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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-02-01
(54)【発明の名称】タファミジスの結晶形及びその調製方法及びその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 263/57 20060101AFI20230125BHJP
A61K 31/423 20060101ALI20230125BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20230125BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20230125BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230125BHJP
【ＦＩ】
C07D263/57 CSP
A61K31/423
A61P9/00
A61P25/00
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022527915
(86)(22)【出願日】2020-11-12
(85)【翻訳文提出日】2022-07-12
(86)【国際出願番号】 CN2020128376
(87)【国際公開番号】W WO2021093809
(87)【国際公開日】2021-05-20
(31)【優先権主張番号】201911118522.0
(32)【優先日】2019-11-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】201911175626.5
(32)【優先日】2019-11-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】201911256434.7
(32)【優先日】2019-12-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】518418979
【氏名又は名称】▲蘇▼州科睿思制▲葯▼有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＣＲＹＳＴＡＬ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ （ＳＵＺＨＯＵ） ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】Ｂ４－３０１ Ｂｉｏｂａｙ， ２１８ Ｘｉｎｇｈｕ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｓｕｚｈｏｕ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐａｒｋ Ｓｕｚｈｏｕ， Ｊｉａｎｇｓｕ ２１５１２３， Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110000729
【氏名又は名称】弁理士法人ユニアス国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】▲陳▼ 敏▲華▼
(72)【発明者】
【氏名】▲張▼ ▲ジン▼
(72)【発明者】
【氏名】▲鄒▼ 思茗
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC70
4C086GA14
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA01
4C086ZA36
4C086ZC41
(57)【要約】
本開示は、タファミジスの新規結晶形（本明細書中以下、化合物Ｉと称する）及びその製造方法に関する。本開示は、その新規結晶形を含む医薬組成物、トランスサイレチン媒介性アミロイドーシスによって引き起こされる疾患を処置する薬物を調製するためにその新規結晶形を使用することにも関する。本開示のタファミジスの結晶形は、従来技術の結晶形と比べて改善された１つ以上の特性を有し、将来の薬物の最適化及び開発にとって重要な価値を有する。
【化１】
【選択図】なし
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
タファミジスとフマル酸との共結晶である、タファミジスの結晶形ＣＳＶ。
【請求項2】
粉末Ｘ線回折パターンが、ＣｕＫα線を使用したとき、２θ値が１３．４°±０．２°、２２．８°±０．２°及び２０．８°±０．２°において特徴的なピークを含む、請求項１に記載の結晶形ＣＳＶ。
【請求項3】
粉末Ｘ線回折パターンが、ＣｕＫα線を使用したとき、２θ値が１８．０°±０．２°、１６．５°±０．２°及び９．６°±０．２°のうちの１個又は２個又は３個において特徴的なピークを含む、請求項１に記載の結晶形ＣＳＶ。
【請求項4】
粉末Ｘ線回折パターンが、ＣｕＫα線を使用したとき、２θ値が１５．６°±０．２°、１９．２°±０．２°及び２３．９°±０．２°のうちの１個又は２個又は３個において特徴的なピークを含む、請求項１に記載の結晶形ＣＳＶ。
【請求項5】
無水物（ａｎｈｙｄｒａｔｅ）である、請求項１に記載の結晶形ＣＳＶ。
【請求項6】
請求項１に記載の結晶形ＣＳＶを調製するための製造方法であって、タファミジス及びフマル酸をケトン、エステル、エーテル、又はアルコールとエーテルとの混合物に加え、撹拌して、結晶形ＣＳＶを得ることを含む、製造方法。
【請求項7】
タファミジスとグルタル酸との共結晶である、タファミジスの結晶形ＣＳＶＩ。
【請求項8】
粉末Ｘ線回折パターンが、ＣｕＫα線を使用したとき、２θ値が１４．１°±０．２°、１９．１°±０．２°及び１７．２°±０．２°において特徴的なピークを含む、請求項７に記載の結晶形ＣＳＶＩ。
【請求項9】
粉末Ｘ線回折パターンが、ＣｕＫα線を使用したとき、２θ値が１０．０°±０．２°、２２．５°±０．２°及び２４．３°±０．２°のうちの１個又は２個又は３個において特徴的なピークを含む、請求項７に記載の結晶形ＣＳＶＩ。
【請求項10】
粉末Ｘ線回折パターンが、ＣｕＫα線を使用したとき、２θ値が３４．１°±０．２°、３３．４°±０．２°、１１．２°±０．２°及び３５．５°±０．２°のうちの１個又は２個又は３個又は４個において特徴的なピークを含む、請求項７に記載の結晶形ＣＳＶＩ。
【請求項11】
請求項７に記載の結晶形ＣＳＶＩを調製するための製造方法であって、タファミジス及びグルタル酸をエステルに加え、撹拌して、結晶形ＣＳＶＩを得ることを含む、製造方法。
【請求項12】
タファミジスとアジピン酸との共結晶である、タファミジスの結晶形ＣＳＶＩＩ。
【請求項13】
粉末Ｘ線回折パターンが、ＣｕＫα線を使用したとき、２θ値が１３．９°±０．２°、１８．８°±０．２°及び２５．６°±０．２°において特徴的なピークを含む、請求項１２に記載の結晶形ＣＳＶＩＩ。
【請求項14】
粉末Ｘ線回折パターンが、ＣｕＫα線を使用したとき、２θ値が２４．１°±０．２°、１１．３°±０．２°及び２２．７°±０．２°のうちの１個又は２個又は３個において特徴的なピークを含む、請求項１２に記載の結晶形ＣＳＶＩＩ。
【請求項15】
粉末Ｘ線回折パターンが、ＣｕＫα線を使用したとき、２θ値が１７．２°±０．２°、９．８°±０．２°及び１７．０°±０．２°のうちの１個又は２個又は３個において特徴的なピークを含む、請求項１２に記載の結晶形ＣＳＶＩＩ。
【請求項16】
請求項１２に記載の結晶形ＣＳＶＩＩを調製するための製造方法であって、タファミジス及びアジピン酸をエステルに加え、撹拌して、結晶形ＣＳＶＩＩを得ることを含む、製造方法。
【請求項17】
治療有効量の請求項１に記載の結晶形ＣＳＶ、請求項７に記載の結晶形ＣＳＶＩ又は請求項１２に記載の結晶形ＣＳＶＩＩ、及び薬学的に許容され得る担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項18】
トランスサイレチン媒介性アミロイドーシスによって引き起こされる疾患を処置する薬物を調製するという用途のための、請求項１に記載の結晶形ＣＳＶ、請求項７に記載の結晶形ＣＳＶＩ又は請求項１２に記載の結晶形ＣＳＶＩＩ。
【請求項19】
トランスサイレチン家族性アミロイド多発ニューロパチー及び／又はトランスサイレチンアミロイド心筋症を処置する薬物を調製するという用途のための、請求項１に記載の結晶形ＣＳＶ、請求項７に記載の結晶形ＣＳＶＩ又は請求項１２に記載の結晶形ＣＳＶＩＩ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、化学結晶学の分野に関し、特に、タファミジス（tafamidis）の新規結晶形、その調製補法及び使用に関する。
【背景技術】
【0002】
タファミジスは、トランスサイレチン（ＴＴＲ）を安定化することができ、天然のＴＴＲ四量体が単量体に解離するのを防ぎ、ＴＴＲアミロイド線維の形成を阻害し、トランスサイレチン媒介性アミロイドーシスを処置する際に使用される。タファミジスは、Ｐｆｉｚｅｒが開発し、２０１９年からＶＹＮＤＡＭＡＸとして米国で販売されている。
【0003】
タファミジス（本明細書中以下、「化合物Ｉ」と称する）の化学名は、６－カルボキシ－２－（３，５－ジクロロフェニル）－ベンゾオキサゾールであり、その構造は、以下のとおり示される：
【化1】
【0004】
結晶形とは、高度に秩序化された微視的構造で構成要素が配置され、あらゆる方向に広がる結晶格子を形成している固体物質のことである。多形とは、ある化合物が２個以上の結晶形で存在することができることである。異なる結晶形は、異なる物理化学的特性を有し、薬物のインビボ溶解及び吸収に影響することがあり、さらに薬物の臨床的有効性及び安全性にある程度の影響を与える。特に、いくつかの難溶性の薬物の場合、上記の結晶形の影響は、より大きくなるであろう。ゆえに、薬物の多形は、薬物研究及び薬物品質管理の重要な部分でもある。
【0005】
「FDA Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-Crystals Guidance for Industry」によると、医薬品の共結晶は、非イオン結合及び非共有結合によって会合した、同じ結晶格子内に規定の化学量論比で存在する、２つ以上の異なる分子（そのうちの１つがＡＰＩである）から構成される結晶性材料である。医薬品の共結晶は、塩及び多形などの従来の固体状態のＡＰＩよりすぐれた固体状態の形態を設計する機会を提供する。医薬品の共結晶は、製剤のバイオアベイラビリティ及び安定性を高めるため、並びに製剤の製造におけるＡＰＩの加工性を向上させるために調合することができる。共結晶の別の利点は、塩形成の前提となるイオン化可能な官能基を欠くＡＰＩに対して、多様な固体状態の形態を生成するという点である。
【0006】
ＷＯ２０１６０３８５００には、化合物Ｉの結晶形１／２／４／６が開示されており、形２はテトラヒドロフラン溶媒和物であり、形４／６は不安定であるので、形２／４／６は、薬物の開発に適さない。結晶形１は、形２／４／６よりも安定であるが、本開示の本発明者らは、結晶形１の溶解度が低いことを見出した。ＷＯ２０１９１７５２６３には、化合物Ｉの酢酸溶媒和物及び結晶形が開示されているが、本開示の本発明者らは、化合物Ｉのその結晶形が製剤では不安定であることを見出した。
【0007】
従来技術の欠点を克服するために、本開示の発明者らは、化合物Ｉとフマル酸の共結晶形ＣＳＶ、化合物Ｉとグルタル酸の共結晶形ＣＳＶＩ及び化合物Ｉとアジピン酸の共結晶形ＣＳＶＩＩを提供し、これらは、生理化学的特性、配合物の加工性及びバイオアベイラビリティに利点があり、例えば、融点、溶解性、吸湿性、精製能力、安定性、付着性、圧縮性、流動性、インビトロ及びインビボ溶解、並びにバイオアベイラビリティなどのうちの少なくとも１つの態様に利点がある。特に、化合物Ｉとフマル酸の共結晶形ＣＳＶ、化合物Ｉとグルタル酸の共結晶形ＣＳＶＩ及び化合物Ｉとアジピン酸の共結晶形ＣＳＶＩＩは、安定性が良く、溶解性が高く、吸湿性が低く、溶解が高いことから、従来技術における問題を解決し、タファミジスを含む薬物の開発にとって大きな意義がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】国際公開第２０１６／０３８５００号
【特許文献2】国際公開第２０１９／１７５２６３号
【非特許文献】
【0009】
【非特許文献1】FDA Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-Crystals Guidance for Industry
【発明の概要】
【0010】
本開示の主な目的は、タファミジスの新規結晶形、その調製方法及び使用を提供することである。
【0011】
本開示の目的によると、化合物Ｉとフマル酸との共結晶形ＣＳＶ（本明細書中以下、結晶形ＣＳＶと称する）が提供される。
【0012】
本開示の１つの態様によると、結晶形ＣＳＶの粉末Ｘ線回折パターンは、ＣｕＫα線を使用したとき、２θ値が１３．４°±０．２°、２２．８°±０．２°及び２０．８°±０．２°において特徴的なピークを示す。
【0013】
さらに、結晶形ＣＳＶの粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値が１８．０°±０．２°、１６．５°±０．２°及び９．６°±０．２°のうちの１個又は２個又は３個において特徴的なピークを示す。好ましくは、結晶形ＣＳＶの粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値が１８．０°±０．２°、１６．５°±０．２°及び９．６°±０．２°の３個において特徴的なピークを示す。
【0014】
さらに、結晶形ＣＳＶの粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値が１５．６°±０．２°、１９．２°±０．２°及び２３．９°±０．２°のうちの１個又は２個又は３個において特徴的なピークを示す。好ましくは、結晶形ＣＳＶの粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値が１５．６°±０．２°、１９．２°±０．２°及び２３．９°±０．２°の３個において特徴的なピークを示す。
【0015】
本開示の別の態様によると、結晶形ＣＳＶの粉末Ｘ線回折パターンは、ＣｕＫα線を使用したとき、２θ値が１３．４°±０．２°、２２．８°±０．２°、２０．８°±０．２°、１８．０°±０．２°、１６．５°±０．２°、９．６°±０．２°、１５．６°±０．２°、１９．２°±０．２°及び２３．９°±０．２°のうちの３個又は４個又は５個又は６個又は７個又は８個又は９個において特徴的なピークを示す。
【0016】
いかなる制限も示唆されないが、結晶形ＣＳＶは、無水物（ａｎｈｙｄｒａｔｅ）である。
【0017】
いかなる制限も示唆されないが、結晶形ＣＳＶにおける化合物Ｉとフマル酸とのモル比は、１：０．５である。
【0018】
いかなる制限も示唆されないが、結晶形ＣＳＶの粉末Ｘ線回折パターンは、実質的に図１に示されているとおりである。
【0019】
いかなる制限も示唆されないが、結晶形ＣＳＶの熱重量分析曲線は、実質的に図２に示されている通りであり、図２は、１５０℃に加熱したときの約０．２％の重量減少を示している。その曲線は、１５０℃から２２５℃に加熱したときに約１６．２％の重量減少を示しており、この重量減少は、フマル酸の喪失に対応する。
【0020】
【0021】
本開示の目的によると、結晶形ＣＳＶを調製するためのプロセスも提供される。本製造方法は、タファミジス及びフマル酸をケトン、エステル、エーテル、又はアルコールとエーテルとの混合物に加え、撹拌して、結晶形ＣＳＶを得ることを含む。
【0022】
さらに、フマル酸と化合物Ｉとのモル比は、好ましくは、１：１～３：１である。
【0023】
さらに、前記ケトンは、好ましくはアセトンであり、前記エステルは、好ましくは酢酸エチルであり、前記エーテルは、好ましくはアニソール及びテトラヒドロフランであり、前記アルコールは、好ましくはｎ－ブチルアルコールである。
【0024】
さらに、前記撹拌温度は、好ましくは、０～６０℃であり、前記撹拌時間は、好ましくは、３～１０日間である。
【0025】
本開示の結晶形ＣＳＶは、以下の利点を有する：
【0026】
（１）先行技術と比較して、結晶形ＣＳＶは溶解性がより大きい。特に、ＦｅＳＳＩＦ（飽食時人工腸液）における結晶形ＣＳＶの溶解性は、ＷＯ２０１６０３８５００の結晶形１の溶解性の１０倍である。
【0027】
化合物Ｉは、難水溶性薬物であり、ＢＣＳ ＩＶに属する。高い溶解性は、薬物のインビボ吸収及びバイオアベイラビリティの改善に有益であるので、薬効を改善する。さらに、溶解性が高いおかげで、有効性に影響せずに薬物用量を減少させることが可能であり、それにより、薬物の副作用が低減し、薬物の安全性が改善される。
【0028】
（２）先行技術と比較して、結晶形ＣＳＶは、インビトロ溶解がより良好である。ｐＨ６．８のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）における結晶形ＣＳＶ製剤の溶解は、ＷＯ２０１６０３８５００の結晶形１の溶解よりも大きい。
【0029】
結晶形が異なる薬物は、インビボ溶解速度が異なり、インビボにおける薬物の吸収、分布、排出及び代謝に直接的な影響を及ぼし、また、最終的には、それらのバイオアベイラビリティが異なることによって異なる臨床的有効性をもたらす場合がある。溶解は、薬物吸収の重要な前提条件である。インビトロ溶解が良好であると、インビボ吸収が高くなり、インビボ曝露が良好になり、それにより、薬物のバイオアベイラビリティ及び有効性が改善される。
【0030】
（３）本開示の結晶形ＣＳＶは、吸湿性が低い。試験の結果、８０％ＲＨ（相対湿度）における結晶形ＣＳＶの重量増加は０．０９％であることを示している。結晶形ＣＳＶは、非吸湿性であるか、又はほぼ非吸湿性である。
【0031】
高吸湿性は、化学分解及び結晶変換を引き起こす傾向があるので、吸湿性は、薬物の物理化学的安定性に直接影響する。さらに、高吸湿性は、薬物の流動性を低下させ、それにより、薬物の加工に影響する。さらに、吸湿性が高い原薬は、生産中及び保存中に低湿度の環境を必要とするため、生産の際の要件が厳しくなり、高コストを強いられる。より重要なことには、高吸湿性は、薬物中の医薬品有効成分の含有量のばらつきを引き起こす可能性があるので、薬物の品質に影響する。吸湿性が低い結晶形は、環境に関する要求がないことから、生産、保存及び品質管理のコストを削減でき、経済的価値が高い。
【0032】
（４）本開示の結晶形ＣＳＶの原薬及び製剤は、安定性が良好である。結晶形ＣＳＶ原薬の結晶状態は、２５℃／６０％ＲＨの条件下で保存されたとき、少なくとも６ヶ月間変化しない。化学的純度は、９９．９％超であり、保存中も実質的に変化しない。製剤を形成するために結晶形ＣＳＶを賦形剤と混合し、２５℃／６０％ＲＨの条件下で保存した後、結晶形ＣＳＶ製剤の結晶状態は、少なくとも３ヶ月間変化しない。これらの結果は、結晶形ＣＳＶ原薬及び製剤が、長期間の保存条件下で良好な安定性を有し、これは薬物の保存にとって有益であることを示す。
【0033】
一方、結晶形ＣＳＶ原薬の結晶状態は、４０℃／７５％ＲＨの条件下で保存されたとき、少なくとも６ヶ月間変化しない。結晶形ＣＳＶ原薬の結晶状態は、６０℃／７５％ＲＨの条件下で保存されたとき、少なくとも２ヶ月間変化しない。化学的純度は、９９．９％超であり、保存中も実質的に変化しない。製剤を形成するために結晶形ＣＳＶを賦形剤と混合し、４０℃／７５％ＲＨの条件下で保存した後、結晶形ＣＳＶ製剤の結晶状態は、少なくとも３ヶ月間変化しない。これらの結果は、結晶形ＣＳＶ原薬及び製剤が、加速条件下及びストレス条件下において良好な安定性を有することを示す。加速条件下及びストレス条件下における良好な安定性は、薬物開発にとって非常に重要である。原薬及び製剤は、保存中、輸送中及び製造プロセス中に、天候、季節及び地域気候の差によって引き起こされる高温条件及び高湿度条件を経験する。結晶形ＣＳＶ原薬及び製剤は、これらのストレス条件下において良好な安定性を有し、これは、ラベルに推奨されている条件で保存されなかったときの薬物の品質に対する影響を回避するのに有益である。
【0034】
一方、結晶形ＣＳＶは、機械的安定性が良好である。結晶形ＣＳＶは、粉砕後の物理的安定性が良好である。粉砕及び粉末化は、薬物製造プロセスにおいて必要とされることが多い。原薬の良好な物理的安定性は、薬物の生産プロセス中の結晶化度の低下及び結晶変換といったリスクを低下させることができる。
【0035】
結晶変換は、薬物の吸収を変化させることがあり、バイオアベイラビリティに影響を与え、それどころか毒性及び副作用を生じさせる可能性がある。良好な化学的安定性は、保存中に不純物が生成されないことを保証する。結晶形ＣＳＶは、良好な物理的及び化学的安定性を有することから、原薬及び製剤の一貫した品質及び制御可能な品質が保証され、結晶変換又は不純物生成に起因する品質、バイオアベイラビリティ及び毒性の変化を最小限に抑えることができる。
【0036】
さらに、本開示の結晶形ＣＳＶは、以下の利点も有する：
【0037】
（１）先行技術と比較して、本開示の結晶形ＣＳＶは、圧縮性がより良好である。結晶形ＣＳＶは圧縮性が良好なため、硬度／摩損度試験の不合格及び錠剤の割れの問題を回避できることから、調製プロセスをより信頼できるものにし、製品の外観及び製品の品質を改善する。良好な圧縮性は、圧縮率を高めることができ、プロセス効率をさらに高め、圧縮性改善賦形剤のコストを下げることができる。
【0038】
本開示の目的によると、化合物Ｉとグルタル酸との共結晶形ＣＳＶＩ（本明細書中以下、結晶形ＣＳＶＩと称する）が提供される。
【0039】
本開示の１つの態様によると、結晶形ＣＳＶＩの粉末Ｘ線回折パターンは、ＣｕＫα線を使用したとき、２θ値が１４．１°±０．２°、１９．１°±０．２°及び１７．２°±０．２°において特徴的なピークを示す。
【0040】
さらに、結晶形ＣＳＶＩの粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値が１０．０°±０．２°、２２．５°±０．２°及び２４．３°±０．２°のうちの１個又は２個又は３個において特徴的なピークを示す。好ましくは、結晶形ＣＳＶＩの粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値が１０．０°±０．２°、２２．５°±０．２°及び２４．３°±０．２°の３個において特徴的なピークを示す。
【0041】
さらに、結晶形ＣＳＶＩの粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値が３４．１°±０．２°、３３．４°±０．２°、１１．２°±０．２°及び３５．５°±０．２°のうちの１個又は２個又は３個又は４個において特徴的なピークを示す。好ましくは、結晶形ＣＳＶＩの粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値が３４．１°±０．２°、３３．４°±０．２°、１１．２°±０．２°及び３５．５°±０．２°の４個において特徴的なピークを示す。
【0042】
本開示の別の態様によると、結晶形ＣＳＶＩの粉末Ｘ線回折パターンは、ＣｕＫα線を使用したとき、２θ値が１４．１°±０．２°、１９．１°±０．２°、１７．２°±０．２°、１０．０°±０．２°、２２．５°±０．２°、２４．３°±０．２°、３４．１°±０．２°、３３．４°±０．２°、１１．２°±０．２°及び３５．５°±０．２°のうちの３個又は４個又は５個又は６個又は７個又は８個又は９個又は１０個において特徴的なピークを示す。
【0043】
いかなる制限も示唆されないが、結晶形ＣＳＶＩの粉末Ｘ線回折パターンは、実質的に図１５に示されている通りである。
【0044】
いかなる制限も示唆されないが、結晶形ＣＳＶＩの熱重量分析曲線は、実質的に図１７に示されている通りであり、図１７は、２００℃に加熱したときの約１７．５％の重量減少を示しており、この重量減少は、グルタル酸の喪失に対応する。
【0045】
【0046】
本開示の目的によると、結晶形ＣＳＶＩを調製するためのプロセスも提供される。本製造方法は、タファミジス及びグルタル酸をエステルに加え、撹拌して、結晶形ＣＳＶＩを得ることを含む。
【0047】
さらに、グルタル酸と化合物Ｉとのモル比は、好ましくは、２：１～３：１である。
【0048】
さらに、前記エステルは、好ましくは、酢酸エチルである。
【0049】
さらに、前記撹拌温度は、好ましくは、０～４０℃であり、前記撹拌時間は、好ましくは、３～１０日間である。
【0050】
本開示の結晶形ＣＳＶＩは、以下の利点を有する：
【0051】
（１）従来技術と比べて、結晶形ＣＳＶＩは、高い溶解性を有する。化合物Ｉは、難水溶性薬物であり、ＢＣＳ ＩＶに属する。高い溶解性は、薬物のインビボ吸収及びバイオアベイラビリティの改善に有益であるので、薬効を改善する。さらに、溶解性が高いおかげで、有効性に影響せずに薬物用量を減少させることが可能であり、それにより、薬物の副作用が低減し、薬物の安全性が改善される。
【0052】
（２）従来技術と比べて、結晶形ＣＳＶＩは、インビトロ溶解が良好である。ｐＨ６．８ ＰＢＳ＋１％Ｔｗｅｅｎ８０及びｐＨ６．８ ＰＢＳ＋３％Ｔｗｅｅｎ８０における結晶形ＣＳＶＩ製剤の溶解は、ＷＯ２０１６０３８５００の結晶形１の溶解よりも高い。
【0053】
薬物の結晶形が異なると、インビボ溶解速度が異なることがあり、これは薬物のインビボにおける吸収、分布、排出及び代謝に直接影響し、最終的には、バイオアベイラビリティが異なることに起因して臨床的有効性の違いにつながる。溶解は、薬物吸収の重要な前提条件である。インビトロ溶解が良好であると、インビボ吸収が高くなり、インビボ曝露が良好になり、それにより、薬物のバイオアベイラビリティ及び有効性が改善される。
【0054】
（３）本開示の結晶形ＣＳＶＩは、吸湿性が低い。試験結果は、８０％ＲＨにおける結晶形ＣＳＶＩの重量増加が０．２１％であることを示している。結晶形ＣＳＶＩは、わずかに吸湿性である。
【0055】
高吸湿性は、化学分解及び結晶変換を引き起こす傾向があるので、吸湿性は、薬物の物理化学的安定性に直接影響する。さらに、高吸湿性は、薬物の流動性を低下させ、それにより、薬物の加工に影響する。さらに、吸湿性が高い原薬は、生産中及び保存中に低湿度の環境を必要とするため、生産の際の要件が厳しくなり、高コストを強いられる。より重要なことには、高吸湿性は、薬物中の医薬品有効成分の含有量のばらつきを引き起こす可能性があるので、薬物の品質に影響する。吸湿性が低い結晶形は、環境に関する要求がないことから、生産、保存及び品質管理のコストを下げ、経済的価値が高い。
【0056】
（４）本開示の結晶形ＣＳＶＩの原薬は、安定性が良好である。結晶形ＣＳＶＩ原薬の結晶状態は、２５℃／６０％ＲＨの条件下で保存されたとき、少なくとも６ヶ月間変化しない。化学的純度は、９９．９％超であり、保存中も実質的に変化しない。この結果は、結晶形ＣＳＶＩ原薬が、長期間の保存条件下で良好な安定性を有し、これは薬物の保存にとって有益であることを示す。
【0057】
一方、結晶形ＣＳＶＩ原薬の結晶状態は、４０℃／７５％ＲＨの条件下で保存されたとき、少なくとも６ヶ月間変化しない。結晶形ＣＳＶＩ原薬の結晶状態は、６０℃／７５％ＲＨの条件下で保存されたとき、少なくとも２ヶ月間変化しない。化学的純度は、９９．９％超であり、保存中も実質的に変化しない。これらの結果は、結晶形ＣＳＶＩ原薬が、加速条件下及びストレス条件下において良好な安定性を有することを示している。加速条件下及びストレス条件下における良好な安定性は、薬物開発にとって非常に重要である。原薬は、保存中、輸送中及び製造プロセス中に、天候、季節及び地域気候の差によって引き起こされる高温条件及び高湿度条件を経験する。結晶形ＣＳＶＩ原薬は、これらのストレス条件下において良好な安定性を有し、これは、ラベルに推奨されている条件で保存されなかったときの薬物の品質に対する影響を回避するのに有益である。
【0058】
結晶変換は、薬物の吸収を変化させることがあり、バイオアベイラビリティに影響することがあり、毒性及び副作用を引き起こすことさえある。良好な化学的安定性は、保存中に不純物が生成されないことを保証する。結晶形ＣＳＶＩは、良好な物理的及び化学的安定性を有することから、原薬及び製剤の一貫した品質及び制御可能な品質が確保され、結晶変換又は不純物生成に起因する品質、バイオアベイラビリティ及び毒性の変化を最小限に抑えることができる。
【0059】
本開示の目的によると、化合物Ｉとアジピン酸との共結晶形ＣＳＶＩＩ（本明細書中以下、結晶形ＣＳＶＩＩと称する）が提供される。
【0060】
本開示の１つの態様によると、結晶形ＣＳＶＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは、ＣｕＫα線を使用したとき、２θ値が１３．９°±０．２°、１８．８°±０．２°及び２５．６°±０．２°において特徴的なピークを示す。
【0061】
さらに、結晶形ＣＳＶＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値が２４．１°±０．２°、１１．３°±０．２°及び２２．７°±０．２°のうちの１個又は２個又は３個において特徴的なピークを示す。好ましくは、結晶形ＣＳＶＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値が２４．１°±０．２°、１１．３°±０．２°及び２２．７°±０．２°の３個において特徴的なピークを示す。
【0062】
さらに、結晶形ＣＳＶＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値が１７．２°±０．２°、９．８°±０．２°及び１７．０°±０．２°のうちの１個又は２個又は３個において特徴的なピークを示す。好ましくは、結晶形ＣＳＶＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値が１７．２°±０．２°、９．８°±０．２°及び１７．０°±０．２°の３個において特徴的なピークを示す。
【0063】
本開示の別の態様によると、結晶形ＣＳＶＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは、ＣｕＫα線を使用したとき、２θ値が１３．９°±０．２°、１８．８°±０．２°、２５．６°±０．２°、２４．１°±０．２°、１１．３°±０．２°、２２．７°±０．２°、１７．２°±０．２°、９．８°±０．２°及び１７．０°±０．２°のうちの３個又は４個又は５個又は６個又は７個又は８個又は９個において特徴的なピークを示す。
【0064】
いかなる制限も示唆されないが、結晶形ＣＳＶＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは、実質的に図２５に示されているとおりである。
【0065】
いかなる制限も示唆されないが、結晶形ＣＳＶＩＩの熱重量分析曲線は、実質的に図２６に示されている通りであり、図２６は、２００℃に加熱したときの約１９．０％の重量減少を示しており、この重量減少は、アジピン酸の喪失に対応する。
【0066】
【0067】
本開示の目的によると、結晶形ＣＳＶＩＩを調製するプロセスも提供される。そのプロセスは、タファミジス及びアジピン酸をエステルに加え、撹拌して、結晶形ＣＳＶＩＩを得ることを含む。
【0068】
さらに、アジピン酸と化合物Ｉとのモル比は、好ましくは、１：１～３：１である。
【0069】
さらに、前記エステルは、好ましくは、酢酸エチルである。
【0070】
さらに、前記撹拌温度は、好ましくは、２０～６０℃であり、前記撹拌時間は、好ましくは、３～１０日間である。
【0071】
本開示の結晶形ＣＳＶＩＩは、以下の利点を有する：
【0072】
（１）従来技術と比べて、結晶形ＣＳＶＩＩは、溶解性が高い。特に、ＳＧＦ（人工胃液）における結晶形ＣＳＶＩＩの溶解性は、ＷＯ２０１６０３８５００の結晶形１の溶解性より１２倍高い。
【0073】
化合物Ｉは、難水溶性薬物であり、ＢＣＳ ＩＶに属する。高い溶解性は、薬物のインビボ吸収及びバイオアベイラビリティの改善に有益であるので、薬効を改善する。さらに、溶解性が高いおかげで、有効性に影響せずに薬物用量を減少させることが可能であり、それにより、薬物の副作用が低減し、薬物の安全性が改善される。
【0074】
（２）従来技術と比べて、結晶形ＣＳＶＩＩは、インビトロ溶解が良好である。ｐＨ６．８ ＰＢＳ＋１％Ｔｗｅｅｎ８０における結晶形ＣＳＶＩＩ製剤の溶解は、ＷＯ２０１６０３８５００の結晶形１の溶解よりも高い。
【0075】
薬物の結晶形が異なると、インビボ溶解速度が異なることがあり、これは薬物のインビボにおける吸収、分布、排出及び代謝に直接影響し、最終的には、バイオアベイラビリティが異なることに起因して臨床的有効性の違いにつながる。溶解は、薬物吸収の重要な前提条件である。インビトロ溶解が良好であると、インビボ吸収が高くなり、インビボ曝露が良好になり、それにより、薬物のバイオアベイラビリティ及び有効性が改善される。
【0076】
（３）本開示の結晶形ＣＳＶＩＩは、吸湿性が低い。試験結果は、８０％ＲＨにおける結晶形ＣＳＶＩＩの重量増加が０．０４％であることを示している。結晶形ＣＳＶＩＩは、非吸湿性であるか、又はほぼ非吸湿性である。
【0077】
高吸湿性は、化学分解及び結晶変換を引き起こす傾向があるので、吸湿性は、薬物の物理化学的安定性に直接影響する。さらに、高吸湿性は、薬物の流動性を低下させ、それにより、薬物の加工に影響する。さらに、吸湿性が高い原薬は、生産中及び保存中に低湿度の環境を必要とするため、生産の際の要件が厳しくなり、高コストを強いられる。より重要なことには、高吸湿性は、薬物中の医薬品有効成分の含有量のばらつきを引き起こす可能性があるので、薬物の品質に影響する。吸湿性が低い結晶形は、環境に関する要求が低いことから、生産、保存及び品質管理のコストを下げ、経済的価値が高い。
【0078】
（４）本開示の結晶形ＣＳＶＩＩの原薬は、安定性が良好である。結晶形ＣＳＶＩＩ原薬の結晶状態は、２５℃／６０％ＲＨの条件下で保存されたとき、少なくとも３ヶ月間変化しない。化学的純度は、９９．９％超であり、保存中も実質的に変化しない。製剤を形成するために結晶形ＣＳＶＩＩを賦形剤と混合し、３０℃／６０％ＲＨの条件下で保存した後、結晶形ＣＳＶＩＩ製剤の結晶状態は、少なくとも３ヶ月間変化しない。これらの結果は、結晶形ＣＳＶＩＩ原薬及び製剤が、長期間の保存条件下で良好な安定性を有し、これは薬物の保存にとって有益であることを示している。
【0079】
一方、結晶形ＣＳＶＩＩ原薬の結晶状態は、４０℃／７５％ＲＨの条件下で保存されたとき、少なくとも３ヶ月間変化しない。結晶形ＣＳＶＩＩ原薬の結晶状態は、６０℃／７５％ＲＨの条件下で保存されたとき、少なくとも２ヶ月間変化しない。化学的純度は、９９．９％超であり、保存中も実質的に変化しない。これらの結果は、結晶形ＣＳＶＩＩ原薬が、加速条件下及びストレス条件下において良好な安定性を有することを示している。加速条件下及びストレス条件下における良好な安定性は、薬物開発にとって非常に重要である。原薬は、保存中、輸送中及び製造プロセス中に、天候、季節及び地域気候の差によって引き起こされる高温条件及び高湿度条件を経験することになる。結晶形ＣＳＶＩＩ原薬は、これらのストレス条件下において良好な安定性を有し、これは、ラベルに推奨されている条件で保存されなかったときの薬物の品質に対する影響を回避するのに有益である。
【0080】
結晶変換は、薬物の吸収を変化させることがあり、バイオアベイラビリティに影響することがあり、毒性及び副作用を引き起こすことさえある。良好な化学的安定性は、保存中に不純物が生成されないことを保証する。結晶形ＣＳＶＩＩは、良好な物理的及び化学的安定性を有することから、原薬及び製剤の一貫した品質及び制御可能な品質が確保され、結晶変換又は不純物生成に起因する品質、バイオアベイラビリティ及び毒性の変化を最小限に抑えることができる。
【0081】
さらに、本開示の結晶形ＣＳＶＩＩは、以下の利点も有する：
【0082】
（１）従来技術と比べて、本開示の結晶形ＣＳＶＩＩは、圧縮性が良好である。結晶形ＣＳＶＩＩは圧縮性が良好なため、硬度／摩損度試験の不合格及び錠剤の割れの問題を回避できることから、調製プロセスをより信頼できるものにし、製品の外観及び製品の品質を改善する。良好な圧縮性は、圧縮率を高めることができ、加工効率をさらに高め、圧縮性を改善する賦形剤のコストを下げる。
【0083】
（２）従来技術と比べて、本開示の結晶形ＣＳＶＩＩは、付着性に優れている。付着性の評価結果は、結晶形ＣＳＶＩＩの付着量が従来技術の形の付着量よりも著しく低いことを示す。結晶形ＣＳＶＩＩは付着性が優れていることに起因して、乾式造粒プロセス中及び圧縮プロセス中の圧延機及び治工具への付着を減少させることができ、これは、製品の外観の改善及び重量のばらつきの改善にも有益である。さらに、結晶形ＣＳＶＩＩの優れた付着性は、原薬の凝集を減少させることができ、これは、原薬の分散、並びに原薬と他の装置との間の接着の減少、並びに製剤の混合の均一性及び含有量の均一性の改善に有益である。
【0084】
本開示の目的によると、医薬組成物が提供され、前記医薬組成物は、治療有効量の結晶形ＣＳＶ、結晶形ＣＳＶＩ又は結晶形ＣＳＶＩＩ、及び薬学的に許容され得る担体又は賦形剤を含む。
【0085】
さらに、結晶形ＣＳＶ、結晶形ＣＳＶＩ又は結晶形ＣＳＶＩＩは、トランスサイレチン媒介性アミロイドーシスによって引き起こされる疾患を処置する薬物を調製するために使用できる。
【0086】
さらに、結晶形ＣＳＶ、結晶形ＣＳＶＩ又は結晶形ＣＳＶＩＩは、トランスサイレチン媒介性アミロイドーシス及び／又はトランスサイレチンアミロイド心筋症を処置する薬物を調製するために使用できる。
【0087】
本開示において、前記「撹拌」は、磁気撹拌又は機械的撹拌などの当該分野における従来の方法を用いて行われ、撹拌速度は、５０～１８００ｒ／分であり、好ましくは、磁気撹拌の速度は、３００～９００ｒ／分であり、機械的撹拌の速度は、１００～３００ｒ／分である。
【0088】
前記「分離」は、遠心分離又は濾過などの当該分野における従来の方法を用いて行われる。「遠心分離」の操作は、以下のとおりである：分離すべき試料を遠心管に入れ、次いで、すべての固体が遠心管の底に沈むまで、１００００ｒ／分の速度で遠心する。
【0089】
前記「乾燥」は、室温又はそれより高い温度で行われる。乾燥温度は、室温から約６０℃又は５０℃又は４０℃までである。乾燥時間は、２～４８時間又は一晩であり得る。乾燥は、換気フード内、強制空気対流オーブン内又は真空オーブン内で行われる。
【0090】
本開示において、「結晶」又は「結晶形」とは、本明細書中に示されるＸ線回折パターンによって特定される結晶又は結晶形のことを指す。当業者は、本明細書中で論じられる物理化学的特性が特徴付けられ得ることを理解できる。実験誤差は、装置の条件、試料調製及び試料純度に左右される。特に、当業者は一般に、Ｘ線回折パターンが通常は実験条件によって変動することを理解している。Ｘ線回折パターンにおける回折ピークの相対強度も実験条件によって変動することがあることを指摘することが必要である。ゆえに、回折ピーク強度の順序は、唯一の要因又は決定的要因とみなすことができない。実際に、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折ピークの相対強度は、結晶の好ましい配向に関係し、本明細書中に示される回折ピーク強度は、例示であって、同一の回折ピーク強度は必要とされない。さらに、回折ピーク位置の実験誤差は、通常５％以下であり、これらの位置の誤差も考慮されるべきである。通常、±０．２°の誤差が許容される。さらに、試料の厚さなどの実験的要因に起因して、回折ピークの全体的なオフセットが引き起こされ、通常、一定のオフセットが許容される。したがって、本開示の結晶形は必ずしも本明細書中に示される例と全く同じＸ線回折パターンを有する必要はないことを当業者は理解するだろう。Ｘ線回折パターンが同じ又は類似の特徴的なピークを有する結晶形はいずれも、本開示の範囲内であるはずである。当業者は、本開示に示されるパターンと未知の結晶形のパターンが同じ結晶形を反映しているのか異なる結晶形を反映しているのかを特定するために、これらの２群のパターンを比較できる。
【0091】
いくつかの実施形態において、本開示の結晶形ＣＳＶ、結晶形ＣＳＶＩ及び結晶形ＣＳＶＩＩは、純粋であり、他の任意の結晶形を実質的に含まない。本開示において、用語「実質的に含まない」は、新規結晶形を説明するために使用されるとき、その新規結晶形における他の結晶形の含有量が、２０％（ｗ／ｗ）未満、詳細には１０％（ｗ／ｗ）未満、より詳細には５％（ｗ／ｗ）未満、さらにより詳細には１％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する。
【0092】
本開示において、用語「約」は、重量、時間、温度などのような測定可能な値に言及しているとき、特定の量の±１０％、±５％、±１％、±０．５％又は±０．１％の変動を包含していることを意味する。
【図面の簡単な説明】
【0093】
【図7】図７は、結晶形ＣＳＶの保存前及び保存後のＸＲＰＤパターンのオーバーレイを示す（上から下に向かって：２ヶ月間６０℃／７５％ＲＨ（開放）で保存、２ヶ月間６０℃／７５％ＲＨ（密閉）で保存、６ヶ月間４０℃／７５％ＲＨ（開放）で保存、６ヶ月間４０℃／７５％ＲＨ（密閉）で保存、６ヶ月間２５℃／６０％ＲＨ（開放）で保存、開始時）。
【図13】図１３は、結晶形ＣＳＶ製剤のＸＲＰＤパターンのオーバーレイを示す（上から下に向かって：３ヶ月間２５℃／６０％ＲＨの二重アルミニウムブリスター内で保存、３ヶ月間４０℃／７５％ＲＨの二重アルミニウムブリスター内で保存、開始時の製剤）。
【図20】図２０は、本開示の結晶形ＣＳＶＩの保存前及び保存後のＸＲＰＤパターンのオーバーレイを示す（上から下に向かって：２ヶ月間６０℃／７５％ＲＨ（密閉）で保存、６ヶ月間４０℃／７５％ＲＨ（開放）で保存、６ヶ月間４０℃／７５％ＲＨ（密閉）で保存、６ヶ月間２５℃／６０％ＲＨ（開放）で保存、開始時）。
【発明を実施するための形態】
【0094】
本開示は、本開示の結晶形の調製及び使用を詳細に説明する以下の例によってさらに例証される。本開示の範囲から逸脱することなく、材料及び方法について多くの変更を行うことができることは、当業者には明らかである。
【0095】
本開示において使用される略語は以下のように説明される。
ＸＲＰＤ：粉末Ｘ線回折
ＤＳＣ：示差走査熱量測定
ＴＧＡ：熱重量分析
ＤＶＳ：動的蒸気収着
１Ｈ ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィー
ＸＲＰＤ：粉末Ｘ線回折
ＤＳＣ：示差走査熱量測定
ＴＧＡ：熱重量分析
ＤＶＳ：動的蒸気収着
１Ｈ ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィー
【0096】
［データ収集に使用した装置及び方法］
本開示における粉末Ｘ線回折パターン（製剤安定性研究のＸＲＰＤパターンを除く）は、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲ 粉末Ｘ線回折計によって取得した。本開示の粉末Ｘ線回折法のパラメータは、以下のとおりである：
Ｘ線反射：Ｃｕ、Ｋα
Ｋα１（Å）：１．５４０６０。Ｋα２（Å）：１．５４４３９
Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５０
本開示における粉末Ｘ線回折パターン（製剤安定性研究のＸＲＰＤパターンを除く）は、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲ 粉末Ｘ線回折計によって取得した。本開示の粉末Ｘ線回折法のパラメータは、以下のとおりである：
Ｘ線反射：Ｃｕ、Ｋα
Ｋα１（Å）：１．５４０６０。Ｋα２（Å）：１．５４４３９
Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５０
【0097】
本開示における製剤安定性研究の粉末Ｘ線回折パターンは、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ粉末Ｘ線回折計によって取得した。本開示の粉末Ｘ線回折法のパラメータは、以下のとおりである：
Ｘ線反射：Ｃｕ、Ｋα
Ｋα１（Å）：１．５４０５６。Ｋα２（Å）：１．５４４３９
Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５０
電圧：４０（ｋＶ）
電流：４０（ｍＡ）
走査範囲（２θ）：４．０°～４０．０°
Ｘ線反射：Ｃｕ、Ｋα
Ｋα１（Å）：１．５４０５６。Ｋα２（Å）：１．５４４３９
Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５０
電圧：４０（ｋＶ）
電流：４０（ｍＡ）
走査範囲（２θ）：４．０°～４０．０°
【0098】
本開示における示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データは、ＴＡ Ｑ２０００によって取得した。本開示のＤＳＣ法のパラメータは、以下の通りだった：
加熱速度：１０℃／分
パージガス：窒素
加熱速度：１０℃／分
パージガス：窒素
【0099】
本開示における熱重量分析（ＴＧＡ）データは、ＴＡ Ｑ５００によって取得した。本開示のＴＧＡ法のパラメータは、以下の通りだった：
加熱速度：１０℃／分
パージガス：窒素
加熱速度：１０℃／分
パージガス：窒素
【0100】
動的蒸気収着（ＤＶＳ）は、ＳＭＳ（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｌｔｄ．）ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ＤＶＳ計測器により測定された。その制御ソフトウェアは、ＤＶＳ－Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃコントロールソフトウェアである。ＤＶＳ試験の典型的なパラメータは、以下の通りである：
温度：２５℃
ガス及び流速：Ｎ２、２００ｍＬ／分
ｄｍ／ｄｔ：０．００２％／分
ＲＨ範囲：０％ＲＨ～９５％ＲＨ
温度：２５℃
ガス及び流速：Ｎ２、２００ｍＬ／分
ｄｍ／ｄｔ：０．００２％／分
ＲＨ範囲：０％ＲＨ～９５％ＲＨ
【0101】
プロトン核磁気共鳴スペクトルデータ（１Ｈ ＮＭＲ）は、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩ ＤＭＸ ４００Ｍ ＨＺ ＮＭＲ分光計で収集した。１～５ｍｇの試料を秤量し、０．５ｍＬの重水素化ジメチルスルホキシドに溶解して、濃度が２～１０ｍｇ／ｍＬの溶液を得た。
【0102】
本開示における動的溶解度試験のＵＰＬＣパラメータを表１に示す。
【0103】
【表1】
【0104】
本開示における純度試験のＵＰＬＣパラメータを表２に示す。
【0105】
【表2】
【0106】
本開示における製剤溶解試験のＵＰＬＣパラメータを表３に示す。
【0107】
【表3】
【0108】
特に断らない限り、以下の実施例は、室温で行った。前記「室温」は、特定の温度ではなく、１０～３０℃の温度範囲である。
【0109】
本開示によれば、原材料として使用される化合物Ｉには、固体（結晶性又は非晶質）、油状物、液体及び溶液が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、原材料としての化合物Ｉは、固体である。
【0110】
以下の実施例において使用される化合物Ｉは、従来技術の公知の方法、例えば、ＷＯ２０１６０３８５００に開示されている方法によって調製することができる。
【実施例】
【0111】
［実施例１ 結晶形ＣＳＶの調製］
２５２．６ｍｇのフマル酸をガラスバイアルに秤量し、次いで、１８．０ｍＬのアセトン及び３１２．０ｍｇのタファミジス遊離酸を加えて、懸濁液を作製した。その懸濁液を室温で約５日間撹拌した。分離後、得られた固体を２５℃で約１時間真空乾燥した。２６８．８ｍｇの乾燥試料を別のガラスバイアルに秤量した。５．０ｍＬの水を加え、その懸濁液を室温で約１時間撹拌した。次いで、４．０ｍＬの水を加え、その懸濁液を一晩撹拌した。分離及び５０℃での真空乾燥の後、結晶性固体を得た。得られた固体が結晶形ＣＳＶであることをＸＲＰＤによって確認した。そのＸＲＰＤパターンは、実質的に図１に示されている通りであり、ＸＲＰＤデータを表４に示す。
２５２．６ｍｇのフマル酸をガラスバイアルに秤量し、次いで、１８．０ｍＬのアセトン及び３１２．０ｍｇのタファミジス遊離酸を加えて、懸濁液を作製した。その懸濁液を室温で約５日間撹拌した。分離後、得られた固体を２５℃で約１時間真空乾燥した。２６８．８ｍｇの乾燥試料を別のガラスバイアルに秤量した。５．０ｍＬの水を加え、その懸濁液を室温で約１時間撹拌した。次いで、４．０ｍＬの水を加え、その懸濁液を一晩撹拌した。分離及び５０℃での真空乾燥の後、結晶性固体を得た。得られた固体が結晶形ＣＳＶであることをＸＲＰＤによって確認した。そのＸＲＰＤパターンは、実質的に図１に示されている通りであり、ＸＲＰＤデータを表４に示す。
【0112】
図２に示されている結晶形ＣＳＶのＴＧＡ曲線は、１５０℃に加熱されたとき約０．２％の重量減少、及び１５０℃から２２５℃に加熱されたとき約１６．２％の重量減少を示しており、これは、フマル酸の喪失に対応する。
【0113】
結晶形ＣＳＶの１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、実質的に図３に示されている通りであり、これは、化合物Ｉと適合している。δ＝６．６３における化学シフトは、フマル酸の特徴的なピークである。この１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、結晶形ＣＳＶにおいて、タファミジスとフマル酸とのモル比が１：０．５に等しいことを示している。対応するデータは、以下である：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．２１（ｓ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ）。
【0114】
【表4】
【0115】
［実施例２ 結晶形ＣＳＶの調製］
１４．１ｍｇのタファミジス遊離酸及び１２．０ｍｇのフマル酸をガラスバイアルに秤量し、１．０ｍＬのアセトンを加えて、懸濁液を作製した。その懸濁液を室温で約７日間撹拌した。分離によって結晶性固体を得た。
１４．１ｍｇのタファミジス遊離酸及び１２．０ｍｇのフマル酸をガラスバイアルに秤量し、１．０ｍＬのアセトンを加えて、懸濁液を作製した。その懸濁液を室温で約７日間撹拌した。分離によって結晶性固体を得た。
【0116】
得られた固体が結晶形ＣＳＶであることをＸＲＰＤによって確認した。そのＸＲＰＤパターンは、実質的に図４に示されている通りであり、ＸＲＰＤデータを表５に示す。
【0117】
【表5】
【0118】
［実施例３ 結晶形ＣＳＶの調製］
５．０２ｇのタファミジス遊離酸、１．８８ｇのフマル酸及び約２５０ｍＬのｎ－ブタノール／アニソール（１：４，ｖ／ｖ）溶媒を反応容器に加え、その系を機械的に撹拌した。１００℃に加熱すると、透明の溶液が得られた。その溶液を８５℃に冷却し、約１０．０ｍｇの結晶形ＣＳＶ種晶を加えた。約１５分間熟成させた後、その懸濁液を５℃に冷却し、濾過した。湿ったケークを５０℃で真空乾燥し、結晶性固体を得た。得られた固体が結晶形ＣＳＶであることをＸＲＰＤによって確認した。そのＸＲＰＤパターンは、実質的に図５に示されている通りであり、ＸＲＰＤデータを表６に示す。
５．０２ｇのタファミジス遊離酸、１．８８ｇのフマル酸及び約２５０ｍＬのｎ－ブタノール／アニソール（１：４，ｖ／ｖ）溶媒を反応容器に加え、その系を機械的に撹拌した。１００℃に加熱すると、透明の溶液が得られた。その溶液を８５℃に冷却し、約１０．０ｍｇの結晶形ＣＳＶ種晶を加えた。約１５分間熟成させた後、その懸濁液を５℃に冷却し、濾過した。湿ったケークを５０℃で真空乾燥し、結晶性固体を得た。得られた固体が結晶形ＣＳＶであることをＸＲＰＤによって確認した。そのＸＲＰＤパターンは、実質的に図５に示されている通りであり、ＸＲＰＤデータを表６に示す。
【0119】
【表6】
【0120】
［実施例４ 結晶形ＣＳＶの調製］
３０．００ｇのタファミジス遊離酸、１１．６３ｇのフマル酸及び約１３５０ｍＬのｎ－ブタノール／アニソール（１：３，ｖ／ｖ）溶媒を２Ｌ反応容器に加え、その系を機械的に撹拌した。９５℃に加熱すると、透明の溶液が得られた。その透明の溶液を８５℃に冷却し、約６００．８ｍｇの結晶形ＣＳＶ種晶を加えた。約１時間熟成させた後、その懸濁液を２時間で５℃に冷却し、次いで、濾過した。湿ったケークをｎ－ヘプタンで洗浄し、５０℃で真空乾燥して、結晶性固体を得た。その固体は、結晶形ＣＳＶであることが確認された。
３０．００ｇのタファミジス遊離酸、１１．６３ｇのフマル酸及び約１３５０ｍＬのｎ－ブタノール／アニソール（１：３，ｖ／ｖ）溶媒を２Ｌ反応容器に加え、その系を機械的に撹拌した。９５℃に加熱すると、透明の溶液が得られた。その透明の溶液を８５℃に冷却し、約６００．８ｍｇの結晶形ＣＳＶ種晶を加えた。約１時間熟成させた後、その懸濁液を２時間で５℃に冷却し、次いで、濾過した。湿ったケークをｎ－ヘプタンで洗浄し、５０℃で真空乾燥して、結晶性固体を得た。その固体は、結晶形ＣＳＶであることが確認された。
【0121】
【0122】
［実施例５ 結晶形ＣＳＶの調製］
０．５１ｇのタファミジス遊離酸、０．９４ｇのフマル酸及び１５ｍＬのテトラヒドロフランを５０ｍＬ反応容器に加え、その系を機械的に撹拌した。６０℃に加熱すると、透明の溶液が得られた。５０℃に冷却した後、５．３ｍｇの結晶形ＣＳＶ種晶を加えた。約５分間熟成させた後、その懸濁液を２５℃に冷却したところ、結晶性固体が得られた。その固体を試験したところ、結晶形ＣＳＶであることが確認された。
０．５１ｇのタファミジス遊離酸、０．９４ｇのフマル酸及び１５ｍＬのテトラヒドロフランを５０ｍＬ反応容器に加え、その系を機械的に撹拌した。６０℃に加熱すると、透明の溶液が得られた。５０℃に冷却した後、５．３ｍｇの結晶形ＣＳＶ種晶を加えた。約５分間熟成させた後、その懸濁液を２５℃に冷却したところ、結晶性固体が得られた。その固体を試験したところ、結晶形ＣＳＶであることが確認された。
【0123】
［実施例６ 結晶形ＣＳＶの動力学的溶解度］
薬物のインビボ性能を予測するために溶解性試験を使用する場合、インビトロ試験がインビボの条件を可能な限り厳密に模倣することが極めて重要となる。人工胃液（ＳＧＦ）、飽食時人工腸液（ＦｅＳＳＩＦ）及び絶食時人工腸液（ＦａＳＳＩＦ）を用いてインビボの条件を模倣し、経口投与された薬物に対する食物の影響を予測する。これらの媒体における溶解度は、インビボの溶解度に近い。
薬物のインビボ性能を予測するために溶解性試験を使用する場合、インビトロ試験がインビボの条件を可能な限り厳密に模倣することが極めて重要となる。人工胃液（ＳＧＦ）、飽食時人工腸液（ＦｅＳＳＩＦ）及び絶食時人工腸液（ＦａＳＳＩＦ）を用いてインビボの条件を模倣し、経口投与された薬物に対する食物の影響を予測する。これらの媒体における溶解度は、インビボの溶解度に近い。
【0124】
２０ｍｇの結晶形ＣＳＶ及び２０ｍｇのＷＯ２０１６０３８５００の結晶形１を３．０ｍＬのＳＧＦ、３．０ｍＬのＦａＳＳＩＦ及び３．０ｍＬのＦｅＳＳＩＦに懸濁して、飽和溶液を得た。１時間平衡化させた後、飽和溶液における化合物Ｉの濃度（μｇ／ｍＬ）をＵＰＬＣによって測定した。結果を表７に示す。
【0125】
【表7】
【0126】
結果は、ＳＧＦ、ＦｅＳＳＩＦ及びＦａＳＳＩＦにおける結晶形ＣＳＶの溶解度が従来技術の結晶形１の溶解度よりも高いことを示している。特に、ＦｅＳＳＩＦにおいて、結晶形ＣＳＶの溶解度は、ＷＯ２０１６０３８５００の結晶形１の溶解度の１０倍である。
【0127】
［実施例７ 結晶形ＣＳＶの安定性］
およそ５ｍｇの結晶形ＣＳＶの固体試料を２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ及び６０℃／７５％ＲＨという異なる条件下で保存した。結晶形及び化学的不純物をそれぞれＸＲＰＤ及びＨＰＬＣで調べた。結果を表８に示し、ＸＲＰＤのオーバーレイを図７に示す。
およそ５ｍｇの結晶形ＣＳＶの固体試料を２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ及び６０℃／７５％ＲＨという異なる条件下で保存した。結晶形及び化学的不純物をそれぞれＸＲＰＤ及びＨＰＬＣで調べた。結果を表８に示し、ＸＲＰＤのオーバーレイを図７に示す。
【0128】
【表8】
【0129】
結果は、結晶形ＣＳＶが２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨにおいて少なくとも６ヶ月間安定であることを示している。これは、結晶形ＣＳＶが長期間と加速条件の両方において良好な安定性を有することを示している。結晶形ＣＳＶは、６０℃／７５％ＲＨにおいて少なくとも２ヶ月間安定である。これは、結晶形ＣＳＶがストレス条件下において良好な安定性を有することを示している。
【0130】
［実施例８ 結晶形ＣＳＶの粉砕安定性］
一定量の結晶形ＣＳＶ及びＷＯ２０１６０３８５００の結晶形１を乳鉢において５分間、手作業で粉砕した。粉砕前及び粉砕後のＸＲＰＤパターンを収集し、図８及び図９に示す。
一定量の結晶形ＣＳＶ及びＷＯ２０１６０３８５００の結晶形１を乳鉢において５分間、手作業で粉砕した。粉砕前及び粉砕後のＸＲＰＤパターンを収集し、図８及び図９に示す。
【0131】
結果は、結晶形ＣＳＶの結晶化度は粉砕後も実質的に変化せずに維持されているが、ＷＯ２０１６０３８５００の結晶形１の結晶化度は低下することを示している。結晶形ＣＳＶは、ＷＯ２０１６０３８５００の結晶形１よりも良好な機械的安定性を有する。
【0132】
［実施例９ 結晶形ＣＳＶの圧縮性］
ＥＮＥＲＰＡＣ手動打錠機を打錠に使用した。８０ｍｇの結晶形ＣＳＶ及びＷＯ２０１６０３８５００の結晶形１を秤量し、φ６ｍｍの丸形治具の金型に加え、手動にて１０ＫＮで圧縮し、次いで、弾性が完全に回復するまで、室温で２４時間保存した。直径（Ｄ）及び厚さ（Ｌ）をノギスで調べた。硬度（Ｈ）をインテリジェント錠剤硬度計で調べた。粉末の引張強度を、以下の式：Ｔ＝２Ｈ／πＤＬ＊９．８を用いて計算した。一定の力の下では、引張強度が大きいほど、圧縮性は良好である。結果を表９に示す。
ＥＮＥＲＰＡＣ手動打錠機を打錠に使用した。８０ｍｇの結晶形ＣＳＶ及びＷＯ２０１６０３８５００の結晶形１を秤量し、φ６ｍｍの丸形治具の金型に加え、手動にて１０ＫＮで圧縮し、次いで、弾性が完全に回復するまで、室温で２４時間保存した。直径（Ｄ）及び厚さ（Ｌ）をノギスで調べた。硬度（Ｈ）をインテリジェント錠剤硬度計で調べた。粉末の引張強度を、以下の式：Ｔ＝２Ｈ／πＤＬ＊９．８を用いて計算した。一定の力の下では、引張強度が大きいほど、圧縮性は良好である。結果を表９に示す。
【0133】
【表9】
【0134】
結果は、結晶形ＣＳＶがＷＯ２０１６０３８５００の結晶形１よりも良好な圧縮性を有することを示している。
【0135】
［実施例１０ 結晶形ＣＳＶの吸湿性］
結晶形ＣＳＶの吸湿性を調べるために、約１０ｍｇの試料を用いて動的蒸気収着（ＤＶＳ）を適用した。０－９５％－０ＲＨのサイクルにおいて各相対湿度における重量増加を記録した。結果を図１０に示す。ＤＶＳ試験の前及び後にＸＲＰＤパターンを収集し、図１１に示した。８０％ＲＨにおける結晶形ＣＳＶの重量増加は、０．０９％である。結晶形ＣＳＶは、非吸湿性であるか、又はほぼ非吸湿性である。
結晶形ＣＳＶの吸湿性を調べるために、約１０ｍｇの試料を用いて動的蒸気収着（ＤＶＳ）を適用した。０－９５％－０ＲＨのサイクルにおいて各相対湿度における重量増加を記録した。結果を図１０に示す。ＤＶＳ試験の前及び後にＸＲＰＤパターンを収集し、図１１に示した。８０％ＲＨにおける結晶形ＣＳＶの重量増加は、０．０９％である。結晶形ＣＳＶは、非吸湿性であるか、又はほぼ非吸湿性である。
【0136】
吸湿性の説明及び定義（２０１５年版の中国薬局方における通則９１０３薬物吸湿性試験ガイドライン、２５℃＋／－１℃、８０％ＲＨにおける試験。第９版欧州薬局方５．１１における吸湿性の定義は中国薬局方と一致する）。
－潮解性：十分な水が吸収されて溶液を形成する。
－非常に吸湿性：質量増加が１５％以上である。
－吸湿性：質量増加が１５％未満かつ２％以上である。
－わずかに吸湿性：質量増加が２％未満かつ０．２％以上である。
－非吸湿性又はほとんど非吸湿性：質量増加が０．２％未満である。
－潮解性：十分な水が吸収されて溶液を形成する。
－非常に吸湿性：質量増加が１５％以上である。
－吸湿性：質量増加が１５％未満かつ２％以上である。
－わずかに吸湿性：質量増加が２％未満かつ０．２％以上である。
－非吸湿性又はほとんど非吸湿性：質量増加が０．２％未満である。
【0137】
［実施例１１ 製剤における結晶形ＣＳＶの安定性］
表１０における処方及び表１１における調製プロセスに従って結晶形ＣＳＶ製剤を調製した。製剤化プロセスの前及び後に、ＸＲＰＤパターンを収集した。ＸＲＰＤのオーバーレイを図１２に示す。結果は、結晶形ＣＳＶが製剤化プロセスにおいて安定であることを示している。
表１０における処方及び表１１における調製プロセスに従って結晶形ＣＳＶ製剤を調製した。製剤化プロセスの前及び後に、ＸＲＰＤパターンを収集した。ＸＲＰＤのオーバーレイを図１２に示す。結果は、結晶形ＣＳＶが製剤化プロセスにおいて安定であることを示している。
【0138】
【表10】
【0139】
【表11】
【0140】
安定性の結果を表１２に示し、ＸＲＰＤのオーバーレイを図１３に示す。結果は、製剤における結晶形ＣＳＶが２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件において少なくとも３ヶ月間安定であることを示している。
【0141】
【表12】
【0142】
［実施例１２ 結晶形ＣＳＶ製剤の溶解プロファイル］
結晶形ＣＳＶ及びＷＯ２０１６０３８５００の結晶形１を、表１３及び表１４における処方及び調製プロセスに従ってカプセル剤にした。ｐＨ６．８ ＰＢＳにおける累積溶解を種々の時点において測定した。溶解条件を表１５に示す。溶解の結果を表１６及び図１４に示す。
結晶形ＣＳＶ及びＷＯ２０１６０３８５００の結晶形１を、表１３及び表１４における処方及び調製プロセスに従ってカプセル剤にした。ｐＨ６．８ ＰＢＳにおける累積溶解を種々の時点において測定した。溶解条件を表１５に示す。溶解の結果を表１６及び図１４に示す。
【0143】
【表13】
【0144】
【表14】
【0145】
【表15】
【0146】
【表16】
【0147】
結晶形ＣＳＶは、ｐＨ６．８ ＰＢＳにおいてＷＯ２０１６０３８５００の結晶形１より高い累積薬物溶出度を示す。ＷＯ２０１６０３８５００の結晶形１と比べて、結晶形ＣＳＶは、バイオアベイラビリティが良好である。
【0148】
［実施例１３ 結晶形ＣＳＶＩの調製］
１５．４ｍｇのタファミジス遊離酸及び１９．３ｍｇのグルタル酸を１．５ｍＬガラスバイアルに秤量した。１．０ｍＬの酢酸エチルを加えた。その懸濁液を室温で約７日間撹拌した。分離によって結晶性固体を得た。
１５．４ｍｇのタファミジス遊離酸及び１９．３ｍｇのグルタル酸を１．５ｍＬガラスバイアルに秤量した。１．０ｍＬの酢酸エチルを加えた。その懸濁液を室温で約７日間撹拌した。分離によって結晶性固体を得た。
【0149】
得られた固体は、ＸＲＰＤによって結晶形ＣＳＶＩであることが確認された。そのＸＲＰＤパターンは、実質的に図１５に示されている通りであり、ＸＲＰＤデータを表１７に示す。
【0150】
【表17】
【0151】
［実施例１４ 結晶形ＣＳＶＩの調製］
４５４．３ｍｇのタファミジス遊離酸及び５９７．７ｍｇのグルタル酸を２０ｍＬガラスバイアルに秤量した。１０．０ｍＬの酢酸エチルを加えた。室温で約６日間撹拌した後、分離及び３０℃での約２．５時間の真空乾燥によって固体を得た。その固体を室温で約２日間、１０．０ｍＬの酢酸エチル中で撹拌した。次いで、１３４．４ｍｇのグルタル酸を加え、さらに４日間撹拌した。固体を分離し、２５℃で一晩真空乾燥した。その固体を２０．０ｍＬのｎ－ヘプタンに懸濁し、室温で１日間撹拌した。分離によって得られた固体を２５℃で一晩真空乾燥した。２０．５ｍｇの乾燥固体を１．５ｍＬガラスバイアルに秤量し、１．０ｍＬのｎ－ヘプタン／酢酸エチル（４：１，ｖ／ｖ）を加えた。その懸濁液を室温で一晩撹拌した。分離によって結晶性固体を得た。得られた固体は、ＸＲＰＤによって結晶形ＣＳＶＩであることが確認された。そのＸＲＰＤパターンは、実質的に図１６に示されている通りであり、ＸＲＰＤデータを表１８に示す。
４５４．３ｍｇのタファミジス遊離酸及び５９７．７ｍｇのグルタル酸を２０ｍＬガラスバイアルに秤量した。１０．０ｍＬの酢酸エチルを加えた。室温で約６日間撹拌した後、分離及び３０℃での約２．５時間の真空乾燥によって固体を得た。その固体を室温で約２日間、１０．０ｍＬの酢酸エチル中で撹拌した。次いで、１３４．４ｍｇのグルタル酸を加え、さらに４日間撹拌した。固体を分離し、２５℃で一晩真空乾燥した。その固体を２０．０ｍＬのｎ－ヘプタンに懸濁し、室温で１日間撹拌した。分離によって得られた固体を２５℃で一晩真空乾燥した。２０．５ｍｇの乾燥固体を１．５ｍＬガラスバイアルに秤量し、１．０ｍＬのｎ－ヘプタン／酢酸エチル（４：１，ｖ／ｖ）を加えた。その懸濁液を室温で一晩撹拌した。分離によって結晶性固体を得た。得られた固体は、ＸＲＰＤによって結晶形ＣＳＶＩであることが確認された。そのＸＲＰＤパターンは、実質的に図１６に示されている通りであり、ＸＲＰＤデータを表１８に示す。
【0152】
【0153】
【0154】
結晶形ＣＳＶＩの１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、実質的に１９に示されている通りであり、これは、化合物Ｉと適合している。δ＝２．２３及び１．６９における化学シフトは、グルタル酸の特徴的なピークである。この１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、結晶形ＣＳＶＩにおいて、タファミジスとグルタル酸とのモル比が１：０．５に等しいことを示している。対応するデータは、以下である：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【0155】
【表18】
【0156】
［実施例１５ 結晶形ＣＳＶＩの動力学的溶解度］
薬物のインビボ性能を予測するために溶解度試験を用いるとき、インビトロ試験がインビボの条件を可能な限り厳密に模倣することが極めて重要となる。
薬物のインビボ性能を予測するために溶解度試験を用いるとき、インビトロ試験がインビボの条件を可能な限り厳密に模倣することが極めて重要となる。
【0157】
２０ｍｇの結晶形ＣＳＶＩ及び２０ｍｇのＷＯ２０１６０３８５００の結晶形１を３．０ｍＬのＳＧＦに懸濁して、飽和溶液を得た。１時間平衡化させた後、飽和溶液における化合物Ｉの濃度（μｇ／ｍＬ）をＵＰＬＣによって測定した。結果を表１９に示す。
【0158】
【表19】
【0159】
結果は、ＳＧＦにおける結晶形ＣＳＶＩの溶解度がＷＯ２０１６０３８５００の結晶形１の溶解度よりも高いことを示している。
【0160】
［実施例１６ 結晶形ＣＳＶＩの安定性］
約５ｍｇの結晶形ＣＳＶＩの固体試料を２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ及び６０℃／７５％ＲＨという異なる条件下で保存した。結晶形及び純度をそれぞれＸＲＰＤ及びＨＰＬＣで調べた。結果を表２０に示し、ＸＲＰＤのオーバーレイを図２０に示す。
約５ｍｇの結晶形ＣＳＶＩの固体試料を２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ及び６０℃／７５％ＲＨという異なる条件下で保存した。結晶形及び純度をそれぞれＸＲＰＤ及びＨＰＬＣで調べた。結果を表２０に示し、ＸＲＰＤのオーバーレイを図２０に示す。
【0161】
【表20】
【0162】
結果は、結晶形ＣＳＶＩが２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨにおいて少なくとも６ヶ月間安定であることを示している。これは、結晶形ＣＳＶＩが長期間と加速条件の両方において良好な安定性を有することを示している。結晶形ＣＳＶＩは、６０℃／７５％ＲＨにおいて少なくとも２ヶ月間安定である。これは、ＣＳＶＩがストレス条件下において良好な安定性を有することを示している。
【0163】
［実施例１７ 結晶形ＣＳＶＩの吸湿性］
約１０ｍｇの試料を用いて結晶形ＣＳＶＩの吸湿性を調べるために、動的蒸気収着（ＤＶＳ）を適用した。各相対湿度における重量増加を０－９５％－０ＲＨのサイクルにおいて記録した。結果を図２１に示す。ＤＶＳ試験の前及び後にＸＲＰＤパターンを収集し、図２２に示す。８０％ＲＨにおける結晶形ＣＳＶＩの重量増加は、０．２１％である。結晶形ＣＳＶＩは、わずかに吸湿性である。
約１０ｍｇの試料を用いて結晶形ＣＳＶＩの吸湿性を調べるために、動的蒸気収着（ＤＶＳ）を適用した。各相対湿度における重量増加を０－９５％－０ＲＨのサイクルにおいて記録した。結果を図２１に示す。ＤＶＳ試験の前及び後にＸＲＰＤパターンを収集し、図２２に示す。８０％ＲＨにおける結晶形ＣＳＶＩの重量増加は、０．２１％である。結晶形ＣＳＶＩは、わずかに吸湿性である。
【0164】
［実施例１８ 結晶形ＣＳＶＩ製剤の溶解プロファイル］
結晶形ＣＳＶＩ及びＷＯ２０１６０３８５００の結晶形１を、表２１における処方及び調製プロセスに従って錠剤にした。ｐＨ６．８ ＰＢＳ＋１％Ｔｗｅｅｎ８０及びｐＨ ６．８ＰＢＳ＋３％Ｔｗｅｅｎ８０における累積溶解を種々の時点において測定した。溶解条件を表２２及び表２３に示す。溶解の結果を表２４（図２３）及び表２５（図２４）に示す。
結晶形ＣＳＶＩ及びＷＯ２０１６０３８５００の結晶形１を、表２１における処方及び調製プロセスに従って錠剤にした。ｐＨ６．８ ＰＢＳ＋１％Ｔｗｅｅｎ８０及びｐＨ ６．８ＰＢＳ＋３％Ｔｗｅｅｎ８０における累積溶解を種々の時点において測定した。溶解条件を表２２及び表２３に示す。溶解の結果を表２４（図２３）及び表２５（図２４）に示す。
【0165】
【表21】
【0166】
【表22】
【0167】
【表23】
【0168】
【表24】
【0169】
【表25】
【0170】
結晶形ＣＳＶＩは、ｐＨ６．８ ＰＢＳ＋１％Ｔｗｅｅｎ８０及びｐＨ６．８ ＰＢＳ＋３％Ｔｗｅｅｎ８０における累積薬物溶出度がＷＯ２０１６０３８５００の結晶形１の累積薬物溶出度より高い。ＷＯ２０１６０３８５００の結晶形１と比べて、結晶形ＣＳＶＩは、バイオアベイラビリティが良好である。
【0171】
［実施例１９ 結晶形ＣＳＶＩＩの調製］
３０８．９ｍｇのタファミジス遊離酸及び１４５．９ｍｇのアジピン酸を２０ｍＬガラスバイアルに秤量した。１５ｍＬの酢酸エチルを加えた。５０℃で約５日間撹拌した後、さらに７２．９ｍｇのアジピン酸を加えた。５０℃で約２日間撹拌した後、さらに２９．１ｍｇのアジピン酸を加えた。５０℃で約６日間撹拌した後、その懸濁液を吸引濾過した。固体を２５℃で約４．５時間、強制空気対流によって乾燥させた。その乾燥固体を室温で一晩、１０ｍＬのアセトン／ｎ－ヘプタン（１：４，ｖ／ｖ）中で撹拌した。その懸濁液を吸引濾過し、得られた固体を３０℃で一晩真空乾燥した。結晶性固体が得られた。
３０８．９ｍｇのタファミジス遊離酸及び１４５．９ｍｇのアジピン酸を２０ｍＬガラスバイアルに秤量した。１５ｍＬの酢酸エチルを加えた。５０℃で約５日間撹拌した後、さらに７２．９ｍｇのアジピン酸を加えた。５０℃で約２日間撹拌した後、さらに２９．１ｍｇのアジピン酸を加えた。５０℃で約６日間撹拌した後、その懸濁液を吸引濾過した。固体を２５℃で約４．５時間、強制空気対流によって乾燥させた。その乾燥固体を室温で一晩、１０ｍＬのアセトン／ｎ－ヘプタン（１：４，ｖ／ｖ）中で撹拌した。その懸濁液を吸引濾過し、得られた固体を３０℃で一晩真空乾燥した。結晶性固体が得られた。
【0172】
得られた固体は、ＸＲＰＤによって結晶形ＣＳＶＩＩであることが確認された。そのＸＲＰＤパターンは、実質的に図２５に示されている通りであり、ＸＲＰＤデータを表２６に示す。
【0173】
【0174】
【0175】
結晶形ＣＳＶＩＩの１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、実質的に図２８に示されている通りであり、これは、化合物Ｉと適合している。δ＝２．２１及び１．５５～１．４４における化学シフトは、アジピン酸の特徴的なピークである。この１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、結晶形ＣＳＶＩＩにおいて、タファミジスとアジピン酸とのモル比が１：０．５に等しいことを示している。対応するデータは、以下である：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５５－１．４４（ｍ，２Ｈ）．
【0176】
【表26】
【0177】
［実施例２０ 結晶形ＣＳＶＩＩの動力学的溶解度］
２０ｍｇの結晶形ＣＳＶＩＩ及び２０ｍｇのＷＯ２０１６０３８５００の結晶形１を３．０ｍＬのＳＧＦ、３．０ｍＬのＦａＳＳＩＦ及び３．０ｍＬのＦｅＳＳＩＦに懸濁して、飽和溶液を得た。１時間平衡化させた後、飽和溶液における化合物Ｉの濃度（μｇ／ｍＬ）をＵＰＬＣによって測定した。結果を表２７に示す。
２０ｍｇの結晶形ＣＳＶＩＩ及び２０ｍｇのＷＯ２０１６０３８５００の結晶形１を３．０ｍＬのＳＧＦ、３．０ｍＬのＦａＳＳＩＦ及び３．０ｍＬのＦｅＳＳＩＦに懸濁して、飽和溶液を得た。１時間平衡化させた後、飽和溶液における化合物Ｉの濃度（μｇ／ｍＬ）をＵＰＬＣによって測定した。結果を表２７に示す。
【0178】
【表27】
【0179】
結果は、ＳＧＦ、ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦにおける結晶形ＣＳＶＩＩの溶解度が従来技術のＷＯ２０１６０３８５００の結晶形１の溶解度よりも高いことを示している。特に、ＳＧＦにおいて、結晶形ＣＳＶＩＩの溶解度は、ＷＯ２０１６０３８５００の結晶形１の溶解度の１２倍である。
【0180】
［実施例２１ 結晶形ＣＳＶＩＩの安定性］
約５ｍｇの結晶形ＣＳＶＩＩの固体試料を２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ及び６０℃／７５％ＲＨという異なる条件下で保存した。結晶形及び純度をそれぞれＸＲＰＤ及びＨＰＬＣで調べた。結果を表２８に示し、ＸＲＰＤのオーバーレイを図２９に示す。
約５ｍｇの結晶形ＣＳＶＩＩの固体試料を２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ及び６０℃／７５％ＲＨという異なる条件下で保存した。結晶形及び純度をそれぞれＸＲＰＤ及びＨＰＬＣで調べた。結果を表２８に示し、ＸＲＰＤのオーバーレイを図２９に示す。
【0181】
【表28】
【0182】
結果は、結晶形ＣＳＶＩＩが２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨにおいて少なくとも３ヶ月間安定であることを示している。これは、結晶形ＣＳＶＩＩが長期間と加速条件の両方において良好な安定性を有することを示している。結晶形ＣＳＶＩＩは、６０℃／７５％ＲＨにおいて少なくとも２ヶ月間安定である。これは、結晶形ＣＳＶＩＩがストレス条件下において良好な安定性を有することを示している。
【0183】
［実施例２２ 結晶形ＣＳＶＩＩの圧縮性］
ＥＮＥＲＰＡＣ手動タブレットプレス機を錠剤化に使用した。８０ｍｇの結晶形ＣＳＶＩＩ及びＷＯ２０１６０３８５００の結晶形１を秤量し、φ６ｍｍの丸形治具の型に加え、手動にて１０ＫＮで圧縮し、次いで、弾性が完全に回復するまで、室温で２４時間保存した。直径（Ｄ）及び厚さ（Ｌ）をノギスで調べた。硬度（Ｈ）をインテリジェント錠剤硬度計で調べた。粉末の引張強度を、以下の式：Ｔ＝２Ｈ／πＤＬ＊９．８を用いて計算した。一定の力の下では、引張強度が大きいほど、圧縮性は良好である。結果を表２９に示す。
ＥＮＥＲＰＡＣ手動タブレットプレス機を錠剤化に使用した。８０ｍｇの結晶形ＣＳＶＩＩ及びＷＯ２０１６０３８５００の結晶形１を秤量し、φ６ｍｍの丸形治具の型に加え、手動にて１０ＫＮで圧縮し、次いで、弾性が完全に回復するまで、室温で２４時間保存した。直径（Ｄ）及び厚さ（Ｌ）をノギスで調べた。硬度（Ｈ）をインテリジェント錠剤硬度計で調べた。粉末の引張強度を、以下の式：Ｔ＝２Ｈ／πＤＬ＊９．８を用いて計算した。一定の力の下では、引張強度が大きいほど、圧縮性は良好である。結果を表２９に示す。
【0184】
【表29】
【0185】
結果は、結晶形ＣＳＶＩＩがＷＯ２０１６０３８５００の結晶形１よりも良好な圧縮性を有することを示している。
【0186】
［実施例２３ 結晶形ＣＳＶＩＩの吸湿性］
約１０ｍｇの試料を用いて結晶形ＣＳＶＩＩの吸湿性を調べるために、動的蒸気収着（ＤＶＳ）を適用した。各相対湿度における重量増加を０－９５％－０ＲＨのサイクルにおいて記録した。結果を図３０に示す。ＤＶＳ試験の前及び後にＸＲＰＤパターンを収集し、図３１に示す。８０％ＲＨにおける結晶形ＣＳＶＩＩの重量増加は、０．０４％である。結晶形ＣＳＶＩＩは、非吸湿性であるか、又はほぼ非吸湿性である。
約１０ｍｇの試料を用いて結晶形ＣＳＶＩＩの吸湿性を調べるために、動的蒸気収着（ＤＶＳ）を適用した。各相対湿度における重量増加を０－９５％－０ＲＨのサイクルにおいて記録した。結果を図３０に示す。ＤＶＳ試験の前及び後にＸＲＰＤパターンを収集し、図３１に示す。８０％ＲＨにおける結晶形ＣＳＶＩＩの重量増加は、０．０４％である。結晶形ＣＳＶＩＩは、非吸湿性であるか、又はほぼ非吸湿性である。
【0187】
［実施例２４ 結晶形ＣＳＶＩＩの付着性］
３０ｍｇの結晶形ＣＳＶＩＩ及びＷＯ２０１６０３８５００の結晶形１を秤量し、次いで、φ８ｍｍの丸形治具の型に加え、１０ＫＮで圧縮し、３０秒間保持した。そのパンチを計量し、そのパンチに貼り付いた材料の量を計算した。圧縮を２回繰り返し、圧縮中にパンチに貼り付いた材料の累積量、最大量及び平均量を記録した。詳細な実験結果を表３０に示す。
３０ｍｇの結晶形ＣＳＶＩＩ及びＷＯ２０１６０３８５００の結晶形１を秤量し、次いで、φ８ｍｍの丸形治具の型に加え、１０ＫＮで圧縮し、３０秒間保持した。そのパンチを計量し、そのパンチに貼り付いた材料の量を計算した。圧縮を２回繰り返し、圧縮中にパンチに貼り付いた材料の累積量、最大量及び平均量を記録した。詳細な実験結果を表３０に示す。
【0188】
【表30】
【0189】
試験結果は、結晶形ＣＳＶＩＩの付着性が従来技術の形態の付着性より優れていることを示している。
【0190】
［実施例２５ 結晶形ＣＳＶＩＩ製剤の溶解プロファイル］
結晶形ＣＳＶＩＩ及びＷＯ２０１６０３８５００の結晶形１を、表３１おける処方及び調製方法に従って錠剤にした。ｐＨ６．８ ＰＢＳ＋１％Ｔｗｅｅｎ８０における累積溶解を種々の時点において測定した。溶解の条件を表３２に示す。溶解の結果を表３３及び図３２に示す。
結晶形ＣＳＶＩＩ及びＷＯ２０１６０３８５００の結晶形１を、表３１おける処方及び調製方法に従って錠剤にした。ｐＨ６．８ ＰＢＳ＋１％Ｔｗｅｅｎ８０における累積溶解を種々の時点において測定した。溶解の条件を表３２に示す。溶解の結果を表３３及び図３２に示す。
【0191】
【表31】
【0192】
【表32】
【0193】
【表33】
【0194】
結晶形ＣＳＶＩＩは、ｐＨ６．８ ＰＢＳ＋１％Ｔｗｅｅｎ８０における累積薬物放出がＷＯ２０１６０３８５００の結晶形１の累積薬物放出より高い。ＷＯ２０１６０３８５００の結晶形１と比べて、結晶形ＣＳＶＩＩは、バイオアベイラビリティが良好である。
【0195】
［比較実施例１ 製剤におけるＷＯ２０１９１７５２６３の化合物Ｉの結晶形の安定性］
ＷＯ２０１９１７５２６３の化合物Ｉの結晶形を、表３４及び表３５における処方及び調製プロセスに従って製剤にした。製剤化プロセスの前及び後にＸＲＰＤパターンを収集した。結果は、ＷＯ２０１９１７５２６３における化合物Ｉの結晶形が製剤化プロセスにおいて不安定であることを示す。室温で撹拌している間に、形態変化が生じた。
ＷＯ２０１９１７５２６３の化合物Ｉの結晶形を、表３４及び表３５における処方及び調製プロセスに従って製剤にした。製剤化プロセスの前及び後にＸＲＰＤパターンを収集した。結果は、ＷＯ２０１９１７５２６３における化合物Ｉの結晶形が製剤化プロセスにおいて不安定であることを示す。室温で撹拌している間に、形態変化が生じた。
【0196】
【表34】
【0197】
【表35】
【0198】
上に記載した実施例は、単に本開示の技術的概念及び特徴を例証するためのものであって、当業者が本開示を理解し、それによって実施できるようにすることを意図しており、本開示の保護範囲を限定すると結論づけるべきでない。本開示の趣旨に従ういずれの等価なバリエーション又は修正も、本開示の保護範囲に含まれるはずである。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【手続補正書】
【提出日】2022-07-14
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
タファミジスとフマル酸との共結晶である、タファミジスの結晶形ＣＳＶの結晶。
【請求項2】
粉末Ｘ線回折パターンが、ＣｕＫα線を使用したとき、２θ値が１３．４°±０．２°、２２．８°±０．２°及び２０．８°±０．２°において特徴的なピークを含む、請求項１に記載の結晶形ＣＳＶの結晶。
【請求項3】
粉末Ｘ線回折パターンが、ＣｕＫα線を使用したとき、２θ値が１８．０°±０．２°、１６．５°±０．２°及び９．６°±０．２°のうちの１個又は２個又は３個において特徴的なピークを含む、請求項１に記載の結晶形ＣＳＶの結晶。
【請求項4】
粉末Ｘ線回折パターンが、ＣｕＫα線を使用したとき、２θ値が１５．６°±０．２°、１９．２°±０．２°及び２３．９°±０．２°のうちの１個又は２個又は３個において特徴的なピークを含む、請求項１に記載の結晶形ＣＳＶの結晶。
【請求項5】
無水物（ａｎｈｙｄｒａｔｅ）である、請求項１に記載の結晶形ＣＳＶの結晶。
【請求項6】
請求項１に記載の結晶形ＣＳＶの結晶を調製するための製造方法であって、タファミジス及びフマル酸をケトン、エステル、エーテル、又はアルコールとエーテルとの混合物に加え、撹拌して、結晶形ＣＳＶの結晶を得ることを含む、製造方法。
【請求項7】
タファミジスとグルタル酸との共結晶である、タファミジスの結晶形ＣＳＶＩの結晶。
【請求項8】
粉末Ｘ線回折パターンが、ＣｕＫα線を使用したとき、２θ値が１４．１°±０．２°、１９．１°±０．２°及び１７．２°±０．２°において特徴的なピークを含む、請求項７に記載の結晶形ＣＳＶＩの結晶。
【請求項9】
粉末Ｘ線回折パターンが、ＣｕＫα線を使用したとき、２θ値が１０．０°±０．２°、２２．５°±０．２°及び２４．３°±０．２°のうちの１個又は２個又は３個において特徴的なピークを含む、請求項７に記載の結晶形ＣＳＶＩの結晶。
【請求項10】
粉末Ｘ線回折パターンが、ＣｕＫα線を使用したとき、２θ値が３４．１°±０．２°、３３．４°±０．２°、１１．２°±０．２°及び３５．５°±０．２°のうちの１個又は２個又は３個又は４個において特徴的なピークを含む、請求項７に記載の結晶形ＣＳＶＩの結晶。
【請求項11】
請求項７に記載の結晶形ＣＳＶＩの結晶を調製するための製造方法であって、タファミジス及びグルタル酸をエステルに加え、撹拌して、結晶形ＣＳＶＩの結晶を得ることを含む、製造方法。
【請求項12】
タファミジスとアジピン酸との共結晶である、タファミジスの結晶形ＣＳＶＩＩの結晶。
【請求項13】
粉末Ｘ線回折パターンが、ＣｕＫα線を使用したとき、２θ値が１３．９°±０．２°、１８．８°±０．２°及び２５．６°±０．２°において特徴的なピークを含む、請求項１２に記載の結晶形ＣＳＶＩＩの結晶。
【請求項14】
粉末Ｘ線回折パターンが、ＣｕＫα線を使用したとき、２θ値が２４．１°±０．２°、１１．３°±０．２°及び２２．７°±０．２°のうちの１個又は２個又は３個において特徴的なピークを含む、請求項１２に記載の結晶形ＣＳＶＩＩの結晶。
【請求項15】
粉末Ｘ線回折パターンが、ＣｕＫα線を使用したとき、２θ値が１７．２°±０．２°、９．８°±０．２°及び１７．０°±０．２°のうちの１個又は２個又は３個において特徴的なピークを含む、請求項１２に記載の結晶形ＣＳＶＩＩの結晶。
【請求項16】
請求項１２に記載の結晶形ＣＳＶＩＩの結晶を調製するための製造方法であって、タファミジス及びアジピン酸をエステルに加え、撹拌して、結晶形ＣＳＶＩＩの結晶を得ることを含む、製造方法。
【請求項17】
治療有効量の請求項１に記載の結晶形ＣＳＶの結晶、請求項７に記載の結晶形ＣＳＶＩの結晶又は請求項１２に記載の結晶形ＣＳＶＩＩの結晶、及び薬学的に許容され得る担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項18】
トランスサイレチン媒介性アミロイドーシスによって引き起こされる疾患を処置する薬物を調製するという用途のための、請求項１に記載の結晶形ＣＳＶの結晶、請求項７に記載の結晶形ＣＳＶＩの結晶又は請求項１２に記載の結晶形ＣＳＶＩＩの結晶。
【請求項19】
トランスサイレチン家族性アミロイド多発ニューロパチー及び／又はトランスサイレチンアミロイド心筋症を処置する薬物を調製するという用途のための、請求項１に記載の結晶形ＣＳＶの結晶、請求項７に記載の結晶形ＣＳＶＩの結晶又は請求項１２に記載の結晶形ＣＳＶＩＩの結晶。
【国際調査報告】