特表 2023-504050 医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-02-01

(54)【発明の名称】医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/513 20060101AFI20230125BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230125BHJP

   A61P 15/02 20060101ALI20230125BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20230125BHJP

   A61K 9/107 20060101ALI20230125BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20230125BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20230125BHJP

   A61K 47/14 20170101ALI20230125BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20230125BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20230125BHJP

【ＦＩ】

A61K31/513

A61P35/00

A61P15/02

A61K31/427

A61K9/107

A61K9/48

A61K47/12

A61K47/14

A61K47/10

A61K47/44

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022530936

(86)(22)【出願日】2020-11-26

(85)【翻訳文提出日】2022-07-25

(86)【国際出願番号】 IB2020061183

(87)【国際公開番号】W WO2021105922

(87)【国際公開日】2021-06-03

(31)【優先権主張番号】1917252.7

(32)【優先日】2019-11-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】518317144

【氏名又は名称】ダグラス ファーマシューティカルズ リミテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｄｏｕｇｌａｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ

【住所又は居所原語表記】Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐａｒｋ Ｄｒｉｖｅ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，Ａｕｃｋｌａｎｄ ０６１０，Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ

(74)【代理人】

【識別番号】100099623

【弁理士】

【氏名又は名称】奥山 尚一

(74)【代理人】

【識別番号】100125380

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 綾子

(74)【代理人】

【識別番号】100142996

【弁理士】

【氏名又は名称】森本 聡二

(74)【代理人】

【識別番号】100166268

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 祐

(74)【代理人】

【識別番号】100180231

【弁理士】

【氏名又は名称】水島 亜希子

(74)【代理人】

【識別番号】100096769

【氏名又は名称】有原 幸一

(72)【発明者】

【氏名】ビニー，ファーガス

(72)【発明者】

【氏名】サーマン，ピーター

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA17

4C076AA53

4C076AA95

4C076BB01

4C076BB30

4C076CC27

4C076DD08F

4C076DD09F

4C076DD37S

4C076DD41

4C076DD45F

4C076DD46F

4C076EE23F

4C076EE53F

4C076FF16

4C076FF43

4C076FF51

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC42

4C086BC82

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA37

4C086MA52

4C086MA55

4C086NA14

4C086ZB26

(57)【要約】

本発明は、不飽和遊離脂肪酸、少なくとも２種の乳化剤および少なくとも１種の活性医薬成分を含む自己乳化性医薬組成物；医薬としての前記医薬組成物の使用；および前記組成物を調製するためのプロセスに関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ａ．不飽和遊離脂肪酸；
ｂ．少なくとも２種の乳化剤；および
ｃ．ロピナビル；
を含み、前記少なくとも２種の乳化剤が、少なくとも、約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤、および少なくとも、約６未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤を含み；全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物。

【請求項2】

前記不飽和遊離脂肪酸がオレイン酸である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記第１の乳化剤が約１５を超える、例えば、約１６を超える、約１７を超える、または約１８を超えるＨＬＢ値を有する、請求項１または２のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記第１の乳化剤がポリオールエステル、例えば、ステアリン酸ポリオール（例えばステアリン酸ＰＥＧ１００）、またはポリエトキシル化ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート２０である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記第２の乳化剤が、約５．５未満、例えば、約５未満、約４．５未満、または約４未満のＨＬＢ値を有する、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記第２の乳化剤が、モノグリセリド、例えば、モノオレイン酸グリセロールである、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記組成物中に存在する第２の乳化剤の第１の乳化剤に対するｗｔ／ｗｔ比が、約１：１０～約１０：１の間、例えば、約１：５～約５：１の間、約１：３～約３：１の間、約１：１～約５：１の間、約１：１～約３：１の間、約１：１～約２：１の間、約１：２～約２：１の間、約１：１．５～約２：１の間、約１：１．３～約１：１．１の間（例えば、約１：１．２）、約１．１：１～１．２：１の間（例えば、約１．２：１）、または約１．４：１～１．６：１の間（例えば、約１．５：１）である、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記少なくとも２種の乳化剤が３種の乳化剤である、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記第１の乳化剤が１４を超えるＨＬＢ値を有し、前記第２の乳化剤が６未満のＨＬＢ値を有し、前記第３の乳化剤が８～１５の範囲のＨＬＢ値を有し；全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記第３の乳化剤がポリオキシルヒマシ油誘導体（例えば、ＰＥＧ３５ヒマシ油）である、請求項８または９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記全乳化剤含有量が、全組成物の２５重量％未満、２０重量％未満、１５重量％未満、２重量％～２０重量％、２．５重量％～１５重量％、５重量％～１５重量％、８重量％～１２重量％、１０重量％～２０重量％、１２重量％～２０重量％、１０重量％～１８重量％、１２重量％～１８重量％、１２重量％～１６重量％、１３重量％～２０重量％、１４重量％～２０重量％、１５重量％～２０重量％、１３重量％～２５重量％、１４重量％～２５重量％、１５重量％～２５重量％、２０重量％～２５重量％、２０重量％～２６重量％、２０重量％～２７重量％、２０重量％～２８重量％または２０重量％～２９重量％である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記第１の乳化剤が、全医薬組成物の約１重量％～約２０重量％、例えば、全組成物の約１重量％～約１０重量％、約１０重量％～約２０重量％、約１０重量％～約１５重量％、約１重量％～約５重量％、約３重量％～約７重量％、約３重量％～約６重量％、約３重量％～約５重量％（例えば、約４重量％）、約４重量％～約５重量％（例えば、約４．３重量％）、または約５重量％～約６重量％（例えば、約５．５重量％）で医薬組成物中に存在する、請求項１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記第２の乳化剤が、全医薬組成物の約１重量％～約２０重量％、例えば、全組成物の約１重量％～約１０重量％、約２重量％～約８重量％、約４重量％～約７重量％、約５重量％～約７重量％（例えば、約６重量％）、約４重量％～約６重量％（例えば、約５重量％）、または約４重量％～約５重量％（例えば、約４．５重量％）で医薬組成物中に存在する、請求項１～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記第３の乳化剤が、全医薬組成物の約１重量％～約１０重量％、例えば、全組成物の約２重量％～約８重量％、約３重量％～約７重量％、約４重量％～約６重量％、または約５重量％で医薬組成物中に存在する、請求項８～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項15】

リトナビルをさらに含む、請求項１～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項16】

前記組成物中に存在するロピナビルのリトナビルに対するｗｔ／ｗｔ比が、約１：１０～約１８：１の間、例えば、約１：１０～約１５：１の間、例えば、約１：５～約１５：１の間、例えば、約１：１～約１５：１の間、例えば、約２：１～約１５：１の間、例えば、約４：１～約１５：１の間、例えば、約８：１～約１４：１の間、例えば、約９：１～約１４：１の間、例えば、約１０：１～約１４：１の間、例えば、１０．５：１～約１８：１の間、例えば、１０．５：１～１８：１の間、例えば、約１０．５：１～約１４：１の間、例えば、約１１：１～約１３：１の間、例えば、約１１．５～約１７：１の間、例えば、約１１．５：１～約１６．０：１の間、例えば、約１１．５：１～約１５：１の間、例えば、約１４．５：１、例えば、１４．５：１、例えば、約１４：１、例えば、１４：１、例えば、約１３．８：１、例えば、１３．８：１、例えば、約１３．７５：１、例えば、１３．７５：１、例えば、約１３．５：１、例えば、１３．５：１、例えば、約１３：１、例えば、１３：１、例えば、約１２．５：１、例えば、１２．５：１、例えば、約１２：１、例えば、１２：１、例えば、約１１．７５：１、例えば、１１．７５：１、例えば、約１１．５：１、例えば、１１．５：１、例えば、約１１．２５：１、例えば、１１．２５：１、または例えば、約１１：１、例えば、１１：１である、請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項17】

ａ．不飽和遊離脂肪酸；
ｂ．約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約６未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤；
ｄ．第３の乳化剤；
ｅ．抗酸化剤；
ｆ．ロピナビル；および
ｇ．リトナビル；
からなり、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物。

【請求項18】

カプセル剤内に封入されている、請求項１～１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項19】

医薬としての使用のための、請求項１～１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項20】

がんおよび良性増殖性障害の発症または進行の処置または阻害を必要とする対象において、がんおよび良性増殖性障害の発症または進行を処置するおよび／または阻害する方法であって、治療有効量の請求項１～１８のいずれか１項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。

【請求項21】

子宮頸部のＨＰＶ関連異形成を有する患者を処置する方法であって、前記患者に、治療有効量の請求項１～１８のいずれか１項に記載の医薬組成物を膣内または経口投与することを含む方法。

【請求項22】

前記医薬組成物が前記ＨＰＶ関連異形成の重症度を減少させる請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記組成物がＨＰＶ感染細胞のアポトーシスを誘発する、請求項２０～２２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

前記患者が、高悪性度扁平上皮内病変（ＨＳＩＬ）の子宮頸部細胞診、重症度が確定されていない非定型の扁平細胞（ＡＳＣＵＳ）、または低悪性度扁平上皮内病変（ＬＳＩＬ）を有する、請求項２０～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

請求項１～１８のいずれか１項に記載の自己乳化性医薬組成物を製造するためのプロセスであって、
ａ．ロピナビルを不飽和遊離脂肪酸に（例えば混合することにより）組み込むステップと；
ｂ．自己乳化性組成物を得るために、少なくとも２種の乳化剤をステップａ）で得た混合物に（例えば混合することにより）組み込むステップと
を含み、前記少なくとも２種の乳化剤が、約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤および約６未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤を含み；全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、プロセス。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、不飽和遊離脂肪酸、少なくとも２種の乳化剤および少なくとも１種の活性医薬成分（ロピナビル）を含む自己乳化性医薬組成物；これらの製造のための方法；ならびに前記医薬組成物の医薬としての使用に関する。特に、疾患および／または障害、例えば、子宮頸部のＨＰＶ関連異形成の進行を処置するおよび／または阻害するのに使用するためロピナビルおよびリトナビルを含む医薬組成物が提供される。

【背景技術】

【0002】

自己乳化性ドラッグデリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）は、機械混合の結果としてではなく、むしろデリバリーシステムの構成成分の化学的特性の結果として乳剤を形成する。通常、親油性薬物は界面活性剤も含有する油ベースの製剤に溶解する。製剤は、経口投与のために軟質カプセルまたは硬質カプセル内に充填してもよい。経口投与後、ＳＥＤＤＳ製剤が、例えば胃腸液の形態の水性環境と接触した場合、水中油型乳剤を自然に形成し、これが薬物吸収を促進する。

【0003】

市販されているＳＥＤＤＳ製剤には、経口投与用に製剤化された薬物シクロスポリンを含むものならびにＮｅｏｒａｌ（登録商標）およびＧｅｎｇｒａｆ（登録商標）の製品名で販売されているものが含まれる。Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標）およびＦｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、リトナビルおよびサキナビルをそれぞれ含有するＳＥＤＤＳ製剤として市販されている［Ｇｉｂａｕｄ ＆ Ａｔｔｉｖｉ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ２０１２，９３７－９５１］。

【0004】

自己乳化性組成物は、油、界面活性剤、ならびに任意選択的に補助界面活性剤および／または共溶媒を通常含有する等方性混合物である。ＳＥＤＤＳに使用されている油の例として、長鎖トリグリセリド、例えば、ゴマ油、ダイズ油およびヒマシ油、中鎖トリグリセリド、シリコン油、脂肪酸ならびに脂肪族アルコールが挙げられる。油は、親油性、または水溶性に乏しい薬物を溶解するために必要とされる。界面活性剤または乳化剤は、効率的な自己分散性および形成された水中油型乳剤の安定性を確実にするために加えられる。非イオン性界面活性剤は、スケール１～２０（１が親油性であり、２０が親水性である）で、これらの親水性－親油性のバランス（ＨＬＢ）により分類することができる［Ｇｒｉｆｆｉｎ， Ｊ．Ｓｏｃ． Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｃｈｅｍ．１９５４、２４９－２５６］。界面活性剤の例として、ポリオールおよび植物油のエーテル（例えば、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）およびポリオキシル４０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０））、ポリオールグリセリド（例えば、ラウロイルマクロゴール－３２グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４）およびポリオールエステル（例えば、ポリソルベート（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０またはＴｗｅｅｎ（登録商標）８０）またはポリエチレングリコールステアレート）、ならびにプロピレングリコールモノエステル（例えば、モノラウリン酸プロピレングリコールまたはモノカプリル酸プロピレングリコール）、グリコールモノエーテル（例えば、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）またはＣａｒｂｉｔｏｌ（登録商標））ならびにモノグリセリドおよびジグリセリドを含めたより親油性の界面活性剤が挙げられる。安定した乳剤を提供するために、ＳＥＤＤＳの界面活性剤含有量は一般的に３０重量％～６０重量％の範囲である［Ｋｏｖｖａｓｕ ｅｔ ａｌ．、ＡｓｉａｎＪ．Ｐｈａｒｍ．２０１９、７３－８４］。利用することができる共溶媒として、水、エタノール、グリセリンおよびポリエチレングリコールが挙げられる［Ｇｉｂａｕｄ ＆ Ａｔｔｉｖｉ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ２０１２、９３７－９５１］。

【0005】

本発明は、少なくとも１種の活性医薬成分（ロピナビル）を含む自己乳化性組成物を製剤化するために発明者らにより行われた研究に基づく。発明者らは、特定の特性を有する少なくとも２種の乳化剤を不飽和遊離脂肪酸および少なくとも１種の活性医薬成分（ロピナビル）と併用した場合、製剤が含有する乳化剤の全含有量が比較的低かったとしても、予想外に良好な特性（例えば、薬物溶解、したがって潜在的に優れたバイオアベイラビリティー特性）を有するＳＥＤＤＳ製剤が得られることを予想外に見出した。

【0006】

組成物に不飽和遊離脂肪酸を使用することは、組成物中の遊離脂肪酸の品質、例えば、遊離脂肪酸のアイデンティティー、量および純度を制御することができるので有利である。対照的に、他の賦形剤、例えば、植物油およびポリソルベートは、低いおよび可変のレベルの遊離脂肪酸を含有し得る。植物油およびポリソルベートの遊離脂肪酸の組成、例えば、遊離脂肪酸のアイデンティティーおよび量は、バッチにより、および時間の経過と共に変動し得る。有利なことには、一実施形態では、活性医薬成分は不飽和遊離脂肪酸に溶解性があるので、可溶化を達成するために、室温を超える加熱を必要としない。これは、分解を起こす傾向がある活性医薬成分（例えば、ロピナビル）を使用する場合；特に、活性医薬成分が熱に曝露された際に、分解、例えば、酸化および／または加水分解による分解の範囲および／または速度が増加する場合、特に有利である。

【0007】

好適には、本発明の組成物はがんの処置において有用である。多くの異なる形態のがんが存在し、多くの異なる疾患の原因が存在すると考えられている。がんの発症率は異なるが、先進国の大部分において、がんは心疾患に次いで２番目に高い死因に相当する。

【0008】

ヒト腫瘍ウイルスは、ヒトがんの主な原因であることが認められており、これらのウイルスが、感染細胞における遺伝的不安定さを誘発することによりがんを引き起こすという論点を支持するかなりの証拠が存在する。実際に、ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型（ＨＴＬＶ１）Ｔａｘもヒトパピローマウイルス１６型（ＨＰＶ１６）Ｅ６腫瘍性タンパク質も、異常な数の中心体、多核化および核異型を生成する遺伝的不安定さを誘発することが知られている。

【0009】

侵襲性子宮頸がん（ＩＣＣ）は、１年当たり＞２７０，０００件の死亡を引き起こすウイルス感染症に伴うがんの一例であり、これらの８５％超が資源の乏しい国において生じている。高リスク型ＨＰＶによる感染症は、ＩＣＣに対する主要病因媒体として確立されている。ＩＣＣの発症は１０～２０年かかることもあり、低悪性度（ＣＩＮ１）または高悪性度子宮頸部上皮内腫瘍（ＣＩＮ２／３）のいずれかを特徴とするＨＰＶに関連した侵襲前病態が先行する。病変は、頚部細胞診の試験によりスクリーニングすることができ、この試験において細胞は、重症度が確定されていない境界非定型扁平細胞（ＡＳＣＵＳ）、低悪性度扁平上皮内病変（ＬＳＩＬ）または高悪性度扁平上皮内病変（ＨＳＩＬ）のいずれかと診断される（または等級分けされる）。

【0010】

先進国世界におけるＩＣＣ関連の死亡率の減少は組織化された細胞学スクリーニングに主に依存し、子宮頸がん死亡率における類似の傾向は、世界のその他の地域における組織化された単一スクリーニングおよび処置により達成されてきた。しかし、貧困国における資源および健康教育の欠如は、大部分の侵襲前頸部疾患が未診断および未処置のままであることを意味する。よって、資源が限定されている場合、低コストスクリーニングおよび処置オプションは明らかに高い優先順位にある。

【0011】

臨床診療における現在の処置オプションは、除去（破壊的）様式または切除様式のいずれかによるものである。組織的再調査により、これらの処置様式は、成功率は同様であるが、罹患率が異なることが実証されている。先進国世界では、変異領域広範囲円形切除（Ｌａｒｇｅ ｌｏｏｐ ｅｘｃｉｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｚｏｎｅ ＬＬＥＴＺ）（別名、ループ電気外科切除法（ｌｏｏｐ ｅｌｅｃｔｒｏｓｕｒｇｉｃａｌ ｅｘｃｉｓｉｏｎ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）－ＬＥＥＰ）が膣頸管検査の臨床の大部分において使用されている。これらの手順の８０％超は、局所無痛法で実施され、変換ゾーンのすべてがその後の組織学的検査に利用できる。この手順は、１次的／２次的出血の危険性、長時間の出血、感染症およびその後の妊娠における早産の危険性に関連する。前者の副作用は、特に低資源国において問題となり得る。冷却凝固および凍結療法の形態の除去処置は、これらが低コストであり、最小量のインフラストラクチャーしか必要とせず、訓練された非医療保健専門家により行うことができるため、多くの場合低資源国において使用が推奨されている。しかし、一部の研究では、凍結療法は、他の処置様式と比較して失敗率が高いことが示唆されている。

【0012】

子宮頸部異形成の処置のために評価されている、様々な局所投与、非手術的手法が存在し、これらには、光力学的療法（ＰＤＴ）；抗サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）薬物シドフォビルのオフライセンス使用；免疫活性因子イミキモドの局所的適用および細胞障害性薬物５フルオロウラシル（５ＦＵ）の直接適用が含まれる。これら代替処置様式の一部は期待を持てるが、これらの処置結果は、品質保証された膣頸管検査ユニットで得られることが報告されている成功率８０～９５％よりも劣るものである。

【0013】

ＨＰＶ関連子宮頸部異形成に対する、有効で安価な、非手術の、自己投与による処置は、特に低資源環境において大きな可能性を有する。さらに、自己投与処置のコンプライアンスの改善は、副作用が最小限に抑えられれば増強することになる。

【0014】

ウイルスにより引き起こされるがんの処置における最近の進歩は、ＷＯ２０１５／０５９４８５において開示されており、このＷＯ２０１５／０５９４８５では、プロテアーゼ阻害剤、ロピナビルおよびリトナビル（レトロウイルス感染症、例えば、ＨＩＶの臨床管理のために経口的に服用する医薬としてこれまで使用されてきた）が、ヒトパピローマウイルスにより引き起こされる悪性腫瘍の予防または処置のための組織への局所投与に、臨床的に有用であることが記載されている。著者らにより、ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）の軟質カプセル剤（経口投与によるＨＩＶ感染症の処置のためにＡｂｂｏｔｔ／Ａｂｂｖｉｅから市販されている）が、がんの状態の予防または処置のため、発がん性ウイルス感染症の予防または処置のため、および良性増殖性状態の予防または処置のために局所的に投与され得る（例えば、子宮頸部の処置のために膣に挿入する）ことが報告された。

【0015】

ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）は、１ミリリットル当たり８０ｍｇのロピナビルおよび２０ｍｇのリトナビルを含む溶液として、または１３３．３ｍｇのロピナビルおよび３３．３ｍｇのリトナビル（ロピナビル：リトナビルのｗｔ／ｗｔ比４：１）を含む経口投与用軟質カプセル剤として、経口摂取に利用可能である。溶液は、アルコール（４２％ｗ／ｗ）、高フルクトーストウモロコシシロップ剤、プロピレングリコール、精製水、グリセロール、ポビドン、香味料、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、アセスルファムカリウム、サッカリンナトリウム、塩化ナトリウム、ペパーミント油、クエン酸ナトリウム、クエン酸、およびメントールをさらに含有する。軟質カプセル剤の内容物は、ロピナビルおよびリトナビルと共に、オレイン酸、プロピレングリコール、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）、および精製水を含有する（ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）製品特性情報（Ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ）、ＥＭＡ；ＷＯ２００２／０９６３９５）。

【0016】

本発明の組成物は、過去の製剤と比較した場合、著しいメリットをもたらす。したがって、１つの特定の実施形態では、ロピナビルおよびリトナビルを含む組成物が粘膜面に局所的に（例えば、子宮頸部の処置のために膣に挿入される）または経口投与された場合、組成物は、がんの状態を処置および予防するため、発がん性ウイルス感染症を予防または処置するため、ならびに良性増殖性状態を予防または処置するために使用することができる。

【発明の概要】

【0017】

不飽和遊離脂肪酸、少なくとも２種の乳化剤および少なくとも１種の活性医薬成分（ＡＰＩ）（ロピナビルおよびリトナビル）を含む自己乳化性医薬組成物が本明細書において開示される。

【0018】

本発明の第１の態様によれば、
ａ．不飽和遊離脂肪酸；
ｂ．少なくとも２種の乳化剤；および
ｃ．少なくとも１種の活性医薬成分（ロピナビル）；
を含み、前記少なくとも２種の乳化剤は、少なくとも、約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤、および少なくとも、約６未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤を含み；全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0019】

第２の態様によれば、第１の態様の自己乳化性医薬組成物を製造するためのプロセスであって、
ａ）不飽和遊離脂肪酸中に少なくとも１種の活性医薬成分（ロピナビル）を組み込むステップと；
ｂ）少なくとも２種の乳化剤を、ステップａ）で得た混合物に組み込んで、自己乳化性組成物を得るステップと
を含み、少なくとも２種の乳化剤が、少なくとも、約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤、および少なくとも、約６未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤を含み；全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、プロセスが提供される。

【0020】

本発明の第３の態様によれば、医薬としての使用のための本発明の第１の態様による医薬組成物が提供される。一実施形態では、医薬組成物は、疾患および／または障害の発症または進行を処置するおよび／または阻害するための医薬として使用される。一実施形態では、医薬組成物は、がんおよび／または良性増殖性障害の発症または進行を処置するおよび／または阻害するための医薬として使用される。一実施形態では、医薬組成物は、有効量の少なくとも１種の活性医薬成分（ロピナビル）を含む。一実施形態では、医薬組成物は、疾患または障害の発症または進行を処置するおよび／または阻害するための有効量の少なくとも１種の活性医薬成分（ロピナビル）を含む。一実施形態では、医薬組成物は、がんおよび／または良性増殖性障害の発症または進行を処置するおよび／または阻害するための、有効量の少なくとも１種の活性医薬成分（ロピナビル）を含む。さらなる実施形態では、医薬組成物は、付随異常病理を伴うまたは伴わないヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染症を処置するための、有効量の少なくとも１種の活性医薬成分（ロピナビルおよび／またはリトナビル）を含む。一実施形態では、医薬組成物は、初期段階の新生物の発症を処置するおよび／または阻害するための医薬として使用される。一実施形態では、医薬組成物は、ＨＰＶと関連する頸部、外陰部、膣内、陰茎、肛門、口腔または喉頭部の新生物および／またはいぼの発症を処置または予防するための医薬として使用される。一実施形態では、医薬組成物は、頸部新生物の発症を処置または予防するための医薬として使用するためのものである。

【0021】

本発明の第４の態様によれば、そのような処置または阻害を必要とする対象において、疾患および／または障害の発症または進行を処置するおよび／または阻害する方法であって、治療有効量の本発明の第１の態様による組成物を投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、そのような処置または阻害を必要とする対象において、がんおよび／または良性増殖性障害の発症または進行を処置するおよび／または阻害する方法であって、治療有効量の本発明の第１の態様による組成物を投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、がんまたは障害は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）により引き起こされるまたは誘発される。さらなる実施形態では、そのような処置または阻害を必要とする対象において、付随異常病理を伴うまたは伴わないヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染症を処置する方法であって、治療有効量の本発明の第１の態様による医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、そのような処置または阻害を必要とする対象において、初期段階の新生物の発症を処置するおよび／または阻害する方法であって、治療有効量の本発明の第１の態様による医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、そのような処置または阻害を必要とする対象において、ＨＰＶと関連する頸部、外陰部、膣内、陰茎、肛門、口腔または喉頭部の新生物および／またはいぼの発症を処置または予防する方法であって、治療有効量の本発明の第１の態様による医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、そのような処置または阻害を必要とする対象において、頸部新生物の発症を処置または予防する方法であって、治療有効量の本発明の第１の態様による医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。

【0022】

好適には、これらのがんまたは良性増殖性障害は、ウイルス感染症、より好ましくは発がん性ウイルスおよび特にヒト腫瘍ウイルス、例えば、ＨＰＶにより引き起こされる。

【0023】

好適には、本発明は、ＨＰＶに関連する子宮頸部異形成を有する対象の処置であって、前記対象に治療有効量の開示された医薬組成物を投与することを含む処置に関する。

【発明を実施するための形態】

【0024】

開示された組成物、製造プロセスおよび方法は、本開示の一部を形成する以下の発明を実施するための形態を参照することにより、より容易に理解することができる。開示された組成物、製造プロセスおよび方法は、本明細書に記載されているおよび／または示されている特定の組成物、製造プロセスおよび方法に限定されず、本明細書に使用されている用語は、単なる例示により特定の実施形態を記載する目的のためのものであり、特許請求された組成物、製造プロセスおよび方法を限定することを意図するわけではないことを理解されたい。

【0025】

特定の数値の言及は、文脈が他を明確に指示する場合を除いて、少なくとも特定の値を含む。値の範囲が表現されている場合、別の実施形態は、１つの特定の値から、および／または他の特定の値までを含む。さらに、範囲で述べられている値の言及は、その範囲内のありとあらゆる値を含む。すべての範囲は両端の値を含み、組合せ可能である。

【0026】

わかりやすくように別個の実施形態の文脈で本明細書に記載されている開示された組成物、製造プロセスおよび方法のある特定の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供されてもよいことを認識されたい。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で記載されている開示された組成物、製造プロセスおよび方法の様々な特徴はまた、別々にまたは任意の下位の組合せで提供されてもよい。

【0027】

本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は複数を含む。

【0028】

以下の略語が本明細書で使用されている：ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）；重症度が確定されていない非定型扁平細胞（ＡＳＣ－ＵＳ）；低悪性度扁平上皮内病変（ＬＳＩＬ）；高悪性度扁平上皮内病変（ＨＳＩＬ）；子宮頸部上皮内腫瘍１（ＣＩＮ１）；子宮頸部上皮内腫瘍２（ＣＩＮ２）；子宮頸部上皮内腫瘍３（ＣＩＮ３）；上皮内がん（ＣＩＳ）；侵襲性子宮頸がん（ＩＣＣ）。

【0029】

値が、先行詞「約」の使用により近似値で表現される場合、特定の値は別の実施形態を形成すると理解されたい。「約」という用語は、数値的範囲、切取り、または特定の値に関連して使用されている場合、列挙された値が、列挙された値から１０％までも変動し得ることを示唆するように使用されている。本明細書で使用される数値的な値の多くは実験により決定されたものであるため、このような判定は、異なる実験の間で変動する可能性があり、多くの場合変動することになることを、当業者であれば理解されたい。本明細書で使用されている値は、この特有の変動により、過度に限定的であると考えられるべきではない。よって、「約」という用語は、特定された値からの±１０％以下の変動、±５％以下の変動、±１％以下の変動、±０．５％以下の変動、または±０．１％以下の変動を包含するように使用される。

【0030】

本明細書で使用される場合、「処置する（治療する）」などの用語は、症状の重症度および／または頻度を減少させること、症状および／または前記症状の根底にある原因を排除すること、症状および／またはこれらの根底にある原因の頻度または可能性を減少させること、疾患および／または障害、例えば、がんまたは良性増殖性障害の進行を遅延、予防および／または減速させること、ならびに疾患および／または障害、例えば、がんまたは良性増殖性障害により直接的または間接的に引き起こされた損傷を改善または修復することを指す。

【0031】

本明細書で使用される場合、「治療有効量」という句は、特定の生物学的または治療上の結果、例えば、これらに限定されないが、本明細書で開示、記載、または例示された生物学的または治療上の結果を達成するのに有効な、本明細書に記載された少なくとも１種の活性医薬成分（ロピナビル）を含む組成物の量を指す。治療有効量は、個体の病態、年齢、性別、および重量などの要素、ならびに対象において所望の応答を引き起こす組成物の能力に従い変動し得る。このような結果には、これらに限定されないが、当技術分野に適した任意の手段で決定されるような、良性もしくは悪性疾患の減少、緩解、および／もしくは退縮、または良性もしくは悪性の疾患の発症の予防が含まれる。

【0032】

本明細書で使用される場合、「対象」には、脊椎動物、哺乳動物、家畜または好ましくはヒトが含まれる。

【0033】

＜医薬組成物＞
本発明の第１の態様によれば、
ａ．不飽和遊離脂肪酸；
ｂ．少なくとも２種の乳化剤；および
ｃ．少なくとも１種の活性医薬成分（ロピナビル）；
を含み、前記少なくとも２種の乳化剤は、少なくとも、約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤、および少なくとも、約６未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤を含み；全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0034】

自己乳化性組成物は、本明細書で使用される場合、水または水性環境に導入されると、自然に乳化して水中油型または油中水型乳剤を生成する脂肪または油ベースの組成物を指す。自己乳化性医薬組成物とは、薬学的に許容される賦形剤を含有する自己乳化性組成物を指す。

【0035】

遊離脂肪酸は、本明細書で使用される場合、グリセロール骨格に結合していない、すなわち、脂肪酸がグリセリドの一部ではない脂肪酸を指す。遊離脂肪酸を含む医薬組成物の１つの利点は、医薬組成物を製造するために使用される遊離脂肪酸のアイデンティティー、量および純度を制御することが可能なことである。不飽和遊離脂肪酸は、脂肪酸内の炭素原子間に少なくとも１つの二重結合が存在する遊離脂肪酸である。

【0036】

市販されている遊離脂肪酸製品は、少量の他の脂肪酸を含有し得ると理解されるものとする。例えば、オレイン酸は通常、７～１２％の飽和遊離脂肪酸、例えば、ステアリン酸およびパルミチン酸を、他の不飽和遊離脂肪酸、例えば、リノール酸（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、２^ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、ｅｎｔｒｙ ｆｏｒ Ｏｌｅｉｃ ａｃｉｄを参照されたい）と一緒に含有する。不飽和遊離脂肪酸という用語は、不飽和遊離脂肪酸が、薬局方、例えば、米国薬局方および／またはイギリス薬局方などの等級であり、不飽和遊離脂肪酸が少量の他の遊離脂肪酸を含有し得ることを意味すると理解されるものとする。

【0037】

一実施形態では、組成物内に存在する全不飽和脂肪酸（結合したおよび遊離の不飽和脂肪酸）のうち、少なくとも９０重量％、例えば、少なくとも９５重量％、例えば、少なくとも９８重量％、例えば、少なくとも９９重量％、または例えば、少なくとも９９．５重量％は遊離形態であり、すなわち、エステル化していることも、または他の構成成分例えば、グリセロールに結合していることもない。

【0038】

一実施形態では、不飽和遊離脂肪酸は、トリグリセリドまたはポリソルベートの形態ではない。

【0039】

一実施形態では、不飽和遊離脂肪酸は約２５℃未満の融点を有する。一実施形態では、不飽和遊離脂肪酸は、オレイン酸、リノール酸、アルファ－リノール酸、パルミトレイン酸、ゴンドイン酸、およびリシノール酸から選択される。好ましい実施形態では、不飽和遊離脂肪酸はオレイン酸である。

【0040】

一実施形態では、不飽和遊離脂肪酸は、医薬組成物中に、全医薬組成物の少なくとも２５重量％のレベル、例えば、全医薬組成物の少なくとも３５重量％、少なくとも４５重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも５５重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも６５重量％、または少なくとも７０重量％のレベルで存在する。

【0041】

一実施形態では、不飽和遊離脂肪酸は、医薬組成物中に、全医薬組成物の約２５％～約８５重量％のレベル、例えば、全組成物の約４０重量％～約８５重量％、約５０重量％～約８５重量％、約５５重量％～約８５重量％、約６０重量％～約８０重量％、約６５重量％～約８０重量％、約６５重量％～約７５重量％、または約６８重量％～約７２重量％のレベルで存在する。好ましい実施形態では、不飽和遊離脂肪酸は、医薬組成物中に、全組成物の約６５重量％～約７５重量％のレベルで存在する。最も好ましい実施形態では、不飽和遊離脂肪酸は、医薬組成物中に、全組成物の約６８重量％～約７２重量％のレベルで存在する。最も好ましい実施形態では、不飽和遊離脂肪酸は、医薬組成物中に全組成物の６８重量％～約７２重量％のレベルで存在する。

【0042】

本発明による組成物は少なくとも２種の乳化剤を含む。一実施形態では、本発明による組成物は２種の乳化剤を含む。少なくとも２種の乳化剤は、少なくとも、約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤、および少なくとも、約６未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤を含む。

【0043】

一実施形態では、少なくとも２種の乳化剤は３種の乳化剤である。さらなる実施形態では、３種の乳化剤は、約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤、約６未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤および約８～約１５の範囲のＨＬＢ値を有する第３の乳化剤を含む。

【0044】

ＨＬＢ値は乳化剤および／または界面活性剤を定義するために一般的に使用されており、所与の化合物の親水性－親油性バランスを指す。ＨＬＢ値は、Ｇｒｉｆｆｉｎの方法に従い以下の通り計算することができる［Ｇｒｉｆｆｉｎ、Ｊ．Ｓｏｃ．Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｃｈｅｍ．（１９４９）、３１１－３２６；Ｇｒｉｆｆｉｎ、Ｊ．Ｓｏｃ．Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｃｈｅｍ．（１９５４）、２４９－２５６］：
ＨＬＢ＝２０×（ＭＷ－Ｈ／ＭＷ－Ｔ）
（式中、ＭＷ－Ｈは化合物の親水性部分の分子量であり、ＭＷ－Ｔは全化合物の分子量である）。例えば、乳化剤ステアリン酸ＰＥＧ１００に対して、ＭＷ－Ｈは分子のエチレングリコール部分の分子量であり、１００×４４（ＭＷ酸化エチレンモノマー＝４４ｇ／モル）＝４４００である。ステアリン酸は２８４．５ｇ／モルの分子量を有するので、ＭＷ－Ｔ＝４６８４．５である。したがって、ステアリン酸ＰＥＧ１００に対するＨＬＢ値は１８．８で計算される。グリセロールモノオレエートはＨＬＢ値３．５を有する。構成成分の選択のためにＨＬＢ値が以下の表に列挙されている。

【0045】

【0046】

一実施形態では、第１の乳化剤は、１４を超える、約１５を超える、約１６を超える、約１６．５を超える、約１７を超えるまたは約１８を超えるＨＬＢ値を有する。好ましい実施形態では、第１の乳化剤は、約１７を超える、例えば、１７を超えるＨＬＢ値を有する。最も好ましい実施形態では、第１の乳化剤は、約１６．５を超える、例えば、１８を超えるＨＬＢ値を有する。

【0047】

一実施形態では、第１の乳化剤はポリオールエステルである。ポリオールエステル乳化剤とは、本明細書で使用される場合、複数のヒドロキシル基を有するポリマー性骨格を含み、これらヒドロキシル基のうちの少なくとも１つがエステル基に変換されている非イオン性乳化剤を指す。一実施形態では、ポリオールエステルはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のエステルである。一実施形態では、ＰＥＧは、１０００～９０００ｇ／モル、例えば、３０００～６０００ｇ／モル、または４０００～５０００ｇ／モルの範囲の平均分子量を有する。一実施形態ではＰＥＧは、２０～２００個のエチレングリコールモノマーユニット、例えば、５０～１５０個、または８０～１２０個のエチレングリコールモノマーユニットを含む。一実施形態ではＰＥＧは約１００個のエチレングリコールモノマーユニットを含む。一実施形態ではエステルは、脂肪酸のエステル、例えば、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸またはアラキジン酸のエステルである。一実施形態ではエステルはステアリン酸のエステルである。一実施形態では第１の乳化剤はステアリン酸ポリオールである。一実施形態では、第１の乳化剤はステアリン酸ＰＥＧである。好ましい実施形態では、第１の乳化剤はステアリン酸ＰＥＧ１００である。

【0048】

一実施形態では、第１の乳化剤はポリエトキシル化ソルビタンエステルである。一実施形態ではエステルはポリエトキシル化ソルビタンのモノエステルである。一実施形態では、ソルビタンは、１０～１００個のエチレングリコールモノマーユニット、例えば、２０～１００個、または２０～８０個のエチレングリコールモノマーユニットでエトキシル化されている。一実施形態では、ソルビタンは、合計２０個、６０個または８０個のエチレングリコールモノマーユニットでエトキシル化されている。一実施形態ではエステルは、脂肪酸のエステル、例えば、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、オレイン酸またはアラキジン酸のエステルである。一実施形態では、エステルは、ラウリン酸、ステアリン酸またはオレイン酸のエステルである。一実施形態では第１の乳化剤はＰＥＧ－２０モノラウリン酸ソルビタン（ポリソルベート２０）、ＰＥＧ－６０モノステアリン酸ソルビタン（ポリソルベート２０）またはＰＥＧ－８０モノオレイン酸ソルビタン（ポリソルベート８０）である。好ましい実施形態では、第１の乳化剤はＰＥＧ－２０モノラウリン酸ソルビタンである。

【0049】

一実施形態では、第２の乳化剤は、約５．５未満、例えば、約５未満、約４．５未満、または約４未満のＨＬＢ値を有する。好ましい実施形態では、第２の乳化剤は、約４．５未満、例えば、４．５未満のＨＬＢ値を有する。最も好ましい実施形態では、第２の乳化剤は、約４未満、例えば、４未満のＨＬＢ値を有する。

【0050】

一実施形態では、第２の乳化剤はモノグリセリドである。モノグリセリド乳化剤は、本明細書で使用される場合、グリセロールの分子がエステル結合を介して脂肪酸に結合している非イオン性乳化剤を指す。モノグリセリド乳化剤は、脂肪酸がグリセロール上の第１級アルコールまたは第２級アルコールの部位のいずれかに結合しているグリセリドを含む。モノグリセリドの脂肪酸部分は飽和または不飽和のいずれかであってよい。一実施形態では、モノグリセリドは、グリセロールと、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、アラキジン酸の酸性、ベヘン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸およびエルカ酸から選択される脂肪酸のエステルを含む。一実施形態では、第２の乳化剤は、モノステアリン酸グリセロール、モノラウリン酸グリセロール、モノオレイン酸グリセロールおよびモノリノール酸グリセロール、またはこれらの混合物から選択される。好ましい実施形態では、第２の乳化剤はモノオレイン酸グリセロールである。

【0051】

一実施形態では、第１の乳化剤は約１５を超えるＨＬＢ値を有し、第２の乳化剤は約５．５未満のＨＬＢ値を有する。一実施形態では、第１の乳化剤は約１６を超えるＨＬＢ値を有し、第２の乳化剤は約５未満のＨＬＢ値を有する。一実施形態では、第１の乳化剤は約１６．５を超えるＨＬＢ値を有し、第２の乳化剤は約４．５未満にＨＬＢ値を有する。一実施形態では、第１の乳化剤は約１８を超えるＨＬＢ値を有し、第２の乳化剤は約４．５未満のＨＬＢ値を有する。一実施形態では、第１の乳化剤は約１８を超えるＨＬＢ値を有し、第２の乳化剤は約４未満のＨＬＢ値を有する。一実施形態では、第１の乳化剤は約１６．５を超えるＨＬＢ値を有し、第２の乳化剤は約４未満のＨＬＢ値を有する。

【0052】

驚くことに、固体および／または半固体乳化剤は、自己乳化性組成物に組み込むことで有益なＡＰＩ溶解プロファイルを得ることができることが見出された。したがって、一実施形態では、第１の乳化剤は室温で固体である。一実施形態では、第２の乳化剤は室温で半固体である。一実施形態では、第１の乳化剤は室温で固体であり、第２の乳化剤は室温で半固体である。「固体」および「半固体」という用語の意味は、医薬製剤分野の当業者には明らかである。ただし、液体は、外部の力に応答して流動する材料であるのに対して、固体は外部の力に応答して流動しない材料であることを理解されたい。半固体は、ある程度固体と液体の両方の特質を示す。

【0053】

相乗的相互作用が２種の乳化剤間に存在し、これによって、少なくとも２種の乳化剤を含有する組成物は、単一の乳化剤のみを含有する比較組成物よりも優れた活性医薬成分（ＡＰＩ）放出プロファイルを提供することが判明した。言い換えると、少なくとも２種の乳化剤を含む本発明による組成物は通常、少なくとも２種の乳化剤のうちの１種のみを含有する比較組成物と比べて、たとえ重量％で表現される組成物の全乳化剤含有量が同じであっても、より速いＡＰＩ放出プロファイルを提供することができる。一実施形態では、組成物中に存在する第２の乳化剤の第１の乳化剤に対するｗｔ／ｗｔ比は、約１：１０～約１０：１の間、例えば、約１：５～約５：１の間、約１：３～約３：１の間、約１：１～約５：１の間、約１：１～約３：１の間、約１：１～約２：１の間、約１：２～約２：１の間、約１：１．５～約２：１の間、約１：１．３～約１：１．１の間（例えば、約１：１．２）、または約１．４：１～１．６：１の間（例えば、約１．５：１）である。好ましい実施形態では、組成物中に存在する第２の乳化剤の第１の乳化剤に対するｗｔ／ｗｔ比は、約１：１～約２：１の間、例えば、約１．２：１～１．８：１の間、約１．１：１～１．６：１の間または約１．４：１～１．６：１の間である。最も好ましい実施形態では、組成物中に存在する第２の乳化剤の第１の乳化剤に対するｗｔ／ｗｔ比は約１．５：１である。最も好ましい実施形態では、組成物中に存在する第２の乳化剤の第１の乳化剤に対するｗｔ／ｗｔ比は約１．２：１である。

【0054】

代替の実施形態では、組成物中に存在する第２の乳化剤の第１の乳化剤に対するｗｔ／ｗｔ比は、約１：２～約１：１の間、例えば、約１：１．５～１：１の間、または約１：１．３～１：１．１の間である。さらなる実施形態では、組成物中に存在する第２の乳化剤の第１の乳化剤に対するｗｔ／ｗｔ比は約１：１．２である。またさらなる実施形態では、組成物中に存在する第２の乳化剤の第１の乳化剤に対するｗｔ／ｗｔ比は１：１．２である。

【0055】

一実施形態では、第１の乳化剤は、全医薬組成物の約１重量％～約２０重量％、例えば、全組成物の約１重量％～約１０重量％、約１重量％～約５重量％、約３重量％～約７重量％、約３重量％～約６重量％、約３重量％～約５重量％（例えば、約４重量％）、約４重量％～約５重量％（例えば、約４．３重量％）、または約５重量％～約６重量％（例えば、約５．５重量％）で医薬組成物中に存在する。好ましい実施形態では、第１の乳化剤は、全組成物の約１重量％～約５重量％のレベルで医薬組成物中に存在する。好ましい実施形態では、第１の乳化剤は、全組成物の約２重量％～約４重量％のレベルで医薬組成物中に存在する。最も好ましい実施形態では、第１の乳化剤は、全組成物の約３重量％～約５重量％のレベルで医薬組成物中に存在する。最も好ましい実施形態では、第１の乳化剤は、全組成物の約４重量％のレベルで医薬組成物中に存在する。一実施形態では、第１の乳化剤は、全組成物の約５重量％～約１５重量％（例えば、約７重量％～約１４重量％、約８重量％～約１３重量％、または約９重量％～約１３重量％）のレベルで医薬組成物中に存在する。一実施形態では、第１の乳化剤は、全組成物の約１０重量％～約１２重量％のレベルで医薬組成物中に存在する。

【0056】

代替の実施形態では、第１の乳化剤は、全組成物の約４重量％～約７重量％のレベルで組成物中に存在する。さらなる実施形態では、第１の乳化剤は、全組成物の約５重量％～約６重量％のレベルで医薬組成物中に存在する。またさらなる実施形態では、第１の乳化剤は、全組成物の約５．５重量％のレベルで医薬組成物中に存在する。

【0057】

一実施形態では、第２の乳化剤は、全医薬組成物の約１重量％～約２０重量％、例えば、全組成物の約１重量％～約１０重量％、約２重量％～約８重量％、約４重量％～約７重量％、約４重量％～約６重量％（例えば、約５重量％）、約５重量％～約７重量％（例えば、約６重量％）、または約４重量％～約５重量％（例えば、約４．５重量％）で医薬組成物中に存在する。好ましい実施形態では、第２の乳化剤は、全組成物の約１重量％～約７重量％のレベルで医薬組成物中に存在する。好ましい実施形態では、第２の乳化剤は、全組成物の約３重量％～約６重量％のレベルで医薬組成物中に存在する。最も好ましい実施形態では、第２の乳化剤は、全組成物の約５重量％～約７重量％のレベルで医薬組成物中に存在する。最も好ましい実施形態では、第２の乳化剤は、全組成物の約６重量％のレベルで医薬組成物中に存在する。最も好ましい実施形態では、第２の乳化剤は、全組成物の約５重量％のレベルで医薬組成物中に存在する。

【0058】

一実施形態では、第２の乳化剤は、全組成物の約５重量％～約２０重量％（例えば、約７重量％～約１８重量％、約９重量％～約１６重量％、または約１０重量％～約１５重量％）のレベルで医薬組成物中に存在する。一実施形態では、第２の乳化剤は、全組成物の約１２重量％～約１５重量％のレベルで医薬組成物中に存在する。一実施形態では、第２の乳化剤は、全組成物の約１３重量％～約１４重量％のレベルで医薬組成物中に存在する。

【0059】

代替の実施形態では、第２の乳化剤は、全組成物の約３重量％～約６重量％のレベルで組成物中に存在する。さらなる実施形態では、第２の乳化剤は全組成物の約４重量％～約５重量％のレベルで医薬組成物中に存在する。またさらなる実施形態では、第２の乳化剤は全組成物の約４．５重量％のレベルで医薬組成物中に存在する。

【0060】

本発明のある特定の実施形態では、２種より多くの乳化剤を有することが望ましいまたは有益なこともある。一実施形態では、本発明による組成物は３種の乳化剤を含む。さらなる実施形態では、３種の乳化剤は、約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤、約６未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤および約８～約１５の範囲のＨＬＢ値を有する第３の乳化剤を含む。

【0061】

一実施形態では、第３の乳化剤は、１０～１５の範囲、例えば、１１～１５、１２～１５、１３～１５、１１～１４または１２～１４の範囲のＨＬＢ値を有する。

【0062】

一実施形態では、第３の乳化剤はポリオキシルヒマシ油誘導体である。一実施形態では第３の乳化剤はＰＥＧ３０ヒマシ油、ＰＥＧ３５ヒマシ油、ＰＥＧ４０ヒマシ油またはＰＥＧ６０ヒマシ油である。好ましい実施形態では、第３の乳化剤はＰＥＧ３５ヒマシ油である。

【0063】

一実施形態では、第３の乳化剤は、全医薬組成物の約１重量％～約１０重量％、例えば、全組成物の約２重量％～約８重量％、約３重量％～約７重量％、約４重量％～約６重量％、または約５重量％で医薬組成物中に存在する。

【0064】

ＳＥＤＤＳ製剤は、通常高い全乳化剤含有量（全組成物のおよそ３０％～６０％ｗ／ｗ）を有するが、本発明の一態様では、驚くことに、本明細書に開示されている不飽和遊離脂肪酸と乳化剤の組合せを用いて、良好なＡＰＩ溶解プロファイルを有するが、比較的低い全乳化剤含有量しか有しないＳＥＤＤＳを得ることができることが発見された。本発明の自己乳化性医薬組成物は、全組成物の３０重量％未満の全乳化剤含有量を有する。一実施形態では、全乳化剤含有量は、全組成物の２５重量％未満、例えば、２０重量％未満、１５重量％未満、または１２重量％未満である。一実施形態では、全乳化剤含有量は、全組成物の２％～２０重量％、２．５重量％～１５重量％、５重量％～１５重量％、８重量％～１２重量％、１０重量％～２０重量％、１２重量％～２０重量％、１０重量％～１８重量％、１２重量％～１８重量％、１２重量％～１６重量％、１３重量％～２０重量％、１４重量％～２０重量％、１５重量％～２０重量％、１３重量％～２５重量％、１４重量％～２５重量％、１５重量％～２５重量％、２０重量％～２５重量％、２０重量％～２６重量％、２０重量％～２７重量％、２０重量％～２８重量％または２０重量％～２９重量％である。一実施形態では、全乳化剤含有量は全組成物の８重量％～１２重量％である。一実施形態では、全乳化剤含有量は全組成物の約１０重量％、例えば、全組成物の１０重量％である。一実施形態では、全乳化剤含有量は全組成物の約１４重量％～１５重量％、例えば、約１４．３重量％である。一実施形態では、全乳化剤含有量は全組成物の約２８重量％～２９．９重量％、例えば、約２９重量％～２９．９重量％、または約２９．５重量％である。

【0065】

一実施形態では、第１の乳化剤は、全医薬組成物の約３重量％～約７重量％（例えば、約４重量％～約５重量％）で医薬組成物中に存在し、第２の乳化剤は全医薬組成物の約４重量％～約６重量％で医薬組成物中に存在し、第３の乳化剤は全医薬組成物の約４重量％～約６重量％で医薬組成物中に存在する。代替の実施形態では、第１の乳化剤は、全医薬組成物の約９重量％～約１３重量％（例えば、約１０重量％～約１２重量％）で医薬組成物中に存在し、第２の乳化剤は全医薬組成物の約１２重量％～約１５重量％（例えば、約１３重量％～約１４重量％）で医薬組成物中に存在し、第３の乳化剤は全医薬組成物の約４重量％～約６重量％で医薬組成物中に存在するが、ただし、全乳化剤含有量は全組成物の３０重量％未満であるものとする。

【0066】

本発明による組成物は難溶性であるＡＰＩを可溶化するのに特に適している。本発明による組成物は、水性環境において難溶性である親油性ＡＰＩを可溶化するのに特に適している。例えば、ロピナビルおよびリトナビルは水に実質的に不溶性であり、予測される水性溶解度はそれぞれ１．９μｇ／ｍｌおよび１．３μｇ／ｍｌである［ｗｗｗ．ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃａ］。したがって、一実施形態では、少なくとも１種の活性医薬成分は、１ｍｇ／ｍｌ未満、例えば、０．１ｍｇ／ｍｌ未満、または０．０１ｍｇ／ｍｌ未満（１０μｇ／ｍｌ未満）の水性溶解度（測定されたまたは予測されたもの）を有する。

【0067】

ＡＰＩの親油性または疎水性は、当業者には公知の所定の方法により決定することができる。例えば、ＬｏｇＰは、オクタノールと水との間でＡＰＩを分配することにより決定することができる。ＬｏｇＰ値は、およそ－１０～＋１０の範囲であってよいが、最も市販されているＡＰＩは、ＬｏｇＰ －２～＋６、特に０～＋５の範囲内にあり、ＬｏｇＰ値が高いほど、ＡＰＩの親油性は高い。例えば、親油性ＡＰＩロピナビルおよびリトナビルは、計算ＬｏｇＰ値［ＡＣＤ／Ｌａｂｓ］６．２６および５．２８をそれぞれ有する。

【0068】

一実施形態では、少なくとも１種の活性医薬成分は、４を超える、例えば、４．５を超える、５．０を超える、または５．５を超えるＬｏｇＰ値、またはＬｏｇＰ（ｃｌｏｇＰ）計算値を有する。

【0069】

一実施形態では、少なくとも１種の活性医薬成分は室温で固体である。一実施形態では、少なくとも１種の活性医薬成分は合成により調製する。一実施形態では、少なくとも１種の活性医薬成分は脂肪酸ではない（遊離または結合している状態）。

【0070】

一実施形態では、少なくとも１種の活性医薬成分（ロピナビル）は、医薬組成物中に溶解した状態で存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の活性医薬成分（ロピナビル）は医薬組成物中に分散した状態で存在する。別の実施形態では、最小の１種の活性医薬成分（ロピナビル）のある量は分散した状態で存在し、ある量は医薬組成物中に溶解した状態で存在する。偏光フィルター、示差走査熱量測定またはミクロＦＴＩＲを使用する光学顕微鏡法など技術の使用により、活性医薬成分は医薬組成物内に溶解または分散していることが当業者に明白となる。例えば、プラセボ医薬組成物（すなわち、活性医薬成分を含有しない組成物）に、結晶性活性医薬成分を添加することができる。偏光フィルターを使用して光学顕微鏡で見ると、結晶性活性医薬成分は複屈折性を示す。よって、添加したプラセボ組成物を比較標準物質として使用して、医薬組成物中に結晶性の活性医薬成分が存在しないことを確認し、よって活性医薬成分が医薬組成物内に溶解していることを実証することができる。代わりに、および／またはさらに、ミクロＦＴＩＲを使用して、活性医薬成分（ロピナビル）が医薬組成物中に溶解していることを確認することもできる。この場合、活性医薬成分を添加した医薬組成物で取得したスペクトルと、医薬組成物で取得したスペクトルとを比較し、活性医薬成分（ロピナビル）が医薬組成物中に溶解していることを実証するために使用することができる。

【0071】

一実施形態では、少なくとも１種の活性医薬成分（ロピナビルおよび／またはリトナビル）は医薬組成物内で安定している。本発明の組成物は、組成物中にて使用される、化学的または物理的分解を起こす傾向がある活性医薬成分に特に適している。一実施形態では、組成物に使用される活性医薬成分（ロピナビルおよび／またはリトナビル）は、加水分解により分解を起こす傾向がある。一実施形態では、組成物に使用される活性医薬成分（ロピナビルおよび／またはリトナビル）は、酸化により分解を起こす傾向がある。一実施形態では、組成物に使用される活性医薬成分（ロピナビル）は、熱により加速される分解を起こす傾向がある。本発明の組成物を製造するために使用される周辺温度での処理のおかげで、組成物は通常、これらの調製中に熱（例えば＞４０℃）を必要とする組成物と比較して、より低いＡＰＩ（ロピナビル）不純物負荷を有する。一実施形態では、医薬組成物は、合計０．５重量％以下、例えば、０．４５重量％未満、０．４０重量％未満、０．３５重量％未満、０．３０重量％未満、または０．２５重量％未満のロピナビル由来の不純物を含む。

【0072】

一実施形態では、医薬組成物は、合計５重量％以下、例えば、４．５重量％未満、４．０重量％未満または３．５重量％未満のリトナビル由来の不純物を含む。

【0073】

一実施形態では、医薬組成物は、合計０．５重量％以下（例えば、０．４５重量％未満、０．４０重量％未満、０．３５重量％未満、０．３０重量％未満、または０．２５重量％未満）のロピナビル由来の不純物、および合計５重量％以下（例えば、４．５重量％未満、４．０重量％未満または３．５重量％未満）のリトナビル由来の不純物を含む。一実施形態では、医薬組成物は、合計０．２５重量％未満のロピナビル由来の不純物、および合計３．５重量％未満のリトナビル由来の不純物を含む。

【0074】

一実施形態では、組成物に使用されている活性医薬成分（例えばリトナビル）は、物理的な形態変化、例えば、固体多形転移を起こす傾向がある。

【0075】

一実施形態では、少なくとも１種の活性医薬成分（ロピナビル）は、５℃、２５℃、３０℃または４５℃の温度で、および／または６０％、６５％、または７５％ＲＨの相対湿度で、少なくとも３カ月、例えば、少なくとも６カ月、例えば、少なくとも９カ月、例えば、少なくとも１２カ月、例えば、少なくとも１８カ月、例えば、少なくとも２４カ月、または例えば、少なくとも３６カ月の間、医薬組成物内で安定している。一実施形態では、少なくとも１種の活性医薬成分（ロピナビル）は、５℃の温度で、少なくとも３カ月、例えば、少なくとも６カ月、例えば、少なくとも９カ月、例えば、少なくとも１２カ月、例えば、少なくとも１８カ月、例えば、少なくとも２４カ月、または例えば、少なくとも３６カ月の間、医薬組成物内で安定している。

【0076】

一実施形態では、少なくとも１種の活性医薬成分（ロピナビル）は、医薬組成物を製造するためのプロセスの間、医薬組成物内で安定している。一実施形態では、少なくとも１種の活性医薬成分（ロピナビル）は医薬組成物を製造するためのプロセスの間、医薬組成物内で安定しており、このプロセスは室温で実施される。

【0077】

一実施形態では、少なくとも１種の活性医薬成分は、不飽和遊離脂肪酸中少なくとも１％ｗ／ｖ、例えば、不飽和遊離脂肪酸中少なくとも５％ｗ／ｖ、例えば、不飽和遊離脂肪酸中少なくとも１０％ｗ／ｖ、例えば、不飽和遊離脂肪酸中少なくとも１２％ｗ／ｖ、例えば、不飽和遊離脂肪酸中少なくとも１５％ｗ／ｖ、または例えば、不飽和遊離脂肪酸中少なくとも１８％ｗ／ｖの、周辺温度で測定された溶解度を有する。

【0078】

一実施形態では、少なくとも１種の活性医薬成分は、全組成物重量の約０．００１重量％～約５０重量％の間、例えば、全組成物重量の約０．０１重量％～約５０重量％の間、約０．００１重量％～約５重量％の間、約０．１重量％～約２５重量％の間、約０．５重量％～約１５重量％の間、約０．５重量％～約１０重量％の間、約０．５重量％～約５重量％の間、約０．５重量％～約２．５重量％の間、約１．０重量％～約２．５重量％の間、約１．０重量％～約２．０重量％の間、約１．２重量％～約１．８重量％の間、または約１．３重量％～約１．７重量％の間のレベルで医薬組成物中に存在する。

【0079】

一実施形態では、少なくとも１種の活性医薬成分は、全組成物重量の約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１．０重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、または約２．０重量％のレベルで医薬組成物中に存在する。

【0080】

一実施形態では、少なくとも１種の活性医薬成分（ロピナビル）は、全組成物重量の約１重量％～約５０重量％の間、例えば、全組成物重量の約５重量％～約５０重量％の間、約５重量％～約２５重量％の間、約５重量％～約２０重量％の間、約１０重量％～約２５重量％の間、約１０重量％～約２０重量％の間、約１１重量％～約１９重量％の間、約１２重量％～約２０重量％の間、約１４重量％～約２０重量％の間、約１５重量％～約２０重量％の間、または約１５重量％～約１８重量％の間、または約１６重量％～約１９重量％の間のレベルで医薬組成物中に存在する。

【0081】

一実施形態では、少なくとも１種の活性医薬成分（ロピナビル）は、全組成物重量の約１０重量％、約１０．５重量％、約１１重量％、約１１．５重量％、約１１．５重量％、約１２重量％、約１２．５重量％、約１３重量％、約１３．５重量％、約１４重量％、約１４．５重量％、約１５重量％、約１５．５重量％、約１６重量％、約１６．５重量％、約１７重量％、約１７．５重量％、約１８重量％、約１８．５重量％、約１９重量％、約１９．５重量％または約２０重量％のレベルで医薬組成物中に存在する。

【0082】

一実施形態では、本発明による医薬組成物は２種以上の活性医薬成分を含む。一実施形態では、本発明による医薬組成物は２種の活性医薬成分を含む。一実施形態では、２種以上の活性医薬成分は、全組成物重量の約５重量％～約３０重量％、約５重量％～約２５重量％、約１０重量％～約３０重量％、約１０重量％～約２５重量％、約１５重量％～約３０重量％、約１５重量％～約２５重量％、約１６重量％～約２４重量％、約１７重量％～約２３重量％、約１７重量％～約２１重量％、約１８重量％～約２２重量％、または約１８重量％～約２０重量％、または約１８重量％～約２１重量％の合計レベルで医薬組成物中に存在する。

【0083】

一実施形態では、少なくとも１種の活性医薬成分は、生物薬剤学的分類システム（ＢＣＳ）クラスＩＩまたはＢＣＳクラスＩＶ活性医薬成分として分類される。ＢＣＳクラスＩＩ活性医薬成分は高い浸透率および低い溶解度を有する活性成分としてクラス分けされる。ＢＣＳクラスＩＶ活性医薬成分は低い浸透率および低い溶解度を有する活性成分としてクラス分けされる。ＩＣＨガイドライン（生物薬剤学的分類システムに基づくバイオウェーバーに対するＩＣＨガイドラインＭ９（ＩＣＨ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ Ｍ９ ｏｎ ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ ｂａｓｅｄ ｂｉｏｗａｉｖｅｒｓ）；２０１８年８月６日）に従い、原薬は、最も高い単回治療量が、３７±１℃において、ｐＨ１．２～６．８の範囲にわたって、２５０ｍｌ以下の水媒体に完全に溶解した場合に、極めて溶解性があると分類される。浸透率の評価は優先的に、ヒト薬物動態学的実験、例えば、絶対的バイオアベイラビリティーまたは物質収支から誘導される吸収範囲に基づくべきである。絶対的バイオアベイラビリティーが≧８５％の場合、高い浸透率であると結論づけることができる。

【0084】

一実施形態では、少なくとも１種の活性医薬成分は、プロテアーゼ阻害剤、レチノイド、ビタミンＤアナログ、抗ハンセン病活性医薬成分、カルシニューリン阻害剤、カンナビノイド、５アルファ還元酵素阻害剤、アンドロゲン受容体阻害剤、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体活性化剤、抗ヒスタミン剤、クロライドチャネル活性因子、チロシンキナーゼ阻害剤、ホルモン、プロテアーゼ阻害剤、およびｍＴＯＲキナーゼ阻害剤から選択される。

【0085】

一実施形態では、少なくとも１種の活性医薬成分は、アバカビル、アシトレチン、アリトレチノイン、エファビレンツ、エンフュービルタイド、エストラジオール、ネビラピン、リトナビル、ロピナビル、テノホビル、アデフォビル、エンテカビル、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、ペンシクロビル、バラシクロビル、シドフォビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、オセルタミビル、ザナミビル、アンプレナビル、ベキサロテン、カルシフェジオール、カルシトリオール、クロファジミン、シクロスポリンＡ、ドキセルカルシフェロール、ドロナビノール、デュタステリド、エンザルタミド、フェノフィブラート、イソトレチノイン、ロラタジン、ルビプロストン、ニンテダニブ、パリカルシトール、プロゲステロン、サキナビル、シロリムス、チプラナビル、トレチノイン、アトルバスタチン、カルベジロール、イトラコナゾール、ケトプロフェン、およびシンバスタチンから選択される。

【0086】

一実施形態では、少なくとも１種の活性医薬成分は、アバカビル、エファビレンツ、エンフュービルタイド、エストラジオール、ネビラピン、リトナビル、ロピナビル、テノホビル、アデフォビル、エンテカビル、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、ペンシクロビル、バラシクロビル、シドフォビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、オセルタミビルおよびザナミビルから選択される。

【0087】

一実施形態では、医薬組成物は活性医薬成分相乗剤をさらに含む。一実施形態では、活性医薬成分相乗剤はＨＩＶプロテアーゼ酵素阻害剤である。

【0088】

一実施形態では、少なくとも１種の活性医薬成分はＨＩＶプロテアーゼ酵素阻害剤である。一実施形態では、ＨＩＶプロテアーゼ酵素阻害剤はロピナビルおよびリトナビルから選択される。

【0089】

ロピナビル（ＣＡＳ＃１９２７２５－１７－０）は、［１Ｓ－［１Ｒ＊（Ｒ＊），３Ｒ＊，４Ｒ＊］］－Ｎ－［４［［（２，６－ジメチルフェノキシ）アセチル］アミノ］－３－ヒドロキシ－５－フェニル－１－（フェニルメチル）ペンチル］－テトラヒドロ－α－（１－メチルエチル）－２－オキソ－１（２Ｈ）－ピリミジンアセトアミド（ＩＵＰＡＣ名称＝（２Ｓ）－Ｎ－［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［［２－（２，６－ジメチルフェノキシ）アセチル］アミノ］－４－ヒドロキシ－１，６－ジフェニル－ヘキサン－２－イル］－３－メチル－２－（２－オキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）ブタンアミド）と化学的に命名されたプロテアーゼ阻害剤である。ロピナビルは、分子式Ｃ_３７Ｈ_４８Ｎ_４Ｏ_５および分子量６２８．８０を有する。

【0090】

リトナビル（ＣＡＳ＃１５５２１３－６７－５）は、２，４，７，１２－テトラアザトリデカン－１３－オイック酸、１０－ヒドロキシ－２－メチル－５－（１－メチルエチル）－１－［２－（１－メチルエチル）－４－チアゾリル］－３，６－ジオキソ－８，１１－ビス（フェニルメチル）－５－チアゾリルメチルエステル［５Ｓ－（５Ｒ＊，８Ｒ＊，１０Ｒ＊，１１Ｒ＊）］（ＩＵＰＡＣ名称＝１，３－チアゾール－５－イルメチルＮ－［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－ヒドロキシ－５－［［（２Ｓ）－３－メチル－２－［［メチル－［（２－プロパン－２－イル－１，３－チアゾール－４－イル）メチル］カルバモイル］アミノ］ブタノイル］アミノ］－１，６－ジフェニルヘキサン－２－イル］カルバメート）と化学的に命名されたプロテアーゼ阻害剤である。リトナビルは、分子式Ｃ_３７Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_５Ｓ_２および分子量７２０．９４を有する。

【0091】

一実施形態では、医薬組成物はロピナビルおよびリトナビルを含む。

【0092】

一実施形態では、組成物中に存在するロピナビルのリトナビルに対するモル比は、約１：１０～約１８：１の間、例えば、約１：１０～約１５：１の間、例えば、約１：５～約１５：１の間、例えば、約１：１～約１５：１の間、例えば、約２：１～約１５：１の間、例えば、約４：１～約１５：１の間、例えば、約８：１～約１４：１の間、例えば、約９：１～約１４：１の間、例えば、約１０：１～約１４：１の間、例えば、１０．５：１～約１８：１の間、例えば、１０．５：１～１８：１の間、例えば、約１０．５：１～約１４：１の間、例えば、約１１：１～約１３：１の間、例えば、約１１．５～約１７：１の間、例えば、約１１．５：１～約１６．０：１の間、例えば、約１１．５：１～約１５：１の間、例えば、約１４．５：１、例えば、１４．５：１、例えば、約１４：１、例えば、１４：１、例えば、約１３．８：１、例えば、１３．８：１、例えば、約１３．７５：１、例えば、１３．７５：１、例えば、約１３．５：１、例えば、１３．５：１、例えば、約１３：１、例えば、１３：１、例えば、約１２．５：１、例えば、１２．５：１、例えば、約１２：１、例えば、１２：１、例えば、約１１．７５：１、例えば、１１．７５：１、例えば、約９：１、例えば、９：１、例えば、約５：１、例えば、５：１、例えば、約４．６：１、または例えば、４．６：１である。好ましい実施形態では、組成物中に存在するロピナビルのリトナビルに対するモル比は約１３．８：１、例えば、１３．８：１である。

【0093】

一実施形態では、組成物中に存在するロピナビルのリトナビルに対するｗｔ／ｗｔ比は、約１：１０～約１８：１の間、例えば、約１：１０～約１５：１の間、例えば、約１：５～約１５：１の間、例えば、約１：１～約１５：１の間、例えば、約２：１～約１５：１の間、例えば、約４：１～約１５：１の間、例えば、約８：１～約１４：１の間、例えば、約９：１～約１４：１の間、例えば、約１０：１～約１４：１の間、例えば、１０．５：１～約１８：１の間、例えば、１０．５：１～１８：１の間、例えば、約１０．５：１～約１４：１の間、例えば、約１１：１～約１３：１の間、例えば、約１１．５～約１７：１の間、例えば、約１１．５：１～約１６．０：１の間、例えば、約１１．５：１～約１５：１の間、例えば、約１４．５：１、例えば、１４．５：１、例えば、約１４：１、例えば、１４：１、例えば、約１３．８：１、例えば、１３．８：１、例えば、約１３．７５：１、例えば、１３．７５：１、例えば、約１３．５：１、例えば、１３．５：１、例えば、約１３：１、例えば、１３：１、例えば、約１２．５：１、例えば、１２．５：１、例えば、約１２：１、例えば、１２：１、例えば、約１１．７５：１、例えば、１１．７５：１、例えば、約１１．５：１、例えば、１１．５：１、例えば、約１１．２５：１、例えば、１１．２５：１、または、例えば、約１１：１、例えば、１１：１である。好ましい実施形態では、組成物中に存在するロピナビルのリトナビルに対するｗｔ／ｗｔ比は約１２：１、例えば、１２：１である。

【0094】

一実施形態では、ロピナビルは、全組成物重量の約１重量％～約５０重量％の間、例えば、全組成物重量の約５重量％～約５０重量％の間、約５重量％～約２５重量％の間、約５重量％～約２０重量％の間、約１０重量％～約２５重量％の間、約１０重量％～約２０重量％の間、約１１重量％～約１９重量％の間、約１２重量％～約２０重量％の間、約１４重量％～約２０重量％の間、約１５重量％～約２０重量％の間、または約１６重量％～約１９重量％の間のレベルで医薬組成物中に存在する。

【0095】

一実施形態では、ロピナビルは、全組成物重量の約１０重量％、約１０．５重量％、約１１重量％、約１１．５重量％、約１１．５重量％、約１２重量％、約１２．５重量％、約１３重量％、約１３．５重量％、約１４重量％、約１４．５重量％、約１５重量％、約１５．５重量％、約１６重量％、約１６．５重量％、約１７重量％、約１７．５重量％、約１８重量％、約１８．５重量％、約１９重量％、約１９．５重量％、または約２０重量％のレベルで医薬組成物中に存在する。

【0096】

一実施形態では、リトナビルは、全組成物重量の約０．００１重量％～約５０重量％の間、例えば、全組成物重量の約０．０１重量％～約５０重量％の間、約０．００１重量％～約５重量％の間、約０．１重量％～約２５重量％の間、約０．５重量％～約１５重量％の間、約０．５重量％～約１０重量％の間、約０．５重量％～約５重量％の間、約０．５重量％～約２．５重量％の間、約１．０重量％～約２．５重量％の間、約１．０重量％～約２．０重量％の間、約１．２重量％～約１．８重量％の間、または約１．３重量％～約１．７重量％の間のレベルで医薬組成物中に存在する。

【0097】

一実施形態では、リトナビルは、全組成物重量の約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１．０重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、または約２．０重量％のレベルで医薬組成物中に存在する。

【0098】

任意選択的に、追加の賦形剤が本発明による組成物に含まれていてもよいが、ただし、このような賦形剤の包含により、組成物の自己乳化性能力が受け入れ難いほどの影響を受けないものとする。

【0099】

一実施形態では、医薬組成物は抗酸化剤をさらに含む。一実施形態では、抗酸化剤はブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）またはブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）である。好ましい実施形態では、抗酸化剤はブチル化ヒドロキシトルエンである。一実施形態では、抗酸化剤は、全医薬組成物の重量の約０．０５重量％～約０．５重量％、例えば、約０．０５重量％～約０．１５重量％、例えば、約０．１重量％～約０．３重量％、例えば、約０．２重量％、例えば、０．２重量％、例えば、約０．１重量％、または例えば、０．１重量％で医薬組成物中に存在する。

【0100】

一実施形態では、医薬組成物は無水医薬組成物である。一実施形態では、医薬組成物は、全医薬組成物重量の５重量％未満の水、例えば、全医薬組成物重量の１重量％未満、０．５重量％未満、０．１重量％未満、または０．０５重量％未満の水を含む。一実施形態では、医薬組成物は実質的に水を含まない。一実施形態では、医薬組成物は完全に水を含まない。

【0101】

一実施形態では、本発明による医薬組成物は増粘剤をさらに含む。代替の実施形態では、本発明による医薬組成物は増粘剤を含まない。増粘剤は、混合物に加えた場合、混合物の粘度を増加させる賦形剤である。一実施形態では、増粘剤は、モノ／ジグリセリド、セレシンワックス、および硬化植物油またはこれらの組合せから選択される。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、モノ／ジグリセリド、セレシンワックス、または硬化植物油を含まない。

【0102】

一実施形態では、本発明による医薬組成物は剛化剤をさらに含む。代替の実施形態では、本発明による医薬組成物は剛化剤を含まない。剛化剤は、無水組成物が室温で半固体となるように、組成物を剛化するために使用される賦形剤である。通常、剛化剤は飽和遊離脂肪酸、例えば、Ｃ_１０～Ｃ_３８飽和遊離脂肪酸、例えば、Ｃ_１６～Ｃ_２２飽和遊離脂肪酸であり得る。飽和遊離脂肪酸は、脂肪酸中の炭素原子の間に二重結合が存在しない遊離脂肪酸である（すなわち、脂肪酸は別の分子、例えば、グリセロールに結合していない）。一実施形態では、剛化剤は、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、アラキジン酸、ヘンイコシル酸、ベヘン酸、トリコシル酸、リグノセリン酸、ペンタコシル酸、セロチン酸、ヘプタコシル酸、モンタン酸、ノナコシル酸、メリシン酸、ヘナトリアコンチル酸、ラクセロン酸、フィリン酸、ゲダ酸、セロプラスチン酸、ヘキサトリアコンチル酸、ヘプタトリアコンタン酸およびオクタトリアコンタン酸から選択される。一実施形態では、本発明による医薬組成物はステアリン酸を含まない。

【0103】

一実施形態では、本発明による医薬組成物は室温で液体または半固体である。好ましくは、本発明による医薬組成物は室温で液体である。組成物の粘度は、主に液体組成物に対して動粘性係数を測定することにより、またはより多くの半固体性質を有する組成物に対して複素粘度を測定することにより決定することができる。

【0104】

動粘性係数は、実施例３に記載されている方法に従い決定することができる。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、２５℃で、５００ｃＰ．ｓ．未満、例えば、４００ｃＰ．ｓ．未満、３００ｃＰ．ｓ．未満、または２００ｃＰ．ｓ未満の動粘性係数を有する。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、２５℃で、１０～５００ｃＰ．ｓ．、例えば、２５～４００ｃＰ．ｓ．、５０～３００ｃＰ．ｓ．、または１００～２００ｃＰ．ｓ．の動粘性係数を有する。

【0105】

複素粘度は、粘弾性流体に対して、これを振動剪断応力に供することにより決定される周波数依存性粘度の関数と定義される。複素粘度は、実施例４に記載されている方法に従い決定することができる。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、複素粘度が０．１ｒａｄ／秒の角周波数で測定された場合、１０００ｃＰ．ｓ．未満、例えば、８００ｃＰ．ｓ．未満、６００ｃＰ．ｓ．未満、４００ｃＰ．ｓ．未満、または２００ｃＰ．ｓ．未満の複素粘度を有する。

【0106】

一実施形態では、本発明による医薬組成物は粘膜付着剤を含む。代替の実施形態では、本発明による医薬組成物は粘膜付着剤を含まない。粘膜付着剤は、組成物の適用部位において水／水分を誘引し、組成物の物理的特性を変化させる。生成した粘膜接着剤組成物はより大きな接着性および／またはタック性を示す。通常、粘膜付着剤は、セルロースエーテル、例えば、メチルセルロース、エチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロースとしても公知）である。一実施形態では、本発明による医薬組成物はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まない。

【0107】

一実施形態では、本発明による医薬組成物は、増粘剤、剛化剤または粘膜付着剤のうちの１種または複数を含まない。

【0108】

一実施形態では、本発明による医薬組成物は、アルコール溶媒、例えば、エタノールまたはグリコール（例えばプロピレングリコール）を含まない。一実施形態では、本発明による医薬組成物はプロピレングリコールを含まない。

【0109】

一実施形態では、
ａ．不飽和遊離脂肪酸；
ｂ．約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約６未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤；および
ｄ．ロピナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0110】

一実施形態では、
ａ．不飽和遊離脂肪酸；
ｂ．約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約６未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤；および
ｄ．ロピナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満であり、組成物が室温で液体である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0111】

一実施形態では、
ａ．不飽和遊離脂肪酸；
ｂ．約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約６未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤；および
ｄ．ロピナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満であり、組成物が増粘剤（例えば、モノ／ジグリセリド、ホワイトセレシンワックスまたは硬化植物油）または剛化剤（例えば、ステアリン酸）を含まない、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0112】

一実施形態では、
ａ．不飽和遊離脂肪酸；
ｂ．約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約６未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤；および
ｄ．ロピナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満であり、組成物が粘膜付着剤（例えば、ヒプロメロース）を含まない、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0113】

一実施形態では、
ａ．オレイン酸；
ｂ．約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約６未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤；および
ｄ．ロピナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0114】

一実施形態では、
ａ．オレイン酸；
ｂ．約１６を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約５未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤；および
ｄ．ロピナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0115】

一実施形態では、
ａ．オレイン酸；
ｂ．約１７を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約４未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤；および
ｄ．ロピナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0116】

一実施形態では、
ａ．オレイン酸；
ｂ．約１６を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約５未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤；ならびに
ｄ．ロピナビルおよびリトナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0117】

一実施形態では、
ａ．オレイン酸；
ｂ．約１７を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約４未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤；ならびに
ｄ．ロピナビルおよびリトナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の２０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0118】

一実施形態では、
ａ．オレイン酸；
ｂ．約１７を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約４未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤；ならびに
ｄ．ロピナビルおよびリトナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の１５重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0119】

一実施形態では、
ａ．不飽和遊離脂肪酸；
ｂ．約１５を超えるＨＬＢ値を有するポリオールエステル（例えば、ステアリン酸ポリオール、例えばステアリン酸ＰＥＧ１００）乳化剤；
ｃ．約５未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤；および
ｄ．ロピナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0120】

一実施形態では、
ａ．不飽和遊離脂肪酸；
ｂ．約１５を超えるＨＬＢ値を有するポリオールエステル（例えば、ステアリン酸ポリオール、例えばステアリン酸ＰＥＧ１００）乳化剤；
ｃ．約５未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤；および
ｄ．ロピナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の２０重量％未満である。

【0121】

一実施形態では、
ａ．不飽和遊離脂肪酸；
ｂ．約１５を超えるＨＬＢ値を有するポリソルベート乳化剤（例えば、ポリソルベート２０）；
ｃ．；
ｄ．約５未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤；ならびに
ｅ．ロピナビルおよびリトナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0122】

一実施形態では、
ａ．不飽和遊離脂肪酸；
ｂ．約１５を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約５未満のＨＬＢ値を有するモノグリセリド（例えば、モノオレイン酸グリセロール）乳化剤；および
ｄ．ロピナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0123】

一実施形態では、
ａ．不飽和遊離脂肪酸；
ｂ．約１５を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約５未満のＨＬＢ値を有するモノグリセリド（例えば、モノオレイン酸グリセロール）乳化剤；および
ｄ．ロピナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の２０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0124】

一実施形態では、
ａ．不飽和遊離脂肪酸；
ｂ．約１５を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約５未満のＨＬＢ値を有するモノグリセリド（例えば、モノオレイン酸グリセロール）乳化剤；
ｄ．第３の乳化剤；および
ｅ．ロピナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0125】

一実施形態では、
ａ．不飽和遊離脂肪酸；
ｂ．約１５を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約５未満のＨＬＢ値を有するモノグリセリド（例えば、モノオレイン酸グリセロール）乳化剤；
ｄ．約８～約１５の間（例えば、約１０～約１５の間、または約１２～約１４の間）のＨＬＢ値を有する第３の乳化剤；および
ｅ．ロピナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0126】

一実施形態では、
ａ．オレイン酸；
ｂ．約１５を超えるＨＬＢ値を有するポリオールエステル（例えば、ステアリン酸ポリオール、例えばステアリン酸ＰＥＧ１００）乳化剤；
ｃ．約５未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤；および
ｄ．ロピナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0127】

一実施形態では、
ａ．オレイン酸；
ｂ．約１５を超えるＨＬＢ値を有するポリオールエステル（例えば、ステアリン酸ポリオール、例えばステアリン酸ＰＥＧ１００）乳化剤；
ｃ．約５未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤；および
ｄ．ロピナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の２０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0128】

一実施形態では、
ａ．オレイン酸；
ｂ．約１５を超えるＨＬＢ値を有するポリオールエステル（例えば、ステアリン酸ポリオール、例えばステアリン酸ＰＥＧ１００）乳化剤；
ｃ．約５未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤；ならびに
ｄ．ロピナビルおよびリトナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0129】

一実施形態では、
ａ．オレイン酸；
ｂ．約１５を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約５未満のＨＬＢ値を有するモノグリセリド（例えば、モノオレイン酸グリセロール）乳化剤；および
ｄ．ロピナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0130】

一実施形態では、
ａ．オレイン酸；
ｂ．約１５を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約５未満のＨＬＢ値を有するモノグリセリド（例えば、モノオレイン酸グリセロール）乳化剤；および
ｄ．ロピナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の２０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0131】

一実施形態では、
ａ．オレイン酸；
ｂ．約１５を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約５未満のＨＬＢ値を有するモノグリセリド（例えば、モノオレイン酸グリセロール）乳化剤；ならびに
ｄ．ロピナビルおよびリトナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0132】

一実施形態では、
ａ．オレイン酸；
ｂ．約１５を超えるＨＬＢ値を有するポリオールエステル（例えば、ステアリン酸ポリオール、例えばステアリン酸ＰＥＧ１００）乳化剤；
ｃ．約５未満のＨＬＢ値を有するモノグリセリド（例えば、モノオレイン酸グリセロール）乳化剤；および
ｄ．ロピナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0133】

一実施形態では、
ａ．オレイン酸；
ｂ．約１５を超えるＨＬＢ値を有するポリオールエステル（例えば、ステアリン酸ポリオール、例えばステアリン酸ＰＥＧ１００）乳化剤；
ｃ．約５未満のＨＬＢ値を有するモノグリセリド（例えば、モノオレイン酸グリセロール）乳化剤；および
ｄ．ロピナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の２０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0134】

一実施形態では、
ａ．オレイン酸；
ｂ．約１５を超えるＨＬＢ値を有するポリオールエステル（例えば、ステアリン酸ポリオール、例えばステアリン酸ＰＥＧ１００）乳化剤；
ｃ．約５未満のＨＬＢ値を有するモノグリセリド（例えば、モノオレイン酸グリセロール）乳化剤；ならびに
ｄ．ロピナビルおよびリトナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0135】

一実施形態では、
ａ．オレイン酸；
ｂ．ステアリン酸ＰＥＧ１００；
ｃ．モノオレイン酸グリセロール；および
ｄ．ロピナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満（例えば、１５重量％未満）である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0136】

一実施形態では、
ａ．オレイン酸；
ｂ．約１５を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約５未満のＨＬＢ値を有するモノグリセリド（例えば、モノオレイン酸グリセロール）乳化剤；
ｄ．約８～約１５の間（例えば、約１０～約１５の間、または約１２～約１４の間）のＨＬＢ値を有する第３の乳化剤；ならびに
ｅ．ロピナビルおよびリトナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0137】

一実施形態では、
ａ．オレイン酸；
ｂ．約１５を超えるＨＬＢ値を有するポリソルベート乳化剤（例えば、ポリソルベート２０）；
ｃ．約５未満のＨＬＢ値を有するモノグリセリド（例えば、モノオレイン酸グリセロール）乳化剤；
ｄ．約８～約１５の間（例えば、約１０～約１５の間、または約１２～約１４の間）のＨＬＢ値を有する第３の乳化剤；ならびに
ｅ．ロピナビルおよびリトナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0138】

一実施形態では、
ａ．オレイン酸；
ｂ．約１５を超えるＨＬＢ値を有するポリソルベート乳化剤（例えば、ポリソルベート２０）；
ｃ．約５未満のＨＬＢ値を有するモノグリセリド（例えば、モノオレイン酸グリセロール）乳化剤；
ｄ．約１０～約１５の間のＨＬＢ値を有するポリオキシルヒマシ油誘導体（例えば、ＰＥＧ３５ヒマシ油）乳化剤；ならびに
ｅ．ロピナビルおよびリトナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0139】

一実施形態では、
ａ．オレイン酸；
ｂ．ステアリン酸ＰＥＧ１００；
ｃ．モノオレイン酸グリセロール；および
ｄ．ロピナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満（例えば、１５重量％未満）である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0140】

一実施形態では、
ａ．オレイン酸；
ｂ．ステアリン酸ＰＥＧ１００；
ｃ．モノオレイン酸グリセロール；ならびに
ｄ．ロピナビルおよびリトナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満（例えば、１５重量％未満）である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0141】

一実施形態では、
ａ．オレイン酸；
ｂ．ポリソルベート２０；
ｃ．モノオレイン酸グリセロール；および
ｄ．ロピナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満（例えば、１５重量％未満）である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0142】

一実施形態では、
ａ．オレイン酸；
ｂ．ポリソルベート２０；
ｃ．モノオレイン酸グリセロール；ならびに
ｄ．ロピナビルおよびリトナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満（例えば、１５重量％未満）である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0143】

一実施形態では、
ａ．オレイン酸；
ｂ．ポリソルベート２０；
ｃ．モノオレイン酸グリセロール；
ｄ．ＰＥＧ３５ヒマシ油；および
ｅ．ロピナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満（例えば、１５重量％未満）である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0144】

一実施形態では、
ａ．オレイン酸；
ｂ．ポリソルベート２０；
ｃ．モノオレイン酸グリセロール；
ｄ．ＰＥＧ３５ヒマシ油；ならびに
ｅ．ロピナビルおよびリトナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満（例えば、１５重量％未満）である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0145】

一実施形態では、
ａ．約５０重量％～約８０重量％（例えば、約６５重量％～約７５重量％）の不飽和遊離脂肪酸；
ｂ．約３重量％～約６重量％の、約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約４重量％～約７重量％の、約６未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤；および
ｄ．約１０重量％～約２０重量％のロピナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0146】

一実施形態では、
ａ．約６５重量％～約７５重量％の不飽和遊離脂肪酸；
ｂ．約３重量％～約５重量％％の、約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約５重量％～約７重量％の、約６未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤；および
ｄ．約１５重量％～約２０重量％のロピナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満（例えば、１５重量％未満）である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0147】

一実施形態では、
ａ．約６５重量％～約７５重量％の不飽和遊離脂肪酸；
ｂ．約３重量％～約６重量％の、約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約４重量％～約７重量％の、約６未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤；ならびに
ｄ．ロピナビルおよびリトナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満（例えば、１５重量％未満）である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0148】

一実施形態では、
ａ．約６５重量％～約７５重量％のオレイン酸；
ｂ．約３重量％～約６重量％の、約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約４重量％～約７重量％のモノオレイン酸グリセロール；および
ｄ．ロピナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の１５重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0149】

一実施形態では、
ａ．約６５重量％～約７５重量％のオレイン酸；
ｂ．約３重量％～約６重量％のステアリン酸ＰＥＧ１００またはポリソルベート２０；
ｃ．約４重量％～約７重量％のモノオレイン酸グリセロール；ならびに
ｄ．ロピナビルおよび任意選択的にリトナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の１５重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0150】

一実施形態では、
ａ．約６５重量％～約７５重量％のオレイン酸；
ｂ．約３重量％～約６重量％のステアリン酸ＰＥＧ１００またはポリソルベート２０；
ｃ．約４重量％～約７重量％のモノオレイン酸グリセロール；ならびに
ｄ．ロピナビルおよびリトナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の１５重量％未満であり、組成物中に存在するロピナビルのリトナビルに対するｗｔ／ｗｔ比が約１１：１～約１３：１の間（例えば、約１２：１）である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0151】

一実施形態では、
ａ．約６８重量％～約７２重量％のオレイン酸；
ｂ．約３重量％～約６重量％のステアリン酸ＰＥＧ１００；
ｃ．約４重量％～約７重量％のモノオレイン酸グリセロール；
ｄ．約１５重量％～約２０重量％のロピナビル；および
ｅ．約１．３重量％～約１．７重量％のリトナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の約１０重量％であり、組成物中に存在するロピナビルのリトナビルに対するｗｔ／ｗｔ比が約１２：１である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0152】

一実施形態では、
ａ．約６０重量％～約７５重量％のオレイン酸；
ｂ．約３重量％～約６重量％の、約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約４重量％～約７重量％のモノオレイン酸グリセロール；
ｄ．約４重量％～約６重量％の、約８～約１５の間のＨＬＢ値を有する第３の乳化剤；および
ｅ．ロピナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0153】

一実施形態では、
ａ．約６０重量％～約７５重量％のオレイン酸；
ｂ．約３重量％～約６重量％のステアリン酸ＰＥＧ１００またはポリソルベート２０；
ｃ．約４重量％～約７重量％のモノオレイン酸グリセロール；
ｄ．約４重量％～約６重量％の、第３の乳化剤約８～約１５の間のＨＬＢ値を有する；および
ｅ．ロピナビルおよび任意選択的にリトナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0154】

一実施形態では、
ａ．約６０重量％～約７５重量％のオレイン酸；
ｂ．約３重量％～約６重量％のステアリン酸ＰＥＧ１００またはポリソルベート２０；
ｃ．約４重量％～約７重量％のモノオレイン酸グリセロール；
ｄ．約４重量％～約６重量％のＰＥＧ３５ヒマシ油；ならびに
ｅ．ロピナビルおよびリトナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満であり、組成物中に存在するロピナビルのリトナビルに対するｗｔ／ｗｔ比が約１１：１～約１３：１の間（例えば、約１２：１）である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0155】

一実施形態では、
ａ．約６０重量％～約７２重量％のオレイン酸；
ｂ．約３重量％～約６重量％のステアリン酸ＰＥＧ１００またはポリソルベート２０；
ｃ．約４重量％～約７重量％のモノオレイン酸グリセロール；
ｄ．約４重量％～約６重量％のＰＥＧ３５ヒマシ油；
ｅ．約１５重量％～約２０重量％のロピナビル；および
ｆ．約１．３重量％～約１．７重量％のリトナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満であり、組成物中に存在するロピナビルのリトナビルに対するｗｔ／ｗｔ比が約１２：１である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0156】

一実施形態では、
ａ．約６０重量％～約６５重量％のオレイン酸；
ｂ．約３重量％～約５重量％のポリソルベート２０；
ｃ．約４重量％～約６重量％％のモノオレイン酸グリセロール；
ｄ．約４重量％～約６重量％のＰＥＧ３５ヒマシ油；
ｅ．約１７重量％～約２３重量％のロピナビル；および
ｆ．約１．５重量％～約１．９重量％のリトナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満であり、組成物中に存在するロピナビルのリトナビルに対するｗｔ／ｗｔ比が約１２：１である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0157】

一実施形態では、
ａ．約５０重量％～約５５重量％のオレイン酸；
ｂ．約１５重量％～約２０重量％のポリソルベート２０；
ｃ．約４重量％～約７重量％のモノオレイン酸グリセロール；
ｄ．約４重量％～約６重量％のＰＥＧ３５ヒマシ油；
ｅ．約１５重量％～約１９重量％のロピナビル；および
ｆ．約１．２重量％～約１．５重量％のリトナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満であり、組成物中に存在するロピナビルのリトナビルに対するｗｔ／ｗｔ比が約１２：１である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0158】

一実施形態では、
ａ．約４５重量％～約５５重量％のオレイン酸；
ｂ．約１０重量％～約１４重量％のポリソルベート２０；
ｃ．約１２重量％～約１６重量％のモノオレイン酸グリセロール；
ｄ．約３重量％～約６重量％のＰＥＧ３５ヒマシ油；
ｅ．約１５重量％～約２３重量％のロピナビル；および
ｆ．約１．２重量％～約１．９重量％のリトナビル；
を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満であり、組成物中に存在するロピナビルのリトナビルに対するｗｔ／ｗｔ比が約１２：１である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0159】

一実施形態では、
ａ．不飽和遊離脂肪酸；
ｂ．約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約６未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤；
ｄ．抗酸化剤；
ｅ．ロピナビル；および
ｆ．リトナビル；
からなり、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0160】

一実施形態では、
ａ．オレイン酸；
ｂ．約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約６未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤；
ｄ．抗酸化剤；
ｅ．ロピナビル；および
ｆ．リトナビル；
からなり、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0161】

一実施形態では、
ａ．不飽和遊離脂肪酸；
ｂ．約１４を超えるＨＬＢ値を有するポリオールエステル乳化剤（例えば、ステアリン酸ＰＥＧ１００）；
ｃ．約６未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤；
ｄ．抗酸化剤；
ｅ．ロピナビル；および
ｆ．リトナビル；
からなり、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0162】

一実施形態では、
ａ．不飽和遊離脂肪酸；
ｂ．約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約６未満のＨＬＢ値を有するモノグリセリド乳化剤（例えば、モノオレイン酸グリセロール）；
ｄ．抗酸化剤；
ｅ．ロピナビル；および
ｆ．リトナビル；
からなり、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0163】

一実施形態では、
ａ．不飽和遊離脂肪酸；
ｂ．約１４を超えるＨＬＢ値を有するポリソルベート乳化剤（例えば、ポリソルベート２０）；
ｃ．約６未満のＨＬＢ値を有するモノグリセリド乳化剤（例えば、モノオレイン酸グリセロール）；
ｄ．抗酸化剤；
ｅ．ロピナビル；および
ｆ．リトナビル；
からなり、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0164】

一実施形態では、
ａ．オレイン酸；
ｂ．１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約６未満のＨＬＢ値を有するモノグリセリド乳化剤（例えば、モノオレイン酸グリセロール）；
ｄ．抗酸化剤；
ｅ．ロピナビル；および
ｆ．リトナビル；
からなり、全乳化剤含有量が全組成物の２０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0165】

一実施形態では、
ａ．オレイン酸；
ｂ．１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約６未満のＨＬＢ値を有するモノグリセリド乳化剤（例えば、モノオレイン酸グリセロール）；
ｄ．抗酸化剤；
ｅ．ロピナビル；および
ｆ．リトナビル；
からなり、全乳化剤含有量が全組成物の約８重量％～約１２重量％であり、組成物中に存在するモノグリセリド乳化剤の第１の乳化剤に対するｗｔ／ｗｔ比が約１．１：１～１．６：１の間（例えば、約１．４：１～１．６：１の間）である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0166】

一実施形態では、
ａ．オレイン酸；
ｂ．約１４を超えるＨＬＢ値を有するポリオールエステル乳化剤（例えば、ステアリン酸ＰＥＧ１００またはポリソルベート２０）；
ｃ．約６未満のＨＬＢ値を有するモノグリセリド乳化剤（例えば、モノオレイン酸グリセロール）；
ｄ．抗酸化剤；
ｅ．ロピナビル；および
ｆ．リトナビル；
からなり、全乳化剤含有量が全組成物の約８重量％～約１２重量％であり、組成物中に存在するロピナビルのリトナビルに対するｗｔ／ｗｔ比が約１２：１である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0167】

一実施形態では、
ａ．不飽和遊離脂肪酸；
ｂ．約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約６未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤；
ｄ．第３の乳化剤；
ｅ．抗酸化剤；
ｆ．ロピナビル；および
ｇ．リトナビル；
からなり、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0168】

一実施形態では、
ａ．オレイン酸；
ｂ．約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約６未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤；
ｄ．第３の乳化剤；
ｅ．抗酸化剤；
ｆ．ロピナビル；および
ｇ．リトナビル；
からなり、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0169】

一実施形態では、
ａ．不飽和遊離脂肪酸（例えば、オレイン酸）；
ｂ．約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約６未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤；
ｄ．約８～約１５の間のＨＬＢ値を有する第３の乳化剤；
ｅ．抗酸化剤；
ｆ．ロピナビル；および
ｇ．リトナビル；
からなり、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0170】

一実施形態では、
ａ．不飽和遊離脂肪酸（例えば、オレイン酸）；
ｂ．約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約６未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤；
ｄ．約１０～約１５の間（例えば、約１２～約１４の間）のＨＬＢ値を有する第３の乳化剤；
ｅ．抗酸化剤；
ｆ．ロピナビル；および
ｇ．リトナビル；
からなり、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0171】

一実施形態では、
ａ．不飽和遊離脂肪酸；
ｂ．約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約６未満のＨＬＢ値を有するモノグリセリド乳化剤（例えば、モノオレイン酸グリセロール）；
ｄ．約１０～約１５の間（例えば、約１２～約１４の間）のＨＬＢ値を有する第３の乳化剤；
ｅ．抗酸化剤；
ｆ．ロピナビル；および
ｇ．リトナビル；
からなり、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0172】

一実施形態では、
ａ．不飽和遊離脂肪酸；
ｂ．約１４を超えるＨＬＢ値を有するポリソルベート乳化剤（例えば、ポリソルベート２０）；
ｃ．約６未満のＨＬＢ値を有するモノグリセリド乳化剤（例えば、モノオレイン酸グリセロール）；
ｄ．約１０および約１５の間（例えば、約１２～約１４の間）のＨＬＢ値を有する第３の乳化剤；
ｅ．抗酸化剤；
ｆ．ロピナビル；および
ｇ．リトナビル；
からなり、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0173】

一実施形態では、
ａ．不飽和遊離脂肪酸；
ｂ．約１４を超えるＨＬＢ値を有するポリソルベート乳化剤（例えば、ポリソルベート２０）；
ｃ．約６未満のＨＬＢ値を有するモノグリセリド乳化剤（例えば、モノオレイン酸グリセロール）；
ｄ．ポリオキシルヒマシ油誘導体乳化剤（例えば、ＰＥＧ３５ヒマシ油）；
ｅ．抗酸化剤；
ｆ．ロピナビル；および
ｇ．リトナビル；
からなり、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0174】

一実施形態では、
ａ．オレイン酸；
ｂ．１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約６未満のＨＬＢ値を有するモノグリセリド乳化剤（例えば、モノオレイン酸グリセロール）；
ｄ．ポリオキシルヒマシ油誘導体乳化剤（例えば、ＰＥＧ３５ヒマシ油）；
ｅ．抗酸化剤；
ｆ．ロピナビル；および
ｇ．リトナビル；
からなり、全乳化剤含有量が全組成物の２０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0175】

一実施形態では、
ａ．不飽和遊離脂肪酸（例えば、オレイン酸）；
ｂ．約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約６未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤；
ｄ．約８～約１５の間のＨＬＢ値を有する第３の乳化剤；
ｅ．抗酸化剤；
ｆ．ロピナビル；および
ｇ．リトナビル；
からなり、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満であり、組成物中に存在するロピナビルのリトナビルに対するｗｔ／ｗｔ比が約１２：１であり、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0176】

一実施形態では、
ａ．不飽和遊離脂肪酸（例えば、オレイン酸）；
ｂ．約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約６未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤；
ｄ．約８～約１５の間のＨＬＢ値を有する第３の乳化剤；
ｅ．抗酸化剤；
ｆ．ロピナビル；および
ｇ．リトナビル；
からなり、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満であり、組成物中に存在するロピナビルのリトナビルに対するｗｔ／ｗｔ比が約１２：１であり、組成物中に存在する第２の乳化剤の第１の乳化剤に対するｗｔ／ｗｔ比が約１．１：１～１．６：１の間（例えば、約１．４：１～１．６：１の間）である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0177】

一実施形態では、
ａ．オレイン酸；
ｂ．ポリソルベート２０；
ｃ．モノオレイン酸グリセロール；
ｄ．ＰＥＧ３５ヒマシ油；
ｅ．抗酸化剤（例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン）；
ｆ．ロピナビル；および
ｇ．リトナビル；
からなり、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満であり、組成物中に存在するロピナビルのリトナビルに対するｗｔ／ｗｔ比が約１２：１である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0178】

一実施形態では、
ａ．オレイン酸；
ｂ．ポリソルベート２０；
ｃ．モノオレイン酸グリセロール；
ｄ．ＰＥＧ３５ヒマシ油；
ｅ．抗酸化剤（例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン）；
ｆ．ロピナビル；および
ｇ．リトナビル；
からなり、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満であり、組成物中に存在するロピナビルのリトナビルに対するｗｔ／ｗｔ比が約１２：１であり、組成物中に存在するモノオレイン酸グリセロールのポリソルベート２０に対するｗｔ／ｗｔ比が約１．１：１～１．６：１の間（例えば、約１．４：１～１．６：１の間）である、自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0179】

＜投与＞
本発明による医薬組成物は、活性医薬成分（複数でもよい）および組成物で処置している疾患または障害に基づき当業者により決定することができるような、任意の適切な手段で投与することができる。好ましくは、医薬組成物は経口投与または局所投与のためのものである。

【0180】

本発明による医薬組成物は通常液体組成物である。したがって、投薬および投与を簡略化するために、組成物カプセル剤に充填することもできる。

【0181】

一態様では、本発明の第１の態様の医薬組成物を含むカプセル剤が提供される。一実施形態では、カプセル剤は医薬組成物の膣内投与のためのものである。別の実施形態では、カプセル剤は医薬組成物の経口投与のためのものである。

【0182】

一実施形態では、カプセル剤はゼラチンカプセル剤である。一実施形態では、カプセル剤は硬質カプセルである。別の実施形態では、カプセル剤は軟質カプセル剤である。一実施形態では、カプセル剤は硬質ゼラチンカプセルである。別の好ましい実施形態では、カプセル剤は軟質ゼラチンカプセルである。

【0183】

＜自己乳化性ドラッグデリバリーの性能＞
本発明の医薬組成物は、不飽和脂肪酸中に溶解または懸濁した少なくとも１種の活性医薬成分（ロピナビル）を含む。水性ベースの環境に導入された場合、組成物は、少なくとも２種の乳化剤が組成物中に存在することにより、安定した乳剤へと急速に乳化される。生成した乳剤の液滴サイズは乳剤を安定化させるために重要であり、ＡＰＩ溶解度にも影響を与え得る。

【0184】

乳剤の液滴サイズは、水中での組成物の試料の分散およびＺｅｔａｓｉｚｅｒ装置を使用した動的光散乱による、生成した乳剤の分析により決定することができる。動的光散乱を介して平均乳剤液滴サイズを決定するのに適した方法の詳細は、以下の実施例８に付与されている。

【0185】

一実施形態では、本明細書で定義された医薬組成物の平均乳剤液滴サイズは、１５００ｎｍ未満、例えば、１２００ｎｍ未満、１０００ｎｍ未満、７５０ｎｍ未満、６００ｎｍ未満、５００ｎｍ未満、４００ｎｍ未満、または３００ｎｍ未満である。好ましい実施形態では、本明細書で定義された医薬組成物の平均乳剤液滴サイズは７５０ｎｍ未満である。一実施形態では、本明細書で定義された医薬組成物の平均乳剤液滴サイズは、１００～１５００ｎｍ、例えば、１００～１０００ｎｍ、１５０～７５０ｎｍ、２００～７５０ｎｍ、または２００～５００ｎｍである。

【0186】

本発明による医薬組成物は、全乳化剤含有量が低いにもかかわらず、優れたインビトロでのＡＰＩ溶解を示すことが驚くことに判明した（図１を参照されたい）。インビトロでのＡＰＩ溶解を単一の乳化剤のみを含有する（ステアリン酸ＰＥＧ１００のみまたはモノオレイン酸グリセロールのみのいずれか）同等の製剤と比較した場合、単一乳化剤製剤は、全乳化剤含有量が２種乳化剤製剤と同じであっても、より遅いＡＰＩ溶解を示すことも判明した（図２～６を参照されたい）。全乳化剤含有量の低い代替のロピナビルおよびリトナビル製剤（比較製剤１＆２－実施例４＆５）は、ロピナビルおよびリトナビルを含有する本発明による医薬組成物より有意に遅いインビトロでのＡＰＩ溶解プロファイルを有することが判明した（図７を参照されたい）。インビトロでの溶解挙動は、活性医薬成分（複数可）が体内吸収に、どれだけ急速に利用可能となるかについて良好な指標を提供し、したがって本発明の医薬組成物は、良好なＡＰＩバイオアベイラビリティーをもたらすことが予測される。

【0187】

インビトロ溶解試験は、当業者には明らかな様々な溶解試験モデルで行うことができる。以下の実施形態では、溶解プロファイルは、組成物を、シンカーを用いた硬質ゲルカプセル剤に充填し、０．７％ｗ／ｖのＳＬＳ媒体中、約３７℃で、ＵＳＰ装置ＩＩを２５ｒｐｍで０～６０分間および２００ｒｐｍで６０～７５分間使用してＡＰＩ溶解を測定することにより取得したものである。各時間点において、媒体をサンプリングし、ＨＰＬＣでＡＰＩ含有量について分析し、％溶解を決定する。

【0188】

一実施形態では、医薬組成物は、０．７％ｗ／ｖＳＬＳ媒体中、約３７℃で、ＵＳＰ装置ＩＩを２５ｒｐｍで０～６０分間および２００ｒｐｍで６０～７５分間使用して溶解を測定した場合、１０分後に２０％を超えるロピナビル溶解、例えば、１０分後に３０％を超えるロピナビル溶解、４０％を超えるロピナビル溶解、または５０％を超えるロピナビル溶解を含む溶解プロファイルを有する。

【0189】

好ましい実施形態では、医薬組成物は、０．７％ｗ／ｖＳＬＳ媒体中、約３７℃で、ＵＳＰ装置ＩＩを２５ｒｐｍで０～６０分間および２００ｒｐｍで６０～７５分間使用して溶解を測定した場合、４５分後に６０％を超えるロピナビル溶解、例えば、４５分後に６５％を超えるロピナビル溶解、７０％を超えるロピナビル溶解、７５％を超えるロピナビル溶解、または８０％を超えるロピナビル溶解を含む溶解プロファイルを有する。

【0190】

好ましい実施形態では、医薬組成物は、０．７％ｗ／ｖＳＬＳ媒体中、約３７℃で、ＵＳＰ装置ＩＩを２５ｒｐｍで０～６０分間および２００ｒｐｍで６０～７５分間使用して溶解を測定した場合、７５分後に９０％を超えるロピナビル溶解、例えば、７５分後に９２％を超えるロピナビル溶解、９５％を超えるロピナビル溶解、または９７％を超えるロピナビル溶解を含む溶解プロファイルを有する。

【0191】

一実施形態では、医薬組成物は、０．７％ｗ／ｖＳＬＳ媒体中、約３７℃で、ＵＳＰ装置ＩＩを２５ｒｐｍで０～６０分間および２００ｒｐｍで６０～７５分間使用して溶解を測定した場合、１０分後に２０％を超えるロピナビル溶解、および４５分後に６０％を超えるロピナビル溶解を含む溶解プロファイルを有する。一実施形態では、医薬組成物は、０．７％ｗ／ｖＳＬＳ媒体中、約３７℃で、ＵＳＰ装置ＩＩを２５ｒｐｍで０～６０分間および２００ｒｐｍで６０～７５分間使用して溶解を測定した場合、１０分後に４０％を超えるロピナビル溶解、および４５分後に７０％を超えるロピナビル溶解を含む溶解プロファイルを有する。

【0192】

一実施形態では、医薬組成物は、０．７％ｗ／ｖＳＬＳ媒体中、約３７℃で、ＵＳＰ装置ＩＩを２５ｒｐｍで０～６０分間および２００ｒｐｍで６０～７５分間使用して溶解を測定した場合、１０分後に２０％を超えるロピナビル溶解、４５分後に６０％を超えるロピナビル溶解、および７５分後に９０％を超えるロピナビル溶解を含む溶解プロファイルを有する。一実施形態では、医薬組成物は、０．７％ｗ／ｖＳＬＳ媒体中、約３７℃で、ＵＳＰ装置ＩＩを２５ｒｐｍで０～６０分間および２００ｒｐｍで６０～７５分間使用して溶解を測定した場合、１０分後に４０％を超えるロピナビル溶解、４５分後に７０％を超えるロピナビル溶解、および７５分後に９０％を超えるロピナビル溶解を含む溶解プロファイルを有する。

【0193】

以下の実施形態では、溶解プロファイルは、組成物を、シンカーを用いた硬質ゲルカプセル剤に充填し、０．７％臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）媒体中、３７±０．５℃で、ＵＳＰＩＩ装置において５０ｒｐｍで０～６０分間行われるＡＰＩ溶解を測定することにより取得したものである。各時間点において、媒体をサンプリングし、ＨＰＬＣによりＡＰＩ含有量について分析し、％溶解を決定する。

【0194】

一実施形態では、医薬組成物は、０．７％ｗ／ｖ臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）媒体中、３７±０．５℃で、ＵＳＰＩＩ装置において５０ｒｐｍで０～６０分間行われる溶解を測定した場合、１０分後に３０％を超えるロピナビル溶解、３０分後に６０％を超えるロピナビル溶解、および６０分後に７０％を超えるロピナビル溶解を含む溶解プロファイルを有する。一実施形態では、医薬組成物は０．７％ｗ／ｖ臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）媒体中、３７±０．５℃で、ＵＳＰＩＩ装置において５０ｒｐｍで０～６０分間行われる溶解を測定した場合、１０分後に５０％を超えるロピナビル溶解、３０分後に７０％を超えるロピナビル溶解、および６０分後に８０％を超えるロピナビル溶解を含む溶解プロファイルを有する。

【0195】

以下の実施形態では、溶解プロファイルは、シンカーを用いた硬質ゲルカプセル剤に組成物を充填し、１０ｍＭナトリウム一塩基性リン酸塩ｐＨ６．８媒体を有する０．０５Ｍ ＰＥＧ１０オレイルエーテル（Ｂｒｉｊ（登録商標）１０）中、３７±０．５℃で、ＵＳＰＩＩ装置において５０ｒｐｍで０～６０分間行われるＡＰＩ溶解を測定することにより取得されたものである。各時間点において、媒体をサンプリングし、ＨＰＬＣでＡＰＩ含有量について分析し、％溶解を決定する。

【0196】

一実施形態では、医薬組成物は、１０ｍＭナトリウム一塩基性リン酸塩ｐＨ６．８媒体を有する０．０５Ｍ ＰＥＧ１０オレイルエーテル（Ｂｒｉｊ（登録商標）１０）中、３７±０．５℃で、ＵＳＰＩＩ装置において５０ｒｐｍで０～６０分間行われる溶解を測定した場合、１０分後に３０％を超えるロピナビル溶解、３０分後に６０％を超えるロピナビル溶解、および６０分後に８０％を超えるロピナビル溶解を含む溶解プロファイルを有する。一実施形態では、医薬組成物は、１０ｍＭナトリウム一塩基性リン酸塩ｐＨ６．８媒体を有する０．０５Ｍ ＰＥＧ１０オレイルエーテル（Ｂｒｉｊ（登録商標）１０）中、３７±０．５℃で、ＵＳＰＩＩ装置において５０ｒｐｍで０～６０分間行われる溶解を測定した場合、１０分後に６０％を超えるロピナビル溶解、３０分後に８０％を超えるロピナビル溶解、および６０分後に９０％を超えるロピナビル溶解を含む溶解プロファイルを有する。

【0197】

有利には、本発明の医薬組成物は通常、良好なロピナビルバイオアベイラビリティーを提供するこれらの可能性を示す溶解媒体の範囲全域で良好なロピナビル溶解を有することができる。一実施形態では、医薬組成物は、
（Ａ）０．７％ｗ／ｖＳＬＳ媒体中、約３７℃で、ＵＳＰ装置ＩＩを２５ｒｐｍで０～６０分間および２００ｒｐｍで６０～７５分間使用して溶解を測定した場合、１０分後に２０％を超えるロピナビル溶解、４５分後に６０％を超えるロピナビル溶解、および７５分後に９０％を超えるロピナビル溶解；
（Ｂ）０．７％ｗ／ｖ臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）媒体中、３７±０．５℃で、ＵＳＰＩＩ装置において５０ｒｐｍで０～６０分間行われる溶解を測定した場合、１０分後に３０％を超えるロピナビル溶解、３０分後に６０％を超えるロピナビル溶解、および６０分後に７０％を超えるロピナビル溶解；ならびに
（Ｃ）１０ｍＭ ナトリウム一塩基性リン酸塩ｐＨ６．８媒体を有する０．０５Ｍ ＰＥＧ１０オレイルエーテル（Ｂｒｉｊ（登録商標）１０）中、３７±０．５℃で、ＵＳＰＩＩ装置において５０ｒｐｍで０～６０分間行われる溶解を測定した場合、１０分後に３０％を超えるロピナビル溶解、３０分後に６０％を超えるロピナビル溶解、および６０分後に８０％を超えるロピナビル溶解
を含む溶解プロファイルを有する。

【0198】

一実施形態では、医薬組成物は、
（Ａ）０．７％ｗ／ｖＳＬＳ媒体中、約３７℃で、ＵＳＰ装置ＩＩを２５ｒｐｍで０～６０分間および２００ｒｐｍで６０～７５分間を使用して溶解を測定した場合、１０分後に４０％を超えるロピナビル溶解、４５分後に７０％を超えるロピナビル溶解、および７５分後に９０％を超えるロピナビル溶解；
（Ｂ）０．７％ｗ／ｖ臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）媒体中、３７±０．５℃で、ＵＳＰＩＩ装置において５０ｒｐｍで０～６０分間行われる溶解を測定した場合、１０分後に５０％を超えるロピナビル溶解、３０分後に７０％を超えるロピナビル溶解、および６０分後に８０％を超えるロピナビル溶解；ならびに
（Ｃ）１０ｍＭナトリウム一塩基性リン酸塩ｐＨ６．８媒体を有する０．０５Ｍ ＰＥＧ１０オレイルエーテル（Ｂｒｉｊ（登録商標）１０）中、３７±０．５℃で、ＵＳＰＩＩ装置において５０ｒｐｍで０～６０分間行われる溶解を測定した場合、１０分後に６０％を超えるロピナビル溶解、３０分後に８０％を超えるロピナビル溶解、および６０分後に９０％を超えるロピナビル溶解
を含む溶解プロファイルを有する。

【0199】

Ｃｍａｘは、薬物が投与された後、身体の特定された区画または試験領域において薬物により達成される最大血清中濃度である。より高いＣｍａｘ値は、より高い全身薬物濃度に相当し、したがって薬物のより大きなバイオアベイラビリティーに相当する。本発明による組成物のＣｍａｘを決定するためのＰＫ実験プロトコルは実施例９に記載されている。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、１５０ｍｇのロピナビルを含有する８００ｍｇまたは９００ｍｇカプセル剤として毎日投薬された場合、５００ｐｇ／ｍｌを超える、例えば、１ｎｇ／ｍｌを超える、５００ｎｇ／ｍｌを超える、または１μｇ／ｍｌを超える平均Ｃｍａｘを有する。

【0200】

＜医薬用途＞
一実施形態では、医薬として使用するために本明細書で定義された自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0201】

一実施形態では、医薬組成物は、医薬組成物が局所的に適用される（例えば、粘膜面に）または経口投与される医薬として使用するためのものである。

【0202】

好ましい実施形態では、本発明の自己乳化性医薬組成物はカプセル剤内に封入されている。このようなカプセル剤は、医薬組成物の経口投与と局所的投与（例えば、膣内）の両方に対して好都合な送達形態を提供する。一実施形態では、医薬として使用するために本明細書で定義された自己乳化性医薬組成物が提供され、この医薬組成物はカプセル剤として経口投与される。一実施形態では、医薬として使用するために本明細書で定義された自己乳化性医薬組成物が提供され、この医薬組成物はカプセル剤として局所的に（例えば膣内に）投与される。

【0203】

一実施形態では、医薬組成物は、疾患および／または障害の処置および／または予防に有用である。一実施形態では、医薬組成物は良性増殖性障害の処置に有用である。

【0204】

一実施形態では、医薬組成物はがんの処置に有用であり、特にがんの発症を予防するために有用である。したがって、正常な対象（すなわち検出可能ながんを有しない対象）、前悪性細胞を有する対象または特にがんを発症しやすい対象は、がんの発症の予防を目的とした本発明による組成物の局所投与により処置することができる。

【0205】

がんまたは良性増殖性障害（例えば、いぼ）の処置またはがんの発症の予防に医薬として使用するための、ロピナビルおよびリトナビルを含む医薬組成物が本明細書に開示されている。一実施形態では、そのような処置または阻害を必要とする対象において、がんおよび良性増殖性障害の発症または進行を処置するおよび／または阻害する方法であって、治療有効量の本明細書に開示されている医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。

【0206】

本発明は、がんの予防および処置に適用可能な範囲内で、広範囲ながん、例えば、卵巣がん、乳がん、肺がん、子宮がん、子宮頸がんおよび甲状腺がんに適用することができる。本発明は、特に、ただしこれらに限るわけではないが、発がん性ウイルス、例えば、高リスク形態のヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）により引き起こされる、またはたとえ低リスク形態のＨＰＶでも引き起こされる前がん状態およびがんに適用可能である。

【0207】

好適には、組成物は、子宮頸がんの発症を処置する、および特に予防するために投与することができる。好適には、阻害剤は、ＨＰＶ（特に高リスク型のＨＰＶ、例えば、ＨＰＶ１６またはＨＰＶ１８）により引き起こされる子宮頸部がんの発症を処置する、または予防するために使用される。一実施形態では、そのような処置または阻害を必要とする対象において、がんおよび良性増殖性障害の発症または進行を処置するおよび／または阻害する方法であって、治療有効量の本明細書に開示されている医薬組成物を投与することを含み、がんまたは障害がヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）で引き起こされるまたは誘発される方法が提供される。

【0208】

組成物は、単剤治療として（すなわち、２種以上の活性医薬成分を含む医薬組成物の使用を含む）またはがん療法（例えば化学療法剤、放射線療法）に使用されている他の化合物または処置と併用してがんを予防するまたは処置するために使用することができる。

【0209】

がんまたは良性増殖性障害（例えば、いぼ）の処置において、またはがんの発症の予防において医薬として使用するための、ロピナビルおよびリトナビルを含む医薬組成物が本明細書に開示されている。

【0210】

好適には、組成物は、ヒトを処置するために使用される。しかし、組成物は一部の獣医学的使用も有することも認識されたい。

【0211】

＜投薬＞
必要とされる少なくとも１種の活性医薬成分（ロピナビル）の量は生物学的活性およびバイオアベイラビリティーにより決定され、ひいては部分的に、正確な投与モード、利用する医薬組成物の物理化学的特性、および医薬組成物が単剤治療として使用されるか、または他の薬との併用治療で使用されるかに依存することを認識されたい。実際に、少なくとも１種の活性医薬成分（ロピナビル）は、同じ少なくとも１種の活性医薬成分または他の活性医薬成分（複数可）の経口投薬に加えて局所的に適用され得るこという可能性もある。投与の頻度はまた上記の要素、特に処置している対象内での活性医薬成分の半減期によっても影響される。

【0212】

１日用量は、単回投与として（例えば、軟質ゲルカプセル剤、硬質ゲルカプセル剤、ペッサリーまたは坐剤として）付与されてもよい。代わりに、投与は１日の間２回以上であってもよい。例として、医薬組成物は（例えば、軟質ゲルカプセル剤または硬質ゲルカプセル剤として）、少なくとも１日１回、例えば、１日１回、または例えば、１日２回、局所的に投与することができる。

【0213】

投与する最適な用量は、当業者により決定することができ、調製の強度、投与モード、および病態の進展と共に変動する。例えば、対象の年齢、体重、性別、食事、および投与時間を含めた、処置している特定の対象に応じた追加の要素によって、用量を調節することも必要となる。

【0214】

１日用量として付与されるべき少なくとも１種の活性医薬成分の適切な量は、約０．０１ｍｇ～約１０ｇ、例えば、約０．１ｍｇ～約１０ｇ、例えば、約１ｍｇ～約５ｇ、例えば、約１ｍｇ～約１ｇ、例えば、約５ｍｇ～約２ｇ、例えば、約１０ｍｇ～約１ｇ、例えば、約５ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約１０ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約５ｍｇ～約２００ｍｇ、例えば、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、例えば、約１０ｍｇ～約４０ｍｇ、例えば、約２０ｍｇ～約４０ｍｇ、例えば、約２５ｍｇ～約３５ｍｇ、例えば、約２７ｍｇ～約３２ｍｇ、例えば、約２９ｍｇ、例えば、２９ｍｇ、例えば、約２８．７ｍｇ、例えば、２８．７ｍｇ、例えば、約１５ｍｇ～約３５ｍｇ、例えば、約２０ｍｇ～約３０ｍｇ、例えば、約２３ｍｇ～約２７ｍｇ、例えば、約２５ｍｇ、例えば、２５ｍｇ、例えば、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、例えば、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、例えば、約１２ｍｇ～約１６ｍｇ、例えば、約１４ｍｇ、例えば、１４ｍｇ、例えば、約１４．３ｍｇ、例えば、約１４．３ｍｇ、例えば、約１１ｍｇ～約１５ｍｇ、例えば、約１３ｍｇ、例えば、１３ｍｇ、例えば、約１２．５ｍｇ、例えば、１２．５ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、例えば、約２８０ｍｇ～約３２０ｍｇ、例えば、約２９０ｍｇ～約３１０ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ、例えば、３００ｍｇ、例えば、約２５ｍｇ～約３２５ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、例えば、約１２５ｍｇ～約１７５ｍｇ、例えば、約１４０ｍｇ～約１６０ｍｇ、例えば、約１５０ｍｇ、または例えば、１５０ｍｇである。

【0215】

１日用量として付与されるべきロピナビルの適切な量は、約０．０１ｍｇ～約１０ｇ、例えば、約０．１ｍｇ～約１０ｇ、例えば、約１ｍｇ～約５ｇ、例えば、約５ｍｇ～約２ｇ、例えば、約１０ｍｇ～約１ｇ、例えば、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約１０ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、例えば、約２８０ｍｇ～約３２０ｍｇ、例えば、約２９０ｍｇ～約３１０ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ、例えば、３００ｍｇ、例えば、約２５ｍｇ～約３２５ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、例えば、約１２５ｍｇ～約１７５ｍｇ、例えば、約１４０ｍｇ～約１６０ｍｇ、例えば、約１５０ｍｇ、または例えば、１５０ｍｇである。好都合な実施形態では、ロピナビルの１日用量は約１５０ｍｇまたは約３００ｍｇである。最も好適には、ロピナビルの１日用量は３００ｍｇである。

【0216】

１日用量として付与されるべきリトナビルの適切な量は、約０．０１ｍｇ～約１０ｇ、例えば、約０．１ｍｇ～約１０ｇ、例えば、約１ｍｇ～約５ｇ、例えば、約１ｍｇ～約１ｇ、例えば、約５ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約５ｍｇ～約２００ｍｇ、例えば、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、例えば、約１０ｍｇ～約４０ｍｇ、例えば、約２０ｍｇ～約４０ｍｇ、例えば、約２５ｍｇ～約３５ｍｇ、例えば、約２７ｍｇ～約３２ｍｇ、例えば、約２９ｍｇ、例えば、２９ｍｇ、例えば、約２８．７ｍｇ、例えば、２８．７ｍｇ、例えば、約１５ｍｇ～約３５ｍｇ、例えば、約２０ｍｇ～約３０ｍｇ、例えば、約２３ｍｇ～約２７ｍｇ、例えば、約２５ｍｇ、例えば、２５ｍｇ、例えば、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、例えば、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、例えば、約１２ｍｇ～約１６ｍｇ、例えば、約１４ｍｇ、例えば、１４ｍｇ、例えば、約１４．３ｍｇ、例えば、１４．３ｍｇ、例えば、約１１ｍｇ～約１５ｍｇ、例えば、約１３ｍｇ、例えば、１３ｍｇ、例えば、約１２．５ｍｇ、または例えば、１２．５ｍｇである。好都合な実施形態では、リトナビルの１日用量は約１２．５ｍｇまたは約２５ｍｇである。最も好適には、リトナビルの１日用量は２５ｍｇである。

【0217】

一実施形態では、１日当たり約１５０ｍｇのロピナビルおよび約１２．５ｍｇのリトナビルがそれを必要とする患者に投与されてもよい。

【0218】

一実施形態では、１日当たり約３００ｍｇのロピナビルおよび約２５ｍｇのリトナビルがそれを必要とする患者に投与されてもよい。

【0219】

＜処置レジメン＞
医薬組成物は、処置が必要とされる限り、対象に投与することができる。処置が必要とされる期間は、処置または予防する正確な状態およびその重症度に依存する。当業者であれば、処置は、疾患および／または障害を根絶するためのあらゆる必要条件を含むいくつかの要素を考慮して維持されるべきであることを認識している。

【0220】

一実施形態では、処置のコースは２～４週間、７～２１日間または約１４日間であってよい。この処置のコースの後、臨床医は処置のコースが成功したかどうか評価することができる。次いで処置を継続するかどうか決定することができる。

【0221】

子宮頸部に関する状態を有する女性に対して処置レジメンを決定する場合、臨床医が月経を考慮に入れたいと考えることがあることは認識されている。好適には、処置レジメンは約１４～２１日であってよく、月経間に投与されてもよい。臨床医は、月経中に子宮頸部の局所的処置を停止し、次の月経周期に新規コースの処置を再開することを選んでもよい。例として、処置レジメンは、（１）１４～２１日の投与；（２）これに続いて、処置なしでの１～１４日間（子宮頸部を処置している場合、この間月経が生じ得る）；および（３）医学的に必要と考えられた場合、１４～２１日の処置のさらなるサイクルであり得る。

【0222】

＜ＨＰＶ関連異形成の処置＞
好適には、医薬組成物は、子宮頸部のＨＰＶ関連異形成を有する女性の対象を処置するために使用することができる。

【0223】

本明細書で使用される場合、「異形成」は侵襲前病変およびがんを包含する。ＨＰＶ関連侵襲前病変には、高悪性度扁平上皮内病変（ＨＳＩＬ）、重症度が確定されていない非定型扁平細胞（ＡＳＣＵＳ）、および低悪性度扁平上皮内病変（ＬＳＩＬ）が含まれる。ＨＰＶ関連がんには、例えば、子宮頸部上皮内腫瘍（ＣＩＮ）および侵襲性の子宮頸がん（ＩＣＣ）が含まれる。

【0224】

開示された方法および処置レジメンは、ＨＰＶ関連異形成を処置するために使用することができる。一部の態様では、例えば、開示された方法および処置レジメンは、ＨＳＩＬを処置するために使用することができる。一部の態様では、開示された方法および処置レジメンは、ＡＳＣＵＳを処置するために使用することができる。他の態様では、開示された方法および処置レジメンは、ＬＳＩＬを処置するために使用することができる。他の態様では、開示された方法および処置レジメンは、ＣＩＮを処置するために使用することができる。さらに他の実施形態では、開示された方法および処置レジメンは、ＩＣＣを処置するために使用することができる。さらに、開示された方法および処置レジメンは、ＨＰＶ関連異形成の進行を阻害するために使用することができる。一部の態様では、例えば、開示された方法および処置レジメンは、ＨＳＩＬの進行を阻害するために使用することができる。一部の態様では、開示された方法および処置レジメンは、ＡＳＣＵＳの進行を阻害するために使用することができる。他の態様では、開示された方法および処置レジメンは、ＬＳＩＬの進行を阻害するために使用することができる。他の態様では、開示された方法および処置レジメンは、ＣＩＮの進行を阻害するために使用することができる。さらに他の実施形態では、開示された方法および処置レジメンは、ＩＣＣの進行を阻害するために使用することができる。

【0225】

一実施形態では、子宮頸部のＨＰＶ関連異形成を有する患者を処置する方法であって、第１の態様による治療有効量の医薬組成物を前記患者に膣内投与することを含む方法が提供される。代替の実施形態では、子宮頸部のＨＰＶ関連異形成を有する患者を処置する方法であって、第１の態様による治療有効量の医薬組成物を前記患者に経口投与することを含む方法が提供される。

【0226】

一実施形態では、医薬組成物は、ＨＰＶ関連異形成の重症度を減少させる。一実施形態では、ＨＰＶの重症度は、ＣＩＮ３からＣＩＮ２に、ＣＩＮ３からＣＩＮ１に、ＣＩＮ３からＨＰＶネガティブに、ＣＩＮ２からＣＩＮ１に、ＣＩＮ２からＨＰＶネガティブに、またはＣＩＮ１からＨＰＶネガティブに減少する。

【0227】

一実施形態では、患者または対象は、高悪性度扁平上皮内病変（ＨＳＩＬ）の子宮頸部細胞診、重症度が確定されていない非定型扁平細胞（ＡＳＣＵＳ）、または低悪性度扁平上皮内病変（ＬＳＩＬ）を有する。

【0228】

一実施形態では、医薬組成物は、子宮頸部細胞診を、ＨＳＩＬから正常細胞へ、ＨＳＩＬからＡＣＳＵＳへ、ＨＳＩＬからＬＳＩＬへ、ＡＣＳＵＳから正常細胞へ、またはＬＳＩＬから正常細胞へと減少させる。

【0229】

一部の実施形態では、組成物はＨＰＶ感染細胞のアポトーシスを誘発する。

【0230】

＜製造のプロセス＞
第２の態様では、第１の態様の自己乳化性医薬組成物を製造するためのプロセスであって、少なくとも１種の活性医薬成分（ロピナビル）、不飽和遊離脂肪酸および少なくとも２種の乳化剤を一緒に組み込んで（例えば、混合することにより）、自己乳化性医薬組成物を得るステップを含み、少なくとも２種の乳化剤が、約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤および約６未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満であるプロセスが提供される。

【0231】

一実施形態では、プロセスは、少なくとも１種の活性医薬成分（ロピナビル）を不飽和遊離脂肪酸に組み込んで、混合物を得ることを含む第１のステップと、これに続いて少なくとも２種の乳化剤を、第１ステップで得た混合物に組み込んで、自己乳化性医薬組成物を得ることを含む第２のステップとを含む。したがって、一実施形態では、プロセスは、
ａ．少なくとも１種の活性医薬成分（ロピナビル）を不飽和遊離脂肪酸に（例えば混合することにより）組み込むステップと；
ｂ．自己乳化性組成物を得るために、ステップａ）で得た少なくとも２種の乳化剤を混合物に（例えば混合することにより）組み込むステップと
を含み、少なくとも２種の乳化剤は、約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤、および約６未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤を含み、全乳化剤含有量は全組成物の３０重量％未満である。

【0232】

一実施形態では、プロセスは、
ａ．ロピナビルおよび第２の活性医薬成分（例えば、リトナビル）を不飽和遊離脂肪酸に（例えば混合することにより）組み込むステップと；
ｂ．自己乳化性組成物を得るために、少なくとも２種の乳化剤をステップａ）で得た混合物に（例えば混合することにより）組み込むステップと
を含み、少なくとも２種の乳化剤は、約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤および約６未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤を含み、全乳化剤含有量は全組成物の３０重量％未満である。

【0233】

一実施形態では、プロセスは、
ａ．ロピナビルおよび第２の活性医薬成分（例えば、リトナビル）を不飽和遊離脂肪酸に（例えば混合することにより）組み込むステップと；
ｂ．自己乳化性組成物を得るために、３種の乳化剤をステップａ）で得た混合物に（例えば混合することにより）組み込むステップと
を含み、３種の乳化剤は、約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤、約６未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤、および約８～約１５の範囲のＨＬＢ値を有する第３の乳化剤を含み、全乳化剤含有量は全組成物の３０重量％未満である。

【0234】

一実施形態では、第１のステップおよび／または第２のステップは撹拌を含む。一実施形態では、撹拌は少なくとも１０ｒｐｍ、例えば、少なくとも３０ｒｐｍ、少なくとも５０ｒｐｍ、少なくとも１００ｒｐｍ、少なくとも１５０ｒｐｍ、少なくとも２００ｒｐｍ、少なくとも２５０ｒｐｍ、少なくとも３００ｒｐｍ、少なくとも４００ｒｐｍ、少なくとも５００ｒｐｍ、または例えば、約６００ｒｐｍの速度で実施される。一実施形態では、第１のステップの撹拌は、少なくとも１種の活性医薬成分が不飽和遊離脂肪酸に溶解することを結果として生じる。一実施形態では、撹拌は少なくとも１種の活性医薬成分を不飽和遊離脂肪酸と一緒に組み込んだ後５分間実施される。これは、プロセスのこの部分の間、医薬組成物の構成成分の最初の細分化を有利に補助する。一実施形態では、撹拌は３０分ごとに繰り返される。

【0235】

一実施形態では、本プロセスは室温で実施される。一実施形態では、本プロセスは室温で実施され、組成物中に存在する第２の乳化剤の第１の乳化剤に対するｗｔ／ｗｔ比は、約１：１０～約１０：１の間、例えば、約１：５～約５：１の間、約１：３～約３：１の間、約１：１～約５：１の間、約１：１～約３：１の間、約１：１～約２：１の間、約１：２～約２：１の間、約１：１．５～約２：１の間、約１：１．３～約１：１．１の間（例えば、約１：１．２）、約１．１：１～１．６：１の間、約１．１：１～１．２：１の間、または約１．４：１～１．６：１の間（例えば、約１．５：１）である。有利なことに、本プロセスは分解を起こす傾向がある活性医薬成分（例えば、ロピナビル）に特によく適しており、分解の速度および／または範囲は、室温を超える温度、例えば＞３０℃、＞４０℃、＞５０℃、および＞６０℃に曝露された場合増加する。

【0236】

一実施形態では、本プロセスは、
ａ．ロピナビルおよび第２の活性医薬成分（例えば、リトナビル）を不飽和遊離脂肪酸に（例えば混合することにより）組み込むステップと；
ｂ．自己乳化性組成物を得るために、少なくとも２種の乳化剤をステップａ）で得た混合物に（例えば混合することにより）組み込むステップと
を含み、少なくとも２種の乳化剤は、約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤および約６未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤を含み、全乳化剤含有量は全組成物の３０重量％未満であり、ステップａおよびｂは４０℃未満（例えば、３０℃未満）で行われる。

【0237】

一実施形態では、本プロセスは、
ａ．ロピナビルおよび第２の活性医薬成分（例えば、リトナビル）を不飽和遊離脂肪酸に（例えば混合することにより）組み込むステップと；
ｂ．自己乳化性組成物を得るために、３種の乳化剤をステップａ）で得た混合物に（例えば混合することにより）組み込むステップと
を含み、３種の乳化剤は、約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤、約６未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤、および約８～約１５の範囲のＨＬＢ値を有する第３の乳化剤を含み、全乳化剤含有量は全組成物の３０重量％未満であり、ステップａおよびｂは４０℃未満（例えば、３０℃未満）で行われる。

【0238】

一実施形態では、本プロセスは、少なくとも２種の乳化剤、少なくとも１種の活性医薬成分（ロピナビルおよびリトナビル）、および不飽和遊離脂肪酸を低剪断混合により組み込むことを含む。別の実施形態では、本プロセスは、少なくとも２種の乳化剤、少なくとも１種の活性医薬成分（ロピナビルおよびリトナビル）、および不飽和遊離脂肪酸を高圧ホモジナイズにより組み込むことを含む。

【0239】

一実施形態では、第２の態様によるプロセスは不活性雰囲気下で実施される。一実施形態では、不活性雰囲気は真空により提供される。さらなる実施形態では、真空は約－０．５バールである。不活性雰囲気下で本プロセスを実施することは、医薬組成物の任意の構成成分、例えば、分解（例えば、酸化分解反応）を起こす傾向がある少なくとも１種の活性医薬成分（ロピナビルおよび／またはリトナビル）が、製造プロセス中に前記分解から保護されるという利点を有する。

【0240】

一実施形態では、第２の態様によるプロセスは、少なくとも９５重量％、例えば、少なくとも９８重量％、例えば、少なくとも９９重量％、または例えば、少なくとも９９．５重量％のアッセイを有する不飽和遊離脂肪酸を使用する。有利には、高いアッセイレベルの不飽和遊離脂肪酸を使用することによって、医薬組成物に対する、例えば、組成物内の遊離脂肪酸のアイデンティティー、量および純度に関する制御を確実にする。

【0241】

一実施形態では、第２の態様によるプロセスは、ステップｂで得た組成物を濾過するステップをさらに含む。濾過は任意の適切な従来の濾過手段により行うことができる。好ましい実施形態では、濾過は、ＧＡＦバッグフィルターに組成物を通すことにより行われる。

【0242】

一実施形態では、第２の態様によるプロセスは、組成物をカプセル剤に充填するステップをさらに含む。

【0243】

一実施形態では、本明細書に記載されているプロセスで得られるまたは入手可能な自己乳化性医薬組成物が提供される。

【0244】

以下の番号付けされた記載１～５０は、請求項ではないが、代わりに本発明の様々な態様および実施形態を定義するものである：
１．
ａ．不飽和遊離脂肪酸；
ｂ．少なくとも２種の乳化剤；および
ｃ．少なくとも１種の活性医薬成分（ロピナビル）；
を含む自己乳化性医薬組成物であって、少なくとも２種の乳化剤が、少なくとも、約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤、および少なくとも、約６未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物。
２．不飽和遊離脂肪酸がオレイン酸である、記載１による医薬組成物。
３．少なくとも２種の乳化剤が２種の乳化剤である、記載１または２による医薬組成物。
４．第１の乳化剤が１４を超えるＨＬＢ値を有し、第２の乳化剤が６未満のＨＬＢ値を有する、任意の先行する記載による医薬組成物。
５．第１の乳化剤が約１５を超える、例えば、約１６を超える、約１７を超える、または約１８を超えるＨＬＢ値を有する、任意の先行する記載による医薬組成物。
６．第１の乳化剤が室温で固体である、任意の先行する記載による医薬組成物。
７．第１の乳化剤がポリオールエステル、例えば、ステアリン酸ポリオール（例えばステアリン酸ＰＥＧ１００）である、任意の先行する記載による医薬組成物。
８．第１の乳化剤が室温で液体である、記載１～５による医薬組成物。
９．第１の乳化剤がポリエトキシル化ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０またはポリソルベート８０である、記載８による医薬組成物。
１０．第２の乳化剤が、約５．５未満、例えば、約５未満、約４．５未満、または約４未満のＨＬＢ値を有する、任意の先行する記載による医薬組成物。
１１．第２の乳化剤が室温で半固体である、任意の先行する記載による医薬組成物。
１２．第２の乳化剤がモノグリセリド、例えば、モノオレイン酸グリセロールである、任意の先行する記載による医薬組成物。
１３．組成物中に存在する第２の乳化剤の第１の乳化剤に対するｗｔ／ｗｔ比が、約１：１０～約１０：１の間、例えば、約１：５～約５：１の間、約１：３～約３：１の間、約１：１～約５：１の間、約１：１～約３：１の間、約１：１～約２：１の間、約１：２～約２：１の間、約１：１．５～約２：１の間、約１：１．３～約１：１．１の間（例えば、約１：１．２）、または約１．４：１～１．６：１の間（例えば、約１．５：１）である、任意の先行する記載による医薬組成物。
１４．少なくとも２種の乳化剤が２種の乳化剤である、任意の先行する記載による医薬組成物。
１５．第１の乳化剤が、１４を超えるＨＬＢ値を有し、第２の乳化剤が６未満のＨＬＢ値を有し、第３の乳化剤が８～１５の範囲のＨＬＢ値を有し、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、記載１４による医薬組成物。
１６．第３の乳化剤が、１０～１５、例えば、１１～１５、１２～１５、１３～１５、１１～１４または１２～１４の範囲のＨＬＢ値を有する、記載１５による医薬組成物。
１７．第３の乳化剤がポリオキシルヒマシ油誘導体（例えば、ＰＥＧ３５ヒマシ油）である、記載１５または１６による医薬組成物。
１８．全乳化剤含有量が、全組成物の２５重量％未満、２０重量％未満、１５重量％未満、２重量％～２０重量％、２．５重量％～１５重量％、５重量％～１５重量％、８重量％～１２重量％、１０重量％～２０重量％、１２重量％～２０重量％、１０重量％～１８重量％、１２重量％～１８重量％、１２重量％～１６重量％、１３重量％～２０重量％、１４重量％～２０重量％、１５重量％～２０重量％、１３重量％～２５重量％、１４重量％～２５重量％、１５重量％～２５重量％、２０重量％～２５重量％、２０重量％～２６重量％、２０重量％～２７重量％、２０重量％～２８重量％または２０重量％～２９重量％である、任意の先行する記載による医薬組成物。
１９．不飽和遊離脂肪酸が、全医薬組成物の少なくとも２５重量％のレベル、例えば、全組成物の少なくとも３５重量％、少なくとも４５重量％、約５０重量％～約８５重量％、約５０重量％～約７５重量％、約５０重量％～約７０重量％、約６０重量％～約８０重量％、約６５重量％～約８０重量％、約６５重量％～約７５重量％、または約６８重量％～約７２重量％で医薬組成物中に存在する、任意の先行する記載による医薬組成物。
２０．第１の乳化剤が、全医薬組成物の約１重量％～約２０重量％、例えば、全組成物の約１重量％～約１０重量％、約１０重量％～約２０重量％、約１０重量％～約１５重量％、約１重量％～約５重量％、約３重量％～約７重量％、約３重量％～約６重量％、約３重量％～約５重量％（例えば、約４重量％）、約４重量％～約５重量％（例えば、約４．３重量％）、または約５重量％～約６重量％（例えば、約５．５重量％）で医薬組成物中に存在する、任意の先行する記載による医薬組成物。
２１．第２の乳化剤が、全医薬組成物の約１重量％～約２０重量％、例えば、全組成物の約１重量％～約１０重量％、約２重量％～約８重量％、約４重量％～約７重量％、約５重量％～約７重量％（例えば、約６重量％）、約４重量％～約６重量％（例えば、約５重量％）、または約４重量％～約５重量％（例えば、約４．５重量％）で医薬組成物中に存在する、任意の先行する記載による医薬組成物。
２２．第３の乳化剤が、全医薬組成物の約１重量％～約１０重量％、例えば、全組成物の約２重量％～約８重量％、約３重量％～約７重量％、約４重量％～約６重量％、または約５重量％で医薬組成物中に存在する、記載１４～２１のいずれか１項による医薬組成物。
２３．少なくとも１種の活性医薬成分（ロピナビル）が溶解した状態で存在する、任意の先行する記載による医薬組成物。
２４．少なくとも１種の活性医薬成分（ロピナビル）が医薬組成物内で安定している、任意の先行する記載による医薬組成物。
２５．少なくとも１種の活性医薬成分が、不飽和遊離脂肪酸中、少なくとも１％ｗ／ｖの溶解度を有する、任意の先行する記載による医薬組成物。
２６．少なくとも１種の活性医薬成分が、０．１ｍｇ／ｍｌ未満、例えば、０．０１ｍｇ／ｍｌ未満の水性溶解度を有する、任意の先行する記載による医薬組成物。
２７．少なくとも１種の活性医薬成分が、４を超える、例えば、５を超えるＬｏｇＰ値を有する、任意の先行する記載による医薬組成物。
２８．少なくとも１種の活性医薬成分がＨＩＶプロテアーゼ酵素阻害剤である、任意の先行する記載による医薬組成物。
２９．ＨＩＶプロテアーゼ酵素阻害剤が、ロピナビルおよびリトナビルから選択される、記載２８による医薬組成物。
３０．少なくとも１種の活性医薬成分が２種の活性医薬成分である、任意の先行する記載による医薬組成物。
３１．ロピナビルおよびリトナビルを含む、任意の先行する記載による医薬組成物。
３２．組成物中に存在するロピナビルのリトナビルに対するモル比が、約１：１０～約１８：１の間、例えば、約１：１０～約１５：１の間、例えば、約１：５～約１５：１の間、例えば、約１：１～約１５：１の間、例えば、約２：１～約１５：１の間、例えば、約４：１～約１５：１の間、例えば、約８：１～約１４：１の間、例えば、約９：１～約１４：１の間、例えば、約１０：１～約１４：１の間、例えば、１０．５：１～約１８：１の間、例えば、１０．５：１～１８：１の間、例えば、約１０．５：１～約１４：１の間、例えば、約１１：１～約１３：１の間、例えば、約１１．５～約１７：１の間、例えば、約１１．５：１～約１６．０：１の間、例えば、約１１．５：１～約１５：１の間、例えば、約１４．５：１、例えば、１４．５：１、例えば、約１４：１、例えば、１４：１、例えば、約１３．８：１、例えば、１３．８：１、例えば、約１３．７５：１、例えば、１３．７５：１、例えば、約１３．５：１、例えば、１３．５：１、例えば、約１３：１、例えば、１３：１、例えば、約１２．５：１、例えば、１２．５：１、例えば、約１２：１、例えば、１２：１、例えば、約１１．７５：１、例えば、１１．７５：１、例えば、約９：１、例えば、９：１、例えば、約５：１、例えば、５：１、例えば、約４．６：１、または例えば、４．６：１である、記載３１による医薬組成物。
３３．組成物中に存在するロピナビルのリトナビルに対するｗｔ／ｗｔ比が、約１：１０～約１８：１の間、例えば、約１：１０～約１５：１の間、例えば、約１：５～約１５：１の間、例えば、約１：１～約１５：１の間、例えば、約２：１～約１５：１の間、例えば、約４：１～約１５：１の間、例えば、約８：１～約１４：１の間、例えば、約９：１～約１４：１の間、例えば、約１０：１～約１４：１の間、例えば、１０．５：１～約１８：１の間、例えば、１０．５：１～１８：１の間、例えば、約１０．５：１～約１４：１の間、例えば、約１１：１～約１３：１の間、例えば、約１１．５～約１７：１の間、例えば、約１１．５：１～約１６．０：１の間、例えば、約１１．５：１～約１５：１の間、例えば、約１４．５：１、例えば、１４．５：１、例えば、約１４：１、例えば、１４：１、例えば、約１３．８：１、例えば、１３．８：１、例えば、約１３．７５：１、例えば、１３．７５：１、例えば、約１３．５：１、例えば、１３．５：１、例えば、約１３：１、例えば、１３：１、例えば、約１２．５：１、例えば、１２．５：１、例えば、約１２：１、例えば、１２：１、例えば、約１１．７５：１、例えば、１１．７５：１、例えば、約１１．５：１、例えば、１１．５：１、例えば、約１１．２５：１、例えば、１１．２５：１、または例えば、約１１：１、例えば、１１：１である、記載３１による医薬組成物。
３４．抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエンをさらに含む、任意の先行する記載による医薬組成物。
３５．
ａ．不飽和遊離脂肪酸；
ｂ．約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約６未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤；
ｄ．抗酸化剤；および
ｅ．少なくとも１種の活性医薬成分（ロピナビル）；
からなる自己乳化性医薬組成物であって、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物。
３６．
ａ．不飽和遊離脂肪酸；
ｂ．約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤；
ｃ．約６未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤；
ｄ．第３の乳化剤；
ｅ．抗酸化剤；
ｆ．ロピナビル；および
ｇ．リトナビル；
からなる自己乳化性医薬組成物であって、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、自己乳化性医薬組成物。
３７．医薬組成物がカプセル剤内に封入される、任意の先行する記載による医薬組成物。
３８．組成物が、シンカーを用いた硬質ゲルカプセル剤に充填され、０．７％ｗ／ｖＳＬＳ媒体中、約３７℃で、ＵＳＰ装置ＩＩを２５ｒｐｍで０～６０分間および２００ｒｐｍで６０～７５分間使用して測定した場合、
１０分後に２０％を超えるＡＰＩ溶解、例えば、１０分後に４０％を超えるＡＰＩ溶解を含む溶解プロファイルを有する、任意の先行する記載による医薬組成物。
３９．組成物が、シンカーを用いた硬質ゲルカプセル剤に充填され、０．７％ｗ／ｖＳＬＳ媒体中、約３７℃で、ＵＳＰ装置ＩＩを２５ｒｐｍで０～６０分間および２００ｒｐｍで６０～７５分間を使用して測定した場合、
４５分後に６０％を超えるＡＰＩ溶解、例えば、４５分後に７０％を超えるＡＰＩ溶解を含む溶解プロファイルを有する、任意の先行する記載による医薬組成物。
４０．組成物が、シンカーを用いた硬質ゲルカプセル剤に充填され、０．７％ｗ／ｖＳＬＳ媒体中、約３７℃で、ＵＳＰ装置ＩＩを２５ｒｐｍで０～６０分間および２００ｒｐｍで６０～７５分間使用して測定した場合、
７５分後に９０％を超えるＡＰＩ溶解、例えば、７５分後に９５％を超えるＡＰＩ溶解を含む溶解プロファイルを有する、任意の先行する記載による医薬組成物。
４１．医薬として使用するための、任意の先行する記載による医薬組成物。
４２．そのような処置または阻害を必要とする対象において、がんおよび良性増殖性障害の発症または進行を処置するおよび／または阻害する方法であって、治療有効量の、記載１～４０のいずれかによる医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
４３．がんまたは障害が、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）により引き起こされるまたは誘発される、記載４２による方法。
４４．子宮頸部のＨＰＶ関連異形成を有する患者を処置する方法であって、前記患者に、治療有効量の、記載１～４０のいずれか１つによる医薬組成物を膣内または経口投与することを含む方法。
４５．医薬組成物が、ＨＰＶ関連異形成の重症度を減少させる、記載４４による方法。
４６．ＨＰＶの重症度が、ＣＩＮ３からＣＩＮ２へ、ＣＩＮ３からＣＩＮ１へ、ＣＩＮ３からＨＰＶネガティブへ、ＣＩＮ２からＣＩＮ１へ、ＣＩＮ２からＨＰＶネガティブへ、またはＣＩＮ１からＨＰＶネガティブへ減少する、記載４５による方法。
４７．組成物がＨＰＶ感染細胞のアポトーシスを誘発する、記載４３～４６のいずれか１つによる方法。
４８．患者が、高悪性度扁平上皮内病変（ＨＳＩＬ）の子宮頸部細胞診、重症度が確定されていない非定型の扁平細胞（ＡＳＣＵＳ）、または低悪性度扁平上皮内病変（ＬＳＩＬ）を有する、記載４３～４７のいずれか１つによる方法。
４９．組成物が、子宮頸部細胞診をＨＳＩＬから正常細胞に、ＨＳＩＬからＡＣＳＵＳに、ＨＳＩＬからＬＳＩＬに、ＡＣＳＵＳから正常細胞に、またはＬＳＩＬから正常細胞に減少させる、記載４８による方法。
５０．記載１～４０のいずれか１項による自己乳化性医薬組成物を製造するためのプロセスであって、
ａ．少なくとも１種の活性医薬成分（ロピナビル）を不飽和遊離脂肪酸に（例えば混合することにより）組み込むステップと；
ｂ．自己乳化性組成物を得るために、少なくとも２種の乳化剤を、ステップａ）で得た混合物に（例えば混合することにより）組み込むステップと
を含み、少なくとも２種の乳化剤が約１４を超えるＨＬＢ値を有する第１の乳化剤および約６未満のＨＬＢ値を有する第２の乳化剤を含み、全乳化剤含有量が全組成物の３０重量％未満である、プロセス。

【0245】

本発明の特定の実施形態は、添付の図を参照して、本明細書で以下にさらに記載される：

【図面の簡単な説明】

【0246】

【図1】ＳＬＳ媒体中の製剤３ａ、３ｂおよび３ｃのロピナビル溶解プロファイル（２５ｒｐｍ）を示す。

【図2】ＳＬＳ媒体中の比較製剤３ｆおよび比較製剤３ｈのロピナビル溶解プロファイルと比較した、製剤３ａのロピナビル溶解プロファイル（２５ｒｐｍ）を示す。

【図3】ＳＬＳ媒体中の比較製剤３ｆおよび比較製剤３ｈのリトナビル溶解プロファイルと比較した、製剤３ａのリトナビル溶解プロファイル（２５ｒｐｍ）を示す。

【図4】ＳＬＳ媒体中の比較製剤３ｅ、３ｇおよび３ｈのロピナビル溶解プロファイル（２５ｒｐｍ）を示す。

【図5】ＳＬＳ媒体中の比較製剤３ｅ、３ｇおよび３ｈのリトナビル溶解プロファイル（２５ｒｐｍ）を示す。

【図6】ＳＬＳ媒体中の比較製剤３ｇおよび比較製剤３ｈのロピナビル溶解プロファイルと比較した、製剤３ａのロピナビル溶解プロファイル（２５ｒｐｍ）を示す。

【図7】ＳＬＳ媒体中の比較製剤１（実施例４）および比較製剤２（実施例５）の溶解プロファイルと比較した、製剤３ａのロピナビル溶解プロファイル（２５ｒｐｍ）を示す。

【図8A】比較製剤３ｋ、３ｌおよび比較製剤２（実施例５）の溶解プロファイルと比較した、製剤３ｊのＳＬＳ媒体（５０ｒｐｍ）中のロピナビル溶解プロファイルを示す。

【図8B】比較製剤２（実施例５）の溶解プロファイルと比較した、製剤３ｍ、３ｎおよび３ｏのＳＬＳ媒体（５０ｒｐｍ）中のロピナビル溶解プロファイルを示す。

【図9A】比較製剤２（実施例５）の溶解プロファイルと比較した、製剤３ａ、３ｉおよび３ｊのＣＴＡＢ媒体（５０ｒｐｍ）中のロピナビル溶解プロファイルを示す。

【図9B】比較製剤３ｋ、３ｌおよび比較製剤２（実施例５）の溶解プロファイルと比較した、製剤３ｊのＣＴＡＢ媒体ｓ（５０ｒｐｍ）中のロピナビル溶解プロファイルを示す。

【図10】比較製剤２（実施例５）の溶解プロファイルと比較した、製剤３ｍ、３ｎおよび３ｏのＣＴＡＢ媒体（５０ｒｐｍ）中のロピナビル溶解プロファイルを示している。

【図11】比較製剤３ｈおよび比較製剤２（実施例５）の溶解プロファイルと比較した、製剤３ａのＢｒｉｊ（登録商標）１０媒体（５０ｒｐｍ）中のロピナビル溶解プロファイルを示している。

【図12】比較製剤２（実施例５）の溶解プロファイルと比較した、製剤３ａ、３ｉおよび３ｊのＢｒｉｊ（登録商標）１０媒体（５０ｒｐｍ）中のロピナビル溶解プロファイルを示している。

【図13】比較製剤２（実施例５）の溶解プロファイルと比較した、製剤３ｍ、３ｎおよび３ｏのＢｒｉｊ（登録商標）１０媒体ｓ（５０ｒｐｍ）中のロピナビル溶解プロファイルを示している。

【実施例】

【0247】

以下の略語が実施例において使用されている：
ＡＰＩ－活性医薬成分
ＨＰＭＣ－ヒドロキシプロピルメチルセルロース
ＰＥＧ－ポリエチレングリコール

【0248】

［実施例１：リトナビルおよび／またはロピナビルの溶解度］
様々な薬学的に許容される溶媒中での、リトナビルおよびロピナビル、ならびにリトナビル単独での溶解度が以下に提示されている。見てわかる通り、リトナビルおよびロピナビルは、ならびにリトナビル単独は、オレイン酸中で高い溶解度を有する。

【0249】

【0250】

［実施例２：リトナビルおよびロピナビルの化学的および物理的安定性］
ロピナビルおよびリトナビルの作用強度の損失は、熱分解より誘発され、リトナビルは特にそのカルバメート官能基により加水分解を起こす傾向があることが文献から公知である（Ｄｏｎａｔｏ ｅｔ ａｌ、“ＬＣ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｏｐｉｎａｖｉｒ ａｎｄ Ｒｉｔｏｎａｖｉｒ ｉｎ Ｓｏｆｔ Ｇｅｌａｔｉｎ Ｃａｐｓｕｌｅｓ”、Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉａ、Ａｐｒｉｌ ２００６、６３、４３７－４４３）。リトナビルは、酸素不安定であることも公知である。よって、ロピナビル／リトナビルを含む組成物のための好ましい製造経路は、熱、水、および／または酸素を除外した製造経路である。

【0251】

［実施例３：製剤の調製］
以下に提示されているすべての製剤で、使用されているすべての材料は、日本医薬品添加物規格（Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）の等級であるホワイトセレシンワックスを除いて、医薬品等級（米国薬局方または欧州薬局方のいずれか）である。使用されたオレイン酸は超精製等級のものであった（製造元：Ｃｒｏｄａ）。

【0252】

＜一般的手順＞
製剤３ａ～３ｈの製造は、以下の一般的手順に従い行われ、構成成分の量は以下の表１～８に特定されている。

【0253】

オレイン酸およびロピナビルのバルク供給物は、それぞれ使用後に窒素でパージした。リトナビルは紫外光から保護した。
ｉ．主要容器内で、ブチル化ヒドロキシトルエン、ロピナビルおよびリトナビルをオレイン酸に加えた。混合物を撹拌して、ＡＰＩを６００ｒｐｍで溶解した。
ｉｉ．主要容器に、ステアリン酸ポリオキシル１００およびモノオレイン酸グリセロールを加えた。混合物をさらに撹拌して、乳化剤を６００ｒｐｍで溶解した。
ｉｉｉ．生成物を容器から放出し、ＧＡＦバッグフィルターに通した。
ｉｖ．濾過した生成物を濃縮してガラス瓶に入れ、次いでこれを暗所で、０～５℃で貯蔵した。
ｖ．次いで、必要に応じて、製剤（８００ｍｇ）を硬質ゼラチンカプセルに充填し、エタノールで密閉した。

【0254】

【0255】

１０ｇの試料を、ＳＣ４－３４スピンドル、６０ｒｐｍ、２５℃で使用して、液体製剤３ａの粘度をＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＤＶ－ＩＩ＋Ｐｒｏ粘度計で測定した。試料は、動粘性係数１３０ｃＰ．ｓおよび１３．０％トルクを有することが判明した。

【0256】

【0257】

１０ｇの試料を、ＳＣ４－３４スピンドル、６０ｒｐｍ、２５℃で使用して、液体製剤３ｂの粘度をＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＤＶ－ＩＩ＋Ｐｒｏ粘度計で測定した。試料は、動粘性係数１３８ｃＰ．ｓおよび１３．８％トルクを有することが判明した。

【0258】

【0259】

１０ｇの試料を、ＳＣ４－３４スピンドル、６０ｒｐｍ、２５℃で使用して、液体製剤３ｃの粘度をＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＤＶ－ＩＩ＋Ｐｒｏ粘度計で測定した。試料は、動粘性係数１２５ｃＰ．ｓおよび１２．５％トルクを有することが判明した。

【0260】

【0261】

【0262】

【0263】

【0264】

【0265】

製剤３ｉ～３ｔの製造は、以下の一般的手順に従い行われ、構成成分の量は以下の表９～２０で特定されている。

【0266】

オレイン酸およびロピナビルのバルク供給物はそれぞれ使用後、窒素でパージした。リトナビルは紫外光から保護した。
ｉ．主要容器内で、ロピナビルおよびリトナビルを、オレイン酸に溶解したブチル化ヒドロキシトルエンに加えた。混合物を撹拌して、ＡＰＩを６００ｒｐｍで溶解した。
ｉｉ．主要容器内に、ＰＥＧ３５ヒマシ油、モノオレイン酸グリセロールおよびステアリン酸ポリオキシル１００／ポリソルベート２０／ポリソルベート６０／ポリソルベート８０（適用可能な場合）を加えた。混合物をさらに撹拌して、乳化剤を６００ｒｐｍで溶解した。
ｉｉｉ．生成物を容器から放出し、ＧＡＦバッグフィルターに通した。
ｉｖ．濾過した生成物を濃縮してガラス瓶に入れ、次いでこれを暗所で、０～５℃で貯蔵した。
ｖ．次いで、必要に応じて、製剤（８００ｍｇ）を硬質ゼラチンカプセルに充填し、エタノールで密閉した。

【0267】

【0268】

【0269】

【0270】

【0271】

【0272】

【0273】

【0274】

【0275】

【0276】

【0277】

【0278】

【0279】

【0280】

［実施例４：比較製剤１（軟膏剤）］
ロピナビルおよびリトナビルを含有するオレイン酸／ステアリン酸軟膏製剤を、表２１に特定された構成成分に従い以下の通り調製した：
ｉ．ミキサーに、以下の材料：３、４、５、６、７、８、９、１、１０＆１１を加えた。
ｉｉ．容器の内部から空気を除去した。
ｉｉｉ．低剪断混合しながら、混合物を７０℃に加熱して、透き通った、透明な溶融物を得た。
ｉｖ．以下の材料：２をミキサーに加えた。
ｖ．空気を容器内部から除去した。
ｖｉ．低い剪断を介してバッチを混合して、溶融物内にＨＰＭＣ（２）を細かく分散させた。
ｖｉｉ．低い剪断混合を維持しながら、バッチ温度を４５℃に低下させた。
ｖｉｉｉ．生成物を貯蔵容器に放出し、貯蔵中空気を除去した。
ｉｘ．必要に応じて、製剤（８００ｍｇ）を次いで硬質ゼラチンカプセルに充填し、エタノールで密閉した。

【0281】

【0282】

実施例４に従い形成された軟膏剤は、複素粘度を０．１ｒａｄ／ｓの角周波数で測定した場合、１５００～２０００ｃＰ．ｓ．の複素粘度を有する。複素粘度をＤｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｈｙｂｒｉｄ Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ（Ｍｏｄｅｌ ＨＲ－３、ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で測定した［試料をペルチェプレート（ベース；３７℃）に過剰に導入し（１～２ｇ）、スピンドルを低下して、試料に接触させた。過剰の試料を除去した。次いでスピンドルを既定の形式で回転させて、一連の剪断力を試料に加えた。振動周波数法パラメーターは、スピード範囲０．１～１ｒａｄ／ｓ；ひずみ０．５％；スピンドル４０ｍｍパラレルプレート；ギャップ設定１０００μｍであった］。

【0283】

［実施例５：比較製剤２］
ＷＯ２００２／０９６３９５は、オレイン酸、ロピナビルおよびリトナビルを含む製剤を充填したソフトエラスチックカプセル剤を開示している。比較製剤はＦｉｌｌ Ｂａｔｃｈ ＰＳ－Ａ（ＷＯ２００２／０９６３９５；２４ページ）に従い以下の通り形成され、表２２に特定された構成成分の量を含有する：
ｉ．ミキサーにオレイン酸を加えた。
ｉｉ．プロピレングリコールを容器に加え、５分間混合した。
ｉｉｉ．リトナビルを容器に加え、溶解が生じるまで撹拌を継続した。
ｉｖ．ロピナビルを容器に加え、溶解が生じるまで撹拌を継続した。
ｖ．Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬを加え、混合を１０分間継続した。
ｖｉ．生成物を窒素大気下で貯蔵した。
ｖｉｉ．比較製剤２の８００ｍｇの試料を次いで硬質ゼラチンカプセルに充填し、エタノールで密閉した。

【0284】

【0285】

［実施例６：安定性実験］
実施例３による組成物は、これらを製造するために利用されたプロセス（すなわち実施例３に記載されているプロセス）の間、安定していることが証明されている。さらに、実施例３による組成物は、貯蔵の際に安定していることが示されている。

【0286】

製剤３ａ、３ｂおよび３ｃを５℃で１カ月間貯蔵した。この後、実施例７による溶解試験において、これらの製剤はＡＰＩを完全に放出し、ＡＰＩの充填が貯蔵中分解されなかったことを示した。

【0287】

以下の分析法を使用して、製剤を分析した。

【0288】

【0289】

【0290】

［実施例７：ＡＰＩ溶解性能］
［実施例７Ａ：０．７％ＳＬＳ溶解媒体］
実施例３に従い調製した、本発明のカプセル化組成物は、０．７％ラウレス硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）媒体中、３７±０．５℃で、ＵＳＰＩＩ装置において２５ｒｐｍで０～６０分間、次いで２００ｒｐｍで６０～７５分間行われる溶解実験に供した（シンカーを用いた硬質ゲルカプセル剤）。すべての分析は２回反復で行った。

【0291】

図１は、製剤３ａ、３ｂ、および３ｃでの溶解実験の結果を示す。３種の製剤のすべては、１０分後に４０～６０％のロピナビル溶解、４５分後に７０～９０％のロピナビル溶解、および７５分後に９０～１００％のロピナビル溶解を示した。

【0292】

４％ｗｔのステアリン酸ポリオキシル１００および６％ｗｔのモノオレイン酸グリセロール（製剤３ａ）を有する、実施例３に従い調製したカプセル化組成物を、３％ｗｔのモノオレイン酸グリセロールおよび１０％ｗｔのモノオレイン酸グリセロールを有する、実施例３に従い調製したカプセル化組成物（それぞれ比較製剤３ｆおよび３ｈ）と比較した。上記に記載されている方法に従い、溶解試験を行った。すべての分析は２回反復で行った。

【0293】

図２および３は、ロピナビルおよびリトナビルのそれぞれの放出に関して、これら溶解実験の比較結果を示す。両方の乳化剤が全乳化剤レベル１０％ｗｔで存在する場合、ロピナビルのインビトロ放出は、残留するモノオレイン酸グリセロール乳化剤の含有量がより低いレベルにあるか（３％ｗｔ－実施例３ｆ）、または１０％ｗｔに増加しているか（実施例３ｈ）に関わらず、ステアリン酸ポリオキシル１００が除去された場合よりも速いことが見て取れる。

【0294】

実施例３に従い調製した、１０％ｗｔのモノオレイン酸グリセロールを有するカプセル化組成物（比較製剤３ｈ）を、実施例３に従い調製した、２％ｗｔのステアリン酸ポリオキシル１００および１０％ｗｔのステアリン酸ポリオキシル１００を有するカプセル化組成物（それぞれ比較製剤３ｅおよび３ｇ）と比較した。溶解試験は、上記に記載されている方法に従い行った。すべての分析は２回反復で行った。

【0295】

図４および５は、ロピナビルおよびリトナビルのそれぞれの放出に関して、これら溶解実験の比較の結果を示す。乳化剤としてステアリン酸ポリオキシル１００のみを含む比較製剤で反復実験間の一部のばらつきが存在するが、ステアリン酸ポリオキシル１００のみの製剤（比較製剤３ｅ；４５分で７７％放出）での最も速いロピナビル放出でも、２種の乳化剤系の放出より劣っていることが見て取れる（図２を参照：製剤３ａ；４５分で９３％放出）。したがって、両方の乳化剤が全乳化剤レベル１０％ｗｔで存在する場合、ロピナビルのインビトロ放出は、残留するステアリン酸ポリオキシル１００乳化剤含有量がより低いレベルにあるか（２％ｗｔ－実施例３ｅ）、または１０％ｗｔに増加しているかどうか（実施例３ｇ）に関わらず、モノオレイン酸グリセロールが除去された場合よりも速い。

【0296】

図６はまた、製剤３ａ（４％ｗｔのステアリン酸ポリオキシル１００および６％ｗｔのモノオレイン酸グリセロール）、比較製剤３ｇ（１０％ｗｔのステアリン酸ポリオキシル１００）および比較製剤３ｈ（１０％ｗｔのモノオレイン酸グリセロール）でのロピナビル溶解プロファイルの比較を示す。製剤３ａは、１０分後に５０～６０％のロピナビル溶解、および４５分後におよそ９０％のロピナビル溶解を示し；比較製剤３ｇは、１０分後におよそ１０％のロピナビル溶解、および４５分後に４５～５５％のロピナビル溶解を示し；比較製剤３ｈは、１０分後に３０～４０％のロピナビル溶解、および４５分後６０～７０％ロピナビル溶解を示した。１０％ｗｔのモノオレイン酸グリセロール乳化剤のみを含有する比較製剤は、１０％ｗｔのステアリン酸ポリオキシル１００乳化剤のみを含有する比較製剤より優れた溶解をもたらしたが、両方の系とも２種の乳化剤の組合せから作った、１０％ｗｔの乳化剤を有する製剤より著しく劣っていた。

【0297】

実施例３に従い調製した、４％ｗｔのステアリン酸ポリオキシル１００および６％ｗｔのモノオレイン酸グリセロールを有するカプセル化組成物（製剤３ａ）を、上記に記載されている溶解試験方法に従い、実施例４および５に従い調製したカプセル化組成物（それぞれ比較製剤１および２）と比較した。すべての分析は２回反復で行った。

【0298】

図７は、ロピナビル溶解実験の比較の結果を示す。製剤３ａは、１０分後に５０～６０％のロピナビル溶解、４５分後におよそ９０％ロピナビルの溶解、および７５分後におよそ１００％ロピナビル溶解を示した。軟質ゲル比較製剤２（実施例５）は、１０分後に１０～２０％のロピナビル溶解、４５分後に４０～６０％ロピナビル溶解、および７５分後に９０～１００％のロピナビル溶解を示した。軟膏剤比較製剤１（実施例４）は、６０分まで０％のＡＰＩ溶解および７５分後０～１０％のロピナビル溶解を示した。

【0299】

したがって、本発明による製剤は、試験した比較製剤よりも速いおよび完全な、ＳＬＳ媒体中のＡＰＩ溶解プロファイルを有することが見て取れる。

【0300】

さらに、実施例３に従い調製した、本発明のカプセル化組成物を、０．７％ラウレス硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）媒体中、３７±０．５℃で、ＵＳＰＩＩ装置において５０ｒｐｍで０～６０分間行われる溶解実験に供した（シンカーを用いた硬質ゲルカプセル剤）。

【0301】

実施例３に従い調製した、４％ｗｔのステアリン酸ポリオキシル１００、６％ｗｔのモノオレイン酸グリセロールおよび５％ｗｔのＰＥＧ３５ヒマシ油を有するカプセル化組成物（製剤３ｊ）を、上記に記載されている溶解試験方法に従い、６％ｗｔのモノオレイン酸グリセロールおよび５％ｗｔのＰＥＧ３５ヒマシ油を有する実施例３に従い調製したカプセル化組成物（比較製剤３ｋ）、４％ｗｔのステアリン酸ポリオキシル１００および５％ｗｔのＰＥＧ３５ヒマシ油を有する実施例３に従い調製したカプセル化組成物（比較製剤３ｌ）、および実施例５に従い調製した組成物（比較製剤２）と比較した。図８Ａは、製剤３ｊが実施例５よりも急速な溶解をもたらし、モノオレイン酸グリセロールをこの製剤から除去するとＡＰＩ放出が低下したことを示している（比較製剤３ｌ）。製剤からステアリン酸ＰＥＧ１００を除去すると、この場合には実際、放出速度の増加をもたらした（比較製剤３ｋ）。図８Ｂは、ポリソルベート２０（製剤３ｍ）、ポリソルベート６０（製剤３ｎ）、またはポリソルベート８０（製剤３ｏ）が高ＨＬＢ乳化剤として使用された場合、３種の製剤はすべて類似のロピナビル放出を有し、すべてがＳＬＳ媒体中で軟質ゲル比較製剤２（実施例５）よりも優れていることを示している。

【0302】

［実施例７Ｂ：０．７％ＣＴＡＢ溶解媒体］
実施例３に従い調製した、本発明のカプセル化組成物を、０．７％臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）媒体中、３７±０．５℃で、ＵＳＰＩＩ装置において５０ｒｐｍで０～６０分間行われる溶解実験に供した（硬質ゲルカプセル剤シンカーを用いた）。

【0303】

図９Ａは、ＣＴＡＢ媒体中で製剤３ａが比較製剤２（実施例５）より低い放出をもたらしたことを示している。ＰＥＧ３５ヒマシ油の製剤への添加（製剤３ｉおよび３ｊ）はＡＰＩ放出を改善し、５％ｗｔのＰＥＧ３５ヒマシ油の添加（製剤３ｊ）は比較製剤２（実施例５）に優れた放出をもたらした。図９Ｂは、モノオレイン酸グリセロールを製剤３ｊから除去することは、ＣＴＡＢ媒体中でより速いＡＰＩ放出速度をもたらした（比較製剤３ｌ）ことを示している。ステアリン酸ＰＥＧ１００の製剤からの除去は、放出速度に影響を与えなかった（比較製剤３ｋ）。

【0304】

図１０は、ポリソルベート２０（製剤３ｍ）、ポリソルベート６０（製剤３ｎ）、またはポリソルベート８０（製剤３ｏ）が高ＨＬＢ乳化剤として使用された場合、３種の製剤すべてが類似のロピナビル放出を有し、すべてがＣＴＡＢ媒体中の軟質ゲル比較製剤２（実施例５）より大きく優れていることを示している。

【0305】

［実施例７Ｃ：０．０５Ｍ Ｂｒｉｊ（登録商標）１０溶解媒体］
実施例３に従い調製した本発明のカプセル化組成物を、１０ｍＭナトリウム一塩基性リン酸塩ｐＨ６．８媒体を有する０．０５Ｍ ＰＥＧ１０オレイルエーテル（Ｂｒｉｊ（登録商標）１０）中、３７±０．５℃で、ＵＳＰＩＩ装置において５０ｒｐｍで０～６０分間行われる溶解実験に供した（シンカーを用いた硬質ゲルカプセル剤）。

【0306】

図１１は、Ｂｒｉｊ（登録商標）１０媒体の製剤３ａが比較製剤２（実施例５）より低い放出をもたらしたことを示している。ステアリン酸ＰＥＧ１００（比較製剤３ｈ）の除去は、より遅いＡＰＩ放出速度をもたらすことが判明した。図１２は、ＰＥＧ３５ヒマシ油の製剤への添加（製剤３ｉおよび３ｊ）はＡＰＩ放出を改善し、５％ｗｔのＰＥＧ３５ヒマシ油（製剤３ｊ）の添加はこの媒体中で比較製剤２（実施例５）と同等の放出をもたらすことを示している。

【0307】

図１３は、ポリソルベート２０（製剤３ｍ）、ポリソルベート６０（製剤３ｎ）、またはポリソルベート８０（製剤３ｏ）が高ＨＬＢ乳化剤として使用された場合、３種の製剤すべてが類似のロピナビル放出を有し、すべてがＢｒｉｊ（登録商標）１０媒体中で軟質のゲル比較製剤２（実施例５）と同等であることを示している。

【0308】

表２３は、Ｂｒｉｊ（登録商標）１０溶解媒体中で試験した（１０ｍＭナトリウム一塩基性リン酸塩ｐＨ６．８媒体を有する０．０５Ｍ ＰＥＧ１０オレイルエーテル（Ｂｒｉｊ（登録商標）１０）中、３７±０．５℃で、ＵＳＰＩＩ装置において５０ｒｐｍで０～６０分間行った）すべての製剤のロピナビル放出データを要約している。

【0309】

【0310】

［実施例７Ｄ：シミュレートした膣内流体（ＳＶＦ）の溶解媒体］
実施例３に従い調製した、本発明のカプセル化組成物を、ｐＨ４．２のＳＶＦ媒体中、３７±０．５℃で、ＵＳＰＩＩ装置において１００ｒｐｍで０～４８０分間行われる溶解実験に供した（シンカーを用いた硬質ゲルカプセル剤）。ＳＶＦ媒体は、塩化ナトリウム（３．５１ｇ／Ｌ）、水酸化カリウム（１．４０ｇ／Ｌ）、水酸化カルシウム（０．２２２ｇ／Ｌ）、ウシ血清アルブミン（０．０１８ｇ／Ｌ）、乳酸（２．００ｇ／Ｌ）、酢酸（１．０ｇ／Ｌ）、グリセロール（０．１６ｇ／Ｌ）、ウレア（０．４０ｇ／Ｌ）およびグルコース（５．００ｇ／Ｌ）の水溶液であった。

【0311】

表２４のデータは、ＳＶＦ媒体中、製剤３ｍおよび３ｐおよび比較製剤２（実施例５）は最小量のロピナビル放出をもたらしたことを示している。全乳化剤含有量を３０％（比較製剤３ｑ）に増加させると、非界面活性ＳＶＦ媒体中のロピナビル放出が増加した。

【0312】

【0313】

［実施例８：乳剤液滴サイズ試験］
製剤３ａ、３ｂおよび３ｃおよび比較製剤２、３ｆおよび３ｈを、以下の通り、乳剤液滴サイズについて分析した。

【0314】

１ｇの各試料を１０ｍＬのｍｉｌｌｉ－Ｑ水中に分散した。これに続いて分散した試料を高速で、室温で１分間ボルテックスしてから、キュベットに加えた。キュベットをＺｅｔａｓｉｚｅｒ（Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ ｓｅｒｉｅｓ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、ＵＫ；測定範囲１ｎｍ～６０００μｍ）内に配置し、動的光散乱（粒子屈折率：１．３０；吸収：０．０１；分散屈折率：１．３３）で分析した。各試料を３サイクルにわたり測定し、平均および標準偏差測定をＥｘｃｅｌ（登録商標）ソフトウエアで得た。結果は表２５に示されている。

【0315】

【0316】

水との接触によって微細な乳剤を生成する製剤３ａ～３ｃの能力はこれらが自己乳化性組成物であることを確定する。製剤３ａ～３ｃでの液滴サイズの結果は全乳化剤レベルに関係する；乳化剤含有量が高いほど、液滴サイズが小さい。製剤３ａおよび３ｂは、より小さな乳剤液滴サイズにより証明される通り、比較製剤２と比較して優れた乳化を示した。

【0317】

実施例７Ａに記載されている溶解実験から、最も良いよい成果を上げた、単一乳化剤（モノオレイン酸グリセロール；図６）を有する比較製剤を、本発明の製剤と比較した。２種乳化剤製剤（例えば、製剤３ａおよび３ｂ）での液滴サイズは、単一乳化剤が、２種乳化剤製剤と比較して、「個々の」または「全部の」モノオレイン酸グリセロールレベルが同等であるかどうかに関わらず、単一乳化剤製剤（比較製剤３ｆおよび３ｈ）より１桁小さいことが表１１から見て取れる。これは、より小さい乳剤液滴サイズを生成するためには、本発明による製剤中に存在する乳化剤の両方（高ＨＬＢおよび低ＨＬＢ）が必要であることを示唆している。

【0318】

［実施例９：健康な女性ボランティアにおける、製剤３ｐの第１相、単一施設、二重盲検、無作為抽出、並行群、漸増単回用量および複数回用量、安全性および耐性、薬物動態学的（ＰＫ）ならびに薬力学的（ＰＤ）実験］
実施例３による組成物（製剤３ｐ）を以下に記載されている治験に従い調査する。

【0319】

＜実験の目的＞
１．安全性を評価するために、製剤３ｐの複数回投与後の健康な女性ボランティアにおいて組成物のＰＫおよびＰＤを得ること。
２．組成物を使用する女性により報告された副作用の率を、プラセボと比較して観察すること。

【0320】

＜研究用プラン／実験設計＞
本実験は、子宮頸部の病態を有しない６人の健康なボランティアを含む。参加者のうち、３人には活性物質を、３人にはプラセボ（製剤３ｐと同一の製剤であるが、ロピナビルまたはリトナビルは存在しない）を投与する。試験したすべての製剤で、１用量当たり投与される組成物の量は１５００ｍｇである。これは、製剤３ｐで、１用量当たり患者に投与される３００ｍｇのロピナビルおよび２５ｍｇのリトナビルと同等である。

【0321】

期間１：単回用量の製剤３ｐまたはプラセボ製剤、これに続いて隔離。隔離中にＰＫ血液のサンプリングを行う。

【0322】

期間２：２１回の１日用量の製剤３ｐまたはプラセボ製剤、これに続いてＰＫ血液のサンプリングを行う。

【0323】

＜参加基準＞
組入れ基準：
ａ．年齢２０～４５才の女性であり、子宮および膣は無傷である。
ｂ．一般的に、臨床的に著しい肺、心臓、消火器、膵臓、神経、腎臓、筋骨格、リウマチ、代謝性、新生物、または内分泌疾患のない、良好な健康状態にある。
ｃ．ＢＭＩ≧１９および≦３０．０。
ｄ．ＥＣＧおよびバイタルサインが正常な範囲内にある。
ｅ．期間１において投薬の４８時間前から、期間２において最終投薬を受けてから７日後まで、アルコールを摂取しないことに同意する。
ｆ．実験全体にわたり、グレープフルーツ、スターフルーツ、ザクロ、パイナップル、またはポメロを含有する食物または飲料は控える。
ｇ．期間１および２の間、投薬の＋／－６時間は性交渉を控えることができ、その意志がある。
ｈ．２９日目までの必要とされる抑制期間（期間２において最終投薬を受けてから７日後）の後、非ラテックスコンドーム（パートナー保護のため）の使用を含めた、厳格な避妊方法を使用することができ、その意志がある。第２の許容される避妊方法；精管切除、避妊薬ピル、避妊薬インプラントまたはＩＵＤは許容される。（注記：ＩＵＤは、登録の少なくとも１カ月前の時点で、本実験への参加のためではなく挿入されているべきである）
ｉ．登録前の少なくとも４８時間の間および実験全体にわたり、例えば、膣内洗浄、または実験薬物以外の任意の膣内製品の挿入などの行為を控えることに同意する。
ｊ．スクリーニングでの、または登録から３年以内のＰａｐ試験で陰性であり、過去３年以内に子宮頸部上皮内病変の病歴がない。
ｋ．すべての実験手順のためにクリニックに戻ることができ、その意志がある。
ｌ．インフォームドコンセントを提供することができ、その意志がある。

【0324】

除外基準：
ａ．妊娠している、次の３カ月間に妊娠計画がある女性、または授乳している女性。
ｂ．１年当たり＞３回発生する生殖器ヘルペス、または活動性非ＨＰＶ膣感染症の病歴がある。
ｃ．ＨｅｐＢ、ＨｅｐＣまたはＨＩＶに対する陽性結果。
ｄ．活動性骨盤感染症を有する。（淋病またはクラミジア感染症に対する尿スクリーニングで陽性、細菌性腟症、カンジダ膣炎またはトリコモナス膣炎に対する試験で陽性および症状有り）
ｅ．無作為抽出より３カ月前以内に、現在または最近の異常な膣分泌物および／または異常な膣内出血があると研究者によって診断された。
ｆ．無作為抽出より３カ月前以内の中絶または流産。
ｇ．以下の薬物：経口コルチコステロイド、吸入サルメテロールおよびフルチカゾンのうちのいずれかを現在服用している；研究者の意見によると結果の解釈を妨げる可能性のある、免疫調節性処置、店頭販売の（ＯＴＣ）膣内調製物、または任意の処方薬。
ｈ．ここに列挙されている薬物：アルフゾシン、アミオダロン、ドロネダロン、ラノラジン、フシジン酸、コルヒチン、アステミゾール、テルフェナジン、ルラシドン、ピモジド、クエチアピン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴノビン、エルゴタミン、メチルエルゴノビン、シサプリド、ロバスタチン、シンバスタチン、アバナフィル、シルデナフィル、バルデナフィル、経口ミダゾラム、トリアゾラム、セントジョーンズワートのうちのいずれかを現在服用している。
ｉ．スティーヴンスジョンソン症候群、多形紅斑、じんま疹、血管性浮腫、深部静脈血栓症、耳鳴り、回転性めまい、血糖障害、膵炎、血友病の最近の病歴（過去３カ月以内）。
ｊ．実施例３の膣内製剤賦形剤の任意の構成成分に対する過敏症。
ｋ．登録から３０日または５半減期（どちらか長い方）以内の、実験薬物またはデバイスを用いた任意の臨床研究への参加。
ｌ．現在アルコール依存症または薬物乱用があると研究者が診断した。
ｍ．従業員または従業員の一親等の親族、スポンサー、ＣＲＯまたは実験場所。
ｎ．ＧＰを有しない。

【0325】

＜スクリーニング評価＞
スクリーニング評価は、実験への無作為抽出の３カ月以内に行っておかなければならない。スクリーニングは以下の構成成分からなる：

【0326】

（人口統計／病歴）
完全な病歴を各参加者から得る。

【0327】

（健康診断）
健康診断は、身長および体重（部屋着を着用）を含む、体組織の検査からなる。

【0328】

（血液検査）
検査機関で以下の血液検査を実施する：
・電解質（ナトリウムおよびカリウム）、ＡＬＴ、ＧＧＴ、ＡＬＰ、アルブミン、全タンパク質、全ビリルビン、ウレア、尿酸、血清クレアチニン、ＴＦＴ、空腹時脂質、アミラーゼ、グルコース、およびＨｂＡ１ｃ
・ヘモグロビン、赤血球カウント数、ＰＣＶ、ＭＣＶ、ＭＣＨ、血小板カウント数、白色の細胞カウント数、好中球、リンパ球、単球、好酸球および好塩基球。ＣＤ４／ＣＤ８カウント数
・ＨＩＶおよびＢ型肝炎およびＣ型肝炎。

【0329】

スクリーニング時の測定は、投薬の結果として現れ得る任意の異常をモニターするためのベースラインとして機能する。

【0330】

（他の試験）
スクリーニング手順の一部として、依存性薬物試験をすべての参加者に行う。尿試料はカンナビノイド（マリファナ）、アンフェタミン、ベンゾジアゼピンおよびオピエート（すなわちモルヒネ、ヘロインおよびコデイン）の検査に必要とされる。タンパク質、白血球、亜硝酸、ｐＨ、比重、グルコース、ケトン、および血液をチェックするためディップスティックの尿検査を行う。微生物学（淋病、クラミジア、細菌性腟症、カンジダ）およびＨＰＶ遺伝子型決定のための膣内スワブ採取を行う。各隔離期間の最初の夜に、臨床現場でアルコール呼気試験を行う。スクリーニング手順の一部として、および最初の投薬の３日前以内に血清ＨＣＧ試験をすべての参加者に行う。

【0331】

（バイタルサイン）
バイタルサインを記録する。バイタルサインは血圧（あおむけおよび座位で測定）、心拍数、温度および呼吸数からなる。参加者のバイタルサインは以下の境界内にあるべきである：
心拍数≧６０または≦９９回の鼓動／分
あおむけの状態：
心臓収縮期血圧≧９０または≦１６０ｍｍＨｇ；心臓拡張期血圧≧５０または≦９０ｍｍＨｇ
座位：
心臓収縮期血圧≧９０または≦１６０ｍｍＨｇ；心臓拡張期血圧≧５０または≦９０ｍｍＨｇ
温度≧３６°Ｃまたは≦３７．７°Ｃ
呼吸数≧１２または≦２０回の呼吸／分

【0332】

＜イベントの実験活動／スケジュールの概要＞
インフォームドコンセントは各参加者から必要である。参加者はスクリーニングして、実験適格性を確認する。

【0333】

（無作為抽出）
完了したスクリーニング手順を精査した後、主要な研究者または彼らの代理人は参加者の受け入れを文書に記録した後、参加者は無作為抽出される。

【0334】

（実験のための隔離）
参加者らは１日目および２２日目、およそ５ｐｍに集合する。実験のための隔離期間はおよそ２７時間である。参加者らは、投薬から２４時間後の診断が完了したら、臨床現場から解放される。

【0335】

（投薬）
投薬がスケジュールされている各日のおよそ８ｐｍに投薬を開始する。参加者は個人で薬物を挿入するよう指導される。

【0336】

（試料収集）
膣内スワブは参加者自身で行う。ＰＫ血液試料：血液試料（８ｍＬ）を、静脈カテーテルを介して採取し、ナトリウムヘパリンを抗凝固剤として含有するバキュテイナに移す。収集時間を８ｍＬの血液が全部収集された時間として記録する。静脈カテーテルは各試料の後、１．５ｍＬ～２．０ｍＬのヘパリン処置した生理食塩水でフラッシュして開通した状態に保つ（０～２４時間）。サンプリング間隔は、１日目～２日目：０、１、２、４、８、１２、２４時間；２２日目～２３日目：０、１、２、４、８、１２、２４時間。試料はこれらの決まった時間に収集する。任意の時間のずれは書き留めておく。

【0337】

（試料の処理および貯蔵）
血漿：血漿は３５００ｒｐｍで５分間、約４℃での遠心分離により分離する。赤血球からの血漿の分離のための補助は使用しない。血漿試料をきれいなピペットに移す。検証された分析法を使用してアッセイを決定する。各血漿試料をねじ口の付いたポリプロピレン貯蔵チューブに入れる。血漿は－６０℃以下で凍結貯蔵し、アッセイのために検査機関へ送るまで臨床現場で保管する。

【0338】

＜実験の終了＞
最終実験日から１週間以内に、各参加者は分析用の血液試料を提供しなければならない。最初のスクリーニングと比較して任意の異常がないかモニターし、それらが正常に戻るまでこれを引き続き行う。参加者は、同意した日から最終実験日まで各コホートにおいて有害事象の発生について評価される。最終実験臨検においてバイタルサイン（血圧、心拍数、呼吸数および温度）を得る。

【0339】

・最終実験臨検における臨床試験（血液（ＣＢＣ、ＣＤ４＋／ＣＤ８＋末梢リンパ球カウント数、生化学（ＲＦＴ、ＬＦＴ、電解質、ＴＦＴ、空腹時脂質、ＨｂＡ１ｃ、アミラーゼ）、血清ＨＣＧ妊娠および尿検査（ディップスティック）。
・実験終了から７日以内（＋２日）に各参加者に電話して追跡調査を行い、実験後の任意の可能な有害事象（ＡＥ）を記録する。任意の事象をソースドキュメントに記録する。

【0340】

すべてのＡＥは、解消まで、または研究者の意見により追跡調査がもはや必要とされなくなるまで、または最終投薬から３０日目まで（追跡調査がもはや必要ないと研究者が納得している場合に限り）、のうちのより早い時点まで追跡調査を行う。

【0341】

（有害事象）
隔離中、実験に対して指定された管理者または委託代表者が実験全体にわたり実験場所に同席していなければならない。主要研究者または少なくとも１人の委託された治験医師が実験全体にわたり待機している。すべての実験の臨検において、各参加者に感想を問う。これは、実験全体にわたり各サンプリングポイントで行う。ＡＥをソースドキュメントに記録する。各ＡＥは主要研究者によって、重篤な有害事象（ＳＡＥ）または非重篤に分類される。非重篤な有害事象は軽度、中程度、または重篤と評価して、ＡＥの最大強度を記載する。主要研究者はまた、ＡＥと実験薬との間の可能な関係を、極めて可能性が高い、可能性が高い、可能である、実験薬との関係は薄い、または関係ない（「無関係」）として提供する。ＡＥの原因が、同時発生的な非研究用薬物（複数でもよい）（もしいずれかが摂取された場合）、根底にある疾患、これらの要素の組合せなどに関係しているか、または未知であるかどうかを主要研究者は記述する。

【0342】

＜薬物動態学的分析＞
（薬物動態学的パラメーター）
有効な処置を受けている各対象で、ロピナビルおよびリトナビルについての薬物血漿濃度時間曲線（ＡＵＣ）下の領域、ピーク薬物血漿濃度（Ｃｍａｘ）および最大薬物濃度（Ｔｍａｘ）までの時間を決定する。

【0343】

薬物血漿濃度（Ｃ）と実際のサンプリング時間（ｔ）とを対比したデータを「非コンパートメント」法で分析して、薬物動態学的パラメーターを得る。最初に、直線回帰を使用して、血漿中濃度－時間プロットのポスト分布相を、
ＩｎＣ＝ＩｎＣｏ－ｔ．Ｋｅｌ
（式中、Ｃｏは外挿した末端相のゼロ－時間切片であり、Ｋｅｌは最終排出割合定数である）にフィットさせる。ポスト分布相における時間ゼロから最終決定した濃度－時間点（ｔ）までの領域（ＡＵＣ_０－ｔ）を、台形法則を使用して計算する。

【0344】

（Ｃｍａｘ）
１２％ｗ／ｗのロピナビルを含有する軟膏剤比較製剤１（実施例４）で、３００ｍｇのロピナビルを２．５ｇ軟膏剤として毎日２１日間局所的に投薬した後の平均Ｃｍａｘは３９６．３±２９７．３ｐｇ／ｍＬであった。

【0345】

比較として、４００ｍｇのロピナビル（Ｋａｌｅｔｒａ ４００ｍｇ／１００ｍｇの錠剤として）を毎日２回２週間経口投与した後のロピナビルの平均Ｃｍａｘは１２．３±５．４μｇ／ｍＬであった［ＳＰＭＣ Ｋａｌｅｔｒａ］。用量を一致させるため３００ｍｇ用量で調節すると、平均Ｃｍａｘは９．２３±４．１μｇ／ｍＬとなる。Ｃｍａｘ経口／Ｃｍａｘ局所の比は＞２３，０００であり、これは、０．００４％未満の軟膏剤比較製剤１の局所的用量が全身的に利用可能であることを示している。

【0346】

（ＡＵＣ ０－ｔ）
１２％ｗ／ｗのロピナビルを含有する軟膏剤比較製剤１（実施例４）で、３００ｍｇのロピナビルの局所的用量を毎日２１日間、２．５ｇの軟膏剤として投与した後のＡＵＣ０－ｔは７３６８．１±４９７３．１ｐｇ／ｍＬであった。

【0347】

比較として、４００ｍｇロピナビル（Ｋａｌｅｔｒａ４００ｍｇ／１００ｍｇ錠剤として）を毎日２回、２週間、経口投与した後のロピナビルのＡＵＣ０－ｔは１１３．２±６０．５μｇ・ｈ／ｍＬであった［ＳＰＭＣ Ｋａｌｅｔｒａ］。用量を匹敵させるため３００ｍｇ用量で調節すると、ＡＵＣ０－ｔは８４．９±４５．４μｇ・ｈ／ｍＬとなる。ＡＵＣ経口／ＡＵＣ局所の比は＞１１，５００であり、これは０．００９％未満の軟膏剤比較製剤１の局所的用量が全身的に利用可能であることを示している。

【0348】

［実施例１０：子宮頸部の細胞学的異常を有する女性における、製剤３ｐの有効性、安全性および耐性についての１ｂ相、多施設、オープンラベル実験］
以下に記載されている治験に従い、実施例３による組成物（製剤３ｐ）を調査する。

【0349】

＜実験の目的＞
（有効性についての目的）
・高悪性度または低悪性度のＣＩＮ（子宮頸部の上皮内新生物）を有する女性において、製剤３ｐの投与後の細胞学的異常の組織学的クリアランスを実証する。
・製剤３ｐの投与後の子宮頸部のコルポスコープによる外観変化を実証する；
・製剤３ｐの投与後のＨＰＶ状態の変化を評価する。

【0350】

（安全性についての目的）
・製剤３ｐの投与後のＡＥの発症率を評価する。

【0351】

（耐性についての目的）
・２１日間連続した処置日の間の製剤３ｐの投薬スケジュールへのコンプライアンスにより測定される、製剤３ｐの耐性を評価する。

【0352】

＜主な有効性のエンドポイント＞
・スクリーニングからＰＴＡＶまでの組織像の変化。

【0353】

＜２次的有効性のエンドポイント＞
・子宮頸部スメアの結果に見られるような、スクリーニングからＰＴＡＶまでの細胞学における変化
・スクリーニングからＰＴＡＶまでの疾患のコルポスコープによる外観変化。
・スクリーニングとＰＴＡＶとの間のＨＰＶ状態（ＨＰＶ遺伝子型の存在／不在）の変化。

【0354】

＜安全性エンドポイント＞
・有害事象の発症率。
・以下におけるベースラインの変化：
・バイタルサイン（血圧、心拍数、および温度）。
・安全性：臨床検査室の評価（血液学、生化学、尿検査）。

【0355】

＜耐性エンドポイント＞
・プロトコルの通りの研究用製品の適用をモニターするため、参加者ダイアリーカードを精査する。

【0356】

＜実験設計＞
本実験は、ＨＰＶと診断された子宮頸部の細胞学的異常を有する女性において、製剤３ｐの有効性、安全性および耐性を調査する１ｂ相、多施設、オープンラベル実験として設計されている。

【0357】

この単一群実験では、これらの細胞学的異常の等級に従い参加者を階層化する：
・生検により証明された、ＣＩＮ２以上と定義される子宮頸部の高悪性度の細胞学的異常；
・ＣＩＮ１／ＬＳＩＬと定義される子宮頸部の低悪性度の細胞学的異常。

【0358】

１５００ｍｇの製剤３ｐを充填したカプセル剤、または代わりにそれぞれ７５０ｍｇの製剤３ｐを充填した２錠のカプセル剤（したがって３００ｍｇロピナビルおよび２５ｍｇリトナビルを含有する）を１日１回、２１日間連続して膣に自己挿入する。参加者は毎日ダイアリーカードおよび腟刺激感についての質問（ＶＩＱ）のすべての項目に記入して、研究用製品投与に対するコンプライアンス、ＡＥ、および併用薬の変更
を記録する。

【0359】

登録した各参加者は、実験－スクリーニング、処置、処置終了および追跡調査臨検の間に４回の臨検を以下の通り完了する：
・臨検１－スクリーニング臨検：－４２日目～０日目。
・臨検２－処置：
１日目＊～２１日目：処置サイクル１－研究用製品は１日１回、２１日間投与する；
８、１５、２２日目：電話による追跡調査；ＡＥ、ｃｏｎｍｅｄ、コンプライアンス、投薬問題をチェックする；
・臨検３－処置終了：
２８日目：疾患を目視で評価＃。
・臨検４－追跡調査（処置後の評価臨検－ＰＴＡＶ）：
処置終了（製剤３ｐの最終用量）から３～６週の間－４９～７０日。
＊１日目は参加者の月経周期の終わりから開始する。
＃コルポスコープによるＣＩＮの証拠がないと定義されているように、疾患が不在の場合、参加者は応答者と考えられる。コルポスコープによるＣＩＮの証拠ありと定義されたように疾患が検出された場合、参加者は非応答者と考えられる。

【0360】

＜参加基準＞
組入れ基準：
実験の参加資格を得るためには、以下の基準のすべてを満たさなければならない：
１．任意の特定実験手順以前の、文書によるインフォームドコンセントの提出；
２．スクリーニング臨検の時点で年齢２２～５０才（両端の値を含む）の女性参加者；
３．子宮頸部高リスクＨＰＶ（１６型、１８型または「その他」）に対する陽性結果；
４．スクリーニング時、もしくはスクリーニングの３０日前以内に収集したコルポスコープによる生検により証明されるような、ＣＩＮ２以上と定義される子宮頸部の高悪性度の細胞学的異常；
または
スクリーニングの６カ月前以内のコルポスコープによる生検、もしくはスクリーニングで収集された生検により実証されるような、ＣＩＮ１／ＬＳＩＬと定義される子宮頸部の低悪性度の細胞学的異常。
参加者は、自身の細胞学的異常の等級に従い階層化される；
５．変化のゾーンは完全に可視でなければならない；
６．一般的に、研究者により決定される臨床的に重要な疾患を有しない、良好な健康状態；
７．約２８日周期の定期的な月経周期
または
有効な避妊により無月経の女性（例えば、Ｍｉｒｅｎａ、Ｊａｄｅｌｌｅ、または連続的ＣＯＣ）
８．登録前の少なくとも４８時間の間および実験全体にわたり、例えば、膣内洗浄または実験薬物以外の任意の膣内製品の挿入などの行為を控えることに同意する。タンポンは月経周期の間のみ使用することができる。
９．妊娠可能な女性（ＷＯＣＢＰ）は極めて有効な形態の避妊を使用する（研究者により確認されたもの）。リズム法は極めて有効な避妊法と考えられていない。極めて有効な形態の避妊として、
・真の性的抑制（実験期間の間、および実験薬物の最終用量から最低３０日の間、異性間の性交渉を控えることと定義される）；
・精管切除したパートナー（ただしパートナーは、妊娠可能な女性参加者の唯一の性的パートナーであり、精管切除したパートナーは手術が成功したという医学的評価を受けていることを条件とする）；
・経口または経皮を併用した（エストロゲンおよびプロゲスチンを含有する）排卵抑制に関連するホルモン避妊；
・経口、注射または埋め込み型プロゲスチンのみの、排卵抑制に関連するホルモン避妊（Ｄｅｐｏ－Ｐｒｏｖｅｒａ（商標）Ｉｍｐｌａｎｏｎ、またはＣｅｒａｚｅｔｔｅ、Ｎｏｒｉｄａｙ（「小型ピル」）；
・任意の有効な子宮内デバイス／レボノルゲストレル子宮内システム；
・卵管閉塞による女性の避妊；
・Ｅｖｒａ Ｐａｔｃｈ（商標）
が挙げられる。

【0361】

ＷＯＣＢＰは、登録からおよび１日目の少なくとも１４日前から、実験期間全体にわたりおよびＩＭＰの最終用量から３０日後以内まで、上で定義されたような極めて有効な避妊方法を使用することに同意しなければならない。

【0362】

ＷＯＣＢＰは、永久避妊（子宮摘出、両側の卵巣摘出、または両側の卵管切除）も、閉経もしていない女性と定義される。女性は、代替の生物学的または医学的原因、例えば、避妊薬による方法、例えば、Ｍｉｒｅｎａなどを使用せずに、１２カ月以上無月経であった場合、閉経期後であると考えられる。
１０．女性参加者の男性パートナーは、研究用製品の最初の用量から、参加者の最終用量から３０日後まで、性交渉中コンドームを使用し、研究用製品が移動する可能性を回避することに同意しなければならない。
１１．投薬の６時間前から、投薬の６時間後まで性交渉を控えることができ、その意志がある；
１２．実験センターへの必要な臨検に出席する能力および意志がある；
１３．文書によるインフォームドコンセント用紙を含むすべての実験関連ドキュメントを理解し、毎日のダイアリーを含むすべての実験関連任務を完了する能力がある；
１４．プロトコルに特定された禁止および制限事項を守る意志があり、守ることができる。

【0363】

除外基準：
以下の基準の１つまたは複数が適用可能な場合、参加者は実験から除去される：
１．任意の有意な疾患または障害（例えば、心血管、肺、消化管、肝臓、腎臓、神経系、筋骨格、内分泌性、代謝性、悪性、精神系、主要な肉体的機能障害）。これらは研究者の意見によると、実験への参加により参加者をリスクにさらす、または実験結果もしくは参加者の実験に参加する能力に影響を及ぼす可能性がある；
２．スクリーニングの間およびベースラインでの、健康診断、バイタルサイン、血液学、臨床化学、または尿検査における任意の臨床的に重要な異常な知見。これらは研究者の意見によると、実験への参加により参加者をリスクにさらす、または実験結果もしくは実験の全期間を完了する参加者の能力に影響を及ぼす可能性がある；
３．妊娠している、母乳で育てている、または授乳している女性（ＷＯＣＢＰは、スクリーニングでの妊娠血清検査で陰性であり、処置開始時［すなわち１日目］の妊娠尿検査で陰性でなければならない）；
４．次の６カ月に妊娠する計画のある女性；
５．１年当たり＞３回発生する生殖器ヘルペス、または活動性非ＨＰＶ膣感染症の病歴がある；
６．活動性骨盤感染症（淋病またはクラミジア感染症に対して陽性、細菌性腟症、カンジダ膣炎またはトリコモナス膣炎の試験に対して陽性）。陽性結果を有する参加者はスクリーニング中に再試験を一度受けることができる；
７．骨盤腹膜炎に対応する、両手で行う検査で陽性。患者は適宜処置し、再スクリーニングすることができる；
８．Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎またはヒト免疫不全ウイルスに対する陽性結果；
９．現在または最近、１日目から３カ月前以内に、異常な膣分泌物および／または異常な膣内出血があったと研究者が診断した；
１０．登録の３カ月前以内の中絶または流産、またはモーニングアフターピルの摂取；
１１．研究者の意見によると、安全性に問題がある、または結果の解釈を妨げる可能性のある免疫抑制剤、膣内調製物、または任意の処方薬を現在服用している；
１２．ロピナビル／リトナビルへの過去の曝露（スクリーニングの３カ月前以内）、ロピナビル／リトナビルの使用の禁忌またはロピナビル／リトナビル製剤賦形剤の任意の構成成分に対する公知のアレルギー、過敏症、または不耐性；
１３．スティーヴンスジョンソン症候群、多形紅斑、じんま疹、血管性浮腫、深部静脈血栓症、耳鳴り、回転性めまい、血糖障害、膵炎、血友病の最近の病歴（スクリーニングの３カ月前以内）；
１４．投薬より３０日前または５半減期前以内に任意の研究用製品の投与を受けた；
１５．臨床研究チームの従業員または実験の計画および／もしくは実施に関与しているような個人もしくは当事者の親族（一親等の親戚）。臨床研究チームとは、実験関連任務が適宜委託されている、実験に直接関与している従業員を指す；
１６．研究者の意見によると、実験の情報および手順を理解していない、またはこれらに適合しない（特に実験の制限および危険性を含む）参加者。

【0364】

（投薬スケジュール）
研究用製品は、参加者が、毎晩およそ１０ｐｍ（±１時間）に自己投与する。参加者には投薬指示および重要な適用指示が提供される。

【0365】

参加者は、毎日ダイアリーカードに研究用製品の適用の詳細を記録し、コンプライアンスをモニターする。参加者はまた、任意の廃棄／流出があった場合、自身のダイアリーカードに記述するよう求められる。

【0366】

参加者は、自身の研究用製品およびダイアリーカードを２８日目のクリニック臨検に持参しなければならない。チューブは、参加者への分配前に秤量し、２８日目の臨検で再度秤量して、コンプライアンスを評価する。

【0367】

研究用製品の適用のタイミングに関連した絶食要求はない。

【0368】

（安全性の評価）
以下の安全性の評価を、イベントのスケジュールに概略されている時間点において実施する。表２６を参照されたい。

【0369】

・病歴
・健康診断
・バイタルサイン
・体重および身長
・１２リード心電図
・臨床検査室での安全性試験（血液学、生化学、尿検査、膣内微生物学、ウイルス血清、依存性薬物スクリーニング、アルコールスクリーニング、妊娠スクリーニング）

【0370】

（有効性診断）
子宮頸部の細胞学的異常の改善により研究用製品の有効性を評価する。イベントのスケジュールに概略されている時間点において、有効性診断を実施する。表２６を参照されたい。
・コルポスコープによる目視評価
・コルポスコープによる生検
・細胞学的サンプリング
・ＨＰＶ遺伝子型決定

【0371】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8A】

【図8B】

【図9A】

【図9B】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【国際調査報告】