特表 2023-503903 ＨＩＶ－１感染を治療する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-02-01

(54)【発明の名称】ＨＩＶ－１感染を治療する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/415 20060101AFI20230125BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20230125BHJP

   A61P 37/04 20060101ALI20230125BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20230125BHJP

   A61K 31/536 20060101ALI20230125BHJP

   A61K 31/513 20060101ALI20230125BHJP

   A61K 31/675 20060101ALI20230125BHJP

【ＦＩ】

A61K31/415

A61K45/00 101

A61P37/04

A61P31/18

A61K31/536

A61K31/513

A61K31/675

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022529601

(86)(22)【出願日】2020-11-25

(85)【翻訳文提出日】2022-07-05

(86)【国際出願番号】 AU2020051273

(87)【国際公開番号】W WO2021102508

(87)【国際公開日】2021-06-03

(31)【優先権主張番号】2019904453

(32)【優先日】2019-11-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】AU

(31)【優先権主張番号】2020902273

(32)【優先日】2020-07-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】AU

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519286706

【氏名又は名称】バイオトロン リミティッド

(74)【代理人】

【識別番号】100107456

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 成人

(74)【代理人】

【識別番号】100162352

【弁理士】

【氏名又は名称】酒巻 順一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100123995

【弁理士】

【氏名又は名称】野田 雅一

(72)【発明者】

【氏名】ラスコム， キャロリン

(72)【発明者】

【氏名】エワート， ゲイリー

(72)【発明者】

【氏名】ミラー， ミシェル

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA14

4C084AA19

4C084MA52

4C084NA05

4C084ZB091

4C084ZB092

4C084ZC551

4C084ZC552

4C084ZC751

4C084ZC752

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC36

4C086BC42

4C086BC72

4C086DA38

4C086GA05

4C086GA07

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA37

4C086MA52

4C086NA05

4C086ZB09

4C086ZC55

4C086ZC75

(57)【要約】

現在の抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）は、血液中のＨＩＶ－１ ＲＮＡを低減することに成功している２～３種の抗レトロウイルス剤の組合せであり、ＨＩＶ－１感染及びＡＩＤＳの羅病率及び死亡率を改善している。強力なＡＲＴにもかかわらず、ＨＩＶ－１感染の根絶は達成できないままであり、病原性疾患進行を推進し続ける可能性があるウイルス蓄積部における持続的なウイルス複製の潜在性がある。したがって、ＨＩＶ－１感染の根絶を支援する薬剤が必要である。本発明は、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミドを抗レトロウイルス剤と組み合わせて投与することによって、ＨＩＶ－１感染を治療することに関する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象の全身性炎症を減少させ、免疫活性化を増大させることによって、ＨＩＶ－１感染を治療し、免疫系機能を制御する方法であって、ａ）１種又は複数種の抗レトロウイルス剤及びｂ）Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む組合せを前記対象に投与するステップを含む方法。

【請求項2】

前記組合せの投与が、ＨＩＶによって誘発された免疫制御不全を変更する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記全身性炎症が、骨髄性及び／又は単球性炎症である、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記組合せの投与が、ＨＩＶ－１感染細胞を遮蔽解除する、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記免疫系が、自然免疫系である、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記組合せの投与が、前記１種又は複数種の抗レトロウイルス剤の単独投与と比較して、ＮＫ細胞の数を増加させる、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記組合せの投与が、前記１種又は複数種の抗レトロウイルス剤の単独投与と比較して、血漿中のＩＬ－２１のレベルを増加させる、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

前記組合せの投与が、前記１種又は複数種の抗レトロウイルス剤の単独投与と比較して、ＣＤ４^＋Ｔ細胞の数を増加させる、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

前記組合せの投与が、前記１種又は複数種の抗レトロウイルス剤の単独投与と比較して、ＣＤ８^＋Ｔ細胞の数を増加させる、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

前記組合せの投与が、前記１種又は複数種の抗レトロウイルス剤の単独投与と比較して、血漿中のｓＣＤ１６３のレベルを低減する、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

前記組合せの投与が、前記１種又は複数種の抗レトロウイルス剤の単独投与と比較して、ＨＩＶ－１に感染しているＣＤ４＋Ｔ細胞上のＣＤ２８発現の下方制御を低減する、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

前記組合せの投与が、前記１種又は複数種の抗レトロウイルス剤の単独投与と比較して、ＨＩＶ－１に感染しているＣＤ４^＋Ｔ細胞上のＣＣＲ７発現の下方制御を低減する、請求項１に記載の方法。

【請求項13】

前記組合せの投与が、前記１種又は複数種の抗レトロウイルス剤の単独投与と比較して、ＨＩＶ－１に感染している単球由来マクロファージ上のＣＤ８０発現の下方制御を低減する、請求項１に記載の方法。

【請求項14】

前記組合せの投与が、前記１種又は複数種の抗レトロウイルス剤の単独投与と比較して、ＨＩＶ－１に感染している単球由来マクロファージ上のＣＤ８６発現の下方制御を低減する、請求項１に記載の方法。

【請求項15】

前記１種又は複数種の抗レトロウイルス剤が、非核酸系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項16】

前記ＮＮＲＴＩが、エファビレンツである、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記１種又は複数種の抗レトロウイルス剤が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）を含む、請求項１の方法。

【請求項18】

前記ＮＲＴＩが、エムトリシタビン又はテノホビルジソプロキシルフマル酸塩（テノホビルＤＦ）である、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記１種又は複数種の抗レトロウイルス剤が、エファビレンツ、エムトリシタビン及びテノホビルＤＦを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項20】

対象の全身性炎症を減少させ、免疫活性化を増大させることによって、ＨＩＶ－１感染を治療し、免疫系機能を制御するための医薬を製造するための、ａ）１種又は複数種の抗レトロウイルス剤及びｂ）Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【優先権】

【0001】

[0001]本出願は、オーストラリア仮特許出願第２０１９９０４４５３号（２０１９年１１月２６日に出願）、及びオーストラリア仮特許出願第２０２０９０２２７３号（２０２０年７月３日に出願）に基づく優先権を主張するものであり、これらの内容は本明細書に完全に組み込まれる。

【技術分野】

【0002】

[0002]本発明は、ＨＩＶ－１感染を治療する方法に関する。特に、本発明は、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミドを１種又は複数種の抗レトロウイルス剤と組み合わせて投与することによって、ＨＩＶ－１感染を治療することに関する。しかしながら、本発明がこの特定の使用分野に限られていないことは理解されるであろう。

【背景技術】

【0003】

[0003]本明細書の全体に渡る従来技術に関するいかなる議論も、この種の従来技術が広く知られている又は当該技術分野の一般的常識の一部をなすと考えられるべきではない。

【0004】

[0004]現在の抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）は、血液中のＨＩＶ－１ ＲＮＡを検出不可能なレベル（＜１５コピー／ｍＬ）に低減することに成功している２～３種の抗レトロウイルス剤の組合せであり、ＨＩＶ－１感染及びＡＩＤＳの羅病率及び死亡率を改善している。抗レトロウイルス療法は、６つの幅広いクラスから選ばれた少なくとも２つの異なるＨＩＶ－１複製に対する作用様式を有する抗レトロウイルス剤の組合せから成る：ヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非核酸系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、インテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）、タンパク質分解酵素阻害剤（ＰＩ）、融合阻害剤及び侵入阻害剤（Ａｒｔｓ及びＨａｚｕｄａ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｍｅｄ ２０１２，２：ａ００７１６１］。

【0005】

[0005]強力なＡＲＴにもかかわらず、ＨＩＶ－１感染の根絶は、達成できないままである。現在まで、ＡＲＴは、ＨＩＶ－１感染を有する個体を治していない（Ａｒｔｓ及びＨａｚｕｄａ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｍｅｄ ２０１２，２：ａ００７１６１；Ｐｉｔｍａｎら．，Ｌａｎｃｅｔ ＨＩＶ ２０１８，５（６）：２３１７－ｅ３２８）。聖域部位又は蓄積部は、ウイルス潜伏及び低レベルのウイルス複製のための避難所であり、ＨＩＶ－１治療技術の現在の見通しは抗レトロウイルス療法の存続期間である。ＨＩＶ－１根絶なしでは、病原性疾患進行を推進し続ける可能性があるウイルス蓄積部における持続的なウイルス複製の潜在性がある（Ｐｉｅｒｓｏｎ ａｔ ａｌ．， Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０００，１８：６６５－７０８；Ｈｏｎｅｙｃｕｔｔら．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ２０１６，１２６：１３５３－６６）。抗レトロウイルス療法の今日までの進歩は、ウイルスゲノムの複製に影響を及ぼす薬剤に主に集中しており、ＨＩＶ－１感染を排除する薬剤には集中していなかった。

【0006】

[0006]したがって、ＨＩＶ－１感染を根絶する際に支援する薬剤が必要である。

【0007】

[0007]本発明の目的は、従来技術の不利な点の少なくとも１つを克服するか又は改善するか、又は役立つ選択肢を提供することである。

【発明の概要】

【0008】

[0008]本発明は、ＢＩＴ２２５を抗レトロウイルス剤と組み合わせて投与することが、ＨＩＶ－１感染を治療するとともに、対象の免疫系を調節するという驚くべき発見に関する。この種の動きは、有効なＡＲＴ治療にもかかわらず残るＨＩＶ－１感染の蓄積の根絶を支援できる。加えて、この種の動きは、有効なＡＲＴ治療にもかかわらず残る炎症に基づく悪い健康結果を改善する可能性がある。

【0009】

[0009]ＢＩＴ２２５の化学構造を以下に示す：

【化1】

【0010】

[0010]１つの実施形態において、本発明は、全身性炎症を減少させ、対象の免疫活性化を増大させることによって、ＨＩＶ－１感染を治療し、免疫系機能を制御する方法に関し、この方法は、ａ）１種又は複数種の抗レトロウイルス剤及びｂ）Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む組合せを対象に投与するステップを含む。

【0011】

[0011]１つの実施形態において、本発明は、対象の全身性炎症を減少させ、免疫活性化を増大させることによって、ＨＩＶ－１感染を治療し、免疫系機能を制御するための医薬を製造するための、ａ）１種又は複数種の抗レトロウイルス剤及びｂ）Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0012】

[0012]１つの実施形態において、本発明は、対象の全身性炎症を減少させ、免疫活性化を増大させることによって、ＨＩＶ－１感染を治療し、免疫系機能を制御するのに使用するための、ａ）１種又は複数種の抗レトロウイルス剤及びｂ）Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む組合せを提供する。

【0013】

[0013]１つの実施形態において、本発明は、対象の全身性炎症を減少させ、免疫活性化を増大させることによって、ＨＩＶ－１感染を治療し、ＨＩＶによって誘発された免疫系制御不全を変更する方法に関し、この方法は、ａ）１種又は複数種の抗レトロウイルス剤及びｂ）Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む組合せを対象に投与するステップを含む。

【0014】

[0014]１つの実施形態において、本発明は、対象の全身性炎症を減少させ、免疫活性化を増大させることによって、ＨＩＶ－１感染を治療し、ＨＩＶによって誘発された免疫系制御不全を変更するための医薬を製造するための、ａ）１種又は複数種の抗レトロウイルス剤及びｂ）Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0015】

[0015]１つの実施形態において、本発明は、対象の全身性炎症を減少させ、免疫活性化を増大させることによって、ＨＩＶ－１感染を治療し、ＨＩＶによって誘発された免疫系制御不全を変更するのに使用するための、ａ）１種又は複数種の抗レトロウイルス剤及びｂ）Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む組合せを提供する。

【0016】

[0016]１つの実施形態において、免疫系は、自然免疫系である。

【0017】

[0017]１つの実施形態において、全身性炎症は、骨髄性及び／又は単球性炎症である。

【0018】

[0018]１つの実施形態において、本発明は、対象のＨＩＶ－１感染を治療し、免疫系を調節する方法に関し、この方法は、ａ）１種又は複数種の抗レトロウイルス剤及びｂ）Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む組合せを対象に投与ステップを含む。

【0019】

[0019]１つの実施形態において、本発明は、対象のＨＩＶ－１感染を治療し、免疫系を調節するための医薬を製造するための、ａ）１種又は複数種の抗レトロウイルス剤及びｂ）Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0020】

[0020]１つの実施形態において、本発明は、対象のＨＩＶ－１感染を治療し、免疫系を調節するのに使用するための、ａ）１種又は複数種の抗レトロウイルス剤及びｂ）Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む組合せを提供する。

【0021】

[0021]１つの実施形態において、本発明は、対象のＨＩＶ－１感染を治療し、自然免疫系を調節する方法に関し、この方法は、ａ）１種又は複数種の抗レトロウイルス剤及びｂ）Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む組合せを対象に投与するステップを含む。

【0022】

[0022]１つの実施形態において、本発明は、対象のＨＩＶ－１感染を治療し、自然免疫系を調節するための医薬を製造するための、ａ）１種又は複数種の抗レトロウイルス剤及びｂ）Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0023】

[0023]１つの実施形態において、本発明は、対象のＨＩＶ－１感染を治療し、自然免疫系を調節するのに使用するための、ａ）１種又は複数種の抗レトロウイルス剤及びｂ）Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む組合せを提供する。

【0024】

[0024]１つの実施形態において、本発明は、対象のＨＩＶ－１感染を治療し、免疫系を活性化させる方法に関し、この方法は、ａ）１種又は複数種の抗レトロウイルス剤及びｂ）Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む組合せを対象に投与するステップを含む。

【0025】

[0025]１つの実施形態において、本発明は、対象のＨＩＶ－１感染を治療し、免疫系を活性化させるための医薬を製造するための、ａ）１種又は複数種の抗レトロウイルス剤及びｂ）Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0026】

[0026]１つの実施形態において、本発明は、対象のＨＩＶ－１感染を治療し、免疫系を活性化させるのに使用するための、ａ）１種又は複数種の抗レトロウイルス剤及びｂ）Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む組合せを提供する。

【0027】

[0027]１つの実施形態において、本発明は、対象のＨＩＶ－１感染を治療し、自然免疫系を活性化させる方法に関し、この方法は、ａ）１種又は複数種の抗レトロウイルス剤及びｂ）Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む組合せを対象に投与するステップを含む。

【0028】

[0028]１つの実施形態において、本発明は、対象のＨＩＶ－１感染を治療し、自然免疫系を活性化させるための医薬を製造するための、ａ）１種又は複数種の抗レトロウイルス剤及びｂ）Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0029】

[0029]１つの実施形態において、本発明は、対象のＨＩＶ－１感染を治療し、自然免疫系を活性化させるのに使用するための、ａ）１種又は複数種の抗レトロウイルス剤及びｂ）Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む組合せを提供する。

【0030】

[0030]１つの実施形態において、本発明は、対象のＨＩＶ－１感染を治療し、免疫系を刺激する方法に関し、この方法は、ａ）１種又は複数種の抗レトロウイルス剤及びｂ）Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む組合せを対象に投与するステップを含む。

【0031】

[0031]１つの実施形態において、本発明は、対象のＨＩＶ－１感染を治療し、免疫系を刺激するための医薬を製造するための、ａ）１種又は複数種の抗レトロウイルス剤及びｂ）Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0032】

[0032]１つの実施形態において、本発明は、対象のＨＩＶ－１感染を治療し、免疫系を刺激するのに使用するための、ａ）１種又は複数種の抗レトロウイルス剤及びｂ）Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む組合せを提供する。

【0033】

[0033]１つの実施形態において、本発明は、対象のＨＩＶ－１感染を治療し、自然免疫系を刺激する方法に関し、この方法は、ａ）１種又は複数種の抗レトロウイルス剤及びｂ）Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む組合せを対象に投与するステップを含む。

【0034】

[0034]１つの実施形態において、本発明は、対象のＨＩＶ－１感染を治療し、自然免疫系を刺激するための医薬を製造するための、ａ）１種又は複数種の抗レトロウイルス剤及びｂ）Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0035】

[0035]１つの実施形態において、本発明は、対象のＨＩＶ－１感染を治療して、自然免疫系を刺激するのに使用するための、ａ）１種又は複数種の抗レトロウイルス剤及びｂ）Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む組合せを提供する。

【0036】

[0036]１つの実施形態において、本発明は、対象のＨＩＶ－１感染を治療し、ＨＩＶ－１感染細胞を遮蔽解除する方法に関し、この方法は、ａ）１種又は複数種の抗レトロウイルス剤及びｂ）Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む組合せを対象に投与するステップを含む。

【0037】

[0037]１つの実施形態において、本発明は、対象のＨＩＶ－１感染を治療し、ＨＩＶ－１感染細胞を遮蔽解除するための医薬を製造するための、ａ）１種又は複数種の抗レトロウイルス剤及びｂ）Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0038】

[0038]１つの実施形態において、本発明は、対象のＨＩＶ－１感染を治療し、ＨＩＶ－１感染細胞を遮蔽解除するのに使用するための、ａ）１種又は複数種の抗レトロウイルス剤及びｂ）Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む組合せを提供する。

【0039】

[0039]１つの実施形態において、本発明は、対象のＨＩＶ－１感染を治療し、ＨＩＶ－１蓄積部を根絶する方法に関し、この方法は、ａ）１種又は複数種の抗レトロウイルス剤及びｂ）Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む組合せを対象に投与するステップを含む。

【0040】

[0040]１つの実施形態において、本発明は、対象のＨＩＶ－１感染を治療し、ＨＩＶ－１蓄積部を根絶するための医薬を製造するための、ａ）１種又は複数種の抗レトロウイルス剤及びｂ）Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0041】

[0041]１つの実施形態において、本発明は、対象のＨＩＶ－１感染を治療し、ＨＩＶ－１蓄積部を根絶するのに使用するための、ａ）１種又は複数種の抗レトロウイルス剤及びｂ）Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む組合せを提供する。

【0042】

[0042]１つの実施形態において、本発明は、対象のＨＩＶ－１感染を治療する方法に関し、この方法は、ａ）１種又は複数種の抗レトロウイルス剤及びｂ）Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む組合せを対象に投与するステップを含む。

【0043】

[0043]１つの実施形態において、本発明は、対象のＨＩＶ－１感染を治療するための医薬を製造するための、ａ）１種又は複数種の抗レトロウイルス剤及びｂ）Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0044】

[0044]１つの実施形態において、本発明は、対象のＨＩＶ－１感染を治療するのに使用するための、ａ）１種又は複数種の抗レトロウイルス剤及びｂ）Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む組合せを提供する。

【0045】

[0045]１つの実施形態において、組合せ又は医薬の投与は、全身性炎症を減少させ、免疫活性化を増大させることによって、免疫系機能を制御する。

【0046】

[0046]１つの実施形態において、組合せ又は医薬の投与は、全身性炎症を減少させ、免疫活性化を増大させることによって、ＨＩＶによって誘発された免疫系制御不全を変更する。

【0047】

[0047]１つの実施形態において、免疫系は、自然免疫系である。

【0048】

[0048]１つの実施形態において、全身性炎症は、骨髄性及び／又は単球性炎症である。

【0049】

[0049]１つの実施形態において、組合せ又は医薬の投与は、対象の免疫系を調節する。

【0050】

[0050]１つの実施形態において、組合せ又は医薬の投与は、対象の自然免疫系を調節する。

【0051】

[0051]１つの実施形態において、組合せ又は医薬の投与は、対象の免疫系を刺激する。

【0052】

[0052]１つの実施形態において、組合せ又は医薬の投与は、対象の自然免疫系を刺激する。

【0053】

[0053]１つの実施形態において、組合せ又は医薬の投与は、対象の免疫系を活性化させる。

【0054】

[0054]１つの実施形態において、組合せ又は医薬の投与は、対象の自然免疫系を活性化させる。

【0055】

[0055]１つの実施形態において、組合せ又は医薬の投与は、対象のＨＩＶ－１感染細胞を遮蔽解除する。

【0056】

[0056]１つの実施形態において、組合せ又は医薬の投与は、単独で１種又は複数種の抗レトロウイルス剤の投与と比較して、ＣＤ４^＋Ｔ細胞の数を増加させる。

【0057】

[0057]１つの実施形態において、組合せ又は医薬の投与は、ＣＤ４^＋Ｔ細胞シグナル伝達のＨＩＶ－１関連の欠陥を逆転させる。

【0058】

[0058]１つの実施形態において、組合せ又は医薬の投与は、１種又は複数種の抗レトロウイルス剤の単独投与と比較して、ＣＤ４^＋Ｔ細胞シグナル伝達のＨＩＶ－１関連の欠陥を逆転させる。

【0059】

[0059]１つの実施形態において、組合せ又は医薬の投与は、１種又は複数種の抗レトロウイルス剤の単独投与と比較して、ＣＤ８^＋Ｔ細胞の数を増加させる。

【0060】

[0060]１つの実施形態において、組合せ又は医薬の投与は、ＣＤ８^＋Ｔ細胞シグナル伝達のＨＩＶ－１関連の欠陥を逆転させる。

【0061】

[0061]１つの実施形態において、組合せ又は医薬の投与は、１種又は複数種の抗レトロウイルス剤の単独投与と比較して、ＣＤ８^＋Ｔ細胞シグナル伝達のＨＩＶ－１関連の欠陥を逆転させる。

【0062】

[0062]１つの実施形態において、組合せ又は医薬の投与は、細胞受容体上のＶｐｕの下方調節作用を逆転させる。

【0063】

[0063]１つの実施形態において、組合せ又は医薬の投与は、１種又は複数種の抗レトロウイルス剤の単独投与と比較して、ＮＫ細胞の数を増加させる。

【0064】

[0064]１つの実施形態において、組合せ又は医薬の投与は、ＮＫシグナル伝達のＨＩＶ－１関連の欠陥を逆転させる。

【0065】

[0065]１つの実施形態において、組合せ又は医薬の投与は、１種又は複数種の抗レトロウイルス剤の単独投与と比較して、ＮＫシグナル伝達のＨＩＶ－１関連の欠陥を逆転させる。

【0066】

[0066]１つの実施形態において、組合せ又は医薬の投与は、ＮＫ細胞のＶｐｕの下方調節作用を逆転させる。

【0067】

[0067]１つの実施形態において、組合せ又は医薬の投与は、１種又は複数種の抗レトロウイルス剤の単独投与と比較して、ＮＫ細胞のＶｐｕの下方調節作用を逆転させる。

【0068】

[0068]１つの実施形態において、組合せ又は医薬の投与は、効率的なＮＫシグナル伝達及び脱顆粒のための重要な細胞表面受容体を増加させる。

【0069】

[0069]１つの実施形態において、組合せ又は医薬の投与は、１種又は複数種の抗レトロウイルス剤の単独投与と比較して、効率的なＮＫシグナル伝達及び脱顆粒のために必要とされる細胞表面受容体を増加させる。

【0070】

[0070]１つの実施形態において、組合せ又は医薬の投与は、１種又は複数種の抗レトロウイルス剤の単独投与と比較して、血漿中のｓＣＤ１６３の濃度を低減する。

【0071】

[0071]１つの実施形態において、組合せ又は医薬の投与は、１種又は複数種の抗レトロウイルス剤の単独投与と比較して、単球及び／又はマクロファージの活性化を低減する。

【0072】

[0072]１つの実施形態において、組合せ又は医薬の投与は、１種又は複数種の抗レトロウイルス剤の単独投与と比較して、血漿中のＩＬ－２１の濃度を増加させる。

【0073】

[0073]１つの実施形態において、組合せ又は医薬の投与は、１種又は複数種の抗レトロウイルス剤の単独投与と比較して、ヘルパーＴ１７の細胞（Ｔｈ１７細胞）の数を増加させる。

【0074】

[0074]１つの実施形態において、組合せ又は医薬の投与は、１種又は複数種の抗レトロウイルス剤の単独投与と比較して、Ｔｈ１７細胞の機能を回復させる。

【0075】

[0075]１つの実施形態において、組合せ又は医薬の投与は、１種又は複数種の抗レトロウイルス剤の単独投与と比較して、小胞ヘルパーＣＤ４Ｔ細胞（Ｔｆｈ細胞）の数を増加させる。

【0076】

[0076]１つの実施形態において、組合せ又は医薬の投与は、ＨＩＶ－１特異的抗体応答を調節する。

【0077】

[0077]１つの実施形態において、組合せ又は医薬の投与は、１種又は複数種の抗レトロウイルス剤の単独投与と比較して、ＨＩＶ－１に感染しているＣＤ４^＋Ｔ細胞上のＣＤ２８発現の下方制御を低減する。

【0078】

[0078]１つの実施形態において、組合せ又は医薬の投与は、１種又は複数種の抗レトロウイルス剤の単独投与と比較して、ＨＩＶ－１に感染しているＣＤ４^＋Ｔ細胞上のＣＣＲ７発現の下方制御を低減する。

【0079】

[0079]１つの実施形態において、組合せ又は医薬の投与は、１種又は複数種の抗レトロウイルス剤の単独投与と比較して、ＨＩＶ－１に感染している単球由来マクロファージ上のＣＤ８０発現の下方制御を低減する。

【0080】

[0080]１つの実施形態において、組合せ又は医薬の投与は、１種又は複数種の抗レトロウイルス剤の単独投与と比較して、ＨＩＶ－１に感染している単球由来マクロファージ上のＣＤ８６発現の下方制御を低減する。

【0081】

[0081]１つの実施形態において、組合せ又は医薬の投与は、１種又は複数種の抗レトロウイルス剤の投与と比較して、Ｔ細胞活性化及びホーミングのために必要とされる共刺激シグナルを強化する。

【0082】

[0082]１つの実施形態において、組合せ又は医薬の投与は、１種又は複数種の抗レトロウイルス剤の単独投与と比較して、ＨＩＶ－１の免疫監視機構を強化する。

【0083】

[0083]１つの実施形態において、組合せ又は医薬の投与は、１種又は複数種の抗レトロウイルス剤の単独投与と比較して、ＨＩＶ－１の免疫監視機構を強化する。

【0084】

[0084]１つの実施形態において、１種又は複数種の抗レトロウイルス剤は、非核酸系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）を含む。

【0085】

[0085]１つの実施形態において、１種又は複数種の抗レトロウイルス剤は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）を含む。

【0086】

[0086]１つの実施形態において、１種又は複数種の抗レトロウイルス剤は、２種のＮＲＴＩを含む。

【0087】

[0087]１つの実施形態において、１種又は複数種の抗レトロウイルス剤は、ＮＮＲＴＩ及びＮＲＴＩを含む。

【0088】

[0088]１つの実施形態において、１種又は複数種の抗レトロウイルス剤は、ＮＮＲＴＩ及び２種のＮＲＴＩを含む。

【0089】

[0089]１つの実施形態において、ＮＮＲＴＩは、エファビレンツである。

【0090】

[0090]１つの実施形態において、ＮＲＴＩは、エムトリシタビンである。

【0091】

[0091]１つの実施形態において、ＮＲＴＩは、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（テノホビルＤＦ）である。

【0092】

[0092]１つの実施形態において、１種又は複数種の抗レトロウイルス剤は、エファビレンツ、エムトリシタビン及びテノホビルＤＦ（すなわち、エファビレンツ／エムトリシタビン／テノホビルＤＦ）を含む。

【0093】

[0093]１つの実施形態において、１種又は複数種の抗レトロウイルス剤は、エファビレンツ、エムトリシタビン及びテノホビルＤＦ（エファビレンツ／エムトリシタビン／テノホビルＤＦ）から成る。

【0094】

[0094]１つの実施形態において、エファビレンツは、６００ｍｇの用量で、対象に投与される。

【0095】

[0095]１つの実施形態において、エムトリシタビンは、２００ｍｇの用量で、対象に投与される。

【0096】

[0096]１つの実施形態において、テノホビルＤＦは、３００ｍｇの用量で、対象に投与される。

【0097】

[0097]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染している対象の全身性炎症を減少させ、免疫活性化を増大させることによって、免疫機能を制御する方法に関し、この方法は、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む。

【0098】

[0098]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染している対象の全身性炎症を減少させ、免疫活性化を増大させることによって、免疫機能を制御するための医薬を製造するための、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0099】

[0099]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染している対象の全身性炎症を減少させ、免疫活性化を増大させることによって、免疫機能を制御するのに使用するための、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0100】

[0100]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染している対象の全身性炎症を減少させ、免疫活性化を増大させることによって、ＨＩＶによって誘発された免疫制御不全を変更する方法に関し、この方法は、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む。

【0101】

[0101]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染している対象の全身性炎症を減少させ、免疫活性化を増大させることによって、ＨＩＶによって誘発された免疫制御不全を変更するための医薬を製造するための、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0102】

[0102]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染している対象の全身性炎症を減少させ、免疫活性化を増大させることによって、ＨＩＶによって誘発された免疫制御不全を変更するのに使用するための、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を提供する。１つの実施形態において、免疫系は自然免疫系である。

【0103】

[00100]１つの実施形態において、全身性炎症は、骨髄性及び／又は単球性炎症である。

【0104】

[0103]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染している対象の免疫系を調節する方法に関し、この方法は、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む。

【0105】

[0104]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染している対象の免疫系を調節するための医薬を製造するための、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0106】

[0105]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染している対象の免疫系を調節するのに使用するための、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0107】

[0106]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染している対象の自然免疫系を調節する方法に関し、この方法は、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む。

【0108】

[0107]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染している対象の自然免疫系を調節するための医薬を製造するための、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0109】

[0108]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染している対象の自然免疫系を調節するのに使用するための、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0110】

[0109]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染している対象の免疫系を活性化させる方法に関し、この方法は、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む。

【0111】

[0110]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染している対象の免疫系を活性化させるための医薬を製造するための、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0112】

[0111]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染している対象の免疫系を活性化させるのに使用するための、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0113】

[0112]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染している対象の自然免疫系を活性化させる方法に関し、この方法は、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を対象に対与するステップを含む。

【0114】

[0113]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染している対象の免疫系を活性化させるための医薬を製造するための、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0115】

[0114]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染している対象の免疫系を活性化させるのに使用するための、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0116】

[0115]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染している対象の免疫系を刺激する方法に関し、この方法は、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む。

【0117】

[0116]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染している対象の免疫系を刺激するための医薬を製造するための、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0118】

[0117]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染している対象の免疫系を刺激するのに使用するための、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0119】

[0118]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染している対象の自然免疫系を刺激する方法に関し、この方法は、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む。

【0120】

[0119]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染している対象の自然免疫系を刺激するための医薬を製造するための、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0121】

[0120]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染している対象の自然免疫系を刺激するのに使用するための、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0122】

[0121]１つの実施形態において、本発明は、対象中でＨＩＶ－１に感染しているＣＤ４^＋Ｔ細胞上のＣＤ２８発現の下方制御を低減する方法を提供し、この方法は、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む。

【0123】

[0122]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染しているＣＤ４^＋Ｔ細胞上のＣＤ２８発現の下方制御を低減する方法を提供し、この方法は、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩をＴ細胞に投与するステップを含む。

【0124】

[0123]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染しているＣＤ４^＋Ｔ細胞上のＣＤ２８発現の下方制御を低減するための、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0125】

[0124]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染しているＣＤ４^＋Ｔ細胞上のＣＤ２８発現の下方制御を低減するのに使用するための、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0126】

[0125]１つの実施形態において、ＨＩＶ－１に感染しているＣＤ４^＋Ｔ細胞上のＣＤ２８発現における、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩の効果は、Ｔ細胞上のＶｐｕ発現に依存している。

【0127】

[0126]１つの実施形態において、本発明は、対象中でＨＩＶ－１に感染しているＣＤ４^＋Ｔ細胞上のＣＣＲ７発現の下方制御を低減する方法を提供し、この方法は、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む。

【0128】

[0127]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染しているＣＤ４^＋Ｔ細胞上のＣＣＲ７発現の下方制御を低減する方法を提供し、この方法は、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩をＴ細胞に投与するステップを含む。

【0129】

[0128]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染しているＣＤ４^＋Ｔ細胞上のＣＣＲ７発現の下方制御を低減するための、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0130】

[0129]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染しているＣＤ４^＋Ｔ細胞上のＣＣＲ７発現の下方制御を低減するのに使用するための、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0131】

[0130]１つの実施形態において、ＨＩＶ－１に感染しているＣＤ４^＋Ｔ細胞上のＣＣＲ７発現における、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩の効果は、Ｔ細胞上のＶｐｕ発現に依存している。

【0132】

[0131]１つの実施形態において、本発明は、対象中でＨＩＶ－１に感染している単球由来マクロファージ上のＣＤ８０発現の下方制御を低減する方法を提供し、この方法は、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む。

【0133】

[0132]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染している単球由来マクロファージ上のＣＤ８０発現の下方制御を低減する方法を提供し、この方法は、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を単球由来マクロファージに投与するステップを含む。

【0134】

[0133]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染している単球由来マクロファージ上のＣＤ８０発現の下方制御を低減するための、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0135】

[0134]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染している単球由来マクロファージ上のＣＤ８０発現の下方制御を低減するのに使用するための、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0136】

[0135]１つの実施形態において、ＨＩＶ－１に感染している単球由来マクロファージ上のＣＤ８０発現における、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩の効果は、単球由来マクロファージ上のＶｐｕ発現に依存している。

【0137】

[0136]１つの実施形態において、本発明は、対象中のＨＩＶ－１に感染している単球由来マクロファージ上のＣＤ８６発現の下方制御を低減する方法を提供し、この方法は、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む。

【0138】

[0137]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染している単球由来マクロファージ上のＣＤ８６発現の下方制御を低減する方法を提供し、この方法は、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を単球由来マクロファージに投与するステップを含む。

【0139】

[0138]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染している単球由来マクロファージ上のＣＤ８６発現の下方制御を低減するための、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0140】

[0139]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染している単球由来マクロファージ上のＣＤ８６発現の下方制御を低減するのに使用するための、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0141】

[0140]１つの実施形態において、ＨＩＶ－１に感染している単球由来マクロファージ上のＣＤ８６発現において、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩の効果は、単球由来マクロファージ上のＶｐｕ発現に依存しない。

【0142】

[0141]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染している対象において、Ｔ細胞の活性化及びホーミングのために必要とされる共刺激シグナルを強化する方法を提供し、この方法は、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む。

【0143】

[0142]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染している対象において、Ｔ細胞活性化及びホーミングのために必要とされる共刺激シグナルを強化するための、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0144】

[0143]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１に感染している対象において、Ｔ細胞活性化及びホーミングのために必要とされる共刺激シグナルを強化するのに使用するための、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0145】

[0144]１つの実施形態において、本発明は、対象のＨＩＶ－１の免疫監視機構を強化する方法を提供し、この方法は、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む。

【0146】

[0145]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１の免疫監視機構を強化するための、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0147】

[0146]１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶ－１の免疫監視機構を強化するのに使用するための、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0148】

[0147]１つの実施形態において、本発明は、対象中のＨＩＶ－１感染細胞を遮蔽解除する方法に関し、この方法は、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む。

【0149】

[0148]１つの実施形態において、本発明は、対象中のＨＩＶ－１感染細胞を遮蔽解除するための医薬を製造するための、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0150】

[0149]１つの実施形態において、本発明は、対象中のＨＩＶ－１感染細胞を遮蔽解除するのに使用するための、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0151】

[0150]１つの実施形態において、本発明は、対象のＨＩＶ－１蓄積部を根絶する方法に関し、この方法は、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む。

【0152】

[0151]１つの実施形態において、本発明は、対象のＨＩＶ－１蓄積部を根絶するための医薬を製造するための、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0153】

[0152]１つの実施形態において、本発明は、対象のＨＩＶ－１蓄積部を根絶するのに使用するための、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0154】

[0153]１つの実施形態において、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ナフトアミド又はその薬学的に許容される塩は、経口的、経鼻的、静脈、腹腔内、吸入、局所から選択される経路によって対象に投与される。

【0155】

[0154]１つの実施形態において、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ナフトアミド又はその薬学的に許容される塩は、経口的に対象に投与される。

【0156】

[0155]１つの実施形態において、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ナフトアミド又はその薬学的に許容される塩は、毎日対象に投与される。

【0157】

[0156]１つの実施形態において、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ナフトアミド又はその薬学的に許容される塩は、１日２回対象に投与される。

【0158】

[0157]１つの実施形態において、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ナフトアミド又はその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇ～約６００ｍｇの用量で、対象に投与される。

【0159】

[0158]１つの実施形態において、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ナフトアミド又はその薬学的に許容される塩は、経口的に約６００ｍｇの用量で対象に投与される。

【0160】

[0159]１つの実施形態において、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ナフトアミド又はその薬学的に許容される塩は、経口的に約２００ｍｇの用量で対象に投与される。

【0161】

[0160]１つの実施形態において、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ナフトアミド又はその薬学的に許容される塩は、経口的に約１００ｍｇの用量で対象に投与される。

【0162】

[0161]１つの実施形態において、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ナフトアミド又はその薬学的に許容される塩は、経口的に、そして、毎日、対象に投与される。

【0163】

[0162]１つの実施形態において、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ナフトアミド又はその薬学的に許容される塩は、経口的に、そして、１日２回、対象に投与される。

【0164】

[0163]１つの実施形態において、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ナフトアミド又はその薬学的に許容される塩は、１日１回約２００ｍｇの用量で、経口投与される。

【0165】

[0164]１つの実施形態において、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ナフトアミド又はその薬学的に許容される塩は、１日２回約２００ｍｇの用量で、経口投与される。

【0166】

[0165]１つの実施形態において、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ナフトアミド又はその薬学的に許容される塩は、１日１回約１００ｍｇの用量で、経口投与される。

【0167】

[0166]１つの実施形態において、Ｎ－カルバムイミドイル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ナフトアミド又はその薬学的に許容される塩は、１日２回約１００ｍｇの用量で、経口投与される。

【図面の簡単な説明】

【0168】

【図1】１日１回の２００ｍｇのＢＩＴ２２５（円）又は偽薬（正方形）とＡＲＴとを使用する、１２週間の治療期間に渡る活性化ＣＤ４^＋Ｔ細胞（ＣＤ４^＋／ＨＬＡ－ＤＲ^＋／ＣＤ３８^＋）の基準値からの群平均変化。偽薬と比較して、ＢＩＴ２２５治療期間の間、ＣＤ４^＋活性化細胞数の低下において、統計的に有意（Ｐ＜０．０１、線形モデル）な継続遅延があった。

【図2】１日１回の２００ｍｇのＢＩＴ２２５（円）又は偽薬（正方形）とＡＲＴとを使用する１２週間の治療の間、活性化ＣＤ８＋細胞（ＣＤ８^＋／ＨＬＡ－ＤＲ^＋／ＣＤ３８^＋）数の基準値からの群平均変化。日数及び治療群の関数としての基準値からの変化のための線形モデルは、治療の日を制御した後に、ＢＩＴ２２５治療期間の間に、ＢＩＴ２２５群が活性化ＣＤ８^＋Ｔ細胞をより小さく低下させることを示した：推定された平均差８５細胞／ｍｌ（±２９、標準誤差）、これは、統計的に有意だった（Ｐ＜０．０１）。

【図3】１日１回の２００ｍｇのＢＩＴ２２５（円）又は偽薬（正方形）とＡＲＴとを使用する、１２週間の治療の間、ＮＫ細胞（ＣＤ８^＋／ＨＬＡ－ＤＲ^＋／ＣＤ３８^＋）数の基準値からの群平均変化。日数及び治療群の関数としての基準値からの変化のための線形モデルは、治療の日を制御した後に、ＢＩＴ２２５治療期間の間に、ＢＩＴ２２５群がＮＫ細胞をより小さく低下させることを示した：推定された平均差７１細胞／ｍｌ（±２３、標準誤差）、これは、統計的に有意だった（Ｐ＜０．０１）。

【図4】１日１回の２００ｍｇのＢＩＴ２２５（円）又は偽薬（菱形）に加えてＡＲＴを使用する、１２週の治療の間、平均可溶性ＣＤ１６３（ｓＣＤ１６３）ｎｇ／ｍＬ変化の基準値からの時間的経過。治療の日を制御する、ＢＩＴ２２５対偽薬のための二元配置分散分析は、線形モデルに合わせることによって、Ｒ統計ソフトウェアを使用して行われた：β０＋β１．ｄａｙ＋β１．Ｉ_Ｒｘ．ここで、Ｉ_Ｒｘは、値０（ＢＩＴ２２５治療のため）又は１（偽薬のため）をとる。評価；β１＝２０８±９９（標準誤差）ｎｇ／ｍｌは、ＢＩＴ２２５治療群のｓＣＤ１６３における統計学的により大きな全体的な低下（Ｐ＝０．０３６）を示す。７日における偽薬と対照との違いは、ウェルチのＴ検定（Ｐ＝０．０４５）によって統計的に有意である。

【図5】１日１回の２００ｍｇのＢＩＴ２２５（三角形）又は偽薬（円）とＡＲＴとを使用する、１２週間の治療の間の血漿ＩＬ－２１（ｎｇ／ｍＬ）産生の時間的経過。分散分析による分析は、ＢＩＴ２２５群と偽薬群との最初の３週に渡る差異が統計的に有意である（Ｐ＝０．０２）ことを見出した。

【図6】ＨＩＶ－１ＮＬ４－３又はＶｐｕ、Ｎｅｆ又はＶｐｕ及びＮｅｆの両方が欠けた変異体によって感染してから７２時間後に、３μＭのＢＩＴ２２５で治療されたＣＤ４^＋Ｔ細胞上のＣＤ２８の細胞膜発現。^＊＊＊Ｐ＜０．００１を示す；ｎ／ｓはＰ＞０．０５を示す。

【図7】ＨＩＶ－１ＮＬ４－３又はＶｐｕ、Ｎｅｆ又はＶｐｕ及びＮｅｆの両方が欠けた変異体によって感染してから７２時間後に、３μＭのＢＩＴ２２５で治療されたＭＤＭ上のＣＤ８０の細胞膜発現。^＊＊はＰ＜０．０１を示す。

【図8】ＨＩＶ－１ＮＬ４－３又はＶｐｕ、Ｎｅｆ又はＶｐｕ及びＮｅｆの両方が欠けた変異体によって感染してから７２時間後に、３μＭのＢＩＴ２２５で治療されたＭＤＭ上のＣＤ８６の細胞膜発現。^＊＊＊Ｐ＜０．００１を示す。

【図9】ＨＩＶ－１ＮＬ４－３又はＶｐｕ、Ｎｅｆ又はＶｐｕ及びＮｅｆの両方が欠けた変異体によって感染してから７２時間後に、３μＭのＢＩＴ２２５で治療されたＣＤ４^＋Ｔ細胞上のＣＣＲ７の細胞膜発現。^＊＊はＰ＜０．０１を示す；^＊はＰ＜０．０５を示す；ｎ／ｓはＰ＞０．０５を示す。

【発明を実施するための形態】

【0169】

［定義］
[0176]本発明を記載して請求する際には、以下の用語は、以下で述べられる定義に従って使用される。本明細書で使用される用語は、本発明の具体的な実施形態を記載する目的のみのためのものであり、限定されることを目的としないとも理解される。別途定められない限り、本明細書で使用されるすべての専門的及び科学用語は、本発明に関係する１人の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。

【0170】

[0177]本発明の文脈において、「対象」という用語は、いかなるヒト又はヒト以外の動物を含有する。「ヒト以外の動物」という用語は、すべての脊椎動物、例えば哺乳類及び非哺乳類、例えば非ヒト霊長類、ウマ、ウシ、イヌなどを含有する。

【0171】

[0178]本発明の文脈において、「含む」、「含んでいる」などの言葉は、包括的と解釈され、排他的とは対照的であり、その意味は、「含むが、これに限定されない」という意味である。

【0172】

[0179]「好んで」、「好ましくは」という用語は、一定の状況の下で、特定の利益を生み出すことが可能な本発明の実施形態を指す。しかしながら、他の実施形態は、同じであるか他の状況の下で、好ましくなることも可能である。更に、１又は複数の好ましい実施形態の説明は、他の実施形態が役立たないことを意味せず、他の実施形態を本発明の範囲から除外することを意図しない。

【0173】

[0180]効果のある実施例で以外に、又は別に示されなければ、本明細書で使用される構成要素の量又は反応条件を表現しているすべての数は、「約」という用語によって、どんな場合でも変更されると理解される。

【0174】

[0181]終末点を使用した数値範囲の説明は、その範囲の中で包含されるすべての数を含有する（例えば、１～５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５などを含有する）。

【0175】

[0182]本明細書で使用される「組合せの投与」という用語は、単一の治療規制の一部として、２つ以上の薬剤の被検者への投与を意味する。投与は同時又は経時的であってよい、経時的とは、すなわち、１つの薬剤を投与した後、２番目の薬剤（及び／又は３番目の薬剤など）を遅れて投与することである。投与された薬剤が治療されている対象において共存する、又は標的組織が他の薬剤の影響を受けている間に、少なくとも１つの薬剤が前記他の薬剤と同じ前記標的組織に作用する機会があればよい。特定の実施形態において、投与される薬剤は、単一の医薬組成物に含有させることができ、又は一緒に投与することができる。特定の実施形態において、薬剤は、同時に投与され、別々の経路を介することも含む。特定の実施形態において、１種又は複数種の薬剤は連続的に投与されるが、他の薬剤は所定の間隔だけで投与（例えば、単一で大きな用量、少ない用量で１週につき２回など）される。

【0176】

[0183]本発明は、薬学的に許容される塩類をその範囲に含有する。本発明の薬剤は、場合によっては塩類を形成することができ、それは本発明の範囲内に入る。「塩」という用語は、本明細書で採用されるように、無機及び／又は有機酸及び塩基により形成される酸性及び／又は塩基性の塩類を、意味する。双性イオン（内部又は分子内塩）は、「塩」という本明細書で用いられる用語に含有される（及び、例えば、Ｒ置換基がカルボキシル基のような酸性部分を含む場合、形成される）。アルキルアンモニウム塩のような第四級アンモニウム塩も、本明細書で含有される。薬学的に許容される（すなわち、無毒の、生理的に受け入れられる）塩類は好ましいが、他の塩類は、例えば、調製の際に採用される分離又は精製ステップで役立つ。例えば、塩が沈殿するような媒体中又は水溶媒質中で、化合物と当量の酸又は塩基等とを反応した後に凍結乾燥することによって、薬剤の塩類は形成できる。

【0177】

[0184]典型的な酸付加塩としては、酢酸塩（例えば、酢酸又はトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸により形成される酢酸塩）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（例えば、硫酸により形成される硫酸塩）、スルホン酸塩（例えば、本明細書に記載のスルホン酸塩）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩等が挙げられる。

【0178】

[0185]典型的な塩基性塩（形成後、例えば、置換分はカルボキシル基のような酸性部分を含む）としては、アンモニウム塩、例えば、ナトリウム塩、リチウム塩及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミド、ｔ－ブチルアミン等の有機塩基（例えば、有機アミン）を有する塩類、及び例えば、アルギニン、リジン等のアミノ酸を有する塩類が挙げられる。低級ハロゲン化アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル及び塩化ブチル、臭化ブチル及びヨウ化ブチル）、ジアルキル硫酸（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及び塩化ステアリル、臭化ステアリル及びヨウ化ステアリル）、アラルキル・ハロゲン化物（例えば、ベンジル及び臭化フェネチル）、その他の薬剤とともに、塩基性窒素を含む基は四級化することができる。

【0179】

[0186]本発明の薬剤の溶媒和化合物も、本明細書において考慮される。

【0180】

[0187]本明細書において、「治療する」又は「治療」という用語は、対象の状態を改善又は安定するために、症状、臨床徴候及び状態の基礎病理を逆転する、低減する、又は抑えることを含有する。本明細書で使用する場合、従来技術において周知のように、「治療」は、所望の臨床結果を含有する、有益又は所望の結果を得る方法である。有益又は所望の臨床結果は、検出可能又は検出不能な、１種又は複数種の症状又は状態の軽減又は改善、疾患の範囲の減少、疾患状態の安定化（すなわち、悪化させない）、疾患の蔓延の防止、疾患の進行の遅延又は減速、疾患状態の改善又は緩和、及び寛解（一部分又は全体）を含有してもよいが、これらに限定されない。「治療」は、治療を受けない場合に予想される生存と比較して、生存を延長することを意味してもよい。

【0181】

[0188]本発明は、薬学的に許容される添加剤／賦形剤／アジュバント／ビヒクルとともに、活性成分として本発明の薬剤を含む医薬組成物を更に提供する。

【0182】

[0189]本発明の薬剤は、患者への投与のため、例えば、薬学的に許容されるキャリアと組み合わせて、医薬組成物において使用されてもよい。この種の組成物は、公知技術である希釈液、充填剤、塩類、緩衝液、安定剤、可溶化剤及び他の材料を含有できる。「薬学的に許容される」という用語は、活性成分の生物学的活性度の効果を妨げない非毒性の材料を意味する。キャリアの特性は、投与の経路に依存する。この種の追加の要素及び／又は薬剤は、本発明の薬剤と相乗効果を生じるために、又は本発明の化合物によって生じる副作用を最小化するために、医薬組成物を含有されてもよい。

【0183】

[0190]本発明の医薬組成物は、リポソーム又はミセルの形であってよく、リポソーム又はミセルの形において、本発明の薬剤は、薬学的に許容される他のキャリアに加えて、例えば脂質のような両親媒性物質と組み合わせられ、脂質は不溶性単層、液晶又は薄板状層等の凝集形態で水溶液中に存在する。リポソーム型製剤のための適切な脂質としては、モノグリセリド、ジグリセリド、スルファチド、リゾレシチン、リン脂質、サポニン、胆汁酸等が挙げられるが、これらに限定されない。この種のリポソーム型製剤の調製は、当業者の技術レベルの範囲内であり、例えば、米国特許第４，２３５，８７１号、米国特許第４，５０１，７２８号、米国特許４，８３７，０２８号及び、米国特許第４，７３７，３２３号に記載され、これらは参照により本明細書に組み込まれる。

【0184】

[0191]組成物は、経口的に、経鼻的に、口腔に、舌下に、静脈内に、経粘膜的に、非経口的に、吸入により、スプレーにより、経皮的に、皮下に、くも膜下に、局所に、又は経腸的に、を含有する様々な方法で投与することができ、当技術分野で公知の方法によって調製することができる。

【0185】

[0192]本明細書で使用される用語「ＨＩＶ－１感染を有する対象」、「ＨＩＶ－１に感染している対象」、「ＨＩＶ－１感染を有する患者」又は「ＨＩＶ－１に感染している患者」は、ＨＩＶ－１感染を有しているいかなる対象も意味し、ＨＩＶ－１感染を有している治療未経験の対象又は患者及び治療経験のある患者を含有する。

【0186】

[0193]本明細書で使用される用語「治療未経験の対象」又は「治療未経験の患者」は、いかなる抗レトロウイルス剤又はいかなるインターフェロンによっても治療されたことがない、ＨＩＶ－１を有している対象又は患者を意味する。

【0187】

[0194]本明細書で使用される用語「治療経験のある」対象又は患者は、何らかの形で抗ＨＩＶ－１治療を開始した、ＨＩＶ－１を有している対象又は患者を意味する。

【0188】

[0195]本明細書で使用される用語「抗レトロウイルス薬剤」は、ウイルスによって生じる感染症の治療において使用されるいかなる薬剤を意味する。ＨＩＶ－１の治療に使用される適切な抗ウイルス剤としては、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤及び非核酸系逆転写酵素阻害剤等の逆転写酵素阻害剤、タンパク質分解酵素阻害剤、及び融合阻害剤が挙げられるが、これに限定されない。

【0189】

[0196]本明細書で使用される用語「ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤」及び「ＮＲＴＩ」は、ＨＩＶ－１逆転写酵素の活性を阻害するヌクレオシド及びヌクレオチド及びその類似体を意味し、ＨＩＶ－１逆転写酵素はウイルスゲノムのＨＩＶ－１ ＲＮＡのプロウイルスＨＩＶ－１ ＤＮＡへの転換を触媒する。

【0190】

[0197]本明細書で使用される用語「非核酸系逆転写酵素阻害剤」及び「ＮＮＲＴＩ」は、ＨＩＶ－１逆転写酵素の活性を阻害する非ヌクレオシドを意味する。

【0191】

[0198]本明細書で使用される用語「タンパク質分解酵素阻害剤」及び「ＰＩ」は、ＨＩＶ－１タンパク質分解酵素の阻害剤を意味し、この酵素は、ウイルスポリタンパク質前駆体を伝染性のＨＩＶ－１で見つかる個々の機能蛋白質にタンパク分解性開裂するために必要である。ＨＩＶ－１タンパク質分解酵素阻害剤は、非ペプチドタンパク質分解酵素阻害剤と同様に、ペプチド模倣薬構造、高分子量（７６００ダルトン）及び頑丈なペプチド特性を有している化合物を含有する。

【0192】

[0199]本明細書で使用される用語「融合阻害剤」は、ＨＩＶ－１ウイルスがヒト細胞に入ることを抑止する薬剤を意味する。

【0193】

[0200]用語「免疫系機能を調節する」は、ＨＩＶ－１感染に対する体の免疫系の応答の仕方を変化させることを意味する。

【0194】

[0201]用語「全身性炎症を減少させる」は、体内のＨＩＶ－１によって誘発された炎症を所望のレベルに低減することを意味する。

【0195】

[0202]用語「免疫活性化を増大させる」は、ＨＩＶ－１感染に応答する体の免疫系の能力を向上することを意味する。

【0196】

[0203]用語「ＨＩＶによって誘発された制御不全」は、免疫系が適切な応答を開始するのを防ぐために、ＨＩＶ－１ウイルスによって免疫系に誘発された悪い変化を意味する。

【0197】

[0204]本明細書で使用される用語「ＨＩＶ－１感染細胞を遮蔽解除する」は、ＨＩＶ－１感染細胞を免疫系に対して曝露することを意味する。

【0198】

[0205]本明細書で使用される用語「調節している」、「調節」又は「調節する」は、所望のレベルに変更することを意味する。

【0199】

[0206]本明細書で使用される用語「活性化している」、「活性化」、又は「活性化する」は、適切な応答を誘発することを意味する。

【0200】

[0207]本明細書で使用される用語「刺激している」、「刺激」又は「刺激する」は、活性化を増加させるか又は活性を所望のレベルまで増加させることを意味する。

【0201】

［本発明の好適な実施形態］
[0208]本発明は本明細書で詳述される特定の実施形態に関して記載されているが、他の実施形態は同一又は類似の結果を成し遂げることができる。本発明の変形及び変更は当業者にとって明らかであり、本発明はこの種のすべての変形及び均等物を権利範囲に含むことを意図する。

【0202】

[0209]本発明は、対象のＨＩＶ－１感染の治療において、ＢＩＴ２２５と抗レトロウイルス剤とを組み合わせる。

【0203】

[0210]本発明は、以下の非限定的な実施例によって更に記述されている。

【実施例】

【0204】

実施例１－ＢＩＴ２２５の生産
[0211]２５０ｍＬの丸底フラスコ中の５－ブロモ－２－ナフトエ酸（２．１２ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．８４ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０２ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で３回脱気及び置換した。アセトニトリル（４０ｍＬ）及び２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を、シリンジを介して混合物に加え、混合物を窒素下で２２時間還流加熱した。反応混合物を冷却して、１Ｍの塩酸水溶液（３０ｍＬ）を添加した後、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混ぜ合せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）して濾過した後、真空中で濃縮し、粗生成物（空気乾燥後に２．９８ｇ）を得た。黄色い不純物（１２０ｍｇ）を除去するために、この粗製物質を熱エタノール（１５０ｍＬ）に溶解して、加熱しながら濾過した。濾液を真空中で濃縮して、残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）から再結晶し、白色固体（７２４ｍｇ、３４％）である５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ナフトエ酸を得た。ジクロロメタン（２０ｍＬ）から再結晶することにより、５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ナフトエ酸（５２７ｍｇ、２５％）の２回目の収穫を濃縮母液から得た。

【0205】

[0212]塩化オキサリル（１．１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を、５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ナフトエ酸（１．１９ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２滴）を含有する無水ジクロロメタン溶液（２００ｍＬ、溶解するために反応の間に加えた）に窒素下で加え、混合物を４．２５時間、室温で撹拌した。その後、反応混合物を４０℃で１時間加熱し、減圧下で濃縮した。得られた粗酸塩化物を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に懸濁し、この混合物を２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中の塩酸グアニジン（２．０９ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）溶液に滴下した後、反応混合物を３０分間撹拌した。有機相を分離して、水相をクロロホルム（３×３０ｍＬ）で抽出した後、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）によって抽出した。複合有機抽出液を、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）によって順次洗浄した後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）して真空中で濃縮し、ガラス状固体（１．４５ｇ、高真空下で乾燥後）を得た。この固体をジクロロメタンに溶解した後、ジクロロメタンをゆっくり蒸発し、黄色固体としてＢＩＴ２２５（１．１５ｇ、８３％）を得た。

【0206】

実施例２－ＨＩＶ－１感染患者におけるＢＩＴ２２５及びＡＲＴの同時投与
[0213]第２相、多施設、無作為化、偽薬対照、ＡＲＴ（アトリプラ－エファビレンツ／エムトリシタビン／テノホビルＤＦ）と組み合わせたＢＩＴ２２５の二重盲検試験を、治療未経験のＨＩＶ－１感染患者で行った。ＢＩＴ２２５（１００ｍｇを１日１回；６人の患者：偽薬；３人の患者）を服用する１つの群、及びＢＩＴ２２５（１日１回２００ｇ；１８人の患者：偽薬；９人の患者）を服用する１つの群という２つの群に、患者を２：１の割合で無作為化に分け、合計３６人の患者を試験に登録した。ウイルス量減少の分析と同一の時点で採血できる血液量における制限のため、１００ｍｇのＢＩＴ２２５群は主に詳細なＰＫ分析に盛り込まれ、ウイルス量減少の分析は２００ｍｇ群に限った。すべての対象は、１２週間のＢＩＴ２２５又は偽薬研究治療に加えて、ＡＲＴの標準用量を服用した。試験の終わりに、患者は、標準治療手順に従ってＡＲＴに残った。ＨＩＶ－１に感染した、男性及び女性、年齢は１８～６５歳、ＡＲＴを受けていない患者を募集した。各個人は、ＨＩＶ－１ ＲＮＡ＞５，０００コピー／ｍＬ及びＣＤ４^＋Ｔ細胞数＞１００細胞／ｍｍ^３であった。

【0207】

[0214]試験は、オーストラリア・ニュージーランド臨床試験登録所（ＡＮＺＣＴＲ）、ＵＴＮ：Ｕ１１１１－１１９１－２１９４に登録した。

【0208】

[0215]研究は、タイ国のバンコク市、チュラーロンコーン大学、医学部の施設内倫理委員会及びチェンマイ市、チェンマイ大学、医学部の研究倫理委員会の承認を得た。試験は、タイの２つの場所で実行された。タイのＨＩＶオランダ・オーストラリア・タイ共同研究（ＨＩＶ－ＮＡＴ）（バンコク）及びマハラート ナコン チェンマイ病院（チェンマイ市）。研究は、グッドクリニカルプラクティス（ＩＣＨ ＧＣＰ）のためのハーモナイゼーション Ｅ６ガイドラインのための国際会議及びヘルシンキ宣言（１９６４年、２００８年において修正）に従って実行された。すべての参加者は、研究開始前に、書面によるインフォームドコンセントを受けた。患者情報は、匿名である。

【0209】

[0216]２つの治療群があった。第１群は、ＡＲＴとともに、１００ｍｇのＢＩＴ２２５カプセル又は偽薬のカプセルを１２週間１日１回服用した。第２群は、ＡＲＴとともに、２個の１００ｍｇのＢＩＴ２２５カプセル（２００ｍｇのＢＩＴ２２５）又は偽薬のカプセルを１日１回服用した。ＡＲＴは、アトリプラの一定用量の組合せ錠剤であった。

【0210】

[0217]研究の目的は、ＨＩＶ－１感染した対象の治療において、ＡＲＴにＢＩＴ２２５を加えた影響を評価することであった。１つの目的は、血漿ウイルス量減少を測定して、ＨＩＶ－１減少をモデル化することによって、ＡＲＴを受けているＨＩＶ－１に感染した対象の１２週間のＢＩＴ２２５治療の有効性を決定することであった。他の目的は、ＡＲＴ中のＨＩＶ－１に感染した対象において、１２週間１日１回投与されるＢＩＴ２２５の安全性及び忍容性を決定することであった。研究の他の目的は、ＡＲＴに加えて１２週間のＢＩＴ２２５治療が、可溶性ＣＤ１６３（ｓＣＤ１２６３）、単球の主要なバイオマーカー及びマクロファージ免疫活性化のレベルに影響を与えるかどうか決定して、ＨＩＶ－１に感染している対象のＡＲＴと組み合わせて１２週間１日１回投与される薬物動態学（ＰＫ）を評価することであった。

【0211】

[0218]実験治療の安全性は、有害事象、生命徴候、ＥＣＧパラメータを監視すること、臨床検査（血液学、臨床化学、凝固及び尿分析）及び身体診察によって評価した。

【0212】

[0219]血液試料は、ＢＩＴ２２５及びＡＲＴのＰＫ分析のために、それぞれ第１日及び１２週の投与後２４時間及び９６時間までに、１００ｍｇのＢＩＴ２２５の群から集めた。血液試料は、治療順守を監視するため、すべての群の対象から治療期間の全体に渡って定期的に集めた。血漿試料は、ＢＩＴ２２５及びＡＲＴの決定に対して特異的に有効なＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法によってアッセイした。

【0213】

[0220]Ｒｏｃｈｅ ＣＯＢＡＳ ＴａｑＭａｎ ＨＩＶ－１の現在承認バージョン（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）によって、ＨＩＶ－１血漿ウイルス量をリアルタイムで決定した。

【0214】

[0221]細胞集団（Ｔ細胞及びＮＫ細胞）のための分析は、フローサイトメトリ（ＣＤ４^＋、ＣＤ８^＋、ＣＤ３８^＋及びＨＬＡ－ＤＲ^＋はＴ細胞のため、及びＣＤ１６^＋、ＣＤ４５^＋及びＣＤ５６^＋はＮＫ細胞のため）によって、リアルタイムで実行した。ｓＣＤ１６３及びＴｈ１７関連のサイトカインのため、ＥＬＩＳＡアッセイを行った。免疫活性化マーカーは、ＨＩＶ－ＮＡＴ研究室（バンコク、タイ）において、ＣＤ４^＋、ＣＤ８^＋及びＣＤ１４^＋の算出と一緒にリアルタイムでフローサイトメトリにより測定した。

【0215】

[0222]マクロファージ及び単球活性化マーカーｓＣＤ１６３は、Ｍａｃｒｏ１６３（商標）ＥＬＩＳＡ（ＩＱ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、フローニンゲン、オランダ）によって、血漿中で測定した。

【0216】

[0223]Ｔｈ１７細胞は、病原体に応答して様々なサイトカインを分泌することによって、他の免疫細胞、特に好中球及びマクロファージを制御する。電気化学発光ＭＳＤ Ｕ－Ｐｌｅｘ バイオマーカーグループＴｈ１７（Ｈｕｍａｎ Ｃｏｍｂｏ ２）Ｈｕｍａｎ Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ Ａｓｓａｙ（ＭｅｓｏＳｃａｌｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙ、米国、メリーランド州）を使用して、１２週間の治療期間にＴｈ１７関連のサイトカイン（ＩＬ－２１、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｅ／ＩＬ－２５、ＩＬ－１７Ｆ、ＩＬ－２２及びＴＮＦ－α）のレベルを決定するため、血漿試料を分析した。

【0217】

[0224]血漿ＨＩＶ－１ ＲＮＡは、ＡＲＴ及び１日１回の２００ｍｇのＢＩＴ２２５又は偽薬による治療が始まった後、同様に低下した。ＢＩＴ２２５群及び偽薬群の減少プロファイルは、１２週間を超える研究治療を通じて類似しており（データは示さない）、ＡＲＴ単独で報告された低下と類似していた。血漿ＨＩＶ－１ ＲＮＡアッセイは、ウイルス／ウイルスＲＮＡがどんな細胞型から放出されたか、又はウイルスが伝染性かどうかは識別しない。それ故、検出可能な血漿中ウイルス量に対するこれらの細胞のＨＩＶ－１複製への定量的な貢献は、標準的な方法によって測定できない。複製に対する影響及び異なる細胞集団における伝染性ＨＩＶ－１の生成を評価するために、調査が進行中である。

【0218】

[0225]１日１回の２００ｍｇのＢＩＴ２２５が、１日１回のＡＲＴ及び偽薬に加えてユニークな抗ウイルス性及び免疫調節効果を有したことを示す、ＡＲＴには特徴的でない免疫細胞の複数のプロファイルがあった。その違いは骨髄性及びリンパ球でのウイルス複製におけるＢＩＴ２２５が有する効果と関連すると考えられ、１２週間の治療に渡って、その効果は自然免疫認識及び機能を一時的に変更したように見える（図１及び図２）。偽薬群のために報告された免疫細胞データは、アトリプラを含有する、種々のＡＲＴ法のために報告されたデータを代表する。図１において、偽薬群の活性化ＣＤ４^＋Ｔ細胞の数は、偽薬群における血漿ウイルス量として、同様の時間枠及び大きさにおいて減少する。活性されたＣＤ４^＋Ｔ細胞のこの減少プロファイルは、ＨＩＶ－１ウイルス粒子生成においてＡＲＴによって誘発された下落に起因する、活性化ＣＤ４^＋Ｔ細胞の初回抗原刺激の減少、及びウイルス抗原又はウイルス感染細胞の免疫系に対する提示の減少に関連があると仮定される。それとは反対に、１００ｍｇ（データは示さない）及び２００ｍｇのＢＩＴ２２５群において、活性化ＣＤ４^＋細胞の数は、低下前の約５０日まで上昇していた。この効果は、Ｖｐｕ介在性メカニズムによって、宿主の免疫系からウイルス感染細胞を遮蔽する際に関与する、細胞／ウイルス因子の発現又は分解における変化に関連する可能性がある。

【0219】

[0226]図２のデータは、偽薬群におけるＡＲＴの開始の後、ＣＤ８^＋Ｔ細胞の即座の急速な低下を示す。低下はＢＩＴ２２５群も示す、しかし、その開始は４～７日遅れる。１２週間の治療期間に渡って、ＢＩＴ２２５群は、偽薬群よりも平均８５細胞／ｍｌ（±２９；標準誤差；Ｐ＜０．０１）活性化されたＣＤ８^＋Ｔ細胞を有する。群の違いによるこれらの評価は、２－要因線形モデル（要因：測定日及び群）から得られた。

【0220】

[0227]図３のデータは、ＮＫ細胞の数が急速に増加して、ＢＩＴ２２５及びＡＲＴ治療の開始の２４～４８時間以内にピークに達したことを示す。これは、ＡＲＴ＋偽薬群においては即座に低下したことと対照的である。１２週間の治療期間に渡って、ＮＫ細胞の数が、偽薬と比較して、ＢＩＴ２２５群で著しく増加した（７１±２３細胞／ｍｌ；Ｐ＜０．０１；２要因線形モデル）。ＮＫ細胞の一般な低下は、ＣＤ８^＋Ｔ細胞及びｐＶＬの低下を反映している。重要なことは、ＮＫ細胞の数がＢＩＴ２２５治療の間、より高いままであるということであり、このことは、ＮＫシグナル伝達におけるＨＩＶ－１関連の欠陥が、ＢＩＴ２２５治療によって、少なくとも部分的に逆転できることを意味する。

【0221】

[0228]１２週間の治療に渡って、ｓＣＤ１６３の生成は、ＡＲＴ単独と比較して、ＢＩＴ２２５群において著しく減少した（図４）。

【0222】

[0229]ＢＩＴ２２５治療がＴｈ１７細胞レベル又は機能のどちらに影響するかを決定するために、Ｔｈ１７細胞の免疫機能に関連するいくつかのサイトカインを、１２週間の治療期間に渡って検討した。

【0223】

[0230]統計的に有意な増加が、治療の最初の３週に渡るＢＩＴ２２５群のＩＬ－２１レベルの分散分析によって、存在した（図５）。ＩＬ－２１のレベルは、偽薬群及び前治療のレベルと同様のレベルに、最初の３週後に減少した。ＩＬ－２１は小胞ヘルパーＣＤ４Ｔ細胞（Ｔｆｈ）、Ｔｈ１７及びＮＫ細胞によって生成されることができ、このアッセイはこれら各免疫細胞集団からのＩＬ－２１生成の割り当てを可能とない。

【0224】

[0231]ＩＦＮ－γ、マクロファージの活性化因子及びＭＨＣクラス２発現の誘発因子のＢＩＴ２２５群平均値は、前治療で検出されたのと同様のレベルに戻る前に、１４日目に一時的なスパイクを有した。この応答は、ＢＩＴ２２５群の１８人の対象のうちの１６人において検出された（データは示さない）。偽薬群のＩＦＮ－γレベルの軽微な変動は、１２週間の治療期間に渡り、９人の偽薬対象のうちの７人において観察された（データは示さない）。

【0225】

[0232]血漿ＩＬ－６について最も一般に観察された応答は、最初の３週目の一時的なスパイクであり、偽薬対象では９人のうちの１人であるのと比較して、ＢＩＴ２２５対象では１８人のうち８人において観察された。データが基準値からの変化として算出される場合に、ＩＬ－６の応答は、ＢＩＴ２２５群においては３週後に減少したが、偽薬より高いままだった（Ｌｏｇ_１０）（データは示さない）。

【0226】

[0233]ＩＬ－１０は、免疫応答を調節する抗炎症サイトカインである。それは、マクロファージ、樹状細胞、Ｂ細胞、ＣＤ４^＋及びＣＤ８^＋Ｔ細胞によって生成される。感染の間、それは、Ｔｈ１細胞、ＮＫ細胞及びマクロファージの活性を阻害する。偽薬群と比較して、ＢＩＴ２２５群においては最初の３週のＩＬ－１０のピークの増加の後の急速で継続された低下が続く群傾向があるとともに、レベルは１２週間の治療期間に渡って統計的に有意でなかった（データは示さない）。

【0227】

[0234]ＩＬ－１７Ｆの生成に関しては群の違いがなく、両方の群は時間を通じて前治療の略２倍のレベルに増加した（データは示さない）。

【0228】

[0235]マクロファージ及び単球によって生成される炎症性サイトカインであるＴＮＦ－α、又はＴｈ１細胞の分化に影響するＩＬ－１Ｂ産生については、ＢＩＴ２２５群又は偽薬治療群の間に統計的な差異はなかった（データは示さない）。

【0229】

[0236]大部分のデータ点がアッセイのための定量下限値よりも低かったので、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ／ＩＬ－２５産生に関しては報告可能な結果はなかった。

【0230】

[0237]ＢＩＴ２２５は、１００ｍｇ及び２００ｍｇの両方の群において十分に許容された。すべての対象（３６／３６）は少なくとも一つの有害事象（ＡＥ）を経験した。そして、その過半数は軽度の厳しさで、治療期間の間に解決した。最も頻繁に発生するＡＥは、ＢＩＴ２２５及び偽薬で治療された患者において同様であり、目まい、吐き気、頭痛、発熱及び嘔吐を含有した。１００ｍｇのＢＩＴ２２５群の２人の対象は、ＡＥのために、研究を早めに中断した。第７日に、１人の対象が軽度の洞頻脈を経験し、アトリプラ及び／又はＢＩＴ２２５に関連する可能性が考慮された。第２番の対象は、穏やかなＱＴｃＢ延長（ＱＴｃＢ＞４８０ミリ秒）を報告した後に、第１７日に中断され、ＢＩＴ２２５又はアトリプラに関連していないと治験責任医師によって認められた。３等級の目まいが、２００ｍｇのＢＩＴ２２５を服用している１人の対象で第４日に報告され、明らかにアトリプラと関連があり、ＢＩＴ２２５には関連がないと治験責任医師は判断した。アトリプラ治療は中断されて、この対象のためにＡＲＴ投薬計画は変化した。更に２人の対象は、エファビレンツに不耐性（目まい）のため、治療の最初の数週間のアトリプラを中断した。１人は２００ｍｇのＢＩＴ２２５の対象であり、１人は偽薬の対象であった。これらの対象も、新しいＡＲＴ投薬計画に変えられ、試験の治療及び追跡調査期間も完了した。深刻な有害事象（ＳＡＥ）又は死亡はなかった。

【0231】

[0238]集中的なＰＫ試料採集からのデータは、ＢＩＴ２２５及びアトリプラが予想される時間枠及び濃度範囲の中で血漿露出を達成することを示した。ＢＩＴ２２５は、アトリプラのＰＫ特性に著しい影響を及ぼさなかった（結果は示さない）。

【0232】

[0239]この研究は、慢性ＨＩＶ－１感染を有する治療未経験の対象においてＡＲＴと組み合わせたＢＩＴ２２５、Ｖｐｕ阻害剤の安全性及び有効性の第一報告である。ＢＩＴ２２５は、安全で十分に許容されると考えられ、ＡＲＴのＰＫ特性に重要な影響を及ぼさなかった。この調査は、ＡＲＴに対するＢＩＴ２２５の添加が、急落しているウイルス量の背景において、ＨＩＶ－１に対する宿主免疫応答の重要な変化を誘発したことを示す。この免疫学的効果は、ＡＲＴ開始から数日以内の血漿におけるいくつかの記録により、ウイルス量の減少にもかかわらず、複数週間持続した。

【0233】

[0240]この調査は、ＡＲＴの開始が、ウイルス量低下と同様のプロファイルで、活性化ＣＤ４^＋Ｔ細胞が急速に低下することを示した。驚くべきことに、ＡＲＴに対するＢＩＴ２２５の添加は、活性化ＣＤ４Ｔ細胞の低下の側面に対する異なる効果を有し、ＢＩＴ２２５群は、活性化ＣＤ４^＋Ｔ細胞の減少において、約５０日の大幅な遅延を有していた。活性化ＣＤ４^＋Ｔ細胞活性の低下のこの大幅な遅延は、宿主免疫系が他のいかなるＡＲＴの組合せによっても以前には確認されていないメカニズムによって刺激されたことを示す。

【0234】

[0241]この研究のＢＩＴ２２５及びＡＲＴの組合せは、１２週間の治療に渡り、マクロファージ活性化マーカーｓＣＤ１６３を正常レベルにまで統計的に有意に低下させた。ＣＤ１６３は、末梢単球及びマクロファージに発現される膜タンパク質であって、感染及び組織損傷に対する宿主応答において中心的役割を果たし、疾患の病原性に対して重要である。免疫系が活性化するときに、ＣＤ１６３受容体を単球及びマクロファージから切断することによって、可溶性ＣＤ１６３はつくられる。このマーカーは、マクロファージ介在性の病原性と強く相関していて、ＡＲＴを受けているＨＩＶ－１患者におけるすべての原因の羅病率及び死亡率のＴ細胞活性化マーカーよりも優れた予測手段と考えられ、ＡＲＴを受けているＨＩＶ－１患者において、ＡＲＴのウイルス性制御にもかかわらず、免疫活性化及び炎症は公知である（Ｂｕｒｄｏら、Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ ２０１１，２０４：１２２７－３６；Ｂｕｒｄｏら、Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ ２０１１，２０４：１５４－６３；Ｂｕｒｄｏら、ＡＩＤＳ ２０１３，２７：１３８７－９５；Ｋｎｕｄｓｅｎら、Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ ２０１６，２１４：１１９８－２０４）。ＨＩＶ－１感染個体は、通常、年齢を適合させたＨＩＶ陰性の個体よりも高いｓＣＤ１６３レベルを示す（Ｍａｒｔｉｎら、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１３，８：ｅ５５２７９）。ＡＲＴがｓＣＤ１６３レベルを低減することは示されていたが、年齢が適合するＨＩＶ陰性の個体のレベルまで低減することは示されていなかった（Ｂｕｒｄｏら、Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ ２０１１，２０４：１５４－６３）。ＨＩＶ－１感染個体で増加したｓＣＤ１６３レベルは、マクロファージのテロメアの物理的な短縮と関係しており（Ｓｒｉｎｉｖａｓａら、Ｊ Ａｃｑｕｉｒ Ｉｍｍｕｎｅ Ｄｅｆｉｃ Ｓｙｎｄｒ ２０１４，６７：４１４－８）、免疫老化は可逆的でなく、初期のＡＲＴ介入が有益であるという仮説を支持する。高いｓＣＤ１６３レベルは、ＨＩＶ－１に感染した個体における、心疾患、肝疾患、２型糖尿病及び認知低下を含有する非伝染性で併存疾患の好適でない臨床結果と関係している（Ｐａｉａｒｄｉｎｉ Ｍｕｌｌｅｒ－Ｔｒｕｔｗｉｎ， Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ ２０１３，２５４：７８－１０１）。ＡＲＴ単独より低いレベルへのｓＣＤ１６３の減少に関連するＢＩＴ２２５のメカニズムは、Ｖｐｕに関連する自然免疫抑制の反転によって、直接又は間接的に、骨髄性系統の細胞でのＨＩＶ－１複製の減少に関連がある可能性がある。ｓＣＤ１６３の結果は、ＢＩＴ２２５による治療が長期的なＡＲＴ中の人々の医療効果を潜在的に向上する結果になり得ることを示唆する。

【0235】

[0242]この研究からのデータはパラダイムを述べており、このパラダイムでは、ＡＲＴの強力な抗ウイルス活性は、ＢＩＴ２２５治療の改善された免疫機能によって強化される。１２週間に渡る治療に渡り最も維持された免疫細胞効果は、偽薬及びＡＲＴと比較して、ＢＩＴ２２５群における基準値と比較した活性化ＣＤ４^＋Ｔ細胞の数が統計的に有意に遅れて減少したことであった。この効果は、最高５０日間持続した。活性化ＣＤ４^＋Ｔ細胞のプロフィールの変更は、宿主の検出、ＨＩＶ－１感染細胞への対応、及びＩＬ－２１を生成する細胞（Ｔｈ１７細胞、Ｔｆｈ細胞及びＮＫ細胞）の機能の回復への劇的な変化と、関連する可能性がある。ＢＩＴ２２５治療の最初の３週間において、血漿ＩＬ－２１は統計学的に著しく増加する。ＩＬ－２１はＴｈ１７細胞によって生成され、それらの分化及び機能化を進める。Ｔｈ１７細胞は、免疫細胞の重要なサブセットであり、ＨＩＶ－１感染の病原性にきわめて重大である。最近の研究は、Ｔｈ１７細胞がＨＩＶ－１感染の最初の６カ月に優先して減少することを確認した（Ｋｌａｔｔ及びＢｅｎｃｈｌｅｙ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ ＨＩＶ ＡＩＤＳ ２０１０，５（２）：１３５－４０）。このデータがＨＩＶ－１感染によって優先的に殺される細胞型の再回復の強化について述べているので、このデータは重要である。ＨＩＶ－１感染による腸におけるＴｈ１７細胞の選択的な破壊は、腸上皮性関門のホメオスタシスを阻み、血液中の微生物トランスロケーションの原因となる（Ｋｌａｔｔ及びＢｅｎｃｈｌｅｙ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ ＨＩＶ ＡＩＤＳ ２０１０，５（２）：１３５－４０）。これは、病原体材料の恒常的な免疫提示、認識及び破壊する環境を生み出し、慢性炎症状態に至る。炎症誘発性サイトカインが持続的に高いレベルになると、免疫老化が早まり及び多器官が損傷する。ＡＲＴ単独によって活性化ＣＤ４^＋Ｔ細胞が回復するとともに、Ｔｈ１７細胞のこの特定のサブセットは優先して正常レベルに復帰しない（Ｐｌａｎａｓら、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ ＨＩＶ ＡＩＤＳ ２０１９，１４：８５－９２）。ここで示されるデータは、ＢＩＴ２２５がこの細胞系統の運命及び活性を選択的に改善すること、並びにＡＲＴへのＢＩＴ２２５の添加が持続的な臨床的利益及び器官低下に関連する臨床免疫活動の停止又は逆転となり得ることを示唆する。

【0236】

[0243]両方のＡＲＴ群（すなわちＢＩＴ２２５及び偽薬の両方を伴う）における活性化ＣＤ８^＋細胞の全般的な低下は、ＡＲＴについて一般的に報告されることの特徴を表しており、おそらく、免疫系を刺激するＨＩＶ－１産物を減少させることを反映する。対照的に、ＢＩＴ２２５＋ＡＲＴ群における活性化ＣＤ８^＋Ｔ細胞の低下の観察された遅延は、一般に報告されない。これは、抗原提示細胞（ＡＰＣ）及びＴ細胞シグナル伝達により、より優れた抗原提示と関連している可能性がある。

【0237】

[0244]ＢＩＴ２２５及びＡＲＴの開始の２４～４８時間以内にピークに達した、ＮＫ細胞数の急速な増加は、ＡＲＴ及び偽薬群におけるＮＫ細胞数の即座の低下とは対照的であった。ＮＫ細胞数は、ＢＩＴ２２５を伴う１２週間の治療の全体に渡ってより高いままであり、これは、ＮＫシグナル伝達におけるＨＩＶ－１関連の欠陥がＢＩＴ２２５によって少なくとも部分的に逆転できることを意味する。ＮＫ細胞におけるＶｐｕの下方調節効果をＢＩＴ２２５が逆転させ、効率的なＮＫシグナル伝達及び脱顆粒のための重要な細胞表面受容体を増加させるという仮説を、このデータは支持する。

【0238】

[0245]ＢＩＴ２２５伴う治療の最初の１週間に観察されるＮＫ細胞及び活性化ＣＤ８^＋Ｔ細胞の初期ピークの後、第３週にピークに達した血漿ＩＬ－２１レベルの増加が続いた。ＮＫ細胞及びＣＤ８^＋Ｔ細胞のこの初期のピークは、新規又は強化された抗原の供給源がＡＲＴによって推進される血漿ウイルス抗原の大規模な低減にもかかわらず検出され応答したことを示す。ＩＬ－２１の血漿レベルの初期ピークは、宿主免疫系がＴｈ１７細胞、Ｔｆｈ及び／又はＮＫ細胞の回復、分化及び機能を推進していたことを示唆する。この効果は、活性化ＣＤ４^＋Ｔ細胞における継続された遅発性低下によって補強された。これらの活性化ＣＤ４^＋Ｔ細胞は、系統に関係なく、ＨＩＶ－１感染細胞を認識して破壊する潜在性を有する。蓄積部に関与する細胞の組成についてはいくらかの議論があるとともに、蓄積部は造血幹細胞、骨髄性の及びＴ細胞系統を潜在的に含有し、これらの細胞はＡＲＴ単独では前もって十分に浸透されない（Ｈｏｎｇ及びＭｅｌｌｏｒｓ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ ＨＩＶ ＡＩＤＳ ２０１５，１０：４３－８；Ｈｏｎｅｙｃｕｔｔら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ２０１６，１２６：１３５３－６６）。この結果と明らかに関係していたことにより、最初の数週におけるＩＬ－１０の適度の一過性の増加は、ウイルスセットポイント仮定の低下を支持できる（Ｋａｔｓｉｋｉｓら、ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ ２０１１，７：ｅ１００２０５５）。

【0239】

[0246]ＡＲＴに対するＢＩＴ２２５の追加は、いかなる直接的に作用する抗ウイルス剤によっても以前に報告されていない固有の免疫調節となった。この研究は、ＢＩＴ２２５が複数の自然免疫調節効果を潜在的に有するという証拠を示し、この複数の自然免疫調節効果は、ＨＩＶ－１に誘導された慢性の免疫活性化結果を改善し、将来の根絶戦略を援助する有用性を有する。ＢＩＴ２２５は、宿主の免疫応答の活性化による治療戦略の成分としての潜在的役割を有し、例えば聖域部位又は蓄積部（ウイルス刺激潜伏性及び低レベルのウイルス複製のための避難所である）中の細胞などの、ＡＲＴ治療によって排除されない、ＨＩＶ－１感染細胞を排除する。ＢＩＴ２２５の免疫調節効果のための１つの可能性があるメカニズムは、宿主の免疫系からＨＩＶ－１感染細胞を遮蔽する際に関与するＶｐｕ介在性メカニズムの変化を誘発することによる。

【0240】

実施例３－ＢＩＴ２２５に特有の免疫調節性効果を調査するアッセイ
[0247]実施例２に示すように、ＡＲＴに対するＢＩＴ２２５の追加は、ＡＲＴ単独と比較して、第２相臨床試験において、Ｔ細胞をより活性化した。続くｉｎ ｖｉｔｒｏ実験では、ＡＲＴの間にＴ細胞のより優れた活性化及び機能になるＶｐｕ依存的なメカニズムが存在するか否かを調査した。Ｔ細胞活性化の共刺激受容体はＣＤ２８であり、その対応物はマクロファージ、樹状細胞及びＢ細胞上のＣＤ８０及びＣＤ８６である。実験は、Ｔ細胞の活性化における付属タンパク質Ｖｐｕ及びＮｅｆ発現の役割、ＣＤ４^＋Ｔ細胞上のＣＤ２８及びＣＣＲ７発現、及び単球由来マクロファージ（ＭＤＭ）上のＣＤ８０及びＣＤ８６発現を確認するように設計した。

【0241】

[0248]ウイルスストックの生成方法は、Ｂｏｂａｒｄｔら、ＰＮＡＳ，２００８；１０５（１４）：５５２５－５５３０に記載されているとおりである。簡潔に述べると、プロウイルス性プラスミド（９μｇ）及び小胞性口内炎ウイルスＧ（ＶＳＶ－Ｇ）エンベローププラスミド（１μｇ）によって、２９３Ｔの細胞に核酸を導入した。２日目に、ＶＳＶ－Ｇ偽型ウイルス（５μｇのｐ２４）を集め、ジャーカット細胞（２×１０^６細胞）に鋭く感染するために使用した。感染の２日後に、ウイルスを集め、ｐ２４含量をＥＬＩＳＡ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。ウイルス感染は、核酸導入された２９３Ｔの細胞に由来する１０ｎｇ又は１００ｎｇのｐ２４により三重に実施した。以下のプロウイルス構造物を使用した：野生型ＨＩＶ－１ ｐＮＬ４．３ ＣＣＲ４（Ｘ４）熱帯性［ＷＴ］、ｐＮＬ４．３ΔＮｅｆ、ｐＮＬ４．３ΔＶｐｕ、ｐＮＬ４．３ΔＮｅｆΔＶｐｕ及びＨＩＶ－１ ｐＢａＬ－１ ＣＣＲ５（Ｒ５）熱帯性［ＷＴ｝。

【0242】

[0249]血液由来ＣＤ４^＋Ｔリンパ球及びＭＤＭを、Ｓａｐｈｉｒｅら、Ｊ Ｖｉｒｏｌ ２００１，７５：９１８７－９２００に記載されたように、分離した。ＣＤ４^＋Ｔ細胞及び単球は、ＣＣＲ５－Ｄｅｌｔａ３２陰性であった３人のドナーの血液から抽出した。主要なヒトマクロファージを生成するために、単球を、ｎｅｇａｔｉｖｅ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ（Ｄｙｎａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈ）によって、ヒトＰＢＭＣから精製して活性化し、１０％ＦＣＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ）、ＭＥＭアミノ酸、Ｌ－グルタミン、ＭＥＭビタミン、ピルビン酸ナトリウム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及びペニシリン（１００単位／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００ｍｇ／ｍｌ）及び５０ｎｇ／ｍｌの組換えヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を加えたＤＭＥＭ中で、１０^６／ｍｌの細胞濃度で培養し、５％のＣＯ２を含む加湿雰囲気中、３７℃で維持した。ＭＤＭを得るために、細胞をプラスチックに付着させて６日間培養し、感染の前に分化させた。感染は、１０^６の細胞当たり１０ｎｇ又は１００ｎｇのｐ２４によって行った。

【0243】

[0250]ＣＤ４^＋Ｔ細胞は、Ｇｅｉｊｔｅｎｂｅｅｋら、Ｃｅｌｌ，２０００，１００：５８７－５９７に記載のように分離した。ヒトＰＢＭＣを、Ｆｉｃｏｌｌ－Ｈｙｐａｑｕｅ（３０分、８００ｇ、２５℃；Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で結合させることによって、新鮮血から精製した。抗ＣＤ４ダイナビーズによる正の選択、及びそれに続くＤｅｔａｃｈａｂｅａｄ（Ｄｙｎａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈ）を使用する解放によって、主要なヒトＣＤ４^＋Ｔ細胞をＰＢＭＣから精製した。１０％ＦＣＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ）、ＭＥＭアミノ酸、Ｌ－グルタミン、ＭＥＭビタミン、ピルビン酸ナトリウム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、及びｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ ｐｌｕｓ ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）を加えたＲＰＭＩ培地１６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で細胞を培養した。その後、細菌性超抗原ブドウ状球菌エンテロトキシンＢ（ＳＥＢ；１００ｎｇ／ｍｌ）及び他のドナーからのマイトマイシンＣで殺されたＰＢＭＣにより、細胞を活性化させた（１０：１のＰＢＭＣ：ＣＤ４^＋細胞比率）。刺激の３日後に、ＩＬ－２含んでいる培地中で、細胞を１：２に分けた（ＮＩＨ ＡＩＤＳ研究及び参照試薬プログラム；最終濃度２００単位／ｍｌ）。その後、培養物をＩＬ－２培地で２日毎に１：２に分け、刺激の７日後にＨＩＶに感染させた。１０^６細胞当たり１０ｎｇ又は１００ｎｇのｐ２４によって、ＣＤ４^＋Ｔ細胞を感染させた。

【0244】

[0251]３人のドナーの血液から抽出されたＣＤ４^＋Ｔ細胞及びＭＤＭを、ＶＳＶＧ－偽型野生型、Ｖｐｕ－、Ｎｅｆ－及びＶｐｕ－／Ｎｅｆ－ＨＩＶ－１_{ＮＬ４－３}に感染させた。

【0245】

[0252]３μＭのＢＩＴ２２５又はＤＭＳＯ対照で細胞を治療し、ＣＤ２８、ＣＣＲ７、ＣＤ８０及びＣＤ８６の発現を２４、４８及び７２時間の時点でフローサイトメトリにより測定した。

【0246】

[0253]データは、分散分析によって統計分析した。未治療のＷＴ．ＮＬ４．３データセットからのドナー及び時間が一致した値で割り算することによって、データを「倍率変化」に変更した。ＢＩＴ２２５治療平均と未治療平均のウイルス中の差異を統計学的に評価するため、二元配置分散分析を使用した。線形モデル（倍率変化＝β_０＋β_１ ^＊時間＋β_２ ^＊Ｉ_{ＢＩＴ２２５}）をウイルスごとのデータセット（Ｎ＝１８）に適合させた。データセットは、それぞれＢＩＴ２２５又はＤＭＳＯ対照で治療された、３つの時点（２４時間、４８時間及び７２時間）における３人のドナーからの測定結果を含有する。

【0247】

[0254]ＣＤ４^＋Ｔ細胞上のＣＤ２８の発現は、７２時間の実験（図６）において、野生型ＨＩＶ－１_{ＮＬ４－３}（野生型）による感染によって低下した。ＣＤ２８の発現は、Ｖｐｕ及びＮｅｆの発現によって、下方調節された。野生型感染細胞のＢＩＴ２２５治療は、Ｖｐｕ発現にのみ依存していたＣＤ２８の発現を部分的に回復した。Ｖｐｕ及びＮｅｆの二重欠失は、非感染細胞と同等のレベルまで、ＣＤ２８の発現を回復した。ＢＩＴ２２５は、ＨＩＶ－１感染による、Ｖｐｕと関連するＰＭ ＣＤ２８の下方制御を低減する。ＢＩＴ２２５治療は、Ｖｐｕ依存的な方法でＣＤ２８の発現を増加させる。

【0248】

[0255]ＣＤ８０及びＣＤ８６の形質膜発現は、Ｖｐｕ及びＮｅｆの発現によって調節された。ＶＳＶＧ偽型ＨＩＶ－１ＮＬ４－３によるＭＤＭの感染によって、７２時間の実験に渡りＣＤ８０及びＣＤ８６の形質膜発現が低下した。ＣＤ８０及びＣＤ８６の部分的な形質膜発現は、ｐＮＬ４．３ΔＮｅｆ及びｐＮＬ４．３ΔＶｐｕウイルス感染細胞の両方で起こった。ｐＮＬ４．３ΔＮｅｆΔＶｐｕの感染は、見せかけの感染と比較して、いずれのリガンドの発現も低減しなかった（図７及び８）。いずれもＶｐｕを発現する野生型又はΔＮｅｆウイルス感染細胞のＢＩＴ２２５治療は、形質膜のＣＤ８０及びＣＤ８６の発現を部分的に回復した。ＢＩＴ２２５は、ΔＮｅｆΔＶｐｕ ＨＩＶ－１ＮＬ４－３の二重変異体ウイルスに対して観察可能な効果を有しなかった。その主な理由は、Ｖｐｕ及びＮｅｆの二重欠失は受容体を感染していないレベルに戻すからである。

【0249】

[0256]ＭＤＭ上のＣＤ８６の形質膜発現は、野生型ＨＩＶ－１ＮＬ４－３の感染によって、７２時間の実験に渡り低下した。ＣＤ８６の形質膜発現は、Ｖｐｕ及びＮｅｆの発現によって調節された。野生型感染細胞のＢＩＴ２２５治療は、形質膜ＣＤ８６の発現レベルを部分的に回復した。Ｖｐｕ及びＮｅｆの二重欠失は、非感染細胞と同等のレベルに、ＣＤ８６の発現を回復した。その他の受容体と異なり、ＣＤ８６のＢＩＴ２２５治療応答は、Ｖｐｕ又はＮｅｆの単一欠失を有するウイルスにおいて類似していた。この興味をそそる観察結果は、第二の、新規で、Ｖｐｕから独立した作用メカニズムを意味し、この作用メカニズムによってＢＩＴ２２５はＮｅｆ依存的なＣＤ８６の分解に反対に作用する。

【0250】

[0257]Ｔ細胞の機能／分化は、Ｔ細胞が血液及び免疫組織／器官を循環している間に曝露された環境及び教育に、影響を受ける。重要なホーミングシグナルは、ケモカイン受容体ＣＣＲ７の発現である。この研究は、ＣＤ４^＋Ｔ細胞上のＣＣＲ７発現がＨＩＶ－１感染によって低下することを確定した（図９）。ＣＣＲ７の発現は、Ｖｐｕ及びＮｅｆの発現によって、下方調節された。野生型ＨＩＶ－１ＮＬ４－３感染細胞のＢＩＴ２２５治療は、Ｖｐｕ発現にのみ依存していたＣＣＲ７発現を部分的に回復した。Ｖｐｕ及びＮｅｆの二重欠失は、非感染細胞と同等のレベルにＣＣＲ７の発現を回復した。ＢＩＴ２２５は、Ｖｐｕを発現しているウイルス（野生型及びΔＮｅｆウイルス；図２Ｂ）に感染している細胞においてのみ、形質膜ＣＣＲ７下方制御を低減する。Ｎｅｆ発現単独（ΔＶｐｕウイルス）によるＣＣＲ７下方制御の量は、ＢＩＴ２２５に影響を受けない。これとともに、データは、ＢＩＴ２２５によるＣＣＲ７回復メカニズムがＶｐｕの発現に依存することを裏付ける。このデータは、ＢＩＴ２２５がＡＲＴに追加されると、ＣＤ４^＋Ｔ細胞の機能が改善されることを示唆する。

【0251】

[0258]ＨＩＶ－１に感染しているＣＤ４^＋Ｔ細胞上のＣＤ２８及びＣＣＲ７、及びＨＩＶ－１に感染しているＭＤＭ上のＣＤ８０及びＣＤ８６のＶｐｕ介在性の下方制御を、ＢＩＴ２２５治療が弱められることを、このデータは示唆する。ＢＩＴ２２５の作用メカニズムは、ＣＤ４^＋Ｔ細胞上のＣＤ２８及びＣＣＲ７並びにＭＤＭ上のＣＤ８７の調節及び回復のため、Ｖｐｕの存在を必要とする。しかしながら、感染しているＭＤＭ上のＣＤ８６発現のＢＩＴ２２５治療関連の強化は、Ｖｐｕとは独立している。

【0252】

[0259]ＢＩＴ２２５は、Ｔ細胞の活性化及びホーミングのために必要とされる共刺激シグナルを強化するように見える。これらの所見は、ＨＩＶ－１の強化された宿主免疫監視機構を示唆するＢＩＴ２２５の新規属性を示す。Ｖｐｕメカニズムを介するＣＣＲ７形質膜発現を改善するＢＩＴ２２５の能力は、潜在的により多くのＴ細胞を抗原に対する教育のために適切な免疫学的部位に補充すること、及びウイルス侵入を低減するか又は排除するためにより強力な免疫学的機能をもたらすことである。ＣＣＲ７及びそのリガンドＣＣＬ１９及びＣＣＬ２１は、リンパ節に移動するための誘導システムを免疫細胞に提供し、免疫及び耐性度の両方に寄与する。ＴＣＲ機能におけるＨＩＶ－１付属タンパク質の変更及び誤って導かれたホーミングシグナルは、連続した免疫活性化及び炎症の潜在的な原因になることがあり、連続した免疫活性化及び炎症は長期的なＡＲＴを受けているＨＩＶ－１感染者において消耗したＣＤ４^＋及びＣＤ８^＋細胞表現型を活発にする。ＡＲＴへのＢＩＴ２２５の追加は、ウイルス感染細胞を特定して排除するための細胞を適切に補充するために必要な多数の細胞、ケモカイン及びサイトカインシグナル経路に対して影響を与える潜在性を有する。実施例２において、ＢＩＴ２２５治療群にだけ見られるＣＤ４活性化の強化は、ＨＩＶ ＲＮＡが急減している状況であっても持続していた。抑圧的ＡＲＴによっても根絶されず、宿主免疫系によって直ちに認識されなかったウイルス感染細胞の検出をＢＩＴ２２５が可能にすることを、本研究は示唆する。したがって、ＢＩＴ２２５治療は、将来の抗レトロウイルス治療、特にＨＩＶ－１の根絶のための治療に対する有益な追加である可能性がある。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【国際調査報告】