特表 2023-503601 カンナビゲロール誘導体、およびカンナビノイド受容体モジュレーターとしてのその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-01-31

(54)【発明の名称】カンナビゲロール誘導体、およびカンナビノイド受容体モジュレーターとしてのその使用

(51)【国際特許分類】

   C07C 309/42 20060101AFI20230124BHJP

   C07C 311/29 20060101ALI20230124BHJP

   C07C 317/22 20060101ALI20230124BHJP

   C07C 309/75 20060101ALI20230124BHJP

   C07C 317/28 20060101ALI20230124BHJP

   C07C 311/51 20060101ALI20230124BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230124BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20230124BHJP

   A61P 25/32 20060101ALI20230124BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20230124BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20230124BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20230124BHJP

   A61P 21/02 20060101ALI20230124BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20230124BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20230124BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20230124BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20230124BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230124BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20230124BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20230124BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20230124BHJP

   A61P 27/06 20060101ALI20230124BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20230124BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20230124BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20230124BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20230124BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20230124BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20230124BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20230124BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20230124BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20230124BHJP

   A61P 25/36 20060101ALI20230124BHJP

   A61P 1/08 20060101ALI20230124BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20230124BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20230124BHJP

   A61K 31/185 20060101ALI20230124BHJP

   A61K 31/10 20060101ALI20230124BHJP

   A61K 31/4402 20060101ALI20230124BHJP

   C07D 213/71 20060101ALI20230124BHJP

   A61K 31/341 20060101ALI20230124BHJP

   C07D 307/64 20060101ALI20230124BHJP

   A61K 31/4164 20060101ALI20230124BHJP

   A61K 31/337 20060101ALI20230124BHJP

   C07D 305/08 20060101ALI20230124BHJP

   A61K 31/4015 20060101ALI20230124BHJP

   C07D 207/404 20060101ALI20230124BHJP

   A61K 31/445 20060101ALI20230124BHJP

   C07D 211/54 20060101ALI20230124BHJP

   A61K 31/505 20060101ALI20230124BHJP

   C07D 239/38 20060101ALI20230124BHJP

   A61K 31/18 20060101ALI20230124BHJP

   A61K 31/495 20060101ALI20230124BHJP

   C07D 295/26 20060101ALI20230124BHJP

   A61K 31/397 20060101ALI20230124BHJP

   C07D 205/06 20060101ALI20230124BHJP

   C07D 305/06 20060101ALI20230124BHJP

   C07D 487/10 20060101ALI20230124BHJP

   A61K 31/5375 20060101ALI20230124BHJP

   C07D 249/08 20060101ALI20230124BHJP

   A61K 31/4196 20060101ALI20230124BHJP

   C07D 249/10 20060101ALI20230124BHJP

   A61K 31/421 20060101ALI20230124BHJP

   C07D 263/32 20060101ALI20230124BHJP

   A61K 31/426 20060101ALI20230124BHJP

   C07D 277/30 20060101ALI20230124BHJP

   A61K 31/4184 20060101ALI20230124BHJP

   C07D 235/16 20060101ALI20230124BHJP

   C07D 239/42 20060101ALI20230124BHJP

   C07D 213/82 20060101ALI20230124BHJP

   C07D 307/54 20060101ALI20230124BHJP

   C07D 235/28 20060101ALI20230124BHJP

   C07D 233/84 20060101ALI20230124BHJP

【ＦＩ】

C07C309/42

C07C311/29 CSP

C07C317/22

C07C309/75

C07C317/28

C07C311/51

A61P43/00 111

A61P25/04

A61P25/32

A61P37/08

A61P11/06

A61P25/28

A61P21/02

A61P25/00

A61P25/22

A61P19/02

A61P17/02

A61P35/00

A61P25/24

A61P9/04

A61P11/00

A61P27/06

A61P25/14

A61P29/00

A61P1/16

A61P1/02

A61P25/16

A61P19/10

A61P25/20

A61P9/10

A61P3/04

A61P25/36

A61P1/08

A61P25/06

A61P25/18

A61K31/185

A61K31/10

A61K31/4402

C07D213/71

A61K31/341

C07D307/64

A61K31/4164

A61K31/337

C07D305/08

A61K31/4015

C07D207/404

A61K31/445

C07D211/54

A61K31/505

C07D239/38

A61K31/18

A61K31/495

C07D295/26

A61K31/397

C07D205/06

C07D305/06

C07D487/10

A61K31/5375

C07D249/08 533

A61K31/4196

C07D249/10

A61K31/421

C07D263/32

A61K31/426

C07D277/30

A61K31/4184

C07D235/16

C07D239/42

C07D213/82

C07D307/54

C07D235/28 A

C07D233/84

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022530210

(86)(22)【出願日】2020-11-25

(85)【翻訳文提出日】2022-07-21

(86)【国際出願番号】 CA2020051607

(87)【国際公開番号】W WO2021102567

(87)【国際公開日】2021-06-03

(31)【優先権主張番号】62/940,545

(32)【優先日】2019-11-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/110,479

(32)【優先日】2020-11-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519333767

【氏名又は名称】キャノピー グロウス コーポレイション

(74)【代理人】

【識別番号】110000659

【氏名又は名称】弁理士法人広江アソシエイツ特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】アフマル，シアワシュ

(72)【発明者】

【氏名】グナナセカラン，クリシュナ クマール

(72)【発明者】

【氏名】オメーラ，ジェフリー アラン

【テーマコード（参考）】

4C050

4C055

4C086

4C206

4H006

【Ｆターム（参考）】

4C050AA04

4C050BB02

4C050CC02

4C050EE02

4C050FF01

4C050GG01

4C050HH01

4C055AA01

4C055BA01

4C055CA02

4C055CA34

4C055CA47

4C055CA53

4C055CB15

4C055DA01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BA02

4C086BA03

4C086BC02

4C086BC08

4C086BC17

4C086BC21

4C086BC39

4C086BC42

4C086BC50

4C086BC60

4C086BC69

4C086BC73

4C086BC82

4C086CB02

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA05

4C086ZA08

4C086ZA12

4C086ZA16

4C086ZA33

4C086ZA36

4C086ZA45

4C086ZA59

4C086ZA61

4C086ZA67

4C086ZA70

4C086ZA71

4C086ZA75

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZA94

4C086ZA96

4C086ZA97

4C086ZB11

4C086ZB13

4C086ZB15

4C086ZB26

4C086ZC41

4C206AA01

4C206AA02

4C206AA03

4C206JA09

4C206JA13

4C206JA19

4C206JA20

4C206MA01

4C206MA04

4C206NA14

4C206ZA02

4C206ZA05

4C206ZA08

4C206ZA12

4C206ZA16

4C206ZA33

4C206ZA36

4C206ZA45

4C206ZA59

4C206ZA61

4C206ZA67

4C206ZA70

4C206ZA71

4C206ZA75

4C206ZA81

4C206ZA89

4C206ZA94

4C206ZA96

4C206ZA97

4C206ZB11

4C206ZB13

4C206ZB15

4C206ZB26

4C206ZC41

4H006AA01

4H006AB20

4H006TA02

4H006TB02

4H006TB42

4H006TC02

4H006TC32

(57)【要約】

様々な式Ｉのペンチルベゼン－１，３－ジオール化合物の合成が開示される。これらの化合物は、カンナビノイド１および２受容体（ＣＢ１およびＣＢ２）に結合するため、かかる受容体の活性を調節するのに有用であると推定される。したがって、ＣＢ１およびＣＢ２によって媒介される種々の障害の治療におけるかかる合成カンナビノイドの使用が企図される。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の構造式を有する化合物、

【化1】

またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物、あるいは前記化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物であって、式中、
Ｒ^１が、水素、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_８アルキニル、－ＣＯ_２Ｈ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｎ（Ｒ^１ｂ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｎ（Ｒ^１ｂ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^１ａ、－ＳＲ^１ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ^１ａ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルであり、ここで、
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃが、独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^２が、水素、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_８アルキニル、－ＣＯ_２Ｈ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^２ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＳＲ^２ａ、－ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルであり、ここで、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、およびＲ^２ｃが、独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^３が、水素、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２－Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_１２アルキニル、－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_０－６Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_８アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ＮＲ^３ａＲ^３ｂ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂが、各々独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^４が、

【化2】

であり、式中、
Ｒ^４ａが、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_８アルキニル、－ＯＲ^４ｅ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^４ｅ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、－ＮＲ^４ｄＲ^４ｅ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^４ｄＲ^４ｅであり、
Ｒ^４ｂが、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_８アルキニル、－ＣＨ_２－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_０－６Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_８アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^４ｅ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^４ｅ）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^４ｄＲ^４ｅであり、ここで、
Ｒ^４ｄが、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^４ｅ）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ^４ｅ）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^４ｅが、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、またはアリールであり、
Ｒ^４ｃが、水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^５が、水素、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）であり、
Ｒ^６が、水素または－ＯＲ^６ａであり、ここで、Ｒ^６ａが、水素、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）であり、
式中、
各アルキル、アルケニル、およびアルキニルが、非置換、ハロゲン化、１個もしくは２個のヒドロキシルもしくはＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基で置換、または１個もしくは２個のオキソ基で置換され、
各シクロアルキルが、３～１０個の環炭素を有し、飽和または部分的に不飽和であり、任意選択的に１個または２個の縮合シクロアルキル環を含み、各縮合環が、３～８個の環員を有し、０～６個のＲ^７で置換され、
各ヘテロシクロアルキルが、３～１０個の環員と、各々が、独立して、窒素、酸素、または硫黄である１～３個のヘテロ原子と、を有し、飽和または部分的に不飽和であり、任意選択的に１個または２個の縮合シクロアルキル環を含み、各々が、３～８個の環員を有し、０～６個のＲ^７で置換され、
各アリールが、フェニルまたはナフチルであり、任意選択的に１個もしくは２個の縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を含み、各縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環が、４～８個の環員を有し、０～５個のＲ^８で置換され、
各ヘテロアリールは、各々が、独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄である１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環であるか、または各々が、独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄である１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリールであり、任意選択的に１個もしくは２個の縮合シクロアルキル環もしくはヘテロシクロアルキル環を含み、各縮合シクロアルキル環もしくはヘテロシクロアルキル環が、４～８個の環員を有し、０～５個のＲ^８で置換され、
式中、
各Ｒ^７が、独立して、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、ニトロ、－ＳＲ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－ＯＲ^Ａ、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）－ＯＲ^Ｂ、－ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－ＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＯＲ^Ａ、－ＯＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－ＯＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＳＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（ＮＲ^Ｂ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＳ（Ｏ）_１－２ＮＲ^ＢＲ^Ａ、フェニル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ^８が、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃｌ、Ｆ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、ニトロ、－ＳＲ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－ＯＲ^Ａ、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）－ＯＲ^Ｂ、－ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－ＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－ＳＯ_３Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＯＲ^Ａ、－ＯＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－ＯＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＳＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（ＮＲ^Ｂ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＳ（Ｏ）_１－２ＮＲ^ＢＲ^Ａ、フェニル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、各Ｒ^Ａが、独立して、ＨまたはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、各Ｒ^Ｂが、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ヒドロキシアルキル、－Ｓ（Ｏ）_１－_２（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、または－ＣＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）であるか、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、集合して、３～６環員で構成される非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する、化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物、あるいは前記化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物。

【請求項2】

Ｒ^１が、水素、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、－ＣＯ_２Ｈ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｎ（Ｒ^１ｂ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｎ（Ｒ^１ｂ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^１ａ、－ＳＲ^１ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＳＲ^１ａ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^１が、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、－ＣＯ_２Ｈ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^１が、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、－ＣＯ_２Ｈ、または－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）である、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^１が水素である、請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^１が、水素、Ｃ_２－Ｃ_５アルキル、またはＣ_２－Ｃ_５アルケニルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^１が、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたはＣ_２－Ｃ_６アルケニルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^１が、ヒドロキシで任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^１が、メチル、エチル、またはプロピルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^１がＣ_２－Ｃ_６アルケニルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^１がＣ_４－Ｃ_５アルケニルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ^１が、－ＣＯ_２Ｈまたは－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）である、請求項１に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ^１が－ＣＯ_２Ｈである、請求項１に記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ^１が－ＣＨ_２ＯＨである、請求項１に記載の化合物。

【請求項15】

Ｒ^１が、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項16】

Ｒ^１が、－ＯＲ^１ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^１ａ、－ＳＲ^１ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ^１ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＳＲ^１ａ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃである、請求項１に記載の化合物。

【請求項17】

Ｒ^１が、－ＯＲ^１ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^１ａ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃである、請求項１に記載の化合物。

【請求項18】

Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃが、独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である、請求項１６または１７に記載の化合物。

【請求項19】

Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃが、独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルである、請求項１６または１７に記載の化合物。

【請求項20】

Ｒ^２が、水素、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、－ＣＯ_２Ｈ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^２ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＳＲ^２ａ、－ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項21】

Ｒ^２が、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、－ＣＯ_２Ｈ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－ＯＨ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項22】

Ｒ^２が、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、または－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項23】

Ｒ^２が水素である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項24】

Ｒ^２が、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルまたはＣ_２－Ｃ_４アルケニルである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項25】

Ｒ^２が、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、またはＣ_２－Ｃ_４アルケニルである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項26】

Ｒ^２が、ヒドロキシで任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項27】

Ｒ^２が、メチル、エチル、またはプロピルである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項28】

Ｒ^２がＣ_２－Ｃ_４アルケニルである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項29】

Ｒ^２が、－ＣＯ_２Ｈまたは－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項30】

Ｒ^２が－ＣＯ_２Ｈである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項31】

Ｒ^２が－ＣＨ_２ＯＨである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項32】

Ｒ^２が、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項33】

Ｒ^２が、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^２ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＳＲ^２ａ、－ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ｂＲ^２ｃである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項34】

Ｒ^２が、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^２ａ、－ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ｂＲ^２ｃである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項35】

Ｒ^２が－ＮＲ^２ｂＲ^２ｃである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項36】

Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、およびＲ^２ｃが、独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である、請求項３３～３５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項37】

Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、およびＲ^２ｃが、独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルである、請求項３３～３５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項38】

Ｒ^３が、水素、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２－Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_１２アルキニル、－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_０－６ＯＣＨ_３、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項39】

Ｒ^３が、水素、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項40】

Ｒ^３が、水素、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項41】

Ｒ^３が、水素、Ｃ_４－Ｃ_９アルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）－ヘテロアリール、または－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項42】

Ｒ^３が、水素またはＣ_１－Ｃ_１０アルキルである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項43】

Ｒ^３が水素である、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項44】

Ｒ^３がＣ_２－Ｃ_９アルキルである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項45】

Ｒ^３がＣ_４－Ｃ_６アルキルである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項46】

Ｒ^３がｎ－ペンチルである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項47】

Ｒ^３が１，１－ジメチルヘプチルである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項48】

Ｒ^３がｎ－プロピルである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項49】

Ｒ^３が、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項50】

前記ヘテロシクロアルキルが、３～８個の環員と、窒素、酸素、または硫黄である１～３個のヘテロ原子と、を有し、０～４個のＲ^７で置換される、請求項４９に記載の化合物。

【請求項51】

前記ヘテロシクロアルキルが、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、またはアジリジニルである、請求項４９に記載の化合物。

【請求項52】

前記ヘテロシクロアルキルが、アゼチジニルであり、独立して、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、または－ＣＯ_２Ｒ^Ａである１～２個のＲ^７で置換され、Ｒ^Ａが、ＨまたはＣ_１－Ｃ_３アルキルである、請求項４９に記載の化合物。

【請求項53】

Ｒ^７が－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である、請求項５２に記載の化合物。

【請求項54】

前記化合物が、式

【化3】

の化合物である、請求項１に記載の化合物。

【請求項55】

前記化合物が、式

【化4】

の化合物である、請求項１に記載の化合物。

【請求項56】

Ｒ^５が、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２である、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項57】

Ｒ^５が、水素、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）である、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項58】

Ｒ^５が水素である、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項59】

Ｒ^６が水素である、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項60】

Ｒ^６が－ＯＲ^６ａである、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項61】

Ｒ^６が－ＯＲ^６ａであり、Ｒ^６ａが、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２である、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項62】

Ｒ^６が－ＯＲ^６ａであり、Ｒ^６ａが、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）である、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項63】

Ｒ^６が－ＯＨである、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項64】

Ｒ^４が、

【化5】

である、請求項１～６３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項65】

Ｒ^４が、

【化6】

である、請求項１～６３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項66】

Ｒ^４が、

【化7】

である、請求項１～６３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項67】

Ｒ^４が、

【化8】

である、請求項１～６３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項68】

Ｒ^４ａが、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、－ＯＲ^４ｅ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^４ｅ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、－ＮＲ^４ｄＲ^４ｅ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^４ｄＲ^４ｅである、請求項１～６６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項69】

Ｒ^４ａが、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、または－ＯＲ^４ｅである、請求項１～６６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項70】

Ｒ^４ａがＣ_２－Ｃ_６アルケニルである、請求項１～６６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項71】

Ｒ^４ａがＣ_１－Ｃ_４アルキルである、請求項１～６６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項72】

Ｒ^４ａが－ＯＲ^４ｅである、請求項１～６６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項73】

Ｒ^４ａが、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、請求項１～６６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項74】

Ｒ^４ａが、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、請求項１～６６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項75】

Ｒ^４ａが、単環式－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－アリール、単環式もしくは二環式－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－ヘテロアリール、単環式－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－シクロアルキル、または単環式－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、請求項１～６６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項76】

Ｒ^４ａが、単環式－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－アリールまたは単環式－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－シクロアルキルである、請求項１～６６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項77】

Ｒ^４ａが、単環式もしくは二環式－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－ヘテロアリールまたは単環式－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、請求項１～６６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項78】

各Ｒ^８が、独立して、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｆ、－Ｃｌ、ニトロ、アミノ、メトキシメチル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、または－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）Ｒ^Ａであり、Ｒ^Ｂが、水素またはメチルであり、Ｒ^Ａが、水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルである、請求項７５～７７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項79】

各Ｒ^７が、独立して、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、メトキシメチル、－Ｆ、－Ｃｌ、ヒドロキシ、オキソ、シクロプロピル、フェニル、またはピリジルである、請求項７５～７７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項80】

Ｒ^４ａが－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^４ｄＲ^４ｅである、請求項１～６６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項81】

Ｒ^４ａが－ＮＲ^４ｄＲ^４ｅである、請求項１～６６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項82】

Ｒ^４ａが－ＮＲ^４ｄＲ^４ｅであり、Ｒ^４ｄが、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^４ｅ）、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^４ｅが、水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルである、請求項１～６６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項83】

Ｒ^４ａが－ＮＲ^４ｄＲ^４ｅであり、Ｒ^４ｄが、水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、Ｒ^４ｅが、水素またはメチルである、請求項１～６６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項84】

Ｒ^４ａが－ＮＲ^４ｄＲ^４ｅであり、Ｒ^４ｄが、－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^４ｅが、水素またはメチルである、請求項１～６６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項85】

Ｒ^４ｂが、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、－ＣＨ_２－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_０－６Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^４ｅ）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^４ｅ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^４ｄＲ^４ｅである、請求項１～５８、６５、または６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項86】

Ｒ^４ｂが、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^４ｅである、請求項１～５８、６５、または６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項87】

Ｒ^４ｂがＣ_１－Ｃ_４アルキルである、請求項１～５８、６５、または６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項88】

Ｒ^４ｂが、－ＣＨ_２－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_０－４Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^４ｅ）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）である、請求項１～５８、６５、または６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項89】

Ｒ^４ｂが、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、請求項１～５８、６５、または６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項90】

Ｒ^４ｂが、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、請求項１～５８、６５、または６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項91】

Ｒ^４ｂが、単環式－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－アリール、単環式もしくは二環式－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－ヘテロアリール、単環式－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－シクロアルキル、または単環式－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、請求項１～５８、６５、または６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項92】

Ｒ^４ｂが、単環式－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－アリールまたは単環式－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－シクロアルキルである、請求項１～５８、６５、または６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項93】

Ｒ^４ｂが、単環式もしくは二環式－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－ヘテロアリールまたは単環式－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、請求項１～５８、６５、または６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項94】

各Ｒ^８が、独立して、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｆ、－Ｃｌ、ニトロ、アミノ、メトキシメチル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、または－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）Ｒ^Ａであり、Ｒ^Ｂが、水素またはメチルであり、Ｒ^Ａが、水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルである、請求項８９～９３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項95】

各Ｒ^７が、独立して、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、メトキシメチル、－Ｆ、－Ｃｌ、ヒドロキシ、オキソ、シクロプロピル、フェニル、またはピリジルである、請求項８９～９３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項96】

Ｒ^４ｂが－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^４ｄＲ^４ｅである、請求項１～５８、６５、または６７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項97】

Ｒ^４ｃが水素である、請求項１～６３または６５～９６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項98】

Ｒ^４ｃがＣ_１－Ｃ_４アルキルである、請求項１～６３または６５～９６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項99】

Ｒ^４ｄが、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_２－Ｃ_６アルケニルである、請求項１～９８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項100】

Ｒ^４ｅが、水素、メチル、またはフェニルである、請求項１～９９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項101】

各アルキルが非置換である、請求項１～１００のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項102】

各シクロアルキルが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、またはシクロヘキサンである、請求項１～１０１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項103】

各ヘテロシクロアルキルが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、（１Ｈ）ジヒドロピラン、またはモルホリンである、請求項１～１０２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項104】

各アリールが、フェニルである、請求項１～１０３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項105】

前記フェニルが、０～３個のＲ^８で置換される、請求項１０４に記載の化合物。

【請求項106】

各ヘテロアリールが、単環式または二環式ヘテロアリールである、請求項１～１０５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項107】

前記単環式または二環式ヘテロアリールが、０～３個のＲ^８で置換される、請求項１０６に記載の化合物。

【請求項108】

各Ｒ^７が、独立して、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、ニトロ、－ＳＲ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－ＯＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－ＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＯＲ^Ａ、－ＯＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^ＢＲ^Ａ、または－ＮＲ^ＢＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａである、請求項１～１０７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項109】

各Ｒ^７が、独立して、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、ニトロ、－ＳＲ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－ＯＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＲ^Ａ、または－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａである、請求項１～１０８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項110】

各Ｒ^８が、独立して、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、ニトロ、－ＳＲ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－ＯＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－ＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＯＲ^Ａ、－ＯＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^ＢＲ^Ａ、または－ＮＲ^ＢＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａである、請求項１～１０９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項111】

各Ｒ^８が、独立して、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、ニトロ、－ＳＲ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－ＯＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＲ^Ａ、または－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａである、請求項１～１１０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項112】

３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゼンスルホン酸、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゼンスルホン酸ナトリウム、
２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－４－（メチルスルホニル）－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオール、
４－（シクロプロピルスルホニル）－２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオール、
４－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）－２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオール、
４－（ベンジルスルホニル）－２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオール、
２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－５－ペンチル－４－（フェニルスルホニル）ベンゼン－１，３－ジオール、
２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－４－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオール、
２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－５－ペンチル－４－（ピリジン－３－イルスルホニル）ベンゼン－１，３－ジオール、
２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－４－（フラン－３－イルスルホニル）－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオール、
４－（（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル）－２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオール、
２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－４－（オキセタン－３－イルスルホニル）－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオール、
２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－５－ペンチル－４－（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）ベンゼン－１，３－ジオール、
４－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）シクロヘキサン－１－オン、
１－（２－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）スルホニル）－２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオール、
１－（３－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン、
４－（（２－クロロピリミジン－５－イル）スルホニル）－２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオール、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゼンスルホンアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－６－ペンチルベンゼンスルホンアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－ペンチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－シクロプロピル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゼンスルホンアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－イソプロピル－６－ペンチルベンゼンスルホンアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－フェニルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－ベンジル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゼンスルホンアミド、
２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、
４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオール、
２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－５－ペンチル－４－（ピペリジン－１－イルスルホニル）ベンゼン－１，３－ジオール、
２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－４－（モルホリノスルホニル）－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオール、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－（ピリジン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（２－オキソプロピル）－６－ペンチルベンゼンスルホンアミド、
１－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－オン、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－２－イルメチル）－６－ペンチルベンゼンスルホンアミド、
４－（（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）スルホニル）－２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオール、
４－（（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）スルホニル）－２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオール、
（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）アラニン、
（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）アラニン酸メチル、
Ｎ－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）－３－モルホリノプロパンアミド、
４－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホンアミド）－４－オキソブタン酸、
Ｎ－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド、
２－アミノ－Ｎ－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）アセトアミド、
Ｎ－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）－２－（２－メトキシエトキシ）アセトアミド、
２－アミノ－Ｎ－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）－３－ヒドロキシプロパンアミド、
２－アミノ－Ｎ－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）プロパンアミド、
３－アミノ－Ｎ－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）－２－メチルプロパンアミド、
Ｎ－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）アセトアミド、
Ｎ－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）－３－オキソブタンアミド、
Ｎ－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）－２－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）アセトアミド、
Ｎ－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）オキセタン－２－カルボキサミド、
Ｎ－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）ベンズアミド、
Ｎ－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）ニコチンアミド、
Ｎ－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）－２－フェニルアセトアミド、
Ｎ－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）－２－（フラン－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）－２－（オキサゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）－２－（チアゾール－２－イル）アセトアミド、
２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－Ｎ－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）アセトアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンズアミド、
Ｎ－（シクロヘキシルスルホニル）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－（（プロプ－１－エン－１－イル）スルホニル）ベンズアミド、
Ｎ－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）スルホニル）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
Ｎ－シクロヘキシル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－シクロブチル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゼンスルホンアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－Ｎ－ヘキシル－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－アリル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゼンスルホンアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－（ピリジン－３－イルスルホニル）ベンズアミド、または
フェニル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゼンスルホン酸、である、請求項１に記載の化合物。

【請求項113】

請求項１～１１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物、あるいは前記化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物を、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体と一緒に含む、薬学的組成物。

【請求項114】

カンナビノイド受容体に関連する疾患を治療または予防することを必要とする対象において、それを行う方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１～１１２のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１３に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項115】

前記カンナビノイド受容体が、ＣＢ１、ＣＢ２、５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ２Ａ、ＧＰＲ１８、ＧＰＲ５５、ＧＰＲ１１９、ＴＲＰＶ１、ＴＰＲＶ２、ＰＰＡＲγ、またはμ－オピオイド受容体のうちの１つ以上である、請求項１１４に記載の方法。

【請求項116】

前記カンナビノイド受容体が、ＣＢ１またはＣＢ２である、請求項１１４または１１５に記載の方法。

【請求項117】

疾患を治療または予防することを必要とする対象において、それを行う方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１～１１２のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１３に記載の組成物を前記対象に投与することを含み、前記疾患が、急性疼痛、ＡＤＨＤ／ＡＤＤ、アルコール使用障害、アレルギー性喘息、ＡＬＳ、アルツハイマー病、拒食症、不安障害、関節炎、アテローム性動脈硬化症、自閉症、双極性障害、火傷、がん、がん性疼痛、シャルコーマリートゥース病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、慢性疼痛、慢性移植腎症、コカイン使用障害、複合性局所疼痛症候群、うっ血性心不全、うつ病、線維筋痛症、脆弱Ｘ症候群／ＦＸＴＡＳ、前頭側頭型認知症、歯肉炎発熱、緑内障、膠芽腫、糸球体腎症、ハンチントン病、肥厚性瘢痕、ＩＢＤ／ＩＢＳ、炎症、炎症性筋疾患、虚血、腎線維症、ケロイド、白質ジストロフィー、肝線維症、肝硬変、肺線維症、片頭痛、多発性硬化症、心筋梗塞、吐き気、神経障害性疼痛、夜間障害、非アルコール性脂肪性肝疾患、肥満、強迫性障害、オピオイド節約、オピオイド使用障害、変形性関節症、骨粗しょう症、パーキンソン病、脳振盪後症候群／外傷性脳損傷、精神病／統合失調症、ＰＴＳＤ、骨量の調節、ＲＥＭ睡眠行動障害、再灌流障害、レット症候群、関節リウマチ、皮膚症状、睡眠障害、脊髄小脳失調症、全身性線維症、全身性硬化症、熱損傷、タバコ使用障害／ニコチン依存、トゥーレット症、腫瘍、または三叉神経痛である、方法。

【請求項118】

カンナビノイド受容体に関連する疾患の治療または予防のための、請求項１～１１２のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１３に記載の組成物の使用。

【請求項119】

前記カンナビノイド受容体が、ＣＢ１、ＣＢ２、５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ２Ａ、ＧＰＲ１８、ＧＰＲ５５、ＧＰＲ１１９、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ２、ＰＰＡＲγ、またはμ－オピオイド受容体のうちの１つ以上である、請求項１１８に記載の使用。

【請求項120】

前記カンナビノイド受容体が、ＣＢ１またはＣＢ１である、請求項１１８または１１９に記載の使用。

【請求項121】

ＣＢ１またはＣＢ２受容体の活性を選択的に調節するための、請求項１～１１２のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１３に記載の組成物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示の背景
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１１月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／９４０，５４５号、２０２０年１１月６日に出願された米国仮特許出願第６３／１１０，４７９号の優先権および利益を主張し、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

本開示は、概して、カンナビノイド誘導体、それらを含む薬学的組成物、および本カンナビノイド誘導体を使用する方法に関する。
背景技術

【0003】

すべての個体は、例えば、カンナビノイド１（ＣＢ１）受容体およびカンナビノイド２（ＣＢ２）受容体を含む、脳内、免疫系、および中枢神経系の化学受容体で構成されるエンドカンナビノイドシステムを有する。エンドカンナビノイドシステムは、多くの重要な生理学的プロセスを調節し、エンドカンナビノイドシステムのいくつかの構成要素、例えば、エンドカンナビノイドの合成および分解に関与する受容体、トランスポーター、エンドカンナビノイド、および酵素は、多種多様な適応症を治療するための標的として活発に調査されている。

【0004】

ＣＢ１およびＣＢ２受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）スーパーファミリーに属する細胞膜受容体のクラスである。ＣＢ１およびＣＢ２受容体は、それらのアミノ酸配列、組織分布、シグナル伝達機序、およびサブタイプ特異的リガンドに結合する能力によって互いに区別される。ＣＢ１受容体は主に中枢神経系（ＣＮＳ）、肺、肝臓、脂肪組織、および腎臓で発現し、ＣＢ２受容体は主に免疫細胞（例えば、マクロファージおよびＴ細胞）、骨形成および骨損失に関与する細胞、ならびに消化管系に局在する。これらの受容体は、とりわけ、肥満、糖尿病、線維症、肝疾患、心血管疾患、がん、疼痛、炎症、ＭＳ痙攣、および緑内障を含む多くのヒト疾患と関連している。

【0005】

カンナビノイドは、ヒトにおけるカンナビノイド受容体上で活性な化合物であり、上記の疾患に対する多くの薬理学的利益に関与している。植物由来のカンナビノイド、別名フィトカンナビノイドは、大麻に豊富に存在する。大麻および関連するフィトカンナビノイドの医学的使用は、医療の代替形態として米国を含む多くの国で広く受け入れられつつある。多くの州では、慢性疼痛、てんかん、睡眠障害、不安、がん、緑内障、吐き気、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、クローン病、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、関節炎、線維筋痛症などの適格とされた医学的状態に対する使用が合法化されている。

【0006】

ＣＢ１およびＣＢ２受容体に加えて、他の受容体も、ヒトおよび／または動物体内のカンナビノイドの活性の調節に関与している。例えば、５ＨＴ１Ａおよび５ＨＴ２Ａなどのセロトニン受容体は、同様に、カンナビノイド標的として特定されているＧＰＣＲである。セロトニン受容体は、グルタミン酸塩、ＧＡＢＡ、ドーパミン、エピネフリン／ノルエピネフリン、およびアセチルコリンを含む多くの神経伝達物質、ならびに多くのホルモンの放出を調節する。ＣＢ１およびＣＢ２受容体と同様に、セロトニン受容体は、とりわけ、不安、食欲、認知、および気分などの様々な生物学的および神経学的プロセスに影響する。カンナビノイドまたはカンナビノイド様化合物によって影響されると特定された他の受容体としては、ＧＰＲ１８、ＧＰＲ５５、ＧＰＲ１１９、ＴＲＰＶ１、ＴＰＲＶ２、ＰＰＡＲ（例えば、ＰＰＡＲγ）、およびμ－オピオイド受容体が挙げられる。実際、これらの受容体の結合は、カンナビノイドのオフターゲット効果の原因である。

【0007】

多くの国で医薬用途にカンナビノイドを使用する最も一般的な方法のうちの１つは、大麻の喫煙を介するものである。ある特定の適応症では有益であることが証明されているが、医療用大麻の喫煙には欠点がある。例えば、植物質からの煙は、所望のカンナビノイドに加えて、発がん性物質および他の毒素を含む。喫煙を介する大麻の多用は、肺の衰退、肺損傷、および肺気腫の加速とも関連している。喫煙医療用大麻の別の欠点は、活性成分の変動（例えば、活性成分の量は、植物の品種に存在する差異、ならびに品種内の変動をもたらす成長条件の変化に応じて異なる場合がある）に起因する医療用大麻の適切な投与に対する制御を維持することが困難であることである。最後に、喫煙を介する消費は、他の送達方法と比較して、標的化合物のバイオアベイラビリティが比較的低い。

【0008】

医学的使用に大麻を利用するためのあまり一般的ではない方法は、大麻から有益なカンナビノイドを抽出することである。天然カンナビノイドの単離および精製のために、多くの抽出プロセスが開発されてきた。しかし、医薬品および製品製造に使用するための活性成分、ならびに／または研究および開発に使用するための基準の両方について、高い純度で個々のカンナビノイドを単離することは困難であった。

【0009】

したがって、治療的利益の可能性を有するカンナビノイド受容体の新規のリガンドの必要性が存在する。

【発明の概要】

【0010】

本開示の一態様は、式（Ｉ）の化合物

【化1】

またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物、あるいは化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物に関し、式中、
Ｒ^１は、水素、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_８アルキニル、－ＣＯ_２Ｈ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｎ（Ｒ^１ｂ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｎ（Ｒ^１ｂ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^１ａ、－ＳＲ^１ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ^１ａ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルであり、ここで、
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃは、独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^２は、水素、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_８アルキニル、－ＣＯ_２Ｈ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^２ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＳＲ^２ａ、－ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルであり、ここで、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、およびＲ^２ｃは、独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２－Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_１２アルキニル、－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_０－６Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_８アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ＮＲ^３ａＲ^３ｂ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、各々独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^４は、

【化2】

であり、式中、
Ｒ^４ａは、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_８アルキニル、－ＯＲ^４ｅ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^４ｅ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、－ＮＲ^４ｄＲ^４ｅ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^４ｄＲ^４ｅであり、
Ｒ^４ｂは、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_８アルキニル、－ＣＨ_２－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_０－６Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_８アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^４ｅ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^４ｅ）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^４ｄＲ^４ｅであり、ここで、
Ｒ^４ｄは、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^４ｅ）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ^４ｅ）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^４ｅは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、またはアリールであり、
Ｒ^４ｃは、水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）であり、
Ｒ^６は、水素または－ＯＲ^６ａであり、ここで、Ｒ^６ａは、水素、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）であり、
式中、
各アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、非置換、ハロゲン化（例えば、フッ素化、塩素化）、１個もしくは２個のヒドロキシルもしくはＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基で置換、または１個もしくは２個のオキソ基で置換され、
各シクロアルキルは、３～１０個の環炭素を有し、飽和または部分的に不飽和であり、任意選択的に１個または２個の縮合シクロアルキル環を含み、各縮合環は、３～８個の環員を有し、０～６個のＲ^７で置換され、
各ヘテロシクロアルキルは、３～１０個の環員と、各々が、独立して、窒素、酸素、または硫黄である１～３個のヘテロ原子と、を有し、飽和または部分的に不飽和であり、任意選択的に１個または２個の縮合シクロアルキル環を含み、各々が、３～８個の環員を有し、０～６個のＲ^７で置換され、
各アリールは、フェニルまたはナフチルであり、任意選択的に１個もしくは２個の縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を含み、各縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環は、４～８個の環員を有し、０～５個のＲ^８で置換され、
各ヘテロアリールは、各々が、独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄である１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環であるか、または各々が、独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄である１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリールであり、任意選択的に１個もしくは２個の縮合シクロアルキル環もしくはヘテロシクロアルキル環を含み、各縮合シクロアルキル環もしくはヘテロシクロアルキル環が、４～８個の環員を有し、０～５個のＲ^８で置換され、
式中、
各Ｒ^７は、独立して、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、ニトロ、－ＳＲ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－ＯＲ^Ａ、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）－ＯＲ^Ｂ、－ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－ＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＯＲ^Ａ、－ＯＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－ＯＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＳＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（ＮＲ^Ｂ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＳ（Ｏ）_１－２ＮＲ^ＢＲ^Ａ、フェニル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ^８は、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、ニトロ、－ＳＲ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－ＯＲ^Ａ、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）－ＯＲ^Ｂ、－ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－ＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－ＳＯ_３Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＯＲ^Ａ、－ＯＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－ＯＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＳＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（ＮＲ^Ｂ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＳ（Ｏ）_１－２ＮＲ^ＢＲ^Ａ、フェニル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、各Ｒ^Ａは、独立して、ＨまたはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、各Ｒ^Ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ヒドロキシアルキル、－Ｓ（Ｏ）_１－_２（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、または－ＣＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）であるか、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、集合して、３～６環員で構成される非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。

【0011】

別の態様では、本開示は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物、あるいは化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物を含む薬学的組成物に関する。一実施形態では、薬学的組成物は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体を含む。

【0012】

別の態様では、本開示は、カンナビノイド１受容体（例えば、ＣＢ１、ＣＢ２、５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ２Ａ、ＧＰＲ１８、ＧＰＲ５５、ＧＰＲ１１９、ＴＲＰＶ１、ＴＰＲＶ２、ＰＰＡＲγ、またはμ－オピオイド受容体）に関連する疾患などの疾患を治療または予防することを必要とする対象において、それを行う方法に関する。一実施形態では、方法は、対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物、あるいは化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物を投与することを含む。一実施形態では、方法は、対象に、本明細書に記載の薬学的組成物を投与することを含む。

【0013】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物で治療または予防され得る疾患としては、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）／注意欠陥障害（ＡＤＤ）、アルコール使用障害、アレルギー性喘息、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、拒食症（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）関連悪液質）、不安障害（例えば、社会的不安障害、特異的恐怖症、試験不安、全般性不安障害）、関節炎、アテローム性動脈硬化症、自閉症、双極性障害、火傷、がん、がん性疼痛、シャルコーマリートゥース病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、慢性移植腎症、コカイン使用障害、複合性局所疼痛症候群、うっ血性心不全、うつ病、線維筋痛症、脆弱Ｘ症候群／脆弱なＸ関連振戦および運動失調症候群（ＦＸＴＡＳ）、前頭側頭型認知症（行動変異型）、歯肉炎発熱、緑内障、膠芽腫、糸球体腎症、ハンチントン病、肥厚性瘢痕、炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）／過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、炎症、炎症性筋疾患、虚血、腎線維症、ケロイド、白質ジストロフィー、肝線維症、肝硬変、肺線維症、片頭痛、多発性硬化症、心筋梗塞、吐き気（例えば、化学療法誘発性吐き気および嘔吐（ＣＩＮＶ）、乗り物酔い）、神経障害性疼痛（例えば、ヘルペス後神経痛、有痛性糖尿病性ニューロパチー）、夜間障害、非アルコール性脂肪性肝疾患、肥満、強迫性障害、オピオイド節約、オピオイド使用障害、変形性関節症、骨粗しょう症、疼痛（例えば、急性または慢性疼痛）、パーキンソン病、脳振盪後症候群／外傷性脳損傷、精神病／統合失調症、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、骨量の調節、急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠行動障害、再灌流障害、レット症候群、関節リウマチ、皮膚症状（例えば、ニキビ、乾癬性関節炎）、睡眠障害（例えば、不眠症、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ））、脊髄小脳失調症、全身性線維症、全身性硬化症、熱損傷、タバコ使用障害／ニコチン依存、トゥーレット症、腫瘍、ならびに三叉神経痛が挙げられるが、これらに限定されない。

【0014】

別の態様では、本開示は、カンナビノイド受容体（例えば、ＣＢ１、ＣＢ２、５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ２Ａ、ＧＰＲ１８、ＧＰＲ５５、ＧＰＲ１１９、ＴＲＰＶ１、ＴＰＲＶ２、ＰＰＡＲγ、またはμ－オピオイド受容体）に関連する疾患の治療または予防のための、本明細書に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物、あるいは化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物の使用に関する。

【0015】

別の態様では、本開示は、カンナビノイド受容体（例えば、ＣＢ１、ＣＢ２、５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ２Ａ、ＧＰＲ１８、ＧＰＲ５５、ＧＰＲ１１９、ＴＲＰＶ１、ＴＰＲＶ２、ＰＰＡＲγ、またはμ－オピオイド受容体）に関連する疾患の治療または予防のための、本明細書に記載の薬学的組成物の使用に関する。

【0016】

別の態様では、本開示は、ＣＢ１またはＣＢ２受容体の活性を選択的に調節するための、本明細書に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物、あるいは化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物の使用に関する。

【0017】

別の態様では、本開示は、ＣＢ１またはＣＢ２受容体の活性を選択的に調節するための、本明細書に記載の薬学的組成物の使用に関する。

【0018】

本開示の他の態様および実施形態は、本明細書に提供される詳細な説明を考慮して明らかである。

【発明を実施するための形態】

【0019】

本開示は、１つ以上のカンナビノイド受容体および／またはそのプロドラッグのリガンドとして機能することができる化合物を提供する。本明細書で使用される場合、「カンナビノイド受容体」は、カンナビノイドまたはカンナビノイド様化合物に結合し、相互作用し、かつ／または機能的に影響される広範なクラスの受容体を指す。限定するものではないが、カンナビノイド受容体には、ＣＢ１、ＣＢ２、５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ２Ａ、ＧＰＲ１８、ＧＰＲ５５、ＧＰＲ１１９、ＴＲＰＶ１、ＴＰＲＶ２、ＰＰＡＲ（例えば、ＰＰＡＲγ）またはμ－オピオイド受容体が含まれ得る。一実施形態では、本開示は、さらに、カンナビノイド受容体に関連する１つ以上の疾患を治療または予防する可能性を有する化合物、薬学的組成物、方法、および使用に関する。

【0020】

本開示の化合物は、必要に応じて、式（Ｉ）

【化3】

に関して、あるいは構造式（Ｉ）内の様々な亜属化合物に関して、一般的に定義することができ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^４、ならびにＲ^４ａ、Ｒ^４ｂ、およびＲ^４ｃは、任意選択的に、本明細書の以下に定義される、（Ｉａ）～（Ｉｅ）、（１ａ）～（１ｑ）、（２ａ）～（２ｓ）、（３ａ）～（３ｐ）、（４ａ）～（４ｃ）、（５ａ）～（５ｅ）、（６ａ）～（６ｅ）、および（７ａ）～（７ｇｇ）の基から独立して選択される（例えば、ここで化合物は、以下の実施形態の任意の組み合わせで定義されるような構造式のものである）。

【0021】

本明細書で別段に記載の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ^１は、以下の基（１ａ）～（１ｑ）：
（１ａ）水素、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、－ＣＯ_２Ｈ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－ＯＲ^１ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^１ａ、－ＳＲ^１ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＳＲ^１ａ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、
（１ｂ）Ｒ^１が、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、－ＣＯ_２Ｈ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物、
（１ｃ）水素、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、－ＣＯ_２Ｈ、または－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、
（１ｄ）水素、
（１ｅ）水素、Ｃ_２－Ｃ_５アルキル、またはＣ_２－Ｃ_５アルケニル、
（１ｆ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたはＣ_２－Ｃ_６アルケニル、
（１ｇ）ヒドロキシで任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、
（１ｈ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、例えば、メチル、エチル、またはプロピル（イソプロピルまたはｎ－プロピルなど）、
（１ｉ）Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、例えば、イソプロペニル、
（１ｊ）Ｃ_４－Ｃ_５アルケニル、例えば、ブト－２－エン－１－イルまたは３－メチルブト－２－エン－１－イル、
（１ｋ）－ＣＯ_２Ｈまたは－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、
（１ｌ）－ＣＯ_２Ｈ、
（１ｍ）－ＣＨ_２ＯＨ、
（１ｎ）－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、
（１ｏ）－ＯＲ^１ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^１ａ、－ＳＲ^１ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＳＲ^１ａ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、
（１ｐ）－ＯＲ^１ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^１ａ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、
（１ｑ）Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃが、独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルである、（１ｏ）および（１ｐ）に定義されるもの、のうちの１つから選択される。

【0022】

本明細書で別段に記載の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ^２は、以下の基（２ａ）～（２ｓ）：
（２ａ）水素、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、－ＣＯ_２Ｈ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^２ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＳＲ^２ａ、－ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、
（２ｂ）水素、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、－ＣＯ_２Ｈ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－ＯＨ、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、
（２ｃ）水素、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、または－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）（例えば、－ＣＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、
（２ｄ）水素、
（２ｅ）Ｃ_１－Ｃ_４アルキルまたはＣ_２－Ｃ_４アルケニル、
（２ｆ）水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルまたはＣ_２－Ｃ_４アルケニル、
（２ｇ）ヒドロキシで任意選択的に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、
（２ｈ）Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、例えば、メチル、エチル、またはプロピル（イソプロピルまたはｎ－プロピルなど）、
（２ｉ）Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、例えば、イソプロペニル、
（２ｊ）－ＣＯ_２Ｈまたは－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、
（２ｋ）－ＣＯ_２Ｈ、
（２ｌ）－ＣＨ_２ＯＨ、
（２ｍ）－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、
（２ｎ）－ＯＲ^２ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^２ａ、－ＳＲ^２ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＳＲ^２ａ、－ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、
（２ｏ）－ＯＲ^２ａ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^２ａ、－ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、
（２ｐ）－ＯＲ^２ａ、
（２ｑ）－ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、
（２ｒ）Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、およびＲ^２ｃが、独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である、（２ｎ）～（２ｑ）に定義したもの、
（２ｓ）Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、およびＲ^２ｃが、独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルである、（２ｎ）～（２ｑ）に定義したもの、のうちの１つから選択される。

【0023】

本明細書で別段に記載の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ^３は、以下の基（３ａ）～（３ｐ）：
（３ａ）水素、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２－Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_１２アルキニル、－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_０－６ＯＣＨ_３、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、
（３ｂ）水素、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、
（３ｃ）水素、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、
（３ｄ）水素、Ｃ_４－Ｃ_９アルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）－ヘテロアリール、または－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）－ヘテロシクロアルキル、
（３ｅ）水素またはＣ_１－Ｃ_１０アルキル、
（３ｆ）水素、
（３ｇ）Ｃ_２－Ｃ_９アルキル、例えば、非置換ｎ－Ｃ_２－Ｃ_９アルキル、
（３ｈ）Ｃ_４－Ｃ_６アルキル、例えば、非置換ｎ－Ｃ_４－Ｃ_６アルキル、
（３ｉ）ｎ－ペンチル、
（３ｊ）１，１－ジメチルヘプチル、
（３ｋ）ｎ－プロピル、
（３ｌ）－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、
（３ｍ）ヘテロシクロアルキルが、３～８環員と、窒素、酸素または硫黄である１～３個のヘテロ原子とを有し、０～４個のＲ^７で置換されている、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、
（３ｎ）ヘテロシクロアルキルが、３－８環員と、窒素、酸素、または硫黄である１～３個のヘテロ原子とを有し、０～４個のＲ^７で置換され、ヘテロシクロアルキルが、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、またはアジリジニルである、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、
（３ｏ）ヘテロシクロアルキルが、３～８環員と、窒素、酸素、または硫黄である１～３個のヘテロ原子とを有し、０～４個のＲ^７で置換され、ヘテロシクロアルキルが、アゼチジニルであり、独立して、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、または－ＣＯ_２Ｒ^Ａである１～２個のＲ^７で置換され、Ｒ^Ａが、ＨまたはＣ_１－Ｃ_３アルキルである、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、
（３ｐ）ヘテロシクロアルキルが、３～８環員と、窒素、酸素または硫黄である１～３個のヘテロ原子とを有し、０～４個のＲ^７で置換され、Ｒ^７が－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、のうちの１つから選択される。

【0024】

本明細書で別段に記載の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ^５は、独立して、以下の基（４ａ）～（４ｃ）：
（４ａ）水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２、
（４ｂ）水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、
（４ｃ）水素、のうちの１つから選択される。

【0025】

本明細書で別段に記載の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ^６は、独立して、以下の基（５ａ）～（５ｅ）：
（５ａ）水素、
（５ｂ）－ＯＲ^６ａ、
（５ｃ）Ｒ^６ａが、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２、である、－ＯＲ^６ａ、
（５ｄ）Ｒ^６ａが、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）である、－ＯＲ^６ａ、
（５ｅ）－ＯＨ、のうちの１つから選択される。

【0026】

本明細書で別段に記載の化合物のある特定の実施形態では、化合物は、構造式（Ｉａ）～（Ｉｅ）：

【化4】

を有する。

【0027】

本明細書で別段に記載の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ^４は、以下の基（６ａ）～（６ｅ）：

【化5】

（６ｅ）スルホ、メチルスルホニル、シクロプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル、ベンジルスルホニル、フェニルスルホニル、（４－ニトロフェニル）スルホニル、ピリジン－３－イルスルホニル、フラン－２－イルスルホニル、（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル、オキセタン－３－イルスルホニル、パーフルオロフェニルスルホニル、（４－オキソシクロヘキシル）スルホニル、（２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）エチル）スルホニル、（２－（ジメチルアミノ）エチル）スルホニル、（１－アセチルピペリジン－３－イル）スルホニル、（２－クロロピリミジン－５－イル）スルホニル、スルファモイル、Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル、Ｎ－シクロプロピルスルファモイル、Ｎ－イソプロピルスルファモイル、Ｎ－フェニルスルファモイル、Ｎ－ベンジルスルファモイル、（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル、ピペリジン－１－イルスルホニル、モルホリノスルホニル、Ｎ－（ピリジン－３－イル）スルファモイル、Ｎ－（ピリミジン－２－イル）スルファモイル、Ｎ－（２－オキソプロピル）スルファモイル、（３－オキソアゼチジン－１－イル）スルホニル、Ｎ－（オキセタン－２－イルメチル）スルファモイル、（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）スルホニル、（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）スルホニル、Ｎ－（１－カルボキシエチル）スルファモイル、Ｎ－（１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）スルファモイル、Ｎ－（３－モルホリノプロパノイル）スルファモイル、Ｎ－（３－カルボキシプロパノイル）スルファモイル、Ｎ－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパノイル）スルファモイル、Ｎ－グリシルスルファモイル、Ｎ－（２－（２－メトキシエトキシ）アセチル）スルファモイル、Ｎ－セリルスルファモイル、Ｎ－アラニルスルファモイル、（３－アミノ－２－メチルプロパノイル）スルファモイル、Ｎ－アセチルスルファモイル、Ｎ－（３－オキソブタノイル）スルファモイル、Ｎ－（２－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）アセチル）スルファモイル、Ｎ－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボニル）スルファモイル、Ｎ－（シクロブタンカルボニル）スルファモイル、Ｎ－ベンゾイルスルファモイル、Ｎ－ニコチノイルスルファモイル、Ｎ－（２－フェニルアセチル）スルファモイル、Ｎ－（２－（フラン－２－イル）アセチル）スルファモイル、Ｎ－（２－（オキサゾール－２－イル）アセチル）スルファモイル、Ｎ－（２－（チアゾール－２－イル）アセチル）スルファモイル、Ｎ－（２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アセチル）スルファモイル、（フェニルスルホニル）カルバモイル、（シクロヘキシルスルホニル）カルバモイル、（プロプ－１－エン－１－イルスルホニル）カルバモイル、（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）スルホニル）カルバモイル、のうちの１つから選択される。

【0028】

本明細書で別段に記載の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、またはＲ^４ｃは、必要に応じて、以下の基（７ａ）～（７ｇｇ）：
（７ａ）Ｒ^４ａが、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、－ＯＲ^４ｅ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^４ｅ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、－ＮＲ^４ｄＲ^４ｅ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^４ｄＲ^４ｅである、（６ａ）～（６ｃ）に定義したもの、
（７ｂ）Ｒ^４ａが、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、または－ＯＲ^４ｅである、（６ａ）～（６ｃ）に定義したもの、
（７ｃ）Ｒ^４ａが、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル（例えば、プロペニルまたは３－メトキシプロプ－１－エン－１－イル）である、（６ａ）～（６ｃ）に定義したもの、
（７ｄ）Ｒ^４ａが、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル（例えば、メチルまたはｔｅｒｔ－ブチル）である、（６ａ）～（６ｃ）に定義したもの、
（７ｅ）Ｒ^４ａが、－ＯＲ^４ｅ（例えば、－ＯＨまたは－ＯＮａ）である、（６ａ）～（６ｃ）に定義したもの、
（７ｆ）Ｒ^４ａが、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、（６ａ）～（６ｃ）に定義したもの、
（７ｇ）Ｒ^４ａが、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、（６ａ）～（６ｃ）に定義したもの、
（７ｈ）Ｒ^４ａが、単環式－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－アリール（例えば、フェニルまたはベンジル）、単環式もしくは二環式－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－ヘテロアリール（例えば、ピリジイル、トリアゾリル、オキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピリミジニル、またはベンズイミダゾリル）、単環式－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロプロパニル、またはシクロヘキシル）、または単環式－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－ヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタニルメチル、アゼチジニル、アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、オキセタニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはピペリジニル）である、（６ａ）～（６ｃ）に定義したもの、
（７ｉ）Ｒ^４ａが、単環式－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－アリール（例えば、フェニルまたはベンジル）または単環式－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロプロパニル、またはシクロヘキシル）である、（６ａ）～（６ｃ）に定義したもの、
（７ｊ）Ｒ^４ａが、単環式もしくは二環式－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－ヘテロアリール（例えば、ピリジイル、トリアゾリル、オキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピリミジニル、またはベンズイミダゾリル）または単環式－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－ヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタニルメチル、アゼチジニル、アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、オキセタニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはピペリジニル）である、（６ａ）～（６ｃ）に定義したもの、
（７ｋ）Ｒ^８が、独立して、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｆ、－Ｃｌ、ニトロ、アミノ、メトキシメチル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、または－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）Ｒ^Ａであり、Ｒ^Ｂが、水素またはメチルであり、Ｒ^Ａが、水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルである、（７ｈ）～（７ｊ）に定義したもの、
（７ｌ）各Ｒ^７が、独立して、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、メトキシメチル、－Ｆ、－Ｃｌ、ヒドロキシ、オキソ、シクロプロピル、フェニル、またはピリジルである、（７ｈ）～（７ｋ）に定義したもの、
（７ｍ）Ｒ^４ａが、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^４ｄＲ^４ｅである（例えば、Ｒ^４ｄおよびＲ^４ｅが、独立して、ＨまたはＣ_１－Ｃ_４アルキル、例えば、（ジメチルアミノ）エチル、アミノプロパン－２－イル、アミノエチル、または１－アミノ－２－ヒドロキシエチルである）、（６ａ）～（６ｃ）に定義したもの、
（７ｎ）Ｒ^４ａが－ＮＲ^４ｄＲ^４ｅである、（６ａ）～（６ｃ）に定義したもの、
（７ｏ）Ｒ^４ａがＮＲ^４ｄＲ^４ｅであり、Ｒ^４ｄが、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^４ｅ）、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^４ｅが、水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルである、（６ａ）～（６ｃ）に定義したもの、
（７ｐ）Ｒ^４ａが－ＮＲ^４ｄＲ^４ｅであり、Ｒ^４ｄが、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、またはＣ_２－Ｃ_４アルケニルであり、Ｒ^４ｅが、水素またはメチルである、（６ａ）～（６ｃ）に定義したもの、
（７ｑ）Ｒ^４ａが－ＮＲ^４ｄＲ^４ｅであり、Ｒ^４ｄが、－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^４ｅが、水素またはメチルである、（６ａ）～（６ｃ）に定義したもの、
（７ｒ）Ｒ^４ｂが、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、－ＣＨ_２－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_０－６Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^４ｅ）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^４ｅ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキル、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^４ｄＲ^４ｅである、（６ｂ）または（６ｄ）に定義したもの、
（７ｓ）Ｒ^４ｂが、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＲ^４ｅである、（６ｂ）または（６ｄ）に定義したもの、
（７ｔ）Ｒ^４ｂが、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、例えば、メチルである、（６ｂ）または（６ｄ）に定義したもの、
（７ｕ）Ｒ^４ｂが、－ＣＨ_２－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_０－４Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^４ｅ）（例えば、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）（例えば、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）である、（６ｂ）または（６ｄ）に定義したもの、
（７ｖ）Ｒ^４ｂが、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、（６ｂ）または（６ｄ）に定義したもの、
（７ｗ）Ｒ^４ｂが、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－アリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－シクロアルキル、または－（Ｃ_０－Ｃ_４アルキル）－ヘテロシクロアルキルである、（６ｂ）または（６ｄ）に定義したもの、
（７ｘ）Ｒ^４ｂが、単環式－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－アリール（例えば、フェニルまたはベンジル）、単環式もしくは二環式－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－ヘテロアリール（例えば、ピリジイル、トリアゾリル、オキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピリミジニル、またはベンズイミダゾリル）、単環式－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロプロパニル、またはシクロヘキシル）、または単環式－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－ヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタニルメチル、アゼチジニル、アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、オキセタニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはピペリジニル）である、（６ｂ）または（６ｄ）に定義したもの、
（７ｙ）Ｒ^４ｂが、単環式－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－アリール（例えば、フェニルまたはベンジル）または単環式－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロプロパニルまたはシクロヘキシル）である、（６ｂ）または（６ｄ）に定義したもの、
（７ｚ）Ｒ^４ｂが、単環式もしくは二環式－（Ｃ_０－Ｃ_１アルキル）－ヘテロアリール（例えば、ピリジイル、トリアゾリル、オキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピリミジニル、またはベンズイミダゾリル）または単環式－（Ｃ_０－Ｃ_２アルキル）－ヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタニルメチル、アゼチジニル、アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、オキセタニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはピペリジニル）である、（６ｂ）または（６ｄ）に定義したもの、
（７ａａ）各Ｒ^８が、独立して、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｆ、－Ｃｌ、ニトロ、アミノ、メトキシメチル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、または－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）Ｒ^Ａであり、Ｒ^Ｂが、水素またはメチルであり、Ｒ^Ａが、水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルである、（７ｖ）～（７ｚ）に定義したもの、
（７ｂｂ）各Ｒ^７が、独立して、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、メトキシメチル、－Ｆ、－Ｃｌ、ヒドロキシ、オキソ、シクロプロピル、フェニル、またはピリジルである、（７ｖ）～（７ａａ）に定義したもの、
（７ｃｃ）Ｒ^４ｂが、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＮＲ^４ｄＲ^４ｅ（例えば、Ｒ^４ｄおよびＲ^４ｅが、独立して、ＨまたはＣ_１－Ｃ_４アルキル、例えば、（ジメチルアミノ）エチル、アミノプロパン－２－イル、アミノエチル、または１－アミノ－２－ヒドロキシエチル）である、（６ｂ）または（６ｄ）に定義したもの、
（７ｄｄ）Ｒ^４ｃが水素である、（６ｂ）～（６ｄ）または（７ａ）～（７ｙ）に定義したもの、
（７ｅｅ）Ｒ^４ｃが、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、例えば、メチルである、（６ｂ）～（６ｄ）または（７ａ）～（７ｙ）に定義したもの、
（７ｆｆ）Ｒ^４ｄが、水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキル（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）である、（７ａ）、（７ｍ）、（７ｒ）、または（７ｃｃ）に定義したもの、
（７ｇｇ）Ｒ^４ｅが、水素、メチル、またはアリールである、（７ａ）、（７ｍ）、（７ｒ）、または（７ｃｃ）に定義したもの、のうちの１つから選択される。

【0029】

本開示の化合物の様々な特定の実施形態番号１～４７７は、各々が以下の各列で定義されるとおりである式（Ｉ）の化合物（またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物、あるいは化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物）を含み、各エントリは、先に定義される基数である。

【数1】

【数2】

【数3】

【0030】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態および上記の実施形態１～４７７のいずれかを含む、ある特定の追加の実施形態では、前述の実施形態のうちのいずれか１つにおいて列挙される任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニルは各々、非置換である。式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態および上記の実施形態１～４７７のいずれかを含む、代替的な追加の実施形態では、前述の実施形態のうちのいずれか１つにおいて列挙される任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニルは各々、独立して、置換されているか、または非置換である。式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態および上記の実施形態１～４７７のいずれかを含む、さらなる代替的な追加の実施形態では、前述の実施形態のうちのいずれか１つにおいて列挙される任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニルは各々、置換されている。

【0031】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態および上記の実施形態１～４７７のいずれか、ならびに直上の段落において記載される実施形態を含む、ある特定の追加の実施形態では、前述の実施形態のうちのいずれか１つにおいて列挙される各シクロアルキルは、３～７員単環式シクロアルキルである。例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態および上記の実施形態１～４７７のいずれか、ならびに直上の段落において記載される実施形態を含む、ある特定の、特定の実施形態では、前述の実施形態のうちのいずれか１つにおいて列挙される各シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、またはシクロヘキセニルである。

【0032】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態および上記の実施形態１～４７７のいずれか、ならびに直上の２段落において記載される任意の実施形態を含む、ある特定の追加の実施形態では、前述の実施形態のうちのいずれか１つにおいて列挙される各ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員単環式ヘテロシクロアルキルである。例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態および上記の実施形態１～４７７のいずれか、ならびに直上の２段落において記載される任意の実施形態を含む、ある特定の、特定の実施形態では、前述の実施形態のうちのいずれか１つにおいて列挙される各ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、またはテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラニルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態および上記の実施形態１～４７７のいずれか、ならびに直上の２段落において記載される任意の実施形態を含む、ある特定の、特定の実施形態では、前述の実施形態のうちのいずれか１つにおいて列挙される各ヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、（１Ｈ）ジヒドロピラン、またはモルホリン（例えば、各非置換）である。

【0033】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態および上記の実施形態１～４７７のいずれか、ならびに直上の３段落において記載される任意の実施形態を含む、ある特定の追加の実施形態では、各アリールは、フェニルである。

【0034】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態および上記の実施形態１～４７７のいずれか、ならびに直上の４段落において記載される任意の実施形態を含む、ある特定の追加の実施形態では、各ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリールである。例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態および上記の実施形態１～４７７のいずれか、ならびに直上の４段落において記載される任意の実施形態を含む、ある特定の、特定の実施形態では、各ヘテロアリールは、０～３個のＲ^８で置換されている、例えば、非置換であるか、１個のＲ^８で置換されているか、または２個のＲ^８で置換されている、単環式ヘテロアリールである。式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態および上記の実施形態１～４７７のいずれか、ならびに直上の４段落において記載される任意の実施形態を含む、ある特定の、特定の実施形態では、各ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、またはチアゾリルである。

【0035】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態および上記の実施形態１～４７７のいずれか、ならびに直上の段落において記載される任意の実施形態を含む、ある特定の追加の実施形態では、各Ｒ^７は、独立して、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、ニトロ、－ＳＲ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－ＯＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－ＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＯＲ^Ａ、－ＯＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^ＢＲ^Ａ、または－ＮＲ^ＢＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａである。例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態および上記の実施形態１～４７７のいずれか、ならびに直上の段落において記載される任意の実施形態を含む、ある特定の追加の実施形態では、各Ｒ^７は、独立して、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、ニトロ、－ＳＲ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－ＯＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＲ^Ａ、または－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａである。

【0036】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態および上記の実施形態１～４７７のいずれか、ならびに直上の段落において記載される任意の実施形態を含む、ある特定の追加の実施形態では、各Ｒ^８は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、ニトロ、－ＳＲ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－ＯＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ＢＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－ＣＯ_２Ｒ^Ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^Ａ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^Ａ、－ＳＣ（Ｓ）Ｒ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＯＲ^Ａ、－ＯＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^ＢＲ^Ａ、または－ＮＲ^ＢＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａである。式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態および上記の実施形態１～４７７のいずれか、ならびに直上の段落において記載される任意の実施形態を含む、ある特定の追加の実施形態では、各Ｒ^８は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、－ＣＮ、ＳＦ_５、－Ｎ_３、ニトロ、－ＳＲ^Ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^Ａ、－ＯＲ^Ａ、－ＮＲ^ＢＲ^Ａ、または－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａである。

【0037】

いくつかの実施形態では、本開示は特に、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゼンスルホン酸、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゼンスルホン酸ナトリウム、
２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－４－（メチルスルホニル）－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオール、
４－（シクロプロピルスルホニル）－２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオール、
４－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）－２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオール、
４－（ベンジルスルホニル）－２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオール、
２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－５－ペンチル－４－（フェニルスルホニル）ベンゼン－１，３－ジオール、
２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－４－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオール、
２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－５－ペンチル－４－（ピリジン－３－イルスルホニル）ベンゼン－１，３－ジオール、
２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－４－（フラン－３－イルスルホニル）－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオール、
４－（（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル）－２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオール、
２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－４－（オキセタン－３－イルスルホニル）－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオール、
２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－５－ペンチル－４－（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）ベンゼン－１，３－ジオール、
４－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）シクロヘキサン－１－オン、
１－（２－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）エチル）ピロリジン－２，５－ジオン、
４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）スルホニル）－２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオール、
１－（３－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン、
４－（（２－クロロピリミジン－５－イル）スルホニル）－２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオール、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゼンスルホンアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－６－ペンチルベンゼンスルホンアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－ペンチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－シクロプロピル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゼンスルホンアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－イソプロピル－６－ペンチルベンゼンスルホンアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－フェニルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－ベンジル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゼンスルホンアミド、
２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、
４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオール、
２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－５－ペンチル－４－（ピペリジン－１－イルスルホニル）ベンゼン－１，３－ジオール、
２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－４－（モルホリノスルホニル）－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオール、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－（ピリジン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（２－オキソプロピル）－６－ペンチルベンゼンスルホンアミド、
１－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－オン、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－２－イルメチル）－６－ペンチルベンゼンスルホンアミド、
４－（（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）スルホニル）－２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオール、
４－（（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）スルホニル）－２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオール、
（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）アラニン、
（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）アラニン酸メチル、
Ｎ－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）－３－モルホリノプロパンアミド、
４－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホンアミド）－４－オキソブタン酸、
Ｎ－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド、
２－アミノ－Ｎ－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）アセトアミド、
Ｎ－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）－２－（２－メトキシエトキシ）アセトアミド、
２－アミノ－Ｎ－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）－３－ヒドロキシプロパンアミド、
２－アミノ－Ｎ－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）プロパンアミド、
３－アミノ－Ｎ－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）－２－メチルプロパンアミド、
Ｎ－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）アセトアミド、
Ｎ－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）－３－オキソブタンアミド、
Ｎ－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）－２－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）アセトアミド、
Ｎ－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）オキセタン－２－カルボキサミド、
Ｎ－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）ベンズアミド、
Ｎ－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）ニコチンアミド、
Ｎ－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）－２－フェニルアセトアミド、
Ｎ－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）－２－（フラン－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）－２－（オキサゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）－２－（チアゾール－２－イル）アセトアミド、
２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－Ｎ－（（３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルフェニル）スルホニル）アセトアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンズアミド、
Ｎ－（シクロヘキシルスルホニル）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－（（プロプ－１－エン－１－イル）スルホニル）ベンズアミド、
Ｎ－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）スルホニル）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンズアミド、
Ｎ－シクロヘキシル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－シクロブチル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゼンスルホンアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－Ｎ－ヘキシル－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－アリル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゼンスルホンアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－（ピリジン－３－イルスルホニル）ベンズアミド、および
フェニル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゼンスルホン酸、から選択される化合物に関する。

【0038】

いくつかの実施形態では、本開示はさらに、特に、
２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－４－（メチルスルホニル）－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオール、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－６－ペンチルベンゼンスルホンアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－イソプロピル－６－ペンチルベンゼンスルホンアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－フェニルベンゼンスルホンアミド、
２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－４－（モルホリノスルホニル）－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオール、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンズアミド、
Ｎ－シクロヘキシル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－シクロブチル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゼンスルホンアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－Ｎ－ヘキシル－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－アリル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゼンスルホンアミド、
３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－（ピリジン－３－イルスルホニル）ベンズアミド、および
フェニル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゼンスルホン酸、から選択される化合物に関する。

【0039】

本明細書で別段に記載の化合物のある特定の実施形態では、化合物は、本明細書に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物の薬学的に許容される塩の形態である。当業者は、様々な薬学的に許容される塩が、例えば、以下でさらに詳細に記載されるように、提供され得ることを理解するであろう。

【0040】

本明細書で別段に記載の化合物のある特定の実施形態では、化合物は、本明細書に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物の溶媒和物（例えば、水和物）の形態である。当業者は、様々な溶媒和物および／または水和物が形成され得ることを理解するであろう。

【0041】

当業者は、「またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物、あるいは化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物」という語句が、塩基化合物の塩、溶媒和物、水和物（その鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは互変異性体を含む）、または塩基化合物の代謝産物の形態の化合物を含むことを理解するであろう。しかし、上記のある特定の実施形態では、化合物は、塩、溶媒和物、または水和物の形態ではない。

【0042】

治療法用途
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、少なくとも１つのカンナビノイド受容体（例えば、ＣＢ１、ＣＢ２、５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ２Ａ、ＧＰＲ１８、ＧＰＲ５５、ＧＰＲ１１９、ＴＲＰＶ１、ＴＰＲＶ２、ＰＰＡＲ（例えば、ＰＰＡＲγ）、またはμ－オピオイド受容体）に対する親和性を有する。したがって、別の態様では、本開示は、カンナビノイド受容体に結合および／または相互作用するための本開示の化合物のうちの少なくとも１つの使用に関する。

【0043】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＣＢ１受容体およびＣＢ２受容体の一方または両方に対する親和性を有してもよい。特定の実施形態では、本開示の化合物は、ＣＢ１受容体に対する親和性を有するが、ＣＢ２受容体に対する親和性を有しない場合がある。特定の実施形態では、本開示の化合物は、ＣＢ２受容体に対する親和性を有するが、ＣＢ１受容体に対する親和性を有しない場合がある。

【0044】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、一方の受容体よりも他方の受容体に対して選択性を示し得る。本明細書で使用される場合、「選択性」とは、化合物が、一方の受容体よりも他方の受容体に結合するか、それと相互作用するか、またはそれを優先的に調節することを意味する。一実施形態では、一方の受容体に対するその親和性が、他方の受容体よりも少なくとも１．２５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍大きい場合、化合物は、他方の受容体よりも一方の受容体に対して選択的である。一実施形態では、本明細書に開示される化合物の受容体に対する親和性は、例えば、本明細書の実施例に記載されるような放射性リガンド競合結合アッセイによって決定されてもよい。

【0045】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＣＢ１受容体に対する親和性を有してもよく、ＣＢ２受容体よりもＣＢ１受容体に対して選択性がある。

【0046】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＣＢ２受容体に対する親和性を有してもよく、ＣＢ１受容体よりもＣＢ２受容体に対して選択性がある。

【0047】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、少なくとも１つのカンナビノイド受容体（例えば、ＣＢ１、ＣＢ２、５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ２Ａ、ＧＰＲ１８、ＧＰＲ５５、ＧＰＲ１１９、ＴＲＰＶ１、ＴＰＲＶ２、ＰＰＡＲ（例えば、ＰＰＡＲγ）、またはμ－オピオイド受容体）に対するアゴニスト、部分アゴニスト、間接アゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニスト、中性アゴニスト、またはアロステリック調節因子として機能してもよい。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＣＢ１および／またはＣＢ２受容体に対するアゴニスト、部分アゴニスト、間接アゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニスト、中性アゴニスト、またはアロステリック調節因子として機能してもよい。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＣＢ１および／またはＣＢ２受容体に対するアゴニストとして機能してもよい。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＣＢ１および／またはＣＢ２受容体に対するアンタゴニストとして機能してもよい。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、５ＨＴ１Ａ受容体に対する間接アゴニストとして機能してもよい。

【0048】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、カンナビノイド受容体（例えば、ＣＢ１、ＣＢ２、５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ２Ａ、ＧＰＲ１８、ＧＰＲ５５、ＧＰＲ１１９、ＴＲＰＶ１、ＴＰＲＶ２、ＰＰＡＲ（例えば、ＰＰＡＲγ）、またはμ－オピオイド受容体）のうちの少なくとも１つに対するアゴニスト、部分アゴニスト、間接アゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニスト、または中性アゴニストとして機能する化合物（例えば、代謝産物）へのプロドラッグとして作用してもよい。

【0049】

本開示は、さらに、治療活性物質として、または治療活性物質に対するプロドラッグとしての、本明細書に開示される化合物の使用に関する。

【0050】

一実施形態では、本開示は、カンナビノイド受容体（例えば、ＣＢ１、ＣＢ２、５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ２Ａ、ＧＰＲ１８、ＧＰＲ５５、ＧＰＲ１１９、ＴＲＰＶ１、ＴＰＲＶ２、ＰＰＡＲ（例えば、ＰＰＡＲγ）、またはμ－オピオイド受容体）に関連する疾患の治療または予防のための本明細書に開示される化合物の使用に関する。一実施形態では、「カンナビノイドに関連する疾患」とは、カンナビノイド受容体（例えば、ＣＢ１、ＣＢ２、５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ２Ａ、ＧＰＲ１８、ＧＰＲ５５、ＧＰＲ１１９、ＴＲＰＶ１、ＴＰＲＶ２、ＰＰＡＲ（例えば、ＰＰＡＲγ）、またはμ－オピオイド受容体）に作用することによって治療可能または予防可能である疾患、障害、または状態を指すことを意味する。一実施形態では、本開示の化合物は、カンナビノイド受容体に対するアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニスト、中性アゴニスト、もしくはアロステリック調節因子として作用することによって、またはカンナビノイド受容体に対するアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニスト、中性アゴニスト、もしくはアロステリック調節因子として作用する化合物（例えば、代謝産物）のプロドラッグとして作用することによって、状態を治療または予防してもよい。選ばれた実施形態では、カンナビノイド受容体は、ＣＢ１またはＣＢ２である。

【0051】

一実施形態では、本開示は、一方の受容体よりも他方の受容体の活性を選択的に調節するための、本明細書に開示される化合物の使用に関する。一実施形態では、受容体のうちの少なくとも１つがカンナビノイド受容体である。一実施形態では、両方の受容体がカンナビノイド受容体である。一実施形態では、受容体は、ＣＢ１およびＣＢ２である。選ばれた実施形態では、本開示は、ＣＢ１またはＣＢ２受容体の活性を選択的に調節するための、本明細書に開示される化合物の使用に関する。

【0052】

本明細書で使用される場合、「選択的に調節する」とは、本開示の化合物が受容体の活性になんらかの変化を引き起こす能力を指すことが意図される。一実施形態では、「選択的に調節する」は、直接的または間接的に、受容体の活性を刺激または阻害することを意味する。

【0053】

本開示はまた、カンナビノイド受容体（例えば、ＣＢ１および／またはＣＢ２）に関連する疾患などの疾患を治療または予防する方法に関する。これらの方法は、このような治療または予防を必要とする対象に、治療有効量の１つ以上の本明細書に記載の開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）または本明細書に記載の開示の薬学的組成物を投与することを含む。

【0054】

ある特定の実施形態では、本開示の疾患としては、ＡＤＨＤ／ＡＤＤ、アルコール使用障害、アレルギー性喘息、ＡＬＳ、アルツハイマー病、拒食症（例えば、ＨＩＶ関連悪液質）、不安障害（例えば、社会的不安障害、特異的恐怖症、試験不安、全般性不安障害）、関節炎、アテローム性動脈硬化症、自閉症、双極性障害、火傷、がん、がん性疼痛、シャルコーマリートゥース病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、慢性移植腎症、コカイン使用障害、複合性局所疼痛症候群、うっ血性心不全、うつ病、線維筋痛症、脆弱Ｘ症候群／ＦＸＴＡＳ、前頭側頭型認知症（行動変異型）、歯肉炎発熱、緑内障、膠芽腫、糸球体腎症、ハンチントン病、肥厚性瘢痕、ＩＢＤ／ＩＢＳ、炎症、炎症性筋疾患、虚血、腎線維症、ケロイド、白質ジストロフィー、肝線維症、肝硬変、肺線維症、片頭痛、多発性硬化症、心筋梗塞、吐き気（例えば、ＣＩＮＶ、乗り物酔い）、神経障害性疼痛（例えば、ヘルペス後神経痛、有痛性糖尿病性ニューロパチー）、夜間障害、非アルコール性脂肪性肝疾患、肥満、強迫性障害、オピオイド節約、オピオイド使用障害、変形性関節症、骨粗しょう症、疼痛（例えば、急性または慢性疼痛）、パーキンソン病、脳振盪後症候群／外傷性脳損傷、精神病／統合失調症、ＰＴＳＤ、骨量の調節、ＲＥＭ睡眠行動障害、再灌流障害、レット症候群、関節リウマチ、皮膚症状（例えば、ニキビ、乾癬性関節炎）、睡眠障害（例えば、不眠症、ＲＬＳ）、脊髄小脳失調症、全身性線維症、全身性硬化症、熱損傷、タバコ使用障害／ニコチン依存、トゥーレット症、腫瘍、または三叉神経痛が挙げられるが、これらに限定されない。

【0055】

本明細書に記載の開示の化合物および組成物はまた、１つ以上の二次治療薬と組み合わせて投与されてもよい。したがって、ある特定の実施形態では、方法はまた、このような治療または予防を必要とする対象に、治療有効量の１つ以上の本明細書に記載の開示の化合物または本明細書に記載の開示の薬学的組成物および１つ以上の二次治療薬を投与することを含む。好適な二次治療薬の例としては、テモゾロミド、カンプトテシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ビンクリスチン、パクリタキセル、ネオカルチノスタチン、カリチアマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ルルトテカン、アンナマイシン、ドセタキセル、タモキシフェン、エピルビシン、メトトレキセート、ビンブラスチン、ビンクリスチン、トポテカン、プレドニゾン、プレドニゾロン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、オートファジー阻害剤、ａｂｔ－７３７、ロイコボリン、プシロシビン、プシロシン、シロアセチン、ネツピタント、パロノセトロン、アプレピタント、３，４－メチレンジオキシメタンフェタミン、ニコチン、ケタミン、リチウム塩（例えば、クエン酸リチウム）、バルプロン酸、ベバシズマブ、ボルテゾミブ、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、オキサリプラチン、アダリムマブ、アザチオプリン、インフリキシマブ、シタロプラム、ミルタザピン、セルトラリン、エスケタミン、フルオキセチン、パロキセチン、ベンラファキシン、フェンフルラミン、ビガバトリン、ブプロピオン、アトモキセチン、メマンチン、クロバザム、スチリペントール、シクロスポリン、タクロリムス、メチルプレドニゾロン、酢酸メゲストロール、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、スルホニル尿素（例えば、グリピジド、トルブタミド）、ガバペンチン、バクロフェン、クロナゼパム、ダントロレン、ジアゼパム、チザニジン、ブプレノルフィン、ナルトレキソン、オピオイド（例えば、コデイン、オキシコドン、モルフィン）、アミスルプリド、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、クロニジン、ロマゼニル、ベンゾジアゼピン、ベンズアミド、デキサメタゾン、ゲムシタビン、およびパルミトイルエタノールアミドが挙げられるが、これらに限定されない。組み合わせとして投与する場合、本明細書に記載される開示の化合物および組成物ならびに二次治療薬は、同時にまたは連続的に付与される別個の組成物として製剤化することができ、あるいは治療薬を単一の組成物として付与することができる。ある特定の実施形態では、二次治療薬は、その確立された最大半量阻害濃度（ＩＣ_５０）を下回る量で投与されてもよい。例えば、二次治療薬は、阻害濃度（ＩＣ_５０）の１％未満、例えば、１０％未満、または２５％未満、または５０％未満、または７５％未満、またはさらに９０％未満の量で投与されてもよい。

【0056】

プロドラッグ
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、それ自体がプロドラッグであっても、プロドラッグを提供するようにさらに修飾されてもよい。

【0057】

本開示によるプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態および上記の実施形態１～４７７のいずれかなど、本明細書に開示される化合物に存在する適切な官能基を、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）およびＹ．Ｍ．Ｃｈｏｉ－Ｓｌｅｄｅｓｋｉ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ ｉｎ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｃｈａｐｔｅｒ ２８，６５７－６９６（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２０１５）に記載されているように、「プロ部分（ｐｒｏ－ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に既知のある特定の部分と置き換えることによって製造され得る。

【0058】

例示的な実施形態では、本開示によるプロドラッグは、（ａ）本明細書に開示される化合物中のカルボン酸のエステルもしくはアミド誘導体、（ｂ）本明細書に開示される化合物中のヒドロキシル基のエステル、カーボネート、カルバメート、アセタール、アミナール、ホスファート、もしくはエーテル誘導体、（ｃ）本明細書に開示される化合物中のアミノ基のアミド、イミン、カルバメート、もしくはアミン誘導体、（ｄ）本明細書に開示される化合物中のカルボニル基のオキシムもしくはイミン誘導体、または（ｅ）本明細書に開示される化合物中のカルボン酸に代謝的に酸化され得るメチル、一級アルコール、もしくはアルデヒド基である。

【0059】

例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態および上記の実施形態１～４７７のいずれかなどの本開示のある特定の化合物は、それ自体がプロドラッグとして作用し得る。一実施形態では、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態および上記の実施形態１～４７７のいずれかなどの本開示の化合物は、例えば、天然カンナビノイド（例えば、ＣＢＤまたはＣＢＤＡ）などのカンナビノイドのプロドラッグとして作用し得る。

【0060】

本明細書に開示される化合物への言及は、化合物自体およびそのプロドラッグを含むとみなされる。本開示は、このようなプロドラッグ化合物、ならびにこのようなプロドラッグ化合物の任意の薬学的に許容される塩、および／またはこのようなプロドラッグ化合物およびその塩の任意の溶媒和物、水和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、もしくは代謝産物を含む。

【0061】

いくつかの実施形態では、本開示のプロドラッグ化合物は、改善された薬物動態（ＰＫ）、改善された生体分布、および／または改善された製剤能力（例えば、製剤における安定性）を示し得る。例えば、一実施形態では、これらの特徴は、天然カンナビノイド（例えば、ＣＢＤまたはＣＢＤＡ）よりも改善され得る。

【0062】

いくつかの実施形態では、本開示のプロドラッグ化合物は、独自のまたは改善された生物学的活性を示し得る。例えば、一実施形態では、これらの特徴は、天然カンナビノイド（例えば、ＣＢＤまたはＣＢＤＡ）よりも固有であっても、改善されてもよい。

【0063】

薬学的組成物および剤形
本明細書に記載の化合物は、薬学的組成物の形態で有用に提供することができる。このような組成物は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体と一緒に、本明細書に記載の前述の態様または実施形態のうちのいずれか１つに記載の化合物を含む。

【0064】

化合物は、前述のように、薬学的組成物自体で、または水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩の形態で製剤化され得る。典型的には、このような塩は、対応する遊離酸および塩基よりも水溶液中でより可溶性であるが、対応する遊離酸および塩基よりも低い溶解度を有する塩も形成され得る。

【0065】

薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、または非経口製剤の形態であり得るが、当業者は、化合物が多種多様な薬学的組成物で提供され得ることを理解するであろう。

【0066】

本開示の化合物は、例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含有する投与単位製剤で、経口、局所、非経口、吸入、もしくは噴霧によって、または直腸投与され得る。本明細書で使用される場合、非経口という用語には、経皮、皮下、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、もしくは髄腔内注射または注入技術などが含まれる。本開示の化合物を含む医薬品は、例えば、本明細書に記載の製剤および剤形のいずれかで提供することができる。

【0067】

薬学的組成物は、本開示の化合物を使用して作製することができる。例えば、一実施形態では、薬学的組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、および構造式のうちのいずれか１つを参照して上記に記載の化合物を含む。

【0068】

本明細書に開示される薬学的組成物において、本開示の１つ以上の化合物は、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、および所望であれば他の活性成分と会合して存在してもよい。本開示の化合物を含有する薬学的組成物は、経口使用に好適な形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルション、硬質もしくは軟質カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤であってもよい。

【0069】

経口使用を意図する組成物は、薬学的組成物を製造するための任意の好適な方法に従って調製することができ、このような組成物は、薬学的に洗練され口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、および防腐剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム、造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア、ならびに平滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであり得る。錠剤は、コーティングされていなくても、既知の技術によってコーティングされていてもよい。場合によっては、このようなコーティングは、消化管内の崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長い期間にわたって持続的活性を提供するための好適な技術によって調製することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。

【0070】

経口使用のための製剤はまた、硬質ゼラチンカプセルとして提示することもでき、活性成分は、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合されるか、または軟質ゼラチンカプセルとして提示され、活性成分は、水もしくは油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合される。

【0071】

経口使用のための製剤は、ロゼンジとして提示することもできる。

【0072】

経口使用のための製剤は、飲料または食用として提示することもできる。例えば、一実施形態では、本開示の化合物は、乳化剤およびグリセリン系担体界面活性剤を含む、ＰＣＴ／ＣＡ２０１９／０５１６９８に開示されるような水溶性製剤で提示されてもよい。他の実施形態では、本開示の化合物は、イヌリンおよびペクチンを含む、ＰＣＴ／ＣＡ２０１９／０５１７０４に開示されるような組成物に提示され得る。

【0073】

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合物中に活性物質を含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム、天然に存在するホスファチドなどの分散剤もしくは湿潤剤、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどの、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビトールモノオレアートであり得る。水性懸濁液はまた、１つ以上の防腐剤、例えば、エチル、またはｎ－プロピルｐ－ヒドロキシ安息香酸、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、およびスクロースまたはサッカリンなどの１つ以上の甘味剤を含有してもよい。

【0074】

油性懸濁液は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナッツ油、または流動パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、ミツロウ、硬質パラフィン、またはセチルアルコールを含有し得る。甘味剤および香味剤を加えて、口当たりのよい経口調製物を提供してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存され得る。

【0075】

水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１つ以上の防腐剤との混合物中の活性成分を提供する。好適な分散剤もしくは湿潤剤、または懸濁剤は、上記で既に述べたものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤、および着色剤もまた、存在することができる。

【0076】

薬学的組成物はまた、水中油型エマルションの形態であり得る。油性相は、植物油もしくは鉱物油またはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えば、大豆、レシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトールに由来するエステルまたは部分エステル、無水物、例えば、ソルビタンモノオレエート、ならびに上記の部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルションはまた、甘味剤および香味剤を含有し得る。

【0077】

いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤は、水ではない。他の実施形態では、水は、組成物の５０％未満を構成する。いくつかの実施形態では、５０％未満の水を含む組成物は、少なくとも１％、２％、３％、４％または５％の水を有する。他の実施形態では、水含有量は、組成物中に微量で存在する。

【0078】

いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤は、アルコールではない。他の実施形態では、アルコールは、組成物の５０％未満を構成する。いくつかの実施形態では、５０％未満のアルコールを含む組成物は、少なくとも１％、２％、３％、４％または５％のアルコールを有する。他の実施形態では、アルコール含有量は、組成物中に微量で存在する。

【0079】

シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、グルコースまたはスクロースで製剤化することができる。このような製剤はまた、緩和剤、防腐剤、香味剤、および着色剤を含有することができる。薬学的組成物は、滅菌注射水性または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上述した好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調製物は、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の親に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液でもあり得る。使用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌した、固定油は、溶媒または懸濁媒体として使用することができる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の平滑固定油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に有用である。

【0080】

本開示の化合物は、例えば、薬物の直腸投与のために、座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、化合物を、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体である好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができ、したがって、直腸内で融解して薬物を放出する。このような材料としては、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。

【0081】

本開示の化合物は、滅菌培地中で非経口的に投与することもできる。薬物は、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁させるか、または溶解させることができる。有利には、局所麻酔薬、防腐剤、および緩衝剤などのアジュバントをビヒクルに溶解することができる。

【0082】

組成物は、活性成分の単位剤形で製剤化することができる。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位として適した投薬量として物理的に別個の単位を指し、各単位が、好適な薬学的賦形剤と関連して、所望の治療効果がもたらされるように計算された所定量の活性物質を含有する。

【0083】

化合物は、広い用量範囲にわたって有効であり得、一般に、治療有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療または予防される状態、選択される投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重、および反応、患者の症状の重症度などを含む関連する状況に従って、医師によって決定されることが理解されるであろう。

【0084】

錠剤などの固体組成物を調製するために、主な活性成分を薬学的賦形剤と混合して、本明細書に記載の化合物の均質な混合物を含有する固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均質と称する場合、活性成分は、典型的には組成物全体に均一に分散され、組成物は、錠剤、丸剤、およびカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易に細分化することができる。次いで、この固体予備処方を、例えば、０．１～約５００ｍｇの本明細書に記載の化合物の活性成分を含有する上述のタイプの単位剤形に細分化する。

【0085】

錠剤または丸剤は、コーティングされるか、または他の方法で配合されて、持続性作用の利点を提供する剤形を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側投与成分および外側投与成分を構成し得、外側投与成分は、内側投与成分の上にエンベロープの形態である。２つの成分は、腸溶性層によって分離され、それによって、胃内の崩壊に抵抗し、内側成分が十二指腸内に無傷で通過するか、または放出を遅延させる役割を果たすことができる。多くの高分子酸ならびに高分子酸とセラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテートなどの材料との混合物を含む、様々な材料を、このような腸溶性層またはコーティングに使用することができる。

【0086】

患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、予防または療法などの投与目的、患者の状態、投与様式などに応じて変化することになる。治療用途において、組成物は、疾患およびその合併症の症状を治癒または少なくとも部分的に停止するのに十分な量で、疾患に既に罹患している患者に投与することができる。有効用量は、治療または予防される疾患状態、ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重、および一般的な健康状態などの要因に応じて、主治医の判断に依存することになる。

【0087】

患者に投与される組成物は、上記に記載の薬学的組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌され得るか、または滅菌濾過され得る。水溶液は、そのまま使用できるように包装することもでき、凍結乾燥し、凍結乾燥調製物を投与前に滅菌水性担体と組み合わせて使用することもできる。化合物調製物のｐＨは、典型的には、３～１１、より好ましくは５～９、最も好ましくは７～８である。前述の賦形剤、担体、または安定剤のある特定の使用は、薬学的塩の形成をもたらすことが理解されるであろう。

【0088】

化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康および状態、ならびに処方医の判断に従って変化し得る。薬学的組成物中の本明細書に記載の化合物の割合または濃度は、投与量、化学的特徴（例えば、疎水性）、および投与経路を含む多くの要因に応じて変化し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、非経口投与のために約０．１～約１０％ｗ／ｖの本化合物を含有する生理学的緩衝液で提供することができる。いくつかの典型的な用量範囲は、１日当たり約１μｇ／ｋｇ～約１ｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、用量範囲は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。用量は、疾患または障害の進行の種類および程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の製剤、ならびにその投与経路などの変数に依存する可能性が高い。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系に由来する用量反応曲線から推定することができる。

【0089】

本明細書に記載の化合物はまた、抗ウイルス剤、ワクチン、抗体、免疫増強剤、免疫抑制剤、抗炎症剤などの任意の薬学的薬剤を含むことができる１つ以上の追加の活性成分と組み合わせて製剤化することもできる。

【0090】

当業者は、本明細書に記載の化合物を薬学的製剤に製剤化する。例えば、化合物の物理化学的特性、治療有効量に必要な化合物の量、および所望の投与経路に基づく。

【0091】

定義
本明細書で使用される用語は、名前付き置換基とその親部分との間の結合の結合順序を示すために、シングルダッシュ「－」、またはダブルダッシュ「＝」が先行および／または後続し得、シングルダッシュは単一結合を示し、ダブルダッシュはスピロ置換基の場合に二重結合または一対の単一結合を示す。シングルダッシュまたはダブルダッシュがない場合、単一結合が置換基とその親部分との間で形成されることが理解され、さらに、置換基は、ダッシュが別途示さない限り、参照される化学構造に関して「左から右」と読まれることが意図される。例えば、アリールアルキル、アリールアルキル－、および－アルキルアリールは、同一の官能基を示す。

【0092】

簡潔にするために、化学部分を定義し、全体を通して主に一価の化学部分（例えば、アルキル、アリールなど）と称される。それにもかかわらず、このような用語はまた、当業者に明白な適切な構造的状況下で対応する多価部分を伝えるために使用される。例えば、「アルキル」部分は一価のラジカル（例えば、ＣＨ_３－ＣＨ_２－）を指し得るが、いくつかの状況では、二価の連結部分は「アルキル」であり得、この場合、当業者は、アルキルを「アルキレン」という用語に相当する二価のラジカル（例えば、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）であると理解するであろう。（同様に、二価部分が必要であり、「アリール」であると記載されている状況では、当業者は、「アリール」という用語が対応する二価部分、アリーレンを指すことを理解するであろう）。すべての原子は、結合形成のためのそれらの通常の原子価数を有することが理解される（すなわち、Ｓの酸化状態に応じて、炭素について４、Ｎについて３、Ｏについて２、Ｓについて２、４、または６）。本開示の化合物中の窒素は、超原子価、例えば、Ｎ－オキシドまたは四置換アンモニウム塩であることができる。折りに触れて、部分は、例えば、－Ｂ－（Ａ）_ａとして定義されてもよく、式中、ａは、０または１である。このような場合、ａが０であるとき、部分は－Ｂであり、ａが１であるとき、部分は－Ｂ－Ａである。

【0093】

本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、１～１０個の炭素（すなわち、１および１０を含む）、１～８個の炭素、１～６個の炭素、１～３個の炭素、または１、２、３、４、５、もしくは６個の炭素原子の指定された数を有する、飽和炭化水素を含む。アルキル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、文脈に応じて、一価のラジカルであっても二価のラジカル（すなわち、アルキレン基）であってもよい。例えば、「－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－Ｏ－」という部分は、１～６個の炭素を有するアルキレン架橋を介した酸素の結合を意味し、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルは、メチル、エチル、およびプロピル部分を表す。「アルキル」の例として、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ－、ｓｅｃ－およびｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ならびにヘキシルが挙げられる。

【0094】

「アルコキシ」という用語は、「アルキル」という用語が以前に付与した定義を有する、アルキル－Ｏ－などの、酸素架橋を介して親分子部分に結合された示された数の炭素原子のアルキル基を表す。「アルコキシ」の例として、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびイソプロポキシが挙げられる。

【0095】

「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、別途指定されない限り、２～１０個の炭素（すなわち、２および１０を含む）、２～８個の炭素、２～６個の炭素、または２、３、４、５、または６個の炭素などの指定された数の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含有する不飽和炭化水素を表す。アルケニル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、文脈に応じて、一価のラジカルであっても二価のラジカル（すなわち、アルケニレン基）であってもよい。例えば、「－（Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル）－Ｏ－」という部分は、２～６個の炭素を有するアルケニレン架橋を介した酸素の結合を意味する。アルケニルの代表的な例としては、エテニル、２－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル、３－ブテニル、４－ペンテニル、５－ヘキセニル、２－ヘプテニル、２－メチル－１－ヘプテニル、３－デセニル、および３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0096】

「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、別途指定されない限り、２～１０個の炭素（すなわち、２および１０を含む）、２～８個の炭素、２～６個の炭素、または２、３、４、５、または６個の炭素などの指定された数の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を含有する不飽和炭化水素を表す。アルキニル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、文脈に応じて、一価のラジカルであっても二価のラジカル（すなわち、アルキニレン基）であってもよい。例えば、「－（Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル）－Ｏ－」という部分は、２～６個の炭素を有するアルキニレン架橋を介した酸素の結合を意味する。アルキニルの代表的な例としては、アセチレニル、１－プロピニル、２－プロピニル、３－ブチニル、２－ペンチニル、および１－ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0097】

「アリール」という用語は、他の芳香族炭化水素環または非芳香族炭化水素環もしくは複素環に任意選択的に縮合される単環（例えば、フェニル）を有する芳香族環系を表す。「アリール」は、複数の縮合環を有し、少なくとも１個が炭素環式および芳香族である環系（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、ナフチル）を含む。アリール基の例として、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、テトラリニル、および６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルが挙げられる。「アリール」はまた、非芳香族複素環、例えば、１Ｈ－２，３－ジヒドロベンゾフラニルおよびテトラヒドロイソキノリニルに縮合した第１の炭素環式芳香族環を有する環系を含む。本明細書のアリール基は、非置換であるか、または「任意選択的に置換されている」と指定される場合、別段の定めがない限り、示されるように様々な基と１個以上の置換可能な位置で置換され得る。

【0098】

「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を示す。本明細書で別段に記載の各およびすべての実施形態のある特定の実施形態では、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素または塩素を指す。本明細書に記載の各およびすべての実施形態のある特定の実施形態では、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素を指す。「フルオロアルキル」という用語は、少なくとも１個のフッ素で置換されたアルキル基（すなわち、本明細書で別段に記載の）を示す。「フルオロアルキル」は、ペルフルオロアルキル基などの複数のフッ素で置換されたアルキル基を含む。フルオロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロプ－２－イル、および２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロプ－１－イルが挙げられる。

【0099】

「ヘテロアリール」という用語は、芳香族環中に窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個の芳香族ヘテロ原子を含有する芳香族環系を指す。最も一般的に、ヘテロアリール基は、１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリールは、１個以上の非芳香族環、例えば、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環に縮合されてもよく、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル環は本明細書に記載される。本発明の化合物の一実施形態では、ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基芳香族環中の原子を介して構造の残りの部分に結合される。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、非芳香環原子を介して構造の残りの部分に結合される。ヘテロアリール基の例としては、例えば、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［１，４］オキサジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、イソクロマニル、クロマニル、イソインドリニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミドアゾチアゾリル、ベンジソキサジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル－Ｎ－オキシド、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリルＮ－オキシド、ピリミジニルＮ－オキシド、ピリダジニルＮ－オキシド、ピラジニルＮ－オキシド、キノリニルＮ－オキシド、インドリルＮ－オキシド、インドリニルＮ－オキシド、イソキノリルＮ－オキシド、キナゾリニルＮ－オキシド、キノキサリニルＮ－オキシド、フタラジニルＮ－オキシド、イミダゾリルＮ－オキシド、イソオキサゾリルＮ－オキシド、オキサゾリルＮ－オキシド、チアゾリルＮ－オキシド、インドリジニルＮ－オキシド、インダゾリルＮ－オキシド、ベンゾチアゾリルＮ－オキシド、ベンズイミダゾリルＮ－オキシド、ピロリルＮ－オキシド、オキサジアゾリルＮ－オキシド、チアジアゾリルＮ－オキシド、トリアゾリルＮ－オキシド、テトラゾリルＮ－オキシド、ベンゾチオピラニルＳ－オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ－ジオキシドが挙げられる。好ましいヘテロアリール基としては、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニルおよびイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリル、およびベンゾチアゾリルが挙げられる。ある特定の実施形態では、各ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル－Ｎ－オキシド、ピロリルＮ－オキシド、ピリミジニルＮ－オキシド、ピリダジニルＮ－オキシド、ピラジニルＮ－オキシド、イミダゾリルＮ－オキシド、イソオキサゾリルＮ－オキシド、オキサゾリルＮ－オキシド、チアゾリルＮ－オキシド、ピロリルＮ－オキシド、オキサジアゾリルＮ－オキシド、チアジアゾリルＮ－オキシド、トリアゾリルＮ－オキシド、およびテトラゾリルＮ－オキシドから選択される。好ましいヘテロアリール基としては、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリル、およびベンゾチアゾリルが挙げられる。本明細書のヘテロアリール基は、非置換であるか、または「任意選択的に置換されている」と指定される場合、別段の定めがない限り、１個以上の置換可能な位置で、示されるように様々な基で置換され得る。

【0100】

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、好ましくは窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する非芳香族環または環系を指し、上記のヘテロ原子は、非芳香族環内にある。ヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４個のヘテロ原子を有し得る。ヘテロシクロアルキルは、飽和（すなわち、ヘテロシクロアルキル）であり、部分的に不飽和（すなわち、ヘテロシクロアルケニル）であり得る。ヘテロシクロアルキルは、３～８個の環構成原子の単環式基、ならびに架橋および融合系を含む二環式および多環式環系を含み、各環は、３～８個の環構成原子を含む。ヘテロシクロアルキル環は、任意選択的に、他のヘテロシクロアルキル環および／または非芳香族炭化水素環に縮合される。ある特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環中に３～７員を有する。他の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環中に５または６員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環中に３、４、５、６、または７員を有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、例えば、アザビシクロ［２．２．２］オクチル（各場合において、「キヌクリジニル」またはキヌクリジン誘導体でもある）、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ－オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ－ジオキシド、２－オキサゾリドニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジノニル、ピロリジニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル、イソインドリンジオニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ－ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、イミダゾリドニル、テトラヒドロチエニルＳ－オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ－ジオキシド、およびホモチオモルホリニルＳ－オキシドが挙げられるが、これらに限定されない。特に望ましいヘテロシクロアルキル基としては、モルホリニル、３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、アザ－ビシクロ〔２．２．２〕オクチル、γ－ブチロラクトニル（すなわち、オキソ置換テトラヒドロフラニル）、γ－ブトリオラクタミル（すなわち、オキソ置換ピロリジン）、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、アゼチジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ，Ｓ－ジオキシド、２－オキサゾリドニル、イミダゾリドニル、イソインドリンジオニル、ピペラジノニルが挙げられる。本明細書のヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、または「任意選択的に置換されている」と指定される場合、別段の定めがない限り、１個以上の置換可能な位置で、示されるように様々な基で置換され得る。

【0101】

「シクロアルキル」という用語は、飽和（すなわち、シクロアルキル）または部分的に不飽和（すなわち、シクロアルケニル）であり得る非芳香族炭素環式環または環系を指す。シクロアルキル環は、任意選択的に、他のシクロアルキル環に縮合し得るか、またはそうでなければ他のシクロアルキル環に結合し得る（例えば、架橋系）。本開示のシクロアルキル基のある特定の例は、単環中に３～７員を有し、例えば、単環に５または６員を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、単環中に３、４、５、６、または７員を有する。シクロアルキル基の例として、例えば、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、テトラヒドロナフチル、およびビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンが挙げられる。本明細書のシクロアルキル基は、非置換であるか、または「任意選択的に置換されている」と指定される場合、示されるように様々な基と１個以上の置換可能な位置で置換され得る。

【0102】

「環系」という用語は、単環、ならびに融合および／または架橋された多環を包含する。

【0103】

「アミノ」という用語は、文脈に応じて、一級アミノ基、二級アミノ基、または三級アミノ基を意味する。

【0104】

「カルボニル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－基を意味する。

【0105】

「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨ基を意味する。

【0106】

「オキソ」という用語は、二重結合酸素を意味し、＝Ｏとして指定されることもあれば、例えば、カルボニル「Ｃ（Ｏ）」を説明する際に、オキソ置換炭素を示すために使用され得る。

【0107】

「オキシ」という用語は、－Ｏ－基を意味する。

【0108】

「スルホニル」という用語は、－ＳＯ_２－基を意味する。

【0109】

「置換された」という用語は、特定の基またはラジカルを修飾するために使用される場合、別途指定されない限り、特定の基またはラジカルの１個以上の水素原子が、互いに独立して、以下に定義される同じまたは異なる置換基で置換されることを意味する。

【0110】

本明細書で使用される場合、「代謝産物」という用語は、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｅ）を参照して記載される実施形態および上記の実施形態１～４７７のいずれかを含む、本開示の化合物の代謝から生じる化合物を意味する。一実施形態では、代謝産物は、生理活性化合物であることを意味する活性代謝産物である。一実施形態では、代謝産物は、本明細書に記載のプロドラッグの代謝から得られる活性化合物である。

【0111】

「薬学的に許容される」という用語は、概して安全な非毒性の生物学的に許容される化合物、物質、または組成物を指すものを意味する。

【0112】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という語句は、薬学的に許容される酸および塩基付加塩の両方を指す。このような薬学的に許容される塩には、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、酢酸などのアルカン酸、ｎが０～４であるＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＯＯＨなどの塩が含まれる。非毒性の薬学的塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムなどの塩基の塩が含まれる。当業者は、多種多様な非毒性の薬学的に許容される付加塩を認識するであろう。

【0113】

医薬品化学の当業者は、開示される構造が、本発明の化合物の同位体濃縮形態を含むことが意図されていることも理解するであろう。本明細書で使用される場合、「同位体」は、同じ原子番号であるが異なる質量数を有する原子を含む。当業者に既知であるように、水素などのある特定の原子は、異なる同位体形態で生じる。例えば、水素は、３つの同位体形態であるプロチウム、重水素、およびトリチウムを含む。本発明の化合物を考慮して当業者には明白となるように、ある特定の化合物は、所与の位置で、原子の特定の同位体をその位置で濃縮することができる。例えば、フッ素原子を有する化合物は、放射性フッ素同位体^１８Ｆを濃縮した形態で合成されてもよい。同様に、化合物は、水素の重い同位体、重水素およびトリチウムで濃縮されてもよく、同様に、^１３Ｃなどの炭素の放射性同位体で濃縮されてもよい。このような同位体バリアント化合物は、異なる代謝経路を受け、例えば、ユビキチン化経路および疾患におけるその役割の研究において有用であり得る。もちろん、ある特定の実施形態では、化合物は、天然に存在する材料と実質的に同じ同位体特性を有する。

【0114】

本開示の化合物は、（Ｒ）または（Ｓ）構成のいずれかであり得るか、またはそれらの混合物を含み得るキラル中心を含有し得る。したがって、本発明はまた、適用可能な場合、個別にまたは任意の割合で混合された本明細書に記載の化合物の立体異性体を含む。立体異性体としては、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物（ラセミ体）、およびそれらの組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。このような立体異性体は、鏡像異性出発物質を反応させるか、または本発明の化合物の異性体を分離するかのいずれかによって、従来の技法を使用して調製および分離され得る。

【0115】

異性体は、互変異性体および幾何異性体をさらに含み得る。幾何異性体の例としては、二重結合にわたるシス異性体またはトランス異性体が挙げられるが、これらに限定されない。他の異性体が本開示の化合物の間で企図される。異性体は、純粋な形態で、または本明細書に開示される化合物の他の異性体との混合物のいずれかで使用され得る。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、以下に示すような天然のＣＢＧ型構成を有し得る。

【化6】

【0116】

化学分野の当業者は、別段の指示がない限り、開示される構造は、ある特定のまたはすべての立体異性体の混合物を含む、特許請求される分子のすべての可能な立体異性体を含むことが意図されることも理解するであろう。しかしながら、１個以上の立体中心においてある特定の立体化学で描画される化合物は、指示された立体化学を有するその特定の実施形態における化合物を示す。曖昧な立体化学で描かれた化合物および立体中心は、任意の立体異性体またはその混合物、例えば、化合物のラセミ混合物または立体異性体の精製されたサブセットを伝達することを意味する。

【0117】

本明細書で使用される場合、「個体」、「患者」、または「対象」という用語は、互換的に使用される場合、哺乳動物、好ましくはヒトを含む任意の動物を指す。

【0118】

本明細書で使用される場合、「治療有効量」または「有効量」という語句は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって細胞、組織、系、動物、個人またはヒトにおいて求められている生物学的または医薬品反応を誘発する活性化合物または薬学的薬剤の量を指す。

【0119】

ある特定の実施形態では、有効量は、
（ｉ）疾患の進行を阻害すること、
（ｉｉ）予防的使用、例えば、疾患、状態もしくは障害にかかりやすいか、またはそうでなければその疾患、状態、もしくは障害に対して危険にあり得るが、その疾患の病理もしくは総体症状をまだ経験していないか、または示していない個体において、疾患、状態、または障害の発症を予防または制限すること、
（ｉｉｉ）疾患を阻害すること、例えば、疾患、状態もしくは障害の病理もしくは総体症状を経験しているかまたは示している個体において、疾患、状態、または障害を阻害すること、
（ｉｖ）参照される病状を改善すること、例えば、疾患の重症度を低下させることなどの、疾患、状態、もしくは障害の病理もしくは総体症状を経験しているかまたは示している個体において、疾患、状態、または障害を改善すること（すなわち、病理および／または総体症状を回復させるかまたは改善すること）、あるいは
（ｖ）参照される生物学的効果を誘発すること、に好適な量であり得る。

【0120】

本明細書で使用される場合、「治療」および「治療すること」という用語は、（ｉ）参照される病状、状態、または障害（またはその症状）を改善すること、例えば、疾患、またはその症状の重症度を低下させることなどの、疾患、状態、もしくは障害の病理学的もしくは総体症状を経験しているかまたは示している個体において、疾患、状態、または障害を改善すること（すなわち、病理および／または総体症状を回復させるかまたは改善すること）、あるいは（ｉｉ）参照される生物学的効果を誘発すること（例えば、アポトーシスを誘発するか、またはグルタチオン合成を阻害すること）を意味する。

【0121】

本明細書で使用される場合、「予防すること」または「予防する」という用語は、参照される病状、状態、もしくは障害（またはその症状）の対象において、発症を完全にもしくは部分的に排除または遅延させることを意味する。

【0122】

調製の方法
開示される化合物を合成するのに有用な一般的に知られている化学合成スキームおよび条件を提供する多くの一般的な参照文献が利用可能である（例えば、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１、またはＶｏｇｅｌ，Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｌｏｎｇｍａｎ，１９７８を参照されたい）。

【0123】

本明細書に記載の化合物は、ＨＰＬＣ、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィー、およびイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー手段を含む、当該技術分野で既知の手段のいずれかによって精製することができる。通常相および逆相ならびにイオン性樹脂を含む任意の好適な固定相を使用することができる。最も典型的には、開示される化合物は、シリカゲルおよび／またはアルミナクロマトグラフィーを介して精製される。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｍｏｄｅｒｎ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ｌ．Ｒ．Ｓｎｙｄｅｒ ａｎｄ Ｊ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７９、およびＴｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ｅｄ Ｅ．Ｓｔａｈｌ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６９を参照されたい。さらなる実施形態では、化合物は、分取ＨＰＬＣによって精製されてもよい。

【0124】

対象化合物の調製のためのプロセスのいずれかの間に、該当分子のいずれかの感受性基または反応性基を保護することが必要であり、かつ／または望ましい場合がある。これは、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７３、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９、”Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；Ｖｏｌｕｍｅ ３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８１、”Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，”Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ，４．ｓｕｐ．ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１５／ｌ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４、Ｈ．－Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ ａｎｄ Ｈ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，”Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ，”Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ Ｂａｓｅｌ １９８２、および／またはＪｏｃｈｅｎ Ｌｅｈｍａｎｎ，”Ｃｈｅｍｉｅ ｄｅｒ Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ａｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｅ，”Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４などの定評のある著作物に記載されているように、従来の保護基の手段により達成され得る。保護基は、当該技術分野で既知の方法を使用して、好都合なその後の段階で除去されてもよい。

【0125】

本明細書で使用される「脱離基」（例えば、ＬＧとして好適である）は、化学反応において第１の反応物から置換される反応物質（例えば、本開示のアルキルハロゲン化物）の部分を指す。好適な脱離基の包括的および非限定的なリストは、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．（２０１３）に見出すことができる。好適な脱離基の例としては、ハロゲン（ＣｌまたはＢｒなど）、アセトキシ、およびスルホニルオキシ基（メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（「トリフレート」）、ｐ－トルエンスルホニルオキシ（「トシレート」）など）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0126】

本明細書に開示される化合物は、当業者によく知られている手順を使用して、例えば、スキーム１～３に記載されているように、作製することができる。当業者は、本明細書に提供されるスキームおよび実施例の反応順序を所望の標的分子に適合させることができる。もちろん、ある特定の状況では、当業者は、個々のステップのうちの１つ以上に影響を与えるために、または置換基のうちのある特定の保護されたバージョンを使用するために、異なる試薬を使用することになる。加えて、当業者は、本開示の化合物が、異なる経路を使用して完全に合成され得ることを認識するであろう。例えば、当業者は、本明細書に記載の手順および／または当業者によく知られている他の手順を適合させて、本明細書に記載の化合物を作製してもよい。

【化7】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、式（Ｉ）に定義されるとおりである。

【化8】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^４ｄは、式（Ｉ）に定義されるとおりである。

【化9】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^４ａは、式（Ｉ）に定義されるとおりである。

【化10】

式中、Ｒ^４ｄは、式（Ｉ）に定義されるとおりである。

【化11】

式中、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｃは、式（Ｉ）に定義されるとおりである。

【化12】

【実施例】

【0127】

本開示の化合物の調製は、以下の実施例によってさらに例示され、これは、いかなる形でも、本開示を、範囲または趣旨において、それらに記載される特定の手順および化合物に限定するものとして解釈されるべきではない。これらの実施例は、本発明を例示するために提供される。
化合物の合成および製剤化
実施例１：３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－６－ペンチルベンゼンスルホンアミド（２０）

【化13】

【0128】

ステップａ．室温の乾燥アセトン中のオリベトール（１０ｇ、５５．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２３．００ｇ、１６６．４４ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（２７．９９ｇ、２２１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、１４時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。粗混合物をジエチルエーテルで希釈し、有機層を１０％のＮａＯＨとともに１時間室温で撹拌した。次に、有機層を１ＭのＨＣｌおよび水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、１，３－ジメトキシ－５－ペンチル－ベンゼンを得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。

【0129】

ステップｂ．６０℃のシクロヘキサン（１２ｍＬ）中の１，３－ジメトキシ－５－ペンチル－ベンゼン（４．０ｇ、１９．２０ｍｍｏｌ）およびクロロスルホン酸（１１．１９ｇ、９６．０２ｍｍｏｌ、６．３９ｍＬ）の溶液に、炭酸ジメチル（９．００ｇ、９９．８６ｍｍｏｌ、８．４１ｍＬ）を滴加し、温度を７０℃に上昇させた。反応混合物を２時間この温度で撹拌した後、室温に冷却した。混合物を冷水に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗混合物を、酢酸エチル－ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色油の２，４－ジメトキシ－６－ペンチル－ベンゼンスルホニルクロリド（収率４９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）δ ６．６２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．０７－２．９８（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３５（ｍ，４Ｈ），０．９４－０．８９（ｍ，３Ｈ）．

【0130】

ステップｃ．１０ｍＬマイクロ波バイアルに、２，４－ジメトキシ－６－ペンチル－ベンゼンスルホニルクロリド（３２５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ、３ｍＬ）を加えた。溶液を室温で撹拌し、Ｅｔ_３Ｎ（２２１μＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を１０分間撹拌した後、メチルアミン（メタノール１．０６ｍＬ中２Ｍ）を滴加した。混合物をさらに４時間室温で撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層を濾過し、濃縮し、酢酸エチル－ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２，４－ジメトキシ－Ｎ－メチル－６－ペンチル－ベンゼンスルホンアミド（収率６２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．４４（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．１１－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．３３（ｍ，４Ｈ），０．９８－０．８９（ｍ，３Ｈ）．

【0131】

ステップｄ．－７８℃のＤＣＭ（３ｍＬ）中の２，４－ジメトキシ－Ｎ－メチル－６－ペンチル－ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（１Ｍ、２．４９ｍＬ）を滴加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、１ＭのＨＣｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、酢酸エチル－ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－６－ペンチル－ベンゼンスルホンアミド（収率７０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．０３（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄｑ，Ｊ＝１０．９，３．３Ｈｚ，４Ｈ），０．９６－０．９１（ｍ，３Ｈ）．

【0132】

ステップｅ．ゴム栓で密封し、撹拌棒を取り付けた、乾燥したアルゴンパージした丸底フラスコに、２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－６－ペンチル－ベンゼンスルホンアミド（９５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を充填し、続いて、クロロホルム（３ｍＬ）および無水ＭｇＳＯ_４（６３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを氷槽に置き、１０分間冷却した。ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（６．６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。ゲラニオール（１０７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を氷槽でさらに３０分間撹拌した。反応物を氷槽から取り出し、１８時間室温で撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、酢酸エチル－ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－６－ペンチルベンゼンスルホンアミド（収率９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．３０（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８７－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１５－２．０７（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．７４－１．６２（ｍ，８Ｈ），１．４０－１．３８（ｍ，４Ｈ），０．９７－０．８９（ｍ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４１０．３．
実施例２：３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－イソプロピル－６－ペンチルベンゼンスルホンアミド（２３）

【化14】

【0133】

実施例１のステップａおよびｂの手順に従い、２，４－ジメトキシ－６－ペンチルベンゼンスルホニルクロリドを得た。

【0134】

実施例１、ステップｃに記載の手順を使用し、イソプロピルアミンをメチルアミンの代わりに使用して、Ｎ－イソプロピル－２，４－ジメトキシ－６－ペンチル－ベンゼンスルホンアミドを２，４－ジメトキシ－６－ペンチル－ベンゼンスルホニルクロリドから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．４６－６．３９（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），３．１２－３．０３（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），０．９７－０．８４（ｍ，３Ｈ）．

【0135】

実施例１、ステップｄに記載の手順を使用して、２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－イソプロピル－６－ペンチル－ベンゼンスルホンアミドをＮ－イソプロピル－２，４－ジメトキシ－６－ペンチル－ベンゼンスルホンアミドから調製し、黄色油（収率６０％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．１２（ｓ，１Ｈ），６．４５－６．３５（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．８１（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），０．９８－０．８７（ｍ，３Ｈ）．

【0136】

実施例１、ステップｅに記載の手順を使用して、（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－イソプロピル－６－ペンチルベンゼンスルホンアミドを２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－イソプロピル－６－ペンチル－ベンゼンスルホンアミドから調製し、白色固体（収率３％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）δ ６．２５（ｓ，１Ｈ），５．０４－５．０１（ｍ，１Ｈ），５．９５－４．９２（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．２１（３Ｈ，ｍ），２．７９－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９９（４Ｈ，ｍ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．６７－１．４７（ｍ，８Ｈ），１．４０－１．２９（ｍ，４Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３８．３．
実施例３：Ｎ－シクロヘキシル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゼンスルホンアミド（６２）

【化15】

【0137】

実施例１のステップａおよびｂの手順に従い、２，４－ジメトキシ－６－ペンチルベンゼンスルホニルクロリドを得た。

【0138】

実施例１、ステップｃに記載の手順を使用し、シクロヘキシルアミンをメチルアミンの代わりに使用して、Ｎ－シクロヘキシル－２，４－ジメトキシ－６－ペンチル－ベンゼンスルホンアミドを２，４－ジメトキシ－６－ペンチル－ベンゼンスルホニルクロリドから調製した（白色固体、収率６２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．４６－６．３７（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．０４（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．１４（ｍ，１６），０．９３（ｍ，３Ｈ）．

【0139】

実施例１、ステップｄに記載の手順を使用して、Ｎ－シクロヘキシル－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－ベンゼンスルホンアミドをＮ－シクロヘキシル－２，４－ジメトキシ－６－ペンチル－ベンゼンスルホンアミドから調製し、黄色油（収率６１％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．１３（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－３．１０（１Ｈ，ｍ），２．９０－２．８２（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．１４（ｍ，１６Ｈ），０．９８－０．９１（ｍ，３Ｈ）．

【0140】

実施例１、ステップｅに記載の手順を使用して、（Ｅ）－Ｎ－シクロヘキシル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゼンスルホンアミドをＮ－シクロヘキシル－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－ベンゼンスルホンアミドから調製し、帯黄色の液体（収率８％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．３７（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．２７－５．２４（ｍ，１Ｈ），５．０７－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１４－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．０４（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．１１（ｍ，２２Ｈ），０．９２－０．８９（ｍ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４７８．３．
実施例４：３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－フェニルベンゼンスルホンアミド（２４）

【化16】

【0141】

実施例１のステップａおよびｂの手順に従い、２，４－ジメトキシ－６－ペンチルベンゼンスルホニルクロリドを得た。

【0142】

実施例１、ステップｃに記載の手順を使用し、アニリンをメチルアミンの代わりに使用して、２，４－ジメトキシ－６－ペンチル－Ｎ－フェニル－ベンゼンスルホンアミドを２，４－ジメトキシ－６－ペンチル－ベンゼンスルホニルクロリドから調製した（白色固体、収率５２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２６－７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１３－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．９９－２．８６（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，２Ｈ），１．３１－１．２７（ｍ，４Ｈ），０．９１－０．８４（ｍ，３Ｈ）．

【0143】

実施例１、ステップｄに記載の手順を使用して、２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－フェニル－ベンゼンスルホンアミドを２，４－ジメトキシ－６－ペンチル－Ｎ－フェニル－ベンゼンスルホンアミドから調製し、黄色油（収率６０％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．７９（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），２．８８－２．８２（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄｑ，Ｊ＝６．７，３．３Ｈｚ，４Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

【0144】

実施例１、ステップｅに記載の手順を使用して、（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－フェニルベンゼンスルホンアミドを２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－フェニル－ベンゼンスルホンアミドから調製し、帯黄色の液体（収率１４％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．０５（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．２３－５．１８（ｍ，１Ｈ），５．０９－５．０６（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．６２－１．５８（ｍ，５Ｈ），１．４１－１．３２（ｍ，４Ｈ），０．９４－０．９０（ｍ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４７２．３．
実施例５：Ｎ－シクロブチル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゼンスルホンアミド（６３）

【化17】

【0145】

実施例１のステップａおよびｂの手順に従い、２，４－ジメトキシ－６－ペンチルベンゼンスルホニルクロリドを得た。

【0146】

実施例１、ステップｃに記載の手順を使用し、シクロブチルアミンをメチルアミンの代わりに使用して、Ｎ－シクロブチル－２，４－ジメトキシ－６－ペンチル－ベンゼンスルホンアミドを２，４－ジメトキシ－６－ペンチルベンゼンスルホニルクロリドから調製した（白色固体、収率９０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．４２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８１－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．５２（ｍ，６Ｈ），１．４０－１．３７（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］^－：３４０．２０．

【0147】

実施例１、ステップｄに記載の手順を使用して、Ｎ－シクロブチル－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－ベンゼンスルホンアミドをＮ－シクロブチル－２，４－ジメトキシ－６－ペンチル－ベンゼンスルホンアミドから調製し、透明な油（収率６３％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．０１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．６５（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．３６－１．３４（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３１４．２０．

【0148】

実施例１、ステップｅに記載の手順を使用して、（Ｅ）－Ｎ－シクロブチル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゼンスルホンアミドをＮ－シクロブチル－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－ベンゼンスルホンアミドから調製し、白色固体（収率３％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．２９（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．０６（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．６６（ｍ，１５Ｈ），１．４０－１．３９（ｍ，６Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］^－：４４８．３０．
実施例６：３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－Ｎ－ヘキシル－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゼンスルホンアミド（６４）

【化18】

【0149】

実施例１のステップａおよびｂの手順に従い、２，４－ジメトキシ－６－ペンチルベンゼンスルホニルクロリドを得た。

【0150】

実施例１、ステップｃに記載の手順を使用し、ヘキシルアミンをメチルアミンの代わりに使用して、Ｎ－ヘキシル－２，４－ジメトキシ－６－ペンチル－ベンゼンスルホンアミドを２，４－ジメトキシ－６－ペンチルベンゼンスルホニルクロリドから調製した（透明な油、収率９３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．４３－６．４１（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１１－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７２－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．１８（ｍ，１０Ｈ），０．９３－０．８５（ｍ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３７２．２８．

【0151】

実施例１、ステップｄに記載の手順を使用して、Ｎ－ヘキシル－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－ベンゼンスルホンアミドをＮ－ヘキシル－２，４－ジメトキシ－６－ペンチル－ベンゼンスルホンアミドから調製し、黄色油（収率７６％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．０６（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８８－２．８３（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５３－１．２４（ｍ，１０Ｈ），０．９５－０．８６（ｍ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］^－：３４２．２０．

【0152】

実施例１、ステップｅに記載の手順を使用して、（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－Ｎ－ヘキシル－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゼンスルホンアミドをＮ－ヘキシル－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－ベンゼンスルホンアミドから調製し、白色固体（収率５．５％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．３３（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．４２（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９７－２．８１（ｍ，４Ｈ），２．１４－２．０７（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．６３（２Ｈ，ｍ），１．４９－１．２３（ｍ，１２Ｈ），０．９５－０．８６（ｍ，６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４８０．４０．
実施例７：Ｎ－アリル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゼンスルホンアミド（６５）

【化19】

【0153】

実施例１のステップａおよびｂの手順に従い、２，４－ジメトキシ－６－ペンチルベンゼンスルホニルクロリドを得た。

【0154】

実施例１、ステップｃに記載の手順を使用し、アリルアミンをメチルアミンの代わりに使用して、Ｎ－アリル－２，４－ジメトキシ－６－ペンチル－ベンゼンスルホンアミドを２，４－ジメトキシ－６－ペンチルベンゼンスルホニルクロリドから調製した（白色固体、収率９３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７７－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．３３－５．２６（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．１３（ｍ，１Ｈ），５．０８－５．０４（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０７－２．９８（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．３４（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］^－：３２６．２０．

【0155】

実施例１、ステップｄに記載の手順を使用して、Ｎ－アリル－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－ベンゼンスルホンアミドをＮ－アリル－２，４－ジメトキシ－６－ペンチル－ベンゼンスルホンアミドから調製し、黄色油（収率９２％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．９８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７９－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０－２．７９（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３００．２０．

【0156】

実施例１、ステップｅに記載の手順を使用して、（Ｅ）－Ｎ－アリル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゼンスルホンアミドをＮ－アリル－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－ベンゼンスルホンアミドから調製し、白色固体（収率６．１％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．２８（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．８０－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．２９－５．０６（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９２－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０７（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．５２（ｍ，８Ｈ），１．４５－１．３７（ｍ，４Ｈ），０．９６－０．９０（ｍ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４３６．３０．
実施例８：２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－４－（モルホリノスルホニル）－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオール（２８）

【化20】

【0157】

実施例１のステップａおよびｂの手順に従い、２，４－ジメトキシ－６－ペンチルベンゼンスルホニルクロリドを得た。

【0158】

実施例１、ステップｃに記載の手順を使用し、モルホリンをメチルアミンの代わりに使用して、４－（２，４－ジメトキシ－６－ペンチル－フェニル）スルホニルモルホリンを２，４－ジメトキシ－６－ペンチルベンゼンスルホニルクロリドから調製した（白色固体、収率９０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７９－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．３４－３．２４（ｍ，４Ｈ），３．０７－２．９８（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３２（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３５８．２０．

【0159】

実施例１、ステップｄに記載の手順を使用して、４－モルホリノスルホニル－５－ペンチル－ベンゼン－１，３－ジオールを４－（２，４－ジメトキシ－６－ペンチル－フェニル）スルホニルモルホリンから調製し、黄色油（収率１３％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．９９（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），３．８０－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．２２－３．１６（ｍ，４Ｈ），２．８８－２．８１（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．３７（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３３０．１９７．

【0160】

実施例１、ステップｅに記載の手順を使用して、（Ｅ）－２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－４－（モルホリノスルホニル）－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオールを４－モルホリノスルホニル－５－ペンチル－ベンゼン－１，３－ジオールから調製し、白色固体（収率９％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．２９（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２１－３．１４（ｍ，４Ｈ），２．８６－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．０５（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１７９－１．６１（ｍ，８Ｈ），１．４２－１．３４（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４６６．３０．
実施例９：３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンズアミド（５８）

【化21】

【0161】

Ｎ_２下にあるテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；５ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル安息香酸（カンナビゲロール酸；４００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ；６．８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（７７３μＬ、５．５５ｍｍｏｌ）、続いて無水酢酸（２３０μＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、ブライン、続いて水および１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）により精製して、（Ｅ）－２，４－ジアセトキシ－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－６－ペンチル安息香酸（収率６３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）δ ６．９７（ｓ，１Ｈ），５．１１－５．０７（ｍ，１Ｈ），５．０１－４．９８（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．０２（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｍ，５Ｈ），１．４１－１．２７（ｍ，４Ｈ），０．９６－０．８７（ｍ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］^－４４３．３．

【0162】

Ｎ_２下にあるジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；５ｍＬ）中のベンゼンスルホンアミド（１７７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（２７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を分割して加えた。その間に、Ｎ_２にあるＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｅ）－２，４－ジアセトキシ－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－６－ペンチル安息香酸（１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）および１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ；６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２時間撹拌した。活性酸の溶液をスルホンアミドアニオンの懸濁液に緩徐に加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、ブライン、続いて水および１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）により精製して、（Ｅ）－２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－５－ペンチル－４－（（フェニルスルホニル）カルバモイル）－１，３－フェニレ二酢酸（収率９．１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］^－５８２．３．

【0163】

メタノール（０．５ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－５－ペンチル－４－（（フェニルスルホニル）カルバモイル）－１，３－フェニレン二酢酸（１２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ_２Ｏ（０．１ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（４．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）を酸溶解度に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、１ＮのＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）により精製して、（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンズアミド（収率４％）を得た。
実施例１０：３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－（ピリジン－３－イルスルホニル）ベンズアミド（６６）

【化22】

【0164】

ピリジン－３－スルホンアミドをベンゼンスルホンアミドの代わりに使用して、（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－Ｎ－（ピリジン－３－イルスルホニル）ベンズアミドを、実施例９に記載したとおりに調製した（収率１２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）δ ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４０－８．３７（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．１４－５．０７（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５２－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．００（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５９３（ｓ，３Ｈ），１．３９－１．１５（ｍ，６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］^－＝４９９．３．
実施例１１：２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－４－（メチルスルホニル）－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオール（３）

【化23】

【0165】

２，４－ジメトキシ－６－ペンチル－ベンゼンスルホニルクロリド（１．００ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を、室温にあるＨ_２Ｏ（１６ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（１．６３ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１．０９ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた固体をエタノール（１０ｍＬ）に懸濁させ、２０分間室温で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、白色固体の２，４－ジメトキシ－６－ペンチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム（８９２ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．１７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２２（ｍ，４Ｈ），０．９７－０．８２（ｍ，３Ｈ）．

【0166】

１０ｍＬマイクロ波バイアルに、アルゴン雰囲気下で２，４－ジメトキシ－６－ペンチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた。溶液を室温で撹拌し、ヨードメタン（８５μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、酢酸エチル－ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油の１，５－ジメトキシ－２－メチルスルホニル－３－ペンチル－ベンゼン（１８７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．４４（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１１－３．０６（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．３２（ｍ，４Ｈ），０．９２－０．８９（ｍ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：２８７．１．

【0167】

－７８℃のＤＣＭ（３ｍＬ）中の１，５－ジメトキシ－２－メチルスルホニル－３－ペンチル－ベンゼン（１８７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（１Ｍ、３．０８ｍＬ）を滴加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、１ＭのＨＣｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、酢酸エチル－ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色油の４－メチルスルホニル－５－ペンチル－ベンゼン－１，３－ジオール（１０１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．０１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．８４－２．８０（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．３２（ｍ，４Ｈ），０．９０－０．８５（ｍ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］^－：２５７．１．

【0168】

ゴム栓で密封し、撹拌棒を取り付けた、乾燥したアルゴンパージした丸底フラスコに、４－メチルスルホニル－５－ペンチル－ベンゼン－１，３－ジオール（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を充填し、続いてクロロホルム（３ｍＬ）および無水ＭｇＳＯ_４（１４０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを氷槽に置き、１０分間冷却した。ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（７．４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。ゲラニオール（１１９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を氷槽でさらに３０分間撹拌した。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（ＣＨ_３ＣＮ－Ｈ_２Ｏ）により精製して、油状（Ｅ）－２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－４－（メチルスルホニル）－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオール（収率２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．３１（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０６－５．０３（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．８４－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．７６－１．５９（ｍ，８Ｈ），１．４０－１．３４（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］^－：３９３．２．
実施例１２：フェニル－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゼンスルホネート（６７）

【化24】

【0169】

乾燥した２５ｍＬ丸底フラスコに、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２，４－ジメトキシ－６－ペンチル－ベンゼンスルホニルクロリド（３５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を充填し、フェノールを加えた（１２８．８３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）。得られた溶液に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１，４－アザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ；１２８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応物を室温で２時間撹拌し、ＴＬＣにより監視した。次に、反応混合物を０．１ＮのＨＣｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）により精製して、透明な油の２，４－ジメトキシ－６－ペンチルベンゼンスルホン酸フェニル（３０４ｍｇ、収率７３％）を得た。

【0170】

ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の２，４－ジメトキシ－６－ペンチルベンゼンスルホン酸フェニル（３０１ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を充填したマイクロ波バイアルに、三臭化ホウ素（１Ｍ、２．０６ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、水性ＮａＨＣＯ_３でクエンチした。混合物をＮａＯＨ １Ｎで希釈し、ＤＣＭおよび酢酸エチルの両方で抽出した。次に、水相を、１ＭのＨＣｌを使用して酸性化し、ＤＣＭおよび酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗物質をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）を介して精製して、２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゼンスルホン酸フェニル（２０１ｍｇ、収率７２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３１－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０１－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．４３－６．４２（ｍ，１Ｈ），６．２１－６．２０（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．９４（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３３（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

【0171】

アルゴンパージし、無水クロロホルム（２．５ｍＬ）中の２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル－ベンゼンスルホン酸フェニル（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を充填した、乾燥したマイクロ波バイアルに、硫酸マグネシウム（２８６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、続いてｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、１０分間撹拌した。ゲラニオール（１８３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水性ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）、続いてＣ１８逆相クロマトグラフィー（ＣＨ_３ＣＮ－Ｈ_２Ｏ）により精製して、透明な油のフェニル－（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチルベンゼンスルホネート（収率６．５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０５－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．２１－５．１２（ｍ，１Ｈ），５．１２－５．０４（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９９－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．７４－１．６２（ｍ，８Ｈ），１．４７－１．３３（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］^－：４７１．２４．

【0172】

実施例１３：
以下の化合物は、スキーム１～６および実施例１～１２を考慮して、当業者に既知の手順に従って調製され得る。

【数4】

【0173】

本開示はまた、例えば、スルホンアミド中のアミノ部分がメチル化される、化合物１９、２０、２２～２５、２９～３１、３３、および３６～６６の類似体を含む、本明細書に開示される化合物の類似体を提供する。例えば、化合物６１のそのような類似体は、Ｎ－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）スルホニル）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－２，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－６－ペンチルベンズアミドであり、化学的に合理的である場合、そのような表の他のすべての化合物の類似体が具体的に企図される。

【0174】

放射性リガンド競合結合アッセイ－ＣＢ１およびＣＢ２
実施例１４：
本開示の化合物を、ＣＢ１受容体結合親和性およびＣＢ２受容体結合親和性について試験した。本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、本明細書に記載されるように実験的に決定されたＩＣ_５０値によって表される。ＩＣ_５０値が低いほど、結合親和性が高い。本開示の化合物は、一方の受容体に対して他方よりも高い結合親和性を有する場合、「結合選択性」を有すると言える。例えば、ＣＢ１に対して１μＭおよびＣＢ２に対して０．１μＭのＩＣ_５０を有する化合物は、ＣＢ２受容体に対して１０倍の選択性がある。

【0175】

ＣＢ１膜の調製
ヒトＣＢ１受容体（カタログ番号ＥＳ－１１０－Ｃ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）で安定にトランスフェクトしたＣＨＯ－Ｋ１（チャイニーズハムスター卵巣）細胞から膜を調製した。細胞を接着的に成長させ、製造業者の指示に従って、５％ＣＯ_２の湿潤雰囲気中３７℃で１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、ペニシリン、ストレプトマイシン、およびゲネチシン（Ｇ４１８）を含有するＨａｍ’ｓ Ｆ１２培地中で維持した。

【0176】

膜調製のため、細胞をＰＢＳで洗浄し、プロテアーゼ阻害剤カクテルを含有する低温均質化緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２ｍＭのＥＤＴＡ）中でプレートから削り取った（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｐ８３４０）。細胞懸濁液をＰｒｏ－ＰＫ－０１２００Ｄ Ｐｏｌｙｔｒｏｎ Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ（Ｐｒｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で均質化した後、１２０，０００×ｇで３０分間遠心分離した。上清を廃棄し、ペレットを均質化緩衝液中に再懸濁させ、使用時まで－８０℃で保管した。

【0177】

ＣＢ１放射性リガンド結合アッセイ：
ＣＰ５５，９４０は、天然に存在するＴＨＣの効果を模倣する合成カンナビノイドである。ＣＰ５５，９４０は、カンナビノイドＣＢ１およびＣＢ２受容体の両方でフルアゴニストとして作用する。放射性標識リガンドは、受容体結合生物学をプローブするための最も感受性の高い方法の１つを表す。この実験では、３Ｈ放射性標識ＣＰ５５，９４０、すなわち［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を、ＣＢ１受容体の放射性リガンドとして使用した。

【0178】

［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０置換アッセイを使用して、ＣＢ１受容体に対する化合物の結合親和性を決定した（スキーム７、以下）。

【化25】

【0179】

０．８ｎＭの［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０（比活性１０１Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）および異なる濃度の本明細書に開示される化合物を、ヒトＣＢ１受容体（６μｇのタンパク質／ウェル）を発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞、５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＣａＣｌ_２および２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡから上記のように調製した膜とともにインキュベートすることによって、競争結合実験（単回用量および用量反応）を実施した。

【0180】

単回用量の実験のために、化合物ストック（通常、ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）を結合緩衝液中のワーキングストックに希釈し、１０μＭおよび１μＭの最終化合物濃度を得た。用量反応実験のために、試験化合物を連続希釈して、ＩＣ_５０決定のための所望の濃度範囲を得た。各場合において、化合物を膜とともに２０分間事前インキュベートした後、放射性リガンドを加えた。

【0181】

６０分間３７℃で放射性リガンドとともにインキュベートした後、０．３３％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）を含有する５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．４）で６０分間予め浸漬したＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ（登録商標）_ＨＴＳ ^＋９６ウェルフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号ＭＳＦＣＮＸＢ）に通したアッセイ混合物の急速濾過によって、インキュベーションを終結させた。非特異的結合（ＮＳＢ）を、１０μＭの非標識ＣＰ５５，９４０の存在下で決定した。フィルタープレートを５０℃で少なくとも６０分間乾燥させた後、１４５０ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｐｌａｔｅ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用したシンチレーション分光法により、フィルター結合放射能を決定した。用量応答実験から、ＩＣ_５０値を決定した（表１、ＣＢ１ ＩＣ_５０を参照されたい）。

【0182】

以下の表１において、ＣＢ１結合とＣＢ２結合との間の選択性の倍率差異が示され、より高い結合親和性を示した受容体（すなわち、ＣＢ１またはＣＢ２）のカラムに倍率差異が提示される。試験化合物が両方の受容体に対してほぼ同じ親和性を有する場合、これは両方の受容体についてのカラム内の１．００の値によって表される。表１に列挙されるどの化合物も、ＣＢ１受容体に対する選択性を呈さなかったことが見出された。

【0183】

ＣＢ２膜の調製
ヒトＣＢ２受容体（カタログ番号ＥＳ－１１１－Ｃ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）で安定にトランスフェクトしたＣＨＯ－Ｋ１（チャイニーズハムスター卵巣）細胞から膜を調製した。細胞を接着的に成長させ、製造業者の指示に従って、５％ＣＯ_２の湿潤雰囲気中３７℃で１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、ペニシリン、ストレプトマイシン、およびゲネチシン（Ｇ４１８）を含有するＨａｍ’ｓ Ｆ１２培地中で維持した。

【0184】

膜調製のため、細胞をＰＢＳで洗浄し、プロテアーゼ阻害剤カクテルを含有する低温均質化緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２ｍＭのＥＤＴＡ）中でプレートから削り取った（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｐ８３４０）。細胞懸濁液をＰｒｏ－ＰＫ－０１２００Ｄ Ｐｏｌｙｔｒｏｎ Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ（Ｐｒｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で均質化した後、１２０，０００×ｇで３０分間遠心分離した。上清を廃棄し、ペレットを均質化緩衝液中に再懸濁させ、使用時まで－８０℃で保管した。

【0185】

ＣＢ２放射性リガンド結合アッセイ
この実験では、３Ｈ放射性標識ＣＰ５５，９４０、すなわち［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を、ＣＢ２受容体の放射性リガンドとして使用して、ＣＢ２受容体に対する化合物の結合親和性を決定した（スキーム７、上記）。

【0186】

０．６ｎＭの［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０（比活性１０１Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）および異なる濃度の本明細書に開示される化合物を、ヒトＣＢ２受容体（１μｇのタンパク質／ウェル）を発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞、５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＣａＣｌ_２および２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡから上記のように調製した膜とともにインキュベートすることによって、競争結合実験（単回用量および用量反応）を実施した。

【0187】

単回用量の実験のために、化合物ストック（通常、ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）を結合緩衝液中のワーキングストックに希釈し、１０μＭおよび１μＭの最終化合物濃度を得た。用量反応実験のために、試験化合物を連続希釈して、ＩＣ５０決定のための所望の濃度範囲を得た。各場合において、化合物を膜とともに２０分間事前インキュベートした後、放射性リガンドを加えた。

【0188】

６０分間３７℃で放射性リガンドとともにインキュベートした後、０．３３％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）を含有する５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．４）で６０分間予め浸漬したＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ（登録商標）_ＨＴＳ ^＋９６ウェルフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号ＭＳＦＣＮＸＢ）に通したアッセイ混合物の急速濾過によって、インキュベーションを終結させた。非特異的結合（ＮＳＢ）を、１０μＭの非標識ＣＰ５５，９４０の存在下で決定した。フィルタープレートを５０℃で少なくとも６０分間乾燥させた後、１４５０ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｐｌａｔｅ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用したシンチレーション分光法により、フィルター結合放射能を決定した。用量応答実験から、ＩＣ_５０値を決定した（表１、ＣＢ２ ＩＣ_５０を参照されたい）。

【0189】

表１に列挙される本開示の化合物は、ＣＢ１受容体よりもＣＢ２受容体に対する選択性を示した。ここでも、以下の表１において、ＣＢ１結合とＣＢ２結合との間の選択性の倍率差異が示され、より高い結合親和性を示した受容体（すなわち、ＣＢ１またはＣＢ２）のカラムに倍率差異が提示される。試験化合物が両方の受容体に対してほぼ同じ親和性を有する場合、これは両方の受容体についてのカラム内の１．００の値によって表される。

【表1】

【0190】

ＧＴＰγＳ機能アッセイ
実施例１５：
膜の調製
ヒトＣＢ１受容体（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）で安定にトランスフェクトしたＣＨＯ－Ｋ１細胞から膜を調製した。細胞を接着的に成長させ、製造業者の指示に従って、５％ＣＯ_２の湿潤雰囲気中３７℃で１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、ペニシリン、ストレプトマイシン、およびゲネチシン（Ｇ４１８）を含有するＨａｍ’ｓ Ｆ１２培地中で維持した。

【0191】

膜調製のため、細胞をＰＢＳで洗浄し、プロテアーゼ阻害剤カクテルを含有する低温均質化緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２ｍＭのＥＤＴＡ）中でプレートから削り取った（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｐ８３４０）。細胞懸濁液をＰｏｌｙｔｒｏｎで均質化した後、１２０，０００×ｇで３０分間遠心分離した。

【0192】

ＧＴＰγＳアッセイ
ＧＴＰγＳ結合アッセイを使用して、非加水分解性ＧＴＰ類似体［３５Ｓ］－ＧＴＰγＳと、過剰発現したＣＢ１またはＣＢ２受容体を含有する細胞膜との結合を直接測定した。アゴニストによる受容体活性化時に、Ｇタンパク質は、非加水分解性［３５Ｓ］ＧＴＰγＳに結合するように刺激され、受容体活性化後に［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ標識Ｇαサブユニットを蓄積させる。結合した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳは、濾過を使用して非結合の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳから分離し、シンチレーションカウントによって定量化することができる。

【0193】

アッセイは、３μＭのＧＤＰおよび０．０５ｍｇ／ｍｌのサポニンを補充したアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％のＢＳＡ、および１ｍＭのＤＴＴ（ｐＨ７．４））中で、５μｇのＣＢ１またはＣＢ２膜のいずれかを１００μｌの総体積でインキュベートすることによって実施した。各々の場合において、結合の最大（刺激）レベルについての反応は、０．３ｎＭの［^３５］ＧＴＰγＳおよび１０μＭのＣＰ５５，９４０を含有した。アゴニストモードを、アゴニスト（ＣＰ５５，９４０）の非存在下で試験化合物の濃度を増加させることによって決定した。ＣＢ１およびＣＢ２の両方についてのアンタゴニストモードは、（－）－ＣＰ５５，９４０のＥＣ_６０濃度（１２ｎＭ）を含有した。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合のベースレベルを、ＣＰ５５，９４０を含有しない未処理膜で測定し、非特異的結合（ＮＳＢ）を、１０μＭのＧＴＰγＳで決定した。

【0194】

試験化合物を、０．３ｎＭ［^３５］ＧＴＰγＳを加える前に、膜／ＧＤＰ混合物とともに、３０分間室温でインキュベートした。最終反応混合物を、３０℃で４５分間インキュベートした。インキュベーションは、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ_ＨＴＳ真空マニホールド上のＭｕｌｔｉ Ｓｃｒｅｅｎ ９６ウェルフィルタープレートを用いて、結合した放射性リガンドと遊離放射性リガンドとを分離させる急速真空濾過によって終結させた。続いて、フィルターを５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．４）および５ｍＭのＭｇＣｌ_２を含有する氷冷洗浄緩衝液で５回洗浄した。乾燥後、シンチラントを各フィルターに加えた。１時間後、１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａタシンチレーションカウンタ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用してシンチレーション分光法によってフィルター結合した放射能を決定した。

【0195】

本開示の化合物を、ＣＢ１およびＣＢ２受容体の両方について、アゴニストおよびアンタゴニストモードにおいて試験した。試験した化合物は、概して、ＣＢ１およびＣＢ２受容体においてアンタゴニストモードで活性を呈することが見出された。

【0196】

さらなる生物学的実施例
実施例１６：模擬胃液（ＳＧＦ）アッセイ
マイクロ遠心チューブ内で、１．１×アッセイ緩衝液（３７．６ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ１．２～１．５）を含有する６２６．５μＬの溶液を、７０μＬの１０×ペプシン溶液（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．カタログ番号：Ｐ７０１２、ｍｉｌｌｉＱ水中８０，０００Ｕ／ｍＬ）で希釈する。得られた溶液を、３．５μＬの試験化合物（２ｍＭ、ＤＭＳＯ）を加える前に、３７℃および１，２００ｒｐｍで、５分間軌道ミキサー内でインキュベートする。必要とされる限り、試料を同じ条件下でインキュベートする。

【0197】

指定の時点で、１５０μＬの試料アリコートを、２４μＬの酸クエンチ溶液（０．５ＭのＮａＨＣＯ_３）を含有するマイクロ遠心チューブに移す。チューブを５秒間ボルテックスした後、内部標準物質（２５μＭのグリブリド、ＡＣＮ）を含有する３４８μＬのタンパク質沈殿溶液を加える。チューブを２０秒間再びボルテックスし、氷中に保管する。

【0198】

最後に、チューブを５，０００×ｇおよび４℃で１５分間遠心分離する。時間ゼロと比較した試験化合物の残存割合を、上清中でＨＰＬＣ／ＬＣ－ＭＳまたはＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって定量化し、半減期を決定する。

【0199】

実施例１７：ＴＲＰ活性化：細胞内カルシウム検出によるカチオンフラックスの測定
一過性受容体電位イオンチャネル（ＴＲＰ）は、様々な物理的および化学的刺激を統合する非選択的リガンドゲートカチオンチャネルである。活性化されると、これらのチャネルはＣａ^２＋を含むカチオンのゲーティングを生じさせ、これにより細胞内カルシウム濃度の変化を生む。単一波長蛍光インジケータＦｌｕｏ－４アセトキシメチル（ＡＭ）は、ＴＲＰを発現し、カンナビノイドで刺激された細胞における細胞内カルシウムフラックスおよび濃度を測定するために使用される。Ｆｌｕｏ－４ Ｄｉｒｅｃｔ（商標）カルシウムアッセイキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ，ＵＳＡ）は、培地除去または洗浄ステップを必要とせずに、培養細胞を含有するマイクロプレートウェルに試薬を直接加えることを可能にし、したがって、標的スクリーニングのプロセスを容易にする。

【0200】

Ｍｏｒｉｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．（参照により本明細書に組み込まれる、「Ａｓｓａｙ ｏｆ ＴＲＰＶ１ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ」Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２０１６）１４１２：６５－７６）出典のように、ヒト胚性腎（ＨＥＫ－２９３）細胞を使用して、ＴＲＰＶ１およびＴＲＰＶ２を含む異なるＴＲＰを発現する。細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１％のペニシリンおよびストレプトマイシン（ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ）を補充したイーグル最小必須培地で増殖させ、５％ＣＯ_２中３７℃のインキュベーター中で維持する。細胞を、目的のＴＲＰのオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含有する発現ベクターでＨＥＫ－２９３細胞を一過性にトランスフェクトするために使用される９６ウェルプレートおよびポリエチレンイミン（ＰＥＩ）に播種する。陰性対照として、空の発現ベクターを使用するトランスフェクションを実施する。

【0201】

トランスフェクションの２４～４８時間後、細胞をＦｌｕｏ－４ Ｄｉｒｅｃｔ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）で３０～６０分間処理し、続いて異なる期間にわたってカンナビノイドおよびベンチマーク化合物に曝露する。インキュベーション後、マイクロプレートリーダー（４９４ｎｍで励起および５１６ｎｍで発光）を使用して蛍光を測定する。

【0202】

データの解析は、非線形回帰曲線と、バックグラウンド蛍光および陰性対照について補正されたすべてのデータポイントとを生成することによって行われる。アゴニストの応答を参照アゴニストの効果に対して正規化し、アンタゴニストの応答を参照アゴニストのＥＣ_８０に対して正規化する。

【0203】

実施例１８：ＰＰＡＲγ活性化：核ホルモン受容体活性化アッセイ
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、核ホルモン受容体（ＮＨＲ）のリガンド活性化転写因子である。ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）ＰＰＡＲγタンパク質相互作用アッセイ（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ，Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ，ＵＳＡ）は、β－ガラクトシダーゼの酵素相補性に基づくＮＨＲの活性化を報告し、化学発光シグナルをレンダリングする。

【0204】

標的受容体を安定して発現するＣＨＯ－Ｋ１ ＰＰＡＲγ細胞株（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ）を使用する。細胞を、製造業者（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ）によって提供される試薬を使用して増殖させ、５％ＣＯ_２中３７℃のインキュベーター中で維持する。細胞を採取し、ブラックスカート、透明底９６ウェルプレートに播種し、一晩付着させ、回復させる。続いて、細胞を、カンナビノイドならびに／またはトログリタゾンおよびロシグリタゾンなどのベンチマーク化合物とともに、５％ＣＯ_２中３７℃で３０～９０分間インキュベートする。次いで、製造業者によって提供される検出試薬（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ）をウェルに加え、プレートを１時間暗所でインキュベートし、続いてマイクロプレートリーダーを使用して化学発光検出を行う。データの解析は、非線形回帰曲線と、バックグラウンド発光および陰性対照について補正されたすべてのデータポイントとを生成することによって行われる。アゴニストの応答を参照アゴニストの効果に対して正規化し、アンタゴニストの応答を参照アゴニストのＥＣ_８０に対して正規化する。細胞の基礎活性は、０％に設定する。

【0205】

本明細書全体を通して、多数の特許および刊行物を参照してきた。引用文献および刊行物の各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に個別に組み込まれる。

【0206】

最後に、本明細書に開示される本発明の実施形態は、本発明の原理を例解するものであることが理解されるべきである。用いてもよい他の修正は、本発明の範囲内である。このため、限定ではなく例として、本発明の代替の構成を、本明細書の教示に従って利用してもよいしたがって、本発明は、正確に示され説明されるものに限定されない。

【国際調査報告】