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▶ オーク クレスト インスティテュート オブ サイエンスの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-01-31
(54)【発明の名称】徐放性薬物送達デバイス
(51)【国際特許分類】
A61K 9/00 20060101AFI20230124BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230124BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20230124BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20230124BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20230124BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20230124BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20230124BHJP
A61K 31/675 20060101ALI20230124BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20230124BHJP
A61K 31/7048 20060101ALI20230124BHJP
A61P 33/14 20060101ALI20230124BHJP
A61K 31/517 20060101ALI20230124BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20230124BHJP
【ＦＩ】
A61K9/00
A61K45/00
A61K47/26
A61K47/34
A61K47/04
A61K47/38
A61K47/02
A61K31/675
A61P31/12
A61K31/7048
A61P33/14
A61K31/517
A61P37/06
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022531418
(86)(22)【出願日】2020-11-25
(85)【翻訳文提出日】2022-07-14
(86)【国際出願番号】 US2020062433
(87)【国際公開番号】W WO2021108722
(87)【国際公開日】2021-06-03
(31)【優先権主張番号】62/941,036
(32)【優先日】2019-11-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/013,233
(32)【優先日】2020-04-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/061,489
(32)【優先日】2020-08-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＧＯＲＥ－ＴＥＸ
(71)【出願人】
【識別番号】522209309
【氏名又は名称】オーク クレスト インスティテュート オブ サイエンス
(74)【代理人】
【識別番号】110000109
【氏名又は名称】弁理士法人特許事務所サイクス
(72)【発明者】
【氏名】バウム マーク エム
(72)【発明者】
【氏名】モス ジョン エー
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA03
4C076AA95
4C076AA99
4C076BB21
4C076BB30
4C076BB40
4C076DD21
4C076DD29
4C076DD66
4C076EE05
4C076EE07
4C076EE09
4C076EE11
4C076EE22
4C076EE23
4C076EE24
4C076EE26
4C076EE27
4C076EE31
4C076EE33
4C076FF31
4C076FF32
4C084AA17
4C084MA11
4C084MA56
4C084MA67
4C084MA70
4C084NA12
4C084NA13
4C084ZB08
4C084ZB33
4C084ZB37
4C086AA01
4C086AA10
4C086BC46
4C086DA38
4C086EA14
4C086MA02
4C086MA05
4C086MA11
4C086MA56
4C086MA67
4C086MA70
4C086NA12
4C086NA13
4C086ZB08
4C086ZB33
4C086ZB37
(57)【要約】
本開示は、長期間にわたって制御された速度で生物学的活性化合物を送達するための植え込み可能なデバイスの使用、およびその製造方法に関する。本デバイスは、生体適合性および生体安定性があり、適切な生体活性物質を組織または臓器に送達するための患者（ヒトおよび動物）のインプラントとして有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
薬物送達デバイスであって、（ａ）１つ以上の活性医薬成分（ＡＰＩ）を含む１つ以上のカーネルと、
（ｂ）連続膜を含む１つ以上のスキンと、を備え、
前記１つ以上のカーネルおよび／または前記スキンが、画定された細孔を含み、
前記細孔が、機械的に生成されていない、薬物送達デバイス。
【請求項2】
１つのカーネルを備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項3】
複数のカーネルを備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項4】
前記カーネル（１つまたは複数）が、画定されたマイクロスコピック細孔構造またはナノスコピック細孔構造を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項5】
前記カーネルが、リザーバカーネルである、請求項１～４のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項6】
前記リザーバカーネルが、１つ以上のＡＰＩを含む粉末を含む、請求項５に記載のデバイス。
【請求項7】
前記粉末が、マイクロスケール薬物担体またはナノスケール薬物担体を含む、請求項６に記載のデバイス。
【請求項8】
前記薬物担体が、ビーズ、カプセル、マイクロゲル、ナノセルロース、デンドリマー、または珪藻である、請求項７に記載のデバイス。
【請求項9】
前記リザーバカーネルが、１つ以上のＡＰＩを含むペーストを含む、請求項５に記載のデバイス。
【請求項10】
前記ペーストが、油賦形剤、イオン性液体、転相系、またはゲルを含む、請求項９に記載のデバイス。
【請求項11】
前記転相系が、生分解性ポリマー、リン脂質と中鎖トリグリセリドとの組み合わせ、またはリオトロピック液晶を含む、請求項１０に記載のデバイス。
【請求項12】
前記ゲルが、刺激応答性ゲルまたは自己治癒性ゲルである、請求項１０に記載のデバイス。
【請求項13】
前記カーネルが、ペレット、錠剤、またはマイクロ錠剤である、請求項１～４のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項14】
前記カーネルが、繊維ベースの担体を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項15】
前記繊維ベースの担体が、電界紡糸マイクロ繊維または電界紡糸ナノ繊維を含む、請求項１４に記載のデバイス。
【請求項16】
前記電界紡糸ナノ繊維が、ヤヌスマイクロ繊維またはヤヌスナノ繊維である、請求項１５に記載のデバイス。
【請求項17】
前記繊維ベースの担体が、ランダム繊維または配向繊維を含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項18】
前記繊維ベースの担体が、繊維の束、糸、織布マット、または不織布マットを含む、請求項１９に記載のデバイス。
【請求項19】
前記繊維ベースの担体が、回転ジェット紡糸繊維、湿式紡糸繊維、または乾式ジェット紡糸繊維を含む、請求項１４に記載のデバイス。
【請求項20】
前記繊維ベースの担体が、グルコース、スクロース、またはポリマー材料を含む、請求項１４～１９のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項21】
前記カーネルが、多孔性スポンジを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項22】
前記多孔性スポンジが、シリコン、シリカゾルゲル材料、キセロゲル、メソポーラスシリカ、ポリマーマイクロスポンジ、ポリウレタン発泡体、ナノスポンジ、またはエアロゲルを含む、請求項２１に記載のデバイス。
【請求項23】
前記多孔性スポンジが、ポロゲンを含む、請求項２１または２２に記載のデバイス。
【請求項24】
前記ポロゲンが、繊維マットを含む、請求項２３に記載のデバイス。
【請求項25】
前記繊維マットが、グルコースまたはスクロースを含む、請求項２４に記載のデバイス。
【請求項26】
前記ポロゲンが、ＡＰＩを含む、請求項２３に記載のデバイス。
【請求項27】
前記多孔性スポンジが、前記ＡＰＩで含浸されている、請求項２１～２６のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項28】
前記多孔性スポンジが、ＡＰＩを溶解することが可能な溶媒に対する親和性を有するスポンジ材料を含む、請求項２７に記載のデバイス。
【請求項29】
前記多孔性スポンジが、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）を含む、請求項２８に記載のデバイス。
【請求項30】
１つのスキンを備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項31】
複数のスキンを備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項32】
前記スキンが、前記デバイスの一部を覆う、請求項１～３１のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項33】
前記スキンが、前記デバイス全体を覆う、請求項１～３１のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項34】
前記スキンが、律速スキンを備える、請求項１～３３のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項35】
前記スキンが、非再吸収性である、請求項３４に記載のデバイス。
【請求項36】
前記スキンが、生体適合性エラストマーを含む、請求項３５に記載のデバイス。
【請求項37】
前記スキンが、ポリ（ジメチルシロキサン）、シリコン、１つ以上の合成ポリマー、および／または金属を含む、請求項３６に記載のデバイス。
【請求項38】
前記合成ポリマーが、ポリ（エーテル）、ポリ（アクリレート）、ポリ（メタクリル酸塩）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（ウレタン）、セルロース、酢酸セルロース、ポリ（シロキサン）、ポリ（エチレン）、ポリ（テトラフルオロエチレン）および他のフッ素化ポリマー、ポリ（シロキサン）、これらのコポリマー、またはこれらの組み合わせである、請求項３７に記載のデバイス。
【請求項39】
前記ポリマーが、延伸ポリ（テトラフルオロエチレン）（ｅＰＴＦＥ）である、請求項３８に記載のデバイス。
【請求項40】
前記ポリマーが、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）である、請求項３８に記載のデバイス。
【請求項41】
前記金属が、チタン、ニッケル－チタン（ニチノール）合金、またはステンレス鋼である、請求項３７に記載のデバイス。
【請求項42】
前記スキンが、再吸収性である、請求項３０～３４のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項43】
前記スキンが、生体適合性エラストマーを含む、請求項４２に記載のデバイス。
【請求項44】
前記スキンが、ポリ（アミド）、ポリ（エステル）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（無水物）、ポリ（オルトエステル）、ポリホスファゼン、擬似ポリ（アミノ酸）、ポリ（グリセロール－セバシン酸塩）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、（乳酸－グリコール酸）共重合体、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ＰＣＬ誘導体、アミノアルコールベースのポリ（エステルアミド）（ＰＥＡ）、ポリ（オクタン－ジオールクエン酸塩）（ＰＯＣ）、これらのコポリマー、またはこれらの混合物を含む、請求項４３に記載のデバイス。
【請求項45】
前記ポリマーが、架橋ＰＣＬである、請求項４４に記載のデバイス。
【請求項46】
前記架橋ＰＣＬが、リジンジイソシアネートまたは２，２－ビス（－カプロラクトン－４－イル）プロパンを含む、請求項４５に記載のデバイス。
【請求項47】
前記ポリマーが、ポリ（カプロラクトン）／（乳酸－グリコール酸）共重合体およびリン酸三カルシウムを含む、請求項４５に記載のデバイス。
【請求項48】
前記スキンが、鋳造およびエッチング、ソフトリソグラフィ、またはマイクロリソグラフィを介して製作されている、請求項１～４７のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項49】
前記スキンが、マイクロリソグラフィを介して製作されている、請求項４８に記載のデバイス。
【請求項50】
前記スキンが、画定された表面モフォロジーを含む、請求項４８または４９に記載のデバイス。
【請求項51】
前記画定された表面モフォロジーが、グリッドパターンを含む、請求項５０に記載のデバイス。
【請求項52】
前記画定された細孔が、マイクロスコピック細孔またはナノスコピック細孔である、請求項１～５１のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項53】
前記画定された細孔が、２ｎｍ未満の直径を有する、請求項１～５２のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項54】
前記画定された細孔が、２ｎｍ～５０ｎｍの直径を有する、請求項１～５２のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項55】
前記画定された細孔が、５０ｎｍを超える直径を有する、請求項１～５２のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項56】
患者の身体内への植え込みのための請求項１～５５のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項57】
前記身体内への植え込みが、無菌の解剖学的区画への植え込みを含む、請求項５６に記載のデバイス。
【請求項58】
前記無菌の解剖学的区画が、皮下腔、筋肉内空間、眼、耳、および脳から選択される、請求項５７に記載のデバイス。
【請求項59】
前記身体内への植え込みが、非無菌の解剖学的区画への植え込みを含む、請求項５６に記載のデバイス。
【請求項60】
前記非無菌の解剖学的区画が、膣、直腸、および鼻腔から選択される、請求項５９に記載のデバイス。
【請求項61】
患者の前記身体内に配置されるように適合された形状をさらに備える、請求項１～６０のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項62】
前記デバイスが、カプセル形状である、請求項６１に記載のデバイス。
【請求項63】
前記デバイスが、１つ以上のリザーバを備える、請求項６１または６２に記載のデバイス。
【請求項64】
前記１つ以上のリザーバが、１つ以上の区画に分離されている、請求項６３に記載のデバイス。
【請求項65】
前記１つ以上のリザーバが、任意選択的に、１つ以上のリブ構造によって区画に分離されている、請求項６４に記載のデバイス。
【請求項66】
前記デバイスが、１つ以上の非透過性ディスク形状カバーをさらに備える、請求項６２～６５のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項67】
前記デバイスが、前記１つ以上のカバーと共にシールを形成する外側シーリングリングを備える、請求項６６に記載のデバイス。
【請求項68】
前記１つ以上のカバーが、前記シーリングリングの内側に嵌合して、シールを形成する、外側リップを備える、請求項６７に記載のデバイス。
【請求項69】
１つのカバーを備える、請求項６６～６８のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項70】
２つのカバーを備える、請求項６６～６８のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項71】
前記リザーバが、前記スキンによってシールされている、請求項６３～６５のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項72】
前記スキンが、接着剤で前記デバイスに取り付けられている、請求項７１に記載のデバイス。
【請求項73】
前記１つ以上のカーネルが、前記１つ以上の区画内に配置されている、請求項６４～７２のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項74】
前記デバイスが、円環の形状である、請求項６１に記載のデバイス。
【請求項75】
第１のスキン内に配置された１つ以上の円筒形コア要素を備え、前記コア要素が、カーネルと、任意選択的に、第２のスキンと、を備える、請求項７４に記載のデバイス。
【請求項76】
１つ以上のカーネルを含有する１つ以上の区画を含む成形された下部構造と、前記複数の区画をシールするために下部担体に結合された上部構造と、を備える、請求項７４に記載のデバイス。
【請求項77】
前記スキンが、前記下部担体を覆う、請求項７６に記載のデバイス。
【請求項78】
前記スキンが、前記下部構造および前記上部構造を覆う、請求項７６に記載のデバイス。
【請求項79】
前記円環の外縁部から内向きに突出する１つ以上のローブを備える、請求項７４～７８のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項80】
前記１つ以上の区画が、前記ローブに配置されている、請求項７９に記載のデバイス。
【請求項81】
前記デバイスのシールを容易にするための１つ以上の陥凹構造を備える、請求項７９または８０に記載のデバイス。
【請求項82】
前記１つ以上の区画が、リブを備える、請求項７９～８１のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項83】
前記デバイスの表面上に配置された保護メッシュをさらに備える、請求項７９～８２のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項84】
必要とする患者に１つ以上のＡＰＩを送達する方法であって、請求項１～８３のいずれか一項に記載のデバイスを前記患者の身体内に植え込むことを含む、方法。
【請求項85】
前記デバイスが、１～１２ヶ月間、１つ以上のＡＰＩを送達する、請求項８４に記載の方法。
【請求項86】
前記デバイスが、１～３ヶ月間、１つ以上のＡＰＩを送達する、請求項８５に記載の方法。
【請求項87】
前記デバイスが、３～１２ヶ月間、１つ以上のＡＰＩを送達する、請求項８５に記載の方法。
【請求項88】
前記ＡＰＩが、疎水性薬物または親水性薬物を含む、請求項８７に記載の方法。
【請求項89】
前記ＡＰＩが、テノホビルアラフェナミドである、請求項８８に記載の方法。
【請求項90】
前記ＡＰＩが、イベルメクチンまたはＲＯＣＫ２阻害剤である、請求項８８に記載の方法。
【請求項91】
前記ＲＯＣＫ２阻害剤が、ＫＤ０２５（Ｋａｄｍｏｎ）である、請求項９０に記載の方法。
【請求項92】
持続的薬物送達を提供するように構成された植え込みデバイスであって、前記植え込みデバイスは、患者の身体内に配置されるように適合されたリザーバと、
前記リザーバ内に配置された１つ以上の活性医薬成分（ＡＰＩ）と、を備え、
前記リザーバが、
外側リングと、
前記外側リングに連結され、前記ＡＰＩのために１つ以上の透過性スキン領域を画定するスキン膜と、を備える、植え込みデバイス。
【請求項93】
前記外側リングに連結されたカバーをさらに備える、請求項９３に記載の植え込みデバイス。
【請求項94】
前記カバーが、前記外側リングをシール的に封入する、請求項９３に記載の植え込みデバイス。
【請求項95】
前記カバーが、非透過性である、請求項９４または９５に記載の植え込みデバイス。
【請求項96】
前記リザーバが、前記スキン膜を支持し、前記１つ以上の透過性スキン領域をさらに画定する１つ以上のリブ構造をさらに備える、請求項９３～９６のいずれか一項に記載の植え込みデバイス。
【請求項97】
前記１つ以上のリブ構造が、複数のリブ構造を備え、それによって複数の透過性スキン領域を画定する、請求項９７に記載の植え込みデバイス。
【請求項98】
前記リザーバが、ハウジングと、前記ハウジングに配置されたディスクとを備え、前記ハウジングが、前記外側リングを備え、前記ディスクが、前記スキン膜を備える、請求項９３～９８のいずれか一項に記載の植え込みデバイス。
【請求項99】
前記ディスクが、前記外側リングに配置され、前記外側リングとシール的に係合するように構成された外側リップをさらに備える、請求項９９に記載の植え込みデバイス。
【請求項100】
前記リザーバが、前記外側リングに連結された第１および第２のディスクをさらに備え、前記第１および第２のディスクの各々が、前記スキン膜を備える、請求項９３～９８のいずれか一項に記載の植え込みデバイス。
【請求項101】
前記第１および第２のディスクの各々が、前記外側リングに配置され、前記外側リングとシール的に係合するように構成された外側リップをさらに備える、請求項１０１に記載の植え込みデバイス。
【請求項102】
持続的薬物送達を提供するように構成された膣植え込みデバイスであって、前記膣植え込みデバイスは、担体リングと、
前記担体リングによって画定された１つ以上の区画と、
前記１つ以上の区画内に配置された１つ以上の活性医薬成分（ＡＰＩ）と、を含む、膣植え込みデバイス。
【請求項103】
前記担体リングが、穿孔スキンを備える、請求項１０３に記載の膣植え込みデバイス。
【請求項104】
前記担体リングが、前記１つ以上のＡＰＩを担持する１つ以上のコア要素をさらに備え、前記１つ以上のコア要素が、前記穿孔スキンによって少なくとも部分的に囲まれている、請求項１０４に記載の膣植え込みデバイス。
【請求項105】
前記担体リングが、下部リングと、前記下部リングに連結された上部リングと、を備える、請求項１０３に記載の膣植え込みデバイス。
【請求項106】
前記下部リングが、前記１つ以上の区画を含む、請求項１０６に記載の膣植え込みデバイス。
【請求項107】
前記１つ以上の区画の各々の底面が、薬物透過性膜である、請求項１０３、１０６、および１０７のいずれか一項に記載の膣植え込みデバイス。
【請求項108】
半径方向内向きに突出する１つ以上のローブであって、前記１つ以上のローブが、前記１つ以上の区画を少なくとも部分的に画定する、１つ以上のローブをさらに備える、請求項１０３および１０６～１０８のいずれか一項に記載の膣植え込みデバイス。
【請求項109】
前記１つ以上の区画において前記１つ以上のＡＰＩを囲むために、それぞれ、前記１つ以上の区画に連結された１つ以上の膜をさらに備える、請求項１０３および１０６～１０９のいずれか一項に記載の膣植え込みデバイス。
【請求項110】
前記１つ以上の膜上にそれぞれ配置された１つ以上のメッシュ層をさらに備える、請求項１１０に記載の膣植え込みデバイス。
【請求項111】
前記１つ以上の区画に前記１つ以上の膜をそれぞれ保持するために、前記１つ以上の膜にそれぞれ連結された１つ以上のシーリングリングをさらに備える、請求項１１０または１１１に記載の膣植え込みデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
政府関心の声明
本発明は、米国国立衛生研究所（ＮＩＨ）によって授与されたＡＩ１２０７４８、Ｒ０１ＨＤ１０１３４４、Ｕ１９ＡＩ１１３０４８、およびＲ０１ＡＩ１５４５６１の下で政府支援を受けてなされた。政府は、本発明においてある特定の権利を有する。
本発明は、米国国立衛生研究所（ＮＩＨ）によって授与されたＡＩ１２０７４８、Ｒ０１ＨＤ１０１３４４、Ｕ１９ＡＩ１１３０４８、およびＲ０１ＡＩ１５４５６１の下で政府支援を受けてなされた。政府は、本発明においてある特定の権利を有する。
【0002】
本開示は、概して、植え込み可能な徐放性薬物送達デバイスの分野に関する。
【0003】
関連出願の相互参照
２０１９年１１月２７日に出願された米国出願番号６２／９４１，０３６号、２０２０年４月２１日に出願された米国出願番号６３／０１３，２３３号、および２０２０年８月５日に出願された米国出願番号６３／０６１，４８９号の各々に優先権が主張され、それらの開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
２０１９年１１月２７日に出願された米国出願番号６２／９４１，０３６号、２０２０年４月２１日に出願された米国出願番号６３／０１３，２３３号、および２０２０年８月５日に出願された米国出願番号６３／０６１，４８９号の各々に優先権が主張され、それらの開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0004】
薬物送達は、医療の重要な分野である。多くの薬物の有効性は、それらの投与方法に直接関係する。局所的用途、経口送達、ならびに筋肉内、静脈内、および皮下注射などの現在の薬物送達のモードは、高および低血中濃度および／または血液中の半減期の短縮をもたらし得る。いくつかの場合では、これらの標準投与で治療有効性を達成することは、毒性の副作用をもたらし得る大量の薬品を必要とする。制御された薬物放出に関する技術は、従来の療法のいくつかの落とし穴を回避するために試みられている。それらの目的は、継続的かつ持続的方法で薬品を提供することである。追加的に、局所制御薬物放出用途は、部位または臓器に特異的であり（例えば、制御された膣内送達）、薬剤への全身曝露を最小限に抑えることができる。
【0005】
伝統的な投与経路は、厳格な患者コンプライアンスを必要とする点、すなわち、抗生物質、ホルモン、ビタミンなどの薬品が経口投与される場合、または投与経路が注射によるものであるために繰り返し医師の診察が必要な場合に問題がある。これらの投与方法は、患者が子供である場合、高齢である場合、または薬品が慢性的に投与されなければならない場合、すなわち、毎週のアレルギー注射において、特に問題となる。薬品の服用を遵守することは、それを服用することを忘れてしまうため、多くの成人にとって問題である。さらに、毎週の注射は、診療所での毎週の注射が彼らの活動またはスケジュールを妨げるので、多くの人々が必要な治療を受けることを思いとどまらせる。言い換えると、頻繁な投薬への固守は、使用者にとって負担であり、多くの治療的および予防的レジメンの不均一な有効性の結果を説明する上で重要な要因として浮上している。徐放性または「長時間作用型」薬物製剤は、投薬頻度を低減させる手段として大きな希望を有し、それによってレジメンの有効性を増大させる。
【0006】
植え込み可能なマイクロデバイス、リザーバ送達システムは、ユーザーの介入を必要としないため、上記の固守の懸念を克服する。近年、局所薬物送達用マイクロデバイスの開発は、着実に進んでいる分野の１つである。薬物放出の活性化は、受動的または能動的に制御することができる。それらは、理論的には、制御された速度で、数ヶ月、場合によっては数年にわたって薬物を送達することが可能であり、多くの場合、高分子材料で構成される。薬物送達システムとしての高分子材料のインプラントは、以前から既知である。ポリマー材料の植え込み可能な送達システムは、例えば、皮下インプラントまたは膣内リングのいずれかとして、避妊剤の送達のために既知である。従来技術のインプラントは、薬物放出を十分に制御しない。様々なデバイスは、この問題を解決するために提案されている。しかしながら、どれも完全に満足のいくものではなかった。このような問題は、予測不可能なパターンで薬物を投与する薬物送達デバイスをもたらし、それによって治療効果が不十分または低減される。
【0007】
例えば、代表的な薬物送達デバイスは、薬物溶出ステントである。ステントは、動脈硬化で詰まった冠動脈もしくは狭窄している血管を開くために使用される、メッシュ状の鋼またはプラスチックチューブである。薬物は、血管の再詰まりまたは再狭窄を防止すると考えられるステントに取り付けられてもよく、またはステントに含浸されてもよい。しかしながら、薬物の初期放出は、１日で総薬物充填の２０～４０％を非常に急速に放出し得る。このような高濃度の薬物は、標的部位において細胞傷害性をもたらすことが報告されている。これらの問題の結果として、制御された所望の速度を維持しながら、任意の治療剤、診断剤、または予防剤を最大数年間送達するように最適化することができる薬物送達デバイスが必要である。
【0008】
様々な解剖学的部位に植え込まれたマイクロデバイスは、再吸収性ポリマーベースのデバイスと、非再吸収性デバイスと、の２つに大別することができる。ポリマーデバイスは、生分解性である可能性があるため、植え込み後の除去の必要性を回避する。
【0009】
非生分解性薬物送達システムは、例えば、ガンシクロビルを眼内に送達する外科用インプラントであるＶｉｔｒａｓｅｒｔ（登録商標）（Ｂａｕｓｃｈ ＆ Ｌｏｍｂ，Ｉｎｃ．）、進行前立腺癌を治療するために酢酸ロイプロリドを送達する外科的に植え込みされた浸透ポンプであるＤｕｒｏｓ（登録商標）（Ａｌｚａ Ｃｏｒｐ．）、および皮下避妊用インプラントのタイプであるＩｍｐｌａｎｏｎ（商標）（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）を含む。追加的に、避妊のためにエトノゲストレルおよびエチニルエストラジオールを送達する膣内リングであるＮｕｖａＲｉｎｇ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）など、膣内で使用される市販の植え込みデバイスも存在する。
【0010】
生分解性インプラントは、例えば、Ｌｕｐｒｏｎ Ｄｅｐｏｔ（登録商標）（酢酸ロイプロリド、ＴＡＰ Ｐｈａｒｍ．Ｐｒｏｄｓ．，Ｉｎｃ．）、前立腺癌の治療のための黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ－ＲＨ）類似体の徐放性マイクロスフィア懸濁液注射、およびＰｏｓｕｒｄｅｘ（登録商標）デキサメタゾン前部セグメント薬物送達システム（Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．）を含む。
【0011】
固体または半固体製剤において局所的にもしくは全身的に使用され得る、より経済的、実用的、および効率的な薬物送達システムの生成ならびに製造方法が依然として必要である。本開示は、概して、植え込み可能な薬物送達デバイスの分野であり、より具体的には、体内腔もしくは空洞に植え込み可能な、または皮下もしくは膣内に植え込み可能なデバイスからの薬物の制御された放出のためのデバイスの分野である。
【発明の概要】
【0012】
本明細書に提供されるのは、薬物送達デバイスであって、（ａ）１つ以上の活性医薬成分（ＡＰＩ）を含む１つ以上のカーネルと、（ｂ）連続膜を含む１つ以上のスキンと、を備え、１つ以上のカーネルおよび／またはスキンが、画定された細孔を含み、細孔が、機械的に生成されていない、薬物送達デバイスである。いくつかの実施形態では、リザーバカーネルは、１つ以上のＡＰＩを含むペーストを含む。いくつかの実施形態では、カーネルは、繊維ベースの担体を含む。いくつかの実施形態では、カーネルは、多孔性スポンジを含む。
【0013】
また、提供されるのは、患者の身体内への植え込みのための薬物送達デバイスである。いくつかの実施形態では、デバイスは、患者の身体内に配置されるように適合された形状をさらに備える。いくつかの実施形態では、デバイスは、カプセル形状である。いくつかの実施形態では、デバイスは、円環の形状である。いくつかの実施形態では、デバイスは、第１のスキン内に配置された１つ以上の円筒形コア要素を備え、コア要素が、カーネルと、任意選択的に、第２のスキンと、を備える。
【0014】
さらに提供されるのは、それを必要とする患者に１つ以上のＡＰＩを送達する方法であって、本明細書に開示されるデバイスを患者の身体内に植え込むことを含む、方法である。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載される材料および方法を使用して患者にＡＰＩの持続的かつ長期的な放出を提供する方法をさらに提供する。
【図面の簡単な説明】
【0015】
【図1】皮下または筋肉内インプラント設計の例示的な実施形態を示す。
【図2A-2D】単一膜カプセル形状インプラント設計の例示的な実施形態を示す。
【図3A-3G】単一膜カプセル形状インプラント設計の代替的例示的な実施形態を示す。
【図4A-4E】二重膜カプセル形状インプラント設計の例示的な実施形態を示す。
【図5A-5B】カプセル形状インプラント設計の代替的なディスク設計の例示的な実施形態を示す。
【図6】膣内リング設計の例示的な実施形態を示す。
【図7A-7D】穿孔担体骨格内に円筒形カーネル／スキンを伴う膣内リング設計の代替的例示的な実施形態を示す。
【図8A-8D】別個のＡＰＩ区画を伴う膣内リング設計の代替的例示的な実施形態を示す。
【図9A-9E】非環状体状幾何学形状における別個のＡＰＩ区画を伴う膣内リング設計の代替的例示的な実施形態を示す。
【図10A-10E】別個のＡＰＩ区画および別個のスキンを伴う非円形断面の膣内リング設計の代替的例示的な実施形態を示す。
【図11】ペッサリーリング設計の例示的な実施形態を示す。
【図12】子宮内デバイス（ＩＵＤ）設計の例示的な実施形態を示す。
【図13】マトリックスインプラントデザインの例示的な実施形態を示す。
【図14】複数のカーネルからなるマトリックスインプラントデザインの例示的な実施形態を示す。
【図15】リザーバインプラント設計の例示的な実施形態を示す。
【図16】リザーバインプラント設計の例示的な実施形態を示す。
【図17】様々な外部スキンを伴うインプラント設計の例示的な実施形態を示す。
【図18】様々な外部スキンを伴うインプラント設計の例示的な実施形態を示す。
【図19】様々な外部スキンを伴うインプラント設計の例示的な実施形態を示す。
【図20】様々なカーネルおよび外部スキンを伴うインプラント設計の例示的な実施形態を示す。
【図21】様々なカーネルおよび外部スキンを伴うインプラント設計の例示的な実施形態を示す。
【図22】インプラントプラグの例示的な実施形態を示す。
【図23】特注押出ｅＰＴＦＥチューブのための標的密度仕様を示す。灰色の棒が予測される密度、誤差の棒が予測される密度の公差、黒く塗りつぶされた円が測定された密度。
【図24A】プロトタイプｅＰＴＦＥ ＴＡＦインプラントのインビトロ放出動態を示す。放出データの線形回帰の傾きは、毎日の放出速度（最適適合値±ＳＥ）を計算するために使用される。０．３４ｇ ｃｍ-3，１．２２±０．０２３ｍｇ ｄ-1（Ｒ2＝０．９９２１）；０．８４ｇ ｃｍ-3，０．５８±０．００８９ｍｇ ｄ-1（Ｒ2＝０．９９４１）；０．４７ｇ ｃｍ-3，０．４０±０．００８７ｍｇ ｄ-1（Ｒ2＝０．９８９５）；１．１３ｇ ｃｍ-3，０．１２±０．００３７ｍｇ ｄ-1（Ｒ2＝０．９７９８）．密度は、実際のｅＰＴＦＥチューブの密度に対応する。
【図24B】プロトタイプｅＰＴＦＥ ＴＡＦインプラントのインビトロ放出動態を示す。放出データの線形回帰の傾きは、毎日の放出速度（最適適合値±ＳＥ）を計算するために使用され、ｅＰＴＦＥ密度の関数として比較される。
【図25】クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とブレンドされたＴＡＦ（７０％ｗ／ｗ）からなるペースト（１４１．８±２．３ｍｇ）で充満された長さ４０ｍｍ、外径２．４ｍｍのｅＰＴＦＥ（ρ＝０．８４ｇ ｃｍ-3）インプラント（Ｎ＝６）からの９０日間の累積ＴＡＦ放出（中央値±９５％ＣＩ）を示す。
【図26A-26B】ＰＥＧ４００とブレンドされたＴＡＦ（７７％ｗ／ｗ）からなるペースト（１４０．８±２．２ｍｇ）で充満された長さ４０ｍｍ、外径２．４ｍｍのｅＰＴＦＥ（ρ＝０．８４ｇ ｃｍ-3）インプラント（Ｎ＝４）からの８０日間の累積ＴＡＦ放出（中央値±９５％ＣＩ）を示す。図２６Ａは、比較を容易にするために図２５と同一のｙ軸の範囲を使用し、図２６Ｂは、ズームされたｙ軸のデータを示す。
【図27A-27B】マイクロリソグラフィによって形成されたパターン化されたシリコンスキンの図面を示す。スキンは、図２７Ａの正方形（１．５×１．５ｍｍ）および図２７Ｂの六角形（１．１５ｍｍ側面）グリッド支持構造を伴って示される。支持グリッド壁は、幅５００μｍ、および高さ２５０μｍである。薬物拡散のために露出されたスキン厚さ（グリッド壁の間）は、１００μｍである。
【図28A-28B】モノオレイン水半固体ゲルのＸＲＤスペクトルを示す。図２８Ａは、２０％ｗ／ｗの水を含有し、直径４．５０ｎｍのチャンネルに対応する１．９６°で主ピークを与える。図２８Ｂは、３０％ｗ／ｗの水を含有し、直径４．８ｎｍのチャンネルに対応する１．８°で主ピークを与える。
【図29】実施例６に従って生成された典型的なＴＡＦマイクロ針を示し、スケールバーは、５００μｍである。
【図30A-30B】実施例７に記載されるように、液体賦形剤とブレンドされたＴＡＦ（５０％ｗ／ｗ）からなるペーストで充満された、長さ４０ｍｍ、内径２．０ｍｍ、壁厚０．１８ｍｍのｅＰＴＦＥインプラントからの累積ＴＡＦ放出を示す。
【図31】実施例８に記載されるように、インプラントからのＴＡＦの放出に対するｅＰＴＦＥ密度の効果を示す。
【図32】実施例９に記載されるように、連続したポリウレタンおよびシリコンスキン材料を伴うインプラントからのＴＡＦのインビトロ放出を示す。
【図33】実施例１０に記載されるように、ＤＬ－ＰＬＡ（円）、Ｌ－ＰＬＡ（正方形）、およびＰＣＬ（三角形）でコーティングされたＰＤＭＳスポンジからのＴＡＦの累積インビトロ放出プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【0016】
本明細書で引用されるすべての参照文献は、完全に記載されているかのように、参照によりそれらの全体が組み込まれる。別途定義されない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されるのと同一の意味を有する。Ａｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２２nd ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １５，２０１２）；Ｈｏｒｎｙａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｎａｎｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ（Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，２００８）；Ｏｘｆｏｒｄ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ（Ｏｘｆｏｒｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ，ＵＫ，Ｍａｙ ２０１０，ｗｉｔｈ ２０１８ ｕｐｄａｔｅ）；Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．１ ａｎｄ ２，２０th ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０１８）；Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ａｎｄ Ｓａｉｎｓｂｕｒｙ，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３rd ｅｄ．，ｒｅｖｉｓｅｄ ｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００６）；Ｓｍｉｔｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ７th ｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０１３）；ａｎｄ Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ ＤＮＡ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，３rd ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ－Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ（Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ，２０１２）は、本願で使用される多くの用語の一般的なガイドを当業者に提供する。
【0017】
当業者は、本開示の実施において使用され得る、本明細書に記載されるものに類似または等価の多くの方法および材料を認識するであろう。実際、本開示は、記載される方法および材料に決して限定されない。本開示の目的のために、ある特定の用語が以下に定義される。
【0018】
「治療」および「予防」ならびに関連する用語には、以下で「用途」と呼ばれる、対象における医学的状態の治療、医療状態の予防、医療状態を有する可能性の低減、医療状態の重症度の低減、および／または医療状態の進行の減速が含まれるが、これらに限定されない。このような条件または用途は、徐放性剤送達デバイスを通じて投与される１つ以上の薬剤の使用によって修復することができる。
【0019】
これらの状態、または用途は、「デバイスの使用および用途」の下でさらに記載され、感染症（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）感染症、肝炎ウイルス感染症、呼吸器ウイルス感染症（インフルエンザウイルスおよびコロナウイルス、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含むが、これらに限定されない）、結核、他の細菌感染症、ならびにマラリア）、糖尿病、心血管障害、がん、自己免疫疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）状態、ならびに非ヒト哺乳動物における類似の状態を含み得るが、これらに限定されない。
【0020】
さらに、本開示は、ロイプロリドで治療可能な状態（例えば、子宮平滑筋腫からの出血による、貧血、子宮内の線維腫瘍、前立腺癌、および中央早期思春期）、糖尿病の治療のためのエクセナチド、中央早期思春期の治療のための酢酸ヒストレリンなどの様々な障害の治療または予防のための、タンパク質およびペプチドなどの生物学的製剤の投与を提供する。本開示の潜在的な用途のより詳細な例のリストは、「デバイスの使用および用途」の下に提供される。
【0021】
本明細書で使用される場合、「ＨＩＶ」という用語は、ＨＩＶ－１およびＨＩＶ－２を含む。
【0022】
本明細書で使用される場合、「薬剤」という用語は、任意の薬物または前駆薬物を含むが、これらに限定されない。
【0023】
本明細書で使用される場合、「薬物」、「医薬品」、および「治療剤」という用語は、同義的に使用される。
【0024】
本明細書で使用される場合、「ＡＰＩ」という用語は、本明細書に記載される薬剤を含む活性医薬成分を意味する。
【0025】
「薬物送達システム」および「インプラント」という用語は、別段の指示がない限り、本明細書では同義に使用され、例えば、膣内、皮下、筋肉内、眼内、耳、脳、口腔、鼻腔、または任意の他の身体区画で使用されるデバイスを含む。
【0026】
本明細書で使用される場合、「ＩＶＲ」という用語は、本明細書に記載される実施形態を含む膣内リングを意味する。
【0027】
「カーネル」は、１つ以上のＡＰＩを含有し、デバイス体積の大部分を構成する１つ以上の区画として定義される。
【0028】
「マトリックス系」は、１つ以上の治療剤がマトリックス材料中に均一に分布し、マトリックス材料からの拡散以外の他の放出バリアを有さない、システムとして定義される特定のタイプのカーネルである。
【0029】
「リザーバシステム」は、１つ以上の治療剤が、賦形剤と共に中央区画に配合される、システムとして定義される特定のタイプのカーネルである。
【0030】
「スキン」は、カーネルの一部または全部を覆う薬物送達システムの低体積要素によって定義される。いくつかの場合では、スキンは、外部環境に接触する薬物送達システムの外側部分を意味する。「スキン」、「膜」、および「層」という用語は、本明細書では同義に使用される。
【0031】
「律速スキン」は、治療剤のための比較的低い透過性を伴うポリマーを含む、システムの一部によって定義されるスキンの特定の実施形態である。
【0032】
「透過性」とは、治療剤が熱可塑性ポリマーを通過する能力の測定を意味する。
【0033】
本明細書で使用される場合、「哺乳類」は、ヒトならびにチンパンジーならびに他の類人猿およびサル種などの非ヒト霊長類、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギおよびウマなどの家畜、イヌおよびネコなどの家畜化された哺乳動物、マウス、ラットおよびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物などを含むが、これらに限定されない、哺乳動物クラスの任意のメンバーを指す。用語は、特定の年齢または性別を示すものではない。したがって、成人および新生児の対象は、男性または女性を問わず、この用語の範囲内に含まれることが意図される。
【0034】
前述の背景を念頭に置いて、様々な実施形態では、本開示は、対象における状態を治療する、状態を予防する、状態を有する可能性を低減する、状態の重症度を低減する、および／または状態の進行を減速させるためのデバイス、システムおよび方法を教示する。
【0035】
植え込み可能な薬物送達デバイス
局所または全身の薬物送達のために本明細書に開示される植え込み可能なデバイスは、以下の要素を含む。
局所または全身の薬物送達のために本明細書に開示される植え込み可能なデバイスは、以下の要素を含む。
【0036】
１つ以上のＡＰＩを含有し、「カーネル」としても既知であるデバイス体積のかなりの部分を構成する１つ以上の区画。
【0037】
１つ以上のカーネルをカバーするＡＰＩに透過性であり、以下の要件の１つ以上を満たす１つ以上のスキン層。
ａ）中央区画からのＡＰＩの放出を制御する拡散制限バリアとして機能する。
ｂ）外部環境の１つ以上のコンポーネントから中央区画を保護する。
ｃ）デバイスに構造的支持体を提供する。
ａ）中央区画からのＡＰＩの放出を制御する拡散制限バリアとして機能する。
ｂ）外部環境の１つ以上のコンポーネントから中央区画を保護する。
ｃ）デバイスに構造的支持体を提供する。
【0038】
スキンは、デバイスのすべてまたは一部を覆う連続膜を含む。デバイスの製作中に生成されるオリフィスまたはチャンネル（例えば、機械的パンチ、レーザー穴あけ）で穿孔されていない。
【0039】
画定されたマイクロスコピック細孔構造。細孔構造は、上記要素の１つまたは両方に組み込まれる。言い換えれば、１つ以上のカーネルおよび／または１つ以上のスキンは、マイクロスコピック細孔構造を有する。「マイクロスコピック細孔」構造は、当業者によって既知（１）であるように、以下のように定義される。
【0040】
２ｎｍ未満の直径を有する画定された細孔を伴う、マイクロポーラス（Ｍｉｃｒｏｐｏｒｏｕｓ）。
【0041】
２～５０ｎｍの直径を有する画定された細孔を伴う、メソポーラス（Ｍｅｓｏｐｏｒｏｕｓ）。
【0042】
５０ｎｍよりも大きく、典型的には２５０μｍよりも小さい直径を有する画定された細孔を伴う、マクロポーラス（Ｍａｃｒｏｐｏｒｏｕｓ）。
【0043】
本明細書に提供されるのは、薬物送達デバイスであって、（ａ）１つ以上の活性医薬成分（ＡＰＩ）を含む１つ以上のカーネルと、（ｂ）連続膜を含む１つ以上のスキンと、を備え、１つ以上のカーネルおよび／またはスキンが、画定された細孔を含み、細孔が、機械的に生成されていない、薬物送達デバイスである。
【0044】
いくつかの場合では、デバイスは、１つのカーネルを備える。いくつかの場合では、デバイスは、複数のカーネルを備える。
【0045】
いくつかの場合では、カーネル（１つまたは複数）は、画定されたマイクロスコピック細孔構造またはナノスコピック細孔構造を含む。いくつかの場合では、カーネルは、リザーバカーネルである。
【0046】
いくつかの場合では、リザーバカーネルは、１つ以上のＡＰＩを含む粉末を含む。いくつかの場合では、リザーバカーネルは、１つのＡＰＩを含む粉末を含む。いくつかの場合では、リザーバカーネルは、２つ以上のＡＰＩを含む粉末を含む。いくつかの場合では、粉末は、マイクロスケール薬物担体またはナノスケール薬物担体を含む。いくつかの場合では、粉末は、マイクロスケール薬物担体を含む。いくつかの場合では、粉末は、ナノスケール薬物担体を含む。いくつかの場合では、薬物担体は、ビーズ、カプセル、マイクロゲル、ナノセルロース、デンドリマー、または珪藻である。
【0047】
これらの要素を具現化するデバイスは、３つのレベルの編成に基づく階層構造を含有する。
【0048】
一次構造：インプラントのカーネルおよびスキンを構成するコンポーネントおよび材料の物理化学的特性に基づく。これは、ポリマーまたはエラストマー組成物、分子量、架橋程度、疎水性／親水性、およびレオロジー特性などの要素、溶解性、対数Ｐ、および効力などの薬物物理化学的特性を含むが、これらに限定されない。
【0049】
二次構造：カーネルおよび／またはスキンの複雑なマイクロ構造これは、薬物粒子の大きさ、形状、および構造（例えば、コアシェルアーキテクチャ）、カーネルにおける薬物または賦形剤の繊維構造、スポンジベースのカーネル材料または多孔性スキンの細孔特性（細孔密度、細孔サイズ、細孔形状など）などの特性を含むことができるが、これらに限定されない。
【0050】
三次構造：植え込み可能なデバイスの巨視的な幾何学形状およびアーキテクチャこれは、インプラントのサイズおよび形状、カーネルおよびスキン寸法（厚さ、直径など）、カーネルおよび／またはスキンの層、ならびにそれらの相対的配向などの要素を含むが、これらに限定されない。
【0051】
これらの要素を植え込み可能な薬物送達デバイスに組み込むことは、身体における所定の位置（すなわち、植え込み部位）での１つ以上のＡＰＩの制御された持続的送達の特性を決定する。
【0052】
一実施形態では、デバイスは、皮下腔、筋肉内空間、眼、耳、および脳を含むが、これらに限定されない無菌解剖学的区画に植え込みされる。別の実施形態では、デバイスは、膣、直腸、口腔、および鼻腔を含むが、これらに限定されない非無菌の解剖学的区画に植え込みされる。
【0053】
本明細書に記載されるデバイスは、１日から１年、またはそれ以上にわたる期間、所定の位置に置かれることを意図し、この使用期間中に１つ以上のＡＰＩを提供する。ある特定の例示的な非限定的な実施形態では、デバイスは、皮下または筋肉内に植え込まれ、３～１２ヶ月間、１つ以上のＡＰＩを送達する。ある特定の例示的な非限定的な実施形態では、デバイスは、ＩＶＲとして膣内で使用され、１～３ヶ月間、１つ以上のＡＰＩを送達する。
【0054】
例示的な実施形態の追加の詳細は、以下に提供される。
【0055】
インプラントの幾何学形状
インプラントの幾何学形状は、複数の形状に基づいている。一例示的な非限定的な実施形態では、デバイスの形状は、シリンダに基づいており、いくつかの場合では、シリンダの端部は、環状体を与えるように結合される。これらの幾何学形状は、当該技術分野において周知である。
インプラントの幾何学形状は、複数の形状に基づいている。一例示的な非限定的な実施形態では、デバイスの形状は、シリンダに基づいており、いくつかの場合では、シリンダの端部は、環状体を与えるように結合される。これらの幾何学形状は、当該技術分野において周知である。
【0056】
皮下植え込みのためのデバイスは、典型的には、規則的な円筒形幾何学形状である。規則的な幾何学形状は、インプラント製造を簡素化することができる。一実施形態では、インプラントは、長さよりも小さい直径を有する円筒形または棒状の幾何学形状を有する（１００）。棒状インプラントの好ましい長さは、例えば、５～５０ｍｍ、５～１０ｍｍ、１０～２０ｍｍ、２０～３０ｍｍ、３０～４０ｍｍ、４０～５０ｍｍ、１０ｍｍ、１５ｍｍ、２０ｍｍ、２５ｍｍ、３０ｍｍ、３５ｍｍ、４０ｍｍ、４５ｍｍ、または５０ｍｍである。好ましいロッド直径は、例えば、１～６ｍｍ、１～２ｍｍ、２～３ｍｍ、３～４ｍｍ、４～５ｍｍ、５～６ｍｍ、２ｍｍ、２．５ｍｍ、３ｍｍ、３．５ｍｍ、４ｍｍ、５ｍｍ、または６ｍｍである。代替の実施形態では、幾何学形状は、矩形プリズムであり得る（１０２）。円筒形または長方形のプリズム幾何学形状は、平坦であり得るか、または湾曲した形状を有し得る（１０３）。
【0057】
いくつかの実施形態では、インプラントは、任意選択的に、直径約３～約５０ｍｍ、および高さ最大約５ｍｍのカプセルのような形状である。いくつかの実施形態では、例えば、図２Ａ～２Ｄに示す６００では、インプラントは、リザーバ６０２、およびリザーバをシールする非透過性ディスク形状カバー６０１を備えるか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、リザーバは、カバーと共にシールを形成する外側シーリングリング６０３と、体液およびＡＰＩに透過性であり、薬物放出のゾーンとして機能する１つ以上のスキン領域６０４と、スキン膜を支持し、単一のスキン領域を含む区画を画定する１つ以上のリブ構造６０５とを備える。リザーバは、１つの材料から単一の部分として製作され得、または、外側シーリングリングおよび任意のリブ構造を含む第１の部分と、本明細書に開示される接着剤または別の組み立て方法を使用して第１の部分に取り付けられた別個のスキン膜を含む第２の部分とから組み立てられ得る。本明細書に記載される実施形態のいずれにおいても、本明細書に記載されるようなカーネルは、内部リザーバ表面とカバーとの間に形成されるこれらの区画に含まれることができる。本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、リブ構造によって画定されるすべての区画は、ＡＰＩおよび好適な賦形剤を含むカーネル材料で充満され得るか、またはいくつかの区画は充満され得、いくつかは充満されないままである。本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、すべての区画は、同一のカーネル材料を含有する。本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、異なる区画は、異なるカーネル材料を含有し得る。本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、複数の区画は、合計２つのカーネル材料を含有する。別の好ましい実施形態において、複数の区画は、合計３つ以上のカーネル材料を含有する。当業者は、本明細書に提供される開示から、リザーバ内の区画が、カーネル材料のいくつかの可能な組み合わせのうちのいずれかを含有し得、すべての可能な組み合わせが本明細書に含まれることを認識するであろう。
【0058】
いくつかの実施形態では、例えば、図３Ａ～３Ｇに示されるものでは、カプセル状インプラントは、薬物不透過性ハウジング６１１に挿入されたスキン含有ディスク６１０を備える。いくつかの実施形態では、ハウジングは、リザーバを形成するために不透過性裏材によって一面に封入されたシーリングリング６１２を備える。いくつかの実施形態では、ディスク（底面図、６１４、および上面図、６１５）は、ハウジングのシーリングリング内に収まってシールを形成する外側リップ６１６と、体液およびＡＰＩに透過性であり、薬物放出のゾーンとして機能する１つ以上のスキン領域６１７と、スキン膜を支持し、単一のスキン領域を含む区画を画定する１つ以上のリブ構造６１８とを備える。いくつかの実施形態では、ディスクは、１つの材料から単一の部分として製作され得、または、外側シーリングリングおよび任意のリブ構造を含む第１の部分６３１と、本明細書に開示される接着剤または別の組み立て方法を使用して第１の部分に取り付けられた別個のスキン膜を含む第２の部分６３２とから組み立てられ得る（６３０）。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、ハウジングシーリングリングによって囲まれた、スキン膜とハウジングバッキングとの間に形成された１つ以上の区画から放出される。
【0059】
いくつかの実施形態では、例えば、図４Ａ～４Ｅに例示されるものでは、カプセル状インプラント６２０は、薬物不透過性シーリングリング６２２に挿入された２つのスキン含有ディスク６２１を備える。いくつかの実施形態では、ディスクは、シーリングリング内に収まってシールを形成する外側リップ６２３と、体液およびＡＰＩに透過性であり、薬物放出のゾーンとして機能する１つ以上のスキン領域６２４と、スキン膜を支持し、単一のスキン領域を含む区画を画定する１つ以上のリブ構造６２５と、を備える。いくつかの実施形態では、各ディスクは、１つの材料から単一の部分として製作され得、または、外側シーリングリングおよび任意のリブ構造を含む第１の部分６３１と、本明細書に開示される接着剤または別の組み立て方法を使用して第１の部分に取り付けられた別個のスキン膜を含む第２の部分６３２とから組み立てられ得る（６３０）。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、２つのディスク構造の間に形成され、シーリングリングによって封入された１つ以上の区画、および任意のリブ構造から放出される。
【0060】
いくつかの実施形態では、インプラントは、長さよりも大きいまたはほぼ等しい、約３～約５０ｍｍ、および最大約５ｍｍの直径を伴うディスク形状である。
【0061】
１つの非限定的な実施形態では、ＩＶＲなどの膣使用のためのデバイスは、外径が４０～７０ｍｍであり、断面直径が２～１０ｍｍである、幾何学形状において環状体状である（１０４）。好ましいＩＶＲ外径は、５０～６０ｍｍ、または５４～５６ｍｍであり、断面直径は、３～８ｍｍ、または４～６ｍｍである。ＩＶＲの断面形状は、正方形、長方形、三角形、または他の形状などの円形以外のものであり得る（１０５）。ＩＶＲは、薬物および薬物送達機能の他のコンポーネントを含有する別個の区画を含み得、この区画は、リングのような配向で区画を保持し、膣内のＩＶＲの保持を可能にする役割を果たすエラストマー材料のセクションによって接続される（１０６）。別の実施形態では、中央区画は、膣腔においてデバイスを保持するためにのみ機能する外側リングを伴う、薬物送達デバイスを含み得る（１０７）。薬物送達機能性は、開口部１０７ａを通して中央区画に挿入されるモジュールに含まれ得、複数の大きな開口部は、薬物が中央区画から出ることを可能にするが、薬物の放出速度の制御において役割を果たさない。代替の実施形態では、リング区画および中央区画の両方とも、薬物送達コンポーネントを含有し得る。
【0062】
ペッサリーは、骨盤構造の突起を低減させ、膀胱および他の骨盤臓器へのストレスを支持し、減少させるために膣腔に挿入されるデバイスである。薬物送達のための膣インプラントは、ペッサリーと同様の幾何学形状を有し、膣薬物送達と構造的支持体を組み合わせている。様々な実施形態では、膣薬物送達デバイスは、環ペッサリー１１０、中心構造１１１を支持する環ペッサリー、またはＧｅｌｈｏｒｎペッサリー１１２の幾何学形状を有する。薬物放出機能は、ペッサリーのリング、平坦支持体、またはノブ部分に含有され得る。
【0063】
１つの非限定的な実施形態では、ＩＶＲなどの膣使用のためのデバイスは、外径が４０～７０ｍｍであり、断面直径が２～１０ｍｍである、幾何学形状において環状体状である（１０４）。好ましいＩＶＲ外径は、５０～６０ｍｍ、または５４～５６ｍｍであり、断面直径は、３～８ｍｍ、または４～６ｍｍである。ＩＶＲの断面形状は、正方形、長方形、三角形、または他の形状などの円形以外のものであり得る（１０５）。ＩＶＲは、薬物および薬物送達機能の他のコンポーネントを含有する別個の区画を含み得、この区画は、リングのような配向で区画を保持し、膣内のＩＶＲの保持を可能にする役割を果たすエラストマー材料のセクションによって接続される（１０６）。別の実施形態では、中央区画は、膣腔においてデバイスを保持するためにのみ機能する外側リングを伴う、薬物送達デバイスを含み得る（１０７）。薬物送達機能性は、開口部１０７ａを通して中央区画に挿入されるモジュールに含まれ得、複数の大きな開口部は、薬物が中央区画から出ることを可能にするが、薬物の放出速度の制御において役割を果たさない。代替の実施形態では、リング区画および中央区画の両方とも、薬物送達コンポーネントを含有し得る。
【0064】
一実施形態、例えば、図７Ａ～７Ｄに例示される７００では、膣インプラントは、スキン７０２の有無にかかわらず、カーネル７０３からなる、１つ以上の円筒形コア要素７０１を含み、穿孔担体内に保持される。いくつかの場合では、スキンは、薬用でないエラストマーを含む。コア要素は、穿孔を通して担体に挿入される（７０５）。担体内の追加の穿孔７０６は、カーネルが膣流体と相互作用することを可能にするが、穿孔は、薬物の放出速度を制御する役割を果たさない。代替の実施形態、例えば、図８Ａ～８Ｄに示される７１０は、１つ以上のカーネル７１３を備える１つ以上の別個の区画を伴う、成形された下部構造７１２を含む。各区画の底部は、薬物透過性膜であり、スキンとして機能して、カーネルからの薬物放出を調節する。上部構造７１１は、区画をシールし、リング構造を形成するために、担体７１２に結合されている。整合突出構造および陥凹構造は、製造中のデバイスの組み立ておよびシーリングを容易にするために、ＩＶＲの上部ならびに下部の内周および外周の周囲に配置され得る。代替的に、上部構造および下部構造の両方は、スキンを含み得、ＩＶＲの上面および底面からの薬物放出を可能にする。代替の実施形態、例えば、図９Ａ～９Ｅに示される７２０では、区画は、ＩＶＲの円形の外側リムから内向きに突出するローブに含有される。下部７２１は、１つ以上の区画７２３内にカーネル７２５を含み、その区画底面は、薬物透過性であり、スキンとして機能する。上部７２２は、底部構造に結合され、上部および下部区画部分のシーリングを容易にするために、陥凹構造７２４とマッチングすることを含み得る。代替的に、上部の陥凹領域は、ＩＶＲの上面および下面の両方からの薬物放出を可能にするために、追加の薬物透過性膜として機能し得る。別の実施形態、例えば、図１０Ａ～１０Ｅに示される７３０は、１つ以上のカーネルを包含するために１つ以上の区画７３１を含む下部構造を含む。区画は、担体本体にシールされ、放出速度制御スキンとして機能する、離散膜材料７３２で囲まれている。追加の保護メッシュ７３３は、穿刺から保護するために、スキンの上部に存在し得る。シーリングリングまたは他の構造７３４は、スキンおよびメッシュをカーネル区画の上部の所定の位置に保持するために使用され得る。区画は、１つのスキン構造によって覆われた区画をさらに細分化し、スキンおよびメッシュに支持体を提供するために、リブ７３５を含有し得る。
【0065】
いくつかの場合では、デバイスは、円環の形状である。いくつかの場合では、デバイスは、第１のスキン内に配置された１つ以上の円筒形コア要素を備え、コア要素が、カーネルと、任意選択的に、第２のスキンと、を備える。
【0066】
いくつかの場合では、デバイスは、１つ以上のカーネルを含有する１つ以上の区画を含む成形された下部構造と、複数の区画をシールするために下部担体に結合された上部構造とを備える。いくつかの場合では、スキンは、下部担体を覆う。いくつかの場合では、スキンは、下部構造および上部構造を覆う。
【0067】
いくつかの場合では、デバイスは、円環の外縁部から内向きに突出する１つ以上のローブを備える。いくつかの場合では、デバイスは、円環の外縁部から内向きに突出する２つのローブを備える。いくつかの場合では、１つ以上の区画は、ローブに配置されている。いくつかの場合では、デバイスは、デバイスのシーリングを容易にするために、１つの部分に１つ以上の陥凹構造と、別の部分に整合突出構造とを備える。いくつかの場合では、１つ以上の区画は、リブを備える。いくつかの場合では、デバイスは、デバイスの表面上に配置された保護メッシュをさらに備える。
【0068】
子宮内デバイス（ＩＵＤ）は、子宮内に設置されるＴ字形インプラントからなる確立された避妊方法である。承認されたＩＵＤは、濾胞の発達を阻害し排卵を防止するためにプロゲスチンホルモンを送達するか、または精子および卵（卵子）に毒性のある炎症反応を引き起こす銅線コイルを含有し、妊娠を防止する。プロゲスチンＩＵＤ１２０は、プロゲスチンを含有する中央セグメント１２０ａを有し、銅ＩＵＤ１２１は、Ｔ構造の周囲に巻かれた１つ以上の銅線コイル１２１ａを有する。一実施形態では、薬物送達デバイスは、ＩＵＤの形状であり、プロゲスチンホルモンを送達するか、または避妊以外の適応症のための薬物を送達することに加えて、避妊を提供するための１つ以上の銅線コイルを含む。
【0069】
インプラントカーネル
インプラントカーネルは、ＡＰＩを含有する主要デバイスコンポーネントである。複数の例示的な非限定的システムが、以下に開示される。
インプラントカーネルは、ＡＰＩを含有する主要デバイスコンポーネントである。複数の例示的な非限定的システムが、以下に開示される。
【0070】
マトリックス系
一実施形態では、インプラントカーネルは、マトリックスタイプ設計を含む（２００）。マトリックス設計では、原薬は、エラストマーで溶液として、カーネル全体に分布されている（２０１）。別の実施形態では、原薬は、懸濁液として固体形態でカーネル全体に分布されている。本明細書で使用される場合、「固体」は、結晶形態または非晶質形態を含むことができる。一実施形態において、固体粒子のサイズ分布は、多分散である（２０２）。一実施形態において、固体粒子のサイズ分布は、単分散である（２０３）。一実施形態において、固体粒子は、ナノ粒子（平均直径＜１００ｎｍ）からなる。一実施形態において、粒子の平均直径は、１００～５００ｎｍである。好適な平均粒子径は、０．５～５０μｍ、０．５～５μｍ、５～５０μｍ、１～１０μｍ、１０～２０μｍ、２０～３０μｍ、３０～４０μｍ、および４０～５０μｍの範囲であり得る。他の好適な平均粒子径は、５０～５００μｍ、５０～１００μｍ、１００～２００μｍ、２００～３００μｍ、３００～４００μｍ、および４００～５００μｍの範囲であり得る。好適な粒子形状は、例えば、球、針、菱形、立方体、および不規則的な形状を含む。
一実施形態では、インプラントカーネルは、マトリックスタイプ設計を含む（２００）。マトリックス設計では、原薬は、エラストマーで溶液として、カーネル全体に分布されている（２０１）。別の実施形態では、原薬は、懸濁液として固体形態でカーネル全体に分布されている。本明細書で使用される場合、「固体」は、結晶形態または非晶質形態を含むことができる。一実施形態において、固体粒子のサイズ分布は、多分散である（２０２）。一実施形態において、固体粒子のサイズ分布は、単分散である（２０３）。一実施形態において、固体粒子は、ナノ粒子（平均直径＜１００ｎｍ）からなる。一実施形態において、粒子の平均直径は、１００～５００ｎｍである。好適な平均粒子径は、０．５～５０μｍ、０．５～５μｍ、５～５０μｍ、１～１０μｍ、１０～２０μｍ、２０～３０μｍ、３０～４０μｍ、および４０～５０μｍの範囲であり得る。他の好適な平均粒子径は、５０～５００μｍ、５０～１００μｍ、１００～２００μｍ、２００～３００μｍ、３００～４００μｍ、および４００～５００μｍの範囲であり得る。好適な粒子形状は、例えば、球、針、菱形、立方体、および不規則的な形状を含む。
【0071】
一実施形態では、インプラントコアは、単一のデバイスに組み立てられた複数のモジュール式カーネルを備えるか、または備え、各モジュールは、１つ以上の原薬を含有するマトリックスタイプコンポーネントである。一実施形態では、モジュールは、セグメント間の薬物拡散を防止するために、互いに直接接合され（例えば、超音波溶接）（２０４）、または不透過性バリアによって分離することができる（２０５）。
【0072】
本明細書に開示されるマトリックスタイプデバイスの少なくとも一部は、「インプラントスキン」の下により完全に記載されるように、１つ以上のスキンで覆われている。
【0073】
リザーバシステム
一実施形態において、インプラントは、リザーバタイプ設計を含む（２０６）。リザーバインプラントでは、１つ以上のカーネル２０６ａは、原薬で充填される。カーネルは、デバイスの全長、または部分的な長さにわたることができる。カーネルは、いくつかの実施形態では、薬物拡散の障壁を形成し、すなわち、デバイスからの薬物放出の速度を減速させるスキン２０６ｂ（「インプラントスキン」下でより詳細に記載される）に部分的または完全に囲まれている。したがって、このようなインプラントからの原薬の放出は、外側シース、またはスキンを通る、カーネル充填された原薬の透過（すなわち、分子溶解およびその後の拡散）に依存する。薬物放出速度は、速度制御スキンの厚さ、およびスキンの組成を変更することによって修正することができる。リザーバタイプインプラントからの薬物放出動態は、カーネルおよびスキンの特性に応じて、ゼロ～一次である。
一実施形態において、インプラントは、リザーバタイプ設計を含む（２０６）。リザーバインプラントでは、１つ以上のカーネル２０６ａは、原薬で充填される。カーネルは、デバイスの全長、または部分的な長さにわたることができる。カーネルは、いくつかの実施形態では、薬物拡散の障壁を形成し、すなわち、デバイスからの薬物放出の速度を減速させるスキン２０６ｂ（「インプラントスキン」下でより詳細に記載される）に部分的または完全に囲まれている。したがって、このようなインプラントからの原薬の放出は、外側シース、またはスキンを通る、カーネル充填された原薬の透過（すなわち、分子溶解およびその後の拡散）に依存する。薬物放出速度は、速度制御スキンの厚さ、およびスキンの組成を変更することによって修正することができる。リザーバタイプインプラントからの薬物放出動態は、カーネルおよびスキンの特性に応じて、ゼロ～一次である。
【0074】
リザーバカーネルの物理的および化学的特性を記載する多くの実施形態が存在する。一実施形態において、カーネルは、賦形剤を伴うか、または伴わないＡＰＩで構成される粉末を含む。
【0075】
別の実施形態では、リザーバカーネルを構成する粉末は、マイクロスケール（１～１，０００μｍの断面）またはナノスケール（１～１，０００ｎｍの断面）の薬物担体を含む。薬物担体は、内部または表面のいずれかで、ＡＰＩを含有する粒子状物質である。当該技術分野において既知であるこのような担体の非限定的な例は、ビーズ、カプセル、キトサンマイクロゲルを含むが、これに限定されないマイクロゲル（２）、ナノセルロース（３、４）、デンドリマー、および珪藻（５、６）であり、参照により本明細書に含まれる。担体は、含浸または当該技術分野において既知の他の方法（例えば、凍結乾燥、回転溶媒蒸発、噴霧乾燥）を使用してＡＰＩで充満またはコーティングされる。
【0076】
別の実施形態では、カーネルは、１つ以上のペレットまたはマイクロ錠剤を含む（２０７）（７）。これらの実施形態では、薬物充填を最大化し、賦形剤の使用を最小化することが望ましい場合がある。しかしながら、賦形剤の使用は、錠剤化中の潤滑および結合などの有益な物理的特性につながり得る。
【0077】
本明細書に提供されるのは、ペレット、錠剤、またはマイクロ錠剤を含むカーネルを備えるデバイスである。いくつかの場合では、カーネルは、ペレットを含む。いくつかの場合では、カーネルは、錠剤を含む。いくつかの場合では、カーネルは、マイクロ錠剤を含む。
【0078】
半固体調製物（ペースト）
本開示の１つの非限定的な実施形態では、カーネルは、半固体調製物またはペーストを形成するために、１つ以上の液体またはゲル賦形剤とブレンドまたは混合された固体ＡＰＩ粒子を含む。この実施形態は、製剤をインプラントシェルに容易に分配可能にするという利点を保持し、製造上の利益をもたらす。賦形剤の性質はまた、調製物からの薬物放出動態に影響を与えることができる。ペーストは、チューブもしくはカセットなどのシェルまたは構造物に含有される。ペーストは、本明細書に記載されるように、１つ以上のスキンによって外部環境から分離することができる。ある特定の実施形態では、構造は、スキンとして機能することができる。カーネルペーストを取り囲み、含有する構造の非限定的な例は、チューブまたはカートリッジを含むが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、構造は、固体／連続（非多孔性）エラストマー、すなわち、本明細書に記載される非再吸収性－例えば、シリコン、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、およびポリ（ウレタン）の両方、すなわち、本明細書に記載される再吸収性－例えば、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）から構成される。ある特定の実施形態では、構造は、多孔性材料、例えば、本明細書に記載されるような延伸ポリ（テトラフルオロエチレン）（ｅＰＴＦＥ）および多孔性金属で構成される。
本開示の１つの非限定的な実施形態では、カーネルは、半固体調製物またはペーストを形成するために、１つ以上の液体またはゲル賦形剤とブレンドまたは混合された固体ＡＰＩ粒子を含む。この実施形態は、製剤をインプラントシェルに容易に分配可能にするという利点を保持し、製造上の利益をもたらす。賦形剤の性質はまた、調製物からの薬物放出動態に影響を与えることができる。ペーストは、チューブもしくはカセットなどのシェルまたは構造物に含有される。ペーストは、本明細書に記載されるように、１つ以上のスキンによって外部環境から分離することができる。ある特定の実施形態では、構造は、スキンとして機能することができる。カーネルペーストを取り囲み、含有する構造の非限定的な例は、チューブまたはカートリッジを含むが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、構造は、固体／連続（非多孔性）エラストマー、すなわち、本明細書に記載される非再吸収性－例えば、シリコン、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、およびポリ（ウレタン）の両方、すなわち、本明細書に記載される再吸収性－例えば、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）から構成される。ある特定の実施形態では、構造は、多孔性材料、例えば、本明細書に記載されるような延伸ポリ（テトラフルオロエチレン）（ｅＰＴＦＥ）および多孔性金属で構成される。
【0079】
一実施形態において、液体賦形剤は、皮下または筋肉内使用を含む、医薬的使用の履歴を伴う油を含む。当該技術分野において既知であるこのような油の非限定的な例は、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）と、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ、例えば、ＰＥＧ－３００およびＰＥＧ－４００）と、植物油（例えば、ヒマワリ油、ヒマワリ油、ゴマ油など）とを含む。ペーストは、ＡＰＩ粒子および単一の液体を含み得、または２つ以上の液体とＡＰＩ粒子との混合物であり得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の賦形剤は、物理的特性（例えば、粘度、接着性、潤滑性）および化学的特性（例えば、ｐＨ、イオン強度）を含む、選択されたペースト特性を修正するために、ペーストに添加され得る。いくつかの場合では、賦形剤の使用は、カーネルからの原薬の溶解性、ひいてはインプラント放出速度に影響を及ぼすことができる。ある特定の賦形剤は、薬物の水への溶解度を増加させるために使用することができ、他の賦形剤は、溶解度を減少させることができる。いくつかの場合では、賦形剤は、薬物安定化をもたらすことができる。例示的な賦形剤は、以下でより詳細に記載される（「薬物製剤」を参照されたい）。別の実施形態では、上記のようなペーストは、単一のカーネルから２つ以上の原薬を送達する目的で、２つ以上のＡＰＩのブレンドを含有し得る。
【0080】
別の実施形態において、賦形剤は、それらの全体が参照により組み込まれる、いわゆる「イオン性液体」（８～１０）を含む。広義には、１００℃未満で溶融し、イオンのみからなる塩としては、イオン性液体は、当該技術分野において周知である。カチオンの選択は、イオン性液体の特性に強く影響し、多くの場合、その安定性を画定する。イオン性液体の化学的および官能性は、概して、アニオンの選択によって制御される。一実施形態では、ペーストにおける原薬粒子の濃度は、５～９９％ｗ／ｗであり、好適な濃度範囲は、５～１０％ｗ／ｗ、１０～２５％ｗ／ｗ、２５～３５％ｗ／ｗ、３５～５０％ｗ／ｗ、５０～６０％ｗ／ｗ、６０～７０％ｗ／ｗ、７０～８０％ｗ／ｗ、８０～９０％ｗ／ｗ、および９０～９９％ｗ／ｗである。図２５、２６、３０Ａ、および３０Ｂは、ペーストを構成する異なる賦形剤が、ｅＰＴＦＥチューブを通じて、例えば、テノホビルアラフェナミドの放出動態にどのように影響を及ぼすことができるかを、インビトロで例示する結果を示す。
【0081】
実施形態の１つの非限定的なセットでは、ペーストは、転相系を含み、半固体ＡＰＩペーストは、皮下、頸膣、および経口流体などの生理学的流体と接触すると、転相を受ける。転相は、カーネルの硬化をもたらし、固体または半固体構造をその場で生成する。１つの非限定的な実施形態では、転相系は、再吸収性ポリマー［例えば、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、（乳酸－グリコール酸）共重合体、ポリ（カプロラクトン）、およびそれらの混合物］と、医薬的に許容される水混和性溶媒（例えば、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、２－ピロリドン、エタノール、プロピレングリコール、アセトン、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルホキシドなど）とを含む。このような製剤は、「インサイツ形成インプラント」として参照されることがある、皮下注射に好適である。例えば、参照によりそれらの全体が組み込まれる、Ｄｕｎｎ ｅｔ ａｌ．（１１～１４）を参照されたい。一実施形態では、ペーストにおける原薬粒子の濃度は、５～９９％ｗ／ｗであり、好適な濃度範囲は、５～１０％ｗ／ｗ、１０～２５％ｗ／ｗ、２５～３５％ｗ／ｗ、３５～５０％ｗ／ｗ、５０～６０％ｗ／ｗ、６０～７０％ｗ／ｗ、７０～８０％ｗ／ｗ、８０～９０％ｗ／ｗ、および９０～９９％ｗ／ｗである。
【0082】
リン脂質のみに基づく、または中鎖トリグリセリドと医薬的に許容される水混和性溶媒とを組み合わせた相転移系（上記参照）はまた、生理学的流体と接触したときに固体または半固体デポを形成するために当該技術分野において既知であり、カーネルを構成するために開示される本発明において使用される。いくつかの実施形態では、転相系は、１つ以上のリン脂質を含む。いくつかの場合では、転相系は、１つ以上のリン脂質と１つ以上の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）との組み合わせを含む。参照によりそれらの全体が組み込まれる例示的な例は、（１５～１９）を含む。非限定的な実施形態では、リン脂質は、動物ベース（例えば、卵に由来する）、植物ベース（例えば、大豆に由来する）、または合成である。リン脂質の商業的サプライヤーは、Ｃｒｅａｔｉｖｅ Ｅｎｚｙｍｅｓ、Ｌｉｐｏｉｄ、およびＡｖａｎｔｉを含むが、これらに限定されない。１つの非限定的な実施形態において、リン脂質は、レシチンである。いくつかの実施形態では、ＭＣＴは、例えば、限定されないが、ＡＢＩＴＥＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって供給されるカルボン酸の範囲からのトリグリセリドを含む。一実施形態では、ペーストにおける原薬粒子の濃度は、例えば、５～９９％ｗ／ｗであり、好適な濃度範囲は、５～１０％ｗ／ｗ、１０～２５％ｗ／ｗ、２５～３５％ｗ／ｗ、３５～５０％ｗ／ｗ、５０～６０％ｗ／ｗ、６０～７０％ｗ／ｗ、７０～８０％ｗ／ｗ、８０～９０％ｗ／ｗ、および９０～９９％ｗ／ｗである。
【0083】
いくつかの実施形態では、転相系は、１つ以上のリオトロピック液晶を含む。実施形態の別の非限定的なセットでは、カーネルペースト－薬物懸濁液を構成する賦形剤製剤は、生理学的流体と接触するとき、リオトロピック液晶をもたらす。以下の化合物１～５を含むが、これに限定されない、モノグリセリドなどの特定の脂質ベースのシステムは、水の存在下でリオトロピック液晶を形成する（２０）。これらのシステムは、ナノスケールの水チャンネルを含む規則正しいメソフェーズに自己組織化するが、残りの三次元構造は、疎水性である。図２８は、２０％および３０％ｗ／ｗの水と混合したモノオレイン（ＭＹＶＥＲＯＬ １８－９２Ｋ、食品乳化剤）の例示的なＸＲＤスペクトルを示し、約５ｎｍ幅の規則正しいチャンネルのネットワークに自己組織化する。
【化1】
【0084】
一実施形態では、リオトロピック脂質ベースのシステムは、原薬粒子を伴うペースト製剤懸濁液を形成するために使用することができる。一実施形態では、ペーストにおける原薬粒子の濃度は、例えば、５～９９％ｗ／ｗであり、好適な濃度範囲は、５～１０％ｗ／ｗ、１０～２５％ｗ／ｗ、２５～３５％ｗ／ｗ、３５～５０％ｗ／ｗ、５０～６０％ｗ／ｗ、６０～７０％ｗ／ｗ、７０～８０％ｗ／ｗ、８０～９０％ｗ／ｗ、および９０～９９％ｗ／ｗである。図３０Ｂは、ペーストを構成するモノオレイン（ＭＹＶＥＲＯＬ １８－９２Ｋ、食品乳化剤）が、ｅＰＴＦＥチューブを通じたテノホビルアラフェナミドの放出動態にどのように影響を及ぼすことができるかのインビトロでの例示的な結果を示し、予想外に、疎水性油と比較して薬物放出速度を増加させる。
【0085】
別の非限定的な実施形態では、ペーストは、当業者に既知であるように、形状記憶自己治癒性ゲルを含む。参照によりそれらの全体が組み込まれる例示的な例は、（２１～２３）を含む。多糖骨格（例えば、アルギン酸塩、キトサン、ＨＰＭＣ、ヒアルロン酸）に基づく注射可能なヒドロゲルを保持する形状、およびいくつかの場合では、ナノ粒子（非薬用または薬用）と非共有結合された形状は、それらの全体が参照により組み込まれる（２４～２６）を含む、半固体調製物のための本実施形態の一部を形成する。一実施形態において、物理的に架橋するナノ粒子は、ＡＰＩナノ粒子を含むか、またはＡＰＩナノ粒子からなる。一実施形態では、ペーストにおける原薬粒子の濃度は、５～９９％ｗ／ｗであり、好適な濃度範囲は、５～１０％ｗ／ｗ、１０～２５％ｗ／ｗ、２５～３５％ｗ／ｗ、３５～５０％ｗ／ｗ、５０～６０％ｗ／ｗ、６０～７０％ｗ／ｗ、７０～８０％ｗ／ｗ、８０～９０％ｗ／ｗ、および９０～９９％ｗ／ｗである。
【0086】
本開示の一実施形態において、ペーストは、それらの全体が参照により組み込まれる、（２７、２８）に記載される刺激応答性ゲルを含む。このようなゲルは、温度（２９）、ｐＨ、機械（すなわち、チキソトロピック）、電気、電気化学、磁気、電磁気（すなわち、光）、およびイオン強度を含むが、これらに限定されない、外部または内部刺激に応答して、それらの物理的特性（例えば、液体から粘性ゲルまたは固体）を変化させる。カーネル製剤に好適な熱感受性ポリマーの１つの非限定的な実施形態では、線形（例えば、ポロキサマーもしくはＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））またはＸ字形（例えば、ポロキサミンもしくはＴｅｔｒｏｎｉｃ（登録商標））を含む、ポリ（エチレンオキシド）およびポリ（プロピレンオキシド）（ＰＥＯ－ＰＰＯ－ＰＥＯ）の両親媒性三ブロックコポリマーからなる。このポリマー群は、薬物送達に好適であり、例えば、その全体が参照により組み込まれる（３０）を参照されたい。一実施形態では、ペーストにおける原薬粒子の濃度は、５～９９％ｗ／ｗであり、好適な濃度範囲は、５～１０％ｗ／ｗ、１０～２５％ｗ／ｗ、２５～３５％ｗ／ｗ、３５～５０％ｗ／ｗ、５０～６０％ｗ／ｗ、６０～７０％ｗ／ｗ、７０～８０％ｗ／ｗ、８０～９０％ｗ／ｗ、および９０～９９％ｗ／ｗである。
【0087】
本明細書に提供されるのは、１つ以上のＡＰＩを含むペーストを含むデバイスである。いくつかの場合では、デバイスは、１つ以上のＡＰＩを含むペーストを含む１つ以上のリザーバカーネルを備える。いくつかの場合では、ペーストは、油賦形剤、イオン性液体、転相系、またはゲルを含む。いくつかの場合では、ペーストは、油賦形剤を含む。いくつかの場合では、ペーストは、イオン性液体を含む。いくつかの場合では、ペーストは、転相系を含む。いくつかの場合では、ペーストは、ゲルを含む。
【0088】
いくつかの場合では、転相系は、生分解性ポリマー、リン脂質と中鎖トリグリセリドとの組み合わせ、またはリオトロピック液晶を含む。いくつかの場合では、転相系は、生分解性ポリマーを含む。いくつかの場合では、転相系は、リン脂質と中鎖トリグリセリドとの組み合わせを含む。いくつかの場合では、転相系は、リオトロピック液晶を含む。
【0089】
いくつかの場合では、ゲルは、刺激応答性ゲルまたは自己治癒性ゲルである。いくつかの場合では、ゲルは、刺激応答性ゲルである。いくつかの場合では、ゲルは、自己治癒性ゲルである。
【0090】
いくつかの実施形態では、複数のリザーバモジュール（２０８ａ、２０８ｂ）は、単一のインプラントを形成するために結合される（２０８）。いくつかの実施形態では（２０９）、セグメントは、セグメント間の薬物拡散を防止するために、不透過性バリア２０９ａによって分離される。
【0091】
繊維ベースのシステム
別の実施形態では、薬物カーネルは、組織工学、化学療法剤の送達、および創傷管理デバイスに好適な、高表面積繊維ベースの担体中の薬物分散体を含むか、またはそれらからなることができ、（３１）に記載され、その全体が参照により本明細書に含まれる。一実施形態では、高表面積担体は、エレクトロスプレーによって生成される繊維を含む。一実施形態では、高表面積担体は、電界紡糸ナノ繊維を含むが、これらに限定されない電界紡糸繊維を含む。電界紡糸繊維は、例えば、それらの全体が参照により組み込まれる（３２～３９）にさらに記載されている。
別の実施形態では、薬物カーネルは、組織工学、化学療法剤の送達、および創傷管理デバイスに好適な、高表面積繊維ベースの担体中の薬物分散体を含むか、またはそれらからなることができ、（３１）に記載され、その全体が参照により本明細書に含まれる。一実施形態では、高表面積担体は、エレクトロスプレーによって生成される繊維を含む。一実施形態では、高表面積担体は、電界紡糸ナノ繊維を含むが、これらに限定されない電界紡糸繊維を含む。電界紡糸繊維は、例えば、それらの全体が参照により組み込まれる（３２～３９）にさらに記載されている。
【0092】
電界紡糸繊維、薬物含有繊維は、多数の構成を有することができる。例えば、一実施形態では、ＡＰＩは、上記のマトリックス系の小型化バージョンである繊維に埋め込まれる（４０）。別の例示的な実施形態では、ＡＰＩ繊維システムは、上記リザーバシステムの小型化されたバージョンであるコアシェル構造を与えるために同軸電界紡糸によって生成される（４１、４２）。同軸電界紡糸によるコアシェル繊維は、タンパク質、ペプチドなどを含むが、これらに限定されない生体分子などの水溶性剤のカプセル化を生成する（４３）。さらに別の例示的な実施形態では、ヤヌスナノ繊維は、調製することができ、例示的な好適な方法は、（４４）に記載されている。ヤヌス繊維は、明確な物理的または化学的特性を有する２つ以上の別個の表面を含み、最も単純な場合は、同軸にエッジに沿って連結された２つの繊維である。いくつかの実施形態では、例えば、その全体が参照により本明細書に含まれる（４５、４６）に記載されるように、表面官能化によって繊維を修正することが有利であり得る。
【0093】
本明細書に開示される繊維ベースのデバイスの少なくとも一部は、「インプラントスキン」の下により完全に記載されるように、１つ以上のスキンで覆われている。
【0094】
電界紡糸繊維は、リザーバインプラントのカーネルを形成するために使用され得る。一実施形態では、リザーバインプラントは、後続のセクションに記載されるように、薬物含有繊維をチューブ状インプラントスキンに詰め込み、チューブ端部をシーリングすることによって形成される。電界紡糸によって形成された繊維は、プレートまたは他の平坦表面上に収集され得、当該技術分野における既知の方法によって、インプラントに有効に詰め込まれることができるサイズに、切断され、研磨され、または別様にサイズが低減され得、詰め込まれた粉末カーネルを形成する。得られた低減されたサイズの電界紡糸繊維材料はまた、薬物粉末または薬物曝露剤粉末混合物のために本明細書に記載される方法のいずれかを使用して、カーネルに配合され得る。代替の実施形態では、電界紡糸繊維は、マットの形態で固定または静止したコレクタ表面（例えば、プレートまたはドラム）上に収集され得る。マットは、その後、適切なサイズおよび幾何学形状に切断され（例えば、ストリップまたはシートに切断され）、リザーバインプラントを形成するためにチューブ状のスキン構造に配置され得る。別の実施形態において、電界紡糸、薬物含有マットは、チューブ状リザーバインプラントのカーネルを形成するために、多層円筒形形状に転がされ得る。さらに別の実施形態では、カーネルは、電界紡糸繊維糸製作から形成され、好適な方法は、例えば、（４７～５１）に記載され、それらの全体が参照により本明細書に含まれる。別の実施形態では、円筒形幾何学形状の繊維カーネルは、回転ワイヤ、繊維、または小径マンドレル上で回転プロセス中に直接繊維を収集することによって調製され得る。
【0095】
電界紡糸はまた、スキンを作成するために使用され得る。一実施形態では、回転プレートもしくはドラムに収集された電界紡糸繊維の膜またはマットは、スキンとして使用され得る。このようにして形成されたスキンは、リザーバインプラントを形成するために予め形成されたカーネルの周囲に巻き付けられ得、またはチューブ状の形状に転がされてカーネル材料で充満され、シールされ得る。代替的に、チューブ状スキンは、紡糸プロセス中に回転マンドレル上に電界紡糸繊維を集めることによって、直接形成され得る。
【0096】
代替の実施形態は、各々について本明細書に記載される方法を使用して、カーネルおよびスキンの両方を製作するために電界紡糸プロセスを利用する。さらに別の実施形態では、電界紡糸は、スキン層、カーネル層、または後続のセクションに記載される層状インプラントの実施形態の両方を形成するために使用され得る。
【0097】
上記のパラグラフは、電界紡糸によって生成された繊維を組み込む実施形態を記載するが、追加の非限定的な実施形態は、代替的な紡糸方法によって形成された繊維を組み込む同一のアプローチを使用する。一実施形態では、回転ジェット紡糸、高速で回転する穿孔リザーバは、リザーバオリフィスから静止円筒形コレクタ表面に向かって外向きに液体材料のジェットを推進する。繊維材料は、溶融によって熱的に液化され得、結果として、綿飴機で使用されるものと類似のプロセスをもたらすか、または溶媒中に溶解されて、低温での（すなわち、材料を溶融させることなく）繊維生成を可能にする。インパクション（ｉｍｐａｃｔｉｏｎ）の前に、ジェットは、延伸し、乾燥し、最終的には固化して、コレクタ表面上のマットまたはバンドル内にナノスケール繊維を形成する。繊維材料は、医薬的に許容される賦形剤、例えば、グルコースもしくはスクロース、またはポリマー材料、例えば、本明細書に記載される再吸収性または非再吸収性ポリマーからなることができる。別の実施形態では、固体薬物および賦形剤またはポリマーは、固体として予め混合され、回転することによって、繊維マットに形成される。回転ジェット紡糸方法は、当該技術分野、例えば、（５２～５５）において既知であり、参照によりそれらの全体が組み込まれる。
【0098】
別の実施形態では、繊維は、湿式回転（５６）または乾式ジェット湿式回転（５７、５８）方法によって生成され得る。湿式紡糸では、繊維は、低いポリマー溶解度を伴うが、ポリマー溶液溶媒との混和性を伴う溶媒からなる固定または回転凝固浴中に、ポリマー溶液を小さな針スピネレットから押し出すことによって形成される。乾式ジェット湿式紡糸は、凝固浴で収集する前に、空気中で初期繊維形成を伴う、同様のプロセスである。
【0099】
本明細書で提供されるのは、カーネルが繊維ベースの担体を含むデバイスである。いくつかの場合では、繊維ベースの担体は、電界紡糸マイクロ繊維または電界紡糸ナノ繊維を含む。いくつかの場合では、繊維ベースの担体は、電界紡糸マイクロ繊維を含む。いくつかの場合では、繊維ベースの担体は、電界紡糸ナノ繊維を含む。いくつかの場合では、電界紡糸ナノ繊維は、ヤヌスマイクロ繊維またはヤヌスナノ繊維である。いくつかの場合では、電界紡糸ナノ繊維は、ヤヌスマイクロ繊維である。いくつかの場合では、電気紡糸ナノ繊維は、ヤヌスナノ繊維である。
【0100】
いくつかの場合では、繊維ベースの担体は、ランダム繊維または配向繊維を含む。いくつかの場合では、繊維ベースの担体は、ランダム繊維を含む。いくつかの場合では、繊維ベースの担体は、配向繊維を含む。
【0101】
いくつかの場合では、繊維ベースの担体は、繊維の束、糸、織布マット、または不織布マットを含む。いくつかの場合では、繊維ベースの担体は、繊維の束、糸、織布マット、または不織布マットを含む。いくつかの場合では、繊維ベースの担体は、繊維の束を含む。いくつかの場合では、繊維ベースの担体は、繊維の糸を含む。いくつかの場合では、繊維ベースの担体は、繊維の織布マットを含む。いくつかの場合では、繊維ベースの担体は、繊維の不織布マットを含む。
【0102】
いくつかの場合では、繊維ベースの担体は、回転ジェット紡糸繊維、湿式紡糸繊維、または乾式ジェット紡糸繊維を含む。いくつかの場合では、繊維ベースの担体は、回転ジェット紡糸繊維を含む。いくつかの場合では、繊維ベースの担体は、湿式紡糸繊維を含む。いくつかの場合では、繊維ベースの担体は、乾式ジェット紡糸繊維を含む。
【0103】
いくつかの場合では、繊維は、グルコース、スクロース、またはポリマー材料を含む。いくつかの場合では、繊維は、グルコースを含む。いくつかの場合では、繊維は、スクロースを含む。いくつかの場合では、繊維は、ポリマー材料を含む。いくつかの場合では、ポリマー材料は、本明細書に記載される再吸収性または非再吸収性ポリマー材料、例えば、ポリ（ジメチルシロキサン）、シリコン、ポリ（エーテル）、ポリ（アクリレート）、ポリ（メタクリル酸塩）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（ウレタン）、セルロース、酢酸セルロース、ポリ（シロキサン）、ポリ（エチレン）、ポリ（テトラフルオロエチレン）および他のフッ素化ポリマー、ポリ（シロキサン）、それらのコポリマー、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの場合では、ポリマーは、延伸ポリ（テトラフルオロエチレン）（ｅＰＴＦＥ）またはエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）を含む。いくつかの場合では、ポリマーは、延伸ポリ（テトラフルオロエチレン）（ｅＰＴＦＥ）を含む。いくつかの場合では、ポリマーは、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）である。いくつかの場合では、ポリマーは、ポリ（アミド）、ポリ（エステル）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（無水物）、ポリ（オルトエステル）、ポリホスファゼン、擬似ポリ（アミノ酸）、ポリ（グリセロール－セバシン酸塩）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、（乳酸－グリコール酸）共重合体、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ＰＣＬ誘導体、アミノアルコールベースのポリ（エステルアミド）（ＰＥＡ）、ポリ（オクタン－ジオールクエン酸塩）（ＰＯＣ）、それらのコポリマー、またはそれらの混合物を含む。
【0104】
多孔性スポンジ系
いくつかの実施形態では、インプラントカーネルは、薬物を含有する多孔性支持構造を含む。支持体は、多孔性マイクロ構造（細孔サイズ１～１，０００μｍ）を有する。いくつかの実施形態では、支持体は、多孔性ナノ構造（細孔サイズ１～１，０００ｎｍ）を有する。さらに他の実施形態では、支持体は、多孔性マイクロ構造および多孔性ナノ構造の両方を有する。これらのマイクロスコピック細孔の例は、シリカソルゲル材料（５９）、キセロゲル（６０）、メソポーラスシリカ（６１）、ポリメチルシロキサン（ＰＭＤＳ）スポンジ（６３、６４）およびポリウレタン発泡体（６５）を含む高分子マイクロスポンジ（６２）、架橋シクロデキストリン（６６）を含むナノスポンジ、ならびに電界紡糸ジナノ繊維スポンジ（６７）およびエアロゲル（６８）を含むが、これらに限定されず、これらはすべて、参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、多孔性スポンジは、シリコン、シリカゾルゲル材料、キセロゲル、メソポーラスシリカ、ポリマーマイクロスポンジ、ポリウレタン発泡体、ナノスポンジ、またはエアロゲルを含む。いくつかの実施形態では、多孔性スポンジは、シリコンを含む。いくつかの実施形態では、多孔性スポンジは、シリカゾルゲル材料、キセロゲル、メソポーラスシリカ、ポリマーマイクロスポンジ、ポリウレタン発泡体、ナノスポンジ、またはエアロゲルを含む。
いくつかの実施形態では、インプラントカーネルは、薬物を含有する多孔性支持構造を含む。支持体は、多孔性マイクロ構造（細孔サイズ１～１，０００μｍ）を有する。いくつかの実施形態では、支持体は、多孔性ナノ構造（細孔サイズ１～１，０００ｎｍ）を有する。さらに他の実施形態では、支持体は、多孔性マイクロ構造および多孔性ナノ構造の両方を有する。これらのマイクロスコピック細孔の例は、シリカソルゲル材料（５９）、キセロゲル（６０）、メソポーラスシリカ（６１）、ポリメチルシロキサン（ＰＭＤＳ）スポンジ（６３、６４）およびポリウレタン発泡体（６５）を含む高分子マイクロスポンジ（６２）、架橋シクロデキストリン（６６）を含むナノスポンジ、ならびに電界紡糸ジナノ繊維スポンジ（６７）およびエアロゲル（６８）を含むが、これらに限定されず、これらはすべて、参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、多孔性スポンジは、シリコン、シリカゾルゲル材料、キセロゲル、メソポーラスシリカ、ポリマーマイクロスポンジ、ポリウレタン発泡体、ナノスポンジ、またはエアロゲルを含む。いくつかの実施形態では、多孔性スポンジは、シリコンを含む。いくつかの実施形態では、多孔性スポンジは、シリカゾルゲル材料、キセロゲル、メソポーラスシリカ、ポリマーマイクロスポンジ、ポリウレタン発泡体、ナノスポンジ、またはエアロゲルを含む。
【0105】
他の実施形態では、インプラントカーネルは、多孔性金属構造を含む。発泡体、チューブ、およびロッドを含む構造形態のチタンおよびニッケル－チタン（ＮｉＴｉまたはニチノール）合金を含むが、これらに限定されない多孔性金属材料は、カーネルおよびスキン材料の両方として適用され得る。このような材料は、骨代用材料（６９～７１）、濾過媒体（７２、７３）、および航空（ａｖｉａｔｉｏｎ）および飛行（ａｅｒｏｎａｕｔｉｃｓ）における構造コンポーネント（７４）を含む他の用途で使用されてきた。これらの材料は、耐食性、低重量、および比較的高い機械的強度を含む薬物送達デバイスに望ましい特性を有する。重要なことに、これらの特性は、細孔構造およびモフォロジーを修正することによって制御することができる。細孔アーキテクチャは、均一、二峰性、勾配、またはハニカムであり得、細孔は、開口または閉鎖であり得る。ＮｉＴｉ合金は、追加的に、形状記憶特性（熱などの特定の刺激が適用されるときに、顕著で一見塑性の変形から元の形状を回復する能力）、および超弾性特性（合金は、不安定になる充填下での応力誘導相の形成によって可逆的に変形し、充填が除去されるときに元の相および形状を回復する）を有する。ＮｉＴｉ合金の場合、これらの特性は、低温の単斜晶系同素体（マルテンサイト相）と高温の立方体（オーステナイト相）との間の変換に起因する。多孔性ＮｉＴｉ材料は、形状記憶および／または超弾性特性を維持する（７５）。機械的特性および耐食性の両方は、チタン合金の化学組成によって決定される。化学処理、プラズマエッチング、および熱処理を含む表面処理は、ＴｉおよびＴｉ合金多孔性材料の生物活性を増加または減少させるために採用され得る。多孔度が４０％で、細孔サイズが３００～５００μｍにおける多孔性Ｔｉ金属は、ＮａＯＨおよび熱処理に続いてより深く新たに成長した骨で貫通された（７６）。
【0106】
（７７）などの持続的様式で薬剤を送達するために使用され、参照により本明細書に完全に組み込まれているインプラントまたは植え込み可能なデバイス上の薬物充填されたナノ多孔性コーティングの例は、ほとんどない。稀な例では、多孔性チタン金属基材上の抗生物質が充填された層状二重水酸化物コーティングは、１週間にわたって感染を制限することが示されている（７８）。これらの場合、薬物放出は、バルクインプラント材料（多孔性または固体）からではなく、薄いコーティング（薬物放出ステントに類似）から直接行われ、これらのシステムは、典型的に、一次溶解動態を表す。
【0107】
一実施形態では、インプラントカーネルは、当該技術分野において既知のスポンジ構造を含み、例示的な例が上に提供され、薬物は、当該技術分野において既知の方法を使用して含浸によって組み込まれる。１つの非限定的な例では、ＡＰＩは、スポンジ材料に対する親和性を有する液体媒体を使用して、内部スポンジマイクロアーキテクチャに導入される。例えば、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）は、当該技術分野において一般的に使用される材料であり、疎水性が高い。したがって、ＰＤＭＳスポンジは、ＡＰＩの非極性溶媒溶液で容易に含浸され、続いて乾燥することができる。複数の含浸サイクルは、デバイスにおける薬物蓄積を可能にする。別の非限定的な実施形態において、溶媒は、薬物粒子懸濁液をスポンジに充填する媒介物（ｖｅｈｉｃｌｅ）として機能する。関連する実施形態では、生体分子（例えば、ペプチドまたはタンパク質）は、ｎ－ヘキサンに懸濁され、ＰＤＭＳスポンジに含浸され、続いて真空オーブンにおいて室温乾燥される。複数の含浸乾燥サイクルは、薬物充填を増加させるために使用される。非限定的な例では、ｎ－ヘキサンにおける、ＨＩＶに対する広範囲に中和される抗体であるＶＲＣ０１の懸濁液は、ＰＤＭＳスポンジに含浸されている。別の非限定的な例では、ｎ－ヘキサンにおける、テノホビルアラフェナミドの懸濁液は、ＰＤＭＳスポンジに含浸されている。
【0108】
いくつかの実施形態では、スポンジは、例えば、遠隔的にトリガされた薬物放出を可能にするために磁気である。例えば、参照により本明細書に組み込まれる（７９）を参照されたい。
【0109】
一実施形態において、スポンジ細孔は、鋳型化賦形剤を使用して使用中にインサイツで作成される。多数のポロゲンが当該技術分野において既知であり、（８０）に記載されるような多孔性構造を生成するために使用されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。使用中（すなわち、インビボ）に細孔を作製するための方法とは、限定されないが、皮下液および頸膣液などの体液に曝露されると溶解するインプラントカーネルにおける賦形剤粒子の包含を含む。本明細書で使用される場合、固体粒子は、結晶形態または非晶質形態を含むことができる。一実施形態において、固体粒子のサイズ分布は、多分散である。一実施形態において、固体粒子のサイズ分布は、単分散である。一実施形態において、固体粒子は、ナノ粒子（平均直径＜１００ｎｍ）を含むか、またはそれからなる。一実施形態では、粒子の平均直径は、１～１０ｎｍ、１０～２５ｎｍ、２５～１００ｎｍ、および１００～５００ｎｍの範囲であり得る。好適な平均マイクロ粒子直径は、０．５～５０μｍ、０．５～５μｍ、５～５０μｍ、１～１０μｍ、１０～２０μｍ、２０～３０μｍ、３０～４０μｍ、および４０～５０μｍの範囲であり得る。他の好適な平均粒子径は、５０～５００μｍ、５０～１００μｍ、１００～２００μｍ、２００～３００μｍ、３００～４００μｍ、４００～５００μｍ、および０．５～５ｍｍの範囲であり得る。好適な粒子形状は、球、針、菱形、立方体、および不規則的な形状を含む。該鋳型化粒子は、塩（例えば、塩化ナトリウム）、糖（例えば、グルコース）、または当該技術分野において既知の他の水溶性賦形剤からなることができる。当業者であれば、明確に画定された形状およびサイズの、このような粒子の製造方法が分かるだろう。カーネルにおけるＡＰＩに対する細孔形成粒子の質量比は、１００～０．０１の範囲である。より具体的には、該比率は、１００～２０、２０～５、または５～１の範囲であり得る。他の実施形態では、比率は、１～０．２、０．２～０．０５、または０．０５～０．０１の範囲であり得る。
【0110】
１つの非限定的な実施形態において、ポロゲンは、上述したように、繊維マットを含む。別の実施形態では、ポロゲンは、マイクロ繊維のマットを含む。別の実施形態では、ポロゲンは、ナノ繊維のマットを含む。繊維マットは、当該技術分野において既知の方法などの任意の好適な方法によって製作されている。一実施形態では、繊維は、電界紡糸によって生成されている。別の実施形態では、繊維は、回転ジェット紡糸によって生成されている。さらに別の実施形態では、繊維は、湿式ジェット紡糸または乾式ジェット湿式紡糸によって生成されている。繊維材料は、本明細書に列挙されるような１つ以上の生体適合性ポリマー（再吸収性および非再吸収性）を含むか、またはそれらからなることができる。繊維材料はまた、グルコース（すなわち、綿飴）などの医薬的に許容される賦形剤を含むか、またはそれからなることができる。
【0111】
１つの非限定的な実施形態において、ポロゲン粒子は、好適な溶媒蒸気への曝露によって融合される。粒子融合は、望ましい可能性のある連続気泡スポンジアーキテクチャをもたらすために必要とされ得る。ポロゲン粒子融合の非限定的な例は、実施例１１に提供される。融合溶媒は、鋳型剤の溶解度に応じて、水などの極性溶媒、または極性（例えば、メタノール）から非極性（例えば、ヘキサン）までの範囲の極性を伴う有機溶媒であり得る。溶媒蒸気は、フィルターの有無にかかわらず、スクリーン、メッシュ、または穿孔プレート、またはブフナー漏斗などの好適な容器を使用して、ポロゲン粒子のカラムを蒸気と接触させて懸濁させて、加熱などの任意の好適な方法によって生成される。曝露時間は、所望の程度の粒子融合を達成するために、実験的に決定することができる
【0112】
いくつかの実施形態では、細孔は、製造中（すなわち、使用前）に、デバイスを好適な流体（例えば、水または有機溶媒）に浸して、ポロゲンを溶解させることによって形成される。
【0113】
いくつかの実施形態では、細孔は、植え込み／使用に続く、機械的、温度、またはｐＨ変化の結果として形成することができる。
【0114】
１つの非限定的な実施形態では、１つ以上の薬物は、スポンジ鋳型剤を構成する。薬剤がデバイスから放出されると、スポンジは、形成される。一実施形態では、薬物鋳型化剤は、マイクロ針のマットを含む。非限定的な例では、薬物鋳型化剤は、実施例６に記載されるようなテノホビルアラフェナミドマイクロ針結晶のマットを含む。
【0115】
１つの非限定的な実施形態では、スポンジは、ＰＤＭＳで構成され、疎水性マイクロスコピックチャンネルは、化学的および血漿処理などの当該技術分野において既知の方法を使用して修正される。別の実施形態では、連結剤は、内部ＰＤＭＳマイクロチャンネルと表面改質剤との間で、スポンジの内部表面特性を修正するために使用される。表面改質化学は、当該技術分野において周知である。１つの非限定的な実施形態では、３－アミノプロピル）トリエトキシシランは、結合剤として使用され、タンパク質は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｐｒｉｙａｄａｒｓｈａｎｉ ｅｔ ａｌ．（８１）によって記載されるように、ＰＤＭＳ表面に付着される。
【0116】
本明細書に提供されるのは、カーネルが多孔性スポンジを含むデバイスである。いくつかの場合では、多孔性スポンジは、シリコン、シリカゾルゲル材料、キセロゲル、メソポーラスシリカ、ポリマーマイクロスポンジ、ポリウレタン発泡体、ナノスポンジ、またはエアロゲルを含む。いくつかの場合では、多孔性スポンジは、シリコンを含む。いくつかの場合では、多孔性スポンジは、シリカゾルゲル材料を含む。いくつかの場合では、多孔性スポンジは、キセロゲルを含む。いくつかの場合では、多孔性スポンジは、メソポーラスシリカを含む。いくつかの場合では、多孔性スポンジは、ポリマーマイクロスポンジを含む。いくつかの場合では、多孔性スポンジは、ポリウレタン発泡体を含む。いくつかの場合では、多孔性スポンジは、ナノスポンジを含む。いくつかの場合では、多孔性スポンジは、エアロゲルを含む。
【0117】
いくつかの場合では、多孔性スポンジは、ポロゲンを含む。いくつかの場合では、ポロゲンは、繊維マットを含む。いくつかの場合では、繊維マットは、グルコースを含む。いくつかの場合では、ポロゲンは、ＡＰＩを含む。いくつかの場合では、多孔性スポンジは、ＡＰＩで含浸されている。いくつかの場合では、多孔性スポンジは、ＡＰＩを溶解することが可能な溶媒に対する親和性を有するスポンジ材料を含む。いくつかの場合では、多孔性スポンジは、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）を含む。
【0118】
本明細書に開示される多孔性デバイスの少なくとも一部は、「インプラントスキン」の下により完全に記載されるように、１つ以上のスキンで覆われている。
【0119】
インプラントスキン
開示されたデバイスの一部としてスキンを有することは有利であり、これは、カーネルを部分的にまたはその全体でカバーすることができる。
開示されたデバイスの一部としてスキンを有することは有利であり、これは、カーネルを部分的にまたはその全体でカバーすることができる。
【0120】
本明細書に開示されるマトリックスインプラントのインビトロおよびインビボの薬物放出プロファイルは、薬物放出の初期バースト、続いて低い徐放性相を伴う、概して非線形である。ある特定の適応症では、インプラントの薬物放出特性を線形化することが望ましい場合がある。このようなインプラント３００の有利な実施形態では、デバイス３０１の外面は、速度制御スキン３０２によって覆われている。一実施形態では、スキンは、本明細書に記載されるように、生体適合性エラストマーから構成される。スキンの組成および厚さは、薬物放出の線形化の程度ならびに薬物放出の速度を決定する。スキン厚さは、例えば、５～７００μｍの範囲であり得る。スキンの好適な厚さは、５～７００μｍ、１０～５００μｍ、１５～４５０μｍ、２０～４５０μｍ、３０～４００μｍ、３５～３５０μｍ、および４０～３００μｍの範囲であり得る。ある特定の実施形態では、スキンの厚さは、１０μｍ、２０μｍ、３０μｍ、４０μｍ、５０μｍ、６０μｍ、７０μｍ、８０μｍ、９０μｍ、１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、および３００μｍである。いくつかの実施形態では、スキンの厚さは、３０μｍ、５０μｍまたは８０μｍである。これらのスキンの特徴はまた、リザーバタイプ設計に適用される。
【0121】
一連の実施形態では、単一の外部スキンは、ＡＰＩを含有する区画を内包する。別の実施形態（３０３）では、複数の外部スキンは、ＡＰＩを含有する区画を内包する。いくつかの実施形態では、２～２０の独立した（３０３ｂ、ｃ）層状スキンは、ＡＰＩを含有する区画３０３ａを内包する。いくつかの実施形態では、これらのスキンは、同一または異なる厚さを伴う同一の材料を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、これらのスキンは、同一または異なる厚さを伴う１つ以上の異なる材料を含むか、またはそれらからなる。
【0122】
別の一連の実施形態では、複数のスキンは、デバイス全体に分布され、主コンポーネント体積の異なる領域を互いに隔離する。一実施形態では、木の幹におけるリングに類似することによって、これらの散在したスキンを想定することができる（３０４）。このような実施形態では、スキン（３０４ｂ、３０４ｄ）は、同一または異なる厚さを伴う１つ以上の異なる材料からなることができる。スキンによって分離された体積（カーネル－３０４ａ、３０４ｃ）は、すべて同一の濃度で同一のＡＰＩを、または異なる濃度で異なるＡＰＩを含有することができる。該体積のいくつかは、非薬用であり得る。該体積におけるまたは構成する賦形剤は、スキンによって分離された区画にわたって同一または異なり得る。
【0123】
本明細書に記載されるある特定の実施形態では、インプラントカーネルは、単一の区画であり得る。他の実施形態では、本明細書に記載される薬物送達システムのカーネルは、２０８におけるように分割配置の２つの区画を含み得、または４００におけるように２つの層（４０１、４０２）に配置され得る。他の実施形態では、本明細書に記載される薬物送達システムのカーネルは、３つ以上の区画または層を含み得る。各カーネル層は、１つ以上の治療剤を含有し得るか、または治療剤を含有し得ない。例えば、本明細書に記載されるインプラント薬物送達システムのある特定の実施形態では、カーネルは、第１の層４０１および第２の層４０２を含み、第２の層は、スキン４０３に隣接しており、第１の層は、第２の層に隣接している。第２のスキン層４０４は、任意選択的に、第１のスキン層に隣接して存在し得る。ある特定の実施形態では、１つ以上のスキン層は、実施形態３００、３０３、および３０４について先に記載された治療剤を含有し得る。一実施形態では、第１のカーネル層４０１は、第２のカーネル層４０２によって完全に囲まれている。第２のカーネル層のみが、第１のスキン層と接触している。代替の実施形態では、第１のカーネル層４０５は、第２のカーネル層４０６と同心であるが、第１のカーネル層の一部は、インプラント端部で第１のスキン層４０９に接触する。第１のスキン層は、インプラント全体の周囲に連続し得、または第１のカーネル層に接触するエンドキャップ４０９の形態の第２の材料で構成され得る。さらなる実施形態では、第１のカーネル層４１０は、治療剤を含有しないバリア層４１１によって第２のカーネル層４１２から分離されている。任意選択的な第１のスキン層４１３、および第２のスキン層４１４は、第２のカーネル層に隣接して存在し得る。
【0124】
ある特定の実施形態では、カーネルの第１、第２、および第３の層は、同一のポリマーから作製されている。しかしながら、カーネルにおける第１の治療剤がスキンを通して放出されるにつれて低減された透過耐性を経験し、所望の治療効果を達成するために必要な放出基準を満たしている限り、異なるポリマーをカーネルの第１、第２、および第３の層に使用することができることが想定され得る。
【0125】
さらに別の一連の実施形態では、１つ以上のスキンは、１つ以上のＡＰＩで薬用化することができる。ある特定の実施形態では、第１の治療剤は、カーネルにおいて溶解形態であり、第２の治療剤は、スキンにおける固体形態である。本明細書で使用される場合、「固体」は、結晶形態または非晶質形態を含むことができる。ある特定の実施形態では、第１の治療剤は、カーネルにおいて固体形態であり、第２の治療剤は、スキンにおいて固体形態である。ある特定の実施形態では、第１の治療剤は、カーネルにおいて固体形態であり、第２の治療剤は、スキンにおいて溶解形態である。ある特定の実施形態では、第１の治療剤は、リザーバタイプシステムのカーネルにあり、第２の治療剤は、スキンにおいて固体形態である。本明細書で使用される場合、固体は、結晶形態または非晶質形態を含むことができる。ある特定の実施形態では、第１の治療剤は、リザーバタイプシステムのカーネルにあり、第２の治療剤は、スキンにおいて溶解形態である。
【0126】
一実施形態では、スキンは、非再吸収性である。それは、当業者に既知であるように、医療用グレードのシリコンから形成され得る。好適な非再吸収性材料の他の例は、（エチレン－酢酸ビニル）共重合体を含むが、これらに限定されない、ポリ（エーテル）、ポリ（アクリレート）、ポリ（メタクリル酸塩）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（酢酸ビニル）から選択される合成ポリマー、またはエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、ポリ（ウレタン）、セルロース、セルロースアセテート、ポリ（シロキサン）、ポリ（エチレン）、ポリ（テトラフルオロエチレン）、および他のフッ素化ポリマー、ポリ（シロキサン）、それらのコポリマー、およびそれらの組み合わせを含む。インプラントスキンはまた、チタン、ニッケル－チタン合金、ステンレス鋼、および当該技術分野において既知の他のものなどの生体適合性金属からなり得る。カーネルからの薬物放出を容易にし、制御するために、金属スキンは、カーネル用途に関して上述される多孔性金属材料を含み得る。
【0127】
一実施形態では、１つ以上のスキンは、当該技術分野においてゴア－テックス（Ｇｏｒｅ－Ｔｅｘ）（８２）としても既知である、非再吸収性ポリマー延伸ポリ（テトラフルオロエチレン）（ｅＰＴＦＥ）からなる。
【0128】
別の実施形態では、インプラントシェルは、再吸収性である。再吸収性デバイスの一実施形態では、シースは、生分解性または生体侵食性ポリマーから形成されている。好適な再吸収性材料の例は、ポリ（アミド）、ポリ（エステル）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（無水物）、ポリ（オルトエステル）、ポリホスファゼン、擬似ポリ（アミノ酸）、ポリ（グリセロール－セバシン酸塩）、それらのコポリマー、およびそれらの混合物から選択される合成ポリマーを含む。好ましい実施形態では、再吸収性合成ポリマーは、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、（乳酸－グリコール酸）共重合体、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、およびそれらの混合物から選択される。他の硬化性生体再吸収性エラストマーは、ＰＣＬ誘導体、アミノアルコールベースのポリ（エステルアミド）（ＰＥＡ）およびポリ（オクタンジオールクエン酸塩）（ＰＯＣ）を含む。ＰＣＬベースのポリマーは、エラストマー特性を得るために、リジンジイソシアネートまたは２，２－ビス（－カプロラクトン－４－イル）プロパンなどの追加の架橋剤を必要とし得る。
【0129】
一実施形態では、カーネルからの薬物放出の速度ならびに放出動態（例えば、ゼロオーダー対第１または第２のオーダー）を調節または制御するために使用されるスキンは、付加製造などの当該技術分野において既知であり、本明細書に記載されている方法を使用してマイクロ製作される。いくつかの実施形態では、スキンは、その全体が参照により組み込まれる、固体フリーフォーム製作（ＳＦＦ）技術（８３）を使用して構築されたリン酸三カルシウムとブレンドされたポリ（カプロラクトン）／（乳酸－グリコール酸）共重合体骨格を含む。別の実施形態では、スキンは、参照によりその全体が組み込まれる、当該技術分野（８４）に記載されるような犠牲的な鋳型化剤（例えば、酸化亜鉛ナノワイヤ）の鋳造およびエッチングによって形成されるナノ構造エラストマー薄膜を含むか、またはそれからなる。別の実施形態では、スキンは、非常に再現性が高く、制御可能で、スケーラブルなマイクロ製作方法を介して生成される１つ以上のエラストマー薄膜を含むか、または含み、例えば、その全体が参照により組み込まれる（８５）を参照されたい。これらは、マイクロ電気機械システム（ＭＥＭＳ）、ナノ電気機械システム（ＮＥＭＳ）、ならびに当該技術分野における既知のマイクロ流体およびナノ流体システムを含む。ソフトリソグラフィとして当該技術分野において既知である一実施形態は、レプリカ成形によってエラストマー材料で再生成され得るパターン化された特徴を伴うマスターの製作を含む。簡潔に述べると、基板（典型的にはシリコンウェハ）は、フォトレジスト（例えば、ＳＵ－８などのフォトリソグラフィで一般的に使用される光活性ポリマー）でコーティングされ、フォトマスクを通して紫外線に曝露され、フォトレジストにおける所望のパターンを生成する。次いで、所望のパターンが、マイナス（すなわち、紫外線にさらされ、フォトレジストによって保護されていない領域のチャンネルおよび窪み）で基板上で再生成されるように、レジストは、現像され、基板は、エッチングされる。スキンは、パターン化されたマスターを使用して、レプリカ成形によって製作される。エラストマー樹脂は、ＳＵ－８パターン化されたシリコンマスター上に注がれ、マスターに対して材料を硬化させることで、所望のパターンが得られる。好適なエラストマーは、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ、シリコン）、熱硬化性ポリエステル（ＴＰＥ）、光硬化性ペルフルオロポリエーテル（ＰＦＰＥ）を含むが、これらに限定されない。別の実施形態では、パターン化されたスキンは、エンボス加工技術を使用して製作されている。パターン化されたマスター（スタンプ）は、ソフトリソグラフィ（上記参照）、マイクロ加工、レーザー加工、電極放電加工（ＥＤＭ）、電気メッキ、または電気成形を含む、当該技術分野において既知の方法によって生成される。薄いシートの形態におけるエラストマーは、エラストマーにおけるマスターパターンを複製するために、熱を加えられた油圧プレスでマスターに対して押し付けられる。エンボス加工に好適なエラストマーは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、乳酸－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、エチレン－共－酢酸ビニル（ＥＶＡ）、高粘度ゴム（ＨＣＲ）シリコン、ポリメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、およびポリエチレングリコール（ＰＥＴＧ）を含むが、これらに限定されない。
【0130】
図２７Ａおよび２７Ｂは、マイクロリソグラフィによって作製されたスキンの例示的な図面を示す。卵パック（ｃａｒｔｏｎ）またはワッフルに類似したグリッド状パターンは、十分に画定された形状（例えば、円、正方形、六角形など）、サイズ（例えば、高さおよび幅）、ならびに画定された厚さの薄膜から突出する抜き代（ｄｒａｆｔ）（すなわち、非平行壁）のディンプルの配列を含む。フィルム特性および組成物と共に表面特徴の密度および物理的特性を変化させることは、広範囲にわたってカーネルからの薬物放出動態（順序および速度）を制御するために使用され得る。
【0131】
本明細書に提供されるのは、１つのスキンまたは複数のスキンを備えるデバイスである。いくつかの場合では、デバイスは、１つのスキンを備える。いくつかの場合では、デバイスは、複数のスキンを備える。
【0132】
いくつかの場合では、スキンは、デバイスの一部またはデバイス全体を覆う。いくつかの場合では、スキンは、デバイスの一部を覆う。いくつかの場合では、スキンは、デバイス全体を覆う。いくつかの場合では、スキンは、律速スキンを含む。
【0133】
いくつかの場合では、スキンは、非再吸収性である。いくつかの場合では、スキンは、生体適合性エラストマーを含む。いくつかの場合では、スキンは、ポリ（ジメチルシロキサン）、シリコン、１つ以上の合成ポリマー、および／または金属を含む。いくつかの場合では、合成ポリマーは、ポリ（エーテル）、ポリ（アクリレート）、ポリ（メタクリル酸塩）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（ウレタン）、セルロース、酢酸セルロース、ポリ（シロキサン）、ポリ（エチレン）、ポリ（テトラフルオロエチレン）および他のフッ素化ポリマー、ポリ（シロキサン）、それらのコポリマー、またはそれらの組み合わせである。いくつかの場合では、ポリマーは、延伸ポリ（テトラフルオロエチレン）（ｅＰＴＦＥ）またはエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）である。いくつかの場合では、ポリマーは、延伸ポリ（テトラフルオロエチレン）（ｅＰＴＦＥ）である。いくつかの場合では、ポリマーは、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）である。
【0134】
いくつかの場合では、金属は、チタン、ニッケル－チタン（ニチノール）合金、またはステンレス鋼である。いくつかの場合では、金属は、チタンまたはステンレス鋼である。いくつかの場合では、金属は、チタンである。いくつかの場合では、金属は、ステンレス鋼である。
【0135】
いくつかの場合では、スキンは、再吸収性である。いくつかの場合では、スキンは、生体適合性エラストマーを含む。いくつかの場合では、スキンは、ポリ（アミド）、ポリ（エステル）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（無水物）、ポリ（オルトエステル）、ポリホスファゼン、擬似ポリ（アミノ酸）、ポリ（グリセロール－セバシン酸塩）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、（乳酸－グリコール酸）共重合体、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ＰＣＬ誘導体、アミノアルコールベースのポリ（エステルアミド）（ＰＥＡ）、ポリ（オクタン－ジオールクエン酸塩）（ＰＯＣ）、それらのコポリマー、またはそれらの混合物を含む。いくつかの場合では、ポリマーは、架橋ＰＣＬである。いくつかの場合では、架橋ＰＣＬは、リジンジイソシアネートまたは２，２－ビス（－カプロラクトン－４－イル）プロパンを含む。いくつかの場合では、ポリマーは、ポリ（カプロラクトン）／（乳酸－グリコール酸）共重合体およびリン酸三カルシウムを含む。
【0136】
いくつかの場合では、スキンは、鋳造およびエッチング、ソフトリソグラフィ、またはマイクロリソグラフィを介して製作されている。いくつかの場合では、スキンは、鋳造およびエッチングを介して製作されている。いくつかの場合では、スキンは、ソフトリソグラフィを介して製作されている。いくつかの場合では、スキンは、マイクロリソグラフィを介して製作されている。
【0137】
いくつかの場合では、スキンは、画定された表面モフォロジーを含む。いくつかの場合では、画定された表面モフォロジーは、グリッドパターンを含む。
【0138】
いくつかの場合では、画定された細孔は、マイクロスコピック細孔またはナノスコピック細孔である。いくつかの場合では、画定された細孔は、マイクロスコピック細孔である。いくつかの場合では、画定された細孔は、ナノスコピック細孔である。
【0139】
いくつかの場合では、画定された細孔は、２ｎｍ未満の直径を有する。いくつかの場合では、画定された細孔は、０．１ｎｍ、０．５ｎｍ、１ｎｍ、１．５ｎｍ、または２ｎｍの直径を有する。いくつかの場合では、画定された細孔は、２ｎｍ～５０ｎｍの直径を有する。いくつかの場合では、画定された細孔は、２ｎｍ、５ｎｍ、１０ｎｍ、１５ｎｍ、２０ｎｍ、２５ｎｍ、３０ｎｍ、３５ｎｍ、４０ｎｍ、４５ｎｍ、または５０ｎｍの直径を有する。いくつかの場合では、画定された細孔は、５０ｎｍを超える直径を有する。
【0140】
再吸収性デバイスおよび生分解性デバイス
本開示の用途には、再吸収性および生分解性デバイスから利益を受けるものがある。本開示の目的のために、「再吸収性」は、インビボで分解され、同化される（例えば、再吸収性縫合）デバイスを意味することが意図され、「生分解性」は、使用後に細菌または他の生体によって分解されることが可能であるデバイスを意味することが意図される。両方のデバイスタイプの非限定的な例示的な実施形態は、以下に与えられる。
本開示の用途には、再吸収性および生分解性デバイスから利益を受けるものがある。本開示の目的のために、「再吸収性」は、インビボで分解され、同化される（例えば、再吸収性縫合）デバイスを意味することが意図され、「生分解性」は、使用後に細菌または他の生体によって分解されることが可能であるデバイスを意味することが意図される。両方のデバイスタイプの非限定的な例示的な実施形態は、以下に与えられる。
【0141】
再吸収性デバイス
再吸収性デバイスの主な利点は、ある特定の場合では、それらの薬物カーゴ（ｃａｒｇｏ）が一旦送達されると、除去される必要がないことである。本明細書に記載される再吸収性インプラントは、少なくとも一部、使用期間中にインビボで分解される材料からなる。いくつかの実施形態では、デバイス全体は、使用期間にわたって再吸収性である。いくつかの実施形態では、デバイスのインビボ分解は、主に、すべての薬物カーゴの大部分が放出された後に生じる。ある特定の実施形態では、上述のデバイスコンポーネント（例えば、スキンおよび／またはカーネル）のうちの１つ以上は、再吸収性エラストマーを含むか、または含む（例示的なエラストマーについては、「インプラントスキン」および「インプラント材料」を参照されたい）。
再吸収性デバイスの主な利点は、ある特定の場合では、それらの薬物カーゴ（ｃａｒｇｏ）が一旦送達されると、除去される必要がないことである。本明細書に記載される再吸収性インプラントは、少なくとも一部、使用期間中にインビボで分解される材料からなる。いくつかの実施形態では、デバイス全体は、使用期間にわたって再吸収性である。いくつかの実施形態では、デバイスのインビボ分解は、主に、すべての薬物カーゴの大部分が放出された後に生じる。ある特定の実施形態では、上述のデバイスコンポーネント（例えば、スキンおよび／またはカーネル）のうちの１つ以上は、再吸収性エラストマーを含むか、または含む（例示的なエラストマーについては、「インプラントスキン」および「インプラント材料」を参照されたい）。
【0142】
生分解性デバイス
生分解性インプラントの推進力は、主に、使用後の環境への有害な影響、すなわち廃棄物の最小化を最小限に抑えることを望むことから発生する。例えば、抗レトロウイルス薬ダピビリンを送達するＩＶＲは、現在、大規模な臨床試験においてＨＩＶ予防のために評価されている（８６、８７）。これらの２８日デバイスは、ほぼシリコンのみで作られており、一旦承認されると、サハラ以南のアフリカにおける何百万人もの女性が定期的にこの製品を使用すると、かなりの廃棄物負担につながる可能性がある。世界中で１００万人を超える女性は、主としてＥＶＡで作られている、避妊用ＩＶＲのＮｕｖａＲｉｎｇ（登録商標）を使用しており、別の非生分解性エラストマーがさらなる廃棄の懸念を生み出している。
生分解性インプラントの推進力は、主に、使用後の環境への有害な影響、すなわち廃棄物の最小化を最小限に抑えることを望むことから発生する。例えば、抗レトロウイルス薬ダピビリンを送達するＩＶＲは、現在、大規模な臨床試験においてＨＩＶ予防のために評価されている（８６、８７）。これらの２８日デバイスは、ほぼシリコンのみで作られており、一旦承認されると、サハラ以南のアフリカにおける何百万人もの女性が定期的にこの製品を使用すると、かなりの廃棄物負担につながる可能性がある。世界中で１００万人を超える女性は、主としてＥＶＡで作られている、避妊用ＩＶＲのＮｕｖａＲｉｎｇ（登録商標）を使用しており、別の非生分解性エラストマーがさらなる廃棄の懸念を生み出している。
【0143】
使用期間の終了時に除去の必要性を回避するために身体において分解するように設計された生体再吸収性インプラントと比較して、生体分解性インプラントは、身体に挿入されている間に完全性を維持し、一旦除去される（すなわち、使用後）と分解プロセスを開始するように設計されている。１つのアプローチは、ショッピングバッグおよび食品容器などの生分解性、使い捨てプラスチックアイテムで使用されるものと同様に、細菌によって生成されるカルボキシエステラーゼ酵素によって分解されるポリ（乳酸）ポリマーを使用する。代替的アプローチは、紫外線（ＵＶ）照射（すなわち、太陽光）の存在下で分解するポリマーを利用することである。重要な考慮事項は、薬物の送達がインプラント使用期間中の分解プロセスに影響されないように、分解プロセス（および分解の動態）を使用期間から時間的に分離される。
【0144】
他の設計上の考慮事項
生体分子の送達のための考慮事項
それらの大きな分子量、親水性、および化学的／物理的不安定性により、生体分子（例えば、ペプチド、タンパク質、（リボ）核酸オリゴマー）は、長時間作用型薬物送達デバイスから制御された様式で送達することが困難である場合がある。本開示の多くの実施形態は、ｅＰＴＦＥなどの律速スキンに内包された多孔性カーネルまたは水溶性骨格（例えば、ＰＶＡナノ繊維）中の生体分子を固定することによって、これらの制限障害を克服する。
生体分子の送達のための考慮事項
それらの大きな分子量、親水性、および化学的／物理的不安定性により、生体分子（例えば、ペプチド、タンパク質、（リボ）核酸オリゴマー）は、長時間作用型薬物送達デバイスから制御された様式で送達することが困難である場合がある。本開示の多くの実施形態は、ｅＰＴＦＥなどの律速スキンに内包された多孔性カーネルまたは水溶性骨格（例えば、ＰＶＡナノ繊維）中の生体分子を固定することによって、これらの制限障害を克服する。
【0145】
疾患を予防または治療するために規制機関によって承認されている生体分子に加えて、本開示はまた、新たな用途のための探索剤を送達するためのプラットフォームとしての役割を果たす。例えば、１つの非限定的な実施形態では、メッセンジャーリボ核酸（ｍＲＮＡ）（合成または天然）は、抗体（８９）およびワクチンアジュバント（９０）などの１つ以上のタンパク質（８８）のインビボ発現を刺激するために送達される。このアプローチは、インプラントから直接送達するのではなく、インビボで標的薬剤を合成するためにそれを刺激することによって、宿主の生化学的能力を利用するという利点を有する。これは、いくつかの生体分子の高い製造コストおよびそれらの不安定性（例えば、冷鎖回避）を克服することができる。
【0146】
いくつかの実施形態では、特定の賦形剤は、インプラントからの生体分子放出速度の制御を改善することができる（「ＡＰＩ製剤」を参照されたい）。例えば、絹フィブロインは、参照によりその全体が本明細書に含まれる、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．（９１）によって記載されているような、タンパク質の放出速度を調節するために使用することができる。
【0147】
他の実施形態では、特定の賦形剤は、当業者に既知のアプローチを使用して、生物活性の分解または損失に関して生物分子を安定化させることができる（９２）。ある特定の賦形剤は、水素結合相互作用を通じて乾燥状態における「水のような」環境を作製することによって生体分子を安定化する（例えば、糖（９３）およびアミノ酸（９４））。他の賦形剤は、水素結合を提供するガラス状のマトリックスを作製し、生体分子を固定化して、生物学的活性（例えば、トレハロース、イヌリン）の喪失につながる凝集を防止する。さらに他の賦形剤は、インプラント製剤（例えば、緩衝塩）におけるｐＨを安定化することができる。最後に、界面活性剤は、製剤の乾燥プロセス中の空気－水界面における生体分子の濃度を低減し、剪断応力および不溶性凝集体形成を低減し、乾燥プロセス全体を通じて前述の安定化機構が生じることを可能にすることができる。
【0148】
インプラントのインビボ局在化
様々な実施形態では、１つ以上の放射線不透過性材料（例えば、硫酸バリウム）が、エラストマーインプラントシェル（すなわち、薬物不透過性ポリマー）に組み込まれるか、または、参照により本明細書に組み込まれる、シェル（７、９５）をシールするために使用されるエンドプラグにそれを作製することによって組み込まれる。放射線不透過性材料は、１つ以上のバンド、もしくは他の形状の形態で統合することができ、または薬物不透過性ポリマー全体に分散することができる。様々な実施形態では、インプラントの一部を構成するエラストマー材料は、当該技術分野において既知のものなどの任意の好適なプロセスを使用して、金属（例えば、チタン）でコーティングされて、放射線不透明になる。
様々な実施形態では、１つ以上の放射線不透過性材料（例えば、硫酸バリウム）が、エラストマーインプラントシェル（すなわち、薬物不透過性ポリマー）に組み込まれるか、または、参照により本明細書に組み込まれる、シェル（７、９５）をシールするために使用されるエンドプラグにそれを作製することによって組み込まれる。放射線不透過性材料は、１つ以上のバンド、もしくは他の形状の形態で統合することができ、または薬物不透過性ポリマー全体に分散することができる。様々な実施形態では、インプラントの一部を構成するエラストマー材料は、当該技術分野において既知のものなどの任意の好適なプロセスを使用して、金属（例えば、チタン）でコーティングされて、放射線不透明になる。
【0149】
ある特定の実施形態では、超音波は、インプラントの位置を特定するために使用される。これらの実施形態では、超音波検査に対して不透明であることが当該技術分野において既知のポリマーまたはポリマー添加剤（例えば、カルシウム）は、デバイスをインビボで可視化することを支援するために採用される。
【0150】
デバイスは、参照により本明細書に組み込まれる、デバイスの除去（例えば、薬物送達が完了した後）（９６）を容易にするための少なくとも１つの磁気素子を含み得る。ある特定の実施形態では、磁気素子は、円筒形デバイスの第１の端部、第２の端部、または第１の端部および第２の端部の両方に配置され得る。軟質ポリマーコーティングは、磁気素子上に提供され得る。
【0151】
インプラントの挿入および／または除去を補助するために、穴は、インプラントの一端にパンチ、成形、またはそれ以外の方法で形成され得る。穴は、爪または別の好適なツールでインプラントを把持するために使用され得る。縫合材料、ワイヤ、または他の好適な材料から作られたループは、挿入および／または除去のためにインプラントを把持するのに役立つように、穴に結び付けられ得、またはそれ以外の方法で取り付けられ得る。
【0152】
異物反応
例えば、シリコンインプラントは、安価で扱いやすいが、異物反応を誘発し、移動しやすい傾向がある。ｅＰＴＦＥインプラントは、より生体適合性が高く、内生成長が可能であるが、高価である。シリコン－ｅＰＴＦＥ複合材は、シリコンコアおよびｅＰＴＦＥライナーを有し、参照により本明細書に組み込まれる、鼻形成（９７、９８）および頬唇溝若返り（９９）などの外科的用途に使用される。一実施形態では、エラストマーインプラントシースは、外側のｅＰＴＦＥスリーブに結合されて複合材を形成する（すなわち、ｅＰＴＦＥスリーブは、異物反応を緩和するだけであり、デバイスからの薬物放出を制御または影響しない）。他の実施形態では、ｅＰＴＦＥスキンは、デバイスからのＡＰＩ放出速度を制御する役割を果たす。
例えば、シリコンインプラントは、安価で扱いやすいが、異物反応を誘発し、移動しやすい傾向がある。ｅＰＴＦＥインプラントは、より生体適合性が高く、内生成長が可能であるが、高価である。シリコン－ｅＰＴＦＥ複合材は、シリコンコアおよびｅＰＴＦＥライナーを有し、参照により本明細書に組み込まれる、鼻形成（９７、９８）および頬唇溝若返り（９９）などの外科的用途に使用される。一実施形態では、エラストマーインプラントシースは、外側のｅＰＴＦＥスリーブに結合されて複合材を形成する（すなわち、ｅＰＴＦＥスリーブは、異物反応を緩和するだけであり、デバイスからの薬物放出を制御または影響しない）。他の実施形態では、ｅＰＴＦＥスキンは、デバイスからのＡＰＩ放出速度を制御する役割を果たす。
【0153】
宿主の異物応答は、特に皮下インプラント（１００）、または身体区画に植え込まれた他のタイプのデバイスのために、植え込まれたデバイスの安全性に影響を及ぼし得ることが当該技術分野において既知である。この反応は、インプラント表面上のタンパク質吸着、炎症性細胞浸潤、異物巨細胞へのマクロファージ融合、線維芽細胞活性化、および最終的には線維性カプセル化を含む。この一連の事象は、長時間作用型薬物送達デポからの薬物拡散の阻害および医療機器の故障など、皮下インプラントの機能に影響を及ぼし得る。これまでに、デキサメタゾンの送達と組み合わせたタンパク質吸着を低減する親水性コーティングなどの組み合わせアプローチが、最も有効である。
【0154】
特定の実施形態では、植え込み可能な薬物送達デバイスは、一次ＡＰＩに加えて、異物応答を緩和または低減するために１つ以上の薬剤を放出する。これらの薬剤は、ＡＰＩおよび任意の賦形剤と混合され、薬物カーネルに製剤化される（以下の「薬物製剤」を参照）。薬剤は、ＡＰＩを伴うインプラントから放出される。一実施形態では、異物反応を低減させるために含まれる薬剤は、ステロイドである。一実施形態では、このステロイドは、デキサメタゾン、またはデキサメタゾン２１－酢酸塩もしくはデキサメタゾン２１－リン酸二ナトリウム塩などのデキサメタゾン誘導体である。
【0155】
ハイドロゲル、特に両性イオン性ハイドロゲルは、皮下インプラントに対する異物の応答を著しく低減させることができる。さらなる考察については、例えば、その全体が参照により組み込まれる（１０１）を参照されたい。
【0156】
インプラント材料
一実施形態では、本明細書に開示されるインプラント薬物送達デバイスは、１つ以上の好適な熱可塑性ポリマー、エラストマー材料、または医薬的使用に好適な金属を含む。このような材料の例は、当該技術分野において既知であり、文献（１０２、１０３）に記載されており、参照によりそれらの全体が組み込まれる。
一実施形態では、本明細書に開示されるインプラント薬物送達デバイスは、１つ以上の好適な熱可塑性ポリマー、エラストマー材料、または医薬的使用に好適な金属を含む。このような材料の例は、当該技術分野において既知であり、文献（１０２、１０３）に記載されており、参照によりそれらの全体が組み込まれる。
【0157】
一実施形態では、インプラントのエラストマー材料は、非再吸収性である。それは、当業者に既知であるように、医療用グレードのポリ（ジメチルシロキサン）またはシリコンを含み得る。例示的なシリコンは、フルオロシリコン、すなわち、シロキサン骨格を伴うポリマー、およびポリ（３，３，３－トリフルオロプロピルメチルシロキサン）などのフルオロカーボンペンダント基を含むが、これらに限定されない。好適な非再吸収性材料の他の例は、ポリ（エーテル）、ポリ（アクリレート）、ポリ（メタクリル酸塩）、ポリ（ビニルピロリドン）、ＥＶＡを含むが、これに限定されないポリ（酢酸ビニル）、ポリ（ウレタン）、セルロース、酢酸セルロース、ポリ（シロキサン）、ポリ（エチレン）、ポリ（テトラフルオロエチレン）、およびｅＰＴＦＥを含む他のフッ素化ポリマー、ポリ（シロキサン）、それらのコポリマー、およびそれらの組み合わせを含む。インプラントはまた、チタン、ニッケル－チタン合金（ＮｉＴｉまたはニチノール）、ステンレス鋼、および／または当該技術分野において既知の他のものなどの生体適合性金属を含み得、またはそれらからなり得る。
【0158】
別の実施形態では、インプラントのエラストマー材料は、再吸収性である。再吸収性デバイスの一実施形態では、スキンは、生分解性または生体侵食性ポリマーから形成されている。好適な再吸収性材料の例は、ポリ（アミド）、ポリ（エステル）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（無水物）、ポリ（オルトエステル）、ポリホスファゼン、擬似ポリ（アミノ酸）、ポリ（グリセロール－セバシン酸塩）、それらのコポリマー、およびそれらの混合物から選択される合成ポリマーを含む。一実施形態では、再吸収性合成ポリマーは、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、（乳酸－グリコール酸）共重合体、ＰＣＬ、およびそれらの混合物から選択される。他の硬化性生体再吸収性エラストマーは、ＰＣＬ誘導体、アミノアルコールベースのＰＥＡおよびＰＯＣを含む。ＰＣＬベースのポリマーは、エラストマー特性を得るために、リジンジイソシアネートまたは２，２－ビス（－カプロラクトン－４－イル）プロパンなどの追加の架橋剤を必要とし得る。
【0159】
本明細書に記載されるインプラント薬物送達システムの一実施形態では、エラストマー材料は、原則として、シリコン、低密度ポリエチレン、ＥＶＡ、ポリウレタン、およびスチレン－ブタジエン－スチレンコポリマーなどの医薬的使用に好適な任意の熱可塑性ポリマーまたはエラストマー材料であり得る、好適な熱可塑性ポリマーまたはエラストマー材料を含む。
【0160】
ある特定の実施形態では、ＥＶＡは、その優れた機械的および物理的特性のためにカーネルおよびスキンで使用されている。ＥＶＡ材料は、カーネル、ならびにスキンのために使用され得、Ｅｌｖａｘ、Ｅｖａｔａｎｅ、Ｌｕｐｏｌｅｎ、Ｍｏｖｒｉｔｏｎ、Ｕｌｔｒａｔｈｅｎｅ、およびＶｅｓｔｙｐａｒの商品名で入手可能な製品など、市販されている任意のＥＶＡであり得る。
【0161】
小から中サイズの薬物分子（Ｍ≦６００ｇ ｍｏｌ-1）のためのＥＶＡコポリマーの透過性は、主に酢酸ビニルとエチレンとの比率によって決定される。低ＶＡ含有ＥＶＡコポリマーは、高ＶＡ含有スキンよりも実質的に透過性が低く、したがって、スキンとして使用される場合、表示律速特性である。ＶＡ含有量が１９％ｗ／ｗ以下（≦１９％ｗ／ｗ）のＥＶＡコポリマーは、ＶＡ含有量が２５％ｗ／ｗ以上（＞２５％ｗ／ｗ）を有するポリマーよりも実質的に透過性が低い。
【0162】
いくつかの実施形態では、第１の熱可塑性ポリマーは、ＥＶＡであり、２８％以上の酢酸ビニル含有量を有する。他の実施形態では、第１の熱可塑性ポリマーは、２８％を超える酢酸ビニル含有量を有する。さらに他の実施形態では、第１の熱可塑性ポリマーは、２８～４０％の酢酸ビニル含有量を有する。さらに他の実施形態では、第１の熱可塑性ポリマーは、２８～３３％の酢酸ビニル含有量を有する。一実施形態では、第１の熱可塑性ポリマーは、２８％の酢酸ビニル含有量を有する。一実施形態では、第１の熱可塑性ポリマーは、３３％の酢酸ビニル含有量を有する。いくつかの実施形態では、第２の熱可塑性ポリマーは、エチレン－酢酸ビニルコポリマーであり、２８％以上の酢酸ビニル含有量を有する。他の実施形態では、第２の熱可塑性ポリマーは、２８％を超える酢酸ビニル含有量を有する。さらに他の実施形態では、第２の熱可塑性ポリマーは、２８～４０％の酢酸ビニル含有量を有する。さらに他の実施形態では、第２の熱可塑性ポリマーは、２８～３３％の酢酸ビニル含有量を有する。一実施形態では、第２の熱可塑性ポリマーは、２８％の酢酸ビニル含有量を有する。一実施形態では、第２の熱可塑性ポリマーは、３３％の酢酸ビニル含有量を有する。
【0163】
いくつかの実施形態では、第２の熱可塑性ポリマーは、ＥＶＡであり、２８％以下の酢酸ビニル含有量を有する。他の実施形態では、第２の熱可塑性ポリマーは、２８％未満の酢酸ビニル含有量を有する。さらに他の実施形態では、第２の熱可塑性ポリマーは、９～２８％の酢酸ビニル含有量を有する。さらに他の実施形態では、第２の熱可塑性ポリマーは、９～１８％の酢酸ビニル含有量を有する。一実施形態では、第２の熱可塑性ポリマーは、１５％の酢酸ビニル含有量を有する。一実施形態では、第２の熱可塑性ポリマーは、１８％の酢酸ビニル含有量を有する。
【0164】
なお、特定の酢酸ビニル含有量、例えば、１５％が言及される場合は、製造業者の目標含有量を指し、実際の酢酸ビニル含有量は、目標含有量からプラスまたはマイナス１％または２％で変化し得る。当業者であれば、サプライヤーが酢酸ビニル含有量を決定するための内部分析方法を使用し得、したがって、それらが方法間でオフセット相殺され得ることを理解するであろう。
【0165】
製剤の考慮事項
薬物製剤は、体腔に局所的に送達するのに有用であろう任意の治療剤、予防剤、または診断剤を本質的に含むことができる。
薬物製剤は、体腔に局所的に送達するのに有用であろう任意の治療剤、予防剤、または診断剤を本質的に含むことができる。
【0166】
標的インビボ薬物放出動態およびプロファイル
薬物製剤は、時間的に調節された放出プロファイルまたはより連続的または一貫した放出プロファイルを提供し得る。パルス状の放出は、複数のカーネルから達成することができ、同時に、または経時的に交錯する様式で植え込まれることができる。例えば、異なる分解可能なスキンは、いくつかのカーネルの各々からの１つ以上の剤の放出を時間的に交錯させるために使用することができる。
薬物製剤は、時間的に調節された放出プロファイルまたはより連続的または一貫した放出プロファイルを提供し得る。パルス状の放出は、複数のカーネルから達成することができ、同時に、または経時的に交錯する様式で植え込まれることができる。例えば、異なる分解可能なスキンは、いくつかのカーネルの各々からの１つ以上の剤の放出を時間的に交錯させるために使用することができる。
【0167】
ＡＰＩの選択
薬物製剤は、解剖学的区画に送達するのに有用であろう任意の治療剤、予防剤、または診断剤を本質的に含むことができる。本明細書に開示されるインプラント薬物送達デバイスは、「デバイスの使用および用途」に記載される用途のために当該技術分野において使用される剤を含むが、これらに限定されない、少なくとも１つの医薬的活性物質、ならびにそれらの組み合わせを含む。一実施形態では、薬物送達デバイスは、２つ以上の医薬的活性物質を含む。この事例では、医薬的活性物質は、同一の親水性もしくは疎水性、または異なる親水性もしくは疎水性を有することができる。
薬物製剤は、解剖学的区画に送達するのに有用であろう任意の治療剤、予防剤、または診断剤を本質的に含むことができる。本明細書に開示されるインプラント薬物送達デバイスは、「デバイスの使用および用途」に記載される用途のために当該技術分野において使用される剤を含むが、これらに限定されない、少なくとも１つの医薬的活性物質、ならびにそれらの組み合わせを含む。一実施形態では、薬物送達デバイスは、２つ以上の医薬的活性物質を含む。この事例では、医薬的活性物質は、同一の親水性もしくは疎水性、または異なる親水性もしくは疎水性を有することができる。
【0168】
疎水性医薬的活性物質の非限定的な例は、カボテグラビル、ダピビリン、プロピオン酸フルチカゾン、クロルジアゼポキシド、ハロペリドール、インドメタシン、プレドニゾン、およびエチニルエストラジオールを含む。親水性医薬的活性物質の非限定的な例は、アシクロビル、テノホビル、アテノロール、アミノグリコシド、エキセナチドアセテート、ロイプロリドアセテート、アセチルサリチル酸（アスピリン）、およびレボドパを含む。
【0169】
いくつかの場合では、医薬的活性物質は、クロロキンまたはヒドロキシクロロキン、その医薬的に許容される塩、またはその組み合わせである。いくつかの場合では、医薬的に許容される塩は、二リン酸塩などのリン酸塩、もしくは二塩化物などの塩化物、またはそれらの組み合わせである。
【0170】
いくつかの場合では、医薬的活性物質は、抗菌剤である。いくつかの場合では、抗菌剤は、広域抗菌剤である。抗菌剤の非限定的な例は、アジスロマイシンを含む。
【0171】
いくつかの場合では、医薬的活性物質は、抗ウイルス剤である。抗ウイルス剤の非限定的な例は、レムデシビル（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、アシクロビル、ガンシクロビル、およびリバビリン、ならびにそれらの組み合わせを含む。いくつかの場合では、医薬的活性物質は、抗レトロウイルス薬である。いくつかの場合では、抗レトロウイルス薬は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳを治療するために使用される。抗レトロウイルス薬の非限定的な例は、プロテアーゼ阻害剤を含む。
【0172】
いくつかの場合では、医薬的活性物質は、免疫および線維化プロセスに影響を与える剤である。免疫および線維化プロセスに影響を与える剤の非限定的な例は、Ｒｈｏ関連コイル状コイルキナーゼ２（ＲＯＣＫ２）の阻害剤、例えば、ＫＤ０２５（Ｋａｄｍｏｎ）を含む。
【0173】
いくつかの場合では、医薬的活性物質は、サーチュイン（ＳＩＲＴ１～７）阻害剤である。いくつかの場合では、サーチュイン阻害剤は、ＥＶ－１００、ＥＶ－２００、ＥＶ－３００、またはＥＶ－４００（Ｅｖｒｙｓ Ｂｉｏ）である。いくつかの場合では、サーチュイン阻害剤の投与は、ヒト宿主の細胞代謝および免疫を回復する。
【0174】
本明細書に記載される医薬的活性物質は、単独で、または組み合わせて投与することができる。医薬的活性物質の組み合わせは、１つのインプラントまたは複数のインプラントを使用して投与することができる。いくつかの場合では、本明細書に記載されるインプラントは、１つの医薬的活性物質を含む。いくつかの場合では、本明細書に記載されるインプラントは、２つ以上の医薬的活性物質を含む。いくつかの場合では、本明細書に記載されるインプラントは、医薬的活性物質の組み合わせを含む。いくつかの場合では、医薬的活性物質の組み合わせは、クロロキンおよびアジスロマイシン、ヒドロキシクロロキンおよびアジスロマイシン、ロピナビルおよびリトナビル、ＫＤ０２５およびリバビリン、ＫＤ０２５およびレムデシビル、ＥＶ－１００およびリバビリン、またはＥＶ－１００およびレムデシビルである。
【0175】
一実施形態では、ＨＩＶならびにＨＢＶは、テノホビルアラフェナミド、ラミブジン（３ＴＣ）、およびドルテグラビル（ＤＴＧ）の強力なプロ薬物の組み合わせを含むが、これらに限定されない、強力な抗ウイルス剤を送達する１つ以上のインプラントを使用して治療および／または予防することができる。
【0176】
一実施形態では、ＨＩＶに対する２つ以上のＡＰＩを送達するＩＶＲは、有利であり得る。非限定的な例は、ＤＴＧ、エルビテグラビル、抗ウイルスペプチドＣ５Ａ、ならびにＶＲＣ０１などのＨＩＶに対する広範囲に中和された抗体などの異なる機械的クラスからの第３の抗ＨＩＶ化合物と組み合わせられている、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）およびエムトリシタビン（ＦＴＣ）を含む。いくつかの実施形態では、ＴＤＦは、これらの組み合わせにおけるＦＴＣなしで使用される。他の実施形態では、ＦＴＣは、これらの組み合わせにおけるＴＤＦなしで使用される。
【0177】
任意の所与の医薬的活性物質の適合性は、任意の所与の医療的用途によって制限または予測されるものではなく、むしろ以下の非限定的なパラメータの関数である。
【0178】
効力；ＡＰＩの効力は、それを１つ以上のインプラントに製剤化することができるかどうかを決定し、使用の標的期間にわたって、主要な解剖学的区画内の薬理学的に関連する濃度を維持する（「実施例１」を参照）。いくつかの場合では、それは、解剖学的区画（例えば、ＩＶＲ）に応じて、一度に１つのインプラントのみを使用することが可能であり得る。
【0179】
インプラントペイロード；選択したインプラントに処方することができるＡＰＩの量、および一度にインプラントされる実現可能なデバイスの数は、ＡＰＩの効力と共に、所与の用途のためのＡＰＩを選択する際の主要な制限要因である（「実施例１」および「実施例２」を参照）。
【0180】
溶解性；ＡＰＩの水溶性は、インプラントを介した送達が標的速度で達成可能であるようにしなければならない。ＡＰＩの溶解性、ひいては放出速度はまた、好適な賦形剤を使用して、医薬的に許容される塩を調製することによって、ならびに当該技術分野において周知のプロ薬物へのコンジュゲーションを介して、上述の配合戦略を介して調節される（増加または減少させる）ことができる。
【0181】
標的とされた送達；本明細書に開示されるようなインプラント薬物送達は、全身循環系（例えば、皮下または筋肉内インプラント）または局所区画（例えば、膣または眼デバイス）を標的とすることができる。
【0182】
局所毒性；開示される出願で想定される多くのＡＰＩの全身毒性プロファイルは、インプラントへの製剤化の前に、特にＦＤＡが承認した剤を使用する場合に決定される。したがって、植え込み部位の局所毒性は、これらの場合の最大の安全上の懸念事項であり、ＡＰＩの送達速度を制限する可能性がある。いくつかの場合では、薬物は、低い治療指数（ＴＩ）を有し、標的薬理学的区画に安全かつ有効な濃度を提供するためにインプラントからの薬物放出速度を制御することができない場合がある。
【0183】
コスト；ＡＰＩコストおよび／または製造コストは、ある特定の場合では制限される可能性がある。
【0184】
任意の所与のＡＰＩおよび医療的用途のためのインプラント仕様のインシリコ予測および標的製品プロファイルの開発は、他の徐放性薬物送達技術について当該技術分野において既知であるように非常に困難であり、通常、薬物動態（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ、安全性および有効性）の観点から薬理学の臨床的検証に続く前臨床試験を必要とする。
【0185】
ＡＰＩ製剤
薬物製剤は、薬物のみからなり得、または１つ以上の他の剤および／もしくは１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含み得る。医薬的に許容される賦形剤は、当該技術分野において既知であり、粘度調節剤、増量剤、表面活性剤、分散剤、崩壊剤、浸透剤、希釈剤、結合剤、抗付着剤、滑沢剤、流動促進剤、ｐＨ調節剤、抗酸化剤および防腐剤、ならびに薬物の取り扱いを容易にするおよび／または薬物の放出動態に影響を与えることを意図した製剤の他の非活性成分を含み得る。
薬物製剤は、薬物のみからなり得、または１つ以上の他の剤および／もしくは１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含み得る。医薬的に許容される賦形剤は、当該技術分野において既知であり、粘度調節剤、増量剤、表面活性剤、分散剤、崩壊剤、浸透剤、希釈剤、結合剤、抗付着剤、滑沢剤、流動促進剤、ｐＨ調節剤、抗酸化剤および防腐剤、ならびに薬物の取り扱いを容易にするおよび／または薬物の放出動態に影響を与えることを意図した製剤の他の非活性成分を含み得る。
【0186】
いくつかの実施形態では、結合剤および／または崩壊剤は、デンプン、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、デンプングリコール酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、グルコース、グリコーゲン、プロピレングリコール、グリセロール、ソルビトール、ポリソルベート、およびコロイド状二酸化ケイ素を含み得るが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、抗接着剤または潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、およびベヘン酸ナトリウムも含み得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、流動促進剤は、ヒュームドシリカ、タルク、および炭酸マグネシウムを含み得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ｐＨ調節剤は、クエン酸、乳酸、およびグルコン酸を含み得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、抗酸化剤および保存剤は、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、システイン、メチオニン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、安息香酸ナトリウム、およびパラベンを含み得るが、これらに限定されない。
【0187】
ＡＰＩ放出に対する賦形剤の効果
本明細書に開示されるデバイスは、デバイスからのＡＰＩの放出を促進および／または制御するための賦形剤を含むことができる。これらの賦形剤の非限定的な例は、ＰＥＧおよびＴＥＣを含む。ＡＰＩの放出動態は、本明細書に開示されるデバイスに異なる賦形剤を組み込むことによって調節することができることが想定される。すなわち、ＡＰＩの放出動態は、その中に含まれる賦形剤の性質および／または量を変更することによって、広範囲にわたって調整することができる。いくつかの場合では、デバイスは、低濃度の賦形剤、例えば、約０重量％～約３０重量％の賦形剤を含有する。いくつかの場合では、賦形剤は、ポリエーテルまたはエステルである。いくつかの場合では、賦形剤は、ＰＥＧまたはＴＥＣである。いくつかの場合では、デバイスは、ＡＰＩのより低い徐放性を達成するためのＰＥＧを含む。いくつかの場合では、デバイスは、より即時的でより大きい用量のＡＰＩを達成するためにＴＥＣを含む。
本明細書に開示されるデバイスは、デバイスからのＡＰＩの放出を促進および／または制御するための賦形剤を含むことができる。これらの賦形剤の非限定的な例は、ＰＥＧおよびＴＥＣを含む。ＡＰＩの放出動態は、本明細書に開示されるデバイスに異なる賦形剤を組み込むことによって調節することができることが想定される。すなわち、ＡＰＩの放出動態は、その中に含まれる賦形剤の性質および／または量を変更することによって、広範囲にわたって調整することができる。いくつかの場合では、デバイスは、低濃度の賦形剤、例えば、約０重量％～約３０重量％の賦形剤を含有する。いくつかの場合では、賦形剤は、ポリエーテルまたはエステルである。いくつかの場合では、賦形剤は、ＰＥＧまたはＴＥＣである。いくつかの場合では、デバイスは、ＡＰＩのより低い徐放性を達成するためのＰＥＧを含む。いくつかの場合では、デバイスは、より即時的でより大きい用量のＡＰＩを達成するためにＴＥＣを含む。
【0188】
標的インプラント仕様
植え込みデバイスに組み込まれる医薬的活性物質の量はまた、医薬的に有効な量として計算することができ、本インプラントのデバイスは、医薬的に有効な量の１つ以上の医薬的活性物質を含む。「医薬的に有効な」とは、対象に所望の生理学的または薬理学的変化をもたらすのに十分な量を意味する。この量は、特定の医薬的活性物質の効力、医薬的活性物質の密度、インプラントの形状、所望の生理学的または薬理学的効果、および意図される治療の期間などの要因に応じて変化する。
植え込みデバイスに組み込まれる医薬的活性物質の量はまた、医薬的に有効な量として計算することができ、本インプラントのデバイスは、医薬的に有効な量の１つ以上の医薬的活性物質を含む。「医薬的に有効な」とは、対象に所望の生理学的または薬理学的変化をもたらすのに十分な量を意味する。この量は、特定の医薬的活性物質の効力、医薬的活性物質の密度、インプラントの形状、所望の生理学的または薬理学的効果、および意図される治療の期間などの要因に応じて変化する。
【0189】
いくつかの実施形態では、医薬的活性物質は、植え込みデバイス当たり約１ｍｇ～約２５，０００ｍｇの医薬的活性物質の範囲の量で存在する。これは、植え込みデバイス当たり約２ｍｇ～約２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約２，５００ｍｇ、および約２，５００～約２５，０００ｍｇの医薬的活性物質の範囲の量である実施形態を含む。
【0190】
薬物デポのサイズは、インプラントにおける医薬的活性物質の最大量を決定する。例えば、皮下インプラントは、伝統的に、直径２～５ｍｍ、長さ４０ｍｍの円筒形のデバイスからなる。この性質の植え込みデバイス当たりの医薬的活性物質の最大量は、１，０００ｍｇ未満である。典型的なＩＶＲの重量は、１０ｇ未満であり、これは、この性質の植え込みデバイス当たりの医薬的活性物質の最大量が１０ｇ未満であることを意味する。
【0191】
本明細書に記載されるインプラント薬物送達デバイスのある特定の実施形態では、第１の治療剤は、約０．１％～９９％ｗ／ｗのカーネルにおいて存在する。他の実施形態では、第１の治療剤は、約０．１～１％ｗ／ｗ、約１～５％ｗ／ｗ、約５～２５％ｗ／ｗ、約２５～４５％ｗ／ｗ、約４５～６５％ｗ／ｗ、約６５～１００％ｗ／ｗ、約６５～７５％ｗ／ｗ、または約７５～８５％ｗ／ｗ、または約８５～９９％ｗ／ｗでカーネルにおいて存在する。
【0192】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるインプラント薬物送達システムは、１、２、３、４、５、または６週間の期間にわたって、そこに含有される治療剤を放出することが可能である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるインプラント薬物送達システムは、８、１０、１２、または１４週間の期間にわたって、そこに含まれる治療剤を放出することが可能である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるインプラント薬物送達システムは、１、２、３、または６ヶ月の期間にわたって、そこに含まれる治療剤を放出することが可能である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるインプラント薬物送達システムは、１、２、３、または４年の期間にわたって、そこに含まれる治療剤を放出することが可能である。
【0193】
一実施形態では、本明細書に記載される皮下インプラント薬物送達システムは、３、４、６、もしくは６週間、または８、１０、１２、もしくは１４週間、または１、２、３、６、もしくは１２ヶ月の期間にわたって、０．０５～３ｍｇ ｄ-1の平均速度で、テノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）またはその医薬的に許容される塩を放出することが可能である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される皮下インプラントは、０．１～２ｍｇ ｄ-1の平均速度で、ＴＡＦ、またはその医薬的に許容される塩を放出することが可能である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される皮下インプラントは、０．１～１ｍｇ ｄ-1の速度で、３、６、または１２ヶ月の期間にわたって、ＴＡＦまたはその医薬的に許容される塩を放出することが可能である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される皮下インプラントは、０．２５ｍｇ ｄ-1の平均速度で、ＴＡＦ、またはその医薬的に許容される塩を放出することが可能である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される皮下インプラントは、０．５ｍｇ ｄ-1の平均速度で、ＴＡＦ、またはその医薬的に許容される塩を放出することが可能である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される皮下インプラントは、平均１ｍｇ ｄ-1で、ＴＡＦ、またはその医薬的に許容される塩を放出することが可能である。
【0194】
本明細書に記載されるインプラント薬物送達デバイスのある特定の実施形態では、第２の治療剤は、約５～５０％ｗ／ｗでスキンにおいて存在する。他の実施形態では、第２の治療剤は、スキンの約１０～５０％ｗ／ｗ、約２０～５０％ｗ／ｗ、約１０％、３０％または５０％ｗ／ｗでスキンにおいて存在する。
【0195】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるインプラント薬物送達システムは、室温で安定である。本明細書で使用される場合、「室温」は、約１８℃～約３０℃のどこかにある。本明細書で使用される場合、物理的インプラント薬物送達システムは、少なくとも約１ヶ月間約１８～３０℃で格納することができるシステムである。
【0196】
インプラント製作
本明細書に記載されたものはまた、インプラント薬物送達システムを製造する方法である。
本明細書に記載されたものはまた、インプラント薬物送達システムを製造する方法である。
【0197】
ポリマー分散体における薬物および／または賦形剤を含むインプラント製作
薬物および／または賦形剤がエラストマー（例えば、マトリックスタイプ植え込みデバイス）における固体形態で溶解または懸濁されたインプラントは、当該技術分野において既知の方法を使用して製作されている。例えば、押出プロセスを、使用することができる。粉末に凍結させたエラストマーペレットは、原薬粉末とブレンドされている。代替的に、原薬は、押出機への導入前にエラストマーペレットと直接組み合わせられ得、または原薬とエラストマーペレットの混合は、所望の薬物－ポリマー比を達成するために、押出スクリューへの原薬およびエラストマーの質量流量を制御する連続プロセスであり得る。０．１～９９％ｗ／ｗの広範囲にわたる原薬濃度は、このアプローチと共に使用することができる。薬物およびポリマーブレンドは、インプラント薬物製品を生成するために熱溶融成形されている。
薬物および／または賦形剤がエラストマー（例えば、マトリックスタイプ植え込みデバイス）における固体形態で溶解または懸濁されたインプラントは、当該技術分野において既知の方法を使用して製作されている。例えば、押出プロセスを、使用することができる。粉末に凍結させたエラストマーペレットは、原薬粉末とブレンドされている。代替的に、原薬は、押出機への導入前にエラストマーペレットと直接組み合わせられ得、または原薬とエラストマーペレットの混合は、所望の薬物－ポリマー比を達成するために、押出スクリューへの原薬およびエラストマーの質量流量を制御する連続プロセスであり得る。０．１～９９％ｗ／ｗの広範囲にわたる原薬濃度は、このアプローチと共に使用することができる。薬物およびポリマーブレンドは、インプラント薬物製品を生成するために熱溶融成形されている。
【0198】
本明細書に記載されているのはまた、薬物および／または賦形剤が、以下を含む本明細書に記載されるエラストマー（例えば、マトリックスタイプ植え込みデバイス）における固体形態で溶解または懸濁された、インプラントの製造方法である。
【0199】
第１の治療剤を含む均質なポリマーカーネル粒状物および第２の治療剤を含む充填スキン層粒状物、または単に非薬用スキンを製造すること、
【0200】
第１の治療剤を含むカーネル粒状物と、第２の治療剤（または非薬用）を含むスキン層粒状物とを共押し出して二層薬物送達システムを形成するか、または第１の治療剤を含むカーネル粒状物を追加のカーネル層および／もしくは第２の治療剤（または非薬用）を含むスキン粒状物と共押し出して多層薬物送達システムを形成すること。
【0201】
本明細書に記載されているのはまた、薬物充填されたカーネルまたはスキン顆粒を製造する以下の方法である。
ａ）ポリマーを粉砕すること、
ｂ）粉砕されたポリマーをそれぞれの活性化合物と乾燥粉末混合すること、
ｃ）得られたステップ（ｂ）の粉末混合物をブレンド押出成形すること、
ｄ）得られた充填ポリマーストランドを顆粒に切断し、それにより、カーネル顆粒および／またはスキン層顆粒を得ること、
ｅ）必要に応じて、共押出しの前に顆粒を潤滑すること。
ａ）ポリマーを粉砕すること、
ｂ）粉砕されたポリマーをそれぞれの活性化合物と乾燥粉末混合すること、
ｃ）得られたステップ（ｂ）の粉末混合物をブレンド押出成形すること、
ｄ）得られた充填ポリマーストランドを顆粒に切断し、それにより、カーネル顆粒および／またはスキン層顆粒を得ること、
ｅ）必要に応じて、共押出しの前に顆粒を潤滑すること。
【0202】
リザーバインプラント製作
本明細書に記載されたものはまた、リザーバ設計のインプラント薬物送達システムを製造する方法である。
本明細書に記載されたものはまた、リザーバ設計のインプラント薬物送達システムを製造する方法である。
【0203】
リザーバタイプインプラントの一実施形態では、ＡＰＩ、および任意の他の固体剤または賦形剤は、当該技術分野において既知の充満方法を使用して、粉末またはスラリーとしてインプラントシェルに充満することができる。別の実施形態では、固体活性剤および担体は、当該技術分野において一般的な手段を使用して、活性剤（７、９５）の充填を最大化するために、マイクロ錠剤／錠剤形態に圧縮することができる。
【0204】
一実施例では、薬物製剤は、固体薬物ロッドの形態である。薬物ロッドの実施形態、およびこのような薬物ロッドの作製方法は、参照によりその全体が組み込まれる、（１０４）などの当該技術分野において記載されている。薬物ロッドは、当該技術分野において既知の他の押出成形または鋳造技術を適合させることによって形成され得る。例えば、ＡＰＩを含む薬物ロッドは、チューブをＡＰＩの水溶液で充満し、次いで溶液を蒸発することを可能にすることによって形成され得る。別の例の場合、ＡＰＩを含む薬物ロッドは、当該技術分野において既知であるように、押出によって形成され得る。多くの実施形態では、薬物製剤は、体積／サイズの最小化という同一の理由のために、望ましくは、賦形剤を含まないか、または最小量を含む。
【0205】
インプラントの開放端は、滑らかな端としっかりとしたシールを確保するために、予め製造されたエンドプラグで栓をすることができる（５００）。プラグは、摩擦力（例えば、シールを形成するために共にロックするリムおよび溝）、接着剤、誘導溶接もしくはレーザー溶接、またはプラグおよびインプラント端部を共に溶融させる別の形態のヒートシーリングを使用して、インプラント端部でシールされ得る。別の実施形態では、端部は、熱シーリング、誘導溶接、レーザー溶接、または接着剤によるシーリングを含むが、これらに限定されない、当業者に既知のいくつかの方法のうちの１つによって、固体プラグを使用せずにシールされる（５０１）。
【0206】
多孔性インプラントコンポーネントの製作
多孔性材料（１つまたは複数）は、上記に詳細に記載されるように、カーネルまたはスキンのいずれかのためにインプラント製作に使用することができる。一実施形態では、植え込みデバイスのＡＰＩ透過性部分は、ポリウレタン、シリコン、または他の好適なエラストマー材料の多孔性膜から形成されている。連続気泡発泡体およびその製造は、当業者に既知である（１０５）。連続気泡発泡体は、製造プロセス中に存在する発泡剤、典型的には二酸化炭素もしくは水素ガス、または低沸騰液体を使用してポリマーにおける閉じた孔を形成し、続いて、細胞間のシールを破り、拡散が生じ得る相互接続された多孔性構造を形成する細胞開放ステップを通じて生成され得る。代替的な実施形態は、ＡＰＩ放出のために規則正しい多孔性ポリマー膜を作製するために、呼吸図法を採用する（１０６）。この方法では、六角形のマイクロ細孔配列は、湿潤な流れ下で行われる高速溶媒蒸発中の水滴縮合によって得られる。多孔性膜はまた、ポロゲン浸出法（１０７）を使用して製作され得、それにより、ポリマーは、所望の形状に鋳造、回転コーティング、押出、または他の処理の前に、制御されたサイズの塩または他の可溶性粒子と混合される。次いで、ポリマー複合体は、当該技術分野において既知である適切な溶媒に浸漬され、ポロゲン粒子は、浸出され、浸出されたポロゲン粒子の数およびサイズによって制御される多孔度を伴う構造を残す。好ましいアプローチは、水溶性粒子および水を、ポロゲン浸出および除去のための溶媒として使用することである。９３％までの多孔度値および５００μｍまでの平均孔径を伴う高多孔性足場は、この技術を使用して形成することができる。この方法の変形例は、溶融成形であり、成形型にポリマー粉末およびポロゲンを充満し、ポリマーのガラス転移温度よりも高い温度で成形型を加熱して足場を形成することを含む。成形型から除去した後、ポロゲンは、モフォロジー（ポロゲンから）および形状（成形型から）の独立した制御を伴う多孔性構造を形成するために浸出される。
多孔性材料（１つまたは複数）は、上記に詳細に記載されるように、カーネルまたはスキンのいずれかのためにインプラント製作に使用することができる。一実施形態では、植え込みデバイスのＡＰＩ透過性部分は、ポリウレタン、シリコン、または他の好適なエラストマー材料の多孔性膜から形成されている。連続気泡発泡体およびその製造は、当業者に既知である（１０５）。連続気泡発泡体は、製造プロセス中に存在する発泡剤、典型的には二酸化炭素もしくは水素ガス、または低沸騰液体を使用してポリマーにおける閉じた孔を形成し、続いて、細胞間のシールを破り、拡散が生じ得る相互接続された多孔性構造を形成する細胞開放ステップを通じて生成され得る。代替的な実施形態は、ＡＰＩ放出のために規則正しい多孔性ポリマー膜を作製するために、呼吸図法を採用する（１０６）。この方法では、六角形のマイクロ細孔配列は、湿潤な流れ下で行われる高速溶媒蒸発中の水滴縮合によって得られる。多孔性膜はまた、ポロゲン浸出法（１０７）を使用して製作され得、それにより、ポリマーは、所望の形状に鋳造、回転コーティング、押出、または他の処理の前に、制御されたサイズの塩または他の可溶性粒子と混合される。次いで、ポリマー複合体は、当該技術分野において既知である適切な溶媒に浸漬され、ポロゲン粒子は、浸出され、浸出されたポロゲン粒子の数およびサイズによって制御される多孔度を伴う構造を残す。好ましいアプローチは、水溶性粒子および水を、ポロゲン浸出および除去のための溶媒として使用することである。９３％までの多孔度値および５００μｍまでの平均孔径を伴う高多孔性足場は、この技術を使用して形成することができる。この方法の変形例は、溶融成形であり、成形型にポリマー粉末およびポロゲンを充満し、ポリマーのガラス転移温度よりも高い温度で成形型を加熱して足場を形成することを含む。成形型から除去した後、ポロゲンは、モフォロジー（ポロゲンから）および形状（成形型から）の独立した制御を伴う多孔性構造を形成するために浸出される。
【0207】
相分離プロセスはまた、多孔性膜を形成するために使用することができる（１０７）。第２の溶媒は、ポリマー溶液に添加され（焼入れ）、混合物は、ポリマー豊富相およびポリマー欠乏相を形成するために相分離を受ける。ポリマー豊富相は、固化し、ポリマー欠乏相は、除去され、ポリマー濃度、温度、および焼入れ速度などのパラメータによって制御されたマイクロ構造およびマクロ構造を伴って、非常に多孔性なポリマーネットワークが残る。同様のアプローチは、ポリマー溶液が凍結状態に冷却され、溶媒が氷結晶を形成し、ポリマーが間隙空間に凝集する凍結乾燥である。溶媒は、昇華によって除去され、相互結合された多孔性ポリマー構造をもたらす（１０７）。多孔性ポリマー膜を形成するための最終的な方法は、連続気泡ネットワークを作製するために、延伸プロセスを使用ことである（１０８）。
【0208】
多孔性金属材料は、伝統的な焼結プロセスによって製作され得る（１０９、１１０）。ルース（ｌｏｏｓｅ）粉末または重力焼結は、粒子が拡散結合プロセスによって結合するにつれて、詰め込まれた粉末における空隙から細孔を作り出す。細孔サイズおよび密度は、主に出発金属粉末材料のモフォロジーによって決定され、制御することが困難である。ポロゲンは、ポリマー発泡体について本明細書に記載されているものに類似した方法で、細孔サイズが１００～６００μｍの、多孔度が約３５～８０％の連続気泡相互接続金属発泡体を作製するために使用され得る。ポロゲンは、塩（例えば、ＮａＣｌ、ＮａＦ、およびＮＨ4ＨＣＯ3）、有機材料［例えば、タピオカデンプン（１１１）、尿素（１１２～１１４）］、または他の金属（例えば、マグネシウム）を含み得る。ポロゲンは、焼結中もしくは焼結後プロセス中に、または溶媒中に溶解させることによって、熱的に細孔を形成するために除去される。ニチノールの高い融点（１３１０℃）は、多孔性材料の調製方法を粉末冶金技術（１１５）に限定する。材料は、焼結プロセス中にＮｉＴｉ合金を形成するために、Ｎｉ粉末およびＴｉ粉末を所定の比率で焼結することによって調製することができる。代替的に、予合金化されたＮｉＴｉ粉末は、制御されたＮｉ－Ｔｉ比を伴う多孔性構造を形成するために、追加のポロゲンを用いて、または用いずに焼結され得る。
【0209】
インプラントコンポーネントの付加製造
俗に当該技術分野においては３Ｄ印刷技術と呼ばれる、付加製造は、プラスチックの製作のための最も急速に成長する用途の１つである。インプラントを構成するコンポーネントは、複雑で非対称な三次元構造を、参照により本明細書に組み込まれる、当業者に既知のもの（１１６、１１７）などの３Ｄ印刷デバイスおよび方法を使用して得ることを可能にする付加的技術によって製作することができる。現在、付加製造のための３つの主な方法、ステレオリソグラフィ（ＳＬＡ）、選択的レーザー焼結（ＳＬＳ）、および融着モデリング（ＦＤＭ）がある。
俗に当該技術分野においては３Ｄ印刷技術と呼ばれる、付加製造は、プラスチックの製作のための最も急速に成長する用途の１つである。インプラントを構成するコンポーネントは、複雑で非対称な三次元構造を、参照により本明細書に組み込まれる、当業者に既知のもの（１１６、１１７）などの３Ｄ印刷デバイスおよび方法を使用して得ることを可能にする付加的技術によって製作することができる。現在、付加製造のための３つの主な方法、ステレオリソグラフィ（ＳＬＡ）、選択的レーザー焼結（ＳＬＳ）、および融着モデリング（ＦＤＭ）がある。
【0210】
ＳＬＡプロセスは、液体プラスチック樹脂、光重合体を必要とし、次いで、紫外線（ＵＶ）レーザーによって硬化される。ＳＬＡマシンは、印刷を完了するために過剰な量のフォトポリマーを必要とし、一般的なｇコードフォーマットは、ＣＡＤモデルをプリンタの組立指示書に変換するために使用され得る。ＳＬＡマシンは、典型的には、過剰なフォトポリマーをプリントベッドの下のタンクに格納し、印刷プロセスが続くと、ベッドは、タンク内に下げられ、途中で連続した層を硬化させる。レーザーの断面積が小さいため、ＳＬＡは、小さな部品が完了するまでに数時間または数日かかる可能性があるため、より遅い添加剤製作方法の１つと見なされている。追加的に、独自の性質および光重合体の入手性が限定されているため、材料コストは、比較的高くなる。一実施形態では、インプラントの１つ以上のコンポーネントは、ＳＬＡプロセスによって製作されている。
【0211】
ＳＬＳプロセスは、ＳＬＡと類似しており、高エネルギーパルスレーザーの使用を通じて層ごとに部品を形成する。しかしながら、ＳＬＳでは、プロセスは、粉末形態におけるバルク材料が満載されたタンクからで開始する。印刷が続くにつれて、ベッドは、新しい層ごとにそれ自体を下げ、有利には、下層を形成する際に使用されない余分なバルク粉末で上層のオーバーハングを支持する。処理を容易にするために、バルク材料は、典型的には、当該技術分野（１１８）に記載されているように、より速い粒子融合および印刷移動を可能にするために、その遷移温度のちょうど下まで加熱される。一実施形態では、インプラントの１つ以上のコンポーネントは、ＳＬＳプロセスによって製作されている。
【0212】
伝統的な焼結によって形成された多孔性金属材料は、最終製品の固有の脆性、ならびに細孔形状および分布の制限された制御に悩まされる可能性がある。付加製造技術は、これらの制限のいくつかを克服し、様々な細孔パラメータおよび機械的特性の制御を改善し、複雑な形状および幾何学形状を伴う部品の製作を可能にすることができる。これらは、ＳＬＳ（１１９）、選択的レーザー溶融（ＳＬＭ）（６９、１２０）などの粉末ベッドを使用する技術を含む。アルミニウムおよびチタンの複合材料は、低出力（２５～４０Ｗ）でレーザー出力を変化させることによって、多孔度特性および機械的特性の制御を伴うＳＬＳによって製造することができ、材料は、より高いレーザー出力（６０～１００Ｗ）でより高い多孔度およびより低い機械的強度を表し、高密度部品は、インプラント構造設計から生成されたマクロ多孔度で形成された（１２１）。高度な製造プロセスは、部品を付加的に製造するための層状製造に基づき得る。ＣＡＤ／ＣＡＭベースの層状製造技術は、制御された多孔度を伴う多孔性部品のニアネットシェイプ製作における用途を見出した。電子ビーム溶融（ＥＢＭ）プロセスおよび直接金属レーザー焼結（ＤＭＬＳ）プロセスは、制御された多孔度特性および所望の外部特性ならびに内部特性を伴う多孔性特注チタンインプラントの直接的なデジタル対応製作を可能にする（１２２、１２３）。典型的には、これらの迅速な製造技術は、航空宇宙用途に利用されるが、システムは、医療用インプラントの製作に使用するために容易に拡張することができる。ＥＢＭは、金属粉末層を電子ビームで層ごとに溶融させることにより、金属粉末を所定の３Ｄ構造に有向固化させることにより、高密度で多孔性な金属部品を生成することができる、金属への直接ＣＡＤプロトタイプ作成プロセスである。ＳＬＳプロセスおよびＳＬＭプロセスは、類似しているが、レーザーを使用して粉末を溶融させ、典型的にはより密度の高い構造を生成する。Ｔｉ合金繊維の直接３Ｄ堆積および焼結は、制御された多孔度１００～７００μｍ）および全多孔度（９０％まで）の足場を生成することができる（１２４～１２６）。代替は、ネットシェイプ化レーザー設計（Ｌａｓｅｒ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ Ｎｅｔ Ｓｈａｐｅ、ＬＥＮＳ）処理であり、集中した高出力レーザービームによって生成された溶融プールに注入された金属粉末を使用することによって、コンピュータ支援設計（ＣＡＤ）ソリッドモデルから直接金属部品を製作するために開発された付加製造技術である（１１９、１２７）。
【0213】
ＦＤＭは、ポリマーまたは焼結粒子を共に形成するためにレーザーを使用するのではなく、ポリマー溶融物から高温で連続した材料層を押し出して敷設し、次の層が堆積する前に、隣接する層が共に冷却および結合することを可能にすることによって機能する。最も一般的なＦＤＭアプローチでは、縮合繊維製作（ＦＦＦ）、フィラメントの形態のポリマーは、加熱されたプリントヘッドプリントに連続的に供給され、それによって、ポリマーは溶融し、プリント表面上に堆積される。プリントヘッドは、ポリマーを１層に堆積させるために水平面上に移動し、プリントヘッドまたは印刷プラットフォームは、新しい層を開始するために垂直軸に沿って移動する。第２のＦＤＭアプローチは、伝統的な単一スクリュー押出機に基づくプリントヘッド設計を使用して、ポリマー粒子（粉末、フレーク、またはペレット）を溶融させ、ポリマー溶融物をノズルを通して強制し、それによって、ＦＦＦと同様にプリント表面上に堆積させる。このアプローチは、別個の押出ステップを通じて最初にフィラメントを製作することを必要とすることなく、それらの造粒形態の標準的なポリマー材料を使用することを可能にする。一実施形態では、インプラントの１つ以上のコンポーネントは、ＦＤＭおよび／またはＦＦＦプロセスによって製作されている。
【0214】
別の実施形態では、Ａｒｂｕｒｇ Ｐｌａｓｔｉｃ Ｆｒｅｅｆｏｒｍｉｎｇ（ＡＰＦ）（１２８）は、インプラント製作において使用される付加製造技術である。この実施形態では、単一のスクリューを伴う可塑化シリンダは、熱可塑性射出成形のプロセスと同様に均質なポリマー溶融物を生成するために使用されている。ポリマー溶融物は、スクリューシリンダから圧電作動堆積ノズルに圧力下で供給される。ノズルは、予め計算された位置に制御されたサイズの個々のポリマー液滴を排出し、融合した液滴から三次元ポリマープリントの各層を構築する。スクリューおよびノズル組立体は、所定の位置に固定され、プリント部品を保持するビルドプラットフォームは、液滴堆積位置を制御するために３軸に沿って移動される。液滴は、固体部分を形成するために冷却で共に結合した。この技術は、高温（約３００℃）および圧力（約４００ｂａｒ）で動作することができる。ＡＰＦ法の１つの利点は、それが、射出成形および押出に使用される多くのプロセス（例えば、造粒ポリマー原料、有機溶媒なし）と直接的に適合可能であることである。
【0215】
別の実施形態では、液滴堆積モデリング（ＤＤＭ）は、インクジェットシステムのための当該技術分野において周知の、堆積中の材料の離散的な流れを生成することによって、付加製造技術として使用される。
【0216】
三次元構造を形成するための連続層堆積を回避する付加製造の好ましい方法は、Ｃａｒｂｏｎ３Ｄによって最近開発された技術である連続液体界面製造（ＣＬＩＰ）を使用することである。ＣＬＩＰでは、三次元物体は、制御された酸素条件下で紫外線を使用して、連続的に重合されて所望の幾何学形状を伴うモノリシック構造を形成する、高速で連続的な液体樹脂の流れから構築される。ＣＬＩＰプロセスは、毎時数百ｍｍの速度で樹脂から引き出される固体部品を生成することが可能である。複雑な幾何学形状を含むインプラント足場は、ポリウレタンおよびシリコンを含む様々な材料からのＣＬＩＰを使用して形成され得る。
【0217】
一実施形態では、インプラントは、完全無菌条件下で製造されている。別の実施形態では、インプラントは、ガンマ滅菌、蒸気滅菌、乾熱滅菌、紫外線照射、エチレンオキシド滅菌などのような当該技術分野において既知の方法を使用して末端滅菌されている。
【0218】
デバイスの植え込みおよび除去のための方法
ＩＶＲ、またはＩＵＤ、ペッサリーなどの他の膣デバイスの挿入および除去のための方法は、当該技術分野において既知である。同様の方法は、植え込み可能なデバイスが膣薬物送達デバイスである実施形態のために使用することができる。
ＩＶＲ、またはＩＵＤ、ペッサリーなどの他の膣デバイスの挿入および除去のための方法は、当該技術分野において既知である。同様の方法は、植え込み可能なデバイスが膣薬物送達デバイスである実施形態のために使用することができる。
【0219】
皮下または筋肉内薬物送達デバイスを記載する植え込みの実施形態は、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、１つ以上のデバイスは、共に植え込まれている。一実施形態では、挿入および除去は、医療専門家によって実行されている。
【0220】
本開示のデバイスは、訓練された専門家による標準的な手順に従って、対象／患者に植え込まれることができる。「対象／患者」という用語は、すべての哺乳動物（例えば、ヒト、貴重な家畜、スポーツ動物または農場動物、実験動物）を含む。一実施形態では、挿入は、代わりに、アクセスを容易にするためにトロカールを使用することによって促進することができる。このようなデバイスの挿入および除去（１２９、１３０）は、例えば、皮下インプラントについて当該時術分野において記載されており、参照により本明細書に完全に組み込まれる（１３１、１３２）。
【0221】
溶解性／再吸収性インプラントは、通常の条件下では除去を必要としないと予想される。
【0222】
摘出のための標的となるインプラントの識別は、インプラント製造に組み込まれる予定のトラッキングマーカーに基づいて、触診およびイメージング技術（超音波、磁気検出、赤外線、Ｘ線、または同様の方法）の使用によって識別される。
【0223】
一旦識別されると、局所麻酔薬は、小さな切開が行われる（通常は約２～６ｍｍ）インプラントの遠位端に局所的に塗布／注入され、インプラントを視覚的に識別し、遠位端を掴む／引っ掛けるために、標準的な平滑末端鉗子またはおよび同様のものを使用して、インプラントを識別し、および／または適応（穴）を取り戻すことを可能にする。次いで、モスキート鉗子または同様の鉗子は、端部を掴むために挿入される。
【0224】
インプラントのコンポーネントならびに個々の応答に基づいて、ほとんどのものは、合併症を伴わずに直接把握して引き抜くことができる。多くは、インプラントの後端／近位端に手／器具で圧力をかけると「押し出される」ことができる。
【0225】
インプラントシース
ｅＰＴＦＥは、生理食塩水またはシリコンゲル乳房インプラントが外科的に配置されているポケットに並ぶシース材料として当該技術分野において使用されている（上記参照）。ｅＰＴＦＥライナーは、インプラントがカプセル（瘢痕組織）の形成なしに成長中の組織によって身体と一体化することを可能にし、また、ポケットが自ら閉じるのを防ぎ、したがってポケットを開いたままにする。典型的なｅＰＴＦＥライナーは、０．３５ｍｍ厚であり、約４０μｍのマイクロ多孔度を有する。これは、材料の周囲に繊維状の傷跡を形成することなく、本体が細孔内に成長することを可能にする。材料は、永久的であり、身体内で劣化しない。それは、必要に応じて除去することができる。いくつかの実施形態では、ｅＰＴＦＥライナーは、インプラントが位置する皮下ポケットに配置され、異物反応を低減して、連続療法のためのインプラント交換を容易にする。いくつかの実施形態では、ｅＰＴＦＥライナーは、インプラントが位置する筋肉内ポケットに配置され、異物反応を低減して、連続療法のためのインプラント交換を容易にする。
ｅＰＴＦＥは、生理食塩水またはシリコンゲル乳房インプラントが外科的に配置されているポケットに並ぶシース材料として当該技術分野において使用されている（上記参照）。ｅＰＴＦＥライナーは、インプラントがカプセル（瘢痕組織）の形成なしに成長中の組織によって身体と一体化することを可能にし、また、ポケットが自ら閉じるのを防ぎ、したがってポケットを開いたままにする。典型的なｅＰＴＦＥライナーは、０．３５ｍｍ厚であり、約４０μｍのマイクロ多孔度を有する。これは、材料の周囲に繊維状の傷跡を形成することなく、本体が細孔内に成長することを可能にする。材料は、永久的であり、身体内で劣化しない。それは、必要に応じて除去することができる。いくつかの実施形態では、ｅＰＴＦＥライナーは、インプラントが位置する皮下ポケットに配置され、異物反応を低減して、連続療法のためのインプラント交換を容易にする。いくつかの実施形態では、ｅＰＴＦＥライナーは、インプラントが位置する筋肉内ポケットに配置され、異物反応を低減して、連続療法のためのインプラント交換を容易にする。
【0226】
本明細書に提供されるのは、患者の身体内への植え込みのためのデバイスである。いくつかの場合では、身体内への植え込みは、無菌の解剖学的区画への植え込みを含む。いくつかの場合では、無菌の解剖学的区画は、皮下腔、筋肉内空間、眼、耳、および脳から選択される。いくつかの場合では、無菌の解剖学的区画は、皮下腔である。いくつかの場合では、無菌の解剖学的区画は、筋肉内空間である。いくつかの場合では、無菌の解剖学的区画は、眼である。いくつかの場合では、無菌の解剖学的区画は、耳である。いくつかの場合では、無菌の解剖学的区画は、脳である。
【0227】
いくつかの場合では、身体内への植え込みは、非滅菌の解剖学的区画への植え込みを含む。いくつかの場合では、非無菌の解剖学的区画は、膣、直腸、および鼻腔から選択される。いくつかの場合では、非無菌の解剖学的区画は、膣である。いくつかの場合では、非無菌の解剖学的区画は、直腸である。いくつかの場合では、非無菌の解剖学的区画は、鼻腔である。
【0228】
本明細書に提供されるのは、患者の身体内に配置されるように適合された形状を備えるデバイスである。いくつかの場合では、デバイスは、カプセル形状である。
【0229】
デバイスの使用および用途
本明細書に記載されるインプラントシステムの主な目的は、以下で「用途」と呼ばれる、対象における医療状態の治療、医療状態の予防、医療状態を有する可能性の低減、医療状態の重症度の低減、および／または医療状態の進行の減速を目的として、１つ以上のＡＰＩを身体区画に送達することである。いくつかの場合では、解剖学的区画は、膣である。他の場合では、標的となる身体区画は、全身循環である。主要な目的は、より頻繁な投薬レジメンに関連付けられた治療および予防への固守における問題を低減させることによって、患者のコンプライアンスを向上させる関連する意図によって増強されるものである。したがって、本開示は、複数の用途に関する。このような用途の例示的な非限定的な例は、概要の形式で以下に提供されている。これらの実施例に基づいて、当業者は、開示された技術を他の用途に適合させることができる。当業者であれば、このような用途が局所用薬物送達（例えば、ＩＶＲなどの特定の膣植え込みデバイス）または全身用薬物送達（例えば、皮下または筋肉内植え込みデバイス）を含むかどうかを認識するだろう。
本明細書に記載されるインプラントシステムの主な目的は、以下で「用途」と呼ばれる、対象における医療状態の治療、医療状態の予防、医療状態を有する可能性の低減、医療状態の重症度の低減、および／または医療状態の進行の減速を目的として、１つ以上のＡＰＩを身体区画に送達することである。いくつかの場合では、解剖学的区画は、膣である。他の場合では、標的となる身体区画は、全身循環である。主要な目的は、より頻繁な投薬レジメンに関連付けられた治療および予防への固守における問題を低減させることによって、患者のコンプライアンスを向上させる関連する意図によって増強されるものである。したがって、本開示は、複数の用途に関する。このような用途の例示的な非限定的な例は、概要の形式で以下に提供されている。これらの実施例に基づいて、当業者は、開示された技術を他の用途に適合させることができる。当業者であれば、このような用途が局所用薬物送達（例えば、ＩＶＲなどの特定の膣植え込みデバイス）または全身用薬物送達（例えば、皮下または筋肉内植え込みデバイス）を含むかどうかを認識するだろう。
【0230】
複数の重複する感染症を含む感染症疾患：
いくつかの場合では、感染性疾患などの本明細書に開示される疾患または障害に対して治療を必要とする患者は、疾患または障害に対して症候性である。いくつかの場合では、感染性疾患などの本明細書に開示される疾患または障害に対して治療を必要とする患者は、疾患または障害に対して無症候性である。本明細書に開示される疾患または障害の治療を必要とする患者は、限定されないが、医師または看護師のような、熟練した施術者によって識別することができる。
いくつかの場合では、感染性疾患などの本明細書に開示される疾患または障害に対して治療を必要とする患者は、疾患または障害に対して症候性である。いくつかの場合では、感染性疾患などの本明細書に開示される疾患または障害に対して治療を必要とする患者は、疾患または障害に対して無症候性である。本明細書に開示される疾患または障害の治療を必要とする患者は、限定されないが、医師または看護師のような、熟練した施術者によって識別することができる。
【0231】
生物学的製剤を含む１つ以上の好適な抗レトロウイルス剤、および／もしくはインプラントから送達される１つ以上のワクチンおよび／もしくはアジュバントを使用するＨＩＶ予防；およびインプラントから送達される生物学的製剤を含む１つ以上の好適な抗レトロウイルス剤を使用した治療、
【0232】
インプラントから送達される１つ以上の好適な抗菌剤による、活性型および慢性活性型の両方の予防または治療を含むが、これらに限定されない性感染症（ＳＴＩ）。性感染症の例示的な例は、淋病、クラミジア、性リンパ肉芽腫、多剤耐性（ＭＤＲ）生物を含む梅毒、Ｃ型肝炎ウイルス、および単純ヘルペスウイルスを含むが、これらに限定されない。
【0233】
細菌性膣症（ＢＶ）、ならびにインプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、活性型および慢性活性型の両方の予防または治療を含むが、これらに限定されない他の微生物性膣障害状態、
【0234】
インプラントから送達される１つ以上の好適な抗ウイルス剤による、活性型および慢性型の両方のＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の予防または治療、
【0235】
単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）および水痘帯状疱疹ウイルス（帯状疱疹）帯状疱疹／帯状疱疹、インプラントから送達される１つ以上の好適な抗ウイルス剤による、活性型および慢性型の両方の予防または治療、
【0236】
インプラントから送達される１つ以上の好適な抗ウイルス剤による、活性型および慢性型の両方のサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）および先天性ＣＭＶ感染の予防または治療、
【0237】
インプラントから送達される１つ以上の好適な抗菌剤による、活性型および慢性活性型の両方のマラリアの予防または治療、
【0238】
多剤耐性（ＭＤＲ）および広範囲にわたる薬物耐性（ＸＤＲ）結核を含む結核、インプラントから送達される１つ以上の好適な抗菌剤を用いて、活性型および慢性の両方の活性型の予防または治療。
【0239】
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤によるニキビの、治療または管理。
【0240】
インフルエンザウイルスおよびコロナウイルス、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含むが、これらに限定されない呼吸器ウイルス感染症の予防または治療。
【0241】
インフルエンザは、季節的流行で世界中に広がり、パンデミックの年には年間数十万人が死亡している。例えば、３つのインフルエンザのパンデミックが２０世紀に起こり、何千万人もの犠牲者が出たが、これらのパンデミックの各々は、ヒトにおけるウイルスの新しい株の出現によって引き起こされた。多くの場合、これらの新しい株は、既存のインフルエンザウイルスが他の動物種からヒトに拡散することから生じる。インフルエンザウイルスは、オルトミクソウイルス科のＲＮＡウイルスであり、５つの属：Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、Ｃ型インフルエンザウイルス、イサウイルスおよびトゴトウイルスを含む。Ａ型インフルエンザウイルスは、これらのウイルスに対する抗体応答に基づいて、異なる血清タイプに細分化することができる。ヒトで確認されている血清タイプは、既知のヒトパンデミック死の数で順に、以下の通りである。Ｈ１Ｎ１（１９１８年にスペインのインフルエンザを引き起こした）、Ｈ２Ｎ２（１９５７年にアジアのインフルエンザを引き起こした）、Ｈ３Ｎ２（１９６８年に香港のインフルエンザを引き起こした）、Ｈ５Ｎ１（２００７～０８年のインフルエンザシーズンのパンデミックの脅威）、Ｈ７Ｎ７（異常な動物性感染症の可能性を有する）、Ｈ１Ｎ２（ヒトおよびブタの固有種）、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３およびＨ１０Ｎ７。Ｂ型インフルエンザは、季節性のインフルエンザを引き起こし、Ｃ型インフルエンザは、局所的な流行を引き起こし、Ｂ型インフルエンザとＣ型インフルエンザの両方は、Ａ型インフルエンザよりも一般的ではない。
【0242】
コロナウイルスは、一般的な風邪から重度の急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）まで、ヒトに様々な疾患を引き起こす一般的なウイルスの科である。コロナウイルスはまた、動物にも多くの病気を引き起こす可能性がある。コロナウイルスは、電子顕微鏡写真におけるその特徴的な冠状様外観に由来する名前を有する包絡された正鎖ＲＮＡウイルスである。コロナウイルスは、ネストされたｍＲＮＡのセットを使用して複製するウイルスであるニドウイルス目内の科に分類される。コロナウイルス亜科はさらに、アルファコロナウイルス、ベータコロナウイルス、ガンマコロナウイルス、およびデルタコロナウイルスの４つの属に分類される。ヒトコロナウイルス（ＨＣｏＶ）は、これらの属のうちの２つ：アルファコロナウイルス（ＨＣｏＶ－２２９ＥおよびにＨＣｏＶ－ＮＬ６３を含む）ならびにベータコロナウイルス（ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含む）である。
【0243】
移植－移植片拒絶：
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、移植後の慢性的な免疫抑制療法。
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、移植後の慢性的な免疫抑制療法。
【0244】
ホルモン療法：
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、エストロゲンおよびプロゲスチンを含む避妊、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤によるホルモン補充、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤によるテストステロン補充、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による甲状腺補充／ブロッカー、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤を使用するトリグリセリド（ＴＧ）を調節するためのホルモン処理、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤を使用する、すべてのトランスジェンダーの個人のための慢性的な薬理学的支持（シストランスからのすべての段階）。
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、エストロゲンおよびプロゲスチンを含む避妊、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤によるホルモン補充、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤によるテストステロン補充、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による甲状腺補充／ブロッカー、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤を使用するトリグリセリド（ＴＧ）を調節するためのホルモン処理、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤を使用する、すべてのトランスジェンダーの個人のための慢性的な薬理学的支持（シストランスからのすべての段階）。
【0245】
生理学および病理生理学：
すべての臓器における下痢、膵臓不全、肝硬変、線維症の治療／管理を含むが、これらに限定されない、インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による胃腸（ＧＩ）用途；ＧＩ関連寄生虫疾患、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による心血管用途であって、例えば、スタチンまたは等価の薬物を使用する高血圧症（ＨＴＮ）の治療／管理、脳／末梢血管疾患、脳卒中／塞栓／不整脈／深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、例えば、抗凝固剤および抗アテローム性心血管疾患（ＡＳＣＶＤ）薬品を使用する心血管用途、ならびに例えば、β遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、およびアンジオテンシン受容体遮断薬を使用するうっ血性心不全（ＣＨＦ）を含むが、これらに限定されない。
睡眠時無呼吸、喘息、長期肺炎治療、肺ＨＴＮ、線維症、および肺炎の治療／管理を含むが、これらに限定されない、インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による肺用途、
慢性疼痛（関節および胸骨を含む骨）、骨髄炎、骨減少症、がん、特発性慢性疼痛、および痛風の治療／管理を含むが、これらに限定されない、インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による骨用途、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による泌尿器科用途、例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、膀胱癌、慢性感染症（泌尿器系全体）、慢性膀胱炎、前立腺炎の治療／管理、
緑内障、眼感染症の治療／管理を含むが、これらに限定されない、インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による眼科用途、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤によるコレステロール管理、
体重増加、体重減少、肥満、栄養不良（補充）、骨減少症、ビタミン欠乏症（Ｂビタミン／Ｄ）、葉酸、および喫煙／薬物低減／停止の治療／管理を含むが、これらに限定されない、インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による代謝用途。
すべての臓器における下痢、膵臓不全、肝硬変、線維症の治療／管理を含むが、これらに限定されない、インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による胃腸（ＧＩ）用途；ＧＩ関連寄生虫疾患、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による心血管用途であって、例えば、スタチンまたは等価の薬物を使用する高血圧症（ＨＴＮ）の治療／管理、脳／末梢血管疾患、脳卒中／塞栓／不整脈／深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、例えば、抗凝固剤および抗アテローム性心血管疾患（ＡＳＣＶＤ）薬品を使用する心血管用途、ならびに例えば、β遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、およびアンジオテンシン受容体遮断薬を使用するうっ血性心不全（ＣＨＦ）を含むが、これらに限定されない。
睡眠時無呼吸、喘息、長期肺炎治療、肺ＨＴＮ、線維症、および肺炎の治療／管理を含むが、これらに限定されない、インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による肺用途、
慢性疼痛（関節および胸骨を含む骨）、骨髄炎、骨減少症、がん、特発性慢性疼痛、および痛風の治療／管理を含むが、これらに限定されない、インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による骨用途、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による泌尿器科用途、例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、膀胱癌、慢性感染症（泌尿器系全体）、慢性膀胱炎、前立腺炎の治療／管理、
緑内障、眼感染症の治療／管理を含むが、これらに限定されない、インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による眼科用途、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤によるコレステロール管理、
体重増加、体重減少、肥満、栄養不良（補充）、骨減少症、ビタミン欠乏症（Ｂビタミン／Ｄ）、葉酸、および喫煙／薬物低減／停止の治療／管理を含むが、これらに限定されない、インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による代謝用途。
【0246】
糖尿病：
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤（ペプチド薬物を含む）による、糖尿病（１型および２型）の治療ならびに管理、
多くの場合、低用量の反復曝露を必要とする、「脱感作」を伴うアレルギーおよび過敏症：
型：インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、Ｉ型（ＩｇＥ媒介反応）、ＩＩ型（抗体媒介性細胞傷害反応）、ＩＩＩ型（免疫複合体媒介反応）、および遅延タイプ過敏症（１３３）のＩＶ型、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による過敏反応（ＨＳＲ）、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、抗生物質、生物学的薬物（薬物および抗体部分）、化学療法（例えば、プラチン）、プロゲステロン、ならびに当該技術分野において既知であり、（１３３）に記載される他の治療、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による食物アレルギー（例えば、ナッツ、貝類）、
通常の薬品に反応しない重度のアレルギー症状のある人、薬品に重大な副作用がある人、アレルギー／虫刺されによって生活が混乱している人、またはアレルギーが生命を脅かす可能性のある人に推奨される、アレルギーショットの代替として、インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤によるアレルギー薬品の投与。
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤（ペプチド薬物を含む）による、糖尿病（１型および２型）の治療ならびに管理、
多くの場合、低用量の反復曝露を必要とする、「脱感作」を伴うアレルギーおよび過敏症：
型：インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、Ｉ型（ＩｇＥ媒介反応）、ＩＩ型（抗体媒介性細胞傷害反応）、ＩＩＩ型（免疫複合体媒介反応）、および遅延タイプ過敏症（１３３）のＩＶ型、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による過敏反応（ＨＳＲ）、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、抗生物質、生物学的薬物（薬物および抗体部分）、化学療法（例えば、プラチン）、プロゲステロン、ならびに当該技術分野において既知であり、（１３３）に記載される他の治療、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による食物アレルギー（例えば、ナッツ、貝類）、
通常の薬品に反応しない重度のアレルギー症状のある人、薬品に重大な副作用がある人、アレルギー／虫刺されによって生活が混乱している人、またはアレルギーが生命を脅かす可能性のある人に推奨される、アレルギーショットの代替として、インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤によるアレルギー薬品の投与。
【0247】
多くの場合、慢性炎症性障害として分類される、自己免疫性障害：
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤（例えば、生物学的製剤）による、クローン病および潰瘍性大腸炎の治療ならびに管理、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤（例えば、生物学的製剤）による、関節リウマチ（ＲＡ）の治療および管理、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤（例えば、生物学的製剤）による、多発性硬化症（ＭＳ）の治療および管理、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤（例えば、生物学的製剤）による、乾癬の治療および管理、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤（例えば、生物学的製剤）による、狼瘡治療および管理、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤（例えば、生物学的製剤）による、自己免疫性甲状腺炎の治療および管理。
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤（例えば、生物学的製剤）による、クローン病および潰瘍性大腸炎の治療ならびに管理、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤（例えば、生物学的製剤）による、関節リウマチ（ＲＡ）の治療および管理、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤（例えば、生物学的製剤）による、多発性硬化症（ＭＳ）の治療および管理、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤（例えば、生物学的製剤）による、乾癬の治療および管理、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤（例えば、生物学的製剤）による、狼瘡治療および管理、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤（例えば、生物学的製剤）による、自己免疫性甲状腺炎の治療および管理。
【0248】
腫瘍学：
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、化学療法および標的療法（例えば、Ｉｇ）の慢性または亜慢性がん管理。
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、化学療法および標的療法（例えば、Ｉｇ）の慢性または亜慢性がん管理。
【0249】
血液疾患：
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤（例えば、第ＶＩＩＩ因子オーソログ）による、血友病Ａの治療／管理、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、抗凝固剤および／または抗血小板療法剤の投与、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、白血病／リンパ腫および骨髄移植（ＭＢＴ）療法の治療／管理、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による鉄補充療法、
線維増殖性障害は、遮断が必要とされた。
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤（例えば、第ＶＩＩＩ因子オーソログ）による、血友病Ａの治療／管理、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、抗凝固剤および／または抗血小板療法剤の投与、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、白血病／リンパ腫および骨髄移植（ＭＢＴ）療法の治療／管理、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による鉄補充療法、
線維増殖性障害は、遮断が必要とされた。
【0250】
筋骨格の用途：
インプラントからの１つ以上の抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ）の送達、
インプラントからの低用量プレドニゾンの送達、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、オピオイド中毒／疼痛管理、
肥厚性線維症／瘢痕組織。
インプラントからの１つ以上の抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ）の送達、
インプラントからの低用量プレドニゾンの送達、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、オピオイド中毒／疼痛管理、
肥厚性線維症／瘢痕組織。
【0251】
心理学的障害および神経学的障害：
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、うつ病の治療および管理、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、統合失調症および関連疾患の治療ならびに管理、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、双極性障害の治療および管理、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、胸腺障害の治療および管理、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、発作制御の治療および管理、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、ＡＤＤ／ＡＤＨＤおよび多動性障害の治療ならびに管理、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、早期発症（子供／青年期）、薬物使用、身体的、性的、感情的虐待、ＰＴＳＤ、および不安の行動／感情的二次的治療ならびに管理、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、てんかんおよび外傷性脳損傷を含むが、これらに限定されない発作の治療ならびに管理、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、パーキンソン病の治療および管理、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、アルツハイマー病の治療および管理。
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、うつ病の治療および管理、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、統合失調症および関連疾患の治療ならびに管理、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、双極性障害の治療および管理、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、胸腺障害の治療および管理、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、発作制御の治療および管理、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、ＡＤＤ／ＡＤＨＤおよび多動性障害の治療ならびに管理、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、早期発症（子供／青年期）、薬物使用、身体的、性的、感情的虐待、ＰＴＳＤ、および不安の行動／感情的二次的治療ならびに管理、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、てんかんおよび外傷性脳損傷を含むが、これらに限定されない発作の治療ならびに管理、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、パーキンソン病の治療および管理、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、アルツハイマー病の治療および管理。
【0252】
遺伝子疾患：
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、遺伝子過剰疾患を含む先天性遺伝子欠損症の治療、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、原発性免疫不全症（例えば、アガマグロブリン血症、分泌型ＩｇＡ欠乏症、ｓＩｇＡ欠乏症）の治療、
重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）は、ペグ化ウシＡＤＡ（ＰＥＧ－ＡＤＡ）による酵素補充療法（ＥＲＴ）を含むが、これらに限定されない、インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤によるＳＣＩＤの治療、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、治療および管理される筋ジストロフィー、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤（例えば、エテプリルセン）による、デュシェンヌ病の治療または管理、
組換えヒト酸α－グルコシダーゼの静脈内投与などのＥＲＴを含む、インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、ポンペ病の治療または管理、
ＥＲＴを含む、インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、ゴーシェ病の治療または管理。
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、遺伝子過剰疾患を含む先天性遺伝子欠損症の治療、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、原発性免疫不全症（例えば、アガマグロブリン血症、分泌型ＩｇＡ欠乏症、ｓＩｇＡ欠乏症）の治療、
重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）は、ペグ化ウシＡＤＡ（ＰＥＧ－ＡＤＡ）による酵素補充療法（ＥＲＴ）を含むが、これらに限定されない、インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤によるＳＣＩＤの治療、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、治療および管理される筋ジストロフィー、
インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤（例えば、エテプリルセン）による、デュシェンヌ病の治療または管理、
組換えヒト酸α－グルコシダーゼの静脈内投与などのＥＲＴを含む、インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、ポンペ病の治療または管理、
ＥＲＴを含む、インプラントから送達される１つ以上の好適な薬剤による、ゴーシェ病の治療または管理。
【0253】
イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、およびウシを含むが、これらに限定されない、すべての哺乳類を含む獣医学的用途。
【0254】
一実施形態では、インプラントは、複数の目的を果たし、２つ以上の用途が同時に標的とされる。このような多目的薬物送達インプラントの例は、１つ以上の抗レトロウイルス剤の送達による、ＨＩＶ感染の予防、および１つ以上の避妊剤の送達による避妊を含む。別の実施形態では、多目的薬物送達インプラントは、単一の薬剤を使用して、複数の疾患から保護する。参照によりその全体が組み込まれる、Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．（１３４）によって記載される群から取られる、封入ウイルスに対するペプチドの膣内送達は、他の封入ウイルスの中でも、ＨＩＶ、ＨＳＶ、およびＨＰＶ感染を予防するために使用される。ペプチドはまた、多目的の予防技術として、ＩＶＲ中の他の薬剤（例えば、避妊剤および／または抗ウイルス剤）と組み合わせることができる。別の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される薬物送達インプラントからのイベルメクチンの全身送達は、寄生虫感染症、ならびに発作およびてんかんなどの特定の神経障害の治療に使用することができる。
【0255】
本開示はまた、賦形剤と、対象に植え込みされるＡＰＩ（ＴＡＦなど）とを含むカーネルを含む、本開示のデバイスを介して対象にＡＰＩを送達する方法を提供する。いくつかの場合では、ＡＰＩは、一貫した徐放性プロファイルを伴って送達される。いくつかの場合では、賦形剤は、ＰＥＧまたはＴＥＣである。
【0256】
本明細書に提供されるのは、それを必要とする患者に１つ以上のＡＰＩを送達する方法であって、本明細書に開示されるデバイスを患者の身体内に植え込むことを含む、方法である。いくつかの場合では、デバイスは、１～１２ヶ月間、１つ以上のＡＰＩを送達する。いくつかの場合では、１～３ヶ月間、１つ以上のＡＰＩを送達する。いくつかの場合では、デバイスは、３～１２ヶ月間、１つ以上のＡＰＩを送達する。いくつかの場合では、デバイスは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２ヶ月間、１つ以上のＡＰＩを送達する。いくつかの場合では、デバイスは、１～１２ヶ月間、１つのＡＰＩを送達する。いくつかの場合では、１～３ヶ月間、１つのＡＰＩを送達する。いくつかの場合では、デバイスは、３～１２ヶ月間、１つのＡＰＩを送達する。いくつかの場合では、デバイスは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２ヶ月間、１つのＡＰＩを送達する。いくつかの場合では、デバイスは、１～１２ヶ月間、２つ以上のＡＰＩを送達する。いくつかの場合では、１～３ヶ月間、２つ以上のＡＰＩを送達する。いくつかの場合では、デバイスは、３～１２ヶ月間、２つ以上のＡＰＩを送達する。いくつかの場合では、デバイスは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２ヶ月間、２つ以上のＡＰＩを提供する。
【0257】
いくつかの場合では、ＡＰＩは、疎水性薬物または親水性薬物を含む。いくつかの場合では、ＡＰＩは、疎水性薬物を含む。いくつかの場合では、ＡＰＩは、親水性薬物を含む。いくつかの場合では、ＡＰＩは、テノホビルアラフェナミド、イベルメクチン、またはＲＯＣＫ２阻害剤である。いくつかの場合では、ＡＰＩは、テノホビルアラフェナミドである。いくつかの場合では、ＡＰＩは、イベルメクチンまたはＲＯＣＫ２阻害剤である。いくつかの場合では、ＲＯＣＫ２阻害剤は、ＫＤ０２５（Ｋａｄｍｏｎ）である。
【0258】
さらなる考察
伝統的なインプラント設計は、エラストマーにおけるＡＰＩの溶解、いわゆる「マトリックス設計」（１３５）を含む。当該技術分野において開示されるいくつかの例示的な実施形態では、例えば、避妊用ＩＶＲ ＮｕｖａＲｉｎｇ（登録商標）（１３６）では、マトリックスは、熱可塑性ポリマースキンによって囲まれている。当該技術分野において周知の他の伝統的なインプラント設計は、連続エラストマーシースに囲まれた固体ＡＰＩカーネル、いわゆる「リザーバ設計」（１３５）を含む。当該技術分野において開示されるいくつかの例示的な実施形態では、エラストマーシースは、ポリウレタンを含み、ＡＰＩは、粉末（１３７、１３８）またはマイクロ錠剤（７、９５）として含有されている。
伝統的なインプラント設計は、エラストマーにおけるＡＰＩの溶解、いわゆる「マトリックス設計」（１３５）を含む。当該技術分野において開示されるいくつかの例示的な実施形態では、例えば、避妊用ＩＶＲ ＮｕｖａＲｉｎｇ（登録商標）（１３６）では、マトリックスは、熱可塑性ポリマースキンによって囲まれている。当該技術分野において周知の他の伝統的なインプラント設計は、連続エラストマーシースに囲まれた固体ＡＰＩカーネル、いわゆる「リザーバ設計」（１３５）を含む。当該技術分野において開示されるいくつかの例示的な実施形態では、エラストマーシースは、ポリウレタンを含み、ＡＰＩは、粉末（１３７、１３８）またはマイクロ錠剤（７、９５）として含有されている。
【0259】
非伝統的なインプラントの設計は、概して、ＩＶＲからの薬物送達に使用されるアプローチであるエラストマー骨格に挿入されたＡＰＩ錠剤を含む。当該技術分野において開示されるいくつかの例示的な実施形態では、錠剤は、ポリマースキンでコーティングされておらず、薬物放出は、ＡＰＩに不透過性であるエラストマー支持体で形成された１つ以上のチャンネルを通して生じる（１３９）。当該技術分野において開示されるさらに他の例示的な実施形態では、錠剤は、ポリマースキンでコーティングされ、薬物放出は、ＡＰＩに不透過性であるエラストマー支持体で形成された１つ以上のチャンネルを通して生じる（１４０、１４１）。
【0260】
非伝統的なインプラント設計の他の例は、付加製造によって生成された複雑で開放的な幾何学形状を含む（１４２、１４３）。これらの設計は、本質的に、マトリックスタイプデバイスのバージョンであり、ＡＰＩ－ポリマー分散体の相互接続された高表面積鎖で構成されている。
【0261】
本開示の主題は、以前に使用されたデバイスおよび方法とは異なり、以前のデバイスおよび方法よりも有意な利点を提供する。様々な特徴は、上記および「植え込み可能な薬物送達デバイス」の下に詳細に記載されている。本開示の様々な実施形態によって具現化されるいくつかの例示的な、非限定的な、革新は、以下を含む。
【0262】
ｅＰＴＦＥは、ｅＰＴＦＥ材料の特性であり、別個の化学（エッチング）または機械（パンチング）プロセスステップにおいて作製されないマイクロスコピック細孔から構成される、律速、放出制御スキンとしてのｅＰＴＦＥ。
【0263】
徐放性薬物送達のためのカーネルとしての、連続気泡、スポンジ骨格を含有する薬物の制御された形成。
【0264】
連続気泡、薬物含有スポンジ骨格の制御された形成における、画定されたサイズおよびサイズ分布のポロゲンと薬物粒子との組み合わせは、新規であり、当業者には予測不可能な薬物放出動態につながる。
【0265】
構造化または層状の粒子およびナノ粒子、またはスポンジなどのマイクロ構造を伴う薬物担体で構成されるリザーバカーネル。
【0266】
繊維（ランダム繊維および配向繊維、ならびに繊維から構成される束、糸、織布マットおよび不織布マット）によって提供されるマイクロ構造を伴うリザーバカーネル。繊維アーキテクチャは、インプラントからの薬物の放出を調節し、および／または放出前に劣化するまでカーネルにおける薬物分子を安定化するために使用することができる、画定されたマイクロ構造をカーネルに提供する。繊維ベースのカーネルは、薬物放出動態の制御を追加するスキンに囲まれている。
【0267】
ｍＲＮＡ、抗体および他のタンパク質、核酸（ＤＮＡ、ＲＮＡ）、ならびにペプチド分子を含む、生体分子の送達のための特定の設計考慮事項。
【0268】
低コストのスケールアップ製造、高薬物充填、ならびに１つ以上のスキンを介した薬物放出動態の正確な制御を可能にする新規のカプセルおよびＩＶＲ設計、
【0269】
前述のような、一次構造要素、二次構造要素、および三次構造要素からなる植え込みデバイス組成物の階層構造（「植え込み可能な薬物送達デバイス」を参照）。
【0270】
本明細書に記載される長時間作用型薬物送達に対する新規のアプローチはまた、実施例４に例示されるように、驚くべき実験結果に基づくものでもある。高度疎水性ｅＰＴＦＥを通じて拡散する高度水溶性化合物ＴＡＦの能力は、予想外であった。同様に、予想外であったのは、観察された線形ＴＡＦ放出速度、およびｅＰＴＦＥ密度を変更するだけでの薬物放出動態に対する制御度であった。
【0271】
等価物
本開示は、様々な態様の例示として意図される、本出願に記載される特定の実施形態に関して限定されるべきではない。多くの修正および変形例は、当業者に明らかであろうように、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、行われることができる。本明細書に列挙されるものに加えて、本開示の範囲内の機能的に等価な方法、システム、およびデバイスは、前述の記載から当業者に明らかであろう。このような修正および変形例は、添付の特許請求の範囲内であることが意図される。本開示は、添付の特許請求の範囲の条件のみによって、このような特許請求の範囲が権利を伴う等価物の全範囲と共に限定される。本開示は、特定の方法、試薬、化合物組成物または生物学的システムに限定されず、これらは、当然のことながら、変動し得ることを理解されたい。本明細書で使用される用語が単に特定の実施形態を記載する目的のためであり、制限することが意図されないことも理解されたい。当業者によって理解されるように、書面による記載の提供などの任意の、およびすべての目的のために、本明細書に開示されるすべての範囲は、任意の、およびすべての可能なサブ範囲、ならびにそれらのサブ範囲の組み合わせも包含する。
本開示は、様々な態様の例示として意図される、本出願に記載される特定の実施形態に関して限定されるべきではない。多くの修正および変形例は、当業者に明らかであろうように、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、行われることができる。本明細書に列挙されるものに加えて、本開示の範囲内の機能的に等価な方法、システム、およびデバイスは、前述の記載から当業者に明らかであろう。このような修正および変形例は、添付の特許請求の範囲内であることが意図される。本開示は、添付の特許請求の範囲の条件のみによって、このような特許請求の範囲が権利を伴う等価物の全範囲と共に限定される。本開示は、特定の方法、試薬、化合物組成物または生物学的システムに限定されず、これらは、当然のことながら、変動し得ることを理解されたい。本明細書で使用される用語が単に特定の実施形態を記載する目的のためであり、制限することが意図されないことも理解されたい。当業者によって理解されるように、書面による記載の提供などの任意の、およびすべての目的のために、本明細書に開示されるすべての範囲は、任意の、およびすべての可能なサブ範囲、ならびにそれらのサブ範囲の組み合わせも包含する。
【0272】
当業者は、その範囲から逸脱することなく、好ましい実施形態に多くの変更を行うことができることを容易に知っているであろう。本明細書に含まれるすべての物質は、限定的な意味ではなく、本開示を例示するものと見なされることが意図される。
【0273】
様々な態様および実施形態が本明細書に開示されているが、他の態様および実施形態は、当業者に明らかであろう。本明細書で引用されるすべての参照文献は、その全体が、参照により組み込まれる。
【実施例】
【0274】
実施例１－テノホビルアラフェナミドおよびＨＩＶ予防のための例示的な皮下インプラントの仕様
全身循環へのＡＰＩの持続的かつ制御された送達のための開示されたインプラント技術は、プラットフォーム技術であり、任意の特定のＡＰＩまたは用途を対象としていない。ＡＰＩおよび用途の選択に関する制限は、「ＡＰＩの選択」の下に概説されている。ＡＰＩの物理的、化学的、生物学的特性とインプラント特性との相互作用の例示的な非制限的な例は、ここに提供される。
全身循環へのＡＰＩの持続的かつ制御された送達のための開示されたインプラント技術は、プラットフォーム技術であり、任意の特定のＡＰＩまたは用途を対象としていない。ＡＰＩおよび用途の選択に関する制限は、「ＡＰＩの選択」の下に概説されている。ＡＰＩの物理的、化学的、生物学的特性とインプラント特性との相互作用の例示的な非制限的な例は、ここに提供される。
【0275】
テノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）であり、ＨＩＶに対する強力な抗レトロウイルス薬である。前臨床および臨床研究は、ＴＡＦが全身的に送達されることで、感染していない個体におけるＨＩＶ感染を安全に防ぐことができることを示唆している。当該技術分野の多くの研究者は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）におけるＴＡＦの活性代謝産物であるテノホビル二リン酸塩（ＴＦＶ－ＤＰ）の定常状態濃度が、ＨＩＶの性感染の予防における有効性の予測であると考えている。さらに、当該技術分野の多くの研究者は、百万細胞当たり５０ｆｍｏｌのＰＢＭＣ中のＴＦＶ－ＤＰ濃度が、有効なＨＩＶ予防のための良好な標的濃度であると考えている。生理学的ベースのＰＫ（ＰＢ－ＰＫ）モデリングを使用したシミュレーションは、０．５ｍｇ ｄ-1の速度でのＴＡＦの線形の皮下放出が、上記の保護ＴＦＶ－ＤＰ ＰＢＭＣ濃度につながると推定する（１４４）。別の研究は、約０．３ｍｇ ｄ-1のより低いＴＡＦ放出速度が保護的である可能性があると推定された（１４５）。図１５に示される設計２０６の２つの皮下インプラント（寸法、直径２．５ｍｍ、長さ４０ｍｍ、体積１９６ｍｍ3、ＴＡＦ含有量７５％ｗ／ｖ）は、各々、１３０ｍｇのＴＡＦを含有し、０．２５ｍｇ ｄ-1で各々送達し、ゼロオーダーの動態を有し、最大１年間、ＨＩＶ感染を予防することができる。
【0276】
実施例２－カボテグラビルおよびＨＩＶ予防のための例示的な皮下インプラントの仕様
全身循環へのＡＰＩの持続的かつ制御された送達のための開示されたインプラント技術は、プラットフォーム技術であり、任意の特定のＡＰＩまたは用途を対象としていない。ＡＰＩおよび用途の選択に関する制限は、「ＡＰＩの選択」の下に概説されている。ＡＰＩの物理的、化学的、生物学的特性とインプラント特性との相互作用の例示的な非制限的な例は、ここに提供される。
全身循環へのＡＰＩの持続的かつ制御された送達のための開示されたインプラント技術は、プラットフォーム技術であり、任意の特定のＡＰＩまたは用途を対象としていない。ＡＰＩおよび用途の選択に関する制限は、「ＡＰＩの選択」の下に概説されている。ＡＰＩの物理的、化学的、生物学的特性とインプラント特性との相互作用の例示的な非制限的な例は、ここに提供される。
【0277】
カボテグラビル（ＣＡＢ）は、ＨＩＶの治療および予防のために開発されている強力な鎖移行インテグラーゼ阻害剤である。ＣＡＢの定常状態の血漿濃度は、ＨＩＶの性感染の予防における有効性の予測的であると、当該技術分野の多くの研究者によって信じられている。定常状態の血漿ＣＡＢ濃度が０．６６μｇ ｍＬ-1であるか、または非ヒト霊長類有効性試験からのタンパク質調整ＩＣ90（ＰＡ－ＩＣ90）濃度の４倍であることは、多くの当業者によってさらに、有効なＨＩＶ予防のための良好な標的であると考えられている（１４６、１４７）。標的は、その後、ヒト臨床ＰＫデータに基づいて調整された（１４８）。注射可能な筋肉内長時間作用型ＣＡＢ製剤を評価する第２ａ相試験は、８週間毎に６００ｍｇを投与された男女の参加者が、トラフ濃度がそれぞれ４×および１×ＰＡ－ＩＣ90を超える参加者の８０％および９５％の目標を達成したことが示唆された（１４９）。注射用ＣＡＢ製剤の尾部（すなわち、非定常状態）ＰＫプロファイル（１４８、１４９）により、より低い用量またはより長い持続時間は、線形のインビボ薬物放出プロファイルを伴うＣＡＢインプラントから達成可能でなければならない。図１に示される幾何学形状１０２の、図１３に示される設計２０２の２つの皮下または筋肉内インプラント（寸法が３．５ｍｍ×２．５ｍｍ×３５ｍｍ、体積が３０６ｍｍ3、ＣＡＢ含有量が８５％ｗ／ｖ）が、それぞれ、２５０ｍｇのＣＡＢを含有し、ゼロオーダー動態を伴う２．２ｍｇ ｄ-1でそれぞれ送達することにより、最大３ヶ月間、ＨＩＶ感染を予防することができると推定される。
【0278】
実施例３－例示的な薬物送達インプラント仕様計算機
任意の用途のインプラント仕様を計算するためのアルゴリズムの非限定的な例は、以下に与えられる。
ここで、
Ｖ（ｍＬ）は、インプラントの総体積（すなわち、単一のインプラントの体積または複数のインプラントの体積の合計）であり、
ＲＲ（ｇ ｄ-1）は、インプラントの総薬物放出速度である。非線形放出速度について、ＲＲは、使用期間の経時的な累積的な薬物放出（ｙ軸）の積分（ｘ軸）をｔで割ったものに相当し、
ｔ（ｄ）は、使用期間であり、
ＳＦは、使用期間中に標的薬物送達プロファイルを維持するのに十分な薬物がインプラントに残っていることを保証するために、典型的には０．５０～０．９９の間の無次元スケーリング因子であり、
ｍfは、賦形剤の存在を説明するために、インプラント内の薬物の質量分画、典型的には０．２５～０．９５の間であり、
ρ（ｇ ｍＬ-1）は、インプラントの密度である。
任意の用途のインプラント仕様を計算するためのアルゴリズムの非限定的な例は、以下に与えられる。
【数1】
Ｖ（ｍＬ）は、インプラントの総体積（すなわち、単一のインプラントの体積または複数のインプラントの体積の合計）であり、
ＲＲ（ｇ ｄ-1）は、インプラントの総薬物放出速度である。非線形放出速度について、ＲＲは、使用期間の経時的な累積的な薬物放出（ｙ軸）の積分（ｘ軸）をｔで割ったものに相当し、
ｔ（ｄ）は、使用期間であり、
ＳＦは、使用期間中に標的薬物送達プロファイルを維持するのに十分な薬物がインプラントに残っていることを保証するために、典型的には０．５０～０．９９の間の無次元スケーリング因子であり、
ｍfは、賦形剤の存在を説明するために、インプラント内の薬物の質量分画、典型的には０．２５～０．９５の間であり、
ρ（ｇ ｍＬ-1）は、インプラントの密度である。
【0279】
ＲＲの値は、薬物の効力および薬理学的有効性の一貫性を達成するために標的区画にどの程度効率的に分布するかによって部分的に決定される。多くの場合、ＲＲは、前臨床試験で決定され、臨床的に確認される必要がある。
【0280】
実施例４－ｅＰＴＦＥチューブからのテノホビルアラフェナミドの徐放性
精密押出プロセス（Ａｅｏｓ（商標）技術）を通じて製造された特注製造のｅＰＴＦＥチューブ（外径、２．４ｍｍ、壁厚、０．２ｍｍ）は、Ｚｅｕｓ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．（Ｏｒａｎｇｅｂｕｒｇ，ＳＣ）によって供給された。４つのｅＰＴＦＥチューブ密度（図２３参照）は、生物医学的製造（すなわち、医療グレード）のための実用的な値の範囲にわたるように設計された。押出成形体の物理データは、下の表１に提供されている。
精密押出プロセス（Ａｅｏｓ（商標）技術）を通じて製造された特注製造のｅＰＴＦＥチューブ（外径、２．４ｍｍ、壁厚、０．２ｍｍ）は、Ｚｅｕｓ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．（Ｏｒａｎｇｅｂｕｒｇ，ＳＣ）によって供給された。４つのｅＰＴＦＥチューブ密度（図２３参照）は、生物医学的製造（すなわち、医療グレード）のための実用的な値の範囲にわたるように設計された。押出成形体の物理データは、下の表１に提供されている。
【表1】
【0281】
表１に列挙されているｅＰＴＦＥチューブのセグメント（長さ２５ｍｍ）は、切断され、チューブの各端部のおよそ３ｍｍは、を製造指示書に従って、ＦｌｕｏｒｏＥｔｃｈプライマー（Ａｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｐｉｔｔｓｔｏｎ，ＰＡ）を使用してシーリングするために調製された。次いで、チューブは、テノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）粉末で充満された。他の賦形剤は、使用していない。インプラント当たりのＴＡＦの質量は、実験に応じて２０～７０ｍｇの間で変化した。充満されたインプラントは、チューブの各端部内に１滴のＰｅｒｍａｂｏｎｄ １０５シアノアクリレート接着剤（Ｐｅｒｍａｂｏｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ，Ｐｏｔｔｓｔｏｗｎ，ＰＡ，ＵＳＡ）を配置し、接着剤を硬化させて、しっかりとしたシールを形成することを可能にするために端部を３０秒間閉じて圧着することによって、両端部でシールされた。インプラントは、接着結合が完全な強度に達することを可能にするために、室温（約２３℃）で２４時間保たれていた。充填されたインプラントからのＴＡＦインビトロ放出動態は、３０日間１２５ＲＰＭでの軌道振とうを伴う３７℃のアジ化ナトリウム（０．０１％ｗ／ｖ）を含有するリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、１×、１００ｍＬ）からなる溶液に、デバイスを浸漬することによって調査された。放出媒体におけるＴＡＦの濃度は、紫外可視（ＵＶ－ｖｉｓ）吸収分光法（λmax２６２ｎｍ）によって測定された。放出速度は、図２０Ａおよび２０Ｂに示されている。
【0282】
実施例５－ＴＡＦ放出速度に対するＴＥＣの効果
クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）およびＰＥＧ４００の両方は、当該技術分野において一般的に使用される液体賦形剤である。図２５、２６Ａ、および２６Ｂに示されるインビトロ研究において使用されるインプラントは、カーネルの製剤によってのみ異なる。両方の場合では、カーネルは、ＴＥＣ（７０％ｗ／ｗ ＴＡＦ、図２５）またはＰＥＧ４００（７３％ｗ／ｗ ＴＡＦ、図２６Ａおよび２６Ｂ）を伴うペーストにブレンドされたＴＡＦからなる。
クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）およびＰＥＧ４００の両方は、当該技術分野において一般的に使用される液体賦形剤である。図２５、２６Ａ、および２６Ｂに示されるインビトロ研究において使用されるインプラントは、カーネルの製剤によってのみ異なる。両方の場合では、カーネルは、ＴＥＣ（７０％ｗ／ｗ ＴＡＦ、図２５）またはＰＥＧ４００（７３％ｗ／ｗ ＴＡＦ、図２６Ａおよび２６Ｂ）を伴うペーストにブレンドされたＴＡＦからなる。
【0283】
ＴＥＣ（３０％ｗ／ｗ）とブレンドされたＴＡＦ（７０％ｗ／ｗ）からなるペースト（１４１．８±２．３ｍｇ）で充満された長さ４０ｍｍ、外径２．４ｍｍのｅＰＴＦＥ（ρ＝０．８４ｇ ｃｍ-3）インプラント（Ｎ＝６）からの９０日間の累積ＴＡＦ放出（中央値±９５％ＣＩ）は、図２５に示されている。充填されたインプラントからのＴＡＦインビトロ放出動態は、３０日間１２５ＲＰＭでの軌道振とうを伴う３７℃のアジ化ナトリウム（０．０１％ｗ／ｖ）およびソルトール（０．５％ｗ／ｖ）を含有するリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、１×、１００ｍＬ）からなる溶液に、デバイスを浸漬することによって調査された。放出媒体におけるＴＡＦの濃度は、紫外可視（ＵＶ－ｖｉｓ）吸収分光法（λmax２６２ｎｍ）によって測定された。データは、測定された放出半減期１１．１ｄ（Ｒ2＝０．９６６０）を与えるために、指数関数的な一相減衰最小二乗フィットモデル（灰色の線）を使用して分析された。
【0284】
ＰＥＧ４００（２３％ｗ／ｗ）とブレンドされたＴＡＦ（７７％ｗ／ｗ）からなるペースト（１４０．８±２．２ｍｇ）で充満された長さ４０ｍｍ、外径２．４ｍｍのｅＰＴＦＥ（ρ＝０．８４ｇ ｃｍ-3）インプラント（Ｎ＝４）からの８０日間の累積ＴＡＦ放出（中央値±９５％ＣＩ）は、図２６Ａおよび２６Ｂに示されている。充填されたインプラントからのＴＡＦインビトロ放出動態は、３０日間１２５ＲＰＭでの軌道振とうを伴う３７℃のアジ化ナトリウム（０．０１％ｗ／ｖ）およびソルトール（０．５％ｗ／ｖ）を含有するリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、１×、１００ｍＬ）からなる溶液に、デバイスを浸漬することによって調査された。放出媒体におけるＴＡＦの濃度は、紫外可視（ＵＶ－ｖｉｓ）吸収分光法（λmax２６２ｎｍ）によって測定された。データは、５４．４μｇ ｄ-1（Ｒ2＝０．６２５４）の測定された傾き（放出速度）を与えるために、単純な線形回帰適合モデル（灰色の線）を使用して分析された。
【0285】
両方のインプラント群におけるＴＡＦ含有量が高いことを考えると、それらが劇的に異なるＴＡＦ放出プロファイルを示したことは驚くべきことであった。ＴＥＣとブレンドされたとき、６０ｍｇのＴＡＦは、５ｍｇが最初の日未満において送達されて、最初の１ヶ月にわたってインプラントから送達された。一方、ＰＥＧ４００は、約５ｍｇが８０日間にわたって線形的に送達されて、ＴＡＦ放出速度を劇的に低減させる。
【0286】
実施例６－ＰＤＭＳにおけるポロゲンとしてのＴＡＦマイクロ針
テノホビルアラフェナミド遊離塩基（ＴＡＦ、５．００ｇ）は、円錐形フラスコにおいて９０℃でトルエン（２００ｍＬ）に添加された。濁った溶液に、磁気撹拌により、より多くのトルエン（２５ｍＬ）が添加された。混濁した懸濁液が熱平衡に到達したとき、透明な溶液を与えるために、高温で濾過される。高温のＴＡＦ溶液は、室温に一晩冷却された後、４℃で追加の冷却が行われ、フラスコの底部に大量の針が堆積する結果となる。固体は、図２９に示されるように、典型的には１０～２５μｍ幅×２５０～４５０μｍ長の、無色のＴＡＦマイクロ針（４．３５ｇ、８７％）を得るために、減圧中で濾過することによって集められ、冷ｎ－ヘキサンで洗浄され、続いて高真空下で乾燥される。
テノホビルアラフェナミド遊離塩基（ＴＡＦ、５．００ｇ）は、円錐形フラスコにおいて９０℃でトルエン（２００ｍＬ）に添加された。濁った溶液に、磁気撹拌により、より多くのトルエン（２５ｍＬ）が添加された。混濁した懸濁液が熱平衡に到達したとき、透明な溶液を与えるために、高温で濾過される。高温のＴＡＦ溶液は、室温に一晩冷却された後、４℃で追加の冷却が行われ、フラスコの底部に大量の針が堆積する結果となる。固体は、図２９に示されるように、典型的には１０～２５μｍ幅×２５０～４５０μｍ長の、無色のＴＡＦマイクロ針（４．３５ｇ、８７％）を得るために、減圧中で濾過することによって集められ、冷ｎ－ヘキサンで洗浄され、続いて高真空下で乾燥される。
【0287】
実施例７－ｅＰＴＦＥインプラントからのＴＡＦ放出速度に対する油の効果
クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、綿実油、モノオレイン（Ｍｙｖｅｒｏｌ １８－９３Ｋ）、ポリソルベート２０、ＰＥＧ ３００、およびＰＥＧ ４００は、当該技術分野において一般的に使用される液体賦形剤である。ＴＡＦは、上記油の１つと５０％ｗ／ｗで共製剤化され、そのように形成されたペーストは、中空ｅＰＴＦＥチューブ（長さ４０ｍｍ、内径２．０ｍｍ、壁厚０．１８ｍｍ、ρ＝０．８４ｇ ｃｍ-3、モノオレインを除くすべての例では、ρ＝１．１３ｇ ｃｍ-3）に充満された。チューブの端は、シールされた。インビトロ放出試験は、１００ｍＬの放出媒体（１×ＰＢＳ中０．１％ソリュートールＨＳ １５）において、３７℃、１２５ＲＰＭの軌道振とうインキュベーターで実行された。媒体は、シンク条件を維持するために、ＴＡＦ濃度を飽和度より少なくとも５０倍低く保つように、必要に応じて変更された。得られたインビトロ累積放出速度は、図３０Ａおよび３０Ｂに示されている。賦形剤、すべての疎水性油がＴＡＦインビトロ放出動態に及ぼす劇的な影響は、予想外であり、当業者には事前に予測できなかった。
クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、綿実油、モノオレイン（Ｍｙｖｅｒｏｌ １８－９３Ｋ）、ポリソルベート２０、ＰＥＧ ３００、およびＰＥＧ ４００は、当該技術分野において一般的に使用される液体賦形剤である。ＴＡＦは、上記油の１つと５０％ｗ／ｗで共製剤化され、そのように形成されたペーストは、中空ｅＰＴＦＥチューブ（長さ４０ｍｍ、内径２．０ｍｍ、壁厚０．１８ｍｍ、ρ＝０．８４ｇ ｃｍ-3、モノオレインを除くすべての例では、ρ＝１．１３ｇ ｃｍ-3）に充満された。チューブの端は、シールされた。インビトロ放出試験は、１００ｍＬの放出媒体（１×ＰＢＳ中０．１％ソリュートールＨＳ １５）において、３７℃、１２５ＲＰＭの軌道振とうインキュベーターで実行された。媒体は、シンク条件を維持するために、ＴＡＦ濃度を飽和度より少なくとも５０倍低く保つように、必要に応じて変更された。得られたインビトロ累積放出速度は、図３０Ａおよび３０Ｂに示されている。賦形剤、すべての疎水性油がＴＡＦインビトロ放出動態に及ぼす劇的な影響は、予想外であり、当業者には事前に予測できなかった。
【0288】
実施例８－ＴＡＦ放出速度に対するｅＰＴＦＥ密度の効果
ｅＰＴＦＥチューブスキン（長さ４０ｍｍ、内径２．０ｍｍ、壁厚０．１８ｍｍ）、ならびに５０％ＴＡＦおよび５０％ＰＥＧ４００（ｗ／ｗ）からなるペーストカーネルを使用してインプラントを製作されており、チューブ端部はシールされていた。インビトロ放出試験は、１００ｍＬの放出媒体（１×ＰＢＳ中０．１％ソリュートールＨＳ １５）において、３７℃、１２５ＲＰＭの軌道振とうインキュベーターで実行された。媒体は、シンク条件を維持するために、ＴＡＦ濃度を飽和度より少なくとも５０倍低く保つように、必要に応じて変更された。インビトロ放出は、線形であり（図３１）、放出速度は、ｅＰＴＦＥ密度の関数として制御することができる（０．４７ｇ ｃｍ-3、０．５１ｍｇ ｄ-1 ＴＡＦ放出速度；０．８４ｇ ｃｍ-3、０．０６５ｍｇ ｄ-1 ＴＡＦ放出速度）。予期せず、放出速度は、ＨＩＶ予防のための目標範囲内で、インプラントのスキン特性に対するこの微妙な変化を伴い、ほぼ１桁の大きさで制御することができた。
ｅＰＴＦＥチューブスキン（長さ４０ｍｍ、内径２．０ｍｍ、壁厚０．１８ｍｍ）、ならびに５０％ＴＡＦおよび５０％ＰＥＧ４００（ｗ／ｗ）からなるペーストカーネルを使用してインプラントを製作されており、チューブ端部はシールされていた。インビトロ放出試験は、１００ｍＬの放出媒体（１×ＰＢＳ中０．１％ソリュートールＨＳ １５）において、３７℃、１２５ＲＰＭの軌道振とうインキュベーターで実行された。媒体は、シンク条件を維持するために、ＴＡＦ濃度を飽和度より少なくとも５０倍低く保つように、必要に応じて変更された。インビトロ放出は、線形であり（図３１）、放出速度は、ｅＰＴＦＥ密度の関数として制御することができる（０．４７ｇ ｃｍ-3、０．５１ｍｇ ｄ-1 ＴＡＦ放出速度；０．８４ｇ ｃｍ-3、０．０６５ｍｇ ｄ-1 ＴＡＦ放出速度）。予期せず、放出速度は、ＨＩＶ予防のための目標範囲内で、インプラントのスキン特性に対するこの微妙な変化を伴い、ほぼ１桁の大きさで制御することができた。
【0289】
実施例９－ＴＡＦ放出速度に対するスキン材料の効果
両方のインプラントタイプについて、カーネルは、７０％ＴＡＦおよび３０％クエン酸トリエチル（ｗ／ｗ）で構成されていた。スキンは、ポリウレタン［Ｐｅｌｌｅｔｈａｎｅ（登録商標）２３６３－５５ＤＥ（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ，Ｉｎｃ．）；２５ｍｍ長、２．２ｍｍ内径、０．１３ｍｍ壁厚］およびシリコン［ＭＥＤ－４７６５（Ｎｕｓｉｌ，Ｉｎｃ．）；２５ｍｍ長、２．１ｍｍ内径、０．１３ｍｍ壁厚］の特注チューブ押出物を使用した。インプラントの端部は、ＭＥＤ３－４２１３（Ｎｕｓｉｌ，Ｉｎｃ．）シリコン接着剤でシールされた。インビトロ放出試験は、１００ｍＬの放出媒体（１×ＰＢＳ中０．５％ソリュートールＨＳ １５）において、３７℃、１２５ＲＰＭの軌道振とうインキュベーターで実行された。媒体は、シンク条件を維持するために、ＴＡＦ濃度を飽和度より少なくとも５０倍低く保つように、必要に応じて変更された。初期バースト放出は、両方のインプラントタイプで観察されたが、バーストは、ＰＵインプラントについてより顕著であった（図３２）。放出速度は、初期バースト後に観察された擬似ゼロオーダー放出を捕捉するために、２０～１６０日目の線形適合から累積放出対時間プロファイルまで計算された。０．０７９ｍｇ ｄ-1（ポリウレタン）；０．０３５ｍｇ ｄ-1（シリコン）。これらのスキン材料で制御可能な低インビトロＴＡＦ放出速度を達成する能力は、特に、ＴＡＦが親水性化合物であり、疎水性スキンを通して拡散することが予想されなかったため、予想外であった。
両方のインプラントタイプについて、カーネルは、７０％ＴＡＦおよび３０％クエン酸トリエチル（ｗ／ｗ）で構成されていた。スキンは、ポリウレタン［Ｐｅｌｌｅｔｈａｎｅ（登録商標）２３６３－５５ＤＥ（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ，Ｉｎｃ．）；２５ｍｍ長、２．２ｍｍ内径、０．１３ｍｍ壁厚］およびシリコン［ＭＥＤ－４７６５（Ｎｕｓｉｌ，Ｉｎｃ．）；２５ｍｍ長、２．１ｍｍ内径、０．１３ｍｍ壁厚］の特注チューブ押出物を使用した。インプラントの端部は、ＭＥＤ３－４２１３（Ｎｕｓｉｌ，Ｉｎｃ．）シリコン接着剤でシールされた。インビトロ放出試験は、１００ｍＬの放出媒体（１×ＰＢＳ中０．５％ソリュートールＨＳ １５）において、３７℃、１２５ＲＰＭの軌道振とうインキュベーターで実行された。媒体は、シンク条件を維持するために、ＴＡＦ濃度を飽和度より少なくとも５０倍低く保つように、必要に応じて変更された。初期バースト放出は、両方のインプラントタイプで観察されたが、バーストは、ＰＵインプラントについてより顕著であった（図３２）。放出速度は、初期バースト後に観察された擬似ゼロオーダー放出を捕捉するために、２０～１６０日目の線形適合から累積放出対時間プロファイルまで計算された。０．０７９ｍｇ ｄ-1（ポリウレタン）；０．０３５ｍｇ ｄ-1（シリコン）。これらのスキン材料で制御可能な低インビトロＴＡＦ放出速度を達成する能力は、特に、ＴＡＦが親水性化合物であり、疎水性スキンを通して拡散することが予想されなかったため、予想外であった。
【0290】
実施例１０－ｅＰＴＦＥインプラントからのＢＳＡ放出動態
インプラントは、ｅＰＴＦＥチューブスキン（長さ約２０ｍｍ、内径２．０ｍｍ、壁厚０．１８ｍｍ、ρ＝０．８４ｇ ｃｍ-3）を使用して製作され、１００％（すなわち、賦形剤の非存在下）またはＤ－（＋）－トレハロース（４５％ｗ／ｗ）およびＬ－ヒスチジン塩酸塩（５％ｗ／ｗ）とブレンドされた５０％ｗ／ｗで、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を粉末として充満された。別の群では、ＢＳＡ（３０％ｗ／ｗ）は、モノオレイン（Ｍｙｖｅｒｏｌ １８－９３Ｋ、７０％ｗ／ｗ）とブレンドされ、ペーストとして中空チューブに添加された。インプラントは、製剤に応じて１０～２０ｍｇのＢＳＡを含有した。チューブの末端は、３０ＲＰＭでの軌道振とうインキュベーターにおいて３７℃で、２０ｍＬの放出媒体（０．１％のソルトールＨＳ １５および０．０１％のアジ化ナトリウムを含有する１×ＰＢＳ）におけるインビトロ放出試験を行う前に、シールされた。放出媒体におけるＢＳＡの分析は、Ｂｒａｄｆｏｒｄ試薬（λmax５９５ｎｍ）を使用して実行された。これらのデバイスからのＢＳＡ放出動態は、図３４Ａおよび図３４Ｂに示されている。１００％ＢＳＡ粉末は、２８日間にわたってインプラントから顕著に放出されなかった（図３４Ａ、三角形）が、Ｄ－（＋）－トレハロースおよびＬ－ヒスチジン塩酸塩で製剤化されたＢＳＡを含有するインプラントは、２日以内にＢＳＡペイロードを放出した（図３４Ａ、四角形）。しかしながら、モノオレインとペーストとして共製剤化されたとき、ＢＳＡは、８日間にわたってインプラントから線形的に放出された（図３４Ｂ）。データは、１．７ｍｇ ｄ-1（Ｒ2＝０．９８００）の測定された傾き（放出速度）を与えるために、単純な線形回帰適合モデル（実線）を使用して分析された。これらの３つの製剤が、生物学的モデルであるＢＳＡのこのような劇的に異なる放出プロファイルをもたらすことは、予想外かつ予測不可能であった。高度水溶性化合物であるＢＳＡの、モノオレインペーストからの、ｅＰＴＦＥスキンを通じた放出が、線形であり、１週間にわたって制御可能であったという事実は、新規であり、当業者には既知でない。
インプラントは、ｅＰＴＦＥチューブスキン（長さ約２０ｍｍ、内径２．０ｍｍ、壁厚０．１８ｍｍ、ρ＝０．８４ｇ ｃｍ-3）を使用して製作され、１００％（すなわち、賦形剤の非存在下）またはＤ－（＋）－トレハロース（４５％ｗ／ｗ）およびＬ－ヒスチジン塩酸塩（５％ｗ／ｗ）とブレンドされた５０％ｗ／ｗで、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を粉末として充満された。別の群では、ＢＳＡ（３０％ｗ／ｗ）は、モノオレイン（Ｍｙｖｅｒｏｌ １８－９３Ｋ、７０％ｗ／ｗ）とブレンドされ、ペーストとして中空チューブに添加された。インプラントは、製剤に応じて１０～２０ｍｇのＢＳＡを含有した。チューブの末端は、３０ＲＰＭでの軌道振とうインキュベーターにおいて３７℃で、２０ｍＬの放出媒体（０．１％のソルトールＨＳ １５および０．０１％のアジ化ナトリウムを含有する１×ＰＢＳ）におけるインビトロ放出試験を行う前に、シールされた。放出媒体におけるＢＳＡの分析は、Ｂｒａｄｆｏｒｄ試薬（λmax５９５ｎｍ）を使用して実行された。これらのデバイスからのＢＳＡ放出動態は、図３４Ａおよび図３４Ｂに示されている。１００％ＢＳＡ粉末は、２８日間にわたってインプラントから顕著に放出されなかった（図３４Ａ、三角形）が、Ｄ－（＋）－トレハロースおよびＬ－ヒスチジン塩酸塩で製剤化されたＢＳＡを含有するインプラントは、２日以内にＢＳＡペイロードを放出した（図３４Ａ、四角形）。しかしながら、モノオレインとペーストとして共製剤化されたとき、ＢＳＡは、８日間にわたってインプラントから線形的に放出された（図３４Ｂ）。データは、１．７ｍｇ ｄ-1（Ｒ2＝０．９８００）の測定された傾き（放出速度）を与えるために、単純な線形回帰適合モデル（実線）を使用して分析された。これらの３つの製剤が、生物学的モデルであるＢＳＡのこのような劇的に異なる放出プロファイルをもたらすことは、予想外かつ予測不可能であった。高度水溶性化合物であるＢＳＡの、モノオレインペーストからの、ｅＰＴＦＥスキンを通じた放出が、線形であり、１週間にわたって制御可能であったという事実は、新規であり、当業者には既知でない。
【0291】
実施例１１－コーティングされたＰＭＤＳスポンジからのＴＡＦ放出動態
ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ、シリコン）スポンジは、当該技術分野において既知であり、上記で参照される方法を使用して製作された。簡潔に述べると、グラニュー糖（２６．０ｇ）は、ＤＩ－Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）で練られ、ブフナー漏斗に添加され、混合物が、穏やかな吸引下でイソプロパノール（４０ｍＬ）で洗浄された。シリコン（ＰＤＭＳ、ＲＴＶ－４４０、Ｆａｃｔｏｒ ＩＩ，Ｉｎｃ．、３０ｍＬ）は、吸引下で糖に添加され、懸濁液は、一晩２４℃で硬化された。糖ポロゲンは、３時間水中で超音波処理によって溶解された。得られたＰＭＤＳスポンジは、無水アルコールですすがれ、徹底的に乾燥させた立方体（体積約１ｃｍ3）に切断された。これらのデバイスの細孔サイズは、ＳＥＭによって約１５０μｍであることが分かった。ＴＡＦは、イソプロパノール（２５ｍｇ ｍＬ-1、３００μＬ）におけるＴＡＦ溶液を注入することによって、３サイクル連続でスポンジに含浸された。各含浸に続いて、２４℃で約１０時間乾燥された。結果として生じるスポンジは、２０～２５ｍｇのＴＡＦを含有し、ＤＬ－ＰＬＡ（ＭＷ １０，０００～１８，０００、レゾマーＲ ２０２Ｓ－２５Ｇ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、スプレーコーティング）、Ｌ－ＰＬＡ（レゾマーＬ ２０６Ｓ－１００Ｇ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ディップコーティング）、およびＰＣＬ（ＭＷ ７０，０００～９０，０００、４４０７４４、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ディップコーティング）のポリマー溶液でコーティングされ、すべてジクロロメタン（５％ｗ／ｖ）中にあった。これらの製剤のインビトロＴＡＦ放出特性は、以下の条件を使用して、図３３に示されるように、１５日間にわたって比較された。充填されたインプラント（１群当たりＮ＝３）は、１２５ＲＰＭでの軌道振とうを伴う３７℃のアジ化ナトリウム（０．０１％ｗ／ｖ）を含有するリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、１×、１００ｍＬ）からなる溶液に浸漬された。放出媒体におけるＴＡＦの濃度は、紫外可視（ＵＶ－ｖｉｓ）吸収分光法（λmax２６２ｎｍ）によって測定された。このアプローチを使用して、ポリマーコーティング（すなわち、スキン）がスポンジ構造内に伸長するにつれて、ＴＡＦ放出を制御し、１５日間にわたって調整することができることは驚くべきことであった。ＴＡＦ含浸スポンジにポリマーコーティングを施さなかったとき、上記条件下では、薬物は、１日未満でほぼ排他的に放出された。
ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ、シリコン）スポンジは、当該技術分野において既知であり、上記で参照される方法を使用して製作された。簡潔に述べると、グラニュー糖（２６．０ｇ）は、ＤＩ－Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）で練られ、ブフナー漏斗に添加され、混合物が、穏やかな吸引下でイソプロパノール（４０ｍＬ）で洗浄された。シリコン（ＰＤＭＳ、ＲＴＶ－４４０、Ｆａｃｔｏｒ ＩＩ，Ｉｎｃ．、３０ｍＬ）は、吸引下で糖に添加され、懸濁液は、一晩２４℃で硬化された。糖ポロゲンは、３時間水中で超音波処理によって溶解された。得られたＰＭＤＳスポンジは、無水アルコールですすがれ、徹底的に乾燥させた立方体（体積約１ｃｍ3）に切断された。これらのデバイスの細孔サイズは、ＳＥＭによって約１５０μｍであることが分かった。ＴＡＦは、イソプロパノール（２５ｍｇ ｍＬ-1、３００μＬ）におけるＴＡＦ溶液を注入することによって、３サイクル連続でスポンジに含浸された。各含浸に続いて、２４℃で約１０時間乾燥された。結果として生じるスポンジは、２０～２５ｍｇのＴＡＦを含有し、ＤＬ－ＰＬＡ（ＭＷ １０，０００～１８，０００、レゾマーＲ ２０２Ｓ－２５Ｇ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、スプレーコーティング）、Ｌ－ＰＬＡ（レゾマーＬ ２０６Ｓ－１００Ｇ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ディップコーティング）、およびＰＣＬ（ＭＷ ７０，０００～９０，０００、４４０７４４、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ディップコーティング）のポリマー溶液でコーティングされ、すべてジクロロメタン（５％ｗ／ｖ）中にあった。これらの製剤のインビトロＴＡＦ放出特性は、以下の条件を使用して、図３３に示されるように、１５日間にわたって比較された。充填されたインプラント（１群当たりＮ＝３）は、１２５ＲＰＭでの軌道振とうを伴う３７℃のアジ化ナトリウム（０．０１％ｗ／ｖ）を含有するリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、１×、１００ｍＬ）からなる溶液に浸漬された。放出媒体におけるＴＡＦの濃度は、紫外可視（ＵＶ－ｖｉｓ）吸収分光法（λmax２６２ｎｍ）によって測定された。このアプローチを使用して、ポリマーコーティング（すなわち、スキン）がスポンジ構造内に伸長するにつれて、ＴＡＦ放出を制御し、１５日間にわたって調整することができることは驚くべきことであった。ＴＡＦ含浸スポンジにポリマーコーティングを施さなかったとき、上記条件下では、薬物は、１日未満でほぼ排他的に放出された。
【0292】
引用文献
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１７．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ ２０１６，２３０，４５－５６．
１８．Ｘｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２０１６，１０５（３），１１４８－１１５５．
１９．Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ．Ｄｅｖｅｌ．Ｔｈｅｒ．２０２０，１４，２２３７－２２４７．
２０．Ｍｉｌａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２０１５，４７８（２），５６９－５８７．
２１．Ａｌｓｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｄｅｎｔ．Ｒｅｓ．２００１，８０（１１），２０２５－２０２９．
２２．Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２０１２，４８９（７４１４），１３３－１３６．
２３．Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．２０１３，４２（１７），７４４６－７４６７．
２４．Ａｐｐｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１５，６，６２９５．
２５．Ｆｅｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２０１９，２０（１２），４４３０－４４３６．
２６．Ｓｔｅｅｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｈｅａｌｔｈｃ．Ｍａｔｅｒ．２０１９，８（５），ｅ１８０１１４７．
２７．Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．２０１０，３５（１－２），３－２３．
２８．Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｌｙｍ．Ｃｈｅｍ．２０１７，８（１），１２７－１４３．
２９．Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２００７，３４１（１－２），６８－７７．
３０．Ｒｅｙ－Ｒｉｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２０１８，１９（３）．
３１．Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．２００９，６１（１２），１０４３－１０５４．
３２．Ｂａｌｌ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１２，７（１１），ｅ４９７９２．
３３．Ｂｌａｋｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．２０１３，１００，Ｓ９－Ｓ１６．
３４．Ｂａｌｌ ｅｔ ａｌ．，ＣＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０１４，５８（８），４８５５－４８６５．
３５．Ｋｒｏｇｓｔａｄ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２０１４，４７５（１－２），２８２－２９１．
３６．Ｃｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ ２０１５，２２０，５８４－５９１．
３７．Ｂａｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｅｎｇ．Ｃ－Ｍａｔｅｒ．Ｂｉｏｌ．Ａｐｐｌ．２０１６，６３，１１７－１２４．
３８．Ｂｌａｋｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｅｎｇ．２０１６，２（９），１５９５－１６０７．
３９．Ｃａｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２０１６，３３（１），１２５－１３６．
４０．Ｌｅａｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｓ．Ｅｘｐ．２０１１，４７，ｅ２４９４．
４１．Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，．ｅ－Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ２０１７，１７（１），３９－４４．
４２．Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｔｅｒ．Ｍａｎｕｆ．Ｐｒｏｃｅｓｓ．２０１８，３３（２），２０２－２１９．
４３．Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ ２０１４，１９３，２９６－３０３．
４４．Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１７，５３（３３），４５４２－４５４５．
４５．Ｙｏｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．２００９，６１（１２），１０３３－１０４２．
４６．Ｑｕｉｒｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｌｙｍ．Ｒｅｖ．２０１６，５６（４），６３１－６６７．
４７．Ｋａｔｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｎｏ Ｌｅｔｔ．２００４，４（１１），２２１５－２２１８．
４８．Ｓｕｎｄａｒａｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓ．Ｌｅｔｔ．２００４，８４（７），１２２２－１２２４．
４９．Ｄａｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｌｙｍｅｒ ２００５，４６（３），６１１－６１４．
５０．Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓ．Ｌｅｔｔ．２００７，９０（８）．
５１．Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｎｏｓｃａｌｅ Ｒｅｓ．Ｌｅｔｔ．２０１５，１０（１），４７５．
５２．Ｂａｄｒｏｓｓａｍａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｎｏ Ｌｅｔｔ．２０１０，１０（６），２２５７－２２６１．
５３．Ｍｅｌｌａｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓ．Ｌｅｔｔ．２０１１，９９（２０），２０３１０７．
５４．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｎ．Ｅｎｇ．２０１１，８８（８），１７１８－１７２１．
５５．Ｇｏｎｚａｌｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｍａｔｅｒ．Ｅｎｇ．２０１７，３０２（１），１６００３６５．
５６．Ｋｒｏｓｃｈｗｉｔｚ，Ｊ．Ｉ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ．２ｎｄ ｅｄ．；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８６；Ｖｏｌ．６．
５７．Ｂｌａｄｅｓ，Ｈ．Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ ３，７６７，７５６，Ｊｕｎ．３０，２９７１．
５８．Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｆｉｂｅｒｓ Ｐｏｌｙｍ．２０００，１（２），９２－９６．
５９．Ｖａｌｌｅｔ－Ｒｅｇｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，（６），１０２９－１０４２．
６０．Ａｈｏｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２０００，１９５（１－２），２１９－２２７．
６１．Ｇｉｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００７，２（１），９９－１１１．
６２．Ｋａｉｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｒｅｓ．２０１０，１（３），２８３－２９０．
６３．Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ａｐｐｌ．Ｍａｔｅｒ．Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ ２０１１，３（１２），４５５２－４５５６．
６４．Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ．Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ ２０１７，４（３）．
６５．Ｃａｌｃａｇｎｉｌｅ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｎａｎｏ ２０１２，６（６），５４１３－５４１９．
６６．Ｔｅｊａｓｈｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ．２０１３，６３（３），３３５－３５８．
６７．Ｄｅｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＳｅｌｅｃｔ ２０１６，１（１８），５５９５－５５９８．
６８．Ｄｅｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ａｐｐｌ．Ｍａｔｅｒ．Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ ２０１８，１０（１０），９０６９－９０７６．
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７３．Ｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｅｒｏｓｏｌ Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．２０１７，５１（１１），１３０３－１３１２．
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７８．Ｂａｄａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｐａｒｔ Ａ ２０１５，１０３（６），２１４１－２１４９．
７９．Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂ ２０１６，４（４６），７４１５－７４２２．
８０．Ｓｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｌｙｍ．Ａｄｖ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．２０１５，２６（９），１０９１－１０９６．
８１．Ｐｒｉｙａｄａｒｓｈａｎｉ ｅｔ ａｌ．，ＡＩＰ Ｃｏｎｆ．Ｐｒｏｃ．２０２０，２２７０，０２０００４．
８２．Ｇｏｒｅ，Ｒ．Ｗ．Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ ３，９５３，５６６，Ａｐｒ．２７，１９７６．
８３．Ｓｈｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ ２０１１，３（３），０３４１０２．
８４．Ｂｅｒｎａｒｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ．２０１０，２２（２１），２３５８－２３６２．
８５．Ｋｏｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｔｅｒｉａｌｓ（Ｂａｓｅｌ） ２０１６，９（８）．
８６．Ｂａｅｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１６，３７５，２１２１－２１３２．
８７．Ｎｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１６，３７５（２２），２１３３－２１４３．
８８．Ｋｉｒｓｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０１７，４５（１２）．
８９．Ｔｉｗａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１８，９．
９０．Ｌｏｏｍｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２０１８，２９（９），３０７２－３０８３．
９１．Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｅｎｇ．２０１７，３（８），１６５４－１６６５．
９２．Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２００９，９８（９），２８８６－２９０８．
９３．Ｍｅｎｓｉｎｋ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．２０１７，１１４，２８８－２９５．
９４．Ｆｏｒｎｅｙ－Ｓｔｅｖｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２０１５，１０５，６９７－７０４．
９５．Ｋｕｚｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ ７，８５８，１１０ Ｂ２，Ｄｅｃ．２８，２０１０．
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１４２．Ｂｅｎｈａｂｂｏｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｐｕｂ．２０１９／００９１１４１ Ａ１，Ｍａｒ．２３，２０１６．
１４３．Ｗｅｌｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２０１９，Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ Ｏｃｔ．２１．
１４４．Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎ Ｉｎ Ｓｉｌｉｃｏ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｏｎｇ－ａｃｔｉｎｇ Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ Ａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｉｍｐｌａｎｔ，２０１９ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ ａｎｄ Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｔｉｃ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ（ＣＲＯＩ），Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ，Ｍａｒ．４－７，２０１９；ＣＲＯＩ，Ａｌｅｘａｎｄｒｉａ，ＶＡ：Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ，２０１９；ｐ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ ４８７．
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１４７．Ａｎｄｒｅｗｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．２０１５，７（２７０）．
１４８．Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ＨＩＶ ２０１７，４（８），Ｅ３３１－Ｅ３４０．
１４９．Ｌａｎｄｏｖｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｍｅｄ．２０１８，１５（１１）．
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図2D】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【図3E】
【図3F】
【図3G】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図4D】
【図4E】
【図5A】
【図5B】
【図6】
【図7A-7B】
【図7C】
【図7D】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図8D】
【図9A】
【図9B】
【図9C】
【図9D】
【図9E】
【図10A】
【図10B】
【図10C】
【図10D】
【図10E】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24A】
【図24B】
【図25】
【図26A】
【図26B】
【図27A】
【図27B】
【図28A】
【図28B】
【図29】
【図30A】
【図30B】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34A】
【図34B】
【国際調査報告】