは９０～９９．９９９％である。
別の好ましい例において、前記結晶形組み合わせは、非結晶形Ａ～Ｃの式Ｉの化合物結晶体またはアモルファス形態の式Ｉの化合物をさらに含む。
本発明は、結晶性組成物をさらに提供し、前記結晶性組成物は、本発明の第１の態様に記載の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、またはその組み合わせを含む。
別の好ましい例において、前記結晶性組成物の総重量に基づいて、結晶形Ａの重量パーセントは、６０～９９．９９９％、好ましくは８０～９９．９９９％、より好ましくは９０～９９．９９９％である。
別の好ましい例において、前記結晶形組み合わせは、非結晶形Ａ～Ｃの式Ｉの化合物結晶体またはアモルファス形態の式Ｉの化合物をさらに含む。
【0062】
結晶
生産規模の結晶化は、目的の化合物の溶解限度を超えるように溶液を操作することによって達成することができる。これは、様々な方法で実現することができ、例えば、化合物を比較的高温で溶解し、次に溶液を飽和限界以下に冷却する。または沸騰、大気圧蒸発、真空乾燥または他のいくつかの方法によって液体の体積を減少させる。貧溶媒または化合物の溶解度が低い溶媒、あるいはそのような溶媒の混合物を添加することによって、目的の化合物の溶解度を低下させることができる。別の選択可能な方法は、ｐＨ値を調整することによって溶解度を低下させる。
生産規模の結晶化は、目的の化合物の溶解限度を超えるように溶液を操作することによって達成することができる。これは、様々な方法で実現することができ、例えば、化合物を比較的高温で溶解し、次に溶液を飽和限界以下に冷却する。または沸騰、大気圧蒸発、真空乾燥または他のいくつかの方法によって液体の体積を減少させる。貧溶媒または化合物の溶解度が低い溶媒、あるいはそのような溶媒の混合物を添加することによって、目的の化合物の溶解度を低下させることができる。別の選択可能な方法は、ｐＨ値を調整することによって溶解度を低下させる。
【0063】
塩の形成および結晶化が同時に起こることが望まれる場合、塩が原料よりも反応溶媒に溶けにくい場合、適切な酸または塩基の添加は、所望の塩の直接結晶化をもたらす可能性がある。同様に、最終的な所望の形態が反応物よりも溶解性が低い溶媒において、合成反応の完了により、最終生成物の直接結晶化が可能になる可能性がある。
【0064】
結晶化の最適化は、シードとして所望の形態の結晶を結晶化媒体に播種することを含むことができる。さらに、多くの結晶化方法は、上記の戦略の組み合わせを使用する。一実施例は、高温化で目的の化合物を溶媒に溶解し、その後に適切な量の貧溶媒を制御して添加して、システムを飽和レベルのすぐ下にすることである。この場合、所望の形態の種結晶を加えることができ（種結晶の完全性を維持する）、システムを冷却して完全に結晶化する。
【0065】
結晶形Ａの調製方法
本発明は、式Ｉの化合物を第１の不活性溶媒に懸濁し、攪拌し、ろ過して、前記結晶形Ａを得る段階を含む、化合物Ｉの結晶形Ａの調製方法を提供する。
別の好ましい例において、前記第１の不活性溶媒は、アルコール類、エーテル類、アルカン、またはその組み合わせから選択される。
本発明は、式Ｉの化合物を第１の不活性溶媒に懸濁し、攪拌し、ろ過して、前記結晶形Ａを得る段階を含む、化合物Ｉの結晶形Ａの調製方法を提供する。
別の好ましい例において、前記第１の不活性溶媒は、アルコール類、エーテル類、アルカン、またはその組み合わせから選択される。
【0066】
本発明において、前記アルコール類、エーテル類、アルカンは、特に限定されず、当技術分野で従来の材料を選択するか、または従来の方法で調製するか、または市場から購入することができる。
【0067】
別の好ましい例において、第１の不活性溶媒中の前記式Ｉの化合物の重量対体積比は、１０～１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、１５～５０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、２０－４０ｍｇ／ｍＬである。
【0068】
別の好ましい例において、前記アルコール類は、Ｃ１－Ｃ１０アルコール、好ましくは、Ｃ１－Ｃ８アルコール、より好ましくは、Ｃ１－Ｃ５アルコール、より好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソアミルアルコール、またはその組み合わせである。
【0069】
別の好ましい例において、前記エーテルは、Ｃ２－Ｃ１０エーテル、好ましくは、メチルｔ－ブチルエーテル、エチルエーテル類、またはその組み合わせである。
別の好ましい例において、前記アルカンは、Ｃ５－Ｃ１２アルカン、好ましくは、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、またはその組み合わせである。
別の好ましい例において、前記攪拌は、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
（１）前記攪拌時間は、１２～４８時間、好ましくは、１８～３６時間であり、
（２）前記攪拌温度は、２５±５°Ｃである。
別の好ましい例において、前記アルカンは、Ｃ５－Ｃ１２アルカン、好ましくは、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、またはその組み合わせである。
別の好ましい例において、前記攪拌は、以下からなる群から選択される一つまたは複数の特徴を有し、
（１）前記攪拌時間は、１２～４８時間、好ましくは、１８～３６時間であり、
（２）前記攪拌温度は、２５±５°Ｃである。
【0070】
本発明の前記結晶形Ａは、式Ｉの化合物を第２の不活性溶媒に加熱溶解させ、冷却結晶化して、前記結晶形Ａを得る段階を含む、等の方法によって調製されることもできる。
別の好ましい例において、前記加熱および溶解の温度は、５０～７０℃、好ましくは、５５～６５である。
別の好ましい例において、前記冷却結晶化の温度は、－１０～１０℃、好ましくは、－４～０℃である。
別の好ましい例において、前記第２の不活性溶媒は、アルコール類、エーテル類、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記加熱および溶解の温度は、５０～７０℃、好ましくは、５５～６５である。
別の好ましい例において、前記冷却結晶化の温度は、－１０～１０℃、好ましくは、－４～０℃である。
別の好ましい例において、前記第２の不活性溶媒は、アルコール類、エーテル類、またはその組み合わせからなる群から選択される。
【0071】
別の好ましい例において、第２の不活性溶媒中の前記式Ｉの化合物の重量対体積比は、１～１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、１～５０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、５～４０ｍｇ／ｍＬである。
【0072】
別の好ましい例において、前記アルコールは、Ｃ１－Ｃ１０アルコール、好ましくはＣ１－Ｃ８アルコール、より好ましくはＣ１－Ｃ５アルコール、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソアミルアルコール、またはその組み合わせである。
別の好ましい例において、前記エーテルは、Ｃ２－Ｃ１０エーテル、好ましくは、メチルｔ－ブチルエーテル、エチルエーテル，またはその組み合わせである。
別の好ましい例において、前記エーテルは、Ｃ２－Ｃ１０エーテル、好ましくは、メチルｔ－ブチルエーテル、エチルエーテル，またはその組み合わせである。
【0073】
本発明の前記結晶形Ａは、式Ｉの化合物を第３の不活性溶媒に溶解し、その後に貧溶媒を加え、結晶化して、前記結晶形Ａを得る段階を含む、等の方法によって調製されることもできる。
典型的には、前記方法は、室温下で実施される。
典型的には、前記方法は、室温下で実施される。
【0074】
別の好ましい例において、前記第３の不活性溶媒（良溶媒）は、ケトン類、エステル類、テトラヒドロフラン、トルエン、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記ケトンは、メチルエチルケトン、アセトン、メチルイソブチルケトン、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記ケトンは、メチルエチルケトン、アセトン、メチルイソブチルケトン、またはその組み合わせからなる群から選択される。
【0075】
別の好ましい例において、前記エステルは、酢酸エチル、プロピオン酸エチル、酪酸エチル、吉草酸エチル、カプロン酸エチル、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記貧溶媒は、アルカン、エーテル類、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記アルカンは、Ｃ５－Ｃ１２アルカン、好ましくは、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、石油エーテル、またはその組み合わせである。
別の好ましい例において、前記エーテルは、Ｃ２－Ｃ１０エーテル、好ましくは、メチルｔ－ブチルエーテル、エチルエーテル，またはその組み合わせである。
好ましくは、上記の様々な調製方法の原料は、アモルファス形態の式Ｉの化合物である。
典型的には、上記の様々な調製方法によって得られた結晶形Ａは、必要に応じて、当技術分野における従来の方法によってろ過および乾燥させることができる。
別の好ましい例において、前記貧溶媒は、アルカン、エーテル類、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記アルカンは、Ｃ５－Ｃ１２アルカン、好ましくは、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、石油エーテル、またはその組み合わせである。
別の好ましい例において、前記エーテルは、Ｃ２－Ｃ１０エーテル、好ましくは、メチルｔ－ブチルエーテル、エチルエーテル，またはその組み合わせである。
好ましくは、上記の様々な調製方法の原料は、アモルファス形態の式Ｉの化合物である。
典型的には、上記の様々な調製方法によって得られた結晶形Ａは、必要に応じて、当技術分野における従来の方法によってろ過および乾燥させることができる。
【0076】
好ましくは、前記ろ過は、遠心分離後のろ過、圧力ろ過または真空から選択されることができる（これらに限定されない）。前記乾燥は、真空乾燥またはオーブン乾燥から選択されることができる（これらに限定されない）。
【0077】
医薬組成物および適用
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効量の式Ｉの化合物の前記結晶形および薬学的に許容されるベクターを含む。
本発明の「有効成分」とは、本発明に記載の式Ｉの化合物、好ましくは、本発明の結晶形Ａ－Ｃ、より好ましくは、結晶形Ａを指す。
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効量の式Ｉの化合物の前記結晶形および薬学的に許容されるベクターを含む。
本発明の「有効成分」とは、本発明に記載の式Ｉの化合物、好ましくは、本発明の結晶形Ａ－Ｃ、より好ましくは、結晶形Ａを指す。
【0078】
典型的には、前記有効成分の総重量に基づいて、結晶形Ａの重量パーセントは、６０～９９．９９９％、好ましくは８０～９９．９９９％、より好ましくは９０～９９．９９９％である。
本発明の結晶形、結晶性組成物および医薬組成物は、アセチルコリンエステラーゼに関連する神経系疾患の予防および／または治療に使用されることができる。
本発明の結晶形、結晶性組成物および医薬組成物は、神経変性疾患の予防および／または治療に使用されることができる。
式Ｉの化合物の薬理学的活性は、ＷＯ２０１４／０６３５８７に開示され、その全部の内容は、あらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。
本発明の結晶形、結晶性組成物および医薬組成物は、アセチルコリンエステラーゼに関連する神経系疾患の予防および／または治療に使用されることができる。
本発明の結晶形、結晶性組成物および医薬組成物は、神経変性疾患の予防および／または治療に使用されることができる。
式Ｉの化合物の薬理学的活性は、ＷＯ２０１４／０６３５８７に開示され、その全部の内容は、あらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。
【0079】
好ましくは、前記神経変性疾患は、老人性痴呆（例えば、アルツハイマー病）、脳血管痴呆、注意欠陥多動性障害、またはその組み合わせを含む（これらに限定されない）。
【0080】
ここで、「安全かつ有効量」とは、深刻な副作用を引き起こさずに状態を大幅に改善するのに十分な化合物の量を指す。通常、医薬組成物は、１～２０００ｍｇの本発明の結晶形／剤、より好ましくは、１０～５００ｍｇの本発明の化合物／剤を含む。好ましくは、前記「１剤」は、一つのカプセルまたは錠剤である。
【0081】
「薬学的に許容されるベクター」とは、ヒトへの使用に適し、十分な純度および十分に低い毒性を有していなければならない、一つまたは複数の適合性固体または液体の充填剤またはゲル物質を指す。「適合性」とは、組成物の各成分が、本発明の化合物およびそれらの間で、化合物の効力を顕著に低下させることなく、互いにブレンドすることができることを指す。薬学的に許容されるベクターの一部の例としては、セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）およびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、エチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、酢酸セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ）等）、ゼラチン（ｇｅｌａｔｉｎ）、タルク（ｔａｌｃ）、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸（ｓｔｅａＲｉｃ ａｃｉｄ）、ステアリン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｔｅａＲａｔｅ））、硫酸カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ）、植物油（例えば、大豆油、ごま油、落花生油、オリーブ油等）、ポリオール（ｐｏｌｙｏｌ）（例えば、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、グリセリン（ｇｌｙｃｅＲｉｎ）、マンニトール（ｍａｎｎｉｔｏｌ）、ソルビトール（ｓｏＲｂｉｔｏｌ）等）、乳化剤（例えば、トゥイーン(登録商標)（Ｔｗｅｅｎ(登録商標)））、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｌａｕｒｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ））、着色剤、香味剤、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、パイロジェンフリー水（ｐｙｒｏｇｅｎ―ｆＲｅｅ 水）等を含む。
【0082】
本発明の化合物または医薬組成物の投与方式は、特に限定されず、代表的な投与方式は、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、および局所投与を含むが、これらに限定されない。
【0083】
経口投与用の固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒剤を含む。これらの固形剤形において、本発明の結晶形は、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の少なくとも一つの従来の不活性賦形剤（またはベクター）と混合されるか、または（ａ）澱粉、アルファ化デンプン、ラクトース、微結晶性セルロース、デキストリン、マンニトール、酸化マグネシウム、硫酸カルシウム、ショ糖、グルコースおよびケイ酸等の充填剤または相溶化剤、（ｂ）ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアラビアゴム等の結合剤、（ｃ）グリセリンなどの保湿剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースとその塩、クロスカルメロースとその塩、クロスポビドン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤、（ｅ）パラフィン等のリターダー（Ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ｓｏｌｖｅｎｔ）、（ｆ）第四級アミン化合物等の吸収促進剤、（ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリル等の湿潤剤、（ｈ）カオリン等の吸着剤、ならびに（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはその混合物等の潤滑剤等の成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形は、緩衝剤も含むことができる。
好ましくは、前記ベクターは、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、またはその組み合わせからなる群から選択される。
好ましくは、前記ベクターは、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、またはその組み合わせからなる群から選択される。
【0084】
好ましくは、前記充填剤は、アルファ化デンプン、ラクトース、微結晶性セルロース、デキストリン、マンニトール、酸化マグネシウム、硫酸カルシウム、またはその組み合わせからなる群から選択される。
【0085】
好ましくは、前記崩壊剤は、カルボキシメチルセルロースとその塩、クロスカルメロースとその塩、クロスポビドン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、またはその組み合わせからなる群から選択される。
好ましくは、前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはその組み合わせからなる群から選択される。
好ましくは、前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはその組み合わせからなる群から選択される。
【0086】
錠剤、シュガーピル、カプセル剤、丸剤および顆粒剤等の固形剤形は、腸溶性コーティングおよび当技術分野で公知の他の材料等の、コーティングおよびシェル材料を用いて調製することができる。それらは、乳白剤を含むことができ、また、このような組成物の本発明の結晶形Ａの放出は、消化管の特定の部分で遅延的な方式で放出することができる。使用可能な埋め込み成分の例としては、高分子物質およびワックスである。必要に応じて、本発明の結晶形Ａは、一つまたは複数の上記賦形剤とマイクロカプセルを形成することができる。
【0087】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。本発明の結晶形Ａに加えて、液体剤形は、水または他の溶媒等の当技術分野で従来から使用される不活性希釈剤、および例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３―ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、蓖麻子油およびごま油またはこれらの物質の混合物等の可溶化剤および乳化剤を含むことができる。
これらの不活性希釈剤に加えて、組成物は、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤和香料等の補助剤も含むことができる。
これらの不活性希釈剤に加えて、組成物は、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤和香料等の補助剤も含むことができる。
【0088】
本発明の結晶形に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよび脱水ソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメトキシドおよび寒天またはこれらの物質の混合物等の懸濁剤を含むことができる。
【0089】
非経口注射用の組成物は、生理学的に許容される滅菌含水または無水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌注射可能な溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含むことができる。適切な水性および非水性ベクター、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、ポリオールおよびその適切な混合物を含む。
【0090】
局所投与に使用される本発明の結晶形の剤形は、軟膏剤、粉末剤、パッチ剤、スプレー剤および吸入剤を含む。有効成分は、無菌条件下で、生理学的に許容されるベクター、および任意の防腐剤、緩衝剤、または必要に応じて必要となる可能性のある推進剤と混合される。
【0091】
本発明の結晶形は、単独で、または他の薬学的に許容される化合物と併用して投与することができる。例えば、タクリン、ドネペジル、フペルジンＡ、ガランタミン等の他のコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ニモジピン、塩酸フルナリジン等のカルシウムイオン拮抗剤、例えば、ニセルゴリン、アミトリアジン、ピラセタム等の脳代謝調節剤、または例えば、セレブロリシン等の神経保護剤。
【0092】
本発明の結晶形の治療有効量の一般的な範囲は、約１～２０００ｍｇ／日、約１０～約１０００ｍｇ／日、約１０～約５００ｍｇ／日、約１０～約２５０ｍｇ／日、約１０～約１００ｍｇ／日、または約１０～約５０ｍｇ／日である。治療有効量は、一つまたは複数の用量で投与される。しかしながら、任意の特定の患者に対する本発明の化合物の特定の用量は、例えば、治療される患者の年齢、性別、体重、一般的な健康状況、食餌、個人の反応、投与時間、治療される疾患の重症度、投与される具体的な化合物の活性、剤形、適用モード、および併用薬等の様々な要因に示されることを理解されたい。所与の状況に対する治療上有効量は、日常的な実験を使用して決定することができ、臨床医または医師の能力および判断の範囲内にある。任意の状況において、前記化合物または組成物は、患者の個々の状況に基づていて、治療的に有効量の送達を可能にする方法で、複数の用量で投与されるであろう。
【0093】
本発明の主な利点は次のとおりである。
（１）本発明の式Ｉの化合物の結晶形Ａ－Ｃは、水および溶媒を含まず、高い安定性および低い吸湿性を有し、完成薬に非常に適する。
（２）本発明の式Ｉの化合物の結晶形Ａ－Ｃは、分注等の医薬品の製造プロセスにおいて、持ち上げるのが容易ではなく、収集しやすく、廃棄物を生じさせるのが容易ではなく、操作者の健康を保護するのに役立つ。
（３）本発明の式Ｉの化合物の結晶形Ａ－Ｃの調製方法は、簡単かつ便利であり、打規模な工業生産に適する。
（１）本発明の式Ｉの化合物の結晶形Ａ－Ｃは、水および溶媒を含まず、高い安定性および低い吸湿性を有し、完成薬に非常に適する。
（２）本発明の式Ｉの化合物の結晶形Ａ－Ｃは、分注等の医薬品の製造プロセスにおいて、持ち上げるのが容易ではなく、収集しやすく、廃棄物を生じさせるのが容易ではなく、操作者の健康を保護するのに役立つ。
（３）本発明の式Ｉの化合物の結晶形Ａ－Ｃの調製方法は、簡単かつ便利であり、打規模な工業生産に適する。
【0094】
以下、本発明は、具体的実施例と併せてされに説明される。これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例において、具体的条件を示さない実験方法は、通常、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、分子クローニング：実験マニュアル（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、１９８９）に記載される条件等の従来の条件、またはメーカーによって提案された条件に従う。特に明記しない限り、パーセンテージおよび部数は、重量に従って計算される。
【0095】
検出方法
Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ、ＸＲＤ）分析は、結晶体によって形成されたＸ線回折を使用して、物質内の内部原子の空間分布を構造解析する方法である。一定の波長を有するＸ線が結晶性物質に照射する場合、結晶内に規則正しく配置された原子またはイオンに遭遇することでＸ線が散乱し、散乱したＸ線は、特定の方法に位相が強くなり、結晶構造に対応した独特の回折現象を示す。
Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ、ＸＲＤ）分析は、結晶体によって形成されたＸ線回折を使用して、物質内の内部原子の空間分布を構造解析する方法である。一定の波長を有するＸ線が結晶性物質に照射する場合、結晶内に規則正しく配置された原子またはイオンに遭遇することでＸ線が散乱し、散乱したＸ線は、特定の方法に位相が強くなり、結晶構造に対応した独特の回折現象を示す。
【0096】
本発明において、ＸＲＤの試験パラメーターは、次のとおりである。機器モデル：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ａｄｖａｎｃｅ、標的：Ｃｕ－Ｋα（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、サンプルから検出器までの距離：３０ｃｍ、スキャン範囲：３ｏ～４０ｏ（２θ値）、スキャンステップ：０．１秒。
【0097】
熱重量分析法（Ｔｈｅｒｍｏ Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ、ＴＧＡ）は、プログラムされた温度制御条件下で、温度による物質の質量の変化を測定するための分析技術である。熱重量分析法は、サンプルの熱変化によって発生する熱を取得でき、結晶形物質の結晶化溶媒または結晶化水分子の損失またはサンプルの昇華、分解のプロセスおよび量をチェックするのに適し、物質に結晶化溶媒が含むか、または結晶水成分を含むかを効果的に区別できる。
【0098】
本発明において、ＴＧＡの試験パラメーターは、次のとおりである。機器モデル：Ｎｅｔｚｓｃｈ ＴＧ ２０９Ｆ３、るつぼ：酸化アルミニウムるつぼ、温度範囲：３０～４００℃、スキャン速度：１０Ｋ／ｍｉｎ、パージガス：２５ｍＬ／ｍｉｎ、保護ガス：１５ｍＬ／ｍｉｎ。
【0099】
示差走査熱量測定法（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ、ＤＳＣ）は、プログラム制御の加熱または冷却を使用して、サンプルと不活性参照（一般的に使用されるα－Ａｌ２Ｏ３）との間の熱差を温度の関数として測定する技術である。ＤＳＣ検出は、サンプルの融解分解状態、混合結晶材料状態、および結晶変態材料状態の分析に適する。
【0100】
本発明において、ＤＳＣの試験パラメーターは、次のとおりである。機器モデル：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ ８５００、るつぼ：アルミニウムるつぼ、窒素ガスパージ下で１０℃／ｍｉｎの加熱速度で、５０℃から２８０℃までスキャンする。
【0101】
ラマンスペクトル（Ｒａｍａｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ、ＲＭ）は、ラマン効果に基づいて分子振動を研究する方法であり、赤外線吸収分光法とは対照的に、ラマンスペクトルは、分子が光と相互作用する時に発生する散乱光の周波数を研究する。一般的に、赤外線吸収がわずかな非極性基は、ラマンスペクトルに明らかな吸収がある。
【0102】
本発明において、ＲＭの試験パラメーターは、次のとおりである。機器モデル：Ｔｈｅｒｍｏ ＤＸＲ Ｒａｍａｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ共焦点ラマン顕微鏡、レーザー波長：５３２ｎｍ、露光時間：１．０秒、露光回数：１０。
【0103】
赤外線スペクトル（Ｉｎｆｒａ－ｒｅｄ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ、ＩＲ）は、結晶形物質の識別および同定に使用される最も初期の分析方法である。異なる結晶形分子の共有結合の電気的環境が異なるため、共有結合強度も変化する可能性があり、強結合強度の変化は、必然的に異なる結晶形の異なるＩＲスペクトルにつながる。
【0104】
本発明において、ＩＲの試験パラメーターは、次のとおりである。機器モデル：Ｎｉｃｏｌｅｔ ６７００型フーリエ変換赤外線分光計、シングルポイントＡＴＲ方法、解像度４．０ｃｍ－１。
【0105】
動的蒸気吸着（ＤＶＳ）試験／吸湿性試験は、相対湿度（ＲＨ）が設定されたキャリアがガスの流れによって引き起こされるサンプル水分の増減を迅速に測定することによって実行され、サンプルは、自己懸垂状態で高感度、高安定のデジタルマイクロ天秤に配置され、次に、水蒸気の吸着／脱着を検出するために材料の質量を増加／減少を測定することによってサンプルの吸湿性を決定する。
本発明において、ＤＶＳの試験パラメーターは、次のとおりである。機器モデル：ＳＭＳ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ、測定温度２５℃、０～９５％ＲＨ。
偏光顕微鏡
本発明において、偏光顕微鏡機器モデル：ＸＰＶ－４００Ｅ。
本発明において、ＤＶＳの試験パラメーターは、次のとおりである。機器モデル：ＳＭＳ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ、測定温度２５℃、０～９５％ＲＨ。
偏光顕微鏡
本発明において、偏光顕微鏡機器モデル：ＸＰＶ－４００Ｅ。
【0106】
実施例１
２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノン結晶体の結晶形Ａの調製
２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノン結晶体の結晶形Ａの調製
【0107】
２５ｍｇの２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノンを１ｍＬのエタノールに溶解し、２５℃の室温条件下で攪拌し、少なくとも２４時間平衡化する。ろ過し、得られた固体材料を真空乾燥オーブンに入れ、真空乾燥させて、２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノン結晶形Ａの結晶体を得る。
【0108】
実施例１で調製された結晶体の結晶形Ａは、偏光顕微鏡イメージング、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、ＤＶＳ、ＩＲおよびラマン（Ｒａｍａｎ）等によって試験され、特徴付け結果は図１－図７のとおりである。
図１は、結晶形Ａの偏光顕微鏡写真であり、図１から結晶形Ａが柱状結晶体であることが分かる。
図２は、結晶形ＡのＸＲＰＤ図である（ピーク表は、表１に示される）。
図１は、結晶形Ａの偏光顕微鏡写真であり、図１から結晶形Ａが柱状結晶体であることが分かる。
図２は、結晶形ＡのＸＲＰＤ図である（ピーク表は、表１に示される）。
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【0109】
【0110】
図４は、結晶形Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図である。図４から、結晶形Ａに対応するＤＳＣは、完全に分離できない約１２０℃の１セットで二つの異なる融解ピーク（Ｐｅａｋは、約１２３．５℃である）を示すことが分かる。結晶形Ａは、１２０℃の温度で溶け始める。
【0111】
図５は、結晶形Ａの動的蒸気吸着（ＤＶＳ）図である。図５から、相対湿度０～９５％の範囲で、結晶形Ａの吸湿性は、ほとんど変化せず、約０．６％であり、重量変化は小さく、結晶形Ａは低い吸湿性を有することが分かる。
【0112】
図６は、結晶形Ａの赤外線スペクトル（ＩＲ）図である。図６から、結晶形Ａは、２９５２ｃｍ－１、２９２２ｃｍ－１、２８１７ｃｍ－１、１６９３ｃｍ－１、１６０４ｃｍ－１、１５８９ｃｍ－１、１４９８ｃｍ－１、１４５４ｃｍ－１、１３６５ｃｍ－１、１３１５ｃｍ－１、１２６５ｃｍ－１、１２２３ｃｍ－１、１１１８ｃｍ－１、１０３９ｃｍ－１、７６２ｃｍ－１に特徴的な吸収ピークを有することが分かる。
【0113】
図７は、結晶形Ａのラマンスペクトル（Ｒａｍａｎ）図である。図７から、結晶形Ａは、７４８．４８ｃｍ－１、１３１４．８４ｃｍ－１、１３６４．１１ｃｍ－１、１４４３．３９ｃｍ－１、１４５６．１０ｃｍ－１、１５９０．１０ｃｍ－１、１６８４．８１ｃｍ－１、２９２２．０５ｃｍ－１、２９５３．６２ｃｍ－１に特徴的な吸収ピークを有することが分かる。
【0114】
実施例２
２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノン結晶体の結晶形Ａの調製
２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノン結晶体の結晶形Ａの調製
【0115】
２５ｍｇの２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノンを１ｍＬのイソプロパノールに溶解し、２５℃の室温条件下で攪拌し、少なくとも２４時間平衡化する。ろ過し、得られた固体材料を真空乾燥オーブンに入れ、真空乾燥させて、２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノン結晶形Ａの結晶体を得る。
得られた生成物のＸＲＰＤ結果は、基本的に実施例１の結果と同じである。
得られた生成物のＸＲＰＤ結果は、基本的に実施例１の結果と同じである。
【0116】
実施例３
２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノン結晶体の結晶形Ａの調製
２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノン結晶体の結晶形Ａの調製
【0117】
２５ｍｇの２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノンを１ｍＬのｎ－ヘキサンに溶解し、２５℃の室温条件下で攪拌し、少なくとも２４時間平衡化する。ろ過し、得られた固体材料を真空乾燥オーブンに入れ、真空乾燥させて、２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノン結晶形Ａの結晶体を得る。
得られた生成物のＸＲＰＤ結果は、基本的に実施例１の結果と同じである。
得られた生成物のＸＲＰＤ結果は、基本的に実施例１の結果と同じである。
【0118】
実施例４
２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノン結晶体の結晶形Ａの調製
２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノン結晶体の結晶形Ａの調製
【0119】
２５ｍｇの２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノンを１ｍＬのメチルｔ－ブチルエーテルに溶解し、２５℃の室温条件下で攪拌し、少なくとも２４時間平衡化する。ろ過し、得られた固体材料を真空乾燥オーブンに入れ、真空乾燥させて、２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノン結晶形Ａの結晶体を得る。
得られた生成物のＸＲＰＤ結果は、基本的に実施例１の結果と同じである。
得られた生成物のＸＲＰＤ結果は、基本的に実施例１の結果と同じである。
【0120】
実施例５
２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノン結晶体の結晶形Ａの調製
２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノン結晶体の結晶形Ａの調製
【0121】
約２０ｍｇの２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノンを取り、２ｍｌのエタノールに溶解し、完全に溶解するまで攪拌しながら６０℃に加熱する。次に溶液を絶えず攪拌しながら氷浴に入れる。４時間内に沈殿物がない場合、－４℃に入れて一晩冷凍保存する。ろ過した後に沈殿物を収集し、乾燥させて、結晶形Ａを得る。
得られた生成物のＸＲＰＤ結果は、基本的に実施例１の結果と同じである。
得られた生成物のＸＲＰＤ結果は、基本的に実施例１の結果と同じである。
【0122】
実施例６
２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノン結晶体の結晶形Ａの調製
２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノン結晶体の結晶形Ａの調製
【0123】
約２０ｍｇの２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノンを取り、２ｍｌのイソプロパノールに溶解し、完全に溶解するまで攪拌しながら６０℃に加熱する。次に溶液を絶えず攪拌しながら氷浴に入れる。４時間内に沈殿物がない場合、－４℃に入れて一晩冷凍保存する。ろ過した後に沈殿物を収集し、乾燥させて、結晶形Ａを得る。
得られた生成物のＸＲＰＤ結果は、基本的に実施例１の結果と同じである。
得られた生成物のＸＲＰＤ結果は、基本的に実施例１の結果と同じである。
【0124】
実施例７
２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノンの結晶形Ａの調製
２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノンの結晶形Ａの調製
【0125】
約２０ｍｇの２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノンを取り、２ｍｌのメチルｔ－ブチルエーテルに溶解し、完全に溶解するまで攪拌しながら６０℃に加熱する。次に溶液を絶えず攪拌しながら氷浴に入れる。４時間内に沈殿物がない場合、－４℃に入れて一晩冷凍保存する。ろ過した後に沈殿物を収集し、乾燥させて、結晶形Ａを得る。
得られた生成物のＸＲＰＤ結果は、基本的に実施例１の結果と同じである。
得られた生成物のＸＲＰＤ結果は、基本的に実施例１の結果と同じである。
【0126】
実施例８
２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノンの結晶形Ａの調製
２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノンの結晶形Ａの調製
【0127】
約２５ｍｇの２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノンを取り、０．５ｍｌのメチルエチルケトン（良溶媒）に溶解し、その後に壁に沿って４ｍｌのｎ－ペンタン（貧溶媒）をゆっくりと加え、沈殿物を析出する。ろ過した後に沈殿物を収集し、乾燥させて、結晶形Ａを得る。
得られた生成物のＸＲＰＤ結果は、基本的に実施例１の結果と同じである。
得られた生成物のＸＲＰＤ結果は、基本的に実施例１の結果と同じである。
【0128】
実施例９
２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノンの結晶形Ａの調製
２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノンの結晶形Ａの調製
【0129】
約２５ｍｇの２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノンを取り、０．５ｍｌの酢酸エチル（良溶媒）に溶解し、その後に壁に沿って４ｍｌのｎ－ヘキサン（貧溶媒）をゆっくりと加え、沈殿物を析出する。ろ過した後に沈殿物を収集し、乾燥させて、結晶形Ａを得る。
得られた生成物のＸＲＰＤ結果は、基本的に実施例１の結果と同じである。
得られた生成物のＸＲＰＤ結果は、基本的に実施例１の結果と同じである。
【0130】
実施例１０
２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノンの結晶形Ｂの調製
２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノンの結晶形Ｂの調製
【0131】
適切な量の２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノンを取り、トルエンに溶解し、その後に５０℃でゆっくりと蒸発乾燥させる。固体を収集して、結晶形Ｂを得る。
【0132】
実施例１０で調製された結晶体の結晶形Ｂは、偏光顕微鏡イメージング、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、ＤＶＳ、ＩＲおよびラマン（Ｒａｍａｎ）等によって試験され、特徴付けの結果は、図８～図１４に示されたとおりである。
【表2-1】
【表2-2】
【0133】
図８～図１４からわかるように、結晶形Ｂは、水または他の溶媒を含まず、顆粒状結晶体であり、融解温度は、１２２．４９℃、分解温度は、２５０度であり、その吸湿性は、低く、通常の保存湿度範囲内にあり、湿度変化は、１％である。
【0134】
さらに、メタノール：メチルイソブチルケトン＝１：１、アセトン：ＭＩＢＫ＝１：１、ＴＨＦ：トルエン＝１：１、トルエン：エタノール＝２：１、トルエン：水：メタノール＝２：２：１等の溶媒で揮発させることによっても結晶形Ｂが得られる。
【0135】
実施例１１
２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノンの結晶形Ｃの調製
２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノンの結晶形Ｃの調製
【0136】
適切な量の２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノンを取り、酢酸エチル：水：メタノール＝２：２：１の混合溶媒に溶解し、その後に２５℃でゆっくりと蒸発乾燥させる。固体を収集して、結晶形Ｃを得る。
【表3-1】
【表3-2】
【0137】
実施例１１で調製された結晶体の結晶形Ｃは、偏光顕微鏡イメージング、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、ＤＶＳ、ＩＲおよびラマン（Ｒａｍａｎ）等によって試験され、特徴付けの結果は、図１５～図２１に示されたとおりである。
【0138】
図１５～図２１からわかるように、結晶形Ｃは、準安定結晶形であり、水または他の溶媒を含まず、顆粒状結晶体であり、融解温度は、１２４．０５℃、分解温度は、２１０℃であり、その吸湿性は、低く、通常の保存湿度範囲内にあり、湿度変化は、１．２％である。
さらに、メタノール：トルエン＝１：２等の溶媒で揮発させることによっても結晶形Ｃが得られる。
さらに、メタノール：トルエン＝１：２等の溶媒で揮発させることによっても結晶形Ｃが得られる。
【0139】
実施例１２
結晶転移実験
結晶形Ａおよび結晶形Ｂを等量に混合し、ＥＡ／Ｈｅｐ（１：１）と混合して懸濁液を調製し、室温（２５℃）で三日間攪拌した後にＸＲＰＤ試験を行う。
結晶形Ｃは、準安定結晶形であり、結晶化した後に結晶形Ｂになる。
以上から、三つの種の結晶形の安定性順序は、結晶形Ａ＞結晶形Ｂ＞結晶形Ｃであることが分かる。
結晶転移実験
結晶形Ａおよび結晶形Ｂを等量に混合し、ＥＡ／Ｈｅｐ（１：１）と混合して懸濁液を調製し、室温（２５℃）で三日間攪拌した後にＸＲＰＤ試験を行う。
【表4】
結晶形Ｃは、準安定結晶形であり、結晶化した後に結晶形Ｂになる。
以上から、三つの種の結晶形の安定性順序は、結晶形Ａ＞結晶形Ｂ＞結晶形Ｃであることが分かる。
【0140】
実施例１３
溶解度実験
水中の各結晶形の溶解度を測定し、結果は、表５に示されたとおりである。
ここで、結晶形Ｃが結晶転移された後に結晶形Ｂになるため、結晶形Ｃの溶解度は、結晶形Ｂの溶解度である。
溶解度実験
水中の各結晶形の溶解度を測定し、結果は、表５に示されたとおりである。
【表5】
ここで、結晶形Ｃが結晶転移された後に結晶形Ｂになるため、結晶形Ｃの溶解度は、結晶形Ｂの溶解度である。
【0141】
表５から、純水中の各結晶形の溶解度は、非常に小さく、ｐＨが低下するにつれて、溶解度は増加することが分かる。驚くべきことに、酸性条件下で、結晶形Ｂの溶解度は、結晶形Ａの溶解度よりも有意に高く、より高い濃度の水溶液を調製することができる。
【0142】
実施例１４
医薬組成物
２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノンの結晶形Ａ（実施例１の方法に従って調製される）：２．０ｇ
アルファ化デンプン：２２．０ｇ
微結晶性セルロース：１００．０ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース：５．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム：１．０ｇ
従来の方法に従って、上記の物質を均一に混合した後、錠剤に圧搾して、１０００錠を得る。
医薬組成物
２－（（１－（２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチレン）－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１－インダノンの結晶形Ａ（実施例１の方法に従って調製される）：２．０ｇ
アルファ化デンプン：２２．０ｇ
微結晶性セルロース：１００．０ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース：５．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム：１．０ｇ
従来の方法に従って、上記の物質を均一に混合した後、錠剤に圧搾して、１０００錠を得る。
【0143】
要約すると、本発明は、式Ｉの化合物の結晶形Ａ～Ｃを提供し、すべてが水または溶媒を含まない結晶形であり、非常に低い吸湿性を有し、完成薬の加工に非常に適する。また、本発明の結晶形は、分注等の医薬品の製造プロセスにおいて、持ち上げるのが容易ではなく、収集しやすく、廃棄物を生じさせるのが容易ではなく、操作者の健康を保護するのに役立つ。
【0144】
本発明で言及されたすべての文書は、あたかも各文書が個別に参照として引用されたかのように、本出願における参照として引用される。さらに、本発明の上記の教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態も、本出願の添付の請求範囲によって定義される範囲に含まれる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【国際調査報告】