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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-01-31
(54)【発明の名称】２－チオアルキルピリミジンの合成のための方法
(51)【国際特許分類】
C07D 239/38 20060101AFI20230124BHJP
C07D 413/12 20060101ALI20230124BHJP
【ＦＩ】
C07D239/38
C07D413/12
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022529464
(86)(22)【出願日】2020-12-02
(85)【翻訳文提出日】2022-06-03
(86)【国際出願番号】 US2020062779
(87)【国際公開番号】W WO2021113282
(87)【国際公開日】2021-06-10
(31)【優先権主張番号】62/942,490
(32)【優先日】2019-12-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】391022452
【氏名又は名称】エフ エム シー コーポレーション
【氏名又は名称原語表記】ＦＭＣ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100140132
【弁理士】
【氏名又は名称】竹林 則幸
(72)【発明者】
【氏名】ジュンベー・ホン
【テーマコード（参考）】
4C063
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063BB08
4C063CC51
4C063DD29
4C063EE10
(57)【要約】
式１の化合物及びそれからの化合物を調製する方法であって、式２の化合物を式３の化合物で処理することと、得られた式４の中間体を式５の化合物（又はその塩）と反応させることと
【化１】
を含む方法。上記の方法によって調製される式１の化合物は、式８
【化２】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ及びｒは、本明細書において定義されている通りである）
の化合物を調製するために使用され得る。
【化１】
【化２】
の化合物を調製するために使用され得る。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式１【化1】
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；及び
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルである）
の化合物を調製する方法であって、
ハロゲン化剤の存在下における、式２
【化2】
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり；及び
Ｘは、Ｃｌ又はＯＨである）
の化合物と、式３
【化3】
ＲＡ及びＲＢは、それぞれ独立に、Ｃ１～Ｃ４アルキルであるか；又は
ＲＡ及びＲＢは、一緒になって、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）５－又は－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－となる）
の化合物とを処理して、式４
【化4】
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり；及び
ＲＡ及びＲＢは、それぞれ独立に、Ｃ１～Ｃ４アルキルであるか；又は
ＲＡ及びＲＢは、一緒になって、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）５－又は－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－となり；及び
Ｈａｌ－は、塩化物イオン又は臭化物イオンである）
の中間体を提供することと；
前記式４の中間体を、塩基の存在下において、式５
【化5】
の化合物の酸性塩で処理することと
を含む方法。
【請求項2】
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２アルキルであり；且つ各ＲＡ及びＲＢは、メチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
Ｒ１は、メチルであり、且つＲ２は、ハロゲンである、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
Ｒ２は、塩素である、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
Ｘは、Ｃｌである、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
式１の化合物を酸化剤で処理することにより、式６【化6】
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；及び
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルである）
の化合物を調製することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
第２の塩基の存在下において、式６【化7】
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；及び
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルである）
の化合物を、式７
【化8】
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり；
各Ｒ３は、独立に、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ２～Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ２～Ｃ４アルコキシアルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり；
各Ｒ４は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ又はＳＣＦ３であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；及び
ｒは、０、１又は２である）
の化合物で処理することにより、式８
【化9】
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり；
各Ｒ３は、独立に、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ２～Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ２～Ｃ４アルコキシアルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり；
各Ｒ４は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ又はＳＣＦ３であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；及び
ｒは、０、１又は２である）
の化合物を調製することをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
ｍは、０又は１であり；ｒは、０又は１であり；
Ｒ２は、ハロゲンであり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり、ここで、ｍが１であるとき、Ｒ３は、３位において式７及び式８の残部に付着されており；及び
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルであり、ここで、ｒが１であるとき、Ｒ４は、３’位においてＱの残部上で置換されている、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
Ｒ２及びＲ３は、両方とも塩素である、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
Ｒ４は、Ｃ１フルオロアルキルである、請求項８に記載の方法。
【請求項11】
前記式８の化合物は、２－［２－（３－ブロモ－５－イソオキサゾリル）フェノキシ］－５－クロロピリミジン、
５－クロロ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］フェノキシ］ピリミジン、
５－クロロ－２－［２－［３－（トリフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］フェノキシ］ピリミジン、
５－クロロ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－フルオロフェノキシ］ピリミジン、
５－ブロモ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－フルオロフェノキシ］ピリミジン、
５－クロロ－２－［２－［３－（トリフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－クロロフェノキシ］ピリミジン、
５－クロロ－２－［２－［３－（トリフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－フルオロフェノキシ］ピリミジン、
５－クロロ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－クロロフェノキシ］ピリミジン、
５－ブロモ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－クロロフェノキシ］ピリミジン、
５－ブロモ－２－［２－［３－（トリフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－クロロフェノキシ］ピリミジン、及び
５－クロロ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－ブロモフェノキシ］ピリミジン
からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項12】
前記式８の化合物は、５－クロロ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－クロロフェノキシ］ピリミジンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
式８【化10】
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり；
各Ｒ３は、独立に、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ２～Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ２～Ｃ４アルコキシアルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり；
各Ｒ４は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ又はＳＣＦ３であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；及び
ｒは、０、１又は２である）
の化合物を調製する方法であって、
ハロゲン化剤の存在下における、式２
【化11】
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり；及び
Ｘは、Ｃｌ又はＯＨである）
の化合物と、式３
【化12】
ＲＡ及びＲＢは、それぞれ独立に、Ｃ１～Ｃ４アルキルであるか；又は
ＲＡ及びＲＢは、一緒になって、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）５－又は－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－となる）
の化合物とを処理して、式４
【化13】
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり；及び
ＲＡ及びＲＢは、それぞれ独立に、Ｃ１～Ｃ４アルキルであるか；又は
ＲＡ及びＲＢは、一緒になって、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）５－又は－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－となる）
の中間体を提供することと；
前記式４の中間体を、塩基の存在下において、式５
【化14】
の化合物の酸性塩で処理して、式１
【化15】
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルである）
の化合物を調製することと；
前記式１の化合物を酸化剤で処理して、式６
【化16】
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；及び
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルである）
の化合物を提供することと；
前記式６の化合物を、第２の塩基の存在下において、式７
【化17】
各Ｒ３は、独立に、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ２～Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ２～Ｃ４アルコキシアルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり；
各Ｒ４は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ又はＳＣＦ３であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；及び
ｒは、０、１又は２である）
の化合物で処理することと
を含む方法。
【請求項14】
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２アルキルであり；及び各ＲＡ及びＲＢは、メチルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
Ｒ１は、メチルであり、且つＲ２は、ハロゲンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
ｍは、０又は１であり；ｒは、０又は１であり；
Ｒ２は、ハロゲンであり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり、ここで、ｍが１であるとき、Ｒ３は、３位において式７及び式８の残部に付着されており；及び
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルであり、ここで、ｒが１であるとき、Ｒ４は、３’位にある、請求項１３に記載の方法。
【請求項17】
Ｒ２及びＲ３は、両方とも塩素である、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
Ｒ４は、Ｃ１フルオロアルキルである、請求項１６に記載の方法。
【請求項19】
前記式８の化合物は、２－［２－（３－ブロモ－５－イソオキサゾリル）フェノキシ］－５－クロロピリミジン、
５－クロロ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］フェノキシ］ピリミジン、
５－クロロ－２－［２－［３－（トリフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］フェノキシ］ピリミジン、
５－クロロ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－フルオロフェノキシ］ピリミジン、
５－ブロモ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－フルオロフェノキシ］ピリミジン、
５－クロロ－２－［２－［３－（トリフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－クロロフェノキシ］ピリミジン、
５－クロロ－２－［２－［３－（トリフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－フルオロフェノキシ］ピリミジン、
５－クロロ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－クロロフェノキシ］ピリミジン、
５－ブロモ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－クロロフェノキシ］ピリミジン、
５－ブロモ－２－［２－［３－（トリフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－クロロフェノキシ］ピリミジン、及び
５－クロロ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－ブロモフェノキシ］ピリミジン
からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項20】
前記式８の化合物は、５－クロロ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－クロロフェノキシ］ピリミジンである、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、チオアルキルピリミジン及びそれからの化合物を調製する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
除草剤としての特定のピリミジニルオキシベンゼン誘導体を調製する方法は、特許文献１に記載されている。ピリミジン誘導体を調製するための方法は、非特許文献１；非特許文献２及び非特許文献３に開示されている。前述の参照文献において開示されている方法は、望ましい化合物を提供することができる一方、特に商業的規模で材料を提供する方法の開発において継続的な改善が求められている。したがって、より高価でないか、より効率的であるか、よりフレキシブルであるか、又は操作するのにより便利である新規な方法についての必要性が依然として存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【特許文献1】国際公開第２０１５／１０８７７９号パンフレット
【非特許文献】
【0004】
【非特許文献1】Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００３，８０，２００－２０６
【非特許文献2】Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２００５，９，１４１－１４８
【非特許文献3】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１４，７４２６－７４３２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0005】
本発明は、式１
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；及び
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルである）
の化合物を調製する方法を対象とし、この方法は、
ハロゲン化剤の存在下における、式２
（式中、
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり；及び
Ｘは、Ｃｌ又はＯＨである）
の化合物と、式３
（式中、
ＲＡ及びＲＢは、それぞれ独立に、Ｃ１～Ｃ４アルキルであるか；又は
ＲＡ及びＲＢは、一緒になって、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）５－又は－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－となる）
の化合物とを処理して、式４
（式中、
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり；及び
ＲＡ及びＲＢは、それぞれ独立に、Ｃ１～Ｃ４アルキルであるか；又は
ＲＡ及びＲＢは、一緒になって、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）５－又は－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－となり；及び
Ｈａｌ－は、塩化物イオン又は臭化物イオンである）
の中間体を提供することと；
式４の中間体を、塩基の存在下において、式５
（式中、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである）
の化合物の酸性塩で処理することと
を含む。
【化1】
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；及び
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルである）
の化合物を調製する方法を対象とし、この方法は、
ハロゲン化剤の存在下における、式２
【化2】
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり；及び
Ｘは、Ｃｌ又はＯＨである）
の化合物と、式３
【化3】
ＲＡ及びＲＢは、それぞれ独立に、Ｃ１～Ｃ４アルキルであるか；又は
ＲＡ及びＲＢは、一緒になって、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）５－又は－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－となる）
の化合物とを処理して、式４
【化4】
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり；及び
ＲＡ及びＲＢは、それぞれ独立に、Ｃ１～Ｃ４アルキルであるか；又は
ＲＡ及びＲＢは、一緒になって、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）５－又は－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－となり；及び
Ｈａｌ－は、塩化物イオン又は臭化物イオンである）
の中間体を提供することと；
式４の中間体を、塩基の存在下において、式５
【化5】
の化合物の酸性塩で処理することと
を含む。
【0006】
本発明は、式８
（式中、
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり；
各Ｒ３は、独立に、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ２～Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ２～Ｃ４アルコキシアルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり；
各Ｒ４は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ又はＳＣＦ３であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；及び
ｒは、０、１又は２である）
の化合物を調製する方法も提供し、この方法は、
ハロゲン化剤の存在下における、式２
（式中、
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり；及び
Ｘは、Ｃｌ又はＯＨである）
の化合物と、式３
（式中、
ＲＡ及びＲＢは、それぞれ独立に、Ｃ１～Ｃ４アルキルであるか；又は
ＲＡ及びＲＢは、一緒になって、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）５－又は－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－となる）
の化合物とを処理して、式４
（式中、
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり；及び
ＲＡ及びＲＢは、それぞれ独立に、Ｃ１～Ｃ４アルキルであるか；又は
ＲＡ及びＲＢは、一緒になって、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）５－又は－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－となり；及び
Ｈａｌ－は、塩化物イオン又は臭化物イオンである）
の中間体を提供することと；
式４の中間体を、塩基の存在下において、式５
（式中、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである）
の化合物の酸性塩で処理して、式１
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルである）
の化合物を調製することと；
式１の化合物を酸化剤で処理して、式６
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；及び
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルである）
の化合物を提供することと；
式６の化合物を、第２の塩基の存在下において、式７
（式中、
各Ｒ３は、独立に、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ２～Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ２～Ｃ４アルコキシアルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり；
各Ｒ４は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ又はＳＣＦ３であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；及び
ｒは、０、１又は２である）
の化合物で処理することと
を含む。
【化6】
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり；
各Ｒ３は、独立に、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ２～Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ２～Ｃ４アルコキシアルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり；
各Ｒ４は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ又はＳＣＦ３であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；及び
ｒは、０、１又は２である）
の化合物を調製する方法も提供し、この方法は、
ハロゲン化剤の存在下における、式２
【化7】
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり；及び
Ｘは、Ｃｌ又はＯＨである）
の化合物と、式３
【化8】
ＲＡ及びＲＢは、それぞれ独立に、Ｃ１～Ｃ４アルキルであるか；又は
ＲＡ及びＲＢは、一緒になって、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）５－又は－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－となる）
の化合物とを処理して、式４
【化9】
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり；及び
ＲＡ及びＲＢは、それぞれ独立に、Ｃ１～Ｃ４アルキルであるか；又は
ＲＡ及びＲＢは、一緒になって、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）５－又は－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－となり；及び
Ｈａｌ－は、塩化物イオン又は臭化物イオンである）
の中間体を提供することと；
式４の中間体を、塩基の存在下において、式５
【化10】
の化合物の酸性塩で処理して、式１
【化11】
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルである）
の化合物を調製することと；
式１の化合物を酸化剤で処理して、式６
【化12】
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；及び
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルである）
の化合物を提供することと；
式６の化合物を、第２の塩基の存在下において、式７
【化13】
各Ｒ３は、独立に、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ２～Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ２～Ｃ４アルコキシアルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり；
各Ｒ４は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ又はＳＣＦ３であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；及び
ｒは、０、１又は２である）
の化合物で処理することと
を含む。
【発明を実施するための形態】
【0007】
本明細書において使用する場合、用語「含む」、「含むこと」、「包含する」、「包含すること」、「有する」、「有すること」、「含有する」、「含有すること」、「を特徴とする」又はその任意の他のバリエーションは、明瞭に示す限定があることを前提として、非排他的に含むことをカバーすることを意図する。例えば、要素のリストを含む組成物、混合物、プロセス又は方法は、それらの要素のみに必ずしも限定されないが、明確に列挙されていないか、又はこのような組成物、混合物、プロセス若しくは方法に固有である他の要素を含み得る。
【0008】
移行句「からなること」は、特定されていない任意の要素、ステップ又は成分を除外する。請求項において、それは、それと通常関連する不純物を除いて、列挙するもの以外の材料の包含に対して請求項を閉ざすものである。語句「からなること」が、プリアンブルの直後ではなく、むしろ特許請求の範囲の特徴部分の節において出現するとき、それは、その節において記載する要素のみに限定され；他の要素は、特許請求の範囲から全体として除外されない。
【0009】
移行句「から本質的になること」は、文字通りに開示したものに加えて、材料、ステップ、特徴、構成要素又は要素を含む組成物、プロセス又は方法を定義するために使用され、ただし、これらのさらなる材料、ステップ、特徴、構成要素又は要素は、特許請求される本発明の基礎的及び新規な特徴に実質的に影響を与えない。用語「から本質的になること」は、「含むこと」と「からなること」との間の中間を占める。
【0010】
本出願人がある発明又はその部分をオープンエンド用語、例えば「含むこと」で定義する場合、（他に記述しない限り）記載は、用語「から本質的になること」又は「からなること」を使用して、このようなある発明も記載されると解釈すべきであることを容易に理解すべきである。
【0011】
さらに、特に明示的に逆の記載がない限り、「又は」は、包含的な又はを指し、排除的な又はを指さない。例えば、条件Ａ又はＢは、下記のいずれかの１つによって満たされる：Ａは、当てはまり（又は存在し）、且つＢは、当てはまらない（又は存在しない）こと、Ａは、当てはまらず（又は存在せず）、且つＢは、当てはまる（又は存在する）こと、Ａ及びＢの両方は、当てはまる（又は存在する）こと。
【0012】
また、本発明の要素又は構成要素に先行する不定冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、要素又は構成要素の実例（すなわち出現）の数に関して非限定的であることを意図する。したがって、「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」は、１つ又は少なくとも１つを含むと読むべきであり、要素又は構成要素の単数形は、数が明らかに単数であることを意味しない限り、複数も含む。
【0013】
本明細書において使用する場合、用語「適している」は、このように記載した実体が、示した状況又は環境における使用に適切であることを示す。本明細書において使用する場合、用語「処理」、「処理すること」などは、化学物質、化学プロセス又はプロセス条件（例えば、加熱）を使用して、他の材料又は化合物の既存の条件を変化させることを示す。
【0014】
本明細書において使用する場合、用語「中間体」は、出発材料が提供された後及び最終生成物が調製される前のステップにおいて調製される、化学プロセスにおける化合物又は化学的実体を指す。いくつかの場合、中間体は、化学プロセス中に単離されず、それに続く化合物にインサイチューで変換される。中間体の化学構造を囲む角括弧の組は、本明細書において、それに続く化合物へのその変換前に中間体が単離されていないことを示すために使用され得；例えば、「［中間体］」である。
【0015】
本明細書において使用する場合、用語「繰り出し式」は、プロセスにおいて形成された少なくとも１つの中間化合物が、プロセスのそれに続くステップにおいてその単離を伴わずに処理されるプロセスを指す。例えば、化合物は、１つのみの反応器における連続的な化学反応に供され得る。
【0016】
本明細書において使用する場合、「アルカリ金属」は、リチウム、ナトリウム、カリウム及びセシウム、好ましくはナトリウム若しくはカリウム又はそのカチオン（化合物を定義するためにアニオン性対イオンと組み合わせて使用するときなど）を含めた周期律表の第１族の元素を指す。
【0017】
上記の列挙において、用語「アルキル」は、単独で又は複合語、例えば「アルキルチオ」若しくは「ハロアルキル」中で使用されて、直鎖状又は分岐状アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル又は異なるブチル、ペンチル若しくはヘキシル異性体を含む。「アルケニル」は、直鎖状又は分岐状アルケン、例えばエテニル、１－プロペニル、２－プロペニル並びに異なるブテニル、ペンテニル及びヘキセニル異性体を含む。「アルケニル」は、ポリエン、例えば１，２－プロパジエニル及び２，４－ヘキサジエニルも含む。「アルキニル」は、直鎖状又は分岐状アルキン、例えばエチニル、１－プロピニル、２－プロピニル並びに異なるブチニル、ペンチニル及びヘキシニル異性体を含む。
【0018】
「アルコキシ」は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ並びに異なるブトキシ、ペントキシ及びヘキシルオキシ異性体を含む。「アルコキシアルキル」は、アルキル上のアルコキシ置換を示す。「アルコキシアルキル」の例には、ＣＨ３ＯＣＨ２、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２及びＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２が含まれる。「アルキルチオ」は、分岐鎖又は直鎖アルキルチオ部分、例えばメチルチオ、エチルチオ並びに異なるプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ及びヘキシルチオ異性体を含む。
【0019】
用語「ハロゲン」は、単独で又は複合語、例えば「ハロアルキル」において若しくは記述、例えば「ハロゲンで置換されているアルキル」において使用されるとき、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を含む。さらに、複合語、例えば「ハロアルキル」において使用されるとき又は記述、例えば「ハロゲンで置換されているアルキル」において使用されるとき、前記アルキルは、同じあるか又は異なり得るハロゲン原子で部分的に又は完全に置換され得る。「ハロアルキル」又は「ハロゲンで置換されているアルキル」の例には、ＣＨＦ２、Ｆ３Ｃ、ＣｌＣＨ２、ＣＦ３ＣＨ２及びＣＦ３ＣＣｌ２が含まれる。
【0020】
用語「ハロアルコキシ」などは、用語「ハロアルキル」と同じように定義される。「ハロアルコキシ」の例には、ＣＦ３Ｏ－、ＣＣｌ３ＣＨ２Ｏ－、ＨＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ－が含まれる。「アルキルカルボニル」は、Ｃ（＝Ｏ）部分に結合した直鎖状又は分岐状アルキル部分を示す。「アルキルカルボニル」の例には、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－及び（ＣＨ３）２ＣＨＣ（＝Ｏ）－が含まれる。「アルコキシカルボニル」の例には、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）－、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）－、（ＣＨ３）２ＣＨＯＣ（＝Ｏ）－及び異なるブトキシ－又はペントキシカルボニル異性体が含まれる。「アルキルカルボニルオキシ」は、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－部分に結合した直鎖状又は分岐状アルキル部分を示す。「アルキルカルボニルオキシ」の例には、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－及び（ＣＨ３）２ＣＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－が含まれる。
【0021】
置換基中の炭素原子の総数は、「Ｃｉ～Ｃｊ」接頭部によって示され、ここで、例えば、ｉ及びｊは、１～４の数である。例えば、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニルは、メチルスルホニルからブチルスルホニルを示し；Ｃ２アルコキシアルキルは、ＣＨ３ＯＣＨ２－を示し；Ｃ３アルコキシアルキルは、例えば、ＣＨ３ＣＨ（ＯＣＨ３）－、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２－又はＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２－を示し；Ｃ４アルコキシアルキルは、全部で４個の炭素原子を含有するアルコキシ基で置換されているアルキル基の様々な異性体を示し、例は、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２－及びＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－を含む。
【0022】
化合物が、前記置換基の数が１を超え得ることを示す添字を有する置換基で置換されているとき、前記置換基（これらが１を超えるとき）は、定義された置換基の群から独立に選択される（例えば、（Ｒ３）ｍであり、ｍは、０、１、２又は３である）。基が、水素であり得る置換基を含有するとき、例えば（ｍ＝０であるとき）、この置換基が水素として受け取られるとき、これは、前記基が非置換であることと等しいことが認識される。可変基がある位置に任意選択で付着されていることが示されているとき（例えば、（Ｒ３）ｍ（式中、ｍは、０であり得る）、たとえ可変基の定義において記述されていなくても、水素がその位置にあり得る。基上の１つ又は複数の位置が「置換されていない」又は「非置換」と言われるとき、水素原子が付着されて、遊離原子価を占める。
【0023】
用語「任意選択で」は、本明細書において使用されるとき、任意選択の条件が存在しても又はしなくてもよいことを意味する。例えば、反応が任意選択で溶媒の存在下で行われるとき、溶媒は、存在しても又はしなくてもよい。
【0024】
用語「任意選択で置換されている」は、非置換であるか、又は非置換の類似体が有する化学的活性若しくは生物活性を失わせない少なくとも１個の非水素置換基を有する基を指す。本明細書において使用する場合、他に示さない限り、下記の定義を適用すべきである。用語「任意選択で置換されている」は、語句「非置換であるか若しくは置換されている」又は用語「置換されている（置換されていない）」と互換的に使用される。他に示さない限り、任意選択で置換されている基は、基のそれぞれの置換可能な位置において置換基を有し得、それぞれの置換は、他と無関係である。
【0025】
本発明の実施形態は、下記を含む。
【0026】
実施形態Ａ１。発明の概要において記載されるような式１の化合物を調製する方法。
【0027】
実施形態Ａ２。Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２アルキルである、実施形態Ａ１に記載の方法。
【0028】
実施形態Ａ３。Ｒ１は、メチルである、実施形態Ａ２に記載の方法。
【0029】
実施形態Ａ４。酸性塩は、ヘミ硫酸塩である、実施形態Ａ１～Ａ３のいずれかに記載の方法。
【0030】
実施形態Ａ５。Ｒ２は、ハロゲンである、実施形態Ａ１～Ａ４のいずれかに記載の方法。
【0031】
実施形態Ａ６。Ｒ２は、塩素である、実施形態Ａ５に記載の方法。
【0032】
実施形態Ａ７。Ｘは、Ｃｌである、実施形態Ａ１～Ａ６のいずれかに記載の方法。
【0033】
実施形態Ａ８。Ｘは、ＯＨである、実施形態Ａ１～Ａ６のいずれかに記載の方法。
【0034】
実施形態Ａ９。ハロゲン化剤は、ＰＯＣｌ３である、実施形態Ａ１～Ａ８のいずれかに記載の方法。
【0035】
実施形態Ａ９ａ。ハロゲン化剤は、ビルスマイヤー・ハック試薬である、実施形態Ａ１～Ａ８のいずれかに記載の方法。
【0036】
実施形態Ａ１０。ＲＡ及びＲＢは、それぞれ独立に、Ｃ１～Ｃ４アルキルである、実施形態Ａ１～Ａ９のいずれかに記載の方法。
【0037】
実施形態Ａ１１。ＲＡ及びＲＢは、それぞれ独立に、Ｃ１～Ｃ２アルキルである、実施形態Ａ１０に記載の方法。
【0038】
実施形態Ａ１２。ＲＡ及びＲＢは、それぞれメチルである、実施形態Ａ１１に記載の方法。
【0039】
実施形態Ａ１３。塩基は、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ金属水酸化物及び第三級アミンから選択される、実施形態Ａ１～Ａ１２のいずれかに記載の方法。
【0040】
実施形態Ａ１４。処理は、適切な溶媒中で行われる、実施形態Ａ１～Ａ１３のいずれか１つに記載の方法。
【0041】
実施形態Ｂ１。式１の化合物を酸化剤で処理することにより、式６
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；及び
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルである）
の化合物を調製することをさらに含む、実施形態Ａ１～Ａ１４のいずれかに記載の方法。
【化14】
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；及び
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルである）
の化合物を調製することをさらに含む、実施形態Ａ１～Ａ１４のいずれかに記載の方法。
【0042】
実施形態Ｂ２。Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２アルキルである、実施形態Ｂ１に記載の方法。
【0043】
実施形態Ｂ３。Ｒ１は、メチルである、実施形態Ｂ２に記載の方法。
【0044】
実施形態Ｂ４。Ｒ２は、ハロゲンである、実施形態Ｂ１～Ｂ３のいずれかに記載の方法。
【0045】
実施形態Ｂ５。Ｒ２は、塩素である、実施形態Ｂ４に記載の方法。
【0046】
実施形態Ｂ６。酸化剤は、ｍ－クロロ過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、ペルオキソ一硫酸カリウム及び過酸化水素から選択される、実施形態Ｂ１～Ｂ５のいずれかに記載の方法。
【0047】
実施形態Ｂ７。酸化剤は、ｍ－クロロ過安息香酸、ペルオキソ一硫酸カリウム及び過酸化水素から選択される、実施形態Ｂ６に記載の方法。
【0048】
実施形態Ｂ８。酸化剤は、ｍ－クロロ過安息香酸である、実施形態Ｂ７に記載の方法。
【0049】
実施形態Ｃ１。第２の塩基の存在下において、式６
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；及び
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルである）
の化合物を、式７
（式中、
各Ｒ３は、独立に、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ２～Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ２～Ｃ４アルコキシアルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり；
各Ｒ４は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ又はＳＣＦ３であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；及び
ｒは、０、１又は２である）
の化合物で処理することにより、式８
（式中、
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり；
各Ｒ３は、独立に、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ２～Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ２～Ｃ４アルコキシアルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり；
各Ｒ４は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ又はＳＣＦ３であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；及び
ｒは、０、１又は２である）
の化合物を調製することをさらに含む、実施形態Ａ１～Ａ１４及びＢ１～Ｂ８のいずれかに記載の方法。
【化15】
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；及び
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルである）
の化合物を、式７
【化16】
各Ｒ３は、独立に、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ２～Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ２～Ｃ４アルコキシアルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり；
各Ｒ４は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ又はＳＣＦ３であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；及び
ｒは、０、１又は２である）
の化合物で処理することにより、式８
【化17】
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり；
各Ｒ３は、独立に、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ２～Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ２～Ｃ４アルコキシアルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり；
各Ｒ４は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ又はＳＣＦ３であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；及び
ｒは、０、１又は２である）
の化合物を調製することをさらに含む、実施形態Ａ１～Ａ１４及びＢ１～Ｂ８のいずれかに記載の方法。
【0050】
実施形態Ｃ２。Ｒ２は、ハロゲンである、実施形態Ｃ１に記載の方法。
【0051】
実施形態Ｃ３。Ｒ２は、塩素である、実施形態Ｃ２に記載の方法。
【0052】
実施形態Ｃ４。ｍは、０である、実施形態Ｃ１～Ｃ３のいずれかに記載の方法。
【0053】
実施形態Ｃ５。各Ｒ３は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルである、実施形態Ｃ１～Ｃ３のいずれかに記載の方法。
【0054】
実施形態Ｃ６。各Ｒ３は、独立に、ハロゲン又はシアノである、実施形態Ｃ５に記載の方法。
【0055】
実施形態Ｃ７。各Ｒ３は、独立に、シアノである、実施形態Ｃ６に記載の方法。
【0056】
実施形態Ｃ８。各Ｒ３は、独立に、塩素である、実施形態Ｃ６に記載の方法。
【0057】
実施形態Ｃ９。各Ｒ３は、独立に、臭素である、実施形態Ｃ６に記載の方法。
【0058】
実施形態Ｃ１０。ｍは、１又は２であり、且つＲ３は、３位若しくは４位又は３位及び４位の両方において式７又は式８の残部に付着されている、実施形態Ｃ１～Ｃ３及びＣ５～Ｃ９のいずれかに記載の方法。
【0059】
実施形態Ｃ１１。ｍは、１である、実施形態Ｃ１０に記載の方法。
【0060】
実施形態Ｃ１２。Ｒ３は、３位において式７又は式８の残部に付着されている、実施形態Ｃ１１に記載の方法。
【0061】
実施形態Ｃ１３。Ｒ３は、４位において式７又は式８の残部に付着されている、実施形態Ｃ１１に記載の方法。
【0062】
実施形態Ｃ１４。各Ｒ４は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルコキシである、実施形態Ｃ１～Ｃ１３のいずれかに記載の方法。
【0063】
実施形態Ｃ１５。各Ｒ４は、ハロゲン又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルである、実施形態Ｃ１４に記載の方法。
【0064】
実施形態Ｃ１６。各Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルである、実施形態Ｃ１５に記載の方法。
【0065】
実施形態Ｃ１７。各Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキルである、実施形態Ｃ１６に記載の方法。
【0066】
実施形態Ｃ１８。各Ｒ４は、Ｃ１フルオロアルキルである、実施形態Ｃ１７に記載の方法。
【0067】
実施形態Ｃ１９。ｒは、０又は１である、実施形態Ｃ１～Ｃ１８のいずれかに記載の方法。
【0068】
実施形態Ｃ２０。ｒは、１である、実施形態Ｃ１９に記載の方法。
【0069】
実施形態Ｃ２１。Ｒ４は、３’位において置換されている、実施形態Ｃ２０に記載の方法。
【0070】
実施形態Ｃ２２。Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２アルキルである、実施形態Ｃ１～Ｃ２１のいずれかに記載の方法。
【0071】
実施形態Ｃ２３。Ｒ１は、メチルである、実施形態Ｃ２２に記載の方法。
【0072】
実施形態Ｃ２４。第２の塩基は、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ金属水酸化物及び第三級アミンから選択される、実施形態Ｃ１～Ｃ２３のいずれかに記載の方法。
【0073】
実施形態Ｃ２５。第２の塩基は、アルカリ金属炭酸塩である、実施形態Ｃ２４に記載の方法。
【0074】
実施形態Ｃ２６。第２の塩基は、炭酸カリウムである、実施形態Ｃ２５に記載の方法。
【0075】
実施形態Ｃ２７。式８の化合物は、
２－［２－（３－ブロモ－５－イソオキサゾリル）フェノキシ］－５－クロロピリミジン、
５－クロロ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］フェノキシ］ピリミジン、
５－クロロ－２－［２－［３－（トリフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］フェノキシ］ピリミジン、
５－クロロ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－フルオロフェノキシ］ピリミジン、
５－ブロモ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－フルオロフェノキシ］ピリミジン、
５－クロロ－２－［２－［３－（トリフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－クロロフェノキシ］ピリミジン、
５－クロロ－２－［２－［３－（トリフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－フルオロフェノキシ］ピリミジン、
５－クロロ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－クロロフェノキシ］ピリミジン、
５－ブロモ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－クロロフェノキシ］ピリミジン、
５－ブロモ－２－［２－［３－（トリフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－クロロフェノキシ］ピリミジン、及び
５－クロロ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－ブロモフェノキシ］ピリミジン
からなる群から選択される、実施形態Ｃ１に記載の方法。
２－［２－（３－ブロモ－５－イソオキサゾリル）フェノキシ］－５－クロロピリミジン、
５－クロロ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］フェノキシ］ピリミジン、
５－クロロ－２－［２－［３－（トリフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］フェノキシ］ピリミジン、
５－クロロ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－フルオロフェノキシ］ピリミジン、
５－ブロモ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－フルオロフェノキシ］ピリミジン、
５－クロロ－２－［２－［３－（トリフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－クロロフェノキシ］ピリミジン、
５－クロロ－２－［２－［３－（トリフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－フルオロフェノキシ］ピリミジン、
５－クロロ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－クロロフェノキシ］ピリミジン、
５－ブロモ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－クロロフェノキシ］ピリミジン、
５－ブロモ－２－［２－［３－（トリフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－クロロフェノキシ］ピリミジン、及び
５－クロロ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－ブロモフェノキシ］ピリミジン
からなる群から選択される、実施形態Ｃ１に記載の方法。
【0076】
実施形態Ｃ２８。式８の化合物は、式８Ａ
の化合物、すなわち５－クロロ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－クロロフェノキシ］ピリミジン（代替名５－クロロ－２－［３－クロロ－２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－フェノキシ］－ピリミジン；ＣＡＳ番号１８０１８６２－０２－１）である、実施形態Ｃ２７に記載の方法。
【化18】
【0077】
実施形態Ｃ２９。式８の化合物は、実施形態Ｂ１～Ｂ８のいずれかに記載の方法によって調製された式６の化合物を使用して調製され、及び式１の化合物は、実施形態Ａ１～Ａ１４のいずれかにおいて記載されるように調製される、実施形態Ｃ１～Ｃ２８のいずれかに記載の方法。
【0078】
実施形態Ｄ１。式５Ａ
（式中、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである）
の化合物の酸性塩を介して、発明の概要の式８の化合物を調製する方法。
【化19】
の化合物の酸性塩を介して、発明の概要の式８の化合物を調製する方法。
【0079】
実施形態Ｄ２。Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２アルキルである、実施形態Ｄ１に記載の方法。
【0080】
実施形態Ｄ３。Ｒ１は、メチルである、実施形態Ｄ２に記載の方法。
【0081】
実施形態Ｄ４。酸性塩は、ヘミ硫酸塩である、実施形態Ｄ１～Ｄ３のいずれかに記載の方法。
【0082】
実施形態Ｄ５。Ｒ２は、ハロゲンである、実施形態Ｄ１～Ｄ４のいずれかに記載の方法。
【0083】
実施形態Ｄ６。Ｒ２は、塩素である、実施形態Ｄ６に記載の方法。
【0084】
実施形態Ｄ７。Ｘは、Ｃｌである、実施形態Ｄ１～Ｄ６のいずれかに記載の方法。
【0085】
実施形態Ｄ８。Ｘは、ＯＨである、実施形態Ｄ１～Ｄ６のいずれかに記載の方法。
【0086】
実施形態Ｄ９。ハロゲン化剤は、ＰＯＣｌ３である、実施形態Ｄ１～Ｄ８のいずれかに記載の方法。
【0087】
実施形態Ａ９ａ。ハロゲン化剤は、ビルスマイヤー・ハック試薬である、実施形態Ａ１～Ａ８のいずれかに記載の方法。
【0088】
実施形態Ｄ１０。ＲＡ及びＲＢは、それぞれ独立に、Ｃ１～Ｃ４アルキルである、実施形態Ｄ１～Ｄ９のいずれかに記載の方法。
【0089】
実施形態Ｄ１１。ＲＡ及びＲＢは、それぞれ独立に、Ｃ１～Ｃ２アルキルである、実施形態Ｄ１０に記載の方法。
【0090】
実施形態Ｄ１２。ＲＡ及びＲＢは、それぞれメチルである、実施形態Ｄ１１に記載の方法。
【0091】
実施形態Ｄ１３。塩基は、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ金属水酸化物及び第三級アミンから選択される、実施形態Ｄ１～Ｄ１２のいずれかに記載の方法。
【0092】
実施形態Ｄ１４。処理は、適切な溶媒中で行われる、実施形態Ｄ１～Ｄ１３のいずれか１つに記載の方法。
【0093】
実施形態Ｄ１５。酸化剤は、ｍ－クロロ過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、ペルオキソ一硫酸カリウム及び過酸化水素から選択される、実施形態Ｄ１～Ｄ１４のいずれかに記載の方法。
【0094】
実施形態Ｄ１６。酸化剤は、ｍ－クロロ過安息香酸、ペルオキソ一硫酸カリウム及び過酸化水素から選択される、実施形態Ｄ１５に記載の方法。
【0095】
実施形態Ｄ１７。酸化剤は、ｍ－クロロ過安息香酸である、実施形態Ｄ１６に記載の方法。
【0096】
実施形態Ｄ１８。ｍは、０である、実施形態Ｄ１～Ｄ１７のいずれかに記載の方法。
【0097】
実施形態Ｄ１９。各Ｒ３は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルである、実施形態Ｄ１～Ｄ１７のいずれかに記載の方法。
【0098】
実施形態Ｄ２０。各Ｒ３は、独立に、ハロゲン又はシアノである、実施形態Ｄ１９に記載の方法。
【0099】
実施形態Ｄ２１。各Ｒ３は、独立に、シアノである、実施形態Ｄ２０に記載の方法。
【0100】
実施形態Ｄ２２。各Ｒ３は、独立に、塩素である、実施形態Ｄ２０に記載の方法。
【0101】
実施形態Ｄ２３。各Ｒ３は、独立に、臭素である、実施形態Ｄ２０に記載の方法。
【0102】
実施形態Ｄ２４。ｍは、１又は２であり、且つＲ３は、３位若しくは４位又は３位及び４位の両方において式７又は式８の残部に付着されている、実施形態Ｄ１～Ｄ１７及びＤ１９～Ｄ２３のいずれかに記載の方法。
【0103】
実施形態Ｄ２５。ｍは、１である、実施形態Ｄ２４に記載の方法。
【0104】
実施形態Ｄ２６。Ｒ３は、３位において式７又は式８の残部に付着されている、実施形態Ｄ２５に記載の方法。
【0105】
実施形態Ｄ２７。Ｒ３は、４位において式７又は式８の残部に付着されている、実施形態Ｄ２５に記載の方法。
【0106】
実施形態Ｄ２８。各Ｒ４は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルコキシである、実施形態Ｄ１～Ｄ２７のいずれかに記載の方法。
【0107】
実施形態Ｄ２９。各Ｒ４は、ハロゲン又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルである、実施形態Ｄ２８に記載の方法。
【0108】
実施形態Ｄ３０。各Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルである、実施形態Ｄ２９に記載の方法。
【0109】
実施形態Ｄ３１。各Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキルである、実施形態Ｄ３１０に記載の方法。
【0110】
実施形態Ｄ３２。各Ｒ４は、Ｃ１フルオロアルキルである、実施形態Ｄ３１に記載の方法。
【0111】
実施形態Ｄ３３。ｒは、０又は１である、実施形態Ｄ１～Ｄ３２のいずれかに記載の方法。
【0112】
実施形態Ｄ３４。ｒは、１である、実施形態Ｄ３３に記載の方法。
【0113】
実施形態Ｄ３５。Ｒ４は、３’位において置換されている、実施形態Ｄ３５に記載の方法。
【0114】
実施形態Ｄ３６。第２の塩基は、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ金属水酸化物及び第三級アミンから選択される、実施形態Ｄ１～Ｄ３５のいずれかに記載の方法。
【0115】
実施形態Ｄ３７。第２の塩基は、アルカリ金属炭酸塩である、実施形態Ｄ３６に記載の方法。
【0116】
実施形態Ｄ３８。第２の塩基は、炭酸カリウムである、実施形態Ｄ３７に記載の方法。
【0117】
実施形態Ｄ３９。式８の化合物は、
２－［２－（３－ブロモ－５－イソオキサゾリル）フェノキシ］－５－クロロピリミジン、
５－クロロ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］フェノキシ］ピリミジン、
５－クロロ－２－［２－［３－（トリフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］フェノキシ］ピリミジン、
５－クロロ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－フルオロフェノキシ］ピリミジン、
５－ブロモ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－フルオロフェノキシ］ピリミジン、
５－クロロ－２－［２－［３－（トリフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－クロロフェノキシ］ピリミジン、
５－クロロ－２－［２－［３－（トリフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－フルオロフェノキシ］ピリミジン、
５－クロロ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－クロロフェノキシ］ピリミジン、
５－ブロモ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－クロロフェノキシ］ピリミジン、
５－ブロモ－２－［２－［３－（トリフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－クロロフェノキシ］ピリミジン、及び
５－クロロ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－ブロモフェノキシ］ピリミジン
からなる群から選択される、実施形態Ｄ１に記載の方法。
２－［２－（３－ブロモ－５－イソオキサゾリル）フェノキシ］－５－クロロピリミジン、
５－クロロ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］フェノキシ］ピリミジン、
５－クロロ－２－［２－［３－（トリフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］フェノキシ］ピリミジン、
５－クロロ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－フルオロフェノキシ］ピリミジン、
５－ブロモ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－フルオロフェノキシ］ピリミジン、
５－クロロ－２－［２－［３－（トリフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－クロロフェノキシ］ピリミジン、
５－クロロ－２－［２－［３－（トリフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－フルオロフェノキシ］ピリミジン、
５－クロロ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－クロロフェノキシ］ピリミジン、
５－ブロモ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－クロロフェノキシ］ピリミジン、
５－ブロモ－２－［２－［３－（トリフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－クロロフェノキシ］ピリミジン、及び
５－クロロ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－ブロモフェノキシ］ピリミジン
からなる群から選択される、実施形態Ｄ１に記載の方法。
【0118】
実施形態Ｄ４０。式８の化合物は、式８Ａ
の化合物、すなわち５－クロロ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－クロロフェノキシ］ピリミジン（代替名５－クロロ－２－［３－クロロ－２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－フェノキシ］－ピリミジン；ＣＡＳ番号１８０１８６２－０２－１）である、実施形態Ｄ３９に記載の方法。
【化20】
【0119】
上記の実施形態Ａ１～Ａ１４、Ｂ１～Ｂ８、Ｃ１～Ｃ２９及びＤ１～Ｄ４０並びに本明細書に記載されている任意の他の実施形態を含めた本発明の実施形態は、任意の様式で合わせることができ、実施形態における可変部分の記載は、式８の化合物だけでなく、式８の化合物を調製するのに有用である出発化合物及び式１～７の中間化合物に関する。
【0120】
好ましい実施形態は、下記を含む。
【0121】
実施形態Ｐ１。発明の概要又は実施形態Ａ１～Ａ１４、Ｂ１～Ｂ８、Ｃ１～Ｃ２９及びＤ１～Ｄ４０のいずれかの方法であって、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２アルキルであり；及び
各ＲＡ及びＲＢは、メチルである、方法。
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２アルキルであり；及び
各ＲＡ及びＲＢは、メチルである、方法。
【0122】
実施形態Ｐ２。Ｒ１は、メチルであり、且つＲ２は、ハロゲンである、実施形態Ｐ１に記載の方法。
【0123】
実施形態Ｐ３。Ｒ２は、塩素である、実施形態Ｐ２に記載の方法。
【0124】
実施形態Ｐ４。Ｘは、Ｃｌである、実施形態Ｐ１に記載の方法。
【0125】
実施形態Ｐ５。ｍは、０又は１であり；
ｒは、０又は１であり；
Ｒ２は、ハロゲンであり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり、ここで、ｍが１であるとき、Ｒ３は、３位において式７及び式８の残部に付着されており；及び
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルであり、ここで、ｒが１であるとき、Ｒ４は、３’位において置換されている、実施形態Ｃ１～Ｃ２９、実施形態Ｄ１～Ｄ４９のいずれか又は実施形態Ｐ１～Ｐ４のいずれかに記載の方法。
ｒは、０又は１であり；
Ｒ２は、ハロゲンであり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり、ここで、ｍが１であるとき、Ｒ３は、３位において式７及び式８の残部に付着されており；及び
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルであり、ここで、ｒが１であるとき、Ｒ４は、３’位において置換されている、実施形態Ｃ１～Ｃ２９、実施形態Ｄ１～Ｄ４９のいずれか又は実施形態Ｐ１～Ｐ４のいずれかに記載の方法。
【0126】
実施形態Ｐ６。Ｒ２及びＲ３は、両方とも塩素である、実施形態Ｐ５に記載の方法。
【0127】
実施形態Ｐ７。Ｒ４は、Ｃ１フルオロアルキルである、実施形態Ｐ１～Ｐ５のいずれかに記載の方法。
【0128】
下記のスキームにおいて、下記の式１～８の化合物におけるＸ、ＲＡ、ＲＢ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ及びｒの定義は、他に示さない限り、発明の概要及び実施形態の記載において上記に定義されている通りである。
【0129】
本明細書に記載の方法は、式８の除草性化合物の調製において有用な式１及び６の置換ピリミジンの効率的及びロバストな合成を実現する。
【0130】
スキーム１において示すように、式１の化合物は、任意選択で適切な溶媒中、式２の化合物及び式３の化合物をハロゲン化剤で処理して式４の中間体を得ることと、塩基の存在下において、式４の中間体を、その単離を伴わずに式５の化合物の酸性塩で処理することとを含む、繰り出し式の様式で調製することができる。適切なハロゲン化剤には、ＰＯＣｌ３、ＰＯＢｒ３、ＳＯＣｌ２、ＳＯＢｒ２、（ＣＯＣｌ）２又はＣＯＣｌ２、好ましくはＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、（ＣＯＣｌ）２又はＣＯＣｌ２が含まれる。臭素化剤が使用されるとき、式４におけるＨａｌ－は、臭化物イオンであり、塩素化剤が使用されるとき、式４におけるＨａｌ－は、塩化物イオンである。オキシ塩化リン、ＰＯＣｌ３は、より好ましいハロゲン化剤である。代わりに、ハロゲン化剤は、ＣＯＣｌ２とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとの反応によってビルスマイヤー・ハック試薬として事前調製することができる。適切な溶媒には、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジクロロエタン、トルエン又はアセトニトリルが含まれる。この反応に適した塩基は、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド及びナトリウムイソプロポキシド；又はアルカリ金属酢酸塩、例えば酢酸ナトリウム及び酢酸カリウム；アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム；又は第三級アミン、例えばトリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンを含む。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドは、好ましい式３の化合物である。一部の実施形態では、特に式３の化合物がＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドであるとき、さらなる溶媒の代わりに過剰の式３の化合物を使用することができる。式２の化合物及びハロゲン化剤は、逐次的に任意の順序で又は同時に式３の化合物に加えることができる。好ましい酸性塩は、スキーム１において示す式５Ａのヘミ硫酸塩である。
【化21】
【0131】
スキーム２において示すように、式６のアルキルスルホニルピリミジン化合物は、適切な溶媒又は溶媒の混合物、例えば水、ジクロロメタン、メタノール、アセトニトリル、酢酸又は酢酸エチル中、式１の化合物を酸化剤、例えばｍ－クロロ過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、ペルオキソ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標））又は過酸化水素で酸化することによって調製することができる。
【化22】
【0132】
スキーム３において示すように、本発明は、典型的には、塩基及び溶媒の存在下において、スキーム１及び２において上記のように調製した式６のピリミジンと、式７のフェノールとをカップリングすることにより、式８の化合物を調製する方法にも関する。適切な溶媒は、アセトニトリル、トルエン、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含む。反応に適した塩基は、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム；又はアルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムイソプロポキシド及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド；又はアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウム及び水酸化ナトリウム；又はアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム及び炭酸セシウム；又は塩基、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド及びリチウムジイソプロピルアミド；又は第三級アミン、例えばトリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンを含む。好ましくは、式８の化合物は、適切な溶媒、例えばアセトニトリル又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中、塩基、例えば炭酸カリウム又は炭酸セシウムの存在下において、２０～１１０℃又は５０～１１０℃の範囲の温度で式６の化合物を式７の化合物と共に加熱することにより、求核置換によって調製することができる。
【化23】
【0133】
式７の化合物は、国際公開第２０１５／１０８７７９号パンフレットに記載されているように調製することができる。
【0134】
スキーム４において示すように、式７の化合物は、適切な脱保護剤による式９の化合物（式中、ＲＰは、ＣＨ３又は－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）である）の脱保護によって調製することができる。酢酸中の適切なメトキシ（すなわちＲＰがＣＨ３であるとき）脱保護試薬、例えばＢＢｒ３、ＡｌＣｌ３及びＨＢｒは、溶媒、例えばトルエン、ジクロロメタン及びジクロロエタンの存在下で－８０～１２０℃の温度において使用することができる。適切なアセトキシ（すなわちＲＰが－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であるとき）脱保護剤は、室温でメタノール中の炭酸カリウム又は水性メタノール中の酢酸アンモニウムを含み、Ｄａｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００３，５９，１０４９－１０５４及び引用した方法において考察されているように使用することができる。代わりに、式９の化合物は、メタノール中の強酸性イオン交換樹脂、例えばＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｍｉｄｌａｎｄ Ｍｉｃｈｉｇａｎから入手可能なスルホン酸部分で官能化された微孔性スチレンジビニルベンゼンマトリックス）（Ｄａｓ，ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２００３，４４，５４６５－５４６８において考察されているような）と合わせるか、又はエタノール中の酢酸ナトリウム（Ｎａｒｅｎｄｅｒ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２００９，３９（１１），１９４９－１９５６において考察されているような）と合わせて、式７の化合物を得ることができる。式７の化合物の調製において使用するのに適した他の有用なフェノール保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，１９９１に見出すことができる。
【化24】
【0135】
式９の中間化合物は、スキーム５において一般に示されているように式１０の中間化合物から当業者に公知の種々の方法によって調製することができる。
【化25】
【0136】
式９の化合物は、鈴木条件又はスティル条件を使用して、式１０の前駆体（式中、Ｊは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ又はトリフルオロメタンスルホネートである）と、ボロネート又はトリアルキルスズ基含有イソオキサゾール複素環とをカップリングすることによってアクセスすることができる。鈴木カップリングは、典型的には、Ｐｄ（０）又はＰｄ（ＩＩ）塩、適切なリガンド及び塩基の存在下で行われる。この転換のための適切な塩基は、炭酸カリウム又は炭酸セシウムを含む一方、Ｐｄ（ＩＩ）塩、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２又はＰｄＣｌ２は、リガンド、例えばトリフェニルホスフィン又は１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）と併せて使用することができる。鈴木カップリングのための条件は、文献（例えば、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ２００６，４５，３４８４及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００２，５８（１４），２８８５を参照されたい）において十分に立証されている。ホウ素複素環式中間体は、市販であるか、又は文献（例えば、ＰＣＴ特許公開国際公開第２００７／０４３２７８号パンフレット、米国特許第８，０８０，５６６号明細書、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１１，１３（６），１３６６及びＯｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１２，１４（２），６００を参照されたい）において公知の方法によって対応するハロゲン化物又はトリフルオロメタンスルホネートから調製することができる。スティルカップリングは、典型的には、Ｐｄ（０）又はＰｄ（ＩＩ）塩、リガンド及びＣｕ（Ｉ）塩、例えばヨウ化銅（Ｉ）の存在下で行うことができる。反応は、周囲温度から溶媒の還流温度までの範囲の温度において、溶媒、例えばジオキサン、１，２－ジメトキシエタン又はトルエン中で行うことができる。スティルカップリングにおいて用いられる条件及び試薬について、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００７，１０７（１），１３３－１７３を参照されたい。
【0137】
代わりに、式１０の化合物（式中、Ｊは、ボロネート又はトリアルキルスズ基である）は、鈴木又はスティル方法を使用してハロゲン置換されたイソオキサゾリル複素環（すなわちイソオキサゾール－Ｘ）（式中、Ｘは、ハロゲンである）とカップリングして、式９の化合物を得ることができる。式１０の化合物及びイソオキサゾール－Ｘが関与する反応における基Ｘ及びＪの慎重な選択により、様々なクロスカップリング手順、例えば「Ｍｅｔａｌ－Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ－Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」，Ｅｄｓ．Ａ．ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒｅ ａｎｄ Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００４，ｖｏｌｓ １ ａｎｄ ２に記載されている熊田カップリング、檜山カップリング又は根岸カップリングを利用して式７の化合物を合成できることを熟練の化学者は理解している。
【0138】
式１０におけるＪがアルケン、アルキン、オキシム、ニトリル又はケトンであるとき、様々な複素環は、Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ．１－１０４、Ｅｌｓｅｖｉｅｒに記載されている方法を使用して調製することができる。位置異性体混合物が生成される場合、当技術分野で公知の通例の分離技術を使用して所望の生成物を単離することができる。
【0139】
特に、スキーム６において示すように、式７Ａの化合物は、塩基の存在下で式１１の２－ヒドロキシアセトフェノンを式１２のアシル化剤ＬＧ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４（式中、ＬＧは、クロロ、アルコキシ又は－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４である）で処理して、式１３の４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オンを調製することによって調製することができ、ここで、
各Ｒ３は、独立に、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ２～Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ２～Ｃ４アルコキシアルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり；各Ｒ３は、５位又は６位において式１３の４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オンの残部に付着されており；
Ｒ４は、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり；
式１３の４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オンをヒドロキシルアミン塩で処理し；このように得られた式１４の１－（２－ヒドロキシフェニル）－ブタン－１，３－ジオン３－オキシムを酸で処理する。いくつかの場合、式１４の化合物を処理して、イソオキサゾールの環化を実現し、反応混合物からの単離を伴わずに式７Ａの化合物を形成することができる。
各Ｒ３は、独立に、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ２～Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ２～Ｃ４アルコキシアルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり；各Ｒ３は、５位又は６位において式１３の４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オンの残部に付着されており；
Ｒ４は、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり；
式１３の４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オンをヒドロキシルアミン塩で処理し；このように得られた式１４の１－（２－ヒドロキシフェニル）－ブタン－１，３－ジオン３－オキシムを酸で処理する。いくつかの場合、式１４の化合物を処理して、イソオキサゾールの環化を実現し、反応混合物からの単離を伴わずに式７Ａの化合物を形成することができる。
【化26】
【0140】
代わりに、式１３の化合物は、スキーム７において示すように調製され得る。塩化メチルマグネシウムによる式１５のニトリルの処理、それに続く加水分解により、式１６のオルト－ハロアセトフェノンを得る。特に、Ｘ１は、クロロである。いくつかの場合、式１６の化合物は、市販であり得る。塩基の存在下での式１２のアシル化剤ＬＧ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４（式中、ＬＧは、クロロ、アルコキシ又は－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４である）による式１６の化合物の処理は、式１７の化合物を実現し、これは、オルト－ハロゲンの置換と共に環化することができ、式１３の化合物を実現する。一部の実施形態では、式１７の化合物は、式１６の化合物のアシル化の条件下において又は式１７の化合物を例えば約１００～２００℃、若しくは約１２０～約１８０℃、若しくは約１４０～約１６０℃の温度で加熱することにより、式１３の化合物に環化する。このような実施形態のいずれかにおいて、式１７の化合物は、単離する必要はない。
【化27】
【0141】
同様にスキーム８において示すように、式７Ａの化合物は、塩基の存在下で式１２のアシル化剤ＬＧ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４（式中、ＬＧは、アルコキシ又は－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４である）による処理によって式１８の２－メトキシアセトフェノンから調製され、式１９のジケト化合物を調製することができる。式１９の化合物をヒドロキシルアミン塩で処理して、式２１の化合物を提供することができ、これは、スキーム４に関連して記載したように脱保護して、式７Ａの化合物を提供することができる。
【化28】
【0142】
式１～２１の化合物を調製するための上記のいくつかの試薬及び反応条件は、中間体において存在する特定の官能基と適合性でなくてもよいことが認識される。これらの場合、合成への保護／脱保護の順序又は官能基の相互変換の組込みは、所望の生成物を得ることを補助する。保護基の使用及び選択は、化学合成における当業者に明らかである（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい）。場合により、任意の個々のスキームにおいて示されるように所与の試薬の導入後、詳細に記載されているさらなる通例の合成ステップを行って、式１～１８の化合物の合成を完了することが必要であり得ることを当業者は認識する。式１～２１の化合物を調製するために、提示する特定の順序によって示されるもの以外の順序で上記のスキームにおいて例示したステップの組合せを行うことが必要であり得ることも当業者は認識する。式１～２１の化合物及び本明細書に記載されている中間体を様々な求電子反応、求核反応、ラジカル反応、有機金属反応、酸化反応及び還元反応に供して、置換基を加えるか、又は既存の置換基を修飾できることも当業者は認識する。
【0143】
さらに詳述することなく、当業者は、従前の記載を使用して、本発明をその最も完全な程度まで利用することができると考えられる。したがって、下記の実施例は、単に例示であり、本開示を決して限定するものではないと解釈される。下記の実施例におけるステップは、全体的な合成変換における各ステップについての手順を例示し、各ステップについての出発材料は、その手順が他の実施例又はステップにおいて記載されている特定の調製操作によって必ずしも調製されていなくてもよい。百分率は、重量による。略語「ｈ」は、「時間」を意味し；「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味する。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシランからのｐｐｍ低磁場で報告し；ｓは、一重線であり、ｄは、二重線であり、ｄｄは、二重線の二重線であり、ｔは、三重線であり、ｍは、多重項である。
【実施例】
【0144】
合成実施例１
５－クロロ－２－（メチルチオ）－ピリミジン（ＣＡＳ番号３８２７５－４２－２）の調製
オーバーヘッド撹拌機、熱電対、再循環加熱及び冷却槽、窒素注入口並びにスクラバーを備えた１００ｍＬのジャケット付き反応器に４１ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加え、反応器を５０℃に加熱した。塩化クロロアセチル（１０ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、反応混合物を５０℃で１時間保持した。次いで、このように得られた混合物を７０℃に加熱し、それに続いてオキシ塩化リン（１３．６ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、温度を７０～７５℃に保持した。反応物を７０℃で４時間保持し、次いで５０℃に冷却した。Ｓ－メチルイソチオ尿素ヘミ硫酸塩（１２．３ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、それに続いて固体ナトリウムメトキシド（２３．９ｇ、４４３ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合物を６０℃に２時間加熱し、次いで４０℃に冷却した。水（６０ｍＬ）を反応器中に滴下で添加し、このように得られたスラリーを２０℃にゆっくりと冷却し、２時間撹拌した。次いで、固体を濾過によって集め、水２０ｍＬで洗浄し、周囲温度で乾燥させ、表題化合物である式１の化合物を得た（８．５ｇ、塩化クロロアセチルから６０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）．Ｍ．Ｐ．＝６１．６℃．
５－クロロ－２－（メチルチオ）－ピリミジン（ＣＡＳ番号３８２７５－４２－２）の調製
オーバーヘッド撹拌機、熱電対、再循環加熱及び冷却槽、窒素注入口並びにスクラバーを備えた１００ｍＬのジャケット付き反応器に４１ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加え、反応器を５０℃に加熱した。塩化クロロアセチル（１０ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、反応混合物を５０℃で１時間保持した。次いで、このように得られた混合物を７０℃に加熱し、それに続いてオキシ塩化リン（１３．６ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、温度を７０～７５℃に保持した。反応物を７０℃で４時間保持し、次いで５０℃に冷却した。Ｓ－メチルイソチオ尿素ヘミ硫酸塩（１２．３ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、それに続いて固体ナトリウムメトキシド（２３．９ｇ、４４３ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合物を６０℃に２時間加熱し、次いで４０℃に冷却した。水（６０ｍＬ）を反応器中に滴下で添加し、このように得られたスラリーを２０℃にゆっくりと冷却し、２時間撹拌した。次いで、固体を濾過によって集め、水２０ｍＬで洗浄し、周囲温度で乾燥させ、表題化合物である式１の化合物を得た（８．５ｇ、塩化クロロアセチルから６０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）．Ｍ．Ｐ．＝６１．６℃．
【0145】
合成実施例２
５－クロロ－２－（メチルチオ）－ピリミジン（ＣＡＳ番号３８２７５－４２－２）の代替の調製
オーバーヘッド撹拌機、熱電対、再循環加熱及び冷却槽、窒素注入口並びにスクラバーを備えた１００ｍＬのジャケット付き反応器に３７ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加え、それに続いてオキシ塩化リン（１２．２ｇ、７９．７ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、その間、温度を３０℃未満に保持した。反応混合物を１時間撹拌した後、これを７０℃に加熱した。塩化クロロアセチル（９ｇ、７９．７ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、反応混合物を７０℃で４時間保持した。周囲温度への冷却後、Ｓ－メチルイソチオ尿素ヘミ硫酸塩（１１．１ｇ、７９．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、それに続いて固体酢酸ナトリウム（３２．７ｇ、３９８ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合物を６０℃に２時間加熱し、次いで４０℃に冷却した。水（５４ｍＬ）を反応器中に滴下で添加し、このように得られたスラリーを２０℃にゆっくりと冷却し、２時間撹拌した。次いで、固体を濾過によって集め、水２０ｍＬで洗浄し、周囲温度で乾燥させ、７．６ｇの表題化合物である式１の化合物を得た（９０．８重量％、塩化クロロアセチルから５５％収率）。
５－クロロ－２－（メチルチオ）－ピリミジン（ＣＡＳ番号３８２７５－４２－２）の代替の調製
オーバーヘッド撹拌機、熱電対、再循環加熱及び冷却槽、窒素注入口並びにスクラバーを備えた１００ｍＬのジャケット付き反応器に３７ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加え、それに続いてオキシ塩化リン（１２．２ｇ、７９．７ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、その間、温度を３０℃未満に保持した。反応混合物を１時間撹拌した後、これを７０℃に加熱した。塩化クロロアセチル（９ｇ、７９．７ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、反応混合物を７０℃で４時間保持した。周囲温度への冷却後、Ｓ－メチルイソチオ尿素ヘミ硫酸塩（１１．１ｇ、７９．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、それに続いて固体酢酸ナトリウム（３２．７ｇ、３９８ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合物を６０℃に２時間加熱し、次いで４０℃に冷却した。水（５４ｍＬ）を反応器中に滴下で添加し、このように得られたスラリーを２０℃にゆっくりと冷却し、２時間撹拌した。次いで、固体を濾過によって集め、水２０ｍＬで洗浄し、周囲温度で乾燥させ、７．６ｇの表題化合物である式１の化合物を得た（９０．８重量％、塩化クロロアセチルから５５％収率）。
【0146】
合成実施例３
５－クロロ－２－（メチルチオ）－ピリミジン（ＣＡＳ番号３８２７５－４２－２）の代替の調製
オーバーヘッド撹拌機、熱電対、再循環加熱及び冷却槽、窒素注入口並びにスクラバーを備えた１００ｍＬのジャケット付き反応器にビルスマイヤー・ハック試薬、１２．３ｇ（９２．９ｍｍｏｌ）及び３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えた。次いで、このように得られたスラリーを５０℃に加熱した。塩化クロロアセチル、１０ｇ（８８．５ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、５０～５２℃の反応温度を保持し、反応混合物を５０℃で一晩保持した。このように得られた溶液を周囲温度に冷却し、添加漏斗に移した。トリエチルアミン１７．６ｇ（１７７ｍｍｏｌ）及び３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを反応器中に加え、混合物を１０℃に冷却した。次いで、さらなる漏斗中の溶液を滴下で添加し、その間、温度を２５℃未満に保持し、Ｓ－メチルイソチオ尿素ヘミ硫酸塩１３．３ｇ（９７．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次いで、このように得られた反応混合物を７０℃に４時間加熱し、２０℃に冷却した。水（１００ｍＬ）を反応器中に滴下で添加し、このように得られたスラリーを２時間撹拌した。次いで、固体を濾過によって集め、水（３０ｍＬ）で２回洗浄し、室温で乾燥させ、１０．１ｇの表題生成物を得た（９９．３重量％、塩化クロロアセチルから７２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）．Ｍ．Ｐ．＝６１．６℃．
５－クロロ－２－（メチルチオ）－ピリミジン（ＣＡＳ番号３８２７５－４２－２）の代替の調製
オーバーヘッド撹拌機、熱電対、再循環加熱及び冷却槽、窒素注入口並びにスクラバーを備えた１００ｍＬのジャケット付き反応器にビルスマイヤー・ハック試薬、１２．３ｇ（９２．９ｍｍｏｌ）及び３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えた。次いで、このように得られたスラリーを５０℃に加熱した。塩化クロロアセチル、１０ｇ（８８．５ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、５０～５２℃の反応温度を保持し、反応混合物を５０℃で一晩保持した。このように得られた溶液を周囲温度に冷却し、添加漏斗に移した。トリエチルアミン１７．６ｇ（１７７ｍｍｏｌ）及び３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを反応器中に加え、混合物を１０℃に冷却した。次いで、さらなる漏斗中の溶液を滴下で添加し、その間、温度を２５℃未満に保持し、Ｓ－メチルイソチオ尿素ヘミ硫酸塩１３．３ｇ（９７．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次いで、このように得られた反応混合物を７０℃に４時間加熱し、２０℃に冷却した。水（１００ｍＬ）を反応器中に滴下で添加し、このように得られたスラリーを２時間撹拌した。次いで、固体を濾過によって集め、水（３０ｍＬ）で２回洗浄し、室温で乾燥させ、１０．１ｇの表題生成物を得た（９９．３重量％、塩化クロロアセチルから７２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）．Ｍ．Ｐ．＝６１．６℃．
【0147】
合成実施例４
５－クロロ－２－（メチルスルホニル）－ピリミジン（ＣＡＳ番号３８２７５－４７－７）の調製
オーバーヘッド撹拌機、熱電対、再循環加熱及び冷却槽並びに窒素注入口を備えた１００ｍＬのジャケット付き反応器に５－クロロ－２－（メチルチオ）－ピリミジン（すなわち合成実施例１、２又は３の生成物；５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）及びタングステン酸ナトリウム二水和物（０．５２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、それに続いて水（１５ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）を周囲温度で加えた。このように得られた混合物を６０℃に加熱し、次いで５０％過酸化水素水（５．３ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、６０～６５℃の反応温度を維持した。２時間後、ＨＰＬＣによって反応が完了したと決定された。反応混合物を周囲温度に冷却し、反応混合物中の過剰な過酸化水素を亜硫酸水素ナトリウムでクエンチした。次いで、有機層を分離し、水層を１５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物を得た。トルエン及びヘプタンからの結晶化により、５．６ｇの表題化合物である式６の化合物を得た（５－クロロ－２－（メチルチオ）－ピリミジンから９３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２４（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）．Ｍ．Ｐ．＝１２２℃．
５－クロロ－２－（メチルスルホニル）－ピリミジン（ＣＡＳ番号３８２７５－４７－７）の調製
オーバーヘッド撹拌機、熱電対、再循環加熱及び冷却槽並びに窒素注入口を備えた１００ｍＬのジャケット付き反応器に５－クロロ－２－（メチルチオ）－ピリミジン（すなわち合成実施例１、２又は３の生成物；５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）及びタングステン酸ナトリウム二水和物（０．５２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、それに続いて水（１５ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）を周囲温度で加えた。このように得られた混合物を６０℃に加熱し、次いで５０％過酸化水素水（５．３ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、６０～６５℃の反応温度を維持した。２時間後、ＨＰＬＣによって反応が完了したと決定された。反応混合物を周囲温度に冷却し、反応混合物中の過剰な過酸化水素を亜硫酸水素ナトリウムでクエンチした。次いで、有機層を分離し、水層を１５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物を得た。トルエン及びヘプタンからの結晶化により、５．６ｇの表題化合物である式６の化合物を得た（５－クロロ－２－（メチルチオ）－ピリミジンから９３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２４（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）．Ｍ．Ｐ．＝１２２℃．
【0148】
合成実施例５
５－クロロ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－クロロフェノキシ］ピリミジン（代替名５－クロロ－２－［３－クロロ－２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－フェノキシ］－ピリミジン；ＣＡＳ番号１８０１８６２－０２－１）の調製
ステップＡ：５－クロロ－２－（ジフルオロメチル）－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オンの調製
オーバーヘッド撹拌機、蒸留ヘッド及び窒素注入口を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコにナトリウムメトキシド（１０．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）を２５℃で加えた。事前混合した２，６－ジクロロアセトフェノン（３５ｇ、１８１ｍｍｏｌ）及びジフルオロ酢酸エチル（２７ｇ、２１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）溶液をナトリウムメトキシドスラリー中に滴下で添加し、反応温度を２５～３５℃に保持した。１時間後３５℃において、反応から生じたメタノール及びエタノールを減圧下で蒸留によって除去した。オーバーヘッド撹拌機、還流冷却器及び窒素注入口を備えた別々の１Ｌの丸底フラスコにＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（８０ｍＬ）を加え、これを１５０℃に加熱した。反応混合物を熱いＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド中に２．５時間にわたり加え、その間に温度を１５０℃に保持した。ＨＰＬＣ分析によって判断して完了すると、反応混合物を５０℃に冷却した。水（２００ｍＬ）を反応器中にゆっくりと加え、このように得られたスラリーを２０℃にゆっくりと冷却し、１時間撹拌した。次いで、固体を濾過によって集め、水（１００ｍＬ）で洗浄し、周囲温度で乾燥させ、３８ｇの粗生成物を得た。粗生成物を活性炭素で処理し、有色の不純物を除去し、トルエンから再結晶化し、表題化合物（３１．７ｇ）を淡黄色の固体として得た（２，６－ジクロロアセトフェノンから７６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ δ ７．７９（ｔ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ），７．１５－６．８９（ｔ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ）．Ｍ．Ｐ．＝１１３℃．
５－クロロ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－クロロフェノキシ］ピリミジン（代替名５－クロロ－２－［３－クロロ－２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－フェノキシ］－ピリミジン；ＣＡＳ番号１８０１８６２－０２－１）の調製
ステップＡ：５－クロロ－２－（ジフルオロメチル）－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オンの調製
オーバーヘッド撹拌機、蒸留ヘッド及び窒素注入口を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコにナトリウムメトキシド（１０．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）を２５℃で加えた。事前混合した２，６－ジクロロアセトフェノン（３５ｇ、１８１ｍｍｏｌ）及びジフルオロ酢酸エチル（２７ｇ、２１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）溶液をナトリウムメトキシドスラリー中に滴下で添加し、反応温度を２５～３５℃に保持した。１時間後３５℃において、反応から生じたメタノール及びエタノールを減圧下で蒸留によって除去した。オーバーヘッド撹拌機、還流冷却器及び窒素注入口を備えた別々の１Ｌの丸底フラスコにＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（８０ｍＬ）を加え、これを１５０℃に加熱した。反応混合物を熱いＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド中に２．５時間にわたり加え、その間に温度を１５０℃に保持した。ＨＰＬＣ分析によって判断して完了すると、反応混合物を５０℃に冷却した。水（２００ｍＬ）を反応器中にゆっくりと加え、このように得られたスラリーを２０℃にゆっくりと冷却し、１時間撹拌した。次いで、固体を濾過によって集め、水（１００ｍＬ）で洗浄し、周囲温度で乾燥させ、３８ｇの粗生成物を得た。粗生成物を活性炭素で処理し、有色の不純物を除去し、トルエンから再結晶化し、表題化合物（３１．７ｇ）を淡黄色の固体として得た（２，６－ジクロロアセトフェノンから７６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ δ ７．７９（ｔ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ），７．１５－６．８９（ｔ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ）．Ｍ．Ｐ．＝１１３℃．
【0149】
ステップＢ：３－クロロ－２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－フェノールの調製
オーバーヘッド撹拌機及び温度プローブを備えた５００ｍＬのジャケット付き反応器に５－クロロ－２－（ジフルオロメチル）－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン（すなわちステップＡ、合成実施例５の生成物；５０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩化水素塩（１８．１ｇ、２６０ｍｍｏｌ）及びメタノール（１５０ｍＬ）を周囲温度で加えた。固体酢酸ナトリウム（２１．３ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を反応混合物中に一度に加え、このように得られたスラリーを一晩撹拌した。次いで、濃縮された塩化水素溶液（３４ｇ、３２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、このように得られたスラリーを１時間撹拌した。ＨＰＬＣによって判断して完了すると、水（２２０ｍＬ）を反応器中に加え、スラリーを周囲温度で２時間撹拌した。次いで、固体を濾過によって集め、水（１５０ｍＬ）中の１０％メタノールで洗浄し、周囲温度で乾燥させ、４９．１ｇの表題化合物を得た（９３重量％、５－クロロ－２－（ジフルオロメチル）－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オンから９１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ δ １０．７（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．２２（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ）．Ｍ．Ｐ．＝１３９．７℃．
オーバーヘッド撹拌機及び温度プローブを備えた５００ｍＬのジャケット付き反応器に５－クロロ－２－（ジフルオロメチル）－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン（すなわちステップＡ、合成実施例５の生成物；５０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩化水素塩（１８．１ｇ、２６０ｍｍｏｌ）及びメタノール（１５０ｍＬ）を周囲温度で加えた。固体酢酸ナトリウム（２１．３ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を反応混合物中に一度に加え、このように得られたスラリーを一晩撹拌した。次いで、濃縮された塩化水素溶液（３４ｇ、３２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、このように得られたスラリーを１時間撹拌した。ＨＰＬＣによって判断して完了すると、水（２２０ｍＬ）を反応器中に加え、スラリーを周囲温度で２時間撹拌した。次いで、固体を濾過によって集め、水（１５０ｍＬ）中の１０％メタノールで洗浄し、周囲温度で乾燥させ、４９．１ｇの表題化合物を得た（９３重量％、５－クロロ－２－（ジフルオロメチル）－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オンから９１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ δ １０．７（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．２２（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ）．Ｍ．Ｐ．＝１３９．７℃．
【0150】
ステップＣ．５－クロロ－２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－３－クロロフェノキシ］－ピリミジン（代替名５－クロロ－２－［３－クロロ－２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－フェノキシ］－ピリミジン；ＣＡＳ番号１８０１８６２－０２－１）の調製
再循環加熱／冷却槽、窒素注入口、温度プローブ及びオーバーヘッド撹拌機を備えた１００ｍＬの窒素をフラッシュしたガラス製ジャケット付き反応器に３－クロロ－２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－フェノール（すなわちステップＢ、合成実施例５の生成物；４．０２ｇ、９６．５重量％、１５．８ｍｍｏｌ）、５－クロロ－２－メチルスルホニル－ピリミジン（すなわち合成実施例４の生成物；３．４４ｇ、９７．０重量％、１７．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．２７ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアルコール（１２．１ｇ）を加えた。このように得られたスラリーを６５℃に１時間加熱し、ＨＰＬＣ分析によって判断して完了すると、水（１２．１ｇ）を５分にわたり加えた。反応混合物を５４℃に冷却し、２つの液相を分離させ、水相を除去した。有機溶液を０℃に冷却させると、固体がイソプロピルアルコールから結晶化した。固体を濾過によって集め、事前冷却させたイソプロピルアルコール／水混合物（４／１ｖ／ｖ、３．５ｇ）で洗浄し、真空下において６０℃で乾燥させ、表題化合物、式８の化合物を得た（４．６２ｇ、９９．４重量％、８１．２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４４（ｓ，２Ｈ），７．４７－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），６．６１－６．８７（ｔ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ）．Ｍ．Ｐ．＝６６．５℃．
再循環加熱／冷却槽、窒素注入口、温度プローブ及びオーバーヘッド撹拌機を備えた１００ｍＬの窒素をフラッシュしたガラス製ジャケット付き反応器に３－クロロ－２－［３－（ジフルオロメチル）－５－イソオキサゾリル］－フェノール（すなわちステップＢ、合成実施例５の生成物；４．０２ｇ、９６．５重量％、１５．８ｍｍｏｌ）、５－クロロ－２－メチルスルホニル－ピリミジン（すなわち合成実施例４の生成物；３．４４ｇ、９７．０重量％、１７．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．２７ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアルコール（１２．１ｇ）を加えた。このように得られたスラリーを６５℃に１時間加熱し、ＨＰＬＣ分析によって判断して完了すると、水（１２．１ｇ）を５分にわたり加えた。反応混合物を５４℃に冷却し、２つの液相を分離させ、水相を除去した。有機溶液を０℃に冷却させると、固体がイソプロピルアルコールから結晶化した。固体を濾過によって集め、事前冷却させたイソプロピルアルコール／水混合物（４／１ｖ／ｖ、３．５ｇ）で洗浄し、真空下において６０℃で乾燥させ、表題化合物、式８の化合物を得た（４．６２ｇ、９９．４重量％、８１．２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４４（ｓ，２Ｈ），７．４７－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），６．６１－６．８７（ｔ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ）．Ｍ．Ｐ．＝６６．５℃．
【0151】
当技術分野において公知の方法と併せた本明細書に記載されている手順により、下記の化合物は、特許請求される方法を使用して調製することができる。下記の略語を下記の表において使用する：ｉは、イソを意味し、Ｍｅは、メチル（ＣＨ３）を意味し、Ｅｔは、エチル（ＣＨ２ＣＨ３）を意味し、Ｐｒは、プロピルを意味し、ｉ－Ｐｒは、イソプロピルを意味し、Ｂｕは、ブチルを意味する。
【0152】
【表1】
【0153】
【表2】
【0154】
【表3】
【0155】
下記の表のそれぞれは、表３における見出し行（すなわち「ｍは、０である（すなわち、Ｒ３は、存在しない））が下記に示すそれぞれの見出し行で置き換えられていることを除いて、上記の表３と同じ様式で構成される。例えば、表４における最初の記入は、式８の化合物であり、ここで、ｍは、１であり、Ｒ３は、３－Ｆであり、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ４は、Ｆである。表４の残部は、同様に構成され、したがって、表５～６１の残部は、同じ方法で構成される。
【0156】
【表4】
【国際調査報告】