特表 2023-504209 視神経脊髄炎スペクトラム障害の治療のための抗Ｃ５抗体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-02-01

(54)【発明の名称】視神経脊髄炎スペクトラム障害の治療のための抗Ｃ５抗体

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20230125BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20230125BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20230125BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230125BHJP

   A61K 35/16 20150101ALI20230125BHJP

   A61K 31/58 20060101ALI20230125BHJP

   A61K 31/52 20060101ALI20230125BHJP

   A61K 31/343 20060101ALI20230125BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20230125BHJP

   A61K 31/706 20060101ALI20230125BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20230125BHJP

   C07K 16/18 20060101ALN20230125BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 D

A61P27/02

A61K45/00

A61P43/00 121

A61K39/395 N

A61K35/16 Z

A61K31/58

A61K31/52

A61K31/343

A61K31/519

A61K31/706

A61P25/00

C07K16/18 ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022534708

(86)(22)【出願日】2020-12-08

(85)【翻訳文提出日】2022-07-13

(86)【国際出願番号】 US2020063781

(87)【国際公開番号】W WO2021118999

(87)【国際公開日】2021-06-17

(31)【優先権主張番号】62/945,644

(32)【優先日】2019-12-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】503102674

【氏名又は名称】アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】アレン， カースティン

(72)【発明者】

【氏名】ユーンス， マーカス

(72)【発明者】

【氏名】オルティス， ステファン

(72)【発明者】

【氏名】オブライエン， ファニー

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4C086

4C087

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084MA66

4C084NA14

4C084ZA02

4C084ZA33

4C084ZC75

4C085AA13

4C085AA14

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4C085GG02

4C086AA01

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4C086CB09

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4C086MA01

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4C086MA04

4C086MA66

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4C086ZC75

4C087AA01

4C087AA02

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4C087MA66

4C087NA14

4C087ZA02

4C087ZA33

4C087ZC75

4H045AA11

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045DA76

4H045EA20

(57)【要約】

抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を使用する視神経脊髄炎スペクトラム障害（ＮＭＯＳＤ）の臨床的治療のための方法が提供される。本開示は、補体成分５（Ｃ５）に特異的に結合する抗体を投与することにより、視神経脊髄炎スペクトラム障害（ＮＭＯＳＤ）の治療を、それを必要とする対象において行う方法を提供する。特定の実施形態では、Ｃ５に特異的に結合する抗体は、Ｃ５がインビボでＣ５ａ及びＣ５ｂに切断される速度を低下させる。他の実施形態では、Ｃ５に特異的に結合する抗体は、Ｃ５ａ及び／又はＣ５ｂ断片の一方又は両方に結合する。これらの実施形態のいずれかにおいて、Ｃ５に特異的に結合する抗体は、Ｃ５における補体カスケードを減少させ、それにより炎症誘発性メディエーターの放出及び細胞溶解孔の形成を減少させる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

視神経脊髄炎スペクトラム障害（ＮＭＯＳＤ）の治療を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、有効量の、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を前記ヒト対象に投与することであって、前記抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含むＦｃ領域を含み、前記アミノ酸配列は、配列番号１３に示される前記アミノ酸配列において最大で４つのアミノ酸置換を含み、前記アミノ酸置換は、ロイシン３０７及びセリン３１３を含まない、投与することを含み、それにより前記対象においてＮＭＯＳＤを治療する、方法。

【請求項2】

前記抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１２に示される重鎖可変領域及び配列番号８に示される軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１３に示される重鎖定常領域を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１４のアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド及び配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、ｐＨ７．４及び２５℃において、０．１ｎＭ≦Ｋ_Ｄ≦１ｎＭの範囲の親和性解離定数（Ｋ_Ｄ）でヒトＣ５に結合する、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、ｐＨ６．０及び２５℃において、≧１０ｎＭのＫ_ＤでヒトＣ５に結合する、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記対象は、１８歳以上の年齢である、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

前記対象は、抗ＡＱＰ４抗体について陽性である、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

前記対象は、過去１２ヶ月間に少なくとも１回の発作又は再発を有する、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

前記対象は、≦７の拡張障害状態スケール（ＥＤＳＳ）スコアを有する、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

前記抗Ｃ５抗体は、追加の免疫抑制療法（ＩＳＴ）なしで投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

前記抗Ｃ５抗体は、少なくとも１つのＩＳＴと共に投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項13】

前記少なくとも１つのＩＳＴは、コルチコステロイド、アザチオプリン（ＡＺＡ）、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）及びタクロリムス（ＴＡＣ）からなる群から選択される、請求項１２記載の方法。

【請求項14】

前記対象は、少なくとも４０ｋｇの体重である、請求項１に記載の方法。

【請求項15】

前記治療有効用量は、前記対象の体重に基づく、請求項１に記載の方法。

【請求項16】

前記対象は、ＮＭＯＳＤの少なくとも１つの症状を示す、請求項１に記載の方法。

【請求項17】

前記対象が≧４０ｋｇ且つ＜６０ｋｇの体重である場合、
（ａ）前記抗Ｃ５抗体は、投与サイクルの１日目に２４００ｍｇの負荷用量で投与され；及び
（ｂ）前記投与サイクルの１５日目及びその後８週間毎に３０００ｍｇの維持用量で投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項18】

前記対象が≧６０ｋｇ且つ＜１００ｋｇの体重である場合、
（ａ）前記抗Ｃ５抗体は、投与サイクルの１日目に２７００ｍｇの負荷用量で投与され；及び
（ｂ）前記投与サイクルの１５日目及びその後８週間毎に３３００ｍｇの維持用量で投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項19】

前記対象が≧１００ｋｇの体重である場合、
（ａ）前記抗Ｃ５抗体は、投与サイクルの１日目に３０００ｍｇの負荷用量で投与され；及び
（ｂ）前記投与サイクルの１５日目及びその後８週間毎に３６００ｍｇの維持用量で投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項20】

前記治療は、前記投与サイクル中、１００μｇ／ｍＬ以上の前記抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記治療は、前記投与サイクル中、２００μｇ／ｍＬ以上の前記抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記治療は、０．３０９～０．５μｇ／ｍＬ以下の遊離Ｃ５濃度を維持する、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、前記投与サイクル後、８週間毎に３０００ｍｇ、３３００ｍｇ又は３６００ｍｇの用量で２年間まで投与される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、静脈内投与のために処方される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記患者は、以前に補体阻害剤で治療されていない、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記投与サイクルは、合計２６週間の治療である、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記治療は、終末補体阻害をもたらす、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記対象は、血漿交換（ＰＥ）／プラズマフェレシス（ＰＰ）を受ける、請求項１に記載の方法。

【請求項29】

前記対象は、ＰＥ／ＰＰが完了した後、４時間以内にラブリズマブの追加用量を任意選択で受ける、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記追加用量は、１２００～１８００ｍｇの抗Ｃ５抗体である、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

前記ヒト対象は、ラブリズマブの投与後、ＮＭＯＳＤ進行に関する１つ以上の臨床マーカーにおいて臨床的に意味のある改善を経験する、請求項１記載の方法。

【請求項32】

ＮＭＯＳＤ進行に関する臨床マーカーは、評価された治験中ＡＲＲ、ＥＤＳＳスコア、ＥＱ－５Ｄ、ＳＦ－３６、ＨＡＩ及びＯＳＩＳからなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、２０１９年１２月９日に出願された米国仮特許出願第６２／９４５，６４４号明細書に対する優先権の利益を主張し、その全内容は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

電子的に提出された配列表の参照
ＡＳＣＩＩテキストファイル（名称：７１０４７６＿ＡＸ９－００７ＰＣ＿ＳＴ２５＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ；サイズ：５６．０ＫＢ；及び作成日：２０２０年１２月８日）で電子的に提出された配列表の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0003】

デビック病又はデビック症候群としても知られている、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）を含む視神経脊髄炎スペクトラム障害（ＮＭＯＳＤ）は、視神経及び脊髄を主に侵し、多くの場合、失明、単／対／四肢麻痺及び呼吸不全に至る、中枢神経系（ＣＮＳ）の稀で重度の身体障害を伴う自己免疫性炎症性疾患の一種である。ＮＭＯＳＤは、再発する疾患過程を特徴とし、有意な神経学的障害が段階的に蓄積するため、そこからの回復は、不良となることがある。

【0004】

ＮＭＯの臨床的特徴は、３つを超える椎骨レベルを頻繁に侵す急性視神経炎及び横断性脊髄炎であり、縦方向に広範な横断性脊髄炎（ＬＥＴＭ）として記述される。これらの臨床事象は、同時に又は単独で起こり得る。視神経及び脊髄を越えた病変に起因する徴候及び症状は、ＮＭＯ患者にも発生する可能性があり、患者の約１５％で報告される。ＮＭＯの臨床像は、極めて多様であり、初回発作時又は２回目の発作時にさえ診断に迷うことがある。

【0005】

アクアポリン－４（ＡＱＰ４）は、主に星状細胞によりＣＮＳで発現する水チャンネルタンパク質である。ＡＱＰ４免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）は、ＮＭＯＳＤ患者の６５～８８％に存在する抗体であり、炎症性、脱髄性ＣＮＳ障害に特異的な初めてのバイオマーカーである。前臨床データは、ＡＱＰ４－ＩｇＧが補体カスケードを誘発し、炎症及び補体媒介膜攻撃複合体（ＭＡＣ）の形成を導くことを示す。ＡＱＰ４－ＩｇＧ誘発性ＭＡＣは、星状細胞破壊及びバイスタンダー神経損傷に関与しているが、補体阻害薬の存在下では見られない。ＮＭＯ－ＩｇＧの発見により、ＮＭＯの診断基準は、この疾患特異的抗体の試験を含むように２００６年に改訂された。

【0006】

ＮＭＯは、重大な障害を引き起こす可能性のある疾患であることを踏まえると、ＮＭＯ及び関連疾患を認識し、他の脱髄性疾患と鑑別する能力は、臨床的観点から重要である。再発性ＮＭＯの予後は、不良である。ＮＭＯの５年死亡率は、３０％と報告されており、５０％は、永続的な重度障害、視覚（片眼又は両眼が盲目）又は歩行可能（車椅子を必要とする）を持続する。死亡のほとんどは、高位頸髄又は脳幹病変に続発する神経原性呼吸不全に起因する。頻繁な早期再発は、予後不良を予測する。したがって、再発予防は、主要な治療上の必須要件である。

【0007】

ＮＭＯに関する治療選択肢が近年承認されている（ＡＱＰ４－ＩｇＧ陽性患者１４例を対象とした非盲検試験において、Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標）（エクリズマブ）が再発頻度を減少させることが証明されている）が、標準的な治療選択肢には、ステロイド及び他の免疫抑制薬が含まれている。これは、経験及び合意に基づく支持療法である。急性ＮＭＯ再発は、一般に、奏効しない患者に対するレスキュー療法として多くの場合に使用される血漿交換（ＰＥ）を伴う高用量の静注ステロイドで治療される。再発に対する支持療法は、現在、広域スペクトル又は選択的Ｂリンパ球免疫抑制薬を使用している。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

免疫抑制剤のうち、コルチコステロイド、ＡＺＡ、ミコフェノール酸モフェチル及びリツキシマブは、おそらく長期予防に最も一般的に使用される。地域の医学的選択肢により、ＮＭＯに対する支持療法の選択肢は、様々であり得る。米国では、選択肢には、コルチコステロイド、ＡＺＡ、ＭＭＦ、リツキシマブ及びミトキサントロンが含まれるが、日本では、経口プレドニゾン又はパルス高用量ステロイド（ＩＶ）を含むコルチコステロイドが一般的な治療である。かなりの数の患者（５０％超）は、さらなる永続的な神経学的欠損及び障害をもたらす発作を起こし続けるであろう。疾患の重症度及び治療の選択肢が限られていることを考慮すると、ＮＭＯのための有効且つ安全な治療のための、満たされていない重大な医学的必要性が依然として存在する。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本明細書では、ＮＭＯＳＤ（例えば、ＮＭＯ）の治療のための材料及び方法が記載される。特に、そのような材料及び方法は、Ｃ５阻害剤（例えば、ラブリズマブ）を含む。

【0010】

一実施形態において、本開示は、視神経脊髄炎スペクトラム障害（ＮＭＯＳＤ）の治療を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、有効量の、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片をヒト対象に投与することであって、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含むＦｃ領域を含み、アミノ酸配列は、配列番号１３に示されるアミノ酸配列において最大で４つのアミノ酸置換を含み、アミノ酸置換は、ロイシン３０７及びセリン３１３を含まない、投与することを含み、それにより対象においてＮＭＯＳＤを治療する、方法に関する。特定の実施形態では、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１２に示される重鎖可変領域及び配列番号８に示される軽鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１３に示される重鎖定常領域を含む。特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１４のアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド及び配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む。特定の実施形態では、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、ｐＨ７．４及び２５℃において、０．１ｎＭ≦Ｋ_Ｄ≦１ｎＭの範囲の親和性解離定数（Ｋ_Ｄ）でヒトＣ５に結合する。特定の実施形態では、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、ｐＨ６．０及び２５℃において、≧１０ｎＭのＫ_ＤでヒトＣ５に結合する。特定の実施形態では、対象は、１８歳以上の年齢である。特定の実施形態では、対象は、抗ＡＱＰ４抗体について陽性である。特定の実施形態では、対象は、過去１２ヶ月間に少なくとも１つの発作又は再発を有する。特定の実施形態では、対象は、≦７の拡張障害状態スケール（ＥＤＳＳ）スコアを有する。特定の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、追加の免疫抑制療法（ＩＳＴ）なしで投与される。特定の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、少なくとも１つのＩＳＴと共に投与される。特定の実施形態では、少なくとも１つのＩＳＴは、コルチコステロイド、アザチオプリン（ＡＺＡ）、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）及びタクロリムス（ＴＡＣ）からなる群から選択される。特定の実施形態では、対象は、少なくとも４０ｋｇの体重である。特定の実施形態では、治療有効用量は、対象の体重に基づく。特定の実施形態では、対象は、ＮＭＯＳＤの少なくとも１つの症状を示す。特定の実施形態では、対象は、≧４０ｋｇ且つ＜６０ｋｇの体重であり、（ａ）抗Ｃ５抗体は、投与サイクルの１日目に２４００ｍｇの負荷用量で投与され；及び（ｂ）投与サイクルの１５日目及びその後８週間毎に３０００ｍｇの維持用量で投与される。特定の実施形態では、対象は、≧６０ｋｇ且つ＜１００ｋｇの体重であり、（ａ）抗Ｃ５抗体は、投与サイクルの１日目に２７００ｍｇの負荷用量で投与され；及び（ｂ）投与サイクルの１５日目及びその後８週間毎に３３００ｍｇの維持用量で投与される。特定の実施形態では、対象は、≧１００ｋｇの体重であり、（ａ）抗Ｃ５抗体は、投与サイクルの１日目に３０００ｍｇの負荷用量で投与され；及び（ｂ）投与サイクルの１５日目及びその後８週間毎に３６００ｍｇの維持用量で投与される。特定の実施形態では、治療は、投与サイクル中、１００μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。特定の実施形態では、治療は、投与サイクル中、２００μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。特定の実施形態では、治療は、０．３０９～０．５μｇ／ｍＬ以下の遊離Ｃ５濃度を維持する。特定の実施形態では、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、投与サイクル後、８週間毎に３０００ｍｇ、３３００ｍｇ又は３６００ｍｇの用量で２年間まで投与される。特定の実施形態では、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、静脈内投与のために処方される。特定の実施形態では、患者は、以前に補体阻害剤で治療されていない。特定の実施形態では、投与サイクルは、合計２６週間の治療である。特定の実施形態では、治療は、終末補体阻害をもたらす。特定の実施形態では、対象は、血漿交換（ＰＥ）／プラズマフェレシス（ＰＰ）を受け、対象は、ＰＥ／ＰＰが完了した後、４時間以内に例えば１２００～１８００ｍｇの抗Ｃ５抗体などのラブリズマブの追加用量を任意選択で受ける。特定の実施形態では、ヒト対象は、ラブリズマブの投与後、ＮＭＯＳＤ進行に関する１つ以上の臨床マーカーにおいて臨床的に意味のある改善を経験する。特定の実施形態では、ＮＭＯＳＤ進行に関する臨床マーカーは、評価された治験中ＡＲＲ（ａｄｊｕｄｉｃａｔｅｄ Ｏｎ－Ｔｒｉａｌ ＡＲＲ）、ＥＤＳＳスコア、ＥＱ－５Ｄ、ＳＦ－３６、ＨＡＩ及びＯＳＩＳからなる群から選択される。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】本明細書に開示される臨床試験の全体的な設計の概略図である。

【図2-1】本明細書に開示される臨床試験のための活動のスケジュール（ＳｏＡ）を示す表である。

【図2-2】（続き）

【図2-3】（続き）

【図2-4】（続き）

【図2-5】（続き）

【図2-6】（続き）

【図2-7】（続き）

【図2-8】（続き）

【図3-1】本明細書に開示される臨床試験についての再発評価期間についての活動のスケジュール（ＳｏＡ）を示す表である。

【図3-2】（続き）

【図4-1】Ｋｕｒｔｚｋｅ拡張障害状態スケールを示す表である。

【図4-2】（続き）

【図5-1】ＥｕｒｏＱｏＬ ５次元（ＥＱ－５Ｄ－３Ｌ）スケールについてのチェックリスト及びチャートである。

【図5-2】（続き）

【図6-1】短形健康調査（ＳＦ－３６）である。

【図6-2】（続き）

【図6-3】（続き）

【図6-4】（続き）

【図6-5】（続き）

【図6-6】（続き）

【図7】ハウザー歩行指数（ＨＡＩ）のチェックリストである。

【図8】視神経脊髄障害スコア（ＯＳＩＳ）のチャートである。

【図9】視神経脊髄障害スケールによって測定された再発重症度を示す表である。

【図10-1】コロンビア自殺重症度評価スケール（Ｃ－ＳＳＲＳ）－スクリーニング／ベースラインのチェックリストである。

【図10-2】（続き）

【図10-3】（続き）

【図10-4】（続き）

【図11-1】最終来院以降のコロンビア自殺重症度評価スケール（Ｃ－ＳＳＲＳ）のチェックリストである。

【図11-2】（続き）

【発明を実施するための形態】

【0012】

本開示は、補体成分５（Ｃ５）に特異的に結合する抗体を投与することにより、視神経脊髄炎スペクトラム障害（ＮＭＯＳＤ）の治療を、それを必要とする対象において行う方法を提供する。特定の実施形態では、Ｃ５に特異的に結合する抗体は、Ｃ５がインビボでＣ５ａ及びＣ５ｂに切断される速度を低下させる。他の実施形態では、Ｃ５に特異的に結合する抗体は、Ｃ５ａ及び／又はＣ５ｂ断片の一方又は両方に結合する。これらの実施形態のいずれかにおいて、Ｃ５に特異的に結合する抗体は、Ｃ５における補体カスケードを減少させ、それにより炎症誘発性メディエーターの放出及び細胞溶解孔の形成を減少させる。

【0013】

特定の実施形態では、Ｃ５に特異的に結合する抗体は、ラブリズマブ又はその断片である。ラブリズマブ（ＢＮＪ４４１、ＡＬＸＮ１２１０又はＵｌｔｏｍｉｒｉｓ（登録商標）としても知られる）は、それぞれ配列番号１４及び１１に示される配列を有する重鎖及び軽鎖又はその抗原結合断片及び改変体を含む抗Ｃ５抗体である。ラブリズマブは、ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１５／０１９２２５号明細書及び米国特許第９，０７９，９４９号明細書に記載されており、これらの全教示は、参照により本明細書に組み込まれる。ラブリズマブは、ヒト補体タンパク質Ｃ５に選択的に結合し、補体活性化中にＣ５ａ及びＣ５ｂへのその切断を阻害する。この阻害は、微生物のオプソニン化及び免疫複合体のクリアランスに不可欠な補体活性化の近位又は初期成分（例えば、Ｃ３及びＣ３ｂ）を保存しながら、炎症誘発性メディエーターＣ５ａの放出及び細胞溶解孔形成膜攻撃複合体（ＭＡＣ）、Ｃ５ｂ－９の形成を妨げる。

【0014】

定義
本明細書で使用される場合、用語「対象」又は「患者」は、ヒト患者（例えば、視神経脊髄炎スペクトラム障害（ＮＭＯＳＤ）を有する患者）である。本明細書で使用される場合、用語「対象」及び「患者」は、交換可能である。

【0015】

本明細書で使用される場合、臨床的安定性を維持するために「慢性血漿交換を必要とする」という語句は、過去１２ヶ月にわたって少なくとも３ヶ月毎に筋力低下を管理するために、定期的に患者に血漿交換療法を使用することを指す。

【0016】

本明細書で使用される場合、「有効な治療」は、有益な効果（例えば、疾患又は障害の少なくとも１つの症状の回復）を生じる治療を指す。有益な効果は、ベースラインを上回る改善、即ち本方法による治療の開始前に行われる測定又は観察を上回る改善の形態をとることができる。有効な治療は、ＮＭＯＳＤの少なくとも１つの症状の軽減を指し得る。

【0017】

用語「有効量」は、所望の生物学的、治療的及び／又は予防的結果を提供する薬剤の量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状又は原因の１つ以上の減少、回復、緩和、減少、遅延及び／若しくは軽減又は生物学的系の任意の他の所望の変化であり得る。一例において、「有効量」は、ＮＭＯＳＤの少なくとも１つの症状を軽減することが臨床的に証明された抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の量である。有効量は、１回又は複数回の投与において投与され得る。

【0018】

本明細書で使用される場合、用語「誘導」及び「誘導段階」は、交換可能に使用され、臨床試験における治療の第一相を指す。

【0019】

本明細書で使用される場合、用語「維持」及び「維持段階」は、交換可能に使用され、臨床試験における治療の第２の段階を指す。特定の実施形態では、治療は、臨床的利益が観察される限り又は管理不能な毒性若しくは疾患進行が生じるまで継続される。ラブリズマブ投与の維持段階は、６週間～対象の寿命にわたって持続することができる。他の実施形態によれば、維持段階は、２６～５２、２６～７８、２６～１０４、２６～１３０、２６～１５６、２６～１８２、２６～２０８週間又はそれを超えて継続する。他の実施形態では、維持段階は、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、７８、１０４、１３０、１５６又は１８２週間を超えて継続する。他の実施形態によれば、維持段階は、維持段階は、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０年又はそれを超えて継続する。特定の実施形態では、維持段階は、対象の生涯の残りにわたって継続する。

【0020】

特定の実施形態では、ラブリズマブ多段階投与レジメンは、第３段階を含む。この第３段階は、ＮＭＯＳＤ患者が臨床的安定性を維持するために救助治療を受けなければならない場合に使用され、血漿交換／プラズマフェレシス（ＰＥ／ＰＰ）を投与することを含む。血漿交換後のこの段階では、血漿交換／プラズマフェレシスで失われた薬物を補充するためにラブリズマブの１用量を投与する。特定の実施形態によれば、ＰＥ／ＰＰ救援療法が非投与日に提供される場合、追加治験薬（又はプラセボ）投与が必要である。別の実施形態では、ＰＥ／ＰＰ注入が投与日に提供される場合、これは、治験薬投与の前に行わなければならない。いくつかの実施形態では、ＰＥ／ＰＰが予定外の投与来院で投与される場合、ＰＥ／ＰＰを受けている患者は、ＰＥ／ＰＰセッションが完了した後１、２、３、４、５、６、７又は８時間以内に追加用量を投与される。いくつかの実施形態では、ＰＥ／ＰＰが予定外の投与来院で投与される場合、ＰＥ／ＰＰを受けている患者は、ＰＥ／ＰＰセッションが完了した後４時間以内に追加用量を投与される。特定の実施形態では、追加用量は、ＰＥ／ＰＰに応じて変化しても又はしなくてもよい。他の実施形態では、ＰＥ／ＰＰが予定された投与来院時に投与される場合、ＰＥ／ＰＰの完了後６０分で定期的な投与に従う。特定の実施形態では、追加用量と定期的な予定用量との間にギャップは必要とされない。

【0021】

いくつかの実施形態では、ラブリズマブの追加用量は、１０００～２０００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、ラブリズマブの追加用量は、ラブリズマブの直近の負荷又は維持用量の約半分で投与される。いくつかの実施形態では、直近の負荷用量が２２００ｍｇ～３０００ｍｇのラブリズマブである場合、追加用量は、１０００～１５００ｍｇのラブリズマブである。いくつかの実施形態では、直近の負荷用量が約２４００ｍｇのラブリズマブである場合、追加用量は、約１２００ｍｇのラブリズマブである。いくつかの実施形態では、直近の負荷用量が２４００ｍｇのラブリズマブである場合、追加用量は、１２００ｍｇのラブリズマブである。いくつかの実施形態では、直近の負荷用量が約２７００ｍｇのラブリズマブである場合、追加用量は、約１５００ｍｇのラブリズマブである。いくつかの実施形態では、直近の負荷用量が２７００ｍｇのラブリズマブである場合、追加用量は、１５００ｍｇのラブリズマブである。いくつかの実施形態では、直近の負荷用量が約３０００ｍｇのラブリズマブである場合、追加用量は、約１５００ｍｇのラブリズマブである。いくつかの実施形態では、直近の負荷用量が３０００ｍｇのラブリズマブである場合、追加用量は、１５００ｍｇのラブリズマブである。いくつかの実施形態では、直近の維持用量が約３０００ｍｇのラブリズマブである場合、追加用量は、約１５００ｍｇのラブリズマブである。いくつかの実施形態では、最大維持負荷用量が３０００ｍｇのラブリズマブである場合、追加用量は、１５００ｍｇのラブリズマブである。いくつかの実施形態では、直近の維持用量が約３３００ｍｇのラブリズマブである場合、追加用量は、約１８００ｍｇのラブリズマブである。いくつかの実施形態では、最大維持負荷用量が３３００ｍｇのラブリズマブである場合、追加用量は、１８００ｍｇのラブリズマブである。いくつかの実施形態では、直近の維持用量が約３６００ｍｇのラブリズマブである場合、追加用量は、約１８００ｍｇのラブリズマブである。いくつかの実施形態では、最大維持負荷用量が３６００ｍｇのラブリズマブである場合、追加用量は、１８００ｍｇのラブリズマブである。

【0022】

本明細書で使用される場合、用語「負荷用量」は、患者に投与される初期用量を指す。いくつかの実施形態では、負荷用量は、２０００～４０００ｍｇのラブリズマブである。いくつかの実施形態では、負荷用量は、２１００～２７００ｍｇ、２４００～３０００ｍｇ又は２７００～３３００ｍｇのラブリズマブである。いくつかの実施形態では、負荷用量は、２３００～２５００ｍｇ、２６００～２８００ｍｇ又は２９００～３１００ｍｇのラブリズマブである。いくつかの実施形態では、負荷用量は、約２４００ｍｇ、約２７００ｍｇ又は約３０００ｍｇのラブリズマブである。いくつかの実施形態では、負荷用量は、２４００ｍｇ、２７００ｍｇ又は３０００ｍｇのラブリズマブである。負荷用量は、体重に基づいて漸増（ｔｉｔｅｒ）することができる。

【0023】

いくつかの実施形態では、４０ｋｇ以上であるが６０ｋｇ未満の体重を有する患者は、２１００～２７００ｍｇ、２３００～２５００ｍｇ、約２４００ｍｇ又は２４００ｍｇのラブリズマブを投与される。いくつかの実施形態では、６０ｋｇ以上であるが１００ｋｇ未満の体重を有する患者は、２４００～３０００ｍｇ、２６００～２８００ｍｇ、約２７００ｍｇ又は２７００ｍｇのラブリズマブを投与される。いくつかの実施形態では、１００ｋｇを超える体重を有する患者は、２７００～３３００ｍｇ、２９００～３１００ｍｇ、約３０００ｍｇ又は３０００ｍｇのラブリズマブを投与される。

【0024】

本明細書で使用される場合、用語「維持用量」又は「維持段階」は、負荷用量の後に患者に投与される用量を指す。いくつかの実施形態では、負荷用量は、２０００～４０００ｍｇのラブリズマブである。いくつかの実施形態では、負荷用量は、２８００～３２００ｍｇ、３１００～３５００ｍｇ又は３４００～３８００ｍｇのラブリズマブである。いくつかの実施形態では、負荷用量は、２９００～３１００ｍｇ、３２００～３４００ｍｇ又は３５００～３７００ｍｇのラブリズマブである。いくつかの実施形態では、負荷用量は、約３０００ｍｇ、約３３００ｍｇ又は約３６００ｍｇのラブリズマブである。いくつかの実施形態では、負荷用量は、３０００ｍｇ、３３００ｍｇ又は３６００ｍｇのラブリズマブである。維持用量は、体重に基づいて漸増することができる。

【0025】

いくつかの実施形態では、４０ｋｇ以上であるが６０ｋｇ未満の体重を有する患者は、２８００～３２００ｍｇ、２９００～３１００ｍｇ、約３０００ｍｇ又は３０００ｍｇのラブリズマブを投与される。いくつかの実施形態では、６０ｋｇ以上であるが１００ｋｇ未満の体重を有する患者は、３１００～３５００ｍｇ、３２００～３４００ｍｇ、約３３００ｍｇ又は３３００ｍｇのラブリズマブを投与される。いくつかの実施形態では、１００ｋｇを超える体重を有する患者は、３４００～３８００ｍｇ、３５００～３７００ｍｇ、約３６００ｍｇ又は３６００ｍｇのラブリズマブを投与される。

【0026】

本明細書で使用される場合、用語「血清トラフレベル」は、薬剤（例えば、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片）又は医薬が血清中に存在する最低レベルを指す。対照的に、「ピーク血清レベル」は、血清中の薬剤の最高レベルを指す。「平均血清レベル」は、血清中の薬剤の経時的な平均レベルを指す。

【0027】

一実施形態において、記載される治療レジメンは、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の特定の血清トラフ濃度を維持するのに十分である。一実施形態では、例えば、治療は、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２８０、２９０、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５又は４００μｇ／ｍＬ以上の、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。一実施形態では、治療は、１００μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、治療は、１５０μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、治療は、２００μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、治療は、２５０μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、治療は、３００μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、治療は、１００μｇ／ｍＬ～２００μｇ／ｍＬの抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、治療は、約１７５μｇ／ｍＬの抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。

【0028】

別の実施形態では、有効な応答を得るために、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットルあたり少なくとも５０μｇ、５５μｇ、６０μｇ、６５μｇ、７０μｇ、７５μｇ、８０μｇ、８５μｇ、９０μｇ、９５μｇ、１００μｇ、１０５μｇ、１１０μｇ、１１５μｇ、１２０μｇ、１２５μｇ、１３０μｇ、１３５μｇ、１４０μｇ、１４５μｇ、１５０μｇ、１５５μｇ、１６０μｇ、１６５μｇ、１７０μｇ、１７５μｇ、１８０μｇ、１８５μｇ、１９０μｇ、１９５μｇ、２００μｇ、２０５μｇ、２１０μｇ、２１５μｇ、２２０μｇ、２２５μｇ、２３０μｇ、２３５μｇ、２４０μｇ、２４５μｇ、２５０μｇ、２５５μｇ又は２６０μｇの抗体を維持する量及び頻度で患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットルあたり５０μｇ～２５０μｇの抗体を維持する量及び頻度で患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットルあたり１００μｇ～２００μｇの抗体を維持する量及び頻度で患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットルあたり約１７５μｇの抗体を維持する量及び頻度で患者に投与される。

【0029】

別の実施形態では、有効な応答を得るために、抗Ｃ５抗体は、最小遊離Ｃ５濃度を維持する量及び頻度で患者に投与される。一実施形態では、例えば、抗Ｃ５抗体は、０．２μｇ／ｍＬ、０．３μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬ以下の遊離Ｃ５濃度を維持する量及び頻度で患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、０．３０９～０．５μｇ／ｍＬ以下の遊離Ｃ５濃度を維持する量及び頻度で患者に投与される。別の実施形態では、本明細書に記載される治療は、治療期間を通して遊離Ｃ５濃度を、９９％を超えて減少させる。別の実施形態では、治療は、治療期間を通して９９．５％を超えて遊離Ｃ５濃度を減少させる。

【0030】

用語「終末補体阻害」は、補体カスケードの後期段階の阻害を指す。一実施形態では、終末補体阻害は、補体成分５（「Ｃ５」）がＣ５コンバーターゼによってＣ５ａ及びＣ５ｂに切断されるのを阻害することを指す。

【0031】

用語「抗体」は、少なくとも１つの抗体由来抗原結合部位（例えば、ＶＨ／ＶＬ領域若しくはＦｖ又はＣＤＲ）を含むポリペプチドを記載する。抗体には、既知の形態の抗体が含まれる。抗体は、例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ抗体、二重特異性抗体又はキメラ抗体であり得る。抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’２、ＳｃＦｖ、ＳＭＩＰ、Ａｆｆｉｂｏｄｙ、ナノボディ又はドメイン抗体でもあり得る。抗体は、以下のアイソタイプのいずれかのものでもあり得る：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＡｓｅｃ、ＩｇＤ及びＩｇＥ。抗体は、天然に存在する抗体であり得るか、又はタンパク質工学技術によって（例えば、突然変異、欠失、置換、非抗体部分への結合によって）改変された抗体であり得る。抗体は、例えば、抗体の特性（例えば、機能的特性）を変化させる１つ以上の改変体アミノ酸（天然に存在する抗体と比較して）を含み得、これは、例えば、抗体の特性（例えば、機能的特性）を変化させる。患者における半減期、エフェクター機能及び／又は抗体に対する免疫応答に影響を及ぼす多数のこのような改変が、当技術分野で公知である。抗体という用語は、少なくとも１つの抗体由来抗原結合部位を含む人工又は操作されたポリペプチド構築物も含む。

【0032】

Ｃ５結合タンパク質
用語「抗体」は、少なくとも１つの抗体由来抗原結合部位（例えば、ＶＨ／ＶＬ領域若しくはＦｖ又はＣＤＲ）を含むポリペプチドを記載する。抗体には、既知の形態の抗体が含まれる。抗体は、例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ抗体、二重特異性抗体又はキメラ抗体であり得る。抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’２、ＳｃＦｖ、ＳＭＩＰ、Ａｆｆｉｂｏｄｙ、ナノボディ又はドメイン抗体でもあり得る。抗体は、以下のアイソタイプのいずれかのものでもあり得る：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＡｓｅｃ、ＩｇＤ又はＩｇＥ。抗体は、天然に存在する抗体であり得るか、又はタンパク質工学技術によって（例えば、突然変異、欠失、置換、非抗体部分への結合によって）改変された抗体であり得る。抗体は、例えば、抗体の特性（例えば、機能的特性）を変化させる１つ以上の改変体アミノ酸（天然に存在する抗体と比較して）を含み得、これは、例えば、抗体の特性（例えば、機能的特性）を変化させる。患者における半減期、エフェクター機能及び／又は抗体に対する免疫応答に影響を及ぼすこのような改変が、当技術分野で公知である。抗体という用語は、少なくとも１つの抗体由来抗原結合部位を含む人工又は操作されたポリペプチド構築物も含む。

【0033】

本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、補体成分Ｃ５（例えば、ヒトＣ５）に結合し、Ｃ５の断片Ｃ５ａ及びＣ５ｂへの切断を阻害する。本明細書に記載される方法での使用に適した抗Ｃ５抗体（又はそれに由来するＶＨ／ＶＬドメイン）は、当技術分野で公知の方法を使用して生成することができる。代わりに、当技術分野で認識されている抗Ｃ５抗体を使用することができる。Ｃ５への結合についてこれらの当技術分野で認識されている抗体のいずれかと競合する抗体も使用することができる。

【0034】

エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標）としても知られる）は、それぞれ配列番号１０及び１１に示される配列を有する重鎖及び軽鎖又はその抗原結合断片及び改変体を含む抗Ｃ５抗体である。エクリズマブは、ＰＣＴ／米国特許出願公開第２００７／００６６０６号明細書に記載されており、その教示は、参照により本明細書に組み込まれる。一実施形態では、抗Ｃ５抗体は、配列番号７に示される配列を有するエクリズマブのＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン並びに配列番号８に示される配列を有するエクリズマブのＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１、２及び３に示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号７及び配列番号８に示されるアミノ酸配列を有するＶＨ及びＶＬ領域を含む。

【0035】

ラブリズマブ（ＢＮＪ４４１、ＡＬＸＮ１２１０又はＵｌｔｏｍｉｒｉｓ（登録商標）としても知られる）は、それぞれ配列番号１４及び１１に示される配列を有する重鎖及び軽鎖又はその抗原結合断片及び改変体を含む抗Ｃ５抗体である。ラブリズマブは、ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１５／０１９２２５号明細書及び米国特許第９，０７９，９４９号明細書に記載されており、その教示は、参照により本明細書に組み込まれる。ラブリズマブは、ヒト補体タンパク質Ｃ５に選択的に結合し、補体活性化中にＣ５ａ及びＣ５ｂへのその切断を阻害する。この阻害は、微生物のオプソニン化及び免疫複合体のクリアランスに不可欠な補体活性化の近位又は初期成分（例えば、Ｃ３及びＣ３ｂ）を保存しながら、炎症誘発性メディエーターＣ５ａの放出及び細胞溶解孔形成膜攻撃複合体（ＭＡＣ）Ｃ５ｂ－９の形成を妨げる。

【0036】

一実施形態では、抗体は、ラブリズマブの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む。したがって、一実施形態では、抗体は、配列番号１２に示される配列を有するラブリズマブのＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン並びに配列番号８に示される配列を有するラブリズマブのＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２及び配列番号８に示されるアミノ酸配列を有するＶＨ及びＶＬ領域を含む。

【0037】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号２０及び１１に示される配列を有する重鎖及び軽鎖を含む抗体ＢＮＪ４２１又はその抗原結合断片及び改変体である。ＢＮＪ４２１（ＡＬＸＮ１２１１としても知られる）は、ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１５／０１９２２５号明細書及び米国特許第９，０７９，９４９号明細書に記載されており、その教示は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0038】

他の実施形態では、抗体は、ＢＮＪ４２１の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む。したがって、一実施形態では、抗体は、配列番号１２に示される配列を有するＢＮＪ４２１のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン並びに配列番号８に示される配列を有するＢＮＪ４２１のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２及び配列番号８に示されるアミノ酸配列を有するＶＨ及びＶＬ領域を含む。

【0039】

ＣＤＲの正確な境界は、異なる方法に従って異なるように定義されている。いくつかの実施形態では、軽鎖又は重鎖可変ドメイン内のＣＤＲ又はフレームワーク領域の位置は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．［（１９９１）“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．” ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ］によって定義されるとおりであり得る。そのような場合、ＣＤＲは、「Ｋａｂａｔ ＣＤＲ」（例えば、「Ｋａｂａｔ ＬＣＤＲ２」又は「Ｋａｂａｔ ＨＣＤＲ１」）と呼ぶことができる。いくつかの実施形態では、軽鎖又は重鎖可変領域のＣＤＲの位置は、Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３４２：８７７－８３，１９８９によって定義されるとおりであり得る。したがって、これらの領域は、「Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ」（例えば、「Ｃｈｏｔｈｉａ ＬＣＤＲ２」又は「Ｃｈｏｔｈｉａ ＨＣＤＲ３」）と呼ぶことができる。いくつかの実施形態では、軽鎖及び重鎖可変領域のＣＤＲの位置は、Ｋａｂａｔ－Ｃｈｏｔｈｉａ組み合わせ定義によって定義されるとおりであり得る。そのような実施形態では、これらの領域は「Ｋａｂａｔ－Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲの組み合わせ」と呼ぶことができる。Ｔｈｏｍａｓ ｅｔ ａｌ．（Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３３：１３８９－４０１，１９９６）は、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの定義によるＣＤＲ境界の特定を例示する。

【0040】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、米国特許第８，２４１，６２８号明細書及び同第８，８８３，１５８号明細書に記載されている７０８６抗体である。一実施形態では、抗体は、７０８６抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む（米国特許第８，２４１，６２８号明細書及び同第８，８８３，１５８号明細書を参照されたい）。別の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号２１、２２及び２３に示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン並びにそれぞれ配列番号２４、２５及び２６に示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２７に示される配列を有する７０８６抗体のＶＨ領域及び配列番号２８に示される配列を有する７０８６抗体のＶＬ領域を含む。

【0041】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は８１１０抗体であり、これも米国特許第８，２４１，６２８号明細書及び同第８，８８３，１５８号明細書に記載されている。一実施形態では、抗体は、８１１０抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む。別の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号２９、３０及び３１に示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン並びにそれぞれ配列番号３２、３３及び３４に示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号３５に示される配列を有する８１１０抗体のＶＨ領域及び配列番号３６に示される配列を有する８１１０抗体のＶＬ領域を含む。

【0042】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、米国特許出願公開第２０１６／０１７６９５４Ａ１号明細書に記載されている３０５ＬＯ５抗体である。一実施形態では、抗体は、３０５ＬＯ５抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む。別の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号３７、３８及び３９に示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン並びにそれぞれ配列番号４０、４１及び４２に示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号４３に示される配列を有する３０５ＬＯ５抗体のＶＨ領域及び配列番号４４に示される配列を有する３０５ＬＯ５抗体のＶＬ領域を含む。

【0043】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、Ｆｕｋｕｚａｗａ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．（Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．，７：１０８０，２０１７）に記載されているＳＫＹ５９抗体である。一実施形態では、抗体は、ＳＫＹ５９抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む。別の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号４５を含む重鎖及び配列番号４６を含む軽鎖を含む。

【0044】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１７／０３７２２６号明細書及び米国特許出願公開第２０１７／０３５５７５７Ａ１号明細書に記載されているＨ４Ｈ１２１６６ＰＰ抗体である。一実施形態では、抗体は、Ｈ４Ｈ１２１６６ＰＰ抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む。別の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号４７に示される配列を有するＨ４Ｈ１２１６６ＰＰ抗体のＶＨ領域及び配列番号４８に示される配列を有するＨ４Ｈ１２１６６ＰＰ抗体のＶＬ領域を含む。別の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号４９を含む重鎖及び配列番号５０を含む軽鎖を含む。

【0045】

一実施形態では、患者をエクリズマブで治療し、次いで７０８６抗体、８１１０抗体、３０５ＬＯ５抗体、ＳＫＹ５９抗体、Ｈ４Ｈ１２１６６ＰＰ抗体又はラブリズマブによる治療に切り替える。別の実施形態では、患者は、治療過程中、抗Ｃ５抗体（例えば、エクリズマブ、７０８６抗体、８１１０抗体、３０５ＬＯ５抗体、ＳＫＹ５９抗体又はＨ４Ｈ１２１６６ＰＰ抗体）から別の抗Ｃ５抗体（例えば、ラブリズマブ）に切り替えられる。特定の実施形態では、患者は、治療過程中、エクリズマブからラブリズマブに切り替えられる。

【0046】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、以下のアミノ酸配列：ＧＨＩＦＳＮＹＷＩＱ（配列番号１９）を含むか又はそれからなる重鎖ＣＤＲ１を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、以下のアミノ酸配列：ＥＩＬＰＧＳＧＨＴＥＹＴＥＮＦＫＤ（配列番号１８）を含むか又はそれらからなる重鎖ＣＤＲ２を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、以下のアミノ酸配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＨＩＦＳＮＹＷＩＱＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＥＩＬＰＧＳＧＨＴＥＹＴＥＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＹＦＦＧＳＳＰＮＷＹＦＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）
を含む重鎖可変領域を含む。

【0047】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、以下のアミノ酸配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＧＡＳＥＮＩＹＧＡＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＧＡＴＮＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＮＶＬＮＴＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号８）
を含む軽鎖可変領域を含む。

【0048】

本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、いくつかの実施形態では、改変ヒトＦｃ定常領域が由来する天然ヒトＦｃ定常領域よりも高い親和性でヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する改変ヒトＦｃ定常領域を含み得る。例えば、Ｆｃ定常領域は、改変ヒトＦｃ定常領域が由来する天然ヒトＦｃ定常領域と比較して、１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７又は８つ以上）のアミノ酸置換を含み得る。置換は、相互作用のｐＨ依存性を維持しながら、ｐＨ６．０でＦｃＲｎに対する改変Ｆｃ定常領域を含むＩｇＧ抗体の結合親和性を増加させることができる。抗体のＦｃ定常領域における１つ以上の置換が（相互作用のｐＨ依存性を維持しながら）ｐＨ６．０でのＦｃＲｎに対するＦｃ定常領域の親和性を増加させるか否かを試験するための方法は、当技術分野で公知であり、作業実施例において例示されている（ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１５／０１９２２５号明細書及び米国特許第９，０７９，９４９号明細書、これらのそれぞれの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。

【0049】

ＦｃＲｎに対する抗体Ｆｃ定常領域の結合親和性を増強する置換は、当技術分野で公知であり、例えば、（１）Ｄａｌｌ‘Ａｃｑｕａ，Ｗ．ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８１：２３５１４－２４，２００６）によって記載されるＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ三重置換；（２）Ｈｉｎｔｏｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７９：６２１３－６，２００４）及びＨｉｎｔｏｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７６：３４６－５６，２００６）に記載されるＭ４２８Ｌ又はＴ２５０Ｑ／Ｍ４２８Ｌ置換；並びに（３）Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．（Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１８：１７５９－６９，２００６）に記載されるＮ４３４Ａ又はＴ３０７／Ｅ３８０Ａ／Ｎ４３４Ａ置換を含む。追加の代替ペア：Ｐ２５７Ｉ／Ｑ３１１Ｉ、Ｐ２５７Ｉ／Ｎ４３４Ｈ及びＤ３７６Ｖ／Ｎ４３４Ｈについても記載されている（Ｄａｔｔａ－Ｍａｎｎａｎ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８２：１７０９－１７，２００７、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。

【0050】

いくつかの実施形態では、改変定常領域は、バリンに対するＥＵアミノ酸残基２５５での置換を有する。いくつかの実施形態では、改変定常領域は、アスパラギンに対するＥＵアミノ酸残基３０９での置換を有する。いくつかの実施形態では、改変定常領域は、イソロイシンに対するＥＵアミノ酸残基３１２での置換を有する。いくつかの実施形態では、改変定常領域は、ＥＵアミノ酸残基３８６に置換を有する。

【0051】

いくつかの実施形態では、改変Ｆｃ定常領域は、それが由来する天然定常領域に対して３０以下（例えば、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３又は２つ以下）のアミノ酸置換、挿入又は欠失を含む。いくつかの実施形態では、改変Ｆｃ定常領域は、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｎ４３４Ｓ、Ｍ４２８Ｌ、Ｖ２５９Ｉ、Ｔ２５０Ｉ及びＶ３０８Ｆからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、改変ヒトＦｃ定常領域は、各ＥＵ番号付けにおいて、４２８位にメチオニン及び４３４位にアスパラギンを含む。いくつかの実施形態では、改変Ｆｃ定常領域は、例えば、米国特許第８，０８８，３７６号明細書に記載されるように、４２８Ｌ／４３４Ｓ二倍置換を含む。

【0052】

いくつかの実施形態では、これらの変異の正確な位置は、抗体工学に起因して、天然ヒトＦｃ定常領域位置からシフトされ得る。４２８Ｌ／４３４Ｓ二倍置換は、例えば、ＩｇＧ２／４キメラＦｃにおいて使用される場合、ＢＮＪ４４１（ラブリズマブ）において見出され、米国特許第９，０７９，９４９号明細書（その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるＭ４２９Ｌ及びＮ４３５Ｓ改変体におけるような４２９Ｌ及び４３５Ｓに対応し得る。

【0053】

いくつかの実施形態では、改変定常領域は、天然ヒトＦｃ定常領域に対してアミノ酸位置２３７、２３８、２３９、２４８、２５０、２５２、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２６５、２７０、２８６、２８９、２９７、２９８、３０３、３０５、３０７、３０８、３０９、３１１、３１２、３１４、３１５、３１７、３２５、３３２、３３４、３６０、３７６、３８０、３８２、３８４、３８５、３８６、３８７、３８９、４２４、４２８、４３３、４３４又は４３６（ＥＵ番号付け）に置換を含む。いくつかの実施形態では、置換は、２３７位のグリシンに対するメチオニン；２３８位のプロリンに対するアラニン；２３９位のセリンに対するリジン；２４８位のリジンに対するイソロイシン；２５０位のトレオニンに対するアラニン、フェニルアラニン、メチオニン、グルタミン、セリン、バリン、トリプトファン又はチロシン；２５２位のメチオニンに対するフェニルアラニン、トリプトファン又はチロシン；２５４位のセリンに対するトレオニン；２５５位のアルギニンに対するグルタミン酸；２５６位のトレオニンに対するアスパラギン酸、グルタミン酸又はグルタミン；２５７位のプロリンに対するアラニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、セリン、トレオニン又はバリン；２５８位のグルタミン酸に対するヒスチジン；２６５位のアスパラギン酸に対するアラニン；２７０位のアスパラギン酸に対するフェニルアラニン；２８６位のアスパラギンに対するアラニン又はグルタミン酸；２８９位のトレオニンに対するヒスチジン；２９７位のアスパラギンに対するアラニン；２９８位のセリンに対するグリシン；３０３位のバリンに対するアラニン；３０５位のバリンに対するアラニン；３０７位のトレオニンに対するアラニン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、バリン、トリプトファン又はチロシン；３０８位のバリンに対するアラニン、フェニルアラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、グルタミン又はトレオニン；３０９位のロイシン又はバリンに対するアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン又はアルギニン；３１１位のグルタミンに対するアラニン、ヒスチジン又はイソロイシン；３１２位のアスパラギン酸に対するアラニン又はヒスチジン；３１４位のロイシンに対するリジン又はアルギニン；３１５位のアスパラギンに対するアラニン又はヒスチジン；３１７位のリジンに対するアラニン；３２５位のアスパラギンに対するグリシン；３３２位のイソロイシンに対するバリン；３３４位のリジンに対するロイシン；３６０位のリジンに対するヒスチジン；３７６位のアスパラギン酸に対するアラニン；３８０位のグルタミン酸に対するアラニン；３８２位のグルタミン酸に対するアラニン；３８４位のアスパラギン又はセリンに対するアラニン；３８５位のグリシンに対するアスパラギン酸又はヒスチジン；３８６位のグルタミンに対するプロリン；３８７位のプロリンに対するグルタミン酸；３８９位のアスパラギンに対するアラニン又はセリン；４２４位のセリンに対するアラニン；４２８位のメチオニンに対するアラニン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン又はチロシン；４３３位のヒスチジンに対するリジン；４３４位のアスパラギンに対するアラニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、セリン、トリプトファン又はチロシン；及び４３６位のチロシン又はフェニルアラニンに対するヒスチジン（全てＥＵ番号付けにおいて）からなる群から選択される。

【0054】

本明細書に記載される方法において使用するための適切な抗Ｃ５抗体は、いくつかの実施形態では、配列番号１４に示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド及び／又は配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む。代わりに、本明細書に記載される方法において使用するための抗Ｃ５抗体は、いくつかの実施形態では、配列番号２０に示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド及び／又は配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む。

【0055】

一実施形態において、抗体は、ｐＨ７．４及び２５℃（又は他に生理学的条件下）で少なくとも０．１（例えば、少なくとも０．１５、０．１７５、０．２、０．２５、０．２７５、０．３、０．３２５、０．３５、０．３７５、０．４、０．４２５、０．４５、０．４７５、０．５、０．５２５、０．５５、０．５７５、０．６、０．６２５、０．６５、０．６７５、０．７、０．７２５、０．７５、０．７７５、０．８、０．８２５、０．８５、０．８７５、０．９、０．９２５、０．９５又は０．９７５）ｎＭの親和性解離定数でＣ５に結合する。いくつかの実施形態では、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片のＫＤは、１ｎＭ以下（例えば、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３又は０．２ｎＭ以下）である。

【0056】

他の実施形態では、［（２５℃でのｐＨ６．０におけるＣ５に対する抗体のＫ_Ｄ）／（２５℃でのｐＨ７．４におけるＣ５に対する抗体のＫ_Ｄ）］は、２１を超える（例えば、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、５５００、６０００、６５００、７０００、７５００又は８０００を超える）。

【0057】

抗体がタンパク質抗原に結合するか否か及び／又は抗体がタンパク質抗原に結合する親和性を決定するための方法は、当技術分野で公知である。例えば、タンパク質抗原への抗体の結合は、ウェスタンブロット、ドットブロット、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）方法（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ ｓｙｓｔｅｍ；Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ及びＰｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．）又は酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）（Ｂｅｎｎｙ Ｋ．Ｃ．Ｌｏ（２００４）“Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，”Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ（ＩＳＢＮ：１５８８２９０９２１）；Ｊｏｈｎｅ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．，１６０：１９１－８，１９９３；Ｊｏｅｎｓｓｏｎ，Ｕ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．，５１：１９－２６，１９９３；ａｎｄ Ｊｏｅｎｓｓｏｎ，Ｕ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，１１：６２０－７，１９９１）などであるがこれらに限定されない多様な技術を用いて検出及び／又は定量化することができる。さらに、親和性（例えば、解離定数及び会合定数）を測定するための方法は、作業実施例に記載される。

【0058】

本明細書で使用される用語「ｋ_ａ」は、抗原に対する抗体の会合の速度定数を指す。用語「ｋ_ｄ」は、抗体／抗原複合体からの抗体の解離の速度定数を指す。また、用語「Ｋ_Ｄ」は、抗体－抗原相互作用の平衡解離定数を指す。平衡解離定数は、運動速度定数の比率ｋ_Ｄ＝Ｋ_ａ／Ｋ_ｄから推定される。このような決定は、好ましくは、２５℃又は３７℃で測定される（作業実施例を参照されたい）。例えば、ヒトＣ５に結合する抗体の動態は、ＢＩＡｃｏｒｅ ３０００装置上で、抗Ｆｃ捕捉法を用いて抗体を固定化して、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によってｐＨ８．０、７．４、７．０、６．５及び６．０で決定することができる。

【0059】

一実施形態において、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、Ｃ５タンパク質（例えば、ヒトＣ５タンパク質）のＣ５ａ及び／又はＣ５ｂ活性断片の生成又は活性を遮断する。この遮断効果により、抗体は、例えば、Ｃ５ａの炎症誘発効果及び細胞表面でのＣ５ｂ－９膜攻撃複合体（ＭＡＣ）の生成を阻害する。

【0060】

本明細書に記載される特定の抗体がＣ５切断を阻害するか否かを決定するための方法は、当技術分野で公知である。ヒト補体成分Ｃ５の阻害は、対象の体液中の補体の細胞溶解能力を低下させることができる。体液中に存在する補体の細胞溶解能力のそのような低下は、例えば、Ｋａｂａｔ ａｎｄ Ｍａｙｅｒ（ｅｄｓ．），“Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，”１３５－２４０，Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，ＩＬ，ＣＣ Ｔｈｏｍａｓ（１９６１），１３５－１３９頁に記載されている溶血アッセイなどの従来の溶血アッセイ又はニワトリ赤血球溶血法などのそのアッセイの従来の変法（Ｈｉｌｌｍｅｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３５０：５５２－９，２００４）など、当技術分野で公知の方法によって測定することができる。候補化合物がヒトＣ５のＣ５ａ及びＣ５ｂ形態への切断を阻害するか否かを決定するための方法は、当技術分野で公知である（Ｅｖａｎｓ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３２：１１８３－９５，１９９５）。体液中のＣ５ａ及びＣ５ｂの濃度及び／又は生理活性は、例えば、当技術分野で公知の方法によって測定することができる。Ｃ５ｂについては、本明細書で議論されるように、溶血アッセイ又は可溶性Ｃ５ｂ－９についてのアッセイが使用され得る。当技術分野で知られている他のアッセイも使用することができる。これら又は他の適切なタイプのアッセイを使用して、ヒト補体成分Ｃ５を阻害できる候補薬剤をスクリーニングすることができる。

【0061】

ＥＬＩＳＡなどであるがこれに限定されない免疫学的技術を用いて、Ｃ５のタンパク質濃度及び／又はそのスプリット生成物を測定して、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片がＣ５の生物学的に活性な生成物への変換を阻害する能力を決定することができる。いくつかの実施形態では、Ｃ５ａ生成が測定される。いくつかの実施形態では、Ｃ５ｂ－９ネオエピトープ特異的抗体を使用して、終末補体の形成を検出する。

【0062】

いくつかの実施形態では、Ｃ５活性又はその阻害は、ＣＨ５０ｅｑアッセイを用いて定量化される。ＣＨ５０ｅｑアッセイは、血清中の全古典的補体活性を測定するための方法である。この試験は溶解アッセイであり、これは、古典的補体経路のアクチベーターとして抗体感作赤血球を使用し、試験血清の様々な希釈を用いて、５０％溶解（ＣＨ５０）を与えるために必要な量を決定する。溶血パーセントは、例えば、分光光度計を用いて決定することができる。ＣＨ５０ｅｑアッセイは、終末補体複合体（ＴＣＣ）形成の間接的測定を提供し、これはＴＣＣ自体が測定される溶血に直接関与するためである。

【0063】

例えば、終末補体活性に関連する阻害は、類似の条件下及び等モル濃度での対照抗体（又はその抗原結合断片）の効果と比較して、終末補体の活性の少なくとも５％（例えば、少なくとも６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５又は６０％）の減少を含む。本明細書で使用される実質的な阻害は、少なくとも４０％（例えば、少なくとも４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０又は９５％以上）の所与の活性（例えば、終末補体活性）の阻害を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、エクリズマブのＣＤＲ（即ち配列番号１～６）に対して１つ以上のアミノ酸置換を含むが、エクリズマブの補体阻害活性の少なくとも３０％（例えば、少なくとも３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０又は９５％）を保持する。

【0064】

本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、ヒトにおける血清半減期が少なくとも２０日（例えば、少なくとも２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４又は５５日）である。別の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、ヒトにおける血清半減期が少なくとも４０日である。別の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、ヒトにおける血清半減期が約４３日である。別の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、ヒトにおける血清半減期が３９～４８日である。抗体の血清半減期を測定するための方法は、当技術分野で公知である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、例えば、作業実施例に記載されるマウスモデル系（例えば、Ｃ５欠損／ＮＯＤ／ｓｃｉｄマウス又はｈＦｃＲｎトランスジェニックマウスモデル系）の１つにおいて測定されるように、エクリズマブの血清半減期よりも少なくとも２０％（例えば、少なくとも３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００又は５００％）大きい血清半減期を有する。

【0065】

一実施形態において、抗体は、本明細書に記載される抗体と同じＣ５上のエピトープとの結合について競合し、且つ／又はそのエピトープに結合する。２つ以上の抗体に関する用語「同じエピトープに結合する」は、所与の方法によって決定して、抗体がアミノ酸残基の同じ部分に結合することを意味する。抗体が、本明細書に記載される抗体と「同じＣ５上のエピトープ」に結合するか否かを決定するための技術は、例えば、エピトープの原子分解を提供する抗原：抗体複合体の結晶のｘ線分析及び水素／重水素交換質量分析（ＨＤＸ－ＭＳ）のようなエピトープマッピング方法を含む。他の方法は、抗原配列内のアミノ酸残基の修飾による結合の喪失が多くの場合にエピトープ成分の指標と考えられる、ペプチド抗原断片又は抗原の変異体への抗体の結合をモニターする。さらに、エピトープマッピングのための計算コンビナトリアル法も使用することができる。これらの方法は、コンビナトリアルファージディスプレイペプチドライブラリーから特定の短いペプチドを親和性単離する目的の抗体の能力に依存する。同じＶＨ及びＶＬ又は同じＣＤＲ１、２及び３配列を有する抗体は、同じエピトープに結合すると予想される。

【0066】

「標的への結合について別の抗体と競合する」抗体は、標的への他方の抗体の結合を（部分的又は完全に）阻害する抗体を指す。２つの抗体が標的への結合について互いに競合するか否か、即ち１つの抗体が標的への他方の抗体の結合を阻害するか否か及びどの程度阻害するかは、公知の競合実験を使用して決定され得る。特定の実施形態では、抗体は、標的への別の抗体と少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％競合し、その結合を阻害する。阻害又は競合のレベルは、どの抗体が「遮断抗体」（即ち最初に標的とインキュベートされる低温抗体）であるかに依存して異なり得る。競合する抗体は、同じエピトープ、オーバーラップするエピトープ又は隣接するエピトープに結合する（例えば、立体障害によって証明されるように）。

【0067】

本明細書に記載される方法において使用される、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、当技術分野で認識される多様な技術を使用して生成され得る。モノクローナル抗体は、当業者によく知られた様々な技術によって得ることができる。簡潔には、所望の抗原で免疫化された動物由来の脾臓細胞が、一般に骨髄腫細胞との融合によって不死化される（Ｋｏｅｈｌｅｒ，Ｇ．＆Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｃ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，６：５１１－９，１９７６）。不死化の代替方法は、エプスタイン・バーウイルス、癌遺伝子若しくはレトロウイルス又は当技術分野で周知の他の方法による形質転換を含む。単一の不死化細胞から生じるコロニーを、抗原に対する所望の特異性及び親和性の抗体の産生についてスクリーニングし、このような細胞によって産生されるモノクローナル抗体の収率は、脊椎動物宿主の腹腔への注射を含む種々の技術によって増強され得る。代わりに、ヒトＢ細胞からＤＮＡライブラリーをスクリーニングすることにより、モノクローナル抗体又はその結合断片をコードするＤＮＡ配列を単離し得る（Ｈｕｓｅ，Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４６：１２７５－８１，１９８９）。

【0068】

組成物
ラブリズマブを単独で又は予防剤、治療剤及び／若しくは薬学的に許容され得る担体と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。本明細書で提供されるラブリズマブを含む医薬組成物は、障害の診断、検出若しくはモニタリング、障害若しくはその１つ以上の症状の予防、治療、管理若しくは回復及び／又は研究における使用のためのものであるが、これらに限定されない。単独で又は予防剤、治療剤及び／若しくは薬学的に許容され得る担体と組み合わせた、医薬組成物の製剤は、当業者に公知である。

【0069】

一実施形態では、組成物は、配列番号１２に示される配列を有する重鎖可変領域中のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン並びに配列番号８に示される配列を有する軽鎖可変領域中のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗Ｃ５抗体を含む。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号１４及び１１に示される配列を有する重鎖及び軽鎖を含む。

【0070】

組成物は、例えば、ＮＭＯＳＤの治療又は予防のために対象に投与するための医薬溶液として処方することができる。医薬組成物は、一般に、薬学的に許容され得る担体を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る担体」は、生理学的に適合性である任意の及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを指し、それらを含む。組成物は、薬学的に許容され得る塩、例えば、酸付加塩若しくは塩基付加塩、糖、炭水化物、ポリオール及び／又は浸透圧調整剤を含むことができる。

【0071】

組成物は、標準的な方法に従って処方することができる。医薬製剤は、よく確立された技術であり、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，”２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（ＩＳＢＮ：０６８３３０６４７２）；Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．（１９９９）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（ＩＳＢＮ：０６８３３０５７２７）；及びＫｉｂｂｅ（２０００）“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，”３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＩＳＢＮ：０９１７３３０９６Ｘ）にさらに記載されている。いくつかの実施形態では、組成物は、例えば、適切な濃度で、２～８℃（例えば、４℃）での貯蔵に適切な緩衝溶液として処方され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、０℃未満の温度（例えば、－２０℃又は－８０℃）での貯蔵のために処方され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、２～８℃（例えば、４℃）で２年間まで（例えば、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年、１．５年又は２年）貯蔵するために処方され得る。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、２～８℃（例えば、４℃）で少なくとも１年にわたって貯蔵において安定である。

【0072】

医薬組成物は、多様な形態であり得る。それらの形態は、例えば、液体、半固体及び固体の剤形、例えば液体溶液（例えば、注射可能及び注入可能な溶液）、分散液又は懸濁液、錠剤、丸剤、粉末、リポソーム及び坐剤）を含む。好ましい剤形は、部分的に、意図される投与様式及び治療適用に依存する。例えば、全身送達又は局所送達が意図される組成物を含む組成物は、注射可能又は注入可能な溶液の形態であり得る。組成物は、非経口様式（例えば、静脈内、皮下、腹腔内又は筋肉内注射）による投与のために処方することができる。本明細書で使用される「非経口投与」、「非経口投与される」及び他の文法的に均等な語句は、通常、注射による経腸及び局所投与以外の投与様式を指し、静脈内、鼻腔内、眼内、肺、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、肺内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、脳内、頭蓋内、頸動脈内及び胸骨内注射及び注入を含むが、これらに限定されない。一実施形態において、抗体は、静脈内投与のために処方される。

【0073】

治療的又は予防的に有効な量のラブリズマブ又は他の抗Ｃ５抗体、例えば本明細書に提供されるエクリズマブ、ＢＮＪ ４２１、７０８６、８１１０、ＳＫＹ５９及びＨ４Ｈ１２１６６ＰＰについての例示的な非限定的な範囲は、６００～５０００ｍｇ、例えば９００～２０００ｍｇである。軽減される状態のタイプ及び重症度により投与量値が変化し得ることに注意しなければならない。任意の特定の対象について、特定の投与レジメンは、個々の必要性及び組成物を投与し又は投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調製され得、本明細書に示される投与範囲は、例示のみであり、特許請求される方法の範囲又は実践を限定することを意図するものではないことをさらに理解するべきである。

【0074】

視神経脊髄炎の治療方法
本開示は、Ｃ５に特異的に結合する抗体を投与することにより、ＮＭＯＳＤに罹患している対象を治療する方法を提供する。本明細書で使用される場合、用語「対象」及び「患者」は、交換可能である。特定の実施形態では、対象及び／又は患者は、例えば、霊長類、例えばヒト、げっ歯類、ウサギ類、ラクダ類、有蹄動物、イヌ及びネコを含む哺乳動物である。特定の実施形態では、本明細書に記載されるＮＭＯＳＤに罹患している対象又は患者は、ヒトである。

【0075】

ＮＭＯＳＤは、再発する疾患過程を特徴とし、有意な神経学的障害が段階的に蓄積するため、そこからの回復は不良となることがある。デビック病又はデビック症候群としても知られる視神経脊髄炎（ＮＭＯ）は、ＮＭＯＳＤの一部であり、視神経及び脊髄を主に侵し、多くの場合、失明、単／対／四肢麻痺及び呼吸不全に至る、中枢神経系（ＣＮＳ）の稀で重度の障害を伴う自己免疫性炎症性疾患である。

【0076】

いくつかの実施形態では、ＮＭＯは、アクアポリン４に対するＮＭＯ－ＩｇＧ抗体（抗ＡＱＰ４）によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ＮＭＯ患者のサブセットは、抗ＡＱＰ４^＋である。別の実施形態では、ＮＭＯ患者のサブセットは、抗－ＭＯＧ^＋（ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質）である。

【0077】

いくつかの実施形態では、ＡＱＰ４自己抗体は、ＮＭＯと診断されるべき臨床要件を満たさないＮＭＯ様症状を有する患者において見出される。いくつかの実施形態では、ＮＭＯと診断されるべき要件の１つは、再燃性且つ同時の視神経及び脊髄炎症である。

【0078】

いくつかの実施形態では、ＮＭＯＳＤは、縦方向に広範な脊髄炎の単一又は再燃事象及び両側同時又は再燃性視神経炎など、限定された形態のデビック病を包含する。いくつかの実施形態では、ＮＭＯＳＤは、アジア視神経脊髄型ＭＳ（ＯＳＭＳ）又はＡＱＰ４^＋ ＯＳＭＳを包含する。いくつかの実施形態では、ＮＭＯＳＤは、全身性自己免疫疾患に関連する縦方向に広範な脊髄炎又は視神経炎及び視床下部、周室核及び脳幹などの特定の脳領域における病変に関連する視神経炎又は脊髄炎をさらに包含する。

【0079】

特定の実施形態では、ＮＭＯＳＤの治療は、ＮＭＯＳＤに関連する１つ以上の症状の回復又は改善を含む。ＮＭＯＳＤに関連する症状には、視力障害、視力低下、視野欠損、色覚消失、脊髄機能不全、筋力低下、感覚低下及び膀胱又は腸の制御喪失などがある。

【0080】

他の実施形態では、ＮＭＯＳＤの治療は、ＮＭＯＳＤ進行に関する臨床マーカーの改善を含む。これらのマーカーには、例えば、再発までの時間、年間再発率（ＡＲＲ）、拡張障害スケールスコア（ＥＤＳＳ）、修正ランキンスケール（ｍＲＳ）、生活の質（ＥＤ－５Ｄ）、ハウザー歩行指数（ＨＡＩ）、スネレンチャートを用いた視力の変化及び視神経脊髄障害スコア（ＯＳＩＳ）を用いた再発の重症度が含まれる。

【0081】

ＮＭＯＳＤ再発は、症状が以前に成功裏に回復した対象において生じるＮＭＯＳＤの症状によって証明される。再発は、視覚又は感覚に関連する症状の発症又は悪化によって示される。ＮＭＯＳＤの再発に関連する視覚の変化には、眼痛の急速な発症、視覚のぼけ、正しく見えない色、視野の欠如、視野内の斑点又は点、視野内の点滅又は明滅、焦点合わせの困難さ、読書の困難さ及び視野が不正確に思われる感覚が含まれる。ＮＭＯＳＤの再発に関連する感覚の変化には、疼痛、刺痛、しびれ、腕、脚又は顔が入眠すると思われる、空間内の位置感覚の喪失、四肢の感覚喪失、僅かな接触が痛い、衣服又はベッドシートが痛みを引き起こし、且つ対象が対象の損傷を検出できないことを含む。年間再発率（ＡＲＲ）は、１年あたりの平均再発数である。

【0082】

特定の実施形態では、ＮＭＯＳＤについて治療された対象は、ラブリズマブが投与される前の２４ヶ月間に３回以上の再発を有している。他の実施形態では、ＮＭＯについて治療された対象は、ラブリズマブが投与される前の２４ヶ月間に２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２以上の再発を有する。特定の実施形態では、ＮＭＯＳＤについて治療された対象は、ラブリズマブが投与される前の２４ヶ月間に１．０以上のＡＲＲを有する。他の実施形態では、ＮＭＯＳＤについて治療された対象は、ラブリズマブが投与される前の２４ヶ月間に少なくとも１．０、１．２、１．４、１．６、１．８、２．０、２５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５．７．０以上のＡＲＲを有する。

【0083】

障害は、２つの治療群のベースラインからの変化を比較したＥＤＳＳスコアに基づいて評価することができる。Ｋｕｒｔｚｋｅ拡張障害スケールスコア（ＥＤＳＳ）は、多発性硬化症における障害を定量化する方法である。ＥＤＳＳは、多発性硬化症（ＭＳ）で使用された以前の障害状態スケールを置き換えた。ＥＤＳＳは、障害を８つの機能システム（ＦＳ）に定量化し、神経科医がこれらのそれぞれに機能システムスコア（ＦＳＳ）を割り当てることを可能にした。機能システムは、錐体、小脳、脳幹、感覚、腸及び膀胱、視覚、大脳及びその他である。ＥＤＳＳステップ１．０～４．５は、完全に歩行可能なＭＳ患者を指す。ＥＤＳＳステップ５．０～９．５は、歩行障害によって定義される。障害は、２つの治療群のベースラインからの変化を比較するｍＲＳスコアに基づいても評価する。ｍＲＳスコアは、治験実施計画書に規定された時点で治療医師が評価する。

【0084】

特定の実施形態では、ＮＭＯＳＤについて治療された対象は、ラブリズマブが投与される前の２４ヶ月間に、少なくとも１．０のＥＤＳＳスコアを有する。他の実施形態では、ＮＭＯＳＤについて治療された対象は、ラブリズマブが投与される前の２４ヶ月間に、少なくとも１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０以上のＥＤＳＳスコアを有する。他の実施形態では、ＮＭＯＳＤについて治療された対象は、ラブリズマブが投与される前の２４ヶ月間に、１．０～７．０のＥＤＳＳスコアを有する。特定の実施形態では、ＮＭＯＳＤについて治療された対象は、ラブリズマブが投与される前の２４ヶ月間に、少なくとも２．０のＨＡＩスコアを有する。他の実施形態では、ＮＭＯＳＤについて治療された対象は、ラブリズマブが投与される前の２４ヶ月間に、少なくとも０．０、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０又は９．０のＨＡＩスコアを有する。他の実施形態では、ＮＭＯＳＤについて治療された対象は、ラブリズマブが投与される前の２４ヶ月間に、０．０～８．０のＨＡＩスコアを有する。特定の実施形態では、ＮＭＯＳＤについて治療された対象は、ラブリズマブが投与される前の２４ヶ月間に、少なくとも０．０のｍＲＳスコアを有する。他の実施形態では、ＮＭＯＳＤについて治療された対象は、ラブリズマブが投与される前の２４ヶ月間に、少なくとも０．０、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０又はそれを超えるｍＲＳスコアを有する。他の実施形態では、ＮＭＯＳＤについて治療された対象は、ラブリズマブが投与される前の２４ヶ月間に、０．０～２．５のｍＲＳスコアを有する。

【0085】

生活の質（ＱＯＬ）は、治験実施計画書に規定された時点で、患者の自己評価質問票ＥＱ－５Ｄ及びＳＦ－３６により評価することができる。ＥＱ－５Ｄのサンプル質問票を図５に示す。ＥＵＲＯＱＯＬ（ＥＱ－５Ｄ）は、対象が記入する、移動能力、セルフケア、通常の活動、疼痛／不快感及び不安／抑うつの５領域における健康状態の信頼性の高い、検証された調査である。各領域は、レベル１（問題なし）、レベル２（問題あり）、レベル３（極端な問題あり）の３つのレベルを有する。ＥＱ－５Ｄは、１日目、４、８、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、９６及び１０４週目又はＥＴ（来院２、６、８、１０、１６、２２、２８、３４、４０、４６、５２及び５６日目又はＥＴ）に管理される。患者のＥＱ－５Ｄの臨床的に意味のある改善は、２６週間の治療後のスコアの増加として反映される。ＳＦ－３６のサンプル質問票は、図５に示される。

【0086】

歩行機能は、例えば、ＨＡＩスケールによって評価することができる。視力は、例えば、Ｓｎｅｌｌｅｎチャートを用いて評価することができる。再発の重症度は、例えば、視神経脊髄障害スコア（ＯＳＩＳ）を用いて評価することができる。ＯＳＩＳスコアは、表１に要約される。

【0087】

特定の実施形態によれば、ラブリズマブを投与された対象は、ＮＭＯＳＤの再発間の時間隔の増加を示す。特定の実施形態では、対象は、６週間を超える再発前の期間を有する。他の実施形態では、再発前の期間は、６、１２、１８、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６、７２、７８、８４、９０、９６、１０２週間以上である。他の実施形態では、再発前の期間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８週間以上である。他の実施形態では、再発前の期間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれを超える年を超える。他の実施形態では、再発前の期間は、６～５２週間、６～２６週間、６～１０週間、２６～５２週間、１～２年間、１～５年間、５～１０年間であるか、又は再発は、対象の生涯にわたって起こらない。他の実施形態では、再発前の期間は、６、１２、１８、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６、７２、７８、８４、９０、９６、１０２ヶ月以上を超える。

【0088】

特定の実施形態によれば、ラブリズマブによる治療の過程は、１０８週間継続する。他の実施形態によれば、治療の過程は、２６～５２、２６～７８、２６～１２０、２６～１３０、２６～１５６、２６～１０４、２６～１３０、２６～１５６、２６～１８２、２６～２０８週間以上継続する。他の実施形態では、治療の過程は、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、７８、１０４、１３０、１５６又は１８２週間を超えて継続する。他の実施形態によれば、治療の過程は、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０年以上継続する。特定の実施形態では、治療の過程は、対象の生涯の残りにわたって継続する。

【0089】

特定の実施形態によれば、治療過程中、ＮＭＯＳＤに関連する１つ以上の症状又はスコアは、治療過程中に改善し、治療を通して改善されたレベルに維持される。ＥＤＳＳは、例えば、Ｃ５に特異的に結合する治療用抗体による２６週間の治療後に改善することができ、次いで、例えば、Ｃ５に特異的に結合する治療用抗体による５２週間の治療であり得る治療中、改善されたレベルにとどまる。Ｃ５に結合する治療用抗体の一例は、ラブリズマブである。

【0090】

特定の実施形態では、改善の最初の徴候は、Ｃ５に特異的に結合する治療用抗体による２６週間の治療までに生じる。他の実施形態によれば、改善の最初の徴候は、Ｃ５に特異的に結合する治療用抗体による治療の１～２６、２６～５２、５２～７８、７８～１０４、１０４～１３０、１３０～１５６、１５６～１８２又は１８２～２０８週目に生じる。他の実施形態では、改善の最初の徴候は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、７８、１０４、１３０、１５６又は１８２週目に生じる。

【0091】

特定の実施形態によれば、改善の最初の徴候は、ラブリズマブなどのＣ５に特異的に結合する結合タンパク質による治療中、数週間維持される。特定の実施形態によれば、この週数は、少なくとも２６である。他の実施形態によれば、この週数は、１～２６、２６～５２、５２～７８、７８～１０４、１０４～１３０、１３０～１５６、１５６～１８２又は１８２～２０８である。他の実施形態では、この週数は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、７８、１０４、１３０、１５６又は１８２である。特定の実施形態によれば、改善の最初の徴候が維持される場合、これは、ＮＭＯＳＤの治療についての測定基準（ｍｅｔｒｉｃ）が改善の最初の徴候の値を下回らないことを意味する。測定基準は、改善し続けることができ、これは、依然として、改善の最初の徴候の維持として定義される。

【0092】

一実施形態において、抗Ｃ５抗体（例えば、ラブリズマブ）又はその抗原結合断片は、投与サイクルの１日目に１回、投与サイクルの１５日目に１回及びその後８週間毎に投与される。一実施形態において、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、投与サイクル後、８週間毎に２年間までの延長期間（例えば、３０００ｍｇ、３３００ｍｇ又は３６００ｍｇの用量で）投与される。

【0093】

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体（例えば、ラブリズマブ）又はその抗原結合断片は、１つ以上の投与サイクルにわたって投与される。一実施形態では、投与サイクルは、２６週間である。別の実施形態では、治療は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１サイクルを含む。別の実施形態では、治療は、ヒト患者の生涯にわたって継続される。

【0094】

別の実施形態では、ＮＭＯＳＤを用いてヒト患者を治療する方法が提供され、この方法は、有効量の、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体（例えば、ラブリズマブ）又はその抗原結合断片を投与サイクル中に患者に投与することを含み、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、（ａ）投与サイクルの１日目に１回、体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に２４００ｍｇ、体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に２７００ｍｇ又は体重≧１００ｋｇの患者に３０００ｍｇの用量で投与され；及び（ｂ）投与サイクルの１５日目及びその後８週間毎に、体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に３０００ｍｇ、体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に３３００ｍｇ又は体重≧１００ｋｇの患者に３６００ｍｇの用量で投与される。

【0095】

別の実施形態では、ＮＭＯＳＤを用いてヒト患者を治療する方法が提供され、この方法は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列、それぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列並びにヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する改変ヒトＦｃ定常領域を含む有効量の抗Ｃ５抗体（例えば、ラブリズマブ）又はその抗原結合断片を投与サイクル中に患者に投与することを含み、改変ヒトＦｃ ＣＨ３定常領域は、メチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基にＭｅｔ－４２９－Ｌｅｕ及びＡｓｎ－４３５－Ｓｅｒ置換を含み（それぞれＥＵ番号付け）、抗Ｃ５抗体（例えば、ラブリズマブ）又はその抗原結合断片は、（ａ）投与サイクルの１日目に１回、体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に２４００ｍｇ、体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に２７００ｍｇ又は体重≧１００ｋｇの患者に３０００ｍｇの用量で投与され；及び（ｂ）投与サイクルの１５日目及びその後８週間毎に、体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に３０００ｍｇ、体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に３３００ｍｇ又は体重≧１００ｋｇの患者に３６００ｍｇの用量で投与される。

【0096】

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体（例えば、ラブリズマブ）又はその抗原結合断片は、（ａ）投与サイクルの１日目に１回、２４００ｍｇの用量で；及び（ｂ）投与サイクルの１５日目及びその後８週間毎に３０００ｍｇの用量で、体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に投与される。

【0097】

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体（例えば、ラブリズマブ）又はその抗原結合断片は、（ａ）投与サイクルの１日目に１回、２７００ｍｇの用量で；及び（ｂ）投与サイクルの１５日目及びその後８週間毎に３３００ｍｇの用量で、体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に投与される。

【0098】

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体（例えば、ラブリズマブ）又はその抗原結合断片は、（ａ）投与サイクルの１日目に１回、３０００ｍｇの用量で；及び（ｂ）投与サイクルの１５日目及びその後８週間毎に３６００ｍｇの用量で、体重≧１００ｋｇの患者に投与される。

【0099】

別の実施形態では、患者は、治療過程中、１つのＣ５阻害剤の受容を異なるＣ５阻害剤に切り替える。異なる抗Ｃ５抗体は、別々の治療期間中に投与することができる。一実施形態では、例えば、エクリズマブで治療されている補体関連障害（例えば、ＮＭＯＳＤ、例えばＮＭＯ）を有するヒト患者を治療する方法が提供され、この方法は、エクリズマブによる治療を中止し、患者を代替補体阻害剤（例えば、ラブリズマブ）による治療に切り替えることを含む。別の実施形態では、ラブリズマブで治療されている補体関連障害を有するヒト患者を治療する方法が提供され、この方法は、ラブリズマブによる治療を中止し、患者を代替補体阻害剤による治療に切り替えることを含む。

【0100】

例示的な代替補体阻害剤としては、抗体又はその抗原結合断片、小分子、ポリペプチド、ポリペプチドアナログ、ペプチド模倣物、ｓｉＲＮＡ及びアプタマーが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、代替補体阻害剤は、補体成分Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｄ因子、Ｂ因子、プロパージン、ＭＢＬ、ＭＡＳＰ－１、ＭＡＳＰ－２又はそれらの生物学的に活性な断片の１つ以上を阻害する。別の実施形態では、代替補体阻害剤は、Ｃ５ａに関連するアナフィラトキシー活性の生成及び／又はＣ５ｂに関連する膜攻撃複合体の集合の一方又は両方を阻害する。別の実施形態では、代替補体阻害剤は、ＣＲ１、ＬＥＸ－ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ－１７５、コンプスタチン及びＫ７６ ＣＯＯＨからなる群から選択される。

【0101】

別の実施形態では、エクリズマブで治療されている補体関連障害を有するヒト患者を治療する方法が提供され、この方法は、エクリズマブによる治療を中止し、患者を代替抗Ｃ５抗体による治療に切り替えることを含む。別の実施形態では、ラブリズマブで治療されている補体関連障害を有するヒト患者を治療する方法が提供され、この方法は、ラブリズマブによる治療を中止し、患者を代替抗Ｃ５抗体による治療に切り替えることを含む。

【0102】

例示的な代替抗Ｃ５抗体としては、（ｉ）エクリズマブ、（ｉｉ）それぞれ配列番号２１、２２及び２３を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン並びにそれぞれ配列番号２４、２５及び２６を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗体又はその抗原結合断片、（ｉｉｉ）配列番号２７を含む重鎖可変領域及び配列番号２８を含む軽鎖可変領域を含む抗体又はその抗原結合断片、（ｉｖ）それぞれ配列番号２９、３０及び３１を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン並びにそれぞれ配列番号３２、３３及び３４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗体又はその抗原結合断片、（ｖ）配列番号３５を含む重鎖可変領域及び配列番号３６を含む軽鎖可変領域を含む抗体又はその抗原結合断片、（ｖｉ）それぞれ配列番号３７、３８及び３９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン並びにそれぞれ配列番号４０、４１及び４２を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗体又はその抗原結合断片、（ｖｉｉ）配列番号４３を含む重鎖可変領域及び配列番号４４を含む軽鎖可変領域を含む抗体又はその抗原結合断片、及び（ｖｉｉｉ）配列番号４５を含む重鎖及び配列番号４６を含む軽鎖を含む抗体又はその抗原結合断片が挙げられるが、これらに限定されない。

【0103】

別の実施形態では、患者は、ラブリズマブで治療され、次いで、７０８６抗体、８１１０抗体、３０５ＬＯ５抗体、ＳＫＹ５９抗体、Ｈ４Ｈ１２１６６ＰＰ抗体又はエクリズマブによる治療に切り替えられる。別の実施形態では、患者は、治療過程中、抗Ｃ５抗体（例えば、エクリズマブ、７０８６抗体、８１１０抗体、３０５ＬＯ５抗体、ＳＫＹ５９抗体又はＨ４Ｈ１２１６６ＰＰ抗体）から別の抗Ｃ５抗体（例えば、ラブリズマブ）に切り替えられる。特定の実施形態では、患者は、治療過程中、エクリズマブからラブリズマブに切り替えられる。

【0104】

別の態様では、記載される治療レジメンは、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の特定の血清トラフ濃度を維持するのに十分である。一実施形態では、例えば、治療は、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２８０、２９０、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５又は４００μｇ／ｍＬ以上の、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。一実施形態では、治療は、１００μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、治療は、１５０μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、治療は、２００μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、治療は、２５０μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、治療は、３００μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、治療は、１００μｇ／ｍＬ～２００μｇ／ｍＬの抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、治療は、約１７５μｇ／ｍＬの抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。

【0105】

別の実施形態では、有効な応答を得るために、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットルあたり少なくとも５０μｇ、５５μｇ、６０μｇ、６５μｇ、７０μｇ、７５μｇ、８０μｇ、８５μｇ、９０μｇ、９５μｇ、１００μｇ、１０５μｇ、１１０μｇ、１１５μｇ、１２０μｇ、１２５μｇ、１３０μｇ、１３５μｇ、１４０μｇ、１４５μｇ、１５０μｇ、１５５μｇ、１６０μｇ、１６５μｇ、１７０μｇ、１７５μｇ、１８０μｇ、１８５μｇ、１９０μｇ、１９５μｇ、２００μｇ、２０５μｇ、２１０μｇ、２１５μｇ、２２０μｇ、２２５μｇ、２３０μｇ、２３５μｇ、２４０μｇ、２４５μｇ、２５０μｇ、２５５μｇ又は２６０μｇの抗体を維持する量及び頻度で患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットルあたり５０μｇ～２５０μｇの抗体を維持する量及び頻度で患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットルあたり１００μｇ～２００μｇの抗体を維持する量及び頻度で患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットルあたり約１７５μｇの抗体を維持する量及び頻度で患者に投与される。

【0106】

一実施形態において、抗Ｃ５抗体は、特定の臨床投与レジメンに従って（例えば、特定の用量において且つ／又は特定の投与スケジュールに従って）投与される（又は投与のためである）。

【0107】

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体の用量は、患者の体重に基づく。一実施形態では、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２６００ｍｇ、２７００ｍｇ、２８００ｍｇ、２９００ｍｇ、３０００ｍｇ、３１００ｍｇ、３２００ｍｇ、３３００ｍｇ、３４００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、３７００ｍｇ、３８００ｍｇ、３９００ｍｇ、４０００ｍｇ、４１００ｍｇ、４２００ｍｇ、４３００ｍｇ、４４００ｍｇ、４５００ｍｇ、４６００ｍｇ、４７００ｍｇ、４８００ｍｇ、４９００ｍｇ、５０００ｍｇ、５１００ｍｇ、５２００ｍｇ、５３００ｍｇ、５４００ｍｇ、５５００ｍｇ、５６００ｍｇ、５７００ｍｇ、５８００ｍｇ、５９００ｍｇ、６０００ｍｇ、６１００ｍｇ、６２００ｍｇ、６３００ｍｇ、６４００ｍｇ、６５００ｍｇ、６６００ｍｇ、６７００ｍｇ、６８００ｍｇ、６９００ｍｇ、７０００ｍｇ、７１００ｍｇ、７２００ｍｇ、７３００ｍｇ、７４００ｍｇ、７５００ｍｇ、７６００ｍｇ、７７００ｍｇ、７８００ｍｇ、７９００ｍｇ、８０００ｍｇ、８１００ｍｇ、８２００ｍｇ、８３００ｍｇ、８４００ｍｇ、８５００ｍｇ、８６００ｍｇ、８７００ｍｇ、８８００ｍｇ、８９００ｍｇ、９０００ｍｇ、９１００ｍｇ、９２００ｍｇ、９３００ｍｇ、９４００ｍｇ、９５００ｍｇ、９６００ｍｇ、９７００ｍｇ、９８００ｍｇ、９９００ｍｇ、１００００ｍｇ、１０１００ｍｇ、１０２００ｍｇ、１０３００ｍｇ、１０４００ｍｇ、１０５００ｍｇ、１０６００ｍｇ、１０７００ｍｇ、１０８００ｍｇ、１０９００ｍｇ又は１１０００ｍｇの抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片が、体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に投与される。

【0108】

別の実施形態では、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２６００ｍｇ、２７００ｍｇ、２８００ｍｇ、２９００ｍｇ、３０００ｍｇ、３１００ｍｇ、３２００ｍｇ、３３００ｍｇ、３４００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、３７００ｍｇ、３８００ｍｇ、３９００ｍｇ、４０００ｍｇ、４１００ｍｇ、４２００ｍｇ、４３００ｍｇ、４４００ｍｇ、４５００ｍｇ、４６００ｍｇ、４７００ｍｇ、４８００ｍｇ、４９００ｍｇ、５０００ｍｇ、５１００ｍｇ、５２００ｍｇ、５３００ｍｇ、５４００ｍｇ、５５００ｍｇ、５６００ｍｇ、５７００ｍｇ、５８００ｍｇ、５９００ｍｇ、６０００ｍｇ、６１００ｍｇ、６２００ｍｇ、６３００ｍｇ、６４００ｍｇ、６５００ｍｇ、６６００ｍｇ、６７００ｍｇ、６８００ｍｇ、６９００ｍｇ、７０００ｍｇ、７１００ｍｇ、７２００ｍｇ、７３００ｍｇ、７４００ｍｇ、７５００ｍｇ、７６００ｍｇ、７７００ｍｇ、７８００ｍｇ、７９００ｍｇ、８０００ｍｇ、８１００ｍｇ、８２００ｍｇ、８３００ｍｇ、８４００ｍｇ、８５００ｍｇ、８６００ｍｇ、８７００ｍｇ、８８００ｍｇ、８９００ｍｇ、９０００ｍｇ、９１００ｍｇ、９２００ｍｇ、９３００ｍｇ、９４００ｍｇ、９５００ｍｇ、９６００ｍｇ、９７００ｍｇ、９８００ｍｇ、９９００ｍｇ、１００００ｍｇ、１０１００ｍｇ、１０２００ｍｇ、１０３００ｍｇ、１０４００ｍｇ、１０５００ｍｇ、１０６００ｍｇ、１０７００ｍｇ、１０８００ｍｇ、１０９００ｍｇ又は１１０００ｍｇの抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片が、体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に投与される。

【0109】

別の実施形態では、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２６００ｍｇ、２７００ｍｇ、２８００ｍｇ、２９００ｍｇ、３０００ｍｇ、３１００ｍｇ、３２００ｍｇ、３３００ｍｇ、３４００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、３７００ｍｇ、３８００ｍｇ、３９００ｍｇ、４０００ｍｇ、４１００ｍｇ、４２００ｍｇ、４３００ｍｇ、４４００ｍｇ、４５００ｍｇ、４６００ｍｇ、４７００ｍｇ、４８００ｍｇ、４９００ｍｇ、５０００ｍｇ、５１００ｍｇ、５２００ｍｇ、５３００ｍｇ、５４００ｍｇ、５５００ｍｇ、５６００ｍｇ、５７００ｍｇ、５８００ｍｇ、５９００ｍｇ、６０００ｍｇ、６１００ｍｇ、６２００ｍｇ、６３００ｍｇ、６４００ｍｇ、６５００ｍｇ、６６００ｍｇ、６７００ｍｇ、６８００ｍｇ、６９００ｍｇ、７０００ｍｇ、７１００ｍｇ、７２００ｍｇ、７３００ｍｇ、７４００ｍｇ、７５００ｍｇ、７６００ｍｇ、７７００ｍｇ、７８００ｍｇ、７９００ｍｇ、８０００ｍｇ、８１００ｍｇ、８２００ｍｇ、８３００ｍｇ、８４００ｍｇ、８５００ｍｇ、８６００ｍｇ、８７００ｍｇ、８８００ｍｇ、８９００ｍｇ、９０００ｍｇ、９１００ｍｇ、９２００ｍｇ、９３００ｍｇ、９４００ｍｇ、９５００ｍｇ、９６００ｍｇ、９７００ｍｇ、９８００ｍｇ、９９００ｍｇ、１００００ｍｇ、１０１００ｍｇ、１０２００ｍｇ、１０３００ｍｇ、１０４００ｍｇ、１０５００ｍｇ、１０６００ｍｇ、１０７００ｍｇ、１０８００ｍｇ、１０９００ｍｇ又は１１０００ｍｇが、体重≧１００ｋｇの患者に投与される。特定の実施形態では、投与レジメンは、最適な所望の応答（例えば、有効な応答）を提供するように調整される。

【0110】

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、ミリグラム／キログラム（ｍｇ／ｋｇ）用量で投与される。例えば、一実施形態では、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．２５ｍｇ／ｋｇ、１．５０ｍｇ／ｋｇ、１．７５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．２５ｍｇ／ｋｇ、２．５０ｍｇ／ｋｇ、２．７５ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．２５ｍｇ／ｋｇ、３．５０ｍｇ／ｋｇ、３．７５ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．２５ｍｇ／ｋｇ、４．５０ｍｇ／ｋｇ、４．７５ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、５．２５ｍｇ／ｋｇ、５．５０ｍｇ／ｋｇ、５．７５ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、６．２５ｍｇ／ｋｇ、６．５０ｍｇ／ｋｇ、６．７５ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ、７．２５ｍｇ／ｋｇ、７．５０ｍｇ／ｋｇ、７．７５ｍｇ／ｋｇ、８．０ｍｇ／ｋｇ、８．２５ｍｇ／ｋｇ、８．５０ｍｇ／ｋｇ、８．７５ｍｇ／ｋｇ、９．０ｍｇ／ｋｇ、９．２５ｍｇ／ｋｇ、９．５０ｍｇ／ｋｇ、９．７５ｍｇ／ｋｇ、１０．０ｍｇ／ｋｇ、１１．２５ｍｇ／ｋｇ、１１．５０ｍｇ／ｋｇ、１１．７５ｍｇ／ｋｇ、１２．０ｍｇ／ｋｇ、１２．２５ｍｇ／ｋｇ、１２．５０ｍｇ／ｋｇ、１２．７５ｍｇ／ｋｇ、１３．０ｍｇ／ｋｇ、１３．２５ｍｇ／ｋｇ、１３．５０ｍｇ／ｋｇ、１３．７５ｍｇ／ｋｇ、１４．０ｍｇ／ｋｇ、１４．２５ｍｇ／ｋｇ、１４．５０ｍｇ／ｋｇ、１４．７５ｍｇ／ｋｇ、１５．０ｍｇ／ｋｇ、１５．２５ｍｇ／ｋｇ、１５．５０ｍｇ／ｋｇ、１５．７５ｍｇ／ｋｇ、１６．０ｍｇ／ｋｇ、１６．２５ｍｇ／ｋｇ、１６．５０ｍｇ／ｋｇ、１６．７５ｍｇ／ｋｇ、１７．０ｍｇ／ｋｇ、１７．２５ｍｇ／ｋｇ、１７．５０ｍｇ／ｋｇ、１７．７５ｍｇ／ｋｇ、１８．０ｍｇ／ｋｇ、１８．２５ｍｇ／ｋｇ、１８．５０ｍｇ／ｋｇ、１８．７５ｍｇ／ｋｇ、１９．０ｍｇ／ｋｇ、１９．２５ｍｇ／ｋｇ、１９．５０ｍｇ／ｋｇ、１９．７５ｍｇ／ｋｇ、２０．０ｍｇ／ｋｇ、２０．２５ｍｇ／ｋｇ、２０．５０ｍｇ／ｋｇ、２０．７５ｍｇ／ｋｇ、２１．０ｍｇ／ｋｇ、２１．２５ｍｇ／ｋｇ、２１．５０ｍｇ／ｋｇ、２１．７５ｍｇ／ｋｇ、２２．０ｍｇ／ｋｇ、２２．２５ｍｇ／ｋｇ、２２．５０ｍｇ／ｋｇ、２２．７５ｍｇ／ｋｇ、２３．０ｍｇ／ｋｇ、２３．２５ｍｇ／ｋｇ、２３．５０ｍｇ／ｋｇ、２３．７５ｍｇ／ｋｇ、２４．０ｍｇ／ｋｇ、２４．２５ｍｇ／ｋｇ、２４．５０ｍｇ／ｋｇ、２４．７５ｍｇ／ｋｇ又は２５．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0111】

一実施形態では、抗Ｃ５抗体は、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回又は毎日投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、１日２回投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回又は１２週間に１回投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、１日目に負荷用量で投与され、続いて１５日目及びその後８週間毎に異なる維持用量で投与される。

【0112】

別の実施形態では、有効な応答を得るために、抗Ｃ５抗体は、最小遊離Ｃ５濃度を維持する量及び頻度で患者に投与される。一実施形態では、抗Ｃ５抗体は、０．２μｇ／ｍＬ、０．３μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬ以下の遊離Ｃ５濃度を維持する量及び頻度で患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、０．３０９～０．５μｇ／ｍＬ以下の遊離Ｃ５濃度を維持する量及び頻度で患者に投与される。

【0113】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法に従って治療される患者は、治験薬を開始する前の３年以内又は開始時に髄膜炎菌感染症に対してワクチン接種されている。一実施形態において、髄膜炎菌ワクチンを受けた後２週間未満で治療を開始する患者は、ワクチン接種後２週間まで適切な予防的抗生物質による治療を受ける。別の実施形態では、本明細書に記載される方法に従って治療される患者は、髄膜炎菌血清型Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｗ１３５及び／又はＢに対してワクチン接種される。

【0114】

本開示によれば、従来の分子生物学、微生物学及び組換えＤＮＡ技術を当業者の範囲内で使用することができる。そのような技術は、文献で全て説明されている。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ＆Ｍａｎｉａｔｉｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（本明細書では「Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，１９８９」）；ＤＮＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｖｏｌｕｍｅｓ Ｉ ａｎｄ ＩＩ（Ｄ．Ｎ．Ｇｌｏｖｅｒ ｅｄ．１９８５）；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ ｅｄ．１９８４）；Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ［Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ＆Ｓ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ ｅｄｓ．（１９８５）］；Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ［Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ＆Ｓ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ，ｅｄｓ．（１９８４）］；Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ［Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．（１９８６）］；Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ Ｃｅｌｌｓ Ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｅｓ［ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，（１９８６）］；Ｂ．Ｐｅｒｂａｌ，Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ Ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ（１９８４）；Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９４）を参照されたい。これらの参考文献のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0115】

特に明記しない限り、本明細書に提供される配列同一性／類似性値は、デフォルトパラメーターを使用するプログラムのＢＬＡＳＴ ２．０スイートを使用して得られる値を指す（その全体が参照により本明細書に組み込まれるＡｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，２５：３３８９－４０２，１９９７））。

【0116】

本明細書で使用される場合、２つのポリペプチド配列の文脈における「配列同一性」又は「同一性」は、特定の比較ウィンドウにわたって最大の対応で整列された場合に同じである２つの配列における残基に対する参照を含む。配列同一性の百分率がタンパク質に関して使用される場合、同一ではない残基位置は、多くの場合、保存的アミノ酸置換によって異なり、ここでアミノ酸残基は、類似の化学的特性（例えば、電荷又は疎水性）を有する他のアミノ酸残基と置換され、したがって、分子の機能的特性を変化させないことが認識される。配列が保存的置換において異なる場合、パーセント配列同一性は、置換の保存的性質を補正するために上方に調節され得る。このような保存的置換によって異なる配列は、「配列類似性」又は「類似性」を有すると言われる。この調整を行うための手段は、当業者に公知である（典型的には、これは完全なミスマッチではなく部分的な置換として保存的置換をスコア化することを含み、それによって配列同一性の百分率を増大させる）。したがって、例えば、同一のアミノ酸に１のスコアが与えられ、非保存的置換に０のスコアが与えられる場合、保存的置換には、０～１のスコアが与えられる。保存的置換のスコアリングは、例えば、Ｍｅｙｅｒｓ，Ｅ．ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ，Ｗ．（Ｃｏｍｐｕｔｅ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．，４：１１－７，１９８８）のアルゴリズムに従って、例えば、プログラムＰＣ／ＧＥＮＥ（Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，Ｃａｌｉｆ．，ＵＳＡ）において実施されるように計算される。これらの参考文献のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0117】

本明細書で使用される場合、「配列同一性の百分率」は、比較ウィンドウにわたって２つの最適に整列された配列を比較することによって決定される値を意味し、ここで比較ウィンドウ中のポリヌクレオチド配列の一部は、２つの配列の最適な整列のために、参照配列（付加又は欠失を含まない）と比較して、付加又は欠失（即ちギャップ）を含み得る。百分率は、同一の核酸塩基又はアミノ酸残基が両方の配列において生じる位置の数を決定して、一致した位置の数を得、この一致した位置の数を比較のウィンドウにおける位置の総数で割り、結果に１００を掛けて配列同一性の百分率を得ることによって計算される。

【0118】

ポリヌクレオチド配列の文脈における用語「実質的同一性」又は「実質的に同一」は、記載されたアラインメントプログラムの１つを使用して標準パラメーターを用いて参照配列と比較して、ポリヌクレオチドが５０～１００％の配列同一性、例えば少なくとも５０％の配列同一性、少なくとも６０％の配列同一性、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％又は少なくとも９５％の配列同一性を有する配列をポリヌクレオチドが含むことを意味する。当業者は、これらの値がコドン縮重、アミノ酸類似性、リーディングフレーム位置などを考慮することにより、２つのヌクレオチド配列によってコードされるタンパク質の対応する同一性を決定するために適切に調整され得ることを認識するであろう。これらの目的のためのアミノ酸配列の実質的同一性は、通常、５５～１００％、例えば、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％又は少なくとも９５％の配列同一性を意味する。

【実施例】

【0119】

実施例１．成人患者における視神経脊髄炎スペクトラム障害（ＮＭＯＳＤ）の治療におけるラブリズマブの有効性及び安全性
１．試験設計
１．１．全体的な設計
これは、ＮＭＯＳＤの成人患者におけるラブリズマブの有効性及び安全性を評価するための第３相外部プラセボ対照非盲検多施設共同試験である。北米、ヨーロッパ、アジア太平洋及び日本からのＮＭＯＳＤを有する約５５人の適格な成人患者を本試験に登録する。

【0120】

本試験には、スクリーニング期間、一次治療期間、長期延長期間及び安全性フォローアップ期間の４期がある（図１）。患者は、スクリーニング期間中、６週間まで、適格性についてスクリーニングされる。全患者が２６週目の来院を完了し又は早期に中止したとき、一次治療期間が終了し、長期延長期間が開始し、次いで一次治療期間の終了（ＥＯＰＴ）来院が完了する。全患者は、長期延長期間中、２年間まで又はラブリズマブが承認及び／若しくは利用可能になるまで（国別規制に従い）のいずれかが発生するまで、ラビズマブの受容を継続する。ＮＭＯＳＤ患者の推定登録率に基づけば、各患者の総治療期間は、４年間までである。治験薬の最終投与又は早期中止（ＥＤ）後、患者を８週間追跡する。

【0121】

適格患者が試験に登録した場合、患者はラブリズマブの静脈内注入を受ける。各患者のラブリズマブ用量は、体重に基づく。投与レジメンは、負荷投与と、続く８週間毎（ｑ８ｗ）の維持投与からなる。維持投与は、負荷投与の２週間後から開始する必要がある。

【0122】

各患者について、試験参加の総期間は、スクリーニング期間（６週間まで）、一次治療期間（２６週間～２年間）、長期延長期間（２年間まで）及び安全性フォローアップ期間（８週間）を含む４年１４週間までである。

【0123】

１．２．試験設計の科学的根拠
この試験は、ＮＭＯＳＤ患者の治療に対するラブリズマブの利益－リスクプロファイルを適切に特徴付けるデータを提供するように設計されており、ＮＭＯＳＤの治療に対するエクリズマブの使用を外部対照として検討した別の試験のプラセボデータを用いている。

【0124】

外部プラセボ対照としてＮＣＴ０１８９２３４５試験（２０１４～２０１８年に実施）のプラセボ群を用いた単群設計により、ＮＭＯＳＤの治療選択肢としてラブリズマブを確実に評価することが可能となる。可能な限り、有効な比較を保証するために、類似の患者集団を組み入れることを含め、ＮＣＴ０１８９２３４５試験との間で一定性を維持することにより、併用薬、評価手順及びエンドポイントを許容する。

【0125】

１．２．１．選択されたエンドポイントの根拠
１．２．１．１．有効性エンドポイント
ＮＭＯＳＤにおいて、測定可能な生物学的局面は、再発及び障害を含む。ＮＭＯＳＤにおける障害は、再発の直接的な結果であり、有効性エンドポイントとして再発を測定することの関連性を支持している。

【0126】

本試験では、再発の発生を、一次エンドポイントＴＦＲ及び二次エンドポイントＡＲＲを用いて評価する。最初の再発までの時間は、ラブリズマブの有効性に関する有用な情報を提供する。治療の有効性は、再発の遅延及び／又は減少に基づく可能性があるため、ＮＭＯＳＤにおけるプロスペクティブに設計された試験では、ＴＦＲが有効性の適切なエンドポイントである。ＮＣＴ０１８９２３４５試験の外部プラセボ群は、その試験の一次エンドポイントもＴＦＲであり、判定プロセス及び再燃定義が２試験間で一定であることを考慮すると、適切な対照群として利用される。さらに、ラブリズマブが再発の頻度に及ぼす影響は、評価された治験中（Ａｄｊｕｄｉｃａｔｅｄ Ｏｎ－Ｔｒｉａｌ）ＡＲＲを用いて測定される。９５％信頼区間は、ＡＲＲの周りで計算される。この試験の目的及びエンドポイントを以下の表１に要約する。

【0127】

【表1-1】

【0128】

【表1-2】

【0129】

１．２．２．一次治療期間の根拠
この試験では、全患者が２６週目の来院を完了し又は早期に中止したとき、一次治療期間を終了する。その時点で、推定登録率に基づき、最初に登録された患者が約２年間治療中であり、残りの患者が２６週間～２年間（両端を含む）の範囲の治療中の時間を有することが期待される。

【0130】

最後の患者のカットオフ値２６週間は、いくつかの理由で選択される。エクリズマブに関する以前の試験では、主要な観察結果をその時間までに得ることができた。エクリズマブ群で観察された３件の評価された治験中の再発のうちの２件が観察され、プラセボ群では、２０件の評価された治験中の再発のうちの１２件が観察されている。この設計により、最初に評価された治験中の再発と判定されるまでの時間の分析において、最初の２６週間に打ち切りとなる患者数が限られることが保証される。また、予想される登録タイムラインに基づき、多くの患者は、最終患者が２６週目の来院を完了するまでに１年以上治療を受けており、ＮＣＴ０１８９２３４５試験のプラセボ群で同様の時間枠で収集したデータとの頑健な比較が可能な有効性及び安全性の経時データが得られることも認識される。

【0131】

１．２．３．選択される患者集団の根拠
補体活性化は、抗ＡＱＰ４陽性ＮＭＯＳＤ患者における疾患病因の主要な決定因子である。したがって、ラブリズマブによる終末補体活性化の阻害は、抗ＡＱＰ４陽性ＮＭＯＳＤ患者の治療に対する生物学的に合理的なアプローチとなる。臨床現場でラブリズマブによる治療を受ける可能性が高い抗ＡＱＰ４陽性ＮＭＯＳＤ集団と一致する成人患者集団を反映するように、試験の組み入れ基準を慎重に選択する。

【0132】

１．３．用量の妥当性
１．３．１．ラブリズマブ
ＮＭＯＳＤ患者の治療における治療戦略として、完全な終末補体阻害を標的とすることは、エクリズマブ臨床プログラムのデータによって検証されている。ラブリズマブの投与レジメンは、患者における終末補体の即時、完全且つ持続的な阻害を標的とするように設計される。以前のＰＮＨプログラムにおけるラブリズマブの体重に基づく用量は、健康な成人志願者及びＰＮＨ患者における初期及び後期臨床開発試験のＰＫ／ＰＤデータを前提としている。提案されたラブリズマブ投与レジメン（セクション３．１、セクション５．１．６．１）は、ＰＮＨ患者に対する承認されたレジメンであり（Ｕｌｔｏｍｉｒｉｓ（登録商標）Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＵＳＰＩ））、ＥＵの初回販売承認申請（ＭＡＡ）においても同じ投与レジメンが含まれている。したがって、本試験では、同じ投与レジメンを選択する。

【0133】

１．３．２．追加用量
治験中の再発後の急性期治療として血漿交換（ＰＥ）／プラズマフェレシス（ＰＰ）（セクション３．５．１．３）を受ける患者には、ラブリズマブの追加用量（セクション５．１．６．２）を投与することができる。ラブリズマブの追加用量は、ＰＫシミュレーションに基づいて選択されている。ａＨＵＳの成人及び小児患者、全身型重症筋無力症（ｇＭＧ）の成人患者及びＮＭＯＳＤの成人患者を治療するために承認されているエクリズマブの添付文書と一致して、ＰＰ／ＰＥ併用療法の設定において、５０％の量のラブリズマブの追加投与（バイアルの構成により３００ｍｇの積分値ではない場合には四捨五入）が行われる。

【0134】

１．４．一次治療の終了
全患者が２６週目の来院を終了するか又は早期に中止した後、患者は１４日以内に一次治療の終了（ＥＯＰＴ）来院のために戻る：
・ＥＯＰＴ来院が、今後の予定された試験来院と同時の場合、患者はＥＯＰＴ来院の全ての評価を完了する必要があり、また予定された用量のラブリズマブを投与することもできる。
・患者が最初の再発についての再発評価期間にある場合（１日目後の最初の再発と定義）、６週目の再発評価来院は、患者のＥＯＰＴ来院である。

【0135】

一次治療期間の終了は、全患者が２６週目の来院を完了した日又は早期に中止し、その後、ＥＯＰＴ来院を完了した日と定義する。

【0136】

１．５．試験終了の定義
以下の条件のいずれか１つを満たすことにより、患者は試験を完了したものとみなされる：
・患者が活動のスケジュールに示された最終来院を含む試験の全ての段階を完了する。
・ラブリズマブが登録又は承認されたため、患者が試験を早期に完了する。

【0137】

試験の終了は、全世界の治験における最後の患者の最終来院日（図２）と定義される。

【0138】

２．試験集団
治験実施計画書の免除又は除外としても知られる、採用及び登録基準に対する治験実施計画書からの逸脱の前向きな承認は、許可されていない。

【0139】

２．１．選択基準
参加者は、２．２．１．～２．２．５．の全ての基準が適用される場合にのみ、試験に組み入れる資格がある。

【0140】

２．１．１．年齢
インフォームド・コンセントに署名する時点で、患者は１８歳以上でなければならない。

【0141】

２．１．２．患者のタイプ及び疾患特性
組み入れのための患者及び疾患特性は、以下のとおりである：
・抗ＡＱＰ４ Ａｂ陽性及び２０１５年国際コンセンサス診断基準（Ｗｉｎｇｅｒｃｈｕｋ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，８５：１７７－８９，２０１５）によって定義されるＮＭＯＳＤの診断。過去に陽性の抗ＡＱＰ４ Ａｂ試験は、試験が認定された研究室からの許容可能な検証済み細胞ベースのアッセイを用いて実施されている場合、許容可能である。この場合、試験治療を開始する前に、過去の試験結果及び関連情報を、治験依頼者のメディカルモニターが検討及び承認する必要がある。
・スクリーニング期間前の過去１２ヵ月間に少なくとも１回の発作又は再発（注：発作が過去１２ヵ月間に起こった場合、１回の生涯発作の患者は、この選択基準を満たすと考えられる。）
・拡張障害状態スケール（ＥＤＳＳ）スコア≦７
・再発予防のために、併用又は単独療法のいずれかで、支持的ＩＳＴ（例えば、コルチコステロイド、アザチオプリン［ＡＺＡ］、ミコフェノール酸モフェチル［ＭＭＦ］、メトトレキサート［ＭＴＸ］及びタクロリムス［ＴＡＣ］）を受ける治験に参加する患者は、スクリーニング前に十分な期間の安定した投与レジメンを受けていなければならず、以下のように試験期間中の用量を変更するプランはない：
ａ．試験に参加する患者がＡＺＡを受けている場合、患者はＡＺＡの投与を６ヵ月以上受けており、スクリーニング前に２ヵ月を超えて安定した用量を投与されていなければならない。
ｂ．試験に参加する患者が他のＩＳＴ（例えば、ＭＭＦ、ＭＴＸ又はＴＡＣ）を受けている場合、患者はＩＳＴの投与を３ヵ月以上受けており、スクリーニング前に４週間を超えて安定した用量を投与されていなければならない。
ｃ．試験に参加する患者が経口コルチコステロイドを受けている場合、スクリーニング前に４週間を超えて安定した用量を投与されていなければならない。
ｄ．他のＩＳＴを伴う又は伴わない経口コルチコステロイドを受けている患者が治験に入った場合、スクリーニング前の１日コルチコステロイド用量は、プレドニゾン２０ｍｇ／日（又は均等な用量）以下でなければならない。
・ラブリズマブを開始する前の３年以内又は開始時の髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）に対するワクチン接種。髄膜炎菌ワクチンを受けた後２週間未満で、治験薬治療を開始する患者は、ワクチン接種後２週間まで適切な予防的抗生物質を受けなければならない。

【0142】

２．１．３．重量
体重は、４０ｋｇ以上である。

【0143】

２．１．４．性別
男女とも、男性又は女性による避妊法の使用は、臨床試験に参加する者の避妊法に関する地域の規制と一致させるべきである。男性患者は、治療期間中及び治験薬最終投与後少なくとも８ヵ月間は、避妊を行うことに同意し、この期間中は精子の提供を控える必要がある。

【0144】

女性患者は、妊娠していない、授乳していない及び適用される以下の条件の少なくとも１つが該当する場合、参加に適格である：
・妊娠可能性のある女性（ＷＯＣＢＰ）ではないか、又は
・ＷＯＣＢＰであり、治療期間中及び治験薬最終投与後最低８ヶ月間は、非常に有効又は許容可能な避妊法を用いている。
○治験責任医師は、治験薬の初回投与との関係において、避妊法の有効性を評価する。ＷＯＣＢＰは、治験薬の初回投与前２４時間以内に高感度妊娠検査（血清妊娠検査）が陰性でなければならない。治験責任医師は、妊娠が早期に発見されていない女性を選択するリスクを低下させるため、既往歴、月経歴及び最近の性行為の検討に責任を負う。

【0145】

２．１．５．インフォームド・コンセント
インフォームド・コンセント用紙（ＩＣＦ）及び本治験実施計画書に列挙されている要件及び制限事項の遵守を含む署名付きインフォームド・コンセントを与えることができる。

【0146】

２．２．除外基準
２．２．１．～２．２．４の基準のいずれかが該当する場合、患者を試験から除外する。

【0147】

２．２．１．医学的状態
・髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）感染症の既往。
・ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症（ＨＩＶ－１又はＨＩＶ－２抗体価により証明される）
・未解明の感染症の既往
・１日目の治験薬投与前１４日以内の活動性の全身性細菌、ウイルス又は真菌感染症
・１日目の治験薬投与前７日以内の３８℃（１００．４°Ｆ）以上の発熱の存在
・マウスタンパク質又はラブリズマブの賦形剤の１つに対する過敏性
・治験責任医師の判断で、患者の治験参加に支障をきたし、患者のリスクが増大するか、又は患者の評価に混乱をきたす虞のある任意の医学的状態。

【0148】

２．２．２．事前／同時療法
・補体阻害薬により以前に又は現在治療されている。
・スクリーニング前３ヵ月以内のリツキシマブの使用。
・スクリーニング前３ヵ月以内のミトキサントロンの使用。
・スクリーニング前３週間以内の静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）の使用。

【0149】

２．２．３．事前／同時臨床試験の経験及び他の除外
・スクリーニングから３０日以内又は試験薬の５半減期のいずれか長い方の、任意の他の治験薬試験の参加又は治験薬若しくは装置に対する暴露。
・試験過程中の妊娠、授乳又は妊娠の意思

【0150】

２．３．生活様式に関する考慮事項
この試験には、生活様式の制約はない。

【0151】

２．４．スクリーニング不合格
スクリーニング不合格は、臨床試験への参加に同意したが、その後、治験薬で治療されない患者と定義する。回復が見込まれるか又は回復したという理由により本試験への参加基準を満たさない（スクリーニング不合格）個人は、治験責任医師とメディカルモニターとの協議及び合意に基づいて再スクリーニングを行うことができる。スクリーニング期間中に治験中の再発の治験実施計画書の定義（５．２．３．２項）を満たす再発を経験した患者は、スクリーニング不合格とみなす。このような患者は、再発に対する治療を受けた後、治験責任医師及びメディカルモニターの意見により、患者が医学的に安定している場合、治験への登録のために再スクリーニングを受けることができる（セクション２．１；セクション２．２）。本試験に参加するためには、患者は再スクリーニング時に登録基準を満たさなければならない。

【0152】

３．治験薬
治験薬は、治験実施計画書に従って試験患者に投与することを意図した任意の治験薬、市販製品、プラセボ又は医療装置と定義される。

【0153】

３．１．投与される治験薬
本試験では、患者は全治療期間中にラブリズマブを非盲検下で受ける（表２；治験薬の投与量及び投与についてのセクション５．１．６を参照し、投与スケジュールについてはＳｏＡ（図２）を参照する）。

【0154】

【表2】

【0155】

３．２．調製／取扱い／保管／説明責任
治験薬が治験実施医療機関に到着したら、治験薬キットを出荷容器から取り出し、２～８℃（３５～４７°Ｆ）の冷蔵条件下で元々のカートンに保管し、光から保護する。ラブリズマブは凍結されない。治験薬は、毎日温度をモニタリングしながら、安全な、アクセスが制限された保管場所に保管される。

【0156】

治験薬の輸液は、無菌的手法を用いて調製されなければならない。ラブリズマブは、適合する希釈液で１：１の比でさらに希釈される。ラブリズマブは、注入時に０．２ミクロンのフィルターで濾過される。さらに、治験薬の注入は、以下の規定に従う：
・治験責任医師又は被指名人は、受領した全ての治験薬について、輸送中に適切な温度条件が維持されていることを確認し、不一致が報告され、治験薬の使用前に解決される。
・試験に登録された患者のみが治験薬を受けることができ、許可された実施医療機関スタッフのみが治験薬を供給又は投与することができる。全ての治験薬は、治験責任医師及び許可された実施医療機関スタッフにアクセスを制限し、表示された保管条件に従って、安全な、環境的に管理され、監視される（手動又は自動）領域に保管される。
・治験責任医師、医療機関又は医療機関の長（該当する場合）は、治験薬の説明責任、調整及び記録の維持（例えば、受領、調整及び最終処分記録）に責任を負う。
・未使用の治験薬の最終処分についてのさらなるガイダンス及び情報は、薬局マニュアルに提供される。

【0157】

３．３．バイアスを最小限に抑えるための対策：無作為化及び盲検化
これは単群非盲検試験である。治験の実施に直接関連する全ての試験患者、実施医療機関の職員、治験依頼者の被指名人及び全てのスタッフは、患者の治療割り付けについて盲検解除される。

【0158】

この非盲検試験におけるバイアスの可能性を最小限に抑えるために、有効性エンドポイント及び評価プロセスに関する運用上の尺度が採用される。治験データベースは、予め指定されたガイドラインに従ってモニタリングされて、全ての潜在的な再発が収集及び解析されることを確認する。独立した再発評価委員会は、各治験中の再発を評価し、それがＮＭＯＳＤ再発の治験実施計画書に定義された基準を満たしているか否かを確認した（セクション５．２．３．２）。さらに、ＥＤＳＳ評価者は、全ての患者がラブリズマブを投与されていることを認識しているが、ＥＤＳＳ評価者は、評価を行う際に全ての治験データを知らされていない。

【0159】

３．４．治験薬の遵守状況
患者への治験薬の注入は、試験中の適切な時点で患者が適切な用量を投与されることを保証するため、治験責任医師又はその被指名人の監督下に置かれる。

【0160】

クリニックで投与された各用量の日付と時刻を原資料に記録し、症例報告書（ＣＲＦ）に記録する。

【0161】

投与時、治験薬投与者以外の治験実施医療機関スタッフにより、治験薬の用量及び試験患者の識別が確認される。

【0162】

３．５．併用療法
患者が登録時に受けているか又は試験中に受けているあらゆる薬剤（市販薬若しくは処方薬、ビタミン、ミネラル及び／又はハーブサプリメントを含む）又はワクチンは、患者の原資料／医療カルテ及び電子症例報告書（ｅＣＲＦ）に以下と一緒に記録される：
・使用理由
・投与開始日及び終了日を含む投与日
・用量及び頻度を含む投与量情報

【0163】

併用薬の変更があった場合、患者の原資料／医療カルテ及びｅＣＲＦにも記録する。可能であれば、ラブリズマブの初回注入から患者が試験を中止又は完了するまで併用薬を記録する。

【0164】

ステロイドを含むＩＳＴの使用に関する情報を収集する。髄膜炎菌感染症の予防のために投与された髄膜炎菌ワクチン接種及び抗生物質（該当する場合）も記録する。

【0165】

試験中に患者のケアに必要と判断された併用薬又はＡＥの治療に必要と判断された併用薬は、セクション３．５．２の禁止薬以外の他の薬剤と共に、治験責任医師の判断により投与することができる。ただし、治験責任医師は、全ての薬剤に関する詳細を患者の原資料／医療カルテ及びｅＣＲＦに完全に確実に記録する責任を負う。

【0166】

併用療法又は前治療に関して何らかの疑問がある場合、メディカルモニターに連絡する。

【0167】

３．５．１．許容される薬物及び治療法
本試験では、以下の併用薬及び治療法を許容する。

【0168】

３．５．１．１．緩和ケアと支持療法
基礎疾患に対しては、治験過程中、緩和ケア及び支持療法を許可する。

【0169】

３．５．１．２．免疫抑制剤
再発予防のための支持的免疫抑制療法（ＩＳＴ）は、併用療法又は単独療法のいずれにおいても、治験責任医師の判断により以下のように認められる：
・コルチコステロイド
・アザチオプリン（ＡＺＡ）
・ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）
・メトトレキサート（ＭＴＸ）
・タクロリムス（ＴＡＣ）
・シクロスポリン
・シクロホスファミド

【0170】

患者が試験前に支持的ＩＳＴを受け、試験中に安定した維持療法を継続している場合、試験基準（セクション２）に記載されているように、患者が本試験に必要な限界内で安定した用量で投与されていることを保証するために、ＩＳＴに関する要件の選択基準（セクション２．１）を参照する。

【0171】

患者が再発又は安全性事象を経験し、治験責任医師が患者の安全性を保証するためにＩＳＴの用量又はレジメンの変更が必要と判断した場合を除き、各患者について、最初の１０６週間は、ＩＳＴの用量の調整は行わず、新規ＩＳＴは認められない。

【0172】

免疫抑制療法の変更は、併用薬の原資料及びｅＣＲＦページに記録する。

【0173】

３．５．１．３．再発に対する標準治療
再発の治療は、治療医師の判断で行う。専門家の意見に従い、確認された治験中の再発に対する以下の標準化された治療レジメン（セクション５．２．３．２）が推奨される：
１グラム（１ｇ）のメチルプレドニゾロン（ＩＶＭＰ）静注を毎日３～５日間行い、その後、経口プレドニゾンを漸減する。
・患者が改善した場合、本治験実施計画書のスケジュールに従って治験評価を継続する。
・ＩＶＭＰに対する応答がないか又は最小限である場合、ＰＥ／ＰＰは、治療する神経科医の判断で許可される。ＩＶＭＰに反応しない発作の治療には、それぞれ１．０～１．５容量の循環血漿を除去する５サイクルのＰＥが推奨される。
○患者が治療期間中に治験中の再発に対するＰＥ／ＰＰを受ける場合、セクション５．１．６．２の追加用量に記載されているとおり、各ＰＥ／ＰＰ後に治験薬の追加用量を投与する必要がある。追加用量を受けた後、患者はＳｏＡ（図２）の治験実施計画書で規定された投与スケジュールを継続する。

【0174】

３．５．２．否認される薬剤及び治療法
試験中、以下の薬剤及び治療法を禁止する。
・ミトキサントロン
・リツキシマブ又はトシリズマブなどの他の生物学的製剤
・インターフェロンβ－１ｂ；インターフェロンβ－１ａ、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ、アレムツズマブ、フマル酸ジメチル、テリフルノミド、シポニモド及びフィンゴリモドを含む免疫調節療法。
・再発予防のためのＩＶＩｇ
・再発予防のためのＰＥ

【0175】

３．６．用量変更
本試験では、用量変更は認められない。

【0176】

３．７．試験終了後の介入
最後に予定された投与を行った後の患者には、ラブリズマブは提供されない（図２及び図３）。治験薬の最終投与又は早期中止後さらに８週間、全患者の安全性を追跡する。

【0177】

４．治験薬の中止及び患者の中止又は離脱
４．１．治験薬の中止
稀に、患者は、治験薬を永久的に中止する（最終的な中止）必要がある場合がある。治験薬が最終的に中止された場合、安全性フォローアップの評価のために患者は試験を継続する。治験薬の中止時及びフォローアップ時に収集すべきデータ並びに完了する必要があるさらなる評価については、ＳｏＡ（図２及び図３）を参照されたい。

【0178】

試験中に以下のいずれかが発生した場合、患者は、治験薬の中止を検討する：
・重篤な過敏反応；
・制御不能の重症感染症；
・セクション３．５．２に定義されている禁止薬の使用
・妊娠若しくは計画された妊娠；又は
・治験依頼者若しくは治験責任医師が患者に必要であると判断する。

【0179】

４．２．患者の試験中止／離脱
スクリーニング手順を実施する前に、患者が試験参加を遵守する意思を有することを保証するためにあらゆる努力を払うべきである。試験スタッフは、可能な限り速やかに全ての治験離脱を治験依頼者及びその実施医療機関モニターに通知するものとする。患者の中止理由を原資料及びｅＣＲＦに記録する。
・患者は、自らの要求によりいつでも試験から離脱することができるか、又は安全性、行動遵守若しくは管理上の理由により、治験責任医師の判断によりいつでも離脱することができる。これは珍しいことが予想される。
・試験を中止した時点で、可能であれば、ＳｏＡ（図２）に示すように早期中止来院を実施する。早期に中止した患者は、さらに８週間、安全性を追跡し、完了する必要があるさらなる評価について追跡する。
・患者は、その時点で治験薬及び試験の両方を永久に中止する。
・患者が今後の情報開示に対する同意を撤回した場合、治験依頼者は、そのような同意撤回前に収集したデータを保存し、継続して使用し得る。

【0180】

４．３．フォローアップ不能
患者が受け入れ可能な来院時間枠内で予定来院のために戻らないか又は利用できない場合（図２）、実施医療機関の試験スタッフは、患者と連絡を取り、予約漏れの理由を決定する合理的な試みを行う。

【0181】

予定された来院のために戻らなかった患者は、実施医療機関の試験スタッフから連絡を受けて、予約漏れの理由を決定する。来院しなかった患者の来院情報を入手することは、来院しなかった患者がＡＥ又は再発の可能性によるものではないことを保証するために重要であるため、治験実施計画書に規定された安全性フォローアップ手順を実施するためにあらゆる努力を払う。

【0182】

患者が検査のために治験実施医療機関に来ることができないか又は来ない例外的な状況では、患者は、その地域の神経科医又は医師の診察を受けるように指導される。この場合、可能であれば、治療医師又は被指名人が地域の神経科医又は医師に連絡を取って、患者の医学的及び神経学的状態について可能な限り多くの情報を入手し、必要に応じて臨床ガイダンスを提供する。治験実施医療機関は、地域の医師の診察から関連する診療記録を文書として入手し、関連するデータを再発評価来院フォーム又は必要に応じてＡＥフォームに記入する。

【0183】

患者が予定された来院のために戻らないことを繰り返しており、治験実施医療機関から連絡を受けることができない場合、フォローアップ不能とみなす。

【0184】

患者が必要な試験来院のためにクリニックに戻らなかった場合、以下の措置を講じる：
・実施医療機関は、患者と連絡をとり、逃した来院をできるだけ早く再スケジュールし、割り付けられた来院スケジュールを維持することの重要性について患者にカウンセリングを行い、患者が試験を希望し、且つ／又は継続すべきか否かを確認する。
・患者がフォローアップ不能と判断される前に、治験責任医師又は被指名人は、患者との連絡を取り戻すためにあらゆる努力を払う（可能であれば、電話３回及び必要に応じて患者の最後に知っている郵送住所への配達証明便又は地域の同等の方法）。これらの接触の試みは、患者の医療記録に記録される。
・患者が到達不能であり続ける場合、フォローアップ不能とみなす。

【0185】

５．試験の評価及び手順
試験の手順及びそれらのタイミングをＳｏＡ（図２）に要約する。治験実施計画書の免除又は除外は認められない。患者が治験薬の投与を受けるべきか否かを判断するために、安全性に関する即座の懸念を発現又は認識した時点で直ちに治験依頼者と話し合う。ＳｏＡに規定されているものを含む試験設計要件の遵守は、試験実施に不可欠であり、必要である。全てのスクリーニング評価を完了及び検討して、潜在的な患者が全ての適格基準を満たしていることを確認する。治験責任医師は、スクリーニングログを維持して、スクリーニングした全患者の詳細を記録し、適格性を確認し又はスクリーニング不合格の理由を必要に応じて記録する。患者のルーチンの臨床管理（例えば、血球数）の一部として実施され、ＩＣＦの署名前に得られた手順は、その手順が治験実施計画書に規定された基準を満たし、ＳｏＡで定義された時間枠内に実施されるならば、スクリーニング又はベースライン目的のために利用することができる。

【0186】

５．１．一般的な評価及び手順
５．１．１．インフォームド・コンセント
治験責任医師又は資格を有する被指名人は、試験手順を実施する前に、各患者から署名と日付が記入されたインフォームド・コンセントを入手する。スクリーニングの手順を実施する前に、患者が治験参加を遵守する意思を有することを保証するためにあらゆる努力を払う。

【0187】

５．１．２．治療医師
治療医師は、患者の適格性評価、治験薬投与の監督、ＡＥの記録及び治療並びに安全性評価のモニタリングを含む、患者管理全般を担当する、試験のための治験責任医師（ＰＩ）／治験分担医師である。

【0188】

再発時には、治療医師は、完全な神経学的検査を行い、患者の症状及び徴候が治験中の再発の基準（セクション５．２．３．２）を満たすか否かを判断する。治療医師は、患者の再発を、推奨される治験中の再発治療レジメンに従って治療する場合もある。最終的には、治験中の再発に対する治療及び治療選択肢並びに治験中の再発後のＩＳＴの変化は、治療医師の判断である。

【0189】

５．１．３．病歴及びＮＭＯＳＤ病歴
治験責任医師は、患者の病歴及び診断を検討し、スクリーニング来院時に以下を記録した：
・ＮＭＯＳＤ診断日及び診断に寄与する以前の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）。患者が診断のために満たす特定の基準を含む、ＮＭＯ診断のための国際パネル（ＩＰＮＤ）基準（セクション７．１）によって定義されるＮＭＯＳＤ診断の確認。抗ＡＱＰ４抗体陽性及びそれ以外に２０１５年ＩＰＮＤ基準を満たす患者のみが参加に適格である。
・以下を含む、スクリーニング前に起こり、過去の再発の治験実施計画書の定義（セクション５．２．３．１）を満たす再発に関する全ての入手可能な情報を記録する
○再発の回数（発症日）
○各再発の臨床像（例えば、視神経炎［ＯＮ］、横断性脊髄炎［ＴＭ］、脳幹、最後野又はその他）
○急性期及び維持段階の治療及び投与レジメン、及び
○ＥＤＳＳスコアなどの任意の障害測定値。

【0190】

５．１．４．ワクチン及び抗生物質による予防
終末補体アンタゴニストと同様に、ラブリズマブの使用は、髄膜炎菌感染症（髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ））に対する患者の感受性を高める。髄膜炎菌感染症のリスクを低下させるために、治験薬開始前３年以内又は開始時、全ての患者に髄膜炎菌感染症のワクチンを接種する。
・髄膜炎菌ワクチンを受けた後２週間未満で治験薬を開始した患者は、ワクチン接種後２週間まで適切な予防的抗生物質による治療を受ける。
・患者は、補体阻害剤（例えば、エクリズマブ、ラブリズマブ）を用いたワクチン使用のために、現行の国家ワクチン接種ガイドライン又は現地慣行に従い、ワクチン接種又は再接種を行う。
・一般的な病原性髄膜炎菌血清型を予防するために、利用可能であれば、血清型Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｗ１３５、Ｂに対するワクチンが推奨される。
・ワクチン接種は、髄膜炎菌感染を予防するのに十分ではない場合がある。抗菌薬の適切な使用については、公的なガイダンス及び現地慣行に従って考慮される。
・全ての患者を髄膜炎菌感染の初期徴候についてモニタリングし、感染が疑われる場合には直ちに評価し、必要に応じて適切な抗生物質で治療する。

【0191】

５．１．５．選択／除外の基準
選択基準（セクション２．１）及び除外基準（セクション２．２）は、全て、治験責任医師又は資格を有する被指名人が検討して、患者が試験参加に適格であることを保証する。治験責任医師及び治験依頼者の両方は、登録前に患者の適格性を承認しなければならない。

【0192】

５．１．６．治験薬投与
本セクションでは、治験薬の投与レジメンについて記載する。予定された投与来院時（図２）に、ＰＫ及び遊離Ｃ５についての投与後採血を除いて、他の全ての試験及び治療が完了した後に治験薬投与を実施する。

【0193】

５．１．６．１．ラブリズマブ
患者は、１日目にＩＶ注入を介したラブリズマブの体重に基づく負荷用量を受け、その後、１５日目（表３）、その後、８週間に１回（ｑ８ｗ）、体重に基づく維持用量を受ける。全治療期間は、４年間までであり、全ての患者が２年間の長期延長期間を完了するか、又はラブリズマブが承認され、且つ／若しくは利用可能になるまで（国別規制に従って）のいずれかが発生するまでである。

【0194】

再発が起こった時期によっては、ラブリズマブの予定された投与来院と再発評価来院及び／又はフォローアップ再発評価来院とが重複する場合もあれば、重複しない場合もある。ラブリズマブの投与来院は、再発評価期間中に予定通り継続する。

【0195】

【表3】

【0196】

５．１．６．２．追加用量
試験中、ＰＥ／ＰＰは、治験中の再発のために治療医師の判断で許可される（セクション３．５．１．３）。ＳｏＡ（図２）で規定した非投与来院時にＰＥ／ＰＰを投与した場合、ＰＥ／ＰＰの完了後４時間以内に追加用量を投与し、直近に投与されたラブリズマブの用量に基づいて投与する（表４）。ＳｏＡ（図２）で規定した予定された投与来院時にＰＥ／ＰＰを投与した場合、ラブリズマブの追加用量は投与しない。患者はＰＥ／ＰＰ完了から６０～１２０分後にラブリズマブの定期的な用量を受ける（セクション５．１．６．１）（治験中の再発中のＰＫ及び遊離Ｃ５サンプル収集については、セクション５．６．２を参照されたい）。

【0197】

追加用量を受けた後、患者は、治験実施計画書に規定された投与スケジュール（図２）に従って治験薬の注入を継続する。

【0198】

【表4】

【0199】

５．２．有効性評価
５．２．１．神経学的検査
完全な全身神経学的検査は、試験期間を通じて、治験責任医師であり、且つ臨床評価者として適切に訓練された治療医師、好ましくは同じ治療医師（セクション５．１．２）が、予定した来院時に実施する（図２）。

【0200】

完全な全身神経学的検査には、以下の系の評価が含まれる：精神状態、眼底検査、脳神経、深部腱反射、足底反応、パワー／強度、感覚、協調運動及び歩行／バランス。

【0201】

５．２．２．ＮＭＯ症状カード及び評価
１日目の来院時に治験薬の初回投与を受ける前に、ＮＭＯＳＤ再発の潜在的徴候及び症状と連絡先を列挙するＮＭＯ症状カードを患者に渡す。

【0202】

試験期間を通じて、来院のたびに、試験スタッフは、患者がＮＭＯ症状カードを有することを確認する。治療医師は、再発を示す徴候又は症状について患者の検討及び評価を行う。

【0203】

５．２．３．再発
５．２．３．１．過去の再発
過去の再発は、最初のＮＭＯＳＤ発作を含む、スクリーニング来院前に起こった再発である。この治験実施計画書では、過去の再発とは、２４時間を超えて持続する、神経学的検査（臨床所見若しくはＭＲＩ所見又はその両方）で客観的変化が認められる神経症状の新規発現又は既存の神経症状の悪化と定義される。３０日以内に発生した事象は、１回の再発とみなす。

【0204】

５．２．３．２．治験中の再発
５．２．３．２．１ 治験中の再発の定義
治験中の再発は、試験治療期間中に発生する急性発作である。この治験実施計画書では、「治験中の再発」とは、治療医師が確認して、２４時間を超えて持続する、神経学的検査で客観的な変化（臨床徴候）が認められる神経症状の新規発現又は既存の神経症状の悪化と定義される（セクション５．１．２）。徴候及び症状は、ＮＭＯＳＤに起因しなければならない（即ち感染症、過剰な運動又は過度に高い周囲温度などの識別可能な原因によって引き起こされない）。ＭＲＩ又は他の画像検査で孤立性の変化が認められ、関連する臨床所見が認められない場合、治験中の再発とみなさない。

【0205】

５．２．３．２．２ 治験中の再発の評価
治験中の再発は、試験期間を通じてモニタリングされる。治験責任医師又は資格を有する被指名人は、来院のたびに患者と共に再発の可能性がある徴候及び症状を詳細に検討する。

【0206】

患者には、ＮＭＯＳＤ再発の潜在的徴候及び症状について教育し、再発の可能性がある最初の徴候又は症状が現れた時点で治験実施医療機関に連絡するよう指導する。

【0207】

再発の可能性を示唆する徴候又は症状の通知から２４時間以内（且つ４８時間以降ではない）に患者を評価する。

【0208】

治験中の再発の評価には、以下が含まれる：
・臨床徴候、症状及び検査所見が治験中の再発の定義に合致するか否かを判定するための完全な神経学的検査
・ＯＳＩＳに基づく再発重症度の評価（セクション５．２．８；図８）。ＯＳＩＳ視力（ＶＡ）サブスケールスコアは、ＯＮの重症度を分類するために使用される。ＯＳＩＳ運動サブスケールスコア及び感覚サブスケールスコアは、ＴＭの重症度を分類するために使用される。
・Ｋｕｒｔｚｋｅの機能システムスコア（ＦＳＳ）に基づく神経機能システムの評価及びＥＤＳＳスコアに基づく障害レベル（セクション５．２．４）。
・ＨＡＩを用いた歩行機能評価（セクション５．２．７）。
・ＶＡ、対立視野（ＶＦ）及び色覚を含む眼科学的検査（セクション５．２．９）。
・ＭＲＩ ＋／ガドリニウム及び／又は眼球干渉断層撮影（ＯＣＴ）検査を実施して、治験責任医師が判定した再発の可能性を評価する（セクション５．２．１０）。
・ＳｏＡ（図３）に規定されている追加の試験及びフォローアップ評価

【0209】

５．２．３．２．３ 治験中の再発に対する治療
再発が疑われる時点で、治療医師（セクション５．１．２）は、患者が治験中の再発を経験しているか否かを判断するために、完全な神経学的検査を実施した。治療医師により治験中の再発と判定された場合、再発に対する治療及び再燃後のＩＳＴの変化は、治験責任医師の判断による。

【0210】

治験中の再発に対する推奨される標準治療は、セクション３．５．１に提供されている。

【0211】

治験中の再発中のラブリズマブ追加用量の投与については、セクション５．１．６を参照されたい。

【0212】

５．２．３．２．４ 治験中の再発のフォローアップ
再発の過程をモニタリングするための再発評価来院は、ＳｏＡに規定されたスケジュールに従って行われる（図３）。規定時点以外の追加（予定外）のフォローアップ再発評価来院は、治験責任医師又は治験分担医師の判断により行う。

【0213】

再発後、患者と治験責任医師／治験分担医師が治験薬の受容を継続することが適切と判断した場合、患者は、治験を継続することができる。

【0214】

可能性のある再発の全ての報告及び可能性のある再発に対する行為は、患者の原資料に記録し、ｅＣＲＦに記録する。

【0215】

５．２．３．２．５ 治験中の再発の評価
治験中の再発は、ＮＭＯＳＤに特化した専門知識を有し、治験中の再発の独立した検討を実施する医師で構成される再発評価委員会（Ｒｅｌａｐｓｅ Ａｄｊｕｄｉｃａｔｉｏｎ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）（ＲＡＣ）により独立して検討される。委員会は、過半数の投票により、報告された各治験中の再発が治験中の再発の客観的基準を満たすか否かを決定する。別の憲章には、本試験の全ての判定基準及び手順が記述されている。

【0216】

５．２．４ 拡張障害状態スケール（ＥＤＳＳ）
１０点Ｋｕｒｔｚｋｅ ＥＤＳＳ（セクション７．２）は、障害を定量化し、障害の変化を経時的にモニタリングするための有効なツールとして広く使用され、受け入れられている（Ｋｕｒｔｚｋｅ，Ｊ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，３３：１４４４－５２，１９８３）。ＥＤＳＳスケールの範囲は、０～１０．０で、０．５単位刻みである。

【0217】

５．２．４．１．拡張障害状態スケール
総ＥＤＳＳスコアは、以下に記載するように、２つの因子：歩行及びＦＳＳ（セクション５．２．４．２）によって決定される：
・４．０未満のＥＤＳＳスコアは、ＦＳＳ単独によって決定される。
・ＥＤＳＳスコアが４．０以上の人は、ある程度の歩行障害を有する可能性がある。
・４．０～９．５のＥＤＳＳスコアは、歩行能力及びＦＳＳの両方によって決定される。

【0218】

５．２．４．２．機能システムスコア
機能システム（ＦＳ）は、特定のタスク／機能を担うニューロンシステムのネットワークを表す。ＥＤＳＳは、以下の８つのＦＳにおける機能障害を評価するＦＳＳを用いて、患者の臨床状態に重症度スコアを割り当てる（セクション７．２）。機能システム１～７のＦＳは、臨床的に観察される障害のレベルを最もよく反映するために、０（低レベルの問題）～５又は６（高レベルの問題）のスケールでスコア付けされる。「その他」のカテゴリーは、ＮＭＯＳＤに起因する他のあらゆる神経学的所見からなり、２値であり、０はなし、１はいずれかが存在する。

【0219】

５．２．４．３．ＥＤＳＳ及びＦＳＳの評価者
ＥＤＳＳ及びＦＳＳは、訓練された評価者によって直接投与される。ＥＤＳＳ評価者は、完全なＫｕｒｔｚｋｅ神経学的検査を実施し、ＦＳＳ及びＥＤＳＳスコアを記録する。以下の規則が適用される：
・ＥＤＳＳ評価者は、ＰＩではなく、治験患者の管理に直接関与することはできない。可能であれば、ＥＤＳＳ評価者は医師であるべきである。医師以外のＥＤＳＳ評価者（例えば、専門看護師）を使用する場合、評価を実施する前に、評価者を治験依頼者が承認しなければならない。
・ＥＤＳＳ評価者は、他の全ての試験データ及び他の全ての患者の臨床データに対して盲検性を維持している。
・盲検化されたＥＤＳＳ評価者は、再発時を含む試験期間を通じてＥＤＳＳ評価を実施する責任を負う。可能であれば、同じ盲検化された評価者がＳｏＡに指定された来院時に各患者のＥＤＳＳを実施する。
・ＥＤＳＳ評価者は、セクション７．２に記載されるように、完全なＫｕｒｔｚｋｅ神経学的検査を実施し、機能システムスコア（ＦＳＳ）及びＥＤＳＳスコアを記録した（Ｋｕｒｔｚｋｅ，１９８３）。

【0220】

ＥＤＳＳ評価者の資格認定に関する具体的な要件については、治験依頼者が提供する訓練資料を参照されたい。治験責任医師及びＥＤＳＳ評価者の役割及び責任については、表５を参照されたい。

【0221】

【表5】

【0222】

５．２．５．ＥｕｒｏＱｏＬ ５次元（ＥＱ－５Ｄ）
ヨーロッパ生活の質（ＥＱ－５Ｄ）（図５）は、ＮＭＯＳＤを含む広範囲の健康状態において使用されている、健康関連ＱｏＬを測定するための自己評価の標準化された手段である（Ｓｃｈｒａｇ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，６９：６７－７３，２０００）。ＥＱ－５Ｄは、ＥＱ－５Ｄ記述システムとＥＱ視覚的アナログスケール（ＥＱ ＶＡＳ）の２ページからなる（図５）。ＥＱ－５Ｄは、各来院時に他の試験手順の前に行われる。

【0223】

５．２．５．１．ＥＱ－５Ｄ記述システム
記述システムは、移動能力、セルフケア、通常の活動、疼痛／不快感及び不安／抑うつを含む５要素のスケールである。各レベルは、その領域における問題の程度を記述するスケールで評価される。

【0224】

５．２．５．２．ＥＱ視覚的アナログスケール
ＥＱ－５Ｄ ＶＡＳは、患者が健康状態を記述するために０～１００の数を選択する全体的な健康状態スケールであり、１００は「想像できる最良の健康状態」であり、０は「想像できる最悪の健康状態」である。

【0225】

この情報は、個々の回答者によって判断される健康転帰の定量的尺度として使用することができる。ＥｕｒｏＱｏｌグループのメンバーが以前に発表した試験では、この手段の実現可能性、信頼性及び妥当性の予備的証拠が示されている。

【0226】

５．２．６．短形健康調査（ＳＦ－３６）
ＳＦ－３６は、健康関連の生活の質の３６項目の自己報告である（Ｓｔｅｗａｒｔ，Ａ．Ｌ．，＆Ｗａｒｅ，Ｊ．Ｅ．，Ｊｒ．（Ｅｄｓ．）．（１９９２）．Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｗｅｌｌ－ｂｅｉｎｇ：Ｔｈｅ ｍｅｄｉｃａｌ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｓｔｕｄｙ ａｐｐｒｏａｃｈ．Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ：Ｄｕｋｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ．；Ｗａｒｅ，Ｊ．Ｅ．，Ｊｒ．（１９８８）．Ｈｏｗ ｔｏ ｓｃｏｒｅ ｔｈｅ ｒｅｖｉｓｅｄ ＭＯＳ ｓｈｏｒｔ－ｆｏｒｍ ｈｅａｌｔｈ ｓｃａｌｅｓ．Ｂｏｓｔｏｎ：Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｈｅａｌｔｈ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ．）。これは、健康関連の生活の質の異なる領域を測定する８つのサブスケールを含む：身体機能、身体的問題による役割制限、身体的疼痛、一般的な健康認識、活力、社会的機能、情緒的問題による役割制限及び精神的健康。２つの要約スコアは、身体的要素の要約と精神的要素の要約である。ＳＦ－３６について単一の総合スコアは存在しない。

【0227】

５．２．７．ハウザー歩行指数（ＨＡＩ）
ＨＡＩは、２５フィート歩くのに必要とされる補助の時間及び程度を評価することによって移動能力を評価するために開発された評価スケールである（図７）。治療医師又は適切に訓練された被指名人は、以下に簡単に説明するように、治験実施計画書に規定された来院時にＨＡＩ試験を実施する（図３）。
・患者は、可能な限り迅速且つ安全に、印を付けた２５フィートのコースを歩くように求められる。
・検査者は、必要な補助の時間及びタイプ（例えば、つえ、歩行器、松葉づえ）を記録する。評価スケールは、歩行できない患者のためのカテゴリーも有する。

【0228】

患者の歩行は計時されるが、この時間は直接使用されず、しかし他の因子と併せて利用されて、１１の階調の順序スケールで患者を評価する（Ｂｅｔｈｏｕｘ，Ｆ．ａｎｄ Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｓ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｒｅ，１３：４－１４，２０１１）。この評価は、本試験の全患者について実施する。

【0229】

５．２．８．視神経脊髄障害スコア（ＯＳＩＳ）
ＯＳＩＳは、再発の重症度を評価するためのスコアリングシステムである（図８）。ＯＳＩＳ ＶＡサブスケールスコアは、ＯＮの重症度を分類するために使用される。ＯＳＩＳ運動サブスケールスコア及び感覚サブスケールスコアは、ＴＭの重症度を分類するために使用される。ＯＳＩＳは、ベースライン時及び治験中の再発時、治療医師により評価される。治験中の再発のＯＳＩＳ評価に関するさらなる指示は、セクション５．２．３．２に提供されている。

【0230】

５．２．９．眼科学的検査
５．２．９．１．対立視野
対立ＶＦは、治療医師が評価する。この評価では、ベースラインの眼科学的状態を把握しておくことが重要であり、その結果、検査における変化を用いて以前の及び継続中のＯＮの評価を行うことができる。中心暗点は、ＯＮを経験する患者において一般的である。しかしながら、視野欠損は、広いスペクトルのパターンを示し得る（Ｋｅｌｔｎｅｒ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，１２８：５４３－５３，１９９９）。

【0231】

５．２．９．２．色覚
色覚は、治療医師又は任意の適切に訓練された被指名人により、石原プレートを使用して評価される。色覚喪失は、ＯＮのマーカーであり得、従ってＮＭＯＳＤにおける重要な評価ツールである。

【0232】

５．２．９．３．視力
視力は、通常ＯＮの影響を受け、数時間から数日の期間にわたって進行する。ランドルトＣリングチャートは、ＶＡを評価するために使用される。

【0233】

ランドルトＣは、ギャップを有するリングからなり、それ故、文字Ｃと同様に見える。ギャップは、様々な位置（通常、左、右、下、上及びその間の４５°の位置）にあることができ、試験される人のタスクは、ギャップがいずれの側にあるかを決定することである。Ｃのサイズ及びそのギャップは、患者が特定のエラー率を生じるまで減少される。ギャップの最小の知覚可能な角度は、視力の尺度として採用される。

【0234】

治療医師又は適切に訓練された被指名人は、以下に記載されるように、治験実施計画書に規定された来院時にＶＡ試験を実施する（図３）。
・試験は、標準的な距離、典型的には６メートル又は２０フィートで行われる。
・ランドルトチャートは、典型的には、視力比距離（６メートル又は２０フィート）として記録されるため、通常のＶＡについては、２０／２０又は６／６として記録される。これは、ランドルト分数（米国）の分母又は小数（米国外）として入力されることがある。
・試験は、常に、必要に応じて、可能な限り最良の矯正（例えば、眼鏡の装着）で行われ、各眼は独立して試験される。

【0235】

５．２．１０ 磁気共鳴画像法及び眼球干渉断層撮影
脳、頸椎及び胸椎のベースラインＭＲＩ（コントラストは任意）とＯＣＴ検査を実施する。例外は、Ａｌｅｘｉｏｎメディカルモニターによって承認された場合、（例えば、試験に利用可能な最近の病歴結果に基づいて）付与され得る。

【0236】

再発時には、臨床的に重要であると判断された場合、治験責任医師の判断により、脳、頸椎及び／若しくは胸椎のＭＲＩ（コントラストは任意）並びに／又はＯＣＴを実施して、再発の可能性を評価する。

【0237】

治験責任医師が適応と判断した場合、治験中の再発後、速やかにフォローアップ評価を実施する（セクション５．２．３）。

【0238】

５．３．安全性評価
全ての安全性評価の予定時点をＳｏＡ（図２及び３）に提供する。

【0239】

５．３．１．身体検査
完全な身体検査には、少なくとも以下の臓器／身体系の評価が含まれる：皮膚、頭部、耳、眼、鼻、咽喉、頸部、リンパ節、脈拍、胸部、心臓、腹部、四肢及び筋骨格。標的身体検査には、少なくとも、治験責任医師の判断及び患者の症状に基づく身体系に関連する検査が含まれる。

【0240】

治験責任医師は、過去の重篤な疾患に関連する臨床徴候に特に注意を払う。一貫性を保つために、各試験来院時に資格を有する同じ試験スタッフが身体検査を実施するように全ての努力を払う。治験責任医師の判断により、試験中に医学的に示されるように追加の身体検査を実施することができる。

【0241】

５．３．２．身長及び重量
体重は、ポンド又はキログラムで測定される。身長は、インチ又はセンチメートルで測定される。

【0242】

５．３．３．バイタルサイン
口腔温（℃又は°Ｆ）、脈拍数、呼吸数（ＲＲ）、収縮期及び拡張期血圧（ＢＰ）（ｍｍ Ｈｇ）を評価する。血圧及び脈拍の測定値は、完全に自動化された装置を用いて評価される。手動技術は、自動化された装置が利用できない場合にのみ使用される。血圧及び脈拍の測定に先立って、気を散らすことなく（例えば、テレビ、携帯電話）静かな環境で患者を少なくとも５分間休ませる。理想的には、各患者に対して同じ群が測定のために使用される。

【0243】

５．３．４．心電図
単一の１２誘導心電図は、心拍数とＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴ及びＱＴｃ間隔の測定値とを得るためにＥＣＧ装置を用いて、ＳｏＡ（図２及び図３）の治験実施計画書に規定された来院時に実施する。患者は、ＥＣＧ収集の約５～１０分前から仰臥位になり、ＥＣＧ収集中は仰臥位のままであるが覚醒状態にある。治験責任医師又は資格を有する被指名人は、心電図が正常範囲内にあるか否かを評価し、結果の臨床的意義を判定するため、心電図を検討する責任を負う。これらの評価は、原資料及びｅＣＲＦに記録される。

【0244】

５．３．５．患者安全カード
治験薬の初回投与前には、常に携帯するために患者安全カードを試験患者に渡す。このカードは、感染症、特に髄膜炎菌感染症のリスクに対する患者の認識を高め、試験期間中に試験患者が経験する感染症の潜在的な徴候又は症状の迅速な認識及び開示を促進し、感染症の徴候又は症状を経験している場合にどのような措置を講じなければならないかを患者に知らせるために提供される。

【0245】

試験中の各来院において、試験スタッフは、患者が患者安全カードを持っていることを確実にする。

【0246】

５．３．６．事前及び同時医学的検討
治験責任医師又は資格を有する被指名人が、試験開始前及び各来院時に患者が服用している各薬剤を検討することが重要である。

【0247】

５．３．６．１．前治療薬
スクリーニング開始前３０日以内又はラブリズマブの初回投与前のスクリーニング期間中に患者が服用し又は受けた前治療薬及び／又はワクチン（ビタミン、ハーブ製剤、除外基準セクション２．２で考察したものを含む）、並びに手技（手術／生検又は理学療法などの治療的介入）、並びに過去３年以内に投与された髄膜炎菌ワクチンを、患者のｅＣＲＦに記録する。さらに、ラブリズマブの初回投与前に、ＮＭＯＳＤの再発予防又は急性期治療にこれまで使用した全ての薬剤又は治療法（ステロイドを含む）を収集する。

【0248】

５．３．６．２．併用薬
試験中、併用薬及び非薬物療法（セクション６．５）の使用を評価する。各来院時、最終来院以降の新たな薬剤若しくは非薬物療法又は併用薬及び非薬物療法への変更について患者に質問する。併用薬及び非薬物療法は、原資料及び患者のｅＣＲＦに記録する。

【0249】

５．３．７．臨床安全性研究所評価（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓａｆｅｔｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｓ）
治験責任医師は研究所報告書を検討し、この検討内容を文書化し、試験期間中に生じた臨床的に重要な変化をＣＲＦのＡＥセクションに記録する。研究所報告書は、原資料と共に提出される。臨床的に有意な異常な研究所所見は、治験責任医師が患者の状態について予測されるよりも重度であると判断した場合を除き、基礎疾患と関連のないものを指す。

【0250】

試験参加中又は治験薬最終投与後８週間以内に臨床的に有意な異常と考えられる値を有する全ての臨床検査を、値が正常若しくはベースラインに回復するか、又は治験責任医師若しくはメディカルモニターによりもはや臨床的に重要ではないと判断されるまで繰り返す。治験責任医師が妥当と判断した期間内にそのような値が正常／ベースラインに回復しない場合、病因を特定し、治験依頼者に知らせる。付録２に定義されているように、治験実施計画書が要求する全ての研究所評価は、研究所マニュアル及びＳｏＡに従って実施される。施設の地元の研究所で実施された、治験実施計画書に規定されていない研究所評価による研究所値が、患者管理の変更を必要とした場合又は治験責任医師により臨床的に重要と判断された場合（又は例えばＡＥ又は用量変更など）、その結果をＣＲＦに記録する。

【0251】

５．３．８．自殺念慮及び行動リスクのモニタリング
治験薬は神経学的適応症で評価されているため、治験薬の投与を受けている患者を適切にモニタリングし、特に治験薬過程の開始時と終了時又は用量変更時間に、自殺念慮若しくは行動又は他の異常な行動の変化について綿密に観察する。

【0252】

自殺念慮及び行動のベースライン評価並びに介入により出現した自殺念慮及び行動は、コロンビア自殺重症度評価スケール（Ｃ－ＳＳＲＳ）を用いて本試験中にモニタリングする。

【0253】

試験中に実施されるＣ－ＳＳＲＳ評価には、ベースライン時のＣ－ＳＳＲＳ（図１０）と最終来院以降のＣ－ＳＳＲＳ（図１１）の２種類がある。Ｃ－ＳＳＲＳは、自殺念慮又は行動を経験している患者が適切に認識され、十分に管理され又はさらなる評価のために紹介されていることを保証するために、ＳｏＡに指定された来院時に治療医師又は適切に訓練された被指名人が実施する。必要に応じて、追加のＣ－ＳＳＲＳ評価が許可される。

【0254】

５．４．有害事象及び重篤な有害事象
有害事象は、患者（又は適切な場合、介護者、代理人若しくは患者の代諾者）によって治験責任医師に報告される。

【0255】

治験責任医師及び資格を有する被指名人は、ＡＥ又はＳＡＥの定義を満たす事象を検出、記述及び記録する責任を負い、また重篤な、治験薬若しくは試験手順との関連性があると考えられるか、又は患者に治験薬の中止を促すＡＥのフォローアップの責任を負う（セクション４を参照されたい）。

【0256】

本治験では、ＳＡＥ基準を満たさない再発に関する情報を、再発評価来院の一部として原資料及びｅＣＲＦに記録し、ＡＥとして報告しない。

【0257】

５．４．１．有害事象及び重篤な有害事象情報を収集するための期間及び頻度
全てのＡＥ及びＳＡＥは、ＩＣＦの署名から、ＳｏＡに指定された時点での最終来院まで収集される（図２及び３）。

【0258】

全てのＳＡＥを記録し、直ちに治験依頼者又は被指名人に報告し、図２及び３に示すように、いかなる状況下でもこれが２４時間を超えることはない。治験責任医師は、ＳＡＥの最新データを、知り得てから２４時間以内に治験依頼者に提出する。

【0259】

治験責任医師は、試験参加の終了後にＡＥ又はＳＡＥを積極的に求める義務はない。しかしながら、治験責任医師は、対象が試験を中止した後、死亡を含むＳＡＥが発現し、治験薬又は試験参加と合理的に関連があると判断した場合、速やかに治験依頼者に通知する。

【0260】

５．４．２．ＡＥ及びＳＡＥの検出方法
ＡＥ及び／又はＳＡＥを検出する際に、バイアスを生じさせないよう注意する。患者のオープンエンドで先導的ではない口頭質問は、ＡＥの発生について質問するための好ましい方法である。

【0261】

５．４．３．ＡＥ及びＳＡＥのフォローアップ
初回のＡＥ／ＳＡＥ報告後、治験責任医師は、その後の来院／接触時に各患者を積極的にフォローアップすることが求められる。全てのＳＡＥ及び特に注目すべきＡＥ（ＡＥＳＩ；セクション５．４．６で定義）については、回復、安定化、他の理由による事象の説明又は患者のフォローアップ不能（セクション４．３で定義）が認められるまでフォローアップを行う。治験実施計画書に規定された安全性フォローアップ手順を実施するため、あらゆる努力が払われる。

【0262】

５．４．４．ＳＡＥの規制報告要件
治験責任医師がＳＡＥを治験依頼者に速やかに通知することは、患者の安全性及び臨床調査下での治験薬の安全性に関する法的義務及び倫理的責任を満たすために不可欠である。

【0263】

治験依頼者は、臨床調査下での治験薬の安全性について、各国の規制当局及び他の規制当局の双方に通知する法的責任を有する。治験依頼者は、規制当局、治験審査委員会（ＩＲＢ）／独立倫理委員会（ＩＥＣ）及び治験責任医師への安全性報告に関する各国固有の規制要件を遵守する。

【0264】

予測できない重篤な副作用（ＳＵＳＡＲ）が疑われる場合、各国の規制要件及び治験依頼者の方針に従って報告し、必要に応じて治験責任医師に転送する。

【0265】

治験依頼者からＳＡＥ又は他の特定の安全性情報（例えば、ＳＡＥの要約又は一覧表）を記載した治験責任医師の安全性報告書を受領した治験責任医師は、検討した後、治験薬概要書と共に提出し、現地の要件に従って適切であればＩＲＢ／ＩＥＣに通知する。

【0266】

５．４．５．妊娠
妊娠検査は、ＳｏＡ（図２及び図３）の治験実施計画書で規定された時点で、全ＷＯＣＢＰに対して実施する。妊娠検査（尿又は血清）は、治験責任医師の判断により試験中のいずれかの時点で実施することもできる。

【0267】

治験薬投与前のＷＯＣＢＰには、妊娠検査が陰性であることが必要である。以下の規則が適用される：
・女性患者及び適応があれば男性患者の女性パートナーの全妊娠の詳細を、治験薬開始後及び妊娠終了まで収集する。
・妊娠が報告された場合、治験責任医師は、妊娠を知ってから２４時間以内に治験依頼者に通知する。
・妊娠の異常な転帰（例えば、自然流産、胎児死亡、死産、先天異常、子宮外妊娠）は、ＳＡＥとみなす。妊娠のみでは、ＡＥとはみなされない。

【0268】

患者が妊娠した場合、治験薬を直ちに中止し、治験依頼者に通知する。各妊娠は、満期まで追跡され、治験依頼者は転帰に関して通知される。

【0269】

５．４．６．特に注目すべき有害事象
髄膜炎菌感染症は、特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）として収集される。

【0270】

５．５．過量投与の治療
本試験では、治験実施計画書で規定された用量を超える治験薬の投与は、過量投与とみなす。

【0271】

臨床検査値異常及び臨床症状との関連が認められない偶発的な過量投与は、ＡＥとはみなされない。過量投与は、ＡＥの有無にかかわらず、治験責任医師が２４時間以内に治験依頼者に報告する。

【0272】

治験依頼者は、過量投与に対する特定の治療を推奨しない。

【0273】

過量投与の場合、治験責任医師は、
・直ちにメディカルモニターに連絡する。
・ＡＥ／ＳＡＥについて患者を綿密にモニタリングする。
・メディカルモニターの要請があれば、ＰＫ解析用の血漿サンプルを採取する（ケースバイケースで判定）。
・過剰投与の量及び過量投与の時期をＣＲＦに記録する。

【0274】

投与中断の判断は、患者の臨床評価に基づき、治験責任医師がメディカルモニターと協議の上、行う。

【0275】

５．６．薬物動態及び薬力学
血清中薬物濃度の測定用及びＰＤ評価用の血液サンプルは、ＳｏＡ（図２及び図３）に規定された時点で治験薬投与前後に収集する。ＰＫ及びＰＤ評価のための脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプルは、治験実施計画書に規定された時点で任意であり（図２及び３）、ＣＳＦ収集に同意した患者からのみ得る。生物学的サンプルの収集及び取扱いについての指示は、治験依頼者により提供される。各サンプルの実際の日付及び時刻（２４時間の時計時刻）は、ｅＣＲＦ及び中央検査依頼書に記録される。血液量要件を含む、サンプル収集に関する追加情報は、研究所マニュアルに提供されている。

【0276】

５．６．１ 試験期間中のサンプル収集
ベースライン（Ｂ）及びトラフ（Ｔ）のＰＫ及びＰＤの血液サンプルは、ＳｏＡ（セクション１．３）に規定された来院時に治験薬を投与する前９０分以内に、投与前に収集する。投与前の血液サンプルは、用量の投与前に、用量注入のために作成された静脈アクセスを介して採取することができる。投与後（Ｐ）のＰＫ及びＰＤの血液サンプルは、投与後、治験薬注入完了後１２０分以内に収集する。投与後の血液サンプルは、患者の反対側の非注入腕から採取する。非投与来院時の血液サンプルは、任意の時間に収集することができる。予定外の来院があった場合、可能な限り速やかにＰＫ及びＰＤ用血液サンプルを収集する。

【0277】

５．６．２ 試験期間中のサンプル収集
ＰＫ及びＰＤ解析用の血液サンプルは、予定された再発評価来院中の任意の時点で収集する。しかしながら、再発に伴う血液サンプル収集スケジュールがＳｏＡ（図２及び図３）に規定された定期的なサンプル収集と一致する場合、試験中の定期的なＰＫ及びＰＤサンプル収集の指示（セクション５．６．１）に従わなければならない。

【0278】

治験中の再発中、患者が再発評価来院時にＰＥ／ＰＰ及びラブリズマブの追加投与を受けた場合、ＰＫ及びＰＤ用の３回の血液サンプルを以下の間隔で収集する：
１．ＰＥ／ＰＰの約５～９０分前
２．ＰＥ／ＰＰ後且つ治験薬注入前
３．治験薬注入の完了から少なくとも６０分後

【0279】

患者が再発評価来院以外のいずれかの来院時にＰＥ／ＰＰを受けた場合、ＰＥ／ＰＰの各セッションの直前及び直後にＰＫ及びＰＤ用の血液サンプルを収集する。投与後のサンプル（例えば、追加治験薬注入の完了の１時間後）も収集される。

【0280】

５．７．遺伝学
本試験では、事前に規定した遺伝子解析は存在しない。

【0281】

５．８．バイオマーカー研究
５．８．１．探索的バイオマーカー研究
バイオマーカー研究用の血液サンプルは、ＳｏＡ（図２及び３）に規定された時点で全患者から収集する。ＣＳＦサンプルは、バイオマーカー研究用の任意のサンプルであり、ＣＳＦサンプル収集に同意した患者からのみ収集すべきである。バイオマーカーは、測定され、以下の評価を含むが、これらに限定されない：
・再発評価期間中を含む、治験実施計画書に規定された時点（セクション１．３ ＳｏＡ）におけるＡＱＰ４－Ａｂ（詳細は、セクション５．２．３．２を参照されたい）。
・補体生成物
・インターロイキン６（ＩＬ－６）などの神経炎症のマーカー
・ニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）などの神経損傷のマーカー

【0282】

５．８．２．将来のバイオマーカー研究
ＤＮＡ及びＲＮＡサンプルの収集は、任意である。ＤＮＡ及びＲＮＡの血液サンプルは、それに同意した患者からのみ収集しなければならない。これらのサンプルに関する将来のＤＮＡ及びＲＮＡ検査には、特定の候補遺伝子／全ゲノム解析が含まれるが、これらに限定されない。

【0283】

薬物動態、薬力学、免疫原性及びバイオマーカー検査の残余サンプルは、将来のバイオマーカー研究のために保管する。ＮＭＯＳＤの活動性／進行又はラブリズマブに対する治療応答に役割を果たすと考えられるバイオマーカー変異について解析を実施することがある。これらのサンプルは、治験薬標的、疾患過程、疾患状態に関連する経路及び／又は治験薬の作用機序に関連する方法、アッセイ、予後及び／又はコンパニオン診断を開発するためにも使用され得る。

【0284】

サンプルは、さらなる解析を可能にするために、治験依頼者によって選択された施設での試験のための最後の患者の最終来院後、地域の規則に従って最大期間保管され得る。

【0285】

５．９．免疫原性評価
ラブリズマブに対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）は、ＳｏＡ（図２及び図３）に従って全患者から投与前（治験薬の注入開始前５～９０分以内）に収集した血清サンプルで評価する。

【0286】

さらに、治験薬を中止した患者又は試験を離脱した患者からも、最終来院時に血清サンプルを収集するべきである。

【0287】

ラブリズマブに結合する抗体について血清サンプルをスクリーニングし、陽性が確認されたサンプルの力価を報告する。ラブリズマブに対する抗体の安定性を検証するため及び／又はラブリズマブの免疫原性をさらに特徴付けるために、他の解析を実施し得る。

【0288】

ラブリズマブに対する抗体の検出及び特徴付けは、検証されたアッセイ方法を用いて、治験依頼者の監督によって又は監督下で実施する。必要と考えられる場合、サンプルをさらに特徴付けて、力価及び中和抗体の存在を決定し得る。ラブリズマブに対する免疫応答をさらに解析できるように、治験依頼者が選択した施設において、試験のための最後の患者の最終来院後、地域の規制に従い、サンプルを最長期間保管し得る。

【0289】

５．１０．医療資源利用及び健康経済学
医療資源利用及び医療経済学的データは、医療上の遭遇に関連して、治験責任医師及び治験実施医療機関の職員が試験を通して全ての患者についてＣＲＦに収集する。治験実施計画書に定められた手順、試験及び遭遇は、除外する。

【0290】

収集されたデータは、探索的経済解析を実施するために使用することができ、以下を含む：
・手術件数及び他の選択された治療（入院患者及び外来患者）
・入院期間
・診断及び治療の検査及び手順の数及びタイプ

【0291】

６．統計的考察
６．１．統計的仮説
最初の評価された治験中の再発までの期間は、ログランク検定を用いて評価し、帰無仮説は、ラブリズマブ投与群とプラセボ投与群の生存曲線に差がないこととする。代替仮説は、２つの生存曲線間に差があり、ラブリズマブがプラセボよりも優れているというものであろう。

【0292】

評価されたＡＲＲに９５％信頼区間（ＣＩ）を提示して、ラブリズマブで治療された患者の評価されたＡＲＲ率の推定値を提供する。評価されたＡＲＲの正式な仮説検定は実施しないが、ラブリズマブで治療された患者は低いＡＲＲを有し、９５％ ＣＩの上限は、０．２５再発／患者・年を超えないと予想される。

【0293】

ＨＡＩについては、帰無仮説は、より良好な成績のオッズは、ラブリズマブ群とプラセボ群間で同じであるというものになる。代替仮説は、治療群間でより良好な治療成績のオッズに差があり、ラブリズマブは、より良好な臨床成績のオッズがより高いというものになる。

【0294】

ＥＱ－５Ｄ指数及びＥＱ－５Ｄ ＶＡＳについては、帰無仮説は、ラブリズマブ群とプラセボ群の分布に差がないことになる。代替仮説は、治療群の分布に差があり、ラブリズマブがプラセボより優れていることになる。

【0295】

ＥＤＳＳについては、帰無仮説は、より不良な成績のオッズは、ラブリズマブ群とプラセボ群間で同じであるというものになる。代替仮説は、治療群間でより不良な治療成績のオッズに差があり、より不良な治療成績のオッズは、プラセボ群の方が高いというものになる。

【0296】

６．２．サンプルサイズ決定
本試験は、ＮＭＯＳＤ患者においてラブリズマブを評価するための非盲検、外部プラセボ対照試験であり、最初の評価された治験中の再発までの時間を一次エンドポイントとする。ＮＣＴ０１８９２３４５試験におけるプラセボ治療群は、外部対照としての役割を果たす。

【0297】

一次エンドポイントである最初の再発までの時間を用いた本試験のサンプルサイズ及び検出力計算の前提は、以下のとおりである：
・ラブリズマブとプラセボの比較のためのログランク検定
・プラセボ治療群における４７患者
・検出力９０％
・両側５％の有意水準
・ドロップアウト率２～１０％
・１２ヵ月時点でのラブリズマブ群の無再発率９２％
・１２ヵ月時点でのプラセボ群の無再燃率６３％

【0298】

これらの仮定により、ラブリズマブ治療群の最大サンプルサイズ約５５患者は、最初に陽性と評価された再発までの時間における治療差を検出する少なくとも９０％の検出力を提供する。

【0299】

６．３．解析のための集団
解析の目的のために、以下の集団を表６に示すように定義する。

【0300】

【表6】

【0301】

６．４．統計解析
一次解析は、全患者が一次治療期間を完了したときに実施する。この解析には、規制当局への提出を目的とした全ての有効性、安全性、ＰＫ／ＰＤ試験データが含まれ、一次治療期間の最終解析となる。一次解析をサポートするＳＡＰは、治験実施計画書が最終的なものとなった直後に開発され、最終的なものとなる。必要に応じて、長期延長期間の完了前に最終ＳＡＰを開発して、追加の長期有効性及び安全性解析を記述する。本セクションは、有効性の一次エンドポイント、二次エンドポイントの計画された統計解析及び安全性解析の概要である。

【0302】

要約統計量は、治療群毎及び該当する場合には来院毎に計算及び表示される。連続変数の記述統計には、最小限に患者数、平均、標準偏差、最小値、中央値及び最大値が含まれる。カテゴリー変数については、頻度及び百分率が提示される。グラフィック表示は、必要に応じて提供される。全ての統計解析は、特に断らない限り、５％の両側タイプＩエラーに基づいて行われる。欠落したデータは、帰属されない。

【0303】

解析は、ＳＡＳ（登録商標）ソフトウエアバージョン９．４以降を使用して行う。

【0304】

６．４．１．有効性解析
ラブリズマブ群と外部プラセボ対照とのベースライン特性の潜在的な差を説明するため、有効性解析には、必要に応じて共変量調整方法論を含める。詳細は、ＳＡＰに提供される。

【0305】

６．４．１．１．一次エンドポイント
有効性の一次エンドポイントは、最初に治験中の再発と評価されるまでの期間である。一次エンドポイントである最初に評価された治験中の再発までの期間について、ラブリズマブ治療群とプラセボ群との間に統計学的な有意差（例えば、ｐ値＜０．０５）が認められた場合、その治験は、その一次有効性目的を満たしたとみなされる。一次エンドポイントに対する治療群の比較には、ログランク検定を用いる。ハザード比及びリスク低減は、Ｃｏｘ比例ハザードモデルから要約される。信頼区間（９５％）は、補完的な両対数変換に基づいて、様々な時点（例えば、２６週目、５０週目）で無再発である患者の推定割合について提示する。両治療群のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を作成する。

【0306】

一次エンドポイントの感度解析は、ＳＡＰに記載される。

【0307】

６．４．１．２．二次エンドポイント
６．４．１．２．１．評価された治験中のＡＲＲ
評価された治験中のＡＲＲを提示し、これは、ラブリズマブ治療群の推定値と、試験期間中の時間の対数をオフセット変数とし、過去のＡＲＲをモデルの共変量とするポアソン回帰モデルからの９５％ ＣＩとを記述的に示す。このエンドポイントは、９５％ ＣＩの上限が１年あたり≦０．２５回の再発であれば、統計的に有意であると考えられる。

【0308】

６．４．１．２．２．ＥｕｒｏＱｏＬ ５次元（ＥＱ－５Ｄ）指数スコア及びＥＱ－５Ｄ ＶＡＳ
ＥＱ－５Ｄ指数スコアのベースラインから再発後６週間／一次治療期間終了時点までの変化（即ちプラセボ群について、再発した患者について再発後６週間又は再発しなかった患者について試験のＮＣＴ０１８９２３４５試験終了（ＥＯＳ）；ラブリズマブ群について、再発した患者について最初に観察された再発後６週間、再発しなかった患者について一次治療期間終了時のＥＱ－５Ｄ指数スコア）を、ベースラインＥＱ－５Ｄ指標スコアで調整したノンパラメトリック共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を用いて解析する。ベースラインとは、治療群にかかわらず、全ての患者について治療前の最後の利用可能な評価と定義される。

【0309】

ＥＱ－５Ｄ ＶＡＳにおけるベースラインから再発後６週間／ＥＯＰＴ期間時点までの変化を、ベースラインＥＱ－５Ｄ ＶＡＳについて調整したノンパラメトリックＡＮＣＯＶＡを用いて、ＥＱ－５Ｄ指数スコアの変化について記載したように分析する。

【0310】

６．４．１．２．３．拡張障害状態スケール（ＥＤＳＳ）
ＥＤＳＳスコアのベースラインから再発後６週間／ＥＯＰＴ期間解析時点までの変化を、ＥＱ－５Ｄエンドポイントについて記載したように計算する。ＥＤＳＳについては、このベースラインからの変化は、臨床的に重要な悪化（悪化なし、臨床的悪化）に分類する。このエンドポイントは、治療群及びベースラインのＥＤＳＳを共変量としたロジスティック回帰モデルを用いて解析する。詳細は、ＳＡＰに提供される。

【0311】

６．４．１．２．４．ハウザー歩行指数（ＨＡＩ）
ＨＡＩスコアのベースラインから再発後６週間／ＥＯＰＴ期間分析時点までの変化を、ＥＱ－５Ｄエンドポイントについて記載したように計算する。ＨＡＩについては、このベースラインからの変化は、臨床的に重要な変化（臨床的改善、安定、臨床的悪化）に分類する。この３段階のエンドポイントは、治療群及びベースラインのＨＡＩを共変量として含む比例オッズモデルを用いて解析する。詳細は、ＳＡＰに提供する。

【0312】

６．４．１．２．５．多重比較の説明
一次エンドポイント及び二次エンドポイントの解析のためのＩ型エラーを制御するために、クローズドテスト手順が適用される。一次エンドポイントがラブリズマブを支持する統計学的に有意である場合、二次エンドポイントは、以下の順位に従って評価する：
１．評価された治験中のＡＲＲ
２．ＨＡＩで測定した歩行機能のベースラインからの臨床的に重要な変化
３．ＥＱ－５Ｄ指数スコアのベースラインからの変化
４．ＥＱ－５Ｄ ＶＡＳスコアのベースラインからの変化
５．ＥＤＳＳスコアのベースラインからの臨床的に重要な悪化

【0313】

仮説検定は、評価された治験中のＡＲＲの最高ランク（＃１）からＥＤＳＳスコアの最低ランク（＃５）に進み、エンドポイントで統計的有意性が得られない場合（ｐ≧０．０５又はＡＲＲの上限ＣＩが＞０．２５）、下位ランクのエンドポイントは、統計的に有意ではないと考えられる。信頼区間及びｐ値は、クローズドテスト手順の結果にかかわらず、記述目的のために全ての二次有効性エンドポイントについて提示する。

【0314】

６．４．１．３．三次／探索的エンドポイント
三次及び探索的エンドポイントの要約及び解析は、ＳＡＰに記載される。

【0315】

６．４．２．安全性解析
安全性セットを使用して、全ての安全性データを要約する。

【0316】

６．４．２．１．有害事象の解析
ＡＥの解析及び報告は、ラブリズマブの初回投与時又は初回投与後に発現したＡＥと定義される、治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）に基づく。ＴＥＡＥの発生率は、器官別大分類（ＳＯＣ）及び基本語により要約され、さらに重症度、治験薬との関連性、治験薬中止に至ったＴＥＡＥ及び死亡に至ったＴＥＡＥを要約する。ＴＥＳＡＥの要約もＳＯＣ及び基本語別により要約され、治験薬との関連性を示す要約を追加する。これらの要約は、治療群（ラブリズマブ、プラセボ）により提示する。

【0317】

６．４．２．２．臨床検査パラメーター、バイタルサイン測定値及び心電図パラメーターの解析
検査測定値及びそれらの来院時のベースラインからの変化及び該当する場合、ベースラインからのシフトを要約する。ＥＣＧ解釈心拍数、ＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴ及びＱＴｃを含むＥＣＧを要約し、バイタルサインも要約する。

【0318】

６．４．２．３．他の安全性解析
Ｃ－ＳＳＲＳの各カテゴリーにおける患者の数及び百分率並びにベースラインからのシフトを提示する。

【0319】

６．４．３．人口統計学及びベースライン特性
安全性セットを使用して、患者の人口統計学及びベースライン特性を治療群毎に要約する。要約統計を提示する。正式な仮説検定は実施しない。

【0320】

６．４．４．患者の内訳
スクリーニングした患者数、治療した患者数、試験を完了した患者数、試験を中止した患者数、中止理由及び各解析セットに含まれた患者数を要約する。主な治験実施計画書からの逸脱は、予め定められた逸脱カテゴリーによって要約される。

【0321】

６．４．５．既往歴及び手術歴及び視神経脊髄炎スペクトラム障害歴
既往歴及び手術歴は、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ（ＭｅｄＤＲＡ）Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ２１．０又はそれ以降、ＳＯＣ及びＰＴにより要約する。ＮＭＯＳＤ歴についても要約する。

【0322】

６．４．６．前治療薬及び併用薬
治験薬の初回投与前に服用した薬剤を前治療薬とみなし、治験薬の初回投与時又は後に服用した薬剤を併用薬とみなす。再発予防及び急性再発治療のためのＩＳＴを含め、安全性解析セットの全患者について、前治療薬及び併用薬を要約する。薬剤は、世界保健機関薬物辞書（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ）（ＷＨＯＤｒｕｇ；解析時に入手可能な最新バージョン）を使用してコード化される。

【0323】

６．４．７．薬物動態、薬力学及び抗薬物抗体の解析
ラブリズマブを少なくとも１用量受け、ＰＫデータが評価可能な全患者の個々の血清濃度データを使用して、ラブリズマブのＰＫパラメーターを導出する。

【0324】

平均血清濃度－時間プロファイルのグラフを構築する。個々の患者の血清濃度－時間プロファイルのグラフを提供することもできる。実際の用量投与及びサンプル採取時間を全ての計算に使用する。各サンプル採取時の血清濃度データについて、適宜、記述統計量を計算する。集団－ＰＫの評価は、この試験のデータを用いて又は他の試験のデータと組み合わせて考慮し得る。

【0325】

薬力学的解析は、ラブリズマブを少なくとも１用量受け、評価可能なＰＤデータを有する全ての患者について実施する。

【0326】

各サンプリング時点（セクション１．３）における全てのラブリズマブＰＤエンドポイントについて記述統計を提示する。ラブリズマブのＰＤ効果は、適宜、遊離Ｃ５血清濃度の絶対値並びにベースラインからの経時的な変化及び変化率を評価することにより評価する。ラブリズマブのＰＫ／ＰＤ関係の評価は、本試験のデータを用いて又は他の試験のデータと組み合わせて探索することができる。

【0327】

免疫原性の評価のために、確認された陽性ＡＤＡの存在を要約する。さらに、陽性ＡＤＡの確認後、サンプルをＡＤＡ力価及び中和抗体の存在について評価する。

【0328】

６．５．中間解析
一次解析は、全患者が一次治療期間を完了したときに実施する。この解析には、規制当局への提出を目的とした全ての有効性、安全性、ＰＫ／ＰＤ試験データが含まれ、一次治療期間の最終解析となる。この解析は、中間解析とはみなされない。長期延長中に収集されたデータを含む中間解析は、提出要件をサポートするために実施することができる。

【0329】

６．６．データモニタリング委員会（ＤＭＣ）
この試験には、ＤＭＣは、含まれない。

【0330】

７．文書化及び運用上の考慮事項のサポート
７．１．付録１：視神経脊髄炎スペクトラム障害の診断基準
ＡＱＰ４－ＩｇＧを用いたＮＭＯＳＤのＮＭＯ診断基準に関する国際パネル（Ｗｉｎｇｅｒｃｈｕｋ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，８５：１７７－８９，２０１５）－この試験では、ＮＭＯＳＤの診断のために、以下の３つの基準全てを満たさなければならない：
１．少なくとも１つの中心的な臨床的特徴：
○視神経炎
○急性脊髄炎
○最後野症候群：説明のつかないしゃっくり又は吐き気と嘔吐のエピソード
○急性脳幹症候群
○ＮＭＯＳＤに典型的な間脳ＭＲＩ病変を伴う症候性ナルコレプシー又は急性間脳臨床症候群
○ＭＲＩで視覚化されるＮＭＯＳＤに典型的な脳病変を伴う症候性脳症候群
２．利用可能な最良の検出方法（この試験で必要とされる細胞ベースのアッセイ）を用いた抗ＡＱＰ４ Ａｂ陽性試験
３．代替診断の除外

【0331】

７．２．付録２：拡張障害状態スケール（ＥＤＳＳ）
Ｋｕｒｔｚｋｅ ＥＤＳＳは、多発性硬化症（ＭＳ）における障害を定量化する方法である。ＥＤＳＳは、ＭＳで使用されていた以前の障害状態スケールを置き換えた。ＥＤＳＳは、８つの機能システム（ＦＳ）の障害を定量化し、神経科医がこれらのそれぞれに機能システムスコア（ＦＳＳ）を割り当てることを可能にする。ＦＳは、
・錐体
・小脳
・脳幹
・感覚
・腸及び膀胱
・視覚
・大脳
・その他
である。

【0332】

図４に示すように、ＥＤＳＳステップ１．０～４．５は、完全に歩行可能なＭＳ患者を指し、ＥＤＳＳステップ５．０～９．５は、歩行障害によって定義される。

【0333】

【表7-1】

【0334】

【表7-2】

【0335】

【表7-3】

【0336】

【表7-4】

【0337】

【表8-1】

【0338】

【表8-2】

【0339】

【表8-3】

【0340】

【表8-4】

【0341】

【表8-5】

【0342】

【表8-6】

【図1】

【図2-1】

【図2-2】

【図2-3】

【図2-4】

【図2-5】

【図2-6】

【図2-7】

【図2-8】

【図3-1】

【図3-2】

【図4-1】

【図4-2】

【図5-1】

【図5-2】

【図6-1】

【図6-2】

【図6-3】

【図6-4】

【図6-5】

【図6-6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10-1】

【図10-2】

【図10-3】

【図10-4】

【図11-1】

【図11-2】

【配列表】

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【国際調査報告】