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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-02-03
(54)【発明の名称】疾患処置に使用するための大環状分子
(51)【国際特許分類】
C07D 498/22 20060101AFI20230127BHJP
A61K 31/5386 20060101ALI20230127BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230127BHJP
【ＦＩ】
C07D498/22 CSP
A61K31/5386
A61P35/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022533150
(86)(22)【出願日】2020-12-02
(85)【翻訳文提出日】2022-08-01
(86)【国際出願番号】 US2020062859
(87)【国際公開番号】W WO2021113339
(87)【国際公開日】2021-06-10
(31)【優先権主張番号】62/943,098
(32)【優先日】2019-12-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/015,937
(32)【優先日】2020-04-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＢＲＩＪ
２．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】516221454
【氏名又は名称】ターニング・ポイント・セラピューティクス・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｔｕｒｎｉｎｇ Ｐｏｉｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．
(74)【代理人】
【識別番号】100101454
【弁理士】
【氏名又は名称】山田 卓二
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(72)【発明者】
【氏名】ロジャーズ，エバン ダブリュー
(72)【発明者】
【氏名】ウン，ジェイン
(72)【発明者】
【氏名】グエン，ビビアン
(72)【発明者】
【氏名】ジャイ，ダヨン
(72)【発明者】
【氏名】デン，ウェイ
(72)【発明者】
【氏名】ツイ，ジンロン ジェイ
【テーマコード（参考）】
4C072
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C072AA03
4C072AA06
4C072BB04
4C072BB06
4C072BB07
4C072CC05
4C072CC12
4C072EE07
4C072FF11
4C072GG07
4C072UU01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB22
4C086GA13
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZB26
(57)【要約】
本本発明は、あるキラルジアリール大環状誘導体、それを含む医薬組成物および癌の処置におけるその使用方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉ【化1】
各Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、単環または二環式ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２であるか；またはＲ１およびＲ２はそれらが結合している炭素原子と一体となってＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し；ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールおよび単環または二環式ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して場合により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており；
各Ｒ３およびＲ３’は独立してＨ、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、単環または二環式ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２であり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、単環または二環式ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して場合により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されているか；またはＲ３およびＲ３’はそれらが結合している炭素原子と一体となってＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し；ここで、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して場合により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており；
各Ｒ４およびＲ５は独立して水素、重水素、ハロゲン、－ＯＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｃ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＰＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは単環または二環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、単環または二環式ヘテロアリール、Ｃ５－Ｃ８シクロアルキルまたは５～８員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は独立して場合により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており；
Ｒ６はＨ、重水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルにおける各水素原子は独立して場合により重水素、ハロゲン、－ＯＲｅ、－ＳＲｅまたは－ＮＲｅＲｆで置換されており；
各Ｒ７は独立して水素または重水素であり；
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは独立してＨ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールおよび５～７員ヘテロアリールからなる群から選択され；そして
ｎは０、１、２または３である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
ｎが０または１である、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
ｎが０である、請求項１または２の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
ｎが１である、請求項１または２の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
式II【化2】
【請求項6】
式IIａ【化3】
【請求項7】
式III【化4】
【請求項8】
式IIIａ【化5】
【請求項9】
各Ｒ１およびＲ２が、存在するとき、独立してＨ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルであるかまたはＲ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成する、請求項１～８の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
各Ｒ３およびＲ３’が独立してＨ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルであるかまたはＲ３およびＲ３’が、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成する、請求項１～９の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
各Ｒ３’がＨまたは重水素である、請求項１～１０の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
各Ｒ４がＨまたは重水素である、請求項１～１１の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項13】
Ｒ５がフルオロである、請求項１～１２の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項14】
Ｒ６がＨである、請求項１～１３の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項15】
各Ｒ７がＨである、請求項１～１４の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項16】
【化6】
【請求項17】
請求項１～１６の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩および所望により少なくとも１個の希釈剤、担体または添加物を含む、医薬組成物。
【請求項18】
癌を処置する方法であって、そのような処置を必要とする対象に請求項１～１６の何れかの少なくとも１個の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項19】
対象がヒトである、請求項１８の方法。
【請求項20】
対象における癌の処置用医薬の製造における、請求項１～１６の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
技術分野
本発明は、あるジアリール大環状誘導体、それを含む医薬組成物および癌の処置におけるその使用方法に関する。
本発明は、あるジアリール大環状誘導体、それを含む医薬組成物および癌の処置におけるその使用方法に関する。
【背景技術】
【0002】
背景
タンパク質キナーゼは、細胞成長、増殖および生存の重要なレギュレーターである。遺伝的および後成的改変が癌細胞で蓄積され、悪性過程を駆動するシグナル伝達経路の異常活性化に至る。Manning, G. et al., Science 2002, 298, 1912-1934。これらのシグナル伝達経路の薬理学的阻害は、標的化癌治療のための有望な介入機会を示す。Sawyers, C., Nature 2004, 432, 294-297。
タンパク質キナーゼは、細胞成長、増殖および生存の重要なレギュレーターである。遺伝的および後成的改変が癌細胞で蓄積され、悪性過程を駆動するシグナル伝達経路の異常活性化に至る。Manning, G. et al., Science 2002, 298, 1912-1934。これらのシグナル伝達経路の薬理学的阻害は、標的化癌治療のための有望な介入機会を示す。Sawyers, C., Nature 2004, 432, 294-297。
【0003】
未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)は、白血球チロシンキナーゼ(ＬＴＫ)と共に、受容体チロシンキナーゼのインスリン受容体(ＩＲ)スーパーファミリー内に分類される。ＡＬＫは主に中枢および末梢神経系で発現され、神経系の正常な発達および機能における役割の可能性が示唆される。Pulford, K. et al., Cell Mol. Life Sci. 2004, 61, 2939。ＡＬＫは、最初は、未分化大細胞リンパ腫(ＡＬＣＬ)細胞株におけるｔ(２；５)(ｐ２３；ｑ３５)染色体転座に起因する融合遺伝子によりコードされる、融合タンパク質、ＮＰＭ(ヌクレオフォスミン)－ＡＬＫとして発見された。Morris, S.W. et al., Science 1994, 263, 1281。２０を超える別個のＡＬＫ転座パートナーが、ＡＬＣＬ(６０～９０％発生率)、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍(ＩＭＴ、５０～６０％)、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ、３～７％)、結腸直腸癌(ＣＲＣ、０～２.４％)、乳癌(０～２.４％)およびその他の癌を含む多くの癌で発見されている。Grande, E. et al., Mol. Cancer Ther. 2011, 10, 569-579。ＡＬＫ－融合タンパク質は細胞質に位置し、ＡＬＫとの融合パートナーは、ＡＬＫキナーゼ機能の構成的活性化を生ずるコイル－コイル相互作用を介する融合タンパク質の二量体化またはオリゴマー化に役割を有する。Bischof, D. et al., Mol. Cell Biol., 1997, 17, 2312-2325。棘皮動物微小管関連タンパク質様４(ＥＭＬ４)遺伝子およびＡＬＫ遺伝子の一部を構成するＥＭＬ４－ＡＬＫは、最初にＮＳＣＬＣで発見され、高度に発癌性であり、トランスジェニックマウスで肺腺癌を引き起こすことが判明した。Soda, M. et al., Nature 2007, 448, 561-566。ＡＬＫの発癌性点変異は、神経芽腫の家族性および散発性症例何れでも生ずる。Mosse, Y. P. et al., Nature 2008, 455, 930－935。ＡＬＫは、造血、固形および間葉性腫瘍における重要な役割のため、癌治療介入の魅力的な分子標的である。Grande, supra。
【0004】
１９９４年に未分化大細胞リンパ腫細胞株においてＮＰＭ(ヌクレオフォスミン)－ＡＬＫ融合遺伝子が最初に発見されて以来(Morris SW, et al Science. 1994; 263(5151):1281-4)、ＡＬＫの改変は、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫、ＮＳＣＬＣ、腎髄質癌、腎細胞癌、乳癌、結腸癌、漿液性卵巣癌および食道扁平上皮細胞癌を含む広範な癌タイプで発見されている(Hallberg B, et al Nat Rev Cancer. 2013;13(10):685-700)。ＡＬＫ＋ ＮＳＣＬＣ患者における発癌性ＡＬＫ融合体ターゲティングの、化学療法を超える臨床的利益により、クリゾチニブが完全通常承認されるに至った(Malik SM, et al Clin Cancer Res. 2014;20(8):2029-34.)。しかしながら、クリゾチニブ処置に対する耐性が、平均７.３～１０.９カ月以内に生じた。耐性機構は、ＡＬＫ遺伝子増幅、キナーゼドメインにおける獲得変異、バイパスシグナル伝達、ＥＭＴおよびＣＮＳ転移を含む(Katayama R, et al Clin Cancer Res. 2015;21(10):2227-35)。より強力な第二世代ＡＬＫ阻害剤セリチニブ、アレクチニブおよびブリガチニブが、初期にはクリゾチニブ耐性を克服するのに有効であるが、患者は、最終的にこれら阻害剤でも同様に再発する。進行後生検検体の分析は、各ＡＬＫ阻害剤がＡＬＫ耐性変異の別個のスペクトラムと関連し、ＡＬＫ Ｇ１２０２Ｒが、第一世代および第二世代ＡＬＫ阻害剤の共通耐性変異であることを示す(Gainor JF, et al Cancer Discov. 2016 Oct;6(10):1118-1133)。ＡＬＫ Ｇ１２０２Ｒ、Ｇ１２０２ｄｅｌ、Ｄ１２０３Ｎ、Ｓ１２０６Ｙ／ＣおよびＥ１２１０Ｋを含むソルベントフロント変異は、第二世代ＡＬＫ阻害剤処置後顕著に増加し、特にブリガチニブは生検した７名の耐性患者で最大７１％ソルベントフロント変異を有した(Gainor JF, et al Cancer Discov. 2016 Oct;6(10):1118-1133)。
【0005】
ＡＬＫ＋癌を有する患者のための現在の処置パラダイムは、連続的ＡＬＫ標的化治療で処置することである。第三世代ＡＬＫ阻害剤ロルラチニブは、以前にＡＬＫ阻害剤で失敗した患者で臨床活性を示し、ＡＬＫ陽性転移ＮＳＣＬＣ患者に対してクリゾチニブおよび少なくとも１個の他のＡＬＫ阻害剤処置の後に承認された(Shaw A, et al J. Clin Oncol 2019, 37:1370-1379)。しかしながら、複合変異が、１種を超えるＡＬＫ ＴＫＩ処置の後、新規課題として出現した。２０中７サンプル(３５％)がロルラチニブ処置後複合ＡＬＫ変異を有し、例えばロルラチニブは、複合ゲートキーパーおよびソルベントフロント変異ＡＬＫ Ｌ１１９６Ｍ／Ｇ１２０２Ｒに対してもはや活性ではない(Yoda S., et al Cancer Discovery 2018, 8(6):714-729)。
【0006】
軟骨内骨化は、器官形成中の胚軟骨性骨格の置き換えおよび長骨の成体の高さが達成されるまでの成長の両者をもたらす過程である。線維芽細胞増殖因子(ＦＧＦ)／ＦＧＦ受容体(ＦＧＦＲ)シグナル伝達は、軟骨内骨化過程における成長板の進展および維持に極めて重要な役割を有する(Xie Y 2014)。ＦＧＦおよびＦＧＦＲにおけるミスセンス変異は、軟骨内骨化障害を伴う複数の遺伝的骨格疾患を引き起こし得る。ＦＧＦＲ３の活性化変異は、生児出生の中で小人症の最も一般的な形態である軟骨無形成症を引き起こす(Samsa WE 2017)。ＦＧＦＲ３変異を有するヒトの成長板は、軟骨細胞柱が破壊され、肥大型軟骨細胞の数が減っている。ＦＧＦＲ１およびＦＧＦＲ２は、進展中に、成長板形成を含む、多くの必須のかつ大部分冗長な役割を有する。ＦＧＦＲ２－欠損胚は、肢芽を形成できない(Ornitz DM 2015)。さらに、軟骨細胞におけるＦＧＦＲ１の過発現は、関節の癒着をもたらす。マウスにおけるＦＧＦＲ１およびＦＧＦＲ２両方の欠失は、増殖軟骨細胞数の減少を伴い、成長板の長さの減少を引き起こした(Karuppaiah K 2016)。それ故に、ＦＧＦＲを超える選択性は、特に小児集団に対する、良好な安全性プロファイルの重要なパラメータである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
それ故に、幅広い範囲にわたる耐性変異、特にＡＬＫ Ｇ１２０２Ｒなどのソルベントフロント変異およびＡＬＫ Ｌ１１９６Ｍ／Ｇ１２０２Ｒなどの複合変異に対して強力な活性を示す、次世代ＡＬＫ阻害剤を開発する新たな要望がある。さらに、このようなＡＬＫ阻害剤がＦＧＦＲを超える選択性を示すことに対する要望がある。あるキラルジアリール大環状化合物が、本発明において、この有利な活性プロファイルを有することが判明した。
【課題を解決するための手段】
【0008】
概要
ある態様において、本発明は、式
ある態様において、本発明は、式
【化1】
【0009】
〔式中、
【0010】
各Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、単環または二環式ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２であるか；またはＲ１およびＲ２はそれらが結合している炭素原子と一体となってＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し；ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールおよび単環または二環式ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して場合により、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており；
【0011】
各Ｒ３およびＲ３’は独立してＨ、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、単環または二環式ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２であり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、単環または二環式ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して場合により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ ハロアルキル、－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されているか；またはＲ３およびＲ３’はそれらが結合している炭素原子と一体となってＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し；ここで、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して場合により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されているか；または両Ｒ３’は一体となって二価基－(ＣＲ１Ｒ２)ｍ－を形成し；
【0012】
各Ｒ４およびＲ５は独立して水素、重水素、ハロゲン、－ＯＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｃ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＰＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは単環または二環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、単環または二環式ヘテロアリール、Ｃ５－Ｃ８シクロアルキルまたは５～８員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は独立して場合により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており；
【0013】
Ｒ６はＨ、重水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルにおける各水素原子は独立して場合により重水素、ハロゲン、－ＯＲｅ、－ＳＲｅまたは－ＮＲｅＲｆで置換されており；
【0014】
各Ｒ７は独立して水素または重水素であり；
【0015】
各Ｒ８およびＲ９は独立してＨ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｅ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは単環または二環式ヘテロアリールであるかまたはＲ８およびＲ９は、それらが結合している炭素と一体となってＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキルを形成するかまたはＲ８およびＲ９はそれらが結合している炭素と一体となって環外エチレン基を形成し、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、環外エチレン基または単環または二環式ヘテロアリールの各水素原子は場合によりハロゲン、－Ｎ３、－ＣＮ、－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅまたは－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅで置換されており；
【0016】
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは独立してＨ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールおよび５～７員ヘテロアリールからなる群から選択され；
【0017】
ｍは１または２であり；そして
【0018】
ｎは０、１、２または３である。〕
【0019】
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【0020】
他の態様において、本発明は、式
【化2】
【0021】
〔式中、
【0022】
各Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、単環または二環式ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２であるか；またはＲ１およびＲ２はそれらが結合している炭素原子と一体となってＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し；ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールおよび単環または二環式ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して場合により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており；
【0023】
各Ｒ３およびＲ３’は独立してＨ、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、単環または二環式ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２であり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、単環または二環式ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して場合により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されているか；またはＲ３およびＲ３’はそれらが結合している炭素原子と一体となってＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し；ここで、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して場合により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており；
【0024】
各Ｒ４およびＲ５は独立して水素、重水素、ハロゲン、－ＯＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｃ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＰＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは単環または二環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、単環または二環式ヘテロアリール、Ｃ５－Ｃ８シクロアルキルまたは５～８員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は独立して場合により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており；
【0025】
Ｒ６はＨ、重水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルにおける各水素原子は独立して場合により重水素、ハロゲン、－ＯＲｅ、－ＳＲｅまたは－ＮＲｅＲｆで置換されており；
【0026】
各Ｒ７は独立して水素または重水素であり；
【0027】
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは独立してＨ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールおよび５～７員ヘテロアリールからなる群から選択され；そして
【0028】
ｎは０、１、２または３である。〕
【0029】
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【0030】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩のある態様において：
【0031】
各Ｒ１およびＲ２は独立してＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
【0032】
各Ｒ３およびＲ３’は独立してＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであるか；またはＲ３およびＲ３’はそれらが結合している炭素原子と一体となってＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し；
【0033】
各Ｒ４およびＲ５は独立して水素またはハロゲンであり；
【0034】
Ｒ６はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
【0035】
各Ｒ７は水素であり；そして
【0036】
ｎは０または１である。
【0037】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩のある態様において：
【0038】
各Ｒ１およびＲ２は独立してＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
【0039】
各Ｒ３およびＲ３’は独立してＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルであるか；またはＲ３およびＲ３’はそれらが結合している炭素原子と一体となってＣ３－Ｃ４シクロアルキルを形成し；
【0040】
各Ｒ４およびＲ５は独立して水素またはハロゲンであり；
【0041】
Ｒ６はＨであり；
【0042】
各Ｒ７は水素であり；そして
【0043】
ｎは０または１である。
【0044】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩のある態様において：
【0045】
各Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはメチルであり；
【0046】
各Ｒ３およびＲ３’は独立して水素またはメチルであるか；またはＲ３およびＲ３’はそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成し；
【0047】
各Ｒ４およびＲ５は独立して水素またはフッ素であり；
【0048】
Ｒ６は水素であり；
【0049】
各Ｒ７は水素であり；そして
【0050】
ｎは０または１である。
【0051】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩のある態様において、式II、IIａ、IIIまたはIIIａの構造を有する。
【0052】
他の態様において、本発明は、式II
【化3】
【0053】
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【0054】
他の態様において、本発明は、式IIａ
【化4】
【0055】
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【0056】
他の態様において、本発明は、式III
【化5】
【0057】
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【0058】
他の態様において、本発明は、式IIIａ
【化6】
【0059】
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【0060】
他の態様において、本発明は、記載する態様の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩および所望により少なくとも１個の希釈剤、担体または添加物を含む、医薬組成物を提供する。
【0061】
他の態様において、本発明は、癌を処置する方法であって、そのような処置を必要とする対象に記載する態様の何れかの少なくとも１個の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【0062】
他の態様において、本発明は、癌の処置用医薬の製造における、記載する態様の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【0063】
他の態様において、本発明は、癌の処置のための、記載する態様の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【0064】
他の態様において、本発明は、対象における癌の処置に使用するための、開示する態様の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0065】
他の態様において、本発明は、ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼを阻害する方法であって、そのようなキナーゼの１以上を含む細胞と、記載する態様の何れかの少なくとも１個の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または少なくとも１個の本発明の医薬組成物の有効量を接触させることを含み、ここで、接触がインビトロ、エクスビボまたはインビボである、方法を提供する。
【0066】
本発明のさらなる実施態様、特性および利点は、次の詳細な記載および本発明の実施をとおして明らかとなる。本発明の化合物は、次の番号付けした項の何れかにおいて実施態様として記載されていることがある。ここに記載する実施態様の何れも、実施態様が互いに矛盾しない限り、ここに記載する任意の他の実施態様と組み合わせて使用され得ることは理解される。
【0067】
１. 式Ｉ
【化7】
【0068】
〔式中、
【0069】
各Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、単環または二環式ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２であるか；またはＲ１およびＲ２はそれらが結合している炭素原子と一体となってＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し；ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールおよび単環または二環式ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して場合により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており；
【0070】
各Ｒ３およびＲ３’は独立してＨ、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、単環または二環式ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２であり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、単環または二環式ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して場合により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されているか；またはＲ３およびＲ３’はそれらが結合している炭素原子と一体となってＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し；ここで、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は独立して場合により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており；
【0071】
各Ｒ４およびＲ５は独立して水素、重水素、ハロゲン、－ＯＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｃ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＰＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは単環または二環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、単環または二環式ヘテロアリール、Ｃ５－Ｃ８シクロアルキルまたは５～８員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は独立して場合により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており；
【0072】
Ｒ６はＨ、重水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルにおける各水素原子は独立して場合により重水素、ハロゲン、－ＯＲｅ、－ＳＲｅまたは－ＮＲｅＲｆで置換されており；
【0073】
各Ｒ７は独立して水素または重水素であり；
【0074】
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは独立してＨ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールおよび５～７員ヘテロアリールからなる群から選択され；そして
【0075】
ｎは０、１、２または３である。〕
【0076】
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【0077】
２. ｎが０または１である、項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【0078】
３. ｎが０である、項１または２の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【0079】
４. ｎが１である、項１または２の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【0080】
５. 式II
【化8】
【0081】
を有する、項１～３の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【0082】
６. 式IIａ
【化9】
【0083】
を有する、項１～３の何れかまたは５の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【0084】
７. 式III
【化10】
【0085】
を有する、項１、２または４の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【0086】
８. 式IIIａ
【化11】
【0087】
を有する、項１、２、４または７の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【0088】
９. 各Ｒ１およびＲ２が、存在するとき、独立してＨ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルであるかまたはＲ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成する、先の項の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【0089】
１０. 各Ｒ３およびＲ３’が独立してＨ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルであるかまたはＲ３およびＲ３’が、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成する、先の項の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【0090】
１１. 各Ｒ３’がＨまたは重水素である、先の項の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【0091】
１２. 各Ｒ４がＨまたは重水素である、先の項の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【0092】
１３. Ｒ５がフルオロである、先の項の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【0093】
１４. Ｒ６がＨである、先の項の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【0094】
１５. 各Ｒ７がＨである、先の項の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【0095】
１６.
【化12】
【0096】
からなる群から選択される、項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【0097】
１７. 先の項の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩および所望により少なくとも１個の希釈剤、担体または添加物を含む、医薬組成物。
【0098】
１８. 癌、疼痛、神経疾患、自己免疫性疾患または炎症を処置する方法であって、そのような処置を必要とする対象に項１～１６の何れかの少なくとも１個の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、方法。
【0099】
１９. 疾患が癌である、項１８の方法。
【0100】
２０. 対象がヒトである、項１８または１９の方法。
【0101】
２１. 疾患がＡＬＫにより介在される癌である、項１８～２０の何れかの方法。
【0102】
２２. 疾患が遺伝子改変ＡＬＫにより介在される癌である、項１８～２１の何れかの方法。
【0103】
２３. 疾患がＡＬＫ遺伝子をコードするタンパク質のフラグメントおよびＮＰＭ、ＥＭＬ４、ＴＰＲ、ＴＦＧ、ＡＴＩＣ、ＣＬＴＣ１、ＴＰＭ４、ＭＳＮ ＡＬＯ１７およびＭＹＨ９からなる群から選択される遺伝子によりコードされるタンパク質のフラグメントを含む融合タンパク質により介在される癌である、項１８～２２の何れかの方法。
【0104】
２４. 融合タンパク質がＡＬＫ遺伝子をコードするタンパク質のフラグメントおよびＥＭＬ４遺伝子によりコードされるタンパク質のフラグメントを含む、項２３の方法。
【0105】
２５. 遺伝子改変ＡＬＫがＥＭＬ４－ＡＬＫ融合タンパク質である、項２３の方法。
【0106】
２６. ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合タンパク質が野生型タンパク質である、項２５の方法。
【0107】
２７. ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合タンパク質が少なくとも１個の耐性変異を含む、項２５の方法。
【0108】
２８. ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合タンパク質がＬ１１９６Ｍ、Ｇ１２０２Ｒ、Ｃ１１５６Ｙ、Ｄ１２０３Ｎ、Ｇ１２０２欠失、Ｅ１２１０Ｋ、Ｓ１２０６Ｃ、Ｆ１１７４Ｃ、Ｆ１１７４Ｌ、Ｆ１１７４Ｓ、Ｆ１１７４Ｖ、Ｆ１２４５Ｃ、Ｇ１２６９Ａ、Ｇ１２６９Ｓ、Ｉ１１７１Ｎ、Ｌ１１５２Ｐ、Ｌ１１５２Ｒ、Ｌ１１９８Ｆ、Ｒ１２７５Ｑ、Ｓ１２０６Ｒ、Ｔ１１５１－Ｌ１１５２ｉｎｓＴ、Ｔ１１５１Ｍ、Ｖ１１８０Ｌおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１個の変異を含む、項２５の方法。
【0109】
２９. ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合タンパク質がＥ１２１０Ｋ／Ｄ１２０３Ｎ、Ｅ１２１０Ｋ／Ｓ１２０６Ｃ、Ｌ１１９８Ｆ／Ｃ１１５６Ｙ、Ｌ１１９８Ｆ／Ｇ１２０２Ｒ、Ｌ１１９８Ｆ／Ｌ１１９６Ｍ、Ｌ１１９６Ｍ／Ｇ１２０２Ｒ、Ｌ１１９８Ｆ／Ｃ１１５６Ｙ、Ｇ１２０２Ｒ／Ｇ１２６９ＡおよびＧ１２０２Ｒ／Ｇ１２６９Ａ／Ｌ１２０４Ｖからなる群から選択される変異組み合わせを含む、項２５の方法。
【0110】
３０. 疾患がＡＬＣＬ、ＮＳＣＬＣ、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、成人腎細胞癌、小児腎細胞癌、乳癌、ＥＲ＋乳癌、結腸腺癌、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、未分化甲状腺癌、胆管癌、卵巣癌、胃腺癌、結腸直腸癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、肝内胆管癌、甲状腺乳頭癌、スピッツ腫瘍、肉腫、星状細胞腫、脳低悪性度神経膠腫、乳腺分泌癌、乳腺相似癌、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ｐｈ様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺癌腫、皮膚黒色腫、頭頚部扁平上皮細胞癌、小児神経膠腫ＣＭＬ、前立腺癌、肺扁平上皮癌腫、卵巣漿液性嚢胞腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、ホジキンリンパ腫ならびに漿液性および明細胞子宮内膜癌からなる群から選択される癌である、項１８～２９の何れかの方法。
【0111】
３１. 癌の処置用医薬の製造における、項１～１６の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【0112】
３２. 癌の処置のための、項１～１６の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【0113】
３３. 疾患がＡＬＫにより介在される癌である、項３１または３２の使用。
【0114】
３４. 疾患が遺伝子改変ＡＬＫにより介在される癌である、項３１～３３の何れかの使用。
【0115】
３５. 疾患がＡＬＫ遺伝子をコードするタンパク質のフラグメントおよびＮＰＭ、ＥＭＬ４、ＴＰＲ、ＴＦＧ、ＡＴＩＣ、ＣＬＴＣ１、ＴＰＭ４、ＭＳＮ ＡＬＯ１７およびＭＹＨ９からなる群から選択される遺伝子によりコードされるタンパク質のフラグメントを含む融合タンパク質により介在される癌である、項３１～３５の何れかの使用。
【0116】
３６. 融合タンパク質がＡＬＫ遺伝子をコードするタンパク質のフラグメントおよびＥＭＬ４遺伝子によりコードされるタンパク質のフラグメントを含む、項３５の使用。
【0117】
３７. 遺伝子改変ＡＬＫがＥＭＬ４－ＡＬＫ融合タンパク質である、項３５の使用。
【0118】
３８. ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合タンパク質が野生型タンパク質である、項３７の使用。
【0119】
３９. ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合タンパク質が少なくとも１個の耐性変異を含む、項３７の使用。
【0120】
４０. ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合タンパク質がＬ１１９６Ｍ、Ｇ１２０２Ｒ、Ｃ１１５６Ｙ、Ｄ１２０３Ｎ、Ｇ１２０２欠失、Ｅ１２１０Ｋ、Ｓ１２０６Ｃ、Ｆ１１７４Ｃ、Ｆ１１７４Ｌ、Ｆ１１７４Ｓ、Ｆ１１７４Ｖ、Ｆ１２４５Ｃ、Ｇ１２６９Ａ、Ｇ１２６９Ｓ、Ｉ１１７１Ｎ、Ｌ１１５２Ｐ、Ｌ１１５２Ｒ、Ｌ１１９８Ｆ、Ｒ１２７５Ｑ、Ｓ１２０６Ｒ、Ｔ１１５１－Ｌ１１５２ｉｎｓＴ、Ｔ１１５１Ｍ、Ｖ１１８０Ｌおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１個の変異を含む、項３７の使用。
【0121】
４１. ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合タンパク質がＥ１２１０Ｋ／Ｄ１２０３Ｎ、Ｅ１２１０Ｋ／Ｓ１２０６Ｃ、Ｌ１１９８Ｆ／Ｃ１１５６Ｙ、Ｌ１１９８Ｆ／Ｇ１２０２Ｒ、Ｌ１１９８Ｆ／Ｌ１１９６Ｍ、Ｌ１１９６Ｍ／Ｇ１２０２Ｒ、Ｌ１１９８Ｆ／Ｃ１１５６Ｙ、Ｇ１２０２Ｒ／Ｇ１２６９ＡおよびＧ１２０２Ｒ／Ｇ１２６９Ａ／Ｌ１２０４Ｖからなる群から選択される変異組み合わせを含む、項３７の使用。
【0122】
４２. 癌がＡＬＣＬ、ＮＳＣＬＣ、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、成人腎細胞癌、小児腎細胞癌、乳癌、ＥＲ＋乳癌、結腸腺癌、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、未分化甲状腺癌、胆管癌、卵巣癌、胃腺癌、結腸直腸癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、肝内胆管癌、甲状腺乳頭癌、スピッツ腫瘍、肉腫、星状細胞腫、脳低悪性度神経膠腫、乳腺分泌癌、乳腺相似癌、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ｐｈ様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺癌腫、皮膚黒色腫、頭頚部扁平上皮細胞癌、小児神経膠腫ＣＭＬ、前立腺癌、肺扁平上皮癌腫、卵巣漿液性嚢胞腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、ホジキンリンパ腫ならびに漿液性および明細胞子宮内膜癌からなる群から選択される、項３１～４１の何れかの使用。
【0123】
４３. ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼを阻害する方法であって、そのようなキナーゼの１以上を含む細胞と、項１～１６の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩および／または項１～１６の何れかの化合物を含む少なくとも１個の医薬組成物の有効量を接触させることを含み、ここで、接触がインビトロ、エクスビボまたはインビボである、方法。
【0124】
４４. 対象における癌の処置に使用するための、項１～１６の何れかの化合物。
【0125】
４５. 疾患がＡＬＫにより介在される癌である、項４４の化合物。
【0126】
４６. 疾患が遺伝子改変ＡＬＫにより介在される癌である、項４４または４５の化合物。
【0127】
４７. 疾患がＡＬＫ遺伝子をコードするタンパク質のフラグメントおよびＮＰＭ、ＥＭＬ４、ＴＰＲ、ＴＦＧ、ＡＴＩＣ、ＣＬＴＣ１、ＴＰＭ４、ＭＳＮ ＡＬＯ１７およびＭＹＨ９からなる群から選択される遺伝子によりコードされるタンパク質のフラグメントを含む融合タンパク質により介在される癌である、項４４～４６の何れかの化合物。
【0128】
４８. 融合タンパク質がＡＬＫ遺伝子をコードするタンパク質のフラグメントおよびＥＭＬ４遺伝子によりコードされるタンパク質のフラグメントを含む、項４７の化合物。
【0129】
４９. 遺伝子改変ＡＬＫがＥＭＬ４－ＡＬＫ融合タンパク質である、項４７の化合物。
【0130】
５０. ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合タンパク質が野生型タンパク質である、項４９の化合物。
【0131】
５１. ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合タンパク質が少なくとも１個の耐性変異を含む、項４９の化合物。
【0132】
５２. ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合タンパク質がＬ１１９６Ｍ、Ｇ１２０２Ｒ、Ｃ１１５６Ｙ、Ｄ１２０３Ｎ、Ｇ１２０２欠失、Ｅ１２１０Ｋ、Ｓ１２０６Ｃ、Ｆ１１７４Ｃ、Ｆ１１７４Ｌ、Ｆ１１７４Ｓ、Ｆ１１７４Ｖ、Ｆ１２４５Ｃ、Ｇ１２６９Ａ、Ｇ１２６９Ｓ、Ｉ１１７１Ｎ、Ｌ１１５２Ｐ、Ｌ１１５２Ｒ、Ｌ１１９８Ｆ、Ｒ１２７５Ｑ、Ｓ１２０６Ｒ、Ｔ１１５１－Ｌ１１５２ｉｎｓＴ、Ｔ１１５１Ｍ、Ｖ１１８０Ｌおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１個の変異を含む、項４９の化合物。
【0133】
５３. ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合タンパク質がＥ１２１０Ｋ／Ｄ１２０３Ｎ、Ｅ１２１０Ｋ／Ｓ１２０６Ｃ、Ｌ１１９８Ｆ／Ｃ１１５６Ｙ、Ｌ１１９８Ｆ／Ｇ１２０２Ｒ、Ｌ１１９８Ｆ／Ｌ１１９６Ｍ、Ｌ１１９６Ｍ／Ｇ１２０２Ｒ、Ｌ１１９８Ｆ／Ｃ１１５６Ｙ、Ｇ１２０２Ｒ／Ｇ１２６９ＡおよびＧ１２０２Ｒ／Ｇ１２６９Ａ／Ｌ１２０４Ｖからなる群から選択される変異組み合わせを含む、項４９の化合物。
【0134】
５４. 癌がＡＬＣＬ、ＮＳＣＬＣ、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、成人腎細胞癌、小児腎細胞癌、乳癌、ＥＲ＋乳癌、結腸腺癌、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、未分化甲状腺癌、胆管癌、卵巣癌、胃腺癌、結腸直腸癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、肝内胆管癌、甲状腺乳頭癌、スピッツ腫瘍、肉腫、星状細胞腫、脳低悪性度神経膠腫、乳腺分泌癌、乳腺相似癌、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ｐｈ様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺癌腫、皮膚黒色腫、頭頚部扁平上皮細胞癌、小児神経膠腫ＣＭＬ、前立腺癌、肺扁平上皮癌腫、卵巣漿液性嚢胞腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、ホジキンリンパ腫ならびに漿液性および明細胞子宮内膜癌からなる群から選択される、項４４～５３の何れかの化合物。
【図面の簡単な説明】
【0135】
【図1A】Ｇ１２０２Ｒ変異と共にＥＭＬ４－ＡＬＫ融合体を有するＢａ／Ｆ３細胞由来異種移植腫瘍を担持するマウスにおける異種移植腫瘍モデルの腫瘍体積を示す。(●)媒体；(■)化合物１(２mg／kg ＢＩＤ)；(▲)化合物１(５mg／kg ＢＩＤ)；(▼)化合物１(１０mg／kg ＢＩＤ)；(○)化合物２(３mg／kg ＢＩＤ)；(△)化合物２(１０mg／kg ＢＩＤ)；(◆)ロルラチニブ(５mg／kg)。
【0136】
【図1B】Ｇ１２０２Ｒ変異と共にＥＭＬ４－ＡＬＫ融合体を有するＢａ／Ｆ３細胞由来異種移植腫瘍を担持するマウスの体重を示す。(●)媒体；(■)化合物１(２mg／kg ＢＩＤ)；(▲)化合物１(５mg／kg ＢＩＤ)；(▼)化合物１(１０mg／kg ＢＩＤ)；(○)化合物２(３mg／kg ＢＩＤ)；(△)化合物２(１０mg／kg ＢＩＤ)；(◆)ロルラチニブ(５mg／kg)。
【0137】
【図2A】Ｌ１１９８Ｆ／Ｇ１２０２Ｒ変異と共にＥＭＬ４－ＡＬＫ融合体を有するＢａ／Ｆ３細胞由来異種移植腫瘍を担持するマウスにおける異種移植腫瘍モデルの腫瘍体積を示す。(●)媒体；(■)化合物１(２mg／kg ＢＩＤ)；(▲)化合物１(５mg／kg ＢＩＤ)；(▼)化合物１(１０mg／kg ＢＩＤ)；(◆)ロルラチニブ(５mg／kg)。
【0138】
【図2B】Ｌ１１９８Ｆ／Ｇ１２０２Ｒ変異と共にＥＭＬ４－ＡＬＫ融合体を有するＢａ／Ｆ３細胞由来異種移植腫瘍を担持するマウスの体重を示す。(●)媒体；(■)化合物１(２mg／kg ＢＩＤ)；(▲)化合物１(５mg／kg ＢＩＤ)；(▼)化合物１(１０mg／kg ＢＩＤ)；(◆)ロルラチニブ(５mg／kg)。
【0139】
【図3A】Ｌ１１９６Ｍ／Ｇ１２０２Ｒ変異と共にＥＭＬ４－ＡＬＫ融合体を有するＢａ／Ｆ３細胞由来異種移植腫瘍を担持するマウスにおける異種移植腫瘍モデルの腫瘍体積を示す。(●)媒体；(○)化合物１(０.６mg／kg ＢＩＤ)；(■)化合物１(２mg／kg ＢＩＤ)；(▲)化合物１(５mg／kg ＢＩＤ)；(▼)化合物１(１０mg／kg ＢＩＤ)；(◆)ロルラチニブ(５mg／kg)。
【0140】
【図3B】Ｌ１１９６Ｍ／Ｇ１２０２Ｒ変異と共にＥＭＬ４－ＡＬＫ融合体を有するＢａ／Ｆ３細胞由来異種移植腫瘍を担持するマウスにおける体重を示す。(●)媒体；(○)化合物１(０.６mg／kg ＢＩＤ)；(■)化合物１(２mg／kg ＢＩＤ)；(▲)化合物１(５mg／kg ＢＩＤ)；(▼)化合物１(１０mg／kg ＢＩＤ)；(◆)ロルラチニブ(５mg／kg)。
【0141】
【図4】１０mg／kg ＢＩＤの化合物１で処置したマウスにおける、ＡＬＫ融合体のＹ１２８２／１２８３およびＹ１６０４でのリン酸化阻害およびＡＬＫ融合発現レベル減少を示す。対照として、アクチンの発現レベルは化合物１処置により影響されなかった。
【0142】
【図5】Ｌ１１９６Ｍ／Ｇ１２０２Ｒ変異と共にＥＭＬ４－ＡＬＫ融合体を有するＢａ／Ｆ３細胞由来異種移植腫瘍を担持するマウスにおける、０.６mg／kg、２mg／kgまたは５mg／kgの化合物１投与２時間または１２時間後の、化合物の遊離血漿濃度の関数としてのＡＬＫ融合体のリン酸化阻害を示す。
【発明を実施するための形態】
【0143】
詳細な記載
本発明をさらに記載する前に、本発明は、記載する特定の実施態様に、それらが当然かわり得るため、限定されないことは理解されるべきである。またここで使用する用語は、特定の実施態様を記載する目的のためだけであり、本発明の範囲が添付する特許請求の範囲によってのみ限定されるため、限定を意図しないことも理解されるべきである。
本発明をさらに記載する前に、本発明は、記載する特定の実施態様に、それらが当然かわり得るため、限定されないことは理解されるべきである。またここで使用する用語は、特定の実施態様を記載する目的のためだけであり、本発明の範囲が添付する特許請求の範囲によってのみ限定されるため、限定を意図しないことも理解されるべきである。
【0144】
他に定義されない限り、ここで使用する全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者により共通して理解されるのと同じ意味を有する。ここに記載する全ての特許、出願、公開された出願およびその他刊行物は、引用により全体として本明細書に包含させる。このセクションに記載する定義がここに引用により包含する特許、出願またはその他刊行物に示される定義に反するかまたはその他矛盾するとき、このセクションに示す定義が、引用によりここに包含する定義より優先する。
【0145】
ここでおよび添付する特許請求の範囲で使用する単数表現は、文脈から明確に否定されない限り、複数の対象を含む。さらに、特許等の記載は、あらゆる任意の要素を除外するように作成し得ることは留意されるべきである。すなわち、この記載は、請求項の要素の引用に関連して「単独で」、「のみ」などの排他的用語の使用または「否定的」な限定に対する優先性の根拠として役立つことを意図する。
【0146】
ここで使用する用語「含む」、「包含する」および「含有する」は、その開放的、非限定的意味で使用される。
【0147】
記載をより簡潔にするために、ここに記載する量的表現の一部は、用語「約」で修飾されていない。用語「約」が明示的に使用されているか否かに拘わりなく、ここに示す全ての量は正確な示された値を意味しまたそのような示された値の実験および／または測定条件による等価および近似値を含む、当分野における通常の技術に基づき合理的に推察されるそのような示す値の近似値も意味することは理解される。収率がパーセンテージで示されるとき、そのような収率は物質の質量をいい、それについて、収率は、特定の化学量論条件下で同物質で得られ得る、最大量に関して示される。パーセンテージとして示される濃度は、異なって示されない限り、質量比をいう。
【0148】
他に示されているときを除き、本実施態様の方法および技術は、一般に当分野で周知の慣用方法に従いかつ本明細書をとおして引用しかつ記載する一般的およびより具体的な種々参考文献に記載されるとおり、実施される。例えば、Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001参照。
【0149】
ここに記載する化合物の化学名は、一般に市販のACD/Name 2014(ACD/Labs)またはChemBioDraw Ultra 13.0(Perkin Elmer)を使用して導いている。
【0150】
明瞭にするために別の実施態様に記載された本発明のある特性を、一つの実施態様において組み合わせて提供し得ることも理解される。逆に、簡潔さのために、一つの実施態様において記載した本発明の種々特性を、別々にまたはあらゆる適当な下位の組み合わせで提供し得ることも理解される。可変基により表される化学基に関する実施態様の全ての組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物(すなわち、単離し、特徴づけしかつ生物活性の試験ができる化合物)である化合物を包含する限り、あたかも一つ一つのそのような組み合わせが個別に明示的に開示されているかのように、本開示によって具体的に包含され、ここに開示される。さらに、可変基を記載する実施態様において列記された化学基の全ての下位の組み合わせも、あたかも一つ一つのそのような下位の組み合わせが個別に明示的に開示されているかのように、本開示によって具体的に包含され、ここに開示される。
【0151】
定義
ここで使用する用語「アルキル」は、所望により分岐しており、１～２０炭素原子を含む、炭素原子の鎖をいう。ある実施態様において、アルキルは、有利にＣ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ１０、Ｃ１－Ｃ９、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ７、Ｃ１－Ｃ６およびＣ１－Ｃ４を含む、長さが限定されたものであり得ることはさらに理解される。説明として、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ７、Ｃ１－Ｃ６およびＣ１－Ｃ４などを含むこのような特に長さが限定されたアルキル基は、「低級アルキル」とも称され得る。説明的アルキル基は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを含むが、これらに限定されない。アルキルは、置換されていても置換されていなくてもよい。典型的置換基は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、オキソ、(＝Ｏ)、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、ニトロおよびアミノを含むかまたはここに提供する種々の実施態様に記載されるとおりである。「アルキル」は、上に記載したものなどの他の基と一体となって、官能化アルキルを形成し得ることは理解される。例として、ここに記載する「アルキル」基と「カルボキシ」基の組み合わせは、「カルボキシアルキル」基と称され得る。他の非限定的例は、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルなどを含む。
ここで使用する用語「アルキル」は、所望により分岐しており、１～２０炭素原子を含む、炭素原子の鎖をいう。ある実施態様において、アルキルは、有利にＣ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ１０、Ｃ１－Ｃ９、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ７、Ｃ１－Ｃ６およびＣ１－Ｃ４を含む、長さが限定されたものであり得ることはさらに理解される。説明として、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ７、Ｃ１－Ｃ６およびＣ１－Ｃ４などを含むこのような特に長さが限定されたアルキル基は、「低級アルキル」とも称され得る。説明的アルキル基は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを含むが、これらに限定されない。アルキルは、置換されていても置換されていなくてもよい。典型的置換基は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、オキソ、(＝Ｏ)、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、ニトロおよびアミノを含むかまたはここに提供する種々の実施態様に記載されるとおりである。「アルキル」は、上に記載したものなどの他の基と一体となって、官能化アルキルを形成し得ることは理解される。例として、ここに記載する「アルキル」基と「カルボキシ」基の組み合わせは、「カルボキシアルキル」基と称され得る。他の非限定的例は、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルなどを含む。
【0152】
ここで使用する用語「アルケニル」は、所望により分岐しており、２～２０炭素原子を含み、また少なくとも１個の炭素－炭素二重結合(すなわち、Ｃ＝Ｃ)も含む、炭素原子の鎖を含む。ある実施態様において、アルケニルは、有利にＣ２－Ｃ１２、Ｃ２－Ｃ９、Ｃ２－Ｃ８、Ｃ２－Ｃ７、Ｃ２－Ｃ６およびＣ２－Ｃ４をむ、長さが限定されたものであり得ることは理解される。説明として、Ｃ２－Ｃ８、Ｃ２－Ｃ７、Ｃ２－Ｃ６およびＣ２－Ｃ４を含む、このような特に長さが限定されたアルケニル基は、低級アルケニルと称され得る。アルケニルは、アルキルについて記載したとおりまたはここに提供する種々の実施態様に記載されるとおり、置換されていなくても置換されていてもよい。説明的アルケニル基は、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－、２－または３－ブテニルなどを含むが、これらに限定されない。
【0153】
ここで使用する用語「アルキニル」は、所望により分岐しており、２～２０炭素原子を含み、また少なくとも１個の炭素－炭素三重結合(すなわち、Ｃ≡Ｃ)も含む、炭素原子の鎖を含む。ある実施態様において、アルキニルは、有利にＣ２－Ｃ１２、Ｃ２－Ｃ９、Ｃ２－Ｃ８、Ｃ２－Ｃ７、Ｃ２－Ｃ６およびＣ２－Ｃ４を含む長さが限定されたものであり得ることは理解される。説明として、Ｃ２－Ｃ８、Ｃ２－Ｃ７、Ｃ２－Ｃ６およびＣ２－Ｃ４を含む、このような特に長さが限定されたアルキニル基は、低級アルキニルと称され得る。アルキニルは、アルキルについて記載したとおりまたはここに提供する種々の実施態様に記載されるとおり、置換されていなくても置換されていてもよい。説明的アルキニル基は、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－、２－または３－ブチニルなどを含むが、これらに限定されない。
【0154】
ここで使用する用語「アリール」は、完全共役パイ電子系を有する、６～１２炭素原子の全炭素単環式または縮合多環式基をいう。ある実施態様において、アリールは、有利にＣ６－Ｃ１０アリールなどのサイズが限定されたものであり得ることは理解される。説明的アリール基は、フェニル、ナフチレニルおよびアントラセニルを含むが、これらに限定されない。アリール基は、アルキルについて記載したとおりまたはここに提供する種々の実施態様に記載されるとおり、置換されていなくても置換されていてもよい。
【0155】
ここで使用する用語「シクロアルキル」は、全炭素５員／６員または６員／６員縮合二環式環または多環縮合環(「縮合」環系は、系の各環が系の他の環と炭素原子の隣接対を共有することを意味する)基または環の１以上が１以上の二重結合を含み得るが、シクロアルキルが完全共役パイ電子系を含まない、５～７員ヘテロ環式環に縮合した５員または６員シクロアルキルなどのヘテロ環式などの他の基に縮合した炭素環式環を含む、３～１５員全炭素単環式環をいう。ある実施態様において、シクロアルキルは、有利にＣ３－Ｃ１３、Ｃ３－Ｃ９、Ｃ３－Ｃ６およびＣ４－Ｃ６などのサイズが限定されたものであり得ることは理解される。シクロアルキルは、アルキルについて記載したとおりまたはここに提供する種々の実施態様に記載されるとおり、置換されていなくても置換されていてもよい。説明的シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボロニル、ノルボルネニル、９Ｈ－フルオレン－９－イルなどを含むが、これらに限定されない。図で示すシクロアルキル基の説明的例は、適切に結合した部分の形で、次のものを含む。
【化13】
【0156】
ここで使用する用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個の環原子が窒素、酸素または硫黄などのヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子である３～１２環原子の環を有する単環式または縮合環基をいう。ヘテロシクロアルキルは、所望により１、２、３または４ヘテロ原子を含み得る。ヘテロシクロアルキル基は、他のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基などの他の基に縮合してよい。ヘテロシクロアルキルは、窒素への二重結合(例えば、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ)を含む１以上の二重結合を有してもよいが、完全共役パイ電子系を含まない。ある実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、有利に３～７員ヘテロシクロアルキル、５～７員ヘテロシクロアルキル、３－、４－、５－または６員ヘテロシクロアルキルなどのサイズが限定されたものであり得ることは理解される。ヘテロシクロアルキルは、アルキルについて記載したとおりまたはここに提供する種々の実施態様に記載されるとおり、置換されていなくても置換されていてもよい。説明的ヘテロシクロアルキル基は、オキシラニル、チアナリル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、１,４－ジオキサニル、モルホリニル、１,４－ジチアニル、ピペラジニル、オキセパニル、３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、５,６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、２Ｈ－ピラニル、１,２,３,４－テトラヒドロピリジニルなどを含むが、これらに限定されない。図で示すヘテロシクロアルキル基の説明的例は、適切に結合した部分の形で、次のものを含む。
【化14】
【0157】
ここで使用する用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から選択される、１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素原子である５～１２環原子を含み、また完全共役パイ電子系を有する、単環式または縮合環基をいう。ある実施態様において、ヘテロアリールは、有利に３～７員ヘテロアリール、５～７員ヘテロアリールなどなどのサイズが限定されたものであり得ることは理解される。ヘテロアリールは、アルキルについて記載したとおりまたはここに提供する種々の実施態様に記載されるとおり、置換されていなくても置換されていてもよい。説明的ヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、テトラゾリル、トリアジニル、ピラジニル、テトラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリルおよびカルバゾロイルなどを含むが、これらに限定されない。図で示すヘテロアリール基の説明的例は、適切に結合した部分の形で、次のものを含む。
【化15】
【0158】
ここで使用する「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、－ＯＨ基をいう。
【0159】
ここで使用する「アルコキシ」は、－Ｏ－(アルキル)または－Ｏ－(非置換シクロアルキル)基をいう。代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどを含むが、これらに限定されない。
【0160】
ここで使用する「アリールオキシ」は、－Ｏ－アリールまたは－Ｏ－ヘテロアリール基をいう。代表例は、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシなどなどを含むが、これらに限定されない。
【0161】
ここで使用する「メルカプト」は、－ＳＨ基をいう。
【0162】
ここで使用する「アルキルチオ」は、－Ｓ－(アルキル)または－Ｓ－(非置換シクロアルキル)基をいう。代表例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなどを含むが、これらに限定されない。
【0163】
ここで使用する「アリールチオ」は、－Ｓ－アリールまたは－Ｓ－ヘテロアリール基をいう。代表例は、フェニルチオ、ピリジニルチオ、フラニルチオ、チエニルチオ、ピリミジニルチオなどを含むが、これらに限定されない。
【0164】
ここで使用する「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
【0165】
ここで使用する「シアノ」は、－ＣＮ基をいう。
【0166】
用語「オキソ」は、カルボニル酸素をいう。例えば、オキソで置換されたシクロペンチルは、シクロペンタノンである。
【0167】
ここで使用する「結合」は、共有結合をいう。
【0168】
用語「置換」は、特定した基または部分が１以上の置換基を有することを意味する。用語「非置換」は、特定した基が置換基を有しないことを意味する。用語「置換」が、構造系を記載するために使用されるとき、置換は、該系におけるあらゆる原子価により許容される位置で生じ得る。ある実施態様において、「置換」は、特定した基または部分が１個、２個または３個の置換基を有することを意味する。他の実施態様において、「置換」は、特定した基または部分が１個または２個の置換基を有することを意味する。さらに他の実施態様において、「置換」は、特定した基または部分が１個の置換基を有することを意味する。
【0169】
ここで使用する「場合により」または「所望により」は、その後に記載される事象または状況が、起こってもよいが、起こらなくてもよいことを意味し、この記載は、該事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含む。例えば、「ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは単環または二環式ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して場合によりＣ１－Ｃ６アルキルで置換されている」は、アルキルが、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは単環または二環式ヘテロアリールの何れかに、各アルキル基の水素原子の置き換えにより存在してよいが、存在しなくてもよいことを意味し、この記載は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは単環または二環式ヘテロアリールがアルキル基で置換されている状況およびＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは単環または二環式ヘテロアリールがアルキル基で置換されていない状況を含む。
【0170】
ここで使用する「独立して」は、その後に記載される事象または状況が、他の類似の事象または状況に対して、独自の関係を保つことを意味する。例えば、いくつかの等価な水素基が状況において記載される他の基で場合により置換されている状況において、「独立して場合により」の使用は、該基の水素原子の個々が他の基で置換されていてよく、水素原子の各々を置き換える基は同一でも異なってもよいことを意味する。または例えば、複数の基が存在し、その全てが一連の可能なものから選択できるとき、「独立して」の使用は、これら基の各々が、あらゆる他の基とは別に一連の可能なものから選択でき、該状況で選択された基は同一でも異なってもよいことを意味する。
【0171】
ここで使用する用語「それらが結合している炭素原子と一体となって」は、同じ炭素原子に結合する２個の置換基(例えば、Ｒ１およびＲ２)が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルなどの請求項に定義する基を形成することを意味する。特に、用語「それらが結合している炭素原子と一体となって」は、例えば、Ｒ１およびＲ２およびそれらが結合している炭素原子がＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成するならば、形成された環は同じ炭素原子に結合することを意味する。例えば、ここに記載する実施態様に関連して使用される用語「Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している炭素原子と一体となってＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成する」は、次に示す化合物を含む。
【化16】
【0172】
ここで、上記スピロ環式環は、ある実施態様において定義されるとおり、場合により置換されていてよい。
【0173】
ここで使用する用語「薬学的に許容される塩」は、医薬で使用され得るカウンターイオンである塩をいう。一般に、S.M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19参照。好ましい薬学的に許容される塩は、薬理学的に有効でありかつ過度の毒性、刺激またはアレルギー性応答なく対象の組織と接触するのに適するものである。ここに記載する化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、両タイプの官能基または１を超える各タイプを含み得て、それに応じて、多数の無機または有機塩基および無機および有機酸と反応して、薬学的に許容される塩を含む。このような塩は：
【0174】
(１)遊離塩基の親化合物と塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸または酢酸、シュウ酸、(Ｄ)または(Ｌ)リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸の反応により得られ得る酸付加塩；または
【0175】
(２)親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンにより置き換えられたとき；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基と配位したとき形成される塩
を含む。
を含む。
【0176】
薬学的に許容される塩は当業者に周知であり、あらゆるこのような薬学的に許容される塩が、ここに記載する実施態様に関連して意図され得る。薬学的に許容される塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素－リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１,４－二酸塩、ヘキシン－１,６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩およびマンデル酸塩を含む。他の適当な薬学的に許容される塩の一覧は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985に見ることができる。
【0177】
塩基性窒素を含む式Ｉ～IIIＡの化合物について、薬学的に許容される塩は、当分野で利用可能な何らかの適当な方法、例えば、遊離塩基の塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などの無機酸または酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸、アルファ－ヒドロキシ酸、例えばマンデル酸、クエン酸または酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸またはケイ皮酸、スルホン酸、例えばラウリルスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸などの有機酸またはここに例として挙げた酸のあらゆる適合性の混合物および本テクノロジーの通常の技術レベルに鑑みて、等価または許容される代替と見なされるあらゆる他の酸およびそれらの混合物での処理により、調製され得る。
【0178】
本発明は、式Ｉ～IIIＡの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグおよびそのような薬学的に許容されるプロドラッグを用いる処置方法にも関する。用語「プロドラッグ」は、対象への投与後、インビボで加溶媒分解または酵素切断などの化学的または生理学的過程を介してまたは生理学的条件下(例えば、生理学的ｐＨに曝されたプロドラッグは式Ｉ～IIIＡの化合物に変換される)で、本化合物を生ずる指定化合物の前駆を意味する。「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、非毒性、生物学的に忍容性および他の点で対象への投与に生物学的に適する、プロドラッグである。適当なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための説明的方法は、例えば、 “Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載される。
【0179】
本発明はまた、式Ｉ～IIIＡの化合物の薬学的に活性な代謝物および本発明の方法におけるこのような代謝物の使用に関する。「薬学的に活性代謝物」は、式Ｉ～IIIＡの化合物またはその塩の体内での代謝の薬理学的に活性な産物を意味する。化合物のプロドラッグおよび活性代謝物は、当分野で知られるまたは利用可能な日常的技術を使用して決定され得る。例えば、Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); and Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)参照。
【0180】
ここに記載するあらゆる式は、その構造式の化合物ならびにある変形または形態を表す。例えば、ここに示す式は、ラセミ体または１以上のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体またはそれらの混合物を含むことを意図する。さらに、ここに記載するあらゆる式はまたこのような化合物の水和物、溶媒和物もしくは多形またはそれらの混合物をいうことも意図される。例えば、記号
を含む構造式により記載される化合物は、記号
が結合している炭素原子について両方の立体異性体を含む、特に結合
の両方が
の意味に含まれることは認識される。例えば、ある例示的実施態様において、ここに提供するある化合物は、式
【化17】
【化18】
【化19】
【化20】
【化21】
【0181】
により表され、この式は、関連する炭素原子で両立体化学的配置を有する化合物、特に本例では
【化22】
【0182】
および各Ｒ３およびＲ３’の定義によって、他の立体化学的組み合わせを含むことは理解される。
【0183】
ここに示すあらゆる式はまた化合物の標識されていない形態および同位体標識された形態を表すことも意図される。同位体標識された化合物は、１以上の原子が選択した原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている以外、ここに示す式により表される構造を有する。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体を含む。このような同位体標識された化合物は、代謝研究(好ましくは１４Ｃ)、反応速度論研究(例えば２Ｈまたは３Ｈ)、薬物または基質組織分布アッセイを含む検出もしくは造影技術[例えば陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影(ＳＰＥＣＴ)]または対象の放射性処置に有用である。さらに、重水素(すなわち、２Ｈ)などの重い同位体での置換は、大きな代謝安定性に起因するある治療利点、例えばインビボ半減期延長または必要投与量減少を提供し得る。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般に、同位体標識されていない試薬を容易に入手可能な試薬に置き換えて、スキームに開示のまたは下記実施例および製造の方法により実施することにより製造できる。
【0184】
ここで使用する「ＡＬＫ」は、白血球チロシンキナーゼ(ＬＴＫ)と共に、受容体チロシンキナーゼのインスリン受容体(ＩＲ)スーパーファミリーに属する、未分化リンパ腫キナーゼをいう。ＡＬＫは、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫ遺伝子から転写された対応するｍＲＮＡ、対応するｍＲＮＡの翻訳のタンパク質産物およびＡＬＫの一部とＮＰＭ、ＥＭＬ４、ＴＰＲ、ＴＦＧ、ＡＴＩＣ、ＣＬＴＣ１、ＴＰＭ４、ＭＳＮ、ＡＬＯ１７、ＭＹＨ９などを含むが、これらに限定されない他の遺伝子または遺伝子産物の再配列または融合が関与する前記の各々をいうことは認識される。さらに、「ＡＬＫ」は、上記のとおり、ＡＬＫ阻害剤での処置に対する獲得耐性機構をもたらし得る、ＡＬＫ遺伝子経口Ｋタンパク質における変異をいうことは認識される。ＡＬＫ変異は、再配列または融合パートナー、例えばＥＭＬ４、ＮＰＭなどの性質に必ずしも依存せず、変異は、例えば、ＡＬＫ再配列または融合タンパク質のＡＬＫ部分に生ずるミスセンス変異、挿入または欠失であり得ることは認識される。変異部位の例は、Ｌ１１９６、Ｌ１１９８、Ｇ１２０２、Ｄ１２０３、Ｓ１２０６、Ｔ１１５１、Ｌ１１５２、Ｅ１２１０、Ｆ１１７４、Ｃ１１５６、Ｉ１１７１、Ｖ１１８０、Ｆ１２４５、Ｇ１２６９、Ｒ１２７５などおよびそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。ＡＬＫ変異の例は、Ｌ１１９６Ｍ、Ｇ１２０２Ｒ、Ｃ１１５６Ｙ、Ｄ１２０３Ｎ、Ｇ１２０２欠失、Ｅ１２１０Ｋ、Ｓ１２０６Ｃ、Ｆ１１７４Ｃ、Ｆ１１７４Ｌ、Ｆ１１７４Ｓ、Ｆ１１７４Ｖ、Ｆ１２４５Ｃ、Ｇ１２６９Ａ、Ｇ１２６９Ｓ、Ｉ１１７１Ｎ、Ｌ１１５２Ｐ、Ｌ１１５２Ｒ、Ｌ１１９８Ｆ、Ｒ１２７５Ｑ、Ｓ１２０６Ｒ、Ｔ１１５１－Ｌ１１５２ｉｎｓＴ、Ｔ１１５１Ｍ、Ｖ１１８０Ｌなどおよびそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。多重ＡＬＫ変異の例は、Ｅ１２１０Ｋ／Ｄ１２０３Ｎ、Ｅ１２１０Ｋ／Ｓ１２０６Ｃ、Ｌ１１９８Ｆ／Ｃ１１５６Ｙ、Ｌ１１９８Ｆ／Ｇ１２０２Ｒ、Ｌ１１９８Ｆ／Ｌ１１９６Ｍ、Ｌ１１９６Ｍ／Ｇ１２０２Ｒ、Ｌ１１９８Ｆ／Ｃ１１５６Ｙ、Ｇ１２０２Ｒ／Ｇ１２６９Ａ、Ｇ１２０２Ｒ／Ｇ１２６９Ａ／Ｌ１２０４Ｖなどを含むが、これらに限定されない。
【0185】
ここで使用する用語「癌」は、ＡＬＣＬ、ＮＳＣＬＣ、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、成人腎細胞癌、小児腎細胞癌、乳癌、ＥＲ＋乳癌、結腸腺癌、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、未分化甲状腺癌、胆管癌、卵巣癌、胃腺癌、結腸直腸癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、肝内胆管癌、甲状腺乳頭癌、スピッツ腫瘍、肉腫、星状細胞腫、脳低悪性度神経膠腫、乳腺分泌癌、乳腺相似癌、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ｐｈ様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺癌腫、皮膚黒色腫、頭頚部扁平上皮細胞癌、小児神経膠腫ＣＭＬ、前立腺癌、肺扁平上皮癌腫、卵巣漿液性嚢胞腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、ホジキンリンパ腫ならびに漿液性および明細胞子宮内膜癌を含むが、これらに限定されない。
【0186】
代表的実施態様
ある実施態様において、各Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、単環または二環式ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２であり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールおよび単環または二環式ヘテロアリールにおける各水素原子は、独立して場合により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２により置換されている。ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成する。ある実施態様において、各Ｒ１およびＲ２は、存在するとき、独立してＨ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
ある実施態様において、各Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、単環または二環式ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２であり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールおよび単環または二環式ヘテロアリールにおける各水素原子は、独立して場合により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２により置換されている。ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成する。ある実施態様において、各Ｒ１およびＲ２は、存在するとき、独立してＨ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
【0187】
ある実施態様において、各Ｒ３およびＲ３’は独立してＨ、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、単環または二環式ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２であり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、単環または二環式ヘテロアリール、における各水素原子は、独立して場合により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２により置換されている。ある実施態様において、Ｒ３およびＲ３’は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は、独立して場合により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２により置換されている。ある実施態様において、各Ｒ３およびＲ３’は独立してＨ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル。ある実施態様において、Ｒ３およびＲ３’は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成する。ある実施態様において、各Ｒ３’はＨまたは重水素。ある実施態様において、両Ｒ３’は一体となって二価基－(ＣＲ１Ｒ２)ｍ－を形成し、ここで、ｍが１または２である。
【0188】
ある実施態様において、各Ｒ４およびＲ５は独立して水素、重水素、ハロゲン、－ＯＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｃ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＰＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは単環または二環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、単環または二環式ヘテロアリール、Ｃ５－Ｃ８シクロアルキルまたは５～８員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は、独立して場合により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２により置換されている。ある実施態様において、各Ｒ４はＨまたは重水素。ある実施態様において、Ｒ５はフルオロである。
【0189】
ある実施態様において、Ｒ６はＨ、重水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルにおける各水素原子は、独立して場合により重水素、ハロゲン、－ＯＲｅ、－ＳＲｅまたは－ＮＲｅＲｆにより置換されている。ある実施態様において、Ｒ６はＨである。
【0190】
ある実施態様において、各Ｒ７は独立して水素または重水素。ある実施態様において、Ｒ７はＨである。
【0191】
ある実施態様において、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは独立してＨ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールおよび５～７員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【0192】
ある実施態様において、ｎは０、１、２または３である。ある実施態様において、ｎは０または１である。ある実施態様において、ｎが０である。ある実施態様において、ｎが１である。
【0193】
以下は、式Ｉ～IIIＡの化合物の説明的実施態様を表す。
【表1】
【表2】
【表3】
【0194】
当業者は、ここに挙げたまたは説明した種(species)は網羅的ではなく、これら定義した用語の範囲内のさらなる種も選択し得ることを認識する。
【0195】
医薬組成物
処置目的で、ここに記載する化合物を含む医薬組成物は、さらに１以上の薬学的に許容される添加物を含み得る。薬学的に許容される添加物は、非毒性であり、かつ他の点で対象への投与に生物学的に適当である物質である。このような添加物は、ここに記載する化合物の投与を促進し、活性成分と適合性である。薬学的に許容される添加物の例は、安定化剤、滑沢剤、界面活性剤、希釈剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤、増量剤、乳化剤または味覚修飾剤を含む。好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物は無菌組成物である。医薬組成物は、既知のまたは当業者に利用可能となる混合技術を使用して、調製され得る。
処置目的で、ここに記載する化合物を含む医薬組成物は、さらに１以上の薬学的に許容される添加物を含み得る。薬学的に許容される添加物は、非毒性であり、かつ他の点で対象への投与に生物学的に適当である物質である。このような添加物は、ここに記載する化合物の投与を促進し、活性成分と適合性である。薬学的に許容される添加物の例は、安定化剤、滑沢剤、界面活性剤、希釈剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤、増量剤、乳化剤または味覚修飾剤を含む。好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物は無菌組成物である。医薬組成物は、既知のまたは当業者に利用可能となる混合技術を使用して、調製され得る。
【0196】
無菌組成物も本発明により意図され、そのような組成物を管轄する国または地域の当局の規制に従う組成物を含む。
【0197】
ここに記載する医薬組成物および化合物は、種々の剤形の製剤について当分野で知られる慣用法により、
適当な医薬溶媒または担体中の溶液、エマルジョン、懸濁液または分散体としてまたは固体担体と共に丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、坐剤、サシェ剤、糖衣錠剤、顆粒剤、散剤、再構成用粉末剤またはカプセル剤として製剤化され得る。本発明の医薬組成物は、経口、非経腸、直腸、経鼻、局所もしくは眼経路などの適当な送達経路または吸入により投与され得る。好ましくは、組成物は、静脈内または経口投与用に製剤化され得る。
適当な医薬溶媒または担体中の溶液、エマルジョン、懸濁液または分散体としてまたは固体担体と共に丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、坐剤、サシェ剤、糖衣錠剤、顆粒剤、散剤、再構成用粉末剤またはカプセル剤として製剤化され得る。本発明の医薬組成物は、経口、非経腸、直腸、経鼻、局所もしくは眼経路などの適当な送達経路または吸入により投与され得る。好ましくは、組成物は、静脈内または経口投与用に製剤化され得る。
【0198】
経口投与に関して、本発明の化合物は、錠剤もしくはカプセル剤などの固体形態または溶液、エマルジョンまたは懸濁液として提供され得る。経口組成物を調製するために、本発明の化合物を、例えば、１日約０.１mg～１ｇまたは１日約１mg～５０mgまたは１日約５０～２５０mgまたは１日約２５０mg～１ｇの投与量をもたらすよう製剤化され得る。経口錠剤は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤などの適合性の薬学的に許容される添加物と混合した活性成分を含み得る。適当な不活性充填剤は、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどを含む。液体経口添加物の例は、エタノール、グリセロール、水などを含む。デンプン、ポリビニル－ピロリドン(ＰＶＰ)、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶セルロースおよびアルギン酸は崩壊剤の例である。結合剤は、デンプンおよびゼラチンを含み得る。滑沢剤は、存在するならば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。所望により、錠剤を、消化管での吸収を遅らせるためにモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの材料でコーティングしてよくまたは腸溶性コーティングでコーティングしてよい。
【0199】
経口投与用カプセルは、硬および軟ゼラチンカプセルを含む。硬ゼラチンカプセルを調製するため、活性成分を、固体、半固体または液体希釈剤と混合し得る。軟ゼラチンカプセルは、活性成分と水、油、例えばピーナツ油またはオリーブ油、液体パラフィン、短鎖脂肪酸モノおよびジグリセリド混合物、ポリエチレングリコール４００またはプロピレングリコールの混合により調製され得る。
【0200】
経口投与液体は、懸濁液、溶液、エマルジョンまたはシロップの形であってよくまたは使用前に水または他の適当な媒体で再構成するための凍結乾燥されたまたは乾燥製品として提供されてよい。このような液体組成物は、所望により薬学的に許容される添加物、例えば懸濁化剤(例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど)；非水性媒体、例えば、油(例えば、アーモンド油または分画ココナッツ油)、プロピレングリコール、エチルアルコールまたは水；防腐剤(例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸)；湿潤剤、例えばレシチン；および、所望により、風味剤または着色剤を含み得る。
【0201】
静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内または皮下経路を含む非経腸使用のために、本発明の薬剤は、適切なｐＨおよび等張に緩衝化された無菌水溶液もしくは懸濁液または非経腸的に許容される油に提供され得る。適当な水性媒体は、リンゲル液および等張塩化ナトリウムを含む。このような形態は、アンプルまたは使い捨て注射デバイス単位投与形態、適切な用量を引き抜き得るバイアルなどの多回投与形態または注射用製剤の調製に使用できる固体形態または前濃縮物で提供され得る。説明的点滴用量は、数分～数日の範囲の期間にわたり、医薬担体と混合した薬物約１～１０００μg／kg／分の範囲である。
【0202】
経鼻、吸入または経口投与について、本発明医薬組成物を、例えば、適当な担体も含む噴霧製剤を使用して投与し得る。本発明組成物は、坐剤として直腸投与用に製剤化され得る。
【0203】
局所適用について、本発明の化合物は、好ましくはクリーム剤または軟膏剤または局所投与に適する類似媒体として製剤化される。局所投与に関して、本発明化合物を、媒体に対して約０.１％～約１０％濃度の薬物で医薬担体と混合し得る。本発明の薬剤を投与する他の方法は、経皮送達を行うためのパッチ製剤を利用し得る。
【0204】
ここで使用する用語「処置する」または「処置」は、「予防的」および「治癒的」処置両方を含む。「予防的」処置は、疾患、疾患症状または医学的状態の進展の遅延、出現し得る症状の抑制または疾患もしくは症状の進展または再発のリスクの低減を示すことを意味する。「治癒的」処置は、既存の疾患、症状または状態の重症度の低減または悪化の抑制を含む。故に、処置は、既存の疾患症状の軽減または予防、さらなる症状が生じることを予防、症状の根柢の全身性の原因の軽減または予防、障害または疾患の阻止、例えば、障害または疾患の進展停止、障害または疾患の緩和、障害または疾患の退縮誘導、疾患または障害の原因の状態の緩和または疾患または障害の症状停止を含む。
【0205】
用語「対象」は、このような処置を必要とする哺乳動物患者、例えば、ヒトをいい、または、獣医適用の場合、実験動物、農業用または家庭用動物であり得る。ある実施態様において、対象はヒトであり得る。ある実施態様において、対象は、イヌまたはネコなどの獣医使用のための家庭用動物であり得る。ある実施態様において、対象は、ウシ、ブタ、ウマなどの農業用動物であり得る。ある実施態様において、対象は、齧歯類(例えばマウス、ラットなど)、霊長類(例えばアカゲザルなど)、イヌなどの実験動物であり得る。
【0206】
疾患の例は、癌、疼痛、神経疾患、自己免疫性疾患および炎症を含む。癌は、例えば、肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎細胞癌、胃および食道胃癌、神経膠芽腫、頭頸部癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍および未分化大細胞リンパ腫を含む。疼痛は、例えば、癌疼痛、化学療法処置による疼痛、神経痛、傷害による疼痛または他の源を含む、あらゆる源または病因による疼痛を含む。自己免疫性疾患は、例えば、関節リウマチ、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病およびルーパスを含む。神経疾患の例は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症およびハンチントン病を含む。炎症性疾患の例は、アテローム性動脈硬化症、アレルギーおよび感染または傷害による炎症を含む。
【0207】
ある態様において、本発明の化合物および医薬組成物は、特にチロシン受容体キナーゼ、特にＡＬＫ、より具体的にここに記載する１以上の変異を有するＡＬＫを標的とする。故に、これら化合物および医薬組成物を使用して、ＡＬＫ活性を予防、逆転、遅延または阻害できる。好ましい実施態様において、処置方法の標的は癌である。他の実施態様において、方法は、肺癌、特に非小細胞肺癌の処置法である。
【0208】
本発明の阻害方法において、「有効量」は、標的タンパク質の阻害に十分な量を意味する。このような標的調節の測定は、下記のものなどの日常的な分析方法により実施され得る。このような調節は、インビトロアッセイを含む多様な状況で有用である。このような方法において、細胞は、好ましくはＡＬＫの上方制御、特に特にここに記載する１以上の変異を有するＡＬＫによりシグナル伝達異常を有する癌細胞である。
【0209】
ある実施態様において、式Ｉ～IIIａのあらゆる化合物に関するここに記載する使用および方法は、ＡＬＫにより介在されるまたはＡＬＫと、ＮＰＭ、ＥＭＬ４、ＴＰＲ、ＴＦＧ、ＡＴＩＣ、ＣＬＴＣ１、ＴＰＭ４、ＭＳＮ、ＡＬＯ１７、ＭＹＨ９などを含むが、これらに限定されない他の遺伝子または遺伝子産物の再配列または融合により介在される癌の処置のためであり得る。ある実施態様において、式Ｉ～IIIａのあらゆる化合物に関するここに記載する使用および方法は、ＡＬＫまたはＡＬＫと、ＮＰＭ、ＥＭＬ４、ＴＰＲ、ＴＦＧ、ＡＴＩＣ、ＣＬＴＣ１、ＴＰＭ４、ＭＳＮ、ＡＬＯ１７、ＭＹＨ９などを含むが、これらに限定されない他の遺伝子または遺伝子産物の再配列または融合により介在され、ＡＬＫ再配列または融合タンパク質のＡＬＫ部分に生ずるミスセンス変異、挿入または欠失などの少なくとも１個の変異を有する癌であって、変異部位がＬ１１９６、Ｌ１１９８、Ｇ１２０２、Ｄ１２０３、Ｓ１２０６、Ｔ１１５１、Ｌ１１５２、Ｅ１２１０、Ｆ１１７４、Ｃ１１５６、Ｉ１１７１、Ｖ１１８０、Ｆ１２４５、Ｇ１２６９、Ｒ１２７５などおよびそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない、癌の処置のためであり得る。
【0210】
ある実施態様において、式Ｉ～IIIａのあらゆる化合物に関するここに記載する使用および方法は、ＡＬＫにより介在されるまたはＡＬＫと、ＮＰＭ、ＥＭＬ４、ＴＰＲ、ＴＦＧ、ＡＴＩＣ、ＣＬＴＣ１、ＴＰＭ４、ＭＳＮ、ＡＬＯ１７、ＭＹＨ９などを含むが、これらに限定されない他の遺伝子または遺伝子産物の再配列または融合により介在され、ＡＬＫ再配列または融合タンパク質のＡＬＫ部分に生ずるミスセンス変異、挿入または欠失などの少なくとも１個の変異を有する癌であって、ここで、ＡＬＫ変異がＬ１１９６Ｍ、Ｇ１２０２Ｒ、Ｃ１１５６Ｙ、Ｄ１２０３Ｎ、Ｇ１２０２欠失、Ｅ１２１０Ｋ、Ｓ１２０６Ｃ、Ｆ１１７４Ｃ、Ｆ１１７４Ｌ、Ｆ１１７４Ｓ、Ｆ１１７４Ｖ、Ｆ１２４５Ｃ、Ｇ１２６９Ａ、Ｇ１２６９Ｓ、Ｉ１１７１Ｎ、Ｌ１１５２Ｐ、Ｌ１１５２Ｒ、Ｌ１１９８Ｆ、Ｒ１２７５Ｑ、Ｓ１２０６Ｒ、Ｔ１１５１－Ｌ１１５２ｉｎｓＴ、Ｔ１１５１Ｍ、Ｖ１１８０Ｌなどおよびそれらの組み合わせである、癌の処置のためであり得る。ある実施態様において、式Ｉ～IIIａのあらゆる化合物に関するここに記載する使用および方法は、ＡＬＫにより介在されるまたはＡＬＫと、ＮＰＭ、ＥＭＬ４、ＴＰＲ、ＴＦＧ、ＡＴＩＣ、ＣＬＴＣ１、ＴＰＭ４、ＭＳＮ、ＡＬＯ１７、ＭＹＨ９などを含むが、これらに限定されない他の遺伝子または遺伝子産物の再配列または融合により介在され、ＡＬＫ再配列または融合タンパク質のＡＬＫ部分に生ずるミスセンス変異、挿入または欠失などの少なくとも１個の変異を有する癌であって、変異がＥ１２１０Ｋ／Ｄ１２０３Ｎ、Ｅ１２１０Ｋ／Ｓ１２０６Ｃ、Ｌ１１９８Ｆ／Ｃ１１５６Ｙ、Ｌ１１９８Ｆ／Ｇ１２０２Ｒ、Ｌ１１９８Ｆ／Ｌ１１９６Ｍ、Ｌ１１９６Ｍ／Ｇ１２０２Ｒ、Ｌ１１９８Ｆ／Ｃ１１５６Ｙ、Ｇ１２０２Ｒ／Ｇ１２６９ＡおよびＧ１２０２Ｒ／Ｇ１２６９Ａ／Ｌ１２０４Ｖから選択される多重ＡＬＫ変異である、癌の処置のためであり得る。
【0211】
本発明の処置方法において、「有効量」は、そのような処置を必要とする対象に、一般に所望の治療利益をもたらすのに十分な量または用量を意味する。本発明の化合物の有効量または用量は、日常的因子、例えば、投与または薬物送達の方法または経路、薬剤の薬物動態、感染の重症度および経過、対象の健康状態、病状および体重および処置医師の判断を考慮して、モデリング、用量漸増または臨床治験などの日常的方法により確認できる。用量の例は、１日約０.１mg～１ｇまたは１日約１mg～５０mgまたは１日約５０～２５０mgまたは１日約２５０mg～１ｇの範囲である。総投与量を、単一または分割投与量単位(例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ)で与えてよい。
【0212】
対象の疾患が改善し始めたら、用量を、予防的または維持処置に調節し得る。例えば、投与量または投与頻度または両者を、症状の関数として、所望の治療または予防効果が維持されるレベルまで低減し得る。当然、症状が適切なレベルまで軽減したら、処置を中止してよい。しかしながら、対象は、何らかの症状の再発に基づき、長期に間欠的処置を必要とし得る。対象はまた長期処置を基本として、慢性処置も必要とし得る。
【0213】
薬物組み合わせ
ここに記載する本発明化合物を、ここに記載する疾患および障害の処置において、１以上のさらなる活性成分と組み合わせて医薬組成物または方法において使用し得る。さらに、さらなる活性成分は、意図する疾患標的の治療の有害作用を軽減する他の治療または薬剤を含む。このような組み合わせは、有効性増大、他の疾患症状軽減、１以上の副作用低減または本発明化合物の必要用量減少に役立ち得る。さらなる活性成分を、本発明の化合物と別の医薬組成物で投与してよくまたは本発明の化合物と共に単一医薬組成物に入れてよい。さらなる活性成分は、本発明の化合物の投与と同時に、前にまたは後に投与し得る。
ここに記載する本発明化合物を、ここに記載する疾患および障害の処置において、１以上のさらなる活性成分と組み合わせて医薬組成物または方法において使用し得る。さらに、さらなる活性成分は、意図する疾患標的の治療の有害作用を軽減する他の治療または薬剤を含む。このような組み合わせは、有効性増大、他の疾患症状軽減、１以上の副作用低減または本発明化合物の必要用量減少に役立ち得る。さらなる活性成分を、本発明の化合物と別の医薬組成物で投与してよくまたは本発明の化合物と共に単一医薬組成物に入れてよい。さらなる活性成分は、本発明の化合物の投与と同時に、前にまたは後に投与し得る。
【0214】
組み合わせ薬剤に含まれるさらなる活性成分は、ここに記載する疾患および障害の処置に有効であることが知られるまたは発見されるものであり、該疾患と関連する他の標的に対して活性であるものを含む。例えば、本発明の組成物および製剤ならびに処置方法は、さらに他の薬物または医薬、例えば、標的疾患または関連症状もしくは状態の処置または緩和に有用な他の活性剤を含み得る。癌適応症について、さらなるこのような薬剤は、キナーゼ阻害剤、例えばＥＧＦＲ阻害剤(例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ)、Ｒａｆ阻害剤(例えば、ベムラフェニブ)、ＶＥＧＦＲ阻害剤(例えば、スニチニブ)、ＡＬＫ阻害剤(例えば、クリゾチニブ)標準化学療法剤、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、白金薬物、有糸分裂阻害剤、抗体、ホルモン治療またはコルチコステロイドを含むが、これらに限定されない。疼痛適応について、適当な組み合わせ剤は、抗炎症剤、例えばＮＳＡＩＤを含む。本発明の医薬組成物は、さらに、このような活性剤の１以上を含んでよく、処置方法は、さらにこのような活性剤の１以上の有効量の投与を含んでよい。
【0215】
化学合成
本発明の方法で有用な化学物質を、ここで、下記一般的製造についての説明的合成スキームおよびその後の具体例を参照して記載する。当業者は、ここでの種々の化合物を得るために、最終的に所望の置換基が所望の生成物を得るのに適切な保護をしてまたはせずに、反応スキームの遂行をとおして担持されるように、出発物質を適切に選択し得ることを認識する。あるいは、最終的に所望の置換基の代わりに、反応スキームをとおして担持され得る適当な基を用い、適切であれば、所望の置換基に置換することが必要であるかまたは望まれる可能性があり得る。さらに、当業者は、下記スキームに示す返還が、特定のペンダント基の官能性に適合性である、あらゆる順番で実施され得ることを認識する。
本発明の方法で有用な化学物質を、ここで、下記一般的製造についての説明的合成スキームおよびその後の具体例を参照して記載する。当業者は、ここでの種々の化合物を得るために、最終的に所望の置換基が所望の生成物を得るのに適切な保護をしてまたはせずに、反応スキームの遂行をとおして担持されるように、出発物質を適切に選択し得ることを認識する。あるいは、最終的に所望の置換基の代わりに、反応スキームをとおして担持され得る適当な基を用い、適切であれば、所望の置換基に置換することが必要であるかまたは望まれる可能性があり得る。さらに、当業者は、下記スキームに示す返還が、特定のペンダント基の官能性に適合性である、あらゆる順番で実施され得ることを認識する。
【0216】
略語
ここで記載する実施例は、当業者に知られる次の略語を用いて記載されるものを含むが、これらに限定されない、材料物質を使用する。
ここで記載する実施例は、当業者に知られる次の略語を用いて記載されるものを含むが、これらに限定されない、材料物質を使用する。
【表4】
【実施例】
【0217】
比較例
比較例１および２を、２０１８年１２月１８日出願の国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０６６１５９に対応する、国際ＰＣＴ公開ＷＯ２０１９１２６１２２に記載のとおり、製造した。
比較例１および２を、２０１８年１２月１８日出願の国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０６６１５９に対応する、国際ＰＣＴ公開ＷＯ２０１９１２６１２２に記載のとおり、製造した。
【表5】
【0218】
実施例１：一般的方法Ａ
ｔｅｒｔ－ブチル{１－[２－(クロロメチル)－４－フルオロフェノキシ]－２－メチルプロパン－２－イル}カルバメート(Ａ－１)の調製
ｔｅｒｔ－ブチル{１－[２－(クロロメチル)－４－フルオロフェノキシ]－２－メチルプロパン－２－イル}カルバメート(Ａ－１)の調製
【化23】
【0219】
工程１：Ａ－１－１(２５９mg、１.５２mmol)の無水ＤＭＦ(７.３５mL)溶液に、ＮａＨ(鉱油中６０％、９１.３mg、２.２８mmol)を、アルゴン下、０℃で加えた。反応物を撹拌し、１時間温めた。反応物を０℃に冷却し、Ａ－１－２を加えた。反応物を撹拌し、温度を５０℃に上げ、１８時間撹拌した。飽和ＮＨ４ＣＬ(水性５mL)で０℃で反応停止させ、激しく撹拌した。水(２５mL)を加え、ＤＣＭ(３×２５mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(１２ｇシリカ、ＩＳＣＯ、０～５０％ＥＡのヘキサン溶液)により、Ａ－１－３(２６７mg、５１％収率)を得た。
【0220】
工程２：Ａ－１－３(２６７mg、０.７８２mmol)の無水ＴＨＦ(３.９mL)溶液に、ＬｉＢＨ４(３４mg、１.５６mmol)を０℃で加えた。反応物を１８時間撹拌し、温度が環境まで上昇した。水(５mL)および２Ｍ ＮａＯＨ(１mL)で反応停止させ、次いでＤＣＭ(３×１０mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(１２ｇシリカ、ＩＳＣＯ、０～５０％ＥＡのヘキサン溶液でＥＬＳＤ検出を使用)により、Ａ－１－４(２９.３mg、１２％収率)を得た。
【0221】
工程３：Ａ－１－４(２９.３mg、９３.５μmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(３６.２mg、２８０.５μmol、４８.８μL)を加えた。反応物を０℃に冷却し、メシルクロライド(１３.９mg、１２１.５μmol、９.４μL)を加えた。反応物を、１８時間かけて温度を０～２２℃に上昇させて撹拌した。０℃で２Ｍ ＨＣＬ(水性)(１mL)で反応停止させた。水およびＤＣＭ(各５mL)で希釈し、層を分離し、水層をＤＣＭ(２×５mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(１２ｇシリカ、ＩＳＣＯ、０～５０％ＥＡのＨｅｘ溶液)により、Ａ－１(２５.２mg、７５.９μmol、８１％収率)を得た。
【0222】
実施例２：一般的方法Ｂ
ｔｅｒｔ－ブチル[(１－{[２－(クロロメチル)－４－フルオロフェノキシ]メチル}シクロプロピル)メチル]カルバメート(Ａ－２)の製造
ｔｅｒｔ－ブチル[(１－{[２－(クロロメチル)－４－フルオロフェノキシ]メチル}シクロプロピル)メチル]カルバメート(Ａ－２)の製造
【化24】
【0223】
工程１：Ａ－１－１(１００mg、５８７.７μmol)、Ａ－２－１(１１８.２mg、５８７.７μmol)およびＰＰｈ３(２３１.２mg、８８１.６μmol)の無水ＤＣＭ(４０３.１４μL)溶液に、０℃でＤＩＡＤ(１９０.２mg、９４０.４μmol、１８４.６μL)を撹拌しながら加えた。混合物を１８時間撹拌し、ＲＴに温めた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカ、０～５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)により、Ａ－２－２(１６３.１mg、４３３.３μmol、７３.７％収率)を得た。
【0224】
工程２：化合物Ａ－２を、一般的方法Ａに従い、工程２でＢ－１－２から出発して、製造した。
【0225】
化合物Ａ－３を、一般的方法Ｂに従い製造した
【0226】
化合物Ａ－５、Ａ－６、Ａ－７およびＡ－８を、一般的方法Ｂに従い製造した
【0227】
実施例３：一般的方法Ｃ
ｔｅｒｔ－ブチル(１－((２－(クロロメチル)－４－フルオロフェノキシ)メチル)シクロプロピル)カルバメート(Ａ－４)の製造
ｔｅｒｔ－ブチル(１－((２－(クロロメチル)－４－フルオロフェノキシ)メチル)シクロプロピル)カルバメート(Ａ－４)の製造
【化25】
【0228】
化合物Ａ－４を、一般的方法Ｃに従い製造した
【0229】
工程１. Ａ－４－１(５００mg、２.６７mmol)のＤＣＭ(１２.２５mL)溶液に、トリエチルアミン(８１１mg、８.０mmol、１.１２mL)を加えた。混合物を０℃に冷却し、ｐ－トルエンスルホニルクロライド(ＴｏｓＣｌ、６１１mg、３.２mmol)およびＤＭＡＰ(６.５mg、５３μmol)を加えた。反応物を２２℃に温め、１８時間撹拌した。水(１５mL)およびＤＣＭ(１０mL)を加え、有機層を分離した。水層をＤＣＭ(２×１０mL)で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ系、シリカ２４ｇ、０～３０％酢酸エチルのヘキサン溶液)により、Ａ－４－２(６０８mg、１.７８mmol、６７％)を得た。
【0230】
工程２. Ａ－１－１(１００mg、５８８μmol)のＤＭＦ(３.００Ｌ)溶液に、炭酸セシウム(４７９mg、１.５mmol)およびＡ－４－２(２００mg、５８８mol)を加えた。混合物を７０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭ(５mL)で希釈し、シリンジフィルターで濾過し、減圧下濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(１２ｇシリカ、ＩＳＣＯ、０～８０％酢酸エチルのヘキサン溶液)により、Ａ－４－３(４７mg、１３８μmol、２３％収率)を得た。
【0231】
工程３. Ａ－４－３(４７mg、１３８μmol)の無水ＴＨＦ(３.９mL)溶液に、０℃でＬｉＢＨ４(９mg、４１５μmol)を加えた。反応物を２２℃に温め、２１時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、２Ｍ ＮａＯＨ(３mL)および水(３mL)で反応停止させ、次いでＤＣＭ(３×５mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させたおよび減圧下濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(１２ｇシリカ、ＩＳＣＯ、０～１２.５％メタノールのジクロロメタン溶液)により、Ａ－４－４(３７.１mg、１１９μmol、８６％収率)を得た。
【0232】
工程４. Ａ－４－４(３７.１mg、１２０μmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、メシルクロライド(２０.５mg、１７９μmol、１４μL)を加えた。反応物を０℃に冷却し、ヒューニッヒ塩基(４６mg、３５７μmol、６２μL)を加えた。反応物をゆっくり２２℃に温め、７１時間撹拌した。反応物を－２０℃に冷却し、２Ｍ ＨＣＬ(水性)(２mL)で反応停止した。水およびＤＣＭ(各２mL)で希釈し、層を分離し、水層をＤＣＭ(２×５mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(１２ｇシリカ、ＩＳＣＯ、０～４０％酢酸エチルのヘキサン溶液)により、Ａ－４(２５.２mg、７５.９μmol、７５％収率)を得た。
【表6】
【0233】
実施例４：一般的方法Ｄ
エチル５－クロロ－６－ヒドロキシ－ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－３－カルボキシラート(Ｂ)の製造
エチル５－クロロ－６－ヒドロキシ－ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－３－カルボキシラート(Ｂ)の製造
【化26】
【0234】
工程１. Ｂ－１(１５０ｇ、１.４４mol、１４３mL、１.００当量)およびＢ－１Ａ(１０４ｇ、１.７３mol、１０５mL、１.２０当量)のテトラヒドロフラン(３.００Ｌ)溶液に、水素化ナトリウム(８０.７ｇ、２.０２mol、６０.０％純度、１.４０当量)を、ゆっくり、０℃で、３０分間にわたり、窒素下で加えた。その間温度を０℃未満に維持した。反応混合物を０℃で１２時間撹拌した。白色固体の形成が観察され、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル(２.００Ｌ)を加え、濾過し、フィルターケーキを減圧下乾燥させて、粗製Ｂ－２(２８３ｇ、粗製)を明黄色固体として得た。
【0235】
工程２. Ｂ－２Ａ(１６５ｇ、１.０６mol、１.００当量)のＤＭＦ(３.００Ｌ)溶液に、炭酸セシウム(６２４ｇ、１.９１mol、１.８０当量)およびＢ－２(２７９ｇ、１.９１mol、１.８０当量)を加えた。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水(３.００Ｌ)で希釈し、塩酸(５.００Ｍ,１.８０Ｌ)を、混合物にゆっくり、２０℃で加え、得られた沈殿固体を濾過し、メチルアルコール(３００mL)で洗浄した。フィルターケーキを減圧下濃縮して、粗製Ｂ－３(１６２ｇ、６０９mmol、５７.４％収率、８９.３％純度)を黄色固体として得た。
【0236】
工程３. Ｂ－３(１００ｇ、３７５mmol、１.００当量)を、オキシ塩化リン(３００mL)に加えた。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を溶媒が除去され、生成物が沈殿するまで減圧下濃縮した。残留物を氷水(１.００Ｌ)で希釈し、濾過して、溶媒を除去した。次いで、フィルターケーキをジクロロメタン(２.００Ｌ)に溶解し、水(２.００Ｌ)を加えた。有機相を分離し、塩水(３００mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、Ｂ－４(６４.０ｇ、２１３mmol、５６.７％収率、８５.０％純度)を灰色固体として得た。
【0237】
工程４. 三塩化アルミニウム(７５２ｇ、５.６４mol、３０８mL、５.００当量)を、一度に無水ジクロロエタン(４.９０Ｌ)に加え、混合物を、窒素下、２０℃で１０分間撹拌し、次いでＢ－４(３２４ｇ、１.１３mol、１.００当量)を、混合物に５等分して加えた。混合物を２０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を塩酸(５.００Ｍ、２.００Ｌ)を０℃で加えて反応停止させ、水(１.００Ｌ)で希釈し、次いで酢酸エチル(３.００Ｌ×３)で抽出した。合わせた有機層を水(２.００Ｌ)および塩水(１.００Ｌ×２)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製生成物Ｂ(２８０ｇ、９２０mmol、８１.６％収率、７９.４％純度)を灰色固体として得た。
【0238】
実施例５：一般的方法Ｅ
化合物エチル(３Ｓ)－３－(ジフルオロメチル)－３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ[１,２]ピリミド[２,４－ｄ][１,４]オキサジン－６－カルボキシラート(Ｃ)の製造
化合物エチル(３Ｓ)－３－(ジフルオロメチル)－３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ[１,２]ピリミド[２,４－ｄ][１,４]オキサジン－６－カルボキシラート(Ｃ)の製造
【化27】
【0239】
工程１：Ｃ－１(５.００ｇ、２２.１mmol、１.００当量)のＤＣＭ(１２０mL)溶液に、ピリジン(２.８０ｇ、３５.４mmol、２.８５mL、１.６０当量)およびトリフルオロ酢酸無水物(７.４８ｇ、２６.５mmol、４.３７mL、１.２０当量)を、－２０℃で加えた。混合物を－２０℃～０℃で５時間撹拌した。反応混合物を３０℃で減圧下濃縮して、溶媒を除去した。残留物を水(５０.０mL)で希釈し、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１(５０.０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(３０.０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残留物をえた。残留物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５０／１)で精製して、Ｃ－２(６.７０ｇ、１６.８mmol、７６.２％収率、９０.０％純度)を明黄色油として得た。
【0240】
工程２. Ｃ－２(０.５０ｇ、１.４０mmol、１.００当量)のジオキサン(５.００mL)溶液に、(４－メトキシフェニル)メタンアミン(２２９mg、１.６７mmol、２１６μL、１.２０当量)およびトリエチルアミン(１６９mg、１.６７mmol、２３３μL、１.２０当量)を加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水(３０.０mL)で希釈し、酢酸エチル(２０.０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１５.０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～１０／１)で精製して、Ｃ－３(０.３５ｇ、１.０１mmol、７２.３％収率、９９.５％純度)を明黄色油として得た。
【0241】
工程３. Ｃ－３(３.３５ｇ、９.７０mmol、１.００当量)のテトラヒドロフラン(３４.０mL)溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライドのテトラヒドロフラン溶液(１.００Ｍ、９.７０mL、１.００当量)を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を２０℃で水(８０.０mL)で反応停止させ、酢酸エチル(５０.０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を塩水(５０.０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～１０／１)で精製して、Ｃ－４(２.１０ｇ、８.９９mmol、９２.７％収率、９９.０％純度)を明黄色油として得た。
【0242】
工程４. Ｃ－４(２.６０ｇ、１１.２mmol、１.００当量)のジメチルスルホキシド(５０.０mL)溶液に、フッ化カリウム(１.６３ｇ、２８.１mmol、６５８μL、２.５０当量)およびＢ(２.７４ｇ、１１.２mmol、１.００当量)を加えた。混合物を１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水(３００mL)で希釈し、酢酸エチル(５０.０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(５０.０mL×３)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１)で精製して、化合物Ｃ－５(１.００ｇ、１.８３mmol、１６.３％収率、８０.３％純度)を黄色油として得た。
【0243】
工程５. Ｃ－５(１.００ｇ、２.２８mmol、１.００当量)のジメチルスルホキシド(７０.０mL)溶液に、炭酸セシウム(２.９７ｇ、９.１２mmol、４.００当量)を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水(３００mL)で希釈し、酢酸エチル(５０.０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１００mL×３)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、Ｃ－６(０.７５ｇ、１.４３mmol、６２.９％収率、８０.０％純度)を黄色固体として得た。
【0244】
工程６. Ｃ－６(０.５１ｇ、１.２２mmol、１.００当量)をトリフルオロ酢酸(１０.０mL)に加えた。混合物を７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１)で精製して、Ｃ(０.２７ｇ、８６２μmol、７０.８％収率、９６.０％純度)を灰色固体として得た。
【0245】
実施例６：一般的方法Ｆ
(４Ｓ)－４－(ジフルオロメチル)－８－フルオロ－１３,１３－ジメチル－３,４,１３,１４－テトラヒドロ－６Ｈ－１８,１－(メテノ)[１,４]オキサジノ[３,４－ｉ]ピラゾロ[４,３－ｆ][１,４,８,１０]ベンズオキサトリアザシクロトリデシン－１５(１２Ｈ)－オン(１)の製造
(４Ｓ)－４－(ジフルオロメチル)－８－フルオロ－１３,１３－ジメチル－３,４,１３,１４－テトラヒドロ－６Ｈ－１８,１－(メテノ)[１,４]オキサジノ[３,４－ｉ]ピラゾロ[４,３－ｆ][１,４,８,１０]ベンズオキサトリアザシクロトリデシン－１５(１２Ｈ)－オン(１)の製造
【化28】
【0246】
工程１：Ａ－１(Ｒ＝Ｃｌ、２５.２mg、７５.９５μmol)を、室温でＤＭＦ(０.５mL)に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３(６５.５５mg、２０１.１８μmol)、続いてＣ(２０mg、６７.０６μmol)を加えた。混合物２２℃で１８時間撹拌した。反応物をＤＣＭ(５mL)で希釈し、冷却した。溶液を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇ、２０～８０％酢酸エチルのヘキサン溶液)により、１－１(２３.４mg、３９.４２μmol、５９％収率)を得た。
【0247】
工程２：１. １－１(２３.４mg、３９.４２μmol)のＴＨＦ(１mL)、２mLのエタノール(２mL)およびメタノール(１mL)の溶液に、環境温度で水性ＬｉＯＨ(２Ｍ、２mL)を加えた。混合物を２２℃で３６時間撹拌した。－２０℃に冷却し、次いで水性ＨＣｌ溶液(２.０Ｍ、２.１mL)で酸性ｐＨまで反応停止させた。混合物を水(１０mL)で希釈し、ＤＣＭ(３×１０mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。塩を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、高真空下乾燥させた。粗製物をさらに精製することなく直接使用し、定量的収率と仮定した。２. 粗製物を無水ＤＣＭ(２mL)に溶解し、ＨＣｌ／４Ｍ ジオキサン(４Ｍ、２mL)を加えた。混合物を４５分間、２２℃で撹拌し、次いで減圧下濃縮乾固し、続いて高真空処理した。得られた粗製物をさらに精製することなく直接使用し、定量的収率と仮定した。３. 無水ＤＣＭ(１.９０mL)、続いてヒューニッヒ塩基(５０.９３mg、３９４.０５μmol、６８.６４μL)およびＦＤＰＰ(２２.７１mg、５９.１１μmol)を一度に加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、次いで２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液(５mL)で反応停止させた。混合物を５分間撹拌し、次いでＤＣＭ(３×１０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ系、シリカ１２ｇ、０～１０％メタノールのジクロロメタン溶液)により、化合物１(１０.８mg、２４.１４μmol、６１.２６％収率、３工程)を得た。
【0248】
化合物２～８を、一般的方法Ｆに従い、それぞれ出発物質Ａ－２～Ａ－８と化合物Ｂで製造した。
【表7】
【表8】
【0249】
実施例７：生物アッセイ
インビトロアッセイ
材料および方法
生化学的キナーゼアッセイ方法
生化学的キナーゼアッセイを、参考文献(Anastassiadis T, et al Nat Biotechnol. 2011, 29, 1039)に記載の方法に従い、Reaction Biology Corporation(Malvern, PA)で実施した。特異的キナーゼ／基質対と必要な補因子を、反応緩衝液(２０mM Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７.５、１０mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＧＴＡ、０.０２％Ｂｒｉｊ３５、０.０２mg／ml ＢＳＡ、０.１mM Ｎａ３ＶＯ４、２mM ＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ)中で調製した。化合物を反応液に加え、約２０分後、ＡＴＰ(Sigma, St. Louis MO)および３３Ｐ ＡＴＰ(Perkin Elmer, Waltham MA)の混合物を、最終濃度１０μMで加えた。室温で１２０分間反応させ、続いて反応物をＰ８１イオン交換濾紙(Whatman Inc., Piscataway, NJ)にスポットした。非結合ホスフェートを、濾紙を０.７５％リン酸で徹底的に洗浄して除去した。不活性酵素含有対照反応からのバックグラウンドを減じた後、キナーゼ活性データを、媒体(ジメチルスルホキシド)反応と比較した、試験サンプル中の残存キナーゼ活性パーセントとしてあらわした。ＩＣ５０値およびカーブフィットを、Prism(GraphPadソフトウェア)を使用して得た。
インビトロアッセイ
材料および方法
生化学的キナーゼアッセイ方法
生化学的キナーゼアッセイを、参考文献(Anastassiadis T, et al Nat Biotechnol. 2011, 29, 1039)に記載の方法に従い、Reaction Biology Corporation(Malvern, PA)で実施した。特異的キナーゼ／基質対と必要な補因子を、反応緩衝液(２０mM Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７.５、１０mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＧＴＡ、０.０２％Ｂｒｉｊ３５、０.０２mg／ml ＢＳＡ、０.１mM Ｎａ３ＶＯ４、２mM ＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ)中で調製した。化合物を反応液に加え、約２０分後、ＡＴＰ(Sigma, St. Louis MO)および３３Ｐ ＡＴＰ(Perkin Elmer, Waltham MA)の混合物を、最終濃度１０μMで加えた。室温で１２０分間反応させ、続いて反応物をＰ８１イオン交換濾紙(Whatman Inc., Piscataway, NJ)にスポットした。非結合ホスフェートを、濾紙を０.７５％リン酸で徹底的に洗浄して除去した。不活性酵素含有対照反応からのバックグラウンドを減じた後、キナーゼ活性データを、媒体(ジメチルスルホキシド)反応と比較した、試験サンプル中の残存キナーゼ活性パーセントとしてあらわした。ＩＣ５０値およびカーブフィットを、Prism(GraphPadソフトウェア)を使用して得た。
【0250】
細胞株および細胞培養：
結腸直腸細胞株ＫＭ １２(内因性ＴＰＭ３－ＴＲＫ融合遺伝子担持)を、ＮＣＩから得た。急性骨髄性細胞株ＫＧ－１(内因性ＯＰ２－ＦＧＦＲ１融合遺伝子担持)を、ＡＴＣＣから得た。
結腸直腸細胞株ＫＭ １２(内因性ＴＰＭ３－ＴＲＫ融合遺伝子担持)を、ＮＣＩから得た。急性骨髄性細胞株ＫＧ－１(内因性ＯＰ２－ＦＧＦＲ１融合遺伝子担持)を、ＡＴＣＣから得た。
【0251】
クローニングおよび安定なＢａ／Ｆ３細胞株作製
ＥＭＬ４－ＡＬＫ遺伝子(バリアント１)野生型、Ｇ１２０２Ｒ、Ｇ１２０２Ｒ／Ｌ１１９６Ｍ、Ｇ１２０２Ｒ／Ｌ１１９８Ｆ、Ｇ１２０２Ｒ／Ｃ１１５６ＹおよびＬ１１９６Ｍ／Ｌ１１９８ＦをGenScriptで合成し、ｐＣＤＨ－ＣＭＶ－ＭＣＳ－ＥＦ１－Ｐｕｒｏプラスミド(System Biosciences, Inc)にクローン化した。Ｂａ／Ｆ３ ＥＭＬ４－ＡＬＫ野生型、Ｇ１２０２Ｒ、Ｇ１２０２Ｒ／Ｌ１１９６Ｍ、Ｇ１２０２Ｒ／Ｌ１１９８Ｆ、Ｇ１２０２Ｒ／Ｃ１１５６Ｙ、Ｌ１１９６Ｍ／Ｌ１１９８Ｆ、Ｌ１１９８Ｆ／Ｃ１１５６Ｙ、Ｇ１２０２Ｒ／Ｇ１２６９ＡおよびＧ１２０２Ｒ／Ｇ１２６９Ａ／Ｌ１２０４Ｖを、Ｂａ／Ｆ３細胞を、ＥＭＬ４－ＡＬＫ野生型、Ｇ１２０２Ｒ、Ｇ１２０２Ｒ／Ｌ１１９６Ｍ、Ｇ１２０２Ｒ／Ｌ１１９８Ｆ、Ｇ１２０２Ｒ／Ｃ１１５６Ｙ、Ｌ１１９６Ｍ／Ｌ１１９８Ｆ Ｌ１１９８Ｆ／Ｃ１１５６Ｙ、Ｇ１２０２Ｒ／Ｇ１２６９ＡまたはＧ１２０２Ｒ／Ｇ１２６９Ａ／Ｌ１２０４Ｖを含むレンチウイルスで形質導入することにより作製した。安定な細胞株を、ピューロマイシン処理、続いてＩＬ－３離脱により選択した。簡潔には、５×１０６ Ｂａ／Ｆ３細胞を、８μg／mL 硫酸プロタミン存在下レンチウイルス上清で形質導入した。形質導入細胞を、その後、ＩＬ３含有培地ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＢＳの存在下、１μg／mL ピューロマイシンで選択した。１０～１２日間選択後、生存細胞を、さらにＩＬ３非依存的成長について選択した。
ＥＭＬ４－ＡＬＫ遺伝子(バリアント１)野生型、Ｇ１２０２Ｒ、Ｇ１２０２Ｒ／Ｌ１１９６Ｍ、Ｇ１２０２Ｒ／Ｌ１１９８Ｆ、Ｇ１２０２Ｒ／Ｃ１１５６ＹおよびＬ１１９６Ｍ／Ｌ１１９８ＦをGenScriptで合成し、ｐＣＤＨ－ＣＭＶ－ＭＣＳ－ＥＦ１－Ｐｕｒｏプラスミド(System Biosciences, Inc)にクローン化した。Ｂａ／Ｆ３ ＥＭＬ４－ＡＬＫ野生型、Ｇ１２０２Ｒ、Ｇ１２０２Ｒ／Ｌ１１９６Ｍ、Ｇ１２０２Ｒ／Ｌ１１９８Ｆ、Ｇ１２０２Ｒ／Ｃ１１５６Ｙ、Ｌ１１９６Ｍ／Ｌ１１９８Ｆ、Ｌ１１９８Ｆ／Ｃ１１５６Ｙ、Ｇ１２０２Ｒ／Ｇ１２６９ＡおよびＧ１２０２Ｒ／Ｇ１２６９Ａ／Ｌ１２０４Ｖを、Ｂａ／Ｆ３細胞を、ＥＭＬ４－ＡＬＫ野生型、Ｇ１２０２Ｒ、Ｇ１２０２Ｒ／Ｌ１１９６Ｍ、Ｇ１２０２Ｒ／Ｌ１１９８Ｆ、Ｇ１２０２Ｒ／Ｃ１１５６Ｙ、Ｌ１１９６Ｍ／Ｌ１１９８Ｆ Ｌ１１９８Ｆ／Ｃ１１５６Ｙ、Ｇ１２０２Ｒ／Ｇ１２６９ＡまたはＧ１２０２Ｒ／Ｇ１２６９Ａ／Ｌ１２０４Ｖを含むレンチウイルスで形質導入することにより作製した。安定な細胞株を、ピューロマイシン処理、続いてＩＬ－３離脱により選択した。簡潔には、５×１０６ Ｂａ／Ｆ３細胞を、８μg／mL 硫酸プロタミン存在下レンチウイルス上清で形質導入した。形質導入細胞を、その後、ＩＬ３含有培地ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＢＳの存在下、１μg／mL ピューロマイシンで選択した。１０～１２日間選択後、生存細胞を、さらにＩＬ３非依存的成長について選択した。
【0252】
細胞増殖アッセイ：
２０００細胞／ウェルを、３８４ウェル白色プレートに２４時間播種し、次いで化合物で７２時間(３７℃、５％ＣＯ２)処理した。細胞増殖を、製造者のプロトコールに従いCellTiter-GloルシフェラーゼベースＡＴＰ検出アッセイ(Promega)を使用して測定した。ＩＣ５０決定を、GraphPad Prismソフトウェア(GraphPad, Inc., San Diego, CA)を使用して実施した。
２０００細胞／ウェルを、３８４ウェル白色プレートに２４時間播種し、次いで化合物で７２時間(３７℃、５％ＣＯ２)処理した。細胞増殖を、製造者のプロトコールに従いCellTiter-GloルシフェラーゼベースＡＴＰ検出アッセイ(Promega)を使用して測定した。ＩＣ５０決定を、GraphPad Prismソフトウェア(GraphPad, Inc., San Diego, CA)を使用して実施した。
【0253】
細胞キナーゼリン酸化アッセイの免疫ブロッティング
半分の１０００細胞(Ｂａ／Ｆ３ ＥＭＬ４－ＡＬＫ ＷＴまたはＧ１２０２Ｒ)／ウェルを、２４ウェルプレートに２４時間播種し、次いで化合物で４時間処理した。処理後細胞を集め、１０mM ＥＤＴＡ、１×Ｈａｌｔプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤(Thermo Scientific)添加ＲＩＰＡ緩衝液(５０mM Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.４、１５０mM ＮａＣｌ、１％ＮＰ－４０、０.５％デオキシコール酸、０.１％ＳＤＳ)に溶解した。タンパク質ライセート(約２０μg)を、４～１２％Ｂｏｌｔ Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓプレキャストゲルで、ＭＥＳランニング緩衝液(Life Technologies)を用いて分散させ、Trans-Blot Turbo Transfer System(Bio-Rad)を使用してニトロセルロース膜に移し、リン酸化ＡＬＫ(Ｙ１２８２／１２８３)(Cell Signaling Technology)、ＡＬＫ(Ｙ１６０４)、総ＡＬＫ(Cell Signaling Technology)、アクチン(Cell Signaling Technology)をターゲティングする抗体で検出した。抗体は、概して一夜、４℃で穏やかに振盪しながらインキュベートし、続いて洗浄し、適切なＨＲＰ－コンジュゲート二次抗体とインキュベートした。膜を、化学発光基質と５分間、室温でインキュベートした(SuperSignal West Femto, Thermo Scientific)。化学発光像をC-DiGit Imaging System(LI-COR Biosciences)で獲得した。化学発光バンドの相対密度を、LICORのImage Studio Digitsにより定量した。
半分の１０００細胞(Ｂａ／Ｆ３ ＥＭＬ４－ＡＬＫ ＷＴまたはＧ１２０２Ｒ)／ウェルを、２４ウェルプレートに２４時間播種し、次いで化合物で４時間処理した。処理後細胞を集め、１０mM ＥＤＴＡ、１×Ｈａｌｔプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤(Thermo Scientific)添加ＲＩＰＡ緩衝液(５０mM Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.４、１５０mM ＮａＣｌ、１％ＮＰ－４０、０.５％デオキシコール酸、０.１％ＳＤＳ)に溶解した。タンパク質ライセート(約２０μg)を、４～１２％Ｂｏｌｔ Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓプレキャストゲルで、ＭＥＳランニング緩衝液(Life Technologies)を用いて分散させ、Trans-Blot Turbo Transfer System(Bio-Rad)を使用してニトロセルロース膜に移し、リン酸化ＡＬＫ(Ｙ１２８２／１２８３)(Cell Signaling Technology)、ＡＬＫ(Ｙ１６０４)、総ＡＬＫ(Cell Signaling Technology)、アクチン(Cell Signaling Technology)をターゲティングする抗体で検出した。抗体は、概して一夜、４℃で穏やかに振盪しながらインキュベートし、続いて洗浄し、適切なＨＲＰ－コンジュゲート二次抗体とインキュベートした。膜を、化学発光基質と５分間、室温でインキュベートした(SuperSignal West Femto, Thermo Scientific)。化学発光像をC-DiGit Imaging System(LI-COR Biosciences)で獲得した。化学発光バンドの相対密度を、LICORのImage Studio Digitsにより定量した。
【0254】
溶解度試験
１.０３５mL リン酸緩衝液(ＰＢ)(ｐＨ７.４)の一定量を、１.５mLチューブ中、２.０７mgの試験化合物(２mg・mL－１上限溶解度決定)に加えた。混合物を１０分間超音波処理し、室温で８時間以上ローターで回転させた。回転後、チューブを１０分間超音波処理し、１３０００rpmで１５分間遠心分離した。０.３mLの上清を０.６mLチューブに移し、５分間回転後濯ぐために廃棄し、次いで約０.６mLの残存上清を濯いだチューブに移し、１３０００rpmで１５分間再び遠心分離した。全遠心分離後の上清を適切に希釈し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のために移し、標準曲線を７濃度レベル(２、４、１０、２０、４０、１００および２００μg・mL－１)で構築し、ＰＢ中の検体の定量に使用した。
１.０３５mL リン酸緩衝液(ＰＢ)(ｐＨ７.４)の一定量を、１.５mLチューブ中、２.０７mgの試験化合物(２mg・mL－１上限溶解度決定)に加えた。混合物を１０分間超音波処理し、室温で８時間以上ローターで回転させた。回転後、チューブを１０分間超音波処理し、１３０００rpmで１５分間遠心分離した。０.３mLの上清を０.６mLチューブに移し、５分間回転後濯ぐために廃棄し、次いで約０.６mLの残存上清を濯いだチューブに移し、１３０００rpmで１５分間再び遠心分離した。全遠心分離後の上清を適切に希釈し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のために移し、標準曲線を７濃度レベル(２、４、１０、２０、４０、１００および２００μg・mL－１)で構築し、ＰＢ中の検体の定量に使用した。
【0255】
肝臓ミクロソーム安定性試験
１. 貯蔵および作業溶液の調製
１. 貯蔵および作業溶液の調製
【0256】
試験化合物貯蔵溶液を、１.０７mgを測り、０.２６１mLのＤＭＳＯに溶解して、１０mM濃度を達成することにより調製した。試験化合物の作業溶液を、貯蔵溶液をＤＭＳＯを使用して希釈し、３００μMの濃度とすることにより調製した。
【0257】
２. インキュベーション
【0258】
アッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレートで実施した。各ウェルで、反応混合物(２５μL)は、３.３mM ＭｇＣｌ２で緩衝化したｐＨ７.４、１００mM リン酸カリウム中、最終濃度１μMで試験化合物、０.５mg／mL 肝臓ミクロソームタンパク質および１mM ＮＡＤＰＨを含んだ。混合物を、デュプリケートで３７℃で０分間、１５分間、３０分間または６０分間インキュベートし、１５０μLの停止溶液(アセトニトリルと０.１％ギ酸)と内部標準(正ＥＳＩモードのためのブセチン)を、各反応ウェルに加えて、反応を停止させた。次いでプレートを密封し、４℃で１５分間、４０００rpmで遠心分離した。得られた上清を、試験化合物のＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のために新鮮なプレートに移した。ベラパミルを陽性対照として使用して、アッセイ系を検証した。
【0259】
３. ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析
【0260】
全サンプルを、Shimadzu LC-20AD LCポンプ系に接続したAB Sciex API 4000装置を使用して、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析した。分析サンプルを、Waters Atlantis T3 dC18逆相ＨＰＬＣカラム(２０mm×２.１mm)を流速０.５mL／分で使用して分離した。移動相は、０.１％ギ酸の水溶液(溶媒Ａ)および０.１％ギ酸のアセトニトリル溶液(溶媒Ｂ)からなった。
【0261】
４. 計算
【0262】
代謝の程度を、初期濃度と比較した試験化合物の消失に基づき計算した。試験化合物の初期クリアランス速度を、片対数％残存化合物対時間の線形回帰プロットを使用して計算した。次いで、線形回帰プロットの消失速度定数(負の傾斜に等しい)を使用して、次の式を使用して、ｔ１／２および内因性クリアランス(ＣＬｉｎｔ)を計算した：
ｋ＝－傾斜
ｔ１／２＝０.６９３／ｋ
ＣＬｉｎｔ＝ｋ／Ｃタンパク質
ｋ＝－傾斜
ｔ１／２＝０.６９３／ｋ
ＣＬｉｎｔ＝ｋ／Ｃタンパク質
【0263】
ここで、Ｃタンパク質(mg／mL)は、インキュベーション系のミクロソームタンパク質濃度である。内因性クリアランス決定のこの方法は、試験化合物濃度が、化合物のその代謝酵素に対するミカエリス－メンテン定数よりはるかに低いとの仮説をもたらす。
【0264】
インビボ試験
免疫不全マウスにおける皮下異種移植モデル
雌ＳＣＩＤ／Ｂｅｉｇｅマウス(５～８週齢)をCharles River Laboratoryから得て、ＨＥＰＡ濾過換気ラックのInnovive IVC使い捨てケージで、齧歯類餌および水は自由に摂取で飼育した。５０％マトリゲル(Corning, Inc)を添加した１００μL無血清中の約５百万細胞を、マウスの右脇腹領域に皮下インプラントした。腫瘍サイズおよび体重を指定日に測定した。腫瘍サイズを電子ノギスで測定し、腫瘍体積を長さ＊幅２＊０.５の積として計算した。マウスを、腫瘍体積が約１００～２００mm３に達したとき、腫瘍サイズにより、処置群に無作為化した。化合物１または２を、予定したスキームおよび用量で経口投与した。媒体を陰性対照として使用した。ロルラチニブを、有効性評価の参照として使用した。腫瘍成長阻害(ＴＧＩ)を次のとおり計算した：ＴＶｔ＞ＴＶ０であるならば、ＴＧＩ＝１００％×(１－(ＴＶｔ－ＴＶ０)／(ＣＶｔ－ＣＶ０))；ＴＶｔ＜ＴＶ０であるならば、ＴＧＩ＝１００％×(２－ＴＶｔ／ＴＶ０)；ここでＴＶ０は処置開始時の処置群の平均腫瘍体積であり、ＴＶｔは処置終了時の処置群の平均腫瘍体積であり、ＣＶ０は処置開始時の媒体対照群の平均腫瘍体積であり、ＣＶｔは処置終了時の媒体対照群の平均腫瘍体積であった。１００％より大きいＴＧＩは、腫瘍退行を示す。統計学的分析を、GraphPad Prism 8.4.0を使用して実施し、ｐ＜０.０５を統計的有意差と見なした。
免疫不全マウスにおける皮下異種移植モデル
雌ＳＣＩＤ／Ｂｅｉｇｅマウス(５～８週齢)をCharles River Laboratoryから得て、ＨＥＰＡ濾過換気ラックのInnovive IVC使い捨てケージで、齧歯類餌および水は自由に摂取で飼育した。５０％マトリゲル(Corning, Inc)を添加した１００μL無血清中の約５百万細胞を、マウスの右脇腹領域に皮下インプラントした。腫瘍サイズおよび体重を指定日に測定した。腫瘍サイズを電子ノギスで測定し、腫瘍体積を長さ＊幅２＊０.５の積として計算した。マウスを、腫瘍体積が約１００～２００mm３に達したとき、腫瘍サイズにより、処置群に無作為化した。化合物１または２を、予定したスキームおよび用量で経口投与した。媒体を陰性対照として使用した。ロルラチニブを、有効性評価の参照として使用した。腫瘍成長阻害(ＴＧＩ)を次のとおり計算した：ＴＶｔ＞ＴＶ０であるならば、ＴＧＩ＝１００％×(１－(ＴＶｔ－ＴＶ０)／(ＣＶｔ－ＣＶ０))；ＴＶｔ＜ＴＶ０であるならば、ＴＧＩ＝１００％×(２－ＴＶｔ／ＴＶ０)；ここでＴＶ０は処置開始時の処置群の平均腫瘍体積であり、ＴＶｔは処置終了時の処置群の平均腫瘍体積であり、ＣＶ０は処置開始時の媒体対照群の平均腫瘍体積であり、ＣＶｔは処置終了時の媒体対照群の平均腫瘍体積であった。１００％より大きいＴＧＩは、腫瘍退行を示す。統計学的分析を、GraphPad Prism 8.4.0を使用して実施し、ｐ＜０.０５を統計的有意差と見なした。
【0265】
インビボ薬力学的試験のための腫瘍処理および免疫ブロッティング
異種移植腫瘍担持マウスを人道的に塗擦し、腫瘍を摘出し、液体窒素で瞬間冷凍し、－８０℃で保存した。凍結腫瘍サンプルを、４℃で１×細胞溶解緩衝液(Cell Signaling Technologies)で処理して、タンパク質を抽出した。ＳＤＳ負荷サンプルを、４×ＬＤＳサンプル緩衝液および１０×還元剤(Life Technologies, Inc)をタンパク質ライセートに加えて調製した。腫瘍ＳＤＳタンパク質サンプルをＳＤＳ－ＰＡＧＥで処理し、ウサギ抗リン酸化ＡＬＫ Ｙ１２８２／１２８３、ウサギ抗リン酸化ＡＬＫ Ｙ１６０４、ウサギ抗ＡＬＫおよびマウス抗アクチン抗体(Cell Signaling Technologies)と免疫ブロットした。免疫ブロットからのシグナルを、LI-CORからのC-DiGit Blot Scannerで検出し、シグナル強度をImage Studio Digitソフトウェア(LI-COR)を使用して定量した。
異種移植腫瘍担持マウスを人道的に塗擦し、腫瘍を摘出し、液体窒素で瞬間冷凍し、－８０℃で保存した。凍結腫瘍サンプルを、４℃で１×細胞溶解緩衝液(Cell Signaling Technologies)で処理して、タンパク質を抽出した。ＳＤＳ負荷サンプルを、４×ＬＤＳサンプル緩衝液および１０×還元剤(Life Technologies, Inc)をタンパク質ライセートに加えて調製した。腫瘍ＳＤＳタンパク質サンプルをＳＤＳ－ＰＡＧＥで処理し、ウサギ抗リン酸化ＡＬＫ Ｙ１２８２／１２８３、ウサギ抗リン酸化ＡＬＫ Ｙ１６０４、ウサギ抗ＡＬＫおよびマウス抗アクチン抗体(Cell Signaling Technologies)と免疫ブロットした。免疫ブロットからのシグナルを、LI-CORからのC-DiGit Blot Scannerで検出し、シグナル強度をImage Studio Digitソフトウェア(LI-COR)を使用して定量した。
【0266】
マウス薬物動態試験
試験品の媒体溶液調製
試験品の媒体溶液調製
【0267】
１Ｌの媒体溶液(０.５％ＣＭＣおよび１.０％Ｔｗｅｅｎ ８０)を調製するために、１０ｇのＴｗｅｅｎ ８０を１Ｌビン中の９８５mLの水と混合した。混合物を、Ｔｗｅｅｎ ８０が完全に溶解するまで撹拌した。撹拌を続けながら、５ｇのＣＭＣを、きわめてゆっくり溶液に分散させた。撹拌を、全ＣＭＣが溶解するまで続け、これには数時間かかるはずである。得られた媒体溶液を４℃で保存した。
【0268】
ＰＫ血液サンプル処理および生物分析方法
【0269】
化合物を媒体溶液に懸濁し、マウスに選択用量レベルの化合物の単回用量を経口投与した。血液サンプルを、規定したタイムテーブルに沿ってＫ２－ＥＤＴＡ含有チューブに集め、続いて穏やかに混合して、抗凝血剤の分散を確実にした。血液サンプルを集め、混合した直後、氷に載せた。次いで、サンプルを４℃で１０分間、５,０００RPMで遠心分離した。血漿を、予めラベルしたチューブに集め、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析するまで－８０℃で保管した。
【0270】
インビトロ結果
ＡＬＫおよび変異体ＡＬＫに対する酵素キナーゼ活性
化合物を、Reaction Biology Corporationで酵素キナーゼ触媒活性アッセイでＡＬＫおよび変異体ＡＬＫに対して試験した。結果を表１に示す。化合物１(「Ｃｐｄ １」)および化合物２(「Ｃｐｄ ２」)は各々強力なキナーゼ阻害性活性を、ＡＬＫおよび変異体ＡＬＫにＩＣ５０＜１０nMで示した。
ＡＬＫおよび変異体ＡＬＫに対する酵素キナーゼ活性
化合物を、Reaction Biology Corporationで酵素キナーゼ触媒活性アッセイでＡＬＫおよび変異体ＡＬＫに対して試験した。結果を表１に示す。化合物１(「Ｃｐｄ １」)および化合物２(「Ｃｐｄ ２」)は各々強力なキナーゼ阻害性活性を、ＡＬＫおよび変異体ＡＬＫにＩＣ５０＜１０nMで示した。
【表9】
【0271】
抗細胞増殖活性
化合物を、ＥＭＬ４－ＡＬＫおよびＥＭＬ４－ＡＬＫ Ｇ１２０２Ｒで操作したＢａ／Ｆ３細胞およびまたＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合を有するＫＭ１２細胞およびＯＰ２－ＦＧＦＲ１融合を有するＫＧ－１細胞で細胞増殖アッセイで試験した。結果を表２に要約した。
化合物を、ＥＭＬ４－ＡＬＫおよびＥＭＬ４－ＡＬＫ Ｇ１２０２Ｒで操作したＢａ／Ｆ３細胞およびまたＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合を有するＫＭ１２細胞およびＯＰ２－ＦＧＦＲ１融合を有するＫＧ－１細胞で細胞増殖アッセイで試験した。結果を表２に要約した。
【表10】
【0272】
比較例１および２も、抗細胞増殖活性で評価した。結果を表２－Ａに要約する。
【表11】
【表12】
【0273】
変異体ＡＬＫで操作したＢａ／Ｆ３細胞の抗細胞増殖
化合物を、ＥＭＬ４－ＡＬＫ野生型(ＷＴ)および変異体ＡＬＫで操作したＢａ／Ｆ３細胞で細胞増殖アッセイで試験した。結果を表３および３－Ａに要約した。
化合物を、ＥＭＬ４－ＡＬＫ野生型(ＷＴ)および変異体ＡＬＫで操作したＢａ／Ｆ３細胞で細胞増殖アッセイで試験した。結果を表３および３－Ａに要約した。
【表13】
【0274】
ＥＭＬ４－ＡＬＫ野生型(ＷＴ)および変異体ＡＬＫで操作したＢａ／Ｆ３細胞における化合物１と既知キナーゼ阻害剤の対照比較を表３－Ａに示す。
【表14】
【0275】
溶解度
溶解度をｐＨ７.４で試験し、結果を表４に要約した。
溶解度をｐＨ７.４で試験し、結果を表４に要約した。
【表15】
【0276】
肝臓ミクロソーム安定性
肝臓ミクロソーム安定性を試験し、結果を表５に要約した。
肝臓ミクロソーム安定性を試験し、結果を表５に要約した。
【表16】
【0277】
インビボ結果
マウスＰＫ
マウスＰＫを決定し、結果を表６に要約した。
マウスＰＫ
マウスＰＫを決定し、結果を表６に要約した。
【表17】
【0278】
ＥＭＬ４－ＡＬＫ Ｇ１２０２Ｒ融合を有するＢａ／Ｆ３細胞由来異種移植腫瘍に対する化合物１および２の効果
ＥＭＬ４－ＡＬＫ Ｇ１２０２Ｒ融合を有するＢａ／Ｆ３細胞由来腫瘍を担持するＳＣＩＤ／Ｂｅｉｇｅマウスを、接種８日後、８マウス／群の７群に無作為化し、それぞれ媒体ＢＩＤ、２mg／kg化合物１ ＢＩＤ、５mg／kg化合物１ ＢＩＤ、１０mg／kg化合物１ ＢＩＤ、３mg／kg化合物２ ＢＩＤ、１０mg／kg化合物２ ＢＩＤおよび５mg／kgロルラチニブＢＩＤで処置した。腫瘍体積対時間データを、図１Ａに平均±ｓｅｍで示す。処置７日後、化合物１処置は、それぞれ２mg／kg、５mg／kgおよび１０mg／kg ＢＩＤの用量で、６４％、１２０％および２００％のＴＧＩで腫瘍成長を阻害するかまたは腫瘍退行をもたらした；比較として、ロルラチニブは、５mg／kg ＢＩＤで１５４％のＴＧＩで腫瘍成長を阻害した。化合物１の効果の腫瘍体積に対する統計評価は、混合効果モデル、続いて事後テューキー多重比較検定を使用する、媒体処置群、２mg／kg、５mg／kg、１０mg／kg ＢＩＤの化合物１処置群およびロルラチニブ処置群を含んだ。ＥＭＬ４－ＡＬＫ Ｇ１２０２Ｒ融合を有するこのモデルに対する化合物１の有効性は１０日目までに検出可能となり始め、全３用量レベルで化合物１で処置された群の腫瘍体積は、処置最終日まで媒体処置群より有意に小さい(１５日目、化合物１ ２mg／kg対媒体でｐ＝０.０００７および化合物１ ５mg／kgまたは１０mg／kg対媒体でｐ＜０.０００１)。ＥＭＬ４－ＡＬＫ Ｇ１２０２Ｒ融合を有するこのモデルで、接種後１３日、１４日、１５日の１０mg／kg化合物 ＢＩＤ処置群のロルラチニブ処置群より有意に小さい腫瘍体積により示されるとおり、５mg／kgロルラチニブでの処置より、１０mg／kg化合物１ ＢＩＤでの処置は、より有効であった(１３日目および１４日目ｐ＜０.０００１、１５日目ｐ＝０.０００３)。
ＥＭＬ４－ＡＬＫ Ｇ１２０２Ｒ融合を有するＢａ／Ｆ３細胞由来腫瘍を担持するＳＣＩＤ／Ｂｅｉｇｅマウスを、接種８日後、８マウス／群の７群に無作為化し、それぞれ媒体ＢＩＤ、２mg／kg化合物１ ＢＩＤ、５mg／kg化合物１ ＢＩＤ、１０mg／kg化合物１ ＢＩＤ、３mg／kg化合物２ ＢＩＤ、１０mg／kg化合物２ ＢＩＤおよび５mg／kgロルラチニブＢＩＤで処置した。腫瘍体積対時間データを、図１Ａに平均±ｓｅｍで示す。処置７日後、化合物１処置は、それぞれ２mg／kg、５mg／kgおよび１０mg／kg ＢＩＤの用量で、６４％、１２０％および２００％のＴＧＩで腫瘍成長を阻害するかまたは腫瘍退行をもたらした；比較として、ロルラチニブは、５mg／kg ＢＩＤで１５４％のＴＧＩで腫瘍成長を阻害した。化合物１の効果の腫瘍体積に対する統計評価は、混合効果モデル、続いて事後テューキー多重比較検定を使用する、媒体処置群、２mg／kg、５mg／kg、１０mg／kg ＢＩＤの化合物１処置群およびロルラチニブ処置群を含んだ。ＥＭＬ４－ＡＬＫ Ｇ１２０２Ｒ融合を有するこのモデルに対する化合物１の有効性は１０日目までに検出可能となり始め、全３用量レベルで化合物１で処置された群の腫瘍体積は、処置最終日まで媒体処置群より有意に小さい(１５日目、化合物１ ２mg／kg対媒体でｐ＝０.０００７および化合物１ ５mg／kgまたは１０mg／kg対媒体でｐ＜０.０００１)。ＥＭＬ４－ＡＬＫ Ｇ１２０２Ｒ融合を有するこのモデルで、接種後１３日、１４日、１５日の１０mg／kg化合物 ＢＩＤ処置群のロルラチニブ処置群より有意に小さい腫瘍体積により示されるとおり、５mg／kgロルラチニブでの処置より、１０mg／kg化合物１ ＢＩＤでの処置は、より有効であった(１３日目および１４日目ｐ＜０.０００１、１５日目ｐ＝０.０００３)。
【0279】
体重対時間データを、図１Ｂに平均±ｓｅｍで示す。７日間処置後、２mg／kg、５mg／kg、１０mg／kgの化合物１ ＢＩＤで処置した群で体重減少はなかった。体重に対する化合物１の効果の統計評価は、混合効果モデル、続いて事後テューキー多重比較検定を使用する、媒体処置群、２mg／kg、５mg／kg、１０mg／kg ＢＩＤの化合物１処置群およびロルラチニブ処置群を含んだ。２mg／kg化合物１ ＢＩＤ処置群の体重は、接種後１３日目、１４日目、１５日目に媒体処置群より有意に高かった(１３日目ｐ＝０.００１２、１４日目ｐ＝０.０００１、１５日目ｐ＜０.０００１)。５mg／kg化合物１ ＢＩＤ処置群の体重は、接種後１３日目、１４日目、１５日目に媒体処置群より有意に高かった(１３日目ｐ＝０.０３９２、１４日目ｐ＝０.０１２６、１５日目ｐ＝０.００４８)。１０mg／kg化合物 ＢＩＤ処置群の体重は、接種後１３日目、１４日目に媒体処置群より有意に高かった(１３日目ｐ＝０.０４９５、１４日目ｐ＝０.０２５０)。
【0280】
処置７日後、化合物２処置は、それぞれ３mg／kgおよび１０mg／kg ＢＩＤの用量で、５１％および７７％のＴＧＩで腫瘍成長を阻害した；一方ロルラチニブは、５mg／kg ＢＩＤで１５４％のＴＧＩで腫瘍成長を阻害した。化合物２の効果の腫瘍体積に対する統計評価は、混合効果モデル、続いて事後テューキー多重比較検定を使用する、媒体処置群、３mg／kgおよび１０mg／kg ＢＩＤでの化合物２処置群およびロルラチニブ処置群を含んだ。腫瘍成長阻害に対する化合物２の効果は、３mg／kg用量レベルで１３日目(ｐ＝０.００１９対媒体)および１０mg／kg用量レベルで１０日目(ｐ＝０.０３９６対媒体)までに検出可能となり始めた。１５日目、処置最終日、化合物２処置群の腫瘍体積は、媒体処置群より有意に小さかった(化合物２ ３mg／kg対媒体でｐ＝０.０２７２；化合物２ １０mg／kg対媒体でｐ＝０.００５２)。
【0281】
７日間処置後、３mg／kgおよび１０mg／kg ＢＩＤの化合物２で処置した群で体重減少はなかった。化合物２の効果の体重に対する統計評価は、混合効果モデル、続いて事後テューキー多重比較検定を使用する、媒体処置群、３mg／kgおよび１０mg／kg ＢＩＤでの化合物２処置群およびロルラチニブ処置群を含んだ。３mg／kg化合物２ ＢＩＤ処置群の体重は、接種後１３日目、１４日目、１５日目に媒体処置群より有意に高かった(１３日目ｐ＝０.０２８２、１４日目ｐ＝０.０２２９、１５日目ｐ＝０.００４３)。１０mg／kg化合物２ ＢＩＤ処置群の体重は、接種後１３日目、１４日目、１５日目に媒体処置群より有意に高かった(１３日目ｐ＝０.００１７、１４日目ｐ＝０.０００９；１５日目ｐ＝０.０００３)。
【0282】
ＥＭＬ４－ＡＬＫＬ１１９８Ｆ／Ｇ１２０２Ｒ融合を有するＢａ／Ｆ３細胞由来異種移植腫瘍に対する化合物１の効果
ＥＭＬ４－ＡＬＫＬ１１９８Ｆ／Ｇ１２０２Ｒ融合を有するＢａ／Ｆ３細胞由来腫瘍を担持するＳＣＩＤ／Ｂｅｉｇｅマウスを、接種後７日目に１０マウス／群の５群に無作為化し、それぞれ媒体ＢＩＤ、２mg／kg化合物１ ＢＩＤ、５mg／kg化合物１ ＢＩＤ、１０mg／kg化合物１ ＢＩＤおよび５mg／kgロルラチニブＢＩＤで処置した。腫瘍体積対時間データを、図２Ａに平均±ｓｅｍで示す。処置７日後、化合物１処置は、２mg／kg、５mg／kgおよび１０mg／kg ＢＩＤの全３用量レベルで２００％のＴＧＩの完全腫瘍退行をもたらした。化合物１で処置した全３群の腫瘍は、接種後１４日目の試験終了時完全退行を示した。ＥＭＬ４－ＡＬＫＬ１１９８Ｆ／Ｇ１２０２Ｒ融合を有するこのモデルにおける化合物１の阻害性活性は、７日間処置後５mg／kg ＢＩＤで３１％のＴＧＩと腫瘍成長の阻害がはるかに低い程度であったロルラチニブよりはるかに良好であった。腫瘍体積に対する化合物１の効果の統計評価を、二元配置反復測定ＡＮＯＶＡ、続いて事後テューキー多重比較検定を使用して実施した。化合物１の全３用量レベルでの処置群の腫瘍体積は、接種後１０日目、１２日目、１３日目、１４日目、媒体処置群より有意に小さかった(１０日目、１２日目、１３日目または１４日目、化合物１ ２mg／kg、５mg／kgまたは１０mg／kg対媒体でｐ＜０.０００１)。さらに、化合物１の全３用量レベルでの処置群の腫瘍体積は、接種後１０日目、１２日目、１３日目、１４日目、ロルラチニブ処置群より有意に小さかった(１０日目、１２日目、１３日目または１４日目、化合物１ ２mg／kg、５mg／kgまたは１０mg／kg対ロルラチニブでｐ＜０.０００１)。
ＥＭＬ４－ＡＬＫＬ１１９８Ｆ／Ｇ１２０２Ｒ融合を有するＢａ／Ｆ３細胞由来腫瘍を担持するＳＣＩＤ／Ｂｅｉｇｅマウスを、接種後７日目に１０マウス／群の５群に無作為化し、それぞれ媒体ＢＩＤ、２mg／kg化合物１ ＢＩＤ、５mg／kg化合物１ ＢＩＤ、１０mg／kg化合物１ ＢＩＤおよび５mg／kgロルラチニブＢＩＤで処置した。腫瘍体積対時間データを、図２Ａに平均±ｓｅｍで示す。処置７日後、化合物１処置は、２mg／kg、５mg／kgおよび１０mg／kg ＢＩＤの全３用量レベルで２００％のＴＧＩの完全腫瘍退行をもたらした。化合物１で処置した全３群の腫瘍は、接種後１４日目の試験終了時完全退行を示した。ＥＭＬ４－ＡＬＫＬ１１９８Ｆ／Ｇ１２０２Ｒ融合を有するこのモデルにおける化合物１の阻害性活性は、７日間処置後５mg／kg ＢＩＤで３１％のＴＧＩと腫瘍成長の阻害がはるかに低い程度であったロルラチニブよりはるかに良好であった。腫瘍体積に対する化合物１の効果の統計評価を、二元配置反復測定ＡＮＯＶＡ、続いて事後テューキー多重比較検定を使用して実施した。化合物１の全３用量レベルでの処置群の腫瘍体積は、接種後１０日目、１２日目、１３日目、１４日目、媒体処置群より有意に小さかった(１０日目、１２日目、１３日目または１４日目、化合物１ ２mg／kg、５mg／kgまたは１０mg／kg対媒体でｐ＜０.０００１)。さらに、化合物１の全３用量レベルでの処置群の腫瘍体積は、接種後１０日目、１２日目、１３日目、１４日目、ロルラチニブ処置群より有意に小さかった(１０日目、１２日目、１３日目または１４日目、化合物１ ２mg／kg、５mg／kgまたは１０mg／kg対ロルラチニブでｐ＜０.０００１)。
【0283】
体重対時間データを、図２Ｂに平均±ｓｅｍで示す。７日間処置後、２mg／kg、５mg／kg、１０mg／kgの化合物１ ＢＩＤで処置した群で体重減少はなかった。体重に対する化合物１の効果の統計評価を、二元配置反復測定ＡＮＯＶＡ、続いて事後テューキー多重比較検定を使用して実施した。２mg／kg化合物１ ＢＩＤ処置群の体重は、接種後１０日目、１２日目、１３日目、１４日目に媒体処置群より有意に高かった(１０日目ｐ＝０.０４７８、１２日目ｐ＝０.００４４、１３日目ｐ＝０.０００８、１４日目ｐ＝０.００１３)。５mg／kg化合物１ ＢＩＤ処置群の体重は、接種後１２、１３日目、１４日目に媒体処置群より有意に高かった(１２日目ｐ＝０.０３０８、１３日目ｐ＝０.００５６、１４日目ｐ＝０.００５０)。１０mg／kg化合物 ＢＩＤ処置群の体重は、接種後１０日目、１２日目、１３日目に媒体処置群より有意に高かった(１０日目ｐ＝０.０３９０、１２日目ｐ＝０.００４８、１３日目ｐ＝０.０１１９)。
【0284】
ＥＭＬ４－ＡＬＫＬ１１９６Ｍ／Ｇ１２０２Ｒ融合を有するＢａ／Ｆ３細胞由来異種移植腫瘍に対する化合物１の効果
ＥＭＬ４－ＡＬＫＬ１１９６Ｍ／Ｇ１２０２Ｒ融合を有するＢａ／Ｆ３細胞由来腫瘍を担持するＳＣＩＤ／Ｂｅｉｇｅマウスを、接種後７日目に８マウス／群の６群に無作為化し、それぞれ媒体ＢＩＤ、０.６mg／kg化合物１ ＢＩＤ、２mg／kg化合物１ ＢＩＤ、５mg／kg化合物１ ＢＩＤ、１０mg／kg化合物１ ＢＩＤおよび５mg／kgロルラチニブＢＩＤで処置した。腫瘍体積対時間データを、図３Ａに平均±ｓｅｍで示す。処置７日後、化合物１処置は、それぞれ０.６mg／kg、２mg／kg、５mg／kgおよび１０mg／kg ＢＩＤの用量レベルで１９％、４４％、８３％および２００％のＴＧＩをもたらした；一方ロルラチニブは、７日間処置後、５mg／kg ＢＩＤで１８％のＴＧＩで腫瘍成長を阻害した。腫瘍体積に対する化合物１の効果の統計評価を、混合効果モデル、続いて事後テューキー多重比較検定を使用して実施した。０.６mg／kg化合物１ ＢＩＤまたは５mg／kgロルラチニブ ＢＩＤ処置群の腫瘍成長は、７日間処置後媒体処置群と有意には異ならなかった(１４日目媒体対ロルラチニブまたは化合物１ ０.６mg／kgでｐ＞０.０５)。２mg／kg、５mg／kgおよび１０mg／kg ＢＩＤの化合物１は、ＥＭＬ４－ＡＬＫＬ１１９６Ｍ／Ｇ１２０２Ｒ融合を有するこのモデルで有効性を示した。７日間処置後、化合物１の２mg／kg、５mg／kgまたは１０mg／kg ＢＩＤ処置群の腫瘍体積は、媒体処置群より有意に小さかった(１４日目、化合物１ ２mg／kg対媒体でｐ＝０.００１３、化合物１ ５mg／kg対媒体でｐ＝０.０００１、化合物１ １０mg／kg対媒体でｐ＜０.０００１)。さらに、７日間処置後、化合物１の２mg／kg、５mg／kgまたは１０mg／kg ＢＩＤ処置群における腫瘍体積は、ロルラチニブ処置群より有意に小さかった(１４日目、化合物１ ２mg／kg対ロルラチニブでｐ＝０.００７０、化合物１ ５mg／kg対ロルラチニブでｐ＝０.００１８、化合物１ １０mg／kg対ロルラチニブでｐ＜０.０００１)。
ＥＭＬ４－ＡＬＫＬ１１９６Ｍ／Ｇ１２０２Ｒ融合を有するＢａ／Ｆ３細胞由来腫瘍を担持するＳＣＩＤ／Ｂｅｉｇｅマウスを、接種後７日目に８マウス／群の６群に無作為化し、それぞれ媒体ＢＩＤ、０.６mg／kg化合物１ ＢＩＤ、２mg／kg化合物１ ＢＩＤ、５mg／kg化合物１ ＢＩＤ、１０mg／kg化合物１ ＢＩＤおよび５mg／kgロルラチニブＢＩＤで処置した。腫瘍体積対時間データを、図３Ａに平均±ｓｅｍで示す。処置７日後、化合物１処置は、それぞれ０.６mg／kg、２mg／kg、５mg／kgおよび１０mg／kg ＢＩＤの用量レベルで１９％、４４％、８３％および２００％のＴＧＩをもたらした；一方ロルラチニブは、７日間処置後、５mg／kg ＢＩＤで１８％のＴＧＩで腫瘍成長を阻害した。腫瘍体積に対する化合物１の効果の統計評価を、混合効果モデル、続いて事後テューキー多重比較検定を使用して実施した。０.６mg／kg化合物１ ＢＩＤまたは５mg／kgロルラチニブ ＢＩＤ処置群の腫瘍成長は、７日間処置後媒体処置群と有意には異ならなかった(１４日目媒体対ロルラチニブまたは化合物１ ０.６mg／kgでｐ＞０.０５)。２mg／kg、５mg／kgおよび１０mg／kg ＢＩＤの化合物１は、ＥＭＬ４－ＡＬＫＬ１１９６Ｍ／Ｇ１２０２Ｒ融合を有するこのモデルで有効性を示した。７日間処置後、化合物１の２mg／kg、５mg／kgまたは１０mg／kg ＢＩＤ処置群の腫瘍体積は、媒体処置群より有意に小さかった(１４日目、化合物１ ２mg／kg対媒体でｐ＝０.００１３、化合物１ ５mg／kg対媒体でｐ＝０.０００１、化合物１ １０mg／kg対媒体でｐ＜０.０００１)。さらに、７日間処置後、化合物１の２mg／kg、５mg／kgまたは１０mg／kg ＢＩＤ処置群における腫瘍体積は、ロルラチニブ処置群より有意に小さかった(１４日目、化合物１ ２mg／kg対ロルラチニブでｐ＝０.００７０、化合物１ ５mg／kg対ロルラチニブでｐ＝０.００１８、化合物１ １０mg／kg対ロルラチニブでｐ＜０.０００１)。
【0285】
体重対時間データを、図３Ｂに平均±ｓｅｍで示す。７日間処置後、２mg／kg、５mg／kg、１０mg／kgの化合物１ ＢＩＤで処置した群で体重減少はなかった。体重に対する化合物１の効果の統計評価を、混合効果モデル、続いて事後テューキー多重比較検定を使用して実施した。０.６mg／kg化合物１ ＢＩＤ処置群の体重は、接種後１２、１３日目、１４日目に媒体処置群より有意に高かった(１２日目ｐ＝０.０００５、１３日目ｐ＝０.０１６３、１４日目ｐ＝０.００１１)。２mg／kg化合物１ ＢＩＤ処置群の体重は、接種後１４日目、媒体処置群より有意に高かった(１４日目ｐ＝０.０３９１)。５mg／kg化合物１ ＢＩＤ処置群の体重は、接種後１０日目、１２日目、１３日目、１４日目に媒体処置群より有意に高かった(１０日目ｐ＝０.０４１３、１２日目ｐ＝０.００１８、１３日目ｐ＜０.０００１、１４日目ｐ＝０.００１１)。１０mg／kg化合物 ＢＩＤ処置群の体重は、媒体処置群と有意には異ならなかった(１０日目、１２日目、１３日目および１４日目、ｐ＞０.０５)。
【0286】
ＥＭＬ４－ＡＬＫＬ１１９６Ｍ／Ｇ１２０２Ｒ融合を有するＢａ／Ｆ３細胞由来異種移植腫瘍におけるＡＬＫ融合タンパク質のリン酸化に対する化合物１の効果
化合物１の薬力学的効果を、ＥＭＬ４－ＡＬＫＬ１１９６Ｍ／Ｇ１２０２Ｒ融合を有するＢａ／Ｆ３細胞由来異種移植腫瘍で、１０mg／kg化合物単回経口投与後評価した。投与２時間後、腫瘍サンプルを、媒体または化合物１処置マウスから、各処置３マウスで取得した。サンプルを処理し、免疫ブロッティングし、結果を図４に示す。Ｙ１２８２／１２８３およびＹ１６０４でのＡＬＫ融合のリン酸化レベルは、媒体処置マウスと比較して、化合物１処置マウスからのサンプルでいずれも減少していた。ＡＬＫ融合発現のレベルも、媒体処置マウスと比較して、化合物１処置マウスからのサンプルで減少していた。対照として、アクチンの発現レベルは化合物１処置により影響されなかった。
化合物１の薬力学的効果を、ＥＭＬ４－ＡＬＫＬ１１９６Ｍ／Ｇ１２０２Ｒ融合を有するＢａ／Ｆ３細胞由来異種移植腫瘍で、１０mg／kg化合物単回経口投与後評価した。投与２時間後、腫瘍サンプルを、媒体または化合物１処置マウスから、各処置３マウスで取得した。サンプルを処理し、免疫ブロッティングし、結果を図４に示す。Ｙ１２８２／１２８３およびＹ１６０４でのＡＬＫ融合のリン酸化レベルは、媒体処置マウスと比較して、化合物１処置マウスからのサンプルでいずれも減少していた。ＡＬＫ融合発現のレベルも、媒体処置マウスと比較して、化合物１処置マウスからのサンプルで減少していた。対照として、アクチンの発現レベルは化合物１処置により影響されなかった。
【0287】
図５は、０.６mg／kg、２mg／kgまたは５mg／kg化合物１投与後、２時間または１２時間後のインビボＡＬＫリン酸化レベルを示す。各用量で、リン酸化レベルは、２時間で対照と比較して有意に減少したが、１２時間では最高用量でのみ減少が示された。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【国際調査報告】