(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-02-01
(54)【発明の名称】ＨＤＡＣ阻害剤の固体状の形態
(51)【国際特許分類】
C07D 401/14 20060101AFI20230125BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20230125BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230125BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20230125BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230125BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20230125BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20230125BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20230125BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20230125BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20230125BHJP
A61K 47/42 20170101ALI20230125BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20230125BHJP
【ＦＩ】
C07D401/14 CSP
A61K31/506
A61P35/00
A61P37/02
A61P29/00
A61K9/48
A61K9/20
A61K47/38
A61K47/12
A61K47/02
A61K47/42
A61K47/26
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022529943
(86)(22)【出願日】2020-12-04
(85)【翻訳文提出日】2022-06-29
(86)【国際出願番号】 US2020063387
(87)【国際公開番号】W WO2021113694
(87)【国際公開日】2021-06-10
(31)【優先権主張番号】62/944,246
(32)【優先日】2019-12-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521516581
【氏名又は名称】ヴィラクタ サブシディアリー，インク．
(74)【復代理人】
【識別番号】110003797
【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所
(74)【代理人】
【識別番号】100082072
【弁理士】
【氏名又は名称】清原 義博
(72)【発明者】
【氏名】デン，シャオフー
(72)【発明者】
【氏名】ジョーンズ，スチュアート
(72)【発明者】
【氏名】スラック，デイビッド
【テーマコード（参考）】
4C063
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA03
4C063BB02
4C063CC29
4C063DD08
4C063EE01
4C076AA42
4C076AA53
4C076AA54
4C076BB01
4C076CC04
4C076CC07
4C076CC27
4C076DD26
4C076DD37
4C076DD41
4C076EE31
4C076EE42
4C076FF02
4C076FF04
4C076GG14
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC42
4C086GA07
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA05
4C086NA14
4C086ZB07
4C086ZB11
4C086ZB26
(57)【要約】
【解決手段】
本開示は、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのさまざまな固体状の形態および同等物を作る方法に関する。Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのそのような形態は、癌、免疫障害、および炎症の処置のための医薬組成物と剤形の調製において有用である。
【選択図】図１Ａ
本開示は、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのさまざまな固体状の形態および同等物を作る方法に関する。Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのそのような形態は、癌、免疫障害、および炎症の処置のための医薬組成物と剤形の調製において有用である。
【選択図】図１Ａ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性水和物形態Ａ。
【請求項2】
１５．９の２シータ値でＸ線回折パターン反射によって特徴づけられるような、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性水和物形態Ａ。
【請求項3】
２１．７、２９．１、および２３．２の２シータ値でＸ線回折パターン反射によってさらに特徴づけられる、結晶性水和物形態Ａ
【請求項4】
２１．７、２９．１、２３．２、２４．１、および２６．７の２シータ値でＸ線回折パターン反射によってさらに特徴づけられる、結晶性水和物形態Ａ。
【請求項5】
Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性水和物形態Ａであって、前記結晶性水和物形態Ａは１５．９、２１．７、２９．１、２３．２、２４．１、および２６．７の２シータ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射によって特徴づけられる、結晶性水和物形態Ａ。
【請求項6】
１５．９、２１．７、２９．１、２３．２、２４．１、および２６．７の２シータ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射によってさらに特徴づけられる、請求項５に記載の結晶性水和物形態Ａ。
【請求項7】
１５．９、２１．７、２９．１、２３．２、２４．１、および２６．７の２シータ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射によってさらに特徴づけられる、請求項５に記載の結晶性水和物形態Ａ。
【請求項8】
１５．９、２１．７、２９．１、２３．２、２４．１、および２６．７の２シータ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射によってさらに特徴づけられる、請求項５に記載の結晶性水和物形態Ａ。
【請求項9】
１５．９、２１．７、２９．１、２３．２、２４．１、および２６．７の２シータ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射によってさらに特徴づけられる、請求項５に記載の結晶性水和物形態Ａ。
【請求項10】
図１に示されるようにＸ線粉末回折パターンを表す、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性水和物形態Ａ。
【請求項11】
図２に示されるように示差走査熱量測定パターンを表す、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性水和物形態Ａ。
【請求項12】
請求項１－１１の組成物のいずれか１つ、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項13】
Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態Ｂ。
【請求項14】
１９．９の２シータ値でＸ線回折パターン反射によって特徴づけられるような、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態Ｂ。
【請求項15】
２１．１、１７．３、２２．４および２６．０の２シータ値でＸ線回折パターン反射によってさらに特徴づけられる、結晶性形態Ｂ。
【請求項16】
２１．１、１７．３、２２．４、２６．０、２５．５、および２８．３の２シータ値でＸ線回折パターン反射によってさらに特徴づけられる、結晶性形態Ｂ。
【請求項17】
Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態Ｂであって、前記結晶性形態Ｂは１９．９、２１．１、１７．３、２２．４、２６．０、２５．５、２８．３、および２４．６の２シータ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射によって特徴づけられる、結晶性形態Ｂ。
【請求項18】
前記結晶性形態Ｂはさらに、１９．９、２１．１、１７．３、２２．４、２６．０、２５．５、２８．３、および２４．６の２シータ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射によって特徴づけられる、請求項１７に記載の結晶性形態Ｂ。
【請求項19】
前記結晶性形態Ｂはさらに、１９．９、２１．１、１７．３、２２．４、２６．０、２５．５、２８．３、および２４．６の２シータ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射によって特徴づけられる、請求項１７に記載の組成物。
【請求項20】
前記結晶性形態Ｂはさらに、１９．９、２１．１、１７．３、２２．４、２６．０、２５．５、２８．３、および２４．６の２シータ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射によって特徴づけられる、請求項１７に記載の組成物。
【請求項21】
前記結晶性形態Ｂはさらに、１９．９、２１．１、１７．３、２２．４、２６．０、２５．５、２８．３、および２４．６の２シータ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射によって特徴づけられる、請求項１７に記載の組成物。
【請求項22】
前記結晶性形態Ｂはさらに、１９．９、２１．１、１７．３、２２．４、２６．０、２５．５、２８．３、および２４．６の２シータ値から選択される少なくとも６つのＸ線回折パターン反射によって特徴づけられる、請求項１７に記載の組成物。
【請求項23】
図４に示されるようにＸ線粉末回折パターンを表す、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態Ｂ。
【請求項24】
図５に示されるように示差走査熱量測定パターンを表す、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態Ｂ。
【請求項25】
請求項１３－２４の組成物のいずれか１つ、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１２月５日に出願された米国仮出願第６２／９４４，２４６号の利益を主張するものであり、当該文献の内容は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年１２月５日に出願された米国仮出願第６２／９４４，２４６号の利益を主張するものであり、当該文献の内容は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
本開示は、ウイルスの誘発剤と前記化合物の医薬組成物として使用されるＨＤＡＣ阻害剤の化合物に関連し、同様に、医薬組成物および薬の前記化合物の使用に関連する。
【発明の概要】
【0003】
本開示は、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの様々な固体形態および同じものを作る方法に関連する。Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのそのような形態は、癌、免疫障害、および炎症の処置で有用である。
【0004】
本明細書に提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性水和物形態Ａを含む組成物である。
【0005】
本明細書に提供されるのは、１５．９の２シータ値でＸ線回折パターン反射によって特徴づけられるような、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性水和物形態Ａを含む組成物である。
【0006】
本明細書に提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性水和物形態Ａおよび少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物である。
【0007】
本明細書に提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態Ｂを含む組成物である。
【0008】
本明細書に提供されるのは、１９．９の２シータ値でＸ線回折パターン反射によって特徴づけられるような、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態Ｂを含む組成物である。
【0009】
本明細書に提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態Ｂおよび少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物である。
【0010】
参照による引用
本明細書で言及されているすべての刊行物および特許出願は、個々の刊行物または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示されている場合と同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で言及されているすべての刊行物および特許出願は、個々の刊行物または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示されている場合と同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【0011】
本発明の特徴は、とりわけ添付の請求項で説明される。本発明の特徴のより良い理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を示す以下の詳細な説明、およびその添付図面を参照することによって得られるであろう。
【0012】
【図1A】Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性水和物形態ＡのＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す。
【図1B】Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性水和物形態ＡのＸＲＰＤパターン反射について集計値を提供する。
【図2】Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性水和物形態Ａの示差走査熱量測定パターンを示す。
【図3】Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性水和物形態Ａの熱重量分析パターンを示す。
【図4A】Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態ＢのＸ線粉末ディフラクトグラムを示す。
【図4B】Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性水和物形態ＢのＸＲＰＤパターン反射について集計値を提供する。
【図5】Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態Ｂの示差走査熱量測定パターンを示す。
【図6】Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態Ｂの熱重量分析パターンを示す。
【図7】実施例３の熱研究の間に調製された物質のＸ線粉末ディフラクトグラムを示す。
【図8】Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態ＣのＸ線粉末ディフラクトグラムを示す。
【図9】Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態Ｃの示差走査熱量測定パターンを示す。
【図10】実施例５の熱研究の間に調製された物質のＸ線粉末ディフラクトグラムを示す。
【図11】Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態Ｅの示差走査熱量測定パターンを示す。
【図12】Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態ＥのＸ線粉末ディフラクトグラムを示す。
【図13A】Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性水和物形態ＡのＤＶＳプロットを示す。
【図13B】Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性水和物形態ＡのＤＶＳプロットを示す。
【図14A】Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態ＢのＤＶＳプロットを示す。
【図14B】Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態ＢのＤＶＳプロットを示す。
【図15】Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態Ａと結晶性形態Ｂとの間の関連性を示す。
【図16】結晶性形態Ａの一水和物についてのＸ線結晶学データを示す。
【図18】結晶性形態ＢについてのＸ線結晶学データを示す。
【発明を実施するための形態】
【0013】
本明細書では、本発明の好ましい実施形態を示し、説明したが、このような実施形態が例示としてのみ提供されることは、当業者には明らかであろう。当業者であれば、多くの変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく思いつくだろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明の実施に際して利用され得ることを理解されたい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法、および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。
【0014】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である化合物は、癌および他の増殖性障害などの後性的な関連する疾病または障害の処置のための有益で改良された薬理学的性質を有すると期待される治療上有効な医薬組成物を提供する可能性を有する。
【0015】
本明細書で議論されるのは、Ｎ－ヒドロキシ－２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドであり、および本明細書では化合物１と呼ぶ。化合物１もナナチノスタット（ｎａｎａｔｉｎｏｓｔａｔ）、ＶＲｘ－３９９６、またはＣＨＲ－３９９６として知られている。それは、特許および特許出願、例えば米国特許第７，９３２，２４６号および米国特許出願第１５／９５９，４８２号に予め記載され、その各々はそれらの全体中の文献によって取り込まれる。
【0016】
【化1】
【0017】
ＨＤＡＣの選択的阻害剤として、化合物１は、ＨＤＡＣが癌、免疫障害、および炎症などの後成的なレギュレーションおよび病態における役割を実証した疾病の処置に有用である。そのような疾患および障害のための有用な治療としての化合物１の開発における重大な２つの態様は、化合物１の調製のための実用的方法の発見、および前記形態を含む化合物１および医薬組成物の薬学的に許容可能な形態の発見である。
【0018】
本明細書に使用されるように、用語「結晶性」、「高結晶性」、「結晶性の固体形態」、または「高結晶性の固体形態」は、実質的に任意の非晶質の固体状の形態を含まない固体形態を指す。いくつかの実施形態では、結晶性の固体形態は単一の固体状の形態、例えば、結晶性水和物形態Ａである。一実施形態は組成物を提供し、実質的に含まないは、約１０％（ｗ／ｗ）未満、約９％（ｗ／ｗ）未満、約８％（ｗ／ｗ）未満、約７％（ｗ／ｗ）未満、約６％（ｗ／ｗ）未満、約５％（ｗ／ｗ）未満、約４．７５％（ｗ／ｗ）未満、約４．５％（ｗ／ｗ）未満、約４．２５％（ｗ／ｗ）未満、約４％（ｗ／ｗ）未満、約３．７５％（ｗ／ｗ）未満、約３．５％（ｗ／ｗ）未満、約３．２５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約２．７５％（ｗ／ｗ）未満、約２．５％（ｗ／ｗ）未満、約２．２５％（ｗ／ｗ）未満、約２％（ｗ／ｗ）未満、約１．７５％（ｗ／ｗ）未満、約１．５％（ｗ／ｗ）未満、約１．２５％（ｗ／ｗ）未満、約１％（ｗ／ｗ）未満、約０．９％（ｗ／ｗ）未満、約０．８％（ｗ／ｗ）未満、約０．７％（ｗ／ｗ）未満、約０．６％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、約０．４％（ｗ／ｗ）未満、約０．３％（ｗ／ｗ）未満、約０．２５％（ｗ／ｗ）未満、約０．２０％（ｗ／ｗ）未満、約０．１５％（ｗ／ｗ）未満、約０．１％（ｗ／ｗ）未満、約０．０８％（ｗ／ｗ）未満、または約０．０５％（ｗ／ｗ）未満を意味する。一実施形態は組成物を提供し、実質的に含まないは検出不可能な量を意味する。一実施形態は組成物を提供し、実質的に含まないは約５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約１％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、または約０．２％（ｗ／ｗ）未満を意味する。
【0019】
本明細書に使用されるように、用語「部分的に結晶性」または「部分的に結晶性物質」は、２つ以上の固体状の形態の混合物を指す。いくつかの実施形態では、部分的に結晶性は非晶質の固体形態および少なくとも１つの結晶性の固体形態の混合物を指す。部分的に結晶物質は非晶質ではない。
【0020】
いくつかの実施形態では、固体形態の結晶化度はＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって決定される。いくつかの実施形態では、固体形態の結晶化度は固体状のＮＭＲによって決定される。
【0021】
Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性水和物形態Ａ。
本明細書に提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性水和物形態Ａである。
本明細書に提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性水和物形態Ａである。
【0022】
本明細書に提供されるのは、１５．９の２シータ値でＸ線回折パターン反射によって特徴づけられるような、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性水和物形態Ａである。
【0023】
本明細書に提供されるのは、結晶性水和物形態Ａはさらに、２１．７、２９．１、および２３．２の２シータ値でＸ線回折パターン反射によって特徴づけられることである。
【0024】
本明細書に提供されるのは、結晶性水和物形態Ａはさらに、２１．７、２９．１、２３．２、２４．１、および２６．７の２シータ値でＸ線回折パターン反射によって特徴づけられることである。
【0025】
本明細書に提供されるのは、結晶性水和物形態Ａはさらに、１５．９、２１．７、２９．１、２３．２、２４．１、および２６．７の２シータ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射によって特徴づけられることである。
【0026】
本明細書に提供されるのは、結晶性水和物形態Ａはさらに、１５．９、２１．７、２９．１、２３．２、２４．１、および２６．７の２シータ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射によって特徴づけられることである。
【0027】
本明細書に提供されるのは、結晶性水和物形態Ａはさらに、１５．９、２１．７、２９．１、２３．２、２４．１、および２６．７の２シータ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射によって特徴づけられることである。
【0028】
本明細書に提供されるのは、結晶性水和物形態Ａはさらに、１５．９、２１．７、２９．１、２３．２、２４．１、および２６．７の２シータ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射によって特徴づけられることである。
【0029】
本明細書に提供されるのは、結晶性水和物形態Ａはさらに、１５．９、２１．７、２９．１、２３．２、２４．１、および２６．７の２シータ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射によって特徴づけられることである。
【0030】
本明細書に提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性水和物形態Ａは、図１に示されるようにＸ線粉末回折パターンを表す。
【0031】
本明細書に提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性水和物形態Ａは、図２に示されるように示差走査熱量測定パターンを表す。
【0032】
本明細書に提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性水和物形態Ａは、図３に示されるように熱重量分析パターンを表す。
【0033】
Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態Ｂ。
本明細書に提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態Ｂである。
本明細書に提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態Ｂである。
【0034】
本明細書に提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態Ｂは、１９．９の２シータ値でＸ線回折パターン反射によって特徴づけられることである。
【0035】
本明細書に提供されるのは、結晶性形態Ｂはさらに、２１．１、１７．３、２２．４、および２６．０の２シータ値でＸ線回折パターン反射によって特徴づけられることである。
【0036】
本明細書に提供されるのは、結晶性形態Ｂはさらに、２１．１、１７．３、２２．４、２６．０、２５．５、および２８．３の２シータ値でＸ線回折パターン反射によって特徴づけられることである。
【0037】
本明細書に提供されるのは、結晶性形態Ｂはさらに、１９．９、２１．１、１７．３、２２．４、２６．０、２５．５、２８．３、および２４．６の２シータ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射によって特徴づけられることである。
【0038】
本明細書に提供されるのは、結晶性形態Ｂはさらに、１９．９、２１．１、１７．３、２２．４、２６．０、２５．５、２８．３、および２４．６の２シータ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射によって特徴づけられることである。
【0039】
本明細書に提供されるのは、結晶性形態Ｂはさらに、１９．９、２１．１、１７．３、２２．４、２６．０、２５．５、２８．３、および２４．６の２シータ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射によって特徴づけられることである。
【0040】
本明細書に提供されるのは、結晶性形態Ｂはさらに、１９．９、２１．１、１７．３、２２．４、２６．０、２５．５、２８．３、および２４．６の２シータ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射によって特徴づけられることである。
【0041】
本明細書に提供されるのは、結晶性形態Ｂはさらに、１９．９、２１．１、１７．３、２２．４、２６．０、２５．５、２８．３、および２４．６の２シータ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射によって特徴づけられることである。
【0042】
本明細書に提供されるのは、結晶性形態Ｂはさらに、１９．９、２１．１、１７．３、２２．４、２６．０、２５．５、２８．３、および２４．６の２シータ値から選択される少なくとも６つのＸ線回折パターン反射によって特徴づけられることである。
【0043】
本明細書に提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態Ｂは、図４に示されるようにＸ線粉末回折パターンを表すことである。
【0044】
本明細書に提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態Ｂは、図５に示されるように示差走査熱量測定パターンを表すことである。
【0045】
本明細書に提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態Ｂは、図６に示されるように熱重量分析パターンを表すことである。
【0046】
本明細書に提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態Ｂは、実質的に水を含まないことである。別の実施形態は、組成物を提供し、実質的に含まないは約５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約１％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、または約０．２％（ｗ／ｗ）未満である。
【0047】
本明細書に提供されるのは、実質的に不純物を含まない、化合物 Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩、溶液、あるいは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は構造的に関連する不純物を実質的に含まない。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が１％（ｗ／ｗ）未満である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が０．５％（ｗ／ｗ）未満である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が０．４％（ｗ／ｗ）未満である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が０．３％（ｗ／ｗ）未満である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が０．２５％（ｗ／ｗ）未満である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が０．２０％（ｗ／ｗ）未満である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が０．１５％（ｗ／ｗ）未満である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が０．１０％（ｗ／ｗ）未満である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が０．０８％（ｗ／ｗ）未満である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が０．０５％（ｗ／ｗ）未満である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が１％（ｗ／ｗ）以下である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が０．５％（ｗ／ｗ）以下である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が０．４％（ｗ／ｗ）以下である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が０．３％（ｗ／ｗ）以下である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が０．２５％（ｗ／ｗ）以下である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が０．２０％（ｗ／ｗ）以下である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が０．１５％（ｗ／ｗ）以下である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が０．１０％（ｗ／ｗ）以下である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が０．０８％（ｗ／ｗ）以下である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が０．０５％（ｗ／ｗ）以下である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が検出可能でない。一実施形態は組成物を提供し、実質的に含まないは、約１０％（ｗ／ｗ）未満、約９％（ｗ／ｗ）未満、約８％（ｗ／ｗ）未満、約７％（ｗ／ｗ）未満、約６％（ｗ／ｗ）未満、約５％（ｗ／ｗ）未満、約４．７５％（ｗ／ｗ）未満、約４．５％（ｗ／ｗ）未満、約４．２５％（ｗ／ｗ）未満、約４％（ｗ／ｗ）未満、約３．７５％（ｗ／ｗ）未満、約３．５％（ｗ／ｗ）未満、約３．２５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約２．７５％（ｗ／ｗ）未満、約２．５％（ｗ／ｗ）未満、約２．２５％（ｗ／ｗ）未満、約２％（ｗ／ｗ）未満、約１．７５％（ｗ／ｗ）未満、約１．５％（ｗ／ｗ）未満、約１．２５％（ｗ／ｗ）未満、約１％（ｗ／ｗ）未満、約０．９％（ｗ／ｗ）未満、約０．８％（ｗ／ｗ）未満、約０．７％（ｗ／ｗ）未満、約０．６％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、約０．４％（ｗ／ｗ）未満、約０．３％（ｗ／ｗ）未満、約０．２５％（ｗ／ｗ）未満、約０．２０％（ｗ／ｗ）未満、約０．１５％（ｗ／ｗ）未満、約０．１％（ｗ／ｗ）未満、約０．０８％（ｗ／ｗ）未満、または約０．０５％（ｗ／ｗ）未満を意味する。一実施形態は組成物を提供し、実質的に含まないは検出不可能な量を意味する。一実施形態は組成物を提供し、実質的に含まないは約５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約１％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、または約０．２％（ｗ／ｗ）未満を意味する。
【0048】
医薬品組成物
本明細書に提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性水和物形態Ａを含む医薬組成物、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体である。様々な実施形態では、医薬組成物はさらに、少なくとも１つの薬学的に許容可能な媒体、担体、希釈剤、または賦形剤、あるいはそれらの混合物を含む。
本明細書に提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性水和物形態Ａを含む医薬組成物、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体である。様々な実施形態では、医薬組成物はさらに、少なくとも１つの薬学的に許容可能な媒体、担体、希釈剤、または賦形剤、あるいはそれらの混合物を含む。
【0049】
一実施形態は、１５．９の２シータ値でＸ線回折パターン反射によって特徴づけられるような、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性水和物形態Ａを含む医薬組成物、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を提供する。
【0050】
一実施形態は、１５．９、２１．７、２９．１、および２３．２の２シータ値でＸ線回折パターン反射によって特徴づけられるような、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性水和物形態Ａを含む医薬組成物、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を提供する。
【0051】
一実施形態は、１５．９、２１．７、２９．１、２３．２、２４．１、および２６．７の２シータ値でＸ線回折パターン反射によって特徴づけられるような、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性水和物形態Ａを含む医薬組成物、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を提供する。
【0052】
一実施形態は、１５．９、２１．７、２９．１、２３．２、２４．１、および２６．７の２シータ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射によって特徴づけられるような、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性水和物形態Ａを含む医薬組成物、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を提供する。
【0053】
一実施形態は、１５．９、２１．７、２９．１、２３．２、２４．１、および２６．７の２シータ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射によって特徴づけられるような、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性水和物形態Ａを含む医薬組成物、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を提供する。
【0054】
一実施形態は、１５．９、２１．７、２９．１、２３．２、２４．１、および２６．７の２シータ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射によって特徴づけられるような、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性水和物形態Ａを含む医薬組成物、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を提供する。
【0055】
一実施形態は、１５．９、２１．７、２９．１、２３．２、２４．１、および２６．７の２シータ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射によって特徴づけられるような、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性水和物形態Ａを含む医薬組成物、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を提供する。
【0056】
一実施形態は、１５．９、２１．７、２９．１、２３．２、２４．１、および２６．７の２シータ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射によって特徴づけられるような、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性水和物形態Ａを含む医薬組成物、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を提供する。
【0057】
一実施形態は、図１に示されるようにＸ線粉末回折パターンを表すＮ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性水和物形態Ａを含む医薬組成物、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を提供する。
【0058】
本明細書に提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態Ｂを含む医薬組成物、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体である。様々な実施形態では、医薬組成物はさらに、少なくとも１つの薬学的に許容可能な媒体、担体、希釈剤、または賦形剤、あるいはそれらの混合物を含む。
【0059】
一実施形態は、１９．９の２シータ値でＸ線回折パターン反射によって特徴づけられるような、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態Ｂを含む医薬組成物、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を提供する。
【0060】
一実施形態は、結晶性形態Ｂはさらに、２１．１、１７．３、２２．４、および２６．０の２シータ値でＸ線回折パターン反射によって特徴づけられる医薬組成物を提供する。
【0061】
一実施形態は、結晶性形態Ｂはさらに、２１．１、１７．３、２２．４、２６．０、２５．５、および２８．３の２シータ値でＸ線回折パターン反射によって特徴づけられる医薬組成物を提供する。
【0062】
一実施形態は、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態Ｂを含む医薬組成物を提供し、前記結晶性形態Ｂはさらに、１９．９、２１．１、１７．３、２２．４、２６．０、２５．５、２８．３、および２４．６の２シータ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射によって特徴づけられる。
【0063】
一実施形態は、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態Ｂを含む医薬組成物を提供し、前記結晶性形態Ｂはさらに、１９．９、２１．１、１７．３、２２．４、２６．０、２５．５、２８．３、および２４．６の２シータ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射によって特徴づけられる。
【0064】
一実施形態は、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態Ｂを含む医薬組成物を提供し、前記結晶性形態Ｂはさらに、１９．９、２１．１、１７．３、２２．４、２６．０、２５．５、２８．３、および２４．６の２シータ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射によって特徴づけられる。
【0065】
一実施形態は、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態Ｂを含む医薬組成物を提供し、前記結晶性形態Ｂはさらに、１９．９、２１．１、１７．３、２２．４、２６．０、２５．５、２８．３、および２４．６の２シータ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射によって特徴づけられる。
【0066】
一実施形態は、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態Ｂを含む医薬組成物を提供し、前記結晶性形態Ｂはさらに、１９．９、２１．１、１７．３、２２．４、２６．０、２５．５、２８．３、および２４．６の２シータ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射によって特徴づけられる。
【0067】
一実施形態は、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態Ｂを含む医薬組成物を提供し、前記結晶性形態Ｂはさらに、１９．９、２１．１、１７．３、２２．４、２６．０、２５．５、２８．３、および２４．６の２シータ値から選択される少なくとも６つのＸ線回折パターン反射によって特徴づけられる。
【0068】
一実施形態は、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの結晶性形態Ｂを含む医薬組成物が、図４に示されるようにＸ線粉末回折パターンを表すこと、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を提供する。
【0069】
本明細書に提供される医薬組成物は一度に投与されてもよく、または時間の間隔を空けて複数にわたって投与されてもよい。正確な投与量と処置の期間は、処置される患者の年齢、体重、および状態によって変動することもあり、既知の試験プロトコルを用いて、または、インビボあるいはインビトロの試験、または診断上のデータからの推定によって経験的に決定され得ることを理解されたい。さらに、任意の特定の個体について、特定の投与レジメンは、個々の必要性および製剤を投与または製剤の投与を監督する人の専門的判断に従って、経時的に調節される必要があることを理解されたい。
【0070】
処置投与は通常安全性および有効性を最適化するように滴定され得る。典型的には、インビトロ研究からの投与量と効果の関係は、最初に患者の投与に適切な投与量に関して有用なガイダンスを提供することができる。動物モデルにおける研究は、また通常、本開示に従って処理のための有効な投与量に関するガイダンスに使用されてもよい。処置プロトコルの点では、投与される投与量が、投与される特定の薬剤、投与されるルート、特定の患者の状態等を含む、いくつかの要因に依存することを理解されたい。これらのパラメータの決定は十分に当業者の技能の範囲内にある。有効な製剤および投与手順と同様にこれらの考察は、当技術分野においてよく知られており、標準教科書に記載される。
【0071】
本明細書に提供される医薬組成物は、経口投与のために様々な剤形において製剤化される。これらの剤形は、当業者に知られている従来の方法および技術に従って調製され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｌｏｙｄ Ｖ．， Ｊｒ， Ａｌｌｅｎ， Ｅｄ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ．： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， ２００２； Ｖｏｌ． ２２を参照）。
【0072】
本明細書に使用されるように、経口投与はまた、口腔内投与、舌の投与、および舌下投与を含む。適切な経口剤形は、限定されないが、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ、ロゼンジ、香錠、カシェ剤、ペレット剤、薬用のチューインガム、顆粒、原末、および沸騰性か非沸騰性の粉末剤または顆粒を含む。活性成分に加えて、医薬組成物は、限定されないが、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、流動促進剤、着色剤、染料移行阻害剤、甘味剤、および香味剤を含む、１つ以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含有し得る。いくつかの実施形態では、経口剤形は錠剤、カプセル剤、または丸剤である。
【0073】
さらなる実施形態では、本明細書に提供される医薬品組成物は、圧縮錠剤、粉薬錠剤、咀嚼可能なロゼンジ、迅速に溶解する錠剤、複数の圧縮錠剤、または腸溶コーティング錠剤、糖衣錠剤、あるいはフィルムコーティング錠剤として提供され得る。腸溶コーティング錠剤は、胃酸の作用に耐えるが、腸で溶解するか分解する物質でコーティングされた圧縮錠剤であるため、胃の酸性環境の活性成分を保護する。
【0074】
錠剤剤形は、粉末、結晶性、または粒形の活性成分から、単独で、あるいは結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、滑沢剤、希釈剤、および／または着色剤を含む、本明細書に記載される１つ以上の担体または賦形剤と組み合わせて、調製され得る。香味剤および甘味剤は、咀嚼可能な錠剤とロゼンジの形成に特に有用である。
【0075】
本明細書に提供される医薬組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、またはアルギン酸カルシウムから作ることができる、軟カプセル剤または硬カプセル剤として提供され得る。乾燥した充填カプセルとしても知られている硬ゼラチンカプセルは、２つの部分から成り、一方が他方の上にスライドすることにより、活性成分を完全に封入する。軟カプセル剤は、グリセリン、ソルビトール、または同様のポリオールの添加によって可塑化される、ゼラチンシェルのような、軟らかく球状のシェルである。本明細書で提供される液体、半固体、および固体の剤形は、カプセル剤でカプセル化され得る。適切な液体および半固体の剤形は、炭酸プロピレン、植物油、またはトリグリセリド中に溶液および懸濁液を含む。
【0076】
用語「治療上有効な量」または「有効な量」は、有益または所望の臨床結果をもたらすのに十分な量である。有効な量は１つ以上の投与において投与され得る。有効な量は典型的に、疾患状態の進行を軽減するか、改善するか、安定化させるか、逆転させるか、遅くするか、遅延させるのに十分である。
【0077】
下にさらに提供される実施例および調製は、本開示の多形体、およびそのような多形体を調製する方法を示し実証する。本開示の範囲が以下の実施例および調製の範囲によっていかなる場合でも限定されないことが理解されるだろう。
【実施例】
【0078】
本開示はさらに、次の実施例によって示され、それはいかなる場合でも限定すると解釈されるべきでない。示されたデータを生成する実験の手順はより詳細に下で議論される。
本開示は、例示的な方法で説明されており、使用される用語は、限定ではなく説明の性質であることが意図されていることが理解されるだろう。
本開示は、例示的な方法で説明されており、使用される用語は、限定ではなく説明の性質であることが意図されていることが理解されるだろう。
【0079】
Ｉ．一般的な実験の詳細－機器と方法の詳細
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析を、ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ２ Ｐｈａｓｅｒの粉末回折装置を使用して実行した。試料は最低限の調製を経たが、必要であれば、それらを取得前に乳棒と乳鉢で軽く粉砕した。試料を５ｍｍのポケット（およそ５～１０ｍｇ）内のシリコンサンプルホルダーの中心に位置した。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析を、ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ２ Ｐｈａｓｅｒの粉末回折装置を使用して実行した。試料は最低限の調製を経たが、必要であれば、それらを取得前に乳棒と乳鉢で軽く粉砕した。試料を５ｍｍのポケット（およそ５～１０ｍｇ）内のシリコンサンプルホルダーの中心に位置した。
【0080】
サンプルを、データ収集中に継続的に回し、４°～４０° ２シータの範囲間で０．０２° ２シータ（２θ）のステップサイズを使用して走査した。データを３分または２０分のいずれかの取得方法を使用して取得した。データをＢｒｕｋｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃ．Ｓｕｉｔｅを使用して処理した。
【0081】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚの分光計を使用して取得し、データをトップスピンを使用して処理した。サンプルをＤＭＳＯ－Ｄ６において、１Ｈ ＮＭＲ ｗ／ｗアッセイのために、１０～２０ｍｇ／ｍＬおよび最大で５０ｍｇ／ｍＬの典型的な濃度で調製し、２．５０ｐｐｍで対応する重水素化された溶媒残渣に較正した。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚの分光計を使用して取得し、データをトップスピンを使用して処理した。サンプルをＤＭＳＯ－Ｄ６において、１Ｈ ＮＭＲ ｗ／ｗアッセイのために、１０～２０ｍｇ／ｍＬおよび最大で５０ｍｇ／ｍＬの典型的な濃度で調製し、２．５０ｐｐｍで対応する重水素化された溶媒残渣に較正した。
【0082】
１Ｈ ＮＭＲ ｗ／ｗ分析：１Ｈ ＮＭＲ分光法によって化合物１の分析（ｗ／ｗ）を、プロジェクトの化学者が測定した。
【0083】
内部標準マレイン酸（およそ２０ｍｇ、Ｆ．Ｗ．１１６．０７）、および化合物１（およそ２０ｍｇ）をＤＭＳＯ－Ｄ６（２．０ｍＬ）で溶解し、１Ｈ ＮＭＲスペクトルを拡張緩和法を使用して取得した。
【0084】
δ＝６．３ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）で内部標準（マレイン酸）に起因する一重項およびδ＝８．６ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ）で化合物１に起因する二重項をアッセイを測定するために使用した。
【0085】
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
ＳＴＡＲｅ（商標）のソフトウェアを用いて操作する、メトラートレド ＤＳＣ ８２１の機器を熱分析のために使用した。分析を４０μＬのアルミニウムのオープンパンにおいて、窒素下で、１～１０ｍｇの範囲のサンプルサイズで実行した。典型的な分析法は１０°Ｃ／分で２０～２５０であった。
ＳＴＡＲｅ（商標）のソフトウェアを用いて操作する、メトラートレド ＤＳＣ ８２１の機器を熱分析のために使用した。分析を４０μＬのアルミニウムのオープンパンにおいて、窒素下で、１～１０ｍｇの範囲のサンプルサイズで実行した。典型的な分析法は１０°Ｃ／分で２０～２５０であった。
【0086】
熱重量分析（ＴＧＡ）
サンプルを、１００Ｃ／分の走査速度で窒素パージ（２００ｍｌ／分）の下で、Ｐｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒのＴＧ／ＤＴＡでセラミックのオープンパンにおいて分析した。
サンプルを、１００Ｃ／分の走査速度で窒素パージ（２００ｍｌ／分）の下で、Ｐｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒのＴＧ／ＤＴＡでセラミックのオープンパンにおいて分析した。
【0087】
ＤＴＡの結果をすべて、Ｅｎｄｏ Ｕｐコンベンションで実証した。
【0088】
赤外分光法
ＦＴ－ＩＲスペクトルを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅ ＦＴ－ＩＲの分光計を使用して取得した。サンプルを、周波数範囲が４０００～６００ｃｍ－１において、一般的なＡＴＲのアタッチメントを直接使用して分析した。スペクトルをｖｓ． ４．０ ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＬＬＣのＳｐｅｃｔｒｕｍ ＣＦＤを使用して処理した。
ＦＴ－ＩＲスペクトルを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅ ＦＴ－ＩＲの分光計を使用して取得した。サンプルを、周波数範囲が４０００～６００ｃｍ－１において、一般的なＡＴＲのアタッチメントを直接使用して分析した。スペクトルをｖｓ． ４．０ ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＬＬＣのＳｐｅｃｔｒｕｍ ＣＦＤを使用して処理した。
【0089】
視覚顕微鏡検査法
デジタルキャプチャーに使用した機器は、デジタルカメラアタッチメントを備えたＯｌｙｍｐｕｓ ＢＸ４１の顕微鏡であった。その拡大率はｘ１００およびｘ４００であった。サンプルを平面偏光および交差偏光下で観察した。
デジタルキャプチャーに使用した機器は、デジタルカメラアタッチメントを備えたＯｌｙｍｐｕｓ ＢＸ４１の顕微鏡であった。その拡大率はｘ１００およびｘ４００であった。サンプルを平面偏光および交差偏光下で観察した。
【0090】
熱顕微鏡検査法
デジタルキャプチャーに使用した機器は、デジタルカメラおよびホットステージアタッチメントを備えたＯｌｙｍｐｕｓ ＢＸ４１の顕微鏡であった。その拡大率はｘ１００およびｘ４００であった。サンプルを平面偏光および交差偏光下で観察した。
デジタルキャプチャーに使用した機器は、デジタルカメラおよびホットステージアタッチメントを備えたＯｌｙｍｐｕｓ ＢＸ４１の顕微鏡であった。その拡大率はｘ１００およびｘ４００であった。サンプルを平面偏光および交差偏光下で観察した。
【0091】
ＬＣ－ＭＳ
ルーチン液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）データを、ＣＴＣ分析の液体サンプル交換システム、Ｗａｔｅｒｓ２４８７デュアルλ吸光度検出器、およびＡｇｉｌｅｎｔシリーズの１１００バイナリポンプと連動されたＭｉｃｒｏ ＭａｓｓプラットフォームＬＣＺを使用して収集した。
ルーチン液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）データを、ＣＴＣ分析の液体サンプル交換システム、Ｗａｔｅｒｓ２４８７デュアルλ吸光度検出器、およびＡｇｉｌｅｎｔシリーズの１１００バイナリポンプと連動されたＭｉｃｒｏ ＭａｓｓプラットフォームＬＣＺを使用して収集した。
【0092】
機器はＺＭＤ四重極型質量分析に基づいた検出器を使用し、質量分離イオンを光電子増倍システムを介して検出した。ＺＭＤ四重極型機器を最大で２０００Ｄａまで較正した。
【0093】
動的な蒸気吸着（ＤＶＳ）
約１０ｍｇのサンプルをＤＶＳに移し、２５°Ｃでの大気湿度に対する重量変化を記録する。
約１０ｍｇのサンプルをＤＶＳに移し、２５°Ｃでの大気湿度に対する重量変化を記録する。
【0094】
次のパラメータを使用する。
－平衡：ｄｍ／ｄｔ：０．００２％／分（分については、最小：１０分および最大：１８０分）
－乾燥：１２０分間で０％ＲＨ
－ＲＨ（％）測定ステップ：５％
－ＲＨ（％）測定ステップ範囲：０－９０－０％
吸湿性評価の基準は以下でリスト化される。
－平衡：ｄｍ／ｄｔ：０．００２％／分（分については、最小：１０分および最大：１８０分）
－乾燥：１２０分間で０％ＲＨ
－ＲＨ（％）測定ステップ：５％
－ＲＨ（％）測定ステップ範囲：０－９０－０％
吸湿性評価の基準は以下でリスト化される。
【0095】
【表1】
【0096】
ＩＩ．固体状の形態の調製と特徴
実施例１：結晶化スクリーン
２１個の化合物１の５０ｍｇ部分を別々のシンチレーション容器に充填した。各容器に、適切な溶媒が添加され、十分に溶解されるまで、懸濁液を加熱した。攪拌を中断し、溶液を加熱から取り除き、ゆっくりと冷却し、そのまま放置した。結晶化した任意の固体を、濾過によって分離し、窒素流下で脱液し、およそ２０時間にわたって減圧下で４０°Ｃで乾燥させた（表１を参照）。
実施例１：結晶化スクリーン
２１個の化合物１の５０ｍｇ部分を別々のシンチレーション容器に充填した。各容器に、適切な溶媒が添加され、十分に溶解されるまで、懸濁液を加熱した。攪拌を中断し、溶液を加熱から取り除き、ゆっくりと冷却し、そのまま放置した。結晶化した任意の固体を、濾過によって分離し、窒素流下で脱液し、およそ２０時間にわたって減圧下で４０°Ｃで乾燥させた（表１を参照）。
【0097】
【表2-1】
【0098】
【表2-2】
【0099】
結論：結晶性固体を水の存在下でのみ得た。単一形態Ｂおよび単一形態Ｃを観察しなかった。形態Ｄ（半水和物）と名づけられた新しい水和物形態を、メタノール／水の結晶が生成した。これは、同じ溶媒条件下で形態Ｃ（一水和物）を与えた懸濁液の平衡化の結果とは対照的であった（以下参照）。
【0100】
図１Ａは形態ＡのＸＲＰＤパターンを提供する。図１Ｂは形態ＡのＸＲＰＤパターン反射の値の表を提供する。図４Ａは形態ＢのＸＲＰＤパターンを提供する。図４Ｂは形態ＢのＸＲＰＤパターン反射の値の表を提供する。
【0101】
表２は、高水分活性の条件下で行われる結晶化が水和物形態の形成に有利に働く傾向がある一方で、低水分活性での溶媒処置（すなわち、無水条件下）が形態Ａから形態Ｂ（無水）へのゆっくりとした転換を促進するという一般的な傾向を示す。表２は、結晶化スクリーンからの出力形態および無水懸濁液の平衡化の研究を示す。
【0102】
【表3】
【0103】
実施例２：水性懸濁液の平衡化（２０°Ｃ）
目的：周囲温度の水性条件下（５％ｖ／ｖ）での化合物１の懸濁液の平衡化の効果を調べ、生成物の物理的形態を決定する。
目的：周囲温度の水性条件下（５％ｖ／ｖ）での化合物１の懸濁液の平衡化の効果を調べ、生成物の物理的形態を決定する。
【0104】
手順：化合物１（およそ５０ｍｇ、１．０重量）および適切な溶媒（９５０μｌ、１９ｖｏｌ）および純水（５０μｌ、１．０ｖｏｌ）を別々の容器に充填し、２０℃で７～１０日間攪拌した。この後、生成物を冷却し、ろ過によって分離し、再利用された成熟溶媒で洗浄し、２０℃で減圧下で乾燥させ、ＸＲＰＤによって代替の結晶形態の証拠について分析した。
【0105】
結果：表３は、入力として形態Ａを使用して、水性懸濁液の平衡化スクリーンの結果を提供する。
【0106】
【表4-1】
【0107】
【表4-2】
【0108】
結論：一連の実験を、生成物（形態Ａ）が内因性の出発物質（すなわち未変化）から生じたものか、熟成処置中の結晶化によって生成された外因性の形態Ａから生じたものかを判断するために行った。次の観察を行った。
１．２０°Ｃの無水条件下で相変化が発生し（例：メタノール中で形態Ａから形態Ｃ）、この効果は４０°Ｃの高温で悪化した。
２．水性条件下では、このような変化は明らかではなく、これは、高水分活性の条件下では、特に高温で脱水しない限り、形態Ａは形態Ａのままであることを示唆している。
３．ガミング（Ｇｕｍｍｉｎｇ）はある状況下で明らかになった。固体／液体の相分離からの生成物は、形態Ａと依然として一致した。
４．証拠は、形態Ａと化合物１の溶液は動的平衡状態にあり、新しい形態Ａが播種されて結晶化すると、本物の形態Ａが溶解してその場所を占有し、最終的に元の出発物質の相が同じ区別のない生成物の相５にターンオーバーするという説得力のあるものである。
５．投入材料形態Ａは、エタノール０．２％ｗ／ｗを含有し、高水分活性での溶媒処置のエタノールレベルへの影響を１Ｈ ＮＭＲによって評価し、エタノールレベルを制御しなかった。
１．２０°Ｃの無水条件下で相変化が発生し（例：メタノール中で形態Ａから形態Ｃ）、この効果は４０°Ｃの高温で悪化した。
２．水性条件下では、このような変化は明らかではなく、これは、高水分活性の条件下では、特に高温で脱水しない限り、形態Ａは形態Ａのままであることを示唆している。
３．ガミング（Ｇｕｍｍｉｎｇ）はある状況下で明らかになった。固体／液体の相分離からの生成物は、形態Ａと依然として一致した。
４．証拠は、形態Ａと化合物１の溶液は動的平衡状態にあり、新しい形態Ａが播種されて結晶化すると、本物の形態Ａが溶解してその場所を占有し、最終的に元の出発物質の相が同じ区別のない生成物の相５にターンオーバーするという説得力のあるものである。
５．投入材料形態Ａは、エタノール０．２％ｗ／ｗを含有し、高水分活性での溶媒処置のエタノールレベルへの影響を１Ｈ ＮＭＲによって評価し、エタノールレベルを制御しなかった。
【0109】
実施例３：形態Ａの熱研究
目的：形態ＡのＤＳＣ分析中に観察された２つの事象を調査する。
目的：形態ＡのＤＳＣ分析中に観察された２つの事象を調査する。
【0110】
手順：第１の実験‐５．１％ｗ／ｗの水と０．２％ｗ／ｗのエタノールを含有する化合物１の形態Ａのサンプル（およそ１６ｍｇ）を、＋１０℃／分の速度で２０から１６０℃まで加熱し、最初の吸熱事象を含み、第２の事象を除いた（図２を参照）。使用済みるつぼの内容物を表し、残渣をＸＲＰＤによって分析し、回折パターンは形態Ｂと一致した（図９を参照）。第２の実験－化合物１の形態Ａのサンプル（およそ５ｍｇ）を、＋１０℃／分の速度で２０から２３０℃まで加熱し、第２の事象を含み、冷却し、１Ｈ ＮＭＲによって分析し、広範な分解と一致した。
【0111】
先の実験で熱脱水された形態Ａの残渣に対する高湿（１８～２３℃で７５～８０％ＲＨ）の影響を、平衡湿度で従来のデシケーター分析を介して調査した。化合物１の形態Ａ（およそ１６ｍｇ）を、＋１０℃／分の速度で２０から１６０℃まで加熱し、第１の吸熱事象を含み、第２の事象を除いた（図２を参照）。使用済みるつぼの内容物を、７２時間の間、１８～２３°Ｃで７５～８０％ＲＨ（相対湿度）に曝露した。対応する重量の変更を記録し、湿度エンクロージャーの内部状態をモニタリングした。吸収体の重量は増加したが（表４を参照）、これは回折パターンの大きな変化またはＤＳＣによる脱水事象は伴わなかった。
【0112】
【表5】
【0113】
次の観察を行った。
１．形態Ａ（水和物）を１６０℃以上に加熱することによって脱水した。結果として得られた脱水物は、形態Ｂと一致した。
２．形態Ａの脱水は、単一成分相を介して進行せず、チャネルおよび不定比の水和物に共通する同形脱水物を生成し、代わりに、形態Ａの脱水は、二成分相を介して進行し、形態Ｂと同形である非可逆性の形態Ａの脱水物を生成する。
３．これは、形態Ａがその結晶化の水を放出するために、プロセスにおいて結晶が最初に再編成され、水を放出する必要があることを指す。
４．形態Ａの脱水（形態Ｂと同形）は、一定の高い相対湿度に曝され、形態Ａに戻らず、吸水剤の重量吸収が観察され、これは単層湿潤または同様の可逆的水分収着プロセスに起因するもので、ＤＳＣ分析から強く結合した水の吸収を示す証拠は得られなかった。
５．したがって、形態Ａは形態Ｂに脱水し、形態Ｂは高水分活性下では形態Ａに戻らず、形態Ａは結晶構造の再編成によってのみ脱水できる、定比の水和物である可能性が高い。
６．２００℃まで加熱した後に観察された大きな発熱事象は、分解と一致し、１Ｈ ＮＭＲで確認された。
７．脱水は、一水和物と一致して、ＴＧ分析による４．６％ｗ／ｗの重量減少の遷移と一致した。
１．形態Ａ（水和物）を１６０℃以上に加熱することによって脱水した。結果として得られた脱水物は、形態Ｂと一致した。
２．形態Ａの脱水は、単一成分相を介して進行せず、チャネルおよび不定比の水和物に共通する同形脱水物を生成し、代わりに、形態Ａの脱水は、二成分相を介して進行し、形態Ｂと同形である非可逆性の形態Ａの脱水物を生成する。
３．これは、形態Ａがその結晶化の水を放出するために、プロセスにおいて結晶が最初に再編成され、水を放出する必要があることを指す。
４．形態Ａの脱水（形態Ｂと同形）は、一定の高い相対湿度に曝され、形態Ａに戻らず、吸水剤の重量吸収が観察され、これは単層湿潤または同様の可逆的水分収着プロセスに起因するもので、ＤＳＣ分析から強く結合した水の吸収を示す証拠は得られなかった。
５．したがって、形態Ａは形態Ｂに脱水し、形態Ｂは高水分活性下では形態Ａに戻らず、形態Ａは結晶構造の再編成によってのみ脱水できる、定比の水和物である可能性が高い。
６．２００℃まで加熱した後に観察された大きな発熱事象は、分解と一致し、１Ｈ ＮＭＲで確認された。
７．脱水は、一水和物と一致して、ＴＧ分析による４．６％ｗ／ｗの重量減少の遷移と一致した。
【0114】
実施例４：２０°Ｃおよび４０°Ｃでの形態Ａの懸濁液の平衡化
目的：化合物１の無水条件下での懸濁液の平衡化の効果を２０℃と４０℃で調査し、生成物の物理的形態を決定する。これらの並列平衡スクリーンの結果を比較し、この温度範囲内で遷移が動作可能かどうかを判断する。
目的：化合物１の無水条件下での懸濁液の平衡化の効果を２０℃と４０℃で調査し、生成物の物理的形態を決定する。これらの並列平衡スクリーンの結果を比較し、この温度範囲内で遷移が動作可能かどうかを判断する。
【0115】
手順：化合物１（およそ５０ｍｇ、１．０ｗｔ）と適切な溶媒（１０００μｌ、２０ｖｏｌ）を別々の容器に充填し、２つの並列バンクの実験を２０°Ｃと４０°Ｃで７～１０日間攪拌した。この後、生成物を冷却し、ろ過によって分離し、再利用された成熟溶媒で洗浄し、２０℃の減圧下で乾燥させ、ＸＲＰＤによって代替の結晶形態の証拠について分析した。
【0116】
結果：入力として形態Ａを使用する４０℃で行った並列スクリーンと比較した、２０℃での無水懸濁液の平衡化のスクリーンの結果を、表５に提供する。
【0117】
【表6】
【0118】
次の観察を行った。
１．分離された生成物の大部分は、様々な割合の形態Ａと形態Ｂの混合物と一致した。
２．２つの添加の異なる形態をさらに特定した：形態Ｂおよび形態Ｃ（図８を参照）。
３．形態Ａ（水和物）から形態Ｂ（無水）への転換のためのスラリーブリッジ遷移は、試行された溶媒の大部分で２０°Ｃと４０°Ｃとの間で行うことができた。
４．２０℃では、分離された生成物の大部分は形態Ａと一致した。形態Ａは、成熟状態下での溶解と結晶化によって生成される可能性が高く、本物の出発物質である可能性は低い。この仮説の証拠は、形態Ａの溶解とメタノールから形態Ｃへの結晶化によって裏付けられている。ＡＰＩが同様の溶解度を示す溶媒でも、同様の溶解が発生するはずである。しかしながら、これらの場合では、形態Ａのみが溶液から結晶化する。
１．分離された生成物の大部分は、様々な割合の形態Ａと形態Ｂの混合物と一致した。
２．２つの添加の異なる形態をさらに特定した：形態Ｂおよび形態Ｃ（図８を参照）。
３．形態Ａ（水和物）から形態Ｂ（無水）への転換のためのスラリーブリッジ遷移は、試行された溶媒の大部分で２０°Ｃと４０°Ｃとの間で行うことができた。
４．２０℃では、分離された生成物の大部分は形態Ａと一致した。形態Ａは、成熟状態下での溶解と結晶化によって生成される可能性が高く、本物の出発物質である可能性は低い。この仮説の証拠は、形態Ａの溶解とメタノールから形態Ｃへの結晶化によって裏付けられている。ＡＰＩが同様の溶解度を示す溶媒でも、同様の溶解が発生するはずである。しかしながら、これらの場合では、形態Ａのみが溶液から結晶化する。
【0119】
実施例５：形態Ａの熱研究
目的：６．３％ｗ／ｗ／水および〈０．１％ｗ／ｗメタノールを含有する形態Ｃの多数の熱事象を調査する。
目的：６．３％ｗ／ｗ／水および〈０．１％ｗ／ｗメタノールを含有する形態Ｃの多数の熱事象を調査する。
【0120】
手順：第１の事象：化合物１の形態Ｃのサンプル（およそ７ｍｇ）を、２０から１２０℃まで＋１０℃／分の速度で加熱し、第１の吸熱事象を含ませた（図９を参照）。使用済みるつぼの内容物を表し、残渣をＸＲＰＤによって分析し、回折パターンを入力回折パターンと比較した。
【0121】
第３の事象：化合物１の形態Ｃのサンプル（およそ５ｍｇ）を、２０から１５０℃まで＋１０℃／分の速度で加熱し、複数の吸熱事象を含ませた（図９を参照）。使用済みるつぼの内容物を表し、残渣をＸＲＰＤによって分析し、回折パターンを入力回折パターンと比較した。
【0122】
次の観察を行った。
１．形態Ｃを１２０℃以上に加熱し、入力と比較した。結果として得られた回折パターン（図１０を参照）は一致しており、形態Ｃの脱水和物は同形の脱溶媒／脱水和物と一致し、つまり脱水は単相を介して進行することが示唆された。
２．形態Ｃ（水和物）を１５０℃以上に加熱すると、まず試料が同形の形態Ｃに脱水され、その後、溶融結晶化と冷結晶化の事象を経て同形の形態Ｂに転換された。
３．したがって、形態Ａと形態Ｃの両方を加熱すると、最終的に同形の形態Ｂを生成する。形態Ａは定比の水和物である可能性が高い（すなわち、水和化学量論は、外部条件に関係なくほぼ一定のままであり、水の損失は新しい相を生成する）。形態Ｃは不定比の水和物である可能性が高く、局所的な環境に応じて水分含有量を０％まで変化させることができ、その時点で同形の脱溶媒／脱水和物として提示される。
４．ＴＧ分析は、形態変化のない水放出に対応する３．２％ｗ／ｗの重量減少の遷移を示し、重量減少の遷移は可溶化物質のＫＦ測定値（６．３％ｗ／ｗ）よりも低かった。
１．形態Ｃを１２０℃以上に加熱し、入力と比較した。結果として得られた回折パターン（図１０を参照）は一致しており、形態Ｃの脱水和物は同形の脱溶媒／脱水和物と一致し、つまり脱水は単相を介して進行することが示唆された。
２．形態Ｃ（水和物）を１５０℃以上に加熱すると、まず試料が同形の形態Ｃに脱水され、その後、溶融結晶化と冷結晶化の事象を経て同形の形態Ｂに転換された。
３．したがって、形態Ａと形態Ｃの両方を加熱すると、最終的に同形の形態Ｂを生成する。形態Ａは定比の水和物である可能性が高い（すなわち、水和化学量論は、外部条件に関係なくほぼ一定のままであり、水の損失は新しい相を生成する）。形態Ｃは不定比の水和物である可能性が高く、局所的な環境に応じて水分含有量を０％まで変化させることができ、その時点で同形の脱溶媒／脱水和物として提示される。
４．ＴＧ分析は、形態変化のない水放出に対応する３．２％ｗ／ｗの重量減少の遷移を示し、重量減少の遷移は可溶化物質のＫＦ測定値（６．３％ｗ／ｗ）よりも低かった。
【0123】
実施例６：形態Ｅの熱研究
目的：１２０～１９０℃の間で発生する事象の性質を決定する（図１１を参照）。ＸＲＰＤで相変化を伴う事象かどうかを確定する。
目的：１２０～１９０℃の間で発生する事象の性質を決定する（図１１を参照）。ＸＲＰＤで相変化を伴う事象かどうかを確定する。
【0124】
手順：第１の事象：化合物１の形態Ｅ（およそ８ｍｇ）のサンプルを、＋１０℃／分の速度で２０から１６０℃まで加熱し、第１の吸熱事象を含み、第２の事象を除いた（図１１を参照）。使用済みるつぼの内容物を表し、残渣をＸＲＰＤによって分析し、回折パターンを入力回折パターンと比較した（図１２を参照）。
【0125】
次の観察を行った。
１．形態Ｅを１６０°Ｃ以上で加熱することにより脱溶媒した。結果として得られた脱水和物は、形態Ｂと一致した。
２．ヘキサフルオロプロパン－２－オールは１Ｈ ＮＭＲによって検出されず、形態Ｅの脱溶媒和が確認された。
３．脱溶媒和に対応する重量減少の推移は、ヘキサフルロイソプロパノールの存在量（４．１％ｗ／ｗ）より大きく、水が存在することがわかった。
１．形態Ｅを１６０°Ｃ以上で加熱することにより脱溶媒した。結果として得られた脱水和物は、形態Ｂと一致した。
２．ヘキサフルオロプロパン－２－オールは１Ｈ ＮＭＲによって検出されず、形態Ｅの脱溶媒和が確認された。
３．脱溶媒和に対応する重量減少の推移は、ヘキサフルロイソプロパノールの存在量（４．１％ｗ／ｗ）より大きく、水が存在することがわかった。
【0126】
実施例７：蒸気拡散技術による結晶化スクリーン
目的：蒸気拡散は、溶質の溶液の組成物を変えることによって結晶化を促進するために使用される有用な技術である。
目的：蒸気拡散は、溶質の溶液の組成物を変えることによって結晶化を促進するために使用される有用な技術である。
【0127】
手順：化合物１の形態Ａの飽和溶液を適切な揮発性の低い溶媒（２ｍｌ）で調製し、２μｍのＰＴＦＥ膜を通して清澄化し、いかなる結晶性の遺物も除去した。その後、濃縮された溶液を別々の容器に配置し、それぞれの容器をより大きな容器の中に配置した。揮発性の沈殿剤（ジエチルエーテル）を大きい方の容器に加えて、小さい方の容器の外側に堀を形成し、大きい方の容器に蓋をした。容器のセットアップを１８～２３℃で数日間放置した。この間、揮発性溶媒を小さい方の容器に拡散し、化合物１の結晶化を促進した。単離された生成物を濾過によって収集し、４０℃で減圧下、およそ２０時間オーブンで乾燥させた。結果は表６に提供される。
【0128】
【表7】
【0129】
次の観察を行った。
１．ヘキサフルロプロパン－２－オール／エーテルの結晶化から得られた生成物は、形態ＡからＤとは異なる回折パターンを示し、形態Ｅと表した。
２．形態は無秩序であるため、単相ではなく、光学的に、およびＳＥＭ下で画像化された場合に非晶質の側面を含有する可能性が高い。
３．形態Ａをトリフルオロエタノール／水／エーテル（６．７／１ ｖ／ｖ）から得た。
１．ヘキサフルロプロパン－２－オール／エーテルの結晶化から得られた生成物は、形態ＡからＤとは異なる回折パターンを示し、形態Ｅと表した。
２．形態は無秩序であるため、単相ではなく、光学的に、およびＳＥＭ下で画像化された場合に非晶質の側面を含有する可能性が高い。
３．形態Ａをトリフルオロエタノール／水／エーテル（６．７／１ ｖ／ｖ）から得た。
【0130】
実施例８：急速冷却を介する結晶化スクリーン
目的：急速／急冷冷却を組み込む結晶化スクリーンにより、基板に動力学的にストレスを与え、分離直後に分析する。
目的：急速／急冷冷却を組み込む結晶化スクリーンにより、基板に動力学的にストレスを与え、分離直後に分析する。
【0131】
手順：化合物１の形態Ａの別個の事前秤量部分（およそ５０ｍｇ）を適切な溶媒において温度で溶解した。一旦溶解すると、熱い溶液を含有する容器を氷水で急冷し、数千度／分の効果的な冷却速度を達成した。各容器をこの温度でおよそ２分間放置した。形成されたいかなる固形を、窒素下での濾過によってできるだけ早く単離し、濾過アセンブリから取り除き、ＸＲＰＤによって分析した。結果は表７に提供される。
【0132】
【表8】
【0133】
次の観察を行った。
１．分離された生成物の多数は形態Ａと一致していたため、高水分活性時の動力学的条件下の支配的な形態は、形態Ａである。
１．分離された生成物の多数は形態Ａと一致していたため、高水分活性時の動力学的条件下の支配的な形態は、形態Ａである。
【0134】
実施例９：ＤＶＳ分析
ＤＶＳ分析を化合物１の形態Ａおよび化合物１の形態Ｂで行い、吸湿性の程度を決定した。結果は図１３Ａ、図１３Ｂ、図１４Ａ、および図１４Ｂに提供される。ヨーロッパ薬局方によって定義されているような吸湿性の分類は表８に提供される。
ＤＶＳ分析を化合物１の形態Ａおよび化合物１の形態Ｂで行い、吸湿性の程度を決定した。結果は図１３Ａ、図１３Ｂ、図１４Ａ、および図１４Ｂに提供される。ヨーロッパ薬局方によって定義されているような吸湿性の分類は表８に提供される。
【0135】
【表9】
【0136】
次の観察を行った。
１．どちらの形態も、ＤＶＳ処置中に形態の変化を示さなかった。
２．形態Ａは、事前平衡化の間におよそ０．２５％ｗ／ｗを失った一方で形態Ｂは０．０３％ｗ／ｗを失った。
３．両方の形態とも低い可逆的な水分親和性を示し、形態Ｂ＜形態Ａであり、吸湿性はない。
４．形態Ｂを４０°Ｃで高水分活性で処置することは、形態Ａへの転換を促進した。
１．どちらの形態も、ＤＶＳ処置中に形態の変化を示さなかった。
２．形態Ａは、事前平衡化の間におよそ０．２５％ｗ／ｗを失った一方で形態Ｂは０．０３％ｗ／ｗを失った。
３．両方の形態とも低い可逆的な水分親和性を示し、形態Ｂ＜形態Ａであり、吸湿性はない。
４．形態Ｂを４０°Ｃで高水分活性で処置することは、形態Ａへの転換を促進した。
【0137】
実施例１０：競争的な懸濁液の平衡化
目的：２０°Ｃおよび４０°Ｃの無水および水性条件下でエタノール中で平衡化したときの形態Ａおよび形態Ｂの運命を決定する。
目的：２０°Ｃおよび４０°Ｃの無水および水性条件下でエタノール中で平衡化したときの形態Ａおよび形態Ｂの運命を決定する。
【0138】
手順：等モル量の形態Ａと形態Ｂから調製した複合体を別々の容器に充填して、エタノール（１３ｖｏｌ）またはエタノール／水（１０／３ｖ／ｖ、１３ｖｏｌ）を添加した。２組の混合物を２０℃または４０℃で一晩攪拌した。
【0139】
結果は表９に提供される。
【0140】
【表10】
【0141】
次の観察を行った。
１．無水条件下で２０℃で攪拌すると、複合体の形態Ａ＋Ｂは形態Ｂにほぼ完全に転換され、生成物はＸＲＰＤによって形態Ａのわずかな割合しか含有しない。
２．４０℃の無水条件下で、２０時間後に単一形態Ｂへの完全なターンオーバーを観察した。
３．２０℃と４０℃の両方での水性条件下での処置は、複合体の形態Ａ＋Ｂを単一形態Ａに転換した。
４．温度が上昇するにつれて転換速度が加速すること以外に、２０°Ｃと４０°Ｃとの間で厳密な変換温度は観察されなかった。
５．形態Ｂは無水スラリーブリッジ条件下で安定な単一多形体であり、形態Ａ（水和物）を形態Ｂに完全に転換することができる。注：先の調査では、形態Ａが熱的に誘発された脱水によって形態Ｂになることを実証した。
６．形態Ａは安定した定比の水和物であり、高水分活性の条件下で好ましい形態である。形態Ｂはこれらの条件下で形態Ａに転換する。形態ＡはＤＶＳによって吸湿性ではない。
１．無水条件下で２０℃で攪拌すると、複合体の形態Ａ＋Ｂは形態Ｂにほぼ完全に転換され、生成物はＸＲＰＤによって形態Ａのわずかな割合しか含有しない。
２．４０℃の無水条件下で、２０時間後に単一形態Ｂへの完全なターンオーバーを観察した。
３．２０℃と４０℃の両方での水性条件下での処置は、複合体の形態Ａ＋Ｂを単一形態Ａに転換した。
４．温度が上昇するにつれて転換速度が加速すること以外に、２０°Ｃと４０°Ｃとの間で厳密な変換温度は観察されなかった。
５．形態Ｂは無水スラリーブリッジ条件下で安定な単一多形体であり、形態Ａ（水和物）を形態Ｂに完全に転換することができる。注：先の調査では、形態Ａが熱的に誘発された脱水によって形態Ｂになることを実証した。
６．形態Ａは安定した定比の水和物であり、高水分活性の条件下で好ましい形態である。形態Ｂはこれらの条件下で形態Ａに転換する。形態ＡはＤＶＳによって吸湿性ではない。
【0142】
実施例１１：生産条件下の単一形態ＡおよびＢの懸濁液の平衡化
目的：４０°Ｃで無水および水性の条件下でエタノール中で平衡化したときの単一形態ＡおよびＢの運命を決定する。
目的：４０°Ｃで無水および水性の条件下でエタノール中で平衡化したときの単一形態ＡおよびＢの運命を決定する。
【0143】
手順：形態Ｂおよび形態Ａを別々の容器に充填した。エタノール／水（１０／３ｖ／ｖ、１３ｖｏｌ）およびエタノール（１３ｖｏｌ）を、それぞれ添加した。その混合物を、２０°Ｃまたは４０°Ｃで夜通し撹拌した。
【0144】
結果は表１０に提供される。
【0145】
【表11】
【0146】
次の観察を行った。
１．４０℃の無水条件下で、形態Ａは形態Ｂに転換した。これは前の結果と一致している。
２．４０℃での水性条件下での処置は、形態Ｂを形態ＡおよびＢの混合物に転換し、形態Ｂが主成分であった。
１．４０℃の無水条件下で、形態Ａは形態Ｂに転換した。これは前の結果と一致している。
２．４０℃での水性条件下での処置は、形態Ｂを形態ＡおよびＢの混合物に転換し、形態Ｂが主成分であった。
【0147】
実施例１２：形態Ｂを播種したエタノール／水からの結晶化
目的：形態Ｂを播種したエタノール／水（１／１ｖ／ｖ、４０ｖｏｌ）から結晶化した後の、化合物１の形態Ａの物理的形態を決定する。
目的：形態Ｂを播種したエタノール／水（１／１ｖ／ｖ、４０ｖｏｌ）から結晶化した後の、化合物１の形態Ａの物理的形態を決定する。
【0148】
手順：化合物１の形態Ａ（４９．７ｍｇ、１．０ｗｔ）を別々のシンチレーション容器に充填した。容器にエタノール／水（１／１ｖ／ｖ、４０ｖｏｌ）を添加し、容器に蓋をして、完全に溶解するまで懸濁液を加熱した（＞１００°Ｃ）。溶液を冷却し、形態Ｂの種子（２．４ｍｇ、５％ｗ／ｗ）を充填した。攪拌を中断し、加熱から取り除き、ゆっくりと冷却し、そのまま放置した。生成物（１６．５ｍｇ、３２％ｔｈ．）を結晶化し、ろ過により単離し、窒素気流下で脱液し、減圧下で４０℃でおよそ２０時間乾燥させた。
【0149】
次の観察を行った。
１．形態Ｂが播種された形態Ａは、高水分活性で形態Ａとして結晶化するため、水性結晶化から無水形態Ｂを生成することはできない。
１．形態Ｂが播種された形態Ａは、高水分活性で形態Ａとして結晶化するため、水性結晶化から無水形態Ｂを生成することはできない。
【0150】
実施例１３：形態Ｂの調製
手順１：化合物１（５００―７５０ｍｇ、形態Ａ）を懸濁し、表１１に示されるような５０°Ｃで選択される溶媒を溶解した。別途、アセトンを５℃で予冷し、化合物１を含有する溶液を攪拌しながら冷えたアセトン溶液に分注した。サンプルを５°Ｃで夜通し攪拌したままにした。表１１は、使用されたＡＰＩの量と、選択された溶媒および抗溶媒添加の体積を詳細に示す。
手順１：化合物１（５００―７５０ｍｇ、形態Ａ）を懸濁し、表１１に示されるような５０°Ｃで選択される溶媒を溶解した。別途、アセトンを５℃で予冷し、化合物１を含有する溶液を攪拌しながら冷えたアセトン溶液に分注した。サンプルを５°Ｃで夜通し攪拌したままにした。表１１は、使用されたＡＰＩの量と、選択された溶媒および抗溶媒添加の体積を詳細に示す。
【0151】
【表12】
【0152】
手順２：形態Ａの固体を乾燥Ｎ２下で長時間、～１２０℃まで加熱し、室温まで冷却して形態Ｂを得た。
【0153】
手順３：形態Ａまたは粗いＡＰＩの懸濁液または溶液（濃度に依存）を無水ＥｔＯＡｃ中で５０℃で長時間撹拌し、室温まで冷却して形態Ｂを得た。
【0154】
実施例１４：形態Ａおよび形態Ｂの単結晶Ｘ線結晶分析
設備およびデータ収集の説明
Ｒｉｇａｋｕ Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ ＸｔａＬＡＢ Ｓｙｎｅｒｇｙの４軸回折計をＨｙＰｉｘ－６０００ＨＥの領域検出で装備した。
Ｃｕ：λ＝１．５４１８４Å、５０Ｗ、多層ミラーを有するマイクロフォーカスソース（μ－ＣＭＦ）。
結晶からＣＣＤ検出器までの距離：ｄ＝３５ｍｍ
管電圧：５０ｋＶ
管電流：１ｍＡ
設備およびデータ収集の説明
Ｒｉｇａｋｕ Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ ＸｔａＬＡＢ Ｓｙｎｅｒｇｙの４軸回折計をＨｙＰｉｘ－６０００ＨＥの領域検出で装備した。
Ｃｕ：λ＝１．５４１８４Å、５０Ｗ、多層ミラーを有するマイクロフォーカスソース（μ－ＣＭＦ）。
結晶からＣＣＤ検出器までの距離：ｄ＝３５ｍｍ
管電圧：５０ｋＶ
管電流：１ｍＡ
【0155】
形態Ａ
７．２９８から１３３．１８までの２θの範囲で、合計１７４２０の反射を収集した。制限指数は－５≦ｈ≦７、－１５≦ｋ≦１４、－１５≦ｌ≦１５であり、これは３３７９の固有の反射を生じた（Ｒｉｎｔ＝０．０２３８）。構造をＳＨＥＬＸＴ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ、Ｇ．Ｍ．２０１５．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．Ａ７１、３－８）を使用して解析し、ＳＨＥＬＸＬ（Ｆ２に対して）（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ、Ｇ．Ｍ．２０１５．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．Ｃ７１、３－８）を使用して精製した。３３７９のデータと比較して、精製されたパラメータの総数は２７９であった。すべての反射を精製に含めた。Ｆ２の適合度は１．０５６で、最終的なＲ値は［Ｉ＞２σ（Ｉ）］Ｒ１＝０．０３５６およびｗＲ２＝０．０９７７であった。最大の差分ピークとホールは、それぞれ０．１８と－０．２０Å－３であった。
７．２９８から１３３．１８までの２θの範囲で、合計１７４２０の反射を収集した。制限指数は－５≦ｈ≦７、－１５≦ｋ≦１４、－１５≦ｌ≦１５であり、これは３３７９の固有の反射を生じた（Ｒｉｎｔ＝０．０２３８）。構造をＳＨＥＬＸＴ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ、Ｇ．Ｍ．２０１５．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．Ａ７１、３－８）を使用して解析し、ＳＨＥＬＸＬ（Ｆ２に対して）（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ、Ｇ．Ｍ．２０１５．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．Ｃ７１、３－８）を使用して精製した。３３７９のデータと比較して、精製されたパラメータの総数は２７９であった。すべての反射を精製に含めた。Ｆ２の適合度は１．０５６で、最終的なＲ値は［Ｉ＞２σ（Ｉ）］Ｒ１＝０．０３５６およびｗＲ２＝０．０９７７であった。最大の差分ピークとホールは、それぞれ０．１８と－０．２０Å－３であった。
【0156】
図１６は、形態Ａの一水和物にＸ線の結晶学的なデータの概要を提供する。
【0157】
【0158】
形態Ｂ
７．０５６から１３３．１までの２θの範囲で、合計３０８１３の反射を収集した。制限指数は－６≦ｈ≦６、－１４≦ｋ≦１４、－１４≦ｌ≦１４であり、これは３０２９の固有の反射をもたらした（Ｒｉｎｔ＝０．０４６９）。構造をＳＨＥＬＸＴ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ、Ｇ．Ｍ．２０１５．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．Ａ７１、３－８）を使用して解析し、ＳＨＥＬＸＬ（Ｆ２に対して）（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ、Ｇ．Ｍ．２０１５．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．Ｃ７１、３－８）を使用して精製した。３０２９のデータと比較して、精製されたパラメータの総数は２６３であった。すべての反射を精製に含めた。Ｆ２の適合度は１．０７４で、最終的なＲ値は［Ｉ＞２σ（Ｉ）］Ｒ１＝０．０３７０およびｗＲ２＝０．０９９９であった。最大の差分ピークとホールは、それぞれ０．４７および－０．４５ Å－３であった。
７．０５６から１３３．１までの２θの範囲で、合計３０８１３の反射を収集した。制限指数は－６≦ｈ≦６、－１４≦ｋ≦１４、－１４≦ｌ≦１４であり、これは３０２９の固有の反射をもたらした（Ｒｉｎｔ＝０．０４６９）。構造をＳＨＥＬＸＴ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ、Ｇ．Ｍ．２０１５．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．Ａ７１、３－８）を使用して解析し、ＳＨＥＬＸＬ（Ｆ２に対して）（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ、Ｇ．Ｍ．２０１５．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．Ｃ７１、３－８）を使用して精製した。３０２９のデータと比較して、精製されたパラメータの総数は２６３であった。すべての反射を精製に含めた。Ｆ２の適合度は１．０７４で、最終的なＲ値は［Ｉ＞２σ（Ｉ）］Ｒ１＝０．０３７０およびｗＲ２＝０．０９９９であった。最大の差分ピークとホールは、それぞれ０．４７および－０．４５ Å－３であった。
【0159】
図１８は、形態ＢにＸ線の結晶学的なデータの概要を提供する。
【0160】
【0161】
ＩＩＩ．医薬剤形
実施例１：医薬剤形を作るためのプロセス
５ｍｇのカプセル剤を、医薬製品の製造に適した施設で標準プロセスを使用してｃＧＭＰに従って製造した。表１２は５ｍｇのカプセル剤を調製するためのバッチ処方を提供する。
実施例１：医薬剤形を作るためのプロセス
５ｍｇのカプセル剤を、医薬製品の製造に適した施設で標準プロセスを使用してｃＧＭＰに従って製造した。表１２は５ｍｇのカプセル剤を調製するためのバッチ処方を提供する。
【0162】
【表13】
【0163】
乾燥混合物の混合を、以下のようにほぼ等しい大きさの５つの部分で行った。化合物１の薬物物質、Ｐｒｏｓｏｌｖ ＨＤ９０（ケイ化結晶セルロース）およびフマル酸ステアリルナトリウムを個別に３０メッシュのスクリーンに通して、存在し得る塊を取り除き、分解した。各部分の約半分のＰｒｏｓｏｌｖ ＨＤ９０（バッチ総量の１０％）を４－Ｌ ＧＭＸ－ＬＡＢ Ｍｉｃｒｏの高せん断ミキサーに加え、続いて、化合物１およびフマル酸ステアリルナトリウム（バッチ総量の各２０％）を加えた。その後、前記部分のＰｒｏｓｏｌｖ ＨＤ９０の残りをミキサーボウルに加えた。
【0164】
乾燥混合物を９５０±５０ｒｐｍで２０±１分間混合させ、その後、混合物を２０Ｌのビンを備えたＢｏｈｌｅ ＬＭ－４０のブレンダーに移した。５つの混合物部分をすべて処理すると、Ｂｏｈｌｅのブレンダーに充填し、最終混合物を２５ｒｐｍで２０±１分間混合した。サンプルをサンプル採取器で取り、混合均一性（ＢＵ）試験のために提出した。
【0165】
最終混合物を、Ｔｏｒｐａｃ Ｐｒｏｆｉｌｌのカプセル充填機を使用して、サイズ２の白色不透明な硬ゼラチンカプセルシェルに充填した。カプセルを、Ｋｅｙ ＴＤ１０１－ＥＷＤ除塵機を使用して研磨／除塵し、その後、ＳａｄｅＳＰの重量検査機を使用して秤量した。目標重量の動作制限から外れたカプセルを拒否し廃棄した。許容可能なカプセルを、硬性容器の内部にある二重層のビニール袋に大量に収集した。
【0166】
実施例２：医薬剤形を作るためのプロセス
表１３は様々な投与強度のカプセルを調製するためのバッチ処方を提供する。
表１３は様々な投与強度のカプセルを調製するためのバッチ処方を提供する。
【0167】
【表14】
【0168】
化合物１の硬ゼラチンカプセルを、医薬製品の製造に適した施設で標準プロセスを使用してＧＭＰに従って製造した。
【0169】
賦形剤および化合物１の各々を個別にスクリーンに通して、存在し得る塊を取り除き、分解した。化合物１および結晶セルロースのおよそ３分の１から２分の１を一緒に混合し、その後、残りの結晶セルロースを添加して混合物へ混入した。その後、リン酸カルシウムのおよそ３分の１から２分の１を化合物１／結晶セルロースの混合物に添加し混ぜた。その後、残りのリン酸カルシウムを添加し、化合物１の混合物へ混入させた。その後、およそ５０ｇの結果として得られた化合物１の混合物を取り除き、スクリーニングされたステアリン酸マグネシウムを保持する別々の容器に添加し、粉末を混ぜた。その後、化合物１／ステアリン酸マグネシウムの混合物を大量の化合物１／結晶セルロース／リン酸カルシウムの混合物に戻し、さらに混ぜた。混合物を、サイズ１の白からオフホワイトの不透明で硬いゼラチンカプセルシェルに充填した。
【0170】
実施例３：医薬剤形を作るためのプロセス
表１４は皮膜被覆の即時放出錠剤を調製するためのバッチ処方を提供する。
表１４は皮膜被覆の即時放出錠剤を調製するためのバッチ処方を提供する。
【0171】
【表15】
【0172】
粉末混合物の均一性を、ステアリン酸マグネシウムを添加する直前およびカプセルを充填する前の混合プロセス中に試験した。カプセルの充填重量を充填プロセス中に確認し、１００％のカプセル重量の確認を充填実行の最後に行った。
【図1A】
【図1B】
【図2】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13A】
【図13B】
【図14A】
【図14B】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【国際調査報告】