特表 2023-503943 がんを治療するための組み合わせ療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-02-01

(54)【発明の名称】がんを治療するための組み合わせ療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20230125BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230125BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230125BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20230125BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20230125BHJP

   A61K 47/68 20170101ALI20230125BHJP

   A61K 38/16 20060101ALI20230125BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20230125BHJP

   A61K 45/06 20060101ALI20230125BHJP

   A61K 47/62 20170101ALI20230125BHJP

   A61K 31/635 20060101ALI20230125BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20230125BHJP

   A61K 31/513 20060101ALI20230125BHJP

   A61K 33/243 20190101ALI20230125BHJP

   A61K 31/282 20060101ALI20230125BHJP

   C07K 16/00 20060101ALI20230125BHJP

   C07K 14/705 20060101ALI20230125BHJP

   C07K 19/00 20060101ALN20230125BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N

A61P35/00 ZNA

A61P43/00 121

A61P35/02

A61P35/04

A61K39/395 D

A61K47/68

A61K38/16

A61K45/00

A61K45/06

A61K39/395 G

A61K39/395 U

A61K39/395 E

A61K39/395 T

A61K47/62

A61K31/635

A61K31/5377

A61K31/513

A61K33/243

A61K31/282

C07K16/00

C07K14/705

C07K19/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022530167

(86)(22)【出願日】2020-11-25

(85)【翻訳文提出日】2022-07-08

(86)【国際出願番号】 US2020062402

(87)【国際公開番号】W WO2021108693

(87)【国際公開日】2021-06-03

(31)【優先権主張番号】62/941,390

(32)【優先日】2019-11-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/022,998

(32)【優先日】2020-05-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/030,686

(32)【優先日】2020-05-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/106,225

(32)【優先日】2020-10-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/109,044

(32)【優先日】2020-11-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】516237639

【氏名又は名称】エーエルエックス オンコロジー インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】ワン， ホン

(72)【発明者】

【氏名】シム， バン ジャネット

(72)【発明者】

【氏名】ランドルフ， ソフィア

(72)【発明者】

【氏名】ポンズ， ジャウメ

(72)【発明者】

【氏名】クオ， トレーシー チア－チェン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C085

4C086

4C206

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA95

4C076CC27

4C076CC41

4C076EE59

4C084AA02

4C084AA19

4C084AA23

4C084BA01

4C084BA08

4C084BA21

4C084BA23

4C084BA41

4C084BA42

4C084DC50

4C084MA02

4C084NA05

4C084NA13

4C084ZB261

4C084ZB271

4C084ZC202

4C084ZC212

4C084ZC412

4C084ZC751

4C085AA13

4C085AA14

4C085BB12

4C085BB36

4C085BB42

4C085EE03

4C085GG02

4C085GG04

4C085GG08

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC43

4C086BC73

4C086CB05

4C086DA20

4C086HA12

4C086HA24

4C086HA26

4C086HA28

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086NA05

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206JB16

4C206KA01

4C206MA02

4C206MA03

4C206MA04

4C206NA05

4C206ZB26

4C206ZB27

4C206ZC75

4H045AA10

4H045AA30

4H045BA10

4H045BA41

4H045CA40

4H045DA75

4H045EA20

4H045FA72

4H045FA74

(57)【要約】

ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）を、少なくとも１つの化学療法剤及び／または少なくとも１つの治療用抗体と組み合わせて投与することを含む、がんを治療する方法が提供される。関連キットも提供される。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

個体のがんを治療する方法であって、前記方法は、有効量の：（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチド、ならびに（ｂ）Ｂｃｌ－２阻害剤を前記個体に投与することを含み、
前記ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み、
前記Ｆｃドメインバリアントは、
（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域、または、
（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域である、前記方法。

【請求項2】

前記がんが、白血病、多発性骨髄腫または非ホジキンリンパ腫である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記非ホジキンリンパ腫が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、または濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記白血病が、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、請求項２に記載の方法。

【請求項5】

前記白血病が、急性リンパ芽球性白血病である、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記Ｂｃｌ－２阻害剤が、ベネトクラクス、ＡＢＴ－７３７、ナビトクラックス、ＢＣＬ２０１、またはＡＺＤ－０４６６である、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

前記Ｂｃｌ－２阻害剤が、ベネトクラクスである、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

個体のがんを治療する方法であって、前記方法は、有効量の：（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチド、ならびに（ｂ）白金系化学療法剤を前記個体に投与することを含み、
前記ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントが、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み、
前記Ｆｃドメインバリアントが、
（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域、または、
（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域である、前記方法。

【請求項9】

前記がんが、固形腫瘍である、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記固形腫瘍が、結腸癌、肺癌、頭頸部癌、食道癌、乳癌、膀胱癌、卵巣癌、子宮頸癌、精巣癌、子宮内膜癌、肝癌、胃癌、胃食道接合部癌、脳腫瘍、中皮腫、または神経芽細胞腫である、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記結腸癌が、結腸癌である、請求項９に記載の方法。

【請求項12】

個体のがんを治療する方法であって、前記方法は、有効量の：（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチド、（ｂ）ＰＤ－１阻害剤、（ｃ）代謝拮抗剤、及び（ｄ）白金系化学療法剤を前記個体に投与することを含み、
前記ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントが、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み、
前記Ｆｃドメインバリアントが、
（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域、または、
（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域であり、
前記がんが、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）であり、前記個体は、ＨＮＳＣＣの以前の治療を受けていない、前記方法。

【請求項13】

前記ＨＮＳＣＣが、進行性及び／または転移性ＨＮＳＣＣである、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記ＰＤ－１阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体である、請求項１２または１３に記載の方法。

【請求項15】

前記抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、セミプリマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブである、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記代謝拮抗剤が、５－フルオロウラシル、６－メルカプトプリン、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、メトトレキサート、ペメトレキセド、フォトトレキサートである、請求項１２～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

前記代謝拮抗剤が、５－フルオロウラシルである、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記白金系化学療法剤が、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、またはサトラプラチンである、請求項８～１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

前記白金系化学療法剤が、シスプラチンである、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記白金系化学療法剤が、カルボプラチンである、請求項１９に記載の方法。

【請求項22】

個体のがんを治療する方法であって、前記方法は、有効量の：（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチド、（ｂ）抗ＨＥＲ２抗体、及び（ｃ）抗ＰＤ－Ｌ１抗体を前記個体に投与することを含み、
前記ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントが、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み、
前記Ｆｃドメインバリアントが、
（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域、または、
（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域である、前記方法。

【請求項23】

前記がんが、固形腫瘍である、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記固形腫瘍が、結腸癌、肺癌、頭頸部癌、食道癌、乳癌、膀胱癌、卵巣癌、子宮頸癌、精巣癌、子宮内膜癌、肝癌、胃癌、胃食道接合部癌、脳腫瘍、中皮腫、または神経芽細胞腫である、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記固形腫瘍が、ＨＥＲ２^＋固形腫瘍である、請求項２３または２４に記載の方法。

【請求項26】

前記固形腫瘍が、結腸癌である、請求項２３～２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

前記抗ＨＥＲ２抗体が、トラスツズマブである、請求項２２～２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ、アベルマブ、またはデュルバルマブである、請求項２２～２７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

個体のがんを治療する方法であって、前記方法は、有効量の：（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチド、（ｂ）抗ＨＥＲ２抗体、（ｃ）抗ＶＥＧＦ２抗体、及び（ｄ）パクリタキセルを前記個体に投与することを含み、
前記ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントが、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み、
前記Ｆｃドメインバリアントが、
（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域、または、
（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域であり、
前記がんが、胃癌または胃食道接合部（ＧＥＪ）癌であり、前記個体は、前記胃癌または前記ＧＥＪ癌に対して少なくとも１回以前の治療を受けている、前記方法。

【請求項30】

前記個体が、抗ＨＥＲ２抗体による、抗ＨＥＲ２抗体及びフルオロピリミジンによる、または抗ＨＥＲ２抗体及び白金系化学療法剤による以前の治療を受けている、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

前記抗ＨＥＲ２抗体が、トラスツズマブである、請求項２９または３０に記載の方法。

【請求項32】

前記抗ＶＥＧＦ抗体が、ラムシルマブである、請求項２９～３１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項33】

前記胃癌または前記ＧＥＪ癌が、ＨＥＲ２^＋胃癌またはＨＥＲ２^＋ＧＥＪ癌である、請求項２９～３２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項34】

ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含む前記ポリペプチドが、週に１回１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１２～２１及び２９～３３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項35】

ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含む前記ポリペプチドが、週に１回１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１２～２１及び２９～３３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項36】

個体のがんを治療する方法であって、前記方法が、有効量の（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチド、ならびに（ｂ）抗ＴＲＯＰ２抗体を前記個体に投与することを含み、
前記ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントが、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み、
前記Ｆｃドメインバリアントが、
（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域、または、
（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域である、前記方法。

【請求項37】

前記がんが、固形腫瘍、胃癌、鼻咽頭癌、胆嚢癌、子宮頸癌、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、肺癌、喉頭扁平上皮癌、結腸癌、肝門部胆管癌、膵癌、口腔の扁平上皮癌、子宮内膜様子宮内膜癌、または卵巣癌である、請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

前記ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントが、配列番号８５のアミノ酸配列を含む、請求項１～３７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項39】

前記ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントが、配列番号８１のアミノ酸配列を含む、請求項１～３７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項40】

前記Ｆｃドメインバリアントが、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域であり、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、請求項１～３９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項41】

前記Ｆｃドメインバリアントが、配列番号９１のアミノ酸配列を含む、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含む前記ポリペプチドが、配列番号１３６のアミノ酸配列を含む、請求項１～３８または４０～４１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項43】

ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含む前記ポリペプチドが、配列番号１３５のアミノ酸配列を含む、請求項１～３７または３９～４１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項44】

ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含む前記ポリペプチドが、ホモ二量体を形成する、請求項１～４３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項45】

前記個体が、ヒトである、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

薬学的に許容される担体中に、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドであって、がんの治療を必要とする個体において、それを行うためにＢｃｌ－２阻害剤と組み合わせて使用するための前記ポリペプチドを含むキットであって、
前記ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントが、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み、
前記Ｆｃドメインバリアントが、
（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域、または、
（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域であり；
ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含む前記ポリペプチドを前記Ｂｃｌ－２阻害剤と組み合わせて、それを必要とする前記個体に投与するための指示書を含む、前記キット。

【請求項47】

前記がんが、白血病、多発性骨髄腫または非ホジキンリンパ腫である、請求項４６に記載のキット。

【請求項48】

前記Ｂｃｌ－２阻害剤が、ベネトクラクスである、請求項４６または４７に記載のキット。

【請求項49】

薬学的に許容される担体中に、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドであって、がんの治療を必要とする個体において、それを行うために白金系化学療法剤と組み合わせて使用するための前記ポリペプチドを含むキットであって、
前記ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントが、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み、
前記Ｆｃドメインバリアントが、
（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域、または、
（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域であり；
ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含む前記ポリペプチドを前記白金系化学療法剤と組み合わせて、それを必要とする前記個体に投与するための指示書を含む、前記キット。

【請求項50】

前記がんが、固形腫瘍である、請求項４９に記載のキット。

【請求項51】

前記固形腫瘍が、結腸癌（ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ）、結腸癌（ｃｏｌｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肺癌、頭頸部癌、食道癌、乳癌、膀胱癌、卵巣癌、子宮頸癌、精巣癌、子宮内膜癌、肝癌、胃癌、脳腫瘍、中皮腫、または神経芽細胞腫である、請求項５０に記載のキット。

【請求項52】

薬学的に許容される担体中に、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドであって、がんの治療を必要とする個体において、それを行うためにＰＤ－１阻害剤、代謝拮抗剤及び白金系化学療法剤と組み合わせて使用するための前記ポリペプチドを含むキットであって、
前記ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントが、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み、
前記Ｆｃドメインバリアントが、
（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域、または、
（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域であり、
ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含む前記ポリペプチドを、前記ＰＤ－１阻害剤、前記代謝拮抗剤、及び前記白金系化学療法剤と組み合わせて、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）を有する個体であって、ＨＮＳＣＣの以前の治療を受けていない前記個体に投与するための指示書が含まれている、前記キット。

【請求項53】

前記ＰＤ－１阻害剤が、ペムブロリズマブである、請求項４９～５２のいずれか１項に記載のキット。

【請求項54】

前記代謝拮抗剤が、５－フルオロウラシルである、請求項４９～５３のいずれか１項に記載のキット。

【請求項55】

前記白金系化学療法剤が、シスプラチンまたはカルボプラチンである、請求項４９～５４のいずれか１項に記載のキット。

【請求項56】

薬学的に許容される担体中に、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドであって、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＶＥＧＦＲ２抗体、及びパクリタキセルと組み合わせて使用するための前記ポリペプチドを含むキットであって、
前記ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントが、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み、
前記Ｆｃドメインバリアントが、
（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域、または、
（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域であり、
ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含む前記ポリペプチドを、前記抗ＨＥＲ２抗体、前記抗ＶＥＧＦＲ２抗体、及び前記パクリタキセルと組み合わせて、胃癌または胃食道（ＧＥＪ）癌を有する個体であって、胃癌またはＧＥＪ癌の少なくとも１つの以前の治療を受けた前記個体に投与するための指示書が含まれている、前記キット。

【請求項57】

前記胃癌または前記ＧＥＪ癌が、ＨＥＲ２^＋胃癌またはＨＥＲ２^＋ＧＥＪ癌である、請求項５６に記載のキット。

【請求項58】

前記抗ＨＥＲ２抗体が、トラスツズマブである、請求項５６または５７に記載のキット。

【請求項59】

前記抗ＶＥＧＦＲ２抗体が、ラムシルマブである、請求項５６～５８のいずれか１項に記載のキット。

【請求項60】

前記個体が、抗ＨＥＲ２抗体による、抗ＨＥＲ２抗体及びフルオロピリミジンによる、または抗ＨＥＲ２抗体及び白金系化学療法剤による以前の治療を受けている、請求項５６～５９のいずれか１項に記載のキット。

【請求項61】

薬学的に許容される担体中に、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドであって、がんの治療を必要とする個体において、それを行うために抗ＴＲＯＰ２抗体と組み合わせて使用するための前記ポリペプチドを含むキットであって、
前記ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み、
前記Ｆｃドメインバリアントが、
（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域、または、
（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域であり；
ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含む前記ポリペプチドを前記抗ＴＲＯＰ２抗体と組み合わせて、それを必要とする前記個体に投与するための指示書を含む、前記キット。

【請求項62】

前記がんが、固形腫瘍、胃癌、鼻咽頭癌、胆嚢癌、子宮頸癌、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、肺癌、喉頭扁平上皮癌、結腸癌、肝門部胆管癌、膵癌、口腔の扁平上皮癌、子宮内膜様子宮内膜癌、または卵巣癌である、請求項６１に記載のキット。

【請求項63】

薬学的に許容される担体中に、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドであって、がんの治療を必要とする個体において、それを行うために抗ＨＥＲ２抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせて使用するための前記ポリペプチドを含むキットであって、
前記ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントが、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み、
前記Ｆｃドメインバリアントが、
（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域、または、
（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域であり；
ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含む前記ポリペプチドを前記抗ＨＥＲ２抗体及び前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせて、それを必要とする前記個体に投与するための指示書を含む、前記キット。

【請求項64】

前記がんが、結腸癌である、請求項６３に記載のキット。

【請求項65】

前記結腸癌が、ＨＥＲ２^＋結腸癌である、請求項６４に記載のキット。

【請求項66】

前記抗ＨＥＲ２抗体が、トラスツズマブである、請求項６３～６５のいずれか１項に記載のキット。

【請求項67】

前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ、アベルマブ、またはデュルバルマブである、請求項６３～６６のいずれか１項に記載のキット。

【請求項68】

前記ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントが、配列番号８５のアミノ酸配列を含む、請求項４６～６７のいずれか１項に記載のキット。

【請求項69】

前記ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントが、配列番号８１のアミノ酸配列を含む、請求項４６～６７のいずれか１項に記載のキット。

【請求項70】

前記Ｆｃドメインバリアントが、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域であり、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、請求項４６～６９のいずれか１項に記載のキット。

【請求項71】

前記Ｆｃドメインバリアントが、配列番号９１のアミノ酸配列を含む、請求項７０に記載のキット。

【請求項72】

ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含む前記ポリペプチドが、配列番号１３６のアミノ酸配列を含む、請求項４６～６８及び７０～７１のいずれか１項に記載のキット。

【請求項73】

ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含む前記ポリペプチドが、配列番号１３５のアミノ酸配列を含む、請求項４６～６７及び６９～７１のいずれか１項に記載のキット。

【請求項74】

ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含む前記ポリペプチドが、ホモ二量体を形成する、請求項４６～７３のいずれか１項に記載のキット。

【請求項75】

前記個体が、ヒトである、請求項４６～７４のいずれか１項に記載のキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１１月２７日に出願の米国仮出願第６２／９４１，３９０号；２０２０年５月１１日に出願の米国仮出願第６３／０２２，９９８号；２０２０年５月２７日に出願の米国仮出願第６３／０３０，６８６号；２０２０年１０月２７日に出願の米国仮出願第６３／１０６，２２５号；及び２０２０年１１月３日に出願の米国仮出願第６３／１０９，０４４号の優先権を主張し、これらのそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下の提出物の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる：コンピュータ可読形態（ＣＲＦ）の配列表（ファイル名：７５７９７２００１１４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録日：２０２０年１１月２５日、サイズ：３３３ＫＢ）。

【0003】

本発明は、がんを治療する方法に関し、本方法は、ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）及びＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）との間の相互作用を遮断する剤を、化学療法剤及び少なくとも１つの追加の抗がん剤及び／またはがん治療法の少なくとも１つの追加様式と併せて投与することを含む。

【背景技術】

【0004】

多くのがんは、利用可能な治療薬で治療された場合であっても、不良な予後を有する。追加の治療選択肢となり、患者の転帰を改善するための新規治療が当技術分野で必要とされている。

【0005】

腫瘍細胞は、骨髄コンパートメントを操作して、抗腫瘍宿主免疫応答を回避する（Ｇａｂｒｉｌｏｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ（２０１２）１２（４）：２５３－６８）。例えば、正常細胞の表面に発現するＣＤ４７は、マクロファージのＳＩＲＰαに結合して、「ｄｏｎ’ｔ ｅａｔ ｍｅ」シグナルを発するが、腫瘍細胞は、ＣＤ４７を過剰発現して、免疫監視のマクロファージ成分を回避することも判明している（Ｏｌｄｅｎｂｏｒｇ，ＩＳＲＮ Ｈｅｍａｔｏｌ（２０１３） ６１４６１９）。

【0006】

マクロファージを介するがん細胞の破壊には、「ｄｏｎ’ｔ ｅａｔ ｍｅ」シグナル（例えば、ＣＤ４７－ＳＩＲＰαなど）の破壊及び「ｅａｔ ｍｅ」シグナルの活性化を両方とも必要とする。いずれかの成分のみでは、腫瘍細胞に対する最大の食作用反応を引き起こすのには十分ではない。上記のとおり、ＣＤ４７は、マクロファージ上のＳＩＲＰαとの相互作用を介して、基本的な「ｄｏｎ’ｔ ｅａｔ ｍｅ」シグナルを提供する。食作用促進性の「ｅａｔ ｍｅ」シグナルは、それらの活性化Ｆｃガンマ受容体に結合することによって同じマクロファージに提供され得る。例えば、食作用促進性の「ｅａｔ ｍｅ」シグナルは、マクロファージ上のＦｃ受容体への抗腫瘍抗体の結合によって提供され得る。

【0007】

特許出願、特許公報、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号を含む、本明細書において引用されるすべての参考文献は、各個々の参考文献が、参照によって組み込まれることを具体的かつ個々に示されているかのように、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【発明の概要】

【0008】

個体においてがんを治療する方法が提供され、この方法は、個体に有効量の（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチド、及び（ｂ）Ｂｃｌ－２阻害剤を投与することを含み、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み；Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）である。いくつかの実施形態では、がんは、白血病、多発性骨髄腫または非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、または濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。いくつかの実施形態では、白血病は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。いくつかの実施形態では、白血病は、急性リンパ芽球性白血病である。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ベネトクラクス、ＡＢＴ－７３７、ナビトクラックス、ＢＣＬ２０１、またはＡＺＤ－０４６６である。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ベネトクラクスである。

【0009】

また、個体においてがんを治療する方法が提供され、この方法は、個体に有効量の（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチド、及び（ｂ）白金系化学療法剤を投与することを含み、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み；Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）である。いくつかの実施形態では、がんは、固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、結腸癌、肺癌、頭頸部癌、食道癌、乳癌、膀胱癌、卵巣癌、子宮頸癌、精巣癌、子宮内膜癌、肝癌、胃癌、胃食道接合部癌、脳腫瘍、中皮腫、または神経芽細胞腫である。いくつかの実施形態では、結腸癌（ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ）は、結腸癌（ｃｏｌｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）である。いくつかの実施形態では、白金系化学療法剤は、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、またはサトラプラチンである。いくつかの実施形態では、白金系化学療法剤は、シスプラチンまたはカルボプラチンである。

【0010】

また、個体においてがんを治療する方法が提供され、この方法は、個体に有効量の（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチド、（ｂ）ＰＤ－１阻害剤、（ｃ）代謝拮抗剤、及び（ｄ）白金系化学療法剤を投与することを含み、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み；Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）である。ここで、がんは、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）であり、個体は、ＨＮＳＣＣの以前の治療を受けていない。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドは、週に１回（ｑｗ）１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドは、週に１回（ｑｗ）１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0011】

いくつかの実施形態では、ＨＮＳＣＣは、進行性及び／または転移性ＨＮＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、例えば、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、セミプリマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、代謝拮抗剤は、５－フルオロウラシル、６－メルカプトプリン、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、メトトレキサート、ペメトレキセド、フォトトレキサートである。いくつかの実施形態では、代謝拮抗剤は、５－フルオロウラシルである。いくつかの実施形態では、白金系化学療法剤は、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、またはサトラプラチンである。いくつかの実施形態では、白金系化学療法剤は、シスプラチンまたはカルボプラチンである。

【0012】

別の態様では、個体においてがんを治療する方法が提供され、この方法は、個体に有効量の（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチド、（ｂ）抗ＨＥＲ２抗体、及び（ｃ）抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）を投与することを含み、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み；Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）である。いくつかの実施形態では、がんは、固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、結腸癌、肺癌、頭頸部癌、食道癌、乳癌、膀胱癌、卵巣癌、子宮頸癌、精巣癌、子宮内膜癌、肝癌、胃癌、胃食道接合部癌、脳腫瘍、中皮腫、または神経芽細胞腫である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＨＥＲ２^＋固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、結腸癌（例えば、ＨＥＲ２^＋結腸癌）である。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２抗体は、トラスツズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、アベルマブ、またはデュルバルマブである。

【0013】

いくつかの実施形態では、個体においてがんを治療する方法が提供され、この方法は、個体に有効量の（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチド、（ｂ）抗ＨＥＲ２抗体、（ｃ）抗ＶＥＧＦ２抗体、及び（ｄ）パクリタキセルを投与することを含み、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み；Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）である。がんは、胃癌または胃食道接合部（ＧＥＪ）癌であり、個体は、胃癌またはＧＥＪ癌に対して少なくとも１回の以前の治療を受けている。いくつかの実施形態では、胃癌またはＧＥＪ癌は、ＨＥＲ２過剰発現（例えば、ＨＥＲ２^＋）胃癌またはＨＥＲ２過剰発現ＧＥＪ癌である。いくつかの実施形態では、個体は、抗ＨＥＲ２抗体による、抗ＨＥＲ２抗体及びフルオロピリミジンによる、または抗ＨＥＲ２抗体及び白金系化学療法剤による以前の治療を受けている。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２抗体は、トラスツズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ラムシルマブである。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドは、週に１回（ｑｗ）１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドは、週に１回（ｑｗ）１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0014】

また、個体においてがんを治療する方法が提供され、この方法は、個体に有効量の（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチド、及び（ｂ）抗ＴＲＯＰ２抗体を投与することを含み、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み；Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）である。いくつかの実施形態では、がんは、固形腫瘍、胃癌、鼻咽頭癌、胆嚢癌、子宮頸癌、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、肺癌、喉頭扁平上皮癌、結腸癌、肝門部胆管癌、膵癌、口腔の扁平上皮癌、子宮内膜様子宮内膜癌、または卵巣癌である。

【0015】

本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域であり、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、配列番号９１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドは、配列番号１３６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドは、配列番号１３５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドは、ホモ二量体を形成する。いくつかの実施形態では、個体は、ヒトである。

【0016】

別の態様では、薬学的に許容される担体中に、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドであって、がんの治療を必要としている個体において、それを行うためにＢｃｌ－２阻害剤と組み合わせて使用するためのポリペプチドを含むキットも提供され、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み；Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）であり、キットは、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドをＢｃｌ－２阻害剤と組み合わせて、それを必要とする個体に投与するための指示書を含む。いくつかの実施形態では、がんは、白血病、多発性骨髄腫または非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ベネトクラクスである。

【0017】

また、薬学的に許容される担体中に、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドであって、がんの治療を必要としている個体において、それを行うための白金系化学療法剤と組み合わせて使用するためのポリペプチドを含むキットも提供され、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み；Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）であり、キットは、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドを化学療法剤と組み合わせて、それを必要とする個体に投与するための指示書を含む。いくつかの実施形態では、がんは、固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、結腸癌（ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ）、結腸癌（ｃｏｌｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肺癌、頭頸部癌、食道癌、乳癌、膀胱癌、卵巣癌、子宮頸癌、精巣癌、子宮内膜癌、肝癌、胃癌、脳腫瘍、中皮腫、または神経芽細胞腫である。いくつかの実施形態では、白金系化学療法剤は、シスプラチンまたはカルボプラチンである。

【0018】

いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体中に、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドであって、がんの治療を必要としている個体において、それを行うためにＰＤ－１阻害剤、代謝拮抗剤、及び白金系化学療法剤と組み合わせて使用するためのポリペプチドを含むキットも提供され、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み；Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）であり、キットは、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドをＰＤ－１阻害剤、代謝拮抗剤、及び白金系化学療法剤と組み合わせて、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）の以前の治療を受けていないＨＮＳＣＣを有する個体に投与するための指示書を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、代謝拮抗剤は、５－フルオロウラシルである。いくつかの実施形態では、白金系化学療法剤は、シスプラチンまたはカルボプラチンである。

【0019】

いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体中に、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドであって、がんの治療を必要としている個体において、それを行うための抗ＨＥＲ２抗体、抗ＶＥＧＦＲ２抗体、及びパクリタキセルと組み合わせて使用するためのポリペプチドを含むキットも提供され、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み；Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）であり、キットは、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドを抗ＨＥＲ２抗体、抗ＶＥＧＦＲ２抗体、及びパクリタキセルと組み合わせて、胃癌または胃食道接合部（ＧＥＪ）癌を有し、胃癌またはＧＥＪ癌の以前の治療を少なくとも１回受けている個体に投与するための指示書を含む。いくつかの実施形態では、胃癌またはＧＥＪ癌は、ＨＥＲ２^＋胃癌またはＨＥＲ２^＋ＧＥＪ癌である。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２抗体は、トラスツズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ２抗体は、ラムシルマブである。いくつかの実施形態では、個体は、抗ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブ）及び／またはフルオロピリミジン、及び／または白金系化学療法剤による以前の治療（または複数の以前の治療）を受けた。いくつかの実施形態では、個体の胃癌またはＧＥＪ癌は、抗ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブ）、及び／またはフルオロピリミジン、及び／または白金系化学療法剤を含む以前の治療（または複数の以前の治療）中または後に進行した。いくつかの実施形態では、個体は、抗ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブ）及び／またはフルオロピリミジン、及び／または白金系化学療法剤を含む以前の治療（または複数の以前の治療）で奏効しなかった（例えば、以前の治療後再発した、または以前の治療に反応しなかった）。いくつかの実施形態では、以前の治療（または複数の以前の治療）は、抗ＨＥＲ２抗体及びフルオロピリミジンを含んでいた（例えば、同じ治療法中または異なる治療法中に投与される）。いくつかの実施形態では、以前の治療（または複数の以前の治療）は、抗ＨＥＲ２抗体及び白金系化学療法剤を含んでいた（例えば、同じ治療法中または異なる治療法中に投与される）。

【0020】

また、薬学的に許容される担体中に、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドであって、がんの治療を必要としている個体において、それを行うために抗ＴＲＯＰ２抗体と組み合わせて使用するためのポリペプチドを含むキットも提供され、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み；Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）であり、キットは、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドを抗ＴＲＯＰ２抗体と組み合わせて、それを必要とする個体に投与するための指示書を含む。いくつかの実施形態では、がんは、固形腫瘍、胃癌、鼻咽頭癌、胆嚢癌、子宮頸癌、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、肺癌、喉頭扁平上皮癌、結腸癌、肝門部胆管癌、膵癌、口腔の扁平上皮癌、子宮内膜様子宮内膜癌、または卵巣癌である。

【0021】

また、薬学的に許容される担体中に、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドであって、がんの治療を必要としている個体において、それを行うために抗ＨＥＲ２抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）と組み合わせて使用するためのポリペプチドを含むキットも提供され、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み；Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）であり、キットは、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドを抗ＨＥＲ２抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）と組み合わせて、それを必要とする個体に投与するための指示書を含む。いくつかの実施形態では、がんは、結腸癌である。いくつかの実施形態では、結腸癌は、ＨＥＲ２^＋結腸癌である。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２抗体は、トラスツズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、アベルマブ、またはデュルバルマブである。

【0022】

本キットのいくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域であり、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、配列番号９１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドは、配列番号１３６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドは、配列番号１３５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドは、ホモ二量体を形成する。いくつかの実施形態では、個体は、ヒトである。

【図面の簡単な説明】

【0023】

【図1A】ＲＳ４；１１白血病細胞を注射し、その後、薬物Ａ、ベネトクラクス、ベネトクラクス／薬物Ａの組み合わせ、またはビヒクル（ＰＢＳ）で治療した、移植後の指定された時間でのＮＯＤ－ＳＣＩＤ雌マウスの腫瘍体積（ｍｍ^３）を示す。破線の矢印は、３日間隔で合計２回の強制経口投与によるベネトクラクス（２５０μｇ）の投与を示している。点線の矢印は、３～４日間隔で合計４回の薬物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）の投与を示している。ＳＥＭ＝標準誤差。ＴＦ＝腫瘍なし。

【図1B】ＲＳ４；１１白血病細胞を注射し、ベネトクラクス治療を受け、その後、単剤ベネトクラクスまたはベネトクラクス／薬物Ａの組み合わせで再治療した、移植後の指定された時間でのＮＯＤ－ＳＣＩＤ雌マウスの腫瘍体積（ｍｍ^３）を示す。

【図2A】ＣＴ２６腫瘍細胞を注射し、その後、薬物Ａ、シスプラチン、シスプラチン／薬物Ａの組み合わせ、またはビヒクル（ＰＢＳ）で治療した、移植後の指定された時間でのＢＡＬＢ／ｃ雌マウスの腫瘍体積（ｍｍ^３）及び体重を示す。示された治療での平均腫瘍体積（＋／－ＳＥＭ）を示す。破線の矢印は、シスプラチンの投与を示す（１０日間隔で５ｍｇ／ｋｇを２回投与）。点線の矢印は、薬物Ａの投与を示す（１０日間隔で３０ｍｇ／ｋｇを２回投与）。両方の薬物とも、腹腔内投与した。両方の剤で治療したマウスには、シスプラチンによる治療の１日後に薬物Ａを投与した。

【図2B】ＣＴ２６腫瘍細胞を注射し、その後、薬物Ａ、シスプラチン、シスプラチン／薬物Ａの組み合わせ、またはビヒクル（ＰＢＳ）で治療した、移植後の指定された時間でのＢＡＬＢ／ｃ雌マウスの腫瘍体積（ｍｍ^３）及び体重を示す。図２Ａに示されるレジメンに従って治療したマウスにおける７日目（Ｄ７）からの体重の平均変化率（％）を示す。

【図2C】ＣＴ２６腫瘍細胞を注射し、その後、薬物Ａ、シスプラチン、シスプラチン／薬物Ａの組み合わせ、またはビヒクル（ＰＢＳ）で治療した、移植後の指定された時間でのＢＡＬＢ／ｃ雌マウスの腫瘍体積（ｍｍ^３）及び体重を示す。示された治療での平均腫瘍体積（＋／－ＳＥＭ）を示す。破線の矢印は、シスプラチンの投与を示す（１０ｍｇ／ｋｇを１回投与）。点線の矢印は、薬物Ａの投与を示す（１０日間隔で３０ｍｇ／ｋｇを２回投与）。両方の薬物とも、腹腔内投与した。両方の剤で治療したマウスには、シスプラチンによる治療の１日後に薬物Ａを投与した。

【図2D】ＣＴ２６腫瘍細胞を注射し、その後、薬物Ａ、シスプラチン、シスプラチン／薬物Ａの組み合わせ、またはビヒクル（ＰＢＳ）で治療した、移植後の指定された時間でのＢＡＬＢ／ｃ雌マウスの腫瘍体積（ｍｍ^３）及び体重を示す。図２Ｃに示されるレジメンに従って治療したマウスにおける７日目（Ｄ７）からの体重の平均変化率（％）を示す。

【図3】ヒト単球由来マクロファージによるＣＦＳＥ標識ＤＬＤ－１腫瘍細胞の食作用に対する抗ＴＲＯＰ２抗体と組み合わせた薬物Ａの効果を決定するために実施した実験の結果を示す。

【図4】ＭＣ３８ｍ／ｈ結腸癌モデルにおける腫瘍成長に対する、（ａ）抗ＨＥＲ２抗体、（ｂ）抗ＰＤ－Ｌ１抗体、または（ｃ）抗ＨＥＲ２抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１と組み合わせた薬物Ａの効果を決定するために実施した実験の結果を示す。

【図5A】Ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおけるマクロファージによるＨＬ６０細胞の食作用における薬物Ａ、ベネトクラクス、または薬物Ａ及びベネトクラクスの両方を添加した効果を評価するために実施された実験の結果を示す。

【図5B】ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおけるマクロファージによるＯＣＩ－ＡＭＬ３細胞の食作用における薬物Ａ、ベネトクラクス、または薬物Ａ及びベネトクラクスの両方を添加した効果を評価するために実施された実験の結果を示す。

【図6A】ＣＤ８^＋樹状細胞の活性化に対する薬物Ａまたは薬物Ｃの効果を評価するために実施された実験の結果を示す。

【図6B】ＣＤ８^－樹状細胞の活性化に対する薬物Ａまたは薬物Ｃの効果を評価するために実施された実験の結果を示す。

【図7A】ＣＤ８^＋樹状細胞の活性化に対する薬物Ａまたは薬物Ｂの効果を評価するために実施された実験の結果を示す。

【図7B】ＣＤ８^－樹状細胞の活性化に対する薬物Ａまたは薬物Ｂの効果を評価するために実施された実験の結果を示す。

【図8A】薬物Ａ、Ｆ５９／マグロリマブ、ＴＴＩ－６２１、及びＴＴＩ－６２２のｈＣＤ４７への結合を評価するために実施された実験の結果を示す。

【図8B】ＳＩＲＰαシグナル伝達に対する薬物Ａ、Ｆ５９／マグロリマブ、ＴＴＩ－６２１、及びＴＴＩ－６２２の効果を評価するために実施された定量的実験の結果を示す。

【発明を実施するための形態】

【0024】

以下の説明では、例示的な方法、パラメータなどを述べる。しかしながら、そのような説明は、本開示の範囲を制限することを意図するものではなく、代わりに、例示的な実施形態の説明として提供されることを認識されたい。

【0025】

定義
「約」または「およそ」という用語は、当業者によって決定されるような特定の値についての許容可能な誤差範囲内であることを意味し、値を測定する、または決定する方法、すなわち、測定システムの限界に部分的に依存する。例えば、「約」は、当該技術分野における慣例に従い、１以内のまたは１以上の標準偏差を意味することができる。あるいは、「約」は、所与の値の最大２０％、最大１０％、最大５％、または最大１％の範囲を意味することができる。あるいは、特に生物学的システムまたはプロセスに関して、この用語は、値の、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内の桁内を意味することが可能である。別段に記載されない限り、本出願及び特許請求の範囲に特定の値が記載される場合、「約」という用語は、特定の値について許容可能な誤差範囲内にあることを意味するとみなされる。

【0026】

本明細書に使用される用語は、特定の事例を説明する目的のみであり、制限するように意図されるものではない。本明細書で使用されるように、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が別段に明確に示さない限り、複数形も含むことが意図されている。さらに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「伴う」、またはそれらの変形が詳細な説明または特許請求の範囲のいずれかで使用される程度に、それらのような用語は、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と同様の方式で包括的であるように意図される。

【0027】

本明細書で使用される場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などの用語は、効果を得るために、剤を投与すること、または手順を実行することを指す。いくつかの実施形態では、効果は、疾患またはその症状を完全にまたは部分的に予防するという点で予防的である。いくつかの実施形態では、効果は、疾患または疾患の症状の部分的または完全な治癒に影響を与えるという点で治療的である。

【0028】

本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、無傷の抗体、抗体断片、それらが所望の生物学的活性（例えば、エピトープ結合）を呈する場合、モノクローナル抗体；ポリクローナル抗体；単一特異性抗体；多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）；及び抗体様タンパク質を指す。

【0029】

本明細書で使用される場合、「抗体可変ドメイン」という用語は、相補的決定領域（ＣＤＲ、例えば、ＣＤＲ Ｌ１、ＣＤＲ Ｌ２、ＣＤＲ Ｌ３、ＣＤＲ Ｈ１、ＣＤＲ Ｈ２、及びＣＤＲ Ｈ３）及びフレームワーク領域（ＦＲ）のアミノ酸配列を含む抗体の軽鎖及び重鎖の部分を指す。

【0030】

本明細書で使用される場合、「リンカー」という用語は、２つの要素、例えば、タンパク質ドメイン間の連結を指す。いくつかの実施形態では、リンカーは、共有結合またはスペーサーであり得る。「スペーサー」という用語は、２つのポリペプチドまたはポリペプチドドメイン間に空間もしくは柔軟性（または空間及び柔軟性の両方）を提供するために、２つのポリペプチドまたはポリペプチドドメイン間に生じる部分（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマー）またはアミノ酸配列（例えば、１～２００アミノ酸配列）を指す。いくつかの実施形態では、アミノ酸スペーサーは、ポリペプチドの一次配列の一部である（例えば、ポリペプチド骨格を介して間隔を置いたポリペプチドまたはポリペプチドドメインに結合されている）。

【0031】

本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、がん、例えば固形腫瘍または血液がんなどの疾患を有する患者を治療する際に所望の治療効果を達成するのに十分かつ効果的である、ポリペプチドまたは本明細書に記載のポリペプチド、例えば、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインまたはそのバリアントを有するポリペプチドを含む医薬組成物の量を指す。いくつかの実施形態では、有効量のポリペプチドは、有害な副作用を回避するであろう。

【0032】

本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、有効成分ならびに賦形剤または希釈剤（または賦形剤及び希釈剤の両方）を含み、有効成分が好適な投与方法によって投与され得る医薬品または医薬製剤を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の医薬組成物は、ポリペプチドと適合性のある薬学的に許容される成分を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与のための錠剤もしくはカプセル形態、または例えば注射による静脈内投与もしくは皮下投与のための水性形態である。

【0033】

本明細書で使用される場合、「対象」、「個体」、及び「患者」という用語は、脊椎動物、例えば哺乳動物を指すために同義的に使用される。哺乳動物としては、これらに限定されないが、マウス、サル、ヒト、家畜、スポーツ動物、及びペットが挙げられる。Ｉｎ ｖｉｖｏで得られたまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで培養された生物学的実体の組織、細胞、及びそれらの後代もまた包含される。いずれの用語も、医療専門家の監督を必要としない。

【0034】

本明細書で使用される場合、「親和性」または「結合親和性」という用語は、２つの分子間の結合相互作用の強度を指す。一般に、結合親和性とは、分子とその結合パートナー（ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＣＤ４７など）との間の非共有相互作用の合計の強度を指す。別途指定されない限り、結合親和性は、結合対のメンバー間の１：１の相互作用を反映する、本来の結合親和性を指す。２つの分子間の結合親和性は、一般に解離定数（Ｋ_Ｄ）または結合定数（Ｋ_Ａ）で説明される。互いに低い結合親和性を有する２つの分子は、一般にゆっくりと結合し、容易に解離する傾向があり、大きいＫ_Ｄを呈する。互いに高い親和性を有する２つの分子は、一般に容易に結合し、結合が依然として長い傾向があり、小さいＫ_Ｄを呈する。いくつかの実施形態では、２つの相互作用する分子のＫ_Ｄは、既知の方法及び技術、例えば、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を使用して決定される。Ｋ_Ｄは、ｋｏｆｆ／ｋｏｎの比率として計算できる。

【0035】

本明細書で使用される場合、「未満のＫ_Ｄ」という用語は、数値的に小さいＫ_Ｄ値及び記載されたＫ_Ｄ値と比較して増加する結合親和性を指す。本明細書で使用される場合、「より大きいＫ_Ｄ」という用語は、数値的により大きいＫ_Ｄ値及び記載されたＫ_Ｄ値と比較して減少する結合親和性を指す。

【0036】

本明細書で使用されるとき、「と併せて」とは、１つの治療法に加えた別の治療法の施行を指す。したがって、「と併せて」とは、個体への１つの治療法の施行前、施行中、または施行後の別の治療法の施行を指す。

【0037】

概観
本明細書で提供されるのは、個体（例えば、ヒト個体）におけるがんを治療する方法であって、本方法は、有効量の（ａ）ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）とＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）との間の相互作用を遮断する剤及び（ｂ）化学療法剤（少なくとも１つの化学療法剤、例えば、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの化学療法剤など）を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、有効量の治療用抗体（少なくとも１つの治療用抗体、例えば、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの治療用抗体）を個体に投与することをさらに含む。追加的にまたは代替的に、いくつかの実施形態では、この方法は、有効量の免疫療法剤（少なくとも１つの免疫療法剤、例えば、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの免疫療法剤）を個体に投与することをさらに含む。追加的にまたは代替的に、いくつかの実施形態では、この方法は、ポリペプチド及び化学療法剤を１つ以上の追加の治療様式、これらに限定されないが、例えば、放射線治療、手術、冷凍アブレーション、及び骨髄移植など、と組み合わせて投与することを含む。

【0038】

いくつかの実施形態では、ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）とＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）との間の相互作用を遮断する剤は、ＣＤ４７－ＳＩＲＰα経路（例えば、ＲＲＸ－００１など）の小分子阻害剤である。例えば、Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１９）“Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ａｓｓａｙｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＳＩＲＰα－ＣＤ４７ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．”ＰＬｏＳ ＯＮＥ １４（７）：ｅ０２１８８９７及びＳａｓｉｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．ＡＣＲ－ＮＣＩ－ＥＯＲＴＣ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ；Ｏｃｔｏｂｅｒ ２６－３０，２０１７；Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ；Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｂ００７を参照されたい。

【0039】

いくつかの実施形態では、ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）とＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）との間の相互作用を遮断する剤は、ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）に結合する。いくつかの実施形態では、剤は、約１０ｎＭのＫ_Ｄまたはそれよりも良好なＫ_Ｄ（例えば、約９ｎＭ、８ｎＭ、７ｎＭ、６ｎＭ、５ｎＭ、３ｎＭ、２ｎＭ、１ｎＭ、７５０ｐＭ、５００ｐＭ、２５０ｐＭ、２００ｐＭ、１００ｐＭ、５０ｐＭ、２５ｐＭ、２０ｐＭ、１０ｐＭまたは１０ｐＭ未満の少なくともいずれか１つ）でＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）に結合する。いくつかの実施形態では、ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）に結合する剤は、ヒトの対象では、少なくとも約５０％（例えば、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または約１００％のうちの少なくともいずれか１つである）のＣＤ４７受容体占有率を呈する。いくつかの実施形態では、ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）に結合する剤は、約８０ｎｇ／ｍｌ以下、例えば、約７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、または５ｎｇ／ｍｌのうちのいずれか１つのＥＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）に結合する剤は、抗ＣＤ４７抗体（例えば、治療用抗ＣＤ４７抗体）またはその抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、単鎖抗体、またはダイアボディである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、単一特異性抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、多重特異性（例えば、二重特異性）抗体である。いくつかの実施形態では用語「抗ＣＤ４７抗体」は、抗体ベースのコンストラクト（多重特異性コンストラクトなど）、例えば、これらに限定されないが、ｔｒｉｏｍａｂ、ＤＡＲＴ（すなわち、デュアルアフィニティーリターゲティング抗体）、ＴａｎｄＡｂ（すなわち、タンデムダイアボディ）、タンデムｓｃＦｖ、ＣｒｏｓｓＭａｂ、ＤＮＬ（すなわち、ドックアンドロック抗体）、ＤＶＤ－Ｉｇ（すなわち、デュアル可変ドメイン免疫グロブリン）、四価二重特異性ＩｇＧ、ナノボディ、デュアルターゲティングドメイン、及びＡＲＴ－Ｉｇ（すなわち、非対称リエンジニアリング技術－免疫グロブリン）などを包含する。例示的な抗体コンストラクト（単一特異性及び多重特異性の両方）に関する追加の詳細が、Ｈｕｓａｉｎ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｂｉｏｄｒｕｇｓ ３２（５）：４４１－４６４及びＳｐｉｅｓｓ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６７（２）：９５－１０６に提供されている。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４、Ｂ６Ｈ１２．２、ＢＲＩＣ１２６、ＣＣ－９０００２、ＳＲＦ２３１、またはＩＢＩ１８８（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）である（これらの抗ＣＤ４７抗体に関する追加情報については、例えば、Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．（２０１１），ＰＮＡＳ ＵＳＡ １０８：１８３４２－１８３４７；Ｃｈａｏ ｅｔ ａｌ．（２０１０） Ｃｅｌｌ １４２：６９９－７１３、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２６：２５３８－２５４５；Ｃｈａｏ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｂｌｏｏｄ １１８：４８９０－４８９１；Ｇｏｔｏ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｅｕｒ Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ５０：１８３６－１８４６；及びＥｄｒｉｓ ｅｔ ａｌ．（２０１２）ＰＮＡＳ ＵＳＡ １０９：６６５６－６１を参照されたい）。

【0040】

いくつかの実施形態では、ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）とＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）との間の相互作用を遮断する剤は、ＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）に結合する。いくつかの実施形態では、剤は、約１０ｎＭのＫ_Ｄまたはそれよりも良好なＫ_Ｄ（例えば、約９ｎＭ、８ｎＭ、７ｎＭ、６ｎＭ、５ｎＭ、３ｎＭ、２ｎＭ、１ｎＭ、７５０ｐＭ、５００ｐＭ、２５０ｐＭ、２００ｐＭ、１００ｐＭ、５０ｐＭ、２５ｐＭ、２０ｐＭ、１０ｐＭまたは１０ｐＭ未満の少なくともいずれか１つ）でＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）に結合する剤は、ヒトの対象では、少なくとも約５０％（例えば、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または約１００％のうちの少なくともいずれか１つである）のＳＩＲＰα受容体占有率を呈する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）に結合する剤は、約８０ｎｇ／ｍｌ以下、例えば、約７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、または５ｎｇ／ｍｌのうちのいずれか１つのＥＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）に結合する剤は、抗ＳＩＲＰα抗体（例えば、治療用抗ＳＩＲＰα抗体）またはその抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、単鎖抗体、またはダイアボディである。いくつかの実施形態では、抗ＳＩＲＰα抗体は、単一特異性抗体または単一特異性抗体コンストラクト（上記のものを含むが、これらに限定されない）である。いくつかの実施形態では、抗ＳＩＲＰα抗体は、多重特異性（例えば、二重特異性）抗体または多重特異性抗体コンストラクト（上記のものを含むが、これに限定されない）である。いくつかの実施形態では、抗ＳＩＲＰα抗体は、ＫＷＡＲ２３、ＳＥ１２Ｃ３、０４０、またはＭＹ－１である（これらの抗ＳＩＲＰα抗体に関する追加情報については、例えば、Ｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１７）ＰＮＡＳ ＵＳＡ １１４（４９）：Ｅ１０５７８－Ｅ１０５８５）；Ｍｕｒａｔａ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ １０９（５）：１３００－１３０８；及びＹａｎｉｇａｔａ ｅｔ ａｌ．（２０１７）ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ ２：ｅ８９１４０を参照されたい）。いくつかの実施形態では、抗ＳＩＲＰα抗体は、ＷＯ２０１８／０５７６６９、ＵＳ－２０１８－０１０５６００－Ａ１；ＵＳ２０１８０３１２５８７；ＷＯ２０１８１０７０５８；ＷＯ２０１９０２３３４７；ＵＳ２０１８００３７６５２；ＷＯ２０１８２１０７９５；ＷＯ２０１７１７８６５３；ＷＯ２０１８１４９９３８；ＷＯ２０１７０６８１６４；及びＷＯ２０１６０６３２３３に記載の抗体であり、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0041】

いくつかの実施形態では、ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）とＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）との間の相互作用を遮断する剤は、抗ＳＩＲＰβ抗体または抗ＳＩＲＰγ抗体（例えば、ＳＩＲＰαに結合することができる抗ＳＩＲＰβ抗体または抗ＳＩＲＰγ抗体）、またはその抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、剤は、ＳＩＲＰα、ＳＩＲＰβ、及びＳＩＲＰγのうちの２つ以上に結合することができる抗体（またはその抗原結合断片）である。いくつかの実施形態では、こうした抗体は、約１０ｎＭのＫ_Ｄまたはそれよりも良好なＫ_Ｄ（約９ｎＭ、８ｎＭ、７ｎＭ、６ｎＭ、５ｎＭ、３ｎＭ、２ｎＭ、１ｎＭ、７５０ｐＭ、５００ｐＭ、２５０ｐＭ、２００ｐＭ、１００ｐＭ、５０ｐＭ、２５ｐＭ、２０ｐＭ、１０ｐＭまたは１０ｐＭ未満の少なくともいずれか１つなど）でＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトの対象では少なくとも約５０％（例えば、、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または約１００％のうちの少なくともいずれか１つである）のＳＩＲＰα受容体占有率を呈する。いくつかの実施形態では、抗体は、約８０ｎｇ／ｍｌ以下、例えば、約７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、または５ｎｇ／ｍｌのうちのいずれか１つのＥＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、単鎖抗体、またはダイアボディである。いくつかの実施形態では、抗体は、単一特異性抗体または単一特異性抗体コンストラクト（上記のものを含むが、これらに限定されない）である。いくつかの実施形態では、抗体は、多重特異性（例えば、二重特異性）抗体または多重特異性抗体コンストラクト（上記のものを含むが、これに限定されない）である。

【0042】

いくつかの実施形態では、ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）とＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）との間の相互作用を遮断する剤は、ＣＤ４７に結合する部分を含む融合ポリペプチドである。いくつかの実施形態では、融合ポリペプチドは、抗体Ｆｃ領域及びＣＤ４７に結合する部分を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）に結合する融合ポリペプチドの部分は、約１０ｎＭのＫ_Ｄまたはそれよりも良好なＫ_Ｄ（約９ｎＭ、８ｎＭ、７ｎＭ、６ｎＭ、５ｎＭ、３ｎＭ、２ｎＭ、１ｎＭ、７５０ｐＭ、５００ｐＭ、２５０ｐＭ、２００ｐＭ、１００ｐＭ、５０ｐＭ、２５ｐＭ、２０ｐＭ、１０ｐＭまたは１０ｐＭ未満の少なくともいずれか１つなど）でＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）に結合する。いくつかの実施形態では、融合ポリペプチドは、ヒト対象では、少なくとも約５０％（例えば、約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または約１００％のうちの少なくともいずれか１つである）のＣＤ４７受容体占有率を呈する。いくつかの実施形態では、融合ポリペプチドは、約８０ｎｇ／ｍｌ以下、例えば、約７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、または５ｎｇ／ｍｌのうちのいずれか１つのＥＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、融合ポリペプチドは、ＷＴヒト抗体Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、融合ポリペプチドは、ＷＴ Ｆｃ領域と比較して低下した（例えば、除去されたなどの）エフェクター機能を呈するＦｃバリアント（例えば、ＷＴヒト抗体Ｆｃ領域のバリアント）を含む。例示的Ｆｃバリアントは、ＷＯ２０１７／０２７４２２及びＵＳ２０１７／０１０７２７０に記載されており、それらの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）に結合する部分は、ＷＴ ＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）、またはＷＴ ＳＩＲＰγ（例えば、ｈＳＩＲＰγ）である。いくつかの実施形態では、ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）に結合する部分は、ＷＴ ＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）またはＷＴ ＳＩＲＰγ（例えば、ｈＳＩＲＰγ）のＣＤ４７結合断片（例えば、ｄ１ドメイン）である。いくつかの実施形態では、ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）に結合する部分は、ＳＩＲＰαバリアント、ＳＩＲＰγバリアント、ＳＩＲＰβバリアント、またはそれらのＣＤ４７結合断片（例えば、ｄ１ドメイン）である。例示的なＳＩＲＰγバリアント、ＳＩＲＰβ１バリアント、及びＳＩＲＰβ２バリアントは、例えば、ＷＯ２０１３／１０９７５２；ＵＳ２０１５／００７１９０５；ＵＳＰ９，９４４，９１１；ＷＯ２０１６／０２３０４０；ＷＯ２０１７／０２７４２２；ＵＳ２０１７／０１０７２７０；ＵＳＰ１０，２５９，８５９；ＵＳ９８４５３４５；ＷＯ２０１６１８７２２６；ＵＳ２０１８０１５５４０５；ＷＯ２０１７１７７３３３；ＷＯ２０１４０９４１２２；ＵＳ２０１５３２９６１６；ＵＳ２０１８０３１２５６３；ＷＯ２０１８１７６１３２；ＷＯ２０１８０８１８９８；ＷＯ２０１８０８１８９７；ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０４８９２１；ＵＳ２０１８０１４１９８６Ａ１；及びＥＰ３２８７４７０Ａ１に記載されており、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0043】

いくつかの実施形態では、ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）とＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）との間の相互作用を遮断する剤は、抗体Ｆｃ領域及びＳＩＲＰαバリアントを含む融合ポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰαバリアントは、約１０ｎＭのＫ_Ｄまたはそれよりも良好なＫ_Ｄ（例えば、約９ｎＭ、８ｎＭ、７ｎＭ、６ｎＭ、５ｎＭ、３ｎＭ、２ｎＭ、１ｎＭ、７５０ｐＭ、５００ｐＭ、２５０ｐＭ、２００ｐＭ、１００ｐＭ、５０ｐＭ、２５ｐＭ、２０ｐＭ、１０ｐＭまたは１０ｐＭ未満の少なくともいずれか１つ）でＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）に結合する。いくつかの実施形態では、融合ポリペプチドは、ヒト対象では、少なくとも約５０％（例えば、約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または約１００％のうちの少なくともいずれか１つである）のＣＤ４７受容体占有率を呈する。いくつかの実施形態では、融合ポリペプチドは、約８０ｎｇ／ｍｌ以下、例えば、約７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、または５ｎｇ／ｍｌのうちのいずれか１つのＥＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、融合ポリペプチドは、ＷＴヒト抗体Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、融合ポリペプチドは、ＷＴ Ｆｃ領域と比較して低下した（例えば、除去されたなどの）エフェクター機能を呈するＦｃバリアント（例えば、ＷＴヒト抗体Ｆｃ領域のバリアント）を含む、例えば、本明細書で引用された参考文献に記載されているものを含む。いくつかの実施形態では、融合ポリペプチドは、ＷＯ２０１３／１０９７５２；ＵＳ２０１５／００７１９０５；ＷＯ２０１６／０２３０４０；ＷＯ２０１７／０２７４２２；ＵＳ２０１７／０１０７２７０；ＵＳＰ１０，２５９，８５９；ＵＳ９８４５３４５；ＷＯ２０１６１８７２２６；ＵＳ２０１８０１５５４０５；ＷＯ２０１７１７７３３３；ＷＯ２０１４０９４１２２；ＵＳ２０１５３２９６１６；ＵＳ２０１８０３１２５６３；ＷＯ２０１８１７６１３２；ＷＯ２０１８０８１８９８；ＷＯ２０１８０８１８９７；ＵＳ２０１８０１４１９８６Ａ１；及びＥＰ３２８７４７０Ａ１に記載の（その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）ＳＩＲＰαバリアントを含む。いくつかの実施形態では、抗体Ｆｃ領域及びＳＩＲＰαバリアントを含む融合ポリペプチドは、ＴＴＩ－６２１、ＴＴＩ－６２２、またはＩＭＭ０１である（例えば、Ｐｅｔｒｏｖａ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２３：１０８６－１０７９；Ｒｕｓｓ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｂｌｏｏｄ Ｒｅｖ Ｓ０２６８－９６０Ｘ（１７）３００９３－０；Ｚｈａｎｇ，Ｘ，Ｃｈｅｎ，Ｗ，Ｆａｎ，Ｊ ｅｔ ａｌ．Ｄｉｓｒｕｐｔｉｎｇ ＣＤ４７－ＳＩＲＰα ａｘｉｓ ａｌｏｎｅ ｏｒ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ２０１８；３９：６８９－９９を参照されたい）。

【0044】

いくつかの実施形態では、ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）とＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）との間の相互作用を遮断する剤は、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント）及びＦｃドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＦｃドメインバリアント）を含む融合ポリペプチドである。

【0045】

いくつかの実施形態では、提供されるのは、個体（例えば、ヒト個体）におけるがん（例えば、急性リンパ芽球性白血病などの白血病）を治療する方法であって、本方法は、有効量の（ａ）ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）とＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）との間の相互作用を遮断する剤、及び（ｂ）ＢＣＬ２阻害剤（例えば、ベネトクラクスなどの選択的ＢＣＬ２阻害剤）を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、剤は、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドであって、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み、Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）である。

【0046】

いくつかの実施形態では、提供されるのは、個体（例えば、ヒト個体）におけるがん（例えば、結腸癌）を治療する方法であって、本方法は、有効量の（ａ）ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）とＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）との間の相互作用を遮断する剤、及び（ｂ）白金系化学療法剤（例えば、シスプラチン）を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、剤は、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドであって、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み、Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）である。

【0047】

いくつかの実施形態では、個体（例えば、ヒト個体）におけるがん（例えば、頭頸部癌、頭頸部扁平上皮癌など）を治療する方法が提供され、本方法は、有効量の（ａ）ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）とＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）との間の相互作用を遮断する剤、（ｂ）ＰＤ－１阻害剤、（ｃ）代謝拮抗剤、及び（ｄ）白金系化学療法剤を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の相互作用を遮断する剤は、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドであって、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み、Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）である。

【0048】

いくつかの実施形態では、提供されるのは、個体（例えば、ヒト個体）におけるがん（例えば、胃癌または胃食道癌）を治療する方法であり、本方法は、有効量の（ａ）ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）とＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）との間の相互作用を遮断する剤、（ｂ）抗ＨＥＲ２抗体、（ｃ）抗ＶＥＧＦＲ２抗体、及び（ｄ）パクリタキセルを個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の相互作用を遮断する剤は、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドであって、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み、Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）である。

【0049】

ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドによる治療方法に関するさらなる詳細を以下に記載する。ＷＯ２０１７／０２７４２２及び米国特許第１０，２５９，８５９号も参照のこと。これらのそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0050】

シグナル調節タンパク質α（ＳＩＲＰα）Ｄ１ドメイン及びそのバリアント
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、シグナル調節タンパク質α（ＳＩＲＰ－α）Ｄ１バリアントを含むポリペプチドであって、本ポリペプチドは、野生型ＳＩＲＰ－α Ｄ１ドメイン（例えば、配列番号１または２に示される野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメイン）に対して、残基８０において、アミノ酸突然変異；及び野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメイン（配列番号１または２に示される野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメイン）に対して、残基６、残基２７、残基３１、残基４７、残基５３、残基５４、残基５６、残基６６、及び残基９２からなる群から選択される残基において、少なくとも１つの追加のアミノ酸突然変異を含む、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインまたはその断片を含む。

【0051】

また、本明細書で開示されるのは、いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントを含むポリペプチドであり、ここで、Ｆｃドメインバリアント二量体は、２つのＦｃドメインバリアントを含み、各Ｆｃドメインバリアントは、独立して、（ｉ）突然変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７ＡからなるヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域；（ｉｉ）突然変異Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７ＡからなるヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域；または（ｉｉｉ）突然変異Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａを含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域から選択される。

【0052】

シグナル調節タンパク質α（「ＳＩＲＰ－α」または「ＳＩＲＰ－アルファ」）は、骨髄細胞の膜に広く発現しているＩｇスーパーファミリーに属する膜貫通型糖タンパク質である。ＳＩＲＰαは、身体内の多くの細胞型で広く発現しているタンパク質であるＣＤ４７と相互作用する。ＳＩＲＰαとＣＤ４７との相互作用により、免疫系によって他の方法で認識され得る「自己」細胞の飲み込みを防ぐ。腫瘍細胞でのＣＤ４７の高発現は、急性骨髄性白血病及びいくつかの固形腫瘍がんにおいて、生存のための負の予後因子として作用し得ることが観察されている。

【0053】

ネイティブＳＩＲＰαは、３つの相同性の高い免疫グロブリン（Ｉｇ）様細胞外ドメイン（Ｄ１、Ｄ２、及びＤ３）で構成されている。ＳＩＲＰα Ｄ１ドメイン（「Ｄ１ドメイン」）は、ＳＩＲＰαの膜遠位の細胞外ドメインを指し、ＳＩＲＰαのＣＤ４７への結合を媒介する。本明細書で使用される場合、「ＳＩＲＰαポリペプチド」という用語は、ＣＤ４７に結合することができる任意のＳＩＲＰαポリペプチドまたはその断片を指す。少なくとも１０の野生型ヒトＳＩＲＰαのバリアントが存在する。表１は、天然に存在する野生型ヒトＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント（配列番号１及び２）のＤ１ドメインのアミノ酸配列を示す。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰαポリペプチドは、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰαポリペプチドは、配列番号１及び２の中で提供されるものなどの野生型Ｄ１ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰαポリペプチドは、野生型ヒトＳＩＲＰαのＤ２またはＤ３ドメイン（またはＤ２及びＤ３ドメインの両方）（表３を参照）を含む。

【表1】

【0054】

本明細書で使用される場合、「ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント」という用語は、野生型ＳＩＲＰαよりもＣＤ４７に対してより高い親和性を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインまたはＳＩＲＰαポリペプチドのＣＤ４７結合部分を含むポリペプチドを指す。ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、野生型ＳＩＲＰαに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換、欠失、または挿入（またはそれらの組み合わせ）を含む。

【0055】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインまたはそのバリアントを含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号１及び２に示される野生型Ｄ１ドメインに対して、１つ以上のアミノ酸置換、挿入、付加、または欠失を含む。表２には、各ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント（配列番号１３～１４）における例示的なアミノ酸置換を列挙している。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインポリペプチドまたはＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、Ｄ１ドメインの断片を含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰαポリペプチド断片またはＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント断片は、長さ１０アミノ酸未満、長さ約１０アミノ酸、長さ約２０アミノ酸、長さ約３０アミノ酸、長さ約４０アミノ酸、長さ約５０アミノ酸、長さ約６０アミノ酸、長さ約７０アミノ酸、長さ約８０アミノ酸、長さ約９０アミノ酸、長さ約１００アミノ酸、または長さ約１００アミノ酸以上のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメイン断片は、ＣＤ４７に結合する能力を保持している。

【0056】

いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む本開示のポリペプチドは、野生型ヒトＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、天然に存在するＤ１ドメインの親和性よりも、少なくとも１倍（例えば、少なくとも１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、５倍、５倍以上）の親和性でヒトＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、天然に存在するＤ１ドメインの親和性よりも、少なくとも１倍（例えば、少なくとも１０倍、１００倍、１０００倍、または１０００倍以上）の親和性でヒトＣＤ４７に結合する。

【0057】

本明細書で使用される場合、「最適化された親和性」または「最適化された結合親和性」という用語は、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントなど、本明細書に開示のポリペプチドとＣＤ４７との間の結合相互作用の最適化された強度を指す。例えば、いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、がん細胞上のＣＤ４７に主にまたはより高い親和性で結合し、非がん細胞上のＣＤ４７に実質的に結合しないか、またはより低い親和性で結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドとＣＤ４７との間の結合親和性は、相互作用が、最大の親和性で結合するバリアントと比較して、臨床的に関連する毒性を引き起こさないか、または毒性を減少させるように最適化される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるポリペプチドとＣＤ４７との間の最適化された結合親和性を達成するために、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含むポリペプチドは、最大に達成可能であるよりも低いＣＤ４７への結合親和性を有するように開発される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示のＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、げっ歯類、非ヒト霊長類（ＮＨＰ）、及びヒトＣＤ４７と交差反応する。

【0058】

本明細書で使用される場合、「免疫原性」という用語は、それが外来抗原であるかのように宿主において免疫応答を引き起こすタンパク質（例えば、治療用タンパク質）の特性を指す。タンパク質の免疫原性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｔ細胞増殖アッセイなど、様々な方法でｉｎ ｖｉｔｒｏでアッセイできる。

【0059】

本明細書で使用される場合、「最小免疫原性」という用語は、アミノ酸置換が導入される前（例えば、未修飾タンパク質）の免疫原性よりも低くなるように（例えば、少なくとも１０％、２５％、５０％、または１００％低い）、例えば、アミノ酸置換によって修飾されているタンパク質（例えば、治療用タンパク質）の免疫原性を指す。いくつかの実施形態では、タンパク質（例えば、治療用タンパク質）は、最小免疫原性を有するように修飾され、それが外来抗原であるとしても、宿主免疫応答を全くまたはほとんど引き起こさない。

【0060】

いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、最小免疫原性を示す。いくつかの実施形態では、対象に投与される本開示のＳＩＲＰαポリペプチドは、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントの親和性を増加させるアミノ酸変化を除いて、対象の生物学的サンプルにおけるＳＩＲＰαポリペプチドの親和性と同じアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示のポリペプチドバリアントは、抗ＣＤ４７抗体または野生型ＳＩＲＰαと比較して、副作用のリスクを低下させる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示のポリペプチドバリアントは、抗ＣＤ４７抗体または野生型ＳＩＲＰαと比較して、貧血のリスクを低下させる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示のポリペプチドバリアントは、げっ歯類または非ヒト霊長類（ＮＨＰ）の試験において急性貧血を引き起こさない。

【0061】

表２には、各Ｄ１ドメイン配列に対する、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントの特定のアミノ酸置換を示す。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、表２に列挙されている置換のうちの１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、またはそれ以上）を含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、野生型Ｄ１ドメインに対して、最大で１４個のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、野生型Ｄ１ドメインに対して、最大で１０個のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、野生型Ｄ１ドメインに対して、最大で７個のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、本開示のＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、野生型Ｄ１ドメインの配列に対して、少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、９５％、９７％または９７％を超える）のアミノ酸配列同一性を有する。

【0062】

いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、２つ以上の野生型Ｄ１ドメインまたはそのバリアントの一部（例えば、１つの野生型Ｄ１ドメインまたはそのバリアントの一部及び別の野生型Ｄ１ドメインまたはそのバリアントのその一部）を含むキメラＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントである。いくつかの実施形態では、キメラＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、野生型Ｄ１ドメインまたはそのバリアントの少なくとも２つの部分（例えば、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の部分）を含み、ここで、部分の各々は、異なる野生型Ｄ１ドメインに由来する。いくつかの実施形態では、キメラＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、表２に列挙されている１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む。

【表2】

【0063】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下の配列を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む：
ＥＥＥＸ_１ＱＸ_２ＩＱＰＤＫＳＶＬＶＡＡＧＥＴＸ_３ＴＬＲＣＴＸ_４ＴＳＬＸ_５ＰＶＧＰＩＱＷＦＲＧＡＧＰＧＲＸ_６ＬＩＹＮＱＸ_７Ｘ_８ＧＸ_９ＦＰＲＶＴＴＶＳＤＸ_１０ＴＸ_１１ＲＮＮＭＤＦＳＩＲＩＧＮＩＴＰＡＤＡＧＴＹＹＣＸ_１２ＫＸ_１３ＲＫＧＳＰＤＤＶＥＸ_１４ＫＳＧＡＧＴＥＬＳＶＲＡＫＰＳ（配列番号１３）、Ｘ_１は、Ｌ、Ｉ、またはＶであり、Ｘ_２は、Ｖ、Ｌ、またはＩであり、Ｘ_３は、ＡまたはＶであり、Ｘ_４は、Ａ、Ｉ、またはＬであり、Ｘ_５は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦであり、Ｘ_６は、Ｅ、Ｖ、またはＬであり、Ｘ_７は、ＫまたはＲであり、Ｘ_８は、ＥまたはＱであり、Ｘ_９は、Ｈ、Ｐ、またはＲであり、Ｘ_１０は、Ｌ、Ｔ、またはＧであり、Ｘ_１１は、ＫまたはＲであり、Ｘ_１２は、ＶまたはＩであり、Ｘ_１３は、Ｆ、Ｌ、またはＶであり、Ｘ_１４は、ＦまたはＶであり、バリアントは、配列番号１の配列を含む野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。

【0064】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１３の配列を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含み、ここで、Ｘ_１は、Ｌ、Ｉ、またはＶである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_２は、Ｖ、Ｌ、またはＩである。いくつかの実施形態では、Ｘ_３は、ＡまたはＶである。いくつかの実施形態では、Ｘ_４は、Ａ、Ｉ、またはＬである。いくつかの実施形態では、Ｘ_５は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｘ_６は、Ｅ、Ｖ、またはＬである。いくつかの実施形態では、Ｘ_７は、ＫまたはＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ_８は、ＥまたはＱである。いくつかの実施形態では、Ｘ_９は、Ｈ、Ｐ、またはＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１０は、Ｌ、Ｔ、またはＧである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１１は、ＫまたはＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１２は、ＶまたはＩである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１３は、Ｆ、Ｌ、Ｖである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１４は、ＦまたはＶである。いくつかの実施形態では、本開示のこの態様のポリペプチドは、配列番号１の配列を含む野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、６つ以下のアミノ酸置換を含む。

【0065】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１の配列を含む野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１の配列を含む野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１の配列を含む野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、１×１０^－８Ｍ未満、５ｘ１０^－９Ｍ未満、１ｘ１０^－９Ｍ未満、５ｘ１０^－１０Ｍ未満、１ｘ１０^－１０Ｍ未満または１ｘ１０^－１１Ｍ未満のＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、約５００ｎＭ～１００ｎＭ、約１００ｎＭ～５０ｎＭ、約５０ｎＭ～１０ｎＭ、約１０ｎＭ～５ｎＭ、約５ｎＭ～１ｎＭ、約１ｎＭ～５００ｐＭ、約５００ｐＭ～１００ｐＭ、約１００ｐＭ～５０ｐＭ、または約５０ｐＭ～１０ｐＭのＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。

【0066】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下の配列を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む：
ＥＥＥＸ_１ＱＸ_２ＩＱＰＤＫＳＶＳＶＡＡＧＥＳＸ_３ＩＬＨＣＴＸ_４ＴＳＬＸ_５ＰＶＧＰＩＱＷＦＲＧＡＧＰＡＲＸ_６ＬＩＹＮＱＸ_７Ｘ_８ＧＸ_９ＦＰＲＶＴＴＶＳＥＸ_１０ＴＸ_１１ＲＥＮＭＤＦＳＩＳＩＳＮＩＴＰＡＤＡＧＴＹＹＣＸ_１２ＫＸ_１３ＲＫＧＳＰＤＴＥＸ_１４ＫＳＧＡＧＴＥＬＳＶＲＡＫＰＳ（配列番号１４）、Ｘ_１は、Ｌ、Ｉ、またはＶであり、Ｘ_２は、Ｖ、Ｌ、またはＩであり、Ｘ_３は、ＡまたはＶであり、Ｘ_４は、Ｖ、Ｉ、またはＬであり、Ｘ_５は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦであり、Ｘ_６は、Ｅ、Ｖ、またはＬであり、Ｘ_７は、ＫまたはＲであり、Ｘ_８は、ＥまたはＱであり、Ｘ_９は、Ｈ、Ｐ、またはＲであり、Ｘ_１０は、Ｓ、Ｔ、またはＧであり、Ｘ_１１は、ＫまたはＲであり、Ｘ_１２は、ＶまたはＩであり、Ｘ_１３は、Ｆ、Ｌ、またはＶであり、Ｘ_１４は、ＦまたはＶであり、バリアントは、配列番号２の配列を含む野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。

【0067】

本開示のこの態様におけるいくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１４の配列を含み、ここで、Ｘ_１は、Ｌ、Ｉ、またはＶである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２は、Ｖ、Ｌ、またはＩである。いくつかの実施形態では、Ｘ_３は、ＡまたはＶである。いくつかの実施形態では、Ｘ_４は、Ｖ、Ｉ、またはＬである。いくつかの実施形態では、Ｘ_５は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｘ_６は、Ｅ、Ｖ、またはＬである。いくつかの実施形態では、Ｘ_７は、ＫまたはＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ_８は、ＥまたはＱである。いくつかの実施形態では、Ｘ_９は、Ｈ、Ｐ、またはＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１０は、Ｓ、Ｔ、またはＧである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１１は、ＫまたはＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１２は、ＶまたはＩである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１３は、Ｆ、Ｌ、またはＶである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１４は、ＦまたはＶである。いくつかの実施形態では、本開示のこの態様のポリペプチドは、配列番号２の配列を含む野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、６つ以下のアミノ酸置換を含む。

【0068】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、１×１０^－８Ｍ未満、５ｘ１０^－９Ｍ未満、１ｘ１０^－９Ｍ未満、５ｘ１０^－１０Ｍ未満、１ｘ１０^－１０Ｍ未満または１ｘ１０^－１１Ｍ未満のＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、約５００ｎＭ～１００ｎＭ、約１００ｎＭ～５０ｎＭ、約５０ｎＭ～１０ｎＭ、約１０ｎＭ～５ｎＭ、約５ｎＭ～１ｎＭ、約１ｎＭ～５００ｐＭ、約５００ｐＭ～１００ｐＭ、約１００ｐＭ～５０ｐＭ、または約５０ｐＭ～１０ｐＭのＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。

【0069】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下の配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む：
ＥＥＸ_１Ｘ_２ＱＸ_３ＩＱＰＤＫＸ_４ＶＸ_５ＶＡＡＧＥＸ_６Ｘ_７Ｘ_８ＬＸ_９ＣＴＸ_１０ＴＳＬＸ_１１ＰＶＧＰＩＱＷＦＲＧＡＧＰＸ_１２ＲＸ_１３ＬＩＹＮＱＸ_１４Ｘ_１５ＧＸ_１６ＦＰＲＶＴＴＶＳＸ_１７Ｘ_１８ＴＸ_１９ＲＸ_２０ＮＭＤＦＸ_２１ＩＸ_２２ＩＸ_２３ＮＩＴＰＡＤＡＧＴＹＹＣＸ_２４ＫＸ_２５ＲＫＧＳＰＤＸ_２６Ｘ_２７ＥＸ_２８ＫＳＧＡＧＴＥＬＳＶＲＸ_２９ＫＰＳ（配列番号２３）、Ｘ_１は、ＥまたはＧであり；Ｘ_２は、Ｌ、Ｉ、またはＶであり；Ｘ_３は、Ｖ、Ｌ、または、Ｉであり；Ｘ_４は、ＳまたはＦであり；Ｘ_５は、ＬまたはＳであり；Ｘ_６は、ＳまたはＴであり；Ｘ_７は、ＡまたはＶであり；Ｘ_８は、ＩまたはＴであり；Ｘ_９は、ＨまたはＲであり；Ｘ_１０は、Ａ、Ｖ、Ｉ、またはＬであり；Ｘ_１１は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦであり；Ｘ_１２は、ＡまたはＧであり；Ｘ_１３は、Ｅ、Ｖ、またはＬであり；Ｘ_１４は、ＫまたはＲであり；Ｘ_１５は、ＥまたはＱであり；Ｘ_１６は、Ｈ、Ｐ、またはＲであり；Ｘ_１７は、ＤまたはＥであり；Ｘ_１８は、Ｓ、Ｌ、Ｔ、またはＧであり；Ｘ_１９は、ＫまたはＲであり；Ｘ_２０は、ＥまたはＤであり；Ｘ_２１は、ＳまたはＰであり；Ｘ_２２は、ＳまたはＲであり；Ｘ_２３は、ＳまたはＧであり；Ｘ_２４は、ＶまたはＩであり；Ｘ_２５は、Ｆ、Ｌ、Ｖであり；Ｘ_２６は、Ｄまたは存在せず；Ｘ_２７は、ＴまたはＶであり；Ｘ_２８は、ＦまたはＶであり；Ｘ_２９は、ＡまたはＧであり；ここで、バリアントは、配列番号１または２の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。

【0070】

本開示の本態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_２は、Ｌ、Ｉ、またはＶである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_３は、Ｖ、Ｌ、またはＩである。いくつかの実施形態では、Ｘ_４は、ＳまたはＦである。いくつかの実施形態では、Ｘ_５は、ＬまたはＳである。いくつかの実施形態では、Ｘ_６は、ＳまたはＴである。いくつかの実施形態では、Ｘ_７は、ＡまたはＶである。いくつかの実施形態では、Ｘ_８は、ＩまたはＴである。いくつかの実施形態では、Ｘ_９は、ＨまたはＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１０は、Ａ、Ｖ、Ｉ、またはＬである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１１は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１２は、ＡまたはＧである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１３は、Ｅ、Ｖ、またはＬである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１４は、ＫまたはＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１５は、ＥまたはＱである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１６は、Ｈ、Ｐ、またはＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１７は、ＤまたはＥである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１８は、Ｓ、Ｌ、Ｔ、またはＧである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１９は、ＫまたはＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２０は、ＥまたはＤである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２１は、ＳまたはＰである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２２は、ＳまたはＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２３は、ＳまたはＧである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２４は、ＶまたはＩである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２５は、Ｆ、Ｌ、Ｖである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２６は、Ｄまたは存在しない。いくつかの実施形態では、Ｘ_２７は、ＴまたはＶである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２８は、ＦまたはＶである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２９は、ＡまたはＧである。いくつかの実施形態では、本開示の本態様のポリペプチドは、配列番号１または２の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、６つ以下のアミノ酸置換を含む。

【0071】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１または２の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１または２の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１または２の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、１×１０^－８Ｍ未満、５ｘ１０^－９Ｍ未満、１ｘ１０^－９Ｍ未満、５ｘ１０^－１０Ｍ未満、１ｘ１０^－１０Ｍ未満または１ｘ１０^－１１Ｍ未満のＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、約５００ｎＭ～１００ｎＭ、約１００ｎＭ～５０ｎＭ、約５０ｎＭ～１０ｎＭ、約１０ｎＭ～５ｎＭ、約５ｎＭ～１ｎＭ、約１ｎＭ～５００ｐＭ、約５００ｐＭ～１００ｐＭ、約１００ｐＭ～５０ｐＭ、または約５０ｐＭ～１０ｐＭのＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。

【0072】

いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む本開示のポリペプチドは、さらに、表３に示す野生型ヒトＳＩＲＰαの、配列番号２４の配列を有するＤ２ドメイン、配列番号２５の配列を有するＤ３ドメイン、または配列番号２４の配列を有するＤ２ドメイン及び配列番号２５の配列を有するＤ３ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、Ｄ２ドメインの断片もしくはバリアント、またはＤ３ドメインの断片もしくはバリアントをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、Ｄ２ドメインの断片もしくはバリアント、及びＤ３ドメインの断片もしくはバリアントをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、リンカーを介してＤ２またはＤ３ドメインに連結される。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、リンカーを介してＤ２及びＤ３ドメインに連結される。

【表3】

【0073】

いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む本開示のポリペプチドは、ポリペプチドの薬物動態特性を改善するため、例えば、血清半減期を増長させるために、Ｆｃドメインバリアントに付着される。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、二量体化できないＦｃドメインバリアントに付着している。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、本明細書に記載のポリペプチドの血清半減期を増長させるのに役立つ。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む本開示のポリペプチドは、表４に示される配列番号２６～３６のいずれの配列も含まない。

【表4】

【0074】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリペプチド及びポリペプチドコンストラクトは、免疫アッセイなどの結合アッセイのためにｉｎ ｖｉｔｒｏで利用される。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリペプチド及びポリペプチドコンストラクトは、液相で利用されるか、または固相担体に結合される。いくつかの実施形態では、イムノアッセイに利用されるポリペプチドは、様々な方法で検出可能に標識される。

【0075】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリペプチド及びポリペプチドコンストラクトは、様々な担体に結合され、特定の抗原発現細胞の存在を検出するために使用される。担体の例としては、ガラス、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、デキストラン、ナイロン、アミラーゼ、天然セルロース及び修飾セルロース、ポリアクリルアミド、アガロース、及びマグネタイトが挙げられる。担体の性質は、可溶性または不溶性のいずれかであり得る。

【0076】

様々な異なる標識及び標識付け方法が公知である。標識の例としては、酵素、放射性同位体、蛍光化合物、コロイド金属、化学発光化合物、及び生物発光化合物が挙げられる。本明細書に開示のポリペプチドに標識を結合するための様々な技術が利用可能である。

【0077】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、低分子量ハプテンに結合される。次に、これらのハプテンは、２番目の反応によって特異的に検出される。例えば、いくつかの実施形態では、ハプテンビオチンは、アビジンと共に使用されるか、またはハプテンジニトロフェノール、ピリドキサール、またはフルオレセインは、特定の抗ハプテン抗体（例えば、それぞれ、抗ジニトロフェノール抗体、抗ピリドキサール抗体、及び抗フルオレセイン抗体）で検出される。

【0078】

改変グリコシル化パターンを有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、シグナル調節タンパク質α（ＳＩＲＰ－α）Ｄ１バリアントを含むポリペプチドであって、本ポリペプチドは、野生型ＳＩＲＰ－α Ｄ１ドメイン（例えば、配列番号１または２に示される野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメイン）に対して、残基８０において、アミノ酸突然変異；及び野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメイン（配列番号１または２に示される野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメイン）に対して、残基６、残基２７、残基３１、残基４７、残基５３、残基５４、残基５６、残基６６、及び残基９２からなる群から選択される残基において、少なくとも１つの追加のアミノ酸突然変異を有する、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインまたはその断片を含む。

【0079】

また、本明細書で開示されるのは、いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントを含むポリペプチドであり、ここで、Ｆｃドメインバリアント二量体は、２つのＦｃドメインバリアントを含み、各Ｆｃドメインバリアントは、独立して、（ｉ）突然変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７ＡからなるヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域；（ｉｉ）突然変異Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７ＡからなるヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域；または（ｉｉｉ）突然変異Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａを含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域から選択される。

【0080】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物中のポリペプチドは、グリコシル化が減少しているかまたは最小であるＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む。表１の配列番号１及び２のＤ１ドメインはそれぞれ、配列Ｎ８０ＩＴＰ中のアミノ酸Ｎ８０に単一の潜在的なＮ結合型グリコシル化部位を含む。チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞でのＳＩＲＰα Ｄ１ドメインの発現は、１６ｋＤａ（非グリコシル化）のメジャーバンドと、Ｅｎｄｏ Ｈｆによって除去された高分子量のマイナーバンドをもたらす。Ｅｎｄｏ Ｈｆは、エンドグリコシダーゼＨとマルトース結合タンパク質との組換えタンパク質融合体である。Ｅｎｄｏ Ｈｆは、高マンノースのキトビオースコア及びＮ－連結型糖タンパク質からのいくつかのハイブリッドオリゴ糖内で切断する。これは、アミノ酸位置８３のプロリンが、グリコシル化の効率を低下させて、異なるグリコシル化の程度を有するタンパク質、したがって不均一性をもたらし得ることを意味する。薬物開発の場合、不均一性は、プロセス開発において課題をもたらし得る。したがって、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントの均質な非グリコシル化形態を生成する可能性を調べるために、いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１バリアントのアミノ酸Ｎ８０をＡｌａに変異させる。いくつかの実施形態では、非グリコシル化、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを作製するために、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント中のアミノ酸Ｎ８０は、任意の天然及び非天然アミノ酸、例えば、Ｎ８０Ａ及びＮ８０Ｑなどの任意のアミノ酸によって置き換えられる。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、Ｎ８０Ａ突然変異及び少なくとも１つの追加の突然変異（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、または１０またはそれ以上の追加の突然変異）を含む。いくつかの実施形態では、追加の突然変異は、ＣＤ４７結合部位にある。いくつかの実施形態では、追加の突然変異は、Ｄ１ドメインの疎水性コア内にある。

【0081】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示の組成物中のポリペプチドは、野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインと比較して、グリコシル化が増加したＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む。最終生成物の均一性を高める別の選択肢では、アミノ酸Ｎ８０でのグリコシル化の効率を高め、野生型と比較して、グリコシル化が増加したＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを生成する。いくつかの実施形態では、配列ＮＩＴＰ８３中のアミノ酸Ｐ８３は、アミノ酸Ｎ８０でのグリコシル化の程度に影響を与える。いくつかの実施形態では、Ｐ８３を任意のアミノ酸に変更することは、Ｎ８０でのグリコシル化の効率を増加させる。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント中のアミノ酸Ｐ８３は、天然及び非天然アミノ酸、例えば、Ｐ８３Ｖ、Ｐ８３Ａ、Ｐ８３Ｉ、及びＰ８３Ｌなどの任意のアミノ酸によって置換される。いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドは、例えば、細胞株の遺伝子工学による細胞（例えば、遺伝子操作された酵母または哺乳動物宿主）、またはキフネンシンの添加など、細胞培養条件の変更、または原核生物（Ｅ．ｃｏｌｉなど）など、天然の非グリコシル化宿主を使用することによって発現されるタンパク質をグリコシル化しないように最適化された細胞において発現される。

【0082】

表５には、各Ｄ１ドメインバリアント配列に対する、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントの特定のアミノ酸置換を示す。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、表５に列挙されている置換のうちの１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、またはそれ以上）を含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、グリコシル化されていないか、または最小限にグリコシル化されている。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、完全にグリコシル化されているか、またはほぼ完全にグリコシル化されている。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、野生型Ｄ１ドメインに対して、最大で１４個のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、野生型Ｄ１ドメインに対して、最大で１０個のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、野生型Ｄ１ドメインに対して、最大で７個のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、本開示のＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、野生型Ｄ１ドメインの配列に対して、少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、９５％、９７％または９７％を超える）のアミノ酸配列同一性を有する。

【0083】

いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、２つ以上の野生型Ｄ１ドメインまたはそのバリアントの一部（例えば、１つの野生型Ｄ１ドメインまたはそのバリアントの一部及び別の野生型Ｄ１ドメインまたはそのバリアントのその一部）を含むキメラＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントである。いくつかの実施形態では、キメラＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、野生型Ｄ１ドメインまたはそのバリアントの少なくとも２つの部分（例えば、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の部分）を含み、ここで、部分の各々は、異なる野生型Ｄ１ドメインに由来する。いくつかの実施形態では、キメラＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、表５に列挙されている１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む。

【表5-1】

【表5-2】

【表5-3】

【0084】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下の配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む：
ＥＥＥＸ_１ＱＸ_２ＩＱＰＤＫＳＶＬＶＡＡＧＥＴＸ_３ＴＬＲＣＴＸ_４ＴＳＬＸ_５ＰＶＧＰＩＱＷＦＲＧＡＧＰＧＲＸ_６ＬＩＹＮＱＸ_７Ｘ_８ＧＸ_９ＦＰＲＶＴＴＶＳＤＸ_１０ＴＸ_１１ＲＮＮＭＤＦＳＩＲＩＧＸ_１２ＩＴＸ_１３ＡＤＡＧＴＹＹＣＸ_１４ＫＸ_１５ＲＫＧＳＰＤＤＶＥＸ_１６ＫＳＧＡＧＴＥＬＳＶＲＡＫＰＳ（配列番号３７）、Ｘ_１は、Ｌ、Ｉ、またはＶであり；Ｘ_２は、Ｖ、Ｌ、またはＩであり；Ｘ_３は、Ａ、またはＶであり；Ｘ４は、Ａ、Ｉ、またはＬであり；Ｘ_５は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦであり；Ｘ_６は、Ｅ、Ｖ、またはＬであり；Ｘ_７は、Ｋ、またはＲであり；Ｘ_８は、Ｅ、またはＱであり；Ｘ_９は、Ｈ、Ｐ、またはＲであり；Ｘ_１０は、Ｌ、Ｔ、またはＧであり；Ｘ_１１は、Ｋ、またはＲであり；Ｘ_１２は、Ｎ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹであり；Ｘ_１３は、Ｐ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹであり；Ｘ_１４は、Ｖ、またはＩであり；Ｘ_１５は、Ｆ、Ｌ、またはＶであり；Ｘ_１６は、ＦまたはＶであり；バリアントは、配列番号１の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。

【0085】

本開示の本態様におけるいくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号３７の配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含み、Ｘ_１は、Ｌ、Ｉ、またはＶである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２は、Ｖ、Ｌ、またはＩである。いくつかの実施形態では、Ｘ_３は、ＡまたはＶである。いくつかの実施形態では、Ｘ_４は、Ａ、Ｉ、またはＬである。いくつかの実施形態では、Ｘ_５は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｘ_６は、Ｅ、Ｖ、またはＬである。いくつかの実施形態では、Ｘ_７は、ＫまたはＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ_８は、ＥまたはＱである。いくつかの実施形態では、Ｘ_９は、Ｈ、Ｐ、またはＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１０は、Ｌ、Ｔ、またはＧである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１１は、ＫまたはＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１２は、Ｎ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１３は、Ｐ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１４は、ＶまたはＩである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１５は、Ｆ、Ｌ、Ｖである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１６は、ＦまたはＶである。

【0086】

いくつかの実施形態では、本明細書において提供されるポリペプチドは、配列番号１の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、１０以下のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供されるポリペプチドは、配列番号１の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、７以下のアミノ酸置換を含む。

【0087】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、１×１０^－８Ｍ未満、５ｘ１０^－９Ｍ未満、１ｘ１０^－９Ｍ未満、５ｘ１０^－１０Ｍ未満、１ｘ１０^－１０Ｍ未満または１ｘ１０^－１１Ｍ未満のＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、約５００ｎＭ～１００ｎＭ、約１００ｎＭ～５０ｎＭ、約５０ｎＭ～１０ｎＭ、約１０ｎＭ～５ｎＭ、約５ｎＭ～１ｎＭ、約１ｎＭ～５００ｐＭ、約５００ｐＭ～１００ｐＭ、約１００ｐＭ～５０ｐＭ、または約５０ｐＭ～１０ｐＭのＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。

【0088】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下の配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む：
ＥＥＥＸ_１ＱＸ_２ＩＱＰＤＫＳＶＳＶＡＡＧＥＳＸ_３ＩＬＨＣＴＸ_４ＴＳＬＸ_５ＰＶＧＰＩＱＷＦＲＧＡＧＰＡＲＸ_６ＬＩＹＮＱＸ_７Ｘ_８ＧＸ_９ＦＰＲＶＴＴＶＳＥＸ_１０ＴＸ_１１ＲＥＮＭＤＦＳＩＳＩＳＸ_１２ＩＴＸ_１３ＡＤＡＧＴＹＹＣＸ_１４ＫＸ_１５ＲＫＧＳＰＤＴＥＸ_１６ＫＳＧＡＧＴＥＬＳＶＲＡＫＰＳ（配列番号３８）、Ｘ_１は、Ｌ、Ｉ、またはＶであり；Ｘ_２は、Ｖ、Ｌ、またはＩであり；Ｘ_３は、ＡまたはＶであり；Ｘ_４は、Ｖ、Ｉ、またはＬであり；Ｘ_５は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦであり；Ｘ_６は、Ｅ、Ｖ、またはＬであり；Ｘ_７は、ＫまたはＲであり；Ｘ_８は、ＥまたはＱであり；Ｘ_９は、Ｈ、Ｐ、またはＲであり；Ｘ_１０は、Ｓ、Ｔ、またはＧであり；Ｘ_１１は、ＫまたはＲであり；Ｘ_１２は、Ｎ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹであり；Ｘ_１３は、Ｐ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹであり；Ｘ_１４は、ＶまたはＩであり；Ｘ_１５は、Ｆ、Ｌ、またはＶであり；及びＸ_１６は、ＦまたはＶであり；バリアントは、配列番号２の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。

【0089】

本開示の本態様におけるいくつかの実施形態において、ポリペプチドは、配列番号３８の配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含み、Ｘ_１は、Ｌ、Ｉ、またはＶである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２は、Ｖ、Ｌ、またはＩである。いくつかの実施形態では、Ｘ_３は、ＡまたはＶである。いくつかの実施形態では、Ｘ_４は、Ｖ、Ｉ、またはＬである。いくつかの実施形態では、Ｘ_５は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｘ_６は、Ｅ、Ｖ、またはＬである。いくつかの実施形態では、Ｘ_７は、ＫまたはＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ_８は、ＥまたはＱである。いくつかの実施形態では、Ｘ_９は、Ｈ、Ｐ、またはＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１０は、Ｓ、Ｔ、またはＧである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１１は、ＫまたはＲである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１２は、Ｎ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１３は、Ｐ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１４は、ＶまたはＩである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１５は、Ｆ、Ｌ、またはＶである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１６は、ＦまたはＶである。

【0090】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、１０以下のアミノ酸置換を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、７以下のアミノ酸置換を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む。

【0091】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、１×１０^－８Ｍ未満、５ｘ１０^－９Ｍ未満、１ｘ１０^－９Ｍ未満、５ｘ１０^－１０Ｍ未満、１ｘ１０^－１０Ｍ未満または１ｘ１０^－１１Ｍ未満のＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、約５００ｎＭ～１００ｎＭ、約１００ｎＭ～５０ｎＭ、約５０ｎＭ～１０ｎＭ、約１０ｎＭ～５ｎＭ、約５ｎＭ～１ｎＭ、約１ｎＭ～５００ｐＭ、約５００ｐＭ～１００ｐＭ、約１００ｐＭ～５０ｐＭ、または約５０ｐＭ～１０ｐＭのＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。

【0092】

別の態様では、本開示は、以下の配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含むポリペプチドを特徴とする：
ＥＥＸ_１Ｘ_２ＱＸ_３ＩＱＰＤＫＸ_４ＶＸ_５ＶＡＡＧＥＸ_６Ｘ_７Ｘ_８ＬＸ_９ＣＴＸ_１０ＴＳＬＸ_１１ＰＶＧＰＩＱＷＦＲＧＡＧＰＸ_１２ＲＸ_１３ＬＩＹＮＱＸ_１４Ｘ_１５ＧＸ_１６ＦＰＲＶＴＴＶＳＸ_１７Ｘ_１８ＴＸ_１９ＲＸ_２０ＮＭＤＦＸ_２１ＩＸ_２２ＩＸ_２３Ｘ_２４ＩＴＸ_２５ＡＤＡＧＴＹＹＣＸ_２６ＫＸ_２７ＲＫＧＳＰＤＸ_２８Ｘ_２９ＥＸ_３０ＫＳＧＡＧＴＥＬＳＶＲＸ_３１ＫＰＳ（配列番号４７）、Ｘ_１は、ＥまたはＧであり；Ｘ_２は、Ｌ、Ｉ、またはＶであり；Ｘ_３は、Ｖ、Ｌ、またはＩであり；Ｘ_４は、ＳまたはＦであり；Ｘ_５は、ＬまたはＳであり；Ｘ_６は、ＳまたはＴであり；Ｘ_７は、ＡまたはＶであり；Ｘ_８は、ＩまたはＴであり；Ｘ_９は、Ｈ、Ｒ、またはＬであり；Ｘ_１０は、Ａ、Ｖ、Ｉ、またはＬであり；Ｘ_１１は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦであり；Ｘ_１２は、ＡまたはＧであり；Ｘ_１３は、Ｅ、Ｖ、またはＬであり；Ｘ_１４は、ＫまたはＲであり；Ｘ_１５は、ＥまたはＱであり；Ｘ_１６は、Ｈ、Ｐ、またはＲであり；Ｘ_１７は、ＤまたはＥであり；Ｘ_１８は、Ｓ、Ｌ、Ｔ、またはＧであり；Ｘ_１９は、ＫまたはＲであり；Ｘ_２０は、ＥまたはＮであり；Ｘ_２１は、ＳまたはＰであり；Ｘ_２２は、ＳまたはＲであり；Ｘ_２３は、ＳまたはＧであり；Ｘ_２４は、任意のアミノ酸であり；Ｘ_２５は、任意のアミノ酸であり；Ｘ_２６は、ＶまたはＩであり；Ｘ_２７は、Ｆ、Ｌ、Ｖであり；Ｘ_２８は、Ｄまたは存在せず；Ｘ_２９は、ＴまたはＶであり；Ｘ_３０は、ＦまたはＶであり；Ｘ_３１は、ＡまたはＧであり；バリアントは、配列番号１または２の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。

【0093】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号４７の配列を含み、Ｘ_１は、ＥまたはＧである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_２は、Ｌ、Ｉ、またはＶである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_３は、Ｖ、Ｌ、またはＩである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_４は、ＳまたはＦである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_５は、ＬまたはＳである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_６は、ＳまたはＴである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７は、ＡまたはＶである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_８は、ＩまたはＴである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_９は、ＨまたはＲである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_１０は、Ａ、Ｖ、Ｉ、またはＬである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_１１は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_１２は、ＡまたはＧである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_１３は、Ｅ、Ｖ、またはＬである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_１４は、ＫまたはＲである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_１５は、ＥまたはＱである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_１６は、Ｈ、Ｐ、またはＲである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_１７は、ＤまたはＥである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_１８は、Ｓ、Ｌ、Ｔ、またはＧである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_１９は、ＫまたはＲである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_２０は、ＥまたはＮである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_２１は、ＳまたはＰである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_２２は、ＳまたはＲである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_２３は、ＳまたはＧである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_２４は、Ｎ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_２５は、Ｐ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_２６は、ＶまたはＩである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_２７は、Ｆ、Ｌ、Ｖである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_２８は、Ｄまたは存在しない。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_２９は、ＴまたはＶである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_３０は、ＦまたはＶである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_３１は、ＡまたはＧである。

【0094】

いくつかの実施形態では、本開示のこの態様のポリペプチドは、配列番号１または２の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、１０以下のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、本開示のこの態様のポリペプチドは、配列番号１または２の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、７以下のアミノ酸置換を含む。

【0095】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１または２の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１または２の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１または２の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、１×１０^－８Ｍ未満、５ｘ１０^－９Ｍ未満、１ｘ１０^－９Ｍ未満、５ｘ１０^－１０Ｍ未満、１ｘ１０^－１０Ｍ未満または１ｘ１０^－１１Ｍ未満のＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、約５００ｎＭ～１００ｎＭ、約１００ｎＭ～５０ｎＭ、約５０ｎＭ～１０ｎＭ、約１０ｎＭ～５ｎＭ、約５ｎＭ～１ｎＭ、約１ｎＭ～５００ｐＭ、約５００ｐＭ～１００ｐＭ、約１００ｐＭ～５０ｐＭ、または約５０ｐＭ～１０ｐＭのＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。

【0096】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下の配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む：
ＥＥＥＬＱＸ_１ＩＱＰＤＫＳＶＸ_２ＶＡＡＧＥＸ_３ＡＸ_４ＬＸ_５ＣＴＸ_６ＴＳＬＸ_７ＰＶＧＰＩＱＷＦＲＧＡＧＰＸ_８ＲＸ_９ＬＩＹＮＱＸ_１０Ｘ_１１ＧＸ_１２ＦＰＲＶＴＴＶＳＸ_１３Ｘ_１４ＴＫＲＸ_１５ＮＭＤＦＳＩＸ_１６ＩＸ_１７Ｘ_１８ＩＴＰＡＤＡＧＴＹＹＣＸ_１９ＫＦＲＫＧＸ_２０Ｘ_２１Ｘ_２２ＤＸ_２３ＥＦＫＳＧＡＧＴＥＬＳＶＲＡＫＰＳ（配列番号４８）、Ｘ_１は、ＶまたはＩであり；Ｘ_２は、ＬまたはＳであり；Ｘ_３は、ＴまたはＳであり；Ｘ_４は、ＴまたはＩであり；Ｘ_５は、ＲまたはＨであり；Ｘ_６は、Ａ、Ｖ、またはＩであり；Ｘ_７は、Ｉ、Ｒ、Ｙ、ＫまたはＦであり；Ｘ_８は、ＧまたはＡであり；Ｘ_９は、ＥまたはＶであり；Ｘ_１０は、ＫまたはＲであり；Ｘ_１１は、Ｅ、ＤまたはＱであり；Ｘ_１２は、ＨまたはＰであり；Ｘ_１３は、ＤまたはＥであり；Ｘ_１４は、Ｓ、ＬまたはＴであり；Ｘ_１５は、ＮまたはＥであり；Ｘ_１６は、ＲまたはＳであり；Ｘ_１７は、ＧまたはＳであり；Ｘ_１８は、ＮまたはＡであり；Ｘ_１９は、ＶまたはＩであり；Ｘ_２０は、Ｓ、ＩまたはＭであり；Ｘ_２１は、Ｐまたは存在せず；Ｘ_２２は、ＤまたはＰであり；Ｘ_２３は、ＶまたはＴ、またはそれらの断片である。

【0097】

別の態様では、本開示は、以下の配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含むポリペプチドを特徴とする：
ＥＥＥＬＱＸ_１ＩＱＰＤＫＳＶＬＶＡＡＧＥＴＡＴＬＲＣＴＸ_２ＴＳＬＸ_３ＰＶＧＰＩＱＷＦＲＧＡＧＰＧＲＸ_４ＬＩＹＮＱＸ_５Ｘ_６ＧＸ_７ＦＰＲＶＴＴＶＳＤＸ_８ＴＫＲＮＮＭＤＦＳＩＲＩＧＸ_９ＩＴＰＡＤＡＧＴＹＹＣＸ_１０ＫＦＲＫＧＳＰＤＤＶＥＦＫＳＧＡＧＴＥＬＳＶＲＡＫＰＳ（配列番号４９）、Ｘ_１は、Ｖ、Ｌ、またはＩであり；Ｘ_２は、Ａ、Ｉ、Ｖ、またはＬであり；Ｘ_３は、Ｉ、Ｆ、Ｓ、またはＴであり；Ｘ_４は、Ｅ、Ｖ、またはＬであり；Ｘ_５は、ＫまたはＲであり；Ｘ_６は、ＥまたはＱであり；Ｘ_７は、Ｈ、Ｐ、またはＲであり；Ｘ_８は、Ｌ、Ｔ、Ｓ、またはＧであり；Ｘ_９は、Ａであり；Ｘ_１０は、ＶまたはＩであり；ここで、バリアントは、配列番号１の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。

【0098】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号４９の配列を含み、Ｘ_１は、Ｖ、ＬまたはＩである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_２は、Ａ、Ｉ、Ｖ、またはＬである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_３は、Ｉ、Ｆ、Ｓ、またはＴである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_４は、Ｅ、Ｖ、またはＬである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_５は、ＫまたはＲである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_６は、ＥまたはＱである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７は、Ｈ、Ｐ、またはＲである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_８は、Ｌ、Ｔ、ＳまたはＧである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_９は、Ａである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_１０は、ＶまたはＩである。

【0099】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号４９に対して、少なくとも８５％の配列同一性（例えば、少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインを含み、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７、Ｘ_８、Ｘ_９、及びＸ_１０の各々は、野生型アミノ酸ではない。

【0100】

いくつかの実施形態では、本開示のこの態様のポリペプチドは、配列番号１のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、１０以下のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、本開示のこの態様のポリペプチドは、配列番号１のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、７以下のアミノ酸置換を含む。

【0101】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、１×１０^－８Ｍ未満、５ｘ１０^－９Ｍ未満、１ｘ１０^－９Ｍ未満、５ｘ１０^－１０Ｍ未満、１ｘ１０^－１０Ｍ未満または１ｘ１０^－１１Ｍ未満のＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、約５００ｎＭ～１００ｎＭ、約１００ｎＭ～５０ｎＭ、約５０ｎＭ～１０ｎＭ、約１０ｎＭ～５ｎＭ、約５ｎＭ～１ｎＭ、約１ｎＭ～５００ｐＭ、約５００ｐＭ～１００ｐＭ、約１００ｐＭ～５０ｐＭ、または約５０ｐＭ～１０ｐＭのＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。

【0102】

別の態様では、本開示は、以下の配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含むポリペプチドを特徴とする：
ＥＥＥＬＱＸ_１ＩＱＰＤＫＳＶＳＶＡＡＧＥＳＡＩＬＨＣＴＸ_２ＴＳＬＸ_３ＰＶＧＰＩＱＷＦＲＧＡＧＰＡＲＸ_４ＬＩＹＮＱＸ_５Ｘ_６ＧＸ_７ＦＰＲＶＴＴＶＳＥＸ_８ＴＫＲＥＮＭＤＦＳＩＳＩＳＸ_９ＩＴＰＡＤＡＧＴＹＹＣＸ_１０ＫＦＲＫＧＳＰＤＴＥＦＫＳＧＡＧＴＥＬＳＶＲＡＫＰＳ（配列番号５０）、Ｘ_１は、ＶまたはＩであり；Ｘ_２は、ＶまたはＩであり；Ｘ_３は、ＩまたはＦであり；Ｘ_４は、ＥまたはＶであり；Ｘ_５は、ＫまたはＲであり；Ｘ_６は、ＥまたはＱであり；Ｘ_７は、ＨまたはＰであり；Ｘ_８は、ＳまたはＴであり；Ｘ_９は、ＮまたはＡであり；Ｘ_１０は、ＶまたはＩであり；ここで、バリアントは、配列番号２の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。

【0103】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号５０の配列を含み、Ｘ_１は、ＶまたはＩである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_２は、ＶまたはＩである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_３は、ＩまたはＦである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_４は、ＥまたはＶである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_５は、ＫまたはＲである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_６は、ＥまたはＱである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７は、ＨまたはＰである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_８は、ＳまたはＲである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_９は、ＮまたはＡである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_１０は、ＶまたはＩである。

【0104】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号５０に対して、少なくとも８５％の配列同一性（例えば、少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインを含み、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７、Ｘ_８、Ｘ_９、及びＸ_１０の各々は、野生型アミノ酸ではない。

【0105】

いくつかの実施形態では、本開示のこの態様のポリペプチドは、配列番号２の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、１０以下のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、本開示のこの態様のポリペプチドは、配列番号２の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、７以下のアミノ酸置換を含む。

【0106】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、１×１０^－８Ｍ未満、５ｘ１０^－９Ｍ未満、１ｘ１０^－９Ｍ未満、５ｘ１０^－１０Ｍ未満、１ｘ１０^－１０Ｍ未満または１ｘ１０^－１１Ｍ未満のＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、約５００ｎＭ～１００ｎＭ、約１００ｎＭ～５０ｎＭ、約５０ｎＭ～１０ｎＭ、約１０ｎＭ～５ｎＭ、約５ｎＭ～１ｎＭ、約１ｎＭ～５００ｐＭ、約５００ｐＭ～１００ｐＭ、約１００ｐＭ～５０ｐＭ、または約５０ｐＭ～１０ｐＭのＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。

【0107】

別の態様では、本開示は、以下の配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含むポリペプチドを特徴とする：
ＥＥＥＬＱＸ_１ＩＱＰＤＫＳＶＬＶＡＡＧＥＴＡＴＬＲＣＴＸ_２ＴＳＬＸ_３ＰＶＧＰＩＱＷＦＲＧＡＧＰＧＲＸ_４ＬＩＹＮＱＸ_５ＥＧＸ_６ＦＰＲＶＴＴＶＳＤＸ_７ＴＫＲＮＮＭＤＦＳＩＲＩＧＸ_８ＩＴＰＡＤＡＧＴＹＹＣＸ_９ＫＦＲＫＧＳＰＤＤＶＥＦＫＳＧＡＧＴＥＬＳＶＲＡＫＰＳ（配列番号５１）、Ｘ_１は、ＶまたはＩであり；Ｘ２は、ＡまたはＩであり；Ｘ_３は、ＩまたはＦであり；Ｘ_４は、ＥまたはＶであり；Ｘ_５は、ＫまたはＲであり；Ｘ_６は、ＨまたはＰであり；Ｘ_７は、ＬまたはＴであり；Ｘ_８は、ＮまたはＡであり；Ｘ_９は、ＶまたはＩであり；ここで、バリアントは、配列番号１の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。

【0108】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号５１の配列を含み、Ｘ_１は、ＶまたはＩである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_２は、ＡまたはＩである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_３は、ＩまたはＦである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_４は、ＥまたはＶである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_５は、ＫまたはＲである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_６は、ＨまたはＰである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７は、ＬまたはＴである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_８は、ＮまたはＡである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_９は、ＶまたはＩである。いくつかの実施形態では、Ｘ_４は、Ｖではない。

【0109】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号５１の配列を含み、Ｘ_８は、Ａである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_８は、Ａであり、Ｘ_１は、ＶまたはＩである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_８は、Ａであり、Ｘ_２は、ＡまたはＩである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_８は、Ａであり、Ｘ_３は、ＩまたはＦである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_８は、Ａであり、Ｘ_４は、ＥまたはＶである。いくつかの実施形態では、Ｘ_４は、Ｖではない。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_８は、Ａであり、Ｘ_５は、ＫまたはＲである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_８は、Ａであり、Ｘ_６は、ＨまたはＰである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_８は、Ａであり、Ｘ_７は、ＡまたはＶである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_８は、Ａであり、Ｘ_９は、ＶまたはＩである。

【0110】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号５１の配列を含み、Ｘ_８は、Ａである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_８は、Ａであり、Ｘ_１は、Ｉである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_８は、Ａであり、Ｘ_２は、Ｉである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_８は、Ａであり、Ｘ_３は、Ｆである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_８は、Ａであり、Ｘ_４は、Ｖである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_８は、Ａであり、Ｘ_５は、Ｒである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_８は、Ａであり、Ｘ_６は、Ｐである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_８は、Ａであり、Ｘ_７は、Ｔである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_８は、Ａであり、Ｘ_９は、Ｉである。

【0111】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号５１に対して、少なくとも８５％の配列同一性（例えば、少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含み、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７、Ｘ_８、及びＸ_９の各々は、野生型アミノ酸ではない。

【0112】

いくつかの実施形態では、本開示のこの態様のポリペプチドは、配列番号１の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、１０以下のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、本開示のこの態様のポリペプチドは、配列番号１の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、７以下のアミノ酸置換を含む。

【0113】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、１×１０^－８Ｍ未満、５ｘ１０^－９Ｍ未満、１ｘ１０^－９Ｍ未満、５ｘ１０^－１０Ｍ未満、１ｘ１０^－１０Ｍ未満または１ｘ１０^－１１Ｍ未満のＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、約５００ｎＭ～１００ｎＭ、約１００ｎＭ～５０ｎＭ、約５０ｎＭ～１０ｎＭ、約１０ｎＭ～５ｎＭ、約５ｎＭ～１ｎＭ、約１ｎＭ～５００ｐＭ、約５００ｐＭ～１００ｐＭ、約１００ｐＭ～５０ｐＭ、または約５０ｐＭ～１０ｐＭのＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。

【0114】

別の態様では、本開示は、以下の配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含むポリペプチドを特徴とする：
ＥＥＥＬＱＸ_１ＩＱＰＤＫＳＶＬＶＡＡＧＥＴＡＴＬＲＣＴＸ_２ＴＳＬＸ_３ＰＶＧＰＩＱＷＦＲＧＡＧＰＧＲＥＬＩＹＮＱＸ_４ＥＧＸ_５ＦＰＲＶＴＴＶＳＤＸ_６ＴＫＲＮＮＭＤＦＳＩＲＩＧＸ_７ＩＴＰＡＤＡＧＴＹＹＣＶＫＦＲＫＧＳＰＤＤＶＥＦＫＳＧＡＧＴＥＬＳＶＲＡＫＰＳ（配列番号２２２）、Ｘ_１は、Ｖ、Ｌ、またはＩであり；Ｘ_２は、Ａ、Ｉ、またはＬであり；Ｘ_３は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦであり；Ｘ_４は、ＫまたはＲであり；Ｘ_５は、ＨまたはＰであり；Ｘ_６は、Ｌ、Ｔ、またはＧであり；Ｘ７は、ＮまたはＡであり；ここで、バリアントは、配列番号１に記載の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。

【0115】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２２２の配列を含み、ここで、Ｘ_１は、Ｖ、Ｌ、またはＩである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_２は、Ａ、Ｉ、またはＬである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_３は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_４は、ＫまたはＲである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_５は、ＨまたはＰである。前述の実施形態では、Ｘ_６は、Ｌ、Ｔ、またはＧである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７は、ＮまたはＡである。

【0116】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２２２の配列を含み、ここで、Ｘ_１は、ＶまたはＩである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_２は、ＡまたはＩである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_３は、ＩまたはＦである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_４は、ＫまたはＲである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_５は、ＨまたはＰである。前述の実施形態では、Ｘ_６は、ＬまたはＴである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７は、ＮまたはＡである。

【0117】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２２２の配列を含み、ここで、Ｘ_７は、Ａである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７は、Ａであり、Ｘ_１は、ＶまたはＩである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７は、Ａであり、Ｘ_２は、ＡまたはＩである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７は、Ａであり、Ｘ_３は、ＩまたはＦである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７は、Ａであり、Ｘ_４は、ＫまたはＲである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７は、Ａであり、Ｘ_５は、ＨまたはＰである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７は、Ａであり、Ｘ_６は、ＬまたはＴである。

【0118】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２２２の配列を含み、ここで、Ｘ_７ は、Ａである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７は、Ａであり、Ｘ_１は、Ｉである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７は、Ａであり、Ｘ_２は、Ｉである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７は、Ａであり、Ｘ_３は、Ｆである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７は、Ａであり、Ｘ_４は、Ｒである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７は、Ａであり、Ｘ_５は、Ｐである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７は、Ａであり、Ｘ_６は、Ｔである。

【0119】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２２２に対して、少なくとも８５％の配列同一性（例えば、少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインを含み、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、及びＸ_７の各々は、野生型アミノ酸ではない。

【0120】

いくつかの実施形態では、本開示のこの態様のポリペプチドは、配列番号１の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、１０以下のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、本開示のこの態様のポリペプチドは、配列番号１の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、７以下のアミノ酸置換を含む。

【0121】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、断片は、長さ１０アミノ酸未満、長さ約１０アミノ酸、長さ約２０アミノ酸、長さ約３０アミノ酸、長さ約４０アミノ酸、長さ約５０アミノ酸、長さ約６０アミノ酸、長さ約７０アミノ酸、長さ約８０アミノ酸、長さ約９０アミノ酸、長さ約１００アミノ酸、または長さ約１００アミノ酸以上のポリペプチドを含む。断片は、ＣＤ４７に結合する能力を保持する。好ましくは、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチド及びその断片は、ＳＩＲＰαポリペプチドがＣＤ４７に結合するよりも高い親和性でＣＤ４７に結合する。例えば、いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、１×１０^－８Ｍ未満、５ｘ１０^－９Ｍ未満、１ｘ１０^－９Ｍ未満、５ｘ１０^－１０Ｍ未満、１ｘ１０^－１０Ｍ未満または１ｘ１０^－１１Ｍ未満のＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、約５００ｎＭ～１００ｎＭ、約１００ｎＭ～５０ｎＭ、約５０ｎＭ～１０ｎＭ、約１０ｎＭ～５ｎＭ、約５ｎＭ～１ｎＭ、約１ｎＭ～５００ｐＭ、約５００ｐＭ～１００ｐＭ、約１００ｐＭ～５０ｐＭ、または約５０ｐＭ～１０ｐＭのＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。

【0122】

別の態様では、本開示は、以下の配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含むポリペプチドを特徴とする：
ＥＥＥＬＱＸ_１ＩＱＰＤＫＳＶＳＶＡＡＧＥＳＡＩＬＨＣＴＸ_２ＴＳＬＸ_３ＰＶＧＰＩＱＷＦＲＧＡＧＰＡＲＥＬＩＹＮＱＸ_４ＥＧＸ_５ＦＰＲＶＴＴＶＳＥＸ_６ＴＫＲＥＮＭＤＦＳＩＳＩＳＸ_７ＩＴＰＡＤＡＧＴＹＹＣＶＫＦＲＫＧＳＰＤＴＥＦＫＳＧＡＧＴＥＬＳＶＲＡＫＰＳ（配列番号２１２）、ここで、Ｘ_１は、Ｖ、Ｌ、またはＩであり；Ｘ_２は、Ｖ、Ｉ、またはＬであり；Ｘ_３は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦであり；Ｘ_４は、ＫまたはＲであり；Ｘ_５は、Ｈ、Ｐ、またはＲであり；Ｘ_６は、Ｓ、Ｔ、またはＧであり；Ｘ_７は、ＮまたはＡであり；ここで、バリアントは、配列番号２の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。

【0123】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２１２の配列を含み、ここで、Ｘ_１は、Ｖ、Ｌ、またはＩである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_２は、Ｖ、Ｉ、またはＬである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_３は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_４は、ＫまたはＲである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_５は、ＨまたはＰである。前述の実施形態では、Ｘ_６は、Ｓ、Ｔ、またはＧである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７は、ＮまたはＡである。

【0124】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２１２の配列を含み、ここで、Ｘ_１は、ＶまたはＩである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_２は、ＶまたはＩである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_３は、ＩまたはＦである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_４は、ＫまたはＲである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_５は、ＨまたはＰである。前述の実施形態では、Ｘ_６は、ＳまたはＴである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７は、ＮまたはＡである。

【0125】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２１２の配列を含み、ここで、Ｘ_７は、Ａである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７は、Ａであり、Ｘ_１は、ＶまたはＩである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７は、Ａであり、Ｘ_２は、ＶまたはＩである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７は、Ａであり、Ｘ_３は、ＩまたはＦである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７はＡであり、Ｘ_４は、ＫまたはＲである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７はＡであり、Ｘ_５は、ＨまたはＰである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７は、Ａであり、Ｘ_６は、ＳまたはＴである。

【0126】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２１２の配列を含み、ここで、Ｘ_７は、Ａである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７は、Ａであり、Ｘ_１は、Ｉである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７は、Ａであり、Ｘ_２は、Ｉである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７は、Ａであり、Ｘ_３は、Ｆである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７はＡであり、Ｘ_４は、Ｒである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７は、Ａであり、Ｘ_５は、Ｐである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７は、Ａであり、Ｘ_６は、Ｔである。

【0127】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２１２に対して、少なくとも８５％の配列同一性（例えば、少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインを含み、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、及びＸ_７の各々は、野生型アミノ酸ではない。

【0128】

いくつかの実施形態では、本開示のこの態様のポリペプチドは、配列番号２の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、１０以下のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、本開示のこの態様のポリペプチドは、配列番号２の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、７以下のアミノ酸置換を含む。

【0129】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、断片は、長さ１０アミノ酸未満、長さ約１０アミノ酸、長さ約２０アミノ酸、長さ約３０アミノ酸、長さ約４０アミノ酸、長さ約５０アミノ酸、長さ約６０アミノ酸、長さ約７０アミノ酸、長さ約８０アミノ酸、長さ約９０アミノ酸、長さ約１００アミノ酸、または長さ約１００アミノ酸以上のポリペプチドを含む。断片は、ＣＤ４７に結合する能力を保持する。好ましくは、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチド及びその断片は、ＳＩＲＰαポリペプチドがＣＤ４７に結合するよりも高い親和性でＣＤ４７に結合する。例えば、いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、１×１０^－８Ｍ未満、５ｘ１０^－９Ｍ未満、１ｘ１０^－９Ｍ未満、５ｘ１０^－１０Ｍ未満、１ｘ１０^－１０Ｍ未満または１ｘ１０^－１１Ｍ未満のＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、約５００ｎＭ～１００ｎＭ、約１００ｎＭ～５０ｎＭ、約５０ｎＭ～１０ｎＭ、約１０ｎＭ～５ｎＭ、約５ｎＭ～１ｎＭ、約１ｎＭ～５００ｐＭ、約５００ｐＭ～１００ｐＭ、約１００ｐＭ～５０ｐＭ、または約５０ｐＭ～１０ｐＭのＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。

【0130】

本明細書に記載されているのは、いくつかの実施形態において、以下の配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含むポリペプチドである：
ＥＥＥＬＱＸ_１ＩＱＰＤＫＳＶＬＶＡＡＧＥＴＡＴＬＲＣＴＸ_２ＴＳＬＸ_３ＰＶＧＰＩＱＷＦＲＧＡＧＰＧＲＸ_４ＬＩＹＮＱＸ_５Ｘ_６ＧＸ_７ＦＰＲＶＴＴＶＳＤＸ_８ＴＫＲＮＮＭＤＦＳＩＲＩＧＸ_９Ｘ_１０Ｘ_１１Ｘ_１２ＡＤＡＧＴＹＹＣＸ_１３ＫＦＲＫＧＳＰＤＤＶＥＦＫＳＧＡＧＴＥＬＳＶＲＡＫＰＳ（配列番号２１８）、Ｘ_１は、Ｖ、Ｌ、またはＩであり；Ｘ_２は、Ａ、Ｖ、Ｌ、またはＩであり；Ｘ_３は、Ｉ、Ｓ、Ｔ、またはＦであり；Ｘ_４は、Ｅ、Ｌ、またはＶであり；Ｘ_５は、ＫまたはＲであり；Ｘ_６は、ＥまたはＱであり；Ｘ_７は、Ｈ、Ｒ、またはＰであり；Ｘ_８は、Ｓ，Ｇ、Ｌ、またはＴであり；Ｘ_９は、任意のアミノ酸であり；Ｘ_１０は、任意のアミノ酸であり；Ｘ_１１は、任意のアミノ酸であり；Ｘ_１２は、任意のアミノ酸であり；Ｘ_１３は、ＶまたはＩであり；ここで、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号１に記載の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも２つのアミノ酸置換を含む。

【0131】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２１２の配列を含み、ここで、Ｘ_１は、Ｘ_９がＡである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_９は、Ｎである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_１０は、Ｉである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_９は、Ｎであり、Ｘ１０は、Ｐである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_９は、Ｎであり、Ｘ_１１は、Ｓ、ＴまたはＣ以外の任意のアミノ酸である。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_１１は、Ｔである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_１１は、Ｔ以外の任意のアミノ酸である。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_１２は、Ｐである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_９は、Ｎであり、Ｘ_１２は、Ｐ以外の任意のアミノ酸である。

【0132】

本明細書に記載されているのは、いくつかの実施形態において、以下の配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含むポリペプチドである：
ＥＥＥＬＱＸ_１ＩＱＰＤＫＳＶＬＶＡＡＧＥＴＡＴＬＲＣＴＸ_２ＴＳＬＸ_３ＰＶＧＰＩＱＷＦＲＧＡＧＰＧＲＸ_４ＬＩＹＮＱＸ_５Ｘ_６ＧＸ_７ＦＰＲＶＴＴＶＳＤＸ_８ＴＫＲＮＮＭＤＦＳＩＲＩＧＸ_９ＩＴＸ_１０ＡＤＡＧＴＹＹＣＸ_１１ＫＦＲＫＧＳＰＤＤＶＥＦＫＳＧＡＧＴＥＬＳＶＲＡＫＰＳ（配列番号２１９）、Ｘ_１は、Ｖ、Ｌ、またはＩであり；Ｘ_２は、Ａ、Ｖ、Ｌ、またはＩであり；Ｘ_３は、Ｉ、Ｓ、Ｔ、またはＦであり；Ｘ_４は、Ｅ、Ｌ、またはＶであり；Ｘ_５は、ＫまたはＲであり；Ｘ_６は、ＥまたはＱであり；Ｘ_７は、Ｈ、Ｒ、またはＰであり；Ｘ_８は、Ｓ、Ｇ、Ｌ、またはＴであり；Ｘ_９は、Ｎであり；Ｘ_１０は、Ｐ以外の任意_のアミノ酸であり；Ｘ_１１はＶまたはＩである；ここで、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号１による配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントと比較して、少なくとも２つのアミノ酸置換を含む。

【0133】

本開示の別の態様では、配列番号４８のアミノ酸配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチド、またはその断片を含む組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、ＳＩＲＰαポリペプチドがＣＤ４７に結合する親和性と比較して、より高い親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドは、１×１０^－８Ｍ未満、または１×１０^－９Ｍ未満、１×１０^－１０Ｍ未満、または１×１０^－１１Ｍ未満のＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、上記のＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドは、第２のポリペプチドに付着するかまたは融合されている。いくつかの実施形態では、第２のポリペプチドは、限定されないが、Ｆｃポリペプチド、Ｆｃバリアント、または前述の断片を含む。

【0134】

前述のことを制限することなく、いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドは、表６に示される配列番号５３～８７及び２１３のいずれか１つから選択される。

【表6-1】

【表6-2】

【表6-3】

【表6-4】

【表6-5】

【0135】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、表６に記載の任意のバリアントに対して、少なくとも８５％の配列同一性（例えば、少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む。

【0136】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、表６に記載の配列番号８０、８１または８５に対して、少なくとも８５％の配列同一性（例えば、少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインを含む。

【0137】

Ｆｃドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含む融合ポリペプチド
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、シグナル調節タンパク質α（ＳＩＲＰ－α）Ｄ１バリアントを含むポリペプチドであって、本ポリペプチドは、野生型ＳＩＲＰ－α Ｄ１ドメイン（例えば、配列番号１または２に示される野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメイン）に対して、残基８０において、アミノ酸突然変異；及び野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメイン（配列番号１または２に示される野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメイン）に対して、残基６、残基２７、残基３１、残基４７、残基５３、残基５４、残基５６、残基６６、及び残基９２からなる群から選択される残基において、少なくとも１つの追加のアミノ酸突然変異を有する、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインまたはその断片を含む。

【0138】

また、本明細書で開示されるのは、いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアント二量体であり、ここで、Ｆｃドメインバリアント二量体は、２つのＦｃドメインバリアントを含み、各Ｆｃドメインバリアントは、独立して、（ｉ）突然変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７ＡからなるヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域；（ｉｉ）突然変異Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７ＡからなるヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域；または（ｉｉｉ）突然変異Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａを含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域から選択される。

【0139】

細胞表面抗原を標的とする抗体は、免疫細胞上のＦｃ受容体（ＦｃＲ）の結合に関連する免疫刺激及びエフェクター機能を引き起こすことができる。ＩｇＧ（ガンマ受容体）、ＩｇＥ（イータ受容体）、ＩｇＡ（アルファ受容体）及びＩｇＭ（ミュー受容体）など、抗体の特定のクラスに特異的な複数のＦｃ受容体がある。細胞表面上でのＦｃ領域のＦｃ受容体への抗体の結合は、抗体コーティング粒子の食作用（抗体依存性細胞媒介性食作用、またはＡＤＣＰ）、免疫複合体のクリアランス、キラー細胞による抗体コーティング細胞の溶解（抗体依存性細胞媒介性細胞傷害、またはＡＤＣＣ）及び炎症性メディエーターの放出、胎盤移植、及び免疫グロブリン産生の制御など、複数の生物学的応答を引き起こし得る。さらに、補体のＣ１成分が抗体に結合することにより、補体系が活性化され得る。補体の活性化は、細胞性病原体の溶解にとって重要であり得る。しかし、補体の活性化は、炎症応答を刺激する可能性もあり、自己免疫性過敏または他の免疫障害にも関与し得る。特定のＦｃ受容体に結合する能力が低下されているかまたは除去されているバリアントＦｃ領域は、局所細胞または組織を損傷させるかまたは破壊することなく、リガンド機能を標的化、活性化、または中和することによって作用する治療用抗体及びＦｃ融合ポリペプチドコンストラクトの開発に有用である。

【0140】

いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ポリペプチドコンストラクトは、除去されたかまたは低減されたエフェクター機能を有するＦｃドメインを形成するＦｃドメインバリアントに連結された非天然ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む。

【0141】

いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、第２及び第３の抗体定常ドメイン（例えば、ＣＨ２及びＣＨ３）を含むポリペプチド鎖を指す。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントはまた、ヒンジドメインを含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、及びＩｇＤなどの任意の免疫グロブリン抗体アイソタイプのものである。さらに、いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、任意のＩｇＧサブタイプ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、ＩｇＧ２ｃ、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４）のものである。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、野生型Ｆｃドメインモノマー配列（例えば、１～１０、１～８、１～６、１～４のアミノ酸置換、付加または挿入、欠失、またはそれらの組み合わせ）に対して、ＦｃドメインとＦｃ受容体との間の相互作用を変化させる１０ものアミノ酸修飾（例えば、挿入、欠失、及び／または置換）を含む。

【0142】

本明細書で使用される場合、「Ｆｃドメイン二量体」という用語は、２つのＦｃドメインの二量体を指す。野生型Ｆｃドメイン二量体では、２つの野生型Ｆｃドメインは、２つのＣＨ３抗体定常ドメイン間の相互作用、及び２つの二量体化Ｆｃドメインのヒンジドメイン間に形成される１つ以上のジスルフィド結合によって二量体化する。

【0143】

本明細書で使用される場合、「Ｆｃドメイン二量体バリアント」という用語は、少なくとも１つのＦｃドメインバリアントを含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン二量体バリアントは、エフェクター機能を含まないように変異されたＦｃドメインバリアント、例えば、「デッド（ｄｅａｄ）Ｆｃドメイン二量体バリアント」を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン二量体バリアント中のＦｃドメインのそれぞれは、Ｆｃドメイン二量体バリアントとＦｃγ受容体（ＦｃγＲ）、Ｆｃα受容体（ＦｃαＲ）、またはＦｃε（ＦｃεＲ）などのＦｃ受容体との間の相互作用または結合を低減させるために、ＣＨ２抗体定常ドメインにアミノ酸置換を含む。

【0144】

いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント（例えば、表２、５、及び６に記載のバリアントのいずれか）は、免疫グロブリンのＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメインバリアントの断片に融合される。いくつかの実施形態では、免疫グロブリンのＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメインバリアントの断片は、別のＦｃドメインバリアントとＦｃドメイン二量体を形成することができる。いくつかの実施形態では、免疫グロブリンのＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメインバリアントの断片は、別のＦｃドメインバリアントとＦｃドメイン二量体を形成することができない。いくつかの実施形態では、ＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメインバリアントの断片は、ポリペプチドの血清半減期を増長させるために、本開示のポリペプチドに融合される。いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドに融合されたＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメインバリアントの断片は、第２のＦｃドメインバリアントと二量体化して、Ｆｃ受容体に結合するＦｃドメイン二量体バリアントを形成するか、あるいはＦｃドメインバリアントは、Ｆｃ受容体に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドの血清半減期を増長させるためにポリペプチドに融合されたＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメインバリアントの断片は、いかなる免疫系関連の応答も誘導しない。

【0145】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＳＩＲＰαポリペプチドまたはコンストラクトは、第１のＦｃドメインバリアントに結合されたＳＩＲＰα Ｄ１ドメインまたはそのバリアント、及び第２のＦｃドメインバリアントに結合された抗体可変ドメインを含み、ここで、第１及び第２のＦｃドメインバリアントが組み合わさって、Ｆｃドメイン二量体バリアント（例えば、ヘテロ二量体Ｆｃドメイン二量体バリアント）を形成する。Ｆｃドメイン二量体は、免疫グロブリンのＣ末端に見られるタンパク質構造である。Ｆｃドメイン二量体には、ＣＨ３抗体定常ドメイン間の相互作用によって二量体化される２つのＦｃドメインを含む。野生型Ｆｃドメイン二量体は、Ｆｃ受容体に結合する最小構造、例えば、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩｂ、ＦｃγＲＩＩＩａ、ＦｃγＲＩＩＩｂ、及びＦｃγＲＩＶを形成する。

【0146】

Ｆｃドメイン二量体は、抗体のその標的への結合に直接関与していないが、抗体依存性細胞傷害への抗体の関与など、様々なエフェクター機能に関与し得る。いくつかの実施形態では、本開示のＳＩＲＰαポリペプチドまたはコンストラクト中のＦｃドメインは、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）の低下、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の低下、抗体依存性細胞媒介性食作用（ＡＤＣＰ）の低下、またはそれらの任意の組み合わせなどのエフェクター機能の低下をもたらすアミノ酸置換、付加または挿入、欠失、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、本開示のＳＩＲＰαポリペプチドまたはコンストラクトは、ヒトＦｃ受容体への結合の減少（例えば、結合が最小であるかまたは結合がないこと）及びタンパク質Ｃ１ｑを相補するための結合の減少（例えば、結合が最小であるかまたは結合がないこと）を特徴とする。いくつかの実施形態では、本開示のＳＩＲＰαコンストラクトは、ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ、ＦｃγＲＩＩＩＢ、またはそれらの任意の組み合わせ、及びＣ１ｑへの結合の減少（例えば、結合が最小であるかまたは結合がないこと）を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＡＤＣＣ、ＣＤＣ、ＡＤＣＰ、またはそれらの任意の組み合わせなどの抗体依存性エフェクター機能を変更するかまたは低下させるために、いくつかの実施形態では、本開示のＳＩＲＰαコンストラクト中のＦｃドメインは、ＩｇＧクラスのものであり、Ｅ２３３、Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｇ２３６、Ｇ２３７、Ｄ２６５、Ｄ２７０、Ｎ２９７、Ｅ３１８、Ｋ３２０、Ｋ３２２、Ａ３２７、Ａ３３０、Ｐ３３１、またはＰ３２９（番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスによる）に１つ以上のアミノ酸置換を含む（Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ．（１９９１）））。

【0147】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の非天然Ｆｃ領域を含むポリペプチドコンストラクトは、天然Ｆｃ領域を含むポリペプチドコンストラクトと比較して、Ｆｃγ受容体ＣＤ１６ａ、ＣＤ３２ａ、ＣＤ３２ｂ、ＣＤ３２ｃ、及びＣＤ６４の少なくとも１つへの結合の減少または除去を呈する。場合によっては、本明細書に記載のポリペプチドコンストラクトは、ＣＤ１６ａ、ＣＤ３２ａ、ＣＤ３２ｂ、ＣＤ３２ｃ、及びＣＤ６４Ｆｃγ受容体への結合の減少または除去を呈する。

【0148】

ＣＤＣは、抗体Ｆｃドメインに結合する補体成分Ｃ１ｑによって補体カスケードが活性化される細胞傷害の一形態を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の非天然Ｆｃ領域を含むポリペプチドコンストラクトは、野生型Ｆｃ領域を含むポリペプチドコンストラクトと比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上のＣ１ｑ結合の減少を示す。場合によっては、本明細書に記載の非天然Ｆｃ領域を含むポリペプチドコンストラクトは、野生型Ｆｃ領域を含むポリペプチドコンストラクトと比較して、ＣＤＣの減少を呈する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の非天然Ｆｃ領域を含むポリペプチドコンストラクトは、野生型Ｆｃ領域を含むポリペプチドコンストラクトと比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上のＣＤＣの減少を示す。場合によっては、本明細書に記載の非天然ＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントを含むポリペプチドコンストラクトは、野生型Ｆｃ領域を含むポリペプチドコンストラクトと比較して、無視できる程度のＣＤＣを呈する。

【0149】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントは、野生型配列に対して、最小限グリコシル化されているか、またはグリコシル化が減少している。いくつかの実施形態では、脱グリコシル化は、Ｎ２９７Ａの突然変異によって、またはＮ２９７をＮではない任意のアミノ酸に突然変異させることによって達成される。いくつかの実施形態では、脱グリコシル化は、モチーフＮ－Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｘａａ３を破壊することによって達成される。式中、Ｎ＝アスパラギン；Ｘａａ１＝Ｐ（プロリン）以外の任意のアミノ酸；Ｘａａ２＝Ｔ（スレオニン）、Ｓ（セリン）、またはＣ（システイン）；及びＸａａ３＝Ｐ（プロリン）以外の任意のアミノ酸である。一実施形態では、Ｎ－Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｘａａ３モチーフは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）に従って指定された残基２９７～３００を指す。いくつかの実施形態では、Ｎ、Ｘａａ１、Ｘａａ２、またはＸａａ３のうちのいずれか１つ以上への突然変異は、ＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントの脱グリコシル化をもたらす。

【0150】

いくつかの実施形態では、抗体ＩｇＧ定常領域のバリアント（例えば、ＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアント）は、Ｆｃγ受容体に特異的に結合する能力が低下しているか、または食作用を誘導する能力が低下している。いくつかの実施形態では、抗体ＩｇＧ定常領域のバリアント（例えば、ＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアント）は、Ｆｃγ受容体に特異的に結合する能力が低下し、かつ食作用を誘導する能力が低下している。例えば、いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、「デッド」Ｆｃドメインバリアントに典型的なエフェクター機能を含まないように変異されている。例えば、いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、Ｆｃドメイン二量体とＦｃγ受容体との間の相互作用を最小化することが知られている特定のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、ＩｇＧ１抗体に由来し、アミノ酸置換Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）によるＥＵ番号付けシステムに従って指定される）のうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の突然変異は、そのようなＩｇＧ１ Ｆｃドメインバリアントに含まれる。ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインバリアントに対するそうした追加の突然変異の非限定的な例としては、Ｅ３１８Ａ及びＫ３２２Ａが挙げられる。場合によっては、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインバリアントは、野生型ヒトＩｇＧ１配列と比較して、合計で最大１２、１１、１０、９、８、７、６、５、または４以下の突然変異を有する。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の欠失は、そのようなＩｇＧ１ Ｆｃドメインバリアントに含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、例えば、ポリペプチドが細菌または哺乳動物細胞中で産生される場合にポリペプチドの均一性を高めるために、表７の配列番号８８に提供されるＦｃドメインＩｇＧ１重鎖定常領域のＣ末端リジンを欠失させる。場合によっては、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインバリアントは、野生型ヒトＩｇＧ１配列と比較して、合計で最大１２、１１、１０、９、８、７、６、５、または４、またはそれ以下の欠失を有する（例えば、以下の配列番号１６１を参照）。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１ Ｆｃドメインバリアントは、配列番号１３５、配列番号１３６、または配列番号１３７のいずれか１つに記載の配列を有する。
配列番号１６１：
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ

【0151】

いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、ＩｇＧ２またはＩｇＧ４抗体に由来し、アミノ酸置換Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、またはＡ３３０Ｓ及びＰ３３１Ｓの両方を含む。前述のアミノ酸位置は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）に従って定義される。アミノ酸残基のＫａｂａｔ番号付けは、「標準の」Ｋａｂａｔ番号付け配列との抗体の配列の相同性領域でのアライメントによって所与の抗体について決定され得る。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ及びＮ２９７Ａアミノ酸置換のうちの１つ以上を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃドメイン配列を含む（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）によるＥＵ番号付けシステムに従って指定される）。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の突然変異は、そのようなＩｇＧ２ Ｆｃドメインバリアントに含まれる。ヒトＩｇＧ２ Ｆｃドメインバリアントに対するそのような追加の突然変異の非限定的な例としては、Ｖ２３４Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｐ２３８Ｓ、Ｖ３０９Ｌ及びＨ２６８Ａ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）によるＥＵ番号付けシステムに従って指定される）が挙げられる。場合によっては、ヒトＩｇＧ２ Ｆｃドメインバリアントは、野生型ヒトＩｇＧ２配列と比較して、合計で最大１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、または３またはそれ以下の突然変異を有する。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の欠失は、そのようなＩｇＧ２ Ｆｃドメインバリアントに含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、例えば、ポリペプチドが細菌または哺乳動物細胞中で産生される場合にポリペプチドの均一性を高めるために、表７の配列番号８９に提供されるＦｃドメインＩｇＧ２重鎖定常領域のＣ末端リジンを欠失させる。場合によっては、ヒトＩｇＧ２ Ｆｃドメインバリアントは、野生型ヒトＩｇＧ２配列と比較して、合計で最大１２、１１、１０、９、８、７、６、５、または４、またはそれ以下の欠失を有する（例えば、以下の配列番号１６２を参照）。
配列番号１６２：
ＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ

【0152】

ＦｃドメインバリアントがＩｇＧ４ Ｆｃドメインバリアントである場合、いくつかの実施形態では、そのようなＦｃドメインバリアントは、Ｓ２２８Ｐ変異を含む（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）に従って指定される）。場合によっては、ヒトＩｇＧ４ Ｆｃドメインバリアントは、野生型ヒトＩｇＧ４配列と比較して、合計で最大１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１の突然変異を有する。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６アミノ酸置換のうちの１つ以上を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ配列を含む（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）によるＥＵ番号付けシステムに従って指定される）。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａアミノ酸置換のうちの１つ以上を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ配列を含む（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）によるＥＵ番号付けシステムに従って指定される）。

【0153】

いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、ＩｇＧ１ Ｆｃ領域の突然変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、またはＮ２９７Ａの少なくとも１つ、またはＩｇＧ２ Ｆｃ領域の突然変異Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、またはＮ２９７Ａのうちの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、ＩｇＧ１ Ｆｃ領域の突然変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、またはＮ２９７Ａの少なくとも２つ、またはＩｇＧ２ Ｆｃ領域の突然変異Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、またはＮ２９７Ａのうちの少なくとも２つを含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、ＩｇＧ１ Ｆｃ領域の突然変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、またはＮ２９７Ａの少なくとも３つを含むか、またはＩｇＧ２ Ｆｃ領域の突然変異Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａからなる。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、突然変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａからなる。

【0154】

いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、野生型ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、対象のＦｃ受容体への結合の減少を呈する。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、野生型ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、対象のＦｃ受容体への結合の除去を呈する。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、野生型ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、食作用の減少を呈する。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、野生型ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、食作用の除去を呈する。

【0155】

配列番号８８及び配列番号８９は、ＦｃドメインＩｇＧ１及びＩｇＧ２重鎖定常領域のアミノ酸配列を提供する。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、表７に示されるとおり、配列番号９０～９５の任意のバリアントである。

【表7-1】

【表7-2】

【0156】

本明細書においてＡＤＣＣとも呼ばれる抗体依存性細胞媒介性細胞傷害は、分泌されたＩｇが特定の細胞傷害性細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞及び好中球）上に存在するＦｃ受容体（ＦｃＲ）に結合する細胞傷害の形態を指し、これにより、これらの細胞傷害性エフェクター細胞が、抗原保有標的細胞に特異的に結合し、続いて標的細胞を死滅させることができるようになる。本明細書においてＡＤＣＰとも呼ばれる抗体依存性細胞媒介性食作用は、分泌されたＩｇが特定の食細胞（例えば、マクロファージ）上に存在するＦｃ受容体（ＦｃＲ）に結合する細胞傷害の形態を指し、これにより、これらの食作用エフェクター細胞が、抗原保有標的細胞に特異的に結合し、続いて標的細胞を飲み込んで消化することができるようになる。標的細胞の表面に向けられたリガンド特異的高親和性ＩｇＧ抗体は、細胞傷害性細胞または食細胞を刺激することができ、そのような死滅に使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントを含むポリペプチドコンストラクトは、野生型Ｆｃ領域を含むポリペプチドコンストラクトと比較して、減少したＡＤＣＣまたはＡＤＣＰを呈する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントを含むポリペプチドコンストラクトは、野生型Ｆｃ領域を含むポリペプチドコンストラクトと比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上のＡＤＣＣまたはＡＤＣＰの低下を呈する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントを含むポリペプチドコンストラクトは、野生型Ｆｃ領域を含むポリペプチドコンストラクトと比較して、ＡＤＣＣまたはＡＤＣＰの除去を呈する。

【0157】

本明細書ではＣＤＣとも呼ばれる補体指向性細胞傷害性は、抗体Ｆｃドメインに結合する補体成分Ｃ１ｑによって補体カスケードが活性化される細胞傷害性の形態を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントを含むポリペプチドコンストラクトは、野生型Ｆｃ領域を含むポリペプチドコンストラクトと比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上のＣ１ｑの結合の減少を呈する。場合によっては、本明細書に記載のＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントを含むポリペプチドコンストラクトは、野生型Ｆｃ領域を含むポリペプチドコンストラクトと比較して、減少したＣＤＣを呈する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントを含むポリペプチドコンストラクトは、野生型Ｆｃ領域を含むポリペプチドコンストラクトと比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上のＣＤＣの低下を呈する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントを含むポリペプチドコンストラクトは、野生型Ｆｃ領域を含むポリペプチドコンストラクトと比較して、無視できるほどのＣＤＣを呈する。

【0158】

本明細書におけるＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントには、野生型ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｆｃγ受容体への結合の低下を呈するものを含む。例えば、いくつかの実施形態では、ＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントは、実施例に記載のとおり、野生型ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域によって呈されるＦｃγ受容体への結合よりも少ないＦｃγ受容体への結合を呈する。場合によっては、ＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントは、Ｆｃγ受容体への結合が１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％（エフェクター機能が完全に除去されている）低下している。いくつかの実施形態では、結合の低下は、任意の１つ以上のＦｃγ受容体、例えば、ＣＤ１６ａ、ＣＤ３２ａ、ＣＤ３２ｂ、ＣＤ３２ｃ、またはＣＤ６４についてのものである。

【0159】

場合によっては、本明細書に開示のＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントは、その野生型ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、食作用の減少を呈する。そのようなＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントは、その野生型ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、食作用の減少を呈し、ここで、食作用活性の減少は、例えば、係数１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％である。場合によっては、ＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントは、その野生型ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して食作用の切除を呈する。

【0160】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示のＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントは、１つ以上の融合パートナーに結合される。場合によっては、融合パートナーは、治療部分である。場合によっては、融合パートナーは、発現されたタンパク質の標的化、精製、スクリーニング、提示などが可能になるように選択される。いくつかの実施形態では、融合パートナーはまた、Ｆｃ受容体への結合の程度または食作用の減少の程度に影響を与える。本明細書に記載のとおり、いくつかの実施形態では、ＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントが融合パートナーに結合される場合、以下に記載のポリペプチドコンストラクトを形成する。

【0161】

いくつかの実施形態では、融合パートナーは、リンカー配列を介してＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアント配列に連結している。いくつかの実施形態では、リンカー配列は、一般に、１０未満のアミノ酸などの少数のアミノ酸を含むが、より長いリンカーもまた利用される。場合によっては、リンカーは、１０、９、８、７、６、または５アミノ酸以下の長さを有する。場合によっては、リンカーは、少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、または３５、またはそれ以上アミノ酸の長さを有する。任意により、いくつかの実施形態では、切断可能なリンカーが使用される。

【0162】

いくつかの実施形態では、融合パートナーは、ＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントタンパク質及び任意の関連する融合パートナーを所望の細胞位置または細胞外培地に指向させる標的化またはシグナル配列である。いくつかの実施形態では、特定のシグナル伝達配列は、成長培地、または細胞の内膜と外膜との間に位置する周辺質空間のいずれかに分泌されるタンパク質を標的とする。いくつかの実施形態では、融合パートナーは、精製またはスクリーニングを可能にするペプチドまたはタンパク質をコードする配列である。このような融合パートナーとしては、これらに限定されないが、ポリヒスチジンタグ（Ｈｉｓタグ）（例えば、Ｈｉｓ６（配列番号２２３）及びＨｉｓ１０（配列番号２２４））、または固定化金属アフィニティークロマトグラフィー（ＩＭＡＣ）システム（例えば、Ｎｉ＋２アフィニティーカラム）、ＧＳＴ融合、ＭＢＰ融合、Ｓｔｒｅｐタグ、細菌酵素ＢｉｒＡのＢＳＰビオチン化標的配列、及び抗体の標的となるエピトープタグ（例えば、ｃ－ｍｙｃタグ、フラグタグなど）と共に使用するための他のタグが挙げられる。

【0163】

いくつかの実施形態では、そのようなタグは、精製、スクリーニング、またはその両方に有用である。例えば、いくつかの実施形態では、ＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントは、それをＨｉｓタグを使用して、Ｎｉ＋２アフィニティーカラムに固定化することによって精製し、次いで精製後、同じＨｉｓタグを使用して、抗体をＮｉ＋２コーティングプレートに固定し、本明細書の他の場所に記載のＥＬＩＳＡまたは他の結合アッセイを実施する。いくつかの実施形態では、融合パートナーは、本明細書に記載のとおり、ＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントをスクリーニングするための選択方法の使用が可能になる。

【0164】

様々な選択方法が可能になる多様な融合パートナーが利用可能である。例えば、ＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントライブラリーのメンバーを遺伝子ＩＩＩタンパク質に融合することにより、ファージディスプレイを使用することができる。いくつかの実施形態では、融合パートナーは、標識されるＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントである。あるいは、いくつかの実施形態では、融合パートナーは、発現ベクター上の特定の配列に結合し、これにより、融合パートナー及び関連するＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントが、それらをコードする核酸と共有結合または非共有結合により連結できるようになる。

【0165】

いくつかの実施形態では、融合パートナーが治療部分である場合、治療部分は、例えば、ペプチド、タンパク質、抗体、ｓｉＲＮＡ、または小分子である。本開示のＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントに結合される治療用抗体の非限定的な例としては、これらに限定されないが、ＣＤ４７を認識する抗体が挙げられる。本開示のＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントに結合される治療用ポリペプチドの非限定的な例としては、これらに限定されないが、ＳＩＲＰαポリペプチドなどのＣＤ４７結合ポリペプチドが挙げられる。そのような場合、ＣＤ４７結合ポリペプチドは、本開示のＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントに付着しているかまたは融合している。ＣＤ４７結合ポリペプチドの例としては、これらに限定されないが、抗ＣＤ４７抗体またはその断片、ならびにＳＩＲＰαまたはその断片などのＣＤ４７のリガンドが挙げられる。ＣＤ４７結合ポリペプチドの追加の例としては、これらに限定されないが、天然に存在する形態のＳＩＲＰα及びその変異体が挙げられる。

【0166】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、Ｆｃドメイン二量体バリアントを含むポリペプチドであり、ここで、Ｆｃドメイン二量体バリアントは、２つのＦｃドメインバリアントを含み、各Ｆｃドメインバリアントは、独立して、（ｉ）突然変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７ＡからなるヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域；（ｉｉ）突然変異Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７ＡからなるヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域；または（ｉｉｉ）突然変異Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａを含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域から選択される。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、同一（すなわち、ホモ二量体）である。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、異なる（すなわち、ヘテロ二量体）。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン二量体中のＦｃドメインバリアントのうちの少なくとも１つは、突然変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７ＡからなるヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域である。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン二量体中のＦｃドメインバリアントの少なくとも１つは、突然変異Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７ＡからなるヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域である。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン二量体バリアントは、ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域の野生型版と比較して、Ｆｃγ受容体への結合の除去または減少を呈する。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン二量体バリアントは、ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域の野生型版と比較して、ＣＤ１６ａ、ＣＤ３２ａ、ＣＤ３２ｂ、ＣＤ３２ｃ、及びＣＤ６４ Ｆｃγ受容体への結合の除去または減少を呈する。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン二量体バリアントは、ヒトＩｇＧ Ｆｃ融合の野生型版と比較して、Ｃ１ｑへの結合の除去または減少を呈する。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン二量体バリアント中のＦｃドメインバリアントのうちの少なくとも１つは、突然変異Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａを含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域である。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン二量体バリアントは、野生型ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域と比較して、Ｆｃγ受容体への結合の除去または減少を呈する。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン二量体バリアントは、そのヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域の野生型版と比較して、ＣＤ１６ａ及びＣＤ３２ｂ Ｆｃγ受容体への結合の除去または減少を呈する。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン二量体バリアントは、約５×１０^－６Ｍを超えるＫ_ＤでＦｃγ受容体に結合する。

【0167】

いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン二量体バリアントは、ＣＤ４７結合ポリペプチドをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン二量体バリアントは、ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域の野生型版と比較して、Ｆｃγ受容体への結合の除去または減少を呈する。いくつかの実施形態では、ＣＤ４７結合ポリペプチドは、げっ歯類及び非ヒト霊長類において急性貧血を引き起こさない。いくつかの実施形態では、ＣＤ４７結合ポリペプチドは、ヒトにおいて急性貧血を引き起こさない。

【0168】

いくつかの実施形態では、ＣＤ４７結合ポリペプチドは、シグナル調節タンパク質α（ＳＩＲＰ－α）ポリペプチドまたはその断片である。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰαポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む：
ＥＥＥＬＱＸ_１ＩＱＰＤＫＳＶＬＶＡＡＧＥＴＡＴＬＲＣＴＸ_２ＴＳＬＸ_３ＰＶＧＰＩＱＷＦＲＧＡＧＰＧＲＸ_４ＬＩＹＮＱＸ_５ＥＧＸ_６ＦＰＲＶＴＴＶＳＤＸ_７ＴＫＲＮＮＭＤＦＳＩＲＩＧＸ_８ＩＴＰＡＤＡＧＴＹＹＣＸ_９ＫＦＲＫＧＳＰＤＤＶＥＦＫＳＧＡＧＴＥＬＳＶＲＡＫＰＳ（配列番号２２１）、ここで、Ｘ_１は、ＶまたはＩであり；Ｘ_２は、ＡまたはＩであり；Ｘ_３は、ＩまたはＦであり；Ｘ_４は、ＥまたはＶであり；Ｘ_５は、ＫまたはＲであり；Ｘ_６は、ＨまたはＰであり；Ｘ_７は、ＬまたはＴであり；Ｘ_８は、Ｎ以外の任意のアミノ酸であり；Ｘ_９は、ＶまたはＩである。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰαポリペプチドは、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含み、Ｘ_１は、ＶまたはＩであり；Ｘ_２は、ＡまたはＩであり；Ｘ_３は、ＩまたはＦであり；Ｘ_４は、Ｅであり；Ｘ_５は、ＫまたはＲであり；Ｘ_６は、ＨまたはＰであり；Ｘ_７は、ＬまたはＴであり；Ｘ_８は、Ｎではなく：Ｘ_９は、Ｖである。

【0169】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含むポリペプチドであり、ここで、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、天然に存在しない高親和性ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインであり、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、天然に存在するＤ１ドメイン及びＦｃドメインバリアントの親和性よりも少なくとも１０倍高い親和性でヒトＣＤ４７に結合し、Ｆｃドメインバリアントは、第２のＦｃドメインバリアントを含む第２のポリペプチドに連結されて、Ｆｃドメイン二量体バリアントを形成し、Ｆｃドメイン二量体バリアントは、エフェクター機能が除去されているかまたは低下している。いくつかの実施形態では、天然に存在しない高親和性ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインは、残基８０にアミノ酸突然変異を含む。

【0170】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントであり、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、２５０ｎＭ未満のＫ_Ｄで第１種のＣＤ４７に結合し、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、２５０ｎＭ未満のＫ_Ｄで第２種のＣＤ４７に結合し、第１種のＣＤ４７のＫ_Ｄと第２種のＣＤ４７のＫ_Ｄは、互いに１００倍以内であり、第１種及び第２種は、ヒト、げっ歯類、及び非ヒト霊長類からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、少なくとも３つの異なる種のＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、非ヒト霊長類は、カニクイザルである。

【0171】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されているのは、（ａ）ヒトＣＤ４７を２５０ｎＭ未満のＫ_Ｄで結合するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインと、（ｂ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインのＮ末端またはＣ末端に連結されたＦｃドメインまたはそのバリアントとを含むポリペプチドであり、ここで、ポリペプチドは、げっ歯類及び非ヒト霊長類において急性貧血を引き起こさない。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ヒトＳＩＲＰ－αの天然に存在しないバリアントである。いくつかの実施形態では、ｉｎ ｖｉｖｏでのポリペプチドの投与は、投与後の最初の週の間に５０％未満のヘモグロビンの減少をもたらす。いくつかの実施形態では、ヒトでのポリペプチドの投与は、投与後の最初の週の間に５０％未満のヘモグロビンの減少をもたらす。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも１つのＦｃドメイン二量体バリアントをさらに含み、ここで、Ｆｃドメイン二量体バリアントは、（ｉ）突然変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７ＡからなるヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域；（ｉｉ）突然変異Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７ＡからなるヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域；または（ｉｉｉ）突然変異Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａを含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域から選択されるＦｃドメインバリアントを含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、突然変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７ＡからなるヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域である。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、突然変異Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７ＡからなるヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域である。

【0172】

本開示のＳＩＲＰαコンストラクトは、従来の遺伝的または化学的手段、例えば、化学的コンジュゲーションを使用するリンカーを介して、ＦｃドメインまたはそのバリアントのＮ末端に連結しているそのＣ末端を有するＳＩＲＰαドメインまたはそのバリアントを含む。いくつかの実施形態では、リンカー（例えば、スペーサー）は、ポリペプチドとＦｃドメインまたはそのバリアントとの間に挿入される。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む本開示のポリペプチドは、二量体を形成することができないＦｃドメインバリアントに融合される。いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドは、別のＦｃドメインまたはそのバリアントと二量体、例えば、ヘテロ二量体を形成することができるＦｃドメインまたはそのバリアントに融合される。いくつかの実施形態では、本発明のポリペプチドは、Ｆｃドメインまたはそのバリアントに融合され、この融合タンパク質は、ホモ二量体を形成する。いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドは、第１のＦｃドメインまたはそのバリアントに融合され、異なるタンパク質またはペプチド（例えば、抗体可変領域）は、第２のＦｃドメインまたはそのバリアントに融合される。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインまたはそのバリアントは、第１のＦｃドメインまたはそのバリアントに連結され、治療用タンパク質（例えば、サイトカイン、インターロイキン、抗原、ステロイド、抗炎症剤、または免疫調節剤）は、第２のＦｃドメインまたはそのバリアントに連結される。いくつかの実施形態では、第１及び第２のＦｃドメインまたはそのバリアントは、ヘテロ二量体を形成する。

【0173】

前述の制限なく、いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチド（例えば、表２、５、及び６に記載のバリアントのいずれか）は、Ｆｃポリペプチド、またはＦｃドメインもしくはそのバリアントなどのＦｃバリアントポリペプチドに融合される。ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチド及び融合Ｆｃドメインバリアントポリペプチドを含むポリペプチドの例としては、これらに限定されないが、表８に示される配列番号９６～１３７、２１４、及び２１６が挙げられる。

【表8-1】

【表8-2】

【表8-3】

【表8-4】

【表8-5】

【表8-6】

【表8-7】

【表8-8】

【表8-9】

【表8-10】

【表8-11】

【0174】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、表８に記載の任意のバリアントに対して、少なくとも８５％の配列同一性（例えば、少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するＳＩＲＰα Ｄ１バリアントドメインを含む。

【0175】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、表８の配列番号９８～１０４、１０７～１１３、１１６～１２２、または１３５～１３７に対して、少なくとも８５％の配列同一性（例えば、少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む。

【0176】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、（ａ）シグナル調節タンパク質α（ＳＩＲＰ－α）Ｄ１バリアント及び（ｂ）ｆｃドメイン二量体バリアントを含み、ここで、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、以下のアミノ酸配列を含み、ＥＥＸ_１Ｘ_２ＱＸ_３ＩＱＰＤＫＸ_４ＶＸ_５ＶＡＡＧＥＸ_６Ｘ_７Ｘ_８ＬＸ_９ＣＴＸ_１０ＴＳＬＸ_１１ＰＶＧＰＩＱＷＦＲＧＡＧＰＸ_１２ＲＸ_１３ＬＩＹＮＱＸ_１４Ｘ_１５ＧＸ_１６ＦＰＲＶＴＴＶＳＸ_１７Ｘ_１８ＴＸ_１９ＲＸ_２０ＮＭＤＦＸ_２１ＩＸ_２２ＩＸ_２３Ｘ_２４ＩＴＸ_２５ＡＤＡＧＴＹＹＣＸ_２６ＫＸ_２７ＲＫＧＳＰＤＸ_２８Ｘ_２９ＥＸ_３０ＫＳＧＡＧＴＥＬＳＶＲＸ_３１ＫＰＳ（配列番号４７）、Ｘ_１は、Ｅ、またはＧであり；Ｘ_２は、Ｌ、Ｉ、またはＶであり；Ｘ_３は、Ｖ、Ｌ、またはＩであり；Ｘ_４は、Ｓ、またはＦであり；Ｘ_５は、Ｌ、またはＳであり；Ｘ_６は、Ｓ、またはＴであり；Ｘ_７は、Ａ、またはＶであり；Ｘ_８は、Ｉ、またはＴであり；Ｘ_９は、Ｈ、Ｒ、またはＬであり；Ｘ_１０は、Ａ、Ｖ、Ｉ、またはＬであり；Ｘ_１１は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦであり；Ｘ_１２は、Ａ、またはＧであり；Ｘ_１３は、Ｅ、Ｖ、またはＬであり；Ｘ_１４は、Ｋ、またはＲであり；Ｘ_１５は、Ｅ、またはＱであり；Ｘ_１６は、Ｈ、Ｐ、またはＲであり；Ｘ_１７は、Ｄ、またはＥであり；Ｘ_１８は、Ｓ、Ｌ、Ｔ、またはＧであり；Ｘ_１９は、Ｋ、またはＲであり；Ｘ_２０は、Ｅ、またはＮであり；Ｘ_２１は、Ｓ、またはＰであり；Ｘ_２２は、Ｓ、またはＲであり；Ｘ_２３は、Ｓ、またはＧであり；Ｘ_２４は、任意のアミノ酸であり；Ｘ_２５は、任意のアミノ酸であり；Ｘ_２６は、Ｖ、またはＩであり；Ｘ_２７は、Ｆ、Ｌ、またはＶであり；Ｘ_２８は、Ｄまたは存在せず；Ｘ_２９は、Ｔ、またはＶであり；Ｘ_３０は、Ｆ、またはＶであり；Ｘ_３１は、Ａ、またはＧであり；ここで、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号１～１０のいずれか１つに記載の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも２つのアミノ酸置換を含む。各Ｆｃドメインバリアントは、独立して、（ｉ）Ｎ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域；（ｉｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＧ２３７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域；（ｉｉｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域；（ｉｖ）Ｎ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域；（ｖ）Ａ３３０Ｓ及びＰ３３１Ｓ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域；（ｖｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域；（ｖｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域；または（ｖｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域である。

【0177】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントと、２つのＦｃドメインを有するＦｃドメイン二量体と、を含み、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号４７によるアミノ酸配列を含み、Ｆｃドメインのうちの１つは、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含むＦｃドメインバリアントである。

【0178】

Ｆｃドメインの二量体化
いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチド（例えば、表２、５、及び６に記載のバリアントのいずれか）は、Ｎ末端またはＣ末端のいずれかにおいて第１のＦｃドメイン（例えば、Ｆｃドメインバリアント）に融合される。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、二量体を形成することができないバリアントである。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、第２のＦｃドメインと二量体を形成する。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメイン及び第２のＦｃドメインは、第１のドメインＦｃドメインと第２のドメインＦｃドメインと間のヘテロ二量体化を促進するアミノ酸置換を含む。

【0179】

いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン二量体中の２つのＦｃドメインのそれぞれは、２つの単量体のヘテロ二量体化を促進するアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰαコンストラクトは、例えば、第１のＦｃドメインに融合されたＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドなどの第１のサブユニット及び第２のＦｃドメインなどの第２のサブユニット（例えば、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチド、または任意の他のポリペプチドを含まない）から形成される。いくつかの実施形態では、コンストラクトは、Ｆｃドメイン二量体（例えば、単一のアーム）に連結された単一のＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドを有する。いくつかの実施形態では、コンストラクトは、Ｆｃドメイン二量体（例えば、二重アーム）に連結された２つのＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドを有する。いくつかの実施形態では、約５００ｎＭのＫ_Ｄを有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、二重アームコンストラクトにおいて特に有用である。いくつかの実施形態では、約５０ｎＭのＫ_Ｄを有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、二重アームコンストラクトにおいて特に有用である。いくつかの実施形態では、約５ｎＭのＫ_Ｄを有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、二重アームコンストラクト及び単一アームコンストラクトにおいて有用である。いくつかの実施形態では、約５００ｐＭのＫ_Ｄを有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、二重アームコンストラクト及び単一アームコンストラクトにおいて有用である。いくつかの実施形態では、約１００ｐＭのＫ_Ｄを有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、二重アームコンストラクト及び単一アームコンストラクトにおいて有用である。いくつかの実施形態では、約５０ｐＭのＫ_Ｄを有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、二重アームコンストラクト及び単一アームコンストラクトにおいて有用である。いくつかの実施形態では、約１０ｐＭのＫ_Ｄを有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、二重アームコンストラクト及び単一アームコンストラクトにおいて有用である。

【0180】

いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインのヘテロ二量体化は、「ノブイントゥホール（ｋｎｏｂ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅ）」残基対及び電荷残基対などの２つのＦｃドメインに、異なるが適合性のある置換を導入することによって促進される。ノブ及びホールの相互作用は、ヘテロ二量体の形成に有利ではあるが、ノブ間及びホール間の相互作用により、立体的な衝突及び好ましい相互作用の欠失によりホモ二量体の形成が妨げられる。ホールとは、タンパク質中の元のアミノ酸が、小さい側鎖容積を有する異なるアミノ酸に置き換えられたときに作られる空隙を指す。ノブとは、タンパク質中の元のアミノ酸が、大きい側鎖容積を有する異なるアミノ酸に置き換えられたときに作られる隆起を指す。例えば、いくつかの実施形態では、置換されるアミノ酸は、ＦｃドメインのＣＨ３抗体定常ドメインにあり、２つのＦｃドメインの二量体化に関与している。いくつかの実施形態では、１つのＣＨ３抗体定常ドメインのホールは、ノブ及びホールのアミノ酸が、２つのＦｃドメインのヘテロ二量体化を促進するかまたは有利になるように作用するように、別のＣＨ３抗体定常ドメインのノブを収容するために作られる。いくつかの実施形態では、１つのＣＨ３抗体定常ドメインのホールは、別のＣＨ３抗体定常ドメイン中の元のアミノ酸をよりよく収容するために作られる。いくつかの実施形態では、１つのＣＨ３抗体定常ドメインのノブは、別のＣＨ３抗体定常ドメイン中の元のアミノ酸との追加の相互作用を形成するために作られる。

【0181】

いくつかの実施形態では、ホールは、チロシンまたはトリプトファンなどのより大きい側鎖を有するアミノ酸を、アラニン、バリン、またはスレオニンなどのより小さい側鎖を有するアミノ酸、例えば、ＣＨ３抗体定常ドメイン中のＹ４０７Ｖ突然変異で置き換えることによって構築される。同様に、いくつかの実施形態では、ノブは、より小さい側鎖を有するアミノ酸を、より大きい側鎖を有するアミノ酸、例えば、ＣＨ３抗体定常ドメイン中のＴ３６６Ｗ突然変異で置き換えることによって構築される。いくつかの実施形態では、１つのＦｃドメインは、ノブ突然変異Ｔ３６６Ｗを含み、他のＦｃドメインは、ホール突然変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３５８Ａ、及びＹ４０７Ｖを含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む本開示のポリペプチドは、ノブ突然変異Ｔ３６６Ｗを含むＦｃドメインに融合されて、望ましくないノブ間のホモ二量体形成を制限する。ノブイントゥホールアミノ酸対の例は、これらに限定されないが、表９に記載する。ノブイントゥホールＦｃドメインバリアント及びＳＩＲＰα－Ｆｃ融合の例は、表１０に示す。

【表9】

【表10-1】

【表10-2】

【表10-3】

【0182】

ノブイントゥホール戦略に加えて、いくつかの実施形態では、静電ステアリングもまた、Ｆｃドメインの二量体化を制御するために使用される。静電ステアリングとは、ペプチド、タンパク質ドメイン、及びタンパク質内の反対に帯電したアミノ酸間の好ましい静電相互作用を利用して、より高次のタンパク質分子の形成を制御することを指す。特に、静電ステアリングを使用してＦｃドメインの二量体化を制御するために、導入された特定の荷電アミノ酸に応じて、相互作用が、静電的に有利または不利になるように、ＣＨ３－ＣＨ３界面を構成する１つ以上のアミノ酸残基が、正または負に帯電したアミノ酸残基に置き換えられる。いくつかの実施形態では、リジン、アルギニン、またはヒスチジンなどの界面の正に帯電したアミノ酸は、アスパラギン酸またはグルタミン酸などの負に帯電したアミノ酸で置き換えられる。いくつかの実施形態では、界面の負に帯電したアミノ酸は、正に帯電したアミノ酸で置き換えられる。いくつかの実施形態では、荷電アミノ酸は、相互作用するＣＨ３抗体定常ドメインのうちの１つ、またはその両方に導入される。いくつかの実施形態では、２つのＦｃドメインの相互作用するＣＨ３抗体定常ドメインに荷電アミノ酸を導入することにより、荷電アミノ酸間の相互作用から生じる静電ステアリング効果によって制御されるように、Ｆｃドメインのヘテロ二量体の選択的形成が促進される。静電ステアリングアミノ酸対の例は、これらに限定されないが、表１１に示す。

【表11】

【0183】

特に二重特異性抗体を構築する文脈において、Ｆｃドメインのヘテロ二量体化を制御するために使用される他の方法が利用可能である。

【0184】

いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメイン及び第２のＦｃドメインはそれぞれ、ヒトＩｇＧ１の配列に対して、Ｔ３６６Ｗ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ、Ｔ３６６Ｙ、Ｔ３９４Ｗ、Ｆ４０５Ｗ、Ｙ３４９Ｔ、Ｙ３４９Ｅ、Ｙ３４９Ｖ、Ｌ３５１Ｔ、Ｌ３５１Ｈ、Ｌ３５１Ｎ、Ｌ３５１Ｋ、Ｐ３５３Ｓ、Ｓ３５４Ｄ、Ｄ３５６Ｋ、Ｄ３５６Ｒ、Ｄ３５６Ｓ、Ｅ３５７Ｋ、Ｅ３５７Ｒ、Ｅ３５７Ｑ、Ｓ３６４Ａ、Ｔ３６６Ｅ、Ｌ３６８Ｔ、Ｌ３６８Ｙ、Ｌ３６８Ｅ、Ｋ３７０Ｅ、Ｋ３７０Ｄ、Ｋ３７０Ｑ、Ｋ３９２Ｅ、Ｋ３９２Ｄ、Ｔ３９４Ｎ、Ｐ３９５Ｎ、Ｐ３９６Ｔ、Ｖ３９７Ｔ、Ｖ３９７Ｑ、Ｌ３９８Ｔ、Ｄ３９９Ｋ、Ｄ３９９Ｒ、Ｄ３９９Ｎ、Ｆ４０５Ｔ、Ｆ４０５Ｈ、Ｆ４０５Ｒ、Ｙ４０７Ｔ、Ｙ４０７Ｈ、Ｙ４０７Ｉ、Ｋ４０９Ｅ、Ｋ４０９Ｄ、Ｋ４０９Ｔ、及びＫ４０９Ｉのアミノ酸置換のうちの１つ以上を含む。

【0185】

いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインは：（ａ）野生型ヒトＩｇＧ１に対して、以下のアミノ酸置換のうちの１つ：Ｔ３６６Ｗ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ、Ｔ３６６Ｙ、Ｔ３９４Ｗ、Ｆ４０５Ｗ、Ｙ３４９Ｔ、Ｙ３４９Ｅ、Ｙ３４９Ｖ、Ｌ３５１Ｔ、Ｌ３５１Ｈ、Ｌ３５１Ｎ、Ｌ３５１Ｋ、Ｐ３５３Ｓ、Ｓ３５４Ｄ、Ｄ３５６Ｋ、Ｄ３５６Ｒ、Ｄ３５６Ｓ、Ｅ３５７Ｋ、Ｅ３５７Ｒ、Ｅ３５７Ｑ、Ｓ３６４Ａ、Ｔ３６６Ｅ、Ｌ３６８Ｔ、Ｌ３６８Ｙ、Ｌ３６８Ｅ、Ｋ３７０Ｅ、Ｋ３７０Ｄ、Ｋ３７０Ｑ、Ｋ３９２Ｅ、Ｋ３９２Ｄ、Ｔ３９４Ｎ、Ｐ３９５Ｎ、Ｐ３９６Ｔ、Ｖ３９７Ｔ、Ｖ３９７Ｑ、Ｌ３９８Ｔ、Ｄ３９９Ｋ、Ｄ３９９Ｒ、Ｄ３９９Ｎ、Ｆ４０５Ｔ、Ｆ４０５Ｈ、Ｆ４０５Ｒ、Ｙ４０７Ｔ、Ｙ４０７Ｈ、Ｙ４０７Ｉ、Ｋ４０９Ｅ、Ｋ４０９Ｄ、Ｋ４０９Ｔ、またはＫ４０９Ｉ；または（ｂ）（ｉ）ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域に対してＮ２９７Ａ突然変異；（ｉｉ）ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域に対してＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＧ２３７Ａ突然変異；（ｉｉｉ）ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域に対してＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異；（ｉｖ）ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域に対してＮ２９７Ａ突然変異；（ｖ）ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域に対してＡ３３０Ｓ及びＰ３３１Ｓ突然変異；（ｖｉ）ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域に対してＡ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異；（ｖｉｉ）ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域に対してＳ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異；または（ｖｉｉｉ）ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域に対してＳ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは：（ａ）野生型ヒトＩｇＧ１に対して、以下のアミノ酸置換のうちの１つ：Ｔ３６６Ｗ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ、Ｔ３６６Ｙ、Ｔ３９４Ｗ、Ｆ４０５Ｗ、Ｙ３４９Ｔ、Ｙ３４９Ｅ、Ｙ３４９Ｖ、Ｌ３５１Ｔ、Ｌ３５１Ｈ、Ｌ３５１Ｎ、Ｌ３５１Ｋ、Ｐ３５３Ｓ、Ｓ３５４Ｄ、Ｄ３５６Ｋ、Ｄ３５６Ｒ、Ｄ３５６Ｓ、Ｅ３５７Ｋ、Ｅ３５７Ｒ、Ｅ３５７Ｑ、Ｓ３６４Ａ、Ｔ３６６Ｅ、Ｌ３６８Ｔ、Ｌ３６８Ｙ、Ｌ３６８Ｅ、Ｋ３７０Ｅ、Ｋ３７０Ｄ、Ｋ３７０Ｑ、Ｋ３９２Ｅ、Ｋ３９２Ｄ、Ｔ３９４Ｎ、Ｐ３９５Ｎ、Ｐ３９６Ｔ、Ｖ３９７Ｔ、Ｖ３９７Ｑ、Ｌ３９８Ｔ、Ｄ３９９Ｋ、Ｄ３９９Ｒ、Ｄ３９９Ｎ、Ｆ４０５Ｔ、Ｆ４０５Ｈ、Ｆ４０５Ｒ、Ｙ４０７Ｔ、Ｙ４０７Ｈ、Ｙ４０７Ｉ、Ｋ４０９Ｅ、Ｋ４０９Ｄ、Ｋ４０９Ｔ、またはＫ４０９Ｉを含み；さらに（ｂ）（ｉ）ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域に対してＮ２９７Ａ突然変異；（ｉｉ）ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域に対してＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＧ２３７Ａ突然変異；（ｉｉｉ）ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域に対してＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異；（ｉｖ）ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域に対してＮ２９７Ａ突然変異；（ｖ）ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域に対してＡ３３０Ｓ及びＰ３３１Ｓ突然変異；（ｖｉ）ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域に対してＡ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異；（ｖｉｉ）ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域に対してＳ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異；または（ｖｉｉｉ）ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域に対してＳ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含む。

【0186】

いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメイン及び第２のＦｃドメインは、異なるアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、Ｔ３６６Ｗを含む。いくつかの実施形態では、第２のＦｃドメインは、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖを含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、Ｄ３９９Ｋを含む。いくつかの実施形態では、第２のＦｃドメインは、Ｋ４０９Ｄを含む。

【0187】

リンカー
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、残基８０にアミノ酸突然変異；及び残基６、残基２７、残基３１、残基４７、残基５３、残基５４、残基５６、残基６６、及び残基９２からなる群から選択される残基において、野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つの追加のアミノ酸突然変異を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインまたはその断片を含むシグナル調節タンパク質α（ＳＩＲＰ－α）Ｄ１バリアントを含むポリペプチドである。

【0188】

また、本明細書で開示されるのは、いくつかの実施形態では、Ｆｃバリアントを含むポリペプチドであり、ここで、Ｆｃバリアントは、２つのＦｃドメインバリアントを含むＦｃドメイン二量体を含み、各Ｆｃドメインバリアントは、独立して、（ｉ）突然変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７ＡからなるヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域；（ｉｉ）突然変異Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７ＡからなるヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域；または（ｉｉｉ）突然変異Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａを含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域から選択される。

【0189】

本開示において、リンカーは、ポリペプチドまたはタンパク質ドメインまたは関連する非タンパク質部分との間の連結または接続を説明するために使用される。いくつかの実施形態では、リンカーは、Ｆｃドメイン（またはそのバリアント）とＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントとの間の連結または接続である。いくつかの実施形態では、リンカーは、２つのポリペプチドがタンデムシリーズで互いに結合されるように、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントのＣ末端及びＦｃドメインバリアントのＮ末端を接続する。

【0190】

いくつかの実施形態では、リンカーは、単純な共有結合、例えば、ペプチド結合、合成ポリマー、または化学反応、例えば、化学的コンジュゲートから生成される任意の種類の結合である。リンカーがペプチド結合である場合、いくつかの実施形態では、あるタンパク質ドメインのＣ末端のカルボン酸基は、凝縮反応において別のタンパク質ドメインのＮ末端のアミノ基と反応して、ペプチド結合を形成する。いくつかの実施形態では、ペプチド結合は、従来の有機化学反応による合成手段から、または宿主細胞からの自然な生成によって形成され、タンデムシリーズの両方のタンパク質（例えば、Ｆｃドメインバリアント及びＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント）のＤＮＡ配列をコードする核酸分子は、宿主細胞において、必要な分子機構（例えば、ＤＮＡポリメラーゼ及びリボソーム）によって、両方のタンパク質をコードする連続したポリペプチドに直接転写し、翻訳することができる。

【0191】

リンカーが合成ポリマーである場合、いくつかの実施形態では、ポリマーは、各末端の反応性化学官能基で官能化されて、２つのタンパク質の接続末端の末端アミノ酸と反応する。

【0192】

リンカー（上記のペプチド結合を除く）が化学反応から作られる場合、いくつかの実施形態では、化学官能基（例えば、アミン、カルボン酸、エステル、アジド、または他の官能基）は、それぞれ、あるタンパク質のＣ末端及び別のタンパク質のＮ末端に合成により付着させる。次に、いくつかの実施形態では、２つの官能基は、合成化学手段を介して反応して化学結合を形成し、したがって、２つのタンパク質を一緒に接続する。

【0193】

スペーサー
本開示において、いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインモノマーと本開示のＳＩＲＰα Ｄ１バリアントポリペプチドとの間のリンカーは、約１～２００アミノ酸などのアミノ酸スペーサーである。好適なペプチドスペーサーとしては、グリシン及びセリンなどの柔軟なアミノ酸残基を含むペプチドリンカーが挙げられる。リンカー配列の例を表１２に示す。いくつかの実施形態では、スペーサーは、ＧＳ、ＧＧ、ＧＧＳ、ＧＧＧ、ＧＧＧＧＳ（配列番号１６３）、ＧＧＳＧ（配列番号１６４）、またはＳＧＧＧ（配列番号１６５）のモチーフ、例えば、複数または反復モチーフを含む。いくつかの実施形態では、スペーサーは、ＧＳのモチーフ、例えば、ＧＳ，ＧＳＧＳ（配列番号１６６）、ＧＳＧＳＧＳ（配列番号１６７）、ＧＳＧＳＧＳＧＳ（配列番号１６８）、ＧＳＧＳＧＳＧＳＧＳ（配列番号１６９）、またはＧＳＧＳＧＳＧＳＧＳＧＳ（配列番号１７０）などの２～１２のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、スペーサーは、ＧＧＳのモチーフ、例えば、ＧＧＳ、ＧＧＳＧＧＳ（配列番号１７１）、ＧＧＳＧＧＳＧＧＳ（配列番号１７２）、及びＧＧＳＧＧＳＧＧＳＧＧＳ（配列番号１７３）を含む３～１２のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、スペーサーは、ＧＧＳＧのモチーフ（配列番号１６４）、例えば、ＧＧＳＧ（配列番号１６４）、ＧＧＳＧＧＧＳＧ（配列番号１７４）、またはＧＧＳＧＧＧＳＧＧＧＳＧ（配列番号１７５）などの４～１２のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、スペーサーは、ＧＧＧＧＳ（配列番号１６３）のモチーフ、例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号１７６）を含む。いくつかの実施形態では、スペーサーには、グリシン及びセリン以外のアミノ酸、例えば、ＡＡＳ（配列番号１７７）、ＡＡＡＬ（配列番号１７８）、ＡＡＡＫ（配列番号１７９）、ＡＡＡＲ（配列番号１８０）、ＥＧＫＳＳＧＳＧＳＥＳＫＳＴ（配列番号１８１）、ＧＳＡＧＳＡＡＧＳＧＥＦ（配列番号１８２）、ＡＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＡ（配列番号１８３）、ＫＥＳＧＳＶＳＳＥＱＬＡＱＦＲＳＬＤ（配列番号１８４）、ＧＧＧＧＡＧＧＧＧ（配列番号１８５）、ＧＥＮＬＹＦＱＳＧＧ（配列番号１８６）、ＳＡＣＹＣＥＬＳ（配列番号１８７）、ＲＳＩＡＴ（配列番号１８８）、ＲＰＡＣＫＩＰＮＤＬＫＱＫＶＭＮＨ（配列番号１８９）、ＧＧＳＡＧＧＳＧＳＧＳＳＧＧＳＳＧＡＳＧＴＧＴＡＧＧＴＧＳＧＳＧＴＧＳＧ（配列番号１９０）、ＡＡＡＮＳＳＩＤＬＩＳＶＰＶＤＳＲ（配列番号１９１）、またはＧＧＳＧＧＧＳＥＧＧＧＳＥＧＧＧＳＥＧＧＧＳＥＧＧＧＳＥＧＧＧＳＧＧＧＳ（配列番号１９２）を含む。

【0194】

いくつかの実施形態では、スペーサーは、ＥＡＡＡＫ（配列番号１９３）のモチーフ、例えば、複数のまたは反復するモチーフを含む。いくつかの実施形態では、スペーサーは、例えば、（ＸＰ）ｎなどのプロリンに富む配列のモチーフ、複数または反復モチーフを含み、ここで、Ｘは、任意のアミノ酸（例えば、Ａ、Ｋ、またはＥ）であり、ｎは、１～５からのもの、及びＰＡＰＡＰ（配列番号１９４）である。

【表12】

【0195】

いくつかの実施形態では、ペプチドスペーサー及び使用されるアミノ酸の長さは、関与する２つのタンパク質及び最終的なタンパク質融合ポリペプチドに望まれる柔軟性の程度に応じて調整される。いくつかの実施形態では、スペーサーの長さは、適切なタンパク質の折り畳みを確実にし、凝集体の形成を回避するように調整される。いくつかの実施形態では、スペーサーは、ＡまたはＡＡＡＬ（配列番号１７８）である。

【0196】

ベクター、宿主細胞、及びタンパク質生産
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、残基８０にアミノ酸突然変異；及び残基６、残基２７、残基３１、残基４７、残基５３、残基５４、残基５６、残基６６、及び残基９２からなる群から選択される残基において、野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つの追加のアミノ酸突然変異を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインまたはその断片を含むシグナル調節タンパク質α（ＳＩＲＰ－α）Ｄ１バリアントを含むポリペプチドである。

【0197】

また、本明細書で開示されるのは、いくつかの実施形態では、Ｆｃバリアントを含むポリペプチドであり、ここで、Ｆｃバリアントは、２つのＦｃドメインモノマーを有するＦｃ ドメイン二量体を含み、各Ｆｃドメインモノマーは、独立して、（ｉ）突然変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７ＡからなるヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域；（ｉｉ）突然変異Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７ＡからなるヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域；または（ｉｉｉ）突然変異Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａを含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域から選択される。

【0198】

いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドは、宿主細胞から産生される。宿主細胞は、それらの対応する核酸から、本明細書に記載のポリペプチド及び融合ポリペプチドを発現するために必要とされる、必要な細胞成分、例えば、細胞小器官を含むビヒクルを指す。いくつかの実施形態では、核酸は、形質転換、トランスフェクション、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈殿、直接マイクロインジェクション、感染などによって宿主細胞に導入される核酸ベクターに含まれる。いくつかの実施形態では、核酸ベクターの選択は、使用する宿主細胞に依存する。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、原核生物（例えば、細菌）または真核生物（例えば、哺乳動物）起源のいずれかである。

【0199】

いくつかの実施形態では、ポリペプチド、例えば、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント（例えば、表２、５、及び６に提供される任意のバリアント）及びＦｃバリアントなどの融合パートナーを含むポリペプチドコンストラクトは、ポリペプチドコンストラクトの発現を誘導するかまたは引き起こすための適切な条件下で、ポリペプチドコンストラクト（例えば、Ｆｃバリアント、リンカー、及び融合パートナー）をコードする核酸を含む核酸、好ましくは発現ベクターで形質転換された宿主細胞を培養することによって産生される。いくつかの実施形態では、発現に適切な条件は、選択された発現ベクター及び宿主細胞によって異なる。いくつかの実施形態では、これらに限定されないが、哺乳動物細胞、細菌、昆虫細胞、及び酵母など、多種多様な適切な宿主細胞が使用される。例えば、本開示で使用が見出される様々な細胞株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから入手可能なＡＴＣＣ（登録商標）細胞株カタログに記載されている。いくつかの実施形態では、本開示のＦｃドメインバリアントは、細胞株の遺伝子工学またはキフネンシンの添加などの細胞培養条件の変更、または原核生物（Ｅ．ｃｏｌｉ，など）などの天然の非グリコシル化宿主を使用することのいずれかより、このような細胞によって発現されるタンパク質をグリコシル化しないように最適化された細胞で発現され、場合によっては、Ｆｃ内のグリコシル化配列の修飾は必要ない。

【0200】

核酸ベクターの構築及び宿主細胞
本開示のポリペプチドのアミノ酸配列をコードする核酸配列は、様々な方法によって調製することができる。これらの方法としては、これらに限定されないが、オリゴヌクレオチド媒介（または部位指向的）突然変異誘発及びＰＣＲ突然変異誘発が挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドをコードする核酸分子は、標準的な技術、例えば、遺伝子合成を使用して得られる。あるいは、野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインをコードする核酸分子を突然変異させて、標準的な技術、例えば、ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ（商標）突然変異誘発を使用して特定のアミノ酸置換を含む。場合によっては、核酸分子は、ヌクレオチド合成装置またはＰＣＲ技術を使用して合成される。

【0201】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドコンストラクト、例えば、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント（例えば、表２、５、及び６に示す任意のバリアント）及びＦｃバリアントなどの融合パートナーを含むポリペプチドコンストラクトをコードする核酸が、タンパク質を発現させるために発現ベクターに組み込まれる。タンパク質発現には、様々な発現ベクターを利用できる。発現ベクターは、自己複製する染色体外ベクターまたは宿主ゲノムに組み込まれるベクターを含むことができる。ベクターには、様々な構成成分または要素を含むこともできる。例えば、いくつかの実施形態では、ベクター成分としては、これらに限定されないが、転写及び翻訳調節配列、例えば、プロモーター配列、リボソーム結合部位、シグナル配列、転写開始及び停止配列、翻訳開始及び停止配列、３’及び５’非翻訳領域（ＵＴＲ）、及びエンハンサーまたはアクチベーター配列；複製起点；選択マーカー遺伝子；ならびに目的のポリペプチドをコードする核酸配列、及び転写終結配列が挙げられる。いくつかの実施形態では、発現ベクターは、制御配列または調節配列、選択可能なマーカー、任意の融合パートナー、追加のエレメント、またはそれらの任意の組み合わせと操作可能に連結されたタンパク質を含む。「操作可能に連結」されているという用語は、核酸が、別の核酸配列と機能的な関係性に置かれることを意味する。一般に、これらの発現ベクターは、Ｆｃバリアントをコードする核酸に操作可能に連結された転写及び翻訳調節核酸を含み、典型的には、タンパク質を発現するために使用される宿主細胞に適切である。これらに限定されないが、抗生物質耐性遺伝子または蛍光タンパク質遺伝子などの選択遺伝子またはマーカーを使用して、例えば、抗生物質または蛍光発現によって、発現ベクターを含む宿主細胞を選択することができる。様々な選択遺伝子が利用可能である。

【0202】

いくつかの実施形態では、ベクターの成分またはエレメントは、発現ベクターが宿主細胞型と適合性があるように最適化される。本開示において使用が見出される発現ベクターとしては、これらに限定されないが、哺乳動物細胞、細菌、昆虫細胞、酵母、及びｉｎ ｖｉｔｒｏ系でのタンパク質発現を可能にするものが挙げられる。

【0203】

いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、本開示のポリペプチドを産生するための宿主細胞として使用される。哺乳動物細胞型の例としては、これらに限定されないが、ヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）（例えば、ＨＥＫ２９３、ＨＥＫ２９３Ｆ）、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）、ＨｅＬａ、ＣＯＳ、ＰＣ３、Ｖｅｒｏ、ＭＣ３Ｔ３、ＮＳ０、Ｓｐ２／０、ＶＥＲＹ、ＢＨＫ、ＭＤＣＫ、Ｗ１３８、ＢＴ４８３、Ｈｓ５７８Ｔ、ＨＴＢ２、ＢＴ２０、Ｔ４７Ｄ、ＮＳ０（任意の免疫グロブリン鎖を内因的に産生しないマウス骨髄腫細胞株）、ＣＲＬ７Ｏ３Ｏ、及びＨｓＳ７８Ｂｓｔ細胞が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞は、本開示のポリペプチドを産生するための宿主細胞として使用される。Ｅ．ｃｏｌｉ株の例としては、これらに限定されないが、Ｅ．ｃｏｌｉ２９４（ＡＴＣＣ（登録商標）３１，４４６）、Ｅ．ｃｏｌｉλ１７７６（ＡＴＣＣ（登録商標）３１，５３７、Ｅ．ｃｏｌｉ ＢＬ２１（ＤＥ３）（ＡＴＣＣ（登録商標）ＢＡＡ－１０２５））、及びＥ．ｃｏｌｉＲＶ３０８（ＡＴＣＣ（登録商標）３１，６０８）が挙げられる。

【0204】

異なる宿主細胞は、タンパク質産物の翻訳後プロセシング及び修飾（例えば、グリコシル化）のための特徴的かつ特異的なメカニズムを有する。いくつかの実施形態では、発現されたポリペプチドの正しい修飾及びプロセシングを確実に行うために、適切な細胞株または宿主系が選択される。タンパク質産生のためにベクターが宿主細胞に導入されると、宿主細胞は、プロモーターの誘導、形質転換体の選択、または所望の配列をコードする遺伝子の増幅のために適切に改変させた従来の栄養培地で培養される。

【0205】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドコンストラクト、例えば、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント（例えば、表２、５、及び６に提供される任意のバリアント）及びＦｃバリアントなどの融合パートナーを含むポリペプチドコンストラクトは、レトロウイルスまたはアデノウイルスなどのウイルスを使用して、発現コンストラクトが哺乳動物細胞に導入される系など、哺乳動物発現系において発現される。いくつかの実施形態では、ヒト、マウス、ラット、ハムスター、または霊長類の細胞が利用される。好適な細胞としては、これらに限定されないが、ジャーカットＴ細胞、ＮＩＨ３Ｔ３、ＣＨＯ、ＣＯＳ、及び２９３細胞など、既知の研究細胞も含まれる。あるいは、いくつかの実施形態では、タンパク質は、細菌細胞中で発現される。細菌発現系は当技術分野において周知であり、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｃｒｅｍｏｒｉｓ、及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｌｉｖｉｄａｎｓが挙げられる。場合によっては、Ｆｃドメインバリアントを含むポリペプチドコンストラクトは、これらに限定されないが、Ｓｆ９及びＳｆ２１細胞などの昆虫細胞、またはＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ属、Ｐｉｃｈｉａ属、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ属、Ｈａｎｓｅｎｕｌａ属、及びＹａｒｒｏｗｉａ属の生物などの酵母細胞で産生される。場合によっては、Ｆｃドメインバリアントを含むポリペプチドコンストラクトは、無細胞翻訳系を使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏで発現される。原核生物（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）及び真核生物（例えば、小麦胚芽、ウサギ網状赤血球）細胞の両方に由来するｉｎ ｖｉｔｒｏ翻訳系が利用可能であり、いくつかの実施形態では、目的のタンパク質の発現レベル及び機能特性に基づいて選択される。例えば、当業者によって理解されるとおり、ｉｎ ｖｉｔｒｏ翻訳は、いくつかのディスプレイ技術、例えば、リボソームディスプレイに必要とされる。さらに、いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、これらに限定されないが、液相ペプチド合成及び固相ペプチド合成などの化学合成法によって産生される。細菌抽出物などの非グリコシル化系を使用したｉｎ ｖｉｔｒｏ転写の場合、天然のグリコシル化部位が存在してもＦｃはグリコシル化されないため、Ｆｃの不活性化が同等に得られる。

【0206】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドコンストラクトは、天然に存在するアミノ酸と同様に機能する非天然アミノ酸、アミノ酸アナログ、アミノ酸模倣物、またはそれらの任意の組み合わせを含む。自然にコードされたアミノ酸は、一般に２０の一般的なアミノ酸（アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリン）、及びピロリシン及びセレノシステインを指す。アミノ酸アナログとは、天然に存在するアミノ酸と同じ基本化学構造を有する化合物、例えば、水素、カルボキシル基、アミノ基、及びＲ基に結合する炭素、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムを指す。いくつかの実施形態では、このようなアナログは、修飾されたＲ基を有するか（例えばノルロイシン）または修飾されたペプチド主鎖を有するが、一般に天然アミノ酸と同じ基本化学構造を保持している。

【0207】

タンパク質の生産、回収、及び精製
いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドを産生するために使用される宿主細胞は、選択された宿主細胞の培養に好適である培地で成長させる。哺乳動物宿主細胞にとって、好適である培地の例としては、最小必須培地（ＭＥＭ）、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）、Ｅｘｐｉ２９３（商標）発現培地、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を添加したＤＭＥＭ、及びＲＰＭＩ－１６４０が挙げられる。細菌宿主細胞にとって好適な培地の例としては、ルリアブロス（ＬＢ）に、選択剤、例えば、アンピシリンなどの必要なサプリメントを加えたものが挙げられる。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、約２０℃～約３９℃、例えば、約２５℃～約３７℃、好ましくは３７℃などの好適な温度、及び５％～１０％などのＣＯ_２レベルで培養される。いくつかの実施形態では、培地のｐＨは、主に宿主生物に依存して、約ｐＨ６．８～ｐＨ７．４、例えば、ｐＨ７．０である。誘導プロモーターが発現ベクター中に使用される場合、タンパク質発現は、プロモーターの活性化に好適な条件下で誘導され得る。

【0208】

いくつかの実施形態では、タンパク質の回収は、例えば、浸透圧ショック、超音波処理、または溶解による宿主細胞の破壊を伴う。細胞が破壊されると、細胞破片は、遠心分離または濾過によって除去される。その後、タンパク質をさらに精製することができる。いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドは、タンパク質精製の様々な方法、例えば、クロマトグラフィー（例えば、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、及びサイズ排除カラムクロマトグラフィー）、遠心分離、示差溶解度、またはタンパク質精製のための任意の他の標準的な手法方法によって精製される。例えば、いくつかの実施形態では、タンパク質は、プロテインＡカラム（例えば、ＰＯＲＯＳプロテインＡクロマトグラフィー）などのアフィニティーカラムを、クロマトグラフィーカラム（例えば、ＰＯＲＯＳ ＨＳ－５０カチオン交換クロマトグラフィー）、濾過、限外濾過、脱塩及び透析手順を適切に選択し、組み合わせることによって、単離させ、精製させる。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、精製を容易にするためにペプチドなどのマーカー配列に結合される。マーカーアミノ酸配列の例は、マイクロモルの親和性でニッケル官能化アガロースアフィニティーカラムに結合できるヘキサヒスチジンペプチド（Ｈｉｓ６－ｔａｇ（配列番号２２３））である。別の方法として、インフルエンザ血球凝集素タンパク質に由来するエピトープに対応する血球凝集素「ＨＡ」タグを使用することができる。

【0209】

いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチド、例えば、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント（例えば、表２、５、及び６に提供される任意のバリアント）及びＦｃバリアントなどの融合パートナーを含むポリペプチドコンストラクトは、例えば、遺伝子治療の文脈では、本開示のポリペプチドをコードする核酸分子を含む、ウイルスベクターなどのベクター（例えば、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、ポックスウイルスベクター（例えば、ワクシニアウイルスベクター、例えば、改変ワクシニアアンカラ（ＭＶＡ））、アデノ随伴ウイルスベクター、及びアルファウイルスベクター）を投与することによって、対象（例えば、ヒト）の細胞によって産生される。ベクターは、対象の細胞内に入ったときに（例えば、形質転換、トランスフェクション、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈殿、直接マイクロインジェクション、感染などによって）、本明細書に開示されるポリペプチドの発現に使用することができる。場合によっては、ポリペプチドは、細胞から分泌される。いくつかの実施形態では、疾患または障害の治療が望ましい結果である場合、さらなる作用は必要としない。いくつかの実施形態では、タンパク質の収集が望まれる場合、血液は対象から収集され、タンパク質は様々な方法によって血液から精製される。

【0210】

がんの治療方法
本明細書で提供されるのは、個体（例えば、ヒト個体）におけるがんを治療する方法であって、本方法は、有効量の（ａ）ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）とＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）との間の相互作用を遮断する剤及び（ｂ）化学療法剤（少なくとも１つの化学療法剤、例えば、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの化学療法剤など）を個体に投与することを含む。本明細書で提供されるのは、個体（例えば、ヒト個体）におけるがんを治療する方法であって、本方法は、有効量の（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント）及びＦｃドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＦｃドメインバリアント）を含むポリペプチドと、（ｂ）化学療法剤（少なくとも１つの化学療法剤、例えば、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの化学療法剤など）と、を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、有効量の治療用抗体（少なくとも１つの治療用抗体、例えば、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの治療用抗体）を個体に投与することをさらに含む。追加的にまたは代替的に、いくつかの実施形態では、この方法は、有効量の免疫療法剤（少なくとも１つの免疫療法剤、例えば、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの免疫療法剤）を個体に投与することをさらに含む。追加的にまたは代替的に、いくつかの実施形態では、この方法は、ポリペプチド及び化学療法剤を１つ以上の追加の治療様式、これらに限定されないが、例えば、放射線治療、手術、冷凍アブレーション、及び骨髄移植など、と組み合わせて投与することを含む。

【0211】

化学療法剤を含む組み合わせ療法、及び例示的な化学療法剤
本明細書に記載のがんを治療する方法で使用できる例示的な化学療法剤（複数可）としては、これらに限定されないが、メトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ（登録商標）、アメトプテリン）、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））、アビラテロン、アベマシクリブ、アルトレタミン、サリドマイド（ＴＨＡＬＩＤＯＭＩＤ（登録商標））、アクリジンカルボキサミド、ａｃｔｉｍｉｄ（登録商標）、アクチノマイシン、アクチノマイシン－Ｄ、アファチニブ、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アレクチニブ、アルペリシブ、アミノプテリン、アムサクリン、アンロチニブ、アントラサイクリン、抗腫瘍剤、アンチネオプラストン、アパルティニブ（ａｐａｒｔｉｎｉｂ）、５－アザシチジン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、アラビノシルシトシン、アキシチニブ、アザシチジン、アザチオプリン、ＢＬ２２、ベンダムスチン、ビニメチニブ、ビリコダル、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリグチニブ、ブリオスタチン、ブスルファン、カボザンチニブ、カリクリン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セリチニブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、コビメチニブ、クリゾチニブ、シタラビン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダコミチニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デキサメタゾン、ジクロロ酢酸、ジスコデルモリド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エンコラフェニブ、エピルビシン、エヌトレクチニブ、エンザルタミド、エポチロン、エルダフィチニブ、エリブリン、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル（５－フルオロウラシルなど）、フォリン酸、ホスフェストロール、フォテムスチン、フルキンチニブ、ガンシクロビル、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ギルテリチニブ、ゴセレリン、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシ尿素、ＩＴ－１０１、イブルチニブ、イコチニブ、イダルビシン、イデラリシブ、イホスファミド、イマチニブ、イリノイミキモド（ｉｒｉｎｏｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、イリノテカン、イロフルベン、イボシデニブ、イクサベピロン、ラニキダール（ｌａｎｉｑｕｉｄａｒ）、ラパチニブ、ラロトレクチニブ、レナリドミド、レンバチニブ、ロルラチニブ、ロムスチン、ラルトテカン、マフォスファミド、マソプロコール、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メチルプレドニゾロン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネララビン、ネラチニブ、ニラパリブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オブリメルセン、オラパリブ、オシメルチニブ、オキサリプラチン、ネダプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、ＰＡＣ－１、パクリタキセル、パルボシクリブ、パゾパニブ、ペメトレキセド、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン、ピポブロマン、ピクサントロン、プリカマイシン、プレドニゾン、ポナチニブ、プロカルバジン、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、ピロチニブ、ラルチトレキセド、レベッカマイシン、レブラミド（登録商標）、レゴラフェニブ、リボシクリブ、ルビテカン、ルカパリブ、ルキソリチニブ、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サトラプラチン、シロリムス、ソニデギブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、ストレプトゾトシン、スニチニブ、スワインソニン、タラゾパリブ、タリキダール、タキサン、テガフール－ウラシル、テムシロリムス、テニポシド、テモゾロミド、テストラクトン、チオテパ、チオグアニン（ｔｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、トポテカン、トラベクテジン、トラメチニブ、トレチノイン、トリフルリジン、四硝酸トリプラチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラシルマスタード、バルルビシン、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９）、ナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ｚｉｖ－アフリベルセプト（ＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標））、ゾスキダルなどが挙げられる。

【0212】

いくつかの実施形態では、がんを治療する方法は、特定のクラスの化学療法剤（複数可）と組み合わせて、ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）とＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）との間の相互作用を遮断する剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の相互作用を遮断する剤は、本明細書に記載のポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰα ｄ１ドメインバリアント及びＦｃバリアントを含む融合ポリペプチド；ＳＩＲＰγバリアント、ＳＩＲＰβ１バリアント、またはＳＩＲＰβ２バリアント及びＦｃバリアントを含む融合ポリペプチド）である。例えば、いくつかの実施形態では、がんを治療する方法は、副腎阻害剤（本明細書に記載の副腎阻害剤を含むがこれに限定されない）と組み合わせて本明細書に記載のポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）を投与することを含む。例えば、いくつかの実施形態では、がんを治療する方法は、アントラサイクリン（本明細書に記載のアントラサイクリンを含むがこれに限定されない）と組み合わせて、本明細書に記載のポリペプチドを投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんを治療する方法は、アルキル化剤（本明細書に記載のアルキル化剤を含むがこれに限定されない）と組み合わせて、本明細書に記載のポリペプチドを投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんを治療する方法は、アンドロゲン阻害剤（本明細書に記載のアンドロゲン阻害剤を含むがこれに限定されない）と組み合わせて、本明細書に記載のポリペプチドを投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんを治療する方法は、代謝拮抗剤、例えばプリンアナログ（本明細書に記載の代謝拮抗剤、例えばプリンアナログを含むがこれに限定されない）と組み合わせて、本明細書に記載のポリペプチドを投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんを治療する方法は、抗腫瘍抗生物質（本明細書に記載の抗腫瘍抗生物質を含むがこれに限定されない）と組み合わせて、本明細書に記載のポリペプチドを投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんを治療する方法は、ＢＬＣ－２阻害剤（本明細書に記載のＢＬＣ－２阻害剤を含むがこれに限定されない）と組み合わせて、本明細書に記載のポリペプチドを投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんを治療する方法は、ＢＴＫ阻害剤（本明細書に記載のＢＴＫ阻害剤を含むがこれに限定されない）と組み合わせて、本明細書に記載のポリペプチドを投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんを治療する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤（本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤を含むがこれに限定されない）と組み合わせて、本明細書に記載のポリペプチドを投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんを治療する方法は、コロニー刺激因子（本明細書に記載のコロニー刺激因子を含むがこれに限定されない）と組み合わせて、本明細書に記載のポリペプチドを投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんを治療する方法は、コルチコステロイド（本明細書に記載のコルチコステロイドを含むがこれに限定されない）と組み合わせて、本明細書に記載のポリペプチドを投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんを治療する方法は、ＥＧＦＲ阻害剤（本明細書に記載のＥＧＦＲ阻害剤を含むがこれに限定されない）と組み合わせて、本明細書に記載のポリペプチドを投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんを治療する方法は、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（本明細書に記載のＧｎＲＨアゴニストを含むがこれに限定されない）と組み合わせて、本明細書に記載のポリペプチドを投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんを治療する方法は、有糸分裂阻害剤／微小管阻害剤（本明細書に記載の有糸分裂阻害剤／微小管阻害剤を含むがこれに限定されない）と組み合わせて、本明細書に記載のポリペプチドを投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんを治療する方法は、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤（本明細書に記載のｍＴＯＲキナーゼ阻害剤を含むがこれに限定されない）と組み合わせて、本明細書に記載のポリペプチドを投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんを治療する方法は、プロテアソーム阻害剤（本明細書に記載のプロテアソーム阻害剤を含むがこれに限定されない）と組み合わせて、本明細書に記載のポリペプチドを投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんを治療する方法は、シグナル伝達阻害剤、例えば、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、ＰＡＫ４阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤（本明細書に記載のシグナル伝達阻害剤を含むがこれらに限定されない）と組み合わせて、本明細書に記載のポリペプチドを投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんを治療する方法は、トポイソメラーゼ阻害剤（本明細書に記載されるトポイソメラーゼ阻害剤を含むがこれに限定されない）と組み合わせて、本明細書に記載のポリペプチドを投与することを含む）。いくつかの実施形態では、がんを治療する方法は、チロシンキナーゼ阻害剤（本明細書に記載のチロシンキナーゼ阻害剤を含むがこれに限定されない）と組み合わせて、本明細書に記載のポリペプチドを投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんを治療する方法は、ＶＥＧＦ阻害剤、例えば、ＶＥＧＦ１阻害剤、ＶＥＧＦ２阻害剤、及び／またはＶＥＧＦ３阻害剤（本明細書に記載のＶＥＧＦ阻害剤を含むがこれらに限定されない）と組み合わせて、本明細書に記載のポリペプチドを投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんを治療する方法は、例えば、Ｂｃｌ－２、Ｍｃｌ１、Ｂｃｌ－１ｘなどの活性を調節することによって、アポトーシスを調節する剤（これらに限定されないが、例えば、本明細書に記載のＢｃｌ－２、Ｍｃｌ１、Ｂｃｌ－１ｘなどの活性を調節することによって、アポトーシスを調節する剤など）と組み合わせて、本明細書に記載のポリペプチドを投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんを治療する方法は、白金系剤（本明細書に記載の白金系剤を含むがこれに限定されない）と組み合わせて、本明細書に記載のポリペプチドを投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんを治療する方法は、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、及び／またはＮＴＲＫ３の阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ１及び／またはＭＥＫ２の阻害剤、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、及び／またはＨＥＲ４の阻害剤、ＲＥＴ／ＰＴＣの阻害剤、ＢＣＲ－ＡＢＬの阻害剤、ｃ－ＫＩＴ阻害剤、ＰＤＧＦＲ－アルファ及び／またはＰＤＧＦＲ－ベータの阻害剤、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、及び／またはＦＧＦＲ４の阻害剤、スムーズンド阻害剤及び／またはＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、及び／またはＰＡＲＰ３の阻害剤（本明細書に記載の阻害剤を含むが、これらに限定されない）と組み合わせて、本明細書に記載のポリペプチドを投与することを含む。いくつかの実施形態では、阻害剤は、アンチセンスポリヌクレオチド（ｓｉＲＮＡまたはＲＮＡｉなど）である。いくつかの実施形態では、阻害剤は、以下でさらに詳細に説明されるとおり、小分子阻害剤である。

【0213】

いくつかの実施形態では、化学療法剤は、小分子抗がん剤（小分子阻害剤など）である。いくつかの実施形態では、がんを治療する方法は、ＶＥＧＦＲ及び／またはＰＤＧＦＲの小分子阻害剤、小分子ＥＧＦＲ阻害剤、小分子ＡＬＫ阻害剤、小分子ＣＤＫ４／６阻害剤、小分子ＰＡＲＰ阻害剤、小分子ＰＡＫ４阻害剤、小分子ｍＴＯＲ阻害剤、小分子ＫＲＡＳ阻害剤、小分子ＴＲＫ阻害剤、小分子ＢＣＬ２阻害剤、小分子Ｂ－ｒａｆ阻害剤、小分子ＩＤＨ阻害剤、小分子ＰＩ３Ｋ阻害剤、小分子ＤＤＲ（ＤＮＡ損傷応答）阻害剤、または小分子低メチル化剤と組み合わせて、本明細書に記載のポリペプチドを投与することを含む。他の場合、標的化された小分子は、ＣＤ４７を発現する細胞の細胞シグナル伝達経路、例えば、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤、ＡｈＲ阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、Ａ２ａ Ｒ阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、またはＲｉｇ－１アゴニストを調節する。

【0214】

いくつかの実施形態では、がんを治療する方法は、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの化学療法剤と組み合わせて、本明細書に記載のポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰα ｄ１ドメインバリアント及びＦｃバリアントを含む融合ポリペプチド）を投与することを含む。２つ以上の化学療法剤が投与されるいくつかの実施形態では、２つ以上の化学療法剤は、（上記のように）異なるクラスに由来し、及び／または異なる作用機序を介してそれらの抗がん効果を発揮する。

【0215】

本明細書に記載の融合ポリペプチドの例示的な医薬組成物及び調製物、例示的な投与量、及び例示的な投与経路に関するさらなる詳細は、ＷＯ２０１７／０２７４２２及び米国特許第１０，２５９，８５９号に提供されており、これらのそれぞれの内容は全体が、参照によって組み込まれる。

【0216】

治療用抗体を含む組み合わせ療法、及び例示的治療用抗体。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるがんを治療する方法は、有効量の治療用抗体（例えば、少なくとも１つの治療用抗体、例えば、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの治療用抗体）を、すなわち、ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）及びＳＩＲＰα（例えば、本明細書に記載の融合ポリペプチド）との間の相互作用を遮断する剤及び本明細書に記載の化学療法剤（例えば、少なくとも１つの化学療法剤、例えば、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの化学療法剤）と組み合わせて、個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療用抗体は、薬物にコンジュゲートされる（すなわち、抗体－薬物コンジュゲートまたは「ＡＤＣ」）。

【0217】

本明細書の方法で使用するための例示的な治療用抗体（例えば、治療用モノクローナル抗体）は、これらに限定されないが、３Ｆ８、８Ｈ９、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アビツズマブ（ａｂｉｔｕｚｕｍａｂ）、アブリルマブ、アクトクスマブ（ａｃｔｏｘｕｍａｂ）、アダリムマブ、アデカツムマブ、アデュカヌマブ、アフェリモマブ、アフツズマブ、アラシズマブペゴル、ＡＬＤ５１８、アレムツズマブ、アリロクマブ、アルツモマブ・ペンテテート（Ａｌｔｕｍｏｍａｂ ｐｅｎｔｅｔａｔｅ）、アマツキシマブ、アナツモマブ・マフェナトックス（Ａｎａｔｕｍｏｍａｂ ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アネツマブ・ラブタンシン（Ａｎｅｔｕｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）、アニフロルマブ、アンルキンズマブ（Ａｎｒｕｋｉｎｚｕｍａｂ）（ＩＭＡ－６３８）、アポリズマブ、アルシツモマブ（Ａｒｃｉｔｕｍｏｍａｂ）、アスクリンバクマブ（Ａｓｃｒｉｎｖａｃｕｍａｂ）、アセリズマブ（Ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アテゾリズマブ、アチヌマブ（Ａｔｉｎｕｍａｂ）、アトリズマブ（トシリズマブ）、アトロリムマブ（Ａｔｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）、アベルマブ、バピネオズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベゲロマブ、ベリムマブ、ベンラリズマブ（Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ）、ベルチリムマブ（Ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ）、ベシレソマブ（Ｂｅｓｉｌｅｓｏｍａｂ）、ベバシズマブ（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ベズロトクスマブ、ビシロマブ、ビマグルマブ、ビメキズマブ（Ｂｉｍｅｋｉｚｕｍａｂ）、ビバツズマブ・メルタンシン（Ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、ブリナツモマブ、ブロソズマブ、ボコシズマブ、ブレンツキシマブ・ベドチン（Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、ブロルシズマブ、ブロンチクツズマブ、カビラリズマブ（ＦＰＡ００８）、カムレリズマブ、カナキヌマブ、カンツズマブ・メルタンシン（Ｃａｎｔｕｚｕｍａｂ ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、カンツズマブ・ラブタンシン（Ｃａｎｔｕｚｕｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）、カプラシズマブ、カプロマブ・ペンデチド（Ｃａｐｒｏｍａｂ ｐｅｎｄｅｔｉｄｅ）、カルルマブ、カツマキソマブ、ｃＢＲ９６－ドキソルビシン免疫コンジュゲート、ＣＣ４９、セデリズマブ（Ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）、セルトリズマブペゴル、セツキシマブ、Ｃｈ．１４．１８、シタツズマブ・ボガトックス（Ｃｉｔａｔｕｚｕｍａｂ ｂｏｇａｔｏｘ）、シクスツムマブ（Ｃｉｘｕｔｕｍｕｍａｂ）、クラザキズマブ、クレノリキシマブ、クリバツズマブ・テトラキセタン（Ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、コドリツズマブ（Ｃｏｄｒｉｔｕｚｕｍａｂ）、コルツキシマブ・ラブタンシン（Ｃｏｌｔｕｘｉｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）、コナツムマブ（Ｃｏｎａｔｕｍｕｍａｂ）、コンシズマブ（Ｃｏｎｃｉｚｕｍａｂ）、クレネズマブ（Ｃｒｅｎｅｚｕｍａｂ）、ＣＲ６２６１、ダセツズマブ（Ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ（Ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、ダロツズマブ（Ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、ダピロリズマブ・ペゴル（Ｄａｐｉｒｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ）、ダラツムマブ（Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ）、デクトレクマブ（Ｄｅｃｔｒｅｋｕｍａｂ）、デムシズマブ（Ｄｅｍｃｉｚｕｍａｂ）、デニンツズマブ・マフォドチン（Ｄｅｎｉｎｔｕｚｕｍａｂ ｍａｆｏｄｏｔｉｎ）、デノスマブ（Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）、デルロツキシマブ・ビオチン（Ｄｅｒｌｏｔｕｘｉｍａｂ ｂｉｏｔｉｎ）、デツモマブ（Ｄｅｔｕｍｏｍａｂ）、ジヌツキシマブ（Ｄｉｎｕｔｕｘｉｍａｂ）、ジリダブマブ（Ｄｉｒｉｄａｖｕｍａｂ）、ドルリモマブ・アリトクス（Ｄｏｒｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ）、ドロジツマブ（Ｄｒｏｚｉｔｕｍａｂ）、デュリゴツマブ（Ｄｕｌｉｇｏｔｕｍａｂ）、デュピルマブ（Ｄｕｐｉｌｕｍａｂ）、デュルバルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、デュシギツマブ（Ｄｕｓｉｇｉｔｕｍａｂ）、エクロメキシマブ（Ｅｃｒｏｍｅｘｉｍａｂ）、エクリズマブ（Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ）、エドバコマブ（Ｅｄｏｂａｃｏｍａｂ）、エドレコロマブ（Ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、エファリズマブ（Ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ）、エフングマブ（Ｅｆｕｎｇｕｍａｂ）、エルデルマブ（Ｅｌｄｅｌｕｍａｂ）、エルゲムツマブ（Ｅｌｇｅｍｔｕｍａｂ）、エロツズマブ（Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、エルシリモマブ（Ｅｌｓｉｌｉｍｏｍａｂ）、エマクツズマブ（Ｅｍａｃｔｕｚｕｍａｂ）（ＲＧ７１５５）、エミベツズマブ（Ｅｍｉｂｅｔｕｚｕｍａｂ）、エナバツズマブ（Ｅｎａｖａｔｕｚｕｍａｂ）、エンフォルツマブ・ベドチン（Ｅｎｆｏｒｔｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、エンリモマブ・ペゴル（Ｅｎｌｉｍｏｍａｂ ｐｅｇｏｌ）、エノブリツズマブ（Ｅｎｏｂｌｉｔｕｚｕｍａｂ）、エノキズマブ（Ｅｎｏｋｉｚｕｍａｂ）、エノチクマブ（Ｅｎｏｔｉｃｕｍａｂ）、エンシツキシマブ（Ｅｎｓｉｔｕｘｉｍａｂ）、エピツモマブ・シツキセタン（Ｅｐｉｔｕｍｏｍａｂ ｃｉｔｕｘｅｔａｎ）、エプラツズマブ（Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、エルリズマブ（Ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）、エルツマキソマブ（Ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、エタラシズマブ（Ｅｔａｒａｃｉｚｕｍａｂ）、エトロリズマブ（Ｅｔｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、エビナクマブ（Ｅｖｉｎａｃｕｍａｂ）、エボロクマブ（Ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ）、エキスビビルマブ（Ｅｘｂｉｖｉｒｕｍａｂ）、ファノレソマブ（Ｆａｎｏｌｅｓｏｍａｂ）、ファラリモマブ（Ｆａｒａｌｉｍｏｍａｂ）、ファルレツズマブ（Ｆａｒｌｅｔｕｚｕｍａｂ）、ファシヌマブ（Ｆａｓｉｎｕｍａｂ）、ＦＢＴＡ０５、フェルビズマブ（Ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ）、フェザキヌマブ（Ｆｅｚａｋｉｎｕｍａｂ）、フィクラツズマブ（Ｆｉｃｌａｔｕｚｕｍａｂ）、フィギツムマブ（Ｆｉｇｉｔｕｍｕｍａｂ）、フィリブマブ（Ｆｉｒｉｖｕｍａｂ）、フランボツマブ（Ｆｌａｎｖｏｔｕｍａｂ）、フレチクマブ（Ｆｌｅｔｉｋｕｍａｂ）、フォントリズマブ（Ｆｏｎｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、フォラルマブ（Ｆｏｒａｌｕｍａｂ）、フォラビルマブ（Ｆｏｒａｖｉｒｕｍａｂ）、フレソリムマブ（Ｆｒｅｓｏｌｉｍｕｍａｂ）、フルラヌマブ（Ｆｕｌｒａｎｕｍａｂ）、フツキシマブ（Ｆｕｔｕｘｉｍａｂ）、ガリキシマブ（Ｇａｌｉｘｉｍａｂ）、ガニツマブ（Ｇａｎｉｔｕｍａｂ）、ガンテネルマブ（Ｇａｎｔｅｎｅｒｕｍａｂ）、ガビリモマブ（Ｇａｖｉｌｉｍｏｍａｂ）、ゲムツズマブ・オゾガマイシン（Ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、ゲボキズマブ（Ｇｅｖｏｋｉｚｕｍａｂ）、ギレンツキシマブ（Ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、グレムバツムマブ・ベドチン（Ｇｌｅｍｂａｔｕｍｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、ゴリムマブ（Ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）、ゴミリキシマブ（Ｇｏｍｉｌｉｘｉｍａｂ）、グセルクマブ（Ｇｕｓｅｌｋｕｍａｂ）、イバリズマブ（Ｉｂａｌｉｚｕｍａｂ）、イブリツモマブ・チウキセタン（Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ）、イクルクマブ（Ｉｃｒｕｃｕｍａｂ）、イダルシズマブ（Ｉｄａｒｕｃｉｚｕｍａｂ）、イゴボマブ（Ｉｇｏｖｏｍａｂ）、ＩＭＡＢ３６２、イマルマブ（Ｉｍａｌｕｍａｂ）、イムシロマブ（Ｉｍｃｉｒｏｍａｂ）、イムガツズマブ（Ｉｍｇａｔｕｚｕｍａｂ）、インクラクマブ（Ｉｎｃｌａｃｕｍａｂ）、インダツキシマブ・ラブタンシン（Ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）、インデュサツマブ・ベドチン（Ｉｎｄｕｓａｔｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、インフリキシマブ、インテツムマブ（Ｉｎｔｅｔｕｍｕｍａｂ）、イノリモマブ（Ｉｎｏｌｉｍｏｍａｂ）、イノツズマブ・オゾガマイシン（Ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、イピリムマブ（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、イラツムマブ（Ｉｒａｔｕｍｕｍａｂ）、イサツキシマブ（Ｉｓａｔｕｘｉｍａｂ）、イトリズマブ（Ｉｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、イキセキズマブ（Ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ）、ケリキシマブ（Ｋｅｌｉｘｉｍａｂ）、ラベツズマブ（Ｌａｂｅｔｕｚｕｍａｂ）、ラムブロリズマブ（Ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ラムパリズマブ（Ｌａｍｐａｌｉｚｕｍａｂ）、レブリキズマブ（Ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ）、レマレソマブ（Ｌｅｍａｌｅｓｏｍａｂ）、レンジルマブ（Ｌｅｎｚｉｌｕｍａｂ）、レルデリムマブ（Ｌｅｒｄｅｌｉｍｕｍａｂ）、レキサツムマブ（Ｌｅｘａｔｕｍｕｍａｂ）、リビビルマブ（Ｌｉｂｉｖｉｒｕｍａｂ）、リファスツズマブ・ベドチン（Ｌｉｆａｓｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、リゲリズマブ（Ｌｉｇｅｌｉｚｕｍａｂ）、リロトマブ・サテトラキセタン（Ｌｉｌｏｔｏｍａｂ ｓａｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、リンツズマブ（Ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ）、リリルマブ（Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）、ロデルシズマブ（Ｌｏｄｅｌｃｉｚｕｍａｂ）、ロキベトマブ、ロルボツズマブ・メルタンシン（Ｌｏｒｖｏｔｕｚｕｍａｂ ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、ルカツムマブ（Ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）、ルリズマブ・ペゴル（Ｌｕｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ）、ルミリキシマブ（Ｌｕｍｉｌｉｘｉｍａｂ）、ルムレツズマブ（Ｌｕｍｒｅｔｕｚｕｍａｂ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）、マパツムマブ（Ｍａｐａｔｕｍｕｍａｂ）、マルゲツキシマブ（Ｍａｒｇｅｔｕｘｉｍａｂ）、マスリモマブ（Ｍａｓｌｉｍｏｍａｂ）、マブリリムマブ（Ｍａｖｒｉｌｉｍｕｍａｂ）、マツズマブ（Ｍａｔｕｚｕｍａｂ）、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ０６８０、ＭＥＤＩ６３８３、メポリズマブ（Ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、メテリムマブ（Ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ）、ミラツズマブ（Ｍｉｌａｔｕｚｕｍａｂ）、ミンレツモマブ（Ｍｉｎｒｅｔｕｍｏｍａｂ）、ミツモマブ（Ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モガムリズマブ（Ｍｏｇａｍｕｌｉｚｕｍａｂ）、モロリムマブ（Ｍｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）、モタビズマブ（Ｍｏｔａｖｉｚｕｍａｂ）、モキセツモマブ・パスドトクス（Ｍｏｘｅｔｕｍｏｍａｂ ｐａｓｕｄｏｔｏｘ）、ムロモナブ（Ｍｕｒｏｍｏｎａｂ）－ＣＤ３、ナコロマブ・タフェナトクス（Ｎａｃｏｌｏｍａｂ ｔａｆｅｎａｔｏｘ）、ナミルマブ（Ｎａｍｉｌｕｍａｂ）、ナプツモマブ・エスタフェナトクス（Ｎａｐｔｕｍｏｍａｂ ｅｓｔａｆｅｎａｔｏｘ）、ナルナツマブ（Ｎａｒｎａｔｕｍａｂ）、ナタリズマブ（Ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ネバクマブ（Ｎｅｂａｃｕｍａｂ）、ネシツムマブ（Ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ）、ネモリズマブ（Ｎｅｍｏｌｉｚｕｍａｂ）、ネレリモマブ、ネスバクマブ（Ｎｅｓｖａｃｕｍａｂ）、ニモツズマブ（Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ノフェツモマブ・メルペンタン（Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ ｍｅｒｐｅｎｔａｎ）、オビルトキサキシマブ（Ｏｂｉｌｔｏｘａｘｉｍａｂ）、オビヌツズマブ（Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、オカラツズマブ（Ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ（Ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ）、オデュリモマブ（Ｏｄｕｌｉｍｏｍａｂ）、オファツムマブ（Ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、オララツマブ（Ｏｌａｒａｔｕｍａｂ）、オロキズマブ（Ｏｌｏｋｉｚｕｍａｂ）、オマリズマブ（Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）、オナルツズマブ（Ｏｎａｒｔｕｚｕｍａｂ）、オンツキシズマブ（Ｏｎｔｕｘｉｚｕｍａｂ）、オピシヌマブ
（Ｏｐｉｃｉｎｕｍａｂ）、オポルツズマブ・モナトクス（Ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ ｍｏｎａｔｏｘ）、オレゴボマブ（Ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、オルチクマブ（Ｏｒｔｉｃｕｍａｂ）、オテリキシズマブ（Ｏｔｅｌｉｘｉｚｕｍａｂ）、オトレルツズマブ（Ｏｔｌｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、オキセルマブ（Ｏｘｅｌｕｍａｂ）、オザネズマブ（Ｏｚａｎｅｚｕｍａｂ）、オゾラリズマブ（Ｏｚｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）、パギバキシマブ（Ｐａｇｉｂａｘｉｍａｂ）、パリビズマブ（Ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、パニツムマブ（Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、パンコマブ（Ｐａｎｋｏｍａｂ）、パノバクマブ（Ｐａｎｏｂａｃｕｍａｂ）、パルサツズマブ（Ｐａｒｓａｔｕｚｕｍａｂ）、パスコリズマブ（Ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ）、パソツキシズマブ（Ｐａｓｏｔｕｘｉｚｕｍａｂ）、パテクリズマブ（Ｐａｔｅｃｌｉｚｕｍａｂ）、パトリツマブ（Ｐａｔｒｉｔｕｍａｂ）、ペムブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ペムツモマブ（Ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）、ペラキズマブ（Ｐｅｒａｋｉｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、ペキセリズマブ（Ｐｅｘｅｌｉｚｕｍａｂ）、ピジリズマブ（Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）、ピナツズマブ・ベドチン（Ｐｉｎａｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、ピンツモマブ（Ｐｉｎｔｕｍｏｍａｂ）、プラクルマブ（Ｐｌａｃｕｌｕｍａｂ）、ポラツズマブ・ベドチン（Ｐｏｌａｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、ポネズマブ（Ｐｏｎｅｚｕｍａｂ）、プリリキシマブ（Ｐｒｉｌｉｘｉｍａｂ）、プリトキサキシマブ（Ｐｒｉｔｏｘａｘｉｍａｂ）、プリツムマブ（Ｐｒｉｔｕｍｕｍａｂ）、ＰＲＯ１４０、クイリズマブ（Ｑｕｉｌｉｚｕｍａｂ）、ラコツモマブ（Ｒａｃｏｔｕｍｏｍａｂ）、ラドレツマブ（Ｒａｄｒｅｔｕｍａｂ）、ラフィビルマブ（Ｒａｆｉｖｉｒｕｍａｂ）、ラルパンシズマブ（Ｒａｌｐａｎｃｉｚｕｍａｂ）、ラムシルマブ（Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）、ラニビズマブ（Ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ）、ラキシバクマブ（Ｒａｘｉｂａｃｕｍａｂ）、レファネズマブ（Ｒｅｆａｎｅｚｕｍａｂ）、レガビルマブ（Ｒｅｇａｖｉｒｕｍａｂ）、レスリズマブ（Ｒｅｓｌｉｚｕｍａｂ）、リロツムマブ（Ｒｉｌｏｔｕｍｕｍａｂ）、リヌクマブ（Ｒｉｎｕｃｕｍａｂ）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ロバツムマブ（Ｒｏｂａｔｕｍｕｍａｂ）、ロレデュマブ（Ｒｏｌｅｄｕｍａｂ）、ロモソズマブ（Ｒｏｍｏｓｏｚｕｍａｂ）、ロンタリズマブ（Ｒｏｎｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ（Ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）、ルプリズマブ（Ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）、サシツズマブ・ゴビテカン（Ｓａｃｉｔｕｚｕｍａｂ ｇｏｖｉｔｅｃａｎ）、サマリズマブ（Ｓａｍａｌｉｚｕｍａｂ）、ＳＡＲ６５０９８４（イサツキシマブ（Ｉｓａｔｕｘｉｍａｂ））、サリルマブ（Ｓａｒｉｌｕｍａｂ）、サツモマブ・ペンデチド（Ｓａｔｕｍｏｍａｂ ｐｅｎｄｅｔｉｄｅ）、セクキヌマブ（Ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ）、セリバンツマブ（Ｓｅｒｉｂａｎｔｕｍａｂ）、セトキサキシマブ（Ｓｅｔｏｘａｘｉｍａｂ）、セビルマブ（Ｓｅｖｉｒｕｍａｂ）、シブロツズマブ（Ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、ＳＧＮ－ＣＤ１９Ａ、ＳＧＮ－ＣＤ３３Ａ、シファリムマブ（Ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ）、シルツキシマブ（Ｓｉｌｔｕｘｉｍａｂ）、シムツズマブ（Ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ）、シンティリマブ（Ｓｉｎｔｉｌｉｍａｂ）、シプリズマブ（Ｓｉｐｌｉｚｕｍａｂ）、シルクマブ（Ｓｉｒｕｋｕｍａｂ）、ソフィツズマブ・ベドチン（Ｓｏｆｉｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、ソラネズマブ（Ｓｏｌａｎｅｚｕｍａｂ）、ソリトマブ（Ｓｏｌｉｔｏｍａｂ）、ソネプシズマブ（Ｓｏｎｅｐｃｉｚｕｍａｂ）、ソンツズマブ（Ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、スタムルマブ（Ｓｔａｍｕｌｕｍａｂ）、スレソマブ（Ｓｕｌｅｓｏｍａｂ）、スビズマブ（Ｓｕｖｉｚｕｍａｂ）、タバルマブ（Ｔａｂａｌｕｍａｂ）、タカツズマブ・テトラキセタン（Ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、タドシズマブ（Ｔａｄｏｃｉｚｕｍａｂ）、タリズマブ（Ｔａｌｉｚｕｍａｂ）、タネズマブ、タプリツモマブ・パプトクス（Ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂ ｐａｐｔｏｘ）、タレクスツマブ（Ｔａｒｅｘｔｕｍａｂ）、テフィバズマブ（Ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ）、テリモマブ・アリトクス（Ｔｅｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ）、テナツモマブ（Ｔｅｎａｔｕｍｏｍａｂ）、テネリキシマブ（Ｔｅｎｅｌｉｘｉｍａｂ）、テプリズマブ（Ｔｅｐｌｉｚｕｍａｂ）、テプロツムマブ（Ｔｅｐｒｏｔｕｍｕｍａｂ）、テシドルマブ（Ｔｅｓｉｄｏｌｕｍａｂ）、ＴＧＮ１４１２、チシリムマブ（Ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）（トレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ））、チルドラキズマブ（Ｔｉｌｄｒａｋｉｚｕｍａｂ）、チガツズマブ（Ｔｉｇａｔｕｚｕｍａｂ）、ＴＮＸ－６５０、トシリズマブ（Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）（アトリズマブ（ａｔｌｉｚｕｍａｂ））、トラリズマブ（Ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）、トリパリマブ（Ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ）、トサトクスマブ（Ｔｏｓａｔｏｘｕｍａｂ）、トシツモマブ（Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、トベツマブ（Ｔｏｖｅｔｕｍａｂ）、トラロキヌマブ（Ｔｒａｌｏｋｉｎｕｍａｂ）、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、ＴＲＢＳ０７、トレガリズマブ（Ｔｒｅｇａｌｉｚｕｍａｂ）、トレメリムマブ、ツコツズマブ・セルモロイキン（Ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、ツビルマブ（Ｔｕｖｉｒｕｍａｂ）、ウブリツキシマブ（Ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ）、ウロクプルマブ（Ｕｌｏｃｕｐｌｕｍａｂ）、ウレルマブ、ウルトキサズマブ（Ｕｒｔｏｘａｚｕｍａｂ）、ウステキヌマブ、ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６）、バンドルツズマブ・ベドチン（Ｖａｎｄｏｒｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、バンチクツマブ（Ｖａｎｔｉｃｔｕｍａｂ）、バヌシズマブ（Ｖａｎｕｃｉｚｕｍａｂ）、バパリキシマブ（Ｖａｐａｌｉｘｉｍａｂ）、バルリルマブ（Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）、バテリズマブ（Ｖａｔｅｌｉｚｕｍａｂ）、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ（Ｖｅｐａｌｉｍｏｍａｂ）、ベセンクマブ（Ｖｅｓｅｎｃｕｍａｂ）、ビシリズマブ（Ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂ）、ボロシキシマブ（Ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ）、Ｖｏｎｌｅｒｏｌｉｚｕｍａｂ（ＲＧ７８８８）、ボルセツズマブ・マフォドチン（Ｖｏｒｓｅｔｕｚｕｍａｂ ｍａｆｏｄｏｔｉｎ）、ボツムマブ（Ｖｏｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ（Ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、ザノリムマブ（Ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ）、ザツキシマブ（Ｚａｔｕｘｉｍａｂ）、ジラリムマブ（Ｚｉｒａｌｉｍｕｍａｂ）、またはゾリモマブ・アリトクス（Ｚｏｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ）、前述の治療用抗体のいずれかのバイオシミラーなどが挙げられる。

【0218】

本明細書の方法で使用することができる他の例示的な治療用抗体（例えば、治療用モノクローナル抗体）は、抗体であり、これらに限定されないが、例えば、抗ＣＤ２０抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗Ｈｅｒ２／Ｎｅｕ（ＥＲＢＢ２）抗体、抗ＥＰＣＡＭ抗体、抗ＧＬ２抗体、抗ＧＤ２抗体、抗ＧＤ３抗体、抗ＣＤ２抗体、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ４抗体、抗ＣＤ８抗体、抗ＣＤＩ９抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ３９抗体、抗ＣＤ４５抗体、抗ＣＤ４７抗体、抗ＣＤ５２抗体、抗ＣＤ５６抗体、抗ＣＤ７０抗体、抗ＣＤ７３抗体、抗ＣＤ１１７抗体、抗ＳＩＲＰα抗体、抗ＬＩＬＲＢ１抗体、抗ＬＩＬＲＢ２抗体、抗ＬＩＬＲＢ４抗体、抗ＰＤ１抗体（例えば、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、腫瘍細胞、ウイルスもしくは細菌に感染した細胞、免疫細胞、もしくは健康な正常細胞、またはサイトカイン、ケモカイン、またはあらゆる種類のホルモンに結合するように設計されている抗体が挙げられる。

【0219】

いくつかの実施形態では、本明細書の方法で使用される治療用抗体は、例えば、ＣＳ１／ＳＬＡＭＦ７、Ｔｒｏｐ－２、ＶＷＦ、ビメンチン、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ－Ａ、ＴＹＲＰ１（糖タンパク質７５）、ＴＷＥＡＫ受容体、ＭＵＣ１の腫瘍特異的グリコシル化、腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１、ＴＮＦ－α、ＴＧＦ－ベータ、ＴＧＦベータ２、ＴＧＦベータ１、ＴＦＰＩ、テネイシンＣ、ＴＥＭ１、ＴＡＧ－７２、Ｔ細胞受容体、ＳＴＥＡＰ１、スフィンゴシン－１－リン酸、ＳＯＳＴ、ＳＬＡＭＦ７、ＢＣＬ－２、セレクチンＰ、ＳＤＣ１、スクレロスチン、ＲＴＮ４、ＲＯＮ、Ｒｈ因子、ＲＨＤ、ＲＳウイルス、ＲＡＮＫＬ、狂犬病ウイルス糖タンパク質、血小板由来成長因子受容体ベータ、ホスファチジルセリン、リン酸ナトリウム共輸送体、ＰＤＧＦ－Ｒアルファ、ＰＤＣＤ１、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＣＳＫ９、ｏｘＬＤＬ、ＯＸ－４０、ＮＲＰ１、Ｎｏｔｃｈ受容体４、Ｎｏｔｃｈ受容体３、Ｎｏｔｃｈ受容体２、Ｎｏｔｃｈ受容体１、ＮＯＧＯ－Ａ、ＮＧＦ、神経アポトーシス調節プロテアーゼ１（ｎｅｕｒａｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ １）、ＮＣＡ－９０（顆粒球抗原）、ＮＡＲＰ－１、Ｎ－グリコリルノイラミン酸、ミオスタチン、ミエリン関連糖タンパク質、ムチンＣａｎＡｇ、ＭＵＣ１、ＭＳＬＮ、ＭＳ４Ａ１、ＭＩＦ、メソテリン、ＭＣＰ－１、ＬＴＡ、ＬＯＸＬ２、リポテイコ酸、ＬＩＮＧＯ－１、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ）、ルイス－Ｙ抗原、Ｌ－セレクチン（ＣＤ６２Ｌ）、ＫＩＲ２Ｄ、ＩＴＧＢ２（ＣＤ１８）、ＩＴＧＡ２、インターフェロンアルファ／ベータ受容体、インターフェロン受容体、インターフェロンガンマ誘導タンパク質、インテグリンαｖβ３、インテグリンαＩＩβ３、インテグリンα７β７、インテグリンα５β１、インテグリンα４β７、インテグリンα４、インスリン様成長因子Ｉ受容体、インフルエンザＡ型血球凝集素、ＩＬＧＦ２、ＩＬ９、ＩＬ６、ＩＬ４、ＩＬ３ ＩＲＡ、ＩＬ２３、ＩＬＩ ７Ａ、ＩＬ－６受容体、ＩＬ－６、ＩＬ－Ｓ、ＩＬ－４、ＩＬ－２３、ＩＬ－２２、ＩＬ－Ｉ、ＩＬ－Ｉ ７Ａ、ＩＬ－Ｉ ７、ＩＬ－１３、ＩＬ－Ｉ ２、ＩＬ－Ｉ、ＩＬ ２０、ＩＧＨＥ、ＩｇＧ４、ＩＧＦ－Ｉ、ＩＧＦ－Ｉ受容体、ＩｇＥ Ｆｃ領域、ＩＦＮ－ガンマ、ＩＦＮ－アルファ、ＩＣＡＭ－１（ＣＤ５４）、ヒトＴＮＦ、ヒト散乱因子受容体キナーゼ、Ｈｓｐ９０、ＨＮＧＦ、ＨＬＡ－ＤＲ、ＨＩＶ－１、ヒストン複合体、ＨＨＧＦＲ、ＨＧＦ、ＨＥＲ３、ＨＥＲ２、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ１、Ｂ型肝炎表面抗原、血球凝集素、ＧＵＣＹ２Ｃ、ＧＰＮＭＢ、ＧＭＣＳＦ受容体アルファ鎖、グリピカン３、ＧＤ３ガングリオシド、ＧＤ２、ガングリオシドＧＤ２、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ受容体、葉酸受容体１、葉酸加水分解酵素、フィブロネクチンエクストラドメイン－Ｂ、フィブリンＩＩ、ベータ鎖、ＦＡＰ、呼吸器合胞体ウイルスＦタンパク質、ＥＲＢＢ３、エピシアリン、ＥｐＣＡＭ、エンドトキシン、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＬ７、志賀毒素産生性大腸菌２型（Ｅ． ｃｏｌｉ ｓｈｉｇａ ｔｏｘｉｎ ｔｙｐｅ－２）、志賀毒素産生性大腸菌Ｉ型（Ｅ． ｃｏｌｉ ｓｈｉｇａ ｔｏｘｉｎ ｔｙｐｅ－Ｉ）、ＤＲＳ、ＤＰＰ４、ＤＬＬ４、ダビガトラン、サイトメガロウイルス糖タンパク質Ｂ、ＣＴＬＡ－４、ＣＳＦ２、ＣＳＦ１Ｒ、クランピングファクターＡ、ＣＬＤＮ１８．２、ｃｈ４ＤＳ、ＣＦＤ、ＣＥＡ関連抗原、ＣＥＡ、ＣＤ８０、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７４、ＣＤ７３、ＣＤ７０、ＣＤ６、ＣＤ５６、ＣＤ５２、ＣＤ５１、ＣＤ５、ＣＤ４４ ｖ６、ＣＤ４１、ＣＤ４０リガンド、ＣＤ４０、ＣＤ４、ＣＤ３９、ＣＤ３８、ＣＤ３７、ＣＤ３３、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）、ＣＤ１２３、ＣＤ１３８、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３、ＣＤ２８、ＣＤ２７４、ＣＤ２７、ＣＤ２Ｓ（ＩＬ－２受容体の鎖）、ＣＤ２３（ＩｇＥ受容体）、ＣＤ２２１、ＣＤ２２、ＣＤ２００、ＣＤ２０、ＣＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＣＤ１５２、ＣＤ１５、ＣＤ１４７（バシギン）、ＣＤ１４０ａ、ＣＤ１２５、ＣＤ１１、ＣＤ－１８、ＣＣＲ５、ＣＣＲ４、ＣＣＬ１１（エオタキシン－Ｉ）、心筋ミオシン、炭酸脱水酵素９（ＣＡ－ＩＸ）、Ｃａｎｉｓ ｌｕｐｕｓ ｆａｍｉｌｉａｒｉｓ ＩＬ３１、ＣＡ－１２５、Ｃ５、Ｃ２４２抗原、ＣＸＣケモカイン受容体タイプ４、ベータアミロイド、ＢＡＦＦ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂリンパ腫細胞、ＡＯＣ３（ＶＡＰ－Ｉ）、炭疽毒素、防御抗原、アンジオポエチン３、アンジオポエチン２、アルファ－フェトプロテイン、ＡＧＳ－２２Ｍ６、腺癌抗原、ＡＣＶＲ２Ｂ、アクチビン受容体様キナーゼＩ、５Ｔ４、５ＡＣ、４－ＩＢＢまたは１－４０－ベータ－アミロイドに結合する抗体である。

【0220】

いくつかの実施形態では、本明細書の方法で使用される治療用抗体は、がん細胞によって発現される（例えば、がん細胞の表面上に発現される）抗原に結合する。がんによって発現される例示的な抗原は、当技術分野において公知であり、これらに限定されないが、例えば、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７０、ＣＤ７４、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ１２３、ＣＤ１３８、ＣＳ１／ＳＬＡＭＦ７、Ｔｒｏｐ－２、５Ｔ４、ＢＣＭＡ、ムチン１、ムチン１６、ＰＴＫ７、ＰＤ－Ｌ１、ＳＴＥＡＰ１、エンドセリンＢ受容体、メソテリン、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＮＰＰ３、ＳＬＣ４４Ａ４、ＧＮＭＢ、ネクチン４、ＮａＰｉ２ｂ、ＬＩＶ－１Ａ、グアニルシクラーゼＣ、ＤＬＬ３、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、インテグリンαＶβ３、インテグリンα５β１、ＭＥＴ、ＩＧＦ１Ｒ、ＴＲＡＩＬＲ１、ＴＲＡＩＬＲ２、ＲＡＮＫＬ、ＦＡＰ、テネイシン、Ｌｅ^ｙ、ＥｐＣＡＭ、ＣＥＡ、ｇｐＡ３３、ＰＳＭＡ、ＴＡＧ７２、ムチン、ＣＡＩＸ、ＥＰＨＡ３、葉酸受容体α、ＧＤ２、ＧＤ３、ＮＹ－ＥＳＯ－１／ＬＡＧＥからのペプチドを含むＭＨＣ／ペプチド複合体、ＳＳＸ－２、ＭＡＧＥファミリータンパク質、ＭＡＧＥ－Ａ３、ｇｐ１００／ｐｍｅｌ１７、Ｍｅｌａｎ－Ａ／ＭＡＲＴ１、ｇｐ７５／ＴＲＰ１、チロシナーゼ、ＴＲＰ２、ＣＥＡ、ＰＳＡ、ＴＡＧ－７２、未成熟ラミニン受容体、ＭＯＫ／ＲＡＧＥ－１、ＷＴ－１、ＳＡＰ－１、ＢＩＮＧ－４、ＥｐＣＡＭ、ＭＵＣ１、ＰＲＡＭＥ、サバイビン、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＣＤＫ４、ＣＭＬ６６、ＭＡＲＴ－２、ｐ５３、Ｒａｓ、β－カテニン、ＴＧＦ－βＲＩＩ、ＨＰＶ Ｅ６、またはＨＰＶ Ｅ７が挙げられる。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリペプチドは、化学療法剤（例えば、少なくとも１つの化学療法剤）及びＣＤ１２３（例えば、ＩＬ－３受容体アルファとしても知られる）に結合するモノクローナル抗体、例えば、タラコツズマブ（ＣＳＬ３６２及びＪＮＪ－５６０２２４７３としても知られている）と組み合わせて投与される。

【0221】

いくつかの実施形態では、本明細書の方法で使用される治療用抗体（例えば、治療用モノクローナル抗体）は、ＮＫ細胞によって発現される抗原に結合する抗体である。ＮＫ細胞によって発現される例示的な抗原としては、これらに限定されないが、ＮＫＲ－Ｐ１Ａ（ＫＬＲＢ１）、ＣＤ９４（ＮＫＧ２Ａ）、ＫＬＲＧ１、ＫＩＲ２ＤＬ５Ａ、ＫＩＲ２ＤＬ５Ｂ、ＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２、ＫＩＲ２ＤＬ３、ＫＩＲ２ＤＳ２、ＫＩＲ２ＤＳ３、ＫＩＲ２ＤＳ４、ＫＩＲ２ＤＳ５、ＫＩＲ３ＤＳ１、ＫＩＲ２ＤＳ１、ＣＤ９４（ＮＫＧ２Ｃ／Ｅ）、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＣＤ１６（ＦｃγＲＩＩＩＡ）、ＮＫｐ４６（ＮＣＲ１）、ＮＫｐ３０（ＮＣＲ３）、ＮＫｐ４４（ＮＣＲ２）、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＣＲＴＡＭ、ＣＤ２７、ＮＴＢ－Ａ（ＳＬＡＭＦ６）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１、ＣＬＥＣ５Ｃ）、ＳＬＡＭＦ７（ＣＲＡＣＣ、ＣＳ１、ＣＤ３１９）、及びＣＤ２４４（２Ｂ４、ＳＬＡＭＦ４）が挙げられる。

【0222】

免疫療法剤を含む組み合わせ療法、及び例示的免疫療法剤
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるがんを治療する方法は、有効量の免疫療法剤（例えば、少なくとも１つの免疫療法剤、例えば、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの免疫療法剤）を、すなわち、ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）及びＳＩＲＰα（例えば、本明細書に記載のポリペプチド）との間の相互作用を遮断する剤及び本明細書に記載の化学療法剤（例えば、少なくとも１つの化学療法剤、例えば、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの化学療法剤）と組み合わせて、個体に投与することを含む。

【0223】

いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、免疫系を標的とし、共刺激経路の調節因子、がんワクチン、組換え修飾免疫細胞などの免疫系の治療的再配向を促進する任意の治療薬を指す。例示的かつ非限定的免疫治療剤は、以下に記載する。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、抗体であるか、または抗体を含む。免疫療法抗体の例示的な標的は、当該分野で公知であり、これらに限定されないが、ＢＤＣＡ２、ＢＤＣＡ４、ＩＬＴ７、ＬＩＬＲＢ１、ＬＩＬＲＢ２、ＬＩＬＲＢ３、ＬＩＬＲＢ４、ＬＩＬＲＢ５、Ｓｉｇｌｅｃ－３、Ｓｉｇｌｅｃ－７、Ｓｉｇｌｅｃ－９、Ｓｉｇｌｅｃ－１０、Ｓｉｇｌｅｃ－１５、ＦＧＬ－１、ＣＤ２００、ＣＤ２００Ｒ、ＣＳＦ－１Ｒ、ＣＤ２４、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ１６３、ＣＤ２０６、ＤＥＣ２０５、ＣＤ４７、ＣＤ１２３、アルギナーゼ、ＩＤＯ、ＴＤＯ、ＡｈＲ、ＥＰ２、ＣＯＸ－２、ＣＣＲ２、ＣＣＲ－７、ＣＸＣＲ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ７、ＴＧＦ－β ＲＩ、ＴＧＦ－β ＲＩＩ、ｃ－Ｋｉｔ、ＣＤ２４４、Ｌ－セレクチン／ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ６８、４１ＢＢ、ＣＴＬＡ４、ＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＴＩＭ－３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ－３、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、ＣＣＲ４、ＣＤ２５、ＣＤ１０３、ＫＩｒｇ１、Ｎｒｐ１、ＣＤ２７８、Ｇｐｒ８３、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１５４、ＣＤ１６０、ＴＮＦＲ２、ＰＶＲＩＧ、ＤＮＡＭ、及びＩＣＯＳが挙げられる。

【0224】

承認されている、または後期臨床試験中の免疫療法剤としては、これらに限定されないが、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブなどが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の相互作用を遮断する剤（本明細書に記載のポリペプチドなど）は、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１経路の阻害剤、例えば、抗体、小分子、または（例えば、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に結合することによって）ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１の間の相互作用を遮断するポリペプチドと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１経路の阻害剤は、アンチセンスポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１経路の阻害剤は、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書の他の場所に記載されている抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）である。本明細書に示されているとおり、ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の相互作用を遮断する剤（本明細書に記載のポリペプチドなど）とＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１経路の阻害剤との組み合わせ投与は、相乗的な抗腫瘍活性をもたらし得る。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、ワクチン、腫瘍溶解性ウイルス、養子細胞療法、サイトカイン、または小分子免疫療法剤であるか、またはこれらを含む。このような免疫療法剤の例は、当技術分野で知られている。例えば、養子細胞療法及び治療剤としては、これらに限定されないが、キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法（ＣＡＲ－Ｔ）、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、ＴＣＲ操作Ｔ細胞、ＴＣＲ操作ＮＫ細胞、及びマクロファージ細胞産物を挙げることができる。ワクチンとしては、これらに限定されないが、ポリヌクレオチドワクチン、ポリペプチドワクチン、または細胞ベース（例えば、腫瘍または樹状細胞ベース）のワクチンを挙げることができる。がんの治療に有用な様々なサイトカインが知られており、これらに限定されないが、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ２１、ＴＮＦａ、ＩＦＮ、ＧＭ－ＣＳＦ、及び操作されたサイトカイン突然変異体が挙げられる。小分子免疫治療剤としては、これらに限定されないが、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤、ＡｈＲ阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、Ａ２ａ Ｒ阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、及びＲｉｇ－１アゴニストを挙げることができる。

【0225】

ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の相互作用を遮断する剤（本明細書に記載のポリペプチドなど）と化学療法剤（例えば、少なくとも１つの化学療法剤）が本明細書に記載のさらなる剤（複数可）（例えば、治療用抗体、小分子阻害剤、免疫療法剤など）と組み合わせて投与されるいくつかの実施形態では、さらなる剤（複数可）は、異なるクラスのものであり、及び／または異なる作用機序を介してそれらの抗がん効果を発揮する。例えば、いくつかの実施形態では、がんを治療する方法は、化学療法剤（本明細書に記載されるものを含むがこれに限定されない）及び治療用抗体（本明細書に記載されているもの、例えば、抗ＨＥＲ２抗体を含むがこれに限定されない）と組み合わせて、ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の相互作用を遮断する剤（本明細書に記載されるポリペプチドなど）を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の相互作用を遮断する剤（本明細書に記載のポリペプチドなど）は、化学療法剤（これらに限定されないが、本明細書に記載のものなど）及び小分子阻害剤（これらに限定されないが、本明細書に記載のものなど）と組み合わせて投与される。他の組み合わせも企図される。

【0226】

いくつかの実施形態では、ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の相互作用を遮断する剤（本明細書に記載のポリペプチドなど）は、これらに限定されないが、止瀉薬、制吐剤、鎮痛剤、オピオイド及び／または非ステロイド性抗炎症剤など、１つ以上の剤と組み合わせて投与される。

【0227】

追加の治療様式（複数可）を含む組み合わせ療法
いくつかの実施形態では、ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の相互作用を遮断する剤（本明細書に記載のポリペプチドなど）は、少なくとも１つの化学療法剤及び１つ以上の追加の治療様式と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療様式には、放射線療法（例えば、ガンマ線、Ｘ線、及び／または腫瘍細胞への放射性同位体の直接送達、マイクロ波、ＵＶ放射線、または遺伝子治療を含む。例えば、遺伝子治療のための治療遺伝子としては、これらに限定されないが、細胞増殖の誘導物質（癌遺伝子）のアンチセンスバージョン、細胞増殖の阻害剤（腫瘍抑制因子）、またはプログラムされた細胞死の誘導物質（アポトーシス促進性遺伝子）が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の１つ以上の組み合わせ療法は、手術（例えば、切除）と併せて投与される。

【0228】

例示的な治療用組み合わせ
いくつかの実施形態では、がんを治療する方法は、ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）とＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）との間の相互作用を遮断する剤を、ニボルマブ及び以下から選択される１つ以上の剤と組み合わせて投与することを含む：レナリドマイド、イブルチニブ、パルボシクリブ、エンザルタミド、ペメトレキセド、ニロチニブ、アビラテロン、イマチニブ、パルボシクリブ、エルロチニブ、ボルテゾミブ、エンザルタミド、シクロホスファミド、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、５－フルオロウラシル、６－メルカプトプリン、シタラビン、ゲムシタビン、メトトレキサート、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ドセタキセル、エストラムスチン、パクリタキセル、ビンブラスチン、エトポシド、イリノテカン、テニポシド、トポテカン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、及びデキサメタゾン。いくつかの実施形態では、ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の相互作用を遮断する剤は、本明細書に記載のポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰα ｄ１ドメインバリアント及びＦｃバリアントを含む融合ポリペプチド）である。

【0229】

いくつかの実施形態では、がんを治療する方法は、ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）とＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）との間の相互作用を遮断する剤を、ペムブロリズマブ及び以下から選択される１つ以上の剤と組み合わせて投与することを含む：レナリドマイド、イブルチニブ、パルボシクリブ、エンザルタミド、ペメトレキセド、ニロチニブ、アビラテロン、イマチニブ、パルボシクリブ、エルロチニブ、ボルテゾミブ、エンザルタミド、シクロホスファミド、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、５－フルオロウラシル、６－メルカプトプリン、シタラビン、ゲムシタビン、メトトレキサート、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ドセタキセル、エストラムスチン、パクリタキセル、ビンブラスチン、エトポシド、イリノテカン、テニポシド、トポテカン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、及びデキサメタゾン。いくつかの実施形態では、ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の相互作用を遮断する剤は、本明細書に記載のポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰα ｄ１ドメインバリアント及びＦｃバリアントを含む融合ポリペプチド）である。

【0230】

いくつかの実施形態では、がんを治療する方法は、ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）とＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）との間の相互作用を遮断する剤を、トラスツズマブ及び以下から選択される１つ以上の剤と組み合わせて投与することを含む：レナリドマイド、イブルチニブ、パルボシクリブ、エンザルタミド、ペメトレキセド、ニロチニブ、アビラテロン、イマチニブ、パルボシクリブ、エルロチニブ、ボルテゾミブ、エンザルタミド、シクロホスファミド、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、５－フルオロウラシル、６－メルカプトプリン、シタラビン、ゲムシタビン、メトトレキサート、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ドセタキセル、エストラムスチン、パクリタキセル、ビンブラスチン、エトポシド、イリノテカン、テニポシド、トポテカン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、及びデキサメタゾン。いくつかの実施形態では、ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の相互作用を遮断する剤は、本明細書に記載のポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰα ｄ１ドメインバリアント及びＦｃバリアントを含む融合ポリペプチド）である。

【0231】

いくつかの実施形態では、がんを治療する方法は、ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）とＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）との間の相互作用を遮断する剤を、ベバシズマブ及び以下から選択される１つ以上の剤と組み合わせて投与することを含む：レナリドマイド、イブルチニブ、パルボシクリブ、エンザルタミド、ペメトレキセド、ニロチニブ、アビラテロン、イマチニブ、パルボシクリブ、エルロチニブ、ボルテゾミブ、エンザルタミド、シクロホスファミド、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、５－フルオロウラシル、６－メルカプトプリン、シタラビン、ゲムシタビン、メトトレキサート、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ドセタキセル、エストラムスチン、パクリタキセル、ビンブラスチン、エトポシド、イリノテカン、テニポシド、トポテカン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、及びデキサメタゾン。いくつかの実施形態では、ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の相互作用を遮断する剤は、本明細書に記載のポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰα ｄ１ドメインバリアント及びＦｃバリアントを含む融合ポリペプチド）である。

【0232】

いくつかの実施形態では、がんを治療する方法は、ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）とＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）との間の相互作用を遮断する剤を、リツキシマブ及び以下から選択される１つ以上の剤と組み合わせて投与することを含む：レナリドマイド、イブルチニブ、パルボシクリブ、エンザルタミド、ペメトレキセド、ニロチニブ、アビラテロン、イマチニブ、パルボシクリブ、エルロチニブ、ボルテゾミブ、エンザルタミド、シクロホスファミド、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、５－フルオロウラシル、６－メルカプトプリン、シタラビン、ゲムシタビン、メトトレキサート、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ドセタキセル、エストラムスチン、パクリタキセル、ビンブラスチン、エトポシド、イリノテカン、テニポシド、トポテカン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、及びデキサメタゾン。いくつかの実施形態では、ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の相互作用を遮断する剤は、本明細書に記載のポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰα ｄ１ドメインバリアント及びＦｃバリアントを含む融合ポリペプチド）である。

【0233】

いくつかの実施形態では、がんを治療する方法は、ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）とＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）との間の相互作用を遮断する剤を、ペルツズマブ及び以下から選択される１つ以上の剤と組み合わせて投与することを含む：レナリドマイド、イブルチニブ、パルボシクリブ、エンザルタミド、ペメトレキセド、ニロチニブ、アビラテロン、イマチニブ、パルボシクリブ、エルロチニブ、ボルテゾミブ、エンザルタミド、シクロホスファミド、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、５－フルオロウラシル、６－メルカプトプリン、シタラビン、ゲムシタビン、メトトレキサート、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ドセタキセル、エストラムスチン、パクリタキセル、ビンブラスチン、エトポシド、イリノテカン、テニポシド、トポテカン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、及びデキサメタゾン。いくつかの実施形態では、ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の相互作用を遮断する剤は、本明細書に記載のポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰα ｄ１ドメインバリアント及びＦｃバリアントを含む融合ポリペプチド）である。

【0234】

いくつかの実施形態では、がんを治療する方法は、ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）とＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）との間の相互作用を遮断する剤を、デノスマブ及び以下から選択される１つ以上の剤と組み合わせて投与することを含む：レナリドマイド、イブルチニブ、パルボシクリブ、エンザルタミド、ペメトレキセド、ニロチニブ、アビラテロン、イマチニブ、パルボシクリブ、エルロチニブ、ボルテゾミブ、エンザルタミド、シクロホスファミド、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、５－フルオロウラシル、６－メルカプトプリン、シタラビン、ゲムシタビン、メトトレキサート、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ドセタキセル、エストラムスチン、パクリタキセル、ビンブラスチン、エトポシド、イリノテカン、テニポシド、トポテカン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、及びデキサメタゾン。いくつかの実施形態では、ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の相互作用を遮断する剤は、本明細書に記載のポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰα ｄ１ドメインバリアント及びＦｃバリアントを含む融合ポリペプチド）である。

【0235】

例示的ながん
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法によって治療されるがんは、乳癌、肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部癌、中皮腫、脳癌、脳腫瘍、腹部癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、傍咽頭癌、消化器癌、神経膠腫、肝癌、胃癌、口腔癌、舌癌、神経芽細胞腫、骨肉腫、卵巣癌、腎癌、膀胱癌、尿路癌、膵癌、網膜芽細胞腫、子宮頸癌、子宮癌、ウィルムス腫瘍、多発性骨髄腫、皮膚癌、リンパ腫、白血病、血液癌、甲状腺癌、骨癌、腺様嚢胞腫瘍、軟骨肉腫、膵島細胞腫瘍、神経内分泌腫瘍、前立腺癌、膠芽腫、子宮内膜癌（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、子宮内膜癌（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｃａｎｃｅｒ）、平滑筋肉腫、胆嚢癌、肝細胞癌、黒色腫、または固形腫瘍である。

【0236】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法によって治療される癌は、血液癌である。いくつかの実施形態では、血液癌は、多発性骨髄腫、または白血病であり、これらに限定されないが、急性または慢性骨髄性白血病、急性または慢性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、大顆粒リンパ球性（ＬＧＬ）白血病、形質細胞腫、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物（ＢＰＤＣＮ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病（Ｂ－ＰＬＬ）、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ－ＰＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、及び非ホジキンリンパ腫（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）など）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）及び濾胞性リンパ腫（ＦＬ）が挙げられる。

【0237】

白血病の治療方法
いくつかの実施形態では、個体（例えば、ヒト個体）において、白血病（例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、大顆粒リンパ球性（ＬＧＬ）白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物（ＢＰＤＣＮ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病（Ｂ－ＰＬＬ）、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ－ＰＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、及び非ホジキンリンパ腫（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）など）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）及び濾胞性リンパ腫（ＦＬ））を治療する方法が提供され、本方法は、有効量の（ａ）ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）とＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）との間の相互作用を遮断する剤、及び（ｂ）Ｂｃｌ２阻害剤を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ２阻害剤は、ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９としても公知である）、ＡＢＴ－７３７、ナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３としても公知である）、ＢＣＬ２０１、またはＡＺＤ－０４６６である。いくつかの実施形態では、剤は、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント）及びＦｃドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＦｃドメインバリアント）を含むポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）である。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）である。いくつかの実施形態では、個体に投与されるポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、配列番号１３６または配列番号１３５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、ホモ二量体を形成する。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）及びＢｃｌ２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）は、同時に、並行して、または順次投与される。

【0238】

Ｂｃｌ２阻害剤は、アポトーシス促進性のＢｃｌ２と競合して、抗アポトーシス性のファミリーメンバーの表面にあるＢＨ３ドッキング溝を占有することにより、細胞傷害性効果を発揮すると考えられている抗がん薬物のクラスである。１つ以上のＢｃｌ２ファミリーメンバーに結合することにより、これらの阻害剤は、ＢＣＬ－２及び他の関連タンパク質の天然アンタゴニストの活性を模倣することによりアポトーシスを誘導し、また腫瘍細胞中のアポトーシスを回復させる。

【0239】

ベネトクラクス（ＧＤＣ－０１９９、ＡＢＴ－１９９、及びＲＧ７６０１としても公知である）は、本明細書に記載の方法で使用される例示的な選択的Ｂｃｌ２阻害剤である。ベネトクラクスは、実験式Ｃ_４５Ｈ_５０ＣｌＮ_７Ｏ_７Ｓ、分子量８６８．４４ｇ／ｍｏｌの淡黄色から暗黄色の固体である。ベネトクラクスは、非常に低い水溶性を有する。ベネトクラクスは、化学的に４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド）として記載され、次の化学構造を有する：

【化1】

【0240】

ベネトクラクスのＣＡＳ登録番号は、１２５７０４４－４０－８である。ベネトクラクスは、経口投与され、商品名Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ及びＶｅｎｃｌｙｘｔｏで販売されている。ベネトクラクスの調製、調剤、投薬量、及び投与スケジュールに関する完全な情報は、各国の添付文書に記載され得る（米国では、例えば、ｗｗｗ（ｄｏｔ）ａｃｃｅｓｓｄａｔａ（ｄｏｔ）ｆｄａ（ｄｏｔ）ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１６／２０８５７３ｓ０００ｌｂｌ（ｄｏｔ）ｐｄｆを参照のこと；欧州では、例えば、ｗｗｗ（ｄｏｔ）ｅｍａ（ｄｏｔ）ｅｕｒｏｐａ（ｄｏｔ）ｅｕ／ｅｎ／ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ／ｈｕｍａｎ／ＥＰＡＲ／ｖｅｎｃｌｙｘｔｏ＃ｐｒｏｄｕｃｔ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ－ｓｅｃｔｉｏｎを参照のこと）。いくつかの実施形態では、ベネトクラクスは、各国の添付文書で推奨される用法及び頻度に従って投与される。

【0241】

ＡＢＴ－７３７は、本明細書に記載の方法で使用される別の例示的な選択的Ｂｃｌ２阻害剤である。ＡＢＴ－７３７は、Ｂｃｌ２及びＢｃｌ－ｘＬの両方を阻害し、実験式Ｃ_４２Ｈ_４５ＣｌＮ_６Ｏ_５Ｓ_２を有し、分子量８１３．４３ｇ／ｍｏｌである。ＡＢＴ－７３７のＣＡＳ登録番号は、８５２－８０８－０４－９である。ＡＢＴ－７３７は、化学的に４－｛４－［（４’－クロロ－２－ビフェニリル）メチル］－１－ピペラジニル｝－Ｎ－［（４－｛［（２Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（フェニルスルファニル）－２－ブタニル］アミノ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］ベンズアミドとして記載され、次の化学構造を有する：

【化2】

【0242】

本明細書に記載の方法で使用される別の例示的な選択的Ｂｃｌ２阻害剤は、ナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３としても公知である）である。ナビトクラックスは、Ｂｃｌ２、Ｂｃｌ－ｘＬ、及びＢｃｌ－ｗの両方を阻害し、実験式Ｃ_４７Ｈ_５５ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_６Ｓ_３を有し、分子量９７４．６ｇ／ｍｏｌである。ナビトクラックスのＣＡＳ登録番号は、９２３５６４－５１－６である。ＡＢＴ－７３７は、化学的に４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－５，５－ジメチルシクロヘキセン－１－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［４－［［（２Ｒ）－４－モルホリン－４－イル－１－フェニルスルファニルブタン－２－イル］アミノ］－３－（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］スルホニルベンズアミドとして記載され、次の化学構造を有する。ナビトクラックスに関する追加の詳細は、例えば、Ｔｓｅ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６８（９）：３４２１－３４２９に記載されている。

【化3】

【0243】

本明細書に記載の方法で使用される別の例示的な選択的Ｂｃｌ２阻害剤は、Ｓ５５７４６（ＢＣＬ２０１及びＳｅｒｖｉｅｒ－１としても公知である）である。Ｓ５５７４６は、ＢＣＬ－２の疎水性溝を占有する。その選択性プロファイルは、ＭＣＬ－１への有意な結合がないことを示しており、ＢＦＬ－１ Ｓ５５７４６は、ＢＣＬ－２の疎水性溝を占有している。その選択性プロファイルは、ＭＣＬ－１、ＢＦＬ－１（ＢＣＬ２Ａ１／Ａ１）への有意な結合がなく、ＢＣＬ－ＸＬへの親和性が不十分であることを示している。Ｓ５５７４６は、血小板などのＢＣＬ－ＸＬ依存性細胞に対して細胞傷害性を有さない（例えば、Ｃａｓａｒａ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．９（２８）：２９９７５－２００８８）を参照されたい）。Ｓ５５７４６は、実験式Ｃ_４３Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ_６を有し、分子量は７１０．８２ｇ／ｍｏｌである。Ｓ５５７４６のＣＡＳ登録番号は、１４４８５８４－１２－０である。Ｓ５５７４６は、化学的に（Ｓ）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－（６－（３－（モルホリノメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－Ｎ－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミドと記載され、次の化学構造を有する：

【化4】

【0244】

固形腫瘍の治療法
いくつかの実施形態では、提供されるのは、個体（例えば、ヒト個体）における固形腫瘍を治療する方法であって、本方法は、有効量の（ａ）ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）とＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）との間の相互作用を遮断する剤、及び（ｂ）白金系化学療法剤を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、結腸癌（例えば、結腸癌）、肺癌、頭頸部癌、食道癌、乳癌、膀胱癌、卵巣癌、子宮頸癌、精巣癌、脳腫瘍、中皮腫、または神経芽細胞腫である。いくつかの実施形態では、白金系化学療法剤は、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、及び／またはサトラプラチンである。いくつかの実施形態では、白金系化学療法剤は、シスプラチンである。いくつかの実施形態では、剤は、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント）及びＦｃドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＦｃドメインバリアント）を含むポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）である。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）である。いくつかの実施形態では、個体に投与されるポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、配列番号１３６または配列番号１３５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、ホモ二量体を形成する。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）及び白金系化学療法剤（例えば、シスプラチン）は、同時に、並行して、または順次投与される。

【0245】

白金剤（カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンなど）は、一付加体、鎖間架橋、鎖内架橋、またはＤＮＡタンパク質架橋としてＤＮＡの架橋を引き起こす、広く使用されている抗腫瘍薬物である。白金剤は、典型的には、グアニンの隣接するＮ－７位に作用し、１，２鎖内架橋を形成する（Ｐｏｋｌａｒ ｅｔ ａｌ．（１９９６）．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９３（１５）：７６０６－１１；Ｒｕｄｄ ｅｔ ａｌ．（１９９５）．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５（４）：３２３－６）。結果として生じる架橋は、がん細胞におけるＤＮＡ修復及び／またはＤＮＡ合成を阻害する。

【0246】

シスプラチンは、本明細書に記載の方法で使用される例示的な白金配位化合物である。シスプラチンの化学名は、ジクロロ白金ジアンモニエートであり、シスプラチンは、次の構造式を有する：

【化5】

【0247】

シスプラチンは、分子式がＰｔ（ＮＨ_３）_２Ｃｌ_２であり、分子量が３００．０４６である、無機の水溶性白金錯体である。加水分解を受けた後、シスプラチンは、ＤＮＡと反応して、鎖内及び鎖間架橋の両方を生成する。これらの架橋により、ＤＮＡの複製及び転写が損なわれると考えられる。シスプラチンの細胞傷害性は、細胞周期のＧ２期における細胞停止と相関している。ＣＡＳ登録番号１５６６３－２７－１が割り当てられているシスプラチン、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（商標登録）、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（商標登録）－ＡＱ、ＣＤＤＰ、ＣＩＳＰＬＡＮ、ＣＩＳＰＬＡＴ、ＰＬＡＴＩＫＥＭ、ＰＬＡＴＩＯＮＣＯ、ＰＲＡＣＴＩＣＩＳ、ＰＬＡＴＩＣＩＳ、ＢＬＡＳＴＯＬＥＭ、ＣＩＳＭＡＸ、ＣＩＳＰＬＡＮ、ＣＩＳＰＬＡＴＩＮＵＭ、ＣＩＳＴＥＥＮ、ＤＵＰＬＡＴ、ＫＥＭＯＰＬＡＴ、ＯＮＣＯＰＬＡＴＩＮ－ＡＱ、ＰＬＡＴＩＮＥＸ、ＰＬＡＴＩＮ、ＴＥＶＡＰＬＡＴＩＮなどとして市販されている。シスプラチンの調製、調剤、投薬量、及び投与スケジュールに関する完全な情報は、各国の添付文書に記載され得る（米国では、例えば、ｗｗｗ（ｄｏｔ）ａｃｃｅｓｓｄａｔａ（ｄｏｔ）ｆｄａ（ｄｏｔ）ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１１／０１８０５７ｓ０８０ｌｂｌ（ｄｏｔ）ｐｄｆ及びｗｗｗ（ｄｏｔ）ａｃｃｅｓｓｄａｔａ（ｄｏｔ）ｆｄａ（ｄｏｔ）ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１５／０１８０５７ｓ０８３ｌｂｌ（ｄｏｔ）ｐｄｆを参照のこと）。いくつかの実施形態では、シスプラチンは、各国の添付文書で推奨される用法及び頻度に従って投与される。

【0248】

カルボプラチンは、本明細書に記載の方法で使用される別の例示的な白金配位化合物である。カルボプラチンの化学名は、白金、ジアンミン［１，１シクロブタン－ジカルボキシラト（２－）－０，０］－、（ＳＰ－４－２）であり、カルボプラチンは、次の構造式を有する：

【化6】

【0249】

カルボプラチンは、分子式がＣ６Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_４Ｐｔであり、分子量３７３．２６である、水溶性白金錯体である。カルボプラチンにはＣＡＳ登録番号４１５７５－９４－４が割り当てられており、その作用機序はシスプラチンと同様である。カルボプラチンは、典型的には、シスプラチンよりも一般的に処方される。カルボプラチンは、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）、ＢＬＡＳＴＯＣＡＲＢ（登録商標）、ＢＬＡＳＴＯＰＬＡＴＩＮ（登録商標）、ＣＡＲＢＯＫＥＭ（登録商標）、ＣＡＲＢＯＭＡＸ（登録商標）、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）、ＣＡＲＢＯＰＡ（登録商標）、ＫＡＲＰＬＡＴ（登録商標）などとして市販されている。カルボプラチンの調製、調剤、投薬量、及び投与スケジュールに関する完全な情報は、各国の添付文書に記載され得る（米国では、例えば、ｗｗｗ（ｄｏｔ）ａｃｃｅｓｓｄａｔａ（ｄｏｔ）ｆｄａ（ｄｏｔ）ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１０／０２０４５２ｓ００５ｌｂｌ（ｄｏｔ）ｐｄｆ及びｗｗｗ（ｄｏｔ）ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ（ｄｏｔ）ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１２／０７７１３９Ｏｒｉｇ１ｓ０１６ｌｂｌ（ｄｏｔ）ｐｄｆを参照のこと）。いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、各国の添付文書で推奨される用法及び頻度に従って投与される。

【0250】

いくつかの実施形態では、提供されるのは、個体（例えば、ヒト個体）における固形腫瘍を治療する方法であって、本方法は、有効量の（ａ）ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）とＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）との間の相互作用を遮断する剤、（ｂ）抗ＨＥＲ２抗体、及び（ｃ）抗ＰＤＬ１抗体を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２抗体は、トラスツズマブ（ＣＡＳ登録番号：１８０２８８－６９－１）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、アテゾリズマブ（ＣＡＳ登録番号１３８０７２３－４４－３）、アベルマブ（ＣＡＳ登録番号１５３７０３２－８２－８）、またはデュルバルマブ（ＣＡＳ登録番号１４２８９３５－６０－７）である。いくつかの実施形態では、剤は、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント）及びＦｃドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＦｃドメインバリアント）を含むポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）である。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）である。いくつかの実施形態では、個体に投与されるポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、配列番号１３６または配列番号１３５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、ホモ二量体を形成する。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、同時に、並行して、または順次投与される。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、結腸癌、肺癌、頭頸部癌、食道癌、乳癌、膀胱癌、卵巣癌、子宮頸癌、精巣癌、子宮内膜癌、肝癌、胃癌、胃食道接合部癌、脳腫瘍、中皮腫、または神経芽細胞腫である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＨＥＲ２^＋固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、結腸癌（例えば、ＨＥＲ２^＋結腸癌）である。

【0251】

胃癌または胃食道接合部（ＧＥＪ）癌の治療法
いくつかの実施形態では、個体（例えば、ヒト個体）における胃癌または胃食道接合部（ＧＥＪ）癌を治療する方法が提供され、本方法は、有効量の（ａ）ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）及びＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）との間の相互作用を遮断する剤、（ｂ）抗ＨＥＲ２抗体、（ｃ）抗ＶＥＧＦＲ２抗体、及び（ｄ）パクリタキセルを個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２抗体は、トラスツズマブ（ＣＡＳ登録番号：１８０２８８－６９－１）である。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ２抗体は、ラムシルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４７６８７－１３－０）である。いくつかの実施形態では、剤は、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント）及びＦｃドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＦｃドメインバリアント）を含むポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）である。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）である。いくつかの実施形態では、個体に投与されるポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、配列番号１３６または配列番号１３５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、ホモ二量体を形成する。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＶＥＧＦＲ２抗体及びパクリタキセルは、同時に、並行して、または順次投与される。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、週に１回１０ｍｇ／ｋｇまたは週に１回１５ｍｇ／ｋｇの用量で個体に投与される。いくつかの実施形態では、治療を受けている個体は、胃またはＧＥＪ腺癌を有する。いくつかの実施形態では、治療を受けている個体は、ＨＥＲ２^＋胃癌またはＨＥＲ２^＋ＧＥＪ癌（例えば、ＨＥＲ２過剰発現胃またはＧＥＪ癌）を有する。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２^＋胃癌またはＨＥＲ２^＋ＧＥＪ癌は、進行性及び／または転移性である。いくつかの実施形態では、治療を受けている個体は、抗ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブ）を含む以前の治療（複数可）中または治療（複数可）後に進行した胃癌またはＧＥＪ癌を有する。いくつかの実施形態では、治療を受けている個体は、抗ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブ）及びフルオロピリミジンを含む以前の治療（複数可）中または治療（複数可）後に進行した胃癌またはＧＥＪ癌を有する。いくつかの実施形態では、治療を受けている個体は、抗ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブ）及び白金系化学療法剤を含む以前の治療（複数可）中または治療（複数可）後に進行した胃癌またはＧＥＪ癌を有する。いくつかの実施形態では、治療を受けている個体は、抗ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブ）及び／またはフルオロピリミジン、及び／または白金系化学療法剤を含む以前の治療（複数可）中または治療（複数可）後に進行した胃癌またはＧＥＪ癌（例えば、ＨＥＲ２^＋胃癌またはＧＥＪ癌）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＨＥＲ２抗体及びフルオロピリミジン、または抗ＨＥＲ２抗体及び白金系化学療法剤による以前の治療で奏効しなかった（例えば、再発したか、または応答しなかった）。いくつかの実施形態では、フルオロピリミジンは、フルオロウラシル（５－フルオロウラシルとしても知られている）であった。いくつかの実施形態では、ポリペプチド、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＶＥＧＦＲ２抗体、及びパクリタキセルによる治療は、有害作用をもたらさない。いくつかの実施形態では、ポリペプチド、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＶＥＧＦＲ２抗体、及びパクリタキセルによる治療は、軽度の有害作用のみが生じる。

【0252】

いくつかの実施形態では、個体（例えば、ヒト個体）における胃癌または胃食道接合部（ＧＥＪ）癌を治療する方法が提供され、本方法は、有効量の（ａ）ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）及びＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）との間の相互作用を遮断する剤、（ｂ）抗ＰＤ－１抗体（例えば、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体）、（ｃ）抗ＨＥＲ２抗体、（ｄ）５－フルオロウラシル、及び（ｅ）白金系化学療法剤を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、個体（例えば、ヒト個体）における胃癌または胃食道接合部（ＧＥＪ）癌を治療する方法が提供され、本方法は、有効量の（ａ）ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）及びＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）との間の相互作用を遮断する剤、（ｂ）抗ＰＤ－１抗体（例えば、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体）、（ｃ）抗ＨＥＲ２抗体、（ｄ）カペシタビン、及び（ｅ）白金系化学療法剤を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブ（ＣＡＳ登録番号：１３７４８５３－９１－４）である。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２抗体は、トラスツズマブ（ＣＡＳ登録番号：１８０２８８－６９－１）である。いくつかの実施形態では、白金系化学療法剤は、シスプラチンである。いくつかの実施形態では、剤は、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント）及びＦｃドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＦｃドメインバリアント）を含むポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）である。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）である。いくつかの実施形態では、個体に投与されるポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、配列番号１３６または配列番号１３５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、ホモ二量体を形成する。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）、抗ＰＤ－１抗体、抗ＨＥＲ２抗体、５－フルオロウラシル及び白金系化学療法剤は、同時に、並行して、または順次投与される。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）、抗ＰＤ－１抗体、抗ＨＥＲ２抗体、カペシタビン及び白金系化学療法剤は、同時に、並行して、または順次投与される。いくつかの実施形態では、治療を受けている個体は、ＨＥＲ２過剰発現胃癌またはＨＥＲ２過剰発現ＧＥＪ癌を有する。いくつかの実施形態では、胃癌またはＧＥＪ癌は、進行性及び／または転移性である。いくつかの実施形態では、個体は、胃癌またはＧＥＪ癌の以前の治療を受けていない。

【0253】

頭頸部癌の治療方法
いくつかの実施形態では、個体（例えば、ヒト個体）における頭頸部癌（例えば、頭頸部癌扁平上皮癌またはＨＮＳＣＣ）を治療する方法が提供され、本方法は、有効量の（ａ）ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）とＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）との間の相互作用を遮断する剤、（ｂ）ＰＤ－１阻害剤、（ｃ）代謝拮抗剤、及び（ｄ）白金系剤を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、小分子阻害剤、アンチセンスヌクレオチド、またはペプチドである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、セミプリマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブ（ＣＡＳ登録番号：１３７４８５３－９１－４）である。いくつかの実施形態では、代謝拮抗剤は、５－フルオロウラシル、６－メルカプトプリン、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、メトトレキサート、ペメトレキセド、フォトトレキサートである。いくつかの実施形態では、代謝拮抗剤は、５－フルオロウラシルである。いくつかの実施形態では、白金系化学療法剤は、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、またはサトラプラチンである。いくつかの実施形態では、白金系化学療法剤は、シスプラチンまたはカルボプラチンである。いくつかの実施形態では、剤は、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント）及びＦｃドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＦｃドメインバリアント）を含むポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）である。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）である。いくつかの実施形態では、個体に投与されるポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、配列番号１３６または配列番号１３５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、ホモ二量体を形成する。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）、ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体、例えば、ペムブロリズマブ）、代謝拮抗剤（例えば、５－フルオロウラシル）、及び白金系化学療法剤（例えば、シスプラチンまたはカルボプラチン）は、同時に、並行して、または順次投与される。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、週に１回１０ｍｇ／ｋｇまたは週に１回１５ｍｇ／ｋｇの用量で個体に投与される。いくつかの実施形態では、治療を受けている個体は、ＨＮＳＣＣを有する。いくつかの実施形態では、ＨＮＳＣＣは、進行性及び／または転移性ＨＮＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＨＮＳＣＣは、切除不能及び／または再発性である。いくつかの実施形態では、個体は、頭頸部癌（例えば、ＨＮＳＣＣ）の以前の治療を受けていない。いくつかの実施形態では、ポリペプチド、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ペムブロリズマブ）、代謝拮抗剤（例えば、５－フルオロウラシル）、及び白金系化学療法剤（例えば、シスプラチンまたはカルボプラチン）による治療は、有害作用をもたらさない。いくつかの実施形態では、ポリペプチド、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ペムブロリズマブ）、代謝拮抗剤（例えば、５－フルオロウラシル）、及び白金系化学療法剤（例えば、シスプラチンまたはカルボプラチン）による治療は、軽度の有害作用のみが生じる。

【0254】

抗ＴＲＯＰ２抗体を含む組み合わせがん療法
いくつかの実施形態では、提供されるのは、個体（例えば、ヒト個体）におけるがんを治療する方法であって、本方法は、有効量の（ａ）ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）とＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）との間の相互作用を遮断する剤、及び（ｂ）抗ＴＲＯＰ２抗体を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＯＰ２抗体は、米国特許第１０，１７９，１７１号に記載されているＲＳ７であり、その内容は、その全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＯＰ２抗体は、薬物にコンジュゲートされる（すなわち、抗体－薬物コンジュゲートまたは「ＡＤＣ」）。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＯＰ２ ＡＤＣは、サシツズマブゴビテカン（ｈＲＳ７－ＳＮ３８またはＩＭＭＵ－１３２としても知られる）であり、これは、ＵＳ２０１７／０２８１７９１に記載されており、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、剤は、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント）及びＦｃドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＦｃドメインバリアント）を含むポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）である。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）である。いくつかの実施形態では、個体に投与されるポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、配列番号１３６または配列番号１３５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、ホモ二量体を形成する。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）、及び抗ＴＲＯＰ２抗体は、同時に、並行して、または順次投与される。いくつかの実施形態では、がんは、固形腫瘍、胃癌、鼻咽頭癌、胆嚢癌、子宮頸癌、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、肺癌、喉頭扁平上皮癌、結腸癌、肝門部胆管癌、膵癌、口腔の扁平上皮癌、子宮内膜様子宮内膜癌、または卵巣癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＴＲＯＰ２の過剰発現を特徴とする。いくつかの実施形態では、がんは、ＴＲＯＰ２の過剰発現を特徴としない。

【0255】

標的細胞の食作用を増加させる方法
いくつかの実施形態では、提供されるのは、標的細胞（例えば、がん細胞）の食作用を増加させる方法であり、本方法は、標的細胞を（ａ）ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）とＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）との間の相互作用を遮断する剤、及び（ｂ）抗ＴＲＯＰ２抗体に接触させることを含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＯＰ２抗体は、米国特許第１０，１７９，１７１号に記載されているＲＳ７であり、その内容は、その全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＯＰ２抗体は、薬物にコンジュゲートされる（すなわち、抗体－薬物コンジュゲートまたは「ＡＤＣ」）。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＯＰ２ ＡＤＣは、サシツズマブゴビテカン（ｈＲＳ７－ＳＮ３８またはＩＭＭＵ－１３２としても知られる）であり、これは、ＵＳ２０１７／０２８１７９１に記載されており、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、剤は、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント）及びＦｃドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＦｃドメインバリアント）を含むポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）である。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）である。いくつかの実施形態では、個体に投与されるポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、配列番号１３６または配列番号１３５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、ホモ二量体を形成する。いくつかの実施形態では、標的細胞は、がん細胞である。いくつかの実施形態では、がん細胞は、固形腫瘍細胞、胃癌細胞、鼻咽頭癌細胞、胆嚢癌細胞、子宮頸癌細胞、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫細胞、肺癌細胞、喉頭扁平上皮癌細胞、結腸癌細胞、肝門部胆管癌細胞、膵癌細胞、口腔の扁平上皮癌細胞、子宮内膜様子宮内膜癌細胞、または卵巣癌細胞である。

【0256】

いくつかの実施形態では、標的細胞の食作用を増加させる方法が提供され、本方法は、標的細胞を（ａ）ＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）とＳＩＲＰα（例えば、ｈＳＩＲＰα）との間の相互作用を遮断する剤、及び（ｂ）食作用を増強することができる第２の剤と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の相互作用を遮断する剤は、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント）及びＦｃドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＦｃドメインバリアント）を含むポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）である。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）である。いくつかの実施形態では、個体に投与されるポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、配列番号１３６または配列番号１３５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、ホモ二量体を形成する。いくつかの実施形態では、第２の剤は、例えば、「ｄｏｎ’ｔ ｅａｔ ｍｅ」シグナルを遮断することによって、食作用を増強する。例示的剤としては、これらに限定されないが、例えば、抗ＬＩＬＲＢ２抗体、抗ＬＩＬＲＢ１抗体、抗ＳＩＧＬＥＣ－１０抗体、抗ＣＤ２４抗体、抗ＳＩＲＰα抗体、抗ＰＤ１抗体（例えば、抗ＰＤ１アンタゴニスト抗体）、及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）が挙げられる。いくつかの実施形態では、第２の剤は、例えば、「ｅａｔ ｍｅ」シグナルを増強することによって、食作用を増強する。例示的剤としては、これらに限定されないが、例えば、ＢＴＫ活性化因子、ＴＬＲアゴニスト、Ｍａｃ－１とＳＬＡＭＦ７との間の相互作用を促進する剤、カルレティキュリンとＬＲＰ１との間の相互作用を促進する剤が挙げられる。食作用を増強する追加の例示的な剤としては、これらに限定されないが、例えば、ポドソームの接着を調節する剤、ラミンＡの発現レベルを調節する剤、ＳＨＰ－１ホスファターゼ活性の活性化因子、及びミオシンＩＩａアセンブリの活性化因子が挙げられる。いくつかの実施形態では、この方法は、標的細胞を（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント）及びＦｃドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＦｃドメインバリアント）を含むポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）ならびに（ｂ）及び抗ＬＩＬＢＲ２抗体、抗ＣＤ２４抗体、または抗ＳＩＧＬＥＣ－１０抗体と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、標的細胞を（ａ）融合ポリペプチド及び（ｂ）ＢＴＫ活性化因子と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、標的細胞を（ａ）融合ポリペプチド及び（ｂ）ＴＬＲアゴニストと接触させることを含む。

【0257】

いくつかの実施形態では、この方法は、標的細胞を（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント）及びＦｃドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＦｃドメインバリアント）を含むポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）ならびに（ｂ）食作用を増強することができる２つ以上の剤（例えば、これに限定されないが、本明細書に記載の２つ以上の剤など）と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、標的細胞を（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント）及びＦｃドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＦｃドメインバリアント）を含むポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）、（ｂ）及び抗ＬＩＬＢＲ２抗体、抗ＣＤ２４抗体、または抗ＳＩＧＬＥＣ－１０抗体、及び（ｃ）抗ＰＤ１抗体（例えば、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体）または抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、標的細胞を（ａ）融合ポリペプチド、（ｂ）抗ＬＩＬＢＲ２抗体、及び（ｃ）抗ＰＤ１抗体（例えば、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体）と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、標的細胞を（ａ）融合ポリペプチド、（ｂ）抗ＬＩＬＢＲ２抗体、及び（ｃ）抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）と接触させることを含む。

【0258】

いくつかの実施形態では、接触は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。いくつかの実施形態では、接触は、ｉｎ ｖｉｖｏで行われる。いくつかの実施形態では、標的細胞は、がん細胞である。いくつかの実施形態では、標的細胞を、（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント）及びＦｃドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＦｃドメインバリアント）を含むポリペプチド、ならびに（ｂ）食作用を増強することができる１つ以上の剤と接触させることにより、食作用を増強することができる１つ以上の複数の剤と標的細胞を接触させることと（すなわち、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント）及びＦｃドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＦｃドメインバリアント）を含むポリペプチドの非存在下で）比較して、標的細胞の食作用を少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または９９％以上のうちの少なくともいずれか増加させる。

【0259】

キット及び製造品
本発明の別の実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチド（例えば、本明細書に記載の融合ポリペプチド）を含む製造品またはキットが提供される。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１及び配列番号８５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）である。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、配列番号９１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１３５または配列番号１３６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、キットまたは製造品は、本明細書で提供される治療方法に従って使用するためのものである。

【0260】

いくつかの実施形態では、キットまたは製造品は、ＢＣＬ２阻害剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＬ２阻害剤は、ベネトクラクスである。いくつかの実施形態では、キットは、個体（ヒト個体）において、がん（例えば、白血病、これらに限定されないが、急性または慢性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、大顆粒リンパ球性（ＬＧＬ）白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物（ＢＰＤＣＮ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病（Ｂ－ＰＬＬ）、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ－ＰＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、及び非ホジキンリンパ腫（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）など）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）及び濾胞性リンパ腫（ＦＬ）などを治療するまたはその進行を遅延させるために、ＢＣＬ２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）と組み合わせて、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）を使用するための指示書を添付文書またはラベルに含む。

【0261】

いくつかの実施形態では、キットまたは製造品は、白金系化学療法剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、白金系化学療法剤は、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、またはサトラプラチンである。いくつかの実施形態では、キットは、個体（ヒト個体など）において固形腫瘍（例えば、結腸癌（ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ）、結腸癌（ｃｏｌｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肺癌、頭頸部癌、食道癌、乳癌、膀胱癌、卵巣癌、子宮頸癌、精巣癌、子宮内膜癌、肝癌、胃癌、脳腫瘍、中皮腫、または神経芽細胞腫）を治療するまたはその進行を遅延させるために、白金系化学療法剤（例えば、シスプラチン）と組み合わせて、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）を使用するための指示書を含む添付文書またはラベルを含む。

【0262】

いくつかの実施形態では、キットまたは製造品は、抗ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブ）、及びＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ、またはデュルバルマブなどの抗ＰＤ－Ｌ１抗体）をさらに含む。いくつかの実施形態では、本キットには、個体（ヒト個体など）において、癌（例えば、固形腫瘍）を治療するまたはその進行を遅延させるために、抗ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブなど）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ、またはデュルバルマブ）と組み合わせて、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）を使用するための指示書を含む添付文書またはラベルが含まれている。いくつかの実施形態では、がん（例えば、固形腫瘍）は、結腸癌、肺癌、頭頸部癌、食道癌、乳癌、膀胱癌、卵巣癌、子宮頸癌、精巣癌、子宮内膜癌、肝癌、胃癌、胃食道接合部癌、脳腫瘍、中皮腫、または神経芽細胞腫である。いくつかの実施形態では、がん（例えば、固形腫瘍）は、ＨＥＲ２^＋癌である。いくつかの実施形態では、がんは、結腸癌（例えば、ＨＥＲ２^＋結腸癌）である。

【0263】

いくつかの実施形態では、キットまたは製造品は、抗ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブ）、抗ＶＥＧＦＲ２抗体（例えば、ラムシルマブ）、及びパクリタキセルをさらに含む。いくつかの実施形態では、キットは、例えば、本明細書に記載の方法により、個体（ヒト個体など）における胃癌または胃食道接合部（ＧＥＪ）癌を治療またはその進行を遅延させるために、抗ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブ）、抗ＶＥＧＦＲ２抗体（例えば、ラムシルマブ）、及びパクリタキセルと組み合わせて、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）を使用するための指示書を含む添付文書またはラベルが含まれている。

【0264】

いくつかの実施形態では、キットまたは製造品は、抗ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブ）、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ペムブロリズマブなどの抗ＰＤ－１抗体）、５－フルオロウラシル、及び白金系剤（例えば、シスプラチンまたはカルボプラチン）をさらに含む。いくつかの実施形態では、本キットには、個体（ヒト個体など）の胃癌または胃食道接合部（ＧＥＪ）癌を治療するまたはその進行を遅延させるために、抗ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブ）、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ペムブロリズマブ）、５－フルオロウラシル、及び白金系剤（例えば、シスプラチンまたはカルボプラチン）と組み合わせて、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）を使用するための指示書を含む添付文書またはラベルが含まれている。いくつかの実施形態では、キットまたは製造品は、抗ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブ）、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ペムブロリズマブなどの抗ＰＤ－１抗体）、カペシタビン、及び白金系剤（例えば、シスプラチンまたはカルボプラチン）をさらに含む。いくつかの実施形態では、本キットには、個体（ヒト個体など）の胃癌または胃食道接合部（ＧＥＪ）癌を治療するまたはその進行を遅延させるために、抗ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブ）、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ペムブロリズマブ）、カペシタビン、及び白金系剤（例えば、シスプラチンまたはカルボプラチン）と組み合わせて、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）を使用するための指示書を含む添付文書またはラベルが含まれている。

【0265】

いくつかの実施形態では、キットまたは製造品は、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、セミプリマブ、ＢＭＳ９３６５５９などの抗ＰＤ－１抗体）、代謝拮抗剤（例えば、５－フルオロウラシル、６－メルカプトプリン、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、メトトレキサート、ペメトレキセド、フォトトレキサート）及び白金系剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、またはサトラプラチン）をさらに含む。いくつかの実施形態では、キットには、例えば、本明細書で提供される方法に従って、個体（例えば、ヒト個体）における頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌）を治療するまたはその進行を遅延させるために、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、セミプリマブ、またはＢＭＳ９３６５５９）、代謝拮抗剤（例えば、５－フルオロウラシル、６－メルカプトプリン、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、メトトレキサート、ペメトレキセド、フォトトレキサート）及び白金系剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、またはサトラプラチン）と組み合わせて、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）を使用するための指示書を含む添付文書またはラベルが含まれている。

【0266】

いくつかの実施形態では、キットまたは製造品は、治療用抗ＴＲＯＰ２抗体をさらに含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＯＰ２抗体は、ＲＳ７（例えば、米国特許第１０，１７９，１７１号を参照されたい）またはサシツズマブゴビテカンである。いくつかの実施形態では、本キットには、個体（ヒト個体など）において、ＴＲＯＰ２^＋癌（例えば、固形腫瘍、胃癌、鼻咽頭癌、胆嚢癌、子宮頸癌、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、肺癌、喉頭扁平上皮癌、結腸癌、肝門部胆管癌、膵癌、口腔の扁平上皮癌、子宮内膜様子宮内膜癌、または卵巣癌）を治療するまたはその進行を遅延させるために、抗ＴＲＯＰ２抗体（例えば、シスプラチン）と組み合わせて、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）を使用するための指示書を含む添付文書またはラベルが含まれている。

【0267】

いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）及び１つ以上の追加の抗がん剤（例えば、上記の実施形態において概説されるような）は、キット中に一緒に提供される。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）及び１つ以上の追加の抗がん剤は、同じ容器または別々の容器中で提供される。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、袋、及びシリンジが挙げられる。容器は、様々な材料、例えば、ガラス、プラスチック（ポリ塩化ビニルもしくはポリオレフィンなど）、または合金（ステンレス鋼もしくはハステロイなど）から形成され得る。いくつかの実施形態では、容器は、製剤を保持し、容器上のラベルまたは容器に関連するラベルは、使用上の指示を示し得る。製造品またはキットは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、及び使用上の指示を有する添付文書を含む商業的視点及び使用者の視点から望ましい他の材料をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、製造品は、別の剤（例えば、化学療法剤及び抗腫瘍剤、治療用抗体など）のうちの１つ以上をさらに含む。１つ以上の剤に好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、袋、及びシリンジが挙げられる。

【0268】

本明細書は、当業者が本発明を実践することを可能にするのに十分なものであるとみなされる。本明細書に示され、かつ記載される修正に加えて、本発明の様々な修正が前述の記述から当業者に明らかになり、添付の特許請求の範囲内に含まれる。本明細書に引用されるすべての出版物、特許、及び特許出願は、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。

【実施例】

【0269】

本開示は、以下の実施例を参照することにより、より完全に理解されるであろう。しかしながら、実施例は、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書に記載される実施例及び実施形態は例示のみを目的とするものであり、それを考慮した様々な修正または変更が当業者に示唆され、それらは本出願の趣旨及び範囲内に、ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれることが理解される。

【0270】

実施例１Ａ：急性白血病モデルにおけるベネトクラクスと組み合わせた薬物Ａの抗腫瘍活性。
本実施例では、ＲＳ４；１１異種移植モデルにおいて、薬物Ａ、すなわち、ＳＩＲＰα ｄ１ドメインバリアント及びＦｃバリアントを含む例示的なポリペプチドをベネトクラクスと組み合わせて、抗腫瘍活性を評価した。

【0271】

材料及び方法
ＲＳ４；１１異種移植モデル
ＲＳ４；１１細胞（Ｓｔｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９８５）Ｂｌｏｏｄ．６５（１）：２１－３１に記載）を、マトリゲル（Ｃｏｒｎｉｎｇ）対ＲＰＭＩ １６４０比１：１を用いて、５×１０^６細胞／マウスの濃度で、ＮＯＤ－ＳＣＩＤ雌マウスの右脇腹に注射した。すべての腫瘍の平均サイズが１９０ｍｍ^３に達するまで、腫瘍をモニターした。マウスをＰＢＳ対照、ベネトクラクス（Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ）、薬物Ａ、及びベネトクラクス／薬物Ａの組み合わせコホートに無作為化し、コホートあたり１０匹のマウスを使用した。ベネトクラクスの製剤は、ＤＭＳＯ：エタノール：クレモホールＥＬ：デキストロース含有水５％（Ｄ５Ｗ）の比であり、体積比２．５：５：１０：２０：６７．５とした。ベネトクラクス治療マウスに、２５０μｇのベネトクラクスを３日間隔で合計２回強制経口投与した。薬物Ａ治療マウスには、１０ｍｇ／ｋｇで、３～４日間隔で合計４回、ＩＰ投与した。ベネトクラクス／薬物Ａ治療マウスに、２５０μｇのベネトクラクスを、３日間隔で合計２回強制経口投与し、ベネトクラクス投与の１日後に、薬物Ａ１０ｍｇ／ｋｇを、３～４日間隔で合計４回投与した。腫瘍は、キャリパーを使用して２次元で測定し、腫瘍体積は、長さ×幅×幅×０．５として計算した：長さは２つの測定値の大きい方であった。

【0272】

結果
単剤ベネトクラクスは、腫瘍の成長を阻害したが（図１Ａを参照）、単剤薬物Ａでは、腫瘍の成長に対して、感知可能な効果を有さなかった。ベネトクラクスと薬物Ａとの組み合わせは、ベネトクラクス単独よりも腫瘍の成長を大幅に阻害した（図１Ａを参照）。４１日目に、ベネトクラクスのみで治療されたマウス１０匹中１匹は腫瘍がなかった（「ＴＦ」）が、ベネトクラクス／薬物Ａの組み合わせで治療されたマウスの１０匹中６匹は、ＴＦであった（図１Ａ）。

【0273】

次に、ベネトクラクス治療マウス（ｎ＝１０）を２つの群（ｎ＝５／群）に分け、（ａ）４５日目に単剤ベネトクラクスで再治療するか、または（ｂ）ベネトクラクスと（４５日目に投与）薬物Ａ（４６日目に投与）とを組み合わせて治療した。図１Ｂに示すとおり、以前ベネトクラクスを投与されたマウスでは、薬物Ａと組み合わせたベネトクラクスによる治療は、ベネトクラクス単独による再治療よりも腫瘍の成長が大幅に抑制された。ベネトクラクスにより再治療されたマウスの６５日目の平均腫瘍体積は、約１６８５ｍｍ^３であったが、組み合わせで治療されたマウスの６５日目の平均腫瘍体積は約９７０ｍｍ^３であった。単剤ベネトクラクスにより治療したときに腫瘍退縮を示したマウスは、４５日目に単剤ベネトクラクスの投与を受けた。特に、このマウスでは腫瘍の再成長が観察された。

【0274】

実施例１Ｂ：Ｉｎ ｖｉｔｒｏモデルにおけるマクロファージによる食作用に対するベネトクラクスと組み合わせた薬物Ａの効果
この実施例では、マクロファージによるＨＬ６０及びＯＣＩＡＭＬ３ヒト急性骨髄性白血病細胞の食作用に対する薬物Ａ単独、ベネトクラクス単独、及びベネトクラクスと組み合わせた薬物Ａの効果を ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイで評価した。

【0275】

材料及び方法
食作用のためのヒト単球由来マクロファージの誘導及び培養
ＣＤ１４^＋単球は、Ｃｌａｓｓｉｃａｌ Ｍｏｎｏｃｙｔｅ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ、ヒト（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）及びＬＳカラム（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を製造業者のプロトコルに従って使用して、負の選択によって精製した。ＣＤ１４^＋単球を、１５０ｍｍ組織培養皿（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に、５０ｎｇ／ｍＬ Ｍ－ＣＳＦ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）、１０％ヒトＦＢＳ血清（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、及び１％ＧｌｕｔａＭＡＸを添加したＲＰＭＩ完全培地から構成された２５ｍＬ培地中１皿あたり６００万細胞で播種した。細胞は、７～１１日間培養した。

【0276】

Ｉｎ ｖｉｔｒｏ食作用アッセイ
ＨＬ６０及びＯＣＩ－ＡＭＬ３細胞をＰＢＳで１回洗浄し、製造業者の指示に従って、３００ ｎＭ ＣＦＳＥ（カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル）を含む懸濁液中でＣｅｌｌｔｒａｃｅ ＣＦＳＥ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎキット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で標識し、ＲＰＭＩ完全培地に再懸濁させた。標的細胞を、ＲＰＭＩ完全培地で３９ｎＭ～２．５μＭのベネトクラクスの２倍段階希釈液と共に一晩インキュベートした。マクロファージとのインキュベーション前に、細胞をＲＰＭＩに再懸濁させた。ＰＢＳで１回洗浄し、ＴｒｙｐＬＥ Ｓｅｌｅｃｔで３７℃で２０分間インキュベートすることにより、マクロファージを培養プレートから分離させた。細胞をセルスクレーパー（Ｃｏｒｎｉｎｇ）で取り出し、ＰＢＳで洗浄し、ＲＰＭＩに再懸濁した。

【0277】

ベネトクラクスで４８時間処置したＣＦＳＥ標識標的細胞を回転させ、超低付着Ｕ型底９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に、ウェルあたり１００，０００細胞で添加した。次に、薬物Ａを添加した。プレートを５％二酸化炭素を含む加湿インキュベーター内で３７℃で３０分間インキュベートし、次いで、５０，０００個のマクロファージを添加した。プレートは、５％二酸化炭素を含む加湿インキュベーター内で３７℃で２時間インキュベートした。細胞を４００×ｇで５分間遠心分離してペレット化し、ＰＢＳで１：４０００に希釈したＦｉｘａｂｌｅ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ｄｙｅ ｅＦｌｕｏｒ ７８０（ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）により４℃で３０分間染色した。細胞をＦＡＣＳ緩衝液（０．５％ＢＳＡを含むＰＢＳ）で洗浄し、ヒトＦｃＲブロッキング試薬（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）、ＢＶ４２１抗ＣＤ３３（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）、ＡＰＣ抗ＣＤ１４（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）及びＰＥ－Ｃｙａｎｉｎｅ７抗ＣＤ１１ｂ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含むＦＡＣＳ緩衝液中で４℃で４５分間染色した。細胞をＦＡＣＳ緩衝液で２回洗浄し、ＰＢＳで希釈した０．５％パラホルムアルデヒドで４℃で一晩固定させた。細胞をＦＡＣＳ Ｃａｎｔｏ ＩＩ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で分析し、その後Ｆｌｏｗｊｏ １０．６．１（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ）でデータ分析を行った。死細胞は、ｅ７８０陰性集団をゲーティングすることによって除外した。マクロファージは、系統マーカーＣＤ３３、ＣＤ１１ｂ、及びＣＤ１４に対して陽性である細胞と同定した。この集団のうち、腫瘍細胞を貪食したマクロファージは、ＣＦＳＥ陽性の細胞として同定した。

【0278】

結果
簡潔に説明すると、ＨＬ６０細胞及びＯＣＩ－ＡＭＬ３細胞（すなわち、「標的細胞」）をＣＦＳＥ（カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル）で標識し、ベネトクラクスで４８時間処置した。次に、標的細胞を回転させ、ウェルあたり１００，０００細胞で９６ウェルプレートのウェルに加えた。次に、薬物Ａを添加した。未処置対照標的細胞、ならびにベネトクラクスのみまたは薬物Ａのみで処置された対照標的細胞を並行して調製した。マクロファージをウェルに加え、プレートを３７℃で２時間インキュベートした。マクロファージ細胞をペレット化し、染色し、フローサイトメトリーにより分析した。死細胞は、ｅ７８０陰性集団をゲーティングすることによって除外した。マクロファージは、系統マーカーＣＤ３３、ＣＤ１１ｂ、及びＣＤ１４に対して陽性である細胞と同定した。この集団のうち、腫瘍細胞を貪食したマクロファージは、ＣＦＳＥ陽性の細胞として同定した。

【0279】

図５Ａに示すとおり、単剤としてのベネトクラクスは、ＨＬ６０細胞のマクロファージ媒介性食作用を刺激したが、単剤としての薬物Ａは、食作用に対する効果はほとんどを有さなかった。（薬物Ａで処置した細胞を未処置の細胞と比較する）。２０ｎＭの薬物Ａ及び１２５ｎＭのベネトクラクスの組み合わせは、薬物Ａ単独またはベネトクラクス単独のいずれかよりも高い程度まで、マクロファージによるＨＬ６０細胞の食作用を刺激した。２０ｎＭの薬物Ａ及び１μＭのベネトクラクスを使用して、同様の結果が、ＯＣＩ－ＡＭＬ３細胞中で観察された。図５Ｂを参照されたい。

【0280】

実施例２：結腸癌モデルにおけるシスプラチンと組み合わせた薬物Ａの抗腫瘍活性。
この実施例では、シスプラチンと組み合わせた薬物Ａの抗腫瘍活性を、ＣＴ２６同系マウス結腸癌モデルで評価した。例えば、Ｍｏｓｅｌｙ ｅｔ ａｌ．（２０１６）“Ｒａｔｉｏｎａｌ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｙｎｇｅｎｅｉｃ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｕｍｏｒ Ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ．５（１）：２９－４１を参照されたい。

【0281】

材料及び方法
ＣＴ２６同系モデル
ＣＴ２６細胞（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４：４６８５－４６９２を参照）を、ＲＰＭＩ １６４０でマウスあたり５×１０^５細胞の濃度で、ＢＡＬＢ／ｃ雌マウスの右脇腹に注射した。すべての腫瘍の平均サイズが６５～７０ｍｍ^３に達するまで、腫瘍をモニターした。マウスをＰＢＳ対照、シスプラチン（Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ）、薬物Ａ、及びシスプラチン／薬物Ａの組み合わせコホートに無作為化し、コホートあたり＝５～１０匹のマウスを使用した。薬物Ａは、用量３０ｍｇ／ｋｇ（「ｍｐｋ」）で２回腹腔内（ＩＰ）投与した。２回の３０ｍｐｋ用量を１０日間隔で与えた。シスプラチンは、２つのレジメン：用量１０ｍｐｋで１回または用量５ｍｐｋで２回のいずれかに従ってＩＰ投与した。シスプラチン５ｍｐｋ用量を２回１０日間隔で与えた。シスプラチン及び薬物の両方を投与されたマウスには、上記のレジメンのうちの１つに従ってシスプラチン（ＩＰ）を投与し、上記のとおり薬物Ａを投与した。組み合わせ治療を受けたマウスには、シスプラチンの１日後に薬物Ａを投与した。腫瘍は、キャリパーを使用して２次元で測定し、腫瘍体積は、長さ×幅×幅×０．５として計算した：長さは２つの測定値の大きい方である。

【0282】

結果
図２Ａに示すとおり、２０日目に、単剤シスプラチン（それぞれが１０日間隔で与えられる２回の５ｍｐｋ用量）で処置されたマウスでの腫瘍成長は幾分阻害されたが、薬物Ａでは、腫瘍の成長に対して、感知可能な効果を有さなかった。シスプラチンと薬物Ａとを組み合わせた治療は、いずれかの薬物単独よりも高い程度まで、マウスでのＣＴ２６腫瘍の成長を遅延させた。さらに、図２Ｂに示すとおり、薬物Ａと組み合わせたシスプラチンで処置されたマウスは、シスプラチン単独を投与されたマウスよりも治療の過程においてより多くの体重が増加した。さらに、ＰＢＳ対照、シスプラチン、及び薬物Ａ処置群のそれぞれでは、マウスの１０％のみが腫瘍体積＜５００ｍｍ^３を有することが判明したが、シスプラチン＋薬物Ａ治療群では、マウスの３３％が、腫瘍体積が＜５００ｍｍ^３を有していた。

【0283】

同様の結果が、単独で、または薬物Ａと組み合わせて、シスプラチンの単回１０ｍｐｋ用量で処置された群において観察された。シスプラチンと薬物Ａとの組み合わせによる処置は、いずれかの薬物Ａ単独よりも高い程度まで、マウスでのＣＴ２６腫瘍の成長を遅延させた。図２Ｃを参照されたい。シスプラチン単独または薬物Ａと組み合わせて治療したマウスは、同様の体重変化を示した（＊ｐ＜０．０１０６及び＊＊ｐ＜０．００２１、シスプラチンと薬物Ａ＋シスプラチン処置群との間でそれぞれ２４日目及び２７日目に両側ｔ検定を実施した）。図２Ｄを参照されたい。

【0284】

実施例３：抗ＴＲＯＰ２抗体と組み合わせた薬物Ａの食作用活性
ＤＬＤ－１細胞を２０ｍｌのＰＢＳで２回洗浄し、１０ｍｌのＴＲＹＰＬＥ（商標）Ｓｅｌｅｃｔ（Ｇｉｂｃｏ）細胞解離酵素で３７℃で１０分間インキュベートして、細胞を培養プレートから剥離させた。次に、剥離した細胞を遠心分離し、ＰＢＳで洗浄し、培地に再懸濁した。細胞は、ＣＥＬＬＴＲＡＣＥ（商標）ＣＦＳＥ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）に付属の蛍光標識で製造業者の指示に従って標識し、ＩＭＤＭ（イスコフ改変ダルベッコ培地）に再懸濁した。マクロファージは、２０ｍｌのＰＢＳで２回洗浄し、１０ ｍｌのＴＲＹＰＬＥ（商標）Ｓｅｌｅｃｔ（Ｇｉｂｃｏ）細胞解離酵素で３７℃で２０分間インキュベートすることにより、培養プレートから剥離させた。細胞をセルスクレーパー（Ｃｏｒｎｉｎｇ）で取り出し、ＰＢＳで洗浄し、ＩＭＤＭに再懸濁した。

【0285】

食作用アッセイは、１００，０００ ＤＬＤ－１、５０，０００マクロファージ、１００ｎＭ～６．４ｐＭの薬物Ａまたは陰性対照抗体の５倍段階希釈液、及び抗ＴＲＯＰ２抗体０．０１μｇ／ｍｌを含む超低付着Ｕ型底９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）で組み立てた。プレートは、５％二酸化炭素を含む加湿インキュベーター内で３７℃で２時間インキュベートした。次に、細胞を４００×ｇで５分間遠心分離してペレット化し、２５０μｌのＦＡＣＳ緩衝液で洗浄した。マクロファージを、１０μｌのヒトＦｃＲブロッキング試薬（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）、ＢＶ４２１標識（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）に結合させた０．５μｌの抗ＣＤ３３ Ａｂ、及びアロフィコシアニン－Ｃｙ７標識（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）に結合させた０．５μｌの抗ＣＤ２０６を含む５０μｌのＦＡＣＳ緩衝液で１５分間氷上で染色した。次に、細胞を２００μｌのＦＡＣＳ緩衝液で洗浄し、２５０μｌのＰＢＳで洗浄し、氷上で３０分間、ＰＢＳで１：１０００に希釈した５０μｌのＦｉｘａｂｌｅ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ｄｙｅ ＥＦＬＵＯＲ（商標）５０６（ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）生存率色素で染色した。次に、細胞を２５０μｌのＦＡＣＳ緩衝液で２回洗浄し、０．５％パラホルムアルデヒドで一晩固定させた。固定された細胞は、ＦＡＣＳ ＣＡＮＴＯ ＩＩ（商標）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）蛍光活性化セルソーティング分析装置で分析し、その後、ＦｌｏｗＪｏ １０．７（Ｔｒｅｅｓｔａｒ）フローサイトメトリーソフトウェアによりデータ分析を行った。死細胞は、ｅ５０６陰性集団をゲーティングすることによって除外した。腫瘍細胞を貪食したマクロファージは、ＣＤ３３、ＣＤ２０６、及びＣＦＳＥ（すなわち、カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル）に陽性の細胞として同定した。

【0286】

抗Ｔｒｏｐ２と組み合わせた薬物Ａの存在下でのヒト単球由来マクロファージによるＣＦＳＥ標識ＤＬＤ－１腫瘍細胞の食作用の増強。図３には、ＣＦＳＥ標識腫瘍細胞を貪食したマクロファージのパーセントがｙ軸に示されている。マクロファージは、示された濃度の薬物Ａ及び１０ｎｇ／ｍＬの抗ＴＲＯＰ２抗体と共にインキュベートした。細胞はまた、１０ｎｇ／ｍＬの抗ＴＲＯＰ２抗体のみ、陰性対照のヒトＩｇＧ抗体と抗ＴＲＯＰ２抗体との組み合わせ、及び培地のみでインキュベートした。ヒト単球由来マクロファージによるＣＦＳＥ標識ＤＬＤ－１腫瘍細胞の食作用が、抗ＴＲＯＰ２抗体と組み合わせた薬物Ａの存在下で、増強された。図３を参照されたい。

【0287】

実施例４：結腸癌モデルにおけるトラスツズマブ及び抗ＰＤ１抗体と組み合わせた薬物Ａの抗腫瘍活性。
ＭＣ３８ｍ／ｈ ＨＥＲ２細胞は、ＭＣ３８マウス結腸癌細胞にマウス及びヒトのＨＥＲ２膜貫通ドメイン及び細胞外ドメインのキメラをコードするレンチウイルスベクターを感染させることによって生成した。ＭＣ３８ｍ／ｈ ＨＥＲ２細胞は、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン－ストレプトマイシン、１％ＧｌｕｔａＭＡＸ、及び１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ １１３６００７０）を添加したＤＭＥＭ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ １１９６５０９２）で、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで維持した。すべての組織培養は、無菌条件下で実施した。

【0288】

移植前に、各細胞株のマスターセルバンクを生成して、後続の実験で使用される細胞が、同じ継代数であることを確認した。細胞を回収し、５０ｍＬの冷ＰＢＳで２回洗浄した（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １００１００７２）。最終洗浄後、ＭＣ３８ｍ／ｈ ＨＥＲ２細胞株の場合、細胞を５×１０^６細胞／ｍＬでＰＢＳまたはＲＰＭＩに再懸濁した。ＭＣ３８ｍ／ｈ ＨＥＲ２の場合、１００μＬの細胞懸濁液をＣ５７ＢＬ／６マウスの右脇腹に皮下注射した。ＭＣ３８ｍ／ｈ ＨＥＲ２腫瘍の腫瘍サイズが平均６５～６９ｍｍ^３に達したとき、動物を１０匹のマウスからなる８つの群に無作為化した。各群は、表Ａに概説している治療群に割り当てた：

【表13】

【0289】

Ｍｉｔｕｔｏｙｏ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｃａｌｉｐｅｒ（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ Ａｍｅｒｉｃａ，Ａｕｒｏｒａ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）を使用した腫瘍体積（ｍｍ^３）及び体重を、週に２回または３回記録した。腫瘍体積が２０００ｍｍ^３を超えるか、体重が２０％減少したマウスは、ＩＡＣＵＣガイドラインに従って安楽死させた。腫瘍体積が、計算される（［長さ×｛幅×幅｝］×０．５＝体積（ｍｍ^３））。統計分析及びｐ値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して計算した。

【0290】

ヒトＨＥＲ２の細胞外ドメインとマウスＨＥＲ２の細胞内ドメインを有するキメラｍ／ｈ ＨＥＲ２をＭＣ３８結腸細胞上に発現させ、ＭＣ３８マウス腫瘍に対するトラスツズマブの活性を評価できるようにした。図５に示すとおり、トラスツズマブによる単剤療法は、腫瘍の成長に対する効果を有さなかったが、薬物Ａ単剤療法及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体単剤療法は、それぞれ腫瘍の成長に中程度の効果を有した。薬物Ａ＋抗ＰＤ－Ｌ１抗体ダブレットまたはトラスツズマブ＋抗ＰＤ－Ｌ１抗体ダブレットによる治療は、単剤療法のみと比較して、改善された腫瘍成長阻害を示した。薬物Ａ＋抗ＰＤ－Ｌ１＋トラスツズマブトリプルの組み合わせによる治療は、各ダブレットと比較した場合、腫瘍阻害の改善を示した。薬物Ａ＋抗ＰＤ－Ｌ１抗体ダブレットまたはトラスツズマブ＋抗ＰＤ－Ｌ１抗体ダブレットと比較して、トリプルの組み合わせの腫瘍成長の減少における効果は、１９日目及び２２日目（最終投与後３～６日）に最も明白であった。２６日目までに、トリプルの組み合わせは、薬物Ａ＋抗ＰＤ－Ｌ１抗体ダブレットまたはトラスツズマブ＋抗ＰＤ－Ｌ１抗体ダブレットと比較して、腫瘍成長の減少において最小限良好であった。ＭＣ３８ｍ／ｈＨＥＲ２結腸腫瘍モデル内の治療コホートのいずれにおいても、有害作用はいずれも観察されなかった。

【0291】

実施例５Ａ：ヒト患者における薬物Ａ組み合わせ療法の抗腫瘍活性を評価するための例示的な臨床試験
胃または胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌
トラスツズマブ及びフルオロピリミジン含有化学療法（例えば、フルオロウラシル）による以前の治療中または治療後；トラスツズマブ及び白金含有化学療法による以前の治療中または治療後；または、トラスツズマブ、フルオロピリミジン含有化学療法（例えば、フルオロウラシル）、及び白金含有化学療法剤による以前の治療中または治療後に進行したＨＥＲ２^＋過剰発現の進行性または転移性胃癌またはＧＥＪ腺癌患者を対象に、薬物Ａ、トラスツズマブ、ラムシルマブ、及びパクリタキセルの組み合わせの安全性、忍容性、及び有効性を評価するために臨床試験が実施される。試験に登録された患者は、トラスツズマブによる治療にとって好適である。患者は、抗ＣＤ４７剤または抗ＳＩＲＰα剤による以前の治療を受けていない。

【0292】

臨床試験は、胃またはＧＥＪ腺癌（例えば、ＨＥＲ２^＋過剰発現胃またはＧＥＪ腺癌）の患者を対象に、薬物Ａ、ペムブロリズマブ、シスプラチン、及び５－フルオロウラシルまたはカペシタビンの組み合わせの安全性、忍容性、及び有効性を評価するために実施する。本試験に登録した患者は、抗ＣＤ４７剤または抗ＳＩＲＰα剤による以前の治療を受けていない。患者は適切な臓器機能を有しており、ヘモグロビンは、９ｇ／ｄＬ以上である。

【0293】

頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）
臨床試験は、進行した疾患に対する治療を受けていない、転移性または切除不能な再発性ＨＮＳＣＣの患者を対象に、薬物Ａ、ペムブロリズマブ、５－フルオロウラシル、及びカルボプラチンまたはシスプラチンのいずれかの組み合わせの安全性、忍容性、及び有効性を評価するために実施される。

【0294】

実施例５Ｂ：実施例５Ａに記載された例示的臨床試験からの予備的安全性結果
未治療の進行性頭頸部扁平上皮癌の１名の患者は、薬物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ ＱＷ）、ペムブロリズマブ（２００ｍｇ ＩＶ Ｑ３Ｗ）、５－フルオロウラシル（１，０００ｍｇ／ｍ^２／日、１日目、２日目、３日目、４日目、Ｑ３Ｗ×６）、及びカルボプラチン（ＡＵＣ＝５ｍｇ／ｍｌ／分、１日目、Ｑ３Ｗ×６）による治療を受けた。（拡大試験では、シスプラチン（１００ｍｇ／ｍ^２、Ｑ３Ｗ×６）またはカルボプラチン（ＡＵＣ＝５ｍｇ／ｍｌ／分、１日目、Ｑ３Ｗ×６）は、薬物Ａ、ペムブロリズマブ、及びフルオロウラシルと組み合わせて投与される。カルボプラチンを投与された患者は、拡大試験の期間中、継続してカルボプラチンが投与される。シスプラチンを投与された患者は、拡大試験の期間中、継続してシスプラチンが投与される）。トラスツズマブ、フルオロウラシル、及び白金剤による以前の治療（複数可）で進行したＨＥＲ２陽性の胃／胃食道癌の３名の患者が、薬物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ ＱＷ）、トラスツズマブ（初回投与量８ｍｇ／ｋｇ ＩＶ、その後６ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ）、ラムシルマブ（８ｍｇ／ｋｇ、１日目及び１５日目、Ｑ４Ｗ）、及びパクリタキセル（８０ｍｇ／ｍ２、１日目、８日目及び１５日目、Ｑ４Ｗ）による治療を受けた。トラスツズマブ、フルオロウラシル、及び白金剤による以前の治療（複数可）で進行したＨＥＲ２陽性の胃／胃食道癌のさらなる３名の患者が、薬物Ａ（１５ｍｇ／ｋｇ ＩＶ ＱＷ）、トラスツズマブ（初回投与量８ｍｇ／ｋｇ ＩＶ、その後６ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ）、ラムシルマブ（８ｍｇ／ｋｇ、１日目及び１５日目、Ｑ４Ｗ）、及びパクリタキセル（８０ｍｇ／ｍ２、１日目、８日目及び１５日目、Ｑ４Ｗ）による治療を受けた。

【0295】

初期の結果は、上記の組み合わせレジメンで用量１０ｍｇ／ｋｇまたは１５ｍｇ／ｋｇ ＱＷを投与した場合、薬物Ａは、これまでの用量制限毒性なく、十分に許容されることを示唆している。薬物Ａ＋トラスツズマブ＋ラムシルマブ＋パクリタキセルを投与された３名の患者（５０％）が治療関連の有害事象（ＴＲＡＥ）を経験し、薬物Ａ＋ペムブロリズマブ＋フルオロウラシル＋カルボプラチンを投与された患者は、経験しなかった（０％）。薬物Ａ＋ペムブロリズマブ＋フルオロウラシル＋カルボプラチンまたは薬物Ａ＋トラスツズマブ＋ラムシルマブ＋パクリタキセルを投与された患者では、用量制限毒性はなかった。また、以下の３つのコホートの２名以上の患者で発生した治療関連の有害事象（ＴＲＡＥ）はなかった。
薬物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ ＱＷ）＋ペムブロリズマブ＋フルオロウラシル＋カルボプラチン（Ｎ＝１）
薬物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ ＱＷ）＋トラスツズマブ＋ラムシルマブ＋パクリタキセル（Ｎ＝３）
薬物Ａ（１５ｍｇ／ｋｇ ＱＷ）＋トラスツズマブ＋ラムシルマブ＋パクリタキセル（Ｎ＝３）

【0296】

最後に、薬物Ａ＋ペムブロリズマブ＋フルオロウラシル＋カルボプラチンまたは薬物Ａ＋トラスツズマブ＋ラムシルマブ＋パクリタキセルで治療された患者において報告された、グレード３以上の治療関連有害事象（ＴＲＡＥ≧グレード３）はなかった。

【0297】

実施例５Ｃ：実施例５Ａに記載された例示的臨床試験からの予備的有効性結果
実施例５Ｂに記載された投与量及び投与スケジュールで薬物Ａ、ペムブロリズマブ、５－フルオロウラシル、及び白金剤による治療を受けた未治療の進行性頭頸部扁平上皮癌の患者は、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１基準を用いた治験担当医師が評価した応答に基づいて、部分奏効（ＰＲ）を達成した。

【0298】

薬物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ ＱＷ）、トラスツズマブ、ラムシルマブ、及びパクリタキセルによる治療を受けたＨＥＲ２陽性胃／胃食道癌の３名の患者（実施例５Ｂを参照）のうち、２名は依然として評価できなかった。１名の患者は、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１基準を使用して治験担当医師が評価した応答に基づいて、ＰＲを達成した。

【0299】

薬物Ａ（１５ｍｇ／ｋｇ ＱＷ）、トラスツズマブ、ラムシルマブ、及びパクリタキセルによる治療を受けたＨＥＲ２陽性胃／胃食道癌の３名の患者（実施例５Ｂを参照）のうち、２名は依然として評価できなかった。１名の患者は、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１基準を使用して治験担当医師が評価した応答に基づいて、ＰＲを達成した。低率の血球減少症が観察された。

【0300】

ペムブロリズマブ、５－フルオロウラシル、及び白金剤と組み合わせた薬物Ａ（すなわち、ＨＮＳＣＣの以前の治療を受けていない進行ＨＮＳＣＣ患者の最初の治療として）は、進行１Ｌ ＨＮＳＣＣの治療において臨床活性を示した。トラスツズマブ、ラムシルマブ、及びパクリタキセルと組み合わせた薬物Ａは、進行した２Ｌを超える胃／胃食道癌の治療において（すなわち、胃癌またはＧＥＪ癌に対して少なくとも１回の以前の治療を受けた患者の治療として）臨床活性を示した。

【0301】

薬力学分析の結果は、化学療法を含むレジメンと組み合わせた場合、ほぼ完全なＣＤ４７標的占有率（受容体占有率としても知られる）が薬物Ａ投与間隔全体にわたって維持されることを示した。

【0302】

実施例５Ｄ：実施例５Ａに記載された例示的臨床試験からの追加の結果
ＣＤ４７は、抗がん免疫応答を回避するために、腫瘍によってアップレギュレートされる骨髄性チェックポイントである。薬物Ａは、抗がん治療薬を安全に強化するように設計された、不活性なＦｃ領域を有する例示的な高親和性ＣＤ４７ブロッキング融合タンパク質である（Ｋａｕｄｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１８）ＰＬｏＳ ＯＮＥ．１３（８）： ｅ０２０１８３２；Ｃｈｏｗ ｅｔ ａｌ．（２０２０）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．３８：１５＿ｓｕｐｐｌ，３０５６－３０５６）。標準的化学療法及び抗体レジメンと組み合わせた薬物Ａは、進行性ＨＥＲ２陽性胃癌（ＧＣ）または頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）の患者で評価した。

【0303】

方法
以前に治療を受けた進行性ＨＥＲ２陽性ＧＣの患者は、２次またはそれ以降の治療として、トラスツズマブ（Ｔ）＋ラムシルマブ（ｒａｍ）＋パクリタキセル（ｐａｃ）と組み合わせて、薬物Ａ（Ａ）１０ｍｇ／ｋｇ ＱＷまたは１５ｍｇ／ｋｇ ＱＷを受けた。ＧＣ患者は、以前のフルオロピリミジン療法（またはフルオロピリミジン含有療法）中またはその後に進行していた。トラスツズマブ及び／または白金系化学療法剤による以前の治療中または治療後に進行したＧＣ患者を含めた。未治療の進行性ＨＮＳＣＣの患者は、一次治療として、薬物Ａ（Ａ）１０ｍｇ／ｋｇ ＱＷまたは１５ｍｇ／ｋｇ ＱＷをペムブロリズマブ（Ｐ）＋５ＦＵ＋白金（シスプラチンまたはカルボプラチン）と組み合わせて投与した。主要評価項目は、用量制限毒性（ＤＬＴ）であった。腫瘍応答、薬物動態（ＰＫ）、及び薬力学的（ＰＤ）マーカーをすべての患者で評価した。

【0304】

結果
５５名の患者が本試験に登録した。患者のベースライン特徴を表Ｂに示す。

【表14】

【0305】

２Ｌ以上のＧＣを有する１名の患者がＡ＋Ｔ＋ｒａｍ＋ｐａｃを受け、安全性を評価した。用量制限毒性（ＤＬＴ）は報告されておらず、薬物Ａの最大投与量は１５ｍｇ／ｋｇ ＱＷであった。何らかの有害事象を経験した９名の患者のうち、８名の患者が治療関連有害事象（ＴＲＡＥ）を報告した。最も一般的なＴＲＡＥは、軽度の下痢、倦怠感、そう痒症／蕁麻疹、及び発疹であった（それぞれｎ＝２１％）。グレード３以上の重症度のＴＲＡＥは、低頻度であった。Ａ＋Ｔ＋ｒａｍ＋ｐａｃで治療されたＧＣ患者において報告された治療関連ＳＡＥはなかった。１５ｍｇ／ｋｇ ｑｗの薬物Ａ＋トラスツズマブ＋ラムシルマブ＋パクリタキセルを投与された１１名のＧＣ患者のうち、７名が部分奏効、３名が安定した疾患、１名が進行性疾患を示した。１０ｍｇ／ｋｇ ｑｗの薬物Ａ＋トラスツズマブ＋ラムシルマブ＋パクリタキセルを投与された３名の患者のうち、２名が部分奏効、１名が安定した疾患を示した。

【0306】

上記のとおり、以前に未治療であったＨＮＳＣＣの３名の患者に、Ａ＋Ｐ＋５ＦＵ＋白金を投与した。ＤＬＴは、報告されなかった。３名の患者が、何らかの有害事象（ＡＥ）を経験したが、いずれも、治療関連ではなかった。１５ｍｇ／ｋｇ ｑｗの薬物Ａ＋ペムブロリズマブ＋５－フルオロウラシル＋白金系化学療法剤を投与されたＨＮＳＣＣ患者は、ＣＰＩ未経験であり、部分奏効を示した。１０ｍｇ／ｋｇ ｑｗの薬物Ａ＋ペムブロリズマブ＋５－フルオロウラシル＋白金系化学療法剤を投与された３名の患者は、すべてＣＰＩ未経験であった。１名の患者は完全奏効を示し、１名の患者は部分奏効を示し、１名は進行性疾患を示した。

【0307】

応答評価可能な患者における薬物Ａ化学療法の組み合わせの臨床活性は、以下の表Ｃにまとめる。

【表15】

【0308】

初期薬物Ａの組み合わせＰＫ及びＣＤ４７標的占有率は、単剤投与のものと類似している。化学療法を含むレジメンと組み合わせたときに、ほぼ完全な（８０％～１００％）ＣＤ４７標的占有率が薬物Ａの投与間隔全体で維持される。循環免疫細胞プロファイル（ＣＤ４^＋Ｔ細胞、ＣＤ８^＋Ｔ細胞、ＣＤ１９^＋Ｂ細胞、及びＣＤ１６^＋ＣＤ５６^＋ＮＫ細胞）は、化学療法を含むレジメンと組み合わせた薬物Ａの後でも、通常変化しない。ペムブロリズマブまたはトラスツズマブとの組み合わせ療法後の薬物ＡのＰＫは、化学療法を含んでも含まなくても同等である。

【0309】

結論
予備データは、薬物Ａは、十分に忍容性があり、最大耐量に達することなく試験が行われた抗がん抗体＋多剤化学療法レジメンと安全に組み合わせることができることを示している。組み合わせた薬物Ａの最大投与量は、１５ｍｇ／ｋｇ ＱＷであった。

【0310】

薬物Ａは、トラスツズマブ及びラムシルマブ＋パクリタキセルと組み合わせて２Ｌ以上のＨＥＲ２陽性ＧＣの患者で６４％の初期ＯＲＲを示し、これは、以前のトラスツズマブを含むレジメン時に疾患が進行した患者でのラムシルマブ＋パクリタキセルの臨床経験に匹敵する。

【0311】

薬物Ａは、進行したＨＮＳＣＣに対して以前の治療を受けていない患者では、ペムブロリズマブ＋５ＦＵ＋白金と組み合わせた完全及び部分的な客観的応答を含む初期の抗がん活性を示す。

【0312】

予備的な薬物動態及び薬力学的分析では、ＣＤ４７受容体が完全に占有されている薬物Ａ曝露レベルに対して、組み合わせパートナーの影響はないことが示されている。

【0313】

実施例６：ＳＩＲＰαバリアント及びＦｃバリアントを含む融合ポリペプチドのさらなる特性評価
以前の研究（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２１（１）：１；Ｓｏｔｏ－Ｐａｎｔｏｊａ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．７４（２３）：６７７１－８３；及びＴｓｅｎｇ Ｄ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１１０（２７）：１１１０３－１１１０８に記載）では、樹状細胞（ＤＣ）及びＴ細胞が、抗腫瘍応答に重要な役割を果たすことが示されている。ＤＣ活性化に対する薬物Ａ、薬物Ｂ、または薬物Ｃの投与の効果をマウスモデルで評価した。薬物Ａは、ｈＣＤ４７に約１４０ｐＭのＫ_Ｄで結合するＳＩＲＰαバリアントを含む融合ポリペプチドである。薬物ＡのＳＩＲＰαバリアントのＣ末端は、エフェクター機能が除去されたＦｃバリアントのＮ末端に融合する。薬物Ｂは、薬物ＡのＳＩＲＰαバリアントを含む融合ポリペプチドであり、そのＣ末端がＷＴ Ｆｃ（すなわち、薬物ＡのＦｃバリアントが由来しているＷＴ Ｆｃ）のＮ末端に融合している。薬物Ｃは、約３ｎＭのＫ_ＤでｈＣＤ４７と結合するＳＩＲＰαバリアントを含む融合ポリペプチドであり、そのＣ末端は薬物ＡのＦｃバリアントのＮ末端に融合している。

【0314】

簡潔に説明すると、Ｃ５７ＢＬ６マウスを無作為に４つの群（ｎ＝３／群）に分け、３ｍｇ／ｋｇ（または「ｍｐｋ」）の薬物Ａ、薬物Ｂ、または薬物Ｃ、またはビヒクル（ＰＢＳ）を投与した。静脈内注射の３．５時間後、脾臓を採取し、樹状細胞の活性化を示す、細胞表面マーカーであるＣＤ８６のアップレギュレーションを分析した。図６Ａ、図６Ｂ、図７Ａ、及び図７Ｂに示されるとおり、ＣＤ８^＋及びＣＤ８^－樹状細胞は、薬物Ａを投与されたマウスの脾臓中で活性化した。薬物Ｃを投与されたマウスの脾臓中のＣＤ８^＋樹状細胞活性化（図６Ａ）及びＣＤ８^－樹状細胞活性化（図６Ｂ）のレベルは、ＰＢＳ対照を投与されたマウスと同じであった。図７Ａ及び図７Ｂに示されるとおり、ＣＤ８^＋及びＣＤ８^－樹状細胞は、薬物Ｂを投与されたマウスの脾臓中で活性化したが、これは、薬物Ａを投与されたマウスの脾臓中でのＣＤ８^＋及びＣＤ８^－樹状細胞よりも少ない程度であった。これらのデータは、約１０ｎＭよりも良好なｈＣＤ４７に対する親和性を有するＣＤ４７結合部分（例えば、ＳＩＲＰαバリアント）及び／またはエフェクター機能が除去されたＦｃバリアントを含む治療剤の投与が、１０ｎＭよりも高いＣＤ４７（例えば、ｈＣＤ４７）に対する親和性を有するＣＤ４７結合部分（例えば、ＳＩＲＰαバリアント）及び／またはＷＴ Ｆｃドメインを含む治療剤を投与した場合よりも、高いＣＤ８^＋及びＣＤ８^－のＤＣ活性化をもたらすことを示している。さらに、ＣＤ４７に結合し、エフェクター機能が除去されたＦｃドメインを含む治療剤（例えば、本明細書に記載の融合ポリペプチド）では、ＣＤ４７に結合し、ＷＴ Ｆｃドメインを含む治療剤と比較して、投与後に改善された安全性が示される。例えば、Ｋａｕｄｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１８）ＰＬｏＳ ＯＮＥ １３（８）：ｅ０２０１８３２を参照されたい。

【0315】

Ｉｎ ｖｉｔｒｏ受容体占有率アッセイは、薬物Ａ、Ｆ５９／マグロリマブ、ＴＴＩ－６２１、及びＴＴＩ－６２２のｈＣＤ４７への結合を評価するために実施した。本明細書で論じられるとおり、薬物Ａは、約１４０ｐＭのＫ_ＤでｈＣＤ４７に結合するＳＩＲＰαバリアントを含む融合ポリペプチドであり、そのＣ末端は、除去されたエフェクター機能を有するＦｃバリアントのＮ末端に融合している。Ｆ５９／マグロリマブは、ＷＴエフェクター機能を備えたヒトＩｇＧ４ Ｆｃドメインを含む治療用抗ＣＤ４７抗体である。ＴＴＩ－６２１は、ＷＴエフェクター機能を有するヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインに結合したヒトＳＩＲＰαのＣＤ４７結合ドメインを含む治療用融合ポリペプチドである。ＴＴＩ－６２２は、ＷＴエフェクター機能を有するヒトＩｇＧ４ Ｆｃドメインに結合したヒトＳＩＲＰαのＣＤ４７結合ドメインを含む治療用融合ポリペプチドである。ｈＣＤ４７に対する薬物Ａ、Ｆ５９／マグロリマブ、ＴＴＩ－６２１、及びＴＴＩ－６２２の親和性を以下の表Ｄに示す。

【表16】

【0316】

図８Ａに示すとおり、薬物Ａは、濃度約１ｎＭで約１００％の受容体占有率を示した。Ｆ５９／マグロリマブは、濃度約１ｎＭで約９０％の受容体占有率を示した。剤２及び３は、濃度約１μＭで約４０％の受容体占有率を示した。

【0317】

検証済みのＳＩＲＰαシグナル伝達アッセイ（ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ ＳＩＲＰαシグナル伝達バイオアッセイ（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ））を使用して、薬物Ａ、Ｆ５９／マグロリマブ、ＴＴＩ－６２１、及びＴＴＩ－６２２が、ｈＳＩＲＰαとｈＣＤ４７との間の相互作用を阻害する程度を評価した。ｈＣＤ４７に関する薬物Ａ、Ｆ５９／マグロリマブ、ＴＴＩ－６２１、及びＴＴＩ－６２２のＥＣ５０値を以下の表Ｅに示す。

【表17】

【0318】

図８Ｂに示すとおり、１ｎＭの濃度で、薬物Ａは、ＳＩＲＰαシグナル伝達を完全に阻害した。Ｆ５９／マグロリマブは、１ｎＭの濃度で、ＳＩＲＰαシグナル伝達を約８０％阻害した。対照的に、ＴＴＩ－６２１及びＴＴＩ－６２２は、１ｎＭの濃度で、ＳＩＲＰαシグナル伝達を阻害したのは約１０％未満であった。

【0319】

前述の実施例は、例示目的のためのみに提供されており、決して、本発明の範囲を限定するようには意図されていない。本明細書に示され、かつ記載される修正に加えて、本発明の様々な修正が前述の記述から当業者に明らかになり、添付の特許請求の範囲内に含まれる。

【図1A】

【図1B】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図3】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図6A】

【図6B】

【図7A】

【図7B】

【図8A】

【図8B】

【配列表】

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【国際調査報告】