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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-02-06
(54)【発明の名称】抗ＰＤ－Ｌ１抗体製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20230130BHJP
A61P 31/00 20060101ALI20230130BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230130BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230130BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20230130BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20230130BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20230130BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20230130BHJP
A61K 38/46 20060101ALI20230130BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230130BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20230130BHJP
C12N 9/26 20060101ALN20230130BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 M
A61P31/00
A61P35/00
A61P29/00
A61K47/22
A61K47/26
A61K47/34
A61K9/08
A61K38/46
A61P43/00 121
C07K16/28 ZNA
C12N9/26
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022534224
(86)(22)【出願日】2020-12-07
(85)【翻訳文提出日】2022-07-28
(86)【国際出願番号】 US2020063620
(87)【国際公開番号】W WO2021118930
(87)【国際公開日】2021-06-17
(31)【優先権主張番号】62/945,730
(32)【優先日】2019-12-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】509012625
【氏名又は名称】ジェネンテック， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110002077
【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】ヒュイ， アダ
(72)【発明者】
【氏名】チュー－シモニ， ジュディス
【テーマコード（参考）】
4B050
4C076
4C084
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4B050CC03
4B050KK15
4B050LL01
4C076AA12
4C076BB16
4C076CC05
4C076CC07
4C076CC27
4C076CC31
4C076DD09F
4C076DD51Z
4C076DD60Q
4C076DD67D
4C076EE23F
4C076FF14
4C076FF16
4C076FF36
4C076FF65
4C084AA01
4C084AA02
4C084CA53
4C084DC22
4C084MA16
4C084MA66
4C084NA05
4C084ZB111
4C084ZB261
4C084ZB321
4C084ZC192
4C084ZC751
4C085AA14
4C085AA16
4C085BB11
4C085BB36
4C085CC21
4C085CC23
4C085DD14
4C085DD15
4C085DD62
4C085EE03
4C085EE07
4C085GG04
4H045AA10
4H045AA30
4H045BA09
4H045CA40
4H045DA76
4H045EA20
4H045FA74
(57)【要約】
【要約書】
本発明は、皮下投与用の液体薬学的製剤といった、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む液体薬学的製剤を提供する。本発明は、このような製剤を作製するための方法及び同製剤を使用する方法も提供する。
【選択図】図９Ｂ
本発明は、皮下投与用の液体薬学的製剤といった、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む液体薬学的製剤を提供する。本発明は、このような製剤を作製するための方法及び同製剤を使用する方法も提供する。
【選択図】図９Ｂ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
約１００ｇ／Ｌから約１５０ｇ／Ｌの濃度のモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体、約１５ｍＭから約２５ｍＭの濃度のヒスチジンアセテート、約２００ｍＭから約２８０ｍＭの濃度のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）から約０．０８％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート、約５ｍＭから約１５ｍＭの濃度のメチオニン、及び約５．６から約６．０のｐＨを含む液体薬学的製剤であって、モノクローナル抗体が、（ａ）以下を含む軽鎖可変領域：
（１）アミノ酸配列ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号ｌ）を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（２）アミノ酸配列ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｌ２；
（３）アミノ酸配列ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｌ３；及び
（ｂ）以下を含む重鎖可変領域：
（１）アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号４）を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（２）アミノ酸配列ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（３）アミノ酸配列ＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む、液体薬学的製剤。
【請求項2】
製剤中のモノクローナル抗体が、約１２０ｇ／Ｌから約１３０ｇ／Ｌの濃度である、請求項１に記載の液体薬学的製剤。
【請求項3】
製剤中のモノクローナル抗体が、約１２５ｇ／Ｌの濃度である、請求項１に記載の液体薬学的製剤。
【請求項4】
ヒスチジンアセテートが、約１７ｍＭから約２２ｍＭの濃度である、請求項１から３のいずれか一項に記載の液体薬学的製剤。
【請求項5】
ヒスチジンアセテートが、約２０ｍＭの濃度である、請求項１から３のいずれか一項に記載の液体薬学的製剤。
【請求項6】
スクロースが、約２２０ｍＭから約２６０ｍＭの濃度である、請求項１から５のいずれか一項に記載の液体薬学的製剤。
【請求項7】
スクロースが、約２４０ｍＭの濃度である、請求項１から５のいずれか一項に記載の液体薬学的製剤。
【請求項8】
ｐＨが約５．８である、請求項１から７のいずれか一項に記載の液体薬学的製剤。
【請求項9】
製剤中のポリソルベートが、ポリソルベート２０である、請求項１から８のいずれか一項に記載の液体薬学的製剤。
【請求項10】
ポリソルベートが、約０．０５％（ｗ／ｖ）から約０．０７％（ｗ／ｖ）の濃度である、請求項１から９のいずれか一項に記載の液体薬学的製剤。
【請求項11】
ポリソルベートが、約０．０６％（ｗ／ｖ）の濃度である、請求項１から９のいずれか一項に記載の液体薬学的製剤。
【請求項12】
メチオニンが、約１０ｍＭの濃度である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の液体薬学的製剤。
【請求項13】
ヒアルロニダーゼ酵素をさらに含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の液体薬学的製剤。
【請求項14】
ヒアルロニダーゼ酵素が、組み換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）である、請求項１３に記載の液体薬学的製剤。
【請求項15】
ヒアルロニダーゼ酵素が、約１０００Ｕ／ｍｌから約３０００Ｕ／ｍｌの濃度である、請求項１３又は１４に記載の液体薬学的製剤。
【請求項16】
ヒアルロニダーゼ酵素が、約２０００Ｕ／ｍｌの濃度である、請求項１３又は１４に記載の液体薬学的製剤。
【請求項17】
約１００ｇ／Ｌから約１５０ｇ／Ｌの濃度のモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体、約１５ｍＭから約２５ｍＭの濃度のヒスチジンアセテート、約２００ｍＭから約２８０ｍＭの濃度のスクロース、約０．０１％（ｗ／ｖ）から約０．０３％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート、及び約５．３から約５．７のｐＨを含む液体薬学的製剤であって、モノクローナル抗体が、（ａ）以下を含む軽鎖可変領域：
（１）アミノ酸配列ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号ｌ）を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（２）アミノ酸配列ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｌ２；
（３）アミノ酸配列ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｌ３；及び
（ｂ）以下を含む重鎖可変領域：
（１）アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号４）を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（２）アミノ酸配列ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（３）アミノ酸配列ＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む、液体薬学的製剤。
【請求項18】
製剤中のモノクローナル抗体が、約１２０ｇ／Ｌから約１３０ｇ／Ｌの濃度である、請求項１７に記載の液体薬学的製剤。
【請求項19】
製剤中のモノクローナル抗体が、約１２５ｇ／Ｌの濃度である、請求項１７に記載の液体薬学的製剤。
【請求項20】
ヒスチジンアセテートが、約１７ｍＭから約２２ｍＭの濃度である、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の液体薬学的製剤。
【請求項21】
ヒスチジンアセテートが、約２０ｍＭの濃度である、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の液体薬学的製剤。
【請求項22】
スクロースが、約２２０ｍＭから約２６０ｍＭの濃度である、請求項１７から２１のいずれか一項に記載の液体薬学的製剤。
【請求項23】
スクロースが、約２４０ｍＭの濃度である、請求項１７から２１のいずれか一項に記載の液体薬学的製剤。
【請求項24】
ｐＨが約５．５である、請求項１７から２３のいずれか一項に記載の液体薬学的製剤。
【請求項25】
製剤中のポリソルベートが、ポリソルベート２０である、請求項１７から２４のいずれか一項に記載の液体薬学的製剤。
【請求項26】
ポリソルベートが、約０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度である、請求項１７から２５のいずれか一項に記載の液体薬学的製剤。
【請求項27】
対象に投与される前にヒアルロニダーゼ酵素と混合される、請求項１７から２６のいずれか一項に記載の液体薬学的製剤。
【請求項28】
ヒアルロニダーゼ酵素が、組み換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）である、請求項２７に記載の液体薬学的製剤。
【請求項29】
混合物中のヒアルロニダーゼ酵素の濃度が、約１０００Ｕ／ｍｌから約３０００Ｕ／ｍｌである、請求項２７又は２８に記載の液体薬学的製剤。
【請求項30】
混合物中のヒアルロニダーゼ酵素の濃度が、約２０００Ｕ／ｍｌである、請求項２７又は２８に記載の液体薬学的製剤。
【請求項31】
モノクローナル抗体が、事前の凍結乾燥に供されない、請求項１から３０のいずれか一項に記載の液体薬学的製剤。
【請求項32】
モノクローナル抗体がヒト化抗体である、請求項１から３１のいずれか一項に記載の液体薬学的製剤。
【請求項33】
モノクローナル抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む、請求項１から３２のいずれか一項に記載の液体薬学的製剤。
【請求項34】
モノクローナル抗体が完全長抗体である、請求項１から３３のいずれか一項に記載の液体薬学的製剤。
【請求項35】
モノクローナル抗体がＩｇＧ１抗体である、請求項３４に記載の液体薬学的製剤。
【請求項36】
モノクローナル抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、請求項１から３５のいずれか一項に記載の液体薬学的製剤。
【請求項37】
モノクローナル抗体が、ガラスバイアル又は金属合金の容器中で保管される、請求項１から３６のいずれか一項に記載の液体薬学的製剤。
【請求項38】
金属合金が、３１６Ｌスレンレス鋼又はハステロイである、請求項３７に記載の液体薬学的製剤。
【請求項39】
２－８℃で少なくとも６カ月間安定している、請求項１から３８のいずれか一項に記載の液体薬学的製剤。
【請求項40】
２－８℃で少なくとも１２カ月間安定している、請求項１から３８のいずれか一項に記載の液体薬学的製剤。
【請求項41】
２－８℃で少なくとも２４カ月間安定している、請求項１から３８のいずれか一項に記載の液体薬学的製剤。
【請求項42】
製剤中の抗体が、保管後にその生物活性の少なくとも約８０％を保持している、請求項３９から４１のいずれか一項に記載の液体薬学的製剤。
【請求項43】
生物活性が、ＰＤ－Ｌ１への抗体結合により測定される、請求項４２に記載の液体薬学的製剤。
【請求項44】
無菌である、請求項１から４３のいずれか一項に記載の液体薬学的製剤。
【請求項45】
対象に投与するために適している、請求項１から４４のいずれか一項に記載の液体薬学的製剤。
【請求項46】
皮下投与用である、請求項１から４５のいずれか一項に記載の液体薬学的製剤。
【請求項47】
請求項１から４６のいずれか一項に記載の液体薬学的製剤を保持する容器を備える製造品。
【請求項48】
容器が、ガラスバイアル又は金属合金の容器である、請求項４７に記載の製造品。
【請求項49】
金属合金が、３１６Ｌスレンレス鋼又はハステロイである、請求項４８に記載の製造品。
【請求項50】
請求項１から４６のいずれか一項に記載の液体薬学的製剤を保持する容器を備えるキット。
【請求項51】
有効量の、請求項１から４６のいずれか一項に記載の液体薬学的製剤を対象に投与することを含む、対象における疾患又は障害を治療する方法であって、疾患又は障害が、感染症、がん、及び炎症性疾患からなる群から選択される、方法。
【請求項52】
疾患又は障害ががんである、請求項５１に記載の方法。
【請求項53】
がんが、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、尿路上皮癌、及び乳がんからなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項54】
乳がんがトリプルネガティブ乳がんである、請求項５３に記載の方法。
【請求項55】
対象がヒトである、請求項５１から５４のいずれか一項に記載の方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１２月９日出願の米国仮出願第６２／９４５，７３０号の優先的利益を主張し、その内容全体が参照により本明細書に援用される。
本出願は、２０１９年１２月９日出願の米国仮出願第６２／９４５，７３０号の優先的利益を主張し、その内容全体が参照により本明細書に援用される。
【0002】
ＡＳＣＩＩテキストファイルによる配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下の提出内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる：コンピュータ可読形態（ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｒｅａｄａｂｌｅ ｆｏｒｍ：ＣＲＦ）の配列表（ファイル名：１４６３９２０４９９４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録日：２０２０年１１月２２日、サイズ：９ＫＢ）。
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下の提出内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる：コンピュータ可読形態（ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｒｅａｄａｂｌｅ ｆｏｒｍ：ＣＲＦ）の配列表（ファイル名：１４６３９２０４９９４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録日：２０２０年１１月２２日、サイズ：９ＫＢ）。
【0003】
技術分野
本発明は、皮下投与用の液体薬学的製剤といった、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む液体薬学的製剤を提供する。本発明は、このような製剤を作製するための方法及び同製剤を使用する方法も提供する。
本発明は、皮下投与用の液体薬学的製剤といった、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む液体薬学的製剤を提供する。本発明は、このような製剤を作製するための方法及び同製剤を使用する方法も提供する。
【背景技術】
【0004】
抗体の薬学的使用は、過去数年の間に増加した。多くの場合、このような抗体は、静脈内（ＩＶ）経路を介して注射されるか又は注入される。残念ながら、静脈内経路を介して投与することのできる抗体の量は、抗体の物理化学的性質によって、特に、適切な液体製剤中におけるその溶解度及び安定性によって、及び輸液の容量によって、制限される。代替的な投与経路は、皮下又は筋肉内注射である。これら注射経路は、注射される最終溶液中に高いタンパク質濃度を必要とする（Ｓｈｉｒｅ，Ｓ．Ｊ．，Ｓｈａｈｒｏｋｈ、Ｚ．ｅｔ ａｌ，”Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｈｉｇｈ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２００４；９３（６）：１３９０－１４０２；Ｒｏｓｋｏｓ，Ｌ．Ｋ．，Ｄａｖｉｓ Ｃ．Ｇ．ｅｔ ａｌ，”Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ”，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００４；６１（３）：１０８－１２０）。容量を増加させるため、及びそれにより治療用量を増加させるために、抗体製剤を注射することのできる間質腔を増加させるために、１つ又は複数のグリコサミノグリカナーゼ酵素を使用することが提示された（国際公開第２００６／０９１８７１号）。
【0005】
皮下注射用の治療的に活性な抗体の、高濃度の且つ安定した薬学的製剤を提供することが望まれている。皮下注射の利点は、医師が短期間の介入で患者に実施できることである。さらに患者は、自分で皮下注射を実施する訓練をすることができる。通常、皮下経路を介した注射は、概ね２ｍｌに制限される。複数用量を必要とする患者については、複数単位用量の製剤を、体表面の複数部位に注射することができる。現在、皮下投与に適切な高濃度の且つ安定した薬学的抗ＰＤ－Ｌ１抗体製剤は市場にない。したがって、このような、皮下注射用の治療的に活性な抗体の、高濃度の且つ安定した薬学的製剤を提供することが望まれている。非経口薬の皮下組織への注射は、通常、この皮下（ＳＣ）組織中の水伝導度に対する粘弾性の抵抗と、注射時に生成される背圧のため（Ａｕｋｌａｎｄ Ｋ．ａｎｄ Ｒｅｅｄ Ｒ．，”Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ－Ｌｙｍｐｈａｔｉｃ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｆｌｕｉｄ Ｖｏｌｕｍｅ”，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ”，１９９３；７３：１－７８）、及び痛みの知覚のために、２ｍｌ未満の容量に制限される。
【0006】
高濃度タンパク質製剤の調製は極めて困難であり、各タンパク質は異なる凝集挙動を有するため、各製剤を使用される特定のタンパク質に適合させる必要がある。凝集物は、少なくとも一部の事例において、治療用タンパク質の免疫原性を引き起こすことが疑われている。タンパク質又は抗体凝集物に対する免疫原性反応は、治療用タンパク質又は抗体を無効にする中和抗体をもたらす可能性がある。タンパク質凝集物の免疫原性は、皮下注射に関連する最大の問題であり、それにより投与を繰り返すことは免疫応答のリスクを上昇させると考えられている。
【0007】
ＰＤ－Ｌ１は、多くのがんに過剰発現され、しばしば予後不良に関連付けられる（Ｏｋａｚａｋｉ Ｔ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｉｒａｍｉｍ．２００７ １９（７）：８１３）（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＲＨ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００６、６６（７）：３３８１）。興味深いことに、腫瘍浸潤Ｔリンパ球の大半は、正常組織中のＴリンパ球及び末梢血Ｔリンパ球とは対照的に、ＰＤ－１を主に発現し、このことは、腫瘍反応性Ｔ細胞でのＰＤ－１の上方制御が抗腫瘍免疫応答障害に寄与しうることを示している（Ｂｌｏｏｄ ２００９ １１４（８）：１５３７）。これは、Ｔ細胞活性化の減衰及び免疫監視の回避をもたらす、ＰＤ－１発現Ｔ細胞と相互作用するＰＤ－Ｌ１発現腫瘍細胞によって媒介されるＰＤ－Ｌ１シグナル伝達の利用に起因していると思われる（Ｓｈａｒｐｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ ２００２）（Ｋｅｉｒ ＭＥ ｅｔ ａｌ．，２００８ Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６：６７７）。したがって、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１相互作用の阻害により、ＣＤ８＋ Ｔ細胞媒介性の腫瘍死滅が増強されうる。
【0008】
治療標的ＰＤ－１、並びにＰＤ－１との相互作用によりシグナル伝達する他の分子、例えば、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）及びプログラム死リガンド２（ＰＤ－Ｌ２）は、極めて興味深い分野である。ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達の阻害は、がん並びに急性及び慢性（例えば持続性）感染症を含む感染症の治療のためのＴ細胞免疫を向上させる手段として提示された。静脈内注入用に使用することのできる抗ＰＤ－Ｌ１抗体の製剤は開示されている（米国特許出願公開第２０１６／０３１９０２２号参照）。しかしながら、皮下注射に適切な抗ＰＤ－Ｌ１抗体に最適な製剤は未開発であるので、満たされていない大きな医療ニーズが存在している。
【0009】
特許出願、特許公報、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号を含む、本明細書に引用されるすべての引用文献は、各個々の参考文献が参照により援用されることが具体的且つ個別に示されるかのように、参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。
【発明の概要】
【0010】
一態様において本明細書に提供されるのは、約１００ｇ／Ｌから約１５０ｇ／Ｌの濃度のモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体、約１５ｍＭから約２５ｍＭの濃度のヒスチジンアセテート、約２００ｍＭから約２８０ｍＭの濃度のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）から約０．０８％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート、約５ｍＭから約１５ｍＭの濃度のメチオニン、及び約５．６から約６．０のｐＨを含む液体薬学的製剤であり、ここで、モノクローナル抗体は、
（ａ）以下を含む軽鎖可変領域：
（１）アミノ酸配列ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号ｌ）を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（２）アミノ酸配列ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｌ２；
（３）アミノ酸配列ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｌ３；及び
（ｂ）以下を含む重鎖可変領域：
（１）アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号４）を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（２）アミノ酸配列ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（３）アミノ酸配列ＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む。いくつかの実施態様では、製剤中のモノクローナル抗体は、約１２０ｇ／Ｌから約１３０ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中のモノクローナル抗体は、約１２５ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、ヒスチジンアセテートは、約１７ｍＭから約２２ｍＭの濃度である。いくつかの実施態様では、ヒスチジンアセテートは、約２０ｍＭの濃度である。いくつかの実施態様では、スクロースは、約２２０ｍＭから約２６０ｍＭの濃度である。いくつかの実施態様では、スクロースは、約２４０ｍＭの濃度である。いくつかの実施態様では、ｐＨは約５．８である。いくつかの実施態様では、製剤中のポリソルベートは、ポリソルベート２０である。いくつかの実施態様では、ポリソルベートは、約０．０５％（ｗ／ｖ）から約０．０７％（ｗ／ｖ）の濃度である。いくつかの実施態様では、ポリソルベートは、約０．０６％（ｗ／ｖ）の濃度である。いくつかの実施態様では、メチオニンは、約１０ｍＭの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤は、ヒアルロニダーゼ酵素をさらに含む。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼ酵素は、組み換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）である。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼ酵素は、約１０００Ｕ／ｍｌから約３０００Ｕ／ｍｌの濃度である。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼ酵素は、約２０００Ｕ／ｍｌの濃度である。
（ａ）以下を含む軽鎖可変領域：
（１）アミノ酸配列ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号ｌ）を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（２）アミノ酸配列ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｌ２；
（３）アミノ酸配列ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｌ３；及び
（ｂ）以下を含む重鎖可変領域：
（１）アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号４）を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（２）アミノ酸配列ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（３）アミノ酸配列ＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む。いくつかの実施態様では、製剤中のモノクローナル抗体は、約１２０ｇ／Ｌから約１３０ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中のモノクローナル抗体は、約１２５ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、ヒスチジンアセテートは、約１７ｍＭから約２２ｍＭの濃度である。いくつかの実施態様では、ヒスチジンアセテートは、約２０ｍＭの濃度である。いくつかの実施態様では、スクロースは、約２２０ｍＭから約２６０ｍＭの濃度である。いくつかの実施態様では、スクロースは、約２４０ｍＭの濃度である。いくつかの実施態様では、ｐＨは約５．８である。いくつかの実施態様では、製剤中のポリソルベートは、ポリソルベート２０である。いくつかの実施態様では、ポリソルベートは、約０．０５％（ｗ／ｖ）から約０．０７％（ｗ／ｖ）の濃度である。いくつかの実施態様では、ポリソルベートは、約０．０６％（ｗ／ｖ）の濃度である。いくつかの実施態様では、メチオニンは、約１０ｍＭの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤は、ヒアルロニダーゼ酵素をさらに含む。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼ酵素は、組み換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）である。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼ酵素は、約１０００Ｕ／ｍｌから約３０００Ｕ／ｍｌの濃度である。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼ酵素は、約２０００Ｕ／ｍｌの濃度である。
【0011】
一態様において本明細書に提供されるのは、約１００ｇ／Ｌから約１５０ｇ／Ｌの濃度のモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体、約１５ｍＭから約２５ｍＭの濃度のヒスチジンアセテート、約２００ｍＭから約２８０ｍＭの濃度のスクロース、約０．０１％（ｗ／ｖ）から約０．０３％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート、及び約５．３から約５．７のｐＨを含む液体の薬学的製剤であり、ここで、モノクローナル抗体は、
（ａ）以下を含む軽鎖可変領域：
（１）アミノ酸配列ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号ｌ）を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（２）アミノ酸配列ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｌ２；
（３）アミノ酸配列ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｌ３；及び
（ｂ）以下を含む重鎖可変領域：
（１）アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号４）を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（２）アミノ酸配列ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（３）アミノ酸配列ＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む。いくつかの実施態様では、製剤中のモノクローナル抗体は、約１２０ｇ／Ｌから約１３０ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中のモノクローナル抗体は、約１２５ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、ヒスチジンアセテートは、約１７ｍＭから約２２ｍＭの濃度である。いくつかの実施態様では、ヒスチジンアセテートは、約２０ｍＭの濃度である。いくつかの実施態様では、スクロースは、約２２０ｍＭから約２６０ｍＭの濃度である。いくつかの実施態様では、スクロースは、約２４０ｍＭの濃度である。いくつかの実施態様では、ｐＨは約５．５である。いくつかの実施態様では、製剤中のポリソルベートは、ポリソルベート２０である。いくつかの実施態様では、ポリソルベートは、約０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度である。いくつかの実施態様では、製剤は、対象に投与される前に、ヒアルロニダーゼ酵素と混合される。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼ酵素は、組み換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）である。いくつかの実施態様では、混合物中のヒアルロニダーゼ酵素の濃度は、約１０００Ｕ／ｍｌから約３０００Ｕ／ｍｌである。いくつかの実施態様では、混合物中のヒアルロニダーゼ酵素の濃度は、約２０００Ｕ／ｍｌである。
（ａ）以下を含む軽鎖可変領域：
（１）アミノ酸配列ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号ｌ）を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（２）アミノ酸配列ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｌ２；
（３）アミノ酸配列ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｌ３；及び
（ｂ）以下を含む重鎖可変領域：
（１）アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号４）を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（２）アミノ酸配列ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（３）アミノ酸配列ＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む。いくつかの実施態様では、製剤中のモノクローナル抗体は、約１２０ｇ／Ｌから約１３０ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中のモノクローナル抗体は、約１２５ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、ヒスチジンアセテートは、約１７ｍＭから約２２ｍＭの濃度である。いくつかの実施態様では、ヒスチジンアセテートは、約２０ｍＭの濃度である。いくつかの実施態様では、スクロースは、約２２０ｍＭから約２６０ｍＭの濃度である。いくつかの実施態様では、スクロースは、約２４０ｍＭの濃度である。いくつかの実施態様では、ｐＨは約５．５である。いくつかの実施態様では、製剤中のポリソルベートは、ポリソルベート２０である。いくつかの実施態様では、ポリソルベートは、約０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度である。いくつかの実施態様では、製剤は、対象に投与される前に、ヒアルロニダーゼ酵素と混合される。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼ酵素は、組み換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）である。いくつかの実施態様では、混合物中のヒアルロニダーゼ酵素の濃度は、約１０００Ｕ／ｍｌから約３０００Ｕ／ｍｌである。いくつかの実施態様では、混合物中のヒアルロニダーゼ酵素の濃度は、約２０００Ｕ／ｍｌである。
【0012】
上述の態様又は本明細書に記載される実施態様のうちのいくつかの実施態様では、モノクローナル抗体は、事前の凍結乾燥に供されない。上述の態様又は本明細書に記載される実施態様のうちのいくつかの実施態様では、モノクローナル抗体は、ヒト化抗体である。上述の態様又は本明細書に記載される実施態様のうちのいくつかの実施態様では、モノクローナル抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。上述の態様又は本明細書に記載される実施態様のうちのいくつかの実施態様では、モノクローナル抗体は、完全長抗体である。上述の態様又は本明細書に記載される実施態様のうちのいくつかの実施態様では、モノクローナル抗体は、ＩｇＧ１抗体である。上述の態様又は本明細書に記載される実施態様のうちのいくつかの実施態様では、モノクローナル抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む。上述の態様又は本明細書に記載される実施態様のうちのいくつかの実施態様では、モノクローナル抗体は、ガラスバイアル又は金属合金の容器に保管される。上述の態様又は本明細書に記載される実施態様のうちのいくつかの実施態様では、金属合金は、３１６Ｌスレンレス鋼又はハステロイである。上述の態様又は本明細書に記載される実施態様のうちのいくつかの実施態様では、製剤は、２－８℃で少なくとも６カ月安定である。上述の態様又は本明細書に記載される実施態様のうちのいくつかの実施態様では、製剤は、２－８℃で少なくとも１２カ月安定である。上述の態様又は本明細書に記載される実施態様のうちのいくつかの実施態様では、製剤は、２－８℃で少なくとも２４カ月安定である。上述の態様又は本明細書に記載される実施態様のうちのいくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、保管後、その生物活性の少なくとも約８０％を保持する。上述の態様又は本明細書に記載される実施態様のうちのいくつかの実施態様では、生物活性は、ＰＤ－Ｌ１への抗体結合により測定される。上述の態様又は本明細書に記載される実施態様のうちのいくつかの実施態様では、製剤は無菌である。上述の態様、又は本明細書に記載される実施態様のうちのいくつかの実施態様では、製剤は、対象に投与するために適切である。上述の態様又は本明細書に記載される実施態様のうちのいくつかの実施態様では、製剤は、皮下投与のためのものである。
【0013】
本明細書にさらに提供されるのは、上述の態様又は実施態様のいずれかの液体薬学的製剤を保持する容器を含む製造品である。いくつかの実施態様では、容器は、ガラスバイアル又は金属合金の容器である。いくつかの実施態様では、金属合金は、３１６Ｌスレンレス鋼又はハステロイである。
【0014】
本明細書にさらに提供されるのは、上述の態様又は実施態様のいずれかの液体薬学的製剤を保持する容器を含むキットである。
【0015】
本明細書にさらに提供されるのは、有効量の、上述の態様又は実施態様のいずれかの液体薬学的製剤を対象に投与することを含む、対象の疾患又は障害を治療する方法であり、ここで、患又は障害は、感染症、がん、及び炎症性疾患からなる群から選択される。いくつかの実施態様では、疾患又は障害はがんである。いくつかの実施態様では、がんは、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、尿路上皮癌、及び乳がんからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がんである。いくつかの実施態様では、対象はヒトである。
【0016】
本明細書に記載される様々な実施態様の特性のうちの１つ、いくつか、又はすべてを組み合わせて、本発明の他の実施態様を形成することができることを理解されたい。本発明のこれら及び他の態様は、当業者に明らかであろう。本発明のこれら及び他の実施態様は、後述される詳細な説明によりさらに記載される。
【図面の簡単な説明】
【0017】
本特許又は出願ファイルには、カラーで作成された少なくとも１つの図面が含まれている。１つ又は複数のカラー図面を含む本特許又は特許出願公開のコピーは、申請に応じて、必要な手数料を支払うことにより、特許庁から提供されるであろう。
【0018】
【図1A】複数回の凍結融解サイクル後の、様々な原体（ＤＳ）製剤の高分子量種のレベル（ＨＭＷＳ）を示している。
【図1B】複数回の凍結融解サイクル後の、様々な原体（ＤＳ）製剤のイオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）の主ピークのパーセンテージを示している。
【図1C】複数回の凍結融解サイクル後の、様々な原体（ＤＳ）製剤の非還元キャピラリー電気泳動－ＳＤＳ（ＮＲ ＣＥ－ＳＤＳ）のプレピーク合計を示している。
【図2A】２５℃で１カ月後までの、様々なＤＳ製剤の酸性種のレベルを示している。
【図2B】２５℃で１カ月後までの、様々なＤＳ製剤の塩基性種のレベルを示している。
【図2C】２５℃で１カ月後までの、様々なＤＳ製剤のＨＭＷＳのレベルを示している。
【図3A】２５℃で３カ月後までの、医療品（ＤＰ）製剤のＨＭＷＳのレベルを示している。
【図3B】２５℃で３カ月後までの、医療品（ＤＰ）製剤のＳＥＣの主ピークのパーセンテージを示している。
【図4A】２５℃で３カ月後までの、ＤＰ製剤中の酸性種のレベルを示している。
【図4B】２５℃で３カ月後までの、ＤＰ製剤中の塩基性種のレベルを示している。
【図5A】２５℃で３カ月後までの、ＤＰ製剤中のプレピークのパーセンテージを示している。
【図5B】２５℃で３カ月後までの、ＤＰ製剤のＮＲ ＣＥ－ＳＤＳの主ピークのパーセンテージを示している。
【図6A】４０℃で１カ月後までの、ＤＰ製剤中のＨＭＷＳのレベルを示している。
【図6B】４０℃で１カ月後までの、ＤＰ製剤中のＳＥＣの主ピークのパーセンテージを示している。
【図6C】４０℃で１カ月後までの、ＤＰ製剤中のＮＲ ＣＥ－ＳＤＳプレピーク合計を示している。
【図7A】４０℃で１カ月後までの、ＤＰ製剤中の酸性種のレベルを示している。
【図7B】４０℃で１カ月後までの、ＤＰ製剤中の塩基性種のレベルを示している。
【図7C】４０℃で１カ月後までの、ＤＰ製剤中のＩＥＣの主ピークのパーセンテージを示している。
【図8A】様々なＤＰ製剤中の４０℃でのポリソルベート２０の安定性を示している。
【図8B】様々なＤＰ製剤中の２５℃で最大３カ月間のポリソルベート２０の安定性を示している。
【図9A】２５℃で最大３カ月間の、様々なＤＰ製剤を用いたｒＨｕＰＨ２０活性アッセイを示している。
【図9B】２５℃で最大３カ月間の、様々なＤＰ製剤を用いたｒＨｕＰＨ２０活性アッセイを示している。
【図10A】２４時間振盪された、異なる濃度のポリソルベートを含む製剤中のｒＨｕＰＨ２０活性を示している。
【図10B】２４時間振盪された、異なる濃度のポリソルベートを含む製剤中のｒＨｕＰＨ２０活性を示している。室温での振盪下において、ポリソルベートの濃度が高いほど、ｒＨｕＰＨ２０活性のレベルが高く維持された。
【図11】５℃と２５℃との間の温度での様々なＤＰ製剤の粘性を示している。
【発明を実施するための形態】
【0019】
Ｉ．定義
本発明を詳細に説明する前に、本発明が特定の組成物又は生物学的系に限定されず、それらが言うまでもなく多種多様であることを理解されたい。本明細書で使用される専門用語が特定の実施態様を説明することのみを目的としており、限定することを意図していないことも理解されたい。本明細書及び特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、別途内容が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「分子」への言及は、２つ以上のこのような分子の組み合わせを任意に含むといった具合である。
本発明を詳細に説明する前に、本発明が特定の組成物又は生物学的系に限定されず、それらが言うまでもなく多種多様であることを理解されたい。本明細書で使用される専門用語が特定の実施態様を説明することのみを目的としており、限定することを意図していないことも理解されたい。本明細書及び特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、別途内容が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「分子」への言及は、２つ以上のこのような分子の組み合わせを任意に含むといった具合である。
【0020】
本明細書で使用される「約」という用語は、当業者であれば容易に理解するそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」が付く値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータ自体を対象とする実施態様を含む（且つ説明する）。
【0021】
本明細書に記載される本発明の態様及び実施態様は、態様及び実施態様「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」、及び「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」を含むと理解される。
【0022】
「薬学的製剤」という用語は、活性成分の生物活性が有効になるような形態であり、且つ製剤が投与される対象に許容できないほどに有毒である追加の成分を含有しない調製物を指す。このような製剤は、無菌である。「薬学的に許容される」賦形剤（ビヒクル、添加剤）は、対象哺乳動物に適度に投与されて、用いられる有効用量の活性成分を提供することができるものである。
【0023】
「無菌」製剤は、無菌であるか、又はすべての生存微生物及びそれらの胞子を含まないか、又は本質的に含まない。
【0024】
「凍結」製剤は、０℃未満の製剤である。一般に、凍結製剤はフリーズドライされておらず、また、事前又は事後に凍結乾燥されない。一部の実施態様では、凍結製剤は、（ステンレス鋼タンク中での）保管のための凍結原体又は（最終的なバイアル構成における）凍結医療品を含む。
【0025】
「安定した」製剤は、内部のタンパク質が保管時にその物理安定性及び／若しくは化学安定性並びに／又は生物活性を本質的に保持する製剤である。いくつかの実施態様では、製剤は、保管時にその物理及び化学安定性、並びにその生物活性を本質的に保持する。保管期間は、一般に、製剤の意図される貯蔵寿命に基づいて選択される。タンパク質安定性を測定するための種々の分析技術が当技術分野で利用可能であり、例えば、Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２４７－３０１，Ｖｉｎｃｅｎｔ Ｌｅｅ Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ｐｕｂｓ．（１９９１）及びＪｏｎｅｓ，Ａ．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒ｝’ Ｒｅｖ．１０：２９－９０（１９９３）に概説されている。安定性は、選択された期間について選択された温度で測定することができる。安定性は、凝集体形成の評価（例えば、サイズ排除クロマトグラフィーを使用した評価、濁度の測定による評価及び／又は目視検査による評価）；陽イオン交換クロマトグラフィー、イメージキャピラリー等電点電気泳動（ｉｃＩＥＦ）又はキャピラリーゾーン電気泳動を使用して電荷不均一性を評定することによる；アミノ末端又はカルボキシ末端配列分析；質量分析；還元抗体とインタクトな抗体とを比較するＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析；ペプチドマップ（例えばトリプシン又はＬＹＳ－Ｃ）分析；抗体の生物活性又は抗原結合機能を評価することなどを含む、多種多様な方法において定性的及び／又は定量的に評価することができる。不安定性は、凝集、脱アミド化（例えばＡｓｎ脱アミド化）、酸化（例えばＭｅｔ酸化）、異性化（例えばＡｓｐ異性化）、クリッピング／加水分解／断片化（例えばヒンジ領域断片化）、スクシンイミド形成、不対システイン、Ｎ－末端伸長、Ｃ－末端プロセシング、グリコシル化変化などのうちの１つ又は複数を含みうる。
【0026】
タンパク質は、それが、色及び／若しくは透明度の目視検査時に、又はＵＶ光散乱若しくはサイズ排除クロマトグラフィーによって測定されたときに、凝集、沈殿、及び／又は変性の兆候をほとんど又は全く示さない場合、薬学的製剤中で「その物理安定性を保持する」。
【0027】
タンパク質は、所与の時点での化学安定性が、タンパク質が以下に定義されるその生物活性を依然として保持しているとみなされるようなものである場合、薬学的製剤中で「その化学安定性を保持する」。化学安定性は、タンパク質の化学的に変成した形態を検出及び定量化することによって評定することができる。化学変成は、サイズ変更（例えばクリッピング）を含んでもよく、例えばサイズ排除クロマトグラフィー、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ及び／又はマトリックス支援レーザー脱離イオン化／飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ ＭＳ）を使用して評価することができる。他の種類の化学変成には、例えば、イオン交換クロマトグラフィー又はｉｃＩＥＦにより評価することのできる電荷変化（例えば脱アミド化の結果として起こる）が含まれる。
【0028】
抗体は、所与の時点での抗体の生物活性が、アッセイ（例えば、抗原結合アッセイ）で決定した場合に薬学的製剤が調製された時点で呈される生物活性の少なくとも約６０％（アッセイの誤差内）である場合、薬学的製剤中で「その生物活性を保持する」。抗体の他の「生物活性」アッセイは、本明細書で以下に詳述される。
【0029】
本明細書で使用されるモノクローナル抗体の「生物活性」には、抗原に結合して、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏで測定することのできる測定可能な生物学的応答をもたらす抗体の能力が含まれる。
【0030】
本明細書では、「脱アミド化された」モノクローナル抗体は、その１つ又は複数のアスパラギン残基が、例えばアスパラギン酸又はイソ－アスパラギン酸に誘導体化されているものである。
【0031】
本明細書では、「酸化された」モノクローナル抗体は、その１つ又は複数のトリプトファン残基及び／又は１つ又は複数のメチオニンが酸化されているものである。
【0032】
本明細書では、「糖化された」モノクローナル抗体は、その１つ又は複数のリジン残基が糖化されているものである。
【0033】
「脱アミド化しやすい」抗体は、脱アミド化する傾向のあることが判明した１つ又は複数の残基を含むものである。
【0034】
「酸化しやすい」抗体は、酸化する傾向のあることが判明した１つ又は複数の残基を含むものである。
【0035】
「凝集しやすい」抗体は、特に凍結及び／又は振盪時に、１つ又は複数の他の抗体分子と凝集することが判明したものである。
「断片化しやすい」抗体は、例えばそのヒンジ領域で、２つ以上の断片に切断されることが判明したものである。
「断片化しやすい」抗体は、例えばそのヒンジ領域で、２つ以上の断片に切断されることが判明したものである。
【0036】
「脱アミド化、酸化、凝集、又は断片化を低減する」とは、異なる製剤で製剤化されたモノクローナル抗体と比較して、脱アミド化、酸化、凝集、若しくは断片化を防止するか、又はその量を低減することを意図している。
【0037】
製剤化される抗体は、本質的に純粋であり、望ましくは本質的に均一（例えば、夾雑タンパク質などを含まない）でありうる。「本質的に純粋な」抗体は、組成物中のタンパク質の総重量に基づいて少なくとも約９０重量％、好ましくは少なくとも約９５重量％の抗体を含む組成物を意味し、「本質的に均一な」抗体は、組成物中のタンパク質の総重量に基づいて少なくとも約９９重量％の抗体を含む組成物を意味する。
【0038】
「等張」とは、目的とする製剤がヒト血液と本質的に同じ浸透圧を有することを意味する。等張製剤は、通常、約２５０～３５０ｍＯｓｍの浸透圧を有する。等張性は、例えば、蒸気圧浸透圧計又は氷結型浸透圧計を使用して測定することができる。
【0039】
本明細書で使用される「バッファー」は、その酸－塩基コンジュゲート成分の作用によりｐＨの変化に抵抗する緩衝溶液を指す。いくつかの実施態様では、本発明のバッファーは、約４．５から約７．０の範囲、好ましくは約５．６から約７．０、例えば５．６から６．９、５．７から６．８、５．８から６．７、５．９から６．６、５．９から６．５、６．０、６．０から６．４、又は６．１から６．３の範囲のｐＨを有する。一実施態様では、バッファーは、ｐＨ５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、又は７．０を有する。例えば、リン酸ナトリウムは、この範囲でｐＨを制御するバッファーの一例である。
【0040】
本明細書で使用される「界面活性剤」は、表面活性剤、例えば非イオン性界面活性剤を指す。本明細書における界面活性剤の例には、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０及びポリソルベート８０）；ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）；トリトン；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；ラウリル硫酸ナトリウム；オクチルグルコシドナトリウム；ラウリルスルホベタイン、ミリスチルスルホベタイン、リノレイルスルホベタイン、又はステアリルスルホベタイン；ラウリルサルコシン、ミリスチルサルコシン、リノレイルサルコシン、又はステアリルサルコシン；リノレイルベタイン、ミリスチルベタイン、又はセチルベタイン；ラウロアミドプロピルベタイン、コカミドプロピルベタイン、リノールアミドプロピルベタイン、ミリスタミドプロピルベタイン、パルミドプロピルベタイン、又はイソステアラミドプロピルベタイン（例えば、ラウロアミドプロピル）；ミリスタミドプロピルジメチルアミン、パルミドプロピルジメチルアミン、又はイソステアラミドプロピルジメチルアミン；メチルココイルタウリン酸ナトリウム又はメチルオレイルタウリン酸二ナトリウム；並びにＭＯＮＡＱＵＡＴＴＭシリーズ（Ｍｏｎａ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｐａｔｅｒｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．）；ポリエチルグリコール、ポリプロピルグリコール、並びにエチレン及びプロピレングリコールのコポリマー（例えばＰｌｕｒｏｎｉｃｓ、ＰＦ６８など）などが含まれる。一実施態様では、本明細書における界面活性剤は、ポリソルベート２０である。
【0041】
薬理学的な意味において、本発明との関連では、抗体の「治療的有効量」は、抗体が有効である治療のための、障害の予防又は治療に有効な量を指す。「障害」は、抗体を用いた治療から恩恵を受けるであろういずれかの状態である。これには、哺乳動物を問題の障害に罹患しやすくするような病的状態を含む、慢性及び急性の障害又は疾患が含まれる。
【0042】
「防腐剤」は、例えば、細菌作用を本質的に低減させ、したがって多目的製剤の生産を容易にするために製剤に任意選択的に含めることのできる化合物である。可能な防腐剤の例には、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ヘキサメトニウムクロリド、ベンザルコニウムクロリド（アルキル基が長鎖化合物であるアルキルベンジルジメチルアンモニウムクロリドの混合物）及びベンゼトニウムクロリドが含まれる。他の種類の防腐剤には、芳香族アルコール、例えばフェノール、ブチル、及びベンジルアルコール、アルキルパラベン、例えばメチル又はプロピルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、及びｍ－クレゾールが含まれる。一実施態様では、本明細書における防腐剤は、ベンジルアルコールである。
【0043】
本明細書で使用される「治療」という用語は、臨床病理学の過程で治療される個体又は細胞の自然な経過を変えるように設計された臨床的介入を指す。治療の望ましい効果には、疾患進行速度の低下、病状の改善若しくは緩和、及び寛解、又は予後の改善が含まれる。例えば、個体は、がん性細胞の増殖の低減（若しくはその破壊）、疾患に起因する症状の減少、疾患に罹患した者の生活の質の向上、疾患を治療するために必要な他の薬物の用量の減少、疾患の進行の遅延、及び／又は個体の生存期間の延長を含むがこれらに限定されない、がんに関連する１つ又は複数の症状が軽減又は排除された場合に、「治療」が成功する。
【0044】
本明細書で使用される「疾患の進行を遅延させる」は、疾患（例えばがん）の発症を延期し、妨害し、減速し、遅らせ、安定させ、且つ／又は延ばすことを意味する。このような遅延は、病歴及び／又は治療される個体に応じて様々な期間のものでありうる。当業者に明らかであるように、十分な又は著しい遅延は、個体が疾患を発症しないという点で、予防を事実上包含しうる。例えば、転移の発症といった末期がんを遅延させることができる。
【0045】
「有効量」は、特定の障害の測定可能な改善又は予防の達成に必要な少なくとも最小の量である。本明細書における有効量は、患者の病状、年齢、性別、及び体重、並びに個体における所望の応答を誘発する抗体の能力といった因子に応じて異なりうる。有効量はまた、治療上有益な効果が治療のいずれかの毒性の又は有害な影響を上回るものである。予防的使用の場合、有益な又は所望の結果には、疾患の生化学的、組織学的、及び／又は挙動的症状、その合併症、並びに疾患の発症中に現れる合併症及び中間的な病理学的表現型を含む、疾患のリスクの排除又は低減、疾患の重症度の軽減、又は疾患の発生の遅延などの結果が含まれる。治療的使用の場合、有益な又は所望の結果には、疾患に起因する１つ又は複数の症状の軽減、疾患に罹患している者の生活の質の向上、疾患の治療に必要な他の薬物の用量の低減、別の薬物の効果の増強、例えばターゲティングを介するもの、疾患の進行の遅延、及び／又は生存期間の延長といった臨床結果が含まれる。がん又は腫瘍の場合、有効量の薬物は、がん細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを縮小し；がん細胞の末梢器官への浸潤を阻害し（即ち、ある程度遅らせ、望ましくは停止し）；腫瘍の転移を阻害し（即ち、ある程度遅らせ、望ましくは停止し）、腫瘍の増殖をある程度阻害し、且つ／又は障害に関連する症状のうちの１つ又は複数をある程度軽減することに効果を有しうる。有効量は、１回又は複数回の投与で投与することができる。本発明の目的のために、薬物、化合物、又は医薬組成物の有効量は、予防的処置又は治療的処置を直接又は間接的に達成するのに十分な量である。臨床分野において理解されるように、薬物、化合物、又は薬学的組成物の有効量は、別の薬物、化合物、又は薬学的組成物と併せて達成されてもされなくてもよい。したがって、「有効量」は、１つ又は複数の治療剤の投与との関連で考慮されてよく、単剤は、１つ又は複数の他の薬剤と併せて、望ましい結果が達成されうるか、又は達成される場合、有効量で与えられるとみなされうる。
【0046】
本明細書で使用される「と併せて」は、１つの治療を、別の治療様式に加えて適用することを指す。したがって、「と併せて」は、個体に対し、他の治療様式の適用前、適用中、又は適用後の、１つの治療様式の適用を指す。
【0047】
「障害」は、哺乳動物を問題の障害に罹患しやすくする病理学的状態を含む慢性及び急性障害又は疾患を含むがこれらに限定されない、処置から恩恵を受けるであろういずれかの状態である。
【0048】
「細胞増殖性障害」及び「増殖性障害」という用語は、ある程度の異常な細胞増殖を伴う疾患を指す。一実施態様では、細胞増殖性障害は、がんである。一実施態様では、細胞増殖性障害は、腫瘍である。
【0049】
本明細書で使用される「腫瘍」は、悪性であるか又は良性であるかを問わず、すべての腫瘍性細胞成長及び増殖と、すべての前がん性及びがん性細胞及び組織を指す。用語「がん」、「がん性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」及び「腫瘍」は、本明細書において言及されるとき互いに排他的ではない。
【0050】
「がん」及び「がん性」という用語は、制御されていない細胞成長を典型的に特徴とする哺乳動物における生理学的状態を指すか、又は説明する。がんの例には、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ性悪性腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。このようながんのより具体的な例には、扁平上皮がん（例えば、上皮細胞扁平上皮がん）、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌を含む肺がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃腸がん及び胃腸間質がんを含む胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｏｒ ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、膵臓がん、膠芽細胞腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、尿路がん、肝細胞癌、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜癌又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓がん又は腎がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝臓癌、肛門癌、陰茎癌、黒色腫、表在拡大型黒色腫、悪性黒子型黒色腫、末端性黒子性黒色腫、結節型黒色腫、多発性骨髄腫及びＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、中悪性度びまん性ＮＨＬ、高悪性度免疫芽細胞性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小型非開裂細胞性ＮＨＬ、巨大病変ＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、及びワルデンストレームマクログロブリン血症を含む）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ヘアリー細胞白血病、慢性骨髄芽球性白血病、及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、並びに母斑症に関連する異常な血管増殖、浮腫（例えば脳腫瘍に関連するもの）、メーグス症候群、脳がん、並びに頭頚部がん、及び関連転移が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施態様では、本発明の抗体による治療に適するがんには、乳がん、結腸直腸がん、直腸がん、非小細胞肺がん、膠芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、腎細胞がん、前立腺がん、肝がん、膵臓がん、軟組織肉腫、カポジ肉腫、カルチノイド癌、頭頚部がん、卵巣がん、中皮腫、及び多発性骨髄腫が含まれる。いくつかの実施態様では、がんは、小細胞肺がん、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、黒色腫、乳癌、胃がん、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、及び肝細胞癌から選択される。いくつかの実施態様では、がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、神経膠芽腫及び乳癌（これらのがんの転移型を含む）から選択される。
【0051】
化学療法剤は、がんの治療に有用な化学物質である。化学療法剤の例には、チオテパ及びシクロホスファミド（シトキサン（商標登録））のようなアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンのようなスルホン酸アルキル類；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパのようなアジリジン類；アルトレートアミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン類及びメチラメラミン類；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（ドロナビロール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ－ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成アナログトポテカン（ハイカムチン（登録商標）、ＣＰＴ－１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレチン、及び９－アミノカンプトテシンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成アナログを含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；ドゥオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；クロランブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードのようなナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンのようなニトロソウレア；抗生物質、例えばエネジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマ１Ｉ及びカリケアマイシンオメガＩ１（例えばＮｉｃｏｌａｏｕ ｅｔ．ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３－１８６（１９９４）を参照のこと）；ＣＤＰ３２３、経口アルファ－４インテグリン阻害剤；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；エスペラマイシン；並びにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパクエネジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射（ＤＯＸＩＬ（登録商標））、リポソームドキソルビシンＴＬＣ Ｄ－９９（ＭＹＯＣＥＴ（登録商標））、ペグ化リポソームドキソルビシン（ＣＡＥＬＹＸ（登録商標））及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マーセロマイシン、マイトマイシンＣのようなマイトマイシン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、エポチロン及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）；コンブレタスタチン；葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリンアナログ、例えばフルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン；アンドロゲン類、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸リプレニッシャー、例えばフロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォルミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド類、例えばメイタンシン及びアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テニュアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン類（特にＴ－２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥＴＭ）及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｍｅ－Ｐｏｕｌｅｎｅ Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ）；クロランブシル；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；プラチナ薬剤、例えばシスプラチン、オキサリプラチン（例えばＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標））及びカルボプラチン；チューブリン重合が微小管を形成するのを妨げるビンカ、例えばビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））、ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））及びビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトキサントロン；ロイコボリン；ノバントロン；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロナート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチロールニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド（ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））；ビスホスホネート、例えばクロドロネート（例えばＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）又はＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロン酸（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ－５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロン酸（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、又はリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））を含む）；トロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関係するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えばＰＫＣ－アルファ、Ｒａｆ、Ｈ－Ｒａｓ及び上皮増殖因子レセプター（ＥＧＦ－Ｒ）（例えばエルロチニブ（ＴａｒｃｅｖａＴＭ））；及び細胞増殖を低減するＶＥＧＦ－Ａ；ワクチン、例えばＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン及び遺伝子治療ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えばＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；ｒｍＲＨ（例えばＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；ＢＡＹ４３９００６（ソラフェニブ；Ｂａｙｅｒ）；ＳＵ－１１２４８（スニチニブ、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；ペリホシン、ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブ又はエトリコキシブ）、プロテオゾーム阻害剤（例えば、ＰＳ３４１）；ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））；ＣＣＩ－７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；ＢＣＬ－２阻害剤、例えばオブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））；ピクサントロン；ＥＧＦＲ阻害剤；チロシンキナーゼ阻害剤；セリン－スレオニンキナーゼ阻害剤ー、例えばラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばロナファーニブ（ＳＣＨ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ）；及び上述したもの薬学的に許容される塩類、酸類又は誘導体、並びに、上記のうちの２つ以上の組み合わせ、例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療法の略称）、及びＦＯＬＦＯＸ（５－ＦＵ及びロイコボリンと組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ）を用いる治療計画の略称）、及び上記いずれかの薬学的に許容される塩類、酸類又は誘導体類；並びに上記の２つ以上の組み合わせが含まれる。
【0052】
本明細書に定義される化学療法剤は、がんの成長を促進できるホルモンの作用を調節、低減、遮断又は阻害するように働く、「抗ホルモン剤」又は「内分泌治療剤」を含む。それらはそれ自体がホルモンであってよく、限定しないが、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）を含み、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ．ｃｎｄｏｔ．トレミフェン；副腎のエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）酢酸メゲストロール、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）エキセメスタン、フォルメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）ボロゾール、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）レトロゾール、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）アナストロゾール；及び抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に接着細胞の増殖に関与しているシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えばＰＫＣ－アルファ、Ｒａｆ、及びＨ－Ｒａｓ；リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤（例えばＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標）リボザイム）及びＨＥＲ２発現阻害剤；遺伝子治療ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチンなどのワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ－２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）トポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；ビノレルビン及びエスペラミシン（米国特許第４６７５１８７号を参照のこと）、及び上記いずれかの薬学的に許容される塩類、酸類及び誘導体類；並びに上記の２つ以上の組み合わせを含む。
【0053】
本明細書で使用されるとき、「成長阻害剤」は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏのいずれかで細胞の成長を阻害する化合物又は組成物を指す。一実施態様では、増殖阻害剤は、抗体が結合する抗原を発現する細胞の増殖を予防又は低減する成長阻害抗体である。別の実施態様では、増殖阻害剤は、Ｓ期の細胞の割合を著しく減少させるものでありうる。増殖阻害剤の例には、細胞周期進行（Ｓ期以外の場所で）を遮断する薬剤、例えば、Ｇ１停止及びＭ期停止を誘導する薬剤が含まれる。古典的なＭ期遮断薬には、ビンカ（ビンクリスチン及びビンブラスチン）、タキサン、及びトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、及びブレオマイシンが含まれる。またＧ１を停止させるこれらの薬剤は、Ｓ期停止にも波及し、例えば、ＤＮＡアルキル化剤、例えば、タモキシフェン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキセート、５－フルオロウラシル、及びアラ－Ｃである。さらなる情報は、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ ａｎｄ Ｉｓｒａｅｌ，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｃｈａｐｔｅｒ １，ｅｎｔｉｔｌｅｄ ”Ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ，ａｎｄ ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｄｒｕｇｓ” ｂｙ Ｍｕｒａｋａｍｉ ｅｔ ａｌ．（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９５）の、例えばｐ．１３に見出すことができる。タキサン（パクリタキセル及びドセタキセル）は、いずれもイチイ由来の抗がん薬である。ヨーロッパイチイ由来のドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ）は、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）の半合成類似体である。パクリタキセル及びドセタキセルは、チューブリンダイマー由来の微小管の集合を促進し、脱重合を妨害することによって微小管を安定させ、細胞内での有糸分裂を阻害する。
【0054】
「放射線療法」とは、正常に機能する能力又は細胞を完全に破壊する能力を制限するように細胞に十分な損傷を誘導するための指向性ガンマ線又はベータ線の使用を意味する。線量及び治療期間を決定するために、当技術分野で既知の方法が多く存在することが理解されるだろう。典型的な治療は１回の投与として与えられ、典型的な線量は、１日あたり１０から２００単位（グレイ）の範囲である。
【0055】
治療の目的のための「対象」又は「個体」は、哺乳動物に分類される任意の動物を指し、ヒト、及び家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃ ａｎｄ ｆａｒｍ ａｎｉｍａｌｓ）、及び動物園、スポーツ、又はペットの動物、例えば犬、馬、猫、牛などを含む。いくつかの実施態様では、哺乳動物はヒトである。
【0056】
本明細書における「抗体」という用語は、最も広い意味で使用され、具体的には、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及びそれらが所望の生物活性を呈する限り抗体断片を包含する。
【0057】
「単離」抗体とは、その自然環境の成分から同定及び分離され、且つ／又は回収された抗体である。その自然環境の夾雑物成分は、抗体の試験的、診断的、又は治療的使用を妨害するであろう物質であり、それには、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性又は非タンパク質性溶質が含まれる。いくつかの実施態様において、抗体は、（１）例えばローリー法で測定した場合抗体の９５重量％を超えるまで、及びいくつかの実施態様においては９９重量％を超えるまで、（２）例えばスピニングカップシークエネーターを使用することにより、少なくとも１５残基のＮ末端又は内部アミノ酸配列を得るために十分な程度まで、或いは（３）例えばクーマシーブルー又は銀染色を使用した還元又は非還元条件下でのＳＤＳ－ＰＡＧＥにより均一になるまで精製される。単離抗体は、抗体の自然環境の少なくとも１つの成分が存在しないため、組み換え細胞内にｉｎ ｓｉｔｕ抗体を含む。しかしながら、通常、単離抗体は、少なくとも１つの精製工程によって調製される。
【0058】
「天然抗体」は、通常、２つの同一の軽（Ｌ）鎖及び２つの同一の重（Ｈ）鎖から構成される、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖は、１つの共有ジスルフィド結合により重鎖に結合しており、ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖間で異なる。また、各重鎖と軽鎖は、一定の間隔で鎖内ジスルフィド架橋を有する。各重鎖は、一端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、その後に複数の定常ドメインが続く。各軽鎖は、一端に可変ドメイン（ＶＬ）を、他端に定常ドメインを有する。軽鎖の定常ドメインは重鎖の第１の定常ドメインと整列し、軽鎖可変ドメインは重鎖の可変ドメインと整列している。特定のアミノ酸残基は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間の界面を形成すると考えられる。
【0059】
「定常ドメイン」という用語は、抗原結合部位を含有する可変ドメインである免疫グロブリンの他の部分と比較して、より保存されたアミノ酸配列を有する免疫グロブリン分子の部分を指す。定常ドメインは、重鎖のＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３ドメイン（総称して、ＣＨ）と、軽鎖のＣＨＬ（又はＣＬ）ドメインとを含有する。
【0060】
抗体の「可変領域」又は「可変ドメイン」は、抗体の重鎖又は軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖の可変ドメインは、「ＶＨ」と称されることがある。軽鎖の可変ドメインは、「ＶＬ」と称されることがある。これらドメインは、一般に、抗体の最も可変性の高い部分であり、抗原結合部位を含有する。
【0061】
「可変」という用語は、可変ドメインの特定の部分の配列が抗体間で大きく異なり、且つ各特定の抗体のその特定の抗原に対する結合及び特異性において使用されるという事実を指す。しかしながら、可変性は、抗体の可変ドメイン全体に均一に分布しているのではない。これは、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインの両方における、超可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは各々が、ベータ－シート構造を接続し、場合によってはベータ－シート構造の一部を形成するループを形成する３つのＨＶＲによって接続された、大部分がベータシート立体配置を取る４つのＦＲ領域を含む。各鎖内のＨＶＲは、ＦＲ領域によって近接して一緒に保持され、他方の鎖からのＨＶＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１）参照）。定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接関与していないが、抗体の抗体依存性細胞毒性への関与といった様々なエフェクター機能を呈する。
【0062】
任意の哺乳動物種由来の抗体（免疫グロブリン）の「軽鎖」は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいてカッパ（「κ」）及びラムダ（「λ」）と呼ばれる２つの明らかに異なる型のうちの一方に割り当てることができる。
【0063】
本明細書で使用される場合、ＩｇＧの「アイソタイプ」又は「サブクラス」という用語は、それらの定常領域の化学的及び抗原的特性によって定義される免疫グロブリンのサブクラスのうちのいずれかを意味する。
【0064】
それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、抗体（免疫グロブリン）は、異なるクラスに割り当てることができる。免疫グロブリンには５つの主なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、これらのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２にさらに分けられてもよい。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、γ、ε、γ、及びμと呼ばれる。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造及び三次元構成は周知であり、例えば、Ａｂｂａｓ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４ｔｈ ｅｄ．（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｃｏ．，２０００）に一般に記載されている。抗体は、抗体と１種以上の他のタンパク質又はペプチドとの共有結合又は非共有結合によって形成される、より大きい融合分子の一部でありうる。
【0065】
「完全長抗体」、「インタクトな抗体」、及び「全抗体」という用語は、本明細書において互換的に使用され、以下に記載のように、その実質的にインタクトな形態の抗体を指すのであって、抗体断片を指すのではない。これら用語は、具体的には、Ｆｃ領域を含有する重鎖を含む抗体を指す。
【0066】
本明細書における目的のための「ネイキッド抗体」は、細胞傷害性部分又は放射標識にコンジュゲートされていない抗体である。
【0067】
「抗体断片」は、好ましくはその抗原結合領域を含む、インタクトな抗体の一部分を含む。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の抗体断片は、抗原結合断片である。抗体断片の例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片；ダイアボディ；直鎖状抗体；単鎖抗体分子；並びに抗体断片から形成された多重特異性抗体が含まれる。
【0068】
抗体のパパイン消化により、各々が単一の抗原結合部位を有する「Ｆａｂ」断片と、容易に結晶化するその能力を反映して命名された残りの「Ｆｃ」断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合断片が生成される。ペプシン処理は、Ｆ（ａｂ’）２断片をもたらし、これは、２つの抗原結合部位を有し、依然として抗原を架橋することができる。
【0069】
「Ｆｖ」は、完全な抗原結合部位を含有する最小の抗体断片である。一実施態様では、二本鎖Ｆｖ種は、密接に非共有結合した１つの重鎖可変ドメインと１つの軽鎖可変ドメインのダイマーからなる。単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）種において、１つの重鎖可変ドメインと１つの軽鎖可変ドメインとは、軽鎖及び重鎖が二本鎖Ｆｖ種における構造に類似の「ダイマー」構造で会合することができるように、可動性ペプチドリンカーによって共有結合することができる。各可変ドメインの３つのＨＶＲが相互作用してＶＨ－ＶＬダイマーの表面上の抗原結合部位を画定するのは、この立体配置においてである。集合的に、６つのＨＶＲが抗体に抗原結合特異性を付与する。しかしながら、単一の可変ドメイン（又は抗原に特異的なＨＶＲを３つしか含まないＦｖの半分）であっても、結合部位全体より低い親和性であるが、抗原を認識し、それに結合する能力を有する。
【0070】
Ｆａｂ断片は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含有し、軽鎖定常ドメイン及び重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）も含有する。Ｆａｂ’断片は、重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に、抗体ヒンジ領域由来の１つ又は複数のシステインを含む数個の残基が付加されている点でＦａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’－ＳＨは、定常ドメインの１つ又は複数のシステイン残基が遊離チオール基を有するＦａｂ’の本明細書における呼称である。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は、元々は、それらの間にヒンジシステインを有するＦａｂ’断片の対として生成されたものである。抗体断片の他の化学的カップリングも既知である。
【0071】
「単鎖Ｆｖ」又は「ｓｃＦｖ」抗体断片は、抗体のＶＨ及びＶＬドメインを含み、これらドメインは単一ポリペプチド鎖内に存在する。一般に、ｓｃＦｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、これにより、ｓｃＦｖが抗原結合に望ましい構造を形成することが可能になる。ｓｃＦｖの概説については、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４），ｐｐ．２６９－３１５を参照されたい。
【0072】
「ダイアボディ」という用語は、２つの抗原結合部位を有する抗体断片を指し、これら断片は、同じポリペプチド鎖内の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に接続した重鎖可変ドメイン（ＶＨ）（ＶＨ－ＶＬ）を含む。同じ鎖上の２つのドメイン間の対形成を可能にするには短すぎるリンカーを使用することによって、これらドメインは別の鎖の相補的ドメインと対形成することを余儀なくされ、２つの抗原結合部位が作られる。ダイアボディは二価又は二重特異性でありうる。ダイアボディは、例えば、ＥＰ４０４，０９７；国際公開第１９９３／０１１６１号；Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）；及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８（１９９３）にさらに詳しく記載されている。トリアボディ及びテトラボディは、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）にも記載されている。
【0073】
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一の抗体の集団から得られる抗体を指し、例えば、その集団を構成する個々の抗体は、少量で存在しうる、あり得る変異、例えば、天然に存在する変異を除いて同一である。したがって、「モノクローナル」という修飾語は、別個の抗体の混合物ではないという抗体の特徴を示す。一部の実施態様では、このようなモノクローナル抗体は、典型的には、標的に結合するポリペプチド配列を含む抗体を含み、標的結合ポリペプチド配列は、複数のポリペプチド配列からの単一の標的結合ポリペプチド配列の選択を含むプロセスによって得られたものである。例えば、この選択プロセスは、ハイブリドーマクローン、ファージクローン、又は組み換えＤＮＡクローンのプールといった複数のクローンからの特有のクローンの選択でありうる。選択された標的結合配列は、例えば、標的への親和性を改善し、標的結合配列をヒト化し、細胞培養物におけるその生成を改善し、ｉｎ ｖｉｖｏでのその免疫原性を低減し、多重特異性抗体を作製するなどのためにさらに改変できること、及び改変された標的結合配列を含む抗体も本発明のモノクローナル抗体であることを理解されたい。典型的には異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対するものである。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体調製物は、それらが典型的には他の免疫グロブリンにより汚染されていないという点で有利である。
【0074】
修飾語「モノクローナル」は、実質的に均一な抗体集団から得られているという抗体の特徴を示し、抗体を何か特定の方法により作製しなければならないと解釈されるものではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、例えばハイブリドーマ法（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５－９７（１９７５）；Ｈｏｎｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ，１４（３）：２５３－２６０（１９９５）、Ｈａｒｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，２ｎｄ ｅｄ．１９８８）；Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｄ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ５６３－６８１（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ｎ．Ｙ．，１９８１）、組み換えＤＮＡ法（米国特許第４８１６５６７号を参照）、ファージディスプレイ技術（例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４－６２８（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７（１９９２）；Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０（２００４）；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３（２００４）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７－１２４７２（２００４）；及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１－２）：１１９－１３２（２００４）を参照）、及びヒト免疫グロブリン配列をコードする免疫グロブリン遺伝子座又は遺伝子の一部又は全部を有する動物においてヒト又はヒト様抗体を生成するための技術（例えば、国際公開第１９９８／２４８９３号；国際公開第１９９６／３４０９６号；国際公開第１９９６／３３７３５号；国際公開第１９９１／１０７４１号；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：２５５１（１９９３）；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６２：２５５－２５８（１９９３）；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：３３（１９９３）；米国特許第５５４５８０７号；同第５５４５８０６号；同第５５６９８２５号；同第５６２５１２６号；同第５６３３４２５号；及び同第５６６１０１６号；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９－７８３（１９９２）；Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６－８５９（１９９４）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８１２－８１３（１９９４）；Ｆｉｓｈｗｉｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８４５－８５１（１９９６）；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８２６（１９９６）；及びＬｏｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｈｕｓｚａｒ，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５－９３（１９９５）を参照）を含む様々な技術によって作製されうる。
【0075】
本明細書においてモノクローナル抗体は、「キメラ」抗体、即ち、重鎖及び／又は軽鎖の一部分は特定の種に由来する抗体又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一若しくは相同であるが、１つ又は複数の鎖の残りの部分は別の種に由来する抗体又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一若しくは相同である、「キメラ」抗体（免疫グロブリン）、並びに、所望の生物活性を呈するものである限りそのような抗体の断片を、特に含む（例えば、米国特許第４８１６５６７号；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：６８５１－６８５５（１９８４）を参照のこと）。キメラ抗体には、抗体の抗原結合領域が、例えばマカクザルを目的の抗原で免疫化することによって生成された抗体に由来しているＰＲＩＭＡＴＩＺＥＤ（登録商標）抗体が含まれる。
【0076】
非ヒト（例えば、マウス）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小の配列を含有するキメラ抗体である。一実施態様では、ヒト化抗体は、レシピエントのＨＶＲ由来の残基が、所望の特異性、親和性、及び／又は能力を有するマウス、ラット、ウサギ、若しくは非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）のＨＶＲ由来の残基により置き換えられるヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの例では、ヒト免疫グロブリンのＦＲ残基は、対応する非ヒト残基により置き換えられる。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にもドナー抗体にも見られない残基を含んでもよい。これら修飾を加えて、抗体の性能をさらに洗練させることができる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には、２つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、超可変ループのすべて又は実質的にすべてが非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに対応し、ＦＲのうちのすべて又は実質的にすべてがヒト免疫グロブリン配列のＦＲである。ヒト化抗体は、任意選択的に、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンのＦｃの少なくとも一部も含む。さらなる詳細については、例えば、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）；及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３－５９６（１９９２）を参照されたい。また、例えば、Ｖａｓｗａｎｉ ａｎｄ Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ ＆ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：１０５－１１５（１９９８）；Ｈａｒｒｉｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２３：１０３５－１０３８（１９９５）；Ｈｕｒｌｅ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．５：４２８－４３３（１９９４）；並びに米国特許第６，９８２，３２１号及び同７，０８７，４０９号も参照されたい。
【0077】
「ヒト抗体」は、ヒトによって生成された抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体、及び／又は本明細書に開示されヒト抗体を作製するための技術のいずれかを使用して作製された抗体である。このヒト抗体の定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を特に除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリーを含む当技術分野で既知の様々な技術を使用して生成することができる。Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１）。Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）；Ｂｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６－９５（１９９１）に記載されている方法も、ヒトモノクローナル抗体の調製に利用可能である。ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５：３６８－７４（２００１）も参照されたい。ヒト抗体は、抗原曝露に応答してそのような抗体を生成するように改変されているが、その内因性遺伝子座が無効化されているトランスジェニック動物、例えば、免疫化されたキセノマウスに抗原を投与することによって調製することができる（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥＴＭ技術に関する米国特許第６，０７５，１８１及び６，１５０，５８４を参照されたい）。例えば、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されるヒト抗体に関するＬｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２（２００６）も参照されたい。
【0078】
「種依存性抗体」は、第２の哺乳動物種由来の抗原のホモログに対する結合親和性より第１の哺乳動物種由来の抗原に対して強い結合親和性を有する抗体である。通常、種依存性抗体は、ヒト抗原に「特異的に結合」する（例えば、約１×１０－７Ｍ以下、約１×１０－８Ｍ以下、又は約１×１０－９Ｍ以下の結合親和性（Ｋｄ）の値を有する）が、ヒト抗原に対する結合親和性よりの少なくとも約５０分の１、又は少なくとも約５００分の１、又は少なくとも約１０００分の弱さの、第２の非ヒト哺乳動物種由来の抗原のホモログに対する結合親和性を有する。種依存性抗体は、上記に定義された様々な種類の抗体のうちのいずれかとすることができるが、ヒト化抗体又はヒト抗体でもよい。
【0079】
本明細書で使用されるとき、用語「超可変領域」、「ＨＶＲ」、又は「ＨＶ」は、配列が超可変性であり、且つ／又は構造的に画定されたループを形成する抗体可変ドメインの領域を指す。通常、抗体は、ＶＨに３個（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）、ＶＬに３個（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）、計６個のＨＶＲを含む。天然抗体において、Ｈ３及びＬ３が６つのＨＶＲのうち最も高い多様性を呈し、特にＨ３が抗体に優れた特異性を与える上で特有の役割を果たすと考えられる。例えば、Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：３７－４５（２０００）；Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｗｕ，ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１－２５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，Ｎ．Ｊ．，２００３）を参照されたい。実際、重鎖のみからなる天然に存在するラクダ科の抗体は、軽鎖の非存在下で機能的であり、安定している。例えば、Ｈａｍｅｒｓ－Ｃａｓｔｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６３：４４６－４４８（１９９３）；Ｓｈｅｒｉｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．３：７３３－７３６（１９９６）を参照されたい。
【0080】
複数のＨＶＲ描写が本明細書で使用され、本明細書に包含される。Ｋａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）は、配列可変性に基づいており、最も一般的に使用されている（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））。Ｃｈｏｔｈｉａは、代わりに構造的ループの位置に言及している（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））。ＡｂＭ ＨＶＲは、Ｋａｂａｔ ＨＶＲとＣｈｏｔｈｉａ構造的ループとの間の折衷物を表し、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデル化ソフトウェアによって使用される。「接触」ＨＶＲは、利用可能な複合体結晶構造の分析に基づく。これらＨＶＲの各々に由来する残基を以下に記載する。
【0081】
【0082】
ＨＶＲは、以下の「拡張ＨＶＲ」を含みうる：ＶＬの２４－３６又は２４－３４（Ｌ１）、４６－５６又は５０－５６（Ｌ２）及び８９－９７又は８９－９６（Ｌ３）、並びにＶＨの２６－３５（Ｈ１）、５０－６５又は４９－６５（Ｈ２）及び９３－１０２、９４－１０２、又は９５－１０２（Ｈ３）。可変ドメイン残基は、これらの定義の各々について、Ｋａｂａｔら（上記参照）に従って番号付けされる。
【0083】
「フレームワーク」又は「ＦＲ」残基は、本明細書で定義されるＨＶＲ残基以外の可変ドメイン残基である。
【0084】
「Ｋａｂａｔにおけるような可変ドメイン残基番号付け」又は「Ｋａｂａｔにおけるようなアミノ酸位置番号付け」という用語、及びそれらの変形は、Ｋａｂａｔら（上掲）における抗体の編集物の重鎖可変ドメイン又は軽鎖可変ドメインに使用される番号付けシステムを指す。この番号付けシステムを使用して、実際の直鎖状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲ若しくはＨＶＲの短縮、又はそれへの挿入に対応するより少ないアミノ酸又は追加のアミノ酸を含有しうる。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸挿入（Ｋａｂａｔによる残基５２ａ）を含み、重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔによる残基８２ａ、８２ｂ、及び８２ｃなど）を含みうる。残基のＫａｂａｔ番号付けは、所与の抗体に対して、抗体の配列と「標準の」Ｋａｂａｔ番号付けされた配列とを相同領域において整列させることによって決定されうる。
【0085】
Ｋａｂａｔ番号付けシステムは一般に、可変ドメイン内の残基（概ね、軽鎖の残基１－１０７及び重鎖の残基１－１１３）を指すときに使用される（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））。「ＥＵ番号付けシステム」又は「ＥＵインデックス」は、一般に、免疫グロブリン重鎖定常領域の残基について言及するときに使用される（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，上掲に報告されるＥＵインデックス）。「ＫａｂａｔにおけるようなＥＵインデックス」は、ヒトＩｇＧ１ ＥＵ抗体の残基の番号付けを指す。
【0086】
「直鎖状抗体」という表現は、Ｚａｐａｔａ ｅｔ ａｌ．（１９９５ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ，８（１０）：１０５７－１０６２）に記載される抗体を指す。簡潔には、これら抗体は、相補的軽鎖ポリペプチドと一緒に一対の抗原結合領域を形成する一対のタンデムＦｄセグメント（ＶＨ－ＣＨ１－ＶＨ－ＣＨ１）を含む。直鎖状抗体は、二重特異性又は単一特異性でありうる。
【0087】
本明細書で使用される「に特異的に結合する」又は「に特異的」という用語は、生体分子を含む分子の異種集団の存在下で標的の存在を決定するものである、測定可能且つ再現可能な相互作用、例えば標的と抗体との間の結合を指す。例えば、標的（エピトープでありうる）に特異的に結合する抗体は、他の標的に結合するよりも高い親和性、結合力で、より容易に、及び／又はより長い持続時間この標的に結合する抗体である。一実施態様では、抗体が無関係の標的に結合する程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定した場合、抗体の標的への結合の約１０％未満である。一部の実施態様では、標的に特異的に結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、又は≦０．１ｎＭの解離定数（Ｋｄ）を有する。一部の実施態様では、抗体は、異なる種由来のタンパク質間で保存されるタンパク質上のエピトープに特異的に結合する。別の実施態様では、特異的結合は、排他的結合を含むことができるが、それを必要としない。
【0088】
ＩＩ．抗体の製剤化及び調製
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む液体薬学的製剤、例えば皮下投与用の液体薬学的製剤である。いくつかの実施態様では、製剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、モノクローナル抗体）、スクロース、バッファー、及び界面活性剤を含み、この製剤のｐＨは約５．０から約６．５である。いくつかの実施態様では、製剤は、メチオニンをさらに含む。いくつかの実施態様では、製剤中の本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約１００ｇ／Ｌから約１５０ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、バッファーは、ヒスチジン（例えば、ヒスチジンアセテート）である。いくつかの実施態様では、製剤中のバッファーは、約１５ｍＭから約２５ｍＭの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中のスクロースは、約２００ｍＭから約２８０ｍＭである。いくつかの実施態様では、製剤中の界面活性剤は、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０）である。いくつかの実施態様では、製剤中のポリソルベートは、約０．００５％（ｗ／ｖ）から約０．０８％（ｗ／ｖ）の濃度である。いくつかの実施態様では、製剤は、約５ｍＭから約１５ｍＭの濃度のメチオニンを含む。いくつかの実施態様では、製剤は、約５．０から約６．３のｐＨを有する。いくつかの実施態様において本明細書に提供されるのは、約１００ｇ／Ｌから約１５０ｇ／Ｌの濃度の本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体、約１５ｍＭから約２５ｍＭの濃度のヒスチジンアセテート、約２００ｍＭから約２８０ｍＭの濃度のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）から約０．０８％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート、約５ｍＭから約１５ｍＭの濃度のメチオニン、及び約５．６から約６．０のｐＨを含む液体薬学的製剤である。いくつかの実施態様では、製剤は、ヒアルロニダーゼ酵素（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰｈ２０））をさらに含む。いくつかの実施態様では、製剤は、約１０００Ｕ／ｍｌから約３０００Ｕ／ｍｌの濃度のヒアルロニダーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰｈ２０）を含む。いくつかの実施態様では、製剤は無菌である。いくつかの実施態様では、製剤は、対象に投与するために適している。いくつかの実施態様では、製剤は、皮下投与用である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む液体薬学的製剤、例えば皮下投与用の液体薬学的製剤である。いくつかの実施態様では、製剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、モノクローナル抗体）、スクロース、バッファー、及び界面活性剤を含み、この製剤のｐＨは約５．０から約６．５である。いくつかの実施態様では、製剤は、メチオニンをさらに含む。いくつかの実施態様では、製剤中の本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約１００ｇ／Ｌから約１５０ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、バッファーは、ヒスチジン（例えば、ヒスチジンアセテート）である。いくつかの実施態様では、製剤中のバッファーは、約１５ｍＭから約２５ｍＭの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中のスクロースは、約２００ｍＭから約２８０ｍＭである。いくつかの実施態様では、製剤中の界面活性剤は、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０）である。いくつかの実施態様では、製剤中のポリソルベートは、約０．００５％（ｗ／ｖ）から約０．０８％（ｗ／ｖ）の濃度である。いくつかの実施態様では、製剤は、約５ｍＭから約１５ｍＭの濃度のメチオニンを含む。いくつかの実施態様では、製剤は、約５．０から約６．３のｐＨを有する。いくつかの実施態様において本明細書に提供されるのは、約１００ｇ／Ｌから約１５０ｇ／Ｌの濃度の本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体、約１５ｍＭから約２５ｍＭの濃度のヒスチジンアセテート、約２００ｍＭから約２８０ｍＭの濃度のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）から約０．０８％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート、約５ｍＭから約１５ｍＭの濃度のメチオニン、及び約５．６から約６．０のｐＨを含む液体薬学的製剤である。いくつかの実施態様では、製剤は、ヒアルロニダーゼ酵素（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰｈ２０））をさらに含む。いくつかの実施態様では、製剤は、約１０００Ｕ／ｍｌから約３０００Ｕ／ｍｌの濃度のヒアルロニダーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰｈ２０）を含む。いくつかの実施態様では、製剤は無菌である。いくつかの実施態様では、製剤は、対象に投与するために適している。いくつかの実施態様では、製剤は、皮下投与用である。
【0089】
いくつかの実施態様において本明細書に提供されるのは、約１００ｇ／Ｌから約１５０ｇ／Ｌの濃度の本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体、約１５ｍＭから約２５ｍＭの濃度のヒスチジンアセテート、約２００ｍＭから約２８０ｍＭの濃度のスクロース、約０．０１％（ｗ／ｖ）から約０．０３％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート、及び約５．３から約５．７のｐＨを含む液体薬学的製剤である。いくつかの実施態様では、製剤は無菌である。いくつかの実施態様では、製剤は、対象に投与するために適している。いくつかの実施態様では、製剤は、皮下投与用である。
【0090】
いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、－２０℃で少なくとも約６カ月間、少なくとも約１２カ月間、少なくとも約１８カ月間、少なくとも２年間、少なくとも３年間、又は少なくとも４年間安定している。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、２－８℃で少なくとも約６カ月間、少なくとも約１２カ月間、少なくとも約１８カ月間、少なくとも２年間、又は少なくとも３年間安定している。いくつかの実施態様では、保管後、抗体は、保管前に、即ち、薬学的製剤が調製された時点で呈していたその生物活性（例えば、標的への結合、又は治療効力）の少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％を保持している。
【0091】
一部の実施態様では、製剤は、約４０℃で少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、１４、２１、２８日、又はそれより多い日数にわたって安定である。一部の実施態様では、製剤は、約４０℃で少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８週、又はそれより多い週数にわたって安定している。一部の実施態様では、製剤は、約２５℃で少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４ヶ月、又はそれより多い月数にわたって安定している。一部の実施態様では、製剤は、約５℃で少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４ヶ月、又はそれよりも多い月数にわたって安定している。一部の実施態様では、製剤は、約－２０℃で少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８ヶ月、又はそれより多い月数にわたって安定している。一部の実施態様では、製剤は、５℃又は－２０℃で少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８カ月、又はそれより多い月数にわたって安定している。さらに、いくつかの実施態様では、製剤は、製剤の凍結（例えば、－２０℃、－４０℃又は－７０℃への）及び融解、例えば１、２、３、４、又は５サイクルの凍結及び融解後に安定している。
【0092】
Ａ．抗ＰＤ－Ｌ１抗体
いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。ＰＤ－Ｌ１（プログラム細胞死１リガンド１）、別名ＰＤＬ１、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－４、ＣＤ２７４、及びＢ７－Ｈは、膜貫通タンパク質であり、ＰＤ－１とのその相互作用はＴ細胞活性化及びサイトカイン生成を阻害する。いくつかの実施態様では、本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ１に結合する。本明細書に記載される製剤を使用して製剤化することのできる抗ＰＤＬ１抗体の例は、ＰＣＴ特許出願国際公開第２０１０／０７７６３４号、米国特許第８，２１７，１４９号、及び米国特許出願公開第２０１６／０３１９０２２号に記載されており、これらは参照により本明細書に援用される。
いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。ＰＤ－Ｌ１（プログラム細胞死１リガンド１）、別名ＰＤＬ１、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－４、ＣＤ２７４、及びＢ７－Ｈは、膜貫通タンパク質であり、ＰＤ－１とのその相互作用はＴ細胞活性化及びサイトカイン生成を阻害する。いくつかの実施態様では、本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ１に結合する。本明細書に記載される製剤を使用して製剤化することのできる抗ＰＤＬ１抗体の例は、ＰＣＴ特許出願国際公開第２０１０／０７７６３４号、米国特許第８，２１７，１４９号、及び米国特許出願公開第２０１６／０３１９０２２号に記載されており、これらは参照により本明細書に援用される。
【0093】
いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間の結合及び／又はＰＤ－Ｌ１とＢ７－１との間の結合を阻害することができる。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、完全長抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒト抗体である。
【0094】
国際公開第２０１０／０７７６３４号、米国特許第８，２１７，１４９号、及び米国特許出願公開第２０１６／０３１９０２２号に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載される製剤中で製剤化されうる。
【0095】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載される製剤中の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は：
（ａ）以下を含む軽鎖可変領域：
（１）アミノ酸配列ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（２）アミノ酸配列ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｌ２；
（３）アミノ酸配列ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｌ３；及び
（ｂ）以下を含む重鎖可変領域：
（１）アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号４）を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（２）アミノ酸配列ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（３）アミノ酸配列ＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む。
（ａ）以下を含む軽鎖可変領域：
（１）アミノ酸配列ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（２）アミノ酸配列ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｌ２；
（３）アミノ酸配列ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｌ３；及び
（ｂ）以下を含む重鎖可変領域：
（１）アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号４）を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（２）アミノ酸配列ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（３）アミノ酸配列ＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む。
【0096】
さらなる実施態様では、本明細書に記載される製剤中の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、重鎖及び軽鎖配列を含み、ここで：
（ａ）重鎖可変領域配列は、重鎖可変領域配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号８）に対して少なくとも８５％配列同一性を有するか、又は
（ｂ）軽鎖可変領域配列は、軽鎖可変領域配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号７）に対して少なくとも８５％配列同一性を有する。
（ａ）重鎖可変領域配列は、重鎖可変領域配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号８）に対して少なくとも８５％配列同一性を有するか、又は
（ｂ）軽鎖可変領域配列は、軽鎖可変領域配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号７）に対して少なくとも８５％配列同一性を有する。
【0097】
いくつかの実施態様では、製剤中の前記モノクローナル抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。いくつかの実施態様では、製剤中の前記モノクローナル抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有する重鎖可変領域とを含む。
【0098】
なおさらなる具体的な一態様では、本抗体は、ヒト又はマウス定常領域をさらに含む。さらなる態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４からなる群から選択される。さらに詳細な態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１である。さらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、及びＩｇＧ３からなる群から選択される。さらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ２Ａである。さらに詳細な態様では、抗体は、低減された又は最小のエフェクター機能を有する。さらに詳細な態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターなしのＦｃ変異」又は非グリコシル化に起因する。さらなる実施態様では、エフェクターなしのＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
【0099】
さらなる実施態様では、本明細書に記載される製剤中の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、重鎖及び軽鎖配列を含み、ここで：
（ａ）重鎖配列は、重鎖配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１０）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するか、又は
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号９）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する。
（ａ）重鎖配列は、重鎖配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１０）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するか、又は
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号９）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する。
【0100】
いくつかの実施態様において提供されるのは、重鎖及び軽鎖配列を含み、軽鎖配列が、配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有する、単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施態様において提供されるのは、重鎖及び軽鎖配列を含み、重鎖配列が、配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有する、単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施態様において提供されるのは、重鎖及び軽鎖配列を含み、軽鎖配列が、配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有し、重鎖配列が、配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有する、単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
【0101】
いくつかの実施態様において提供されるのは、重鎖及び軽鎖を含み、軽鎖が配列番号９のアミノ酸配列を含み、重鎖が配列番号１０のアミノ酸配列を含む、単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
【0102】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載される製剤中の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は：
（ａ）以下を含む軽鎖可変領域：
（１）アミノ酸配列ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（２）アミノ酸配列ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｌ２；
（３）アミノ酸配列ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｌ３；及び
（ｂ）以下を含む重鎖可変領域：
（１）アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号４）を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（２）アミノ酸配列ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（３）アミノ酸配列ＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。いくつかの実施態様では、製剤中の前記モノクローナル抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有する重鎖可変領域とを含む。
（ａ）以下を含む軽鎖可変領域：
（１）アミノ酸配列ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（２）アミノ酸配列ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｌ２；
（３）アミノ酸配列ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｌ３；及び
（ｂ）以下を含む重鎖可変領域：
（１）アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号４）を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（２）アミノ酸配列ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（３）アミノ酸配列ＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。いくつかの実施態様では、製剤中の前記モノクローナル抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有する重鎖可変領域とを含む。
【0103】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載される製剤中の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は：
（ａ）以下を含む軽鎖可変領域：
（１）アミノ酸配列ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（２）アミノ酸配列ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｌ２；
（３）アミノ酸配列ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｌ３；及び
（ｂ）以下を含む重鎖可変領域：
（１）アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号４）を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（２）アミノ酸配列ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（３）アミノ酸配列ＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は重鎖及び軽鎖配列を含み、ここで、軽鎖配列は、配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの実施態様において提供されるのは、重鎖及び軽鎖配列を含み、重鎖配列が、配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有する、単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施態様において提供されるのは、重鎖及び軽鎖配列を含み、軽鎖配列が、配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有し、重鎖配列が、配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有する、単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
（ａ）以下を含む軽鎖可変領域：
（１）アミノ酸配列ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（２）アミノ酸配列ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｌ２；
（３）アミノ酸配列ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｌ３；及び
（ｂ）以下を含む重鎖可変領域：
（１）アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号４）を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（２）アミノ酸配列ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（３）アミノ酸配列ＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は重鎖及び軽鎖配列を含み、ここで、軽鎖配列は、配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの実施態様において提供されるのは、重鎖及び軽鎖配列を含み、重鎖配列が、配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有する、単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施態様において提供されるのは、重鎖及び軽鎖配列を含み、軽鎖配列が、配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有し、重鎖配列が、配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有する、単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
【0104】
いくつかの実施態様では、単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、酸化されたモノクローナル抗体である。いくつかの実施態様では、製剤中の酸化されたモノクローナル抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む。いくつかの実施態様では、製剤中の酸化されたモノクローナル抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖を含み、ここで、Ｗ３３、Ｗ５０、又はＷ１０１のうちの１つ又は複数は酸化されている。いくつかの実施態様では、製剤中の酸化されたモノクローナル抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖を含み、ここで、Ｍ２５３及びＭ４２９のうちの１つ又は複数は酸化されている。いくつかの実施態様では、酸化されたモノクローナル抗体は、保管前に、即ち、薬学的製剤が調製された時点で呈していたその生物活性（例えば、標的への結合、又は治療効力）の少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％を保持している。
【0105】
いくつかの実施態様では、単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、糖化されたモノクローナル抗体である。いくつかの実施態様では、製剤中の糖化されたモノクローナル抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む。いくつかの実施態様では、製剤中の糖化されたモノクローナル抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖を含み、ここで、リジンのうちの１つ又は複数は糖化されている。いくつかの実施態様では、製剤中の糖化されたモノクローナル抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖を含み、ここで、Ｋ６５は糖化されている。
【0106】
いくつかの実施態様では、単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、非グリコシル化されている。
【0107】
いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））である。
【0108】
本明細書における実施態様のうちのいずれにおいても、単離された抗ＰＤＬ１抗体は、ヒトＰＤＬ１、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７．１に示されるヒトＰＤ－Ｌ１、又はそのバリアントに結合することができる。
【0109】
またさらなる実施態様において提供されるのは、本明細書に記載される抗体のうちのいずれかをコードする単離核酸である。いくつかの実施態様では、核酸は、前述の抗ＰＤ－Ｌ１抗体のいずれかをコードする核酸の発現に適したベクターをさらに含む。またさらなる特定の態様では、ベクターは、核酸の発現に適した宿主細胞内にある。またさらに具体的な態様では、宿主細胞は、真核細胞又は原核細胞である。またさらに具体的な態様では、真核細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）などの哺乳動物細胞である。
【0110】
抗体又はその抗原結合断片は、当技術分野において既知の方法を使用して、例えば発現に適した形態の先述の抗ＰＤ－Ｌ１抗体又は抗原結合断片のいずれかをコードする核酸を含む宿主細胞を、そのような抗体又は断片を生成するために適した条件下で培養すること、及び抗体又は断片を回収することを含む方法により、作製することができる。
【0111】
Ｂ．抗体の調製
一般に、研究、試験、及び臨床における使用のための抗体を調製するための様々な方法論は、当技術分野で十分に確立されている。製剤中の抗体は、抗体を生成するための当技術分野で利用可能な技術を使用して調製され、その例示的方法は、国際公開第２０１０／０７７６３４号、米国特許第８，２１７，１４９号、及び米国特許出願公開第２０１６／０３１９０２２号に記載されている。
一般に、研究、試験、及び臨床における使用のための抗体を調製するための様々な方法論は、当技術分野で十分に確立されている。製剤中の抗体は、抗体を生成するための当技術分野で利用可能な技術を使用して調製され、その例示的方法は、国際公開第２０１０／０７７６３４号、米国特許第８，２１７，１４９号、及び米国特許出願公開第２０１６／０３１９０２２号に記載されている。
【0112】
Ｃ．生物学的に活性な抗体
上述のように生成された抗体は、１つ又は複数の「生物活性」アッセイに供されて、治療的観点から有益な特性を有する抗体を選択するか、又は抗体の生物活性を保持する製剤及び条件を選択することができる。抗体は、意図された抗原に結合するその能力について試験されうる。例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の場合、抗体の抗原結合特性は、ＰＤ－Ｌ１に結合する能力を検出するアッセイで評価することができる。いくつかの実施態様では、抗体の結合性、例えば、飽和結合、ＥＬＩＳＡ、及び／又は競合アッセイ（例えばＲＩＡ）によって決定されうる。また、抗体は、例えば治療薬としてのその有効性を評価するために、他の生物活性アッセイに供されうる。このようなアッセイは、当技術分野で既知であり、抗体の標的抗原及び意図される使用に依存する。例えば、抗体によるＰＤ－Ｌ１遮断の生物学的効果は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）マウスモデル、及び／又は同系腫瘍モデル、例えば、米国特許第８，２１７，１４９号に記載のもので評価することができる。
上述のように生成された抗体は、１つ又は複数の「生物活性」アッセイに供されて、治療的観点から有益な特性を有する抗体を選択するか、又は抗体の生物活性を保持する製剤及び条件を選択することができる。抗体は、意図された抗原に結合するその能力について試験されうる。例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の場合、抗体の抗原結合特性は、ＰＤ－Ｌ１に結合する能力を検出するアッセイで評価することができる。いくつかの実施態様では、抗体の結合性、例えば、飽和結合、ＥＬＩＳＡ、及び／又は競合アッセイ（例えばＲＩＡ）によって決定されうる。また、抗体は、例えば治療薬としてのその有効性を評価するために、他の生物活性アッセイに供されうる。このようなアッセイは、当技術分野で既知であり、抗体の標的抗原及び意図される使用に依存する。例えば、抗体によるＰＤ－Ｌ１遮断の生物学的効果は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）マウスモデル、及び／又は同系腫瘍モデル、例えば、米国特許第８，２１７，１４９号に記載のもので評価することができる。
【0113】
目的とする抗原上の特定のエピトープに結合する抗体（例えば、例示的な抗ＰＤＬ１抗体のＰＤ－Ｌ１への結合を遮断する抗体）についてスクリーニングするために、常套的なクロスブロッキングアッセイ、例えば、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｅｄ Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄａｖｉｄ Ｌａｎｅ（１９８８）に記載されるアッセイを実施することができる。代替的に、例えば、Ｃｈａｍｐｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：１３８８－１３９４（１９９５）に記載されるようなエピトープマッピングを、抗体が目的とするエピトープに結合するかどうかを決定するために実施することができる。
【0114】
Ｄ．製剤の調製
目的の抗体を調製した後（例えば、本明細書に開示されているように製剤化することができる抗体を製造するための技術は、以下に詳述され、また当技術分野で既知である）、それを含む薬学的製剤が調製される。一部の実施態様では、製剤化される抗体は、事前凍結乾燥に供されておらず、本明細書における目的の製剤は、水性製剤である。一部の実施態様では、製剤は皮下投与用である。一部の実施態様では、抗体は、完全長抗体である。一実施態様では、製剤中の抗体はＦ（ａｂ’）２などの抗体断片であり、この場合、完全長抗体には起こりえない問題（例えば、抗体のＦａｂへのクリッピング）に対応する必要が生じうる。製剤中に存在する抗体の治療的有効量は、例えば、所望の投与量及び１つ又は複数の投与様式を考慮することによって決定される。約１００ｇ／Ｌから約１５０ｇ／Ｌ、又は約１１０ｇ／Ｌから約１４０ｇ／Ｌ、又は約１２０ｇ／Ｌから約１３０ｇ／Ｌが、製剤中における本明細書に記載される抗体の例示的濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、約１００ｇ／Ｌから約１５０ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、約１１０ｇ／Ｌから約１４０ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、約１２０ｇ／Ｌから約１３０ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、約１００ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、約１０５ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、約１１０ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、約１１５ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、約１２０ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、約１２５ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、約１３０ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、約１３５ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、約１４０ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、約１４５ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、約１５０ｇ／Ｌの濃度である。１００ｇ／Ｌから１５０ｇ／Ｌ、又は１１０ｇ／Ｌから１４０ｇ／Ｌ、又は１２０ｇ／Ｌから１３０ｇ／Ｌが、製剤中の本明細書に記載される抗体の例示的濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、１００ｇ／Ｌから１５０ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、１１０ｇ／Ｌから１４０ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、１２０ｇ／Ｌから１３０ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、１００ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、１０５ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、１１０ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、１１５ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、１２０ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、１２５ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、１３０ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、１３５ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、１４０ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、１４５ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、１５０ｇ／Ｌの濃度である。
目的の抗体を調製した後（例えば、本明細書に開示されているように製剤化することができる抗体を製造するための技術は、以下に詳述され、また当技術分野で既知である）、それを含む薬学的製剤が調製される。一部の実施態様では、製剤化される抗体は、事前凍結乾燥に供されておらず、本明細書における目的の製剤は、水性製剤である。一部の実施態様では、製剤は皮下投与用である。一部の実施態様では、抗体は、完全長抗体である。一実施態様では、製剤中の抗体はＦ（ａｂ’）２などの抗体断片であり、この場合、完全長抗体には起こりえない問題（例えば、抗体のＦａｂへのクリッピング）に対応する必要が生じうる。製剤中に存在する抗体の治療的有効量は、例えば、所望の投与量及び１つ又は複数の投与様式を考慮することによって決定される。約１００ｇ／Ｌから約１５０ｇ／Ｌ、又は約１１０ｇ／Ｌから約１４０ｇ／Ｌ、又は約１２０ｇ／Ｌから約１３０ｇ／Ｌが、製剤中における本明細書に記載される抗体の例示的濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、約１００ｇ／Ｌから約１５０ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、約１１０ｇ／Ｌから約１４０ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、約１２０ｇ／Ｌから約１３０ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、約１００ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、約１０５ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、約１１０ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、約１１５ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、約１２０ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、約１２５ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、約１３０ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、約１３５ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、約１４０ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、約１４５ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、約１５０ｇ／Ｌの濃度である。１００ｇ／Ｌから１５０ｇ／Ｌ、又は１１０ｇ／Ｌから１４０ｇ／Ｌ、又は１２０ｇ／Ｌから１３０ｇ／Ｌが、製剤中の本明細書に記載される抗体の例示的濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、１００ｇ／Ｌから１５０ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、１１０ｇ／Ｌから１４０ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、１２０ｇ／Ｌから１３０ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、１００ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、１０５ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、１１０ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、１１５ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、１２０ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、１２５ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、１３０ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、１３５ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、１４０ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、１４５ｇ／Ｌの濃度である。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、１５０ｇ／Ｌの濃度である。
【0115】
ｐＨ緩衝溶液中に抗体を含む液体薬学的製剤が調製される。本発明のバッファーは、約５．０から約６．５の範囲のｐＨを有する。一部の実施態様では、ｐＨは約５．３から約６．０の範囲であるか、ｐＨは約５．６から約６．０の範囲であるか、ｐＨは約５．７から約５．９の範囲であるか、ｐＨは約５．３から約５．７の範囲であるか、ｐＨは約５．４から約５．６の範囲であるか、ｐＨは約５．５から約５．８の範囲であるか、ｐＨは約５．０から約６．０の範囲であるか、ｐＨは約５．１から約５．８の範囲であるか、ｐＨは約５．２から約５．８の範囲であるか、ｐＨは約５．３から約５．８の範囲であるか、又はｐＨは約５．４から約５．８の範囲である。本発明の一部の実施態様では、製剤は、５．２又は約５．２のｐＨを有する。本発明の一部の実施態様では、製剤は、５．３又は約５．３のｐＨを有する。本発明の一部の実施態様では、製剤は、５．４又は約５．４のｐＨを有する。本発明の一部の実施態様では、製剤は、５．５又は約５．５のｐＨを有する。本発明の一部の実施態様では、製剤は、５．６又は約５．６のｐＨを有する。本発明の一部の実施態様では、製剤は、５．７又は約５．７のｐＨを有する。本発明の一部の実施態様では、製剤は、５．８又は約５．８のｐＨを有する。本発明の一部の実施態様では、製剤は、５．９又は約５．９のｐＨを有する。本発明の一部の実施態様では、製剤は、６．０又は約６．０のｐＨを有する。この範囲内でｐＨを制御するバッファーの例には、ヒスチジン（例えばＬ－ヒスチジン）又は酢酸ナトリウムが含まれる。一部の実施態様では、バッファーは、約１５ｍＭから約２５ｍＭの濃度でヒスチジンアセテート又は酢酸ナトリウムを含有する。一部の実施態様では、バッファーは、約１５ｍＭから約２５ｍＭ、約１６ｍＭから約２５ｍＭ、約１７ｍＭから約２５ｍＭ、約１８ｍＭから約２５ｍＭ、約１９ｍＭから約２５ｍＭ、約２０ｍＭから約２５ｍＭ、約２１ｍＭから約２５ｍＭ、約２２ｍＭから約２５ｍＭ、約１５ｍＭ、約１６ｍＭ、約１７ｍＭ、約１８ｍＭ、約１９ｍＭ、約２０ｍＭ、約２１ｍＭ、約２２ｍＭ、約２３ｍＭ、約２４ｍＭ、又は約２５ｍＭの濃度でヒスチジンアセテート又は酢酸ナトリウムを含有する。一部の実施態様では、バッファーは、約１５ｍＭから約２５ｍＭの濃度でヒスチジンアセテートを含有する。本発明の一部の実施態様では、バッファーは、約１５ｍＭから約２５ｍＭ、約１６ｍＭから約２５ｍＭ、約１７ｍＭから約２５ｍＭ、約１８ｍＭから約２５ｍＭ、約１９ｍＭから約２５ｍＭ、約２０ｍＭから約２５ｍＭ、約２１ｍＭから約２５ｍＭ、約２２ｍＭから約２５ｍＭ、約１５ｍＭ、約１６ｍＭ、約１７ｍＭ、約１８ｍＭ、約１９ｍＭ、約２０ｍＭ、約２１ｍＭ、約２２ｍＭ、約２３ｍＭ、約２４ｍＭ、又は約２５ｍＭの濃度でヒスチジンアセテート又は酢酸ナトリウムを含有する。本発明の一部の実施態様では、バッファーは、約２０ｍＭの濃度でヒスチジンアセテートを含有する。一実施態様では、バッファーは、約２０ｍＭの量の、ｐＨ５．０のヒスチジンアセテートである。一実施態様では、バッファーは、約２０ｍＭの量の、ｐＨ５．１のヒスチジンアセテートである。一実施態様では、バッファーは、約２０ｍＭの量の、ｐＨ５．２のヒスチジンアセテートである。一実施態様では、バッファーは、約２０ｍＭの量の、ｐＨ５．３のヒスチジンアセテートである。一実施態様では、バッファーは、約２０ｍＭの量の、ｐＨ５．４のヒスチジンアセテートである。一実施態様では、バッファーは、約２０ｍＭの量の、ｐＨ５．５のヒスチジンアセテートである。一実施態様では、バッファーは、約２０ｍＭの量の、ｐＨ５．６のヒスチジンアセテートである。一実施態様では、バッファーは、約２０ｍＭの量の、ｐＨ５．７のヒスチジンアセテートである。一実施態様では、バッファーは、約２０ｍＭの量の、ｐＨ５．８のヒスチジンアセテートである。一実施態様では、バッファーは、約２０ｍＭの量の、ｐＨ５．９のヒスチジンアセテートである。一実施態様では、バッファーは、約２０ｍＭの量の、ｐＨ６．０のヒスチジンアセテートである。一実施態様では、バッファーは、約２０ｍＭの量の、ｐＨ６．１のヒスチジンアセテートである。一実施態様では、バッファーは、約２０ｍＭの量の、ｐＨ６．２のヒスチジンアセテートである。一実施態様では、バッファーは、約２０ｍＭの量の、ｐＨ６．３のヒスチジンアセテートである。一実施態様では、バッファーは、約２０ｍＭの量の、ｐＨ６．４のヒスチジンアセテートである。一実施態様では、バッファーは、約２０ｍＭの量の、ｐＨ６．５のヒスチジンアセテートである。一実施態様では、バッファーは、２０ｍＭの量の、ｐＨ５．０のヒスチジンアセテートである。一実施態様では、バッファーは、２０ｍＭの量の、ｐＨ５．１のヒスチジンアセテートである。一実施態様では、バッファーは、２０ｍＭの量の、ｐＨ５．２のヒスチジンアセテートである。一実施態様では、バッファーは、２０ｍＭの量の、ｐＨ５．３のヒスチジンアセテートである。一実施態様では、バッファーは、２０ｍＭの量の、ｐＨ５．４のヒスチジンアセテートである。一実施態様では、バッファーは、２０ｍＭの量の、ｐＨ５．５のヒスチジンアセテートである。一実施態様では、バッファーは、２０ｍＭの量の、ｐＨ５．６のヒスチジンアセテートである。一実施態様では、バッファーは、２０ｍＭの量の、ｐＨ５．７のヒスチジンアセテートである。一実施態様では、バッファーは、２０ｍＭの量の、ｐＨ５．８のヒスチジンアセテートである。一実施態様では、バッファーは、２０ｍＭの量の、ｐＨ５．９のヒスチジンアセテートである。一実施態様では、バッファーは、２０ｍＭの量の、ｐＨ６．０のヒスチジンアセテートである。一実施態様では、バッファーは、２０ｍＭの量の、ｐＨ６．１のヒスチジンアセテートである。一実施態様では、バッファーは、２０ｍＭの量の、ｐＨ６．２のヒスチジンアセテートである。一実施態様では、バッファーは、２０ｍＭの量の、ｐＨ６．３のヒスチジンアセテートである。一実施態様では、バッファーは、２０ｍＭの量の、ｐＨ６．４のヒスチジンアセテートである。一実施態様では、バッファーは、２０ｍＭの量の、ｐＨ６．５のヒスチジンアセテートである。
【0116】
製剤は、約２００ｍＭから約２８０ｍＭの量のスクロースをさらに含む。いくつかの実施態様では、製剤中のスクロースは、約２１０ｍＭから約２８０ｍＭ、約２２０ｍＭから約２８０ｍＭ、約２３０ｍＭから約２８０ｍＭ、約２４０ｍＭから約２８０ｍＭ、約２００ｍＭから約２７０ｍＭ、約２００ｍＭから約２６０ｍＭ、約２００ｍＭから約２４０ｍＭ、約２１０ｍＭから約２７０ｍＭ、約２２０ｍＭから約２６０ｍＭ、約２３０ｍＭから約２５０ｍＭ、又は約２３５ｍＭから約２４５ｍＭである。いくつかの実施態様では、製剤中のスクロースは、約２００ｍＭ、約２１０ｍＭ、約２２０ｍＭ、約２３０ｍＭ、約２３５ｍＭ、約２４０ｍＭ、約２４５ｍＭ、約２５０ｍＭ、約２６０ｍＭ、約２７０ｍＭ、又は約２８０ｍＭである。いくつかの実施態様では、製剤中のスクロースは、約２４０ｍＭである。製剤は、２００ｍＭから２８０ｍＭの量のスクロースをさらに含む。いくつかの実施態様では、製剤中のスクロースは、２１０ｍＭから２８０ｍＭ、２２０ｍＭから２８０ｍＭ、２３０ｍＭから２８０ｍＭ、２４０ｍＭから２８０ｍＭ、２００ｍＭから２７０ｍＭ、２００ｍＭから２６０ｍＭ、２００ｍＭから２４０ｍＭ、２１０ｍＭから２７０ｍＭ、２２０ｍＭから２６０ｍＭ、２３０ｍＭから２５０ｍＭ、又は２３５ｍＭから２４５ｍＭである。いくつかの実施態様では、製剤中のスクロースは、２００ｍＭ、２１０ｍＭ、２２０ｍＭ、２３０ｍＭ、約２３５ｍＭ、２４０ｍＭ、２４５ｍＭ、２５０ｍＭ、２６０ｍＭ、２７０ｍＭ、又は２８０ｍＭである。いくつかの実施態様では、製剤中のスクロースは、２４０ｍＭである。
【0117】
いくつかの実施態様では、界面活性剤が抗体製剤に付加される。例示的な界面活性剤には、非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０、８０など）又はポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８など）が含まれる。付加される界面活性剤の量は、界面活性剤が製剤化された抗体の凝集を低減し、及び／又は製剤中の粒子の形成を最小化し、及び／又は吸着を低減する量である。例えば、界面活性剤は、約００．００５％（ｗ／ｖ）から約０．０８％（ｗ／ｖ）の量で製剤中に存在しうる。いくつかの実施態様では、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、約０．００５％から約０．０７％、約０．００５％から約０．０６５％、約０．００５％から約０．０６％、約０．０１％から約０．０８％、約０．０１５％から約０．０８％、約０．０２％から約０．０８％、約０．０１％から約０．０３％、約０．０１％から約０．０２５％、約０．０１％から約０．０２％、約０．０１５％から約０．０３％、約０．０２％から約０．０３％、約０．０１５％から約０．０２５％、約０．０２％から約０．０４％、約０．０５％から約０．０８％、約０．０５５％から約０．０８％、約０．０６％から約０．０８％、約０．０５％から約０．０７％、約０．０５％から約０．０６５％、約０．０５５％から約０．０６５％、約０．０６％から約０．０７％、約０．０６％から約０．０６５％、約０．０５５％から約０．０６％、又は約０．０５５％から約０．０７％である。一部の実施態様では、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、約０．０２％（ｗ／ｖ）である。一部の実施態様では、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、約０．０６％（ｗ／ｖ）である。一部の実施態様では、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．０２％（ｗ／ｖ）である。一部の実施態様では、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．０６％（ｗ／ｖ）である。一部の実施態様では、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．０１％又は約０．０１％の量で製剤中に存在する。一部の実施態様では、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．０１５％又は約０．０１５％の量で製剤中に存在する。一部の実施態様では、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．０２％又は約０．０２％の量で製剤中に存在する。一部の実施態様では、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．０２５％又は約０．０２５％の量で製剤中に存在する。一部の実施態様では、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．０３％又は約０．０３％の量で製剤中に存在する。一部の実施態様では、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．０５％又は約０．０５％の量で製剤中に存在する。一部の実施態様では、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．０５５％又は約０．０５５％の量で製剤中に存在する。一部の実施態様では、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．０６％又は約０．０６％の量で製剤中に存在する。一部の実施態様では、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．０６５％又は約０．０６５％の量で製剤中に存在する。一部の実施態様では、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．０７％又は約０．０７％の量で製剤中に存在する。
【0118】
いくつかの実施態様では、メチオニンが抗体製剤に付加される。いくつかの実施態様では、製剤中のメチオニンは、約１ｍＭから約２０ｍＭ、約５ｍＭから約１５ｍＭ、約６ｍＭから約１４ｍＭ、約７ｍＭから約１３ｍＭ、約８ｍＭから約１２ｍＭ、約９ｍＭから約１１ｍＭ、約８ｍＭから約１３ｍＭ、約８ｍＭから約１１ｍＭ、約８ｍＭから約１０ｍＭ、約９ｍＭから約１３ｍＭ、約９ｍＭから約１２ｍＭ、又は約９ｍＭから約１０ｍＭである。一部の実施態様では、製剤中のメチオニンは、約５ｍＭ、約６ｍＭ、約７ｍＭ、約８ｍＭ、約９ｍＭ、約１０ｍＭ、約１１ｍＭ、約１２ｍＭ、約１３ｍＭ、約１４ｍＭ又は約１５ｍＭである。特定の実施態様では、製剤中のメチオニンは、約１０ｍＭである。いくつかの実施態様では、製剤中のメチオニンは、１ｍＭから２０ｍＭ、５ｍＭから１５ｍＭ、６ｍＭから１４ｍＭ、７ｍＭから１３ｍＭ、８ｍＭから１２ｍＭ、９ｍＭから１１ｍＭ、８ｍＭから１３ｍＭ、８ｍＭから１１ｍＭ、８ｍＭから１０ｍＭ、９ｍＭから１３ｍＭ、９ｍＭから１２ｍＭ、又は９ｍＭから１０ｍＭである。一部の実施態様では、製剤中のメチオニンは、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ又は１５ｍＭである。特定の実施態様では、製剤中のメチオニンは、１０ｍＭである。
【0119】
一部の実施態様では、ヒアルロナン分解酵素（即ちヒアルロニダーゼ）又はヒアルロナン合成阻害剤が、本明細書に記載される抗体製剤に付加されるか、投与前に本明細書に記載される抗体製剤と混合されるか、又は本明細書に記載される抗体製剤と共投与される。ヒアルロナン（ヒアルロン酸；ＨＡ）は、主に哺乳動物の結合組織、皮膚、軟骨、及び滑液中に存在するグリコサミノグリカンである。結合組織中において、ヒアルロナンに関連付けられる水和の水分は、組織間に水和したマトリックスを生成する。ＨＡは、多くの細胞の細胞外マトリックス中、特に軟結合組織中に見られる。ヒアルロニダーゼは、ヒアルロナンを分解する酵素である。
【0120】
グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）は、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の複雑な線状多糖類である。ＧＡＧは、Ｎ－置換ヘキソサミンとウロン酸（ヒアルロナン（ＨＡ）の場合、コンドロイチン硫酸（ＣＳ）、コンドロイチン（Ｃ）、デルマタン硫酸（ＤＳ）、ヘパラン硫酸（ＨＳ）とヘパリン（Ｈ））、又はガラクトース（ケラタン硫酸（ＫＳ）の場合）の二糖構造を繰り返すことを特徴とする。ＨＡを除いて、すべてがコアタンパク質に共有結合して存在する。ＧＡＧとそれらのコアタンパク質とは、構造的にプロテオグリカン（ＰＧ）と呼ばれる。
【0121】
ＨＡは、多くの細胞の細胞外マトリックス中、特に軟結合組織中に見られる。ＨＡには、例えば水及び血漿タンパク質ホメオスタシスにおいて、様々な生理的機能が割り当てられている（Ｌａｕｒｅｎｔ Ｔ．Ｃ．ｅｔ ａｌ，ＦＡＳＥＢ Ｊ．，１９９２；６：２３９７－２４０４）。ＨＡの生成は、増殖細胞において増大し、有糸分裂に関与していると思われる。ＨＡの生成は、ロコモーション及び細胞移動にも関係していると思われる。ＨＡは、細胞の調節、発達、及び分化に重要な役割を果たすと考えられる（Ｌａｕｒｅｎｔ ｅｔ ａｌ，上掲）。ＨＡは、臨床医学において広く使用されてきた。その組織保護及びレオロジー特性は、眼科外科手術において有用であることが証明された（例えば白内障外科手術中に角膜内皮を保護するために）。また、ヒアルロナンタンパク質の相互作用は、細胞外マトリックス又は「基質」の構造に関与している。
【0122】
ヒアルロニダーゼは、動物界全体に見られる概して中性又は酸活性の酵素の群である。ヒアルロニダーゼは、基質の特異性、及び作用機序に関して異なっている（国際公開第２００４／０７８１４０号）。ヒアルロニダーゼには以下３つの一般的なクラスが存在する：
１．主な最終生成物として四糖及び六糖を有するエンド－ベータ－Ｎ－アセチルヘキソサミニダーゼである、哺乳動物型ヒアルロニダーゼ，（ＥＣ３．２．１．３５）。加水分解性活性及びトランスグリコシダーゼ活性の両方を有し、ヒアルロナン及びコンドロイチン硫酸（ＣＳ）、通常Ｃ４－Ｓ及びＣ６－Ｓを分解することができる。
２．細菌性ヒアルロニダーゼ（ＥＣ４．２．９９．１）は、ヒアルロナンを、様々な度合で、ＣＳ及びＤＳへと分解する。それらは、主に二糖の最終生成物を生成するベータ脱離反応により作用するエンド－ベータ－Ｎ－アセチルヘキソサミニダーゼである。
３．ヒル、他の寄生生物、及び甲殻類由来のヒアルロニダーゼ（ＥＣ３．２．１．３６）は、ベータ １－３結合の加水分解を通して四糖及び六糖の最終生成物を生成するエンド－ベータ－グルクロニダーゼである。
１．主な最終生成物として四糖及び六糖を有するエンド－ベータ－Ｎ－アセチルヘキソサミニダーゼである、哺乳動物型ヒアルロニダーゼ，（ＥＣ３．２．１．３５）。加水分解性活性及びトランスグリコシダーゼ活性の両方を有し、ヒアルロナン及びコンドロイチン硫酸（ＣＳ）、通常Ｃ４－Ｓ及びＣ６－Ｓを分解することができる。
２．細菌性ヒアルロニダーゼ（ＥＣ４．２．９９．１）は、ヒアルロナンを、様々な度合で、ＣＳ及びＤＳへと分解する。それらは、主に二糖の最終生成物を生成するベータ脱離反応により作用するエンド－ベータ－Ｎ－アセチルヘキソサミニダーゼである。
３．ヒル、他の寄生生物、及び甲殻類由来のヒアルロニダーゼ（ＥＣ３．２．１．３６）は、ベータ １－３結合の加水分解を通して四糖及び六糖の最終生成物を生成するエンド－ベータ－グルクロニダーゼである。
【0123】
哺乳動物ヒアルロニダーゼは、２つの群：中性活性酵素及び酸活性酵素にさらに分割することができる。ヒトゲノム、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、ＨＹＡＬＰ１及びＰＨ２０／ＳＰＡＭ１中に６つのヒアルロニダーゼ様遺伝子が存在する。ＨＹＡＬＰ１は、偽遺伝子であり、ＨＹＡＬ３は、いずれかの既知の基質に対する酵素活性を保持していることが示された。ＨＹＡＬ４は、コンドロイチナーゼであり、ヒアルロナンに対する活性をほとんど呈さない。ＨＹＡＬ１は、原型的な酸活性酵素であり、ＰＨ２０は、原型的な中性活性酵素である。酸活性ヒアルロニダーゼ、例えばＨＹＡＬ１及びＨＹＡＬ２は、通常、中性のｐＨ（即ちｐＨ７）において触媒活性を有さない。例えば、ＨＹＡＬｌは、ｐＨ４．５を超えるとｉｎ ｖｉｔｒｏで触媒活性をほとんど有さない（Ｆｒｏｓｔ Ｉ．Ｇ．ａｎｄ Ｓｔｅｒｎ，Ｒ．，”Ａ ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ－ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｎｏｔ ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ ｒｅａｇｅｎｔｓ”，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７；２５１：２６３－２６９）。ＨＹＡＬ２は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで極めて低い比活性を有する酸活性酵素である。
【0124】
ヒアルロニダーゼ様酵素は、また、通常ヒトＨＹＡＬ２及びヒトＰＨ２０といったグリコシルホスファチジルイノシトールアンカーを介して原形質膜にロックされるもの（Ｄａｎｉｌｋｏｖｉｔｃｈ－Ｍｉａｇｋｏｖａ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ ＳＡ，２００３；１００（８）：４５８０－４５８５；Ｐｈｅｌｐｓ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８８；２４０（４８６０）：１７８０－１７８２）、及び通常ヒトＨＹＡＬ１など可溶型であるもの（Ｆｒｏｓｔ，Ｉ．Ｇ．ｅｔ ａｌ，”Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｃｌｏｎｉｎｇ，ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐｌａｓｍａ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ”，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９７；２３６（１）：１０－１５）を特徴とする。しかしながら、種によってばらつきがある：例えばウシＰＨ２０は、極めて緩く原形質膜に結合し、ホスホリパーゼ感受性アンカーを介して固定されない（Ｌａｌａｎｃｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｌ Ｒｅｐｒｏｄ．，２００１；６５（２）：６２８－３６）。ウシヒアルロニダーゼのこのような独特の特性は、可溶型ウシ精巣ヒアルロニダーゼ酵素の、臨床使用のための抽出物としての使用（ＷｙｄａｓｅＴＭ、ＨｙａｌａｓｅＴＭ）を可能にした。他のＰＨ２０種は、通常洗剤又はリパーゼを使用せずには溶解しない脂質アンカー酵素である。例えば、ヒトＰＨ２０は、ＧＰＩ アンカーを介して原形質膜に固定される。脂質アンカーをポリペプチド中に導入しないであろうヒトＰＨ２０ ＤＮＡコンストラクトを作製する試みにより、触媒的に不活性な酵素，又は溶解しない酵素がもたらされた（Ａｒｍｉｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９７；１；２４７（３）：８１０－４）。天然に存在するマカク精子ヒアルロニダーゼは、可溶型と膜結合型両方の形態で見られる。６４ｋＤａの膜結合形態はｐＨ７．０で酵素活性を保持するが、５４ｋＤａ形態はｐＨ４．０でのみ活性である（Ｃｈｅｒｒ ｅｔ ａｌ，Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ、１９９６；１０；１７５（１）：１４２－５３）。したがって、ＰＨ２０の可溶型形態は、中性条件下で酵素活性を欠くことが多い。
【0125】
国際公開第２００６／０９１８７１号及び米国特許第７，７６７，４２９号の教示にしたがって、少量の可溶型ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）は、皮下組織への治療薬の投与を容易にするために、製剤中に導入することができる。細胞外空間においてＨＡを素早く脱重合することにより、ｓＨＡＳＥＧＰは間質の粘性を低下させ、それにより水伝導度が上昇し、より大きな容量を安全且つ快適に組織中に投与することが可能になる。間質粘性の低下を通してｓＨＡＳＥＧＰにより誘導された水伝導度の上昇により、分散がより大きくなり、ＳＣ投与される治療薬の全身バイオアベイラビリティの増大が可能になる。
【0126】
皮下組織に注射されると、ｓＨＡＳＥＧＰによるＨＡの脱重合は、ＳＣ組織中の注射部位に局所化される。実験事実によれば、ｓＨＡＳＥＧＰは、マウスにおける１３から２０分の半減期で、間質腔内で局所的に不活性化され、ＣＤ－Ｉマウスへの単回の静脈内投与後に血中に全身性吸収は検出されない。血管区画内において、ｓＨＡＳＥＧＰは、最大０．５ｍｇ／ｋｇの用量で、マウス及びカニクイザルにおいてそれぞれ２．３分及び５分の半減期を実証する。ｓＨＡＳＥＧＰの迅速なクリアランスは、ＳＣ組織内でのＨＡ基質の連続的合成と組み合わせて、共注射される他の分子に関して一過性の局所的に活性な浸透強化が得られ、その効果は投与後２４から４８時間以内に完全に可逆的である（Ｂｙｗａｔｅｒｓ Ｇ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ，”Ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｄｅｒｍａｌ ｂａｒｒｉｅｒ ｔｏ ｄｙｅ ｓｐｒｅａｄ ａｆｔｅｒ Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ”，Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．，１９５１；２（４７４１）：１１７８－１１８３）。
【0127】
局所分散液に対する効果に加えて、ｓＨＡＳＥＧＰは吸収エンハンサーとしても作用する。１６キロダルトン（ｋＤａ）より大きな巨大分子は、拡散を介して毛細管を通した吸収から大部分が排除され、流入領域リンパ節を介してほとんどが吸収される。したがって、例えば治療抗体（分子量約１５０ｋＤａ）といった皮下投与された巨大分子は、その後の血管区画への吸収のために流入領域リンパ管に到達する前に、間質マトリックスを横断しなければならない。局所分散を増大させることにより、ｓＨＡＳＥＧＰは、多くの巨大分子の吸収の速度（Ｋａ）を上昇させる。これにより、ｓＨＡＳＥＧＰの非存在下において、ＳＣ投与と比較して、ピーク血中濃度（Ｃｍａｘ）の上昇と、場合によってはバイオアベイラビリティの上昇がもたらされる（Ｂｏｏｋｂｉｎｄｅｒ Ｌ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ，”Ａ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｅｎｚｙｍｅ ｆｏｒ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ ２００６；１１４：２３０－２４１）。
【0128】
動物起源のヒアルロニダーゼ生成物は、主に他の共投与薬物の分散及び吸収を増大させるため、並びに皮下注入法（大容量での流体のＳＣ注射／点滴）のために、６０年以上にわたり臨床的に使用されている（Ｆｒｏｓｔ Ｇ．Ｉ．，”Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ（ｒＨｕＰＨ２０）：ａｎ ｅｎａｂｌｉｎｇ ｐｌａｔｆｏｒｍ ｆｏｒ ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｄｒｕｇ ａｎｄ ｆｌｕｉｄ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ”，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２００７；４：４２７－４４０）。ヒアルロニダーゼの作用機序の詳細は、以下の文献に詳述されている：Ｄｕｒａｎ－Ｒｅｙｎｏｌｄｓ Ｆ．，”Ａ ｓｐｒｅａｄｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｃｅｒｔａｉｎ ｓｎａｋｅ ｖｅｎｏｍｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅｉｒ ｍｏｄｅ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ”，ＣＲ Ｓｏｃ Ｂｉｏｌ Ｐａｒｉｓ，１９３８；６９－８１；Ｃｈａｉｎ Ｅ．，”Ａ ｍｕｃｏｌｙｔｉｃ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎ ｔｅｓｔｅｓ ｅｘｔｒａｃｔｓ”，Ｎａｔｕｒｅ １９３９；９７７－９７８；Ｗｅｉｓｓｍａｎｎ Ｂ．，”Ｔｈｅ ｔｒａｎｓｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｖｅ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ”，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９５５；２１６：７８３－９４；Ｔａｍｍｉ，Ｒ．，Ｓａａｍａｎｅｎ，Ａ．Ｍ．，Ｍａｉｂａｃｈ，Ｈ．Ｉ．，Ｔａｍｒｎｉ Ｍ．，”Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｗｌｙ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｈｉｇｈ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍａｓｓ ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ ｉｎ ｔｈｅ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ａｎｄ ｄｅｒｍａｌ ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｓｋｉｎ ｉｎ ｏｒｇａｎ ｃｕｌｔｕｒｅ”，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９１；９７：１２６－１３０；Ｌａｕｒｅｎｔ，Ｕ．Ｂ．Ｇ．，Ｄａｈｌ，Ｌ．Ｂ．，Ｒｅｅｄ，Ｒ．Ｋ．，”Ｃａｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ ｉｎ ｒａｂｂｉｔ ｓｋｉｎ ｔａｋｅｓ ｐｌａｃｅ ｌｏｃａｌｌｙ，ｉｎ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅｓ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ”，Ｅｘｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９１；７６：６９５－７０３；Ｌａｕｒｅｎｔ，Ｔ．Ｃ．ａｎｄ Ｆｒａｓｅｒ，Ｊ．Ｒ．Ｅ．，”Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ：Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ”，Ｈｅｎｒｉｋｓｅｎ，Ｊ．Ｈ．（Ｅｄ）ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ；１９９１．ｐｐ．２４９－２６５；Ｈａｒｒｉｓ，Ｅ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ，”Ｅｎｄｏｃｙｔｉｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ，ａｎｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ １９０－ｋＤａ ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ ｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ（ＨＡＲＥ）”，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００４；２７９：３６２０１－３６２０９；Ｆｒｏｓｔ，Ｇ．Ｉ．，”Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ（ｒＨｕＰＨ２０）：ａｎ ｅｎａｂｌｉｎｇ ｐｌａｔｆｏｒｍ ｆｏｒ ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｄｒｕｇ ａｎｄ ｆｌｕｉｄ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ”，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２００７；４：４２７－４４０。ＥＵ加盟国において承認されたヒアルロニダーゼ生成物には、Ｈｙｌａｓｅ（登録商標）「Ｄｅｓｓａｕ」及びＨｙａｌａｓｅ（登録商標）が含まれる。米国において承認された動物起源のヒアルロニダーゼ生成物には、ＶｉｔｒａｓｅＴＭ、ＨｙｄａｓｅＴＭ、及びＡｍｐｈａｄａｓｅＴＭが含まれる。
【0129】
ヒアルロニダーゼ生成物の安全性及び有効性は広く確立された。同定された最も重大な安全性のリスクは過敏症及び／又はアレルゲン性であり、これは、動物由来の調製物の純度の不足に関連していると考えられる（Ｆｒｏｓｔ，Ｇ．Ｉ．，”Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ（ｒＨｕＰＨ２０）：ａｎ ｅｎａｂｌｉｎｇ ｐｌａｔｆｏｒｍ ｆｏｒ ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｄｒｕｇ ａｎｄ ｆｌｕｉｄ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ”，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２００７；４：４２７－４４０）。動物由来のヒアルロニダーゼの承認された投与量に関して、英国、ドイツ国及び米国間で差があることに注意されたい。英国では、皮下又は筋肉内注射へのアジュバントとしての通常用量は、１５００単位であり、注射に直接追加される。米国では、この目的で使用される通常用量は１５０単位である。皮下注入法では、ヒアルロニダーゼは、比較的大容量の流体の皮下投与に援用するために使用される。英国では、１５００単位のヒアルロニダーゼは、通常、皮下使用のための各５００から１０００ｍｌの流体と共に与えられる。米国では、皮下注入溶液１リットルにつき１５０単位が適正であると考えられている。ドイツ国では、１５０から３００単位がこの目的のために適正であると考えられている。英国では、局所麻酔の拡散が、１５００単位の追加により加速される。ドイツ国及び米国では、この目的のために１５０単位が適正であると考えられている。投与量の差にも関わらず（英国での投与量は米国の投与量の１０倍大きい）、米国及び英国においてそれぞれ市販されている動物由来のヒアルロニダーゼ生成物の安全性プロファイルに明らかな差は報告されていない。２００５年１２月２日、Ｈａｌｏｚｙｍｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ．は、組み換えヒトヒアルロニダーゼ、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸＴＭ）の注射可能な製剤について、ＦＤＡから承認を受けた。ＦＤＡは、以下の条件のＳＣ投与に関し、１５０単位の用量でのＨＹＬＥＮＥＸＴＭを承認した：
－注射される他の薬物の吸収及び分散を増大させるためのアジュバントとして
－皮下注入法のため
－放射線不透剤の再吸収を向上させるためのＳＣ尿路造影の付加物として。
－注射される他の薬物の吸収及び分散を増大させるためのアジュバントとして
－皮下注入法のため
－放射線不透剤の再吸収を向上させるためのＳＣ尿路造影の付加物として。
【0130】
その法規情報の一部として、ｒＨｕＰＨ２０は、以前に承認された動物由来のヒアルロニダーゼ調製物と同じ、注射される他の薬物の分散及び吸収を強化する特性を保持することが、但し改善された安全性プロファイルで、確立された。特に、組み換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）の使用は、動物由来のヒアルロニダーゼと比較して、動物の病原体による汚染と、伝染性の海綿状脳症の潜在的リスクを最小化する。
【0131】
可溶型ヒアロロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、その調製のための方法及び薬学的組成物におけるその使用は、国際公開第２００４／０７８１４０号に記載されている。以下に概説する詳細な実験作業は、特許請求される本製剤が、驚くべきことに好ましい保管安定性を有し、保険局による承認のために必要なすべての要件を満たすことを示した。
【0132】
本発明による製剤中のヒアルロニダーゼ酵素は、例えば活性物質の吸収（透過エンハンサーとしてのその作用）を増大させることにより、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の体循環への送達を強化すると考えられる。ヒアルロニダーゼ酵素はまた、ＳＣ間質組織の細胞外成分であるヒアルロナンの可逆的加水分解により皮下適用経路を介して、治療的抗ＰＤ－Ｌ１抗体の体循環への送達を増加させると考えられる。皮下組織中のヒアルロナンの加水分解は、ＳＣ組織の間質腔内のチャネルを一次的に開き、それにより治療的抗ＰＤ－Ｌ１抗体の体循環への送達を向上させる。加えて、投与は、ヒトの痛みの軽減と、容量由来のＳＣ組織の膨張の低減を示す。
【0133】
ヒアルロニダーゼは、局所的に投与されると、その効果全体を局所的に有する。換言すれば、ヒアルロニダーゼは、不活性化され、数分で局所的に代謝されて、全身性の又は長期にわたる影響を有することが認められなかった。血流に入ったときヒアルロニダーゼが数分以内で急速に不活性化されることにより、異なるヒアルロニダーゼ生成物間に同等な体内分布研究を実施する可能性が現実的に排除される。ヒアルロニダーゼ生成物は遠隔部位で作用できないので、このような特性はまた、全体的な安全性の懸念のあらゆる可能性を最小化する。本発明によるすべてのヒアルロニダーゼ酵素の統一的特徴は、化学構造、種源、組織源、又は同じ種及び組織から供給された医療品のバッチの差に関係なく、ヒアルロナンを脱重合するそれらの能力である。これらは、異なる構造を有しているにも関わらずそれらの活性が同じ（力価を除く）であるという事実において珍しい。本発明の製剤によるヒアルロニダーゼ酵素は、本明細書に記載される安定した薬学的製剤中の抗ＰＤ－Ｌ１抗体の分子完全性に対して有害作用を有さないことを特徴とする。さらに、ヒアルロニダーゼ酵素は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の体循環への送達を調節するだけであり、全身に吸収された抗ＰＤ－Ｌ１抗体の治療効果を提供するか、又はそれに寄与する特性を保持しない。ヒアルロニダーゼ酵素は、全身的にバイオアベイラブルではなく、本発明による安定した薬学的製剤の推奨される保管条件で抗ＰＤ－Ｌ１抗体の分子完全性に悪影響を及ぼさない。したがって、ヒアルロニダーゼ酵素は、本発明による抗ＰＤ－Ｌ１抗体製剤中の添加物と考慮される。治療効果を発揮することはないため、ヒアルロニダーゼ酵素は、治療的に活性な抗ＰＤ－Ｌ１抗体とは別の薬学的形態の一構成物を表す。本発明による複数の適切なヒアルロニダーゼ酵素は、先行技術に既知である。いくつかの実施態様では、酵素は、ヒトヒアルロニダーゼ酵素、例えばｒＨｕＰＨ２０として知られる酵素である。ｒＨｕＰＨ２０は、Ｎ－アセチルグルコサミンのＣｉ位置とグルクロン酸のＣ４位置との間のβ－１，４結合の加水分解によりヒアルロナンを脱重合する中性及び酸活性β－１，４グリコシルヒドロラーゼのファミリーのメンバーである。ヒアルロナンは、皮下間質組織などの結合組織、及び臍帯及び硝子体液といった一部の特殊組織の細胞内基質に認められる多糖類である。ヒアルロナンの加水分解は、間質組織の粘性を一次的に低下させ、注射された液体又は局所的な濾出液若しくは滲出液の分散を促進し、したがってそれらの吸収を容易にする。ヒアルロニダーゼの効果は、局所的で、２４から４８時間以内に起こる組織ヒアルロナンの完全な再構成と可逆的である（Ｆｒｏｓｔ，Ｇ．Ｉ．，”Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ（ｒＨｕＰＨ２０）：ａｎ ｅｎａｂｌｉｎｇ ｐｌａｔｆｏｒｍ ｆｏｒ ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｄｒｕｇ ａｎｄ ｆｌｕｉｄ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ”，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２００７；４：４２７－４４０）。ヒアルロナンの加水分解を通した結合組織の透過性の上昇は、共投与された分子の分散及び吸収を増大させるその能力について、ヒアルロニダーゼの有効性と相関している。
【0134】
ヒトゲノムは、複数のヒアルロニダーゼ遺伝子を含有する。ＰＨ２０遺伝子産物だけが、生理的細胞外条件下で有効なヒアルロニダーゼ活性を保持して展着剤として作用し、酸活性ヒアルロニダーゼはこの特性を有さない。ｒＨｕＰＨ２０は、初めて且つ唯一の、治療的使用のために現在利用可能な組み換えヒトヒアルロニダーゼ酵素である。ヒトゲノムは、複数のヒアルロニダーゼ遺伝子を含有し；ＰＨ２０遺伝子産物だけが生理的細胞外条件下で有効なヒアルロニダーゼ活性を保持し、展着剤として作用する。天然に存在するヒトＰＨ２０タンパク質は、原形質膜にそれを固定するカルボキシ末端のアミノ酸に結合する脂質アンカーを有する。Ｈａｌｏｚｙｍｅにより開発されたｒＨｕＰＨ２０酵素は、脂質結合を担うカルボキシ末端にそのようなアミノ酸を欠くトランケートされた欠損株である。ウシ精巣調製物中に認められるタンパク質に類似した可溶型の中性ｐＨ－活性酵素を生じさせる。ｒＨｕＰＨ２０タンパク質は、分泌の過程においてＮ末端から除去される３５アミノ酸シグナルペプチドで合成される。成熟ｒＨｕＰＨ２０タンパク質は、いくつかのウシヒアルロニダーゼ調製物中に認められるものとオルソロガスな真正のＮ末端アミノ酸配列を含有する。
【0135】
ＰＨ２０ヒアルロニダーゼは、動物由来のＰＨ２０及び組み換えヒトｒＨｕＰＨ２０を含め、Ｎ－アセチルグルコサミンのＣ１位置とグルクロン酸Ｃ４の位置との間のβ－１，４結合の加水分解により、ヒアルロナンを脱重合する。四糖は、最小の消化産物である（Ｗｅｉｓｓｍａｎｎ，Ｂ．，”Ｔｈｅ ｔｒａｎｓｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｖｅ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ”，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９５５；２１６：７８３－９４）。このＮ－アセチルグルコサミン／グルクロン酸構造は、組み換え生物学的生成物のＮ－結合グリカン中には認められず、したがってｒＨｕＰＨ２０は、それを用いて製剤化された抗体のグリコシル化に影響を及ぼさないであろう。ｒＨｕＰＨ２０酵素自体は、モノクローナル抗体中に認められるものと同様のコア構造を有する分子１つあたり６個のＮ－結合グリカンを保持する。予想されるように、これらＮ－結合型構造は時間が経過しても変化せず、このことは、これらＮ－結合グリカン構造上にｒＨｕＰＨ２０の酵素活性がないことを確認するものである。ｒＨｕＰＨ２０の短い半減期及びヒアルロナンの一定の合成により、組織上の酵素の作用は短く局所的なものになる。
【0136】
本発明による皮下製剤中の添加物であるヒアルロニダーゼ酵素は、組み換えＤＮＡ技術を使用することにより調製されうる。このようにして、確実に、常に同じタンパク質（同一のアミノ酸配列）が得られ、組織からの抽出中に共精製される夾雑タンパク質によって引き起こされるアレルギー反応が回避される。いくつかの実施態様では、本発明による製剤に使用されるヒアルロニダーゼ酵素は、ヒト酵素、例えばｒＨｕＰＨ２０である。ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸＴＭ）のアミノ酸配列は、周知であり、ＣＡＳ登録番号７５７９７１－５８－７の下に入手可能である。およその分子量は６１ｋＤａである（米国特許第７，７６７，４２９号も参照のこと）。
【0137】
天然源哺乳物ヒアルロニダーゼとヒト及び他の哺乳動物由来のＰＨ－２０ ｃＤＮＡクローンとの間で複数の構造的及び機能的比較が実施された。ＰＨ－２０遺伝子は、組み換え産物ｒＨｕＰＨ２０のために使用される遺伝子である；しかしながら組み換え医療品は、ＰＨ－２０遺伝子によってコードされる完全なタンパク質の４４７アミノ酸切除型である。アミノ酸配列に関する構造類似性は、いずれの比較においても６０％を上回ることは稀である。機能的比較は、ｒＨｕＰＨ２０の活性が、以前に承認されているヒアルロニダーゼ生成物の活性と極めて類似していることを示す。この情報は、ヒアルロニダーゼの起源に関係なく、過去５０年間の臨床所見と一貫しており、ヒアルロニダーゼの単位の臨床安全性及び有効性は同等である。本発明による抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＣ製剤におけるｒＨｕＰＨ２０の使用は、より高い容量の医療品の投与を可能にし、アテゾリズマブなどの皮下投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の体循環への吸収を高める可能性がある。
【0138】
少量の可溶型ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）を使用することにより治療用タンパク質及び抗体の皮下注射を容易にすることが提示された；国際公開第２００６／０９１８７１号参照。このような可溶型ヒアルロニダーゼ糖タンパク質の付加（組み合わせ製剤として又は共投与による）により、治療薬の皮下組織への投与が容易になることが示された。細胞外空間においてヒアルロナンＨＡを素早く脱重合することにより、ｓＨＡＳＥＧＰは間質の粘性を低下させ、それにより水伝導度が上昇し、より大きな容量を安全且つ快適に皮下組織中に投与することが可能になる。間質粘性の低下を通してｓＨＡＳＥＧＰにより誘導された水伝導度の上昇により、分散がより大きくなり、ＳＣ投与される治療薬の全身バイオアベイラビリティの増大が可能になる。
【0139】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載される製剤は、有効量の少なくとも１つのヒアルロニダーゼ酵素（例えばｒＨｕＰＨ２０）を、例えば約１０００Ｕ／ｍｌから約５０００Ｕ／ｍｌの量で含む。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）は、製剤中に、約１０００Ｕ／ｍｌから約４０００Ｕ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）は、製剤中に、約１０００Ｕ／ｍｌから約３０００Ｕ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）は、製剤中に、約１０００Ｕ／ｍｌから約２０００Ｕ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）は、製剤中に、約２０００Ｕ／ｍｌから約４０００Ｕ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）は、製剤中に、約２０００Ｕ／ｍｌから約３０００Ｕ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）は、製剤中に、約１５００Ｕ／ｍｌから約３０００Ｕ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）は、製剤中に、約１５００Ｕ／ｍｌから約２５００Ｕ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）は、製剤中に、約１５００Ｕ／ｍｌから約２０００Ｕ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）は、製剤中に、約２０００Ｕ／ｍｌから約２５００Ｕ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）は、製剤中に、約１７５０Ｕ／ｍｌから約２２５０Ｕ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）は、製剤中に、約１９００Ｕ／ｍｌから約２１００Ｕ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）は、製剤中に、約１９５０Ｕ／ｍｌから約２０５０Ｕ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）は、製剤中に、約２０００Ｕ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）は、製剤中に、１０００Ｕ／ｍｌから４０００Ｕ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）は、製剤中に、１０００Ｕ／ｍｌから３０００Ｕ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）は、製剤中に、１０００Ｕ／ｍｌから２０００Ｕ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）は、製剤中に、２０００Ｕ／ｍｌから４０００Ｕ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）は、製剤中に、２０００Ｕ／ｍｌから３０００Ｕ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）は、製剤中に、１５００Ｕ／ｍｌから３０００Ｕ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）は、製剤中に、１５００Ｕ／ｍｌから２５００Ｕ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）は、製剤中に、１５００Ｕ／ｍｌから２０００Ｕ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）は、製剤中に、２０００Ｕ／ｍｌから２５００Ｕ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）は、製剤中に、１７５０Ｕ／ｍｌから２２５０Ｕ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）は、製剤中に、１９００Ｕ／ｍｌから２１００Ｕ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）は、製剤中に、１９５０Ｕ／ｍｌから約２０５０Ｕ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）は、製剤中に、２０００Ｕ／ｍｌの濃度で存在する。
【0140】
ヒアルロニダーゼ酵素を含む本発明の液体薬学的製剤は、皮下注射に特に適している。当業者であれば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びヒアルロニダーゼ酵素を含むこのような製剤が、単一の組み合わせ製剤の形態での投与のため又は代替的には、皮下注射の直前に混合することができる２つの別々の製剤の形態での投与のために提供されうることを明確に理解する。代替的には、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びヒアルロニダーゼ酵素は、身体の異なる部位、例えば互いに直接隣接する部位に、別々の注射として投与することができる。本発明による製剤中に存在する治療剤を、例えばまずヒアルロニダーゼ酵素を、続いて抗ＰＤ－Ｌ１抗体製剤を注射することによる連続注入として、注射することも可能である。これら注射は、逆の順序で、即ちまず抗ＰＤ－Ｌ１抗体製剤を注射し、続いてヒアルロニダーゼ酵素を注射することにより、実施することもできる。抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びヒアルロニダーゼ酵素が別々の注射として投与される場合、それらタンパク質の一方又は両方は、従属請求項に指定される濃度の緩衝剤、１つ又は複数の安定剤及び非イオン性界面活性剤と共に提供される必要があるが、但しヒアルロニダーゼ酵素は除く。この場合ヒアルロニダーゼ酵素は、例えばｐＨ約６．５、１００から１５０ｍＭのＮａＣｌ及び０．０１から０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０又はポリソルベート８０のＬ－ヒスチジン／ＨＣｌバッファー中において提供することができる。一実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に指定される濃度の緩衝剤、１つ又は複数の安定剤及び非イオン性界面活性剤と共に提供される。
【0141】
上記のように、ヒアルロニダーゼ酵素は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体製剤中のさらなる添加物と考慮されうる。ヒアルロニダーゼ酵素は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体製剤の製造時に抗ＰＤ－Ｌ１抗体製剤に加えても、注射の直前に加えてもよい。代替的には、ヒアルロニダーゼ酵素は、別個の注射として提供されうる。別個の注射として提供される場合、ヒアルロニダーゼ酵素は、別個のバイアル中において提供することができ、それは皮下注射が行われる前に適切な希釈剤で再構成されなければならない凍結乾燥形態であるか、又は製造者により提供される液体製剤でありうる。抗ＰＤ－Ｌ１抗体製剤とヒアルロニダーゼ酵素とは、別々のエンティティとして調達することができるか、又は両方の注射成分とそれらを皮下投与するための適切な説明書とを含むキットとして提供することもできる。それら製剤の一方又は両方の再構成及び／又は投与の適切な説明書を提供することもできる。
【0142】
したがって本発明は、両方の注射成分とそれらを皮下投与するための適切な説明書とを含むキットの形態で、薬学的に活性の抗ＰＤ－Ｌ１抗体の高濃度且つ安定した薬学的製剤又はこのような抗体と適切な量の少なくとも１つのヒアルロニダーゼ酵素との混合物からなる薬学的組成物も提供する。
【0143】
本発明のさらなる態様は、本発明による液体薬学的製剤を含む注射装置に関する。このような製剤は、本明細書に概説した薬学的に活性の抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はこのような抗体分子と適切な添加物との混合物からなってよく、加えて、組み合わせ製剤として又は共投与される別個の製剤としてヒアルロニダーゼ酵素を含みうる。
【0144】
いくつかの実施態様において本明細書に提供されるのは、約１００ｇ／Ｌから約１５０ｇ／Ｌの濃度の本明細書に記載されるモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体、約１５ｍＭから約２５ｍＭの濃度のヒスチジンアセテート、約２００ｍＭから約２８０ｍＭの濃度のスクロース、約０．０４％（ｗ／ｖ）から約０．０８％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート、約５ｍＭから約１５ｍＭの濃度のメチオニン、約１０００Ｕ／ｍｌから約３０００Ｕ／ｍｌの濃度のヒアルロニダーゼ酵素を含む、ｐＨ約５．６から約６．０の液体薬学的製剤である。いくつかの実施態様では、製剤は無菌である。いくつかの実施態様では、製剤は、対象に投与するために適している。いくつかの実施態様では、製剤は、皮下投与用である。
【0145】
いくつかの実施態様において本明細書に提供されるのは、約１２５ｇ／Ｌの濃度の本明細書に記載されるモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体、約２０ｍＭの濃度のヒスチジンアセテート、約２４０ｍＭの濃度のスクロース、約０．０６％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート２０、約１０ｍＭの濃度のメチオニン、約２０００の濃度のｒＨｕＰＨ２０、及び約５．８のｐＨを含む液体薬学的製剤である。いくつかの実施態様では、製剤は無菌である。いくつかの実施態様では、製剤は、対象に投与するために適している。いくつかの実施態様では、製剤は、皮下投与用である。
【0146】
いくつかの実施態様において本明細書に提供されるのは、約１００ｇ／Ｌから約１５０ｇ／Ｌの濃度の本明細書に記載されるモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体、約１５ｍＭから約２５ｍＭの濃度のヒスチジンアセテート、約２００ｍＭから約２８０ｍＭの濃度のスクロース、約０．０１％（ｗ／ｖ）から約０．０３％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート、及び約５．３から約５．７のｐＨを含む液体薬学的製剤である。いくつかの実施態様では、製剤は、対象に投与される前に、ヒアルロニダーゼ酵素と混合される。いくつかの実施態様では、混合物中のヒアルロニダーゼ酵素の濃度は、約１０００Ｕ／ｍｌから約３０００Ｕ／ｍｌである。いくつかの実施態様では、製剤は無菌である。いくつかの実施態様では、製剤は、対象に投与するために適している。いくつかの実施態様では、製剤は、皮下投与用である。
【0147】
いくつかの実施態様において本明細書に提供されるのは、約１２５ｇ／Ｌの濃度の本明細書に記載されるモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体、約２０ｍＭの濃度のヒスチジンアセテート、約２４０ｍＭの濃度のスクロース、約０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート２０、及び約５．５のｐＨを含む液体薬学的製剤である。いくつかの実施態様では、製剤は、対象に投与される前にｒＨｕＰＨ２０と混合される。いくつかの実施態様では、ｒＨｕＰＨ２０の混合物中濃度は約２０００Ｕ／である。いくつかの実施態様では、製剤は無菌である。いくつかの実施態様では、製剤は、対象に投与するために適している。いくつかの実施態様では、製剤は、皮下投与用である。
【0148】
一実施態様では、製剤は、上記で定義された薬剤（例えば、抗体、バッファー、スクロース、及び／又は界面活性剤）を含み、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ－クレゾール、クロロブタノール、及びベンゼトニウムＣｌといった１つ又は複数の防腐剤を本質的に含まない。別の実施態様では、防腐剤が製剤中に含まれてもよく、具体的には、製剤は、複数回投与量の製剤である。防腐剤の濃度は、約０．１％から約２％の範囲、例えば約０．５％から約１％の範囲とすることができる。１つ又は複数の他の薬学的に許容される担体、賦形剤、又は安定剤、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に記載されるものが製剤中に含まれていてよいが、但し、それらは製剤の所望の特性に悪影響を及ぼさないことを条件とする。許容される担体、賦形剤又は安定剤は、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、以下を含む：追加の緩衝剤；共溶媒；アスコルビン酸とメチオニンとを含む抗酸化剤；ＥＤＴＡなどのキレート剤；金属錯体（例えばＺｎ－タンパク質複合体）；ポリエステルなどの生分解性ポリマー、及び／又は塩形成対イオン。本明細書の例示的な薬学的に許容される担体には、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）などの介在性薬物分散剤、例えばｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社）などのヒト可溶性ＰＨ２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質がさらに含まれる。ｒＨｕＰＨ２０を含む、一部の例示的なｓＨＡＳＥＧＰ及び使用方法は、米国特許出願公開第２００５／０２６０１８６号及び同第２００６／０１０４９６８号に記載されている。一態様では、ｓＨＡＳＥＧＰは、１つ又は複数の追加のグリコサミノグリカナーゼ、例えばコンドロイチナーゼと組み合わせられる。
【0149】
本明細書の製剤は、治療される特定の適応症のために必要な２つ以上のタンパク質、例えば、他のタンパク質に悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものも含有しうる。例えば、抗体は、それが抗ＰＤ－Ｌ１である場合、別の薬剤（例えば、化学療法剤、及び抗腫瘍性剤）と組み合わせてもよい。
【0150】
いくつかの実施態様では、製剤中の抗体の物理的安定性、化学的安定性、又は生物活性が評価又は測定される。本明細書の実施例に記載される当技術分野で既知の任意の方法を、製剤中の抗体の安定性及び生物活性を評価するために使用されてよい。例えば、製剤中の抗体の安定性は、限定されないが、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ又はＳＥ－ＨＰＬＣ）、画像化キャピラリー等電点電気泳動法（ＩＣＩＥＦ）、ペプチドマッピング、小容量光遮蔽法（ＨＩＡＣ）アッセイ、及びキャピラリー電気泳動（ＣＥ）技術、例えばＣＥ－ドデシル硫酸ナトリウム（ＣＥ－ＳＤＳ）及びＣＥ－グリカン分析により測定することができる。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、－２０℃で、少なくとも約６カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１４カ月、少なくとも約１６カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２０カ月、少なくとも約２１カ月、少なくとも約２２カ月、少なくとも約２３カ月、少なくとも約２４カ月、少なくとも約３年、又は少なくとも約４年間安定している。いくつかの実施態様では、製剤中の抗体は、２℃から８℃（例えば、５℃）で、少なくとも約６カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１４カ月、少なくとも約１６カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２０カ月、少なくとも約２１カ月、少なくとも約２２カ月、少なくとも約２３カ月、又は少なくとも約２４カ月間安定している。いくつかの実施態様では、抗体（即ち、抗体モノマー）の安定性は、保管後の製剤において、サイズ排除クロマトグラフィーにより測定される。いくつかの実施態様では、抗体（即ち、抗体モノマー）の安定性は、保管後の製剤において、画像化キャピラリー等電点電気泳動法により測定される。いくつかの実施態様では、総タンパク質（例えば、抗体及び凝集物を含む）と比較した場合の製剤中の抗体モノマーのパーセントは、－２０℃で少なくとも約６カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１８カ月、又は少なくとも約２４カ月保管した後で、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％又は約９５％を上回る。いくつかの実施態様では、（例えば、抗体及び凝集物を含む）と比較した場合の製剤中の抗体モノマーのパーセントは、２℃から８℃（例えば、５℃）で少なくとも約６カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１８カ月、又は少なくとも約２４カ月保管した後で、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％又は約９５％を上回る。いくつかの実施態様では、（例えば、抗体及び凝集物を含む）と比較した場合の製剤中の抗体モノマーのパーセントは、室温（例えば、約１５℃から２５℃）で、少なくとも約２時間、少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１４時間、少なくとも約１６時間、少なくとも約１８時間、少なくとも約２０時間、又は少なくとも約２４時間振盪した後で、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％又は約９５％を上回る。いくつかの実施態様では、製剤中の総凝集物（例えば、高分子量種及び低分子量種）のパーセントは、－２０℃で少なくとも約６カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１８カ月、又は少なくとも約２４カ月保管した後で、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、又は約１０％のいずれかを下回る。いくつかの実施態様では、製剤中の総凝集物（例えば、高分子量種及び低分子量種）のパーセントは、２℃から８℃（例えば、５℃）で少なくとも約６カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１８カ月、又は少なくとも約２４カ月保管した後で、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、又は約１０％のいずれかを下回る。いくつかの実施態様では、製剤中の総凝集物（例えば、高分子量種及び低分子量種）のパーセントは、室温（例えば、約１５℃から２５℃）で少なくとも約２時間、少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１４時間、少なくとも約１６時間、少なくとも約１８時間、少なくとも約２０時間、又は少なくとも約２４時間振盪した後で、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、又は約１０％のいずれかを下回る。本明細書の実施態様のいずれにおいても、安定した製剤は、ガラスバイアル、金属合金の容器、又は静注用（ＩＶ）バッグ中で保管することができる。いくつかの実施態様では、金属合金は、３１６Ｌスレンレス鋼又はハステロイである。
【0151】
ｉｎ ｖｉｖｏ投与に使用される製剤は、無菌であるべきである。これは、製剤の調製前又は調製後の無菌濾過膜を通す濾過によって容易に達成される。
【0152】
ＩＩＩ．抗体製剤の治療及び投与の方法
製剤は、抗体を用いた治療を必要とする哺乳動物、例えばヒトに対して、静脈内投与（ボーラスとして又は一定期間にわたる連続的注入による）、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑膜内、髄腔内、口腔内、局所又は吸入経路による投与などの既知の方法に従って投与される。一実施態様では、製剤は、静脈内投与により哺乳動物に投与される。このような目的のために、製剤は、例えば、シリンジを使用して又は静脈ラインを介して注射されうる。一実施態様では、製剤は、皮下投与により哺乳動物に投与される。
製剤は、抗体を用いた治療を必要とする哺乳動物、例えばヒトに対して、静脈内投与（ボーラスとして又は一定期間にわたる連続的注入による）、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑膜内、髄腔内、口腔内、局所又は吸入経路による投与などの既知の方法に従って投与される。一実施態様では、製剤は、静脈内投与により哺乳動物に投与される。このような目的のために、製剤は、例えば、シリンジを使用して又は静脈ラインを介して注射されうる。一実施態様では、製剤は、皮下投与により哺乳動物に投与される。
【0153】
抗体の適切な投与量（「治療的有効量」）は、例えば、治療される状態、状態の重症度及び経過、抗体が予防目的で投与されるか又は治療目的で投与されるか、以前の療法、患者の病歴及び抗体への応答、使用される抗体の種類、並びに担当医の裁量に依存するだろう。抗体は、一度に又は一連の治療にわたって患者に適切に投与され、診断時から任意の時点で患者に投与されうる。抗体は、唯一の治療として又は問題の状態の治療に有用な他の薬物若しくは療法とともに投与されうる。
【0154】
一般的な提案として、ヒトに投与される抗体の治療的有効量は、単回投与であるか複数回投与であるかに関わらず、約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇ／患者体重ｋｇの範囲であろう。いくつかの実施態様では、使用される抗体は、例えば、毎日約０．０１から約４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１から約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１から約３５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１から約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１から約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１から約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１から約５ｍｇ／ｋｇ、又は約０．０１から約１ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様では、抗体は、１５ｍｇ／ｋｇで投与される。しかしながら、他の投薬レジメンが有用でありうる。一実施態様では、本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２１日間サイクルの第１日目に、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ又は約１４００ｍｇ の用量でヒトに投与される。用量は、点滴など、単回用量又は複数回用量（例えば、２回又は３回用量）で投与されてうる。併用療法において投与される抗体の用量は、単剤治療と比較して減らされる場合がある。この治療の進行は、従来の技術によって、容易にモニタリングされる。
【0155】
本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含有する製剤は、様々なｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでの診断的及び治療的用途に使用することができる。例えば、抗体を含有する製剤は、疾患又は障害（例えば、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との相互作用によって媒介される疾患又は障害）を治療するために、対象又は個体に投与されうる。
【0156】
いくつかの実施態様では、疾患又は障害はがんである。いくつかの実施態様では、がんは、局所進行性又は転移性である。いくつかの実施態様では、がんは、固形腫瘍、血液のがん、膀胱がん、脳のがん、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）がん、神経膠腫、頭部がん、白血病、肝がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、リンパ腫、骨髄腫、頚部がん、卵巣がん、黒色腫、膵臓がん、腎がん、唾液腺がん、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）がん、胸腺細網がん、甲状腺がん、及び頭頚部の扁平上皮癌からなる群から選択される。いくつかの実施態様では、がんは、非小細胞肺がんである。いくつかの実施態様では、がんは、小細胞肺がんである。いくつかの実施態様では、がんは、尿路上皮癌である。いくつかの実施態様では、がんは、乳がんである。いくつかの実施態様では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がんである。いくつかの実施態様では、治療される対象又は個体は、ＰＤ－Ｌ１陽性がん細胞（例えば、ＩＨＣにより検出される）を有する。
【0157】
いくつかの実施態様では、疾患又は障害は、感染症である。いくつかの実施態様では、感染症は、持続感染である。いくつかの実施態様では、感染症は、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染、蠕虫感染症、又は原虫感染症である。いくつかの実施態様では、ウイルス感染は、サイトメガロウイルスエプスタイン・バーウイルス、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、麻疹ウイルス、インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトＴリンパ球向性ウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、及び／又はライノウイルスからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、細菌感染は、ヘリコバクター属種、マイコバクテリウム属種、ポルフィロモナス属種、クラミジア属種、サルモネラ属種、リステリア属種、連鎖状球菌種、ヘモフィルス属種、ナイセリア属種、クレブシエラ属種、ボレリア属種、バクテロイデス属種、及びトレポネーマ属種からなる群から選択される。いくつかの実施態様では、原虫感染症は、リーシュマニア属種、熱帯熱マラリア原虫、住血吸虫属種、トキソプラズマ属種、トリパノソーマ属種、及び条虫属種からなる群から選択される。いくつかの実施態様では、真菌感染は、ブラストミセス症、コクシジオイデス症、ヒストプラズマ症、カンジダ症、クリプトコックス症、アスペルギルス症、ムコール症及びニューモシスチス症からなる群から選択される。
【0158】
いくつかの実施態様では、疾患又は障害は、炎症性疾患である。いくつかの実施態様では、炎症性疾患は、急性散在性脳脊髄炎、アディソン病、アルツハイマー病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、アテローム性動脈硬化症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、関節炎、ベーチェット病、ベルジェ病、水疱性類天疱瘡、セリアック病、シャーガス病、胆管炎、クローン病、皮膚筋炎、１型糖尿病、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主病、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本病、蕁麻疹、高ＩｇＥ症候群、特発性血小板減少性紫斑病、紅斑性狼瘡、ループス腎炎、多発性硬化症、重症筋無力症、臓器移植片拒絶反応、パーキンソン病、天疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー症候群、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、甲状腺炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎、及びウエゲナー肉芽腫症からなる群から選択される。
【0159】
いくつかの実施態様では、抗体を含有する製剤は、疾患又は障害を治療するために、別の治療剤と併せて対象又は個体に投与されうる。例えば、がんを治療するために、本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体製剤は、別の抗がん治療（例えば、化学療法又は異なる抗体治療）と併せて投与されうる。
【0160】
ＩＶ．製造品又はキット
本発明の他の実施態様では、本発明の液体薬学的製剤を保持する容器を備える製造品又はキットが提供され、任意選択的にその使用説明書を提供する。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、袋、及びシリンジが含まれる。容器は、ガラス、プラスチック（ポリ塩化ビニル若しくはポリオレフィンなど）、又は金属合金（ステンレス鋼若しくはハステロイなど）といった様々な材料から形成されうる。例示的な容器は、３００ｃｃの金属合金容器（例えば、－２０oＣでの保管用）である。別の例示的容器は、１０－５０ｃｃのガラスバイアル（例えば、２－８℃での保管用）でありうる。例えば、容器は、１０ｃｃ、１５ｃｃ、２０ｃｃ、又は５０ｃｃのガラスバイアルでもよい。容器は製剤を保持し、容器の上又は容器に関連付けられたラベルは使用の説明を表示することができる。製造品は、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、及び使用に関する説明を有する添付文書を含む、商業的観点及び使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含みうる。いくつかの実施態様では、製造品は、１つ又は複数の別の薬剤（例えば、化学療法剤及び抗新生物薬）をさらに含む。１つ又は複数の薬剤に適した容器には、例えば、ボトル、バイアル、袋、及びシリンジが含まれる。
本発明の他の実施態様では、本発明の液体薬学的製剤を保持する容器を備える製造品又はキットが提供され、任意選択的にその使用説明書を提供する。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、袋、及びシリンジが含まれる。容器は、ガラス、プラスチック（ポリ塩化ビニル若しくはポリオレフィンなど）、又は金属合金（ステンレス鋼若しくはハステロイなど）といった様々な材料から形成されうる。例示的な容器は、３００ｃｃの金属合金容器（例えば、－２０oＣでの保管用）である。別の例示的容器は、１０－５０ｃｃのガラスバイアル（例えば、２－８℃での保管用）でありうる。例えば、容器は、１０ｃｃ、１５ｃｃ、２０ｃｃ、又は５０ｃｃのガラスバイアルでもよい。容器は製剤を保持し、容器の上又は容器に関連付けられたラベルは使用の説明を表示することができる。製造品は、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、及び使用に関する説明を有する添付文書を含む、商業的観点及び使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含みうる。いくつかの実施態様では、製造品は、１つ又は複数の別の薬剤（例えば、化学療法剤及び抗新生物薬）をさらに含む。１つ又は複数の薬剤に適した容器には、例えば、ボトル、バイアル、袋、及びシリンジが含まれる。
【0161】
本明細書は、当業者が本発明を実施することを可能にするために十分なものであるとみなされる。本明細書に示されて説明されるもの以外に、本発明の様々な修正が、前述の記載から当業者には明らかであり、それらは特許請求の範囲に含まれる。本明細書に引用されるすべての公報、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のために参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。
【0162】
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解されるであろう。しかしながら、実施例は、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。本明細書に記載される実施例及び実施態様が例示のみを目的とすること、及びそれを考慮して様々な修正又は変更が当業者に示唆され、それらが本出願の精神及び範囲と、特許請求の範囲内に含まれるべきであることが理解されよう。
【実施例】
【0163】
実施例１：原体（ＤＳ）製剤の安定性
ＤＳ試験のため、製剤を、スレンレス鋼のミニ缶に充填し、適切な保管条件に置いて、アテゾリズマブの凍結貯蔵を評価し、安定性を促進した。試験用のＤＳを製剤化するために、アテゾリズマブの限外濾過ダイアフィルトレーションプールを適切な緩衝系（例えばヒスチジンアセテート、ヒスチジン塩酸塩、アルギニンを含むヒスチジンアセテート）へと緩衝交換し、次いでポリソルベート２０、及びメチオニンを限外濾過ダイアフィルトレーション材料に加え、ＤＳを製剤化した。
ＤＳ試験のため、製剤を、スレンレス鋼のミニ缶に充填し、適切な保管条件に置いて、アテゾリズマブの凍結貯蔵を評価し、安定性を促進した。試験用のＤＳを製剤化するために、アテゾリズマブの限外濾過ダイアフィルトレーションプールを適切な緩衝系（例えばヒスチジンアセテート、ヒスチジン塩酸塩、アルギニンを含むヒスチジンアセテート）へと緩衝交換し、次いでポリソルベート２０、及びメチオニンを限外濾過ダイアフィルトレーション材料に加え、ＤＳを製剤化した。
【0164】
複数回の凍結融解サイクル後のＤＳ安定性
図１Ａ－１Ｃは、複数回の凍結融解サイクル後の様々なＤＳ製剤の、高分子量種のレベル（ＨＭＷＳ）（図１Ａ）、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）の主ピークのパーセンテージ（図１Ｂ）、及び非還元キャピラリー電気泳動－ＳＤＳ（ＮＲ ＣＥ－ＳＤＳ）のプレピーク合計（図１Ｃ）を示している。すべての製剤は、１５０ｍｇ／ｍｌ又は１２５ｍｇ／ｍｌのアテゾリズマブ（図中、１５０ｍｇ又は１２５ｍｇと示される）、２０ｍＭのヒスチジンアセテート（ＨＡ）又はヒスチジン塩酸塩（ＨＣｌ）、１０ｍＭのメチオニン、及び０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含んでいた。別途記載のない限り、すべての製剤は、ｐＨ５．５であった。低いスクロース濃度（例えば１００ｍＭ）を含有する製剤は、高いタンパク質濃度での複数回の凍結融解サイクルを通して安定性を維持するためには不十分であった。これら実験の結果として、５回の凍結／融解（Ｆ／Ｔ）サイクルをサポートするために、ヒスチジンアセテート又はヒスチジン塩酸塩から構成される製剤に２４０ｍＭのスクロース濃度が選択された。
図１Ａ－１Ｃは、複数回の凍結融解サイクル後の様々なＤＳ製剤の、高分子量種のレベル（ＨＭＷＳ）（図１Ａ）、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）の主ピークのパーセンテージ（図１Ｂ）、及び非還元キャピラリー電気泳動－ＳＤＳ（ＮＲ ＣＥ－ＳＤＳ）のプレピーク合計（図１Ｃ）を示している。すべての製剤は、１５０ｍｇ／ｍｌ又は１２５ｍｇ／ｍｌのアテゾリズマブ（図中、１５０ｍｇ又は１２５ｍｇと示される）、２０ｍＭのヒスチジンアセテート（ＨＡ）又はヒスチジン塩酸塩（ＨＣｌ）、１０ｍＭのメチオニン、及び０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含んでいた。別途記載のない限り、すべての製剤は、ｐＨ５．５であった。低いスクロース濃度（例えば１００ｍＭ）を含有する製剤は、高いタンパク質濃度での複数回の凍結融解サイクルを通して安定性を維持するためには不十分であった。これら実験の結果として、５回の凍結／融解（Ｆ／Ｔ）サイクルをサポートするために、ヒスチジンアセテート又はヒスチジン塩酸塩から構成される製剤に２４０ｍＭのスクロース濃度が選択された。
【0165】
２５℃でのＤＳ安定性
図２Ａ－２Ｃは、２５℃で１カ月後までの、様々なＤＳ製剤の酸性種のレベル（図２Ａ）、塩基性種（図２Ｂ）及びＨＭＷＳ（図２Ｃ）を示している。すべての製剤は、１２５ｍｇ／ｍｌのアテゾリズマブ（図中、１２５ｍｇと示される）、２０ｍＭのヒスチジンアセテート（ＨＡ）又はヒスチジン塩酸塩（ＨＣｌ）、１０ｍＭのメチオニン、及び０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含んでいた。ＩＥＣは、ｐＨ５．５の製剤において、より低いパーセンテージの酸性と、より高いパーセンテージの塩基性を示した。
図２Ａ－２Ｃは、２５℃で１カ月後までの、様々なＤＳ製剤の酸性種のレベル（図２Ａ）、塩基性種（図２Ｂ）及びＨＭＷＳ（図２Ｃ）を示している。すべての製剤は、１２５ｍｇ／ｍｌのアテゾリズマブ（図中、１２５ｍｇと示される）、２０ｍＭのヒスチジンアセテート（ＨＡ）又はヒスチジン塩酸塩（ＨＣｌ）、１０ｍＭのメチオニン、及び０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含んでいた。ＩＥＣは、ｐＨ５．５の製剤において、より低いパーセンテージの酸性と、より高いパーセンテージの塩基性を示した。
【0166】
実施例２：医療品（ＤＰ）製剤の安定性
ＤＰ安定性試験のために、製剤を、ガラスバイアルに充填し、適切な保管条件に置いて、異なる緩衝系及び添加物におけるアテゾリズマブの安定性を評価した。製剤化するために、アテゾリズマブの限外濾過ダイアフィルトレーションプールを、適切な緩衝系（例えばヒスチジンアセテート、ヒスチジン塩酸塩、アルギニンを含むヒスチジンアセテート）へと緩衝交換し、次いでポリソルベート２０、メチオニン及び組み換えヒトヒアルロニダーゼを限外濾過ダイアフィルトレーション材料に加え、ＤＰを製剤化した。
ＤＰ安定性試験のために、製剤を、ガラスバイアルに充填し、適切な保管条件に置いて、異なる緩衝系及び添加物におけるアテゾリズマブの安定性を評価した。製剤化するために、アテゾリズマブの限外濾過ダイアフィルトレーションプールを、適切な緩衝系（例えばヒスチジンアセテート、ヒスチジン塩酸塩、アルギニンを含むヒスチジンアセテート）へと緩衝交換し、次いでポリソルベート２０、メチオニン及び組み換えヒトヒアルロニダーゼを限外濾過ダイアフィルトレーション材料に加え、ＤＰを製剤化した。
【0167】
２５℃でのＤＰ安定性
図３Ａ－３Ｂは、２５℃で３カ月後までのＤＰ製剤の、ＨＭＷＳのレベル（図３Ａ）及びＳＥＣの主ピークのパーセンテージ（図３Ｂ）を示している。すべての製剤は、１２５ｍｇ／ｍｌのアテゾリズマブ（図中、１２５ｍｇと示される）、２０ｍＭのヒスチジンアセテート又はヒスチジン塩酸塩、２４０ｍＭのスクロース、１０ｍＭのメチオニン、０．０６％のポリソルベート２０、及び２０００Ｕ／ｍｌの組み換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）を含んでいた。ｐＨ５．８のヒスチジンアセテートを含む製剤は、他の２つの製剤と比較して、より高いＳＥＣの主ピークのパーセンテージを有していた（図３Ｂ）。ｐＨ５．５のヒスチジン塩酸塩を含む製剤は、他の２つの製剤と比較して、より高いパーセンテージのＨＭＷＳを有していた（図３Ａ）。全体として、ヒスチジンアセテート製剤は、ヒスチジン塩酸塩製剤と比較したとき、ＳＥＣによる分解がやや遅かった。
図３Ａ－３Ｂは、２５℃で３カ月後までのＤＰ製剤の、ＨＭＷＳのレベル（図３Ａ）及びＳＥＣの主ピークのパーセンテージ（図３Ｂ）を示している。すべての製剤は、１２５ｍｇ／ｍｌのアテゾリズマブ（図中、１２５ｍｇと示される）、２０ｍＭのヒスチジンアセテート又はヒスチジン塩酸塩、２４０ｍＭのスクロース、１０ｍＭのメチオニン、０．０６％のポリソルベート２０、及び２０００Ｕ／ｍｌの組み換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）を含んでいた。ｐＨ５．８のヒスチジンアセテートを含む製剤は、他の２つの製剤と比較して、より高いＳＥＣの主ピークのパーセンテージを有していた（図３Ｂ）。ｐＨ５．５のヒスチジン塩酸塩を含む製剤は、他の２つの製剤と比較して、より高いパーセンテージのＨＭＷＳを有していた（図３Ａ）。全体として、ヒスチジンアセテート製剤は、ヒスチジン塩酸塩製剤と比較したとき、ＳＥＣによる分解がやや遅かった。
【0168】
図４Ａ－４Ｂは、２５℃で３カ月後までのＤＰ製剤における、酸性種のレベル（図４Ａ）及び塩基性種のレベル（図４Ｂ）を示している。すべての製剤は、１２５ｍｇ／ｍｌのアテゾリズマブ（図中、１２５ｍｇと示される）、２０ｍＭのヒスチジンアセテート又はヒスチジン塩酸塩、２４０ｍＭのスクロース、１０ｍＭのメチオニン、０．０６％のポリソルベート２０、及び２０００Ｕ／ｍｌの組み換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）を含んでいた。全体として、３つすべての製剤間のＩＥＣの主ピーク分解率は同様であった。しかしながら、酸性種及び塩基性種の形成は、３つの製剤間で異なっていた。ｐＨ５．８のヒスチジンアセテートを含む製剤は、他の２つの製剤と比較して、より低いパーセンテージの塩基性種を有していた（図４Ｂ）。ヒスチジンアセテートを含む製剤は、ヒスチジン塩酸塩を含む製剤と比較して、より高いパーセンテージの酸性種を有していた（図４Ａ）。
【0169】
図５Ａ－５Ｂは、２５℃で３カ月後までの、ＤＰ製剤中のプレピーク（図５Ａ）とＮＲ ＣＥ－ＳＤＳの主ピーク（図５Ｂ）のパーセンテージを示している。すべての製剤は、１２５ｍｇ／ｍｌのアテゾリズマブ（図中、１２５ｍｇと示される）、２０ｍＭのヒスチジンアセテート又はヒスチジン塩酸塩、２４０ｍＭのスクロース、１０ｍＭのメチオニン、０．０６％のポリソルベート２０、及び２０００Ｕ／ｍｌの組み換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）を含んでいた。
【0170】
４０℃でのＤＰ安定性
図６Ａ－６Ｃは、４０℃で１カ月後までの、ＤＰ製剤中のＨＭＷＳのレベル（図６Ａ）、ＳＥＣの主ピークのパーセンテージ（図６Ｂ）、及びＮＲ ＣＥ－ＳＤＳプレピーク合計（図６Ｃ）を示している。すべての製剤は、１５０ｍｇ／ｍｌ又は１２５ｍｇ／ｍｌのアテゾリズマブ（図中、１５０ｍｇ又は１２５ｍｇと示される）、２００－２４０ｍＭのスクロース、１０ｍＭのメチオニン、０．０６％のポリソルベート２０、及び２０００Ｕ／ｍｌの組み換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）を含んでいた。１２５ｍｇ／ｍｌのアテゾリズマブ及びヒスチジンアセテートを含む製剤は、他の製剤より少ないＨＭＷＳ（図６Ａ）、高い主ピークのパーセンテージ（図６Ｂ）、及び低いＮＲ－ＣＥ ＳＤＳプレピークの合計（図６Ｃ）を有していた。タンパク質濃度の上昇と共に、ＨＭＷＳも増大した。ｐＨの観点からは、ｐＨ（例えば５．８）が高いほどＨＭＷＳの形成と断片化が減少した。アルギニンの付加も、ＨＭＷＳの増大に寄与した。アルギニンは溶解度を上昇させうるが、アテゾリズマブの物理的安定性（例えばＨＭＷＳの増大）を維持することはできなかった。
図６Ａ－６Ｃは、４０℃で１カ月後までの、ＤＰ製剤中のＨＭＷＳのレベル（図６Ａ）、ＳＥＣの主ピークのパーセンテージ（図６Ｂ）、及びＮＲ ＣＥ－ＳＤＳプレピーク合計（図６Ｃ）を示している。すべての製剤は、１５０ｍｇ／ｍｌ又は１２５ｍｇ／ｍｌのアテゾリズマブ（図中、１５０ｍｇ又は１２５ｍｇと示される）、２００－２４０ｍＭのスクロース、１０ｍＭのメチオニン、０．０６％のポリソルベート２０、及び２０００Ｕ／ｍｌの組み換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）を含んでいた。１２５ｍｇ／ｍｌのアテゾリズマブ及びヒスチジンアセテートを含む製剤は、他の製剤より少ないＨＭＷＳ（図６Ａ）、高い主ピークのパーセンテージ（図６Ｂ）、及び低いＮＲ－ＣＥ ＳＤＳプレピークの合計（図６Ｃ）を有していた。タンパク質濃度の上昇と共に、ＨＭＷＳも増大した。ｐＨの観点からは、ｐＨ（例えば５．８）が高いほどＨＭＷＳの形成と断片化が減少した。アルギニンの付加も、ＨＭＷＳの増大に寄与した。アルギニンは溶解度を上昇させうるが、アテゾリズマブの物理的安定性（例えばＨＭＷＳの増大）を維持することはできなかった。
【0171】
図７Ａ－７Ｃは、４０℃で１カ月後までの、ＤＰ製剤中の酸性種のレベル（図７Ａ）、塩基性種のレベル（図７Ｂ）、及びＩＥＣの主ピークのパーセンテージ（図７Ｃ）を示している。すべての製剤は、１５０ｍｇ／ｍｌ又は１２５ｍｇ／ｍｌのアテゾリズマブ（図中、１５０ｍｇ又は１２５ｍｇと示される）、２００－２４０ｍＭのスクロース、１０ｍＭのメチオニン、０．０６％のポリソルベート２０、及び２０００Ｕ／ｍｌの組み換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）を含んでいた。ヒスチジンアセテートバッファーを含む製剤は、ヒスチジン塩酸塩バッファー又はヒスチジンアセテート ＋ アルギニンバッファーを含む製剤と比較して、より高レベルの酸性種を有していた（図７Ａ）。ｐＨ５．８の１２５ｍｇ／ｍｌのアテゾリズマブ及びヒスチジンアセテートを含む製剤は、他の製剤と比較して、より低いレベルの塩基性種を有していた（図７Ｂ）。
【0172】
提示された製品安定性の結果に基づいて、ｐＨ５．８の１２５ｍｇ／ｍｌのアテゾリズマブ及びヒスチジンアセテートを含む製剤が、アテゾリズマブの製剤化のために選択された。
【0173】
実施例３：ポリソルベート２０の安定性
図８Ａ－８Ｂは、様々なＤＰ製剤中の最大３カ月間の４０℃（図８Ａ）及び２５℃（図８Ｂ）でのポリソルベート２０の安定性を示している。すべての製剤は、１２５ｍｇ／ｍｌのアテゾリズマブ（図中、１２５ｍｇと示される）、２０ｍＭのヒスチジンアセテート又はヒスチジン塩酸塩、２４０ｍＭのスクロース、１０ｍＭのメチオニン、０．０６％のポリソルベート２０、及び２０００Ｕ／ｍｌの組み換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）を含んでいた。ポリソルベート２０は、他の２つの製剤と比較したとき、３カ月後、４０℃及び２５℃の両方で、ヒスチジンアセテートを含むｐＨ５．８の製剤中により少ない分解を示した。
図８Ａ－８Ｂは、様々なＤＰ製剤中の最大３カ月間の４０℃（図８Ａ）及び２５℃（図８Ｂ）でのポリソルベート２０の安定性を示している。すべての製剤は、１２５ｍｇ／ｍｌのアテゾリズマブ（図中、１２５ｍｇと示される）、２０ｍＭのヒスチジンアセテート又はヒスチジン塩酸塩、２４０ｍＭのスクロース、１０ｍＭのメチオニン、０．０６％のポリソルベート２０、及び２０００Ｕ／ｍｌの組み換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）を含んでいた。ポリソルベート２０は、他の２つの製剤と比較したとき、３カ月後、４０℃及び２５℃の両方で、ヒスチジンアセテートを含むｐＨ５．８の製剤中により少ない分解を示した。
【0174】
上述した２５℃での実験のデータを使用して、２５℃での６カ月後のポリソルベート２０損失の理論的量を計算した。以下の表に示すように、ポリソルベート２０は、他の２つの製剤と比較して、ヒスチジンアセテートを含むｐＨ５．８の製剤中において、６カ月後により少ない分解を示すと予想される。
【0175】
アテゾリズマブの製品安定性に加えて、ヒスチジンアセテートから構成されるｐＨ５．８の製剤は、最も効果的にポリソルベート２０の安定性を維持した。
【0176】
実施例４：ｒＨｕＰＨ２０の活性
図９Ａ－９Ｂは、２５℃で最大３カ月間の、様々なＤＰ製剤を用いたｒＨｕＰＨ２０活性アッセイを示している。すべての製剤は、１５０ｍｇ／ｍｌ又は１２５ｍｇ／ｍｌのアテゾリズマブ（図中、１５０ｍｇ又は１２５ｍｇと示される）、２０ｍＭのヒスチジンアセテート又はヒスチジン塩酸塩、２４０ｍＭのスクロース、１０ｍＭのメチオニン、０．０６％のポリソルベート２０、及び２０００Ｕ／ｍｌの組み換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）を含んでいた。ｐＨ５．８のヒスチジンアセテートを含む製剤は、ｐＨ５．５のヒスチジンアセテートを含む製剤より高いレベルにｒＨｕＰＨ２０活性を維持した。ｐＨの上昇は、２５ＣでのｒＨｕＰＨ２０の安定性も上昇させた。ヒスチジン塩酸塩から構成される製剤は、促進条件において、他の製剤と比較したときにｒＨｕＰＨ２０のよりよい安定性を提供した（図９Ｂ）が、ヒスチジン塩酸塩はアテゾリズマブに適さなかった。ヒスチジンアセテートから構成される製剤について、促進条件でｒＨｕＰＨ２０活性の若干の低下が観察されたが、これは５℃での保管には観察されなかった。結果として、ヒスチジンアセテートから構成されるｐＨ５．８の製剤が、アテゾリズマブのために選択された。
図９Ａ－９Ｂは、２５℃で最大３カ月間の、様々なＤＰ製剤を用いたｒＨｕＰＨ２０活性アッセイを示している。すべての製剤は、１５０ｍｇ／ｍｌ又は１２５ｍｇ／ｍｌのアテゾリズマブ（図中、１５０ｍｇ又は１２５ｍｇと示される）、２０ｍＭのヒスチジンアセテート又はヒスチジン塩酸塩、２４０ｍＭのスクロース、１０ｍＭのメチオニン、０．０６％のポリソルベート２０、及び２０００Ｕ／ｍｌの組み換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）を含んでいた。ｐＨ５．８のヒスチジンアセテートを含む製剤は、ｐＨ５．５のヒスチジンアセテートを含む製剤より高いレベルにｒＨｕＰＨ２０活性を維持した。ｐＨの上昇は、２５ＣでのｒＨｕＰＨ２０の安定性も上昇させた。ヒスチジン塩酸塩から構成される製剤は、促進条件において、他の製剤と比較したときにｒＨｕＰＨ２０のよりよい安定性を提供した（図９Ｂ）が、ヒスチジン塩酸塩はアテゾリズマブに適さなかった。ヒスチジンアセテートから構成される製剤について、促進条件でｒＨｕＰＨ２０活性の若干の低下が観察されたが、これは５℃での保管には観察されなかった。結果として、ヒスチジンアセテートから構成されるｐＨ５．８の製剤が、アテゾリズマブのために選択された。
【0177】
図１０Ａ－１０Ｂは、２４時間振盪された、異なる濃度のポリソルベートを含む製剤中のｒＨｕＰＨ２０活性を示している。室温での振盪下において、ポリソルベートの濃度が高いほど、ｒＨｕＰＨ２０活性のレベルが高く維持された。振盪によるｒＨｕＰＨ２０の損失を防ぐために、最低０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０が必要である。ポリソルベート２０の放出基準及び貯蔵寿命の間に可能なポリソルベートの分解を考慮して、０．０６％（ｗ／ｖ）というポリソルベート２０のレベルが製剤のために選択された。
【0178】
実施例５：医療品（ＤＰ）製剤の粘性
図１１は、５℃と２５℃との間の温度での様々なＤＰ製剤の粘性を示している。すべての製剤は、１２７－１２８ｍｇ／ｍｌのアテゾリズマブ、２０ｍＭのヒスチジンアセテート又はヒスチジン塩酸塩、２４０ｍＭのスクロース、１０ｍＭのメチオニン、０．０６％のポリソルベート２０、及び２０００Ｕ／ｍｌの組み換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）を含んでいた。ヒスチジン塩酸塩を含む製剤は、評価されたすべての温度で最も高い粘性を有していた。
図１１は、５℃と２５℃との間の温度での様々なＤＰ製剤の粘性を示している。すべての製剤は、１２７－１２８ｍｇ／ｍｌのアテゾリズマブ、２０ｍＭのヒスチジンアセテート又はヒスチジン塩酸塩、２４０ｍＭのスクロース、１０ｍＭのメチオニン、０．０６％のポリソルベート２０、及び２０００Ｕ／ｍｌの組み換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）を含んでいた。ヒスチジン塩酸塩を含む製剤は、評価されたすべての温度で最も高い粘性を有していた。
【0179】
これら実施例に記載された製剤のスクリーニングに基づいて、１２５ｍｇ／ｍｌのアテゾリズマブ、２０ｍＭのヒスチジンアセテート、２４０ｍＭのスクロース、１０ｍＭのメチオニン、０．０６％のポリソルベート２０、２０００Ｕ／ｍｌの組み換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）を含むｐＨ５．８のＤＰ製剤が、皮下投与用のアテゾリズマブ製剤のために選択された。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【図5A】
【図5B】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【図8A】
【図8B】
【図9A】
【図9B】
【図10A】
【図10B】
【図11】
【配列表】
【国際調査報告】