(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-02-01
(54)【発明の名称】血行動態を改変するための治療方法
(51)【国際特許分類】
A61K 38/07 20060101AFI20230125BHJP
A61K 38/04 20060101ALI20230125BHJP
A61K 38/16 20060101ALI20230125BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230125BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20230125BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20230125BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20230125BHJP
A61P 9/14 20060101ALI20230125BHJP
C07K 2/00 20060101ALI20230125BHJP
【ＦＩ】
A61K38/07
A61K38/04
A61K38/16
A61P43/00 111
A61P9/00
A61P13/12
A61K9/08
A61P9/14
C07K2/00
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022520329
(86)(22)【出願日】2020-09-30
(85)【翻訳文提出日】2022-05-27
(86)【国際出願番号】 NL2020050605
(87)【国際公開番号】W WO2021066649
(87)【国際公開日】2021-04-08
(31)【優先権主張番号】62/908,442
(32)【優先日】2019-09-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/045,752
(32)【優先日】2020-06-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522128538
【氏名又は名称】イービーアイ アンチ セプシス ベーフェー
(74)【代理人】
【識別番号】100095407
【弁理士】
【氏名又は名称】木村 満
(74)【代理人】
【識別番号】100132883
【弁理士】
【氏名又は名称】森川 泰司
(74)【代理人】
【識別番号】100148633
【弁理士】
【氏名又は名称】桜田 圭
(74)【代理人】
【識別番号】100147924
【弁理士】
【氏名又は名称】美恵 英樹
(72)【発明者】
【氏名】ピッケルス、ルロフス ペーテル
(72)【発明者】
【氏名】ヴェンスフォールト、ヘルト
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA11
4C076AA12
4C076BB13
4C076BB14
4C076CC11
4C076FF11
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4H045AA10
4H045AA30
4H045BA13
4H045BA14
4H045BA15
4H045BA16
4H045BA17
4H045BA18
4H045EA20
4H045FA10
(57)【要約】
本発明は、ＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログを、任意で腎機能障害を有する、ヒト対象に投与することを含む治療の方法であって、ＡＱＧＶペプチドを投与する治療が、クラークソン病（ＣＬＳ）を罹患している又は罹患していると考えられるヒト対象などのヒト対象での血行動態安定性を維持又は改善することを含む、方法を提供する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
血行動態安定性を維持又は改善する必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含むペプチドを前記対象に投与することを含む、治療方法。
【請求項2】
有害な血管透過性を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含むペプチドを前記対象に投与することを含む、治療方法。
【請求項3】
有害な体液貯留を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含むペプチドを前記対象に投与することを含む、治療方法。
【請求項4】
前記ペプチドは前記オートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも７５％のアミノ酸を含む、請求項１から３のいずれか１項に記載の治療方法。
【請求項5】
前記ペプチドは前記オートファジー阻害アミノ酸の群から選択されるアミノ酸からなる、請求項１から４のいずれか１項に記載の治療方法。
【請求項6】
前記ペプチドは、アラニン（Ａ）、グルタミン（Ｑ）、及びロイシン（Ｌ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含む、請求項１から５のいずれか１項に記載の治療方法。
【請求項7】
前記ペプチドは、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される多くとも３０％のアミノ酸を含む、請求項１から６のいずれか１項に記載の治療方法。
【請求項8】
アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸をそれぞれが含む少なくとも２つの異なるペプチドを前記対象に投与することを含む、請求項１から７のいずれか１項に記載の治療方法。
【請求項9】
１つ又は複数の前記ペプチドは４－３０アミノ酸の範囲の長さである、請求項１から８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
前記対象は手術などの重症外傷を受けている、請求項１から９のいずれか１項に記載の治療方法。
【請求項11】
前記対象は抗悪性腫瘍剤又は免疫調節剤での治療などのがん治療を受けている、請求項１から９のいずれか１項に記載の治療方法。
【請求項12】
前記対象は薬物有害反応でみられる毛細血管漏出症候群に罹患していると考えられる、請求項１から９のいずれか１項に記載の治療方法。
【請求項13】
前記ヒト対象は腎機能障害を有する、請求項１から１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項14】
前記方法は昇圧剤の減少された使用を含む、請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項15】
前記方法は減少された水分摂取量を含む、請求項１から１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項16】
前記ペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含む、請求項１から１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項17】
前記ペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択されるアミノ酸からなる、請求項１から１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項18】
前記ペプチドはペプチド－有機酸の群から選択される塩である、請求項１から１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項19】
血行動態安定性を維持又は改善する必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のためのペプチドであって、前記ペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含む、ペプチド。
【請求項20】
有害な血管透過性を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のためのペプチドであって、前記ペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含む、ペプチド。
【請求項21】
有害な水分を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のためのペプチドであって、前記ペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含む、ペプチド。
【請求項22】
前記対象は手術などの重症外傷を受けている、請求項１９から２１のいずれか１項に記載のペプチド。
【請求項23】
前記対象は抗悪性腫瘍剤又は免疫調節剤での治療などのがん治療を受けている、請求項１９から２１のいずれか１項に記載のペプチド。
【請求項24】
前記対象は薬物有害反応でみられる毛細血管漏出症候群に罹患していると考えられる、請求項１９から２１のいずれか１項に記載のペプチド。
【請求項25】
前記ヒト対象は腎機能障害を有する、請求項１９から２４のいずれか１項に記載のペプチド。
【請求項26】
前記使用は昇圧剤の減少された使用を含む、請求項１９から２５のいずれか１項に記載のペプチド。
【請求項27】
前記使用は減少された水分摂取量を含む、請求項１９から２６のいずれか１項に記載のペプチド。
【請求項28】
前記ペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含む、請求項１９から２７のいずれか１項に記載のペプチド。
【請求項29】
前記ペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択されるアミノ酸からなる、請求項２８に記載のペプチド。
【請求項30】
前記ペプチドは、ペプチド－酢酸塩、ペプチド－酒石酸塩、又はペプチド－クエン酸塩の群から選択される塩である、請求項２９に記載のペプチド。
【請求項31】
請求項１９から３０のいずれか１項に記載のペプチドを含む医薬製剤。
【請求項32】
前記ペプチドは前記オートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも７５％のアミノ酸を含む、請求項３１に記載の医薬製剤。
【請求項33】
前記ペプチドは前記オートファジー阻害アミノ酸の群から選択される１００％のアミノ酸からなる、請求項３１又は３２に記載の医薬製剤。
【請求項34】
前記ペプチドは、アラニン（Ａ）、グルタミン（Ｑ）、及びロイシン（Ｌ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含む、請求項３１から３３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項35】
前記ペプチドは、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される多くとも３０％のアミノ酸を含む、請求項３１から３４のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項36】
アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸をそれぞれが含む少なくとも２つの異なるペプチドを含む、請求項３１から３５のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項37】
１つ又は複数の前記ペプチドは４－３０アミノ酸で長さが異なる、請求項３１から３６のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項38】
少なくとも０．８５モル／Ｌの１つ又は複数の前記ペプチドを含む、請求項３１から３７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項39】
少なくとも１つの医薬上許容可能な添加剤及び請求項３１から３８のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項40】
請求項３１から３９のいずれか１項に記載の医薬製剤を含むストック溶液。
【請求項41】
血行動態安定性を維持又は改善する必要があると考えられるヒト対象の治療方法での使用のための、請求項３１から４０のいずれか１項に記載の製剤又は溶液。
【請求項42】
有害な血管透過性を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療方法での使用のための、請求項３１から４０のいずれか１項に記載の製剤又は溶液。
【請求項43】
有害な体液貯留を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療方法での使用のための、請求項３１から４０のいずれか１項に記載の製剤又は溶液。
【請求項44】
クラークソン病（ＣＬＳ）を罹患している又は罹患していると考えられるヒト対象の治療方法での使用のための、請求項３１から４０のいずれか１項に記載の製剤又は溶液。
【請求項45】
血行動態安定性を維持又は改善する必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、請求項３１から４０のいずれか１項に記載の製剤又は溶液を前記対象に投与することを含む、治療方法。
【請求項46】
有害な血管透過性を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、請求項３１から４０のいずれか１項に記載の製剤又は溶液を前記対象に投与することを含む、治療方法。
【請求項47】
有害な体液貯留を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、請求項３１から４０のいずれか１項に記載の製剤又は溶液を前記対象に投与することを含む、治療方法。
【請求項48】
クラークソン病（ＣＬＳ）を罹患している又は罹患していると考えられるヒト対象の治療方法であって、請求項３１から４０のいずれか１項に記載の製剤又は溶液を前記対象に投与することを含む、治療方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
ヒト対象が、重症外傷、特に、手術などの医療介入により引き起こされた外傷を受けた場合、例えば、開心術などの重度の医療介入を受けた場合、ヒト対象又は患者はバイタルサインを注意深く監視できる集中治療室（ＩＣＵ）に入れられる。患者は回復を可能とする内科的治療を受け、バイタルサインが許容可能な境界内にある場合、患者はＩＣＵから解放され標準的な院内ケアにまわされ得る。患者が標準ケアで安定であることを示した場合、特に、十分な血行動態安定性を示した場合、患者は病院から解放され帰宅できる。その後、例えば患者の状態が悪化したなどの理由で必要性が生じた場合に、患者は病院に再入院され得る。前述のバイタルサインへのいかなる改善も、すなわち、ＩＣＵへの患者の滞在期間、病院での標準ケアでの滞在期間、及び／又は、患者再入院に影響する患者の健康及び回復のいかなる改善も、全般にヘルスケア及び患者への顕著な利益をもたらす。したがって、患者の健康及び回復（回復率）を改善するいかなる手段及び方法も注目に値する。
【0002】
ＩＣＵ又は病院で、患者は、輸液で、例えば、生理食塩水（例えば、０．９％ＮａＣｌ、食塩水とも呼ばれる）又は注入に適した任意の他の溶液などの塩含有水溶液で、処置されることが多い。ときとして、患者に必要であると決まった場合に、こうした水溶液に薬剤が添加されるかもしれない。普通、薬剤を含有する水溶液は、持続（点滴）注入により又は静脈内ボーラス注射により、静脈内（ｉ．ｖ．）に与えられる。輸液療法の他の経路として、前述の輸液の注入又はボーラス投与による腹腔内投与が挙げられる。輸液バランス（腎機能）はＩＣＵでの患者の転帰の決定基準の１つである。例えば、血液量増加症は、過剰な水分貯留又は体液貯留を有する又は一般的には水分又は体液過負荷とも既述される体内の体液が多すぎる医学的状態である。輸液療法は体液過負荷をもたらし得る。体液過負荷はヒト対象で生じ得、その症状は例えば体重増加及び水腫を含む。
【0003】
しばしば輸液及び／又は昇圧剤療法を施すことの認知された必要性を伴う、体液過負荷及びその結果生じる不適切な血流又は血行動態不安定性は、重病患者で比較的に高頻度に発生し、静脈内輸液療法による救命救急処置の結果であることが多い。良性であるという共通認識にもかかわらず、重病者での体液過負荷は独立して増加した罹患率及び死亡率と関連している。毛細管漏出による間質空間への体液血管外漏出は、認知障害、心収縮障害、並びに、創傷治癒遅延、褥瘡、及び創傷感染症をまねく皮膚及び筋肉での組織浮腫にわたる様々な症状で、複数の臓器系に有害な影響を与え得る。肺では、体液過負荷は、低酸素血症につながる呼吸仕事量増加及びガス交換障害を伴う、血管外肺水分量増加を引き起こす。体液過負荷の特に重篤な合併症が腎障害である。体液過負荷が集中治療室での滞在を６０％まで病院での滞在を３０％まで延長することが知られている。
【0004】
一般的に、体液過負荷（ｆｌｕｉｄ ｏｖｅｒｌｏａｄ、ＦＯ）は、ＩＣＵでの回復遅延及び病院での滞在期間延長に寄与し、増加したヘルスケアリソース使用及び費用につながる。最近の米国の研究（Ｃｈｉｌｄ Ｄ等、Ｃｌｉｎｉｃｏｅｃｏｎ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｒｅｓ．、２０１５年；７：１－８）では、ＦＯコホートについての訪問当たりの合計入院費用は、平均で２１０００米ドル超となる非ＦＯコホートよりも１５０００ドル前後高いと見積もられた。ＦＯコホートについてのＩＣＵ費用は非ＦＯコホートよりも５０００ドル超高かった。ＦＯ患者は、死亡率が１６％高く、病院での滞在期間が３１％延長された。これは、より重要には、ほぼ６０％長いＩＣＵでの滞在、３０日再入院の顕著な増加、及び、非ＦＯコホートを上回る人工呼吸器使用（全てでＰ＜０．０５）をもたらした。利尿剤は臨床診断された体液過負荷を治療するために最も一般的に使用される薬である。しかし、利尿剤による治療が生存から退院又は入院時間などの主要な転帰を変えるという決定的な証拠はない。
【0005】
腎臓は、不適切な（不十分又は過剰な）血流に対して精巧に感受性である血管が多い被嚢臓器である。腎臓は静脈性鬱血に対して特に感受性であり、研究から減少した静脈還流量が動脈流欠如よりも度合いの高い腎損傷を引き起こすことが示されている。静脈内輸液注入は、微小循環でのリンパ排出の能力を超える場合、不可避的に間質浮腫を引き起こす。腎臓で、間質浮腫は、嚢下及び嚢内圧力を増加させ、順方向腎動脈血流の減少、静脈還流量及びリンパ排出の減少につながり、最終的には組織低酸素及びＡＫＩを引き起こす。ＡＫＩでの不適切な尿量は組織浮腫をさらに悪化させ得るものであり、悪循環をなす。
【0006】
こうした急性腎障害は腎機能の急速な喪失を特徴とする。さらにいえば、急性障害は慢性状態に進行することが多く、最終的には末期腎臓病につながる。これらの患者は重病で透析又は腎代替療法を必要とすると考えられる。ＡＫＩは、重病患者での多臓器不全に寄与するのみならず、他の臓器及び系に直接的な影響を及ぼす。ＡＫＩに罹患する患者は毎年三百万人超、その死亡率は７０％までであり、ＡＫＩは、患者の短期及び長期合併症と直接的に関連しており、その状態は４０－７０％の死亡率と関連している。ＡＫＩ患者の死亡率はおよそ四人に一人である。現在、ＡＫＩに対する唯一の治療選択肢は、潜在的原因に向き合わず、さらなる損傷を制限せず、また、進行を予防しない、透析及び支援ケアである。現在、この状態を治療するために認可された薬はない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
ＡＱＧＶペプチド（本明細書ではＥＡ－２３０とも呼ぶ）の安全性及び認容性並びにその免疫調節効果を評価することを目的とした臨床試験での試験では、当該ペプチドが安全であることがわかったが、予想外にも治療患者を対照群と比べると免疫調節効果は観察されなかった。免疫調節効果は観察されないものの、本発明者等は、驚くべきことに、臨床試験で得られたデータの解析から、以前は観察されていなかった新しく有益性の高い性質がＡＱＧＶペプチドに起因し得たことを発見した。こうした性質は、既知の観察済みの免疫調節効果とは明らかに独立したものである。
【0008】
驚くべきことに、観察される免疫調節効果は一切ないが、ＡＱＧＶペプチドで治療された患者の、ＩＣＵ（集中治療室）での滞在期間、また、全般的な病院での滞在期間は、顕著に減少された。本試験中にヒト対象で監視されたパラメーターの徹底的な分析から、ＡＱＧＶペプチドの使用が治療患者の血行動態を有利に調節することが発見された。これらの患者でＡＱＧＶペプチドによる治療に観察される免疫調節効果が一切ないにもかかわらず、ヒト患者での腎機能に関係するパラメーターが、顕著に改善されるか、又は、機能的レベルに維持されて劣化しないかのいずれかであることが示された。腎機能及び／又は血行動態に関係したパラメーターは、一般的に、患者で監視されて、ＩＣＵ又は病院のいずれかでの滞在期間を決定する。そして、ＡＱＧＶペプチド又はその機能的等価物の使用は、ヒト患者で監視されるパラメーターを有利に改善し、それにより、ＩＣＵ又は病院のいずれかでの滞在期間を減少させることを可能とする（例えば、図５、１０、１５、１６参照）。
【0009】
したがって、本発明は、病院及び／又は集中治療への入院から退院までの期間が短縮され得るように病院及び／又は集中治療に入れられたヒト患者の臨床的パラメーターを改善するための、本明細書ではＡＱＧＶペプチドとも呼ばれるペプチド及びそのアナログ（機能的等価物）の使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【0010】
一実施形態では、本発明は、血行動態安定性を維持又は改善する必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、ＡＱＧＶペプチドを前記対象に投与することを含み、ＡＱＧＶペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸を含むペプチドとして定義される、治療方法を提供する。好ましい実施形態では、前記ＡＱＧＶペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、及びプロリン（Ｐ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸を含む。より好ましい実施形態では、本発明は、血行動態安定性を維持又は改善する必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、前記ＡＱＧＶペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、ロイシン（Ｌ）、及びプロリン（Ｐ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸を含む、治療方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、血行動態安定性を維持又は改善する必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、前記ペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸を含む、治療方法を提供する。ＡＱＧＶペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸からなることが好ましい。前記ペプチドはＡＱＧＶであることが好ましい。
【0011】
別の好ましい実施形態では、本発明は、血行動態安定性を維持又は改善する必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、前記対象は手術などの重症外傷を受けている、治療方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、血行動態安定性を維持又は改善する必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、前記対象は抗悪性腫瘍剤（例えば、化学療法及び／又は放射線療法）又は免疫調節剤による治療などのがん治療を受けている、治療方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、血行動態安定性を維持又は改善する必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、前記対象は薬物有害反応でみられるものなどの毛細血管漏出症候群に罹患していると考えられる、治療方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、血行動態安定性を維持又は改善する必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、前記ヒト対象は、臓器機能障害、特に、腎機能障害を有する、治療方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、血行動態安定性を維持又は改善する必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、前記方法は昇圧剤の減少された使用を含む、治療方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、血行動態安定性を維持又は改善する必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、前記方法は減少された水分摂取量を含む、治療方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、有害な血管透過性を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含むペプチドを前記対象に投与することを含む、治療方法を提供する。好ましい実施形態では、前記ＡＱＧＶペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、及びプロリン（Ｐ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸を含む。より好ましい実施形態では、本発明は、有害な血管透過性を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、前記ＡＱＧＶペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、ロイシン（Ｌ）、及びプロリン（Ｐ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸を含む、治療方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、有害な血管透過性を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、前記ペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸を含む、治療方法を提供する。ＡＱＧＶペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸からなることが好ましい。前記ペプチドはＡＱＧＶであることが好ましい。
【0012】
別の実施形態では、本発明は、有害な血管透過性を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、前記対象は、前記対象へＡＱＧＶペプチドを投与することを含む手術などの重症外傷を受けている、治療方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、有害な血管透過性を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、前記対象は抗悪性腫瘍剤又は免疫調節剤による治療などのがん治療を受けている、治療方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、有害な血管透過性を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、前記対象は薬物有害反応でみられるものなどの毛細血管漏出症候群に罹患していると考えられる、治療方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、有害な血管透過性を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、前記ヒト対象は腎機能障害を有する、治療方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、有害な血管透過性を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、前記方法は昇圧剤の減少された使用を含む、治療方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、有害な血管透過性を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、前記方法は減少された水分摂取量を含む、治療方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、有害な体液貯留を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸を含むＡＱＧＶペプチドを前記対象に投与することを含む、治療方法を提供する。好ましい実施形態では、前記ＡＱＧＶペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、及びプロリン（Ｐ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸を含む。より好ましい実施形態では、本発明は、有害な体液貯留を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、前記ＡＱＧＶペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、ロイシン（Ｌ）、及びプロリン（Ｐ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸を含む、治療方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、有害な体液貯留を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、前記ペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸を含む、治療方法を提供する。前記ＡＱＧＶペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸からなることが好ましい。前記ペプチドはＡＱＧＶであることが好ましい。
【0013】
別の好ましい実施形態では、本発明は、有害な体液貯留を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、前記対象は手術などの重症外傷を受けている、治療方法を提供する。前記ＡＱＧＶペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸からなることが好ましい。前記ペプチドはＡＱＧＶであることが好ましい。
【0014】
別の実施形態では、本発明は、有害な体液貯留を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、前記対象は抗悪性腫瘍剤又は免疫調節剤による治療などのがん治療を受けている、治療方法を提供する。前記ＡＱＧＶペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸からなることが好ましい。前記ペプチドはＡＱＧＶであることが好ましい。
【0015】
別の実施形態では、本発明は、有害な体液貯留を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、前記対象は薬物有害反応でみられるものなどの毛細血管漏出症候群に罹患していると考えられる、治療方法を提供する。前記ＡＱＧＶペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸からなることが好ましい。前記ペプチドはＡＱＧＶであることが好ましい。別の実施形態では、本発明は、有害な体液貯留を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、前記ヒト対象は腎機能障害を有する、治療方法を提供する。前記ＡＱＧＶペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸からなることが好ましい。前記ペプチドはＡＱＧＶであることが好ましい。別の実施形態では、本発明は、有害な体液貯留を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、前記方法は昇圧剤の減少された使用を含む、治療方法を提供する。前記ＡＱＧＶペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸からなることが好ましい。前記ペプチドは、ＡＱＧＶ、又は、例えば、その二量体若しくは三量体、四量体若しくは五量体であることが好ましい。別の実施形態では、本発明は、有害な体液貯留を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、前記方法は減少された水分摂取量を含む、治療方法を提供する。前記ＡＱＧＶペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸からなることが好ましい。前記ペプチドはＡＱＧＶであることが好ましい。
【0016】
別の実施形態では、本発明は、血行動態安定性を維持又は改善する必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のための方法であって、前記ＡＱＧＶペプチドは、有機酸の塩であり、好ましくは、当該有機酸は、マレイン酸、酢酸、酒石酸、クエン酸からなる群から選択される、方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、血行動態安定性を維持又は改善する必要があると考えられるヒト対象の治療での使用についての方法であって、前記ＡＱＧＶペプチドは、マレイン酸などの有機酸の、より好ましくは、酢酸の、より好ましくは、酒石酸の、最も好ましくは、クエン酸の、塩である、方法を提供する。
【0017】
別の実施形態では、本発明は、有害な血管透過性を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のための方法であって、前記ＡＱＧＶペプチドは、有機酸の塩であり、好ましくは、当該有機酸は、マレイン酸、酢酸、酒石酸、クエン酸からなる群から選択される、方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、有害な血管透過性を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療での使用についての方法であって、前記ＡＱＧＶペプチドは、マレイン酸などの有機酸の、より好ましくは、酢酸の、より好ましくは、酒石酸の、最も好ましくは、クエン酸の、塩である、方法を提供する。
【0018】
別の実施形態では、本発明は、有害な体液貯留を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のための方法であって、前記ＡＱＧＶペプチドは、有機酸の塩であり、好ましくは、当該有機酸は、マレイン酸、酢酸、酒石酸、クエン酸からなる群から選択される、方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、有害な体液貯留を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療での使用についての方法であって、前記ＡＱＧＶペプチドは、マレイン酸などの有機酸の、より好ましくは、酢酸の、より好ましくは、酒石酸の、最も好ましくは、クエン酸の、塩である、方法を提供する。
【0019】
別の実施形態では、本発明は、血行動態安定性を維持又は改善する必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のための方法であって、前記ＡＱＧＶペプチドは、ＡＱＧＶペプチド－酢酸塩、ＡＱＧＶペプチド－酒石酸塩、又はＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩のストック溶液、好ましくは、水溶液から提供され、好ましくは、前記ストック溶液は、少なくとも０．８５ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは、少なくとも０．９ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは、少なくとも１ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは、少なくとも１．２ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは、少なくとも１．４ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは、少なくとも１．６ｍｏｌ／Ｌ、最も好ましくは、少なくとも１．８ｍｏｌ／Ｌの、前記ＡＱＧＶペプチド－酢酸塩、前記ＡＱＧＶペプチド－酒石酸塩、又は前記ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩を、備える、又は、含有するよう調製される、方法を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、血行動態安定性を維持又は改善する必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のための方法であって、前記ＡＱＧＶペプチドは、前記ＡＱＧＶペプチドの濃度が２ｍｏｌ／Ｌから２．５ｍｏｌ／Ｌの範囲である、前記ＡＱＧＶペプチド－酒石酸塩又は前記ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩のストック溶液から提供される、方法を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、血行動態安定性を維持又は改善する必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のための方法であって、前記ＡＱＧＶペプチドは、前記ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩の濃度が２．５ｍｏｌ／Ｌから３ｍｏｌ／Ｌの範囲である前記ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩のストック溶液から提供される、方法を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、血行動態安定性を維持又は改善する必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のための方法であって、前記ＡＱＧＶペプチドは、前記前記ペプチド－クエン酸塩の濃度が３ｍｏｌ／Ｌから３．５ｍｏｌ／Ｌの範囲である前記ペプチド－クエン酸塩のストック溶液から提供される、方法を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、血行動態安定性を維持又は改善する必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のための方法であって、前記ＡＱＧＶペプチドは、前記ペプチド－クエン酸塩の濃度が３．５ｍｏｌ／Ｌから４．５ｍｏｌ／Ｌの範囲である前記ペプチド－クエン酸塩のストック溶液から提供される、方法を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、血行動態安定性を維持又は改善する必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のための方法であって、前記ＡＱＧＶペプチドは、前記ペプチド－クエン酸塩の濃度が４．５ｍｏｌ／Ｌから５．５ｍｏｌ／Ｌの範囲である前記ペプチド－クエン酸塩のストック溶液から提供される、方法を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、血行動態安定性を維持又は改善する必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のための方法であって、前記ＡＱＧＶペプチドは、前記ペプチド－クエン酸塩の濃度が５．５ｍｏｌ／Ｌ以上である前記ペプチド－クエン酸塩のストック溶液から提供される、方法を提供する。前記ストック溶液は水溶液であることが好ましい。
【0020】
別の実施形態では、本発明は、有害な血管透過性を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のための方法であって、前記ＡＱＧＶペプチドは、ＡＱＧＶペプチド－酢酸塩、ＡＱＧＶペプチド－酒石酸塩、又はＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩のストック溶液、好ましくは、水溶液から提供され、好ましくは、前記ストック溶液は、少なくとも０．８５ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは、少なくとも０．９ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは、少なくとも１ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは、少なくとも１．２ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは、少なくとも１．４ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは、少なくとも１．６ｍｏｌ／Ｌ、最も好ましくは、少なくとも１．８ｍｏｌ／Ｌの、前記ＡＱＧＶペプチド－酢酸塩、前記ＡＱＧＶペプチド－酒石酸塩、又は前記ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩を、備える、又は、含有するよう調製される、方法を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、有害な血管透過性を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のための方法であって、前記ＡＱＧＶペプチドは、前記ＡＱＧＶペプチドの濃度が２ｍｏｌ／Ｌから２．５ｍｏｌ／Ｌの範囲である、前記ＡＱＧＶペプチド－酒石酸塩又は前記ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩のストック溶液から提供される、方法を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、有害な血管透過性を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のための方法であって、前記ＡＱＧＶペプチドは、前記ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩の濃度が２．５ｍｏｌ／Ｌから３ｍｏｌ／Ｌの範囲である前記ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩のストック溶液から提供される、方法を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、有害な血管透過性を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のための方法であって、前記ＡＱＧＶペプチドは、前記ペプチド－クエン酸塩の濃度が３ｍｏｌ／Ｌから３．５ｍｏｌ／Ｌの範囲である前記ペプチド－クエン酸塩のストック溶液から提供される、方法を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、有害な血管透過性を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のための方法であって、前記ＡＱＧＶペプチドは、前記ペプチド－クエン酸塩の濃度が３．５ｍｏｌ／Ｌから４．５ｍｏｌ／Ｌの範囲である前記ペプチド－クエン酸塩のストック溶液から提供される、方法を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、有害な血管透過性を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のための方法であって、前記ＡＱＧＶペプチドは、前記ペプチド－クエン酸塩の濃度が４．５ｍｏｌ／Ｌから５．５ｍｏｌ／Ｌの範囲である前記ペプチド－クエン酸塩のストック溶液から提供される、方法を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、有害な血管透過性を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のための方法であって、前記ＡＱＧＶペプチドは、前記ペプチド－クエン酸塩の濃度が５．５ｍｏｌ／Ｌ以上である前記ペプチド－クエン酸塩のストック溶液から提供される、方法を提供する。前記ストック溶液は水溶液であることが好ましい。
【0021】
別の実施形態では、本発明は、有害な体液貯留を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のための方法であって、前記ＡＱＧＶペプチドは、ＡＱＧＶペプチド－酢酸塩、ＡＱＧＶペプチド－酒石酸塩、又はＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩のストック溶液、好ましくは、水溶液から提供され、好ましくは、前記ストック溶液は、少なくとも０．８５ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは、少なくとも０．９ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは、少なくとも１ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは、少なくとも１．２ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは、少なくとも１．４ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは、少なくとも１．６ｍｏｌ／Ｌ、最も好ましくは、少なくとも１．８ｍｏｌ／Ｌの、前記ＡＱＧＶペプチド－酢酸塩、前記ＡＱＧＶペプチド－酒石酸塩、又は前記ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩を、備える、又は、含有するよう調製される、方法を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、有害な体液貯留を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のための方法であって、前記ＡＱＧＶペプチドは、前記ＡＱＧＶペプチドの濃度が２ｍｏｌ／Ｌから２．５ｍｏｌ／Ｌの範囲である、前記ＡＱＧＶペプチド－酒石酸塩又は前記ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩のストック溶液から提供される、方法を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、有害な体液貯留を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のための方法であって、前記ＡＱＧＶペプチドは、前記ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩の濃度が２．５ｍｏｌ／Ｌから３ｍｏｌ／Ｌの範囲である前記ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩のストック溶液から提供される、方法を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、有害な体液貯留を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のための方法であって、前記ＡＱＧＶペプチドは、前記ペプチド－クエン酸塩の濃度が３ｍｏｌ／Ｌから３．５ｍｏｌ／Ｌの範囲である前記ペプチド－クエン酸塩のストック溶液から提供される、方法を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、有害な体液貯留を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のための方法であって、前記ＡＱＧＶペプチドは、前記ペプチド－クエン酸塩の濃度が３．５ｍｏｌ／Ｌから４．５ｍｏｌ／Ｌの範囲である前記ペプチド－クエン酸塩のストック溶液から提供される、方法を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、有害な体液貯留を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のための方法であって、前記ＡＱＧＶペプチドは、前記ペプチド－クエン酸塩の濃度が４．５ｍｏｌ／Ｌから５．５ｍｏｌ／Ｌの範囲である前記ペプチド－クエン酸塩のストック溶液から提供される、方法を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、有害な体液貯留を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のための方法であって、前記ＡＱＧＶペプチドは、前記ペプチド－クエン酸塩の濃度が５．５ｍｏｌ／Ｌ以上である前記ペプチド－クエン酸塩のストック溶液から提供される、方法を提供する。前記ストック溶液は水溶液であることが好ましい。
【0022】
別の実施形態では、本発明は、クラークソン病（Ｃｌａｒｋｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ、ＣＬＳ）を罹患している又は罹患していると考えられるヒト対象の治療での使用のための方法であって、前記ＡＱＧＶペプチドは、ＡＱＧＶペプチド－酢酸塩、ＡＱＧＶペプチド－酒石酸塩、又はＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩のストック溶液、好ましくは、水溶液から提供され、好ましくは、前記ストック溶液は、少なくとも０．８５ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは、少なくとも０．９ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは、少なくとも１ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは、少なくとも１．２ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは、少なくとも１．４ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは、少なくとも１．６ｍｏｌ／Ｌ、最も好ましくは、少なくとも１．８ｍｏｌ／Ｌの、前記ＡＱＧＶペプチド－酢酸塩、前記ＡＱＧＶペプチド－酒石酸塩、又は前記ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩を、備える、又は、含有するよう調製される、方法を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、クラークソン病（ＣＬＳ）を罹患している又は罹患していると考えられるヒト対象の治療での使用のための方法であって、前記ＡＱＧＶペプチドは、前記ＡＱＧＶペプチドの濃度が２ｍｏｌ／Ｌから２．５ｍｏｌ／Ｌの範囲である、前記ＡＱＧＶペプチド－酒石酸塩又は前記ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩のストック溶液から提供される、方法を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、クラークソン病（ＣＬＳ）を罹患している又は罹患していると考えられるヒト対象の治療での使用のための方法であって、前記ＡＱＧＶペプチドは、前記ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩の濃度が２．５ｍｏｌ／Ｌから３ｍｏｌ／Ｌの範囲である前記ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩のストック溶液から提供される、方法を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、クラークソン病（ＣＬＳ）を罹患している又は罹患していると考えられるヒト対象の治療での使用のための方法であって、前記ＡＱＧＶペプチドは、前記ペプチド－クエン酸塩の濃度が３ｍｏｌ／Ｌから３．５ｍｏｌ／Ｌの範囲である前記ペプチド－クエン酸塩のストック溶液から提供される、方法を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、クラークソン病（ＣＬＳ）を罹患している又は罹患していると考えられるヒト対象の治療での使用のための方法であって、前記ＡＱＧＶペプチドは、前記ペプチド－クエン酸塩の濃度が３．５ｍｏｌ／Ｌから４．５ｍｏｌ／Ｌの範囲である前記ペプチド－クエン酸塩のストック溶液から提供される、方法を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、クラークソン病（ＣＬＳ）を罹患している又は罹患していると考えられるヒト対象の治療での使用のための方法であって、前記ＡＱＧＶペプチドは、前記ペプチド－クエン酸塩の濃度が４．５ｍｏｌ／Ｌから５．５ｍｏｌ／Ｌの範囲である前記ペプチド－クエン酸塩のストック溶液から提供される、方法を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、クラークソン病（ＣＬＳ）を罹患している又は罹患していると考えられるヒト対象の治療での使用のための方法であって、前記ＡＱＧＶペプチドは、前記ペプチド－クエン酸塩の濃度が５．５ｍｏｌ／Ｌ以上である前記ペプチド－クエン酸塩のストック溶液から提供される、方法を提供する。前記ストック溶液は水溶液であることが好ましい。
【0023】
別の実施形態では、本発明は、血行動態安定性を維持又は改善する必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のためのＡＱＧＶペプチドであって、前記ペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸を含み、前記ＡＱＧＶペプチドは、より好ましくは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、及びプロリン（Ｐ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸を含み、好ましくは、前記ＡＱＧＶペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、ロイシン（Ｌ）、及びプロリン（Ｐ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸を含み、又は、前記ＡＱＧＶペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸を含む、ペプチドを提供する。最も好ましくは、前記ペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸からなる。血行動態安定性を維持又は改善する必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のための前記ペプチドはＡＱＧＶであることが好ましい。
【0024】
別の実施形態では、本発明は、有害な血管透過性を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のためのＡＱＧＶペプチドであって、前記ペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸を含み、前記ＡＱＧＶペプチドは、より好ましくは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、及びプロリン（Ｐ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸を含み、好ましくは、前記ＡＱＧＶペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、ロイシン（Ｌ）、及びプロリン（Ｐ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸を含み、又は、前記ＡＱＧＶペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸を含む、ペプチドを提供する。最も好ましくは、前記ペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸からなる。血行動態安定性を維持又は改善する必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のための前記ペプチドはＡＱＧＶであることが好ましい。
【0025】
別の実施形態では、本発明は、有害な体液貯留を減少させる必要があると考えられるヒト対象のＡＱＧＶペプチド治療であって、前記ペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸を含み、前記ＡＱＧＶペプチドは、より好ましくは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、及びプロリン（Ｐ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸を含み、好ましくは、前記ＡＱＧＶペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、ロイシン（Ｌ）、及びプロリン（Ｐ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸を含み、又は、前記ＡＱＧＶペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸を含む、治療を提供する。最も好ましくは、前記ペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸からなる。有害な体液貯留を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のための前記ペプチドはＡＱＧＶであることが好ましい。
【0026】
別の実施形態では、本発明は、有害な体液貯留を減少させる必要があると考えられるヒト対象のＡＱＧＶペプチド治療であって、前記ペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸を含み、前記ＡＱＧＶペプチドは、より好ましくは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、及びプロリン（Ｐ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸を含み、好ましくは、前記ＡＱＧＶペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、ロイシン（Ｌ）、及びプロリン（Ｐ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸を含み、又は、前記ＡＱＧＶペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸を含む、治療を提供する。最も好ましくは、前記ペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸からなる。有害な体液貯留を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のための前記ペプチドはＡＱＧＶであることが好ましい。
【0027】
別の実施形態では、本発明は、本発明に係るＡＱＧＶペプチドであって、対象が手術などの重症外傷を受けている、ＡＱＧＶペプチドを提供する。
【0028】
別の実施形態では、本発明は、本発明に係るペプチドであって、対象が抗悪性腫瘍剤又は免疫調節剤による治療などのがん治療を受けている、ペプチドを提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明に係るＡＱＧＶペプチドであって、対象が薬物有害反応でみられるものなどの毛細血管漏出症候群に罹患していると考えられる、ＡＱＧＶペプチドを提供する。
【0029】
別の実施形態では、本発明は、本発明に係るＡＱＧＶペプチドであって、前記ヒト対象は腎機能障害を有する、ＡＱＧＶペプチドを提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明に係るＡＱＧＶペプチドであって、使用が昇圧剤の減少された使用を含む（もたらす）、ＡＱＧＶペプチドを提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明に係るＡＱＧＶペプチドであって、使用が減少された水分摂取量を含む（もたらす）、ＡＱＧＶペプチドを提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明に係るＡＱＧＶペプチドであって、前記ペプチドは、有機酸の塩であり、好ましくは、当該有機酸は、マレイン酸、酢酸、酒石酸、及びクエン酸からなる群から選択される、ＡＱＧＶペプチドを提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明に係るＡＱＧＶペプチドであって、前記ＡＱＧＶペプチドは、マレイン酸などの有機酸の、より好ましくは、酢酸の、より好ましくは、酒石酸の、最も好ましくは、クエン酸の、塩である、ＡＱＧＶペプチドを提供する。別の実施形態では、本発明は、ＡＱＧＶペプチドがＡＱＧＶペプチド（好ましくは、前記ＡＱＧＶペプチドは、ＡＱＧＶペプチド－酢酸塩、ＡＱＧＶペプチド－酒石酸塩、又はＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩である）のストック溶液、好ましくは、水溶液から提供され、好ましくは、前記ストック溶液は、少なくとも０．８５ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは、少なくとも０．９ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは、少なくとも１ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは、少なくとも１．２ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは、少なくとも１．４ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは、少なくとも１．６ｍｏｌ／Ｌ、最も好ましくは、少なくとも１．８ｍｏｌ／Ｌの、前記ＡＱＧＶペプチド－酢酸塩、前記ＡＱＧＶペプチド－酒石酸塩、又は前記ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩を、備える、又は、含有するよう調製される、方法を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、前記ＡＱＧＶペプチドの濃度が２ｍｏｌ／Ｌから２．５ｍｏｌ／Ｌの範囲である、前記ＡＱＧＶペプチド－酒石酸塩又は前記ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩のストック溶液を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、前記ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩の濃度が２．５ｍｏｌ／Ｌから３ｍｏｌ／Ｌの範囲である前記ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩のストック溶液を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、前記ペプチド－クエン酸塩の濃度が３ｍｏｌ／Ｌから３．５ｍｏｌ／Ｌの範囲である前記ペプチド－クエン酸塩のストック溶液を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、前記ペプチド－クエン酸塩の濃度が３．５ｍｏｌ／Ｌから４．５ｍｏｌ／Ｌの範囲である前記ペプチド－クエン酸塩のストック溶液を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、前記ペプチド－クエン酸塩の濃度が４．５ｍｏｌ／Ｌから５．５ｍｏｌ／Ｌの範囲である前記ペプチド－クエン酸塩のストック溶液を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、前記ペプチド－クエン酸塩の濃度が５．５ｍｏｌ／Ｌ以上である前記ペプチド－クエン酸塩のストック溶液を提供する。前記ストック溶液は水溶液であることが好ましい。
【0030】
別の実施形態では、本発明は、本発明に係るＡＱＧＶペプチドを含む医薬製剤を提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明に係る医薬製剤及び少なくとも１つの医薬上許容可能な添加剤を提供する。前記製剤はＡＱＧＶペプチドのストック溶液であることが好ましい。好ましくは、ＡＱＧＶペプチド－酢酸塩、ＡＱＧＶペプチド－酒石酸塩、又はＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩のストック溶液、好ましくは、水溶液であり、好ましくは、前記ストック溶液は、少なくとも０．８５ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは、少なくとも０．９ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは、少なくとも１ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは、少なくとも１．２ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは、少なくとも１．４ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは、少なくとも１．６ｍｏｌ／Ｌ、最も好ましくは、少なくとも１．８ｍｏｌ／Ｌの、前記ＡＱＧＶペプチド－酢酸塩、前記ＡＱＧＶペプチド－酒石酸塩、又は前記ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩を、備える、又は、含有するよう調製される。より好ましい実施形態では、本発明は、前記ＡＱＧＶペプチドの濃度が２ｍｏｌ／Ｌから２．５ｍｏｌ／Ｌの範囲である、前記ＡＱＧＶペプチド－酒石酸塩又は前記ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩のストック溶液を含む、医薬製剤を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、前記ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩の濃度が２．５ｍｏｌ／Ｌから３ｍｏｌ／Ｌの範囲である前記ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩のストック溶液を含む医薬製剤を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、血行動態安定性を維持又は改善する必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、前記ＡＱＧＶペプチドは、前記ペプチド－クエン酸塩の濃度が３ｍｏｌ／Ｌから３．５ｍｏｌ／Ｌの範囲である前記ペプチド－クエン酸塩のストック溶液から提供される、方法を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、前記ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩の濃度が３．５ｍｏｌ／Ｌから４．５ｍｏｌ／Ｌの範囲である前記ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩のストック溶液を含む医薬製剤を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、前記ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩の濃度が４．５ｍｏｌ／Ｌから５．５ｍｏｌ／Ｌの範囲である前記ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩のストック溶液を含む医薬製剤を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、前記ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩の濃度が５．５ｍｏｌ／Ｌ以上である前記ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩のストック溶液を含む医薬製剤を提供する。前記ストック溶液は水溶液であることが好ましい。
【0031】
一実施形態では、ＡＱＧＶペプチド及びそのアナログの使用は、ヒト対象、特に、結果として生じる腎機能障害を持つ対象での血行動態を改変するための内科的治療での使用のためのものである。さらなる実施形態では、血行動態を改変するためのヒト対象での使用は、ヒト対象、特に、結果として生じる腎機能障害を持つ対象での、減少している望ましくない体液貯留（すなわち、望ましくない体液過負荷）の減少及び／又は昇圧／変力剤の減少された使用を伴う。別の実施形態では、ＡＱＧＶペプチド及びそのアナログの使用は、毛細血管漏出を有するヒト対象、特に、結果として生じる腎機能障害を持つ対象での使用のためのものである。
【0032】
一実施形態では、ＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログはヒト対象の治療での使用のために提供され、当該使用はヒト対象での血行動態を改変するための治療を含む。血行動態は、血流の動態、すなわち、ヒトの身体を通る血流を支配する物理的要因に関与する。ヒト患者での血行動態は、例えば、血圧及び／又は輸液バランスを測定することにより、監視できる。ヒト患者において血圧が低い及び／又は輸液バランスが乱されている場合、昇圧剤又は変力物質が、例えば、静脈内で、使用及び／又は輸液投与され得る。変力物質及び昇圧剤は、異なる薬理群に由来し、体内の最も基礎的な受容体及びシグナル伝達系の幾つかで作用する、生物学的及び臨床的に重要な血管作動性薬剤である。こうした薬剤の２０超が一般的に臨床使用されており、生理学及び薬理学の教科書の他にはそれらの薬理のレビューはまだ僅かしか存在しない。重病患者での広範な使用にもかかわらず、これらの薬の病理での臨床効果の理解は乏しい。昇圧剤及び変力物質の有害効果は作用機序に依存する。β刺激作用を有する薬剤では、不整脈は減らすことが望まれる最も一般的な有害効果のひとつである。
【0033】
本発明者は、ＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログを用いることにより外傷後のヒト患者での血行動態が例えば昇圧剤の減少された使用及び／又はヒト患者での改善された輸液バランスで示されるように顕著に改善されることを発見した。こうして、ＡＱＧＶペプチド又はその（本明細書で定義するところの）機能的アナログの使用は、本明細書で記載のように、ヒト患者での血行動態安定性を改善する。ヒト対象での血行動態の改変または最適化は、手術後又は受傷後に、例えば、ヒト対象が外傷及び／又は失血を患っている場合に、重要である。したがって、ＡＱＧＶペプチド又はそのアナログは血行動態療法に有利に使用できる。血行動態療法、すなわち、患者での血行動態の最適化は、周術期血行動態療法及び／又は目標指向血行動態療法を含む。こうした療法は患者での輸液管理及び／又は昇圧剤の使用を含み得る。
【0034】
機能的ＡＱＧＶアナログは、本明細書では、量的には必ずしもそうではないが同様に、本明細書に記載のＡＱＧＶペプチドと類似の効果又は機能を奏するペプチドと定義される。これらは、本発明に基づき、単一種ペプチドとして、結果として生じる混合物の半減期を調節するために任意の所望の割合で他のアナログ及び／又はＡＱＧＶペプチドと組み合わせて用いられてもよい。機能的ＡＱＧＶアナログは、配列同一性を有してもよく、すなわち、ＡＱＧＶペプチドの少なくとも一部又は全体を含んでもよい。好ましくは、機能的ＡＱＧＶアナログはＡＱＧＶペプチドの構造的アナログである。好ましい構造的アナログはＬＱＧＶペプチドであってもよい。ＡＱＧＶペプチドの構造的アナログは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、及びプロリン（Ｐ）からなるアミノ酸の群から選択されるアミノ酸を含むペプチドから選択されてもよい。Ａ、Ｑ、Ｇ、Ｖ、及びＬが好ましい。Ａ、Ｑ、Ｇ、及びＶは、４－３０アミノ酸の、好ましくは、４－１２アミノ酸の長さで、他のものに対していかなる順番及び割合でも最も好ましい。好ましい実施形態では、本発明は、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸を含む、構造的ＡＱＧＶアナログを規定する。アミノ酸間の割合は変動し得うるが、本ペプチドは少なくとも３つの異なるアミノ酸を含まねばならず、Ｑは存在すべきである。好ましくは、ＡＱＧＶペプチドの構造的アナログは、４－３０アミノ酸の、より好ましくは、４－１２アミノ酸の範囲の長さを有する。好ましくは、こうした構造的アナログは直鎖ペプチドである。ＡＱＧＶの適切な構造的アナログは、４アミノ酸未満の長さ、例えば、３アミノ酸の長さを有してもよいが、こうしたペプチドの半減期がより短くそのためより好ましいことから、こうした長さはこうしたペプチドのより高い用量を要し得る。より長い構造的アナログ、例えば、３０残基より長いものは、こうしたより長いペプチドの潜在的免疫原性のため、より好ましくない。本発明に係る構造的ＡＱＧＶアナログは、ＡＱＬＰ、ＰＬＱＡ、ＬＱＧＶ、ＬＡＧＶ、ＰＱＶＧ、ＰＱＶＡ、ＶＧＱＬ、ＬＱＰＬ、ＬＱＶＧ、ＬＱＧＡ、ＡＱＧＡ、ＱＰＬＡ、ＰＱＶＰ、ＶＧＱＡ、ＱＶＧＱ、ＶＧＱＧの群から選択されるテトラペプチドを含むペプチドからなる群から選択されてもよい。
【0035】
昇圧剤は低血圧を上げることができる種類の薬物である。いくつかの昇圧剤は血管収縮剤として働き、他の昇圧剤はカテコールアミンー糖質コルチコイドに対してアドレナリン受容体を感作させ、別の種類の昇圧剤は心拍出量を増加させることができる。どの昇圧剤が用いられても、本発明は昇圧剤の使用の減少を可能とする。昇圧剤の使用の減少は用いられる昇圧剤の量の減少に関与し、すなわち、昇圧剤使用期間が減少され及び／又は昇圧剤の投与量が減少される。昇圧剤の例は、例えば、エピネフリン、ノルアドレナリン、フェニレフリン、ドブタミン、ドーパミン、及びバソプレッシンである。患者での輸液管理は、例えば、輸液の、経口、経腸、及び／又は、静脈内摂取量、並びに、体液排出量（例えば、尿）を監視し、その後に、例えば、体液貯留が観察された場合（すなわち、水分摂取量が体液排出量を超え、過負荷状況がある場合）に備えて、水分摂取量を管理することを伴う。際だったことに、ＡＱＧＶペプチド又はそのアナログの使用は、体液貯留（本明細書では体液過負荷とも呼ぶ）を減少させることができる。したがって、ＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログは、ヒト患者での血行動態を改善するための既知の介入に加えて、用いることができ、それにより、ＡＱＧＶペプチド又はそのアナログを用いない場合に比べて血行動態のより迅速な改善をもたらす。
【0036】
別の実施形態では、ＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログは、腎機能障害を有するヒト対象の治療での使用のために提供される。さらなる実施形態では、腎機能障害は急性腎障害（ＡＫＩ）である。一実施形態では、ＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログは、腎機能を改善するためのヒト対象の治療での使用のために提供される。腎機能は、糸球体濾過量（ＧＦＲ）を決定することにより、例えば、血漿からのイオヘキソールのクリアランスを評価することにより、評価できる。腎機能は、クレアチニンの血漿レベルを測定し、性別、年齢、及び人種などの患者特性を考慮してＭＤＲＤ（Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｅｔ ｉｎ Ｒｅｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ）式又は方程式とも呼ばれる推定ＧＦＲ（ｅＧＦＲ）機能を当該血漿レベルから計算することによっても評価できる。腎機能は、ＲＩＦＬＥ基準（図３参照）を適用することによりＧＦＲ測定値（又はＭＤＲＤに基づくその推定値）に基づき評価できる。ｒｉｓｋ、ｉｎｊｕｒｙ、ｆａｉｌｕｒｅ、ｌｏｓｓ、又はＥＳＫＤのステージであるＲＩＦＬＥスコアを有することは、腎障害及び／又は腎機能障害を意味し得る。ヒトで腎機能を（例えば、ＧＦＲ、クレアチニンクリアランス、及び／又はｅＧＦＲ／ＭＤＲＤを決定することにより）評価することは、標準的な臨床診療である。ＡＱＧＶペプチドを受けない場合と比較したときの腎機能の改善は、ＲＩＦＬＥ基準下で評価した腎機能ステージが重症度がより低いステージに進行すること（例えば、患者が障害を有すること（ｉｎｊｕｒｙ）から障害の危険性がある（ｒｉｓｋ）又はＡＫＩなしに進行すること）を含み得る。腎機能の改善は、ＧＦＲ又はｅＧＦＲスコアの改善を有することも含む。どの評価がなされるかによらず、ＡＱＧＶペプチド又はそのアナログの使用は、免疫調節効果を欠く対象での腎機能障害及び／又は腎障害を有するヒトでの腎機能を改善できる。
【0037】
ＡＱＧＶペプチドの使用は、腎機能を改善することを可能とするが、腎機能の減少及び／又は障害も予防し得る（例えば、図６、７、及び８参照）。その結果、ＡＫＩを防げるかもしれない。好ましくは、腎機能障害を有するヒト対象の予防では、ＡＱＧＶペプチドは１時間当たり少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ患者体重（ｍｇ／ｋｇ／時間）の速度で投与される。好ましくは、この投与速度は、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも７０、少なくとも８０、又は、最も好ましくは、少なくとも９０ｍｇ／ｋｇ／時間である。好ましくは、ＡＱＧＶペプチドは、少なくとも１時間、より好ましくは、少なくとも１．５時間、最も好ましくは、少なくとも２時間にわたり投与される。好ましくは、ＡＱＧＶペプチドの投与は、少なくとも７０ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で、少なくとも１時間、より好ましくは、少なくとも１．５時間、最も好ましくは、少なくとも２時間にわたり投与されるが、投与は３時間超などより長くてもよい。実投与時間は医者により決定されてもよい。したがって、一実施形態では、ＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログの使用はヒト患者の腎機能を維持することを可能とする。したがって、ＡＱＧＶペプチド又はそのアナログの使用はヒト患者での腎機能の保護を可能とする。別の実施形態では、ＡＱＧＶペプチド又はそのアナログの使用はヒト患者での腎機能の減少及び／又は障害を予防する。例えば、ＡＫＩなし又は腎障害（ＡＫＩなど）を有する危険性があると分類されるかもしれないヒト患者は、こうした患者がＡＱＧＶペプチドによる治療を受ける場合に、重症度がより高いステージで腎機能欠如へと進行する代わりにその状態を維持するかもしれない。したがって、例えば（誘発性）外傷により腎障害を発症する危険性があるヒト患者は、ＡＱＧＶペプチド又はそのアナログによる治療を受けた結果として、その腎機能状態を維持し得る。
【0038】
別の実施形態では、ＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログは腎機能障害を有するヒト対象での使用のために提供され、当該使用はヒト対象での血行動態を改変することを含む。腎機能の治療と血行動態安定性の治療とはここで結び付けることができ、本発明に従うＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログの使用は、腎機能を保護し及び／又は腎機能を改善するために有利に使用することができ、血行動態を改変する。こうした組み合わせ使用は、例えば、改善された及び／若しくは維持された腎機能、並びに、昇圧剤の使用の減少、並びに／又は、ヒト対象での改善された輸液管理をもたらす（例えば、表１、３、４、及び図１４、１８、１９、及び２０参照）。好ましくは、腎機能障害を有するヒト対象の治療では、ＡＱＧＶペプチドは１時間当たり少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ患者体重（ｍｇ／ｋｇ／時間）の速度で投与される。好ましくは、この投与速度は、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも７０、少なくとも８０、又は、最も好ましくは、少なくとも９０ｍｇ／ｋｇ／時間である。好ましくは、ＡＱＧＶペプチドは、少なくとも１時間、より好ましくは、少なくとも１．５時間、最も好ましくは、少なくとも２時間にわたり投与される。好ましくは、ＡＱＧＶペプチドの投与は、少なくとも７０ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で、少なくとも１時間、より好ましくは、少なくとも１．５時間、最も好ましくは、少なくとも２時間（少なくとも２．５時間など）、より好ましくは、少なくとも３．５時間、より好ましくは、少なくとも４．５時間にわたり投与される。
【0039】
さらなる実施形態では、本発明は、昇圧剤の減少された使用を規定する。昇圧剤の減少された使用が用いられる昇圧剤の量を減少させることを含むと理解される。昇圧剤の使用は昇圧剤の使用の期間を減少させることにより減少させることができる。昇圧剤の使用は昇圧剤の量を減少させること（例えば、投与量当たりの量を減少させる及び／又は投与間の時間間隔を増加させる）により減少させることができる。昇圧剤の使用は昇圧剤の量及び昇圧剤の使用の期間を減少させることにより減少させることができる。昇圧剤の使用を減少させることにより、ヒト対象は有利なことにＡＱＧＶペプチド又はそのアナログを受けていないヒト対象と比べてより迅速に回復する。好ましくは、昇圧剤の使用の量及び／又は期間を減少させる際の使用では、ＡＱＧＶペプチドは１時間当たり少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ患者体重（ｍｇ／ｋｇ／時間）の速度で投与される。好ましくは、この投与速度は、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも７０、少なくとも８０、又は、最も好ましくは、少なくとも９０ｍｇ／ｋｇ／時間である。好ましくは、ＡＱＧＶペプチドは、少なくとも１時間、より好ましくは、少なくとも１．５時間、最も好ましくは、少なくとも２時間にわたり投与される。好ましくは、ＡＱＧＶペプチドの投与は、少なくとも７０ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で、少なくとも１時間、より好ましくは、少なくとも１．５時間、最も好ましくは、少なくとも２時間（２．５時間以上など）にわたり投与される。別の実施形態では、ＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログの使用は、ヒト対象での有害な体液貯留を減少させる。毛細血管の漏れやすさ、体液貯留又は体液過負荷がヒト対象で生じ得るが、その症状は、例えば、体重増加及び浮腫を含む。体液貯留（他にはむくみ又は浮腫としても知られる）又は毛細血管漏出は、体内での体液の蓄積である。血流から体液が漏出するにつれて、血液量及び血圧は低下する可能性がある。これは腎臓、脳、及び肝臓において当該臓器が正常に機能するために必要な酸素及び栄養を組織から欠乏させ得る。こうしたむくみは付属肢（足、足首、及び手など）に発症することが最も多いが、むくみは、臓器腔若しくは腹腔又は脳などの、体の他の部分にも発症し得る。むくみの原因は、薬剤、心臓病、肝臓病、又は腎不全に関連しているかもしれない。放射線治療又は幾つかの化学療法薬などのがん治療は、体内で体液貯留を生じさせ得る。この形態のがんのむくみは、足、足首、手、及び顔で最も目立つ。毛細血管内の体液が皮膚の層まで『漏出』する能力の増加を引き起こし、むくみをもたらすのは血管反応である。これは蕁麻疹単独に比べて生ずるのはごくまれである。体液貯留は、一般的に、舌、唇、又は瞼でむくみを引き起こす。気道のむくみは、呼吸困難、気道閉塞、また、最悪の場合は、死をもたらし得る。脳のむくみは血液脳関門の機能不全及び神経外傷後の浮腫形成と関連する又はこれらに追従することが多い。外傷性脳障害（ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ、ＴＢＩ）は発展途上国での主な死因及び長期の身体障害であり、特に、若年層及び高齢者が発症する。くも膜下出血又は脳内出血などの他種の脳障害と同様にＴＢＩに関連する主要な臨床問題のひとつは、脳浮腫（制御できない場合には死をもたらすかもしれない神経組織の急激なむくみ）の形成である。
【0040】
別の懸念点は、血管から隣接する体腔及び筋肉への血漿の大量漏出の頻回再燃を特徴とする障害である毛細血管漏出症候群（ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｌｅａｋ ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＣＬＳ、全身性毛細血管漏出症候群（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｌｅａｋ ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＳＣＬＳ）又はクラークソン病（ＣＬＳ）とも呼ばれる））である。これは、治療されなければ臓器不全及び死をまねきうる血圧の急落をもたらす可能性がある。毛細血管漏出症候群（ＣＬＳ）は深在性の血管漏出をともなう希少疾患であり、これは高い死亡率に関連する。当該疾患はがん患者でも生じ得るものであり、有効な治療戦略は未だ確立されていない。ＣＬＳは、自己免疫疾患、悪性血液病、ヘビ咬傷、及び、治療（化学療法及び治療的成長因子など）に特発又は続発し得る。ＣＬＳに有害に関連する薬物が実際には一般的に用いられていることが近年段々明らかとなっている。抗がん剤及び療法の有害作用としてＣＬＳについて複数の報告が挙がってきており、抗がん薬の種類に応じたＣＬＳの発症率が体系的に評価されてきている（ＰＭＩＤ：３０６９１１０３）。最多数の研究はインターロイキン－２（ＩＬ－２）治療中のＣＬＳ発症率について報告するものであり、次に多数の研究は抗表面抗原分類（抗ＣＤ）剤について報告するものであった。また、ＩＬ－２＋イマチニブメシル酸塩及びリツキシマブなどのモノクローナル抗体（ｍＡｂ）をはじめとする抗がん剤及び抗がん免疫療法剤などの抗悪性腫瘍薬又は免疫調節剤の使用は、抗がん治療の有害事象としてのＣＬＳの発症率における用量依存的増加を示した。同様に、クラークソン病（ＣＬＳ）は、（実験又は治験の）薬物試験への極めて一般的な有害応答としてヒト臨床試験で（疑い）薬物有害反応（ａｄｖｅｒｓｅ ｄｒｕｇ ｒｅａｃｔｉｏｎ、ＡＤＲ）として一般的に報告されている。
【0041】
好ましくは、体液貯留を有するヒト対象の治療では、本明細書で定義するところのＡＱＧＶペプチドは１時間当たり少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ患者体重（ｍｇ／ｋｇ／時間）の速度で投与される。好ましくは、この投与速度は、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも７０、少なくとも８０、又は、最も好ましくは、少なくとも９０ｍｇ／ｋｇ／時間である。好ましくは、ＡＱＧＶペプチドは、少なくとも１時間、より好ましくは、少なくとも１．５時間、最も好ましくは、少なくとも２時間にわたり投与される。好ましくは、ＡＱＧＶペプチドの投与は、少なくとも７０ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で、少なくとも１時間、より好ましくは、少なくとも１．５時間、最も好ましくは、少なくとも２時間（少なくとも２．５時間など）、より好ましくは、少なくとも３．５時間、より好ましくは、少なくとも４．５時間にわたり投与される。したがって、一実施形態では、ＡＱＧＶペプチド又はそのアナログの使用は、ヒト対象において体液貯留を治療することを可能とする。したがって、ＡＱＧＶペプチド又はそのアナログの使用は、ヒト対象において体液貯留を予防する。好ましい実施形態では、ＡＱＧＶペプチド又はそのアナログの使用は、抗悪性腫瘍薬又は免疫調節剤による治療などの抗がん治療を受けているヒト患者において、クラークソン病（ＣＬＳ）などの体液貯留を予防する。
【0042】
別の実施形態では、ＡＱＧＶペプチド又はそのアナログの使用は、ヒト患者において体液貯留を予防する。ヒト対象での体液貯留の予防では、ＡＱＧＶペプチドは１時間当たり少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ患者体重（ｍｇ／ｋｇ／時間）の速度で投与される。好ましくは、この投与速度は、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも７０、少なくとも８０、又は、最も好ましくは、少なくとも９０ｍｇ／ｋｇ／時間である。好ましくは、ＡＱＧＶペプチドは、少なくとも１時間、より好ましくは、少なくとも１．５時間、最も好ましくは、少なくとも２時間にわたり投与される。好ましくは、ＡＱＧＶペプチドの投与は、少なくとも７０ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で、少なくとも１時間、より好ましくは、少なくとも１．５時間、最も好ましくは、少なくとも２時間、又は、少なくとも２．５時間以上にわたり投与される。好ましい実施形態では、ＡＱＧＶペプチド又はそのアナログの使用は、毛細血管漏出に影響する抗悪性腫瘍薬又は免疫調節剤による治療などの抗がん治療を受けているヒト患者において、クラークソン病（ＣＬＳ）などの体液貯留を予防する。別の好ましい実施形態では、ＡＱＧＶペプチド又はそのアナログの使用は、しばしば抗悪性腫瘍薬又は免疫調節薬である毛細血管漏出に影響する薬物による（実験的）治療後のものなどの薬物有害反応を有するヒト患者において、クラークソン病（ＣＬＳ）などの体液貯留を予防する。
【0043】
体液貯留は減少された腎機能及び／又は障害性血行動態の結果であり得る。したがって、ＡＱＧＶペプチドの使用がヒト対象での腎機能及び／又は血行動態に影響し得ることから、ＡＱＧＶペプチドの使用は体液貯留にも同様に影響し得る。体液貯留は漏出性毛細血管の結果であり得る。したがって、ＡＱＧＶペプチド及び／又はそのアナログの使用は、毛細血管の漏出性に効果を有し、血管から周辺組織及び／又は臓器への血漿の漏出を減少させる可能性がある。最も好ましくは、浮腫はＡＱＧＶペプチドの使用により減少及び／又は回避され得る。浮腫は、患者への有害作用を有することから、有害体液貯留とも呼ばれるかもしれない。体液貯留の原因がなんであれ、ＡＱＧＶペプチド及び／又はその機能的アナログの使用は、ヒト対象で体液貯留を改善し、これにより、体重増加及び浮腫などの体液貯留に関連する症状を緩和することができ、これは結果として利尿剤の使用を減少させ得る。好ましくは、体液貯留を有するヒト対象での使用では、本明細書で定義するところのＡＱＧＶペプチドは１時間当たり少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ患者体重（ｍｇ／ｋｇ／時間）の速度で投与される。好ましくは、この投与速度は、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも７０、少なくとも８０、又は、最も好ましくは、少なくとも９０ｍｇ／ｋｇ／時間である。好ましくは、ＡＱＧＶペプチドは、少なくとも１時間、より好ましくは、少なくとも１．５時間、最も好ましくは、少なくとも２時間にわたり投与される。好ましくは、ＡＱＧＶペプチドの投与は、少なくとも７０ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で、少なくとも１時間、より好ましくは、少なくとも１．５時間、最も好ましくは、少なくとも２時間（少なくとも２．５時間など）、より好ましくは、少なくとも３．５時間、より好ましくは、少なくとも４．５時間にわたり投与される。
【0044】
別の実施形態では、本発明に従うＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログの使用は、腎障害を有する及び／又は血行動態療法を必要とする患者に限られるわけではない。本発明に従うＡＱＧＶペプチド及び／又はその機能的アナログの使用は、腎障害を有する危険性があると考えられている及び／又は血行動態療法を必要すると予期されるヒト患者の治療を含む。こうしたヒト患者は、集中治療に送られる予定である又は送られることが期待される患者を含む。したがって、ＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログの使用は、例えば実施例で示されるような、手術などの誘発性外傷についての使用を含む。誘発性外傷は、人体への任意の物理的障害を含み、典型的には、失血及び／又はヒト対象の組織への傷害を含み得る。誘発性外傷は、例えば、手術を含む。したがって、好ましい実施形態では、誘発性外傷は手術である。手術などの誘発性外傷についてのＡＱＧＶペプチドの使用は、手術の、前、最中、及び／又は、後である。ＡＱＧＶペプチド又はそのアナログの使用は手術中であることが好ましいかもしれない。特に、手術は、より好ましくは、心肺バイパスを必要としてもよい。有利には、実施例に示されるようなＡＱＧＶペプチドの使用は、特に、長期間の心肺バイパスを有し、ひいては、ＡＱＧＶペプチドの注入を長期間、すなわち、２．５時間超受ける患者で、ＧＦＲを改善した。したがって、さらなる実施形態では、ＡＱＧＶペプチド又はそのアナログの使用は、２．５時間を超える長さの心肺バイパスの最中であり、ここで、ＡＱＧＶペプチド又はその（機能的）アナログは心肺バイパス中に投与される。好ましくは、ＡＱＧＶペプチドは、ＡＱＧＶペプチドは１時間当たり少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ患者体重（ｍｇ／ｋｇ／時間）の速度で投与される。好ましくは、この投与速度は、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも７０、少なくとも８０、又は、最も好ましくは、少なくとも９０ｍｇ／ｋｇ／時間である。好ましくは、ＡＱＧＶペプチドは、少なくとも１時間、より好ましくは、少なくとも１．５時間、最も好ましくは、少なくとも２時間にわたり投与される。好ましくは、ＡＱＧＶペプチドの投与は、少なくとも７０ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で、少なくとも１時間、より好ましくは、少なくとも１．５時間、最も好ましくは、少なくとも２時間又は少なくとも２．５時間、より好ましくは、少なくとも３．５時間、より好ましくは、少なくとも４．５時間にわたり投与される。典型的には、本発明に係るＡＱＧＶペプチド（又はその組み合わせ）の投与は、介入手技の全体にわたり、また、ときにはその後にも、持続する可能性がある。しかし、治療されている対象で輸液バランスを調節することは本発明に係る組成物又は製剤の投与を必要とするかを介入中に決定し、介入中に当該投与を開始することが可能である。別の又はさらなる実施形態では、本発明に従う使用についてのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログの使用は、心不全を有するヒト対象での使用についてのものである。好ましくは、心不全を有するヒト対象での使用では、ＡＱＧＶペプチドは１時間当たり少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ患者体重（ｍｇ／ｋｇ／時間）の速度で投与される。好ましくは、この投与速度は、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも７０、少なくとも８０、又は、最も好ましくは、少なくとも９０ｍｇ／ｋｇ／時間である。好ましくは、ＡＱＧＶペプチドは、少なくとも１時間、より好ましくは、少なくとも１．５時間、最も好ましくは、少なくとも２時間にわたり投与される。好ましくは、ＡＱＧＶペプチドの投与は、少なくとも７０ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で、少なくとも１時間、より好ましくは、少なくとも１．５時間、最も好ましくは、少なくとも２時間（少なくとも２．５時間など）、より好ましくは、少なくとも３．５時間、より好ましくは、少なくとも４．５時間にわたり投与される。
【0045】
別の実施形態では、本発明に従うＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログの使用は、腎障害を有する及び／又は血行動態療法を必要とする患者に限られるわけではない。本発明は、体液過負荷に罹患している又は体液過負荷に由来する危険性があると考えられる又は罹患しているヒト対象の治療での使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログの使用を含み、当該使用はヒト対象で血行動態を改変することを含む。本発明に従うＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログの使用は、体液過負荷を有する危険性があると考えられている及び／又は血行動態療法を必要すると予期されるヒト患者の治療を含む。こうしたヒト患者は、集中治療に送られる予定である又は送られることが期待される患者を含む。したがって、ＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログの使用は、例えば実施例で示されるような、輸液療法によるものなどの誘発性体液過負荷の予防のための使用を含む。好ましくは、誘導性体液過負荷の予防のための使用では、ＡＱＧＶペプチドの投与は、少なくとも７０ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で、少なくとも１時間、より好ましくは、少なくとも１．５時間、最も好ましくは、少なくとも２時間又は少なくとも２．５時間、より好ましくは、少なくとも３．５時間、より好ましくは、少なくとも４．５時間にわたり投与される。
【0046】
別の実施形態では、本発明に従うＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログの使用は、腎障害を有する及び／又は血行動態療法を必要とする患者に限られるわけではない。本発明は、昇圧剤／変力治療が必要であると考えられるヒト対象の治療での使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログの使用を含み、当該使用はヒト対象で血行動態を改変することを含む。本発明に従うＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログの使用は、昇圧剤又は変力薬剤による治療のために危険性があると考えられている及び／又は血行動態療法を必要すると予期されるヒト患者の治療を含む。こうしたヒト患者は、集中治療に送られる予定である又は送られることが期待される患者を含む。したがって、ＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログの使用は、例えば実施例で示されるような、ドーパミン、ドブタミン、アドレナリン、ノルアドレナリン、フェニレフリン、バソプレッシン、及びミルリノンの群から選択される薬剤による治療などの昇圧剤又は変力剤の使用による治療に起因する危険性があると考えられるヒト患者の治療のための使用を含む。好ましくは、昇圧剤又は変力剤の使用による治療に起因する危険性があると考えられるヒト患者の治療のための使用では、ＡＱＧＶペプチドは１時間当たり少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ患者体重（ｍｇ／ｋｇ／時間）の速度で投与される。好ましくは、この投与速度は、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも７０、少なくとも８０、又は、最も好ましくは、少なくとも９０ｍｇ／ｋｇ／時間である。好ましくは、ＡＱＧＶペプチドは、少なくとも１時間、より好ましくは、少なくとも１．５時間、最も好ましくは、少なくとも２時間にわたり投与される。好ましくは、ＡＱＧＶペプチドの投与は、少なくとも７０ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で、少なくとも１時間、より好ましくは、少なくとも１．５時間、最も好ましくは、少なくとも２時間（少なくとも２．５時間など）、より好ましくは、少なくとも３．５時間、より好ましくは、少なくとも４．５時間にわたり投与される。
【0047】
別の実施形態では、本発明に従うＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログの使用は、腎障害を有する及び／又は血行動態療法を必要とする患者に限られるわけではない。本発明は、ＩＣＵへの対象の滞在期間を改善するための、さらには、ＩＣＵへの対象の滞在期間を短縮するための、ヒト対象の治療での使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログの使用を含み、当該使用はヒト対象で血行動態を改変することを含む。本発明に従うＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログの使用は、昇圧剤又は変力薬剤による治療に起因する危険性があると考えられている及び／又は輸液療法による血行動態療法を必要すると予期されるヒト患者の治療を含む。こうしたヒト患者は、集中治療に送られる若しくは送られる予定である又は送られることが期待される患者を含み、このために、ＩＣＵでの滞在期間を短縮することが期待される。したがって、ＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログの使用は、例えば実施例で示されるような、昇圧剤又は変力薬剤による及び／又は輸液療法による治療に起因する危険性があると考えられるヒト患者の治療のための使用を含む。好ましくは、特にＩＣＵ入室などの際に危険性があると考えられるヒト患者におけるＩＣＵへの対象の滞在期間を短縮するための使用では、ＡＱＧＶペプチドは１時間当たり少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ患者体重（ｍｇ／ｋｇ／時間）の速度で投与される。好ましくは、この投与速度は、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも７０、少なくとも８０、又は、最も好ましくは、少なくとも９０ｍｇ／ｋｇ／時間である。好ましくは、ＡＱＧＶペプチドは、少なくとも１時間、より好ましくは、少なくとも１．５時間、最も好ましくは、少なくとも２時間にわたり投与される。好ましくは、ＡＱＧＶペプチドの投与は、少なくとも７０ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で、少なくとも１時間、より好ましくは、少なくとも１．５時間、最も好ましくは、少なくとも２時間（少なくとも２．５時間など）、より好ましくは、少なくとも３．５時間、より好ましくは、少なくとも４．５時間にわたり投与される。
【0048】
別の実施形態では、本発明に従うＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログの使用は、腎障害を有する及び／又は血行動態療法を必要とする患者に限られるわけではない。本発明は、病院への対象の滞在期間を改善する（すなわち、減少させる）ためのヒト対象の治療での使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログの使用を含み、当該使用はヒト対象で血行動態を改変することを含む。本発明に従うＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログの使用は、昇圧剤又は変力薬剤による治療に起因する危険性があると考えられている及び／又は昇圧剤又は変力薬剤が必要であると期待される及び／又は輸液療法による血行動態療法を必要すると予期されるヒト患者の治療を含む。こうしたヒト患者は、集中治療又は病院に送られる若しくは送られる予定である又は送られることが期待される患者を含み、このために、病院での滞在期間を短縮することが期待される。したがって、ＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログの使用は、例えば実施例で示されるような、昇圧剤又は変力薬剤による及び／又は輸液療法による治療に起因する危険性があると考えられるヒト患者の治療のための使用を含む。好ましくは、特にＩＣＵ入室などの際に危険性があると考えられるヒト患者におけるＩＣＵへの対象の滞在期間を短縮するための使用では、ＡＱＧＶペプチドは１時間当たり少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ患者体重（ｍｇ／ｋｇ／時間）の速度で投与される。好ましくは、この投与速度は、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも７０、少なくとも８０、又は、最も好ましくは、少なくとも９０ｍｇ／ｋｇ／時間である。好ましくは、ＡＱＧＶペプチドは、少なくとも１時間、より好ましくは、少なくとも１．５時間、最も好ましくは、少なくとも２時間にわたり投与される。好ましくは、ＡＱＧＶペプチドの投与は、少なくとも７０ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で、少なくとも１時間、より好ましくは、少なくとも１．５時間、最も好ましくは、少なくとも２時間（少なくとも２．５時間など）、より好ましくは、少なくとも３．５時間、より好ましくは、少なくとも４．５時間にわたり投与される。
【0049】
本発明は、血行動態安定性を維持又は改善する必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のためのＡＱＧＶペプチドであって、前記ＡＱＧＶペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含む、ＡＱＧＶペプチドも提供する。好ましい実施形態では、前記ＡＱＧＶペプチドは、最良のオートファジー阻害性を有することが判明していた、アラニン（Ａ）、グルタミン（Ｑ）、及びロイシン（Ｌ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも６０％の、最も好ましくは少なくとも７０％のアミノ酸を含む。より好ましい実施形態では、前記ＡＱＧＶペプチドは、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、多くとも３０％の、より好ましくは、多くとも２０％の、最も好ましくは、多くとも１０％のアミノ酸を含み、これらのアミノ酸の含有は必要に応じてＡＱＧＶペプチドにタンパク質分解感受性を付与するために望ましい。一実施形態では、ＡＱＧＶペプチドはアラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択されるアミノ酸からなることが好ましい。溶解性を改善するために、前記ＡＱＧＶペプチドは、ＡＱＧＶペプチド－酢酸塩の群、より好ましくは、ＡＱＧＶペプチド－酒石酸塩の群、最も好ましくは、ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩の群から選択される塩であることが好ましい。ＡＱＧＶペプチドは４－３０アミノ酸で長さが異なる。
【0050】
本発明は、有害な血管透過性を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のためのＡＱＧＶペプチドであって、前記ＡＱＧＶペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含む、ＡＱＧＶペプチドも提供する。好ましい実施形態では、前記ＡＱＧＶペプチドは、最良のオートファジー阻害性を有することが判明していた、アラニン（Ａ）、グルタミン（Ｑ）、及びロイシン（Ｌ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも６０％の、最も好ましくは少なくとも７０％のアミノ酸を含む。より好ましい実施形態では、前記ＡＱＧＶペプチドは、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、多くとも３０％の、より好ましくは、多くとも２０％の、最も好ましくは、多くとも１０％のアミノ酸を含み、これらのアミノ酸の含有は必要に応じてＡＱＧＶペプチドにタンパク質分解感受性を付与するために望ましい。一実施形態では、ＡＱＧＶペプチドはアラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択されるアミノ酸からなることが好ましい。溶解性を改善するために、前記ＡＱＧＶペプチドは、ＡＱＧＶペプチド－酢酸塩の群、より好ましくは、ＡＱＧＶペプチド－酒石酸塩の群、最も好ましくは、ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩の群から選択される塩であることが好ましい。ＡＱＧＶペプチドは４－３０アミノ酸で長さが異なる。
【0051】
本発明は、有害な体液を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のためのＡＱＧＶペプチドであって、前記ＡＱＧＶペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含む、ＡＱＧＶペプチドも提供する。好ましい実施形態では、前記ＡＱＧＶペプチドは、最良のオートファジー阻害性を有することが判明していた、アラニン（Ａ）、グルタミン（Ｑ）、及びロイシン（Ｌ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも６０％の、最も好ましくは少なくとも７０％のアミノ酸を含む。より好ましい実施形態では、前記ＡＱＧＶペプチドは、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、多くとも３０％の、より好ましくは、多くとも２０％の、最も好ましくは、多くとも１０％のアミノ酸を含み、これらのアミノ酸の含有は必要に応じてＡＱＧＶペプチドにタンパク質分解感受性を付与するために望ましい。一実施形態では、ＡＱＧＶペプチドはアラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択されるアミノ酸からなることが好ましい。溶解性を改善するために、前記ＡＱＧＶペプチドは、ＡＱＧＶペプチド－酢酸塩の群、より好ましくは、ＡＱＧＶペプチド－酒石酸塩の群、最も好ましくは、ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩の群から選択される塩であることが好ましい。ＡＱＧＶペプチドは４－３０アミノ酸で長さが異なる。
【0052】
本発明は、クラークソン病（ＣＬＳ）を罹患している又は罹患していると考えられるヒト対象の治療での使用のためのＡＱＧＶペプチドであって、前記ＡＱＧＶペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含む、ＡＱＧＶペプチドも提供する。好ましい実施形態では、前記ＡＱＧＶペプチドは、最良のオートファジー阻害性を有することが判明していた、アラニン（Ａ）、グルタミン（Ｑ）、及びロイシン（Ｌ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも６０％の、最も好ましくは少なくとも７０％のアミノ酸を含む。より好ましい実施形態では、前記ＡＱＧＶペプチドは、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、多くとも３０％の、より好ましくは、多くとも２０％の、最も好ましくは、多くとも１０％のアミノ酸を含み、これらのアミノ酸の含有は必要に応じてＡＱＧＶペプチドにタンパク質分解感受性を付与するために望ましい。一実施形態では、ＡＱＧＶペプチドはアラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択されるアミノ酸からなることが好ましい。溶解性を改善するために、前記ＡＱＧＶペプチドは、ＡＱＧＶペプチド－酢酸塩の群、より好ましくは、ＡＱＧＶペプチド－酒石酸塩の群、最も好ましくは、ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩の群から選択される塩であることが好ましい。ＡＱＧＶペプチドは４－３０アミノ酸で長さが異なる。
【0053】
本発明は、本発明に係る医薬製剤であって、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸をそれぞれが含む少なくとも２つの異なるＡＱＧＶペプチドを含む、医薬製剤も提供する。好ましい実施形態では、前記ＡＱＧＶペプチドは、最良のオートファジー阻害性を有することが判明していた、アラニン（Ａ）、グルタミン（Ｑ）、及びロイシン（Ｌ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも６０％の、最も好ましくは少なくとも７０％のアミノ酸を含む。より好ましい実施形態では、前記ＡＱＧＶペプチドは、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される、多くとも３０％の、より好ましくは、多くとも２０％の、最も好ましくは、多くとも１０％のアミノ酸を含み、これらのアミノ酸の含有は必要に応じてＡＱＧＶペプチドにタンパク質分解感受性を付与するために望ましい。一実施形態では、ＡＱＧＶペプチドはアラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択されるアミノ酸からなることが好ましい。溶解性を改善するために、前記ＡＱＧＶペプチドは、ＡＱＧＶペプチド－酢酸塩の群、より好ましくは、ＡＱＧＶペプチド－酒石酸塩の群、最も好ましくは、ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩の群から選択される塩であることが好ましい。ＡＱＧＶペプチドは４－３０アミノ酸で長さが異なる。さらに、前記医薬製剤は１つ又は複数の前記ＡＱＧＶペプチドを少なくとも０．８５ｍｏｌ／Ｌ含むことが好ましい。別の実施形態では、前記医薬製剤は少なくとも１つの医薬上許容可能な添加剤を含む。こうした製剤の例は本明細書で提供するようなＡＱＧＶペプチドのストック溶液である。
【0054】
本発明は、クラークソン病（ＣＬＳ）を罹患している又は罹患していると考えられるヒト対象の治療方法において、血行動態安定性を維持又は改善する必要があると考えられるヒト対象の治療方法において、有害な血管透過性を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療方法において、有害な体液貯留を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療方法において、使用するための、本発明に係る製剤又は溶液の使用も提供する。
【0055】
好ましくは、上記のような本発明に従うＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログの使用は、血流への前記ペプチドの投与を伴う。血流への投与は、例えば、静脈内投与又は動脈内投与を含むと理解される。例えばＡＱＧＶペプチド又はそのアナログが生理学上許容可能な溶液に含まれる注入を介する、ＡＱＧＶペプチド又はそのアナログの一定供給が好ましい。適切な生理学上許容可能な溶液は、生理塩溶液（例えば、０．９％ＮａＣｌ）、又は、注射及び／若しくは注入のための任意の他の適切な溶液を含んでもよい。こうした生理溶液は、ヒト対象にさらなる利益を与える可能性があるさらなる化合物（例えば、グルコースなど）を含んでもよく、また、他の医薬化合物を（例えば、昇圧剤を、典型的には、減少された割合で）含んでもよい。
【0056】
好ましくは、ＡＱＧＶペプチドは１時間当たり少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ患者体重（ｍｇ／ｋｇ／時間）の速度で投与される。好ましくは、この投与速度は、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも７０、少なくとも８０、又は、最も好ましくは、少なくとも９０ｍｇ／ｋｇ／時間である。好ましくは、ＡＱＧＶペプチドは、少なくとも１時間、より好ましくは、少なくとも１．５時間、最も好ましくは、少なくとも２時間にわたり投与される。好ましくは、ＡＱＧＶペプチドの投与は、少なくとも７０ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で、少なくとも１時間、より好ましくは、少なくとも１．５時間、最も好ましくは、少なくとも２時間（少なくとも２．５時間など）、より好ましくは、少なくとも３．５時間、より好ましくは、少なくとも４．５時間にわたり投与される。好ましくは、投与は手術中に行われる。より好ましくは、投与は手術の全期間の最中に行われる。
【0057】
実施例で示されるように、第ＩＩ相臨床試験においてＥＡ－２３０についてヒトでインビボで決定された平均動脈最大濃度（平均Ｃｍａｘ）は、１２５００から５７５００ｎｇ／ｍｌの範囲で３０５００ｎｇ／ｍｌであった。平均静脈Ｃｍａｘは、１９６００から１１３０００ｎｇ／ｍｌの範囲で６８４００ｎｇ／ｍｌであった。したがって、どのような手段及び方法でもＥＡ－２３０（又はＡＱＧＶ）の投与に用いられるが、好ましくは、１０，０００から６０，０００ｎｇ／ｍｌの範囲の動脈Ｃｍａｘ及び／又は１５０００から１２００００ｎｇ／ｍｌの範囲の静脈Ｃｍａｘを得ることを可能とする手段及び方法が考えられる。それ故に、投与経路は、静脈内投与に必ずしも限られずともよく、同様の静脈及び／又は動脈Ｃｍａｘ濃度をもたらす他の投与経路を含んでもよい。
【0058】
別の実施形態では、ＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログは、上記の本発明に従う任意の使用のために提供され、ここで、ヒト対象は集中治療に送られ、また、当該使用はヒト対象の測定されたパラメーターを改善し、ヒト対象の当該パラメーターは集中治療に留まるべきか否かを評価するために決定される。上記のように、ヒト患者が集中治療中である場合に評価されるパラメーターは、腎機能及び血行動態に関したパラメーターを含む。いずれにせよ、ＡＱＧＶペプチド又はそのアナログの使用は、こうしたパラメーターを改善し、これにより、集中治療室での滞在期間を減少させるためのものである。ＡＱＧＶペプチド又はそのアナログの使用は集中治療での滞在期間を減少させるのみならず、ＡＱＧＶペプチド又はそのアナログの使用の効果は、病院での滞在期間も減少させ、また、病院への再入院も減少させる。
【0059】
いずれにせよ、ＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログの使用は、ヒト対象での腎機能及び／又は血行動態への絶大な効果を有し、これにより、例えば誘発性外傷を受けている場合、例えば、心臓手術を受け心肺バイパスポンプ下にある場合に、ヒト対象を有利に助ける。したがって、一実施形態では、ＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログの使用は心臓手術での使用のためのものである。別の実施形態では、ＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログの使用は心肺バイパスポンプ下にあるヒト患者での使用のためのものである。
【0060】
理論に拘束されるものではないが、ＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログの効果は血管収縮への効果を有するかもしれない。血管収縮は、血管の筋層の収縮に由来する血管の狭窄に関与する。したがって、一実施形態では、本発明に従うＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログの使用は血管収縮を誘導することに関与する。特に、ＡＱＧＶペプチド又はそのアナログの使用は、末梢血管収縮及び／又は腎臓内の輸出細動脈での血管収縮を誘導するかもしれない。末梢血管収縮は血行動態を改善するかもしれず、一方、輸出細動脈での血管収縮は腎機能を改善するかもしれない。
【図面の簡単な説明】
【0061】
【図1】組み入れから追跡終了までのＥＡＳＩ試験（ＪＭＩＲ Ｒｅｓ． Ｐｒｏｔｏｌ．、２０１９年２月６日、８（２）：ｅ１１４４１。ｄｏｉ：１０．２１９６／１１４４１）の手順のタイムラインの概要図。ＥＡＳＩ試験は、前向き無作為化二重盲検プラセボ対照試験であり、１８０名の同時弁手術を伴う又は伴わないオンポンプ冠動脈バイパス術（ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｂｙｐａｓｓ ｇｒａｆｔｉｎｇ、ＣＡＢＧ）を受けている待機的患者が登録された。患者は、ＥＡ－２３０（９０ｍｇ／ｋｇ／時間）又はプラセボを受ける群に１：１の比率で無作為に割り当てられ、外科手術開始から心肺バイパス（ｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｂｙｐａｓｓ、ＣＢＰ）使用終了まで注入された。２－４時間の連続静脈内注入を介した静脈内投与により、８９名の患者がプラセボを受け、９１名の患者がＥＡ－２３０を受けた。
【図2】手術後の集中治療室（ＩＣＵ）での最初の２４時間における昇圧剤の必要性を示す。全群（上の図）では、また、治療期間に関連した。患者が心肺バイパス中である限りにおいて試験薬注入が継続されるので、治療期間は変動し得た（下の図）。ＩＣＵ入室の最初の２４時間の間の昇圧剤使用の調節は、複合変力スコア（ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ｉｎｏｔｒｏｐｉｃ ｓｃｏｒｅ）、（ドーパミン用量×１μｇ／ｋｇ／分）＋（ドプタミン用量×１μｇ／ｋｇ／分）＋（アドレナリン用量×１００μｇ／ｋｇ／分）＋（ノルアドレナリン用量×１００μｇ／ｋｇ／分）＋（フェニレフリン×１００μｇ／ｋｇ／分）＋（バソプレッシン（ｍ単位／ｋｇ／分）＊１００００）＋（ミルリノン×１０ｍｃｇ／ｋｇ／分）、により決定及び表記される（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｃａｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ：ａ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ｗｏｒｌｄ Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｓｏｃｉｅｔｉｅｓ。２０１０年３月；１１（２）：２３４－８頁。ＰＭＩＤ：１９７９４３２７。ｄｏｉ：１０．１０９７／ＰＣＣ．０ｂ０１３ｅ３１８１ｂ８０６ｆｃ。）。反復測定二元配置分散分析のためにデータは対数変換された。
【図3A】異なるステージの急性腎障害（ａｃｕｔｅ ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊｕｒｙ、ＡＫＩ）の発症率へのＥＡ－２３０の効果がＲＩＦＬＥ基準（ＲＩＦＬＥ：ｒｉｓｋ、ｉｎｊｕｒｙ、ｆａｉｌｕｒｅ、ｌｏｓｓ ｏｆ ｋｉｄｎｅｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ（腎機能喪失）、及びｅｎｄ－ｓｔａｇｅ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ（末期腎臓病）への分類、Ｃｌｉｎ． Ｋｉｄｎｅｙ Ｊ．、２０１３年２月；６（１）：８－１４頁）に基づいて決定された。ＥＡ－２３０群では、ＡＫＩなし患者の割合が増加する一方で、ＲＩＦＬＥ基準のｉｎｊｕｒｙカテゴリの患者の割合が減少した。図３Ａでは、結果は完全なＲＩＦＬＥスコアに基づいて得たものである。図３Ｂでは、結果はクレアチニン及びＧＦＲデータのみに基づいてグループ分けして得たものである。
【図4】糸球体濾過量（ＧＦＲ）へのＥＡ－２３０の効果がＭＤＲＤ（Ａｍ． Ｊ． Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ．、２００２年２月；３９（２補遺１）：Ｓ１－２６６）により決定された。ＥＡ－２３０による処置は手術前（－１日目）のＧＦＲと比較して手術後（＋１日目）にＧＦＲを有意に改善したが、プラセボによる処置はそうではなかった（左図）。右図では、ＥＡ－２３０による処置が停止された場合に、１日目から後ではＭＤＲＤ効果が収束することが示される。
【図5】腎機能のバイオマーカーとしての血漿クレアチニン濃度へのＥＡ－２３０の効果。ＥＡ－２３０による処置は－１日目（手術前）と比較して手術後（＋１日目）に有意なクレアチニンレベルの改善を示したが、プラセボによる処置はそうではなかった。
【図6】血漿クレアチニンへのＥＡ－２３０の効果は手術前の腎機能に関連していた。ベースラインの腎機能が６０ｍｌ／分／１．７３ｍ２未満の場合、ＥＡ－２３０はクレアチニンレベルを有意（ｐ＝０．０１２）に改善したが、腎機能が６０ｍｌ／分／１．７３ｍ２超の場合、群間で統計的に有意な差はみられなかった。反復測定二元配置分散分析。
【図7】ＧＦＲ（ＭＤＲＤ）へのＥＡ－２３０の効果は手術前の腎機能に関連していた。ベースラインの腎機能が６０ｍｌ／分／１．７３ｍ２未満の場合、ＥＡ－２３０による処置は手術前（－１日目）の推定ＧＦＲと比較して手術後（＋１日目）に推定ＧＦＲを有意（ｐ＝０．０２１）に改善したが、プラセボによる処置はそうではなかった。腎機能が６０ｍｌ／分／１．７３ｍ２超の場合、群間で統計的に有意な差はみられなかった。反復測定二元配置分散分析。
【図8】ＭＤＲＤへのＥＡ－２３０の効果は、心肺バイパス（ＣＰＢ）に、ひいては、試験薬注入期間に関連していた。ＥＡ－２３０による処置は心肺バイパスを長期間（＞中央値長）有する（ひいては、より長い試験薬注入を有する）患者群では手術前（－１日目）のＧＦＲと比較して手術後（＋１日目）に有意にＧＦＲを改善したが、プラセボによる処置はそうではなかった。ＣＰＢ期間（ひいては、試験薬注入期間）が短い場合、群間では差がみられなかった。反復測定二元配置分散分析。
【図9】ＥＡ－２３０の免疫調節効果はない。ＥＡ－２３０は、認容性が良く、良好な安全性プロファイルを示した。しかし、ＥＡ－２３０による処置は主要評価項目である血漿ＩＬ－６の有意な変化をもたらさなかった。本図では、ＩＬ－６試験の結果は短い又は長い心肺バイパス期間を有する患者のフルセットで示される。
【図10】滞在期間へのＥＡ－２３０の効果。ＥＡＳＩ試験では、ＩＣＵへの患者の滞在期間及び病院での滞在期間（入院患者治療）が調査された。ＥＡ－２３０による処置は、ＩＣＵ及び病院での滞在期間（ＬＯＳ）の有意な減少をもたらした。ＩＣＵ及び病院での滞在期間はＥＡ－２３０群で減少し、ＩＣＵ入室後２４時間では、ＥＡ－２３０群の患者の１２％がＩＣＵにいるのに対し対照群では２２％であり（ｐ＝０．０２）、院内滞在はＥＡ－２３０群及びプラセボ群でそれぞれ１９５［１７１－２６５］時間及び２３４［１９２－２９５］時間であった（ｐ＝０．００２）。ＥＡ－２３０により処置された患者は手術後９０日までの再入院者数の相当の（ｐ＝０．０９）減少も示した。
【図11】処置群（プラセボ又はＡＱＧＶ）毎のＲＩＦＬＥスコアで評価した腎障害ステージと病院での滞在期間との相関。一般的に、文献によれば、本図のプラセボ群で観察されるように、腎障害がより重症になるほど長期間の滞在期間が関連することとなる。プラセボ群ではこうした関連性が観察されたが、ＡＱＧＶ群ではこうした関連性はなかったことから、ＡＱＧＶ群ではＡＫＩがより迅速に回復されていることが示唆される。結論として、ＡＱＧＶにより処置された患者群では、ＡＫＩ罹患患者数は減少したが、患者がＡＫＩを発症した場合、これらの患者はプラセボ群で観察されるような長期間の病院滞在期間を要せず、滞在期間はＡＫＩなし患者又はＡＫＩの危険性がある患者と同様であった。
【図12】ＥＡ－２３０による処置は全体として主要評価項目である血漿ＩＬ－６の有意な変化をもたらさなかった。本図では、ＩＬ－６試験の結果は短い又は長い心肺バイパス期間を有する患者のフルセットで示される。
【図13】ＥＡ－２３０による処置は、全体として、血漿ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１ＲＡ、ＩＬ－１７、ＭＩＰ－１ａ、ＭＩＰ－１ｂ、ＭＣＰ－１、ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ、及び、試験した他のサイトカインの有意な変化をもたらさず、免疫調節効果は観察されなかった。ＥＡ－２３０による処置はイオヘキソールのクリアランスへの効果を示さなかった。
【図14】手術後の昇圧剤の使用（左）による及び正味の輸液バランスを調節するための輸液療法の使用による血行動態不安定性の治療の必要性は、ＥＡ－２３０ペプチドを与えられた患者において集中治療室（ＩＣＵ）の最初の２４時間で相当に改善された。それとともに、手術中に与えられたＥＡ－２３０は手術後の血行動態回復を有意に改善し、血行動態安定性の有意な改善（必要とされる輸液療法及び血圧薬からなる複合的処置の減少、反復測定二元配置分散分析、ｐ＝０．００６）をもたらす。
【図15】手術中のＥＡ－２３０によるＣＡＢＧ患者の処置は、集中治療室（ＩＣＵ）への高度に有意な４０％近く短い滞在期間をもたらした。平均で、プラセボ処置ＣＡＢＧ患者はＩＣＵで４０時間を要したが、ＥＡ－２３０で処置されたものは２５時間後には退出を許可され、貴重なＩＣＵのスペースを他者に解放した。
【図16】ＥＡ－２３０により処置された患者は病院での滞在期間の２０％超の高度に統計的に有意な減少を示す。平均で、プラセボ処置患者はＣＡＢＧ手術からの回復のための継続的治療の入院日数としてほぼ１２日を要し、ＥＡ－２３０により処置されたものは２．５日早く回復し病院を去った。結論として、ＥＡ－２３０による処置は待機的ＣＡＢＧ手術を受けている患者の手術後の滞在期間の高度に有意な減少をもたらした。さらに、この滞在期間の有益な減少は再入院の危険性を増加させず、代わりに、ＥＡ－２３０は９０日再入院に関して相当に低下した危険性（ＥＡ－２３０で４、プラセボで１０、ｐ＝０．０９）をもたらした。
【図17】糸球体濾過量（ＧＦＲ）として測定される、腎機能へのＥＡ－２３０による長期間の（長い＝中央値より長い）処置の、中央値処置より短期間に処置される患者と比べたときの、有益な効果。知見は、待機的手術中のＥＡ－２３０による患者の長期間の処置による手術後の腎機能の高度に有意な統計学的な改善を示す。
【図18】手術後の血行動態安定性への（昇圧剤／変力又は輸液療法の必要性として測定される）ＥＡ－２３０による長期間の（長い＝中央値より長い）処置の、中央値処置より短期間に処置される患者と比べたときの、有益な効果。血行動態安定性は、手術中のＥＡ－２３０の長期間の使用から有意に利益を受ける（ＰＯＤ＝ｐｏｓｔ－ ｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｄａｙ；手術後日数）。
【図19】炎症、腎臓、心血管、及び全般での有効性評価項目結果の概要。（ａ）炎症。左パネル：手術前の時点（ベースライン）から次の手術後の朝（ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｍｏｒｎｉｎｇ、ＰＯＭ）までのインターロイキン（ＩＬ）－６の経時的な血漿濃度（ｐ＝０．９９）。青背景囲みは試験薬が投与された期間を示す。右パネル：ＩＬ－６の血漿濃度－時間効果曲線下面積（ＡＵＥＣ）。データは中央値及び四分位範囲として提示。Ｐ値は反復測定二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ、交互作用項、左パネル）又はマン・ホイットニーのＵ検定（右パネル）を用いて計算。（ｂ）腎臓。左パネル：手術前日（ベースライン）から次のＰＯＭまでのＧＦＲイオヘキソール及びｅＧＦＲＭＤＲＤとして表される腎機能。データは平均値及び当該平均値の標準誤差として提示。Ｐ値は反復測定二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ、交互作用項）を用いて計算。右パネル：ＲＩＦＬＥ基準に基づく急性腎障害（ＡＫＩ）の分類。患者は、『ＡＫＩなし』（ＥＡ－２３０群ではｎ＝５０、プラセボ群ではｎ＝４２）、『Ｒｉｓｋ』（ＥＡ－２３０群ではｎ＝３４、プラセボ群ではｎ＝３１）、又は、『Ｉｎｊｕｒｙ』（ＥＡ－２３０群ではｎ＝６、プラセボ群ではｎ＝１６）に分類され、『Ｆａｉｌｕｒｅ』、『Ｌｏｓｓ ｏｆ ｆｕｎｃｔｉｏｎ（機能喪失）』、又は『Ｅｎｄ ｓｔａｇｅ ｏｆ ｒｅｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅ（末期腎臓病）』のステージに分類された患者はいなかった。データは患者の百分率とし提示。Ｐ値はピアソンのカイ二乗検定を用いて計算。（ｃ）心血管。左パネル：集中治療室（ＩＣＵ）入室後の最初の２４時間の間の正味の累積輸液バランス（ｐ＝０．９７）。右パネル：手術後１日目（ＰＯＤ１）（ＥＡ－２３０群ではｎ＝９０、プラセボ群ではｎ＝８９）、ＰＯＤ２（ＥＡ－２３０群ではｎ＝９０、プラセボ群ではｎ＝８９）、及びＰＯＤ３（ＥＡ－２３０群ではｎ＝８６、プラセボ群ではｎ＝８５）における手術後の正味の輸液バランス。利用可能なデータがほとんどないのでＰＯＤ４－７は不図示。データは平均値及び当該平均値の標準誤差として提示。Ｐ値は反復測定二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ、交互作用項、左パネル）又はスチューデントのＴ検定（右パネル）を用いて計算。（ｄ）全般。左パネル：ＩＣＵでの滞在期間（ｐ＝０．０２）。右パネル：病院での滞在期間（ｐ＝０．００１）。Ｐ値はログランク検定を用いて計算。ＣＰＢ：心肺バイパス。（ｅ）ＧＦＲ：（推定）糸球体濾過量。ＭＤＲＤ：ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｅｔ ｉｎ ｒｅｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅ。ｐｇ：ピコグラム。ｍｌ：ミリリットル。ｈ：時間。ｍｉｎ：分。ｍ：メートル。
【図20】短い手術期間（ｎ＝９０）及び長い手術期間（ｎ＝８９）の下位群（中央値を用いて分割）を用いた事後解析。（ａ）処置群間での検定を伴うインターロイキン（ＩＬ）－６の血漿濃度－時間効果曲線下面積（ＡＵＥＣ）（短：ＥＡ－２３０対プラセボ：ｐ＝０．８８、及び、長：ＥＡ－２３０対プラセボ：ｐ＝０．４１）。データは中央値及び四分位範囲（ＩＱＲ）として提示。（ｂ）日毎の正味の輸液バランス（短：最初の集中治療室（ＩＣＵ）の日、手術後１日目（ＰＯＤ１）、ＰＯＤ２、及びＰＯＤ３について、それぞれ、ｐ＝０．５４、ｐ＝０．３３、ｐ＝０．７５、及びｐ＝０．８４。長：最初のＩＣＵの日、ＰＯＤ１、ＰＯＤ２、及びＰＯＤ３について、それぞれ、ｐ＝０．０９、ｐ＝０．００８、ｐ＝０．０９、及びｐ＝０．８９）。データは平均値及び当該平均値の標準誤差（ＳＥＭ）として提示。（ｃ）ＩＣＵ入室の最初の２４時間の間に投与される昇圧剤及び変力剤を変力スコアとして示す（短：ｐ＝０．２８、長：０．０４８）。データは中央値及びＩＱＲとして提示。（ｄ及びｅ）腎機能をＧＦＲイオヘキソール（ｄ）及びｅＧＦＲｍｄｒｄ（ｅ）として示す（短：ＧＦＲイオヘキソール：ｐ＝０．４７、及び、ｅＧＦＲｍｄｒｄ：ｐ＝０．２７。長：ＧＦＲイオヘキソール：ｐ＝０．０２、及び、ｅＧＦＲｍｄｒｄ：ｐ＜０．０００１。）。データは平均値及びＳＥＭとして提示。Ｐ値はマン・ホイットニーのＵ検定又はスチューデントのＴ検定を用いて計算。＊：ｐ＜０．０５。♯：ｐ＜０．１。ｈ：時間。
【図21】腎機能パラメーター。青背景囲みは試験薬投与期間を示す。（ａ）ベースライン（手術前日）から手術後７日目（ＰＯＤ）までのクレアチニンの血漿濃度（ｐ＝０．０２２）及び対応するｅＧＦＲＭＤＲＤ（ｐ＝０．６６３）（ｂ）。ベースライン及びＰＯＤ１は本試験のために採取されたサンプルであり、ＰＯＤ２－７の測定は、電子患者記録から抽出された追加サンプルで、全ての患者で毎日利用可能というわけではなく、ＰＯＤ２、３、４、５、６、及び７について、それぞれ、ｎ＝６０、４８、６８、２１、２１、及び１７であった。（ｃ）腎機能を内因性クレアチニンクリアランス（ＧＦＲＥＣＣ）として示す（ｐ＝０．７４）。このパラメーターのためのサンプル採取は手術の開始から手術後１日目まで朝に行われた。尿中の（ｄ）クレアチニン（ｐ＝０．０２９）及び（ｅ）尿素（ｐ＝０．００４）の濃度。（ｆ）プロエンケファリン血漿濃度（ｐ＝０．５３）。（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）のデータは平均値±当該平均値の標準誤差として提示。（ｄ）、（ｅ）、及び（ｆ）のデータは四分位範囲を伴う中央値として提示。（ａ）、（ｂ）、（ｄ）、（ｅ）、及び（ｆ）のＰ値は反復測定二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ、交互作用項）を用いて計算。（ｃ）のＰ値はスチューデントのＴ検定を用いて計算。ＣＰＢ：心肺バイパス。ＰＯＤ：手術後日数。ｈ：時間。（ｅ）ＧＦＲ：ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｅｔ ｉｎ ｒｅｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅの式を用いて導出された（推定）糸球体濾過量。
【図22】手術前時点（ベースライン）から次の手術後の朝（ＰＯＭ）までの、経時的に示した、ミリモル（ｍｍｏｌ）クレアチニン（Ｃｒ）当たりの尿中腎障害マーカーである、（ａ）インターロイキン（ＩＬ）－１８（ｐ＝０．７８）、（ｂ）ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊｕｒｙ ｍｏｌｅｃｕｌｅ（ＫＩＭ）１（ｐ＝０．２１）、（ｃ）好中球ゼラチナーゼ結合性リポカリン（ＮＧＡＬ）（ｐ＝０．９２）、（ｄ）肝臓型脂肪酸結合タンパク質（Ｌ－ＦＡＢＰ）（ｐ＝０．２３）、（ｅ）Ｎ－アセチル－β－Ｄ－グルコサミニダーゼ（ＮＡＧ）（ｐ＝０．１４）。青背景囲みは試験薬が投与された期間を示す。データは四分位範囲を伴う中央値として提示。Ｐ値は反復測定二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ、交互作用項）を用いて計算。ｎｇ：ナノグラム。ＣＰＢ：心肺バイパス。μｇ：マイクログラム。ｈ：時間。
【図23】溶解実験の概要と結果。
【図24】図２２に示す結果に基づき、凝集ペプチド塩がそれ未満だと溶けやすくなるスクリーニングされた中性ペプチド塩の濃度（凝集点）が決定された。アニオンを変えることがＡＱＧＶの溶解性に有意に影響すると結論できる。ＡＱＧＶ－酢酸と比べて、ＡＱＧＶ－クエン酸（ＡＱＧＶ－クエン酸塩）及びＡＱＧＶ－酒石酸（ＡＱＧＶ－酒石酸塩）の塩ではより高い溶解度（０．９％ＮａＣｌ中の溶解度）、及び、それとともに、高い凝集点が観察され、一方、マレイン酸塩及びＫＨＳＯ４塩はより低い溶解度を示した。アデノシンモノリン酸又はアデノシンを用いることは溶解性をもたらさなかった。クエン酸は特殊例と思われる。高濃縮溶液は結晶化も凝集もしなかったが、高粘性溶液を形成しやすかった。
【発明を実施するための形態】
【0062】
（ペプチド合成）
ＡＱＧＶペプチドは、例えば、古典的な固相合成又は他の本分野で既知の方法を用いて合成される。ペプチドの純度は高速液体クロマトグラフィー及び／又は高速原子衝撃質量分析により確認される。典型的には、ペプチドは２から５０の間のアミノ酸からなる分子として定義され、タンパク質は５０以上のアミノ酸で構成されている。また、ペプチドは、二次構造、三次構造、及び四次構造として知られる複雑な立体構造を取り得るタンパク質と比べて構造があまり良く定義されない傾向がある。ペプチドとタンパク質との間では機能的区別もなされるかもしれない。実際、大抵の研究者、並びに、本出願は、ペプチドという用語を、ペプチド、又は、さもなくば、５０アミノ酸までの相対的に短いアミノ酸をとりわけ指すために用い、一方、ポリペプチドという用語は、タンパク質、又は、５０超の若しくはずっと多くのアミノ酸の鎖を記述するために用いられる。
ＡＱＧＶペプチドは、例えば、古典的な固相合成又は他の本分野で既知の方法を用いて合成される。ペプチドの純度は高速液体クロマトグラフィー及び／又は高速原子衝撃質量分析により確認される。典型的には、ペプチドは２から５０の間のアミノ酸からなる分子として定義され、タンパク質は５０以上のアミノ酸で構成されている。また、ペプチドは、二次構造、三次構造、及び四次構造として知られる複雑な立体構造を取り得るタンパク質と比べて構造があまり良く定義されない傾向がある。ペプチドとタンパク質との間では機能的区別もなされるかもしれない。実際、大抵の研究者、並びに、本出願は、ペプチドという用語を、ペプチド、又は、さもなくば、５０アミノ酸までの相対的に短いアミノ酸をとりわけ指すために用い、一方、ポリペプチドという用語は、タンパク質、又は、５０超の若しくはずっと多くのアミノ酸の鎖を記述するために用いられる。
【0063】
（ペプチド投与）
臨床試験プロトコル（Ｇｒｏｅｎｅｎｄａｅｌ等、ＪＭＩＲ Ｒｅｓ Ｐｒｏｔｏｃ、２０１９年２月；８（２）：ｅ１１４４１）に示されるように、試験薬剤であるＥＡ－２３０製剤は、８００から１０００ｍＯｓｍ／ｋｇの重量モル浸透圧濃度をもって３００ｍｇ／ｍＬの最終濃度で注射するために水に溶解され、１５００ｍｇ／バイアルの含有量で無菌５ｍＬガラスバイアルに充填・提供される。プラセボ製剤は、同一の重量モル浸透圧濃度を有する溶液となるように２９ｍｇ／ｍＬの含有量で同一の無菌５ｍＬガラスバイアル内に注射のために水で希釈された塩化ナトリウムからなる。ＥＡ－２３０及びプラセボは、無菌的条件下で適切な量のＥＡ－２３０又はプラセボを１０００ｍＬの正常食塩水に添加することにより４００ｍＯｓｍ／ｋｇ未満の重量モル浸透圧濃度での静脈内持続注入のために調製される。
臨床試験プロトコル（Ｇｒｏｅｎｅｎｄａｅｌ等、ＪＭＩＲ Ｒｅｓ Ｐｒｏｔｏｃ、２０１９年２月；８（２）：ｅ１１４４１）に示されるように、試験薬剤であるＥＡ－２３０製剤は、８００から１０００ｍＯｓｍ／ｋｇの重量モル浸透圧濃度をもって３００ｍｇ／ｍＬの最終濃度で注射するために水に溶解され、１５００ｍｇ／バイアルの含有量で無菌５ｍＬガラスバイアルに充填・提供される。プラセボ製剤は、同一の重量モル浸透圧濃度を有する溶液となるように２９ｍｇ／ｍＬの含有量で同一の無菌５ｍＬガラスバイアル内に注射のために水で希釈された塩化ナトリウムからなる。ＥＡ－２３０及びプラセボは、無菌的条件下で適切な量のＥＡ－２３０又はプラセボを１０００ｍＬの正常食塩水に添加することにより４００ｍＯｓｍ／ｋｇ未満の重量モル浸透圧濃度での静脈内持続注入のために調製される。
【0064】
（高濃度活性物質を含むストック溶液の必要性）
本明細書で参照した臨床試験で用いられるＥＡ－２３０製剤（ストック溶液）を含むバイアルは１．５グラムのＥＡ－２３０を含有し、各バイアルは３００ｍｇ／ｍｌ［（３００ｇ／Ｌ＝０．８ｍｏｌ／Ｌ）ＡＱＧＶは３７３ｇ／ｍｏｌの分子量を有する］で５ｍｌを含有した。上記治験では、活性物質の注入が、１時間当たり９０ｍｇ／ｋｇで、少なくとも１．５時間、好ましくは、少なくとも２．５時間、好ましくは、少なくとも３．５時間、より好ましくは、少なくとも４．５時間持続したときに最良の治療の実践が確立された。結果として、また、体重にも依存して、大抵１２－１７を超えるバイアルが有効な治療を継続するために必要とされたが、必要とされるケアのために手術室又はＩＣＵで多くの（多過ぎの）手間が掛かる投与の要件であった。ＥＡ－２３０製剤のストックの弱すぎる量での治療のこうした欠点は、入手可能なものと比べより多く且つより良好な濃縮ストック溶液を提供する必要性を明らかにした。
本明細書で参照した臨床試験で用いられるＥＡ－２３０製剤（ストック溶液）を含むバイアルは１．５グラムのＥＡ－２３０を含有し、各バイアルは３００ｍｇ／ｍｌ［（３００ｇ／Ｌ＝０．８ｍｏｌ／Ｌ）ＡＱＧＶは３７３ｇ／ｍｏｌの分子量を有する］で５ｍｌを含有した。上記治験では、活性物質の注入が、１時間当たり９０ｍｇ／ｋｇで、少なくとも１．５時間、好ましくは、少なくとも２．５時間、好ましくは、少なくとも３．５時間、より好ましくは、少なくとも４．５時間持続したときに最良の治療の実践が確立された。結果として、また、体重にも依存して、大抵１２－１７を超えるバイアルが有効な治療を継続するために必要とされたが、必要とされるケアのために手術室又はＩＣＵで多くの（多過ぎの）手間が掛かる投与の要件であった。ＥＡ－２３０製剤のストックの弱すぎる量での治療のこうした欠点は、入手可能なものと比べより多く且つより良好な濃縮ストック溶液を提供する必要性を明らかにした。
【0065】
（凝集点の決定）
多くの薬物様分子が水性媒体中で自己凝集し得るものであり、凝集物は実験結果及び臨床判断を歪める物理化学的性質を有すると、本明細書では認識される。ペプチド薬の凝集は、生物学的薬物開発の殆ど全ての相で遭遇する最も一般的でやっかいな過程の一つである。凝集は複数の異なる形態を取り得るが、この用語は多数の異なる過程を記述するために用いられ、当該過程の最中にペプチド分子が会合して複数のポリペプチド鎖からなるより大きな種になる。凝集物は、不定形であり、又は、高度に構造化され、例えば、アミロイド繊維であり得、吸収により表面上で又は溶液中で形成され得る。凝集物は、ポリペプチド鎖の非共有会合の結果として、又は、鎖の共有結合から、生じ得る。ある場合は凝集は可逆的であり、他の場合は事実上不可逆的である。いずれの場合でも、凝集は問題のペプチドの物理的安定性を減少させ、活性の喪失のみならず、毒性や免疫原性などの他の致命的な問題にもつながる。
多くの薬物様分子が水性媒体中で自己凝集し得るものであり、凝集物は実験結果及び臨床判断を歪める物理化学的性質を有すると、本明細書では認識される。ペプチド薬の凝集は、生物学的薬物開発の殆ど全ての相で遭遇する最も一般的でやっかいな過程の一つである。凝集は複数の異なる形態を取り得るが、この用語は多数の異なる過程を記述するために用いられ、当該過程の最中にペプチド分子が会合して複数のポリペプチド鎖からなるより大きな種になる。凝集物は、不定形であり、又は、高度に構造化され、例えば、アミロイド繊維であり得、吸収により表面上で又は溶液中で形成され得る。凝集物は、ポリペプチド鎖の非共有会合の結果として、又は、鎖の共有結合から、生じ得る。ある場合は凝集は可逆的であり、他の場合は事実上不可逆的である。いずれの場合でも、凝集は問題のペプチドの物理的安定性を減少させ、活性の喪失のみならず、毒性や免疫原性などの他の致命的な問題にもつながる。
【0066】
塩は、立体構造安定性及びコロイド安定性の両方に影響する生体分子の物理的安定性に複雑な効果を有する。それらの効果はペプチド上の表面電荷に従って頻繁に変わり、物理的安定性へのある塩の全体効果は、塩が水及び生体分子と相互作用する異なる複数の機構のバランスである。様々な塩が、ペプチド－溶媒系の性質（ホフマイスター効果）を変えることにより又は静電相互作用（デバイ－ヒュッケル効果）を変えることにより、物理的安定性に影響し得る。
【0067】
我々は改変フラスコ振盪法を用いてプロトタイプのオートファジー阻害ペプチドＡＱＧＶへの７つの異なる塩の溶解度を調べることを目指した。最初に、ＡＱＧＶ－酢酸塩が、遊離塩基に変換され、有機溶媒により抽出され、真空中で濃縮される。続いて、クエン酸塩、マレイン酸塩、硫酸塩（ＫＨＳＯ４）、アデノシンモノリン酸塩、アデノシン塩、酢酸塩、及び酒石酸塩が、調製され、その後にそれらの溶解度についてスクリーニングされる。
【0068】
（結果）
（遊離塩基への変換）
中和された溶液（ｐＨ＝６－７）からの有機化溶媒によるＡＱＧＶ－酢酸の抽出が不可能であることが判明した。そこで、ＡＱＧＶ－酢酸の水溶液が、イオン交換カラム（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ、約１００ｍＬ；ＩＲ１２０、Ｈ樹脂）に移された。このカラムは、脱塩水、及び、その後に続く、１Ｎアンモニア溶液を用いて、フラッシュされた。最初の３つの塩基性分画が濃縮され、４．７ｇの遊離塩基ＡＱＧＶが得られた（１Ｈ－ＮＭＲ）。
（遊離塩基への変換）
中和された溶液（ｐＨ＝６－７）からの有機化溶媒によるＡＱＧＶ－酢酸の抽出が不可能であることが判明した。そこで、ＡＱＧＶ－酢酸の水溶液が、イオン交換カラム（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ、約１００ｍＬ；ＩＲ１２０、Ｈ樹脂）に移された。このカラムは、脱塩水、及び、その後に続く、１Ｎアンモニア溶液を用いて、フラッシュされた。最初の３つの塩基性分画が濃縮され、４．７ｇの遊離塩基ＡＱＧＶが得られた（１Ｈ－ＮＭＲ）。
【0069】
（溶解度測定）
最初の試みとして、塩の濃縮ＤＭＳＯ溶液を得るために上記遊離塩基の溶液と酸とを混ぜ、その後に、溶解度を決定するためにこれを水に希釈した。しかし、試みた塩（アデノシン及びクエン酸）はＤＭＳＯに全く溶けなかった。実際、混合液は微量の水の添加後に清澄になった。そのため、溶解度決定は本来の計画通りには行えなかった。そこで、清澄溶液が得られるまで既知量の（可溶性でない）塩を希釈することにより必要とされる塩の溶解度を決定することとした。
最初の試みとして、塩の濃縮ＤＭＳＯ溶液を得るために上記遊離塩基の溶液と酸とを混ぜ、その後に、溶解度を決定するためにこれを水に希釈した。しかし、試みた塩（アデノシン及びクエン酸）はＤＭＳＯに全く溶けなかった。実際、混合液は微量の水の添加後に清澄になった。そのため、溶解度決定は本来の計画通りには行えなかった。そこで、清澄溶液が得られるまで既知量の（可溶性でない）塩を希釈することにより必要とされる塩の溶解度を決定することとした。
【0070】
クエン酸については、１ｍｍｏｌのＡＱＧＶ及び１ｍｍｏｌのクエン酸を０．５ｍＬの０．９％ＮａＣｌ中で混ぜた。これにより清澄溶液が得られた。より多くのＡＱＧＶ及びクエン酸の両方の材料が添加され（０．５及び０．２５ｍｍｏｌの量）、その結果、合計で２．７５ｍｍｏｌが０．５ｍＬの０．９％ＮａＣｌ中に溶解された。混合液は清澄なままであったが、極めて濃厚／粘性になっていた。残りの実験は異なったやり方で行われ、１又は０．５ｍｍｏｌの塩が４ｍｌバイアル中で計量され、清澄溶液が得られるまで少量の０．９％ＮａＣｌが添加されたが、当該溶液は１週間を超えて清澄なままであった。アデノシン及びアデノシンモノリン酸の場合、清澄溶液は得られなかった。
【0071】
表１に示す結果に基づき、凝集ペプチド塩がそれ未満だと溶けやすくなるスクリーニングされた中性でオートファジー阻害性のペプチド塩の濃度（凝集点、表２参照）が決定された。アニオンを変えることがＡＱＧＶの溶解性に有意に影響すると結論できる。ＡＱＧＶ－酢酸（２ｍｏｌ／Ｌ）と比べて、ＡＱＧＶ－クエン酸（ＡＱＧＶ－クエン酸塩、＞５．５ｍｏｌ／Ｌ）及びＡＱＧＶ－酒石酸（ＡＱＧＶ－酒石酸塩）の塩ではより高い溶解度（０．９％ＮａＣｌ中の溶解度）、及び、それとともに、高い凝集点が観察され、一方、マレイン酸塩及びＫＨＳＯ４塩はより低い溶解度を示した。アデノシンモノリン酸又はアデノシンを用いることは溶解性をもたらさなかった。クエン酸は特殊例と思われる。高濃縮溶液は結晶化も凝集もしなかったが、高粘性溶液を形成しやすかった。
【0072】
凝集の危険性に注意して、これまで臨床試験で使用するためのＡＱＧＶペプチドのストック溶液を含むバイアルは溶液中に多くとも（０．８ｍｏｌ／Ｌの）活性基質しか含有していなかった。本発明に基づけば、今や、有機酸のＡＱＧＶ塩のこうしたストック溶液、特に、ＡＱＧＶペプチド－マレイン酸塩、ＡＱＧＶペプチド－酢酸塩、ＡＱＧＶペプチド－酒石酸塩、又はＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩のストック溶液（但し、アデノシン又はアデノシンモノリン酸のものは含まず）は、少なくとも０．８５ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは、少なくとも０．９ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは、少なくとも１ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは、少なくとも１．２ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは、少なくとも１．４ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは、少なくとも１．６ｍｏｌ／Ｌ、最も好ましくは、少なくとも１．８ｍｏｌ／Ｌの、前記ＡＱＧＶペプチド－酢酸塩、前記ＡＱＧＶペプチド－酒石酸塩、又は前記ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩を、備える、又は、含有するよう調製される。より好ましい実施形態では、本発明は、前記ＡＱＧＶペプチドの濃度が２ｍｏｌ／Ｌから２．５ｍｏｌ／Ｌの範囲である、前記ＡＱＧＶペプチド－酒石酸塩又は前記ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩のストック溶液を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、前記ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩の濃度が２．５ｍｏｌ／Ｌから３ｍｏｌ／Ｌの範囲である前記ＡＱＧＶペプチド－クエン酸塩のストック溶液を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、前記ペプチド－クエン酸塩の濃度が３ｍｏｌ／Ｌから３．５ｍｏｌ／Ｌの範囲である前記ペプチド－クエン酸塩のストック溶液を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、前記ペプチド－クエン酸塩の濃度が３．５ｍｏｌ／Ｌから４．５ｍｏｌ／Ｌの範囲である前記ペプチド－クエン酸塩のストック溶液を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、前記ペプチド－クエン酸塩の濃度が４．５ｍｏｌ／Ｌから５．５ｍｏｌ／Ｌの範囲である前記ペプチド－クエン酸塩のストック溶液を提供する。より好ましい実施形態では、本発明は、前記ペプチド－クエン酸塩の濃度が５．５ｍｏｌ／Ｌ以上である前記ペプチド－クエン酸塩のストック溶液を提供する。前記ストック溶液は水溶液であることが好ましい。
【0073】
本明細書でタンパク質又はペプチドの組成、構造、及び機能を記述する際は、アミノ酸を参照する。本明細書では、アミノ酸残基は後述の略称を用いて参照される。また、特記のない限り、ペプチド及びタンパク質のアミノ酸配列は、Ｎ末端からＣ末端へと、左端から右端へと、同定され、ここで、Ｎ末端が第１残基とされる。Ａｌａ：アラニン残基、Ａｓｐ：アスパラギン酸残基、Ｇｌｕ：グルタミン酸残基、Ｐｈｅ：フェニルアラニン残基、Ｇｌｙ：グリシン残基、Ｈｉｓ：ヒスチジン残基、Ｉｌｅ：イソロイシン残基、Ｌｙｓ：リシン残基、Ｌｅｕ：ロイシン残基、Ｍｅｔ：メチオニン残基、Ａｓｎ：アスパラギン残基、Ｐｒｏ：プロリン残基、Ｇｌｎ：グルタミン残基、Ａｒｇ：アルギニン残基、Ｓｅｒ：セリン残基、Ｔｈｒ：スレオニン残基、Ｖａｌ：バリン残基、Ｔｒｐ：トリプトファン残基、Ｔｙｒ：チロシン残基、Ｃｙｓ：システイン残基。アミノ酸はそれらの従来の一文字表記で参照されることもある。Ａ＝Ａｌａ、Ｔ＝Ｔｈｒ、Ｖ＝Ｖａｌ、Ｃ＝Ｃｙｓ、Ｌ＝Ｌｅｕ、Ｙ＝Ｔｙｒ、Ｉ＝Ｉｌｅ、Ｎ＝Ａｓｎ、Ｐ＝Ｐｒｏ、Ｑ＝Ｇｌｎ、Ｆ＝Ｐｈｅ、Ｄ＝Ａｓｐ、Ｗ＝Ｔｒｐ、Ｅ＝Ｇｌｕ、Ｍ＝Ｍｅｔ、Ｋ＝Ｌｙｓ、Ｇ＝Ｇｌｙ、Ｒ＝Ａｒｇ、Ｓ＝Ｓｅｒ、及びＨ＝Ｈｉｓ。
【0074】
（選択アミノ酸によるオートファジーの阻害）
オートファジーは、細胞外物質及び細胞質内物質をオートファゴソームと呼ばれる二重膜小胞を介してリソソームへと送達する分解経路である。細胞質成分はオートファゴソーム内へと捕捉され、続いて、これはリソソームと融合し、そこでカーゴが分解される。細胞外物質は、エンドサイトーシス又はファゴサイトーシスにより取り込まれ、続いて、これはリソソームと融合し、やはり、そこでカーゴが分解される。オートファジーは、細胞代謝及びエネルギー収支をはじめとする細胞機能の多くの側面に関与する重要な機構であり、オートファジーにおける変化はヒトの様々な病理過程に結び付けられてきた。オートファジーは、オートリソソームにより細胞が細胞構成要素を除去し分解する自然な機構である。
オートファジーは、細胞外物質及び細胞質内物質をオートファゴソームと呼ばれる二重膜小胞を介してリソソームへと送達する分解経路である。細胞質成分はオートファゴソーム内へと捕捉され、続いて、これはリソソームと融合し、そこでカーゴが分解される。細胞外物質は、エンドサイトーシス又はファゴサイトーシスにより取り込まれ、続いて、これはリソソームと融合し、やはり、そこでカーゴが分解される。オートファジーは、細胞代謝及びエネルギー収支をはじめとする細胞機能の多くの側面に関与する重要な機構であり、オートファジーにおける変化はヒトの様々な病理過程に結び付けられてきた。オートファジーは、オートリソソームにより細胞が細胞構成要素を除去し分解する自然な機構である。
【0075】
組織恒常性の維持におけるオートファジーの役割が比較的によく記述されている最近のレビュー（Ｃｅｌｌ．、２０１９年７月；８（７））にあるように、組織の修復及び再生の最中のその役割が評価されるようになったのはほんの最近である。本発明は、ＡＱＧＶペプチド、すなわち、特徴的なアミノ酸又はその組み合わせにより強化されたペプチドは、一方でプロテオジェネシス（ｍＴＯＲキナーゼ活性）と他方でプロテオリシス（オートファジー）との間のバランスを他よりも制御することをもたらし、それとともに、オートファジー阻害アミノ酸が増強されたペプチドを当該アミノ酸が増強されていない他のペプチドに比べて組織修復の根底にあるプロテオジェネシスのより良い強化因子として特定する。ラパマイシン標的タンパク質複合体１（ｍＴＯＲＣ１）は細胞及び生物の成長の中心的な制御因子であり、この経路は多くのヒト疾患の病因に関連付けられている。ｍＴＯＲＣ１はアミノ酸などの栄養の利用可能性に応じて細胞及び組織の成長を促進し、栄養はｍＴＯＲＣ１をその活性化部位であるリソソーム表面に駆り立てる。最近のデータ及び旧来のデータは、ロイシン（Ｌ）、バリン（Ｖ）、イソロイシン（Ｉ）、アラニン（Ａ）、グルタミン（Ｑ）、アルギニン（Ｒ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）を、単独又は組み合わせで、他のアミノ酸、例えば、効果がない又は反対の効果があると報告されてきた、グルタミン酸（Ｅ）、スレオニン（Ｔ）、セリン（Ｓ）、リシン（Ｋ）、スレオニン（Ｔ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、及びメチオニン（Ｍ）と比べ、より強力なｍＴＯＲの活性化因子又はオートファジーの阻害因子として、特定する。したがって、本発明に係るＡＱＧＶペプチドへの包含のために本明細書で提供されるように、単独の又は（好ましくは）組み合わせでのロイシン（Ｌ）、バリン（Ｖ）、イソロイシン（Ｉ）、アラニン（Ａ）、グルタミン（Ｑ）、アルギニン（Ｒ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）により増強されたペプチドは、細胞へのパッケージング及びターゲッティングに関して、ヒト細胞での使用のために最も好ましいｍＴＯＲの活性化因子又はオートファジーの阻害因子である。ＡＱＧＶペプチドは、Ａ、Ｑ、Ｇ、Ｖ、Ｌ、Ｐ、Ｉ、及びＲの群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸を含むことが好ましい。好ましくは、本明細書で提供されるＡＱＧＶペプチドは、４－１２アミノ酸の、より好ましくは、４－８アミノ酸の範囲の長さを有する。好ましくは、こうしたＡＱＧＶペプチドは直鎖ペプチドである。本発明に係る機能的ＡＱＧＶペプチドアナログは、より好ましくは、ＡＱ、ＬＱ、ＰＱ、ＶＱ、ＧＱの群から選択されるジペプチド配列を含むペプチドからなる群から選択されてもよい。本発明に係る機能的ＡＱＧＶペプチドは、より好ましくは、ＡＱＬ、ＬＱＬ、ＰＱＬ、ＶＱＬ、ＧＱＬ、ＰＬＱ、ＬＱＧ、ＰＱＶ、ＶＧＱ、ＬＱＰ、ＬＱＶ、ＡＱＧ、ＱＰＬ、ＰＱＶ、ＶＧＱ、ＧＱＧの群から選択されるトリペプチド配列を含むペプチドからなる群から選択されてもよい。ロイシン（Ｌ）、アラニン（Ａ）、グルタミン（Ｑ）、及びプロリン（Ｐ）といったアミノ酸は、ヒト細胞への最も卓越したｍＴＯＲ関連オートファジー阻害効果を有すると報告されている（ＡＪ Ｍｅｉｊｅｒ等、Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ、２０１５， ４７， ２０３７－２０６３）。グリシン（Ｇ；Ｚｈｏｎｇ Ｚ、Ｗｈｅｅｌｅｒ ＭＤ、Ｌｉ Ｘ、Ｆｒｏｈ Ｍ、Ｓｃｈｅｍｍｅｒ Ｐ、Ｙｉｎ Ｍ、Ｂｕｎｚｅｎｄａｕｌ Ｈ、Ｂｒａｄｆｏｒｄ Ｂ、Ｌｅｍａｓｔｅｒｓ ＪＪ。ｌ－Ｇｌｙｃｉｎｅ：ａ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ， ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ， ａｎｄ ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ。Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ Ｍｅｔａｂ Ｃａｒｅ ６：２２９）は、ラパマイシン（ｍＴＯＲ）複合体１活性化のアミノ酸刺激哺乳類標的を改善する。したがって、本発明に係るＡＱＧＶペプチドへの包含のために本明細書で提供されるように、単独の又は（好ましくは）組み合わせでのロイシン（Ｌ）、アラニン（Ａ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びプロリン（Ｐ）は、ヒト細胞での使用のために好ましいｍＴＯＲの活性化因子又はオートファジーの阻害因子である。ＡＱＧＶペプチドは、Ａ、Ｑ、Ｇ、Ｖ、Ｌ、及びＰの群から選択される、少なくとも５０％の、より好ましくは、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸を含むことがより好ましい。より好ましい実施形態では、ＡＱＧＶペプチドは、Ａ、Ｑ、Ｇ、及びＶの群から選択される、少なくとも７５％の、最も好ましくは、１００％のアミノ酸を含む。
【0076】
最も好ましい実施形態では、本発明に係るＡＱＧＶペプチドは、Ａ、Ｑ、Ｇ、及びＶの群から選択される１００％のアミノ酸を含むテトラペプチドである。こうした好ましいテトラペプチドの典型的な好ましい例は、ＡＱＧＶ、ＬＱＧＶ、ＶＧＱＡ、ＶＧＱＬ、ＡＱＶＧ、ＬＱＶＧである。最も典型的で好ましいものは、以下で提供されるようなヒト臨床試験の対象であるＡＱＧＶである。
【0077】
本発明は、ＩＣＵへの対象の滞在期間を改善するための、さらには、ＩＣＵへの対象の滞在期間を短縮するための、ヒト対象の治療での使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログの使用を含む。これが実現されるかもしれないひとつの方法はヒト対象で体液貯留を改変することによるものである。本発明に従うＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログの使用は、昇圧剤又は変力薬剤による治療に起因する危険性があると考えられている及び／又は輸液療法による血行動態療法を必要すると予期されるヒト患者の治療を含む。こうしたヒト患者は、集中治療に送られる若しくは送られる予定である又は送られることが期待される患者を含み、このために、ＩＣＵでの滞在期間を短縮することが期待される。したがって、ＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログの使用は、例えば実施例で示されるような、昇圧剤又は変力薬剤による及び／又は輸液療法による治療に起因する危険性があると考えられる又は当該治療が必要であると期待されるヒト患者の治療のための使用を含む。好ましくは、危険性があると考えられるヒト患者におけるＩＣＵへの対象の滞在期間を短縮するための使用では、ＡＱＧＶペプチドは１時間当たり少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ患者体重（ｍｇ／ｋｇ／時間）の速度で投与される。好ましくは、この投与速度は、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも３０、少なくとも４０、又は、最も好ましくは、少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ／時間である。好ましくは、ＡＱＧＶペプチドは、少なくとも１時間、より好ましくは、少なくとも１．５時間、最も好ましくは、少なくとも２時間にわたり投与される。好ましくは、ＡＱＧＶペプチドの投与は、少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で、少なくとも１時間、より好ましくは、少なくとも１．５時間、最も好ましくは、少なくとも２時間又は少なくとも２．５時間など、より好ましくは、少なくとも３．５時間、より好ましくは、少なくとも４．５時間にわたり投与される。
【0078】
実施形態１：ヒト対象の治療での使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログであって、当該使用は前記ヒト対象での血行動態を改変することを含む、ＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態２：体液過負荷に罹患している又は体液過負荷に由来する危険性があると考えられるヒト対象の治療での使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログであって、当該使用は前記ヒト対象での血行動態を改変することを含む、ＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態３：過剰な昇圧剤／変力剤の使用を患っている又は過剰な昇圧剤／変力剤の使用に由来する危険性があると考えられるヒト対象の治療での使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログであって、当該使用は前記ヒト対象での血行動態を改変することを含む、ＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態４：ヒト対象の治療での使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログであって、前記ヒト対象は誘発性外傷を受けるものであり、当該使用は前記ヒト対象での血行動態を改変することを含む、ＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態５：腎機能障害を有するヒト対象の治療での使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログであって、当該使用は前記ヒト対象での血行動態を改変することを含む、ＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態６：前記使用は前記ヒト対象での体液貯留を減少させる、実施形態１－５のいずれか１つに記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態７：前記使用は昇圧剤の減少された使用を含む、実施形態１－６のいずれか１つに記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態８：前記使用は減少された水分摂取量を含む、実施形態１－７のいずれか１つに記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態９：前記昇圧剤の減少された使用は昇圧剤の使用の減少された期間を含む、実施形態７に記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態１０：前記対象は誘発性外傷を受けたものである、実施形態６－９のいずれか１つに記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態１１：前記使用は前記ヒト対象で腎機能を改善する、実施形態６－１０のいずれか１つに記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態１２：改善された前記腎機能は改善されたＧＦＲ率を伴う、実施形態１１に記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態１３：前記ヒト対象はＡＫＩである腎機能障害を有する、実施形態６－１２のいずれか１つに記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態１４：前記使用は血液から周辺の組織及び／又は臓器への血漿の漏出を減少させる、実施形態１－１３のいずれか１つに記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態１５：前記使用は心不全に罹患している又は心不全の危険性があるヒト対象でのものである、実施形態１－１４のいずれか１つに記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態１６：前記使用は浮腫を有する危険性があるヒト対象でのものである、実施形態１－１５のいずれか１つに記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態１７：前記ヒト対象は手術である誘発性外傷を受けている、実施形態４－１６のいずれか１つに記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態１８：前記手術は心肺バイパスを要する、実施形態１７に記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態１９：前記ペプチドは血流内に投与される、実施形態１－１８のいずれか１つに記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態２０：前記ペプチドは少なくとも７０ｍｇ／ｋｇ体重／時間の速度で投与される、実施形態１９に記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態２１：前記ペプチドは少なくとも１時間にわたり投与される、実施形態１９又は２０に記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態２２：前記投与が手術中である、実施形態１７－２１のいずれか１つに記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態２３：前記投与が抗がん治療中である、実施形態１－２２のいずれか１つに記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態２４：前記投与が薬物有害反応中である、実施形態１－２３のいずれか１つに記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態２５：前記ヒト対象は集中治療に送られ、前記使用は前記ヒト対象の測定されたパラメーターを改善し、前記ヒト対象の前記パラメーターは集中治療に留まるべきか否かを評価するために決定される、実施形態１－２４のいずれか１つに記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態２６：パラメーターの改善は集中治療への減少された滞在期間をもたらす、実施形態２５に記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態２７：前記使用は血管収縮を誘導する、実施形態１－２６のいずれか１つに記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態２８：血行動態安定性を維持する必要があるヒト対象へＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログを投与することを含む治療の方法。
実施形態２９：血行動態安定性を改善する必要があるヒト対象へＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログを投与することを含む治療の方法。
実施形態３０：腎機能障害を有するヒト対象へＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログを投与することを含む治療の方法であって、ＡＱＧＶペプチドの投与の前記治療は前記ヒト対象で血行動態安定性を維持又は改善することを含む、方法。
実施形態３１：薬物有害反応を改善する必要があるヒト対象へＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログを投与することを含む治療の方法。
実施形態３２：クラークソン病（ＣＬＳ）を有する又は有する疑いがあるヒト対象へＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログを投与することを含む治療の方法。
実施形態３３：毛細血管漏出に影響する薬物有害反応を有する又は有する疑いがあるヒト対象へＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログを投与することを含む治療の方法。
実施形態３４：血行動態安定性を維持する必要があるヒト対象へＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログを投与することを含む治療の方法。
実施形態３５：血行動態安定性を改善する必要があるヒト対象へＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログを投与することを含む治療の方法。
実施形態３６：腎機能障害を有するヒト対象へＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログを投与することを含む治療の方法であって、ＡＱＧＶペプチドの投与の前記治療は前記ヒト対象で血行動態安定性を維持又は改善することを含む、方法。
実施形態２：体液過負荷に罹患している又は体液過負荷に由来する危険性があると考えられるヒト対象の治療での使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログであって、当該使用は前記ヒト対象での血行動態を改変することを含む、ＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態３：過剰な昇圧剤／変力剤の使用を患っている又は過剰な昇圧剤／変力剤の使用に由来する危険性があると考えられるヒト対象の治療での使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログであって、当該使用は前記ヒト対象での血行動態を改変することを含む、ＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態４：ヒト対象の治療での使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログであって、前記ヒト対象は誘発性外傷を受けるものであり、当該使用は前記ヒト対象での血行動態を改変することを含む、ＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態５：腎機能障害を有するヒト対象の治療での使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログであって、当該使用は前記ヒト対象での血行動態を改変することを含む、ＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態６：前記使用は前記ヒト対象での体液貯留を減少させる、実施形態１－５のいずれか１つに記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態７：前記使用は昇圧剤の減少された使用を含む、実施形態１－６のいずれか１つに記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態８：前記使用は減少された水分摂取量を含む、実施形態１－７のいずれか１つに記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態９：前記昇圧剤の減少された使用は昇圧剤の使用の減少された期間を含む、実施形態７に記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態１０：前記対象は誘発性外傷を受けたものである、実施形態６－９のいずれか１つに記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態１１：前記使用は前記ヒト対象で腎機能を改善する、実施形態６－１０のいずれか１つに記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態１２：改善された前記腎機能は改善されたＧＦＲ率を伴う、実施形態１１に記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態１３：前記ヒト対象はＡＫＩである腎機能障害を有する、実施形態６－１２のいずれか１つに記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態１４：前記使用は血液から周辺の組織及び／又は臓器への血漿の漏出を減少させる、実施形態１－１３のいずれか１つに記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態１５：前記使用は心不全に罹患している又は心不全の危険性があるヒト対象でのものである、実施形態１－１４のいずれか１つに記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態１６：前記使用は浮腫を有する危険性があるヒト対象でのものである、実施形態１－１５のいずれか１つに記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態１７：前記ヒト対象は手術である誘発性外傷を受けている、実施形態４－１６のいずれか１つに記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態１８：前記手術は心肺バイパスを要する、実施形態１７に記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態１９：前記ペプチドは血流内に投与される、実施形態１－１８のいずれか１つに記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態２０：前記ペプチドは少なくとも７０ｍｇ／ｋｇ体重／時間の速度で投与される、実施形態１９に記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態２１：前記ペプチドは少なくとも１時間にわたり投与される、実施形態１９又は２０に記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態２２：前記投与が手術中である、実施形態１７－２１のいずれか１つに記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態２３：前記投与が抗がん治療中である、実施形態１－２２のいずれか１つに記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態２４：前記投与が薬物有害反応中である、実施形態１－２３のいずれか１つに記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態２５：前記ヒト対象は集中治療に送られ、前記使用は前記ヒト対象の測定されたパラメーターを改善し、前記ヒト対象の前記パラメーターは集中治療に留まるべきか否かを評価するために決定される、実施形態１－２４のいずれか１つに記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態２６：パラメーターの改善は集中治療への減少された滞在期間をもたらす、実施形態２５に記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態２７：前記使用は血管収縮を誘導する、実施形態１－２６のいずれか１つに記載の使用のためのＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログ。
実施形態２８：血行動態安定性を維持する必要があるヒト対象へＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログを投与することを含む治療の方法。
実施形態２９：血行動態安定性を改善する必要があるヒト対象へＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログを投与することを含む治療の方法。
実施形態３０：腎機能障害を有するヒト対象へＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログを投与することを含む治療の方法であって、ＡＱＧＶペプチドの投与の前記治療は前記ヒト対象で血行動態安定性を維持又は改善することを含む、方法。
実施形態３１：薬物有害反応を改善する必要があるヒト対象へＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログを投与することを含む治療の方法。
実施形態３２：クラークソン病（ＣＬＳ）を有する又は有する疑いがあるヒト対象へＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログを投与することを含む治療の方法。
実施形態３３：毛細血管漏出に影響する薬物有害反応を有する又は有する疑いがあるヒト対象へＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログを投与することを含む治療の方法。
実施形態３４：血行動態安定性を維持する必要があるヒト対象へＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログを投与することを含む治療の方法。
実施形態３５：血行動態安定性を改善する必要があるヒト対象へＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログを投与することを含む治療の方法。
実施形態３６：腎機能障害を有するヒト対象へＡＱＧＶペプチド又はその機能的アナログを投与することを含む治療の方法であって、ＡＱＧＶペプチドの投与の前記治療は前記ヒト対象で血行動態安定性を維持又は改善することを含む、方法。
【0079】
（実施例）
第２相臨床試験が、臓器不全につながる血行動態不均衡をしばしば発症する心臓手術（ＣＡＢＧ）患者でのＥＡ－２３０（テトラペプチドＡＱＧＶ）を試験するために設計された。本試験は２０１９年に終了し、その結果は、ＬＯＳ（ＩＣＵ及び病院での滞在期間）での統計的に高度に有意な減少及び再入院の減少を伴う、ＥＡ－２３０による処置後に顕著に改善された腎機能を示した。ＥＡ－２３０のこうした有益な効果は、ＥＡ－２３０により治療された開心術患者のより顕著に良好な回復につながり、明瞭な経済的利益をもたらす。肯定的な転帰は、体液過負荷の減少、昇圧剤の使用の減少、及び腎臓の機能の改善につながる、この第２相試験中に予想外に示された非常に有益な、集中治療患者の血行動態安定性へのＥＡ－２３０の効果からおそらく生じた。
第２相臨床試験が、臓器不全につながる血行動態不均衡をしばしば発症する心臓手術（ＣＡＢＧ）患者でのＥＡ－２３０（テトラペプチドＡＱＧＶ）を試験するために設計された。本試験は２０１９年に終了し、その結果は、ＬＯＳ（ＩＣＵ及び病院での滞在期間）での統計的に高度に有意な減少及び再入院の減少を伴う、ＥＡ－２３０による処置後に顕著に改善された腎機能を示した。ＥＡ－２３０のこうした有益な効果は、ＥＡ－２３０により治療された開心術患者のより顕著に良好な回復につながり、明瞭な経済的利益をもたらす。肯定的な転帰は、体液過負荷の減少、昇圧剤の使用の減少、及び腎臓の機能の改善につながる、この第２相試験中に予想外に示された非常に有益な、集中治療患者の血行動態安定性へのＥＡ－２３０の効果からおそらく生じた。
【0080】
心臓手術中、１８０名の患者（二重盲検、プラセボ対照、無作為化）が９０ｍｇ／ｋｇ／時間でＥＡ－２３０又はプラセボを受けた。主要評価項目は安全性であった。有効性は、免疫調節（血漿インターロイキン（ＩＬ）－６濃度）、腎機能（イオヘキソール及びクレアチニンを用いた糸球体濾過量（ＧＦＲイオヘキソール、ｅＧＦＲＭＤＲＤ）、及び急性腎障害（ＡＫＩ、ＲＩＦＬＥ基準）の発症率）、心血管効果（輸液バランス、血管作動剤）、及び一般的転帰（滞在期間）により評価された。
【0081】
中央［ＩＱＲ］年齢は６８［６２－７４］歳であり、１５８／１８０が男性であった。安全性への懸念は生じなかった。ＥＡ－２３０はＩＬ－６を調節しなかった（曲線下面積で、ＥＡ－２３０及びプラセボ群について、それぞれ、２７３０［１９６８－３７６０］対２６８０［２０９０－３５７０］ｐｇ／ｍｌ＊時間、ｐ＝０．８０）。ＧＦＲは手術後に増加した（ｍｅａｎΔ±ＳＥＭ ＧＦＲイオヘキソールは、それぞれ、１９±２対１６±２ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２、ｐ＝０．１３、ｅＧＦＲＭＤＲＤは、それぞれ、６±１対２±１ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２、ｐ＝０．０１）。ＥＡ－２３０はＡＫＩを予防する傾向を示した（ステージｉｎｊｕｒｙ：それぞれ、７％対１８％、ｐ＝０．０７）。ＥＡ－２３０群の患者は、プラセボ処置患者に比べて、より少ない輸液を必要とした（それぞれ、２１７±１０８対６０５±１０３ｍｌ、ｐ＝０．０１）が、血管作動剤の使用は両群で同様であった（ｐ＝０．３９）。病院での滞在期間はＥＡ－２３０処置群でより短かった（それぞれ、８［７－１１］対１０［８－１２］日、ｐ＝０．００１）。
【0082】
（ＥＡ－２３０の安全性）
ＥＡＳＩ試験の最終的な分析はＥＡ－２３０による処置の良好な安全性プロファイルを示した。４時間までの９０ｍｇ／ｋｇ／時間のＥＡ－２３０の持続注入は、待機的ＣＡＢＧ手術を受けている患者により、良好に認容される。薬物動態研究は、注入が終了された時、ＥＡ－２３０が急速に（５－１０分以内に）循環から除かれることを示す。ＥＡ－２３０を受けた患者は、より少ない（重篤な）有害事象及びより少ない主要臨床有害事象を経験するように思われた。結論として、待機的ＣＡＢＧ手術を受けている患者でのＥＡ－２３０の安全性プロファイルは、プラセボの持続注入を受けている患者の安全性プロファイルよりも優れているとは言わないまでも匹敵していた。
ＥＡＳＩ試験の最終的な分析はＥＡ－２３０による処置の良好な安全性プロファイルを示した。４時間までの９０ｍｇ／ｋｇ／時間のＥＡ－２３０の持続注入は、待機的ＣＡＢＧ手術を受けている患者により、良好に認容される。薬物動態研究は、注入が終了された時、ＥＡ－２３０が急速に（５－１０分以内に）循環から除かれることを示す。ＥＡ－２３０を受けた患者は、より少ない（重篤な）有害事象及びより少ない主要臨床有害事象を経験するように思われた。結論として、待機的ＣＡＢＧ手術を受けている患者でのＥＡ－２３０の安全性プロファイルは、プラセボの持続注入を受けている患者の安全性プロファイルよりも優れているとは言わないまでも匹敵していた。
【0083】
（ＥＡ－２３０の有効性）
待機的ＣＡＢＧ手術を受けている患者での４時間までの９０ｍｇ／ｋｇ／時間のＥＡ－２３０の持続注入は、ＥＡ－２３０による処置の予想外だが明瞭な臨床的利益を示した。なによりも、ＥＡ－２３０による処置（ｎ＝９０）は合計手術後滞在期間の約３日の高度に顕著な減少をもたらした。（主要評価項目であるＩＬ－６による）ＣＡＢＧ誘導性サイトカイン反応への効果はみられなかったが、ＥＡ－２３０による処置は、血圧（昇圧／変力）薬剤の減少された必要性、及び、輸液療法の減少された必要性に基づく、血行動態安定性の全体的で顕著な改善を明瞭に引き起こし、それとともに、手術後体液過負荷を予防した。また、腎機能の顕著な全体的改善がみられた。本明細書で詳述するように、手術中のＥＡ－２３０による長期間の処置は、手術後の患者回復率の増加された臨床的利益をもたらす。本結果は、糸球体濾過量（ＧＦＲ）として測定される、腎機能へのＥＡ－２３０による長期間の（長い＝中央値より長い）処置の、中央値処置より短期間に処置される患者と比べたときの、有益な効果も示す。我々の知見（図１７）は、待機的ＣＡＢＧ手術中のＥＡ－２３０による患者の長期間の処置による手術後の腎機能の高度に有意な統計学的な改善を示す。同様に、手術後の手術後血行動態安定性（図１８、昇圧剤／変力及び／又は輸液療法の必要性として測定される）は、手術中のＥＡ－２３０の長期間の使用から有意に利益を受ける。
待機的ＣＡＢＧ手術を受けている患者での４時間までの９０ｍｇ／ｋｇ／時間のＥＡ－２３０の持続注入は、ＥＡ－２３０による処置の予想外だが明瞭な臨床的利益を示した。なによりも、ＥＡ－２３０による処置（ｎ＝９０）は合計手術後滞在期間の約３日の高度に顕著な減少をもたらした。（主要評価項目であるＩＬ－６による）ＣＡＢＧ誘導性サイトカイン反応への効果はみられなかったが、ＥＡ－２３０による処置は、血圧（昇圧／変力）薬剤の減少された必要性、及び、輸液療法の減少された必要性に基づく、血行動態安定性の全体的で顕著な改善を明瞭に引き起こし、それとともに、手術後体液過負荷を予防した。また、腎機能の顕著な全体的改善がみられた。本明細書で詳述するように、手術中のＥＡ－２３０による長期間の処置は、手術後の患者回復率の増加された臨床的利益をもたらす。本結果は、糸球体濾過量（ＧＦＲ）として測定される、腎機能へのＥＡ－２３０による長期間の（長い＝中央値より長い）処置の、中央値処置より短期間に処置される患者と比べたときの、有益な効果も示す。我々の知見（図１７）は、待機的ＣＡＢＧ手術中のＥＡ－２３０による患者の長期間の処置による手術後の腎機能の高度に有意な統計学的な改善を示す。同様に、手術後の手術後血行動態安定性（図１８、昇圧剤／変力及び／又は輸液療法の必要性として測定される）は、手術中のＥＡ－２３０の長期間の使用から有意に利益を受ける。
【0084】
（ＥＡ－２３０の効果の要約）
早期投与は、改善された血行動態安定性に関連する、血行動態、腎機能、ＩＣＵ及び病院での滞在期間への、ＥＡ－２３０の新規で高度に有益な効果に気づくことへと我々を導いた。手術中のＥＡ－２３０による患者の処置は、手術後の血行動態療法（組み合わされた輸液療法及び血圧薬剤）への必要性を有意に減少させた（ｐ＝０．００６）。こうした改善された血行動態の他に、ＥＡ－２３０は、腎機能（糸球体濾過量へのその効果により決定される）及び腎機能バイオマーカーであるクレアチニンの血漿レベルを有意に改善した（ｐ＝０．００３）。ＥＡ－２３０は、ＩＣＵでの手術後回復滞在も有意に短縮し、また、病院での滞在期間も有意に減少させた（図１）。平均で、ＥＡ－２３０処置患者は約８日の院内ケアを要したが、プラセボ処置患者は約１０日を要した。また、プラセボ処置患者に比べてより少数のＥＡ－２３０処置患者が再入院を要した。
早期投与は、改善された血行動態安定性に関連する、血行動態、腎機能、ＩＣＵ及び病院での滞在期間への、ＥＡ－２３０の新規で高度に有益な効果に気づくことへと我々を導いた。手術中のＥＡ－２３０による患者の処置は、手術後の血行動態療法（組み合わされた輸液療法及び血圧薬剤）への必要性を有意に減少させた（ｐ＝０．００６）。こうした改善された血行動態の他に、ＥＡ－２３０は、腎機能（糸球体濾過量へのその効果により決定される）及び腎機能バイオマーカーであるクレアチニンの血漿レベルを有意に改善した（ｐ＝０．００３）。ＥＡ－２３０は、ＩＣＵでの手術後回復滞在も有意に短縮し、また、病院での滞在期間も有意に減少させた（図１）。平均で、ＥＡ－２３０処置患者は約８日の院内ケアを要したが、プラセボ処置患者は約１０日を要した。また、プラセボ処置患者に比べてより少数のＥＡ－２３０処置患者が再入院を要した。
【0085】
（ヒト患者でのＥＡ－２３０の効果）
前向き無作為化二重盲検プラセボ対照試験が行われたが、１８０名の同時弁手術を伴う又は伴わないオンポンプ冠動脈バイパス術を受けている待機的患者が登録された。患者は、ＥＡ－２３０（９０ｍｇ／ｋｇ／時間）又はプラセボを受ける群に１：１の比率で無作為に割り当てられた。これらは、外科手術開始から心肺バイパス使用終了まで注入された。このファースト・イン・ペイシェントの試験での主な焦点はＥＡ－２３０の安全性及び認容性であった。主要有効性評価項目は、手術後のインターロイキン－６血漿濃度における変化として定量されたＥＡ－２３０による炎症反応の調節であった。主要副次評価項目は腎機能へのＥＡ－２３０の効果であった。
前向き無作為化二重盲検プラセボ対照試験が行われたが、１８０名の同時弁手術を伴う又は伴わないオンポンプ冠動脈バイパス術を受けている待機的患者が登録された。患者は、ＥＡ－２３０（９０ｍｇ／ｋｇ／時間）又はプラセボを受ける群に１：１の比率で無作為に割り当てられた。これらは、外科手術開始から心肺バイパス使用終了まで注入された。このファースト・イン・ペイシェントの試験での主な焦点はＥＡ－２３０の安全性及び認容性であった。主要有効性評価項目は、手術後のインターロイキン－６血漿濃度における変化として定量されたＥＡ－２３０による炎症反応の調節であった。主要副次評価項目は腎機能へのＥＡ－２３０の効果であった。
【0086】
（設計及び設定）
本試験は、単施設実施前向き無作為化二重盲検プラセボ対照単回投与第ＩＩ相試験であった。これは、同時弁手術を伴う又は伴わないオンポンプ冠動脈バイパス術（ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｂｙｐａｓｓ ｇｒａｆｔｉｎｇ、ＣＡＢＧ）のためのオンポンプ心臓手術を受けている患者におけるＥＡ－２３０の安全性及び免疫調節効果を評価するために、アダプティブデザインを有する。１８０名の適格患者が、組み入れられ、実薬又はプラセボ処置を受ける群に１：１の比率で無作為に割り当てられた。これは、ファースト・イン・ペイシェントの安全性及び認容性の試験であったが、この主要有効性目標はＥＡ－２３０の免疫調節効果を評価することであった。主要副次有効性評価項目は、腎機能へのＥＡ－２３０の効果であった。この試験は、Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ Ｉｔｅｍｓ：Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ Ｔｒｉａｌ（ＳＰＩＲＩＴ）に従って記述され、ＮＣＴ０３１４５２２０の番号でｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖのサイトに登録された。
本試験は、単施設実施前向き無作為化二重盲検プラセボ対照単回投与第ＩＩ相試験であった。これは、同時弁手術を伴う又は伴わないオンポンプ冠動脈バイパス術（ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｂｙｐａｓｓ ｇｒａｆｔｉｎｇ、ＣＡＢＧ）のためのオンポンプ心臓手術を受けている患者におけるＥＡ－２３０の安全性及び免疫調節効果を評価するために、アダプティブデザインを有する。１８０名の適格患者が、組み入れられ、実薬又はプラセボ処置を受ける群に１：１の比率で無作為に割り当てられた。これは、ファースト・イン・ペイシェントの安全性及び認容性の試験であったが、この主要有効性目標はＥＡ－２３０の免疫調節効果を評価することであった。主要副次有効性評価項目は、腎機能へのＥＡ－２３０の効果であった。この試験は、Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ Ｉｔｅｍｓ：Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ Ｔｒｉａｌ（ＳＰＩＲＩＴ）に従って記述され、ＮＣＴ０３１４５２２０の番号でｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖのサイトに登録された。
【0087】
（無作為化及び層別化）
手術の朝に、患者は非盲検独立試験担当者により実薬又はプラセボ処置に無作為化された。この過程で試験担当者はＧＣＰ（Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）で認められたデータ管理ソフト（Ｃａｓｔｏｒ ＥＤＣ、アムステルダム、オランダ）を用いた。Ｃａｓｔｏｒシステムは、有害転帰についての既知危険因子を有する患者の実薬及びプラセボ処置の間の均等な配分を保証するために層別無作為化を適用する。１）同時弁手術を伴う又は伴わないＣＡＢＧ手術、２）≦３０、３１－９０、及び＞９０ｍｌ／分／１．７３ｍ２の推定ＧＦＲを有する手術前腎機能、及び３）＜４又は≧４のＥｕｒｏＳＣＯＲＥ ＩＩ（Ｎａｓｈｅｆ等、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａ． Ｓｕｒｇ．、２０１２年４月；４１（４）：７３４－４４）、の三層が含まれた。
手術の朝に、患者は非盲検独立試験担当者により実薬又はプラセボ処置に無作為化された。この過程で試験担当者はＧＣＰ（Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）で認められたデータ管理ソフト（Ｃａｓｔｏｒ ＥＤＣ、アムステルダム、オランダ）を用いた。Ｃａｓｔｏｒシステムは、有害転帰についての既知危険因子を有する患者の実薬及びプラセボ処置の間の均等な配分を保証するために層別無作為化を適用する。１）同時弁手術を伴う又は伴わないＣＡＢＧ手術、２）≦３０、３１－９０、及び＞９０ｍｌ／分／１．７３ｍ２の推定ＧＦＲを有する手術前腎機能、及び３）＜４又は≧４のＥｕｒｏＳＣＯＲＥ ＩＩ（Ｎａｓｈｅｆ等、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａ． Ｓｕｒｇ．、２０１２年４月；４１（４）：７３４－４４）、の三層が含まれた。
【0088】
（盲検化）
二重盲検条件は、全患者、全ての盲検化された、試験手順、データ収集、及び／又はデータ分析に関与する医学的試験チーム担当者、並びに主治医について、維持された。他の試験手順に関与しない非盲検試験担当者が試験薬剤を調製した。実薬及びプラセボ処置のための注入システム及び溶液は見た目及び質感が同じであった。盲検解除は、本試験の完了、盲検化データレビューの実行、及びデータベースのロックの後にスポンサーにより許可された。
二重盲検条件は、全患者、全ての盲検化された、試験手順、データ収集、及び／又はデータ分析に関与する医学的試験チーム担当者、並びに主治医について、維持された。他の試験手順に関与しない非盲検試験担当者が試験薬剤を調製した。実薬及びプラセボ処置のための注入システム及び溶液は見た目及び質感が同じであった。盲検解除は、本試験の完了、盲検化データレビューの実行、及びデータベースのロックの後にスポンサーにより許可された。
【0089】
（試験介入）
ＥＡ－２３０（９０ｍｇ／ｋｇ／時間）又はプラセボの静脈内注入は、自動注入ポンプを用いて最初の外科的切開の時に開始される。注入速度は２５０ｍｌ／時間に設定され、注入はＣＰＢの中断又は４時間の持続注入経過のいずれか最初に該当した方まで継続された。
ＥＡ－２３０（９０ｍｇ／ｋｇ／時間）又はプラセボの静脈内注入は、自動注入ポンプを用いて最初の外科的切開の時に開始される。注入速度は２５０ｍｌ／時間に設定され、注入はＣＰＢの中断又は４時間の持続注入経過のいずれか最初に該当した方まで継続された。
【0090】
ＥＡ－２３０製剤は、８００から１０００ｍＯｓｍ／ｋｇの重量モル浸透圧濃度をもって３００ｍｇ／ｍｌの最終濃度で注射するために水に溶解され、１５００ｍｇ／バイアルの含有量で無菌５ｍｌガラスバイアルに充填された。プラセボ製剤は、同一の重量モル浸透圧濃度を有する溶液となるように２９ｍｇ／ｍｌの含有量で同一の無菌５ｍｌガラスバイアル内に注射のために水で希釈された塩化ナトリウムからなった。ＥＡ－２３０及びプラセボは、無菌的条件下で適切な量のＥＡ－２３０又はプラセボを１０００ｍＬの正常食塩水に添加することにより４００ｍＯｓｍ／ｋｇ未満の重量モル浸透圧濃度での静脈内持続注入のために調製された。プラセボ及び実薬処置バイアルは、ＨＡＬＩＸ ＢＶ（ライデン、オランダ）により製造された。
【0091】
（有害事象（ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔ、ＡＥ））
全ＡＥが有害事象共通用語規準（Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ）４．０３０に基づく重症度（『軽症、中等症、又は重症』）及び試験薬へのこれらの知覚された関連性（『関連性は、明らかにあり、おそらくあり、可能性あり、又はなし／おそらくなし』）について治験担当者（ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ）により判断された。ＳＡＥ及びＳＵＳＡＲは、死亡、命を脅かす疾患、長期的及び／又は顕著な障害及び／又は無能力、並びに、入院及び／又は入院治療の延長を含む。
全ＡＥが有害事象共通用語規準（Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ）４．０３０に基づく重症度（『軽症、中等症、又は重症』）及び試験薬へのこれらの知覚された関連性（『関連性は、明らかにあり、おそらくあり、可能性あり、又はなし／おそらくなし』）について治験担当者（ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ）により判断された。ＳＡＥ及びＳＵＳＡＲは、死亡、命を脅かす疾患、長期的及び／又は顕著な障害及び／又は無能力、並びに、入院及び／又は入院治療の延長を含む。
【0092】
（倫理的配慮、データ品質保証、及び、患者・市民参加）
本試験は、ヘルシンキ宣言（ＩＣＨ Ｅ６（Ｒ１））、ヒトを含む医学研究に関する法律（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ Ｈｕｍａｎ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ Ａｃｔ）、ＧＣＰガイドライン、及び欧州指令（２００１／２０／ＣＥ）の倫理原則に基づき行われた。いずれの試験特有の手順が行われる前にもインフォームド・コンセントが得られた。データは秘密裏且つ匿名で取り扱われ、ＧＣＰ基準が適用された。本試験での患者データの取り扱いはオランダの個人情報保護法（オランダ語では、Ｗｅｔ Ｂｅｓｃｈｅｒｍｉｎｇ Ｐｅｒｓｏｏｎｓｇｅｇｅｖｅｎｓ、ＷＢＰ）に従った。患者及び市民は本試験プロトコルの設計及び／又は遂行には関与しなかった。試験転帰は全ての試験参加者に個別に送られた。介入の負荷は独立した倫理機関委員会であるＣＭＯ及びＣＣＭＯにより評価され、これは非専門家会員を含む。
本試験は、ヘルシンキ宣言（ＩＣＨ Ｅ６（Ｒ１））、ヒトを含む医学研究に関する法律（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ Ｈｕｍａｎ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ Ａｃｔ）、ＧＣＰガイドライン、及び欧州指令（２００１／２０／ＣＥ）の倫理原則に基づき行われた。いずれの試験特有の手順が行われる前にもインフォームド・コンセントが得られた。データは秘密裏且つ匿名で取り扱われ、ＧＣＰ基準が適用された。本試験での患者データの取り扱いはオランダの個人情報保護法（オランダ語では、Ｗｅｔ Ｂｅｓｃｈｅｒｍｉｎｇ Ｐｅｒｓｏｏｎｓｇｅｇｅｖｅｎｓ、ＷＢＰ）に従った。患者及び市民は本試験プロトコルの設計及び／又は遂行には関与しなかった。試験転帰は全ての試験参加者に個別に送られた。介入の負荷は独立した倫理機関委員会であるＣＭＯ及びＣＣＭＯにより評価され、これは非専門家会員を含む。
【0093】
（結果）
臨床試験中に得られたデータを評価したところ、際だったことに、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１ＲＡ、ＩＬ－１７、ＭＣＰ－１、及びＩＣＡＭ、並びに、検定されたその他のサイトカインについてＥＡ－２３０群及びプラセボ群の間の血漿レベルの有意な差が観察されなかったことから、免疫調節効果も抗炎症効果も明白には観察されなかった。これは、本試験の主要評価項目であるＩＬ－６血漿レベル（図１２参照）、並びに、炎症性腎障害マーカーである、ＩＬ－１８、ＫＩＭ１、ＮＧＡＬ、Ｌ－ＦＡＢＰ、及びＮＡＧ（図２２参照）にも当てはまった。際だったことに、体液貯留を患う患者はＥＡ－２３０処置群では有意に少ないことがわかった（表１参照）。様々なパラメーターがさらに分析され、血行動態パラメーター（昇圧剤の使用及び／又は輸液バランス）及び／又は腎臓パラメーターはプラセボに比べてＥＡ－２３０の使用により有利な影響を受けた。
臨床試験中に得られたデータを評価したところ、際だったことに、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１ＲＡ、ＩＬ－１７、ＭＣＰ－１、及びＩＣＡＭ、並びに、検定されたその他のサイトカインについてＥＡ－２３０群及びプラセボ群の間の血漿レベルの有意な差が観察されなかったことから、免疫調節効果も抗炎症効果も明白には観察されなかった。これは、本試験の主要評価項目であるＩＬ－６血漿レベル（図１２参照）、並びに、炎症性腎障害マーカーである、ＩＬ－１８、ＫＩＭ１、ＮＧＡＬ、Ｌ－ＦＡＢＰ、及びＮＡＧ（図２２参照）にも当てはまった。際だったことに、体液貯留を患う患者はＥＡ－２３０処置群では有意に少ないことがわかった（表１参照）。様々なパラメーターがさらに分析され、血行動態パラメーター（昇圧剤の使用及び／又は輸液バランス）及び／又は腎臓パラメーターはプラセボに比べてＥＡ－２３０の使用により有利な影響を受けた。
【0094】
表１：ＥＡＳＩ試験での有害事象（ＡＥ）
処置群間の差をともなう、ＡＥ、重篤な有害事象（ｓｅｒｉｏｕｓ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔ、ＳＡＥ）、及び、予測できない重篤な有害事象疑い（ｓｕｓｐｅｃｔｅｄ ｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄ ｓｅｒｉｏｕｓ ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ、ＳＵＳＡＲ）をここに列記する。ＥＡ－２３０処置群（２１７名）では、プラセボ処置群（２８３名）に比べて、有意に少ない（カイ二乗Ｐ＜０．０５）ＡＥがみられた。ＥＡ－２３０処置群（ｎ＝２）では、プラセボ処置群（ｎ＝１１）に比べて、体液貯留を患う患者が有意に少ない（カイ二乗Ｐ＜０．０５）ことがわかった（ｐ＜０．０５）。
処置群間の差をともなう、ＡＥ、重篤な有害事象（ｓｅｒｉｏｕｓ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔ、ＳＡＥ）、及び、予測できない重篤な有害事象疑い（ｓｕｓｐｅｃｔｅｄ ｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄ ｓｅｒｉｏｕｓ ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ、ＳＵＳＡＲ）をここに列記する。ＥＡ－２３０処置群（２１７名）では、プラセボ処置群（２８３名）に比べて、有意に少ない（カイ二乗Ｐ＜０．０５）ＡＥがみられた。ＥＡ－２３０処置群（ｎ＝２）では、プラセボ処置群（ｎ＝１１）に比べて、体液貯留を患う患者が有意に少ない（カイ二乗Ｐ＜０．０５）ことがわかった（ｐ＜０．０５）。
【表1】
【0095】
表２：患者平均年齢をともなう、ポンプ期間の、ひいては、治療期間の、四分位であるＱ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４に分割された、及び、検定された全患者（Ｑ１－Ｑ４）の、患者の平均オンポンプ期間
【表2】
【0096】
（ＥＡＳＩ試験での血行動態安定性）
図２では、昇圧剤の使用が示される。概して、昇圧剤の使用はＥＡ－２３０により処置された群で減少された。患者は治療期間に基づいて四分位に分けられた。表３に、バソプレッシンを受けた日数、及び、０－２日目（最初の７２時間）の正味の輸液バランスという、２つの変数の記述度数を示す。群は、処置なしの患者（プラセボ）及びＥＡ－２３０による処置ありの患者（実薬）に分けられるとともに、急性腎障害（ＡＫＩ）を有しない患者及びＡＫＩを有する患者に分けられた。ＥＡ－２３０は、ＡＫＩを有する患者及びＡＫＩを有しない患者の両方で、正味の輸液バランスを減少させた。ＥＡ－２３０は、ＡＫＩを有する患者について、昇圧剤の必要性を減少させた。
図２では、昇圧剤の使用が示される。概して、昇圧剤の使用はＥＡ－２３０により処置された群で減少された。患者は治療期間に基づいて四分位に分けられた。表３に、バソプレッシンを受けた日数、及び、０－２日目（最初の７２時間）の正味の輸液バランスという、２つの変数の記述度数を示す。群は、処置なしの患者（プラセボ）及びＥＡ－２３０による処置ありの患者（実薬）に分けられるとともに、急性腎障害（ＡＫＩ）を有しない患者及びＡＫＩを有する患者に分けられた。ＥＡ－２３０は、ＡＫＩを有する患者及びＡＫＩを有しない患者の両方で、正味の輸液バランスを減少させた。ＥＡ－２３０は、ＡＫＩを有する患者について、昇圧剤の必要性を減少させた。
【表3】
【0097】
（ＥＡ－２３０での処置による輸液バランス及び昇圧剤の使用の調節）
プラセボに対するＥＡ－２３０の効果は単変量及び多変量モデルで検定された（表４参照）。入力／独立変数は、処置群（ＥＡ－２３０又はプラセボ）であった。出力／従属変数は、最初の７２時間の輸液バランス、バソプレッシンを受けた日数又は昇圧剤スコア（曲線下面積）といった評価項目であった。プラセボに対するＥＡ－２３０の効果は、モデルＡ（最初の７２時間の輸液バランス＋バソプレッシンを受けた日数）及びモデルＢ（最初の７２時間の輸液バランス＋昇圧剤スコアＡＵＣ）における２つの組み合わされた変数について検定された。両方の多変量モデルでの検定の結果は、ＥＡ－２３０を受けている患者での血行動態パラメーターの有意な改善を示した。これは、モデルＡ（最初の７２時間の輸液バランス＋バソプレッシンを受けた日数）（ｐ＝０．００６）及びモデルＢ（最初の７２時間の輸液バランス＋昇圧剤スコアＡＵＣ）（ｐ＝０．００８）で観察された。ＡＫＩを示さなかった患者の群では、ＥＡ－２３０の血行動態効果も顕著によくなっており、血行動態の改善は腎不全とは独立して生じ得ることが示された。
プラセボに対するＥＡ－２３０の効果は単変量及び多変量モデルで検定された（表４参照）。入力／独立変数は、処置群（ＥＡ－２３０又はプラセボ）であった。出力／従属変数は、最初の７２時間の輸液バランス、バソプレッシンを受けた日数又は昇圧剤スコア（曲線下面積）といった評価項目であった。プラセボに対するＥＡ－２３０の効果は、モデルＡ（最初の７２時間の輸液バランス＋バソプレッシンを受けた日数）及びモデルＢ（最初の７２時間の輸液バランス＋昇圧剤スコアＡＵＣ）における２つの組み合わされた変数について検定された。両方の多変量モデルでの検定の結果は、ＥＡ－２３０を受けている患者での血行動態パラメーターの有意な改善を示した。これは、モデルＡ（最初の７２時間の輸液バランス＋バソプレッシンを受けた日数）（ｐ＝０．００６）及びモデルＢ（最初の７２時間の輸液バランス＋昇圧剤スコアＡＵＣ）（ｐ＝０．００８）で観察された。ＡＫＩを示さなかった患者の群では、ＥＡ－２３０の血行動態効果も顕著によくなっており、血行動態の改善は腎不全とは独立して生じ得ることが示された。
【0098】
表４：ＥＡ－２３０による目標指向血行動態療法
モデルＡに関する分析を、全群及びＲＩＦＬＥ基準に従って分割した腎機能障害の下位群（ＡＫＩなし（プラセボ ｎ＝４２、ＥＡ－２３０ ｎ＝５０）、Ｒｉｓｋ（プラセボ ｎ＝３１、ＥＡ－２３０ ｎ＝３４）、及びＩｎｊｕｒｙ（プラセボ ｎ＝１６、ＥＡ－２３０ ｎ＝６））について示す。対応するｐ値を列記した。
モデルＡに関する分析を、全群及びＲＩＦＬＥ基準に従って分割した腎機能障害の下位群（ＡＫＩなし（プラセボ ｎ＝４２、ＥＡ－２３０ ｎ＝５０）、Ｒｉｓｋ（プラセボ ｎ＝３１、ＥＡ－２３０ ｎ＝３４）、及びＩｎｊｕｒｙ（プラセボ ｎ＝１６、ＥＡ－２３０ ｎ＝６））について示す。対応するｐ値を列記した。
【表4】
【0099】
組み合わせれば、これらの結果は、昇圧剤の使用の期間、投与される昇圧剤の量、及び／又は輸液バランスに影響を与えることにより評価されるように、ＥＡ－２３０の使用がヒト患者での血行動態を改善及び／又は維持できることを示す。特に、ＥＡ－２３０はヒトにおける開心手術後の血行動態安定性を改善する。透過性は血管から漏出する体液の量を支配する。輸液療法の施行は一般的に漏出を増加させる。第ＩＩ相試験患者観察結果に基づき、我々は、ＥＡ－２３０により処置された患者での有害な体液貯留（体液過負荷による体液漏出）の有意な減少を発見した（ｐ＝０．０３）。また、収縮性は緊張度を支配する。これは血圧薬剤の投与により調節されることが多いが、こうした薬剤は主要有害副作用を示す可能性がある。第ＩＩ相試験患者観察結果に基づき、我々は、ＥＡ－２３０により最も長く処置された患者の半分で必要とされる血圧薬剤の使用の相当の減少を発見した（＞１５６分、ｐ＝０．０９３）。また、我々は、第ＩＩ相臨床試験でＥＡ－２３０についてヒトにおいてインビボで決定された平均最大濃度（平均Ｃｍａｘ）を決定した。平均動脈Ｃｍａｘは、３０５００ｎｇ／ｍｌ（範囲は１２５００から５７５００ｎｇ／ｍｌ）とわかった。平均静脈Ｃｍａｘは、６８４００ｎｇ／ｍｌ（範囲は１９６００から１１３０００ｎｇ／ｍｌ）とわかった。
【0100】
（ＥＡ－２３０は腎機能に有利な効果を有する）
異なるステージの急性腎障害（ａｃｕｔｅ ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊｕｒｙ、ＡＫＩ）の発症率の調節へのＥＡ－２３０の効果がＲＩＦＬＥ基準（ＲＩＦＬＥ：ｒｉｓｋ、ｉｎｊｕｒｙ、ｆａｉｌｕｒｅ、ｌｏｓｓ ｏｆ ｋｉｄｎｅｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ（腎機能喪失）、及びｅｎｄ－ｓｔａｇｅ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ（末期腎臓病）への分類、Ｃｌｉｎ． Ｋｉｄｎｅｙ Ｊ．、２０１３年２月；６（１）：８－１４頁）に基づいて決定された。ＥＡ－２３０群では、ＡＫＩなし患者の数が増加する一方で、ＲＩＦＬＥ基準のｉｎｊｕｒｙカテゴリの患者の数が減少した（図３参照）。さらに、ＥＡ－２３０の使用は手術後のＧＦＲを有意に改善した（図４）。腎機能のバイオマーカーとしてのクレアチニンクリアランスがＥＡ－２３０により処置された患者では手術後に有意に改善された（図５）。手術前の腎機能を考慮した場合、クレアチニンのクリアランスは、ＥＡ－２３０が用いられ、手術前の腎機能が６０ｍｌ／分未満であったときに、有意に改善された（図６、左）。手術前の腎機能が６０ｍｌ／分超であったときは、差は観察されなかった（図６、右）。同様の観察がＧＦＲパラメーターに基づいてなされた（図７）。ＥＡ－２３０による処置は、手術前の推定ＧＦＲと比べたとき、手術後の推定ＧＦＲを有意に改善したが、プラセボによる処置はそうではなかった。腎機能が６０ｍｌ／分／１．７３ｍ２超であった場合、群間で差はみられなかった。また、患者が心肺バイパスを長期間有していた場合、ＥＡ－２３０による処置は、手術前のＧＦＲと比べたとき、手術後のＧＦＲを有意に改善した（図８、処置長さ＞１５６分、ｐ＝０．００１）。組み合わせれば、これらの結果は、ＥＡ－２３０の使用がヒト患者での腎機能を改善及び／又は維持できることを示す。
異なるステージの急性腎障害（ａｃｕｔｅ ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊｕｒｙ、ＡＫＩ）の発症率の調節へのＥＡ－２３０の効果がＲＩＦＬＥ基準（ＲＩＦＬＥ：ｒｉｓｋ、ｉｎｊｕｒｙ、ｆａｉｌｕｒｅ、ｌｏｓｓ ｏｆ ｋｉｄｎｅｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ（腎機能喪失）、及びｅｎｄ－ｓｔａｇｅ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ（末期腎臓病）への分類、Ｃｌｉｎ． Ｋｉｄｎｅｙ Ｊ．、２０１３年２月；６（１）：８－１４頁）に基づいて決定された。ＥＡ－２３０群では、ＡＫＩなし患者の数が増加する一方で、ＲＩＦＬＥ基準のｉｎｊｕｒｙカテゴリの患者の数が減少した（図３参照）。さらに、ＥＡ－２３０の使用は手術後のＧＦＲを有意に改善した（図４）。腎機能のバイオマーカーとしてのクレアチニンクリアランスがＥＡ－２３０により処置された患者では手術後に有意に改善された（図５）。手術前の腎機能を考慮した場合、クレアチニンのクリアランスは、ＥＡ－２３０が用いられ、手術前の腎機能が６０ｍｌ／分未満であったときに、有意に改善された（図６、左）。手術前の腎機能が６０ｍｌ／分超であったときは、差は観察されなかった（図６、右）。同様の観察がＧＦＲパラメーターに基づいてなされた（図７）。ＥＡ－２３０による処置は、手術前の推定ＧＦＲと比べたとき、手術後の推定ＧＦＲを有意に改善したが、プラセボによる処置はそうではなかった。腎機能が６０ｍｌ／分／１．７３ｍ２超であった場合、群間で差はみられなかった。また、患者が心肺バイパスを長期間有していた場合、ＥＡ－２３０による処置は、手術前のＧＦＲと比べたとき、手術後のＧＦＲを有意に改善した（図８、処置長さ＞１５６分、ｐ＝０．００１）。組み合わせれば、これらの結果は、ＥＡ－２３０の使用がヒト患者での腎機能を改善及び／又は維持できることを示す。
【0101】
（ＩＣＵ、病院での滞在期間、及び再入院）
本試験では、ＩＣＵへの患者の滞在期間及び病院での滞在期間（入院患者治療）が調査された（図１０参照）。ＥＡ－２３０による処置は、ＩＣＵ及び病院での滞在期間（ＬＯＳ）の有意な減少をもたらした。ＩＣＵ及び病院での滞在期間はＥＡ－２３０群で減少した。ＥＡ－２３０により処置された患者は手術後９０日までの再入院者数の相当の（ｐ＝０．０９）減少も示した（表５参照）。
本試験では、ＩＣＵへの患者の滞在期間及び病院での滞在期間（入院患者治療）が調査された（図１０参照）。ＥＡ－２３０による処置は、ＩＣＵ及び病院での滞在期間（ＬＯＳ）の有意な減少をもたらした。ＩＣＵ及び病院での滞在期間はＥＡ－２３０群で減少した。ＥＡ－２３０により処置された患者は手術後９０日までの再入院者数の相当の（ｐ＝０．０９）減少も示した（表５参照）。
【0102】
表５：ＥＡＳＩ試験（ＣＡＢＧ試験）での再入院者数。手術後の期間に臨床疾患のため病院に再入院されねばならなかった患者の数。再入院は、手術後の９０日の合計期間について、手術後の２８日の期間及び手術後の２９－９０日の範囲の期間においてスコア化された。再入院は、ＥＡ－２３０を受けている患者の処置群で減少した。
【表5】
【0103】
さらに、ＡＱＧＶにより処置された患者群では、ＡＫＩ障害罹患患者数は減少したが、患者がＡＫＩ障害に罹患した場合、これらの患者はプラセボ群で観察されるような長期間の滞在期間を要せず、滞在期間はＡＫＩなし患者又はＡＫＩの危険性がある患者と同様であった（図１１参照）。
【0104】
それとともに、ＥＡ－２３０による処置は、回復への強力で有益な効果を示す。ＥＡ－２３０処置患者は、顕著に少ない血行動態療法を必要とし、手術後の腎機能を顕著に迅速に回復し、また、プラセボ処置群と比べて、集中治療室（ＩＣＵ）及び病院に短い期間にわたり留まった。
【0105】
ＥＡ－２３０のこれらの新規の血行動態効果は、ＥＡ－２３０の抗炎症効果とは独立しているようにみえた。要するに、ＥＡ－２３０処置患者の、血行動態安定性、腎機能、及び手術後回復の顕著な改善は、血管透過性及び血管収縮性へのＥＡ－２３０の新規の効果と関連する。手術中に与えられたＥＡ－２３０は、プラセボ患者を上回る手術後の患者回復の顕著な改善を示す。ＥＡ－２３０処置患者は集中治療（ｐ＝０．０２３２）及び病院（ｐ＝０．００１５）からより迅速に解放される。ＥＡ－２３０は、血行動態安定性（ｐ＝０．００６）及び腎機能（ｐ＝０．００３）を改善する。主要評価項目である短期炎症性サイトカイン（ＩＬ－６）減少は失われたが、長期患者回復はＥＡ－２３０により顕著に改善された。手術をとおして、ＥＡ－２３０が安全であり良好に認容されることが示された。結論として、手術中に与えられたＥＡ－２３０は手術後の回復を顕著に改善する。
【0106】
血行動態安定性の有意な改善（輸液療法及び血圧薬剤を減少させる、ｐ＝０．００６）が発見されたが、これは、腎機能の有意な改善（改善された糸球体濾過量は血漿クレアチニンを減少させる、ｐ＝０．００３）、回復中の有害な体液貯留に罹患している患者の有意な減少（ＥＡ－２３０については２名、プラセボについては９名、ｐ＝０．０３）、及び、手術後の９０日における病院への再入院の相当の減少（ＥＡ－２３０については４名、プラセボについては１０名、ｐ＝０．０９）を伴っていた。
【0107】
（血管収縮及び／又は血管拡張に関連したさらなる分析バイオマーカー）
血行動態及び腎機能で観察された効果を鑑み、選択バイオマーカーについて血漿サンプルがさらに分析された。対照患者及びＥＡ－２３０を受けている患者の血漿サンプルが、エンドセリン－１、ＶＥＧＦ、アンジオテンシンＩＩ、及びｃＡＭＰ、並びにナトリウム利尿ペプチドといったバイオマーカーについて、分析された。バイオマーカーのレベルを決定するために、後述のアッセイが用いられる。
血行動態及び腎機能で観察された効果を鑑み、選択バイオマーカーについて血漿サンプルがさらに分析された。対照患者及びＥＡ－２３０を受けている患者の血漿サンプルが、エンドセリン－１、ＶＥＧＦ、アンジオテンシンＩＩ、及びｃＡＭＰ、並びにナトリウム利尿ペプチドといったバイオマーカーについて、分析された。バイオマーカーのレベルを決定するために、後述のアッセイが用いられる。
【0108】
（ＥＡ－２３０及びＡＱＧＶアナログのインビトロ効果）
インビトロのトランスウェルアッセイで、ＡＱＧＶペプチド（ＥＡ－２３０）及びそのアナログの効果がヒト血管内皮細胞上で試験された。簡単に説明すると、血管内皮細胞がトランスウェル培養皿内で培養され、培地に、ＡＱＧＶペプチド及びそのアナログ、又は、内皮層透過性、血管収縮、及び／若しくは血管拡張に影響することが知られている対照化合物が、補充される。適切なヒト血管内皮細胞は、例えば、ＨＵＶＥＣ（Ｐａｒｋ等、Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｒｅｖ．、２（２）：９３－１０２、２００６；Ｊｉｍｅｎｅｚ等、Ｃｙｔｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ６５、１－１４、２０１２）及びＨＭＥＣ－１（Ａｄｅｓ ＥＷ等、Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、９９（６）：６８３－６９０、１９９２）である。内皮層の透過性は巨大分子の通過を測定することにより決定される。さらに、バイオマーカーのレベルも培地中で決定される。実験は、例えば、Ｃｏｘ等（Ｓｈｏｃｋ、４３（４）：３２２－６；２０１５）に概要が述べられているようなやり方で実行される。ＨＵＶＥＣ透過性試験では、血管を裏打ちする能力を持つ、確立されたヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）が、複数の試験形式において、篩上で細胞培養により増やされ（すなわち、ｎ＝５）、用いられたＥＡ－２３０ペプチド又はプラセボ対照の様々な試験濃度に応じた漏出物の決定を可能とし、ヒト細胞での透過性へのＥＡ－２３０ペプチド効果の薬理学的パラメーターが確立される。
インビトロのトランスウェルアッセイで、ＡＱＧＶペプチド（ＥＡ－２３０）及びそのアナログの効果がヒト血管内皮細胞上で試験された。簡単に説明すると、血管内皮細胞がトランスウェル培養皿内で培養され、培地に、ＡＱＧＶペプチド及びそのアナログ、又は、内皮層透過性、血管収縮、及び／若しくは血管拡張に影響することが知られている対照化合物が、補充される。適切なヒト血管内皮細胞は、例えば、ＨＵＶＥＣ（Ｐａｒｋ等、Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｒｅｖ．、２（２）：９３－１０２、２００６；Ｊｉｍｅｎｅｚ等、Ｃｙｔｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ６５、１－１４、２０１２）及びＨＭＥＣ－１（Ａｄｅｓ ＥＷ等、Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、９９（６）：６８３－６９０、１９９２）である。内皮層の透過性は巨大分子の通過を測定することにより決定される。さらに、バイオマーカーのレベルも培地中で決定される。実験は、例えば、Ｃｏｘ等（Ｓｈｏｃｋ、４３（４）：３２２－６；２０１５）に概要が述べられているようなやり方で実行される。ＨＵＶＥＣ透過性試験では、血管を裏打ちする能力を持つ、確立されたヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）が、複数の試験形式において、篩上で細胞培養により増やされ（すなわち、ｎ＝５）、用いられたＥＡ－２３０ペプチド又はプラセボ対照の様々な試験濃度に応じた漏出物の決定を可能とし、ヒト細胞での透過性へのＥＡ－２３０ペプチド効果の薬理学的パラメーターが確立される。
【0109】
また、Ｂｒａｖｏ等（Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｏｘｉｃｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ、２０１８年１月－２月；８９：４７－５３）は、ｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅ ＲＴＣＡ ＭＰシステムを用いたインピーダンス型収縮アッセイを開発した。この技術は、電気的インピーダンスを実時間で記録することにより細胞接着を監視するために金の微小電極のアレイが個別のウェルに印刷された特別な９６ウェルのＥプレートを用いる。インピーダンス変化（対照に対する百分率）が細胞収縮についての読み取り値として用いられ得る。血管を収縮させる能力をもつ、確立されたヒト大動脈平滑筋細胞（ＨａＳＭＣ）が、複数の試験形式において、金電極上で細胞培養により増やされ（すなわち、ｎ＝３）、用いられたＥＡ－２３０ペプチド又はプラセボ対照の様々な試験濃度に応じたエンドセリン－１誘導性平滑筋細胞収縮の電気的インピーダンス決定を可能とし、ヒト細胞での収縮性へのＥＡ－２３０ペプチド効果の薬理学的パラメーターが確立される。加えて、差別的に血管を収縮させる能力を持つ、単離された動脈瘤（ｎ＝３）／対照（ｎ＝３）患者のヒト大動脈平滑筋細胞（ＡＰａＳＭＣ）が、複数の試験形式において、金電極上で細胞培養により増やされ、用いられたＥＡ－２３０ペプチド又はプラセボ対照の様々な試験濃度に応じた患者対対照細胞のイオノマイシン誘導性平滑筋収縮の電気的インピーダンス決定を可能とし、患者細胞でのＥＡ－２３０の効果が検出される。
【0110】
［付記］
［付記１］
血行動態安定性を維持又は改善する必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含むペプチドを前記対象に投与することを含む、治療方法。
［付記１］
血行動態安定性を維持又は改善する必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含むペプチドを前記対象に投与することを含む、治療方法。
【0111】
［付記２］
有害な血管透過性を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含むペプチドを前記対象に投与することを含む、治療方法。
有害な血管透過性を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含むペプチドを前記対象に投与することを含む、治療方法。
【0112】
［付記３］
有害な体液貯留を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含むペプチドを前記対象に投与することを含む、治療方法。
有害な体液貯留を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含むペプチドを前記対象に投与することを含む、治療方法。
【0113】
［付記４］
前記ペプチドは前記オートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも７５％のアミノ酸を含む、付記１から３のいずれか１つに記載の治療方法。
前記ペプチドは前記オートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも７５％のアミノ酸を含む、付記１から３のいずれか１つに記載の治療方法。
【0114】
［付記５］
前記ペプチドは前記オートファジー阻害アミノ酸の群から選択されるアミノ酸からなる、付記１から４のいずれか１つに記載の治療方法。
前記ペプチドは前記オートファジー阻害アミノ酸の群から選択されるアミノ酸からなる、付記１から４のいずれか１つに記載の治療方法。
【0115】
［付記６］
前記ペプチドは、アラニン（Ａ）、グルタミン（Ｑ）、及びロイシン（Ｌ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含む、付記１から５のいずれか１つに記載の治療方法。
前記ペプチドは、アラニン（Ａ）、グルタミン（Ｑ）、及びロイシン（Ｌ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含む、付記１から５のいずれか１つに記載の治療方法。
【0116】
［付記７］
前記ペプチドは、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される多くとも３０％のアミノ酸を含む、付記１から６のいずれか１つに記載の治療方法。
前記ペプチドは、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される多くとも３０％のアミノ酸を含む、付記１から６のいずれか１つに記載の治療方法。
【0117】
［付記８］
アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸をそれぞれが含む少なくとも２つの異なるペプチドを前記対象に投与することを含む、付記１から７のいずれか１つに記載の治療方法。
アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸をそれぞれが含む少なくとも２つの異なるペプチドを前記対象に投与することを含む、付記１から７のいずれか１つに記載の治療方法。
【0118】
［付記９］
１つ又は複数の前記ペプチドは４－３０アミノ酸の範囲の長さである、付記１から８のいずれか１つに記載の方法。
１つ又は複数の前記ペプチドは４－３０アミノ酸の範囲の長さである、付記１から８のいずれか１つに記載の方法。
【0119】
［付記１０］
前記対象は手術などの重症外傷を受けている、付記１から９のいずれか１つに記載の治療方法。
前記対象は手術などの重症外傷を受けている、付記１から９のいずれか１つに記載の治療方法。
【0120】
［付記１１］
前記対象は抗悪性腫瘍剤又は免疫調節剤での治療などのがん治療を受けている、付記１から９のいずれか１つに記載の治療方法。
前記対象は抗悪性腫瘍剤又は免疫調節剤での治療などのがん治療を受けている、付記１から９のいずれか１つに記載の治療方法。
【0121】
［付記１２］
前記対象は薬物有害反応でみられる毛細血管漏出症候群に罹患していると考えられる、付記１から９のいずれか１つに記載の治療方法。
前記対象は薬物有害反応でみられる毛細血管漏出症候群に罹患していると考えられる、付記１から９のいずれか１つに記載の治療方法。
【0122】
［付記１３］
前記ヒト対象は腎機能障害を有する、付記１から１２のいずれか１つに記載の方法。
前記ヒト対象は腎機能障害を有する、付記１から１２のいずれか１つに記載の方法。
【0123】
［付記１４］
前記方法は昇圧剤の減少された使用を含む、付記１から１３のいずれか１つに記載の方法。
前記方法は昇圧剤の減少された使用を含む、付記１から１３のいずれか１つに記載の方法。
【0124】
［付記１５］
前記方法は減少された水分摂取量を含む、付記１から１４のいずれか１つに記載の方法。
前記方法は減少された水分摂取量を含む、付記１から１４のいずれか１つに記載の方法。
【0125】
［付記１６］
前記ペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含む、付記１から１５のいずれか１つに記載の方法。
前記ペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含む、付記１から１５のいずれか１つに記載の方法。
【0126】
［付記１７］
前記ペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択されるアミノ酸からなる、付記１から１５のいずれか１つに記載の方法。
前記ペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択されるアミノ酸からなる、付記１から１５のいずれか１つに記載の方法。
【0127】
［付記１８］
前記ペプチドはペプチド－有機酸の群から選択される塩である、付記１から１７のいずれか１つに記載の方法。
前記ペプチドはペプチド－有機酸の群から選択される塩である、付記１から１７のいずれか１つに記載の方法。
【0128】
［付記１９］
血行動態安定性を維持又は改善する必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のためのペプチドであって、前記ペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含む、ペプチド。
血行動態安定性を維持又は改善する必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のためのペプチドであって、前記ペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含む、ペプチド。
【0129】
［付記２０］
有害な血管透過性を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のためのペプチドであって、前記ペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含む、ペプチド。
有害な血管透過性を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のためのペプチドであって、前記ペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含む、ペプチド。
【0130】
［付記２１］
有害な水分を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のためのペプチドであって、前記ペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含む、ペプチド。
有害な水分を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のためのペプチドであって、前記ペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含む、ペプチド。
【0131】
［付記２２］
前記対象は手術などの重症外傷を受けている、付記１９から２１のいずれか１つに記載のペプチド。
前記対象は手術などの重症外傷を受けている、付記１９から２１のいずれか１つに記載のペプチド。
【0132】
［付記２３］
前記対象は抗悪性腫瘍剤又は免疫調節剤での治療などのがん治療を受けている、付記１９から２１のいずれか１つに記載のペプチド。
前記対象は抗悪性腫瘍剤又は免疫調節剤での治療などのがん治療を受けている、付記１９から２１のいずれか１つに記載のペプチド。
【0133】
［付記２４］
前記対象は薬物有害反応でみられる毛細血管漏出症候群に罹患していると考えられる、付記１９から２１のいずれか１つに記載のペプチド。
前記対象は薬物有害反応でみられる毛細血管漏出症候群に罹患していると考えられる、付記１９から２１のいずれか１つに記載のペプチド。
【0134】
［付記２５］
前記ヒト対象は腎機能障害を有する、付記１９から２４のいずれか１つに記載のペプチド。
前記ヒト対象は腎機能障害を有する、付記１９から２４のいずれか１つに記載のペプチド。
【0135】
［付記２６］
前記使用は昇圧剤の減少された使用を含む、付記１９から２５のいずれか１つに記載のペプチド。
前記使用は昇圧剤の減少された使用を含む、付記１９から２５のいずれか１つに記載のペプチド。
【0136】
［付記２７］
前記使用は減少された水分摂取量を含む、付記１９から２６のいずれか１つに記載のペプチド。
前記使用は減少された水分摂取量を含む、付記１９から２６のいずれか１つに記載のペプチド。
【0137】
［付記２８］
前記ペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含む、付記１９から２７のいずれか１つに記載のペプチド。
前記ペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含む、付記１９から２７のいずれか１つに記載のペプチド。
【0138】
［付記２９］
前記ペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択されるアミノ酸からなる、付記２８に記載のペプチド。
前記ペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択されるアミノ酸からなる、付記２８に記載のペプチド。
【0139】
［付記３０］
前記ペプチドは、ペプチド－酢酸塩、ペプチド－酒石酸塩、又はペプチド－クエン酸塩の群から選択される塩である、付記２９に記載のペプチド。
前記ペプチドは、ペプチド－酢酸塩、ペプチド－酒石酸塩、又はペプチド－クエン酸塩の群から選択される塩である、付記２９に記載のペプチド。
【0140】
［付記３１］
付記１９から３０のいずれか１つに記載のペプチドを含む医薬製剤。
付記１９から３０のいずれか１つに記載のペプチドを含む医薬製剤。
【0141】
［付記３２］
前記ペプチドは前記オートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも７５％のアミノ酸を含む、付記３１に記載の医薬製剤。
前記ペプチドは前記オートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも７５％のアミノ酸を含む、付記３１に記載の医薬製剤。
【0142】
［付記３３］
前記ペプチドは前記オートファジー阻害アミノ酸の群から選択される１００％のアミノ酸からなる、付記３１又は３２に記載の医薬製剤。
前記ペプチドは前記オートファジー阻害アミノ酸の群から選択される１００％のアミノ酸からなる、付記３１又は３２に記載の医薬製剤。
【0143】
［付記３４］
前記ペプチドは、アラニン（Ａ）、グルタミン（Ｑ）、及びロイシン（Ｌ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含む、付記３１から３３のいずれか１つに記載の医薬製剤。
前記ペプチドは、アラニン（Ａ）、グルタミン（Ｑ）、及びロイシン（Ｌ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含む、付記３１から３３のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【0144】
［付記３５］
前記ペプチドは、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される多くとも３０％のアミノ酸を含む、付記３１から３４のいずれか１つに記載の医薬製剤。
前記ペプチドは、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される多くとも３０％のアミノ酸を含む、付記３１から３４のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【0145】
［付記３６］
アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸をそれぞれが含む少なくとも２つの異なるペプチドを含む、付記３１から３５のいずれか１つに記載の医薬製剤。
アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸をそれぞれが含む少なくとも２つの異なるペプチドを含む、付記３１から３５のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【0146】
［付記３７］
１つ又は複数の前記ペプチドは４－３０アミノ酸で長さが異なる、付記３１から３６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
１つ又は複数の前記ペプチドは４－３０アミノ酸で長さが異なる、付記３１から３６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【0147】
［付記３８］
少なくとも０．８５モル／Ｌの１つ又は複数の前記ペプチドを含む、付記３１から３７のいずれか１つに記載の医薬製剤。
少なくとも０．８５モル／Ｌの１つ又は複数の前記ペプチドを含む、付記３１から３７のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【0148】
［付記３９］
少なくとも１つの医薬上許容可能な添加剤及び付記３１から３８のいずれか１つに記載の医薬製剤。
少なくとも１つの医薬上許容可能な添加剤及び付記３１から３８のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【0149】
［付記４０］
付記３１から３９のいずれか１つに記載の医薬製剤を含むストック溶液。
付記３１から３９のいずれか１つに記載の医薬製剤を含むストック溶液。
【0150】
［付記４１］
血行動態安定性を維持又は改善する必要があると考えられるヒト対象の治療方法での使用のための、付記３１から４０のいずれか１つに記載の製剤又は溶液。
血行動態安定性を維持又は改善する必要があると考えられるヒト対象の治療方法での使用のための、付記３１から４０のいずれか１つに記載の製剤又は溶液。
【0151】
［付記４２］
有害な血管透過性を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療方法での使用のための、付記３１から４０のいずれか１つに記載の製剤又は溶液。
有害な血管透過性を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療方法での使用のための、付記３１から４０のいずれか１つに記載の製剤又は溶液。
【0152】
［付記４３］
有害な体液貯留を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療方法での使用のための、付記３１から４０のいずれか１つに記載の製剤又は溶液。
有害な体液貯留を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療方法での使用のための、付記３１から４０のいずれか１つに記載の製剤又は溶液。
【0153】
［付記４４］
クラークソン病（ＣＬＳ）を罹患している又は罹患していると考えられるヒト対象の治療方法での使用のための、付記３１から４０のいずれか１つに記載の製剤又は溶液。
クラークソン病（ＣＬＳ）を罹患している又は罹患していると考えられるヒト対象の治療方法での使用のための、付記３１から４０のいずれか１つに記載の製剤又は溶液。
【0154】
［付記４５］
血行動態安定性を維持又は改善する必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、付記３１から４０のいずれか１つに記載の製剤又は溶液を前記対象に投与することを含む、治療方法。
血行動態安定性を維持又は改善する必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、付記３１から４０のいずれか１つに記載の製剤又は溶液を前記対象に投与することを含む、治療方法。
【0155】
［付記４６］
有害な血管透過性を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、付記３１から４０のいずれか１つに記載の製剤又は溶液を前記対象に投与することを含む、治療方法。
有害な血管透過性を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、付記３１から４０のいずれか１つに記載の製剤又は溶液を前記対象に投与することを含む、治療方法。
【0156】
［付記４７］
有害な体液貯留を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、付記３１から４０のいずれか１つに記載の製剤又は溶液を前記対象に投与することを含む、治療方法。
有害な体液貯留を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療方法であって、付記３１から４０のいずれか１つに記載の製剤又は溶液を前記対象に投与することを含む、治療方法。
【0157】
［付記４８］
クラークソン病（ＣＬＳ）を罹患している又は罹患していると考えられるヒト対象の治療方法であって、付記３１から４０のいずれか１つに記載の製剤又は溶液を前記対象に投与することを含む、治療方法。
クラークソン病（ＣＬＳ）を罹患している又は罹患していると考えられるヒト対象の治療方法であって、付記３１から４０のいずれか１つに記載の製剤又は溶液を前記対象に投与することを含む、治療方法。
【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【手続補正書】
【提出日】2022-08-30
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
血行動態安定性を維持又は改善する必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のための医薬製剤であって、前記医薬製剤はペプチドを含み、前記ペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含む、医薬製剤。
【請求項2】
有害な血管透過性を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のための医薬製剤であって、前記医薬製剤はペプチドを含み、前記ペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含む、医薬製剤。
【請求項3】
有害な水分を減少させる必要があると考えられるヒト対象の治療での使用のための医薬製剤であって、前記医薬製剤はペプチドを含み、前記ペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含む、医薬製剤。
【請求項4】
クラークソン病（ＣＬＳ）を罹患している又は罹患していると考えられるヒト対象の治療での使用のための医薬製剤であって、前記医薬製剤はペプチドを含み、前記ペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含む、医薬製剤。
【請求項5】
前記対象は手術などの重症外傷を受けている、請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項6】
前記対象は抗悪性腫瘍剤又は免疫調節剤での治療などのがん治療を受けている、請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項7】
前記対象は薬物有害反応でみられる毛細血管漏出症候群に罹患していると考えられる、請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項8】
前記ヒト対象は腎機能障害を有する、請求項１から７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項9】
前記使用は昇圧剤の減少された使用を含む、請求項１から８のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項10】
前記使用は減少された水分摂取量を含む、請求項１から９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項11】
前記ペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項12】
前記ペプチドは、アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、及びバリン（Ｖ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択されるアミノ酸からなる、請求項１から１１のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項13】
前記ペプチドはペプチド－有機酸の群から選択される塩である、請求項１から１２のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項14】
前記ペプチドは、ペプチド－酢酸塩、ペプチド－酒石酸塩、又はペプチド－クエン酸塩の群から選択される塩である、請求項１３に記載の医薬製剤。
【請求項15】
前記ペプチドは前記オートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも７５％のアミノ酸を含む、請求項１から１４のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項16】
前記ペプチドは前記オートファジー阻害アミノ酸の群から選択される１００％のアミノ酸からなる、請求項１から１５のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項17】
前記ペプチドは、アラニン（Ａ）、グルタミン（Ｑ）、及びロイシン（Ｌ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸を含む、請求項１から１６のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項18】
前記ペプチドは、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される多くとも３０％のアミノ酸を含む、請求項１から１７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項19】
アラニン（一文字表記でＡ）、グルタミン（Ｑ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、及びアルギニン（Ｒ）からなるオートファジー阻害アミノ酸の群から選択される少なくとも５０％のアミノ酸をそれぞれが含む少なくとも２つの異なるペプチドを含む、請求項１から１８のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項20】
１つ又は複数の前記ペプチドは４－３０アミノ酸で長さが異なる、請求項１から１９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項21】
少なくとも０．８５モル／Ｌの１つ又は複数の前記ペプチドを含む、請求項１から２０のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項22】
少なくとも１つの医薬上許容可能な添加剤を含む、請求項１から２１のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項23】
請求項１から２２のいずれか１項に記載の医薬製剤を含むストック溶液。
【国際調査報告】