特表 2023-504494 グルカゴン様ペプチド１を含む安定な液体製剤及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-02-03

(54)【発明の名称】グルカゴン様ペプチド１を含む安定な液体製剤及びその使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/26 20060101AFI20230127BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20230127BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20230127BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20230127BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20230127BHJP

   A61K 47/18 20170101ALI20230127BHJP

   C07K 14/575 20060101ALI20230127BHJP

   C07K 14/605 20060101ALI20230127BHJP

   C12N 15/16 20060101ALN20230127BHJP

【ＦＩ】

A61K38/26 ZNA

A61P1/00

A61K9/08

A61K47/22

A61K47/26

A61K47/18

C07K14/575

C07K14/605

C12N15/16

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022532720

(86)(22)【出願日】2020-12-02

(85)【翻訳文提出日】2022-07-27

(86)【国際出願番号】 US2020062785

(87)【国際公開番号】W WO2021113286

(87)【国際公開日】2021-06-10

(31)【優先権主張番号】1917723.7

(32)【優先日】2019-12-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＲＩＴＯＮ

(71)【出願人】

【識別番号】522215838

【氏名又は名称】ローズ ファーマ リミティド ライアビリティ カンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100138210

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 達則

(72)【発明者】

【氏名】アンドレア ハーベ

(72)【発明者】

【氏名】エーファ カイルハウアー

(72)【発明者】

【氏名】オリンピア ポペク

(72)【発明者】

【氏名】エンダ ケニー

(72)【発明者】

【氏名】リチャード ワーブルク

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076BB16

4C076CC16

4C076DD09F

4C076DD38D

4C076DD51Q

4C076DD60Q

4C076DD60Z

4C076DD67D

4C076EE23F

4C076FF14

4C076FF16

4C076FF36

4C076FF43

4C076FF61

4C076FF65

4C084AA02

4C084AA03

4C084BA01

4C084BA08

4C084BA19

4C084BA23

4C084CA59

4C084DB35

4C084MA05

4C084MA17

4C084MA66

4C084NA03

4C084ZA661

4C084ZA662

4H045AA10

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA18

4H045DA30

4H045EA25

4H045EA27

4H045EA30

(57)【要約】

ＧＬＰ－１及びＧＬＰ－１アナログの安定な液体製剤並びにこの種の製剤の障害又は状態の治療における使用方法を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

配列番号：３に示されるアミノ酸配列を有するＧＬＰ－１アナログを含む液体医薬製剤であって、前記液体医薬製剤のｐＨは６．５±０．５～７．５±０．５の間にあり、かつａ）約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジンＨＣｌ、ｂ）１００ｍＭ～４５０ｍＭの濃度の糖系等張化剤、ｃ）０．００５～０．０５％の濃度のポリソルベート２０、及びｄ）５ｍＭ～７５ｍＭ濃度の医薬品添加物であるアミノ酸、を含む、液体医薬製剤。

【請求項2】

前記糖系等張化剤は、１５０ｍＭ～３５０ｍＭの濃度のマンニトールである、請求項１に記載の液体医薬製剤。

【請求項3】

前記糖系等張化剤は、１４５ｍＭ～４４０ｍＭの濃度のスクロースである、請求項１に記載の液体医薬製剤。

【請求項4】

前記医薬品添加物であるアミノ酸は、５ｍＭ～２５ｍＭの濃度のメチオニンである、請求項１に記載の液体医薬製剤。

【請求項5】

前記医薬品添加物であるアミノ酸は、２５ｍＭ～７５ｍＭの濃度のプロリンである、請求項１に記載の液体医薬製剤。

【請求項6】

前記ＧＬＰ－１アナログの濃度は５０μｇ／ｍｌ～２ｍｇ／ｍｌである、請求項１に記載の液体医薬製剤。

【請求項7】

前記ＧＬＰ－１アナログの濃度は１００μｇ／ｍｌ～１ｍｇ／ｍｌである、請求項１に記載の液体医薬製剤。

【請求項8】

前記ＧＬＰ－１アナログの濃度は１００μｇ／ｍｌ～５００μｇ／ｍｌである、請求項１に記載の液体医薬製剤。

【請求項9】

前記ＧＬＰ－１アナログの濃度は３００μｇ／ｍｌ±２０％である、請求項１に記載の液体医薬製剤。

【請求項10】

前記界面活性剤は、ポリソルベート２０である、請求項１に記載の液体医薬製剤。

【請求項11】

前記液体医薬製剤のｐＨは７．０±０．５である、請求項１に記載の液体医薬製剤。

【請求項12】

前記ＧＬＰ－１アナログは、配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含み、濃度は５０μｇ／ｍｌ～２ｍｇ／ｍｌであり、前記液体医薬製剤は、約１０ｍＭの濃度のヒスチジン－ＨＣｌ、約２７５ｍＭの濃度のマンニトール、約１０ｍＭの濃度のメチオニン、及び約０．０２％の濃度のポリソルベート２０を含む、請求項１に記載の液体医薬製剤。

【請求項13】

前記ＧＬＰ－１アナログは、配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含み、濃度は５０μｇ／ｍｌ～２ｍｇ／ｍｌであり、前記液体医薬製剤は、約１０ｍＭの濃度のヒスチジン－ＨＣｌ、約２３５ｍＭの濃度のスクロース、約１０ｍＭの濃度のメチオニン、及び約０．０２％の濃度のポリソルベート２０を含む、請求項１に記載の液体医薬製剤。

【請求項14】

前記液体医薬製剤は：
ａ．配列番号：３に示されるアミノ酸配列を有するＧＬＰ－１アナログを含む液体医薬製剤であって、前記ＧＬＰ－１アナログの濃度は１００μｇ／ｍｌ～１ｍｇ／ｍｌであり、かつ前記液体医薬製剤は、１０ｍＭの濃度ヒスチジン－ＨＣｌ、２７５ｍＭの濃度のマンニトール、１０ｍＭの濃度のメチオニン、及び０．０２％の濃度のポリソルベート２０を含む、液体医薬製剤；並びに
ｂ．配列番号：３に示されるアミノ酸配列を有するＧＬＰ－１アナログを含む液体医薬製剤であって、前記ＧＬＰ－１アナログの濃度は１００μｇ／ｍｌ～１ｍｇ／ｍｌであり、かつ前記液体医薬製剤は、１０ｍＭの濃度のヒスチジン－ＨＣｌ、２３３ｍＭ（８％）の濃度のスクロース、１０ｍＭの濃度のメチオニン、０．０２％の濃度のポリソルベート２０を含む、液体医薬製剤；
からなる群から選択される、請求項１に記載の液体医薬製剤。

【請求項15】

前記液体医薬製剤のｐＨは７．０±０．５である、請求項１４に記載の液体医薬製剤。

【請求項16】

請求項１４に記載の液体医薬製剤を含む、単回用量又は複数回用量容器。

【請求項17】

ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログの投与が適応される障害又は状態の治療方法であって、請求項１４に記載の液体医薬製剤を投与することを含む、方法。

【請求項18】

前記障害は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｃ）、下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｄ）、又は下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｄ）である、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記医薬製剤は、皮下投与される、請求項１７に記載の方法。

【請求項20】

前記医薬製剤は、ＩＢＳ、ＩＢＳ－Ｃ、ＩＢＳ－Ｄ、又はＩＢＳ－Ｍに伴う急性疼痛時に投与される、請求項１８に記載の方法。

【請求項21】

前記障害は、糖尿病、虚血、再灌流による組織傷害、脂質異常症、糖尿病性心筋症、心筋梗塞、急性冠症候群、肥満症、術後の異化の変化、高血糖症、脳卒中、神経変性障害、記憶及び学習障害、膵島移植、機能性ディスペプシア並びに／又は再生療法を必要とする障害である、請求項１７に記載の方法。

【請求項22】

前記ＧＬＰ－１アナログは、５０μｇ～１５０μｇの用量で投与される、請求項１７に記載の方法。

【請求項23】

ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログの投与が適応される障害又は状態の治療方法であって、請求項１に記載の液体医薬製剤を投与することを含む、方法。

【請求項24】

前記障害は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｃ）、下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｄ）、又は下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｄ）である、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記医薬製剤は、皮下投与される、請求項２３に記載の方法。

【請求項26】

前記医薬製剤は、ＩＢＳ、ＩＢＳ－Ｃ、ＩＢＳ－Ｄ、又はＩＢＳ－Ｍに伴う急性疼痛時に投与される、請求項２４に記載の方法。

【請求項27】

前記障害は、糖尿病、虚血、再灌流による組織傷害、脂質異常症、糖尿病性心筋症、心筋梗塞、急性冠症候群、肥満症、術後の異化の変化、高血糖症、脳卒中、神経変性障害、記憶及び学習障害、膵島移植、機能性ディスペプシア、並びに／又は再生療法を必要とする障害である、請求項２３に記載の方法。

【請求項28】

前記ＧＬＰ－１アナログは、５０μｇ～１５０μｇの用量で投与される、請求項２３に記載の方法。

【請求項29】

配列番号：３に示されるアミノ酸配列を有するＧＬＰ－１アナログを含む液体医薬製剤であって、前記ＧＬＰ－１アナログの濃度は５０μｇ／ｍｌ～２ｍｇ／ｍｌであり、かつ前記液体医薬製剤のｐＨは６．５±０．５～７．５±０．５の間にあり：
ａ．約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌ、１００ｍＭ～３５０ｍＭの濃度のマンニトール、及び０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート２０；
ｂ．約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌ、１６５ｍＭ±１０％の濃度のマンニトール、及び０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート２０；
ｃ．１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌ、２７５ｍＭ±１０％の濃度のマンニトール、及び０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート２０；
ｄ．１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌ、２７５ｍＭ±１０％の濃度のマンニトール、０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート２０、及び５ｍＭ～２５ｍＭの濃度のメチオニン；
ｅ．１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌ、１６５ｍＭ±１０％の濃度のマンニトール、０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート２０、及び５ｍＭ～２５ｍＭの濃度のメチオニン；
ｆ．１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌ、２７５ｍＭ±１０％の濃度のマンニトール、０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート２０、及び２５ｍＭ～７５ｍＭの濃度のプロリン；
ｇ．１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌ、１６５ｍＭ±１０％の濃度のマンニトール、０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート２０、及び２５ｍＭ～７５ｍＭの濃度のプロリン；
ｈ．１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌ、１４５ｍＭ～４５０ｍＭの濃度のスクロース、及び０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート２０；
ｉ．約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌ、約２３５ｍＭ±１０％の濃度のスクロース、及び０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート２０；
ｊ．約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌ、約２９０ｍＭ±１０％の濃度のスクロース、及び０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート２０；
ｋ．約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌ、約２３５ｍＭ±１０％の濃度のスクロース、０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート２０、及び５ｍＭ～２５ｍＭの濃度のメチオニン；
ｌ．約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌ、約２９０ｍＭ±１０％の濃度のスクロース、０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート２０、及び５ｍＭ～２５ｍＭの濃度のメチオニン；
ｍ．約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌ、約２３５ｍＭ±１０％の濃度のスクロース、０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート２０、及び２５ｍＭ～７５ｍＭの濃度のプロリン；又は
ｎ．約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌ、約２９０ｍＭ±１０％の濃度のスクロース、０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート２０、及び２５ｍＭ～７５ｍＭの濃度のプロリン；
を含む、液体医薬製剤。

【請求項30】

配列番号：３に示されるアミノ酸配列を有するＧＬＰ－１アナログを含む液体医薬製剤であって、前記液体医薬製剤のｐＨは６．５±０．５～７．５±０．５の間にあり、緩衝剤としてのヒスチジン－ＨＣｌ、等張化剤としてのスクロース又はマンニトール、医薬品添加物及び界面活性剤としてのメチオニン又はプロリンを含む、液体医薬製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１２月４日に出願された英国特許第１９１７７２３．７号明細書の優先権を主張するものである。

【0002】

本開示は、ＧＬＰ－１及びそのＧＬＰ－１アナログの製剤並びにこの種の製剤の使用方法に関する。

【背景技術】

【0003】

天然のグルカゴン様ペプチド１（天然ＧＬＰ－１）は、摂食に応答して腸のＬ細胞から分泌される３７個のアミノ酸からなるペプチドである。インスリンの分泌が刺激されると、インスリンは細胞にグルコースを取り込ませ、血中グルコース濃度を低下させることが分かっている（Ｍｏｊｓｏｖ，Ｓ．，１９９２）。天然ＧＬＰ－１はタンパク質切断を受けやすく、それにより２種の生物学的に活性なペプチドであるＧＬＰ－１（７－３７）及びＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ₂が生成する。

【0004】

しかし、これらの生物学的に活性なペプチドは、広範に存在するペプチジルジペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）によって速やかに代謝分解されるため、半減期が非常に短い（＜２分）。

【0005】

ＲＯＳＥ－０１０（Ｖａｌ８－ＧＬＰ－１）は、８位のアラニン残基をバリンに置換することによって、ＤＰＰ－４媒介切断に対する抵抗性を持たせたＧＬＰ－１アナログである。ＲＯＳＥ－０１０は、天然ＧＬＰ－１（７－３７）ペプチドとの配列相同性が非常に高い、強力な受容体アゴニストである。

【0006】

臨床試験では、ＲＯＳＥ－０１０が過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の急性増悪を軽減することが示されている（Ｈｅｌｌｓｔｒｏｅｍ ＰＭ，ｅｔ ａｌ．，２００９）。便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｃ）においては、ＲＯＳＥ－０１０により、固形物の胃内容排出が遅延し、また、３０及び１００μｇのＲＯＳＥ－０１０によって４８時間後の大腸通過が促進されたことは、ＩＢＳ－Ｃにおける便秘が緩和される可能性を示唆している（Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ，Ｍ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

しかし、ＲＯＳＥ－０１０は溶液中で非共有結合性の凝集体を形成する（Ｄｏｙｌｅ，Ｂ．Ｄ．ｅｔ ａｌ，２００５）ため、液体製剤の開発が困難である。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本明細書においては、ＧＬＰ－１及びＲＯＳＥ－０１０等のＧＬＰ－１アナログの安定な液体製剤について記載する。

【発明を実施するための形態】

【0009】

概要
本明細書においては、グルカゴン様ペプチド－１又はＧＬＰ－１アナログの液体製剤について記載する。

【0010】

本明細書に記載する特定の態様及び実施形態において、本開示の液体医薬製剤は、ＧＬＰ－１受容体のアゴニストであるＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログを含むことができる。グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１（７－３７））又はＲＯＳＥ－０１０等のそのＧＬＰ－１アナログの医薬製剤が提供される。

【0011】

本明細書に記載する他の態様及び実施形態において、医薬製剤は水性とすることができ、溶液中にＲＯＳＥ－０１０を含むことができる。本開示の医薬製剤は、有利には、長期間の保存に耐えることができる。例えば、本開示の医薬製剤は、有利には、安定な保存期間が最短で少なくとも３ヵ月以上となり得る。

【0012】

本開示の医薬製剤は、有利には、凍結融解、機械的応力、及び／又は高温等の物理的ストレスに耐えることができる。本開示の医薬製剤は、注射に適したものとなり得る。本明細書に記載する特定の態様及び実施形態において、医薬製剤は、プレフィルドシリンジで提供することができる。本明細書に記載する他の態様及び実施形態において、医薬製剤は、単回用量又は複数回用量容器で提供することができる。

【0013】

本明細書に記載する態様及び実施形態において、医薬製剤は水性とすることができ、ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログを、溶液中に、ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログの液体医薬製剤が得られるように含むことができる。

【0014】

本開示のＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログは、例えば、これらに限定されるものではないが、配列番号：１に示されるアミノ酸配列を有する。

【0015】

ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログの好ましい実施形態として、配列番号：２（Ｈ－ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ－ＯＨ）に示されるアミノ酸配列を含む、生物学的に活性なペプチドＧＬＰ－１（７－３７）が挙げられる。本開示のＧＬＰ－１アナログは、野生型ＧＬＰ－１ペプチドと比較して、１又は複数のアミノ酸置換を有することができる。アミノ酸置換としては、保存的アミノ酸置換を挙げることができる。アミノ酸置換としては、例えば、アミノ酸残基１の修飾、アミノ酸残基２の修飾、アミノ酸残基１５の修飾、アミノ酸残基２１の修飾、アミノ酸残基３１の修飾、及びこれらの組合せを挙げることができる。

【0016】

本開示のＧＬＰ－１アナログの好ましい実施形態としては、例えば、これらに限定されるものではないが、Ｃ末端のグリシン残基が存在しないＧＬＰ－１アナログ（Ｈ－ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ－ＮＨ₂（ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ₂；配列番号：４））を挙げることができる。

【0017】

本明細書に記載するアナログの更なる好ましい実施形態としては、例えば、最初のアミノ酸残基が、修飾されたヒスチジン残基、例えば、これらに限定されるものではないが、Ｌ－ヒスチジン、Ｄ－ヒスチジン、デスアミノヒスチジン（ｄｅｓａｍｉｎｏｈｉｓｔｉｄｉｎｅ）、２－アミノヒスチジン、β－ヒドロキシヒスチジン、ホモヒスチジン、α－フルオロメチルヒスチジン、又はα－メチルヒスチジン等であるものを挙げることができる。

【0018】

本明細書に記載するアナログの他の好ましい実施形態としては、２番目のアミノ酸が、アラニン、バリン、グリシン、スレオニン、イソロイシン、又はα－メチル－Ａｌａであるものを挙げることができる。本開示には、２番目に位置するアラニンの代わりにバリン残基を含むＲＯＳＥ－０１０ペプチド（Ｈ－ＨＶＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ－ＯＨ（配列番号：３））が包含される。より短いペプチドを形成するように、配列番号：３のＣ末端グリシン残基が欠失していてもよい（Ｈ－ＨＶＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ－ＮＨ₂（配列番号：５））。

【0019】

本開示の更なるＧＬＰ－１アナログとして、例えば、第１５位のアミノ酸残基（配列番号：２に関する）が、グルタミン酸、グルタミン、アラニン、スレオニン、セリン、又はグリシンであるものを挙げることができる。

【0020】

本開示の更なるＧＬＰ－１アナログとして、例えば、第２１位のアミノ酸残基（配列番号：２に関する）が、グルタミン酸、グルタミン、アラニン、スレオニン、セリン、又はグリシンであるものを挙げることができる。

【0021】

本開示の他のＧＬＰ－１アナログとして、例えば、第３１位のアミノ酸残基（配列番号：２に関する）が欠失していてもよく、又はＧｌｙ－ＮＨ₂若しくはＧｌｙ－ＯＨであるものを挙げることができる。

【0022】

本開示のＧＬＰ－１アナログとして、例えば、本明細書又は配列番号：３の様々な置換基に例示したアミノ酸置換の１又は複数を有するものも挙げることができる。

【0023】

本開示のＧＬＰ－１及びＧＬＰ－１アナログは、安定な液体製剤として又は安定な液体医薬製剤として製剤化することができる。液体医薬製剤は、水系（ｗａｔｅｒ－ｂａｓｅｄ）（即ち、水性製剤）とすることができる。

【0024】

一実施形態において、本開示の医薬製剤は、例えば、ＧＬＰ－１（７－３７）ペプチド（配列番号：２）又はＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ₂ペプチド（配列番号：４）を含むことができる。

【0025】

他の実施形態において、本開示の液体医薬製剤は、例えば、配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｉｎ）ＧＬＰ－１アナログを含むことができる。

【0026】

他の好ましい実施形態において、ＧＬＰ－１アナログは、第２位のアミノ酸がバリンである配列番号：３と、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。

【0027】

他のＧＬＰ－１アナログが、米国特許第６５８３１１１号明細書、米国特許第８６４２５４８号明細書、国際公開第２００７／０２８３９４号、及び国際公開第９１／１１４５７号に記載されており、当該明細書の全内容を参照により本明細書に援用する。

【0028】

本開示の液体医薬製剤は、例えば、これらに限定されるものではないが、ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログを、約１０μｇ／ｍｌ～約１ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度、約５０μｇ／ｍｌ～約７５０μｇ／ｍｌの範囲の濃度、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの範囲の濃度、約２００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの範囲の濃度、少なくとも３００μｇ／ｍｌ±２０％の濃度、３００μｇ／ｍｌ±２０％の濃度、３００μｇ／ｍｌ±１０％の濃度等で含むことができる。

【0029】

提供される医薬製剤の好ましい実施形態は、ＲＯＳＥ－０１０ペプチド（配列番号：３）を、例えば、約１０μｇ／ｍｌ～約１ｍｇ／ｍｌ、約５０μｇ／ｍｌ～約７５０μｇ／ｍｌ、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌ、約２００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度、少なくとも３００μｇ／ｍｌ±１０％の濃度、３００μｇ／ｍｌ±１０％の濃度、少なくとも３００μｇ／ｍｌ±２０％の濃度、３００μｇ／ｍｌ±２０％の濃度等で含むものである。

【0030】

本明細書において、所与の製剤中のペプチド濃度は、それが曝されるストレス条件に応じて経時的に変化し得ることを理解すべきである。初期ペプチド濃度が０．３００ｍｇ／ｍｌである場合、±０．０５ｍｇ／ｍｌ（即ち、約±１７％）の変動は、品質管理上の目標範囲内と見なすことができる。特定の条件に応じて、それよりも大きな変動も許容され得る。ペプチド濃度の０．３００±０．０５ｍｇ／ｍｌは、例えば、０．２５０ｍｇ／ｍｌ～０．３５０ｍｇ／ｍｌの範囲を表す。

【0031】

本明細書における「約１０μｇ／ｍｌ～約１ｍｇ／ｍｌ」という表現には、１０μｇ／ｍｌ～１ｍｇ／ｍｌの内側（境界値を含む）に含まれるあらゆる個々の値（分数を含む）、例えば、１０μｇ／ｍｌ、１５μｇ／ｍｌ、２０μｇ／ｍｌ、３０μｇ／ｍｌ、４０μｇ／ｍｌ、５０μｇ／ｍｌ、６０μｇ／ｍｌ、７０μｇ／ｍｌ、８０μｇ／ｍｌ、９０μｇ／ｍｌ、１００μｇ／ｍｌ、１２５μｇ／ｍｌ、１５０μｇ／ｍｌ、１７５μｇ／ｍｌ、２００μｇ／ｍｌ、２２５μｇ／ｍｌ、２５０μｇ／ｍｌ、２７５μｇ／ｍｌ、３００μｇ／ｍｌ、３２５μｇ／ｍｌ、３５０μｇ／ｍｌ、３７５μｇ／ｍｌ、４００μｇ／ｍｌ、４２５μｇ／ｍｌ、４５０μｇ／ｍｌ、４７５μｇ／ｍｌ、５００μｇ／ｍｌ、５２５μｇ／ｍｌ、５５０μｇ／ｍｌ、５７５μｇ／ｍｌ、６００μｇ／ｍｌ、６２５μｇ／ｍｌ、６５０μｇ／ｍｌ、６７５μｇ／ｍｌ、７００μｇ／ｍｌ、７２５μｇ／ｍｌ、７５０μｇ／ｍｌ、７７５μｇ／ｍｌ、８００μｇ／ｍｌ、８２５μｇ／ｍｌ、８５０μｇ／ｍｌ、８７５μｇ／ｍｌ、９００μｇ／ｍｌ、９２５μｇ／ｍｌ、９５０μｇ／ｍｌ、９７５μｇ／ｍｌ、及び１ｍｇ／ｍｌ等が含まれると理解すべきである。

【0032】

本明細書における「約１０μｇ／ｍｌ～約１ｍｇ／ｍｌ」という表現にはまた、約１０μｇ／ｍｌ～約１ｍｇ／ｍｌの内側（境界値を含む）に含まれるあらゆる個々の部分範囲（分数を含む）、例えば、「約１１０μｇ／ｍｌ～約４９０μｇ／ｍｌ」、「約２０５μｇ／ｍｌ～約９９９μｇ／ｍｌ」、「約２２５μｇ／ｍｌ～約８７５μｇ／ｍｌ」、「約２００μｇ／ｍｌ～約７５０μｇ／ｍｌ」、及び同種の範囲等も含まれると理解すべきである。

【0033】

同様の表現、例えば、これらに限定されるものではないが、「約２００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌ」、「約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌ」、及び「約５０μｇ／ｍｌ～約７５０μｇ／ｍｌ」、並びに同種の表現に関しても同じことが当てはまり、これらはそのような値の内側（境界値を含む）に含まれるあらゆる個々の値（及び分数）及びそのような範囲の内側（境界値を含む）に含まれるあらゆる個々の部分範囲（及び分数）を含む。

【0034】

本開示の一態様によれば、原液及び製剤は水を含む。原液及び製剤の調製に使用される水の種類は、欧州薬局方（第８版、２０１４年）の指針を満たすものとすることができ、例えば、高度精製水（ｈｉｇｈｌｙ ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｗａｔｅｒ）、超純水（ｕｌｔｒａｐｕｒｅ ｗａｔｅｒ）、及び同種のものを含むことができる。本開示の一実施形態によれば、製剤は、注射用水を使用して調製することができる。

【0035】

第１の態様においては、ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログ及び緩衝剤を含む液体医薬製剤が提供される。

【0036】

本明細書に記載する緩衝剤は、単一種の緩衝剤とすることができる。本明細書に記載する緩衝剤は、哺乳動物の注射（例えば、皮下、静脈、皮内、筋肉内）に適したものとすることができる。本開示の緩衝剤は水性系（ａｑｕｅｏｕｓ－ｂａｓｅｄ）とすることができ、例えば、有効成分と不都合な相互作用をしないように選択することができる。本開示の緩衝剤は、製剤に、安定なｐＨ、特に６．０～８．０のｐＨ範囲、例えば、６．０～７．５±０．１５のｐＨ範囲、より具体的には６．５～７．０±０．１５のｐＨ範囲等を維持させることを可能にするものとすることができる。好ましい実施形態において、ｐＨ範囲は６．５±０．５～７．０±０．５の間にある。

【0037】

本明細書において、所与の製剤のｐＨは、許容範囲を維持しつつ経時的に変化する可能性があることを理解すべきである。例えば、製剤バッチのｐＨは、初期ｐＨを７．０に設定され得るが、１ヵ月間、３ヵ月間、６ヵ月間保存した後に測定されたｐＨは、６．０～８．０で変化し得る。

【0038】

更に、製剤バッチの目標ｐＨは７．０±０．５に設定され得るが、本明細書においては、６．５±０．５～７．５±０．５のｐＨ範囲は仕様範囲内と理解される。

【0039】

特段の指定がない限り、概して、ｐＨ測定は、室温（例えば、概ね２０～２５℃、より具体的には２２～２４℃）で実施される。本明細書に記載する緩衝剤としては、例えば、これらに限定されるものではないが、酢酸塩（ａｃｅｔａｔｅ）、炭酸塩（ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、クエン酸塩（ｃｉｔｒａｔｅ）、ヒスチジン、マレイン酸塩（ｍａｌｅａｔｅ）、リン酸塩（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、コハク酸塩（ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、酒石酸塩（ｔａｒｔｒａｔｅ）、トロメタミン、及び同種のもの並びにこれらの組合せを挙げることができる。他の緩衝剤も好適となり得る。

【0040】

本開示の幾つかの実施形態において、医薬製剤は、緩衝剤として、例えば、酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム）を含むことができる。

【0041】

本開示の他の実施形態において、医薬製剤は、緩衝剤として、例えば、クエン酸塩（例えば、クエン酸ナトリウム）を含むことができる。

【0042】

本開示の更なる実施形態において、医薬製剤は、緩衝剤として、例えば、ヒスチジン（例えば、ヒスチジン－ＨＣｌ）を含むことができる。

【0043】

本開示の更なる実施形態において、医薬製剤は、緩衝剤として、例えば、マレイン酸塩（例えば、マレイン酸ナトリウム）を含むことができる。

【0044】

本明細書に記載する更なる実施形態において、医薬製剤は、緩衝剤として、例えば、リン酸塩を含むことができる。リン酸塩緩衝剤の好ましい実施形態としては、これらに限定されるものではないが、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。

【0045】

本開示の他の実施形態において、医薬製剤としては、緩衝剤として、例えば、コハク酸塩を含む。

【0046】

本開示の他の実施形態において、医薬製剤は、緩衝剤として、例えば、酒石酸塩（例えば、酒石酸ナトリウムカリウム）を含む。

【0047】

本開示の他の実施形態において、医薬製剤は、緩衝剤として、例えば、トロメタミンを含む。

【0048】

本開示の幾つかの実施形態において、緩衝剤の濃度は、約１ｍＭ～約５０ｍＭの範囲；約２ｍＭ～約２０ｍＭの範囲；約５ｍＭ～約２０ｍＭの範囲；約５ｍＭ～約１５ｍＭの範囲；約７．５ｍＭ～約１２．５ｍＭの範囲とすることができる。緩衝剤の濃度は、例えば、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭとすることができる。しかしながら、緩衝剤の濃度は、特定の条件に応じて、それよりも高くも低くもなり得ることを理解すべきである。

【0049】

本明細書における、「約１ｍＭ～約５０ｍＭ」という表現は、１ｍＭ～５０ｍＭの内側（境界値を含む）に含まれるあらゆる個々の値（分数を含む）を含み、例えば、「約１ｍＭ～約５０ｍＭ」は、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、２０ｍＭ、２１ｍＭ、２２ｍＭ、２３ｍＭ、２４ｍＭ、２５ｍＭ、２６ｍＭ、２７ｍＭ、２８ｍＭ、２９ｍＭ、３０ｍＭ、３１ｍＭ、３２ｍＭ、３３ｍＭ、３４ｍＭ、３５ｍＭ、３６ｍＭ、３７ｍＭ、３８ｍＭ、３９ｍＭ、４０ｍＭ、４１ｍＭ、４２ｍＭ、４３ｍＭ、４４ｍＭ、４５ｍＭ、４６ｍＭ、４７ｍＭ、４８ｍＭ、４９ｍＭ、及び５０ｍＭを含むと理解すべきである。

【0050】

本明細書における、「約１ｍＭ～約５０ｍＭ」という表現はまた、「約１ｍＭ～約５０ｍＭ」の内側（境界値を含む）に含まれるあらゆる個々の部分範囲（分数を含む）、例えば、「約２ｍＭ～約５０ｍＭ」、「約２ｍＭ～約４９ｍＭ」、「約５ｍＭ～約５０ｍＭ」、「約１５ｍＭ～約４０ｍＭ」、「約１５ｍＭ～約２０ｍＭ」、「約１５ｍＭ～約３０ｍＭ」、「約２６ｍＭ～約３０ｍＭ」、「約３２ｍＭ～約４９ｍＭ」、及び同種の範囲等も含むと理解すべきである。

【0051】

あらゆる同様の表現、例えば、これらに限定されるものではないが、「約０．５ｍＭ～約２５０ｍＭ」、「約５ｍＭ～約１５ｍＭ」、「約７．５ｍＭ～約１２．５ｍＭ」、「約２５ｍＭ～約７５ｍＭ」、「約５０ｍＭ～約１５０ｍＭ」、「約１６５ｍＭ～約２７５ｍＭ」、「約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ」等にも同じことが当てはまり、これらは、そのような値の内側（境界値を含む）に含まれるあらゆる個々の値（及び分数）及びそのような範囲の内側（境界値を含む）に含まれるあらゆる個々の部分範囲（及び分数）を含む。

【0052】

本明細書に記載する医薬製剤の好ましい実施形態は、例えば、これらに限定されるものではないが、緩衝剤を約１０ｍＭ±１０％の濃度で含むことができる。

【0053】

本明細書に記載する幾つかの実施形態において、医薬製剤は、酢酸塩緩衝剤（例えば、酢酸ナトリウム）を１０ｍＭ±１０％の濃度で含むことができる。

【0054】

本明細書に記載する他の実施形態において、医薬製剤は、クエン酸塩緩衝剤（例えば、クエン酸ナトリウム）を１０ｍＭ±１０％の濃度で含むことができる。

【0055】

本開示の幾つかの実施形態において、医薬製剤は、ヒスチジン緩衝剤（例えば、ヒスチジン－ＨＣｌ）を１０ｍＭ±１０％の濃度で含むことができる。

【0056】

本明細書に記載する更なる実施形態において、医薬製剤は、マレイン酸塩緩衝剤（例えば、マレイン酸ナトリウム）を１０ｍＭ±１０％の濃度で含むことができる。

【0057】

本明細書に記載する他の実施形態において、医薬製剤は、リン酸塩緩衝剤（例えば、リン酸ナトリウム）を１０ｍＭ±１０％の濃度で含むことができる。

【0058】

本明細書に記載する更なる実施形態において、医薬製剤は、コハク酸塩緩衝剤を１０ｍＭ±１０％の濃度で含むことができる。

【0059】

本明細書に記載する更なる実施形態において、医薬製剤は、酒石酸塩緩衝剤（例えば、酒石酸ナトリウムカリウム）を１０ｍＭ±１０％の濃度で含むことができる。

【0060】

本明細書に記載する他の実施形態において、医薬製剤は、トロメタミン緩衝剤を１０ｍＭ±１０％の濃度で含むことができる。

【0061】

他の態様においては、ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログ、緩衝剤、及び等張化剤を含む液体医薬製剤が提供される。

【0062】

等張化剤は、溶液の重量オスモル濃度に寄与することができる。本明細書に記載する医薬製剤の重量オスモル濃度は、有効成分が最大限に安定化するように、及び／又は投与時の患者の不快感を最小限にするように調整することができる。本明細書に記載する等張化剤は、製剤を血液及び／又は血清と等張にすることができる。

【0063】

本開示の医薬製剤の重量オスモル濃度は、例えば、これらに限定されるものではないが、２５０～４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ；約２７５～３７５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ；約２７６～３６９ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ；約２９０～３７０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの間で変化させることができる。本明細書に記載する液体医薬製剤の重量オスモル濃度は、約２７５～２９９ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ（血液の重量オスモル濃度）の範囲で変化させることができる。しかしながら、重量オスモル濃度は、特定の条件に応じて、それよりも高くも低くもなり得ることを理解すべきである。

【0064】

幾つかの実施形態において、等張化剤は、糖系等張化剤、例えば、糖及びポリオールを含むことができる。系等張化剤（ｂａｓｅｄ ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇｅｎｔ）の好ましい実施形態としては、例えば、これらに限定されるものではないが、マンニトール、スクロース、グルコース、デキストロース、トレハロース、及び同種のものが挙げられる。

【0065】

本開示の等張化剤の好ましい実施形態としては、例えば、これらに限定されるものではないが、デキストロース、グルコース、グリセリン、グリセロール、マンニトール、塩化カリウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、ソルビトール、スクロース、トレハロース、及び同種のもの、並びにこれらの組合せを挙げることができる。他の等張化剤も好適となり得る。

【0066】

幾つかの実施形態において、製剤は、グリセロールを含むことができる。グリセロールの濃度は、例えば、これらに限定されるものではないが、約０．５％（ｖ／ｖ）～約５％（ｖ／ｖ）；約１％（ｖ／ｖ）～約５％（ｖ／ｖ）；約１．５％（ｖ／ｖ）～約４．５％（ｖ／ｖ）；約１％（ｖ／ｖ）～約５％（ｖ／ｖ）；約２％（ｖ／ｖ）～約４％（ｖ／ｖ）；約１．５％（ｖ／ｖ）～約４．５％（ｖ／ｖ）；約１％（ｖ／ｖ）～約５％（ｖ／ｖ）等の範囲で変化させることができる。幾つかの実施形態において、グリセロールの濃度は、例えば、これらに限定されるものではないが、約２．５％（ｖ／ｖ）～約３．５％（ｖ／ｖ）の範囲で変化させることができる。他の実施形態において、グリセロールの濃度は、例えば、２．５％±１０％（又は２７５ｍＭ±１０％）とすることができる。しかしながら、グリセロールの濃度は、特定の条件に応じて、それよりも高くも低くもなり得ることを理解すべきである。

【0067】

本開示の更なる実施形態において、医薬製剤は、例えば、これらに限定されるものではないが、グリセロールを約１６５ｍＭ±１０％の濃度で含むことができる。

【0068】

本開示の他の実施形態において、医薬製剤は、例えば、これらに限定されるものではないが、グリセロールを約２７５ｍＭ±１０％の濃度で含むことができる。

【0069】

本開示の他の実施形態において、医薬製剤は、マンニトールを含むことができる。製剤中のマンニトールの濃度は、例えば、これらに限定されるものではないが、約１０ｍＭ～約５００ｍＭ、約５０ｍＭ～約４００ｍＭ、約１００ｍＭ～約４００ｍＭ；約１５０ｍＭ～約３５０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ等の範囲とすることができる。幾つかの実施形態において、マンニトールの濃度は、約１６５ｍＭ±１０％～約２７５ｍＭ±１０％の範囲とすることができる。しかしながら、マンニトールの濃度は、特定の条件に応じて、それよりも高くも低くもなり得ることを理解すべきである。マンニトールの濃度は、本明細書において、体積当たりの重量（ｗ／ｖ）百分率で表すこともできる。

【0070】

本開示の更なる実施形態において、医薬製剤は、例えば、これらに限定されるものではないが、マンニトールを約１６５ｍＭ±１０％の濃度で含むことができる。マンニトール濃度の１６５ｍＭはまた、約３％に相当する。

【0071】

本開示の更なる実施形態において、医薬製剤は、例えば、これらに限定されるものではないが、マンニトールを約２７５ｍＭ±１０％の濃度で含むことができる。マンニトール濃度の２７５ｍＭはまた、約５％に相当する。

【0072】

本開示の他の実施形態において、医薬製剤は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含むことができる。製剤中に使用される塩化ナトリウムの濃度は、例えば、所望の投与方法に基づき決定することができる。幾つかの実施形態において、塩化ナトリウムの濃度は、例えば、血液と等張となるように、０．９％（ｗ／ｖ）±１０％とすることができる。他の実施形態において、塩化ナトリウムの濃度は、例えば、これらに限定されるものではないが、約１ｍＭ～約２５０ｍＭ；約１０ｍＭ～約２００ｍＭ；約２５ｍＭ～約２００ｍＭ；約４０ｍＭ～約１７５ｍＭ；約５０ｍＭ±１０％～約１５０ｍＭ±１０％等の範囲で変化させることができる。塩化ナトリウムの濃度は、例えば、これらに限定されるものではないが、５０ｍＭ±１０％、１３０ｍＭ±１０％、１５０ｍＭ±１０％等とすることができる。しかしながら、塩化ナトリウムの濃度は、特定の条件に応じて、それよりも高くも低くもなり得ることを理解すべきである。塩化ナトリウムの濃度は、本明細書において、体積当たりの重量（ｗ／ｖ）百分率で表すこともできる。

【0073】

本開示の幾つかの実施形態において、医薬製剤は、例えば、これらに限定されるものではないが、塩化ナトリウムを約５０ｍＭ±１０％の濃度で含むことができる。ＮａＣｌ濃度の５０ｍＭはまた、約０．３％に相当する。

【0074】

本開示の他の実施形態において、医薬製剤は、例えば、これらに限定されるものではないが、塩化ナトリウムを約１３０ｍＭ±１０％の濃度で含むことができる。ＮａＣｌ濃度の１３０ｍＭはまた、約０．７％に相当する。

【0075】

本開示の他の実施形態において、医薬製剤は、例えば、これらに限定されるものではないが、塩化ナトリウムを約１５０ｍＭ±１０％の濃度で含むことができる。ＮａＣｌ濃度の１５０ｍＭはまた、約０．９％に相当する。

【0076】

本開示の更なる実施形態において、医薬製剤は、例えば、スクロースを含むことができる。製剤中のスクロースの濃度は、重量／体積（ｗ／ｖ）％で表され、約１％（ｗ／ｖ）～２０％（ｗ／ｖ）；約２％～１８％；約３％～１５％；約５％～１５％等の範囲とすることができる。製剤中のスクロースの濃度は、例えば、これらに限定されるものではないが、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％等とすることができる。幾つかの実施形態において、スクロースの濃度は、例えば、約８％±１０％～約１０％±１０％の範囲とすることができる。しかしながら、スクロースの濃度は、特定の条件に応じて、それよりも高くも低くもなり得ることを理解すべきである。

【0077】

本開示の幾つかの実施形態において、医薬製剤は、例えば、これらに限定されるものではないが、スクロースを約５％±１０％の濃度で含むことができる。

【0078】

本開示の幾つかの実施形態において、医薬製剤は、例えば、これらに限定されるものではないが、スクロースを約８％±１０％の濃度で含むことができる。

【0079】

本開示の他の実施形態において、医薬製剤は、例えば、これらに限定されるものではないが、スクロースを約１０％±１０％の濃度で含むことができる。

【0080】

他の実施形態において、製剤は、トレハロースを含むことができる。トレハロースの濃度は、例えば、これらに限定されるものではないが、約５％（ｗ／ｖ）～約２５％（ｗ／ｖ）；約７．５％（ｗ／ｖ）～約１５％（ｗ／ｖ）；約７．５％（ｗ／ｖ）～約１０％（ｗ／ｖ）の範囲で変化させることができる。幾つかの実施形態において、トレハロースの濃度は、約１０％（ｗ／ｖ）±１０％とすることができる。しかしながら、トレハロースの濃度は、特定の条件に応じて、それよりも高くも低くもなり得ることを理解すべきである。

【0081】

本開示の幾つかの実施形態において、医薬製剤は、例えば、これらに限定されるものではないが、トレハロースを約５％±１０％の濃度で含むことができる。

【0082】

本開示の幾つかの実施形態において、医薬製剤は、例えば、これらに限定されるものではないが、トレハロースを約８％±１０％の濃度で含むことができる。

【0083】

本開示の他の実施形態において、医薬製剤は、例えば、これらに限定されるものではないが、トレハロースを約１０％±１０％の濃度で含むことができる。

【0084】

本明細書における「約５％～約１５％（ｆｒｏｍ ａｂｏｕｔ ５％ ｔｏ ａｂｏｕｔ １５％）」という表現は、５．０％～１５．０％の内側（境界値を含む）（ｗｉｔｈｉｎ ａｎｄ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ５．０％ ａｎｄ １５．０％）に含まれるあらゆる個々の値（分数を含む）、例えば、５％、５．２５％、５．５％、６．０％、６．２５％、６．５％、６．７５％、７．０％、７．２５％、７．５％、７．７５％、８％、８．２５％、８．５％、８．７５％、９．０％、９．２５％、９．５％、９．７５％、９．８％、９．９％、１０％、１０．２５％、１０．５％、１０．７５％、１１．０％、１１．２５％、１１．５％、１１．７５％、１２．０％、１２．２５％、１２．５％、１２．７５％、１３．０％、１３．２５％、１３．５％、１３．７５％、１４．０％、４．２５％、１４．５％、１４．７５％、１４．８％、１５．０％等を含むと理解すべきである。

【0085】

本明細書における「約５％～約１５％」という表現はまた、その内側（境界値を含む）に含まれる、「約５．０％～約１５．０％」、「約５．０％～約１０．０％」、「約５．０％～約８．０％」、「約８．０％～約１０．０％」、「約６．０％～約７．５％」、及び同種の範囲等のあらゆる個々の部分範囲（分数を含む）も含むと理解すべきである。

【0086】

あらゆる同様の表現、例えば、これらに限定されるものではないが、「約８％～約１０％」又は「約０．０１～約０．０３％」等にも同じことが当てはまり、これらは、そのような値の内側（境界値を含む）に含まれるあらゆる個々の値（及び分数）及びそのような範囲の内側（境界値を含む）に含まれるあらゆる個々の部分範囲（及び分数）を含む。本明細書における所与の数値に関する「±１０％」という表現は、＋０％、＋１％、＋２％、＋３％、＋４％、＋５％、＋６％、＋７％、＋８％、＋９％、＋１０％、－１％、－２％、－３％、－４％、－５％、－６％、－７％、－８％、－９％、－１０％等のあらゆる個々の値を包含すると理解すべきである。例えば、「０．３ｍｇ／ｍｌ±１０％」という表現は、０．２７ｍｇ／ｍｌ及び０．３３ｍｇ／ｍｌの内側に含まれるあらゆる個々の値（分数及び範囲を含む）を含む。

【0087】

あらゆる同様の表現、例えば、これらに限定されるものではないが、「１０％（ｖ／ｖ）±１０％」にも同じことが当てはまり、これは、９％、１０％、及び１１％等の値並びにその間のあらゆる分数又は範囲、例えば、９．２％、９．５％、１０．５％等を含む。

【0088】

提供される他の態様及び実施形態において、医薬製剤は更に医薬品添加物（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）を含むことができる。

【0089】

本明細書に記載する医薬品添加物としては、例えば、安定剤、界面活性剤、及びこれらの組合せが挙げられる。しかしながら、他の医薬品添加物も使用可能であることを理解されたい。

【0090】

安定剤の好ましい実施形態としては、例えば、これらに限定されるものではないが、アミノ酸（例えば、Ｌ－アミノ酸又はＤ－アミノ酸）が挙げられる。アミノ酸安定剤としては、例えば、これらに限定されるものではないが、アラニン、アルギニン、グルタミン酸（ｇｌｕｔａｍａｔｅ）、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、及び同種のもの、並びにこれらの組合せが挙げられる。アミノ酸安定剤の好ましい実施形態としては、例えば、Ｌ－アラニン、Ｌ－アルギニン、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－グリシン、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－ロイシン、Ｌ－メチオニン、Ｌ－プロリン等が挙げられる。

【0091】

本明細書に開示する医薬製剤中のアミノ酸は、約０．５ｍＭ～約３００ｍＭ；約１ｍＭ～約２００ｍＭ；約５ｍＭ～約１５０ｍＭ；約５ｍＭ～約１００ｍＭ；約７．５ｍＭ～約１００ｍＭ；約７．５ｍＭ～約７５ｍＭ；約７．５ｍＭ～約５０ｍＭ；約１０ｍＭ～約５０ｍＭ等の範囲で変化することができる。本明細書に開示する医薬製剤中のアミノ酸の濃度は、例えば、これらに限定されるものではないが、０．５ｍＭ±１０％、１ｍＭ±１０％、２ｍＭ±１０％、３ｍＭ±１０％、４ｍＭ±１０％、５ｍＭ±１０％、１０ｍＭ±１０％、１５ｍＭ±１０％、２０ｍＭ±１０％、２５ｍＭ±１０％、３０ｍＭ±１０％、３５ｍＭ±１０％、４０ｍＭ±１０％、４５ｍＭ±１０％、又は５０ｍＭ±１０％とすることができる。しかしながら、アミノ酸の濃度は、特定の条件に応じて、それよりも高くも低くもなり得ることを理解すべきである。

【0092】

本開示の特定の実施形態において、液体医薬製剤は、アラニン（例えば、Ｌ－アラニン）を約１ｍＭ～約２５０ｍＭ±１０％の濃度で含むことができる。本開示の幾つかの実施形態において、医薬製剤は、アラニンを約５ｍＭ～約１５ｍＭ±１０％の濃度で含むことができる。本開示の他の実施形態において、医薬製剤は、アラニンを約１０ｍＭ±１０％の濃度で含むことができる。

【0093】

本開示の他の実施形態において、液体医薬製剤は、アルギニン（例えば、Ｌ－アルギニン）を約１ｍＭ～約２５０ｍＭ±１０％の濃度で含むことができる。本開示の幾つかの実施形態において、液体医薬製剤は、アルギニンを約１００ｍＭ±１０％の濃度又は１５０ｍＭ±１０％の濃度で含むことができる。

【0094】

本開示の他の実施形態において、液体医薬製剤は、グリシン（例えば、Ｌ－グリシン）を約１ｍＭ～約２５０ｍＭ±１０％の濃度で含むことができる。本開示の幾つかの実施形態において、液体医薬製剤は、グリシンを約５０ｍＭ±１０％の濃度又は１５０ｍＭ±１０％の濃度で含むことができる。

【0095】

本開示の他の実施形態において、液体医薬製剤は、イソロイシン（例えば、Ｌ－イソロイシン）を約１ｍＭ～約２５０ｍＭ±１０％の濃度で含むことができる。本開示の幾つかの実施形態において、液体医薬製剤は、イソロイシンを約１００ｍＭ±１０％の濃度又は１５０ｍＭ±１０％の濃度で含むことができる。

【0096】

本開示の他の実施形態において、液体医薬製剤は、ロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）を約１ｍＭ～約２５０ｍＭ±１０％の濃度で含むことができる。本開示の幾つかの実施形態において、液体医薬製剤は、ロイシンを約１００ｍＭ±１０％の濃度又は１５０ｍＭ±１０％の濃度で含むことができる。

【0097】

本開示の特定の実施形態において、液体医薬製剤は、メチオニン（例えば、Ｌ－メチオニン）を約１ｍＭ～約１００ｍＭ±１０％の濃度で含むことができる。本開示の幾つかの実施形態において、液体医薬製剤は、メチオニンを約５ｍＭ～約１５ｍＭ±１０％の濃度で含むことができる。本開示の他の実施形態において、液体医薬製剤は、メチオニンを約１０ｍＭ±１０％の濃度で含むことができる。

【0098】

本開示の特定の実施形態において、液体医薬製剤は、プロリン（例えば、Ｌ－プロリン）を約５ｍＭ～約３００ｍＭ±１０％の濃度で含むことができる。本開示の他の実施形態において、液体医薬製剤は、プロリンを約２５ｍＭ～約７５ｍＭ±１０％の濃度で含むことができる。本開示の他の実施形態において、液体医薬製剤は、プロリンを約５０ｍＭ±１０％の濃度で含むことができる。

【0099】

提供される更なる態様において、医薬製剤は、界面活性剤を更に含むことができる。

【0100】

界面活性剤の好ましい実施形態として、例えば、これらに限定されるものではないが、非イオン性界面活性剤が挙げられる。本明細書に記載する界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート２０（ＰＳ－２０）、ポリソルベート４０（ＰＳ－４０）、ポリソルベート６０（ＰＳ－６０）、ポリソルベート６５（ＰＳ－６５）、ポリソルベート８０（ＰＳ－８０）、トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ－１００、ポロキサマー、プルロニック（登録商標）（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ－６８、及び同種のものが挙げられ、これらの組合せも含まれる。

【0101】

界面活性剤の濃度は、約０．００１～約０．１％；約０．００５～約０．０５％；約０．０１～約０．０５％；約０．０１～約０．０４％；約０．０１～約０．０３％；約０．０１５～約０．０２５％等とすることができる。界面活性剤の濃度は、例えば、約０．０２％±１０％とすることができる。しかしながら、界面活性剤の濃度は、特定の条件に応じて、それよりも高くも低くもなり得ることを理解すべきである。界面活性剤の濃度は、一般に、重量／体積（ｗ／ｖ）で表される。しかしながら、場合によっては、界面活性剤の濃度は、体積／体積（ｖ／ｖ）で表される。

【0102】

本明細書に記載する幾つかの実施形態において、医薬製剤は、例えば、ポリソルベート２０を、約０．００１～約０．１％（ｗ／ｖ）、約０．００５～約０．０５％、（ｗ／ｖ）約０．０１～約０．０５％、約０．０１～約０．０３％（ｗ／ｖ）等の範囲の濃度で含むことができる。好ましい実施形態において、ポリソルベート２０の濃度は、約０．０２（ｗ／ｖ）±１０％とすることができる。

【0103】

本明細書に記載する幾つかの実施形態において、医薬製剤は、例えば、ポリソルベート４０を、約０．００１～約０．１％（ｗ／ｖ）、約０．００５～約０．０５％（ｗ／ｖ）、約０．０１～約０．０５％（ｗ／ｖ）、約０．０１～約０．０３％（ｗ／ｖ）等の範囲の濃度で含むことができる。好ましい実施形態において、ポリソルベート４０の濃度は、約０．０２（ｗ／ｖ）±１０％とすることができる。

【0104】

本明細書に記載する幾つかの実施形態において、医薬製剤は、例えば、ポリソルベート６０を、約０．００１～約０．１％（ｗ／ｖ）、約０．００５～約０．０５％（ｗ／ｖ）、約０．０１～約０．０５％（ｗ／ｖ）、約０．０１～約０．０３％（ｗ／ｖ）等の範囲の濃度で含むことができる。好ましい実施形態において、ポリソルベート６０の濃度は、約０．０２（ｗ／ｖ）±１０％とすることができる。

【0105】

本明細書に記載する幾つかの実施形態において、医薬製剤は、例えば、ポリソルベート８０を、約０．００１～約０．１％（ｗ／ｖ）、約０．００５～約０．０５％（ｗ／ｖ）、約０．０１～約０．０５％（ｗ／ｖ）、約０．０１～約０．０３％（ｗ／ｖ）等の範囲の濃度で含むことができる。好ましい実施形態において、ポリソルベート８０の濃度は、約０．０２（ｗ／ｖ）±１０％とすることができる。

【0106】

本明細書に記載する幾つかの実施形態において、医薬製剤は、例えば、トリトンＸ－１００を、約０．００１～約０．１％、約０．００５～約０．０５％、約０．０１～約０．０５％、約０．０１～約０．０３％等の範囲の濃度で含むことができる。好ましい実施形態において、トリトンＸ－１００の濃度は、約０．０２（ｖ／ｖ）±１０％とすることができる。

【0107】

本明細書に記載する幾つかの実施形態において、医薬製剤は、例えば、プルロニック（登録商標）Ｆ－６８を、約０．００１～約０．１％、約０．００５～約０．０５％、約０．０１～約０．０５％、約０．０１～約０．０３％等の範囲の濃度で含むことができる。好ましい実施形態において、プルロニック（登録商標）Ｆ－６８は、約０．０２（ｖ／ｖ）±１０％の濃度とすることができる。

【0108】

本開示の特定の態様及び実施形態において、本明細書に記載する医薬製剤は、約５．０～約８．０、約５．０～約７．５；約５．５～約７．５；約６．０～約８．０；約６．０～約７．５；約６．０～約７．０；約６．５～約７．５；約７．０～約７．５等の範囲のｐＨを有することができる。医薬製剤のｐＨは、例えば、約６．０±０．１５、６．１±０．１５、６．２±０．１５、６．３±０．１５、６．４±０．１５、６．５±０．１５、６．６±０．１５、６．７±０．１５、６．８±０．１５、６．９±０．１５、７．０±０．１５、７．１±０．１５、７．２±０．１５、７．３±０．１５、７．４±０．１５、又は７．５±０．１５とすることができる。

【0109】

好ましい実施形態において、医薬製剤のｐＨは、例えば、約６．５±０．５とすることができる。

【0110】

好ましい実施形態において、医薬製剤のｐＨは、例えば、約７．０±０．５とすることができる。

【0111】

好ましい実施形態において、医薬製剤のｐＨは、例えば、約７．５±０．５とすることができる。

【0112】

本開示の医薬製剤のｐＨは、６．０±０．１５～７．５±０．１５の間とすることができる。或いは、本開示の医薬製剤のｐＨは、６．５±０．１５～７．０±０．１５の間とすることができる。本明細書に開示する好ましい実施形態は、ｐＨが６．０±０．１５の間にある医薬製剤を含む。本明細書に開示する他の好ましい実施形態は、ｐＨが６．５±０．１５である医薬製剤を含む。本明細書に開示する更に好ましい実施形態は、ｐＨが７．０±０．１５である医薬製剤を含む。本明細書に開示する更に好ましい実施形態は、ｐＨが７．５±０．１５である医薬製剤を含む。

【0113】

好ましい実施形態において、本明細書に記載する医薬製剤は、室温（例えば、約２３℃）で約６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、又は８．０のｐＨを有することができる。

【0114】

他の好ましい実施形態において、本明細書に記載する医薬製剤は、室温（例えば、約２３℃）で約６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７のｐＨを有することができる。

【0115】

更なる他の好ましい実施形態において、本明細書に記載する医薬製剤は、室温（例えば、約２３℃）で約６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５のｐＨを有することができる。

【0116】

本開示の液体医薬製剤は、ストレス条件下で安定であることができる。例えば、液体製剤は、機械的応力下及び／又は凍結融解条件下で安定であることができる。

【0117】

本開示の好ましい実施形態及び態様は、冷蔵条件下（例えば、２～８℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃を含む）で少なくとも１ヵ月間安定であることができる医薬製剤に関する。本開示の好ましい態様は、冷蔵条件下で少なくとも２ヵ月間；少なくとも３ヵ月間、又は少なくとも６ヵ月間安定であることができる医薬製剤に関する。本開示の好ましい態様は、冷蔵条件下で少なくとも１２ヵ月間安定であることができる医薬製剤にも関する。本開示の好ましい態様は、冷蔵条件下で少なくとも１８ヵ月間安定であることができる医薬製剤にも関する。

【0118】

本開示の更に好ましい実施形態及び態様は、室温（例えば、２５℃を含む、１５℃～３０℃）下で少なくとも１ヵ月間、少なくとも２ヵ月間、少なくとも３ヵ月間安定であることができる医薬製剤に関する。本開示の更なる好ましい実施形態及び態様は、室温下で少なくとも６ヵ月間安定であることができる医薬製剤に関する。本開示の他の好ましい実施形態及び態様は、室温下で少なくとも１２ヵ月間安定であることができる医薬製剤に関する。

【0119】

更に、本開示の更なる好ましい実施形態及び態様は、高温（少なくとも４０℃）下で少なくとも１ヵ月間、少なくとも２ヵ月間、又は少なくとも３ヵ月間安定であることができる医薬製剤に関する。

【0120】

更なる態様においては、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）又はＧＬＰ－１アナログ、緩衝剤、等張化剤、並びに任意選択的な医薬品添加物及び／又は界面活性剤を含む液体医薬製剤が提供される。

【0121】

更なる他の態様においては、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）又はＧＬＰ－１アナログ、緩衝剤、等張化剤、医薬品添加物、及び任意選択的な界面活性剤を含む液体医薬製剤が提供される。

【0122】

更なる他の態様においては、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）又はＧＬＰ－１アナログ、緩衝剤、等張化剤、界面活性剤、及び任意選択的な医薬品添加物を含む液体医薬製剤が提供される。

【0123】

更なる他の態様において、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）又はＧＬＰ－１アナログ、緩衝剤、等張化剤、医薬品添加物、及び界面活性剤を含む、液体医薬製剤が提供される。

【0124】

本開示の医薬製剤の多数の非限定的な実施形態を以下に示す。

【0125】

幾つかの実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが約６．０±０．５～７．５±０．５であり、ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログ、緩衝剤、並びに血液及び／又は血清と等張にするのに充分な濃度の等張化剤を含む。

【0126】

幾つかの実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが約６．０±０．１５～７．５±０．１５であり、ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログ、緩衝剤、並びに血液及び／又は血清と等張にするのに充分な濃度の等張化剤を含む。

【0127】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが約６．０±０．５～７．５±０．５であり、配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログ；緩衝剤、並びに血液及び／又は血清と等張にするのに充分な濃度の等張化剤を含む。

【0128】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが約６．０±０．１５～７．５±０．１５であり、配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログ；緩衝剤、並びに血液及び／又は血清と等張にするのに充分な濃度の等張化剤を含む。

【0129】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが約６．０±０．１５～７．５±０．５であり、配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログ；緩衝剤、並びに血液及び／又は血清と等張にするのに充分な濃度の等張化剤を含む。

【0130】

更なる実施形態において、医薬製剤のｐＨは約６．５±０．１５～７．０±０．１５であり、配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログ、緩衝剤、並びに血液及び／又は血清と等張にするのに充分な濃度の等張化剤を含む。

【0131】

更なる実施形態において、医薬製剤のｐＨは約６．５±０．５～７．０±０．５であり、配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログ、緩衝剤、並びに血液及び／又は血清と等張にするのに充分な濃度の等張化剤を含む。

【0132】

医薬製剤は、医薬品添加物及び／又は界面活性剤を更に含むことができる。界面活性剤は、非イオン性とすることができ、例えば、ポリソルベート（例えば、ＰＳ－２０、ＰＳ－４０、ＰＳ－６０、ＰＳ－８０、及び同種のもの）を含むことができる。医薬品添加物は、医薬品添加物であるアミノ酸（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）とすることができる。

【0133】

本明細書に記載する態様及び実施形態において、医薬製剤は、配列番号：３に示されるアミノ酸配列を有するＧＬＰ－１アナログを含み、液体医薬製剤のｐＨは６．５±０．１５～７．０±０．１５の間にあり、緩衝剤としてのヒスチジン－ＨＣｌ、等張化剤としてスクロース又はマンニトール、医薬品添加物としてのメチオニン又はプロリン、及び界面活性剤を含む。

【0134】

幾つかの実施形態において、液体医薬製剤は、ＧＬＰ－１アナログを約５０μｇ／ｍｌ～約２ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。

【0135】

幾つかの実施形態において、液体医薬製剤は、ＧＬＰ－１アナログを約５０μｇ／ｍｌ～約１ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。

【0136】

幾つかの実施形態において、液体医薬製剤は、ＧＬＰ－１アナログを約１００μｇ／ｍｌ～約１ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。

【0137】

幾つかの実施形態において、液体医薬製剤は、ＧＬＰ－１アナログを約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度で含む。

【0138】

幾つかの実施形態において、界面活性剤はポリソルベート－２０である。

【0139】

幾つかの実施形態において、液体医薬製剤は、ＧＬＰ－１アナログを約３００μｇ／ｍｌ±２０％の濃度で含む。

【0140】

幾つかの実施形態において、液体医薬製剤のｐＨは６．５±０．５である。

【0141】

幾つかの実施形態において、液体医薬製剤のｐＨは７．０±０．５である。

【0142】

幾つかの実施形態において、液体医薬製剤のｐＨは７．０±０．１５である。

【0143】

幾つかの実施形態において、液体医薬製剤のｐＨは７．５±０．５である。

【0144】

本明細書に記載する態様及び実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５又は６．０±０．１５～７．５±０．１５であり、ａ）約１０μｇ／ｍｌ～約１ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、ｂ）約１ｍＭ～約５０ｍＭの濃度のクエン酸緩衝剤と、ｃ）約１０ｍＭ～約５００ｍＭの濃度のグリセロール、約１０ｍＭ～約５００ｍＭの濃度のマンニトール、約１％～約２０％の濃度のスクロース、約１％～約２０％の濃度のトレハロース、又は約５０ｍＭ～約１５０ｍＭの濃度のＮａＣｌと、ｄ）任意選択的な、約０．００１～約０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベートと、ｅ）任意選択的な、約０．５ｍＭ～約３００ｍＭの濃度の医薬品添加物であるアミノ酸と、を含む。

【0145】

本明細書に記載する態様及び実施形態において医薬製剤は、ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５又は６．０±０．１５～７．５±０．１５であり、ａ）約１０μｇ／ｍｌ～約１ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、ｂ）約１ｍＭ～約５０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝剤と、ｃ）約１０ｍＭ～約５００ｍＭの濃度のグリセロール、約１０ｍＭ～約５００ｍＭの濃度のマンニトール、約１％～約２０％の濃度のスクロース、約１％～約２０％の濃度のトレハロース、又は約５０ｍＭ～約１５０ｍＭの濃度のＮａＣｌと、ｄ）任意選択的な、約０．００１～約０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベートと、ｅ）任意選択的な、約０．５ｍＭ～約３００ｍＭの濃度の医薬品添加物であるアミノ酸と、を含む。

【0146】

本明細書に記載する更なる態様及び実施形態において、医薬製剤のｐＨは約６．５±０．５～７．５±０．５又は６．０±０．１５～７．５±０．１５であり、ａ）約１０μｇ／ｍｌ～約１ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、ｂ）約１ｍＭ～約５０ｍＭの濃度のリン酸塩緩衝剤と、ｃ）約１０ｍＭ～約５００ｍＭの濃度のグリセロール、約１０ｍＭ～約５００ｍＭの濃度のマンニトール、約１％～約２０％の濃度のスクロース、約１％～約２０％の濃度のトレハロース、又は約５０ｍＭ～約１５０ｍＭの濃度のＮａＣｌと、ｄ）任意選択的な、約０．００１～約０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベートと、ｅ）任意選択的な、約０．５ｍＭ～約３００ｍＭの濃度の医薬品添加物であるアミノ酸と、を含む。

【0147】

本明細書に記載する更なる態様及び実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５又は６．０±０．１５～７．５±０．１５であり、ａ）約１０μｇ／ｍｌ～約１ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、ｂ）約１ｍＭ～約５０ｍＭの濃度のマレイン酸塩緩衝剤と、ｃ）約１０ｍＭ～約５００ｍＭの濃度のグリセロール、約１０ｍＭ～約５００ｍＭの濃度のマンニトール、約１％～約２０％の濃度のスクロース、約１％～約２０％の濃度のトレハロース、又は約５０ｍＭ～約１５０ｍＭの濃度のＮａＣｌと、ｄ）任意選択的な、約０．００１～約０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベートと、ｅ）任意選択的な、約０．５ｍＭ～約３００ｍＭの濃度の医薬品添加物であるアミノ酸と、を含む。

【0148】

更なる態様及び実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５又は６．０±０．１５～７．５±０．１５であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログと、約７．５ｍＭ～約１２．５ｍＭ±１０％の濃度のクエン酸塩と、約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ±１０％の濃度のグリセロール、約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ±１０％の濃度のマンニトール、約５％～約１５％±１０％の濃度のスクロース、又は約５％～約１５％±１０％の濃度のトレハロースと、を含む。

【0149】

更なる態様及び実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５又は６．０±０．１５～７．５±０．１５であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログと、約７．５ｍＭ～約１２．５ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ±１０％の濃度のグリセロール、約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ±１０％の濃度のマンニトール、約５％～約１５％±１０％の濃度のスクロース、又は約５％～約１５％±１０％の濃度のトレハロースと、を含む。

【0150】

他の態様及び実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５又は６．０±０．１５～７．５±０．１５であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログと、約７．５ｍＭ～約１２．５ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ±１０％の濃度のグリセロール、約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ±１０％の濃度のマンニトール、約５％～約１５％±１０％の濃度のスクロース、又は約５％～約１５％±１０％の濃度のトレハロースと、を含む。

【0151】

他の態様及び実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５又は６．０±０．１５～７．５±０．１５であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログと、約７．５ｍＭ～約１２．５ｍＭ±１０％の濃度のリン酸カルシウムと、約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ±１０％の濃度のグリセロール、約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ±１０％の濃度のマンニトール、約５％～約１５％±１０％の濃度のスクロース、又は約５％～約１５％±１０％の濃度のトレハロースと、を含む。

【0152】

更なる態様及び実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５又は６．０±０．１５～７．５±０．１５であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログと、約７．５ｍＭ～約１２．５ｍＭ±１０％の濃度のマレイン酸塩と、約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ±１０％の濃度のグリセロール、約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ±１０％の濃度のマンニトール、約５％～約１５％±１０％の濃度のスクロース、又は約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ±１０％の濃度のトレハロースと、を含む。

【0153】

更なる実施形態において、医薬製剤は、界面活性剤及び／又は医薬品添加物であるアミノ酸を更に含む。例えば、医薬製剤は、約０．００５～約０．０５％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート及び／又は医薬品添加物であるアミノ酸を含む。

【0154】

更なる実施形態において、医薬製剤は、医薬品添加物であるアミノ酸、例えば、約５ｍＭ～約２５ｍＭ±１０％の濃度のメチオニン、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ±１０％の濃度のプロリン、約５０ｍＭ～約１５０ｍＭ±１０％の濃度のグリシン、及び／又は約５０ｍＭ～約１５０ｍＭ±１０％の濃度のアルギニンを含む。

【0155】

幾つかの実施形態において、ヒスチジン緩衝剤を含む医薬製剤のｐＨは、約６．５±０．５～７．５±０．５とすることができる。他の実施形態において、リン酸塩緩衝剤を含む医薬製剤のｐＨは、約６．５±０．５～７．５±０．５とすることができる。他の実施形態において、医薬製剤のｐＨは約６．５±０．１５～７．０±０．１５である。更なる実施形態において、クエン酸塩緩衝剤を含む医薬製剤のｐＨは約６．５±０．１５である。他の実施形態において、ヒスチジン緩衝剤を含む医薬製剤のｐＨは約７．０±０．１５である。更なる実施形態において、マレイン酸塩緩衝剤を含む医薬製剤のｐＨは約７．０±０．１５である。更なる実施形態において、リン酸塩緩衝剤を含む医薬製剤のｐＨは約６．５±０．１５である。

【0156】

更なる実施形態において、配列番号：３に示されるＧＬＰ－１アナログの医薬製剤中の濃度は約１０μｇ／ｍｌ～約１ｍｇ／ｍｌである。更なる実施形態において、配列番号：３に示されるＧＬＰ－１アナログの濃度は約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌである。更なる他の実施形態において、配列番号：３に示されるＧＬＰ－１アナログの濃度は約０．３ｍｇ／ｍｌ±２０％である。他の実施形態において、配列番号：３に示されるＧＬＰ－１アナログの濃度は約０．３ｍｇ／ｍｌ±１０％である。

【0157】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、６．５±０．１５～７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のクエン酸ナトリウムと、等張化剤、例えば、約１６５ｍＭ～約２７５ｍＭ±１０％の濃度のグリセロール、約５％～約１５％の濃度のスクロース、約５％～約１５％の濃度のトレハロース、又は約５０ｍＭ～約１５０ｍＭの濃度のＮａＣｌと、界面活性剤、例えば、約０．００５～０．０５％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベートと、医薬品添加物であるアミノ酸、例えば、約５ｍＭ～約２５ｍＭ±１０％の濃度のメチオニン、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ±１０％の濃度のプロリン、又は約５０ｍＭ～約１５０ｍＭ±１０％濃度のアルギニンと、を含む。

【0158】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、６．５±０．１５～７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジンＨＣｌと、等張化剤、例えば、約１６５ｍＭ～約２７５ｍＭ±１０％の濃度のグリセロール、約５％～約１５％の濃度のスクロース、約５％～約１５％の濃度のトレハロース、又は約５０ｍＭ～約１５０ｍＭの濃度のＮａＣｌと、界面活性剤、例えば、約０．００５～０．０５％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベートと、医薬品添加物であるアミノ酸、例えば、約５ｍＭ～約２５ｍＭ±１０％の濃度のメチオニン、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ±１０％の濃度のプロリン、又は約５０ｍＭ～約１５０ｍＭ±１０％の濃度のアルギニンと、を含む。

【0159】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、６．５±０．１５～７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌ濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジンＨＣｌと、等張化剤、例えば、約１６５ｍＭ±１０％～約２７５ｍＭ±１０％の濃度のマンニトール又は約５％±１０％～約１５％±１０％の濃度のスクロースと、界面活性剤、例えば、約０．００５±１０％～０．０５％±１０％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、医薬品添加物であるアミノ酸、例えば、約５ｍＭ±１０％～約２５ｍＭ±１０％の濃度のメチオニン又は約２５ｍＭ±１０％～約７５ｍＭ±１０％の濃度のプロリンと、を含む。

【0160】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、６．５±０．１５～７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のマレイン酸塩と、等張化剤、例えば、約１６５ｍＭ～約２７５ｍＭ±１０％の濃度のグリセロール、約５％～約１５％の濃度のスクロース、約５％～約１５％の濃度のトレハロース、又は約５０ｍＭ～約１５０ｍＭの濃度のＮａＣｌと、界面活性剤、例えば、約０．００５～０．０５％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベートと、医薬品添加物であるアミノ酸、例えば、約５ｍＭ～約２５ｍＭ±１０％の濃度のメチオニン、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ±１０％の濃度のプロリン、又は約５０ｍＭ～約１５０ｍＭ±１０％の濃度のアルギニンと、を含む。

【0161】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、６．５±０．１５～７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、等張化剤、例えば、約１６５ｍＭ～約２７５ｍＭ±１０％の濃度のグリセロール、約５％～約１５％の濃度のスクロース、約５％～約１５％の濃度のトレハロース、又は約５０ｍＭ～約１５０ｍＭの濃度のＮａＣｌと、界面活性剤、例えば、約０．００５～０．０５％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベートと、医薬品添加物であるアミノ酸、例えば、約５ｍＭ～約２５ｍＭ±１０％の濃度のメチオニン、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ±１０％の濃度のプロリン、又は約５０ｍＭ～約１５０ｍＭ±１０％濃度のアルギニンと、を含む。

【0162】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、６．５±０．１５～７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸カリウムと、等張化剤、例えば、約１６５ｍＭ～約２７５ｍＭ±１０％の濃度のグリセロール、約５％～約１５％濃度のスクロース、約５％～約１５％の濃度のトレハロース、又は約５０ｍＭ～約１５０ｍＭ濃度のＮａＣｌと、界面活性剤、例えば、約０．００５～０．０５％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベートと、医薬品添加物であるアミノ酸、例えば、約５ｍＭ～約２５ｍＭ±１０％の濃度のメチオニン、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ±１０％の濃度のプロリン、又は約５０ｍＭ～約１５０ｍＭ±１０％の濃度のアルギニンと、を含む。

【0163】

例示的な実施形態として、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約１６５ｍＭ～約２７５ｍＭ±１０％の濃度のマンニトール、約５％～約１５％±１０％の濃度のスクロース、又は約５％～約１５％±１０％の濃度のトレハロースと、を含む、医薬製剤が挙げられる。

【0164】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約１６５ｍＭ～約２７５ｍＭ±１０％の濃度のマンニトールと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、を含む。

【0165】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約２７５ｍＭ±１０％の濃度のマンニトールと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、を含む。

【0166】

他の実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約１６５ｍＭ±１０％の濃度のマンニトールと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、を含む。

【0167】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約２７５ｍＭ±１０％の濃度のマンニトールと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約５ｍＭ～約２５ｍＭ±１０％の濃度のメチオニンと、を含む。

【0168】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約１６５ｍＭ±１０％の濃度のマンニトールと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約５ｍＭ～約２５ｍＭ±１０％の濃度のメチオニンと、を含む。

【0169】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約２７５ｍＭ±１０％の濃度のマンニトールと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ±１０％の濃度のプロリンと、を含む。

【0170】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約１６５ｍＭ±１０％濃度のマンニトールと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％濃度のポリソルベート－２０と、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ±１０％の濃度のプロリンと、を含む。

【0171】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約５％～約１５％±１０％の濃度のスクロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、を含む。

【0172】

他の実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約８％±１０％の濃度のスクロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、を含む。

【0173】

他の実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約１０％±１０％の濃度のスクロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、を含む。

【0174】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約８％±１０％の濃度のスクロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約５ｍＭ～約２５ｍＭ±１０％の濃度のメチオニンと、を含む。

【0175】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約１０％±１０％の濃度のスクロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約５ｍＭ～約２５ｍＭ±１０％の濃度のメチオニンと、を含む。

【0176】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約８％±１０％の濃度のスクロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ±１０％の濃度のプロリンと、を含む。

【0177】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約１０％±１０％の濃度のスクロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ±１０％の濃度のプロリンと、を含む。

【0178】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約５％～約１５％±１０％の濃度のトレハロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、を含む。

【0179】

他の実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約８％±１０％の濃度のトレハロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、を含む。

【0180】

他の実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約１０％±１０％の濃度のトレハロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、を含む。

【0181】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約８％±１０％の濃度のトレハロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約５ｍＭ～約２５ｍＭ±１０％の濃度のメチオニンと、を含む。

【0182】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約１０％±１０％の濃度のトレハロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約５ｍＭ～約２５ｍＭ±１０％の濃度のメチオニンと、を含む。

【0183】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約８％±１０％の濃度のトレハロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ±１０％の濃度のプロリンと、を含む。

【0184】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約１０％±１０％の濃度のトレハロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ±１０％の濃度のプロリンと、を含む。

【0185】

他の実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約１６５ｍＭ～約２７５ｍＭ±１０％の濃度のマンニトール、約５％～約１５％±１０％の濃度のスクロース、又は約５％～約１５％±１０の濃度のトレハロースと、を含む。

【0186】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約１６５ｍＭ～約２７５ｍＭ±１０％の濃度のマンニトールと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、を含む。

【0187】

他の実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約２７５ｍＭ±１０％の濃度のマンニトールと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、を含む。

【0188】

他の実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約１６５ｍＭ±１０％の濃度のマンニトールと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、を含む。

【0189】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約２７５ｍＭ±１０％の濃度のマンニトールと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約５ｍＭ～約２５ｍＭ±１０％の濃度のメチオニンと、を含む。

【0190】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約１６５ｍＭ±１０％の濃度のマンニトールと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約５ｍＭ～約２５ｍＭ±１０％の濃度のメチオニンと、を含む。

【0191】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約２７５ｍＭ±１０％の濃度のマンニトールと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ±１０％の濃度のプロリンと、を含む。

【0192】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約１６５ｍＭ±１０％の濃度のマンニトールと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ±１０％の濃度のプロリンと、を含む。

【0193】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約５％～約１５％±１０％の濃度のスクロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、を含む。

【0194】

他の実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、８％±１０％の濃度のスクロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、を含む。

【0195】

他の実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、１０％±１０％の濃度のスクロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、を含む。

【0196】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約８％±１０％の濃度のスクロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約５ｍＭ～約２５ｍＭ±１０％の濃度のメチオニンと、を含む。

【0197】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、１０％±１０％の濃度のスクロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約５ｍＭ～約２５ｍＭ±１０％の濃度のメチオニンと、を含む。

【0198】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約８％±１０％の濃度のスクロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ±１０％の濃度のプロリンと、を含む。

【0199】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約１０％±１０％の濃度のスクロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ±１０％の濃度のプロリンと、を含む。

【0200】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約５％～約１５％±１０％の濃度のトレハロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、を含む。

【0201】

他の実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、８％±１０％の濃度のトレハロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、を含む。

【0202】

他の実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、１０％±１０％の濃度のトレハロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、を含む。

【0203】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約８％±１０％の濃度のトレハロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約５ｍＭ～約２５ｍＭ±１０％の濃度のメチオニンと、を含む。

【0204】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、１０％±１０％の濃度のトレハロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約５ｍＭ～約２５ｍＭ±１０％の濃度のメチオニンと、を含む。

【0205】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約８％±１０％の濃度のトレハロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ±１０％の濃度のプロリンと、を含む。

【0206】

更なる実施形態において、医薬製剤は、ｐＨが６．５±０．５～７．５±（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約１０％±１０％の濃度のトレハロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ±１０％の濃度のプロリンと、を含む。

【0207】

本開示の医薬製剤は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療に使用することができる。好ましい実施形態において、医薬製剤は、ＩＢＳの疼痛の緩和及び／又はＩＢＳ－Ｃの便秘の緩和に使用することができる。医薬製剤は、ＩＢＳ－Ｃ、下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｄ）、又は混合型若しくは交代型ＩＢＳ（ＩＢＳ－Ｍ）の治療に用いることができる。ＩＢＳ、ＩＢＳ－Ｃ、ＩＢＳ－Ｄ、及び／又はＩＢＳ－Ｍの疼痛の防止も想定されている。

【0208】

或いは、本開示の製剤は、これらに限定されるものではないが、治療を必要とする哺乳動物の糖尿病、虚血、再灌流による組織傷害、脂質異常症、糖尿病性心筋症、心筋梗塞、急性冠症候群、肥満症、術後の異化の変化、高血糖症、過敏性腸症候群、脳卒中、神経変性障害、記憶・学習障害、膵島移植、機能性ディスペプシア、及び／又は再生療法等の他の疾患又は状態の治療に使用することができる。

【0209】

本開示の趣旨に関する「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、治療的処置（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）及び予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）又は防止的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）処置の両方を指す。治療を必要とする者としては、既に障害を有する者に加えて、障害を発症しやすい者又は障害を防止すべき者が挙げられる。

【0210】

したがって、特定の態様及び実施形態において、本開示は、ｐＨが６．０±０．１５～７．５±０．１５の間にあり、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）又はそのＧＬＰ－１アナログと、緩衝剤と、任意選択的な等張化剤、医薬品添加物、及び／又は界面活性剤とを含む液体製剤であって、安定な医薬製剤の製造に使用するための安定な液体製剤を提供する。例えば、安定な医薬製剤は、本明細書に記載する等張化剤及び／又は本明細書に記載する医薬品添加物をこの種の安定な液体製剤に添加することにより得ることができる。

【0211】

他の態様及び実施形態において、本開示は、安定な製剤に、それを更に安定化するように医薬品添加物及び／又は界面活性剤を添加することを含む、安定な医薬製剤の製造方法を提供する。

【0212】

更なる範囲、適用性、及び利点は以下に示す非限定的な詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、この詳細な説明は、好ましい実施形態又は態様を示唆するものであるが、例示に過ぎないことを理解すべきである。

【0213】

詳細な説明
「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という語の使用は、別段の指定がない限り、又は文脈上明らかに矛盾しない限り、単数形及び複数形の両方を網羅すると解釈すべきである。

【0214】

特に明記しない限り、又は文脈から明らかでない限り、本明細書において使用される「ｏｒ」という語は、「又は（若しくは）」及び「及び（並びに）」の両方を包含し網羅すると理解すべきである。

【0215】

本明細書において使用される「及び／又は（ａｎｄ／ｏｒ）」という語は、他の特徴又は構成要素を伴うか又は伴わない、規定された特徴又は構成要素のそれぞれを具体的に開示していると解釈すべきである。

【0216】

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という語は、別段の指定がない限り、構成要素以外の要素があってもよい（ｏｐｅｎ－ｅｎｄｅｄ）（即ち、「含むが、それらに限定されない」ことを意味する）と解釈すべきである。「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という語は、構成要素として記載した要素しか認められない（ｃｌｏｓｅ－ｅｎｄｅｄ）と解釈すべきである。

【0217】

「約（ａｂｏｕｔ、ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という語は、概して、所与の値又は範囲の２０パーセント以内、１０パーセント以内、５、４、３、２、又は１パーセント以内を意味することとする。

【0218】

本明細書において使用される、製剤に関する「液体」という語は、ペプチドが溶液に溶解されており、著しい（ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ）析出がないことを意味する。

【0219】

本明細書において使用される、製剤に関する「安定な」という語は、ストレスの不在下又は１若しくは複数のストレス条件下の何れにおいてもＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログの著しい凝集及び／又は分解が起こらない製剤を指す。

【0220】

本明細書において使用される「著しい凝集及び／又は分解が起こらない」という語は、凝集及び／又は分解が２０パーセント未満、１５パーセント未満、１０パーセント未満、５パーセント未満、３パーセント未満、又は２パーセント未満であることを意味する。例えば、５℃で１～３ヵ月間保存した後の分解が５％未満、２５℃で３ヵ月間保存した後の分解が１０パーセント未満、及び／又は４０℃で３ヵ月間保存した後の分解が２０パーセント未満であれば、製剤を安定と見なすことができる。凍結融解及び／又は機械的応力を受けた後の分解が１０パーセント未満であるか、又はそれどころか５パーセント未満であれば、製剤を安定と見なすことができる。

【0221】

本明細書において使用される「１又は複数のストレス条件」という語は、長期保存（例えば、冷蔵条件下）、加速保存条件（例えば、周囲温度及び／又は高温、例えば、４０℃等）、機械的応力、凍結融解、又はこれらの組合せを指す。

【0222】

本明細書において使用される「高濃度のサブビジブル（ｓｕｂｖｉｓｉｂｌｅ）粒子」という語は、例えば、ストレスなし（ｕｎｓｔｒｅｓｓｅｄ）の製剤のＴ０、Ｔ－１ｍ＿２５℃、及び／又はＴ－１ｍ＿４０℃の何れかでマイクロフローイメージングにより測定された累積粒子数（ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｃｏｕｎｔ）において、≧２μｍの粒子が１，０００個を超え、≧５μｍの粒子が５００個を超え、≧１０μｍの粒子が１００個を超え、及び／又は≧２５μｍの粒子が１０個を超えることを包含する。

【0223】

本明細書において使用される「低濃度のサブビジブル粒子」という語は、例えば、Ｔ－１ｍ＿２５℃及び／又はＴ－１ｍ＿４０℃でマイクロフローイメージングにより測定された累積粒子数において、≧２μｍの粒子が１０００個以下、≧５μｍの粒子が２７５個以下、≧１０μｍの粒子が１００個以下、及び／又は≧２５μｍの粒子が３０個以下であることを包含する。本明細書において使用される「低濃度のサブビジブル粒子」という語はまた、Ｔ－３ｍ＿５℃及び／又はＴ－３ｍ＿２５℃でマイクロフローイメージングにより測定された累積粒子数において、≧２μｍの粒子が５００個以下、≧５μｍの粒子が２００個以下、≧１０μｍの粒子が５０個以下、並びに≧２５μｍの粒子が１０個及び／１０個未満であることも包含する。

【0224】

「糖」という語は、単糖類、二糖類、及び多糖類を指す。糖の例として、これらに限定されるものではないが、スクロース、グルコース、デキストロース等が挙げられる。

【0225】

「長期保存（ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｓｔｏｒａｇｅ、ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｓｔｏｒａｇｅ）」という語は、少なくとも１ヵ月間、少なくとも３ヵ月間、少なくとも６ヵ月間、及び／又は少なくとも１年間保存することを意味すると理解される。

【0226】

「哺乳動物」という語は、これらに限定されるものではないが、ヒトを含む。

【0227】

「医薬組成物」及び「医薬製剤」という語は互換的に使用される。

【0228】

ＧＬＰ－１又はそのＧＬＰ－１アナログの液体医薬製剤が提供される。本開示の液体医薬製剤は、凍結融解、機械的応力、高温、及び／又は長期保存等の物理的ストレスに耐える。

【0229】

幾つかの例において、ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログ、緩衝剤、及び等張化剤を含む液体医薬製剤は、医薬品添加物又は界面活性剤を含まなくても安定であることが見出された。したがって、ＧＬＰ－１又はそのＧＬＰ－１アナログ、緩衝剤、等張化剤、並びに任意選択的な医薬品添加物及び／又は界面活性剤を含む液体医薬製剤が提供される。

【0230】

他の例において、本開示は、ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログ、緩衝剤、等張化剤、界面活性剤、及び医薬品添加物を含む液体医薬製剤に関する。

【0231】

本明細書に開示する実施形態は、ＲＯＳＥ－０１０（Ｖａｌ８－ＧＬＰ－１）を含む液体医薬製剤に関する。本開示の製剤は、ＲＯＳＥ－０１０ペプチドを、約１０μｇ／ｍｌ～約２ｍｇ／ｍｌ、約５０μｇ／ｍｌ～約２ｍｇ／ｍｌ、約１００μｇ／ｍｌ～約２ｍｇ／ｍｌ、約１０μｇ／ｍｌ～約１ｍｇ／ｍｌ、約１００μｇ／ｍｌ～約１ｍｇ／ｍｌ、約５０μｇ／ｍｌ～約７５０μｇ／ｍｌ、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌ、約２００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌ、少なくとも１ｍｇ／ｍｌ、少なくとも７５０μｇ／ｍｌ、少なくとも５００μｇ／ｍｌ、少なくとも３００μｇ／ｍｌ、及び３００μｇ／ｍｌ±２０％又は３００μｇ／ｍｌ±１０％等の濃度で含むことができる。

【0232】

この医薬製剤は、より高いｐＨ（例えば、ｐＨ６．５±０．５～７．５±０．５、ｐＨ６．０±０．１５～７．５±０．１５）でも安定なようである。例えば、６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、６．５±０．１５～７．０±０．１５を含む）のｐＨは、ペプチドの安定性に有利となり得る。好ましい実施形態において、ヒスチジン緩衝剤により、６．５±０．５、７．０±０．５（例えば、７．０±０．１５）、又は７．５±０．５のｐＨを付与することができる。他の好ましい実施形態において、リン酸ナトリウム緩衝剤又はリン酸カリウム緩衝剤により、６．５±０．５（例えば、６．５±０．１５）、７．０±０．５、又は７．５±０．５のｐＨを付与することができる。

【0233】

製剤の安定性は、等張化剤の影響を受けないようである。しかしながら、等張化剤を含む医薬製剤は本開示に包含される。等張化剤は、糖又はより単純且つより反応性の低い等張化剤とすることができる。しかしながら、他の等張化剤を使用することもできる。界面活性剤及び／若しくは医薬品添加物又は界面活性剤及び医薬品添加物の両方を添加することによって、製剤により高い安定性を付与することができる。

【0234】

このように、界面活性剤は、本明細書に開示する医薬製剤の安定性に有利となり得る。ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログを分解及び／又は凝集から保護するように、ポリソルベート（例えば、ＰＳ－２０、ＰＳ－４０、ＰＳ－６０、ＰＳ－６５、ＰＳ－８０等）、トリトンＸ－１００、ポロキサマー、プルロニック（登録商標）Ｆ－６８、及び同種のもの、並びにこれらの組合せ等の非イオン性界面活性剤を医薬製剤に添加することができる。

【0235】

ポリソルベートを含む医薬製剤は、機械的応力下にあるＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログを保護するようである。したがって、ポリソルベートは、ＲＯＳＥ－０１０を出荷時及び製品の取扱い時等の機械的応力に対し安定化させるのを助けることができる。

【0236】

少量のアミノ酸を医薬品添加物として含む医薬製剤がより安定なようである。

【0237】

本明細書に開示する医薬製剤の例示的な実施形態は、凍結融解ストレス及び／又は機械的応力等の一般的なストレス条件下で安定である。本明細書に開示する好ましい医薬製剤を２５℃で少なくとも３ヵ月間まで保存した後の、ＲＰ－ＵＰＬＣにより判定される純度は、約９５％である。本明細書に開示する好ましい医薬製剤は、２～８℃の温度で保存しても（例えば、少なくとも３ヵ月間まで）安定なようである。

【0238】

本開示の液体製剤は注射用として適したものとなり得る。本明細書に記載する特定の態様及び実施形態において、液体製剤はプレフィルドシリンジで提供することができる。本明細書に記載する他の態様及び実施形態において、液体製剤は、単回用量又は複数回用量容器で提供することができる。本明細書に記載する更なる他の態様及び実施形態において、液体製剤は、長期保存に耐えることができる。

【0239】

好ましい実施形態において、単回用量又は複数回用量容器としては、例えば、バイアル（例えば、ガラスバイアル）、シリンジ（例えば、プレフィルドシリンジ）、カートリッジ、注入器（例えば、ペン型又は他の型式の自動注入器）、及び同種のものが挙げられる。

【0240】

製剤はまた、非経口送達に適したものとすることもできる。特定の態様において、製剤は、経口又は経粘膜（例えば、経鼻）送達のためにカプセル化することができる。

【0241】

本開示の製剤は、ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログを、少なくとも２０μｇ、少なくとも３０μｇ、少なくとも５０μｇ、少なくとも７５μｇ、少なくとも１００μｇ、少なくとも１５０μｇ、少なくとも２００μｇ、少なくとも３００μｇ、少なくとも５００μｇ、少なくとも１ｍｇの用量で含むことができる。各バイアル又はシリンジに含まれる用量は患者集団の必要に応じて異なることとなる。

【0242】

ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログ、緩衝剤、及び等張化剤を含む液体製剤は、医薬品添加物又は界面活性剤を含まなくても安定であることが判明しているので、これらの構成要素を含む液体製剤（例えば、原液）を調製し、少なくとも１週間（即ち、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１ヵ月間、少なくとも２ヵ月間、少なくとも３ヵ月間等）保存することができる。次いで医薬組成物は、より長い期間の保存に適したものとなるように、他の構成要素を添加することにより再構成することができる。

【0243】

本開示において記載及び提供する実施形態に加えて、以下に示す非限定的な実施形態が具体的に想定されている。

【0244】

１．ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログ、緩衝剤、等張化剤、並びに任意選択的な医薬品添加物及び／又は界面活性剤を含む医薬製剤。

【0245】

２．ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログ、緩衝剤、等張化剤、医薬品添加物及び／又は非イオン性界面活性剤を含む医薬製剤。

【0246】

３．表１Ａに個別に又は集合的に記載された、ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログを含む医薬製剤。

【0247】

４．表１Ｂに個別に又は集合的に記載された、ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログを含む医薬製剤。

【0248】

５．表１Ｃに個別に又は集合的に記載された、ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログを含む医薬製剤。

【0249】

６．表１Ｄに個別に又は集合的に記載された、ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログを含む医薬製剤。

【0250】

７．表１Ｅに個別に又は集合的に記載された、ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログを含む医薬製剤。

【0251】

８．表４に個別に又は集合的に記載された、ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログを含む医薬製剤。

【0252】

９．ＧＬＰ－１又はそのアナログは、ＧＬＰ－１（７－３７）であり、配列番号：２に示されるアミノ酸配列を含む、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0253】

１０．ＧＬＰ－１又はそのアナログは、ＲＯＳＥ－０１０であり、配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含む、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0254】

１１．ＧＬＰ－１アナログは、配列番号：３と少なくとも９０％同一なアミノ酸配列を含み、第２位のアミノ酸はバリンである、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0255】

１２．ＧＬＰ－１又はそのアナログは、使用者に約５０μｇの用量を提供するように製剤化される、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0256】

１３．ＧＬＰ－１又はそのアナログは、使用者に約１００μｇの用量を提供するように製剤化される、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0257】

１４．ＧＬＰ－１又はそのアナログは、使用者に約１５０μｇの用量を提供するように製剤化される、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0258】

１５．ＧＬＰ－１又はそのアナログは、使用者に約２００μｇの用量を提供するように製剤化される、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0259】

１６．ＧＬＰ－１又はそのアナログは、使用者に約３００μｇの用量を提供するように製剤化される、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0260】

１７．ＧＬＰ－１又はそのアナログは、使用者に約４００μｇの用量を提供するように製剤化される、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0261】

１８．ＧＬＰ－１又はそのアナログは、使用者に約５００μｇの用量を提供するように製剤化される、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0262】

１９．ＧＬＰ－１又はそのアナログの濃度は、１０μｇ／ｍｌ～２ｍｇ／ｍｌの間にある、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0263】

２０．ＧＬＰ－１又はそのアナログの濃度は、５０μｇ／ｍｌ～２ｍｇ／ｍｌの間にある、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0264】

２１．ＧＬＰ－１又はそのアナログの濃度は、１００μｇ／ｍｌ～１ｍｇ／ｍｌの間にある、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0265】

２２．ＧＬＰ－１又はそのアナログの濃度は、１０μｇ／ｍｌ～１ｍｇ／ｍｌの間にある、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0266】

２３．ＧＬＰ－１又はそのアナログの濃度は、５０μｇ／ｍｌ～７５０μｇ／ｍｌの間にある、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0267】

２４．ＧＬＰ－１又はそのアナログの濃度は１００μｇ／ｍｌ～５００μｇ／ｍｌの間にある、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0268】

２５．ＧＬＰ－１又はそのアナログの濃度は、２００μｇ／ｍｌ～５００μｇ／ｍｌの間にある、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0269】

２６．ＧＬＰ－１又はそのアナログの濃度は、３００μｇ／ｍｌ±２０％である、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0270】

２７．ＧＬＰ－１又はそのアナログの濃度は、３００μｇ／ｍｌ±１０％である、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0271】

２８．界面活性剤を含む、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0272】

２９．非イオン性界面活性剤を含む、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0273】

３０．ポリソルベート２０を含む、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0274】

３１．ポリソルベート４０を含む、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0275】

３２．ポリソルベート６０を含む、先行する何れか一つに記載の医薬製剤。

【0276】

３３．ポリソルベート６５を含む、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0277】

３４．ポリソルベート８０を含む、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0278】

３５．トリトンＸ－１００を含む、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0279】

３６．ポロキサマーを含む、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0280】

３７．プルロニック（登録商標）Ｆ－６８を含む、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0281】

３８．緩衝剤は、酢酸塩、クエン酸塩、ヒスチジン、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、又はトロメタミンである、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0282】

３９．緩衝剤としてクエン酸塩を含む、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0283】

４０．緩衝剤としてヒスチジン－ＨＣｌを含む、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0284】

４１．緩衝剤としてリン酸ナトリウムを含む、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0285】

４２．緩衝剤としてリン酸カリウムを含む、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0286】

４３．緩衝剤としてマレイン酸塩を含む、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0287】

４４．緩衝剤としてトロメタミンを含む、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0288】

４５．等張化剤は、デキストロース、グルコース、グリセリン、グリセロール、マンニトール、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、ソルビトール、スクロース、トレハロース、及び塩化カリウムからなる群から選択される、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0289】

４６．等張化剤としてグリセロールを含む、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0290】

４７．等張化剤としてマンニトールを含む、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0291】

４８．等張化剤としてスクロースを含む、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0292】

４９．等張化剤としてトレハロースを含む、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0293】

５０．医薬品添加物であるアミノ酸を含む、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0294】

５１．医薬品添加物としてアラニンを含む、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0295】

５２．医薬品添加物としてアルギニンを含む、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0296】

５３．医薬品添加物としてグリシンを含む、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0297】

５４．医薬品添加物としてロイシンを含む、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0298】

５５．医薬品添加物としてメチオニンを含む、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0299】

５６．医薬品添加物としてプロリンを含む、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0300】

５７．医薬製剤のｐＨは、６．５±０．５～７．５±０．５の間にある、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0301】

５８．医薬製剤のｐＨは、６．０±０．１５～７．５±０．１５の間にある、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0302】

５９．医薬製剤のｐＨは、６．５±０．５～７．０±０．５の間にある、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0303】

６０．医薬製剤のｐＨは、６．５±０．１５～７．０±０．１５の間にある、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0304】

６１．製剤のｐＨは、６．５±０．５である、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0305】

６２．製剤のｐＨは、６．５±０．１５である、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0306】

６３．製剤のｐＨは、７．０±０．５である、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0307】

６４．製剤のｐＨは、７．０±０．１５である、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0308】

６５．製剤のｐＨは、７．５±０．５である、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0309】

６６．緩衝剤の濃度は、約１ｍＭ～約５０ｍＭである、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0310】

６７．等張化剤の濃度は、約１０ｍＭ～約５００ｍＭである、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0311】

６８．等張化剤の濃度は、約１％～約２０％（ｗ／ｖ）である、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0312】

６９．界面活性剤の濃度は、約０．００１～約０．１％（ｗ／ｖ）である、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0313】

７０．医薬品添加物であるアミノ酸の濃度は、約０．５ｍＭ～約３００ｍＭである、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0314】

７１．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５又は６．０±０．１５～７．５±０．１５であり、ａ）約１０μｇ／ｍｌ～約１ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、ｂ）約１ｍＭ～約５０ｍＭの濃度のクエン酸塩緩衝剤と、ｃ）約１０ｍＭ～約５００ｍＭの濃度のグリセロール、約１０ｍＭ～約５００ｍＭの濃度のマンニトール、約１％～約２０％の濃度のスクロース、約１％～約２０％の濃度のトレハロース、又は約５０ｍＭ～約１５０ｍＭの濃度のＮａＣｌと、ｄ）任意選択的な、約０．００１～約０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベートと、ｅ）任意選択的な、約０．５ｍＭ～約３００ｍＭの濃度の医薬品添加物であるアミノ酸と、を含む、医薬製剤。

【0315】

７２．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５又は６．０±０．１５～７．５±０．１５であり、ａ）約１０μｇ／ｍｌ～約１ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、ｂ）約１ｍＭ～約５０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝剤と、ｃ）約１０ｍＭ～約５００ｍＭの濃度のグリセロール、約１０ｍＭ～約５００ｍＭの濃度のマンニトール、約１％～約２０％の濃度のスクロース、約１％～約２０％の濃度のトレハロース、又は約５０ｍＭ～約１５０ｍＭの濃度のＮａＣｌと、ｄ）任意選択的な、約０．００１～約０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベートと、ｅ）任意選択的な、約０．５ｍＭ～約３００ｍＭの濃度の医薬品添加物であるアミノ酸と、を含む、医薬製剤。

【0316】

７３．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５又は６．０±０．１５～７．５±０．１５であり、ａ）約１０μｇ／ｍｌ～約１ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、ｂ）約１ｍＭ～約５０ｍＭの濃度のマレイン酸塩緩衝剤と、ｃ）約１０ｍＭ～約５００ｍＭの濃度のグリセロール、約１０ｍＭ～約５００ｍＭの濃度のマンニトール、約１％～約２０％の濃度のスクロース、約１％～約２０％の濃度のトレハロース、又は約５０ｍＭ～約１５０ｍＭの濃度のＮａＣｌと、ｄ）任意選択的な、約０．００１～約０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベートと、ｅ）任意選択的な、約０．５ｍＭ～約３００ｍＭの濃度の医薬品添加物であるアミノ酸と、を含む、医薬製剤。

【0317】

７４．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５又は６．０±０．１５～７．５±０．１５であり、ａ）約１０μｇ／ｍｌ～約１ｍｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、ｂ）約１ｍＭ～約５０ｍＭの濃度のリン酸塩緩衝剤と、ｃ）約１０ｍＭ～約５００ｍＭの濃度のグリセロール、約１０ｍＭ～約５００ｍＭの濃度のマンニトール、約１％～約２０％の濃度のスクロース、約１％～約２０％の濃度のトレハロース、又は約５０ｍＭ～約１５０ｍＭの濃度のＮａＣｌと、ｄ）任意選択的な、約０．００１～約０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベートと、ｅ）任意選択的な、約０．５ｍＭ～約３００ｍＭの濃度の医薬品添加物であるアミノ酸と、を含む、医薬製剤。

【0318】

７５．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５又は６．０±０．１５～７．５±０．１５であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログと、約７．５ｍＭ～約１２．５ｍＭ±１０％の濃度のクエン酸塩と、約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ±１０％の濃度のグリセロール、約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ±１０％の濃度のマンニトール、約５％～約１５％±１０％の濃度のスクロース、又は約５％～約１５％±１０％の濃度のトレハロースと、を含む、医薬製剤。

【0319】

７６．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５又は６．０±０．１５～７．５±０．１５であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログと、約７．５ｍＭ～約１２．５ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ±１０％の濃度のグリセロール、約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ±１０％の濃度のマンニトール、約５％～約１５％±１０％の濃度のスクロース、又は約５％～約１５％±１０％の濃度のトレハロースと、を含む、医薬製剤。

【0320】

７７．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５又は６．０±０．１５～７．５±０．１５であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログ、約７．５ｍＭ～約１２．５ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ±１０％の濃度のグリセロール、約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ±１０％の濃度のマンニトール、約５％～約１５％±１０％の濃度のスクロース、又は約５％～約１５％±１０％の濃度のトレハロースと、を含む、医薬製剤。

【0321】

７８．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５又は６．０±０．１５～７．５±０．１５であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログと、約７．５ｍＭ～約１２．５ｍＭ±１０％の濃度のリン酸カリウムと、約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ±１０％の濃度のグリセロール、約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ±１０％の濃度のマンニトール、約５％～約１５％±１０％の濃度のスクロース、又は約５％～約１５％±１０％の濃度のトレハロースと、を含む、医薬製剤。

【0322】

７９．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５又は６．０±０．１５～７．５±０．１５であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログと、約７．５ｍＭ～約１２．５ｍＭ±１０％の濃度のマレイン酸塩と、約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ±１０％の濃度のグリセロール、約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ±１０％の濃度のマンニトール、約５％～約１５％±１０％の濃度のスクロース、又は約５％～約１５％±１０％の濃度のトレハロースと、を含む、医薬製剤。

【0323】

８０．ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、６．５±０．１５～７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％濃度のクエン酸ナトリウムと、等張化剤、例えば、約１６５ｍＭ～約２７５ｍＭ±１０％の濃度のグリセロール、約５％～約１５％の濃度のスクロース、約５％～約１５％の濃度のトレハロース、又は約５０ｍＭ～約１５０ｍＭの濃度のＮａＣｌと、界面活性剤、例えば、約０．００５～０．０５％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベートと、医薬品添加物であるアミノ酸、例えば、約５ｍＭ～約２５ｍＭ±１０％の濃度のメチオニン、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ±１０％の濃度のプロリン、又は約５０ｍＭ～約１５０ｍＭ±１０％の濃度のアルギニンと、を含む、医薬製剤。

【0324】

８１．ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、６．５±０．１５～７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジンＨＣｌと、等張化剤、例えば、約１６５ｍＭ～約２７５ｍＭ±１０％濃度のグリセロール、約５％～約１５％の濃度のスクロース、約５％～約１５％の濃度のトレハロース、又は約５０ｍＭ～約１５０ｍＭの濃度のＮａＣｌと、界面活性剤、例えば、約０．００５～０．０５％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベートと、医薬品添加物であるアミノ酸、例えば、約５ｍＭ～約２５ｍＭ±１０％の濃度のメチオニン、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ±１０％の濃度のプロリン、又は約５０ｍＭ～約１５０ｍＭ±１０％の濃度のアルギニンと、を含む、医薬製剤。

【0325】

８２．ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、６．５±０．１５～７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％濃度のマレイン酸塩と、等張化剤、例えば、約１６５ｍＭ～約２７５ｍＭ±１０％の濃度のグリセロール、約５％～約１５％の濃度のスクロース、約５％～約１５％の濃度のトレハロース、又は約５０ｍＭ～約１５０ｍＭの濃度のＮａＣｌと、界面活性剤、例えば、約０．００５～０．０５％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベートと、医薬品添加物であるアミノ酸、例えば、約５ｍＭ～約２５ｍＭ±１０％の濃度のメチオニン、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ±１０％の濃度のプロリン、又は約５０ｍＭ～約１５０ｍＭ±１０％の濃度のアルギニンと、を含む、医薬製剤。

【0326】

８３．ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、６．５±０．１５～７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、等張化剤、例えば、約１６５ｍＭ～約２７５ｍＭ±１０％濃度のグリセロール、約５％～約１５％の濃度のスクロース、約５％～約１５％の濃度のトレハロース、又は約５０ｍＭ～約１５０ｍＭの濃度のＮａＣｌと、界面活性剤、例えば、約０．００５～０．０５％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベートと、医薬品添加物であるアミノ酸、例えば、約５ｍＭ～約２５ｍＭ±１０％の濃度のメチオニン、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ±１０％の濃度のプロリン、又は約５０ｍＭ～約１５０ｍＭ±１０％の濃度のアルギニンと、を含む、医薬製剤。

【0327】

８４．ｐＨが６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、６．５±０．１５～７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸カリウムと、等張化剤、例えば、約１６５ｍＭ～約２７５ｍＭ±１０％の濃度のグリセロール、約５％～約１５％の濃度のスクロース、約５％～約１５％の濃度のトレハロース、又は約５０ｍＭ～約１５０ｍＭの濃度のＮａＣｌと、界面活性剤、例えば、約０．００５～０．０５％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベートと、医薬品添加物であるアミノ酸、例えば、約５ｍＭ～約２５ｍＭ±１０％の濃度のメチオニン、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ±１０％の濃度のプロリン、又は約５０ｍＭ～約１５０ｍＭ±１０％の濃度のアルギニンと、を含む、医薬製剤。

【0328】

８５．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約１６５ｍＭ～約２７５ｍＭ±１０％の濃度のマンニトール、約５％～約１５％±１０％の濃度のスクロース、又は約５％～約１５％±１０％の濃度のトレハロースと、を含む、医薬製剤。

【0329】

８６．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約１６５ｍＭ～約２７５ｍＭ±１０％の濃度のマンニトールと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、を含む、医薬製剤。

【0330】

８７．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約１６５ｍＭ±１０％の濃度のマンニトールと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、を含む、医薬製剤。

【0331】

８８．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約２７５ｍＭ±１０％の濃度のマンニトールと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、を含む、医薬製剤。

【0332】

８９．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約２７５ｍＭ±１０％の濃度のマンニトールと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約５ｍＭ～約２５ｍＭ±１０％の濃度のメチオニンと、を含む、医薬製剤。

【0333】

９０．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約１６５ｍＭ±１０％の濃度のマンニトールと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約５ｍＭ～約２５ｍＭ±１０％の濃度のメチオニンと、を含む、医薬製剤。

【0334】

９１．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約２７５ｍＭ±１０％の濃度のマンニトールと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ±１０％の濃度のプロリンと、を含む、医薬製剤。

【0335】

９２．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約１６５ｍＭ±１０％の濃度のマンニトールと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ±１０％の濃度のプロリンと、を含む、医薬製剤。

【0336】

９３．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５、等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約５％～約１５％±１０％の濃度のスクロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、を含む、医薬製剤。

【0337】

９４．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約８％±１０％の濃度のスクロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、を含む、医薬製剤。

【0338】

９５．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約１０％±１０％の濃度のスクロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、を含む、医薬製剤。

【0339】

９６．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約８％±１０％の濃度のスクロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約５ｍＭ～約２５ｍＭ±１０％の濃度のメチオニンと、を含む、医薬製剤。

【0340】

９７．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％、の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約１０％±１０％の濃度のスクロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約５ｍＭ～約２５ｍＭ±１０％の濃度のメチオニンと、を含む、医薬製剤。

【0341】

９８．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約８％±１０％の濃度のスクロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ±１０％の濃度のプロリンと、を含む、医薬製剤。

【0342】

９９．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約１０％±１０％の濃度のスクロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ±１０％の濃度のプロリンと、を含む、医薬製剤。

【0343】

１００．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約５％～約１５％±１０％の濃度のトレハロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、を含む、医薬製剤。

【0344】

１０１．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約８％±１０％の濃度のトレハロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、を含む、医薬製剤。

【0345】

１０２．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約１０％±１０％の濃度のトレハロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、を含む、医薬製剤。

【0346】

１０３．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約８％±１０％の濃度のトレハロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約５ｍＭ～約２５ｍＭ±１０％の濃度のメチオニンと、を含む、医薬製剤。

【0347】

１０４．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約１０％±１０％の濃度のトレハロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約５ｍＭ～約２５ｍＭ±１０％の濃度のメチオニンと、を含む、医薬製剤。

【0348】

１０５．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約８％±１０％の濃度のトレハロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ±１０％の濃度のプロリンと、を含む、医薬製剤。

【0349】

１０６．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、７．０±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のヒスチジン－ＨＣｌと、約１０％±１０％の濃度のトレハロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ±１０％の濃度のプロリンと、を含む、医薬製剤。

【0350】

１０７．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５、等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約１６５ｍＭ～約２７５ｍＭ±１０％の濃度のマンニトール、約５％～約１５％±１０％の濃度のスクロース、又は約５％～約１５％±１０％の濃度のトレハロースと、を含む、医薬製剤。

【0351】

１０８．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約１６５ｍＭ～約２７５ｍＭ±１０％の濃度のマンニトールと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、を含む、医薬製剤。

【0352】

１０９．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約１６５ｍＭ±１０％の濃度のマンニトールと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、を含む、医薬製剤。

【0353】

１１０．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約２７５ｍＭ±１０％の濃度のマンニトールと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、を含む、医薬製剤。

【0354】

１１１．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約２７５ｍＭ±１０％の濃度のマンニトールと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約５ｍＭ～約２５ｍＭ±１０％の濃度のメチオニンと、を含む、医薬製剤。

【0355】

１１２．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約１６５ｍＭ±１０％の濃度のマンニトールと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約５ｍＭ～約２５ｍＭ±１０％の濃度のメチオニンと、を含む、医薬製剤。

【0356】

１１３．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約２７５ｍＭ±１０％の濃度のマンニトールと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ±１０％の濃度のプロリンと、を含む、医薬製剤。

【0357】

１１４．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約１６５ｍＭ±１０％の濃度のマンニトールと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ±１０％の濃度のプロリンと、を含む、医薬製剤。

【0358】

１１５．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約５％～約１５％±１０％の濃度のスクロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、を含む、医薬製剤。

【0359】

１１６．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約８％±１０％の濃度のスクロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、を含む、医薬製剤。

【0360】

１１７．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約１０％±１０％の濃度のスクロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、を含む、医薬製剤。

【0361】

１１８．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約８％±１０％の濃度のスクロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約５ｍＭ～約２５ｍＭ±１０％の濃度のメチオニンと、を含む、医薬製剤。

【0362】

１１９．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約１０％±１０％の濃度のスクロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約５ｍＭ～約２５ｍＭ±１０％の濃度のメチオニンと、を含む、医薬製剤。

【0363】

１２０．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約８％±１０％の濃度のスクロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ±１０％の濃度のプロリンと、を含む、医薬製剤。

【0364】

１２１．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約１０％±１０％の濃度のスクロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ±１０％の濃度のプロリンと、を含む、医薬製剤。

【0365】

１２２．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約５％～約１５％±１０％の濃度のトレハロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、を含む、医薬製剤。

【0366】

１２３．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約８％±１０％の濃度のトレハロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、を含む、医薬製剤。

【0367】

１２４．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約１０％±１０％の濃度のトレハロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、を含む、医薬製剤。

【0368】

１２５．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約８％±１０％の濃度のトレハロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約５ｍＭ～約２５ｍＭ±１０％の濃度のメチオニンと、を含む、医薬製剤。

【0369】

１２６．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約１０％±１０％の濃度のトレハロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約５ｍＭ～約２５ｍＭ±１０％の濃度のメチオニンと、を含む、医薬製剤。

【0370】

１２７．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約８％±１０％の濃度のトレハロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ±１０％の濃度のプロリンと、を含む、医薬製剤。

【0371】

１２８．ｐＨが約６．５±０．５～７．５±０．５（例えば、７．０±０．５、６．５±０．１５等）であり、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度の配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＧＬＰ－１アナログと、約１０ｍＭ±１０％の濃度のリン酸ナトリウムと、約１０％±１０％の濃度のトレハロースと、約０．０１～０．０３％（ｗ／ｖ）±１０％の濃度のポリソルベート－２０と、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ±１０％の濃度のプロリンと、を含む、医薬製剤。

【0372】

１２９．製剤は、血液及び／又は血清と等張である、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0373】

１３０．１又は複数のストレス条件に曝された後のペプチド濃度は、初期濃度（調製時）±２０％である、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0374】

１３１．製剤のサブビジブル粒子は低濃度である、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0375】

１３２．マイクロフローイメージングにより測定されたＴ－１ｍ＿２５℃及び／又はＴ－１ｍ＿４０℃におけるサブビジブル粒子の濃度（累積粒子数）は、≧２μｍの粒子が１０００個以下、≧５μｍの粒子が２７５個以下、≧１０μｍの粒子が１００個以下、及び／又は≧２５μｍの粒子が３０個以下である、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0376】

１３３．マイクロフローイメージングにより測定されたＴ－３ｍ＿５℃及び／又はＴ－３ｍ＿２５℃におけるサブビジブル粒子の濃度（累積粒子数）は、≧２μｍの粒子が５００個以下、≧５μｍの粒子が２００個以下、≧１０μｍの粒子が５０個以下、及び／又は≧２５μｍの粒子が１０個以下である、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0377】

１３４．ＨＰ－ＳＥＣにより測定された単量体含有量は、Ｔ－１ｍ＿５℃で９５％以上、Ｔ－１ｍ＿２５℃で９５％以上、Ｔ－１ｍ＿４０℃で９２％以上、Ｔ－３ｍ＿５℃で９５％以上、Ｔ－３ｍ＿２５℃で９５％以上、及び／又はＴ－３ｍ＿４０℃で９２％以上である、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0378】

１３５．１又は複数のストレス条件下でＨＰ－ＳＥＣにより測定された単量体含有量は、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、又は少なくとも９５％以上である、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0379】

１３６．ＨＰ－ＳＥＣにより測定された凝集体含有量は、Ｔ－１ｍ＿５℃、Ｔ－１ｍ＿２５℃、Ｔ－３ｍ＿５℃、及び／又はＴ－３ｍ＿２５℃で、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下である、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0380】

１３７．１又は複数のストレス条件下でＨＰ－ＳＥＣにより測定された凝集体含有量は、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下である、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0381】

１３８．単回用量又は複数回用量容器で提供される、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0382】

１３９．単回量バイアル、複数回量バイアル、カートリッジ、又はプレフィルドシリンジ内の、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0383】

１４０．例えば、約２０μｇ～約１ｍｇのＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログ又はＲＯＳＥ－０１０を含む、単回量バイアル、複数回量バイアル、カートリッジ、又はプレフィルドシリンジ内の、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0384】

１４１．例えば、少なくとも１５０μｇの用量のＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログ又はＲＯＳＥ－０１０を含む、単回量バイアル、複数回量バイアル、カートリッジ、又はプレフィルドシリンジ内の、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0385】

１４２．酢酸ナトリウムが１０ｍＭの濃度で使用される、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0386】

１４３．クエン酸ナトリウムが１０ｍＭの濃度で使用される、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0387】

１４４．ヒスチジン－ＨＣｌが１０ｍＭの濃度で使用される、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0388】

１４５．マレイン酸ナトリウムが１０ｍＭの濃度で使用される、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0389】

１４６．リン酸ナトリウムが１０ｍＭの濃度で使用される、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0390】

１４７．グリセロールが１６５ｍＭの濃度で使用される、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0391】

１４８．グリセロールが２７５ｍＭの濃度で使用される、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0392】

１４９．マンニトールが３％の濃度で使用される、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0393】

１５０．マンニトールが５％の濃度で使用される、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0394】

１５１．ＮａＣｌが５０ｍＭの濃度で使用される、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0395】

１５２．ＮａＣｌが１３０ｍＭの濃度で使用される、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0396】

１５３．ＮａＣｌが１５０ｍＭの濃度で使用される、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0397】

１５４．スクロースが５％の濃度で使用される、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0398】

１５５．スクロースが８％の濃度で使用される、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0399】

１５６．スクロースが１０％の濃度で使用される、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0400】

１５７．トレハロースが５％の濃度で使用される、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0401】

１５８．トレハロースが８％の濃度で使用される、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0402】

１５９．トレハロースが１０％の濃度で使用される、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0403】

１６０．アルギニン－ＨＣｌが、５０ｍＭの濃度で使用される、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0404】

１６１．アルギニン－ＨＣｌが、１００ｍＭの濃度で使用される、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0405】

１６２．メチオニンが５ｍＭの濃度で使用される、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0406】

１６３．メチオニンが１０ｍＭの濃度で使用される、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0407】

１６４．メチオニンが１５ｍＭの濃度で使用される、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0408】

１６５．プロリンが２５ｍＭの濃度で使用される、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0409】

１６６．プロリンが５０ｍＭの濃度で使用される、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0410】

１６７．プロリンが７５ｍＭの濃度で使用される、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0411】

１６８．ポリソルベートは、ポリソルベート－２０であり、濃度は０．００５％（ｗ／ｖ）である、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0412】

１６９．ポリソルベートは、ポリソルベート－２０であり、濃度は０．０２％（ｗ／ｖ）である、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0413】

１７０．ポリソルベートは、ポリソルベート－２０であり、濃度は０．０５％（ｗ／ｖ）である、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0414】

１７１．ポリソルベートは、ポリソルベート－６０であり、濃度は０．００５％（ｗ／ｖ）である、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0415】

１７２．ポリソルベートは、ポリソルベート－６０であり、濃度は０．０２％（ｗ／ｖ）である、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0416】

１７３．ポリソルベートは、ポリソルベート－６０であり、濃度は０．０５％（ｗ／ｖ）である、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0417】

１７４．ポリソルベートは、ポリソルベート－８０であり、濃度は０．００５％（ｗ／ｖ）である、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0418】

１７５．ポリソルベートは、ポリソルベート－８０であり、濃度は０．０２％（ｗ／ｖ）である、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0419】

１７６．ポリソルベートは、ポリソルベート－８０であり、濃度は０．０５％（ｗ／ｖ）である、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0420】

１７７．製剤のｐＨは６．５である、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0421】

１７８．製剤のｐＨは６．６である、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0422】

１７９．製剤のｐＨは６．７である、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0423】

１８０．製剤のｐＨは６．８である、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0424】

１８１．製剤のｐＨは６．９である、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0425】

１８２．製剤のｐＨは７．０である、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0426】

１８３．ＧＬＰ－１又はそのアナログは、配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなり、濃度は３００μｇ／ｍｌ±２０％である、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0427】

１８４．ＧＬＰ－１又はそのアナログは、配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むか又はこれらからなり、濃度は３００μｇ／ｍｌ±１０％である、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0428】

１８５．医薬製剤は液体である、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0429】

１８６．医薬製剤は安定である、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0430】

１８７．先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤を含むプレフィルドシリンジ。

【0431】

１８８．ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログ又はＲＯＳＥ－０１０を約２０μｇ～約１ｍｇ含む先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤を含む、プレフィルドシリンジ。

【0432】

１８９．ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログ又はＲＯＳＥ－０１０を少なくとも１５０μｇの用量で含む先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤を含む、プレフィルドシリンジ。

【0433】

１９０．ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログ又はそのＲＯＳＥ－０１０の濃度は３００μｇ／ｍｌ±１０％である、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤を含む、プレフィルドシリンジ

【0434】

１９１．ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログ又はＲＯＳＥ－０１０の投与が適応される障害又は状態の治療方法であって、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法。

【0435】

１９２．過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療方法であって、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法。

【0436】

１９３．便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｃ）の治療方法であって、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法。

【0437】

１９４．下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｄ）の治療方法であって、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法。

【0438】

１９５．混合型又は交代型ＩＢＳ（ＩＢＳ－Ｍ）の治療方法であって、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法。

【0439】

１９６．先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤を、それを必要とする個体に投与することを含む、糖尿病、虚血、再灌流による組織傷害、脂質異常症、糖尿病性心筋症、心筋梗塞、急性冠症候群、肥満症、術後の異化の変化、高血糖症、過敏性腸症候群、脳卒中、神経変性障害、記憶・学習障害、膵島移植、機能性ディスペプシア、及び／又は再生療法の治療方法。

【0440】

１９７．医薬製剤は皮下投与される、先行する実施形態の何れか一つに記載の方法。

【0441】

１９８．ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログ又はＲＯＳＥ－０１０が、約２０μｇ～約１ｍｇの用量で投与される、先行する実施形態の何れか一つに記載の方法。

【0442】

１９９．ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログ又はＲＯＳＥ－０１０が、約３０μｇ～約３００μｇの用量で毎日投与される、先行する実施形態の何れか一つに記載の方法。

【0443】

２００．ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログ又はＲＯＳＥ－０１０が、約５０μｇの用量で投与される、先行する実施形態の何れか一つに記載の方法。

【0444】

２０１．ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログ又はＲＯＳＥ－０１０が、約１００μｇの用量で投与される、先行する実施形態の何れか一つに記載の方法。

【0445】

２０２．ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログ又はＲＯＳＥ－０１０が、約１５０μｇの用量で投与される、先行する実施形態の何れか一つに記載の方法。

【0446】

２０３．ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログ又はＲＯＳＥ－０１０が、約２００μｇの用量で投与される、先行する実施形態の何れか一つに記載の方法。

【0447】

２０４．ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログ又はＲＯＳＥ－０１０が、約３００μｇの用量で投与される、先行する実施形態の何れか一つに記載の方法。

【0448】

２０５．ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログ又はＲＯＳＥ－０１０が、約４００μｇの用量で投与される、先行する実施形態の何れか一つに記載の方法。

【0449】

２０６．ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログ又はＲＯＳＥ－０１０が、約５００μｇの用量で投与される、先行する実施形態の何れか一つに記載の方法。

【0450】

２０７．医薬製剤は、ＩＢＳに伴う急性疼痛時に投与される、先行する実施形態の何れか一つに記載の方法。

【0451】

２０８．医薬製剤は、ＩＢＳ－Ｃ、ＩＢＳ－Ｄ、又はＩＢＳ－Ｍに伴う急性疼痛時に投与される、先行する実施形態の何れか一つに記載の方法。

【0452】

２０９．先行する実施形態の何れか一つに記載の治療方法に使用するための、先行する実施形態の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0453】

以下に示す実施例を、本開示の態様及び実施形態を更に例示するために提供する。これらの実施例は非限定的なものであり、本開示の態様及び実施形態を限定すると解釈すべきではない。

【実施例】

【0454】

実施例１：ペプチド材料、製剤、及び方法
固体のＲＯＳＥ－０１０酢酸塩（正味のペプチド含有量８８．１２％；純度（ＨＰＬＣ）９６．１％）を２００ｍｇの分量で分取し、－２０℃で保存する。実験に使用する分量を室温で再解凍する。

【0455】

各成分（緩衝剤、等張化剤、医薬品添加物、及び／又は界面活性剤等）の原液を調製し、濾過し、即座に使用するか又は室温若しくは２～８℃で保存する。

【0456】

高濃度ペプチド溶液を使用し、水に添加するか又は緩衝剤、医薬品添加物、及び／又は等張化剤の原液に添加して水でフィルアップすることにより、１ｍｇ／ｍｌの製剤原液（ｓｔｏｃｋ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を調製する。必要に応じてＨＣｌ等の酸を添加することにより、ＲＯＳＥ－０１０（酢酸塩）の溶解性を高める。必要に応じて試料のｐＨを調整する。

【0457】

ペプチド濃度をＵＶ分光法（λ＝２８０ｎｍ）により確認する。被験製剤の最終ペプチド濃度を３００μｇ／ｍｌに設定する（表４）。同じ緩衝剤、医薬品添加物、及び／又は等張化剤を用いて対応するプラセボ製剤（ペプチドなし）を作製する。

【0458】

試料を０．２２μｍのＰＶＤＦシリンジフィルターユニットを用いて層流状態の空気流（ＬＡＦ）下で濾過する。次いで、濾過した製剤１．５ｍｌを洗浄及び滅菌された２Ｒガラスバイアルに充填する。

【0459】

以下に示す試薬（米国薬局方又は欧州薬局方グレード）を使用する：

【表1】

【0460】

ｐＨ、緩衝剤、等張化剤、医薬品添加物、及び界面活性剤がＲＯＳＥ－０１０ペプチドの安定性に与える影響を確認するために、幾つかの製剤について試験を行う。代表的な製剤を表１Ａ～１Ｅ及び表４に示す。本明細書における表１Ａ～１Ｄ及び表４のｐＨは例示のみを目的として示すものであり、これは製剤の安定性に影響することなく変化し得ることを理解すべきである。例えば、ヒスチジン－ＨＣｌ又はリン酸ナトリウムを含む製剤のｐＨは、６．５±０．５～７．５±０．５の範囲、例えば、６．５±０．５～７．０±０．５の範囲のｐＨ、ｐＨ６．５±０．５、ｐＨ７．０±０．５、ｐＨ７．５±０．５等となり得る。

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【表2-4】

【表2-5】

【表3-1】

【表3-2】

【表3-3】

【表3-4】

【表3-5】

【表3-6】

【表4-1】

【表4-2】

【表4-3】

【表4-4】

【表4-5】

【表4-6】

【表5-1】

【表5-2】

【表5-3】

【表5-4】

【表5-5】

【表5-6】

【表6】

【0461】

次いで様々な製剤候補を物理化学的特性をストレス条件下で試験するために、分析方法を開発し、検証した。使用した分析方法の概要を表２に示す。

【表7】

【0462】

様々な製剤に与えたストレス条件を表３に示す。一部の製剤は２５℃及び４０℃で４週間の加速保存を行い、他は５℃、２５℃、及び４０℃で少なくとも３ヵ月間の加速保存を行った。

【表8】

【0463】

表３に概説した様々な時間点におけるそれぞれの条件をストレス条件と見なすことができる（ストレスなしを除く）。

【0464】

実施例２：安定性試験
表４に示す製剤を調製し、以下に示す一連の実験の１又は複数による試験を行った。

【0465】

目視検査
欧州薬局方（第８版；モノグラフ２．９．２０）に準拠し、バイアルを白色背景の手前で５秒間及び黒色背景の手前で５秒間、穏やかに、手作業で、半径方向に撹拌し、可視粒子の有無を検査する。

【0466】

上記に基づき、Ｔ０において確認したところ、１０ｍＭのクエン酸ナトリウム及び１０％のトレハロースを含むｐＨ５．０±０．１５の１種の製剤並びに１０ｍＭのヒスチジン－ＨＣｌ及び１０％のトレハロースを含むｐＨ５．５±０．１５の他の製剤でかなりの量の可視粒子が形成（析出）した。残りの２６種の被験製剤は、Ｔ０において可視粒子が全く見られないか又はごく少量の可視粒子が見られた。

【0467】

５℃で１ヵ月間保存しても、このような条件で試験した製剤の可視粒子含有量に実質的な影響は認められなかった。

【0468】

２５℃で１ヵ月間及び／又は４０℃で１ヵ月間保存すると、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又はヒスチジン－ＨＣｌを含む低ｐＨ（５．５±０．１５）の製剤中、並びにヒスチジン－ＨＣｌ及び１０％のトレハロース又はスクロースを含む（医薬品添加物又は界面活性剤を含まない）、ｐＨが６．０±０．１５～７．０±０．１５の間にある一部の製剤中に、多量の可視粒子が見られた。

【0469】

ヒスチジン又はリン酸塩緩衝剤及び糖を含む他の製剤は、界面活性剤が存在しないにも拘わらず、２５℃及び４０℃で１ヵ月間保存した後も、測定された可視粒子含有量に関する性能は充分であった。

【0470】

ヒスチジン－ＨＣｌ、等張化剤、界面活性剤を含み、医薬品添加物であるアミノ酸を含む若しくは含まないｐＨ７．０±０．１５の被験製剤、又はリン酸ナトリウム、等張化剤を含み、界面活性剤を含む若しくは含まないｐＨ６．５±０．１５の被験製剤は、５℃、２５℃、及び／又は４０℃で３ヵ月間保存すると、ごく少量の可視粒子が認められた。

【0471】

凍結融解ストレスの場合は、アルギニンを含むヒスチジンベースの２種の製剤（それぞれ、１０ｍＭのヒスチジン－ＨＣｌ、５０ｍＭのアルギニン－ＨＣｌ、３％のマンニトール、及び０．０２％（ｗ／ｖ）のＰＳ２０又は１０ｍＭのヒスチジン－ＨＣｌ、１５０ｍＭのアルギニン－ＨＣｌ、及び０．０２％（ｗ／ｖ）のＰＳ２０の何れかを含むｐＨ７．０±０．１５の製剤）にのみ、かなりの量の可視粒子が形成された。更に、殆どの被験製剤に相分離が認められたが、これは試料を穏やかに均質化すると消失した。

【0472】

機械的応力を与えた場合は、ポリソルベートを含まない一部の被験製剤において可視粒子含有量が大幅に増加した。

【0473】

ｐＨ
ｐＨは、較正されたｐＨメーターで測定した。

【0474】

様々な製剤のｐＨを室温（例えば、概ね２０～２５℃の間、より詳細には２２～２４℃の間）で測定した。被験製剤のｐＨ値は、安定性試験を通して比較的一定のままであった。概して、ヒスチジンベースの製剤はリン酸塩ベースの製剤よりも変動が大きかった。

【0475】

重量オスモル濃度
Ｔ０において、対象のペプチド、緩衝剤、及び等張化剤を含む製剤の重量オスモル濃度の値は、２９９～３６９ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ範囲にあった。医薬品添加物及び／又は界面活性剤を含む製剤の値は２７６～３１３の間にあった。プロリンを含む製剤の１種で、２３５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇという、より低い重量オスモル濃度値が測定された。必要に応じて、糖含有量を増加することによって、そのような製剤の重量オスモル濃度を上昇させることも可能であった。

【0476】

ＵＶ分光法
９６ウェルプレートを用いてＵＶ測定を実施する。吸光度（Ａ）を２８０ｎｍ（Ａ２８０ｎｍ）及び３２０ｎｍ（Ａ３２０ｎｍ）で測定する。

【0477】

Ｔ０及び／又は２５℃で１ヵ月後のペプチド濃度は、可視析出物が見られた一部のクエン酸塩ベースの製剤及び／又はｐＨ５．５±０．０１以下の製剤を除く全ての製剤で目標範囲内（０．３±０．０５ｍｇ／ｍｌ）に収まっていた。４０℃で１ヵ月間保存してもペプチド含有量に影響はなく、析出物が生成した１種の製剤を除いて、ペプチド濃度は変化しなかったか又は目標範囲内に充分収まっていた。

【0478】

ポリソルベート非含有の被験製剤の一部は機械的応力により悪影響が見られた。

【0479】

凍結融解ストレス及び５℃で１ヵ月間の保存は、被験製剤のペプチド含有量に影響を与えなかった。ペプチド含有量は、５℃及び２５℃で３ヵ月間保存した製剤においても安定なままであった。

【0480】

４０℃で３ヵ月間保存すると、被験製剤のペプチド濃度が僅かに低下したことが認められた。しかしながら、これらは全て目標範囲内に充分収まったままであった。

【0481】

濁度
３５０ｎｍ（ＯＤ３５０ｎｍ）及び５５０ｎｍ（ＯＤ５５０ｎｍ）又は５８０ｎｍ（ＯＤ５８０ｎｍ）の何れかで測定した光学濃度（ＯＤ）の値を試料の濁度の評価に用いる。

【0482】

Ｔ０における濁度（ＯＤ３５０ｎｍ及びＯＤ５５０ｎｍ）は、調製時に析出が見られた１種の製剤を除く全ての製剤で非常に低かった。

【0483】

濁度の値は、被験製剤に凍結融解ストレス及び機械的応力を与えた後、並びに１ヵ月間保存（全温度）した後も非常に低かった。但し、ポリソルベート非含有の被験製剤は、機械的応力を与えた後の濁度が非常に高くなった（ＯＤ３５０ｎｍ±０．１０）。２５℃で１ヵ月間保存した後も、濁度の値は低いままであった。４０℃で１ヵ月間保存した後、Ｔ０で析出が見られた製剤を含む一部の製剤で濁度（ＯＤ３５０ｎｍ）が僅かに上昇した。ＯＤ５５０ｎｍの値は、２５℃及び４０℃で保存した後も実質的に変化しなかった。

【0484】

３ヵ月間保存すると、４０℃で保存した一部の製剤にも濁度の僅かな上昇が見られた。しかしながら、ＯＤ３５０ｎｍの値は０．０３及び０．０２であり、概してこれらの試料の濁度は依然として低かった。

【0485】

マイクロフローイメージング（商標）（ＭＦＩ）
フローイメージング顕微鏡を用いることにより、試料中に存在するサブビジブル粒子を並べて可視化することができる。

【0486】

この技法は、顕微鏡システムの視野内に配置されたフローセルの中を試料の連続した流れが通過する際に、明視野像を連続するフレームに撮像するものである。試料中に存在する粒子のデジタル画像を、その大きさ及び数を定量化する画像形態解析ソフトウェアで処理する（Ｚｏｅｌｌｓ，Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ＡＡＰＳ Ｊｏｕｒｎａｌ．Ｖｏｌ １５（４），ｐ．１２００，２０１３）。

【0487】

マイクロフローイメージング測定は５２００粒子解析システムを用いて行う。

【0488】

測定を実施する際はＭＦＩ Ｖｉｅｗ Ｓｙｓｔｅｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＭＶＳＳ）バージョン２－Ｒ２－６．１．２０．１９１５を使用し、試料の解析にはＭＦＩ Ｖｉｅｗ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｕｉｔｅ（ＭＶＡＳ）ソフトウェアバージョン１．３．０．１００７を使用する。

【0489】

Ｔ０においては、析出が認められた（即ち、高濃度のサブビジブル粒子が測定された）製剤を除く全ての製剤で、サブビジブル粒子が低濃度であったことがＭＦＩにより判明した。

【0490】

５℃で１ヵ月間保存した後も、どの被験製剤のサブビジブル粒子濃度にも影響が見られなかった。

【0491】

２５℃又は４０℃で１ヵ月間保存すると、殆どの製剤でサブビジブル粒子数にごく僅かな増加が認められたものの、サブビジブル粒子の濃度は依然として低いままであったため、安定性が良好であることが判明した。

【0492】

また、Ｔ－１ｍ＿２５℃及び／又はＴ－１ｍ＿４０℃においては、ポリソルベート非含有の１種の製剤で高濃度のサブビジブル粒子が認められた。

【0493】

Ｔ－１ｍ＿２５℃及び／又はＴ－１ｍ＿４０℃においては、Ｔ０で析出物が見られた製剤、ｐＨが５．５±０．０１以下の製剤等の他の製剤にも高濃度のサブビジブル粒子が認められ、１０ｍＭのヒスチジン－ＨＣｌ及び１０％のトレハロースを含むｐＨ６．０±０．０１の１種の製剤では、サブビジブル粒子の含有量がかなり変化した。

【0494】

５℃、２５℃、及び４０℃で３ヵ月間保存した後の被験製剤のサブビジブル粒子濃度は低く、安定性が非常に良好であることが認められた。

【0495】

凍結融解ストレスは、これらの条件下で試験した殆どの製剤の粒子数に影響を及ぼさなかった。アルギニンを含むヒスチジンベースの２種の製剤のみ、これらの条件下でサブビジブル粒子が明らかに増加し、目視検査と一致した。

【0496】

殆どの製剤は、機械的応力に対し非常に良好な安定性を示した。ポリソルベート非含有の２種の被験製剤のみ、サブビジブル粒子が著しく増加し、目視検査と一致した。

【0497】

概して、クエン酸塩製剤及び／又はｐＨが５．０～５．５の製剤はサブビジブル粒子の数が最も多くなるようであり、一方、ヒスチジン又はリン酸塩を含む製剤は、サブビジブル粒子の数がより少ないようである。

【0498】

高速サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰ－ＳＥＣ）
ストレスなしのＲＯＳＥ－０１０試料においては、明確な単量体ピークに加えて、高分子量種（ＨＭＷＳ）及び低分子量種（ＬＭＷＳ）に対応するピークも２８０ｎｍで認められた。ＨＰ－ＳＥＣ法が単量体、ＨＭＷＳ、及びＬＭＷＳの含有量の変化を検出する能力を、ストレスを与えた試料を用いて調査した。４０℃で１週間保存した後にＨＭＷＳ含有量が僅かに増加したことによって示されるように、この方法は分解物を検出することが可能であった。複数回の凍結融解サイクルはＳＥＣプロファイルに影響しなかった。機械的応力により全体のシグナル強度が実質的に低下した。

【0499】

相対的単量体含有量
Ｔ０において、幾つかの被験製剤の単量体含有量は約９６％であった。

【0500】

但し、Ｔ０において、クエン酸塩製剤の単量体含有量はそれよりも低く、約８０％であった。等張化剤としてＮａＣｌを含む製剤の単量体含有量も低かった（６７．６％～８１．９％の範囲）。アルギニンを含む２種のヒスチジンベースの製剤の単量体含有量もＴ０において非常に低かった（６４．９％）。これらの製剤では、２５℃で１ヵ月間保存した後の単量体含有量は一層低下した（単量体含有量は、クエン酸塩ベースの製剤で６３．２～７０．７％の範囲、ＮａＣｌベースの製剤で４４．４～５９．６％の範囲となった）。概して、単量体含有量は、製剤を４０℃で１ヵ月間保存すると一層低下した（特に、ＮａＣｌを含む製剤）。ＮａＣｌを含む被験製剤の単量体含有量は、５℃で１ヵ月間保存した場合も、Ｔ０と比較して低下した。

【0501】

残りの被験製剤の、５℃で１ヵ月間又は２５℃で１ヵ月間保存した後の単量体含有量は、アルギニンを含む２種のヒスチジンベースの製剤（５℃で６６．５％、２５℃で７８．３％）を除いて、比較的変化しなかった。これらの製剤の単量体含有量は、４０℃で１ヵ月間保存すると僅かに低下した。

【0502】

測定された単量体含有量は、殆どの安定な製剤で、Ｔ－１ｍ＿５℃で９６％以上、Ｔ－１ｍ＿２５℃で９５．８％以上、及びＴ－１ｍ＿４０℃で９４．３％以上であった。

【0503】

５℃で３ヵ月間保存した後も、このような条件下では、被験製剤の単量体含有量に影響はなかった（単量体含有量９５．９％以上）。２５℃で３ヵ月間保存すると、これらの製剤のうち２種の単量体含有量が僅かに低下した（Ｔ０と比較してそれぞれ０．７％及び１．６％低下、即ち、単量体含有量９５．１又は９５．３％以上）。４０℃で３ヵ月間保存すると、３種の被験製剤の単量体含有量が僅かに低下し、これらの製剤のうち２種は穏やかな低下であった（Ｔ０と比較して７．２％及び８．２％）。３種の製剤のＴ－３ｍ＿４０℃の単量体含有量は依然として９３．０％以上であった。

【0504】

機械的応力を与えると、ポリソルベート非含有の被験製剤のうちの２種で、単量体含有量が、Ｔ０のストレスのない試料と比較してかなり低下した（約５４～６０％低下）。他の全ての製剤は、機械的応力に対し比較的安定なままであった。

【0505】

凍結融解ストレスは、これらの条件で試験したどの製剤の単量体含有量にも実質的に影響しなかった。

【0506】

ＨＭＷＳの相対的含有量
Ｔ０において、殆どのヒスチジンベースの製剤は、相対的凝集体含有量が約１％であった。クエン酸塩ベースの製剤の凝集体含有量はそれよりも高く、（２８０ｎｍで）約１５～１７．７％であった。クエン酸塩ベースの製剤の凝集体含有量は、両方の熱ストレス条件下で更に増加した（Ｔ－１ｍ＿２５℃で約２７～３３．７％の範囲、Ｔ－１ｍ＿４０℃で約２１．７～３８．６％の範囲、２８０ｎｍ）。

【0507】

殆どのヒスチジンベースの製剤の相対的凝集体含有量は、Ｔ－１ｍ＿５℃及び／又はＴ－１ｍ＿２５℃では非常に低いままであり（０．８％～１．６％の範囲）、Ｔ－１ｍ＿４０℃では僅かに増加した（１．２％～３．０％の範囲）。アルギニンを含有する２種のヒスチジンベースの製剤の相対的凝集体含有量は、５℃で１０．２～１９．７％、２５℃で１０．３～２０．０％、４０℃で１３．１～２０．３％の間にあった。ヒスチジン－ＨＣｌ及びＮａＣｌを含むｐＨ７．０±０．１５の１種の製剤は、４０℃で１ヵ月間保存した後に凝集体含有量がかなり増加した（Ｔ－１ｍ＿４０℃で約３０％、２８０ｎｍ）。他の製剤では少量の増加が見られた（Ｔ－１ｍ＿４０℃で約１．２～３．０％の範囲、２８０ｎｍ）。

【0508】

機械的応力を与えた後、ポリソルベート非含有製剤の１種に相対的ＨＭＷＳ含有量のはっきりとした増加が認められた（１１．１％に到達）。

【0509】

凍結融解ストレスは、これらの条件で試験した製剤の相対的ＨＭＷＳ含有量に実質的に影響しなかった。

【0510】

一部の製剤、特に緩衝剤としてリン酸ナトリウムを含む製剤では、異なるピーク形状が既にＴ０で存在しており、これは高分子量種として解釈された。しかしながら、この種の製剤のうちの２種（１種はグリセロール及びポリソルベートを含み、他はスクロース及びポリソルベートを含む）は、Ｔ０、Ｔ－１ｍ＿５℃、及びＴ－１ｍ＿２５℃で測定された凝集体含有量が非常に低く（１．６％以下）、Ｔ－１ｍ＿４０℃で僅かに増加した（それぞれ４．９％及び２．６％に到達）。

【0511】

５℃で３ヵ月間保存した後は、どの被験製剤の相対的ＨＭＷＳ含有量にも影響は見られなかった。２５℃で３ヵ月間保存すると、これらの製剤の３種でＨＭＷＳ含有量が僅かに増加した（１．７％、１．９％、及び２．２％に到達）。４０℃で３ヵ月間保存すると、全ての被験製剤のＨＭＷＳ含有量が大幅に増加し（２．２～８．２％）、これらの２種の製剤で最も高くなった（５．７％及び８．２％）。全ての製剤のＨＭＷＳ含有量は依然として１０％未満であった。

【0512】

ＬＭＷＳの相対的含有量
Ｔ０において、全ての被験製剤のＬＭＷＳの相対量は２８０ｎｍで約２～３．３％であった。

【0513】

機械的応力を与えると、ＬＭＷＳの相対含有量は、特にポリソルベート非含有の２種の製剤でかなり増加した（４９．５～５０．１％）だけでなく、アルギニンを含む２種のヒスチジンベースの製剤のうちの１種（１５．０％）及び等張化剤としてＮａＣｌを含む数種の製剤（１６．５～２２．８％の範囲）でもかなり増加した。これらの製剤はまた、５℃、２５℃、及び４０℃で１ヵ月間保存することによってもＬＭＷＳ含有量が高くなった。例えば、アルギニンを含む２種のヒスチジンベースの製剤のＬＭＷＳ含有量は、５℃で１ヵ月間保存した後、１３．７％～３４．８％の範囲となった。

【0514】

凍結融解ストレスを与えると、等張化剤としてＮａＣｌを含む製剤の相対的ＬＭＷＳ含有量が明らかに増加し（８．９～１８．１％）、他の全ての被験製剤のＬＭＷＳ含有量は変化しないままであった。

【0515】

残りの製剤は、５℃、２５℃、及び４０℃で１ヵ月間保存した後も、相対的ＬＭＷＳ含有量に実質的な影響は見られなかった（１．６～５．５％に到達）。

【0516】

５℃又は２５℃で３ヵ月間保存した後は、どの被験製剤の相対的ＬＭＷＳ含有量にも影響は見られなかった。４０℃で３ヵ月間保存すると、全ての被験製剤の相対的ＬＭＷＳ含有量が少し増加し、これらの製剤のうちの２種で４．６～５．１％に達した。

【0517】

全ての時間点及び試料でピーク全体は安定なままであった。唯一の例外は、機械的応力を与えた後のポリソルベート非含有製剤であり、これはシグナルがほぼ完全に消失した。

【0518】

逆相超高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＵＰＬＣ）
ＲＰ－ＵＰＬＣ法を安定性の指標（ｓｔａｂｉｌｉｔｙ－ｉｎｄｉｃａｔｉｎｇ）として用いることができる可能性を、ストレスを与えた試料を用いて調査した。ＲＰ－ＵＰＬＣ法は、４０℃で１週間保存した後に生じる新たなピークによって示されるように、分解物を検出することができる。機械的応力を与えた後の試料中に見られる析出物により、ＲＰ－ＵＰＬＣクロマトグラムの総ピーク面積が低下した。

【0519】

ＲＰ－ＵＰＬＣは不純物を検出する感度が高く、製剤の分析に使用することができる。

【0520】

主ピーク含有量
Ｔ０において、被験製剤の相対的主ピーク面積は、９４．７％～９７．１％の範囲にあった。

【0521】

５℃で１ヵ月間保存後のどの被験製剤においても相対的主ピーク面積には影響が見られなかった。

【0522】

２５℃で１ヵ月間保存した後の相対的主ピーク面積は、調製時に析出が見られた製剤で僅かに低下した（９１．６％及び９３．１％）が、全体として、他の製剤では同じ範囲のままであった（９３．１～９６．３％）。

【0523】

４０℃で１ヵ月間保存すると、一部の製剤は、主ピーク含有量が更に低下した（８３．３％～８９．２％）。例えば、クエン酸ナトリウム及びトレハロースを含むｐＨ５．０の製剤は、主ピーク含有量が８３．３％を示し、クエン酸ナトリウム及びトレハロースを含むｐＨ６．０の１種の製剤は、主ピーク含有量が８９．２％を示し、ヒスチジン－ＨＣｌ及びスクロースを含むｐＨ７．０の１種の製剤並びにリン酸ナトリウム及びスクロースを含むｐＨ７．５の１種の製剤（両方共医薬品添加物及び界面活性剤を含まない）は、主ピーク含有量がそれぞれ８９．０％及び８７．６％を示した。全体として、他の被験製剤に関しては、主ピーク含有量は９０．０％～９４．５％の範囲のままであった。

【0524】

５℃で３ヵ月間保存後のどの被験製剤においても相対的主ピーク面積に影響は見られなかった。２５℃で３ヵ月間保存した後、相対的な主ピーク面積は少し低下し（９４．２～９４．９％の範囲で変化）、一方、４０℃で３ヵ月間保存した後はかなり低下し、観測された最小の相対的主ピーク面積は８２．０～８３．０％であった）。

【0525】

凍結融解ストレスは、このような条件下で試験したどの製剤の相対的主ピーク面積にも影響を及ぼさなかった。

【0526】

機械的応力は、ポリソルベート非含有製剤（相対的主ピーク面積７２．０％及び８９．８％）を除いて、殆どの被験製剤に実質的に影響しなかった。

【0527】

総不純物含有量
総不純物含有量に関しては逆の傾向が見られた。Ｔ０において、殆どの製剤の総不純物含有量は、２．９～３．９％の範囲で変化した。Ｔ０で測定された不純物量が最大であったのは、調製時に析出が見られた１種の製剤であった（５．３％）。

【0528】

ポリソルベート非含有製剤で、機械的応力を与えた後に総不純物の増加が観測された（総不純物１０．３％及び２８．０％）。凍結融解に付した製剤の総不純物含有量に著しい影響はなかった。

【0529】

不純物の量は、調製時に析出が見られた製剤（６．９％及び８．４％）を除いて、２５℃で１ヵ月後に僅かに高くなり、概して４．２％～５．５％の範囲にあった。

【0530】

４０℃で１ヵ月間保存した後は、全ての製剤で不純物量が更に増加した。主ピークが低下した４種の製剤（８３．３％～８９．２％）では、不純物量も増加していた（１０．８～１６．７％）。しかしながら、ヒスチジンベース又はリン酸ナトリウムベースの被験製剤の殆どは、不純物量が１０％未満のままであった。

【0531】

５℃では、３又は６ヵ月間保存してさえも、被験製剤への影響は見られなかった。２５及び４０℃で３ヵ月間保存した製剤では緩やかな増加が見られた。Ｔ３ｍ－５℃の総不純物含有量は３．５％～４．０％の間にあり、Ｔ３ｍ－２５℃の総不純物含有量は５．１％～５．８％の間にあり、Ｔ３ｍ－４０℃の総不純物含有量は１１．７％～１８．０％の間にあった。

【0532】

被験製剤の総ピーク面積は、殆どの時間点で一定のままであった。Ｔ－ｍｅｃｈ試料及びＴ－１ｍ＿４０℃試料で、ピーク面積は僅かに高くなった。ポリソルベート非含有製剤では、機械的応力を与えた後に、シグナルがほぼ完全に消失した（データは示さず）。

【0533】

医薬製剤は、より高いｐＨ（例えば、ｐＨ６．０±０．１５～７．５±０．１５）でより安定なようであり、低ｐＨ緩衝剤を含むそのような製剤の安定性はより低いようである。６．５±０．１５～７．０±０．１５の間のｐＨがペプチドの安定性に有利なようである。界面活性剤及びアミノ酸安定剤は、特にストレス条件に対し、製剤の安定性を保持するのを助けることができる。

【0534】

ＧＬＰ－１又は他のＧＬＰ－１アナログを含む製剤も同様に、本明細書に記載する条件、より具体的には実験項に記載した条件と同じ条件下で安定となることが期待される。

【表9-1】

【表9-2】

【0535】

本明細書に記載する態様、実施形態、及び実施例は例示的なものであり、限定を意味するものではない。上述の実施形態の、代替物、修正物、及び均等物を含む変形は、本開示に包含されることが本発明者らにより意図されている。本出願に記載する引用文献を、本明細書の一部を構成するものとして参照により援用する。

【0536】

配列番号：１
Ｘ₁Ｘ₂ＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＸ₃ＧＱＡＡＫＸ₄ＦＩＡＷＬＶＫＧＲＸ₅
（式中、Ｘ₁は、Ｌ－ヒスチジン、Ｄ－ヒスチジン、デスアミノヒスチジン（ｄｅｓａｍｉｎｏｈｉｓｔｉｄｉｎｅ）、２－アミノヒスチジン、β－ヒドロキシヒスチジン、ホモヒスチジン、α－フルオロメチルヒスチジン、又はα－メチルヒスチジンであってもよく、
Ｘ₂は、Ｖ、Ａ、Ｇ、Ｔ、Ｉ、又はα－メチル－Ａｌａでありうる、
Ｘ₃は、Ｅ、Ｑ、Ａ、Ｔ、Ｓ、又はＧでありうる、
Ｘ₄は、Ｅ、Ｑ、Ａ、Ｔ、Ｓ、又はＧでありうる、
Ｘ₅は、存在しないか、Ｇｌｙ－ＮＨ₂又はＧｌｙ－ＯＨでありうる）
配列番号：２（ＧＬＰ－１（７－３７）
Ｈ－ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ－ＯＨ
配列番号：３（ＲＯＳＥ－０１０）
Ｈ－ＨＶＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ－ＯＨ
配列番号：４（末端グリシン残基を有しない配列番号：２）
Ｈ－ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ－ＮＨ₂
配列番号：５（末端グリシン残基を有しないＲＯＳＥ－０１０）
Ｈ－ＨＶＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ－ＮＨ₂

【0537】

発明の陳述
１．配列番号：１に定義されるグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）又はそのＧＬＰ－１アナログ、緩衝剤、等張化剤、並びに任意選択的な医薬品添加物及び／又は界面活性剤を含む、液体医薬製剤。

【0538】

２．医薬製剤のｐＨは、６．５±０．５～７．５±０．５の間にある、陳述１に記載の医薬製剤。

【0539】

３．医薬製剤のｐＨは、６．０±０．１５～７．５±０．１５の間にある、陳述１に記載の医薬製剤。

【0540】

４．ＧＬＰ－１又はそのアナログは、ＧＬＰ－１（７－３７）であり、配列番号：２に示されるアミノ酸配列を含む、陳述１又は２に記載の医薬製剤。

【0541】

５．ＧＬＰ－１又はそのアナログは、ＲＯＳＥ－０１０であり、配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含む、陳述１～４の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0542】

６．ＧＬＰ－１又はそのアナログの濃度は、１０μｇ／ｍｌ～２ｍｇ／ｍｌの間にある、陳述１～５の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0543】

７．ＧＬＰ－１又はそのアナログの濃度は、５０μｇ／ｍｌ～２ｍｇ／ｍｌの間にある、陳述１～５の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0544】

８．ＧＬＰ－１又はそのアナログの濃度は、１００μｇ／ｍｌ～１ｍｇ／ｍｌの間にある、陳述１～５の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0545】

９．ＧＬＰ－１又はそのアナログの濃度は、１０μｇ／ｍｌ～１ｍｇ／ｍｌの間にある、陳述１～５の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0546】

１０．ＧＬＰ－１又はそのアナログの濃度は、５０μｇ／ｍｌ～７５０μｇ／ｍｌの間にある、陳述１～５の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0547】

１１．ＧＬＰ－１又はそのアナログの濃度は、１００μｇ／ｍｌ～５００μｇ／ｍｌの間にある、陳述１～５の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0548】

１２．ＧＬＰ－１又はそのアナログの濃度は、２００μｇ／ｍｌ～５００μｇ／ｍｌの間にある、陳述１～５の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0549】

１３．医薬製剤のｐＨは、６．５±０．１５～７．０±０．１５の間にある、陳述１～１２の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0550】

１４．医薬製剤は、界面活性剤を含む、陳述１～１３の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0551】

１５．界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である、陳述１４に記載の医薬製剤。

【0552】

１６．界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、トリトンＸ－１００、ポロキサマー、プルロニック（登録商標）Ｆ－６８、又はこれらの組合せである、陳述１４に記載の医薬製剤。

【0553】

１７．医薬製剤は、ポリソルベートを含む、陳述１～１３の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0554】

１８緩衝剤は、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、ヒスチジン、マレイン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トロメタミンである、陳述１～１７の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0555】

１９．等張化剤は、糖である、陳述１～１８の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0556】

２０．等張化剤は、デキストロース、グルコース、グリセリン、グリセロール、マンニトール、塩化カリウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、ソルビトール、スクロース、トレハロース、又はこれらの組合せからなる群から選択される、陳述１～１８の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0557】

２１．医薬製剤は、医薬品添加物を含む、陳述１～２０の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0558】

２２．医薬品添加物は、医薬品添加物であるアミノ酸を含む、陳述２１に記載の医薬製剤。

【0559】

２３．医薬品添加物であるアミノ酸は、アラニン、アルギニン、イソロイシン、グルタミン酸、グリシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、及び同種のもの、並びにこれらの組合せである、陳述２２に記載の医薬製剤。

【0560】

２４．医薬製剤のｐＨは、６．５±０．５である、陳述１～２３の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0561】

２５．医薬製剤のｐＨは、７．０±０．５である、陳述１～２３の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0562】

２６．医薬製剤のｐＨは、７．５±０．５である、陳述１～２３の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0563】

２７．製剤のｐＨは、７．０±０．１５である、陳述１～２３の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0564】

２８．製剤のｐＨは、６．５±０．１５である、陳述１～２３の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0565】

２９．ＧＬＰ－１アナログは、配列番号：３に示される通りであり、濃度は約５０μｇ／ｍｌ～約２ｍｇ／ｍｌである、陳述１又は２８に記載の医薬製剤。

【0566】

３０．ＧＬＰ－１アナログは、配列番号：３に示される通りであり、濃度は約１００μｇ／ｍｌ～約１ｍｇ／ｍｌである、陳述１又は２８に記載の医薬製剤。

【0567】

３１．ＧＬＰ－１アナログは、配列番号：３に示される通りであり、濃度は約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌである、陳述１又は２８に記載の医薬製剤。

【0568】

３２．ＧＬＰ－１アナログは、配列番号：３に示される通りであり、濃度は３００μｇ／ｍｌ±２０％である、陳述１又は３１に記載の医薬製剤。

【0569】

３３．本開示に記載の医薬製剤。

【0570】

３４．表１Ａ、表１Ｂ、表１Ｃ、表１Ｄ、表１Ｅ、又は表４に記載の医薬製剤。

【0571】

３５．単回量バイアル、複数回量バイアル、カートリッジ、又はプレフィルドシリンジ内の、陳述１～３４の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0572】

３６．製剤は、カプセル化されている、陳述１～３４の何れか一つに記載の医薬製剤。

【0573】

３７．陳述１～３４の何れか一つに記載の医薬製剤を含む、単回用量又は複数回用量容器。

【0574】

３８．陳述１～３４の何れか一つに記載の医薬製剤を含む、プレフィルドシリンジ。

【0575】

３９．ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１アナログの投与が適応される障害又は状態の治療方法であって、陳述１～３６の何れか一つに記載の医薬製剤を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法。

【0576】

４０．障害は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｃ）、下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｄ）、又は下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｄ）である、陳述３９に記載の方法。

【0577】

４１．医薬製剤は、皮下投与される、陳述３９又は４０に記載の方法。

【0578】

４２．医薬製剤は、ＩＢＳ、ＩＢＳ－Ｃ、ＩＢＳ－Ｄ、又はＩＢＳ－Ｍに伴う急性疼痛時に投与される、陳述３９～４１の何れか一つに記載の方法。

【0579】

４３．障害は、糖尿病、虚血、再灌流による組織傷害、脂質異常症、糖尿病性心筋症、心筋梗塞、急性冠症候群、肥満症、術後の異化の変化、高血糖症、脳卒中、神経変性障害、記憶・学習障害、膵島移植、機能性ディスペプシア、及び／又は再生療法を必要とする障害である、陳述４２に記載の方法。

【0580】

４４．ＧＬＰ－１アナログは、５０μｇ～１５０μｇの用量で投与される、陳述３９～４３の何れか一つに記載の方法。

【0581】

参考文献
本出願全体を通して参照した全ての特許、特許出願、及び刊行物を、参照により本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。
Ｈｅｌｌｓｔｒｏｅｍ ＰＭ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ： ｔｈｅ ＧＬＰ－１ ａｎａｌｏｇｕｅ ＲＯＳＥ－１０１ ｆｏｒ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｐａｉｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｒｒｉｔａｂｌｅ ｂｏｗｅｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ： ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ， ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ， ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ ｓｔｕｄｙ． Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ２９： １９８ － ２０６， ２００９
Ｍｉｃｈａｅｌ Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａ ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ １ ａｎａｌｏｇ， ＲＯＳＥ－０１０， ｏｎ ＧＩ ｍｏｔｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｆｅｍａｌｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｏｎｓｔｉｐａｔｉｏｎ－ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ ｉｒｒｉｔａｂｌｅ ｂｏｗｅｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ． Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ ３０３： Ｇ１２０－Ｇ１２８， ２０１２
Ｍｏｊｓｏｖ， Ｓ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ４０：３３３－３４３ （１９９２）
Ｄｏｙｌｅ， Ｂ．Ｄ． ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｎｏｎｃｏｖａｌｅｎｔ Ａｇｇｒｅｇａｔｅｓ Ｆｏｒｍｅｄ ｂｙ ａ Ｇｌｕｃａｇｏｎｌｉｋｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ－１ Ａｎａｌｏｇ： Ａ Ｐｒｏｔｏｔｙｐｉｃａｌ Ｅｘａｍｐｌｅ ｏｆ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ｖｏｌ． ９４（１２）， ｐ． ２７４９， ２００５
２０１４年２月４日に登録されたＰｅｔｅｒ Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎらによる米国特許第８，６４２，５４８号明細書
米国特許第６５８３１１１号明細書
国際公開第２００７／０２８３９４号
国際公開第９１／１１４５７号
Ｚｏｅｌｌｓ， Ｓ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ ＡＡＰＳ Ｊｏｕｒｎａｌ． Ｖｏｌ １５（４）， ｐ．１２００， ２０１３ （ＭＦＩの参考文献、７８頁）

【配列表】

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【国際調査報告】