▶ アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-02-01
(54)【発明の名称】肺動脈性肺高血圧症の治療方法
(51)【国際特許分類】
A61K 45/00 20060101AFI20230125BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20230125BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20230125BHJP
A61K 31/4985 20060101ALI20230125BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20230125BHJP
A61K 31/53 20060101ALI20230125BHJP
A61K 31/4965 20060101ALI20230125BHJP
【ＦＩ】
A61K45/00
A61P9/12
A61K31/506
A61K31/4985
A61K31/519
A61K31/53
A61K31/4965
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022531531
(86)(22)【出願日】2020-11-27
(85)【翻訳文提出日】2022-05-27
(86)【国際出願番号】 EP2020083593
(87)【国際公開番号】W WO2021105331
(87)【国際公開日】2021-06-03
(31)【優先権主張番号】62/941,910
(32)【優先日】2019-11-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/023,452
(32)【優先日】2020-05-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/076,149
(32)【優先日】2020-09-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】500226786
【氏名又は名称】アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド
【氏名又は名称原語表記】Ａｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ
【住所又は居所原語表記】Ｇｅｗｅｒｂｅｓｔｒａｓｓ １６，ＣＨ－４１２３ Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
(74)【代理人】
【識別番号】100090398
【弁理士】
【氏名又は名称】大渕 美千栄
(74)【代理人】
【識別番号】100090387
【弁理士】
【氏名又は名称】布施 行夫
(72)【発明者】
【氏名】アレッサンドロ マレスタ
(72)【発明者】
【氏名】ロイク ペルシュネット
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA24
4C084MA35
4C084MA52
4C084NA05
4C084ZA421
4C084ZA422
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC42
4C086BC48
4C086CB06
4C086CB09
4C086GA07
4C086MA03
4C086MA04
4C086MA35
4C086MA52
4C086NA05
4C086ZA42
(57)【要約】
本開示は、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を有する患者における疾患進行のリスクを低減する方法であって、それを必要とする患者に、エンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡ）、５型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ－５）阻害剤、及びプロスタサイクリン受容体アゴニスト（ＩＰ受容体アゴニスト）の初期３剤併用療法を施すことを含む、方法に関する。
【選択図】 なし
【選択図】 なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を有する患者における疾患進行のリスクを低減する方法であって、それを必要とする患者に、エンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡ）、５型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ－５）阻害剤、及びプロスタサイクリン受容体アゴニスト（ＩＰ受容体アゴニスト）の初期３剤併用療法を施すことを含む、方法。
【請求項2】
前記疾患進行のリスクの低減が、前記ＥＲＡ及び前記ＰＤＥ－５阻害剤の初期２剤併用療法を受ける、ＰＡＨを有する患者集団に対するものである、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記ＥＲＡが、マシテンタン、ボセンタン、又はアンブリセンタン、又はこれらの薬学的に許容される塩であり、前記ＰＤＥ－５阻害剤が、タダラフィル、シルデナフィル、バルデナフィル、又はウデナフィル、又はこれらの薬学的に許容される塩であり、前記ＩＰ受容体アゴニストが、セレキシパグ、４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（イソプロピル）アミノ］ブトキシ｝酢酸（ＭＲＥ－２６９）、又はこれらの薬学的に許容される塩である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
前記ＥＲＡがマシテンタンであり、前記ＰＤＥ－５阻害剤がタダラフィルであり、前記ＩＰ受容体アゴニストがセレキシパグである、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
前記患者が、ＰＡＨに対して治療ナイーブである、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記患者の初期ＰＡＨ診断が、前記初期３剤併用療法の開始から６ヶ月以内に行われる、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記患者が、前記初期３剤併用療法の開始時に約２５ｍｍＨｇ以上の安静時平均肺動脈高血圧（ｍＰＡＰ）、約１５ｍｍＨｇ以下の平均肺動脈楔入圧（ＰＡＷＰ）、及び約２４０ダイン・秒／ｃｍ５以上の肺血管抵抗（ＰＶＲ）を有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記患者が、前記初期３剤併用療法の開始時に約５０メートル以上の６分間歩行距離（６ＭＷＤ）を有する、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記マシテンタンが、１日１回、約１０ｍｇの量で投与される、請求項４～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記タダラフィルが、１日１回、約２０ｍｇ～約４０ｍｇの量で投与される、請求項４～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記タダラフィルが、１日１回、約４０ｍｇの量で投与される、請求項４～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記セレキシパグが、１日２回、約２００μｇ～約１６００μｇの量で投与される、請求項４～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記マシテンタン、前記タダラフィル、及び前記セレキシパグのそれぞれが、１つ以上の錠剤の形態で経口投与される、請求項４～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記マシテンタン及び前記タダラフィルが、単一の錠剤の形態で経口投与され、前記セレキシパグが、１つ以上の別個の錠剤の形態で経口投与される、請求項４～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記初期３剤併用療法が、前記初期２剤併用療法に対して前記疾患進行のリスクを約３０～４０％減少させる、請求項２～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記疾患進行が、ＰＡＨの悪化による入院、ＰＡＨの臨床的悪化、又は死亡を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を有する患者における疾患進行のリスクを低減するための、エンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡ）、５型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ－５）阻害剤、及びプロスタサイクリン受容体アゴニスト（ＩＰ受容体アゴニスト）の初期３剤併用療法。
【請求項18】
前記疾患進行のリスクの低減が、前記ＥＲＡ及び前記ＰＤＥ－５阻害剤の初期２剤併用療法を受ける、ＰＡＨを有する患者集団に対するものである、請求項１７に記載の初期３剤併用療法。
【請求項19】
前記ＥＲＡが、マシテンタン、ボセンタン、又はアンブリセンタン、又はこれらの薬学的に許容される塩であり、前記ＰＤＥ－５阻害剤が、タダラフィル、シルデナフィル、バルデナフィル、又はウデナフィル、又はこれらの薬学的に許容される塩であり、前記ＩＰ受容体アゴニストが、セレキシパグ、４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（イソプロピル）アミノ］ブトキシ｝酢酸（ＭＲＥ－２６９）、又はこれらの薬学的に許容される塩である、請求項１７又は１８に記載の初期３剤併用療法。
【請求項20】
前記ＥＲＡがマシテンタンであり、前記ＰＤＥ－５阻害剤がタダラフィルであり、前記ＩＰ受容体アゴニストがセレキシパグである、請求項１９に記載の初期３剤併用療法。
【請求項21】
前記患者が、ＰＡＨに対して治療ナイーブである、請求項１７～２０のいずれか一項に記載の初期３剤併用療法。
【請求項22】
前記患者の初期ＰＡＨ診断が、前記初期３剤併用療法の開始から６ヶ月以内に行われる、請求項１７～２１のいずれか一項に記載の初期３剤併用療法。
【請求項23】
前記患者が、前記初期３剤併用療法の開始時に約２５ｍｍＨｇ以上の安静時平均肺動脈高血圧（ｍＰＡＰ）、約１５ｍｍＨｇ以下の平均肺動脈楔入圧（ＰＡＷＰ）、及び約２４０ダイン・秒／ｃｍ５以上の肺血管抵抗（ＰＶＲ）を有する、請求項１７～２２のいずれか一項に記載の初期３剤併用療法。
【請求項24】
前記患者が、前記初期３剤併用療法の開始時に約５０メートル以上の６分間歩行距離（６ＭＷＤ）を有する、請求項１７～２３のいずれか一項に記載の初期３剤併用療法。
【請求項25】
前記マシテンタンが、１日１回、約１０ｍｇの量で投与されるように製剤化される、請求項２０～２４のいずれか一項に記載の初期３剤併用療法。
【請求項26】
前記タダラフィルが、１日１回、約２０ｍｇ～約４０ｍｇの量で投与されるように製剤化される、請求項２０～２５のいずれか一項に記載の初期３剤併用療法。
【請求項27】
前記タダラフィルが、１日１回、約４０ｍｇの量で投与されるように製剤化される、請求項２０～２６のいずれか一項に記載の初期３剤併用療法
【請求項28】
前記セレキシパグが、１日２回、約２００μｇ～約１６００μｇの量で投与されるように製剤化される、請求項２０～２７のいずれか一項に記載の初期３剤併用療法。
【請求項29】
前記マシテンタン、前記タダラフィル、及び前記セレキシパグのそれぞれが、１つ以上の錠剤の形態で経口投与されるように製剤化される、請求項２０～２８のいずれか一項に記載の初期３剤併用療法。
【請求項30】
前記マシテンタン及び前記タダラフィルが、単一の錠剤の形態で経口投与されるように製剤化され、前記セレキシパグが、１つ以上の別個の錠剤の形態で経口投与されるように製剤化される、請求項２０～２８のいずれか一項に記載の初期３剤併用療法。
【請求項31】
前記初期３剤併用療法が、前記初期２剤併用療法に対して前記疾患進行のリスクを約３０～４０％減少させる、請求項１８～３０のいずれか一項に記載の初期３剤併用療法。
【請求項32】
前記疾患進行が、ＰＡＨの悪化による入院、ＰＡＨの臨床的悪化、又は死亡を含む、請求項１７～３１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２０年９月９日出願の米国特許仮出願第６３／０７６，１４９号、２０２０年５月１２日出願の米国特許仮出願第６３／０２３，４５２号、及び２０１９年１１月２９日出願の米国特許仮出願第６２／９４１，９１０号の優先権の利益を主張するものであり、これらの開示は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年９月９日出願の米国特許仮出願第６３／０７６，１４９号、２０２０年５月１２日出願の米国特許仮出願第６３／０２３，４５２号、及び２０１９年１１月２９日出願の米国特許仮出願第６２／９４１，９１０号の優先権の利益を主張するものであり、これらの開示は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【0002】
（発明の分野）
本開示は、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を有する患者における疾患進行のリスクを低減する方法を含む、ＰＡＨを治療する方法に関する。本方法は、それを必要とする患者に、エンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡ）、５型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ－５）阻害剤、及びプロスタサイクリン受容体アゴニスト（ＩＰ受容体アゴニスト）の初期３剤併用療法を施すことを含む。
本開示は、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を有する患者における疾患進行のリスクを低減する方法を含む、ＰＡＨを治療する方法に関する。本方法は、それを必要とする患者に、エンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡ）、５型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ－５）阻害剤、及びプロスタサイクリン受容体アゴニスト（ＩＰ受容体アゴニスト）の初期３剤併用療法を施すことを含む。
【背景技術】
【0003】
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）は、多様な病因及び発症機序を有する肺循環の深刻な慢性疾患である。肺動脈性肺高血圧症は、肺血管抵抗（ＰＶＲ）及び肺動脈圧（ＰＡＰ）の進行性の増加、並びに心臓出力（ＣＯ）の減少を特徴とし、これにより最終的には右心不全及び死をもたらす。ＰＡＨの複雑な病因は、プロスタサイクリン経路、エンドセリン経路及び一酸化窒素経路の３つの主要な経路の機能不全を伴う。
【0004】
ＰＡＨは、血行動態的に、正常な肺動脈楔入圧（又は左室拡張末期圧）が１５ｍｍＨｇ以下かつＰＶＲが２４０ダイン秒／ｃｍ５（又は３Ｗｏｏｄ単位）超で、安静時平均肺動脈圧が２５ｍｍＨｇ以上として定義される。ＰＡＨは、臨床所見、病理額、病態生理学、予後、及び治療アプローチに基づいて、１）実証できる原因がないもの（特発性）、２）家族的背景によるもの（遺伝性）、３）特定の薬剤及び毒素の使用の結果として、並びに４）結合組織病、ＨＩＶ感染、門脈高血圧症、先天性心疾患、又は住血吸虫症の４つのサブクラスに臨床的に更に分類される。
【0005】
ＰＡＨを治療するための現在のＥＳＣ／ＥＲＳガイドラインは、初期の単剤療法に対して不十分な臨床応答を示す患者における初期２剤併用療法又は逐次併用療法を推奨している。高リスクの患者では、静脈内エポプロステノールを含む初期併用療法が推奨される。より最近では、「Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ６ｔｈ Ｗｏｒｌｄ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ」（第６回世界肺高血圧症学会からの進捗報告）は、１年以内の死亡の低度又は中度のリスクを有する患者におけるエンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡ）及び５型ホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＥ－５ｉ）による初期経口併用療法、並びに高リスク患者における静脈内プロスタサイクリンを含む初期併用療法を提案している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0006】
いくつかの実施形態では、本発明は、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を有する患者における疾患進行のリスクを低減する方法に関する。これらの方法は、それを必要とする患者に、エンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡ）、５型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ－５）阻害剤、及びプロスタサイクリン受容体アゴニスト（ＩＰ受容体アゴニスト）の初期３剤併用療法を施すことを含む。
【図面の簡単な説明】
【0007】
【図1】試験期間を被験者レベルで示す概略図である。
【図2】計画された持続時間を試験レベルで示す概略図である。
【図3】ベースラインから２６週目までのＰＶＲの変化（ベースラインに対する）の散布図である（解析対象集団：最大の解析対象集団）。
【図4】ＡＮＣＯＶＡのフォレストプロットである。サブグループごとのベースラインに対する２６週目のＰＶＲ比（解析対象集団：最大の解析対象集団）。図中、縦の実線は、全体的な治療効果を示す。サブグループのマーカーのサイズは、群ごとの被験者数に基づく。Ｐ値は、共変数として層別化因子及びベースラインを含む、拡張された主モデルに対するサブグループごとの治療相互作用試験を反映しており、サブグループの変数効果及びその治療との相互作用を加えたものである。＊＝相互作用のｐ値；Ｓｅｌ＝セレキシパグ；Ｐｌｃ＝プラセボ。
【図5】ベースラインから２６週目までの６ＭＷＤの変化（ベースラインに対する）の散布図である。
【図6】無作為化からＥＯＭＯＰ＋７日間までの最初の疾患進行事象までの時間を示す線グラフである（解析対象集団：最大の解析対象集団）。図中、被験者は、ＥＯＭＯＰ＋７日間又は試験終了時のいずれか早い方で打ち切りとされる。グラフは、被験者の１０％未満が両方の治療群においてリスクがある場合に切られる。ｐ値は層別化ログランク検定に基づく。Ｗａｌｄ信頼限界を用いて層別化Ｃｏｘ回帰から得られたハザード比推定値。分析は、ベースラインにおけるＷＨＯ機能分類及び地理的地域により層別化される。
【図7】治療分析における３つの試験薬のうちのいずれかの最初の治療中止までの第１の疾患進行事象までの時間を示す線グラフである。この図では、被験者は、ＥＯＭＯＰ＋７日間、又は３つの試験薬のうちのいずれかの最初の治療中止の時点＋７日間、又はＥＯＳのいずれか早い方で打ち切りとした。
【図8】ＥＯＭＯＰまでのＰＡＨによる死亡までの、又はＰＡＨによる入院までの時間を示す線グラフである（最大の解析対象集団）。
【図8A】ＥＯＭＯＰ＋７日間までのＰＡＨによる死亡までの、又はＰＡＨ悪化による入院までの時間を示す線グラフである（最大の解析対象集団）。図中、被験者は、最低でもＥＯＭＯＰ＋７日間又はＥＯＳのいずれか早い方で打ち切りとした。グラフは、被験者の１０％未満が両方の治療群においてリスクがある場合に切られる。ｐ値は層別化ログランク検定に基づく。Ｗａｌｄ信頼限界を用いてＣｏｘ回帰から得られたハザード比推定値。分析は、ベースラインにおけるＷＨＯ機能分類及び地理的地域により層別化される。
【図9】ＥＯＭＯＰまでの死亡又は最初の入院（あらゆる原因）までの時間を示す線グラフである（最大の解析対象集団）。
【図9A】ＥＯＭＯＰ＋７日間までの死亡又は最初の入院（あらゆる原因）までの時間を示す線グラフである（最大の解析対象集団）。図中、被験者は、最低でもＥＯＭＯＰ＋７日間又はＥＯＳのいずれか早い方で打ち切りとした。グラフは、被験者の１０％未満が両方の治療群においてリスクがある場合に切られる。ｐ値は層別化ログランク検定に基づく。Ｗａｌｄ信頼限界を用いてＣｏｘ回帰から得られたハザード比推定値。分析は、ベースラインにおけるＷＨＯ機能分類及び地理的地域により層別化される。
【図10】最大の解析対象集団について、無作為化からＥＯＭＯＰ＋７日間までの死亡（あらゆる原因）までの時間を示す線グラフである。
【図11】ＰＶＲ＜８８８ダイン・秒／ｃｍ５を有する患者について、ＥＯＭＯＰ＋７日間までのベースラインにおける中央値ＰＶＲによる疾患進行までの時間の線グラフである。
【図12】ＰＶＲ≧８８８ダイン・秒／ｃｍ５を有する患者について、ＥＯＭＯＰ＋７日間までのベースラインにおける中央値ＰＶＲによる疾患進行までの時間の線グラフである。
【図13】ｍＰＡＰ＜５２ｍｍＨｇを有する患者について、ＥＯＭＯＰ＋７日間までのベースラインにおけるｍＰＡＰによる疾患進行までの時間の線グラフである。
【図14】ｍＰＡＰ≧５２ｍｍＨｇを有する患者について、ＥＯＭＯＰ＋７日間までのベースラインにおけるｍＰＡＰによる疾患進行までの時間の線グラフである。
【図15】ｍＲＡＰ＜８ｍｍＨｇを有する患者について、ＥＯＭＯＰ＋７日間までのベースラインにおける中間値ｍＲＡＰによる疾患進行までの時間の線グラフである。
【図16】ｍＲＡＰ≧８ｍｍＨｇを有する患者について、ＥＯＭＯＰ＋７日間までの中間値ＲＰＡＰによる疾患進行までの時間の線グラフである。
【図17】ＣＩ≧２．１Ｌ／分／ｍ２を有する患者について、ＥＯＭＯＰ＋７日間までのベースラインにおけるＣＩによる疾患進行までの時間の線グラフである。
【図18】ＣＩ＜２．１Ｌ／分／ｍ２を有する患者について、ＥＯＭＯＰ＋７日間までのベースラインにおけるＣＩによる疾患進行までの時間の線グラフである。
【図19】ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ＜１３６０ｎｇ／Ｌを有する患者について、ＥＯＭＯＰ＋７日間までのベースラインにおける中間値ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰによる疾患進行までの時間の線グラフである。
【図20】ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ≧１３６０ｎｇ／Ｌを有する患者について、ＥＯＭＯＰ＋７日間までのベースラインにおける中間値ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰによる疾患進行までの時間の線グラフである。
【図21】ＥＯＳまでの患者の内訳を示す試験デザインの概略図である。＊４人の患者でセレキシパグを開始せず、安全性分析を行うための初期２剤療法群に割り当てた。＊＊１人の患者はいずれの治療も受けなかったことから、安全性解析対象集団から除外した。†１２０人の患者にプラセボを投与した。
【図22】ＥＯＳまでの疾患進行までの時間を示す線グラフである。図中、ｔｈ＝療法である。被験者は、ＥＯＳで打ち切りとされる。グラフは、被験者の１０％未満が両方の治療群においてリスクがある場合に切られる。ｐ値は層別化ログランク検定に基づく。ベースラインにおけるＷＨＯ機能分類及び地理的地域を用いて層別化Ｃｏｘ回帰から得られたハザード比推定値。３剤療法（Ｎ＝１２３）、２剤療法（Ｎ＝１２４）。
【図23】ＥＯＭＯＰまでの死亡までの時間を示す線グラフである。図中、ｔｈ＝療法である。被験者は、ＥＯＭＯＰ又は試験終了時のいずれか早い方で打ち切りとされる。グラフは、被験者の１０％未満が両方の治療群においてリスクがある場合に切られる。ｐ値は層別化ログランク検定に基づく。ベースラインにおけるＷＨＯ機能分類及び地理的地域により層別化したＷａｌｄ信頼限界分析を用いて層別化Ｃｏｘ回帰から得られたハザード比推定値。３剤療法（Ｎ＝１２３）、２剤療法（Ｎ＝１２４）。
【図24】ＥＯＳまでの死亡までの時間を示す線グラフである。図中、ｔｈ＝療法である。被験者は、ＥＯＳで打ち切りとされる。グラフは、被験者の１０％未満が両方の治療群においてリスクがある場合に切られる。ｐ値は層別化ログランク検定に基づく。ベースラインにおけるＷＨＯ機能分類及び地理的地域により層別化したＷａｌｄ信頼限界分析を用いて層別化Ｃｏｘ回帰から得られたハザード比推定値。３剤療法（Ｎ＝１２３）、２剤療法（Ｎ＝１２４）。
【図25】ＥＯＭＯＰ＋７日までの疾患進行事象（ＡＬＬ、第１及び後続のもの）を示す棒グラフである。
【図26】ＥＯＳまでの疾患進行事象（ＡＬＬ、第１及び後続のもの）を示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【0008】
本開示では、特に明示しない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、複数形の言及を包含し、特定の数値への言及は、少なくともその特定の値を包含する。したがって、例えば、「材料（a material）」への言及は、少なくとも１つのこのような材料、及び当業者に既知のその等価物、及び類似のものへの言及である。
【0009】
値が、記述語「約」又は「実質的に」の使用によって近似値として表現されるとき、そ
の特定の値は、別の実施形態を形成することが理解される。一般的に、用語「約」又は「実質的に」の使用は、開示する発明主題によって得ようとしている所望の特性に依存して変動し得る近似値を示し、その機能に基づいて、それが使用される特定の文脈において解釈されるべきである。当業者は、これを単なる形式として解釈することができる。一部の場合、特定の値に対して用いられる有効数字の数は、用語「約」又は「実質的に」の程度を決定する１つの非限定的な方法であり得る。他の場合、一連の値において用いられる漸次的変化を用いて、それぞれの値について用語「約」又は「実質的に」に利用可能な意図する範囲を決定することができる。存在する場合、すべての範囲は、包括的かつ組み合わせ可能である。すなわち、範囲で記述される値への言及は、その範囲内のすべての値を含む。
の特定の値は、別の実施形態を形成することが理解される。一般的に、用語「約」又は「実質的に」の使用は、開示する発明主題によって得ようとしている所望の特性に依存して変動し得る近似値を示し、その機能に基づいて、それが使用される特定の文脈において解釈されるべきである。当業者は、これを単なる形式として解釈することができる。一部の場合、特定の値に対して用いられる有効数字の数は、用語「約」又は「実質的に」の程度を決定する１つの非限定的な方法であり得る。他の場合、一連の値において用いられる漸次的変化を用いて、それぞれの値について用語「約」又は「実質的に」に利用可能な意図する範囲を決定することができる。存在する場合、すべての範囲は、包括的かつ組み合わせ可能である。すなわち、範囲で記述される値への言及は、その範囲内のすべての値を含む。
【0010】
リストが提示される場合、特に指定しない限り、そのリストの各個々の要素及びそのリストのすべての組み合わせを別々の実施形態として解釈すべきであることを理解されたい。例えば、「Ａ、Ｂ、又はＣ」として提示される実施形態のリストは、実施形態「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ又はＣ」、「Ｂ又はＣ」、又は「Ａ、Ｂ、又はＣ」を含むと解釈されるべきである。
【0011】
別個の実施形態の文脈において明確性のために本明細書に記載される、本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態内に組み合わされて提供されてもよいことが理解される。すなわち、明白に不適合であるか又は除外されない限り、各個々の実施形態は、任意の他の実施形態と組み合わせ可能とみなされ、このような組み合わせは、別の実施形態であると考えられる。逆に、説明を簡単にするために単一の実施形態との関連において述べられる本発明の異なる特徴が、別々に又は任意の部分的組み合わせとして提供される場合もある。特許請求の範囲は、いずれかの任意要素を除外するように起案される場合もあることに更に留意されたい。したがって、この記載は、特許請求の範囲の要素の列挙に関連する「だけ」、「のみ」などの排他的な用語の使用、又は「否定的」限定の使用に対する先行的限定の根拠として機能することを意図する。最後に、実施形態は、一連の工程の一部として又はより一般的な構造の一部として記載し得るが、各工程をそれ自体が独立する実施形態であると考えてもよい。
【0012】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「治療すること」、「治療」などは、疾患、状態、又は障害と闘う目的での、患者の管理及びケアを含むものとする。用語「治療すること」及び「治療」はまた、（ａ）疾患、状態若しくは障害の１つ以上の症状若しくは合併症を緩和するため、（ｂ）疾患、状態若しくは障害の１つ以上の症状若しくは合併症の発病を予防するため、及び／又は（ｃ）疾患、状態若しくは障害の１つ以上の症状若しくは合併症を排除するための、本明細書に記載される化合物又は医薬組成物の投与を含む。
【0013】
用語「被験者」及び「患者」は、本明細書では、治療、観察、又は実験の対象とされたヒトを指して互換的に使用される。好ましくは、患者は、治療すべき及び／又は予防すべき疾病又は障害の少なくとも１つの症状を経験し及び／又は示している。
【0014】
用語「量」は、本明細書で使用するとき、治療される疾患又は障害の１つ以上の症状の緩和を含む、試験者、医師、又は他の臨床医により求められる、ヒトにおける生物学的反応又は医薬反応を誘発する活性化合物又は医薬成分の量を意味する。
【0015】
用語「疾患進行」は、本明細書で使用するとき、当業者によって理解されるように多くの因子によって分類される。いくつかの実施形態では、疾患は、死亡が発生する場合に進行している。他の実施形態では、疾患は、患者がＰＡＨの悪化により入院している場合に進行している。更なる実施形態では、疾患は、患者のＰＡＨが悪化しており、プロスタサ
イクリン、プロスタサイクリン類似体、又はプロスタサイクリン受容体アゴニストなどのＰＡＨの悪化を低減するための薬剤の投与を開始する必要がある場合に進行している。更に他の実施形態では、疾患は、患者が臨床的悪化を有する場合に進行しているものとみなされる。
イクリン、プロスタサイクリン類似体、又はプロスタサイクリン受容体アゴニストなどのＰＡＨの悪化を低減するための薬剤の投与を開始する必要がある場合に進行している。更に他の実施形態では、疾患は、患者が臨床的悪化を有する場合に進行しているものとみなされる。
【0016】
用語「臨床的悪化」は、本明細書で使用するとき、ＷＨＯ機能分類ＩＩＩ又はＩＶを伴う（いずれの条件も、１～２１日間を隔てた２回の連続したベースライン後評価において確認した）、ベースラインにおいて、又はベースライン後に得られた最高６ＭＷＤからの１５％よりも大きいベースライン後の６ＭＷＤの減少を指す。
【0017】
初期３剤併用療法
本明細書に記載の方法は、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を有する患者における疾患進行のリスクを低減することに関する。本方法は、それを必要とする患者に、エンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡ）、５型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ－５）阻害剤、及びプロスタサイクリン受容体アゴニスト（ＩＰ受容体アゴニスト）の初期３剤併用療法を施すことを含む。
本明細書に記載の方法は、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を有する患者における疾患進行のリスクを低減することに関する。本方法は、それを必要とする患者に、エンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡ）、５型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ－５）阻害剤、及びプロスタサイクリン受容体アゴニスト（ＩＰ受容体アゴニスト）の初期３剤併用療法を施すことを含む。
【0018】
本明細書に記載されるように、初期３剤併用療法は、例えば、入院のリスクを含む、患者の疾患進行のリスクを低減するものである。特定の実施形態では、リスクは、ＰＡＨを有する患者集団、例えば、ＥＲＡとＰＤＥ－５阻害剤の初期２剤併用療法（すなわち、ＩＰ受容体アゴニストを含まない）を受けている患者とほぼ同じレベルの疾患進行の集団に対して低減される。このような相対分析を実施例１に開示する。いくつかの実施形態では、本方法は、初期２剤併用療法を受けている患者集団に対して、疾患進行のリスクを少なくとも約２０％低減する。他の実施形態では、本方法は、初期２剤併用療法と比較して、疾患進行のリスクを約２０～約５０％、より好ましくは約３０％～約４０％低減する。更なる実施形態では、本方法は、初期２剤併用療法と比較して、疾患進行のリスクを約２５～約４５％、約３０～約４５％、約３５％～約５０％、又は約４０～約５０％低減する。更に他の実施形態では、本方法は、初期２剤併用療法に対して、疾患進行のリスクを少なくとも約３０％（約３０％を含む）低減する。更に他の実施形態では、本方法は、初期２剤併用療法に対して、疾患進行のリスクを少なくとも約４０％（約４０％を含む）低減する。更に他の実施形態では、本方法は、初期２剤併用療法に対して、疾患進行のリスクを少なくとも約５０％（約５０％を含む）低減する。
【0019】
用語「３剤併用療法」は、本明細書で使用するとき、ＥＲＡ、ＰＤＥ－５阻害剤、及びＩＰ受容体アゴニストの３つすべてを用いる、本明細書に開示される治療プロトコルを指す。ＥＲＡ、ＰＤＥ－５阻害剤、及びＩＰ受容体アゴニストの３つすべてを、治療方法において同時に、又は異なる時間に（例えば、逐次）投与することができる。同様に、用語「２剤併用療法」用語は、ＩＰ受容体アゴニストなしでＥＲＡ及びＰＤＥ－５阻害剤を用いる、当該技術分野における治療プロトコル及び方法を指す。
【0020】
「３剤併用療法」について言う場合に「初期」という用語は、ＥＲＡ、ＰＤＥ－５、及びＩＰ受容体アゴニストの先行併用治療を意味する。「初期」３剤併用療法（又は「初期」２剤併用療法）では、各成分は互いに短期間の内に開始され、その後、それぞれが医師又は他の医療従事者の処方に従って投与される。例えば、初期３剤併用療法において、ＥＲＡ、ＰＤＥ－５阻害剤、及びＩＰ受容体アゴニストのそれぞれは、同日に開始することができる。他の実施形態では、各成分による治療は、互いから短期間の内に、例えば、互いに１週間以内、２週間以内、３週間以内、又は４週間以内に開始することができる。各成分の開始の順序及びタイミング（初期３剤又は初期２剤併用療法の場合）は、例えば、医師又は他の医療従事者の指示に基づいて変更することができる。いくつかの実施形態では、ＩＰ受容体アゴニスト、ＥＲＡ、又はＰＤＥ－５阻害剤のうちの１つ又は２つが、併
用療法の開始の１日目に投与され、ＩＰ受容体アゴニスト、ＥＲＡ、又はＰＤＥ－５阻害剤のうちの１つ又は２つが、１日目から約１週間～約３週間以内に投与される。例えば、本明細書の実施例のセクションにおけるように、ＥＲＡとＰＤＥ－５阻害剤を１日目に開始し、ＩＰ受容体アゴニストを１５日目±３日目に開始する。
用療法の開始の１日目に投与され、ＩＰ受容体アゴニスト、ＥＲＡ、又はＰＤＥ－５阻害剤のうちの１つ又は２つが、１日目から約１週間～約３週間以内に投与される。例えば、本明細書の実施例のセクションにおけるように、ＥＲＡとＰＤＥ－５阻害剤を１日目に開始し、ＩＰ受容体アゴニストを１５日目±３日目に開始する。
【0021】
「３剤併用療法」について言う場合に「初期」という用語は、単剤療法又は２剤併用療法などの以前の治療に対する患者の臨床応答に基づいて成分のうちの１つ又は２つが追加される逐次療法とは対照的である。例えば、ＥＲＡ、ＰＤＥ－５、及びＩＰ受容体アゴニストの初期３剤併用療法は、患者がＥＲＡとＰＤＥ－５阻害剤の初期２剤併用療法に対する不十分な臨床応答を有すると評価された後に、ＥＲＡとＰＤＥ－５阻害剤の初期２剤併用療法にＩＰ受容体アゴニストが補足される逐次３剤併用療法とは対照的に、３つすべての成分を含む先行治療レジメンを含む。初期３剤併用療法はまた、ＥＲＡ又はＰＤＥ－５阻害剤などの成分のうちの１つの単剤療法に対する患者の臨床応答とは独立して投与することもできる。同様に、初期２剤併用療法は、１つの成分が他の成分のうちの１つによる以前の初期単剤療法に対する患者の臨床応答に基づいて追加される連続療法とは対照的に、成分のうちの２つ、通常はＥＲＡとＰＤＥ－５阻害剤による先行治療を含む。
【0022】
本明細書及び当該技術分野で使用されるとき、用語「肺動脈性肺高血圧症（pulmonary arterial hypertension)」及び「ＰＡＨ」は互換可能であり、患者が肺の高血圧を有する状態を定義する。ＰＡＨは、肺全体の非常に小さな動脈の直径が狭くなると発症し、それにより、肺を通る血流に対する抵抗が増加する。いくつかの実施形態では、この狭窄の根本的な原因は知られていない（すなわち、特発性肺高血圧症）。ＰＡＨはまた、（ｉ）家族性又は遺伝性ＰＡＨ、（ｉｉ）薬物又は毒素によって引き起こされるＰＡＨ、（ｉｉｉ）結合組織病（強皮症又は狼瘡）、先天性心臓病、肝臓の高血圧、ＨＩＶ、感染症（住血吸虫症）、及び鎌状赤血球貧血などの他の状態に関連するＰＡＨ、（ｉｖ）まれな血液状態（例えば、肺毛細血管腫症）によって引き起こされるＰＡＨ、又は（ｖ）乳児のＰＡＨ（新生児の持続性肺高血圧症）、を含むサブグループに分類される。患者のＰＡＨの重症度は、分類システム、すなわち、世界保健機関（ＷＨＯ）クラスシステムによって一般的に評価される。表Ａを参照されたい。
【0023】
【表1】
【0024】
一般的に、ＰＡＨクラスが高いほど疾患状態がより重く、及び／又は患者を正確に診断し、ＰＡＨ療法を開始する緊急性が高いことを示す。したがって、本方法は、患者がより低いＷＨＯ ＰＡＨクラスからより高いＷＨＯ ＰＡＨクラスに進行するリスクを低減するものである。いくつかの実施形態では、本方法は、ＰＡＨ患者が、ＷＨＯクラスＩからＷＨＯクラスＩＩに、ＷＨＯクラスＩからＷＨＯクラスＩＩＩに、ＷＨＯクラスＩＩから
ＷＨＯクラスＩＶに、ＷＨＯクラスＩＩからＷＨＯクラスＩＩＩに、ＷＨＯクラスＩＩからＷＨＯクラスＩＶに、又はＷＨＯクラスＩＩＩからＷＨＯクラスＩＶに進行するリスクを低減する。
ＷＨＯクラスＩＶに、ＷＨＯクラスＩＩからＷＨＯクラスＩＩＩに、ＷＨＯクラスＩＩからＷＨＯクラスＩＶに、又はＷＨＯクラスＩＩＩからＷＨＯクラスＩＶに進行するリスクを低減する。
【0025】
本方法はまた、ＰＡＨ関連の入院、ＰＡＨの臨床的悪化、ＰＡＨの悪化を低減する薬剤の開始、又は死亡を予防又は制限することによって、ＰＡＨ疾患の進行を低減するか、又は更に低減することができる。いくつかの実施形態では、本方法は、例えば、ＰＡＨの悪化による、患者の入院のリスクを低減する。他の実施形態では、本方法は、ＰＡＨの臨床的悪化のリスクを低減する。更なる実施形態では、本方法は、患者死亡のリスクを低減する。他の実施形態では、本方法は、プロスタサイクリン、プロスタサイクリン類似体、又はプロスタサイクリン受容体アゴニストなどのＰＡＨの悪化を低減するための薬剤の投与を開始する必要を回避する。例えば、本明細書の実施例のセクションの表１３は、特定の疾患進行事象の評価を含む。
【0026】
特定の実施形態では、患者は、ＰＡＨについて治療ナイーブであるが、ＰＡＨの治療レジメンを以前に行った、又は現在行っている患者も、本明細書に開示される方法によって利することができる。用語「治療ナイーブ」は、本明細書で使用するとき、本明細書に記載の方法に従って治療を開始する以前に、ＰＡＨの治療を行っていない患者を指す。いくつかの実施形態では、患者は、本明細書に記載の方法に従って治療を開始する以前にエンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡ）を服用していない。いくつかの実施形態では、患者は、本明細書に記載の方法に従って治療を開始する以前に５型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ－５）阻害剤を服用していない。更なる実施形態では、患者は、本明細書に記載の方法に従って治療を開始する以前にプロスタサイクリン受容体アゴニスト（ＩＰ受容体アゴニスト）を服用していない。更に他の実施形態では、患者は、本明細書に記載の方法に従って治療を開始する以前にエンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡ）、５型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ－５）阻害剤、及びプロスタサイクリン受容体アゴニスト（ＩＰ受容体アゴニスト）を服用していない。
【0027】
他の実施形態では、患者は更に、又は治療ナイーブであることに加えて、新たにＰＡＨを診断される。例えば、患者の初期ＰＡＨ診断は、初期３剤併用療法の開始の約６ヶ月以内に行われる。いくつかの実施形態では、初期ＰＡＨ診断は、初期３剤併用療法の開始の約６、約５、約４、約３、約２、又は約１ヶ月以内に行われる。
【0028】
本明細書に記載の方法はまた、平均肺動脈高血圧（ｍＰＡＰ）、肺動脈楔入圧（ＰＡＷＰ）、及び肺血管抵抗（ＰＶＲ）のうちの１つ以上を正常化及び／又は改善するうえでも有効である。いくつかの実施形態では、本方法は、ｍＰＡＰ又はＰＶＲのうちの１つ以上の異常に上昇したレベルを低下させるのに有効である。したがって、ｍＰＡＰ、及び／又はＰＶＲは、開始療法の時点で上昇している可能性があり、本明細書に開示される初期３剤併用療法方法を使用して低下させられる。
【0029】
それらの初期３剤併用の開始時に、患者は安静時に約２５ｍｍＨｇ以上のｍＰＡＰを有し得る。一般的に、初期３剤併用療法は、患者のｍＰＡＰレベルを低下させることができる。いくつかの実施形態では、本方法は、ｍＰＡＰレベルを約５ｍｍＨｇ、約１０ｍｍＨｇ、約１５ｍｍＨｇ、又は約２０ｍｍＨｇ、低下させる。
【0030】
患者はまた、初期３剤併用療法の開始時に約１５ｍｍＨｇ以下の平均ＰＡＷＰを有してもよい。いくつかの実施形態では、患者は、初期３剤併用療法の開始時に約１５、約１４、約１３、約１２、約１１、約１０、約９、約８、約７、約６、約５、約４、約３、約２、又は約１ｍｍＨｇ未満の平均肺動脈楔入圧を有し得る。
【0031】
また、患者は、初期３剤併用療法の開始時に約２４０ダイン・秒／ｃｍ５以上のＰＶＲを有する場合もある。他の実施形態では、患者は、初期３剤併用療法の開始時に約４８０ダイン・秒／ｃｍ５以上のＰＶＲを有する。本方法は患者のＰＶＲを低下させる。
【0032】
また、患者は、初期３剤併用療法の開始時に約５０メートル以上の６分間歩行距離（６ＭＷＤ）を有することも想到される。例えば、一般的に、新たに診断された患者の６ＭＷＤは、約１５０～５００メートルの範囲である。しかしながら、他の実施形態では、患者は、初期療法の開始時に５０メートル未満の６ＭＷＤを有する。本明細書に開示される初期３剤併用療法は、６ＭＷＤレベルを増大させるうえで有効である。
【0033】
エンドセリン受容体アンタゴニスト
本明細書に記載の方法は、所定量のＥＲＡを投与することを含む。「エンドセリン受容体アンタゴニスト」又は「ＥＲＡ」は、医師又は他の医療従事者によって選択することができる。いくつかの実施形態では、ＥＲＡは、マシテンタン、ボセンタン、又はアンブリセンタン、又はこれらの薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、ＥＲＡは、マシテンタンである。更なる実施形態では、ＥＲＡは、ボセンタンである。更に他の実施形態では、ＥＲＡは、アンブリセンタンである。
本明細書に記載の方法は、所定量のＥＲＡを投与することを含む。「エンドセリン受容体アンタゴニスト」又は「ＥＲＡ」は、医師又は他の医療従事者によって選択することができる。いくつかの実施形態では、ＥＲＡは、マシテンタン、ボセンタン、又はアンブリセンタン、又はこれらの薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、ＥＲＡは、マシテンタンである。更なる実施形態では、ＥＲＡは、ボセンタンである。更に他の実施形態では、ＥＲＡは、アンブリセンタンである。
【0034】
いくつかの実施形態では、ＥＲＡの量は、約１５ｍｇ未満である。更なる実施形態では、ＥＲＡの量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、又は約１５ｍｇである。他の実施形態では、ＥＲＡの量は、約１～約１５ｍｇ、約１～約１０ｍｇ、約１～約５ｍｇ、約５～約１５ｍｇ、約５～約１０ｍｇ、又は約１０～約１５ｍｇである。なおも更なる実施形態では、ＥＲＡの量は、約５～約１５ｍｇである。なおも更なる実施形態では、ＥＲＡの量は、約１０ｍｇである。ＥＲＡの量は、治療方法全体を通じて同じであってもよく、又は変更されてもよい。いくつかの実施形態では、ＥＲＡの量は増加させられる。他の実施形態では、ＥＲＡの量は減少させられる。望ましくは、ＥＲＡは、日中の同じ時間に患者によって服用される。したがって、いくつかの実施形態では、ＥＲＡは朝に服用される。他の実施形態では、ＥＲＡは夜に服用される。ＥＲＡの量は、１回用量として、又は医師若しくは他の医療従事者によって決定されるように２回以上の用量に分けて服用することができる。好ましくは、ＥＲＡは１回用量として服用される。
【0035】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「マシテンタン」は、式（Ｉ）のＮ－［５－（４－ブロモフェニル）－６－［２－［（５－ブロモ－２－ピリミジニル）オキシ］エトキシ］－４－ピリミジニル］－Ｎ’－硫化プロピルを指す。
【0036】
【化1】
【0037】
他の実施形態では、マシテンタンは、純粋又は実質的に純粋な形態のエナンチオマー及びジアステレオマーなどのマシテンタンの立体異性体を指す。マシテンタンはまた、その
ラセミ混合物を指す。本明細書で使用するとき、「マシテンタン」はまた、マシテンタンの非晶形態又は結晶形態を指す。いくつかの実施形態では、マシテンタンは結晶形態である。他の実施形態では、マシテンタンは非晶形態である。結晶化度は、例えば、中でも単一結晶Ｘ線回折、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定、融点などの１つ以上の技術を使用して、当業者によって決定することができる。本明細書で使用するとき、「マシテンタン」は無水形態又はその水和物を含む。特定の実施形態では、マシテンタンは無水形態である。他の実施形態では、マシテンタンはその水和物である。本明細書で使用するとき、「マシテンタン」は、その溶媒和物を更に指す。そのような溶媒和物としては、分子間力又は化学結合を介して、マシテンタン分子の１つ以上の位置に結合した溶媒の分子を含む。本明細書で使用するとき、「マシテンタン」は、その多形体を指す場合もある。そのようなマシテンタンの多形体としては、それぞれの多形体の結晶格子に変化をもたせた、分子の結晶形態が挙げられる。用語「マシテンタン」はまた、当業者によって容易に選択され得る薬学的に許容されるその塩も含み得る。薬学的に許容される塩という表現には、例えば塩酸若しくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸；硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、メチルスルホン酸、ｐ－トルオスルホン酸など、又は式Ｉの化合物が本質的に酸性である場合、アルカリ若しくはアルカリ土類塩基のような無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどのような無機酸付加塩又は有機酸付加塩のいずれかを包含する。マシテンタンは、当業者に理解されるように市販されている。例えば、マシテンタンはＯＰＳＵＭＩＴ（登録商標）として入手可能である。マシテンタンは、エンドセリン受容体拮抗薬であり、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，０９４，７８１号に開示されているようなプロセスに従って調製され得る。
ラセミ混合物を指す。本明細書で使用するとき、「マシテンタン」はまた、マシテンタンの非晶形態又は結晶形態を指す。いくつかの実施形態では、マシテンタンは結晶形態である。他の実施形態では、マシテンタンは非晶形態である。結晶化度は、例えば、中でも単一結晶Ｘ線回折、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定、融点などの１つ以上の技術を使用して、当業者によって決定することができる。本明細書で使用するとき、「マシテンタン」は無水形態又はその水和物を含む。特定の実施形態では、マシテンタンは無水形態である。他の実施形態では、マシテンタンはその水和物である。本明細書で使用するとき、「マシテンタン」は、その溶媒和物を更に指す。そのような溶媒和物としては、分子間力又は化学結合を介して、マシテンタン分子の１つ以上の位置に結合した溶媒の分子を含む。本明細書で使用するとき、「マシテンタン」は、その多形体を指す場合もある。そのようなマシテンタンの多形体としては、それぞれの多形体の結晶格子に変化をもたせた、分子の結晶形態が挙げられる。用語「マシテンタン」はまた、当業者によって容易に選択され得る薬学的に許容されるその塩も含み得る。薬学的に許容される塩という表現には、例えば塩酸若しくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸；硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、メチルスルホン酸、ｐ－トルオスルホン酸など、又は式Ｉの化合物が本質的に酸性である場合、アルカリ若しくはアルカリ土類塩基のような無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどのような無機酸付加塩又は有機酸付加塩のいずれかを包含する。マシテンタンは、当業者に理解されるように市販されている。例えば、マシテンタンはＯＰＳＵＭＩＴ（登録商標）として入手可能である。マシテンタンは、エンドセリン受容体拮抗薬であり、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，０９４，７８１号に開示されているようなプロセスに従って調製され得る。
【0038】
本発明ではまた、マシテンタン代謝産物又はその薬学的に許容される塩の投与も想到している。望ましくは、マシテンタン代謝産物は代謝活性化合物である。したがって、特定の実施形態では、マシテンタン代謝産物は式Ｉ－Ｍ１～Ｉ－Ｍ７のものである。いくつかの実施形態では、マシテンタン代謝産物は式Ｉ－Ｍ６のものであり、Ｉ－Ｍ６はまた、コード名ＡＣＴ－１３２５７７及び医薬品国際一般名称アプロシテンタンでも知られている。
【0039】
【化2】
【0040】
【化3】
【0041】
プロスタサイクリン受容体アゴニスト
本明細書に記載の方法は、プロスタサイクリン受容体アゴニスト（ＩＰ受容体アゴニスト）の投与も含む。当業者であれば、特定のＩＰ受容体アゴニストを選択することが可能である。いくつかの実施形態では、ＩＰ受容体アゴニストは、セレキシパグ、４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（イソプロピル）アミノ］ブトキシ｝酢酸（ＭＲＥ－２６９）、又はラリネパグ、又はこれらの薬学的に許容される塩である。更に、プロスタサイクリン類似体（又はプロスタノイド）は、本明細書に開示される方法との関連でＩＰ受容体アゴニストに置き換えることができる。プロスタサイクリン類似体（又はプロスタノイド）の例としては、エポプロステノール、トレプロスチニル、ベラプロスト若しくはイロプロスト、又はこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。ＩＰ受容体アゴニストに関する本明細書の開示は、プロスタサイクリン類似体（又はプロスタノイド）にも適用される。
本明細書に記載の方法は、プロスタサイクリン受容体アゴニスト（ＩＰ受容体アゴニスト）の投与も含む。当業者であれば、特定のＩＰ受容体アゴニストを選択することが可能である。いくつかの実施形態では、ＩＰ受容体アゴニストは、セレキシパグ、４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（イソプロピル）アミノ］ブトキシ｝酢酸（ＭＲＥ－２６９）、又はラリネパグ、又はこれらの薬学的に許容される塩である。更に、プロスタサイクリン類似体（又はプロスタノイド）は、本明細書に開示される方法との関連でＩＰ受容体アゴニストに置き換えることができる。プロスタサイクリン類似体（又はプロスタノイド）の例としては、エポプロステノール、トレプロスチニル、ベラプロスト若しくはイロプロスト、又はこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。ＩＰ受容体アゴニストに関する本明細書の開示は、プロスタサイクリン類似体（又はプロスタノイド）にも適用される。
【0042】
初期３剤併用におけるＩＰ受容体アゴニストによる治療は、ＥＲＡ及びＰＤＥ－５阻害剤と同時に開始することもできるが、一般的には、ＰＤＥ－５阻害剤及びＥＲＡによる初期治療が開始された後に開始される。一般的には、ＩＰ受容体アゴニストの開始用量は、初期３剤併用療法の１日目から約１０～約２０日後に患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＩＰ受容体アゴニストの開始用量は、初期３剤併用療法の１日目から約１２～約１８、約１３～約１７、約１４～約１６、約１３～約１８、約１３～約１７、約１３～約１６、約１３～約１５、約１４～約１８、約１４～約１７、約１４～約１６、約１５～約１８、約１５～約１７、約１５～約１６、約１６～約１８、約１６～約１７、又は約１７～約１８日後に投与される。他の実施形態では、ＩＰ受容体アゴニストの開始用量は、初期３剤併用療法の１日目から約１２日後に投与される。更なる実施形態では、ＩＰ受容体アゴニストの開始用量は、初期３剤併用療法の１日目から約１３日後に投与される。更に他の実施形態では、ＩＰ受容体アゴニストの開始用量は、初期３剤併用療法の１日目から約１４日後に投与される。いっそう更なる実施形態では、ＩＰ受容体アゴニストの開始用量は、初期３剤併用療法の１日目から約１５日後に投与される。他の実施形態では、ＩＰ受容体アゴニストの開始用量は、初期３剤併用療法の１日目から約１６日後に投与される。更なる実施形態では、ＩＰ受容体アゴニストの開始用量は、初期３剤併用療法の１日目から約１７日後に投与される。更に他の実施形態では、ＩＰ受容体アゴニストの開
始用量は、初期３剤併用療法の１日目から約１８日後に投与される。
始用量は、初期３剤併用療法の１日目から約１８日後に投与される。
【0043】
ＩＰ受容体アゴニストの量は、とりわけ、疾患の重症度、患者の身体的特徴などの因子に基づいて、医師又は他の医療従事者によって選択することができる。いくつかの実施形態では、ＩＰ受容体アゴニストの量は、少なくとも約１０μｇである。いくつかの実施形態では、ＩＰ受容体アゴニストの量は、少なくとも約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、約１０００、約１１００、約１２００、約１３００、約１４００、約１５００、約１６００、約１７００、約１８００、約１９００、約２０００、約２１００、約２２００、約２３００、約２４００、約２５００、約２６００、約２７００、約２８００、約２９００、約３０００、約３１００、約３２００、約３３００、約３４００、又は約３５００μｇである。
【0044】
ＩＰ受容体アゴニストの日用量は、１日１回、１日２回、又は１日３回、好ましくは１日２回投与することができる。いくつかの実施形態では、用量は、１日２回投与される。他の実施形態では、用量は、正午前に１回、及び正午後に１回投与される。更なる実施形態では、日用量は、１日１回投与される。
【0045】
望ましくは、ＩＰ受容体アゴニストの用量は、約１６００μｇを１日２回、すなわち、１日当たり３２００μｇを超えない。いくつかの実施形態では、１日２回のＩＰ受容体アゴニストの用量は、約１００～約３５００μｇ、約２００～約３２００、約２００～約３０００、約２００～約２８００、約２００～約２６００、約２００～約２４００、約２００～約２２００、約２００～約２０００、約２００～約１８００、約２００～約１６００、約２００～約１４００、約２００～約１２００、約２００～約１０００、約２００～約８００、約２００～約６００、約２００～約４００、約４００～約３２００、約４００～約３０００、約４００～約２８００、約４００～約２６００、約４００～約２４００、約４００～約２２００、約４００～約２０００、約４００～約１８００、約４００～約１６００、約４００～約１４００、約４００～約１２００、約４００～約１０００、約４００～約８００、約４００～約６００、約６００～約３２００、約６００～約３０００、約６００～約２８００、約６００～約２６００、約６００～約２４００、約６００～約２２００、約６００～約２０００、約６００～約１８００、約６００～約１６００、約６００～約１４００、約６００～約１２００、約６００～約１０００、約６００～約８００、約８００～約３２００、約８００～約３０００、約８００～約２８００、約８００～約２６００、約８００～約２４００、約８００～約２２００、約８００～約２０００、約８００～約１８００、約８００～約１６００、約８００～約１４００、約８００～約１２００、約８００～約１０００、約１０００～約３２００、約１０００～約３０００、約１０００～約２８００、約１０００～約２６００、約１０００～約２４００、約１０００～約２２００、約１０００～約２０００、約１０００～約１８００、約１０００～約１６００、約１０００～約１４００、約１０００～約１２００、約１２００～約３２００、約１２００～約３０００、約１２００～約２８００、約１２００～約２６００、約１２００～約２４００、約１２００～約２２００、約１２００～約２０００、約１２００～約１８００、約１２００～約１６００、約１２００～約１４００、約１４００～約３２００、約１４００～約３０００、約１４００～約２８００、約１４００～約２６００、約１４００～約２４００、約１４００～約２２００、約１４００～約２０００、約１４００～約１８００、約１４００～約１６００、約１６００～約３２００、約１６００～約３０００、約１６００～約２８００、約１６００～約２６００、約１６００～約２４００、約１６００～約２２００、約１６００～約２０００、約１６００～約１８００、約１８００～約３２００、約１８００～約３０００、約１８００～約２８００、約１８００～約２６００、約１８００～約２４００、約１８００～約２２００、約１８００～約２０００、約２０００～約３２００、約２０００～約３０００、約２０００～約２８００、約２０００～約２６００、約２０００～約２４００、約２０００～約２２００、約２２００～約３２００、約２２００～
約３０００、約２２００～約２８００、約２２００～約２６００、約２２００～約２４００、約２４００～約３２００、約２４００～約３０００、約２４００～約２８００、約２４００～約２６００、約２６００～約３２００、約２６００～約３０００、約２６００～約２８００、約２８００～約３２００、約２８００～約３０００、又は約３０００～約３２００μｇである。更なる実施形態では、１日２回のＩＰ受容体アゴニストの用量は、約２００～約１６００μｇである。他の実施形態では、１日２回のＩＰ受容体アゴニストの用量は、約２００μｇ～約１６００μｇである。なおも更なる実施形態では、１日２回のＩＰ受容体アゴニストの用量は、１日２回、約１２００μｇ～約１６００μｇである。
約３０００、約２２００～約２８００、約２２００～約２６００、約２２００～約２４００、約２４００～約３２００、約２４００～約３０００、約２４００～約２８００、約２４００～約２６００、約２６００～約３２００、約２６００～約３０００、約２６００～約２８００、約２８００～約３２００、約２８００～約３０００、又は約３０００～約３２００μｇである。更なる実施形態では、１日２回のＩＰ受容体アゴニストの用量は、約２００～約１６００μｇである。他の実施形態では、１日２回のＩＰ受容体アゴニストの用量は、約２００μｇ～約１６００μｇである。なおも更なる実施形態では、１日２回のＩＰ受容体アゴニストの用量は、１日２回、約１２００μｇ～約１６００μｇである。
【0046】
一般的には、ＩＰ受容体アゴニストの開始日用量は、約４００μｇである。これを、１回用量（４００μｇ）又は好ましくは２回用量（２００μｇ／用量）で患者に投与することができる。２回用量で患者に投与される場合、各用量は同時に、又はずらして服用される。いくつかの実施形態では、第１の２００μｇ用量を朝に服用することができ、第２の２００μｇ用量が夜に服用される。他の実施形態では、４００μｇの開始用量が朝に服用される。更なる実施形態では、４００μｇの開始用量が夜に服用される。
【0047】
望ましくは、ＩＰ受容体アゴニストの量は、医師又は他の医療従事者によって決定されるように、最大耐用量を与えるように調整される。ＩＰ受容体アゴニストの用量は、患者の忍容性に応じて、一定間隔でＩＰ受容体アゴニストの初期用量から最大耐用量（ＭＴＤ）まで増加させられる。一般的には、ＭＴＤは、１６００μｇを１日２回か、又は患者が忍容及び／又は医学的に管理されることができない有害な薬理学的効果を経験するまでである。一定間隔は毎日又は毎週とすることができるが、投与量は一般的には週間隔で増加させられる。
【0048】
特定の実施形態では、ＩＰ受容体アゴニストはセレキシパグである。特に断りがない限り、本明細書で使用するとき、用語「セレキシパグ」は、式（ＩＩ）の２－｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝－Ｎ－（メタンスルホニル）アセトアミドを指す。
【0049】
【化4】
【0050】
本明細書で使用するとき、「セレキシパグ」は、セレキシパグの非晶形態又はセレキシパグの多形などの結晶形態も指す。いくつかの実施形態では、セレキシパグは、多形などの結晶形態である。他の実施形態では、セレキシパグは非晶形態である。他の実施形態では、セレキシパグは、いずれも参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第８，７９１，１２２号及び同第９，２８４，２８０号に記載される形態Ｉ、米国特許第９，３４０，５１６号に記載される形態ＩＩ、又は米国特許第９，４４０，９３１号に記載される形態ＩＩＩである。結晶化度は、例えば、中でも単一結晶Ｘ線回折、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定、融点などの１つ以上の技術を使用して、当業者によって決定することができる。本明細書で使用するとき、「セレキシパグ」はその無水物又はその水和物を含む。特定の実施形態では、セレキシパグは無水形態である。他の実施形態では、セレキシパグはその水和物である。本明細書で使用するとき、「セレキシパグ」は、その溶媒和物を更に
指す。そのような溶媒和物としては、分子間力又は化学結合を介して、セレキシパグ分子の１つ以上の位置に結合した溶媒の分子が含まれる。
指す。そのような溶媒和物としては、分子間力又は化学結合を介して、セレキシパグ分子の１つ以上の位置に結合した溶媒の分子が含まれる。
【0051】
用語「セレキシパグ」は、当業者によって容易に選択され得る、薬学的に許容されるその塩も含み得る。「薬学的に許容される塩」とは、無毒性の、生物学的耐容性を有するか、又は他の形で被験者への投与に生物学的に適したセレキシパグの塩を意味するものとする。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｂｅｒｇｅ，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１－１９、及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。セレキシパグは、遊離塩基又は酸の形態で使用することもできるが、既知の方法によって薬学的に許容される塩とした後に使用することもできる。セレキシパグが塩基性である場合、「塩」の例としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸及び臭化水素酸などの無機酸の塩、並びに酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、及びカンファースルホン酸などの有機酸の塩が挙げられる。セレキシパグが酸性である場合、「塩」の例としては、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、並びにカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩が挙げられる。セレキシパグの幾何異性体（Ｚ形態及びＥ形態）又はこれらの混合物も想到される。セレキシパグは、当業者には理解されるように市販されている。例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，２０５，３０２号を参照されたい。例えば、セレキシパグはＵｐｔｒａｖｉ（登録商標）として入手可能であり、ＡＣＴ－２９３９８７又はＮＳ－３０４としても知られる。セレキシパグはプロスタサイクリン受容体のアゴニストであり、米国特許第７，２０５，３０２号に開示されるプロセスに従って調製され得る。
【0052】
本開示はまた、セレキシパグ代謝産物の投与も想到する。望ましくは、セレキシパグ代謝産物は、代謝的に活性な化合物である。したがって、特定の実施形態では、セレキシパグ代謝産物は、式ＩＩ－Ｍ１の４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（イソプロピル）アミノ］ブトキシ｝酢酸である。ＩＩ－Ｍ１はまた、コード名ＡＣＴ－３３３６７９又はＭＲＥ－２６９としても知られている。セレキシパグの調製は、国際公開第２００２／０８８０８４号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。多形相、即ち遊離塩基の結晶形態Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの調製は、国際公開第２０１０／１５０８６５号（参照により本明細書に組み込まれる）に開示されており、薬学的に許容される塩の多形相は、国際公開第２０１１／０２４８７４号（参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている。
【0053】
【化5】
【0054】
５型ホスホジエステラーゼ阻害剤
本明細書に記載の方法はまた、５型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ－５）阻害剤の投与も含む。医師又は他の医療従事者であれば、適当な（ＰＤＥ－５）阻害剤を選択すること
が可能である。いくつかの実施形態では、（ＰＤＥ－５）阻害剤は、タダラフィル、シルデナフィル、バルデナフィル、又はウデナフィル、又はこれらの薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、ＰＤＥ－５阻害剤はタダラフィルである。他の実施形態では、ＰＤＥ－５阻害剤はシルデナフィルである。更なる実施形態では、ＰＤＥ－５阻害剤はバルデナフィルである。更に他の実施形態では、ＰＤＥ－５阻害剤はウデナフィルである。
本明細書に記載の方法はまた、５型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ－５）阻害剤の投与も含む。医師又は他の医療従事者であれば、適当な（ＰＤＥ－５）阻害剤を選択すること
が可能である。いくつかの実施形態では、（ＰＤＥ－５）阻害剤は、タダラフィル、シルデナフィル、バルデナフィル、又はウデナフィル、又はこれらの薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、ＰＤＥ－５阻害剤はタダラフィルである。他の実施形態では、ＰＤＥ－５阻害剤はシルデナフィルである。更なる実施形態では、ＰＤＥ－５阻害剤はバルデナフィルである。更に他の実施形態では、ＰＤＥ－５阻害剤はウデナフィルである。
【0055】
ＰＤＥ－５阻害剤の日用量は、１日１回、１日２回、又は１日３回、好ましくは１日２回投与することができる。いくつかの実施形態では、用量は、１日２回投与される。ＰＤＥ－５阻害剤の量は、とりわけ、疾患の重症度、患者の身体的特徴などの因子に基づいて、医師又は他の医療従事者によって選択することができる。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ－５阻害剤の量は、少なくとも約５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ－５阻害剤の量は、約５～約１００ｍｇ、約１０～約１００ｍｇ、約１０～約９０ｍｇ、約１０～約８０ｍｇ、約１０～約７０ｍｇ、約１０～約６０ｍｇ、約１０～約５０ｍｇ、約１０～約４０ｍｇ、約１０～約３０ｍｇ、約１０～約２０ｍｇ、約２０～約１００ｍｇ、約２０～約９０ｍｇ、約２０～約８０ｍｇ、約２０～約７０ｍｇ、約２０～約６０ｍｇ、約２０～約５０ｍｇ、約２０～約４０ｍｇ、約２０～約３０ｍｇ、約３０～約１００ｍｇ、約３０～約９０ｍｇ、約３０～約８０ｍｇ、約３０～約７０ｍｇ、約３０～約６０ｍｇ、約３０～約５０ｍｇ、約３０～約４０ｍｇ、約４０～約１００ｍｇ、約４０～約９０ｍｇ、約４０～約８０ｍｇ、約４０～約７０ｍｇ、約４０～約６０ｍｇ、約４０～約５０ｍｇ、約５０～約１００ｍｇ、約５０～約９０ｍｇ、約５０～約８０ｍｇ、約５０～約７０ｍｇ、約５０～約６０ｍｇ、約６０～約１００ｍｇ、約６０～約９０ｍｇ、約６０～約８０ｍｇ、約６０～約７０ｍｇ、約７０～約１００ｍｇ、約７０～約９０ｍｇ、約７０～約８０ｍｇ、約８０～約１００ｍｇ、約８０～約９０ｍｇ、約９０～約１００ｍｇである。更なる実施形態では、ＰＤＥ－５阻害剤の用量は、約２０～約４０ｍｇである。更に他の実施形態では、ＰＤＥ－５阻害剤の用量は約２０ｍｇである。更なる実施形態では、ＰＤＥ－５阻害剤の用量は約４０ｍｇである。
【0056】
ＰＤＥ－５阻害剤の最大耐用量（ＭＴＤ）には、初期３剤併用療法中に達することが望ましい。したがって、ＰＤＥ－５阻害剤の量は、治療方法全体を通じて同じであってもよく、又は変更してもよい。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ－５阻害剤の量は、初期用量から増加させられる。他の実施形態では、ＰＤＥ－５阻害剤の量は、初期用量から減少させられる。ＰＤＥ－５阻害剤の用量は、これらに限定されるものではないが、腎及び肝障害を含む多くの因子に応じて調整することができる。したがって、いくつかの実施形態では、ＰＤＥ－５阻害剤の初期用量は、初期３剤併用療法中に約２０ｍｇ増加させられる。例えば、ＰＤＥ－５阻害剤の初期用量は約２０ｍｇであり、患者の忍容性に応じて、後に約４０ｍｇに増加させられる。ＰＤＥ－５阻害剤の用量は、初期３剤併用療法の１日後に調整される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ－５阻害剤の用量は、初期３剤併用療法の１日目から少なくとも約５日後に調整される。他の実施形態では、ＰＤＥ－５阻害剤の用量は、初期３剤併用療法の１日目から少なくとも約８日後に調整される。更なる実施形態では、ＰＤＥ－５阻害剤の用量は、初期３剤併用療法の１日目から少なくとも約１１日後に調整される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ－５阻害剤アゴニストの用量は、初期３剤併用療法の１日目から約５～約１５日、約５～約１１日、約５～約８日、約６～約１５日、約６～約１１日、約６～約８日、約７～約１５日、約７～約１１日、約７～約８日、約８～約１５日、又は約８～約１１日後に調整される。好ましくは、ＰＤＥ－５阻害剤の初期用量は約２０ｍｇであり、用量は約５～約１１日間で約４０ｍｇの用量にまでその後、増加させられる。
【0057】
望ましくは、ＰＤＥ－５阻害剤は、日中に同時に患者によって服用される。したがって、いくつかの実施形態では、ＰＤＥ－５阻害剤は朝に服用される。他の実施形態では、ＰＤＥ－５阻害剤は夜に服用される。ＰＤＥ－５阻害剤の量は、当業者によって決定される
ように、１回用量として、又は２回以上の用量に分けて服用することができる。好ましくは、ＰＤＥ－５阻害剤は、１回用量として服用される。
ように、１回用量として、又は２回以上の用量に分けて服用することができる。好ましくは、ＰＤＥ－５阻害剤は、１回用量として服用される。
【0058】
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「タダラフィル」は、式（ＩＩＩ）のピラジノ［１’；，２’；：１，６］ピリド［３，４－ｂ］インドール－１，４－ジオン，６－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）２，３，６，７，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－２－メチル－，（６Ｒ，１２ａＲ）－を指す。
【0059】
【化6】
【0060】
「タダラフィル」は、当業者によって容易に選択することができる、薬学的に許容されるその塩も含み得る。「薬学的に許容される塩」とは、無毒性の、生物学的耐容性を有するか、又は他の形で被験者への投与に生物学的に適したタダラフィルの塩を意味するものとする。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｂｅｒｇｅ，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１－１９、及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。タダラフィルは、遊離塩基又は酸の形態で使用することもできるが、既知の方法によって薬学的に許容される塩とした後に使用することもできる。タダラフィルが塩基性である場合、「塩」の例としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸及び臭化水素酸などの無機酸の塩、並びに酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、及びカンファースルホン酸などの有機酸の塩が挙げられる。タダラフィルが酸性である場合、「塩」の例としては、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、並びにカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩が挙げられる。タダラフィルは、Ａｄｃｉｒｃａ（商標）として市販されている。
【0061】
維持治療期間
初期３剤併用療法の治療期間は、一般的には維持期間を含む。維持期間は、医師又は他の医療従事者によって決定することができる。維持期間は、一般的には、ＥＲＡ、ＰＤＥ－５阻害剤、及びＩＰ受容体アゴニストのうちの１つ以上について最大耐用量（ＭＴＤ）を決定するのに十分な時間の後に開始する。特定の実施形態では、維持期間は、ＩＰ受容体アゴニストのＭＴＤの決定後に開始する。したがって、初期３剤併用療法の開始から維持期の開始までの時間は、例えば、約４週間～約３０週間で異なり得る。一般的には、治療に当たる医師は、ＥＲＡ、ＰＤＥ－５阻害剤、及びＩＰ受容体アゴニストのすべてによる治療を維持するか、又はＥＲＡ、ＰＤＥ－５阻害剤、若しくはＩＰ受容体アゴニストのうちの１つ以上の使用を中止する必要性を評価するために患者を評価する。いくつかの実施形態では、患者は、維持治療期間中にＥＲＡ、ＰＤＥ－５阻害剤、及びＩＰ受容体アゴニストによる治療を継続する。他の実施形態では、患者は、維持治療期間中にＥＲＡ及びＰＤＥ－５阻害剤による治療を継続する。更なる実施形態では、患者は、維持治療期間中
にＥＲＡ及びＩＰ受容体アゴニストによる治療を継続する。更に他の実施形態では、患者は、維持治療期間中にＰＤＥ－５阻害剤及びＩＰ受容体アゴニストによる治療を継続する。いっそう更なる実施形態では、患者は、維持治療期間中にＥＲＡによる治療を継続する。他の実施形態では、患者は、維持治療期間中にＰＤＥ－５阻害剤による治療を継続する。更なる実施形態では、患者は、維持治療期間中にＩＰ受容体アゴニストによる治療を継続する。
初期３剤併用療法の治療期間は、一般的には維持期間を含む。維持期間は、医師又は他の医療従事者によって決定することができる。維持期間は、一般的には、ＥＲＡ、ＰＤＥ－５阻害剤、及びＩＰ受容体アゴニストのうちの１つ以上について最大耐用量（ＭＴＤ）を決定するのに十分な時間の後に開始する。特定の実施形態では、維持期間は、ＩＰ受容体アゴニストのＭＴＤの決定後に開始する。したがって、初期３剤併用療法の開始から維持期の開始までの時間は、例えば、約４週間～約３０週間で異なり得る。一般的には、治療に当たる医師は、ＥＲＡ、ＰＤＥ－５阻害剤、及びＩＰ受容体アゴニストのすべてによる治療を維持するか、又はＥＲＡ、ＰＤＥ－５阻害剤、若しくはＩＰ受容体アゴニストのうちの１つ以上の使用を中止する必要性を評価するために患者を評価する。いくつかの実施形態では、患者は、維持治療期間中にＥＲＡ、ＰＤＥ－５阻害剤、及びＩＰ受容体アゴニストによる治療を継続する。他の実施形態では、患者は、維持治療期間中にＥＲＡ及びＰＤＥ－５阻害剤による治療を継続する。更なる実施形態では、患者は、維持治療期間中
にＥＲＡ及びＩＰ受容体アゴニストによる治療を継続する。更に他の実施形態では、患者は、維持治療期間中にＰＤＥ－５阻害剤及びＩＰ受容体アゴニストによる治療を継続する。いっそう更なる実施形態では、患者は、維持治療期間中にＥＲＡによる治療を継続する。他の実施形態では、患者は、維持治療期間中にＰＤＥ－５阻害剤による治療を継続する。更なる実施形態では、患者は、維持治療期間中にＩＰ受容体アゴニストによる治療を継続する。
【0062】
維持治療期間中のＥＲＡ、ＰＤＥ－５阻害剤、又はＩＰ受容体アゴニストのうちの１つ以上の投与量及び頻度は、主治医によって決定される。維持治療期間中のＥＲＡ、ＰＤＥ－５阻害剤、及び／又はＩＰ受容体アゴニストの投与頻度及び量は、患者の疾患進行のリスクを低減するうえで最小の頻度及び量である。いくつかの実施形態では、維持治療期間は、少なくとも約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、１年、又は約２年である。いくつかの実施形態では、維持治療期間は、少なくとも６ヶ月である。他の実施形態では、維持治療期間は、少なくとも１年である。
【0063】
維持治療期間は、患者の状態に応じてより長い期間を含んでもよい。いくつかの実施形態では、これらのより長い期間は、無期限を含めて、少なくとも約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年、約１０年、又は約１０年超であってもよい。患者がＰＡＨ症状を示さなくなるまで、ＰＡＨ症状が減少し続けるようになるまで、ＰＡＨ症状が悪化しなくなるまで、及び／又は患者が治療に応答しなくなるまで、患者は維持治療期間に留まる。
【0064】
維持治療期間中に患者に投与されるＥＲＡ、ＰＤＥ－５阻害剤、又はＩＰ受容体アゴニストの量は、１つ以上のＰＡＨ症状の消失又は１つ以上のＰＡＨ症状の低減をもたらす生物学的又は医学的応答を誘発する量である。いくつかの実施形態では、ＥＲＡ、ＰＤＥ－５阻害剤、又はＩＰ受容体アゴニストのうちの１つ以上の量は、維持期間の前に投与されるいずれかの量と同じとなる。他の実施形態では、ＥＲＡ、ＰＤＥ－５阻害剤、又はＩＰ受容体アゴニストのうちの１つ以上の量を、必要に応じて増加又は減少させることができる。
【0065】
治療期間の任意の段階、すなわち、維持治療期間の前又はその間に、治療に対する患者の応答を評価することができる。この評価は、患者が、医師又は他の医療従事者によって初期３剤併用療法に対する適当な応答を達成したものとみなされるまで行うことができる。
【0066】
投与レジメン
本明細書に記載の方法において、ＰＤＥ－５阻害剤、ＥＲＡ、及びＩＰ受容体アゴニストの量／用量は、安全、有効、又は安全かつ有効である。本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「安全」は、過度の有害な副作用（毒性、刺激、若しくはアレルギー反応など）がないことを意味するものとし、本発明の様式で使用されるとき、妥当な利益／リスク比に相応する。同様に、特に断りのない限り、用語「有効（effective）」は、治療上有効量で投与された場合の肺動脈性肺高血圧症を患う患者の治療について治療の有効性が実証されていることを意味する。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は安全である。他の実施形態では、本明細書に記載の方法は有効である。更なる実施形態では、本明細書に記載の方法は、安全かつ有効である。更に他の実施形態では、治療有効量のＰＤＥ－５阻害剤、ＥＲＡ、及びＩＰ受容体アゴニストは安全である。いっそう更なる実施形態では、治療有効量のＰＤＥ－５阻害剤、ＥＲＡ、及びＩＰ受容体アゴニストは有効である。他の実施形態では、治療有効量のＰＤＥ－５阻害剤、ＥＲＡ、及びＩＰ受容体
アゴニストは、安全かつ有効である。
本明細書に記載の方法において、ＰＤＥ－５阻害剤、ＥＲＡ、及びＩＰ受容体アゴニストの量／用量は、安全、有効、又は安全かつ有効である。本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「安全」は、過度の有害な副作用（毒性、刺激、若しくはアレルギー反応など）がないことを意味するものとし、本発明の様式で使用されるとき、妥当な利益／リスク比に相応する。同様に、特に断りのない限り、用語「有効（effective）」は、治療上有効量で投与された場合の肺動脈性肺高血圧症を患う患者の治療について治療の有効性が実証されていることを意味する。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は安全である。他の実施形態では、本明細書に記載の方法は有効である。更なる実施形態では、本明細書に記載の方法は、安全かつ有効である。更に他の実施形態では、治療有効量のＰＤＥ－５阻害剤、ＥＲＡ、及びＩＰ受容体アゴニストは安全である。いっそう更なる実施形態では、治療有効量のＰＤＥ－５阻害剤、ＥＲＡ、及びＩＰ受容体アゴニストは有効である。他の実施形態では、治療有効量のＰＤＥ－５阻害剤、ＥＲＡ、及びＩＰ受容体
アゴニストは、安全かつ有効である。
【0067】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、（独立して、あるいは用語「安全（性）」及び／又は「有効（性）」を修飾するために使用される）用語「臨床的に証明された」は、米国食品医薬品局の承認基準を満たすのに十分な第ＩＩＩ相若しくは第ＩＶ相臨床治験、又はＥＭＥＡによる市場認可のための同様の試験によって証拠が証明されていることを意味するものとする。好ましくは、適切なサイズの無作為化二重盲検対照試験を用いて、本明細書に記載される技術によって評価された患者の状態によって、プラセボと比較した場合のＰＤＥ－５阻害剤、ＥＲＡ、及びＩＰ受容体アゴニストの効果を臨床的に証明する。
【0068】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「臨床的に有効であることが証明されている」は、治療の有効性が、第ＩＩＩ相又は第ＩＶ相臨床治験によって統計的に有意であることが証明されていること、すなわち、臨床試験の結果は、α水準が０．０５未満である可能性に起因する可能性が低いか、又は臨床有効性の結果が、米国食品医薬品局の承認基準若しくはＥＭＥＡによる市場認可のための同様の試験を満たすのに十分であることを意味する。例えば、セレキシパグ、マシテンタン、及びタダラフィルは、本明細書に記載され、実施例に具体的に記載されるように、治療上有効量で肺動脈性肺高血圧症を患う患者の治療に有効であることがそれぞれ独立して臨床的に証明されている。
【0069】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「臨床的に安全であると証明された」は、治験データ及び結果の分析により第ＩＩＩ相又は第ＩＶ相臨床治験によって治療の安全性が証明されており、治療は過度の副作用がなく、米国食品医薬品局の承認基準又はヨーロッパ、中東及びアフリカ（Europe, the Middle East, and Africa、ＥＭＥＡ）による市場認可のための同様の試験を満たすのに十分な統計的に有意な臨床的利益（有効性）に相応することを意味する。例えば、セレキシパグ、マシテンタン、及びタダラフィルは、本明細書に記載され、実施例に具体的に記載されるように、治療上有効量で投与された場合、肺動脈性肺高血圧症を患う患者の治療に対して臨床的に安全であることがそれぞれ独立して証明されている。
【0070】
特定の態様では、ＰＤＥ－５阻害剤、ＥＲＡ、及びＩＰ受容体アゴニストを含む製剤を販売する方法も提供される。本明細書で使用するとき、用語「販売」又は「販売する」とは、製剤、例えば、医薬組成物又は剤形を、販売元から購入者に移転することを意味する。したがって、本方法は、ＰＤＥ－５阻害剤、ＥＲＡ、及びＩＰ受容体アゴニストを含む製剤を販売することを含み、本方法は、当該製剤を販売することを含む。いくつかの実施形態では、製剤の参照リスト薬の製剤添付文書は、ＰＡＨを治療するための説明書を含む。本方法はまた、ＰＤＥ－５阻害剤、ＥＲＡ、及びＩＰ受容体アゴニストを含む製剤を売り出すことを含む。本明細書で使用するとき、用語「売り出す」とは、製剤、例えば、医薬組成物又は剤形について、販売元による購入者への販売の提起を指す。これらの方法は、製剤を売り出すことを含む。
【0071】
いくつかの実施形態では、本開示は、臨床的に安全性が証明されかつ臨床的に有効性が証明された量のＰＤＥ－５阻害剤、ＥＲＡ、及びＩＰ受容体アゴニストを含む医薬製品を提供し、医薬製品はパッケージングされ、パッケージは、ＰＤＥ－５阻害剤、ＥＲＡ、及びＩＰ受容体アゴニストを、規制機関に承認された化学成分として特定するラベルを含み、また、ＰＡＨを治療するための説明書を含む。
【0072】
用語「製剤」とは、政府機関、例えば、アメリカ食品医薬品局又は他の国における同様の機関によって製造販売を承認された活性医薬成分を含有する製品を指す。いくつかの実施形態では、製剤は、ＰＤＥ－５阻害剤、ＥＲＡ、及びＩＰ受容体アゴニストを含む。
【0073】
同様に、「ラベル」又は「製剤添付文書」は、製剤に関する関連情報を提供する、患者に提供される情報を指す。このような情報には、薬物の説明、臨床薬理学、適応症（製剤の使用）、禁忌（製剤を服用してはならない人）、警告、注意事項、有害事象（副作用）、薬物の乱用及び依存、用量及び投与、妊娠中の使用、授乳中の母親での使用、子供及び高齢の患者での使用、薬物の供給方法、患者の安全情報、又はこれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ラベル又は製剤添付文書は、ＰＡＨを治療するための説明書を提供する。更なる実施形態では、ラベル又は製剤添付文書は、規制機関に承認された化学成分としてＰＤＥ－５阻害剤、ＥＲＡ、及びＩＰ受容体アゴニストを特定する。
【0074】
本明細書で使用するとき、用語「参照リスト薬（Reference Listed Drug）」又は「ＲＬＤ」は、新たなジェネリック品が生物学的に同等であることを示すために比較される製剤を指す。また、欧州連合加盟国によって、又は完全な一件書類に基づいて、すなわち、指令２００１／８３／ＥＣの第８（３）条、第１０ａ条、第１０ｂ条若しくは第１０ｃ条による品質、前臨床及び臨床データの提出により、委員会によって販売許可を付与された医薬品であり、ジェネリック／ハイブリッド医薬品の販売許可の申請が、生物学的同等性の実証によって、通常、適切な生物学的利用能試験の提出を通じて、参照する医薬品である。
【0075】
特定の実施形態では、製剤は、ＡＮＤＡ製剤、医薬品承認事項変更申請製剤、又は５０５（ｂ）（２）製剤である。米国では、ジェネリックの同等品販売の承認を求める企業は、その略式新薬承認申請（Abbreviated New Drug Application、ＡＮＤＡ）においてＲＬＤを参照する必要がある。例えば、ＡＮＤＡ申請者は、以前に承認された製剤、すなわちＲＬＤが安全かつ有効であることについて、ＦＤＡの知見に依拠し、とりわけ、提起されるジェネリック製剤がＲＬＤと同じであることについて、特定の方法で実証する必要がある。具体的には、例外を限定的なものとし、ＡＮＤＡに提出される製剤は、とりわけ、ＲＬＤと同じ活性成分、使用条件、投与経路、剤形、強度、及び（特定の許容差を有する）添付文書を有する必要がある。ＲＬＤは、掲載された薬物であり、それに対し、ＡＮＤＡ申請者は、その者の提起したＡＮＤＡの製剤が、他の特性の中でもとりわけ、活性成分、剤形、投与経路、強度、添付文書、及び使用条件に関して同じであることを示す必要がある。電子版オレンジブックには、ＲＬＤについての欄及び参照標準についての欄がある。印刷物のオレンジブックでは、ＲＬＤ及び参照標準は、特定の記号によって特定される。
【0076】
欧州では、申請者は、申請者のジェネリック／ハイブリッド医薬品（ＡＮＤＡ、又は補足的なＮＤＡ（ｓＮＤＡ）製剤と同じである）の申請書において、以下のような、ＲＬＤと同義である、参照医薬品（製品名、強度、医薬品形態、医薬品市販承認取得者（ＭＡＨ、最初の承認、加盟国／共同体）を識別する。
１．欧州経済地域（ＥＥＡ）において認可されている又は認可された医薬品であり、欧州の医薬法制において規定されたデータ保護期間が満了したことを示す根拠として使用されるもの。この参照医薬品は、データ保護期間の満了を計算する目的で特定されており、ジェネリック／ハイブリッド医薬品と異なる、強度、医薬品形態、投与経路、又は表示のためのものであってもよい。
２．ジェネリック／ハイブリッド申請内で一件書類（製品名、強度、医薬品形態、ＭＡＨ、販売許可番号）が相互参照される、医薬品。この参照医薬品は、データ保護期間の満了を計算する目的で特定された、参照医薬品とは異なる名称で別個の手順により認可されたものでもよい。この参照医薬品の製品情報は、原則として、ジェネリック／ハイブリッド医薬品について特許請求される製品情報の根拠として機能する。
３．生物学的同等性試験（適用可能な場合）に使用される医薬品（製品名、強度、医薬品形態、ＭＡＨ、供給源の加盟国）。
１．欧州経済地域（ＥＥＡ）において認可されている又は認可された医薬品であり、欧州の医薬法制において規定されたデータ保護期間が満了したことを示す根拠として使用されるもの。この参照医薬品は、データ保護期間の満了を計算する目的で特定されており、ジェネリック／ハイブリッド医薬品と異なる、強度、医薬品形態、投与経路、又は表示のためのものであってもよい。
２．ジェネリック／ハイブリッド申請内で一件書類（製品名、強度、医薬品形態、ＭＡＨ、販売許可番号）が相互参照される、医薬品。この参照医薬品は、データ保護期間の満了を計算する目的で特定された、参照医薬品とは異なる名称で別個の手順により認可されたものでもよい。この参照医薬品の製品情報は、原則として、ジェネリック／ハイブリッド医薬品について特許請求される製品情報の根拠として機能する。
３．生物学的同等性試験（適用可能な場合）に使用される医薬品（製品名、強度、医薬品形態、ＭＡＨ、供給源の加盟国）。
【0077】
食品医薬品化粧品法（ＦＤ＆Ｃ Ａｃｔ）下での製剤の異なる簡略承認経路は、ＦＤ＆Ｃ Ａｃｔの章５０５（ｊ）及び５０５（ｂ）（２）（それぞれ、２１Ｕ．Ｓ．Ｃ．３５５（ｊ）及び２１Ｕ．Ｓ．Ｃ．３５５（ｂ）（２））に記載されている簡略承認経路である。
【0078】
ＦＤＡ（「Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ Ｗｈｅｔｈｅｒ ｔｏ Ｓｕｂｍｉｔ ａｎ ＡＮＤＡ ｏｒ ａ ５０５（ｂ）（２）Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ」、アメリカ合衆国保健福祉省、２０１７年１０月、ｐｐ．１－１４、その内容は参照により本明細書に組み込まれる）によれば、ＮＤＡ及びＡＮＤＡは、以下の４つカテゴリーに分類することができる。
（１）「スタンドアロンのＮＤＡ」は、ＦＤ＆Ｃ Ａｃｔの章５０５（ｂ）（１）の下で提出され章５０５（ｃ）の下で承認された申請であり、これには、申請者によって実施された若しくは申請者のために実施された、又は申請者が参照又は使用の権利を有する、安全性及び有効性の調査の完全な報告が入っている。
（２）章５０５（ｂ）（２）申請は、ＦＤ＆Ｃ Ａｃｔの章５０５（ｂ）（１）の下で提出され章５０５（ｃ）の下で承認されたＮＤＡであり、これには、安全性及び有効性の調査の完全な報告が入っており、承認に必要な情報のうちの少なくともいくつかは、申請者によって実施されなかった若しくは申請者のために実施されなかった、又は申請者が参照又は使用の権利を入手していない、試験に由来する。
（３）ＡＮＤＡは、ＦＤ＆Ｃ Ａｃｔの章５０５（ｊ）の下で提出され承認された、以前に承認された製剤の複製についての申請である。ＡＮＤＡは、以前に承認された製剤、すなわち、参照リスト薬（ＲＬＤ）が安全かつ有効であることの、ＦＤＡの知見に依拠する。ＡＮＤＡには、概して、提起されるジェネリックの製品（ａ）が、活性成分、使用条件、投与経路、剤形、強度、及び添付文書（特定の許容差を有する）についてＲＬＤと同じであること、及び（ｂ）がＲＬＤと生物学的に同等であることについて、示すための情報が入っている必要がある。提起された製品の安全性及び有効性を立証するために試験が必要である場合、ＡＮＤＡは、提出することができない。
（４）申請したＡＮＤＡは、剤形、投与経路、強度、又は活性成分がＲＬＤと異なる種類の製剤についてのＡＮＤＡ（２つ以上の活性成分を有する製品において）であり、ＦＤＡが、ＦＤ＆Ｃ Ａｃｔの章５０５（ｊ）（２）の下で提出された申し立て（適合性申し立て）に応えて、その試験は提起された製剤の安全性及び有効性を立証するために必要ではないと判定したものである。
（１）「スタンドアロンのＮＤＡ」は、ＦＤ＆Ｃ Ａｃｔの章５０５（ｂ）（１）の下で提出され章５０５（ｃ）の下で承認された申請であり、これには、申請者によって実施された若しくは申請者のために実施された、又は申請者が参照又は使用の権利を有する、安全性及び有効性の調査の完全な報告が入っている。
（２）章５０５（ｂ）（２）申請は、ＦＤ＆Ｃ Ａｃｔの章５０５（ｂ）（１）の下で提出され章５０５（ｃ）の下で承認されたＮＤＡであり、これには、安全性及び有効性の調査の完全な報告が入っており、承認に必要な情報のうちの少なくともいくつかは、申請者によって実施されなかった若しくは申請者のために実施されなかった、又は申請者が参照又は使用の権利を入手していない、試験に由来する。
（３）ＡＮＤＡは、ＦＤ＆Ｃ Ａｃｔの章５０５（ｊ）の下で提出され承認された、以前に承認された製剤の複製についての申請である。ＡＮＤＡは、以前に承認された製剤、すなわち、参照リスト薬（ＲＬＤ）が安全かつ有効であることの、ＦＤＡの知見に依拠する。ＡＮＤＡには、概して、提起されるジェネリックの製品（ａ）が、活性成分、使用条件、投与経路、剤形、強度、及び添付文書（特定の許容差を有する）についてＲＬＤと同じであること、及び（ｂ）がＲＬＤと生物学的に同等であることについて、示すための情報が入っている必要がある。提起された製品の安全性及び有効性を立証するために試験が必要である場合、ＡＮＤＡは、提出することができない。
（４）申請したＡＮＤＡは、剤形、投与経路、強度、又は活性成分がＲＬＤと異なる種類の製剤についてのＡＮＤＡ（２つ以上の活性成分を有する製品において）であり、ＦＤＡが、ＦＤ＆Ｃ Ａｃｔの章５０５（ｊ）（２）の下で提出された申し立て（適合性申し立て）に応えて、その試験は提起された製剤の安全性及び有効性を立証するために必要ではないと判定したものである。
【0079】
ハッチ－ワックスマン法の根底にある科学的前提は、ＦＤ＆Ｃ Ａｃｔの章５０５（ｊ）の下でＡＮＤＡにおいて承認された製剤を、そのＲＬＤと治療的に同等であると推定するものである。治療的に同等として分類される製品は、置き換え得るものであり、添付文書にて指定された条件下で患者に投与されたとき、置き換えた製品が所定の製品と同じ臨床効果及び安全性特性をもたらすと、十分に予想される。ＡＮＤＡとは対照的に、章５０５（ｂ）（２）の申請は、提起される製品の特性に関して、より柔軟なものになる。章５０５（ｂ）（２）の申請は、承認時に参照される列挙された薬物と治療的に同等と格付けされる必要はない
【0080】
本方法はまた、ＰＤＥ－５阻害剤、ＥＲＡ、及びＩＰ受容体アゴニストをストリーム・オブ・コマースに乗せることを含むか、それからなるか、又は本質的にそれからなってもよい。特定の実施形態では、ＰＤＥ－５阻害剤、ＥＲＡ、及びＩＰ受容体アゴニストは、ＰＡＨを治療するための説明書を含む添付文書を含む。
【0081】
更なる態様では、本明細書では、ＰＤＥ－５阻害剤、ＥＲＡ、及びＩＰ受容体アゴニストを独立して含有する医薬組成物を販売する方法であって、医薬組成物をストリーム・オ
ブ・コマースに乗せることを含むか、それからなる、又は本質的にそれからなる、方法を記載する。特定の実施形態では、医薬組成物は、ＰＡＨを治療するための説明書を含む添付文書を含む。
ブ・コマースに乗せることを含むか、それからなる、又は本質的にそれからなる、方法を記載する。特定の実施形態では、医薬組成物は、ＰＡＨを治療するための説明書を含む添付文書を含む。
【0082】
いっそう更なる態様では、本明細書では、ＰＤＥ－５阻害剤、ＥＲＡ、及びＩＰ受容体アゴニストを売り出す方法であって、ＰＤＥ－５阻害剤、ＥＲＡ、及びＩＰ受容体アゴニストをストリーム・オブ・コマースに乗せることを含むか、それからなるか、又は本質的にそれからなる、方法を記載する。特定の実施形態では、ＰＤＥ－５阻害剤、ＥＲＡ、及びＩＰ受容体アゴニストは、ＰＡＨを治療するための説明書を含む添付文書を含む。
【0083】
処方／組成物
ＩＰ受容体アゴニスト、ＰＤＥ－５阻害剤、又はＥＲＡのうちの１つ以上を有効成分として独立して含有する医薬組成物は、１乃至複数の化合物を従来の医薬配合技術に従って医薬担体とよく混合することによって調製することができる。本明細書で使用するとき、用語「組成物」及び「処方」は、互換的に使用され、指定の量の指定の成分を含む生成物に加えて、指定の量の指定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に生じる、医薬製品などの任意の生成物を包含する。医薬組成物の概要は、かかる開示に関して参照により本明細書に組み込まれているが、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９）に記載されている。例えば、マシテンタンを含む製剤は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，３６７，６８５号及び同第９，２６５，７６２号に開示されている。
ＩＰ受容体アゴニスト、ＰＤＥ－５阻害剤、又はＥＲＡのうちの１つ以上を有効成分として独立して含有する医薬組成物は、１乃至複数の化合物を従来の医薬配合技術に従って医薬担体とよく混合することによって調製することができる。本明細書で使用するとき、用語「組成物」及び「処方」は、互換的に使用され、指定の量の指定の成分を含む生成物に加えて、指定の量の指定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に生じる、医薬製品などの任意の生成物を包含する。医薬組成物の概要は、かかる開示に関して参照により本明細書に組み込まれているが、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９）に記載されている。例えば、マシテンタンを含む製剤は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，３６７，６８５号及び同第９，２６５，７６２号に開示されている。
【0084】
望ましくは、ＩＰ受容体アゴニスト、ＰＤＥ－５阻害剤、及びＥＲＡは、本明細書に記載される組成物中に独立して配合されるが、ＩＰ受容体アゴニスト、ＥＲＡ、及びＰＤＥ－５阻害剤のうちの１つ以上が単一の製剤中にあってもよい。かかる組成物は、未希釈で、又は薬学的に許容される無毒性の不活性担体との混合物中で、例えば、組成物の総重量に基づいて、０．１％～９９．５重量％、好ましくは０．５％～９０％の濃度で化合物を含有する医薬組成物として患者に投与することができる。担体として、固体、半固体、及び液体希釈剤などの製剤用の１つ以上の補助剤、並びに薬物製剤用の充填剤及び他の補助剤を使用することもできる。医薬組成物は単位剤形として投与されることが望ましい。
【0085】
ＩＰ受容体アゴニスト、ＰＤＥ－５阻害剤、及び／又はＥＲＡは、当業者によって決定される多くの経路により独立して投与することができる。好ましくは、ＩＰ受容体アゴニスト、ＰＤＥ－５阻害剤、及び／又はＥＲＡは、ＩＰ受容体アゴニストに適した経路によって独立して投与される。いくつかの実施形態では、ＩＰ受容体アゴニスト、ＰＤＥ－５阻害剤、及び／又はＥＲＡは、経口、非経口、又はこれらの任意の組み合わせにより独立して投与される。他の実施形態では、ＩＰ受容体アゴニスト、ＰＤＥ－５阻害剤、又はＥＲＡは、独立して経口投与される。更なる実施形態では、ＩＰ受容体アゴニスト、ＰＤＥ－５阻害剤、又はＥＲＡは、１つ以上の錠剤の形態で独立して経口投与される。本明細書で使用されるとき、用語「独立して投与される」は、ＩＰ受容体アゴニスト、ＰＤＥ－５阻害剤、及びＥＲＡのそれぞれが別々の配合物中に存在する、すなわち、１つの単位用量
／製剤がＩＰ受容体アゴニストを含有し、１つの単位用量／製剤がＰＤＥ－５阻害剤を含有し、１つの単位用量／製剤がＥＲＡを含有することを指す。しかしながら、そのような独立した製剤は同時に投与することができ、すなわち、ＩＰ受容体を含む単位用量、ＰＤＥ－５阻害剤を含有する単位用量／製剤、及びＥＲＡを含有する単位用量／製剤を、本明細書に記載されるように同時、又は異なる時間に投与することができる。他の実施形態では、ＥＲＡ及びＰＤＥ－５阻害剤は、単一の錠剤の形態で一緒に経口投与され、ＩＰ受容体アゴニストは、１つ以上の別個の錠剤の形態で経口投与される。
／製剤がＩＰ受容体アゴニストを含有し、１つの単位用量／製剤がＰＤＥ－５阻害剤を含有し、１つの単位用量／製剤がＥＲＡを含有することを指す。しかしながら、そのような独立した製剤は同時に投与することができ、すなわち、ＩＰ受容体を含む単位用量、ＰＤＥ－５阻害剤を含有する単位用量／製剤、及びＥＲＡを含有する単位用量／製剤を、本明細書に記載されるように同時、又は異なる時間に投与することができる。他の実施形態では、ＥＲＡ及びＰＤＥ－５阻害剤は、単一の錠剤の形態で一緒に経口投与され、ＩＰ受容体アゴニストは、１つ以上の別個の錠剤の形態で経口投与される。
【0086】
いくつかの実施形態では、ＩＰ受容体アゴニスト、ＰＤＥ－５阻害剤、及び／又はＥＲＡは、静脈内注射などの注射液又は注入液として独立して投与される。静脈内投与の場合、ＩＰ受容体アゴニスト、ＰＤＥ－５阻害剤、及び／又はＥＲＡ又は医薬製品は、滅菌溶液である。注射可能な懸濁液又は溶液は、適切な添加剤と共に水性担体を利用して調製され得る。静脈内投与の場合、担体は通常、溶解性又は保存性を高める滅菌水及び他の成分で構成される。水性懸濁剤用の好適な分散剤又は懸濁化剤としては、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル－ピロリドン、又はゼラチンが挙げられる。静脈内投与が望まれる場合、適切な防腐剤を含み得る等張製剤が使用される。いくつかの実施形態では、静脈内製剤で使用される担体は、滅菌水を含む。
【0087】
経口投与の場合、各製剤は固体又は液体とすることができる。好ましくは、本明細書に記載されるＩＰ受容体アゴニスト、ＰＤＥ－５阻害剤、及びＥＲＡの経口剤形は、固体である。固形製剤の例は、例えば、トローチ、薄膜、ペースト、薬用キャンディー、顆粒、粉末、カプセル、カプレット、ジェルキャップ、錠剤、及びカプセルなどの丸薬（それぞれ、即効、持続放出及び徐放性丸薬を含む）を含む。好ましくは、経口組成物は錠剤として投与される、即ち、望ましくは、医薬製品は錠剤を含む。所望により、錠剤又はカプレットは、標準的な技術によって糖コーティング又は腸溶コーティングされ得、あるいは他の方法で配合され、長期作用の利点を与える剤形を提供し得る。錠剤などの固体組成物を調製するには、主要有効成分（例えば、ＩＰ受容体アゴニスト、ＰＤＥ－５阻害剤、又はＥＲＡ）を、デンプンなどの医薬担体／添加物、糖などの甘味料、希釈剤、着色剤、造粒剤、防腐剤、潤滑剤、香味剤、結合剤、崩壊剤などと混合する。錠剤の場合、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガムなどの従来の錠剤化成分、及び他の医薬希釈剤、例えば、水、エタノール、グリセロールなどを使用することができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ－ラクトースなどの天然の糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカントなどの天然及び合成ガム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。本開示の組成物が注射による投与のために組み込まれ得る液体形態は、水溶液、適切に風味付けされたシロップ、水性又は油懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油又はピーナツ油などの食用油を含む風味付けされたエマルジョン、並びにエリキシル及び同様の賦形薬を含む。液体経口製剤は、ＩＰ受容体アゴニスト、ＰＤＥ－５阻害剤、及び／又はＥＲＡと、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などの１つ以上の適切な担体／添加剤とを独立して含有する。
【0088】
本開示の医薬組成物を調製するには、活性成分としてのＩＰ受容体アゴニスト、ＰＤＥ－５阻害剤、又はＥＲＡを、従来の医薬配合技術に従って医薬担体とよく混合すればよく、こうした担体は、投与（例えば、経口又は非経口）に望ましい製剤の形態に応じて広範な形態をとることができる。薬学的に許容される好適な担体は、当該技術分野において周知である。これらの薬学的に許容される担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会及び英国
薬剤師会により出版されたＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出すことができるが、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
薬剤師会により出版されたＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出すことができるが、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0089】
医薬組成物を製剤化する方法は、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．によって発行されたＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－３，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－２，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａｖｉｓ ｅｔ ａｌ、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－２，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌなど多くの出版物に記述されている。それらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0090】
態様
態様１．肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を有する患者における疾患進行のリスクを低減する方法であって、それを必要とする患者に、エンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡ）、５型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ－５）阻害剤、及びプロスタサイクリン受容体アゴニスト（ＩＰ受容体アゴニスト）の初期３剤併用療法を施すことを含む、方法。
態様１．肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を有する患者における疾患進行のリスクを低減する方法であって、それを必要とする患者に、エンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡ）、５型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ－５）阻害剤、及びプロスタサイクリン受容体アゴニスト（ＩＰ受容体アゴニスト）の初期３剤併用療法を施すことを含む、方法。
【0091】
態様２．疾患進行のリスクの低減が、ＥＲＡ及びＰＤＥ－５阻害剤の初期２剤併用療法を受ける、ＰＡＨを有する患者集団に対するものである、態様１に記載の方法。
【0092】
態様３．ＥＲＡが、マシテンタン、ボセンタン、又はアンブリセンタン、又はこれらの薬学的に許容される塩であり、ＰＤＥ－５阻害剤が、タダラフィル、シルデナフィル、バルデナフィル、又はウデナフィル、又はこれらの薬学的に許容される塩であり、ＩＰ受容体アゴニストが、セレキシパグ、４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（イソプロピル）アミノ］ブトキシ｝酢酸（ＭＲＥ－２６９）、又はこれらの薬学的に許容される塩である、態様１又は２に記載の方法。
【0093】
態様４．ＥＲＡがマシテンタンであり、ＰＤＥ－５阻害剤がタダラフィルであり、ＩＰ受容体アゴニストがセレキシパグである、態様３に記載の方法。
【0094】
態様５．患者が、ＰＡＨに対して治療ナイーブである、態様１～４のいずれか１つに記載の方法。
【0095】
態様６．患者の初期ＰＡＨ診断が、初期３剤併用療法の開始から６ヶ月以内に行われる、態様１～５のいずれか１つに記載の方法。
【0096】
態様７．患者が、初期３剤併用療法の開始時に約２５ｍｍＨｇ以上の安静時平均肺動脈高血圧（ｍＰＡＰ）、約１５ｍｍＨｇ以下の平均肺動脈楔入圧（ＰＡＷＰ）、及び約２４０ダイン・秒／ｃｍ５以上の肺血管抵抗（ＰＶＲ）を有する、態様１～６のいずれか１つに記載の方法。
【0097】
態様８．患者が、初期３剤併用療法の開始時に約５０メートル以上の６分間歩行距離（６ＭＷＤ）を有する、態様１～７のいずれか１つに記載の方法。
【0098】
態様９．マシテンタンが、１日１回、約１０ｍｇの量で投与される、態様４～８のいずれか１つに記載の方法。
【0099】
態様１０．タダラフィルが、１日１回、約２０ｍｇ～約４０ｍｇの量で投与される、態様４～９のいずれか１つに記載の方法。
【0100】
態様１１．タダラフィルが、１日１回、約４０ｍｇ量で投与される、態様４～１０のいずれか１つに記載の方法。
【0101】
態様１２．セレキシパグが、１日２回、約２００μｇ～約１６００μｇの量で投与される、態様４～１１のいずれか１つに記載の方法。
【0102】
態様１３．マシテンタン、タダラフィル、及びセレキシパグのそれぞれが、１つ以上の錠剤の形態で経口投与される、態様４～１２のいずれか１つに記載の方法。
【0103】
態様１４．マシテンタン及びタダラフィルが、単一の錠剤の形態で経口投与され、セレキシパグが、１つ以上の別個の錠剤の形態で経口投与される、態様４～１２のいずれか１つに記載の方法。
【0104】
態様１５．初期３剤併用療法が、初期２剤併用療法に対して疾患進行のリスクを約３０～４０％減少させる、態様２～１４のいずれか１つに記載の方法。
【0105】
態様１６．疾患進行が、ＰＡＨの悪化による入院、ＰＡＨの臨床的悪化、又は死亡を含む、態様１～１５のいずれか１つに記載の方法。
【0106】
【表2】
【実施例】
【0107】
（実施例１）
この実施例は、ＰＡＨを有する新たに診断された治療ナイーブな被験者において、初期３剤経口併用療法（マシテンタン１０ｍｇ、タダラフィル４０ｍｇ及びセレキシパグ２００～１６００ｍｇを１日２回）と初期２剤経口併用療法（マシテンタン１０ｍｇ、タダラフィル４０ｍｇ、及びプラセボ）とを比較した、予期的、多施設、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、並列群間、第３ｂ相の試験とした。この試験ではグループ逐次デザインを用い、被験者の約３３％が２６週目のＰＶＲ評価（主要エンドポイント）を完了したか又は試験を早期に中止した時点で１回の中間解析（無効のみ）を計画した。
この実施例は、ＰＡＨを有する新たに診断された治療ナイーブな被験者において、初期３剤経口併用療法（マシテンタン１０ｍｇ、タダラフィル４０ｍｇ及びセレキシパグ２００～１６００ｍｇを１日２回）と初期２剤経口併用療法（マシテンタン１０ｍｇ、タダラフィル４０ｍｇ、及びプラセボ）とを比較した、予期的、多施設、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、並列群間、第３ｂ相の試験とした。この試験ではグループ逐次デザインを用い、被験者の約３３％が２６週目のＰＶＲ評価（主要エンドポイント）を完了したか又は試験を早期に中止した時点で１回の中間解析（無効のみ）を計画した。
【0108】
無作為化：被験者を地域（北米とその他の地域）及びベースラインにおけるＷＨＯ機能分類（Ｉ／ＩＩとＩＩＩ／ＩＶ）により層別化し、３剤療法又は２剤療法（二重盲検のセレキシグ／プラセボ及びオープンラベルのマシテンタン及びタダラフィル）に対して１：１の比率で無作為化した。
【0109】
試験／治療期間：治療期間は２週間のオープンラベルのマシテンタン及びタダラフィルと、それに続く、１２週目までのセレキシパグ／プラセボの増量とＥＯＴ来院まで継続する維持治療期間とを含む二重盲検相（＋オープンラベルのマシテンタン及びタダラフィル）とからなるものとした。最後の被験者が２６週目の来院を完了した時点で、依然、試験中のすべての患者をＥＯＭＯＰ来院のために返した。ＥＯＭＯＰ来院は、一次データベースロックの個々のカットオフ日とした。被験者は、いずれかの試験治療を受けているか否かに関係なく、ＥＯＳ、すなわちＥＯＴの３０日後までフォローアップする。試験デザインについては、図１及び図２を参照されたい。以下は図１を参照する。１署名された書面によるインフォームドコンセントを、試験で義務化されたすべての手順の前にもらう。インフォームドコンセントへの署名前であるが、１日目の２８日前以内に治験実施施設で得られた右心臓カテーテル法［ＲＨＣ］のデータは許容可能とする。２試験治療の開始スキーム。３簡略化のため、１日目と主観察期間の終了（ＥＯＭＯＰ）との間の大部分の来院は表示しない。４二重盲検治療（セレキシパグ／プラセボ）が２６週目の前に中止される場合、２６週目の評価は、２６週目又は救済療法（プロスタサイクリン、プロスタサイクリン類似体、又はプロスタサイクリン受容体アゴニスト）の開始前のいずれか先の方で行わなければならない。５ＥＯＭＯＰは、主要有効性及び安全性分析のデータカットオフに続く、データクリーニング及び治療群の割り当ての非盲検化である。ＥＯＭＯＰ来院は、最後の被験者の組み入れの２６±１週間後に計画される。患者の２６週目の来院又は１２ヶ月目、１８ヶ月目、２４ヶ月目、３０ヶ月目などの来院の±２週間以内の場合にはＥＯＭＯＰ来院は必要とされない。６ＥＯＭＯＰ来院の約４ヶ月後に計画されたＥＯＴ来院まで３つの試験治療のすべてが与えられる。３つすべての試験治療が早期中止される場合、ＥＯＴ来院は１週間以内に実施されなければならないが、試験終了までの評価のスケジュールに従って被験者をフォローアップする必要がある。７ＥＯＳは、被験者の最後のデータ収集として定義される。すべての被験者についてのＥＯＳ来院（被験者が３つ、２つ、１つの試験治療を受けている、又は試験治療を受けていないかとは関係なく）は、ＥＯＭＯＰ来院の約５ヶ月後に計画される。無作為化されたすべての患者について、疾患進行（死を含む）のフォローアップをＥＯＳまで継続する。この試験の目的において、ベースラインとは、１日目よりも前か又は１日目（無作為化の前）に得られた最後の利用可能な評価／測定値を指す。
【0110】
有効性についての一次分析セット：ＦＡＳは、すべての無作為化された被験者を含む。被験者は、それに対して被験者が無作為化された治療に従って評価される（２６週目の評価が欠測した治療ポリシーのエスティマンドは、すべてのタイプの中間事象についてＬＯＣＦにより補完した）。
【0111】
一次有効性変数：ベースラインＰＶＲに対する２６週目の比（２６週目をベースライン
ＰＶＲで割った値）。（ＰＶＲを対数変換し、ｌｏｇＰＶＲのベースラインから２６週目までの変化を、治療及び無作為化の層別化変数領域の因子及びＷＨＯ機能分類及びベースラインｌｏｇＰＶＲを共変量を用いたＡＮＣＯＶＡモデルを使用して分析する。幾何平均の比［２剤療法に対する３剤療法］を、累乗法によって得る）。
ＰＶＲで割った値）。（ＰＶＲを対数変換し、ｌｏｇＰＶＲのベースラインから２６週目までの変化を、治療及び無作為化の層別化変数領域の因子及びＷＨＯ機能分類及びベースラインｌｏｇＰＶＲを共変量を用いたＡＮＣＯＶＡモデルを使用して分析する。幾何平均の比［２剤療法に対する３剤療法］を、累乗法によって得る）。
【0112】
主要な二次有効性変数（試験する順序で）：
・ベースラインから２６週目までの６ＭＷＤの変化（主要エンドポイントの場合と同じモデルを使用し、ただし対数変換を行わずに分析した）、
・ベースラインから２６週目までのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ変化（主要エンドポイントの場合と同じモデルを使用して分析した）、
・ＥＯＭＯＰ＋７日間までの最初の疾患進行事象までの時間（無作為化の層別化変数領域及びＷＨＯ機能分類について層別化された治療群の差のログランク検定を使用して分析した）、
・ベースラインから２６週目までのＷＨＯ機能分類に悪化がない（治療及び無作為化の層別化変数領域の因子及びＷＨＯ機能分類を用いたロジスティック回帰モデルを使用して分析した）。
・ベースラインから２６週目までのＰＶＲ以外のＲＨＣ変数（ｍＰＡＰ、心係数、全肺抵抗、ｍＲＡＰ、静脈血酸素飽和度）の変化。
・ベースラインから２６週目までの６ＭＷＤの変化（主要エンドポイントの場合と同じモデルを使用し、ただし対数変換を行わずに分析した）、
・ベースラインから２６週目までのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ変化（主要エンドポイントの場合と同じモデルを使用して分析した）、
・ＥＯＭＯＰ＋７日間までの最初の疾患進行事象までの時間（無作為化の層別化変数領域及びＷＨＯ機能分類について層別化された治療群の差のログランク検定を使用して分析した）、
・ベースラインから２６週目までのＷＨＯ機能分類に悪化がない（治療及び無作為化の層別化変数領域の因子及びＷＨＯ機能分類を用いたロジスティック回帰モデルを使用して分析した）。
・ベースラインから２６週目までのＰＶＲ以外のＲＨＣ変数（ｍＰＡＰ、心係数、全肺抵抗、ｍＲＡＰ、静脈血酸素飽和度）の変化。
【0113】
試験手法：安全性解析対象集団は、３つの試験治療のうちのいずれかの少なくとも１回の用量を投与したすべての被験者を含む。ＦＡＳは、すべての無作為化された被験者を含む。改変ＦＡＳは、３つの試験治療のそれぞれの少なくとも１回の用量を投与したＦＡＳからのすべての被験者を含む。パー・プロトコルセットには、少なくとも１回の用量の二重盲検試験治療を受けし、主要なプロトコルの逸脱がないＦＡＳからのすべての被験者が含まれる。
【0114】
統計分析検定は、両側有意水準０．０５で実施した。複数のエンドポイント（主要及び主要副次）を試験することに関して、多重度は、固定された順序の試験手順によって調整される。すなわち、主要エンドポイントの帰無仮説が棄却された後でのみ、第１の主要副次仮説を検定した。不妊症のみに注目して計画された中間分析を行った（被験者の３３％が主要エンドポイント評価を完了又は中止した後）。
【0115】
組み入れ基準は以下を含む。
１．試験で義務付けられたあらゆる手順に先立つインフォームドコンセントへの署名。
２．スクリーニング時の年齢が１８歳以上かつ７５歳以下である男女。
３．１日目の６ヶ月前未満に最初のＰＡＨが診断されている。
４．－２８日目～１日目に行われたＲＨＣ（この時間枠内であるが試験前、すなわち署名されたインフォームドコンセントよりも前に治験実施施設で得られたＲＨＣデータは許容される）、以下のすべての基準を満たす。
・平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）≧２５ｍｍＨｇ
・肺動脈楔入圧又は左室拡張終期圧≦１５ｍｍＨｇ
・ＰＶＲ≧４８０ダイン・秒／ｃｍ５（≧６Ｗｏｏｄ単位）
・特発性、遺伝性、及び薬物／毒素誘発性ＰＡＨ（今回のＲＨＣ又は以前のＲＨＣにおける）で義務付けられた血管反応性試験が陰性である。
５．以下のサブグループのうちの１つに属する症候性ＰＡＨ：
・特発性
・遺伝性
・薬物又は毒素誘発性
・外科的修復後、１年以上が経過している、結合組織疾患、ＨＩＶ感染、又は単純な全身身体肺シャントを伴う先天性心臓疾患（心房中隔欠損、心室中隔欠損、動脈管開存症
）のうちの１つに関連するもの。
６．スクリーニング時の６ＭＷＤ≧５０ｍ
７．妊娠可能性のある女性は以下を満たさなければならない：
・スクリーニング来院時の血清妊娠検査が陰性かつ１日目の来院時の尿妊娠検査が陰性であり、かつ
・ＥＯＳまで毎月妊娠検査を行うことに同意し、かつ
・スクリーニング時から最後の試験治療の中止の１ヶ月後まで信頼できる避妊法を使用することに同意し、
・１日目の少なくとも１１日前に、信頼性の高い避妊法を開始する必要がある。
１．試験で義務付けられたあらゆる手順に先立つインフォームドコンセントへの署名。
２．スクリーニング時の年齢が１８歳以上かつ７５歳以下である男女。
３．１日目の６ヶ月前未満に最初のＰＡＨが診断されている。
４．－２８日目～１日目に行われたＲＨＣ（この時間枠内であるが試験前、すなわち署名されたインフォームドコンセントよりも前に治験実施施設で得られたＲＨＣデータは許容される）、以下のすべての基準を満たす。
・平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）≧２５ｍｍＨｇ
・肺動脈楔入圧又は左室拡張終期圧≦１５ｍｍＨｇ
・ＰＶＲ≧４８０ダイン・秒／ｃｍ５（≧６Ｗｏｏｄ単位）
・特発性、遺伝性、及び薬物／毒素誘発性ＰＡＨ（今回のＲＨＣ又は以前のＲＨＣにおける）で義務付けられた血管反応性試験が陰性である。
５．以下のサブグループのうちの１つに属する症候性ＰＡＨ：
・特発性
・遺伝性
・薬物又は毒素誘発性
・外科的修復後、１年以上が経過している、結合組織疾患、ＨＩＶ感染、又は単純な全身身体肺シャントを伴う先天性心臓疾患（心房中隔欠損、心室中隔欠損、動脈管開存症
）のうちの１つに関連するもの。
６．スクリーニング時の６ＭＷＤ≧５０ｍ
７．妊娠可能性のある女性は以下を満たさなければならない：
・スクリーニング来院時の血清妊娠検査が陰性かつ１日目の来院時の尿妊娠検査が陰性であり、かつ
・ＥＯＳまで毎月妊娠検査を行うことに同意し、かつ
・スクリーニング時から最後の試験治療の中止の１ヶ月後まで信頼できる避妊法を使用することに同意し、
・１日目の少なくとも１１日前に、信頼性の高い避妊法を開始する必要がある。
【0116】
除外基準は以下を含む。
１．１日目よりも前の任意の時点におけるいずれかのＰＡＨ特異的薬物療法（例えば、任意のＥＲＡ、ＰＤＥ－５ｉ、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤、プロスタサイクリン、プロスタサイクリン類似体、又はプロスタサイクリン受容体アゴニスト）（血管反応性検査の施行は許可され、指潰瘍又はレイノー症の治療用に断続的に使用された過去のＰＡＨ特異的薬物は、１日目の６ヶ月前未満までに停止された場合に許可される。
２．運動に基づく心肺機能リハビリテーションプログラム（予定されているか、又は１日目の１２週間前以内に開始された場合）。
３．スクリーニング時のボディマス指数（ＢＭＩ）＞４０ｋｇ／ｍ２。
４．スクリーニング時に、駆出率が保たれた心不全の以下のリスク因子のうちの３つ以上を有する。
・ＢＭＩ＞３０ｋｇ／ｍ２
・任意のタイプの糖尿病
・本態性高血圧
・冠動脈疾患、すなわち、以下のうちのいずれか、
－安定した狭心症の病歴又は
－冠動脈の５０％超の狭窄（冠動脈造影による）又は
－心筋梗塞の病歴又は
－冠動脈バイパス移植及び／又は冠動脈ステント留置の履歴があるか若しくは予定されている。
５．スクリーニングの１２週間前以内の急性心筋梗塞。
６．スクリーニングの１２週間前以内の脳血管事象（例えば、一過性虚血発作、脳卒中）。
７．既知の永続性心房細動。
８．スクリーニング時又は１日目の収縮期血圧＜－９０ｍｍＨｇ。
９．有機硝酸塩及び／又はドキサゾシンによる治療が継続中又は予定されている。
１０．スクリーニングまでの任意の時点における、関連する肺疾患の以下の兆候のうちの１つ以上がみられる場合、
・コンピュータ断層撮影によって示される間質性肺疾患が認められないか又は軽度である場合を除いて、ＤＬＣＯ＜予測値の４０％。
・ＦＶＣ＜予測値の６０％。
・ＦＥＶ１＜予測値の６０％。
・肺機能検査は、地域の臨床診療に従って、気管支拡張薬の使用の有無にかかわらず行うことができる。
１１．既知の又は疑われる肺静脈閉塞症。
１２．総ビリルビン＞３×ＡＳＴを伴うＵＬＮの上限＞ＵＬＮ（スクリーニング時に評価）として定義される、アメリカ国立がん研究所臓器機能不全ワーキンググループ基準に従って文書化された重度肝障害（肝硬変の有無にかかわらず）、及び／又はＣｈｉｌｄ－ＰｕｇｈクラスＣ。
１３．血清ＡＳＴ及び／又はＡＬＴ＞３×ＵＬＮ（スクリーニング時に評価）。
１４．スクリーニング時に評価された重度の腎障害（推定クレアチニンクリアランス≦３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）。
１５．透析が継続中又は予定されている。
１６．スクリーニング時のヘモグロビン＜１００ｇ／Ｌ。
１７．既知又は疑われる非制御の甲状腺疾患（甲状腺機能の低下又は亢進症）。
１８．非動脈炎性虚血性視神経障害による一方又は両方の眼の視力の喪失。
１９．１日目の２８日前以内のシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）の強力な誘導因子（例えば、カルバマゼピン、リファンピン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、フェノバルビタール、フェニトイン、及びセントジョンズワート）による治療。
２０．１日目の２８日前以内のＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤（例えば、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ネファゾドン、リトナビル、及びサキナビル）、及び／又はＣＹＰ２Ｃ８の強力な阻害剤（例えば、ゲムフィブロジル）による治療。
２１．別の治験薬による治療（予定されている、又は１日目の１２週間前以内）。
２２．３つの試験治療のうちのいずれか又はそれらの製剤の賦形剤のいずれか（ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウムタイプＡ、ポリビニルアルコール、ポリソルベート８０、二酸化チタン、タルク、キサンタンガム、大豆由来レシチン、クロスカルメロースナトリウム、ヒプロメロース、ラウリル硫酸ナトリウム、トリアセチン、黄色酸化鉄、赤色酸化鉄、黒色酸化鉄、ｄ－マンニトール、プロピレングリコール、カルナウバワックス）に対する過敏性。
２３．妊娠中、授乳中、又は試験中に妊娠する意思がある。
２４．平均余命＜１２か月の随伴する命に関わる疾患。
２５．アルコール乱用。
２６．プロトコルに影響を及ぼす可能性が高いあらゆる要因又は条件。
１．１日目よりも前の任意の時点におけるいずれかのＰＡＨ特異的薬物療法（例えば、任意のＥＲＡ、ＰＤＥ－５ｉ、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤、プロスタサイクリン、プロスタサイクリン類似体、又はプロスタサイクリン受容体アゴニスト）（血管反応性検査の施行は許可され、指潰瘍又はレイノー症の治療用に断続的に使用された過去のＰＡＨ特異的薬物は、１日目の６ヶ月前未満までに停止された場合に許可される。
２．運動に基づく心肺機能リハビリテーションプログラム（予定されているか、又は１日目の１２週間前以内に開始された場合）。
３．スクリーニング時のボディマス指数（ＢＭＩ）＞４０ｋｇ／ｍ２。
４．スクリーニング時に、駆出率が保たれた心不全の以下のリスク因子のうちの３つ以上を有する。
・ＢＭＩ＞３０ｋｇ／ｍ２
・任意のタイプの糖尿病
・本態性高血圧
・冠動脈疾患、すなわち、以下のうちのいずれか、
－安定した狭心症の病歴又は
－冠動脈の５０％超の狭窄（冠動脈造影による）又は
－心筋梗塞の病歴又は
－冠動脈バイパス移植及び／又は冠動脈ステント留置の履歴があるか若しくは予定されている。
５．スクリーニングの１２週間前以内の急性心筋梗塞。
６．スクリーニングの１２週間前以内の脳血管事象（例えば、一過性虚血発作、脳卒中）。
７．既知の永続性心房細動。
８．スクリーニング時又は１日目の収縮期血圧＜－９０ｍｍＨｇ。
９．有機硝酸塩及び／又はドキサゾシンによる治療が継続中又は予定されている。
１０．スクリーニングまでの任意の時点における、関連する肺疾患の以下の兆候のうちの１つ以上がみられる場合、
・コンピュータ断層撮影によって示される間質性肺疾患が認められないか又は軽度である場合を除いて、ＤＬＣＯ＜予測値の４０％。
・ＦＶＣ＜予測値の６０％。
・ＦＥＶ１＜予測値の６０％。
・肺機能検査は、地域の臨床診療に従って、気管支拡張薬の使用の有無にかかわらず行うことができる。
１１．既知の又は疑われる肺静脈閉塞症。
１２．総ビリルビン＞３×ＡＳＴを伴うＵＬＮの上限＞ＵＬＮ（スクリーニング時に評価）として定義される、アメリカ国立がん研究所臓器機能不全ワーキンググループ基準に従って文書化された重度肝障害（肝硬変の有無にかかわらず）、及び／又はＣｈｉｌｄ－ＰｕｇｈクラスＣ。
１３．血清ＡＳＴ及び／又はＡＬＴ＞３×ＵＬＮ（スクリーニング時に評価）。
１４．スクリーニング時に評価された重度の腎障害（推定クレアチニンクリアランス≦３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）。
１５．透析が継続中又は予定されている。
１６．スクリーニング時のヘモグロビン＜１００ｇ／Ｌ。
１７．既知又は疑われる非制御の甲状腺疾患（甲状腺機能の低下又は亢進症）。
１８．非動脈炎性虚血性視神経障害による一方又は両方の眼の視力の喪失。
１９．１日目の２８日前以内のシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）の強力な誘導因子（例えば、カルバマゼピン、リファンピン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、フェノバルビタール、フェニトイン、及びセントジョンズワート）による治療。
２０．１日目の２８日前以内のＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤（例えば、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ネファゾドン、リトナビル、及びサキナビル）、及び／又はＣＹＰ２Ｃ８の強力な阻害剤（例えば、ゲムフィブロジル）による治療。
２１．別の治験薬による治療（予定されている、又は１日目の１２週間前以内）。
２２．３つの試験治療のうちのいずれか又はそれらの製剤の賦形剤のいずれか（ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウムタイプＡ、ポリビニルアルコール、ポリソルベート８０、二酸化チタン、タルク、キサンタンガム、大豆由来レシチン、クロスカルメロースナトリウム、ヒプロメロース、ラウリル硫酸ナトリウム、トリアセチン、黄色酸化鉄、赤色酸化鉄、黒色酸化鉄、ｄ－マンニトール、プロピレングリコール、カルナウバワックス）に対する過敏性。
２３．妊娠中、授乳中、又は試験中に妊娠する意思がある。
２４．平均余命＜１２か月の随伴する命に関わる疾患。
２５．アルコール乱用。
２６．プロトコルに影響を及ぼす可能性が高いあらゆる要因又は条件。
【0117】
禁忌の併用療法としては以下が含まれた。
１．救済療法として使用される場合を除く、ＥＯＴまでの３つの試験治療以外のあらゆるＰＡＨ特異的薬物（例えば、ＥＲＡ、ＰＤＥ－５ｉ［勃起機能不全に対して使用される場合も］、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤、プロスタサイクリン、プロスタサイクリン類似体、又はプロスタサイクリン受容体アゴニスト）。別のＰＡＨ特異的薬物が開始される（及び対応する試験治療が停止される）場合、被験者は、３つ、２つ、１つの試験治療を受けているか、又は試験治療を受けていないかに関係なく、試験に残る。
２．有機硝酸塩（血管拡張作用を有する他の薬剤の使用には注意を払わければならない）。
３．ドキサゾシン。
４．マシテンタン及び／又はタダラフィルによる治療中のＣＹＰ３Ａ４の強力な誘導剤（例えば、カルバマゼピン、リファンピン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、フェノバルビタール、フェニトイン、及びセントジョンズワート）。
５．マシテンタン及び／又はタダラフィルによる治療中のＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤（例えば、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ネファゾドン、リトナビル、及びサキナビル）。
６．セレキシパグ／プラセボによる治療中のＣＹＰ２Ｃ８の強力な阻害剤（例えば、ゲムフィブロジル）。
７．３つの試験治療以外のあらゆる治験薬。
８．スクリーニングと２６週目の来院との間の運動に基づく心肺機能回復プログラム。
１．救済療法として使用される場合を除く、ＥＯＴまでの３つの試験治療以外のあらゆるＰＡＨ特異的薬物（例えば、ＥＲＡ、ＰＤＥ－５ｉ［勃起機能不全に対して使用される場合も］、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤、プロスタサイクリン、プロスタサイクリン類似体、又はプロスタサイクリン受容体アゴニスト）。別のＰＡＨ特異的薬物が開始される（及び対応する試験治療が停止される）場合、被験者は、３つ、２つ、１つの試験治療を受けているか、又は試験治療を受けていないかに関係なく、試験に残る。
２．有機硝酸塩（血管拡張作用を有する他の薬剤の使用には注意を払わければならない）。
３．ドキサゾシン。
４．マシテンタン及び／又はタダラフィルによる治療中のＣＹＰ３Ａ４の強力な誘導剤（例えば、カルバマゼピン、リファンピン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、フェノバルビタール、フェニトイン、及びセントジョンズワート）。
５．マシテンタン及び／又はタダラフィルによる治療中のＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤（例えば、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ネファゾドン、リトナビル、及びサキナビル）。
６．セレキシパグ／プラセボによる治療中のＣＹＰ２Ｃ８の強力な阻害剤（例えば、ゲムフィブロジル）。
７．３つの試験治療以外のあらゆる治験薬。
８．スクリーニングと２６週目の来院との間の運動に基づく心肺機能回復プログラム。
【0118】
以下の安全性エンドポイントが用いられる。
・治療下で発現したＡＥ。
・３つの試験治療のいずれかの早期中止につながるＡＥ。
・治療下で発現したＳＡＥ。
・治療下で発現した死亡。
・治療下で発現した顕著な検査所見の異常。
・検査変数のベースラインからの変化。
・バイタルサインのベースラインからの変化。
・治療下で発現したＡＥ。
・３つの試験治療のいずれかの早期中止につながるＡＥ。
・治療下で発現したＳＡＥ。
・治療下で発現した死亡。
・治療下で発現した顕著な検査所見の異常。
・検査変数のベースラインからの変化。
・バイタルサインのベースラインからの変化。
【0119】
安全性エンドポイントは、以下の期間にわたって分析される。
・１日目からＥＯＭＯＰまで。
・１日目から二重盲検治療（セレキシパグ／プラセボ）の開始まで。
・マシテンタン試験治療の開始から中止まで（又はＥＯＭＯＰまでのいずれか先の方）＋３０日間の安全性フォローアップ。
・タダラフィル試験治療の開始から中止まで（又はＥＯＭＯＰまでのいずれか先の方）＋３０日間の安全性フォローアップ。
・二重盲検試験治療の開始から中止まで（又はＥＯＭＯＰまでのいずれか先の方）＋３０日間の安全性フォローアップ。
・ＥＯＭＯＰからＥＯＴまで＋３０日間の安全性フォローアップ。
・３０日間の安全性フォローアップ。
・１日目からＥＯＭＯＰまで。
・１日目から二重盲検治療（セレキシパグ／プラセボ）の開始まで。
・マシテンタン試験治療の開始から中止まで（又はＥＯＭＯＰまでのいずれか先の方）＋３０日間の安全性フォローアップ。
・タダラフィル試験治療の開始から中止まで（又はＥＯＭＯＰまでのいずれか先の方）＋３０日間の安全性フォローアップ。
・二重盲検試験治療の開始から中止まで（又はＥＯＭＯＰまでのいずれか先の方）＋３０日間の安全性フォローアップ。
・ＥＯＭＯＰからＥＯＴまで＋３０日間の安全性フォローアップ。
・３０日間の安全性フォローアップ。
【0120】
主要目的：新たに診断された、ＰＡＨを有する治療ナイーブの被験者における初期２剤経口レジメン（マシテンタン、タダラフィル、プラセボ）と初期３剤経口レジメン（マシテンタン、タダラフィル、セレキシパグ）の２６週目のＰＶＲに対する効果を比較すること。主要エンドポイントは、右心カテーテル法（ＲＨＣ）によって評価したベースラインＰＶＲに対する２６週目のＰＶＲの比とした。
【0121】
副次目的：２６週目のＰＶＲ、運動能力、及び疾患の重症度（例えば、ＮＹＨＡ機能分類及びＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）以外の心肺血行動態に対する、並びに以下に定義されるＥＯＭＯＰまでの疾患進行事象、安全性、及び忍容性に対する初期２剤療法と初期３剤療法の効果を比較すること。
【0122】
比較群には以下を投与する。
・マシテンタン経口錠剤、１日１回、１０ｍｇ。
・タダラフィル経口錠剤、１日１回、２０ｍｇ１錠又は２錠。
・セレキシパグに対するマッチングプラセボ経口錠剤、１日２回、２００μｇ、１～８錠（朝及び夜）。
・マシテンタン経口錠剤、１日１回、１０ｍｇ。
・タダラフィル経口錠剤、１日１回、２０ｍｇ１錠又は２錠。
・セレキシパグに対するマッチングプラセボ経口錠剤、１日２回、２００μｇ、１～８錠（朝及び夜）。
【0123】
３つの試験治療は、以下のように施される。
・１日目：オープンラベルのマシテンタン、１日１回、１０ｍｇ及びオープンラベルのタダラフィル、１日１回、２０ｍｇの開始。
・８±３日目：タダラフィル用量を、１日１回、４０ｍｇまで増加させる（クレアチニンクリアランスが＞３０かつ≦８０ｍＬ／分／１．７３ｍ２として定義される、軽度又は中度の腎障害を有する被験者では、１日１回、４０ｍｇまでのタダラフィルの増量は個々の忍容性に基づかなければならない）。
・１５±３日目：二重盲検セレキシパグ又はプラセボの開始。以下の詳細を参照。二重盲検治療は、他の試験治療の一方又は両方を以前に中止する必要があった被験者においても開始しなければならない。
・１日目：オープンラベルのマシテンタン、１日１回、１０ｍｇ及びオープンラベルのタダラフィル、１日１回、２０ｍｇの開始。
・８±３日目：タダラフィル用量を、１日１回、４０ｍｇまで増加させる（クレアチニンクリアランスが＞３０かつ≦８０ｍＬ／分／１．７３ｍ２として定義される、軽度又は中度の腎障害を有する被験者では、１日１回、４０ｍｇまでのタダラフィルの増量は個々の忍容性に基づかなければならない）。
・１５±３日目：二重盲検セレキシパグ又はプラセボの開始。以下の詳細を参照。二重盲検治療は、他の試験治療の一方又は両方を以前に中止する必要があった被験者においても開始しなければならない。
【0124】
１５±３日目の二重盲検セレキシパグ又はプラセボの開始用量は、１日２回、２００μｇ（朝及び夜）である。用量は、１日２回、１６００μｇの最大用量に達するか、又は忍容若しくは医学的に管理できない有害薬理学的作用が生じるまで（いずれか先の方）、１
日２回、２００μｇ刻みで、通常、１週間隔で増量する（表１を参照）。プロスタノイド療法に一般的な有害作用が生じた場合、これらの作用は通常は一過性であるか又は対症療法によって管理可能であるため、二重盲検治療を中止しないことが推奨される。忍容できない用量に達した場合、用量をその前の用量レベルに低減しなければならない。
日２回、２００μｇ刻みで、通常、１週間隔で増量する（表１を参照）。プロスタノイド療法に一般的な有害作用が生じた場合、これらの作用は通常は一過性であるか又は対症療法によって管理可能であるため、二重盲検治療を中止しないことが推奨される。忍容できない用量に達した場合、用量をその前の用量レベルに低減しなければならない。
【0125】
【表3】
【0126】
３つの試験治療すべてについて、錠剤は、食物と、又は食物なしで経口で服用する。食物と一緒に服用する場合には忍容性が改善される場合がある。錠剤は、割ったり、砕いたり、噛んではならず、いくらかの水で飲み込む。用量の飲み忘れの場合、被験者はできるだけ速やかにその用量を服用し（次の用量が次の６時間以内である場合を除いて）、その後は次の用量を次の予定時間に服用する。
【0127】
探索的有効性エンドポイント
１．ベースラインからのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ、６ＭＷＤ、及びＷＨＯ機能分類の、ＥＯＭＯＰまでのすべての定期的な収集時点までの変化。
２．２６週目からＥＯＭＯＰまでの予定された来院ごとに分析した以下の３つの条件のうちの少なくとも１つを満たす被験者の割合として定義される不十分な臨床応答。
ａ．ＷＨＯ機能分類ＩＩＩ又はＩＶ。
ｂ．６ＭＷＤ≦４４０ｍかつＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ≧３×ＵＬＮ。
ｃ．それぞれの来院までの任意の時点で、二次有効性エンドポイント５で定義される臨床的悪化事象。
３．２６週目に達成された治療目標の数（目標ごとに、スコア０＝いいえ、又は１＝はい、すなわち、合計スコア０～５で、５は最良の治療結果を表す）：
ａ．ＷＨＯ機能分類Ｉ又はＩＩ。
ｂ．心係数＞３Ｌ／分／ｍ２。
ｃ．ｍＲＡＰ＜８ｍｍＨｇ。
ｄ．６ＭＷＤ＞４４０ｍ。
ｅ．ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ＜３×ＵＬＮ。
４．探索的有効性エンドポイント３で定義されるが、心係数の代替カットオフとして２．５Ｌ／分／ｍ２を用いた治療目標の数。
５．探索的有効性エンドポイント３で定義されるが、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの代替カットオフとして１８００ｐｇ／ｍＬ未満を用いた治療目標の数。
１．ベースラインからのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ、６ＭＷＤ、及びＷＨＯ機能分類の、ＥＯＭＯＰまでのすべての定期的な収集時点までの変化。
２．２６週目からＥＯＭＯＰまでの予定された来院ごとに分析した以下の３つの条件のうちの少なくとも１つを満たす被験者の割合として定義される不十分な臨床応答。
ａ．ＷＨＯ機能分類ＩＩＩ又はＩＶ。
ｂ．６ＭＷＤ≦４４０ｍかつＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ≧３×ＵＬＮ。
ｃ．それぞれの来院までの任意の時点で、二次有効性エンドポイント５で定義される臨床的悪化事象。
３．２６週目に達成された治療目標の数（目標ごとに、スコア０＝いいえ、又は１＝はい、すなわち、合計スコア０～５で、５は最良の治療結果を表す）：
ａ．ＷＨＯ機能分類Ｉ又はＩＩ。
ｂ．心係数＞３Ｌ／分／ｍ２。
ｃ．ｍＲＡＰ＜８ｍｍＨｇ。
ｄ．６ＭＷＤ＞４４０ｍ。
ｅ．ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ＜３×ＵＬＮ。
４．探索的有効性エンドポイント３で定義されるが、心係数の代替カットオフとして２．５Ｌ／分／ｍ２を用いた治療目標の数。
５．探索的有効性エンドポイント３で定義されるが、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの代替カットオフとして１８００ｐｇ／ｍＬ未満を用いた治療目標の数。
【0128】
臨床検査
以下は、「一般的」な臨床検査としての血液学検査、肝臓及びヘモグロビン検査、凝固
検査、及びＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを含む臨床化学検査の要約である。
以下は、「一般的」な臨床検査としての血液学検査、肝臓及びヘモグロビン検査、凝固
検査、及びＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを含む臨床化学検査の要約である。
【0129】
血液学的検査：ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球数（網状赤血球数）、白血球分類、及び血小板数
【0130】
臨床化学検査：Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔの式をクレアチニンクリアランスの推定に用いる。推定クレアチンクリアランス速度＝（１４０－年齢）×（体重（ｋｇ））×（男性では１．２３、女性では１．０４）を、血清クレアチニン（μｍｏｌ／Ｌ）で割った値。
【0131】
・アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ／ＡＬＴ）、アルカリホスファターゼ、総ビリルビン及び直接ビリルビン、乳酸デヒドロゲナーゼ
・クレアチニン、尿素
・尿酸（血清尿酸塩）
・グルコース
・ナトリウム、カリウム、塩化物、カルシウム
・タンパク質、アルブミン
・クレアチニン、尿素
・尿酸（血清尿酸塩）
・グルコース
・ナトリウム、カリウム、塩化物、カルシウム
・タンパク質、アルブミン
【0132】
凝固検査：国際標準化比、プロトロンビン時間、及び活性化部分トロンボプラスチン時間
【0133】
心筋ストレス並びに右心室機能及び構造のバイオマーカー：右心室の機能及び構造に関与するＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ及び循環バイオマーカー。
【0134】
来院のスケジュール
肝臓アミノトランスフェラーゼ、総及び直接ビリルビン、並びにヘモグロビンの毎月（±１週間）の中央臨床検査を、試験全体を通じて義務とする。毎月検査の場合、採血は、治験実施施設で、被験者の居住地の近くのサテライト検査室で、又は被験者の家庭での瀉血サービスによって実施される。
肝臓アミノトランスフェラーゼ、総及び直接ビリルビン、並びにヘモグロビンの毎月（±１週間）の中央臨床検査を、試験全体を通じて義務とする。毎月検査の場合、採血は、治験実施施設で、被験者の居住地の近くのサテライト検査室で、又は被験者の家庭での瀉血サービスによって実施される。
【0135】
スクリーニング期間では、適格性（組み入れ及び除外基準）、人口統計学、病歴、ＲＨＣ、身体検査、バイタルサイン（ＢＰ、ＨＲ）、ＷＨＯ機能分類、６ＭＷＤ、Ｂｏｒｇ呼吸困難指数、中央臨床検査（一般、血清妊娠検査、及びバイオマーカー）、（スクリーニング時における被験者の適格性は上記に代えて、中央臨床検査室キットが平行して使用される限り、局所臨床検査を利用して決定することもできる）、使用される避妊方法、以前の療法、及びＡＥ、ＳＡＥの確認を記録することを行う。
【0136】
１日目（無作為化）の来院では、バイタルサイン（ＢＰ、ＨＲ）、ＷＨＯ機能分類、６ＭＷＤ、Ｂｏｒｇ呼吸困難指数、中央臨床検査（一般）、尿妊娠検査、使用される避妊法、併用療法、及びＡＥ、ＳＡＥを記録することを行う。この来院の終了時に、被験者を２つの治療群のうちの一方に無作為化する。マシテンタン及びタダラフィル試験治療を被験者に分配する。治療を開始する。
【0137】
８日目（±３日）の来院では、ＡＥ及びＳＡＥを記録することを行う。この来院の終了時に、タダラフィルの用量を増加させる。
【0138】
１５日目（±３日）の来院では、身体検査、バイタルサイン（ＢＰ、ＨＲ）、使用される避妊法、併用療法、及びＡＥ、ＳＡＥを記録することを行う。この来院の終了時に、二重盲検セレキシパグ／プラセボを被験者に分配する。被験者は、治療及び増量（マシテンタン及びタダラフィルによる継続中の試験治療に加えて）を開始する。
【0139】
１２週目（±１週間）の来院では、身体検査、バイタルサイン（ＢＰ、ＨＲ）、ＷＨＯ機能分類、６ＭＷＤ、Ｂｏｒｇ呼吸困難指数、中央臨床検査（一般、血清妊娠検査）、使用される避妊法、併用療法、及びＡＥ、ＳＡＥを記録することを行う。
【0140】
２６週目（±１週間）の来院では、ＲＨＣ、身体検査、バイタルサイン（ＢＰ、ＨＲ）、ＷＨＯ機能分類、６ＭＷＤ、Ｂｏｒｇ呼吸困難指数、中央臨床検査（一般、血清妊娠検査、及びバイオマーカー）、使用される避妊法、併用療法、及びＡＥ、ＳＡＥを記録することを行う。
【0141】
１２、１８、２４、３０ヶ月目など（±２週間）の来院では、身体検査、バイタルサイン（ＢＰ、ＨＲ）、ＷＨＯ機能分類、６ＭＷＤ、Ｂｏｒｇ呼吸困難指数、中央臨床検査（一般的、血清妊娠検査）、使用される避妊法、併用療法、及びＡＥ、ＳＡＥを記録することを行う。
【0142】
ＥＯＭＯＰの来院では、身体検査、バイタルサイン（ＢＰ、ＨＲ）、ＷＨＯ機能分類、６ＭＷＤ、Ｂｏｒｇ呼吸困難指数、中央臨床検査（一般、血清妊娠検査）、使用される避妊法、併用療法、及びＡＥを記録することを行う。
【0143】
ＥＯＴの来院では、身体検査、バイタルサイン（ＢＰ、ＨＲ）、ＷＨＯ機能分類、６ＭＷＤ、Ｂｏｒｇ呼吸困難指数、中央臨床検査（一般、血清妊娠検査）、使用される避妊法、併用療法、及びＡＥを記録することを行う。
【0144】
すべての被験者で、ＥＯＳの前に３０日間の安全性フォローアップを行った。
【0145】
ＥＯＳ来院は、安全性フォローアップの終了時、すなわち、ＥＯＴの３０～３５日後に実施される。ＥＯＳ来院では、妊娠検査（血清又は尿）、使用される避妊方法、及びＡＥ、ＳＡＥを記録することを行う。
【0146】
被験者及び治療情報
合計２９１人の被験者を１６の国の６７カ所の治験実施施設にわたってスクリーニングした。そのうち、２４７人の被験者を１：１の比で、１２３人を３剤療法（セレキシパグ二重盲検とオープンラベルのマシテンタン及びタダラフィル）に、１２４人を２剤療法（プラセボ二重盲検とオープンラベルのマシテンタン及びタダラフィル）に無作為化した。被験者の大部分は白人（８５．０％）であり、７５．７％が女性であった。表５を参照されたい。平均年齢は５１．９歳であり、２１～７５歳の範囲であった。
合計２９１人の被験者を１６の国の６７カ所の治験実施施設にわたってスクリーニングした。そのうち、２４７人の被験者を１：１の比で、１２３人を３剤療法（セレキシパグ二重盲検とオープンラベルのマシテンタン及びタダラフィル）に、１２４人を２剤療法（プラセボ二重盲検とオープンラベルのマシテンタン及びタダラフィル）に無作為化した。被験者の大部分は白人（８５．０％）であり、７５．７％が女性であった。表５を参照されたい。平均年齢は５１．９歳であり、２１～７５歳の範囲であった。
【0147】
【表4】
【0148】
被験者は、無作為化時に主にＷＨＯ機能分類ＩＩＩ／ＩＶであった（７９．８％）。表６を参照されたい。各治療群は、一般に、人口統計学及びベースライン疾患特性の観点からバランスが取れていた。
【0149】
【表5-1】
【0150】
【表5-2】
【0151】
２４７人の無作為化被験者（ＦＡＳ）のうち、２剤療法の１人の被験者はいずれの試験薬も服用しなかったため、安全性解析対象集団には含まれていない。３剤療法に無作為化され、安全性解析対象集団に含まれる４人の被験者は、セレキシパグ療法を受けなかったため、安全性分析のための２剤療法群に含まれる（３剤療法群のＮ＝１１９、及び２剤療法群のＮ＝１２７）。
【0152】
早期中止
全体として、被験者の２４％は、ＥＯＭＯＰ前に二重盲検治療を早期に中止した（すなわち、セレキシパグ／プラセボ）。表３及び表４を参照されたい。二重盲検治療中止の最も頻繁な理由は、有害事象による医師の判断（３剤療法の１５人［１２．６％］の被験者及び２剤療法の１２人［９．４％］被験者）、有効性がない／治療不良（３剤療法の３人［２．５％］及び２剤療法の１０人［７．９％］）及び死亡（３剤療法の０人の被験者及び２剤療法の７人［５．５％］）であった。
全体として、被験者の２４％は、ＥＯＭＯＰ前に二重盲検治療を早期に中止した（すなわち、セレキシパグ／プラセボ）。表３及び表４を参照されたい。二重盲検治療中止の最も頻繁な理由は、有害事象による医師の判断（３剤療法の１５人［１２．６％］の被験者及び２剤療法の１２人［９．４％］被験者）、有効性がない／治療不良（３剤療法の３人［２．５％］及び２剤療法の１０人［７．９％］）及び死亡（３剤療法の０人の被験者及び２剤療法の７人［５．５％］）であった。
【0153】
【表6】
【0154】
【表7】
【0155】
ＥＯＭＯＰまでの曝露
表２は、ＥＯＭＯＰまでの患者の内訳の要約を示す。
表２は、ＥＯＭＯＰまでの患者の内訳の要約を示す。
【0156】
【表8】
【0157】
ＥＯＭＯＰまでの二重盲検治療への曝露期間の中央値は、３剤療法で４７７日及び２剤療法で３９９日であった。表７を参照されたい。
【0158】
【表9】
【0159】
セレキシパグの個々の維持用量の中央値は、３剤療法で１２００μｇｂ．ｉ．ｄ．であった。表８を参照されたい。
【0160】
【表10】
【0161】
主要有効性エンドポイント：
主要エンドポイントは達成されなかった。３剤療法は、２剤療法と同様、２６週目にＰＶＲを低減させた。２６週目に対するベースラインの比のＡＮＣＯＶＡ調整された幾何平均は、３剤療法で０．４６（５４％のＰＶＲ減少）及び２剤療法で０．４８（５２％のＰＶＲ減少）であり、０．９６の幾何平均の比（２剤に対する３剤）を示した（９５％ＣＬ
：０．８６、１．０７、ｐ＝０．４２３９）。表９を参照されたい。２６週目の評価の欠測は、３剤療法群の１１人（８．９％）の被験者について、また、２剤療法群の７人（５．６％）の被験者についてＬＯＣＦを用いて補完した。ベースラインＰＶＲの中央値［Ｑ１、Ｑ３］は、初期３剤療法群で８８０．０［６７３．７、１１３１．０］及び初期２剤療法群で９３２．７［７１２．６、１２２０．５］であった。２６週目に、ＰＶＲの中央値［Ｑ１、Ｑ３］は、初期３剤療法群で３７８．２［２７２．７、５８１．８］及び初期２剤療法で４４３．７［３０６．９、５８５．５］であった。これらのデータを解釈するには、ＰＶＲ＞２４０ダイン・秒／ｃｍ５が肺高血圧症を示していることを考慮することが重要である。
主要エンドポイントは達成されなかった。３剤療法は、２剤療法と同様、２６週目にＰＶＲを低減させた。２６週目に対するベースラインの比のＡＮＣＯＶＡ調整された幾何平均は、３剤療法で０．４６（５４％のＰＶＲ減少）及び２剤療法で０．４８（５２％のＰＶＲ減少）であり、０．９６の幾何平均の比（２剤に対する３剤）を示した（９５％ＣＬ
：０．８６、１．０７、ｐ＝０．４２３９）。表９を参照されたい。２６週目の評価の欠測は、３剤療法群の１１人（８．９％）の被験者について、また、２剤療法群の７人（５．６％）の被験者についてＬＯＣＦを用いて補完した。ベースラインＰＶＲの中央値［Ｑ１、Ｑ３］は、初期３剤療法群で８８０．０［６７３．７、１１３１．０］及び初期２剤療法群で９３２．７［７１２．６、１２２０．５］であった。２６週目に、ＰＶＲの中央値［Ｑ１、Ｑ３］は、初期３剤療法群で３７８．２［２７２．７、５８１．８］及び初期２剤療法で４４３．７［３０６．９、５８５．５］であった。これらのデータを解釈するには、ＰＶＲ＞２４０ダイン・秒／ｃｍ５が肺高血圧症を示していることを考慮することが重要である。
【0162】
【表11】
【0163】
ベースラインから２６週目までのＡＮＣＯＶＡで調整された変化（感度解析）は、３剤療法で－４７２．１ダイン・秒／ｃｍ５、及び２剤療法では－４８０．０ダイン・秒／ｃｍ５であり、８ダイン・秒／ｃｍ５の治療差（３剤－２剤）を示した（９５％ＣＬ：－５５．１、７１．０、ｐ＝０．８０４１）。表１０並びに図３及び図４を参照されたい。
【0164】
【表12】
【0165】
すべての感度／支持分析は、一次分析と一致している。治療効果は、各サブグループにわたって一貫していた（有意なサブグループごとの治療相互作用はなかった）。
【0166】
主要副次的有効性エンドポイント
ベースラインから２６週目までの６ＭＷＤの変化は両群で同様であった（ＡＮＣＯＶＡ調整平均＝２剤療法で＋５６．４ｍに対して３剤療法で＋５５．０ｍ、平均差（３剤－２剤）：－１．４ｍ［９５％ＣＬ：－１９．４、１６．５］、ｐ＝０．８７５８）。表１１及び図５を参照されたい。ベースライン６ＭＷＤの中央値［Ｑ１、Ｑ３］は、初期３剤療法群で３５４［２６７、４１５］及び初期２剤療法群で３６６［２５５、４３２］であった。２６週目に、中央値［Ｑ１、Ｑ３］は、初期３剤療法群で４０５［３３４、４７０］及び初期２剤療法で４２１［３３８、４８２］であった。６ＭＷＤは、ＰＡＨを有する患者のマルチパラメータリスク評価に用いられ、２６週目の値は、確立された「低リスク」閾値である４４０ｍに対して解釈されるべきである。
ベースラインから２６週目までの６ＭＷＤの変化は両群で同様であった（ＡＮＣＯＶＡ調整平均＝２剤療法で＋５６．４ｍに対して３剤療法で＋５５．０ｍ、平均差（３剤－２剤）：－１．４ｍ［９５％ＣＬ：－１９．４、１６．５］、ｐ＝０．８７５８）。表１１及び図５を参照されたい。ベースライン６ＭＷＤの中央値［Ｑ１、Ｑ３］は、初期３剤療法群で３５４［２６７、４１５］及び初期２剤療法群で３６６［２５５、４３２］であった。２６週目に、中央値［Ｑ１、Ｑ３］は、初期３剤療法群で４０５［３３４、４７０］及び初期２剤療法で４２１［３３８、４８２］であった。６ＭＷＤは、ＰＡＨを有する患者のマルチパラメータリスク評価に用いられ、２６週目の値は、確立された「低リスク」閾値である４４０ｍに対して解釈されるべきである。
【0167】
【表13】
【0168】
ベースラインから２６週目までのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの変化は両群で同様であった（２６週目に対するベースラインの比のＡＮＣＯＶＡ調整された幾何平均＝２剤療法で０．２５（７５％の低下）に対して３剤療法で０．２６（７４％の低下）。幾何平均比（２剤に対する３剤）：１．０３［９５％ＣＬ：０．７７、１．３７］、ｐ＝０．８５２９）。表１２を参照されたい。
【0169】
【表14】
【0170】
３剤療法は、２剤療法と比較してＥＯＭＯＰ＋７日間までに疾患進行事象（中央判定されたもの）の発生のリスクを４１％減少させた（２剤療法に対する３剤療法のハザード比０．５９、９５％ＣＬ ０．３２、１．０９、両側ログランクによるｐ＝０．０８６７）。３剤療法における合計１６（１３．０％）の被験者及び２剤療法における２７人（２１
．８％）の被験者が、少なくとも１つの事象を経験した。表１３及び図６を参照されたい。最も頻繁に最初に報告された事象は、「ＰＡＨの悪化による入院」であった。事象を有する患者の中で、「ＰＡＨの悪化による入院」の割合は、２剤療法群における７０．４％と比較して、３剤療法群では６２．５％であった。３剤療法群の患者では、２剤療法群の患者における１４．８％と比較して、最初の事象としての死亡はなかった。
．８％）の被験者が、少なくとも１つの事象を経験した。表１３及び図６を参照されたい。最も頻繁に最初に報告された事象は、「ＰＡＨの悪化による入院」であった。事象を有する患者の中で、「ＰＡＨの悪化による入院」の割合は、２剤療法群における７０．４％と比較して、３剤療法群では６２．５％であった。３剤療法群の患者では、２剤療法群の患者における１４．８％と比較して、最初の事象としての死亡はなかった。
【0171】
【表15】
【0172】
３剤療法の被験者の９９．２％及び２剤療法の被験者の９７．５％で、ベースラインから２６週目までのＷＨＯ機能分類に悪化はみられなかった。表１４を参照されたい。２６週目に悪化がないオッズは、２剤療法と比較して３剤療法で同様であった（オッズ比：３．１８、９５％ＣＬ：０．３２、３１．８２、両側ｐ＝０．３２６０）。注目すべき点として、３剤療法の被験者の５３．７％及び２剤療法の被験者の５２．４％で２６週目にＷＨＯ機能分類に改善が認められた。
【0173】
【表16】
【0174】
安全性
全体として、３剤療法群の１１９人（１００％）の被験者及び２剤療法群の１２３人（９６．９％）の被験者がＥＯＭＯＰまでに少なくとも１つの治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を経験した。表１５を参照されたい。最も一般的なＴＥＡＥは、３剤療法群では、頭痛（６８．９％）、下痢（５３．８％）、悪心（４７．９％）、末梢浮腫（３７．０％）、肢痛（３０．３％）、顎の疼痛（２９．４％）であり、２剤療法群では、頭痛（６０．６％）、末梢浮腫（３６．２％）、下痢（３１．５％）、及び悪心（２５．２％）であった。表１５を参照されたい。治療群間で、ＥＲＡの一般的な有害薬物反応であり、疾患の症状の１つである末梢浮腫に差は認められなかった。しかしながら、両治療群における末梢浮腫の発生率（約３６％）は予想よりも高かった。この観察結果は、短期間の内に２つ又は３つのＰＡＨ薬を開始しながら、新たに診断された（及び一般的には、利尿薬ナイーブな）患者で利尿薬を調節することの難しさを反映し得る。
全体として、３剤療法群の１１９人（１００％）の被験者及び２剤療法群の１２３人（９６．９％）の被験者がＥＯＭＯＰまでに少なくとも１つの治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を経験した。表１５を参照されたい。最も一般的なＴＥＡＥは、３剤療法群では、頭痛（６８．９％）、下痢（５３．８％）、悪心（４７．９％）、末梢浮腫（３７．０％）、肢痛（３０．３％）、顎の疼痛（２９．４％）であり、２剤療法群では、頭痛（６０．６％）、末梢浮腫（３６．２％）、下痢（３１．５％）、及び悪心（２５．２％）であった。表１５を参照されたい。治療群間で、ＥＲＡの一般的な有害薬物反応であり、疾患の症状の１つである末梢浮腫に差は認められなかった。しかしながら、両治療群における末梢浮腫の発生率（約３６％）は予想よりも高かった。この観察結果は、短期間の内に２つ又は３つのＰＡＨ薬を開始しながら、新たに診断された（及び一般的には、利尿薬ナイーブな）患者で利尿薬を調節することの難しさを反映し得る。
【0175】
３剤療法の５１人［４２．９％］の被験者及び２剤療法の４０人［３１．５％］の被験者が、ＥＯＭＯＰまでに少なくとも１つの重篤なＴＥＡを経験した。
【0176】
【表17-1】
【0177】
【表17-2】
【0178】
【表18-1】
【0179】
【表18-2】
【0180】
二重盲検治療薬の早期中止につながるＴＥＡＥが、３剤療法群で１９人（１６．０％）
の被験者、及び２剤療法群で１７人（１４．２％）の被験者で報告された。表１７を参照されたい。
の被験者、及び２剤療法群で１７人（１４．２％）の被験者で報告された。表１７を参照されたい。
【0181】
【表19】
【0182】
１１人の被験者がＥＯＭＯＰまでの試験中に死亡した（３剤療法で２人及び２剤療法で９人）。表１８を参照されたい。
【0183】
【表20】
【0184】
３剤療法で１５人［１２．８％］の被験者及び２剤療法で１１人［９．１％］の被験者が、ＥＯＭＯＰまで少なくとも１つの治療下で発現した肝臓検査異常（ＡＳＴ又はＡＬＴ≧３ＵＬＮ）を経験した。表１９を参照されたい。総ビリルビン＞２×ＵＬＮに関連したＡＳＴ／ＡＬＴの増加≧３×ＵＬＮを有する２つの症例が、初期３剤群で観察された。ＭＡＣＥは、３剤療法群の１人の患者及び初期２剤療法群の５人の患者で報告された。
【0185】
【表21】
【0186】
要約
死亡までの時間の事後探索的分析では、初期３剤療法は、初期２剤療法と比較して死亡のリスクを７７％（９５％ＣＬ：－４，９５）低下させた。利用可能なデータに基づいて、初期３剤療法レジメンの一部としてのセレキシパグは忍容性が良好であり、安全性プロファイルは以前の試験と一致していた。
死亡までの時間の事後探索的分析では、初期３剤療法は、初期２剤療法と比較して死亡のリスクを７７％（９５％ＣＬ：－４，９５）低下させた。利用可能なデータに基づいて、初期３剤療法レジメンの一部としてのセレキシパグは忍容性が良好であり、安全性プロファイルは以前の試験と一致していた。
【0187】
（ｉ）短期有効性
要約すると、ベースラインから２６週目までの血行動態パラメータ及び機能的パラメータの変化は大きく、２つの治療群で同様であった。これらの結果は、新たに診断された ＰＡＨ患者においてタダラフィルと併用されるマシテンタンの有効性を支持するものである。
要約すると、ベースラインから２６週目までの血行動態パラメータ及び機能的パラメータの変化は大きく、２つの治療群で同様であった。これらの結果は、新たに診断された ＰＡＨ患者においてタダラフィルと併用されるマシテンタンの有効性を支持するものである。
【0188】
（ｉｉ）長期有効性
初期の初期２剤療法に対する初期３剤療法の長期有効性を、ＥＯＭＯＰ＋７日間までの最初の疾患進行事象までの時間によって評価した。初期３剤療法は、２剤療法と比較して、疾患進行のリスクを４１％低減させた（図６）。３剤療法群の合計１６人（１３．０％）の患者及び２剤療法群の２７人（２１．８％）の患者が、疾患進行事象を経験した。初期３剤併用に有利なこれらの結果は、「ＰＡＨの悪化による入院」及び「あらゆる原因による死亡」がより少ないことによって支持された。
初期の初期２剤療法に対する初期３剤療法の長期有効性を、ＥＯＭＯＰ＋７日間までの最初の疾患進行事象までの時間によって評価した。初期３剤療法は、２剤療法と比較して、疾患進行のリスクを４１％低減させた（図６）。３剤療法群の合計１６人（１３．０％）の患者及び２剤療法群の２７人（２１．８％）の患者が、疾患進行事象を経験した。初期３剤併用に有利なこれらの結果は、「ＰＡＨの悪化による入院」及び「あらゆる原因による死亡」がより少ないことによって支持された。
【0189】
更なる事後分析
実施例１の試験の更なる事後分析を実施した。
実施例１の試験の更なる事後分析を実施した。
【0190】
Ａ．最初の疾患進行事象までの時間
患者の最初の疾患進行事象までの時間を評価した。例えば、３つの試験薬のうちのいずれかの最初の治療中止までの、最初の疾患進行事象までの時間を分析した。図７を参照されたい。ＥＯＭＯＰ（及びＥＯＭＯＰ＋７日間）までの、ＰＡＨによる死亡又はＰＡＨ悪化による入院までの時間を図８及び図８Ａに示す。ＥＯＭＯＰ（及びＥＯＭＯＰ＋７日間）までの死亡又は最初の入院（あらゆる原因）までの時間を図９及び図９Ａに示し、無作為化からＥＯＭＯＰまでの死亡（あらゆる原因）までの時間を図１０に示す。
患者の最初の疾患進行事象までの時間を評価した。例えば、３つの試験薬のうちのいずれかの最初の治療中止までの、最初の疾患進行事象までの時間を分析した。図７を参照されたい。ＥＯＭＯＰ（及びＥＯＭＯＰ＋７日間）までの、ＰＡＨによる死亡又はＰＡＨ悪化による入院までの時間を図８及び図８Ａに示す。ＥＯＭＯＰ（及びＥＯＭＯＰ＋７日間）までの死亡又は最初の入院（あらゆる原因）までの時間を図９及び図９Ａに示し、無作為化からＥＯＭＯＰまでの死亡（あらゆる原因）までの時間を図１０に示す。
【0191】
Ｂ．すべての疾患進行事象までの時間
ＥＯＭＯＰ＋７日間までの疾患進行イベントの累積数も分析した。表２０及び図２５を参照されたい。
ＥＯＭＯＰ＋７日間までの疾患進行イベントの累積数も分析した。表２０及び図２５を参照されたい。
【0192】
【表22】
【0193】
一般に、これらの結果は、３剤併用療法が疾患進行事象の再発を減少させることを示している。
【0194】
ＥＯＭＯＰ＋７日間までのＰＡＨによる死亡又はＰＡＨ悪化による入院の累積数の分析も行った。表２１を参照されたい。
【0195】
【表23】
【0196】
一般に、これらの結果は、３剤併用療法がＰＡＨによる入院の再発を減少させることを示す。
【0197】
Ｃ．血行動態パラメータに基づく疾患進行
患者の血行動態パラメータに基づく疾患進行の更なる分析を行った（ＥＯＭＯＰ＋７日間まで）。図１１を参照：ベースラインにおけるＰＶＲの中央値（患者ＰＶＲ＜８８８ダイン・秒／ｃｍ５）による疾患進行までの時間、及び図１２：ベースラインにおけるＰＶＲの中央値（患者ＰＶＲ≧８８８ダイン・秒／ｃｍ５）による疾患進行までの時間；図１３：ベースラインにおけるｍＰＡＰ（患者ｍＰＡＰ＜５２ｍｍＨｇ）による疾患進行まで
の時間、及び図１４：ベースラインのｍＰＡＰ（患者ｍＰＡＰ≧５２ｍｍＨｇ）による疾患進行までの時間；図１５：ベースラインにおけるｍＲＡＰの中央値（患者ｍＲＡＰ＜８ｍｍＨｇ）による疾患進行までの時間、及び図１６：ｍＲＡＰの中央値（患者ｍＲＡＰ≧８ｍｍＨｇ）による疾患進行までの時間；図１７：ベースラインにおけるＣＩ（患者ＣＩ≧２．１Ｌ／分／ｍ２）による疾患進行までの時間、及び図１８：ベースラインにおけるＣＩ（患者ＣＩ＜２．１Ｌ／分／ｍ２）による疾患進行までの時間；図１９：ベースラインにおけるＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの中央値（患者ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ＜１３６０ｎｇ／Ｌ）による疾患進行までの時間、及び図２０：ベースラインにおけるＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの中央値（患者ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ≧１３６０ｎｇ／Ｌ）による疾患進行までの時間。
患者の血行動態パラメータに基づく疾患進行の更なる分析を行った（ＥＯＭＯＰ＋７日間まで）。図１１を参照：ベースラインにおけるＰＶＲの中央値（患者ＰＶＲ＜８８８ダイン・秒／ｃｍ５）による疾患進行までの時間、及び図１２：ベースラインにおけるＰＶＲの中央値（患者ＰＶＲ≧８８８ダイン・秒／ｃｍ５）による疾患進行までの時間；図１３：ベースラインにおけるｍＰＡＰ（患者ｍＰＡＰ＜５２ｍｍＨｇ）による疾患進行まで
の時間、及び図１４：ベースラインのｍＰＡＰ（患者ｍＰＡＰ≧５２ｍｍＨｇ）による疾患進行までの時間；図１５：ベースラインにおけるｍＲＡＰの中央値（患者ｍＲＡＰ＜８ｍｍＨｇ）による疾患進行までの時間、及び図１６：ｍＲＡＰの中央値（患者ｍＲＡＰ≧８ｍｍＨｇ）による疾患進行までの時間；図１７：ベースラインにおけるＣＩ（患者ＣＩ≧２．１Ｌ／分／ｍ２）による疾患進行までの時間、及び図１８：ベースラインにおけるＣＩ（患者ＣＩ＜２．１Ｌ／分／ｍ２）による疾患進行までの時間；図１９：ベースラインにおけるＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの中央値（患者ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ＜１３６０ｎｇ／Ｌ）による疾患進行までの時間、及び図２０：ベースラインにおけるＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの中央値（患者ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ≧１３６０ｎｇ／Ｌ）による疾患進行までの時間。
【0198】
一般に、これらの結果は、ベースラインにおける心肺血行動態的な重症度に関係なく、疾患進行のリスクの低減が２剤併用に対して３剤併用で観察されることを示している。
【0199】
（実施例２）
実施例１の試験の更なる事後分析を、ＥＯＳまでのものを含めて実施した。例えば、図２１～２６を参照されたい。
実施例１の試験の更なる事後分析を、ＥＯＳまでのものを含めて実施した。例えば、図２１～２６を参照されたい。
【0200】
【表24】
【0201】
【表25】
【0202】
【表26】
【0203】
【表27】
【0204】
【表28】
【0205】
【表29】
【0206】
【表30】
【0207】
分析の要約
疾患進行までの時間についての探索的分析は、初期２剤経口療法に対して初期３剤経口療法による長期治療結果の改善を示唆した（ＥＯＭＯＰ（主分析）及びＥＯＳ（支持分析）で観察された）。すべての疾患進行事象の評価を含む事後分析は、この治験と一致している（ＥＯＭＯＰ（主分析）及びＥＯＳ（支持分析）で観察された）。
疾患進行までの時間についての探索的分析は、初期２剤経口療法に対して初期３剤経口療法による長期治療結果の改善を示唆した（ＥＯＭＯＰ（主分析）及びＥＯＳ（支持分析）で観察された）。すべての疾患進行事象の評価を含む事後分析は、この治験と一致している（ＥＯＭＯＰ（主分析）及びＥＯＳ（支持分析）で観察された）。
【0208】
これらの結果は、初期２剤療法と比較して、初期３剤療法が試験終了時までに死亡のリスクを６８％低減させたことを示す。図２４を参照されたい。これらの結果はまた、初期２剤療法と比較して、初期３剤療法が試験終了時までに疾患進行までの時間を３６％減少させたことも示している。図２２を参照されたい。
【0209】
ＥＯＳ分析の安全性の観察結果は、ＥＯＭＯＰの所見と一致している。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図8A】
【図9】
【図9A】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【国際調査報告】