特表 2023-504884 ユニバーサル細胞療法のための免疫逃避機構のモジュレーター

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-02-07

(54)【発明の名称】ユニバーサル細胞療法のための免疫逃避機構のモジュレーター

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20230131BHJP

   C07K 19/00 20060101ALI20230131BHJP

   C07K 14/705 20060101ALI20230131BHJP

   C07K 14/005 20060101ALI20230131BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20230131BHJP

   C12N 5/10 20060101ALI20230131BHJP

   C12N 5/0783 20100101ALI20230131BHJP

   C12N 5/0786 20100101ALI20230131BHJP

   C12N 15/85 20060101ALI20230131BHJP

   A61K 38/02 20060101ALI20230131BHJP

   A61K 31/7088 20060101ALI20230131BHJP

   A61K 9/51 20060101ALI20230131BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20230131BHJP

   A61K 35/17 20150101ALI20230131BHJP

   A61K 35/28 20150101ALI20230131BHJP

   A61K 35/18 20150101ALI20230131BHJP

   A61K 35/19 20150101ALI20230131BHJP

   A61K 9/70 20060101ALI20230131BHJP

   A61K 35/76 20150101ALI20230131BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230131BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20230131BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230131BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20230131BHJP

   A61P 7/06 20060101ALI20230131BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20230131BHJP

   A61P 17/10 20060101ALI20230131BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20230131BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20230131BHJP

   A61K 47/64 20170101ALI20230131BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20230131BHJP

   A61K 47/65 20170101ALI20230131BHJP

   A61K 35/12 20150101ALI20230131BHJP

   C07K 14/55 20060101ALN20230131BHJP

   C12N 15/13 20060101ALN20230131BHJP

【ＦＩ】

A61K45/00

C07K19/00 ZNA

C07K14/705

C07K14/005

C07K16/28

C12N5/10

C12N5/0783

C12N5/0786

C12N15/85 Z

A61K38/02

A61K31/7088

A61K9/51

A61K39/395 D

A61K39/395 N

A61K35/17 Z

A61K35/28

A61K35/18 Z

A61K35/19 Z

A61K9/70

A61K35/76

A61P43/00 105

A61P37/02

A61P35/00

A61P35/02

A61P7/06

A61P7/00

A61P17/10

A61P17/00

A61P29/00

A61K47/64

A61P37/06

A61K47/65

A61K35/12

C07K14/55

C12N15/13

【審査請求】未請求

【予備審査請求】有

(21)【出願番号】P 2022534315

(86)(22)【出願日】2020-12-07

(85)【翻訳文提出日】2022-08-08

(86)【国際出願番号】 US2020063682

(87)【国際公開番号】W WO2021113853

(87)【国際公開日】2021-06-10

(31)【優先権主張番号】62/943,807

(32)【優先日】2019-12-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＲＩＴＯＮ

(71)【出願人】

【識別番号】518106249

【氏名又は名称】ヴィセリックス・インコーポレーティッド

(74)【代理人】

【識別番号】110002860

【氏名又は名称】弁理士法人秀和特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】アリシ，エヴレン

(72)【発明者】

【氏名】フセイン，アラムダール

【テーマコード（参考）】

4B065

4C076

4C084

4C085

4C086

4C087

4H045

【Ｆターム（参考）】

4B065AA90X

4B065AB01

4B065BA02

4B065CA24

4B065CA25

4B065CA44

4C076AA65

4C076AA72

4C076AA95

4C076BB01

4C076BB11

4C076BB29

4C076BB31

4C076CC04

4C076CC07

4C076CC27

4C076CC41

4C076EE31

4C076EE38

4C076EE41

4C076EE59

4C076FF06

4C076FF09

4C076FF39

4C076FF53

4C076FF61

4C076FF70

4C084AA02

4C084AA13

4C084BA41

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4C084MA37

4C084MA52

4C084MA55

4C084MA60

4C084MA63

4C084MA66

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4C084NA14

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4C084ZA51

4C084ZA55

4C084ZA89

4C084ZB01

4C084ZB07

4C084ZB08

4C084ZB11

4C084ZB26

4C084ZB27

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4C085AA14

4C085BB11

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4C085GG08

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4C086MA37

4C086MA55

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4C086ZA51

4C086ZA55

4C086ZA89

4C086ZB01

4C086ZB07

4C086ZB08

4C086ZB11

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4C087AA02

4C087BB36

4C087BB38

4C087BB43

4C087BB44

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4C087BC83

4C087CA10

4C087MA32

4C087MA37

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4C087MA55

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4C087MA63

4C087MA66

4C087MA70

4C087NA13

4C087NA14

4C087ZA02

4C087ZA33

4C087ZA51

4C087ZA55

4C087ZA89

4C087ZB01

4C087ZB07

4C087ZB08

4C087ZB11

4C087ZB26

4C087ZB27

4H045AA10

4H045AA11

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045BA41

4H045CA01

4H045CA40

4H045EA20

4H045FA71

(57)【要約】

バルキーなタンパク質、例えばＣＤ４５、ＣＤ１４８、およびＣＤ４３を、グラフト細胞およびＣＤ４５陽性宿主エフェクター細胞（例えばＴ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、または樹状細胞）の間の細胞インターフェースの中央に留置し得る治療剤が開示され、それらの使用方法およびそのような治療剤を用いて製造された製造物も開示される。治療剤は、機能的な免疫学的シナプス（生理学的ＳＭＡＣを含む）の形成を予防または阻害する。それらはまた、シグナル伝達経路の連続的な脱リン酸化を結果としてもたらす。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＣＤ４５、ＣＤ１４８、またはＣＤ４３の能力をモジュレートして、細胞傷害性細胞と機能的な免疫学的シナプスを形成することにより細胞傷害性を予防するように構成された１つまたは複数の分子または細胞を含む治療剤。

【請求項2】

タンパク質、アプタマー、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ナノ粒子、または前記１つもしくは複数の分子を発現もしくは分泌する細胞を含む、請求項１に記載の治療剤。

【請求項3】

タンパク質、好ましくは抗体を含むタンパク質、より好ましくは単鎖抗体またはＶＨＨナノボディを含むタンパク質を含む、請求項１～２のいずれか１項に記載の治療剤。

【請求項4】

ナノ粒子、好ましくは脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）、デンドリマー、またはリボ核タンパク質（ＲＮＰ）を含む、請求項１～２のいずれか１項に記載の治療剤。

【請求項5】

細胞外小胞、好ましくはエクソソームまたは微小胞を含む、請求項１～２のいずれかに記載の治療剤。

【請求項6】

細胞、好ましくは真核細胞、より好ましくは鳥細胞または哺乳動物細胞、例えば、マウス、ブタ、ウシ、イヌ、ネコ、もしくはヒツジ細胞、最も好ましくはヒト細胞を含む、請求項１～２のいずれか１項に記載の治療剤。

【請求項7】

造血細胞、幹細胞、リンパ系細胞、骨髄細胞、赤血球、または血小板を含む、請求項１～２のいずれか１項に記載の治療剤。

【請求項8】

１つまたは複数の賦形剤または添加剤、好ましくは充填剤、増量剤、希釈剤、湿潤剤、溶媒、乳化剤、防腐剤、吸収促進剤、持続放出マトリックス、塩、緩衝剤、デンプン、糖、微結晶セルロース、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、抗酸化剤、可塑剤、ゲル化剤、増稠剤、硬化剤（ｈａｒｄｅｎｅｒｓ）、硬化剤（ｓｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、懸濁化剤、界面活性剤、担体、安定化剤、およびこれらの組合せのうちの１つまたは複数を含む、請求項１～２のいずれか１項に記載の治療剤。

【請求項9】

経口、皮膚、経腸、または非経口投与用である、請求項１～２のいずれか１項に記載の治療剤。

【請求項10】

注射（例えば、疾患組織への直接注射もしくは系注射）、パッチもしくは他の経皮送達デバイス、または灌流を介して送達される、請求項１～２のいずれか１項に記載の治療剤。

【請求項11】

ウイルスもしくは細菌起源の成分、好ましくはＵＬＬもしくはＥ３／４９ｋ、またはその断片を含む、請求項１～２のいずれか１項に記載の治療剤。

【請求項12】

ウイルスまたは細菌起源の成分を含まない、例えば、ＵＬＬタンパク質もその断片も含まない、またはＥ３／４９ｋタンパク質もその断片も含まない、請求項１～２のいずれか１項に記載の治療剤。

【請求項13】

配列番号１、３、５、６４、６６、６８、７１、７３、２２０、２２３、もしくは２２４、または配列番号１、３、５、６４、６６、６８、７１、７３、２２０、２２３、もしくは２２４に対して少なくとも８０％の同一性を有するタンパク質を含む、請求項１～２
のいずれか１項に記載の治療剤。

【請求項14】

細胞の表面上に発現された１つまたは複数の分子を有する前記細胞を含む、請求項１～２のいずれか１項に記載の治療剤。

【請求項15】

前記細胞の前記表面上に発現された前記１つまたは複数の分子が、発現された膜貫通タンパク質を含み、かつ前記細胞がグラフト細胞を含む、請求項１４に記載の治療剤。

【請求項16】

前記膜貫通タンパク質が、ＣＤ４５、ＣＤ１４８、またはＣＤ４３に結合し得る、請求項１５に記載の治療剤。

【請求項17】

前記ＣＤ４５、ＣＤ１４８、またはＣＤ４３が、細胞傷害性細胞、好ましくはＴ細胞またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の表面上に存在する、請求項１６に記載の治療剤。

【請求項18】

前記膜貫通タンパク質が、前記細胞傷害性細胞の前記表面上の発生中の免疫学的シナプス中にＣＤ４５、ＣＤ１４８、またはＣＤ４３を保持し、それにより機能的な免疫学的シナプスの形成を妨害し得る、請求項１７に記載の治療剤。

【請求項19】

細胞傷害性細胞誘導性溶解を予防し得るタンパク質複合体であって、
配列番号１、３、５、６４、６６、６８、７１、７３、２２０、２２３、もしくは２２４、または配列番号１、３、５、６４、６６、６８、７１、７３、２２０、２２３、もしくは２２４に対して少なくとも８０％の同一性を有するタンパク質を含むエンゲージャー；および
Ｔ細胞またはＮＫ細胞の表面上に発現されたＣＤ４５、ＣＤ１４８、またはＣＤ４３タンパク質
を含む、タンパク質複合体。

【請求項20】

機能的な免疫学的シナプスの妨害用の組成物を製造する方法であって、第１の細胞の表面上に１つまたは複数の分子を発現させる工程であり、前記１つまたは複数の分子が、不完全な免疫学的シナプス中の第２の細胞の表面上にＣＤ４５、ＣＤ１４８、またはＣＤ４３を保持し、それにより前記第１の細胞および前記第２の細胞の間の機能的な免疫学的シナプスの形成を妨害または阻害するように構成されている工程を含む、方法。

【請求項21】

請求項１に記載の治療剤をそれを必要とする対象に投与することを含む、ＮＫ媒介性溶解からの逃避を促進する方法。

【請求項22】

ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、および／またはＵＬＢＰに結合するＮＫＧ２Ｄの阻害または妨害を含む、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

ヒトキラー免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）ファミリーのメンバー、ＣＤ９４－ＮＫＧ２Ｃ／Ｅ／Ｈヘテロ二量体受容体、ＮＫＧ２Ｄ、天然細胞傷害性受容体、例えばＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、およびＮＫｐ４６、ネクチン／ネクチン様結合性受容体ＤＮＡＭ－１／ＣＤ２２６およびＣＲＴＡＭ、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞により発現されるそれらの活性化を調節する受容体、ＳＬＡＭファミリー受容体（２Ｂ４／ＣＤ２４４、ＣＲＡＣＣ／ＳＬＡＭＦ７、およびＮＴＢ－Ａ／ＳＬＡＭＦ６を含む）の他に、ＦｃガンマＲＩＩＩＡ／ＣＤ１６ａ、ＣＤ２７、ＣＤ１００／セマフォリン４Ｄ、およびＣＤ１６０から選択される活性化ＮＫ細胞受容体の妨害を含む、請求項２１に記載の方法。

【請求項24】

前記対象が、以下の状態：自己免疫疾患、リンパ腫および白血病を含む血液がん；貧血および血球減少症を含む骨髄不全症候群；ＷＡＳおよびＳＣＩＤを含む遺伝性免疫障害；
鎌状赤血球疾患（ＳＣＤ）およびサラセミアを含む異常ヘモグロビン症；視神経脊髄炎を含む神経学的障害；ならびに移植片対宿主病のうちの１つまたは複数を有するリスクがあるまたは患っている、請求項２１に記載の方法。

【請求項25】

請求項１に記載の治療剤をそれを必要とする対象に投与することを含む、Ｔ細胞媒介性溶解からの逃避を促進する方法。

【請求項26】

ＭＨＣペプチドに結合するＴ細胞受容体の阻害または妨害を含む、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記必要とする対象が、乾癬および白斑のうちの１つまたは複数を有するリスクがあるまたは患っている、請求項２５に記載の方法。

【請求項28】

ＣＤ４５を発現する細胞の表面上にＣＤ４５を位置的に留置して機能的な免疫学的シナプスの形成を妨害する方法であって、ＣＤ４５を発現する前記細胞を、ＣＤ４５の細胞外ドメインの膜近位領域に対して親和性を有する剤で処理し、それにより、前記機能的な免疫学的シナプスの形成のために必要な前記細胞の前記表面上に発現される他の膜タンパク質に対してＣＤ４５を位置的に留置することを含む、方法。

【請求項29】

その表面上にエンゲージャーを含み、かつ１つまたは複数の宿主細胞傷害性細胞とのシナプス形成を回避するように構成された非自家細胞。

【請求項30】

前記宿主細胞傷害性細胞が、ナチュラルキラー細胞、Ｔ細胞、またはマクロファージである、請求項２９に記載の非自家細胞。

【請求項31】

前記細胞傷害性細胞が、Ｔ細胞、好ましくはガンマ－デルタＴ細胞、ＣＤ８^＋ Ｔ細胞、ＣＤ４^＋ Ｔ細胞、または粘膜関連インバリアントＴ細胞である、請求項２９に記載の非自家細胞。

【請求項32】

遺伝子改変を含まない、請求項２９に記載の非自家細胞。

【請求項33】

エンゲージャーで処理されている、請求項２９に記載の非自家細胞。

【請求項34】

移植用の異種細胞を製造する方法であって、移植されるべき前記異種細胞を請求項１に記載の治療剤を用いて保護することを含む、方法。

【請求項35】

前記治療剤が前記異種細胞の移植の前に宿主に投与され、または前記治療剤が前記異種細胞と並行して宿主に投与される、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

前記治療剤が、移植用の前記異種細胞の表面に結合している、請求項３４に記載の方法。

【請求項37】

前記治療剤が細胞であり、かつ前記細胞が、エンゲージャーをその表面上または細胞外小胞中に発現するように遺伝子改変されている、請求項３４に記載の方法。

【請求項38】

固形臓器またはオルガノイド移植片の拒絶を予防する方法であって、前記固形臓器またはオルガノイドの細胞に遺伝子を形質導入またはトランスフェクトして、前記固形臓器またはオルガノイド移植片の細胞への細胞傷害性細胞の結合を予防または阻害することを含む、方法。

【請求項39】

前記遺伝子がエンゲージャーをコードし、かつ前記エンゲージャーが、細胞傷害性細胞への前記固形臓器またはオルガノイドの曝露での機能的な免疫学的シナプスの形成を阻害するために有効な量または密度で発現される、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

膜結合型エンゲージャーを含む造血幹細胞をそれを必要とする対象に投与することを含む、がんを処置する方法。

【請求項41】

（ｉ）シグナルペプチド、（ｉｉ）抗体の重鎖、（ｉｉｉ）第１のリンカー、（ｉｖ）抗体の軽鎖、（ｖ）任意選択的に、第２のリンカー、（ｖｉ）ストーク、（ｖｉｉ）膜貫通領域、および（ｖｉｉｉ）任意選択的に、細胞内領域を含む、組換えタンパク質。

【請求項42】

前記軽鎖を前記ストークに連結する第２のリンカーを含む、請求項４１に記載の組換えタンパク質。

【請求項43】

単鎖抗体、好ましくはＣＤ４５、ＣＤ１４８、またはＣＤ４３に特異的に結合する単鎖抗体である、請求項４１に記載の組換えタンパク質。

【請求項44】

（ｉ）～（ｖｉｉ）が各々存在し、かつ前記タンパク質のアミノ末端からカルボキシル末端への順序で接続されている、請求項４１に記載の組換えタンパク質。

【請求項45】

前記シグナルペプチドがＩＬ２シグナルペプチドであり；
前記第１のリンカーが、ＳＧＧＧＧモチーフを含み、かつ／または５～６０、好ましくは１０～５０、より好ましくは２０～４５アミノ酸で長さが変動してもよく、
前記第２のリンカーが存在する場合、それは、５～６０、好ましくは５～４０、より好ましくは７～１５アミノ酸で長さが変動してもよく；
前記ストークが少なくとも８個かつ２００個以下のアミノ酸の長さであり、かつ
前記膜貫通領域が、ＣＤ３４、ＣＤ４５、ＣＤ２８、および／またはＣｄ８ａに由来する、
請求項４１に記載の組換えタンパク質。

【請求項46】

エンゲージャーおよび外因性自殺遺伝子を含む細胞。

【請求項47】

膜結合型ＣＤ４５、ＣＤ１４８、および／またはＣＤ４３を発現する第１の細胞傷害性細胞であって、膜結合型ＣＤ４５、ＣＤ１４８、および／またはＣＤ４３を発現する第２の細胞傷害性細胞との間の機能的な免疫学的シナプスの形成を予防するように処理されている、第１の細胞傷害性細胞。

【請求項48】

ナチュラルキラー細胞である、請求項４７に記載の細胞傷害性細胞。

【請求項49】

Ｔ細胞である、請求項４７に記載の細胞傷害性細胞。

【請求項50】

マクロファージである、請求項４７に記載の細胞傷害性細胞。

【請求項51】

細胞傷害性細胞の結合を予防するように処理されたグラフトであって、前記処理が、前記グラフトを請求項１に記載の治療剤に曝露することを含む、グラフト。

【請求項52】

エンゲージャーをコードするｍＲＮＡまたはＤＮＡをそれを必要とする対象に投与し、それにより機能的な免疫学的シナプスの形成をモジュレートして炎症を制御することを含む、炎症を制御する方法。

【請求項53】

機能的な免疫学的シナプスの形成が阻害され、それにより炎症が低減される、請求項５２に記載の方法。

【請求項54】

移植に対する細胞傷害性細胞の応答を低減させるためのエンゲージャーの使用。

【請求項55】

ＨＬＡ－Ｉおよび／またはＨＬＡ－ＩＩのノックアウトまたはノックダウンの非存在下で行われる、請求項５４に記載の使用。

【請求項56】

ＨＬＡ－１および／またはＨＬＡ－ＩＩのノックアウトまたはノックダウンと組み合わせて行われる、請求項５４に記載の使用。

【請求項57】

表面結合型エンゲージャーおよびキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む細胞。

【請求項58】

前記ＣＡＲが、ａ－ＣＤ３８ＣＡＲ（配列番号２１８）またはそれに対して少なくとも８０％の同一性を有するそのバリアントを含む、請求項５７に記載の細胞。

【請求項59】

前記ＣＡＲが、ａ－ＣＤ１９ＣＡＲ（配列番号２１６）またはそれに対して少なくとも８０％の同一性を有するそのバリアントを含む、請求項５７に記載の細胞。

【請求項60】

細胞の表面上に構成された膜貫通ドメインを含む抗ＣＤ４５、抗ＣＤ１４８、または抗ＣＤ４３エンゲージャー。

【請求項61】

ＣＤ４５、ＣＤ４３またはＣＤ１４８に対する膜結合型抗体、ナノボディ、または単鎖を含むエンゲージャー。

【請求項62】

プロモーターに作動可能に連結した抗ＣＤ４５、抗ＣＤ１４８、または抗ＣＤ４３エンゲージャーをコードするＤＮＡを含む抗ＣＤ４５、抗ＣＤ１４８、または抗ＣＤ４３エンゲージャーを作出するためのベクターまたはプラスミド。

【請求項63】

ＣＤ４５、ＣＤ１４８またはＣＤ４３に対する膜結合型抗体、ナノボディ、または単鎖をコードするベクターまたはプラスミド。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

細胞療法は、損傷した組織および／または臓器を置き換えるために現在使用されている現代科学の素晴らしい達成であり、糖尿病、網膜色素変性症、パーキンソン病、心筋梗塞、リンパ腫および白血病を含む血液がん、貧血および血球減少症を含む骨髄不全症候群、ウィスコット－オルドリッチ症候群（ＷＡＳ）および重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）を含む遺伝性免疫障害、サラセミア、鎌状赤血球貧血および先天性赤血球形成異常性貧血を含む異常ヘモグロビン症、リソソーム貯蔵障害、ガラクトース血症、フェニルケトン尿症およびグリコーゲン貯蔵病を含む遺伝性代謝障害、視神経脊髄炎を含む神経学的障害、膝関節置換術を含む軟骨置換術、ならびにクローン病などを含む多くの病気に対して有望であるようである。臓器移植と同様に、細胞療法もまた、制限されたドナー利用可能性および免疫拒絶という課題に直面している。これは、細胞を免疫特権的とする機構の開発を要求する。免疫特権細胞は、「オフザシェルフ」細胞製造物の生成を可能とするだけでなく、「オフザシェルフ」臓器の生成にも繋がり得る。

【0002】

ユニバーサル細胞は、免疫応答のトリガーとなることなく任意の患者に投与することができる細胞である。これは、これらの分野が作られて以降、臓器移植および細胞療法の究極の目標となってきた。ユニバーサル細胞の欠如は、一般にオフザシェルフ療法を制限し、多くの療法を、ドナーおよびレシピエントの間の緊密な組織マッチまで低減させる。ほぼ全ての症例において免疫抑制薬は重大な副作用と共に投与される。

【0003】

免疫抑制剤の投与の自明な副作用は、感染症およびがんに対する全般的感受性の増加である。一般的に使用される免疫抑制薬としては、シクロスポリン、アザチオプリン、抗リンパ芽球、抗胸腺細胞グロブリン、ムロモナブ－ＣＤ３、およびブタ抗リンパ球グロブリン（Ｐ－ＡＬＧ）が挙げられる。シクロスポリンは、腎毒性、肝毒性、高カリウム血症、高血圧、振戦、歯肉過成長、および多毛症を引き起こすことが公知である。アザチオプリンは骨髄抑制を抑制して白血球減少症に繋がる。抗リンパ芽球および抗胸腺細胞グロブリンは、アレルギー型反応、例えば発熱、悪寒、および低血圧を引き起こし得る外来性抗体である。モノクローナル抗体（ムロモナブ－ＣＤ３、ＯＫＴ３）の初期の副作用はＰ－ＡＬＧのそれに類似している。それは、高熱、悪寒戦慄、頭痛、硬直、および低血圧を含む。Ｍｉｎ， Ｄ． Ｉ． ａｎｄ Ｍｏｎａｃｏ， Ａ． Ｐ． （１９９１）， Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ． Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ： Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｔｈｅｒａｐｙ， １１： １１９Ｓ－１２５Ｓ。

【0004】

当該技術分野は、任意のレシピエントと適合性の細胞を製造する試みの多くの例を含有する。最も一般的なアプローチはベータ－２ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）の妨害であり、これは全てのクラスＩ分子の表面発現を排除するが、細胞をナチュラルキラー（ＮＫ）細胞による溶解に脆弱なままとする。ヒト多能性幹細胞（ＰＳＣ）中のＢ２Ｍ座位におけるＨＬＡ－Ｅ遺伝子の挿入は、ＨＬＡ－Ａ、ＢまたはＣのいずれの表面発現もなしに、ＨＬＡ－Ｅ一本鎖二量体（Ｂ２Ｍに融合している）または三量体（Ｂ２Ｍおよびペプチド抗原に融合している）の誘導性の、調節された、表面発現を付与する。これらのＨＬＡ操作型ＰＳＣおよびそれらの分化誘導体は、ＣＤ８^＋ Ｔ細胞により同種として認識されず、抗ＨＬＡ抗体に結合せず、ＮＫ媒介性溶解に対して抵抗性である。Ｇｏｒｎａｌｕｓｓｅ，
Ｇｅｒｍａｎ Ｇ，Ｈｉｒａｔａ， Ｒｏｌｉ Ｋ，Ｆｕｎｋ， Ｓａｒａｈ Ｅ， Ｒｉｏｌｏｂｏｓ， Ｌａｕｒａ，Ｌｏｐｅｓ， Ｖａｎｄａ Ｓ， Ｍａｎｓｋｅ， Ｇａｂｒｉｅｌ， Ｐｒｕｎｋａｒｄ， Ｄｏｎｎａ， Ｃｏｌｕｎｇａ， Ａｒｉｃ
Ｇ， Ｈａｎａｆｉ， Ｌａｉｌａ－Ａｉｃｈａ， Ｃｌｅｇｇ， Ｄｅｎｎｉｓ Ｏ，
Ｔｕｒｔｌｅ， Ｃａｍｅｒｏｎ， Ｒｕｓｓｅｌｌ， Ｄａｖｉｄ Ｗ．； ＨＬＡ－Ｅ－ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｅｓｃａｐｅ ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ａｎｄ ｌｙｓｉｓ ｂｙ ＮＫ ｃｅｌｌｓ， Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ （Ｖｏｌ ３５ ｐ ７６５） ２０１７／０５／１５／ｏｎｌｉｎｅ；およびＧｌａｓ Ｒ， Ｆｒａｎｋｓｓｏｎ Ｌ， Ｏｈｌｅｎ Ｃ， Ｈｏｇｌｕｎｄ Ｐ， Ｋｏｌｌｅｒ Ｂ， Ｌｊｕｎｇｇｒｅｎ ＨＧ， ｅｔ ａｌ． Ｍａｊｏｒ ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｃｏｍｐｌｅｘ ｃｌａｓｓ Ｉ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｄ －ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ ｋｉｌｌｉｎｇ ｏｆ ｂｅｔａ ２－ｍｉｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ＣＤ８＋ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ． １９９２；８９（２３）：１１３８１－５。そのようなアプローチは、一部の細胞を免疫系による認識から予防するが、真のユニバーサル細胞を提供しない遺伝子操作アプローチである。さらには、ＨＬＡ－ＥとＮＫＧ２ＡおよびＮＫＧ２Ｃとの間の潜在的なシス相互作用は、グラフトの機能に影響して最適以下の細胞製造物に繋がり得る。さらに、細胞製造物は、全てのＨＬＡクラスＩ分子の同時のノックアウトおよびＨＬＡ－Ｅ Ｂ２Ｍ融合タンパク質のノックインからなる複数の遺伝子編集ステップにおいて生成される。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９および他の遺伝子編集技術は、免疫系にとって見えない「オフザシェルフ」ドナー細胞を作出するための競争を開始させた。そのような細胞を作出するための一般的なアプローチは、免疫認識のために要求される遺伝子、特にＨＬＡクラスＩおよびＩＩタンパク質のマニピュレーションを伴う。他のアプローチは、免疫抑制分子、例えばＰＤ－Ｌ１およびＣＴＬＡ４－Ｉｇを発現するように細胞を改変することにより同種細胞ベース療法に対して寛容を誘導するためにある特定の細菌、ウイルス、寄生生物、胎児、およびがん細胞により使用される免疫偽装（ｉｍｍｕｎｅ－ｃｌｏａｋｉｎｇ）戦略の知識を活用する。細胞および組織拒絶に繋がる同じ機構はまた、自己免疫疾患に結び付けられる。安全かつ有効なユニバーサル細胞に対する必要性が当該技術分野において依然として存在する。

【課題を解決するための手段】

【0006】

多くの病原性および非病原性微小生物が本発明による免疫系を形成させてきたため、それら自体は、特に慢性感染症において見られる、免疫逃避を進化および熟達させてきた。エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）は１つのそのような免疫系忌避者の例である。病原体を免疫特権的とする様々な病原体により進化された免疫逃避機構を活用することが可能であることを本発明者らは発見した。ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）は、ＣＤ４５とのＵＬ１１タンパク質（図２７）のエンゲージメントを通じてＴ細胞活性を阻害して、Ｔ細胞の活性化および／または発生のために要求される近位シグナル伝達の妨害を結果的にもたらす。同様に、アデノウイルスからのＥ３タンパク質（図２１）はＣＤ４５とエンゲージし、ＮＫおよびＴ細胞を阻害する。遺伝子改変を通じて、グラフト細胞表面上のＣＤ４５に対する結合性分子を発現させることによりグラフト拒絶を回避できることを本発明者らは示した。（図７～１２）。同じ道筋にしたがって、本発明者らはまた、ＣＤ４５に対するモノクローナル抗体の一本鎖（ａ－ＣＤ４５－ｓｃ）を組み立てた（図２４）。ＣＤ４５エンゲージャーを発現するように改変された細胞が、それらの免疫逃避特性についてここに報告される。この目的のために、ＵＬ１１、Ｅ３．４９Ｋもしくはａ－ＣＤ４５－ｓｃまたはＧＦＰ（対照として）を発現する標的細胞に対するＮＫおよびＴ細胞の細胞傷害性を試験し、比較した（図７～１２）。

【0007】

ＣＤ４５は、有核細胞上に発現される膜貫通タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）である。それは、重度にグリコシル化された大きい細胞外ドメインおよびタンデム細胞内ホスファターゼドメインを有する。ＣＤ４５はＢおよびＴ細胞の表面積の約１０％をカバーし、そこにおいて膜近位シグナル伝達を支配することにより細胞の発生および活性化を調節する。細胞シナプス形成後に、ＣＤ４５は、ＳＲＣファミリーキナーゼのテイル中の阻害性チロシンを脱リン酸化して、「オープン」の非阻害コンホメーションを可能とする。「オープン」のＳＲＣファミリーキナーゼは、それら自体のキナーゼドメイン活性化ループ上の自己リン酸化を通じてキナーゼ活性の上昇を達成する。活性ＳＲＣファミリーキナーゼは、免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含有するタンパク質分子およびＳＹＫファミリーキナーゼをさらにリン酸化することで、シグナルの伝達、伝播および増幅を結果としてもたらす。成功裏の細胞免疫反応において、ＣＤ４５は免疫シナプスから除外され、反応の中止でのみシナプス中に戻される。ＣＤ４５は、活性化ループリン酸化を脱リン酸化し、ＳＲＣファミリーキナーゼ活性を低下させて、免疫シグナル伝達の終了を結果としてもたらす。さらに、それはまた、ヤヌスキナーゼを脱リン酸化することでサイトカイン受容体シグナル伝達を減弱する。ＣＤ４５はまた、ＺＡＰ７０およびＣＤ３－ゼータを含む他の近位シグナル伝達分子を脱リン酸化し得る。ＣＤ４５は、膜近位ドメインの内因性触媒活性を有する、重度にグリコシル化された細胞外ドメインおよび細胞内タンデムホスファターゼドメインからなる構成的な活性のＩ型膜ホスファターゼである。膜近位細胞外領域は、フィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン、続いてシステインリッチドメインおよび重度にグリコシル化された遠位領域からなる。ＣＤ４５遺伝子は複数のエクソンを有し、４（Ａ）、５（Ｂ）、６（Ｃ）エクソンの選択的スプライシングは可変の長さの転写物を生成する。ヒトＣＤ４５は、選択的エクソン使用の結果であり得、ＡＢＣ、ＡＢ、ＢＣ、ＢおよびＯアイソフォームを生成し得る。３つ全てのエクソン（Ａ、ＢおよびＣ）が欠失した最短の生成物はＣＤ４５ＲＯと呼ばれ、全てのこれらのエクソンを含有するものは最長であり、ＣＤ４５ＲＡＢＣと呼ばれる。異なるアイソフォームは、様々なリンパ球において発生および活性化マーカーとして使用される。ＣＤ４５ＲＯは、全てのアイソフォームの中で、標的化される保存されたドメインである。

【0008】

ＣＤ１４８は、重度にグリコシル化された大きいフィブロネクチン細胞外ドメインおよび細胞内触媒ドメインを有する受容体チロシンホスファターゼである。造血系列と共に、ＣＤ１４８は血管および腺管内皮細胞においても発現され、そこにおいて細胞の増殖および形質転換を負に調節する。ＣＤ１４８の喪失はがん細胞株において観察されており、再発現はインビトロおよびインビボの両方で腫瘍成長の抑制を結果としてもたらした。ＣＤ１４８は、ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＨＧＦＲおよびＦＧＦＲを含む多数の増殖因子受容体ならびにｐ８５、ＰＬＣγ１、およびＥＲＫ１／２のような他の鍵となる下流のシグナル伝達分子を脱リン酸化する。

【0009】

ＣＤ４３は、幹細胞、Ｔ細胞、単球、顆粒球、ＮＫ細胞、および血小板を含む造血細胞上に発現される大きい細胞外ドメインおよび小さい球状細胞内ドメインを有する高度にグリコシル化されたムチン型タンパク質である。ＣＤ４３細胞外ドメインは、Ｅ－セレクチン、ガレクチン－１およびガレクチン－３、シグレック－１、Ｍ－フィコリン、インテグリン、細胞表面ヌクレオリン、ならびにＩＣＡＭ－１（細胞間接着分子１型）との相互作用を通じて接着を促進する。保存された細胞内ドメインは、エズリン、ラディキシンおよびモエシン（ＥＲＭ）タンパク質への結合を通じた細胞骨格への接続を媒介するシグナル伝達に関与するが、ＣＤ４３は、ＳＨ３結合性コンセンサスに似たプロリンリッチ配列、およびＣＤ４３の核局在性を説明する核局在化シグナル（ＮＬＳ）を有する。

【0010】

Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）は、３アミノ酸の短い細胞内ドメインを有する膜結合型免疫グロブリンである。ＢＣＲは２つの同一の重鎖および２つの軽鎖から作られている。細胞外ドメインは、抗原を特異的に認識して結合する能力を有する。ＢＣＲは、鎖Ｉｇα（アル
ファ）およびＩｇβ（ベータ）を含有する２つの会合したＩＴＡＭにより補償される細胞内シグナル伝達を欠いている。抗原への成功裏の結合後に、ＢＣＲはＢ細胞の活性化および成熟に繋がるシグナルを伝達する。クラススイッチ後に、ＢＣＲは、膜結合型から放出形態に切り替えられ、抗体と呼ばれる。

【0011】

免疫シナプスは、標的細胞およびリンパ球の間のインターフェースであり、活性化および調節分子の蓄積に起因して超分子活性化クラスター（ＳＭＡＣ）とも呼ばれる（図１Ａ～１Ｅ、左側）。免疫シナプス形成の前に、分子は確率論的に分布している（図１Ａ、左側）。標的ＭＨＣｐ複合体とのＴＣＲのライゲーションで（図１Ｂ、左側）、ＬＣＫは保持されると同時にＣＤ４５は周縁に移動されまたは押される（図１Ｃ、左側）。これは、帰結として、ＬＣＫの活性化を結果としてもたらす。最後に、ＣＤ４５は周縁に押されると、補助受容体がライゲートして成熟シナプスの形成を結果としてもたらす（図１Ｄ、左側）。このインターフェース、またはＳＭＡＣは、免疫細胞認識に関与する分子の同心円から構成される。内側の最も中心のＳＭＡＣ（ｃＳＭＡＣ）は、ＴＣＲ／ＣＤ３／ＭＨＣｐ、ＣＤ２８／ＣＤ８０、ＳＲＣファミリーキナーゼ、およびＰＫＣθからなる。ｃＳＭＡＣの外側には、ＬＦＡ－１、ＩＣＡＭ－１、およびタリンの接着リングからなる周縁ＳＭＡＣ（ｐＳＭＡＣ）があり、続いて、ＣＤ４５、ＣＤ４３およびＣＤ１４８を含む糖タンパク質からなる、遠位ＳＭＡＣ（ｄＳＭＡＣ）と呼ばれる最も外側のサークルがある。

【0012】

本発明のシステムにおいて、グラフト細胞および細胞傷害性細胞、例えばＴ細胞またはＮＫ細胞の間の細胞インターフェースの中央にバルキーなタンパク質、例えばＣＤ４５を留置することにより免疫シナプスの形成および構造のシークエンスを妨害する（図１Ａ～Ｅ、右側；図２Ａ～２Ｄ）。これは、生理学的ＳＭＡＣの形成（グラフト細胞－Ｔ細胞相互作用の場合）を予防するだけではない。それはまた、シグナル伝達経路の連続的な脱リン酸化を結果としてもたらす。それはまた、ＴＣＲ／ＣＤ３／ＭＨＣｐなどの妨害を結果としてもたらし、細胞は、ＴＣＲ／ＣＤ３／ＭＨＣｐにエンゲージするために十分に近くに達しないことさえある。

【0013】

ＣＤ１４８およびＣＤ４３は、より明白でない様式であるが、ＣＤ４５と同様に使用され得る。ある特定の実施形態において、ＣＤ４５、ＣＤ１４８、および／またはＣＤ４３は、単独でまたは他の分子と組み合わせて留置され得る。

【0014】

実施形態において、本発明は、ＣＤ４５、ＣＤ１４８、またはＣＤ４３の能力をモジュレートして、細胞傷害性細胞と機能的な免疫学的シナプスを形成することにより細胞傷害性を予防するように構成された１つまたは複数の分子または細胞を含む治療剤を含む。実施形態において、治療剤は、タンパク質、アプタマー、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ナノ粒子、または該１つもしくは複数の分子を発現もしくは分泌する細胞を含んでもよい。実施形態において、治療剤は、タンパク質、好ましくは抗体を含むタンパク質、より好ましくは単鎖抗体またはＶＨＨナノボディを含むタンパク質を含んでもよい。実施形態において、治療剤は、ナノ粒子、好ましくは脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）、デンドリマー、またはリボ核タンパク質（ＲＮＰ）を含んでもよい。実施形態において、治療剤は、細胞外小胞、好ましくはエクソソームまたは微小胞を含んでもよい。実施形態において、治療剤は、細胞、好ましくは真核細胞、より好ましくは鳥細胞または哺乳動物細胞、例えば、マウス、ブタ、ウシ、イヌ、ネコ、もしくはヒツジ細胞、最も好ましくはヒト細胞を含んでもよい。実施形態において、治療剤は、造血細胞、幹細胞、リンパ系細胞、骨髄細胞、赤血球、または血小板を含んでもよい。実施形態において、治療剤は、１つまたは複数の賦形剤または添加剤、好ましくは充填剤、増量剤、希釈剤、湿潤剤、溶媒、乳化剤、防腐剤、吸収促進剤、持続放出マトリックス、塩、緩衝剤、デンプン、糖、微結晶セルロース、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、抗酸化剤、可塑剤、ゲル化剤、増稠剤、硬化剤（ｈａｒｄｅｎｅｒｓ）、硬化剤（ｓｅｔｔｉｎｇ
ａｇｅｎｔｓ）、懸濁化剤、界面活性剤、担体、安定化剤、およびこれらの組合せのうちの１つまたは複数を含んでもよい。実施形態において、治療剤は、経口、皮膚、経腸、または非経口投与用であってもよい。実施形態において、治療剤は、注射（例えば、疾患組織への直接注射もしくは系注射）、パッチもしくは他の経皮送達デバイス、または灌流を介して送達されてもよい。実施形態において、治療剤は、ウイルスもしくは細菌起源の成分、好ましくはＵＬＬもしくはＥ３／４９ｋ、またはその断片を含んでもよい。実施形態において、治療剤は、例えば、ＵＬＬタンパク質もその断片も含まないまたはＥ３／４９ｋタンパク質もその断片も含まない、ウイルスまたは細菌起源の成分を含んでもよい。実施形態において、治療剤は、配列番号１、３、５、６４、６６、６８、７１、７３、２２０、２２３、もしくは２２４、または配列番号１、３、５、６４、６６、６８、７１、７３、２２０、２２３、もしくは２２４に対して少なくとも８０％の同一性を有するタンパク質を含んでもよい。実施形態において、治療剤は、細胞の表面上に発現された１つまたは複数の分子を有する細胞を含んでもよい。実施形態において、細胞の表面上に発現された１つまたは複数の分子は、発現された膜貫通タンパク質を含み、かつ細胞はグラフト細胞を含む。実施形態において、膜貫通タンパク質は、ＣＤ４５、ＣＤ１４８、またはＣＤ４３に結合し得るものであってもよい。実施形態において、治療剤のＣＤ４５、ＣＤ１４８、またはＣＤ４３は、細胞傷害性細胞、好ましくはＴ細胞またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の表面上に存在してもよい。実施形態において、膜貫通タンパク質は、細胞傷害性細胞の表面上の発生中の免疫学的シナプス中にＣＤ４５、ＣＤ１４８、またはＣＤ４３を保持し、それにより機能的な免疫学的シナプスの形成を妨害し得るものであってもよい。

【0015】

別の実施形態において、本発明は、細胞傷害性細胞誘導性溶解を予防し得るタンパク質複合体であって、配列番号１、３、５、６４、６６、６８、７１、７３、２２０、２２３、もしくは２２４、または配列番号１、３、５、６４、６６、６８、７１、７３、２２０、２２３、もしくは２２４に対して少なくとも８０％の同一性を有するタンパク質を含むエンゲージャー；およびＴ細胞またはＮＫ細胞の表面上に発現されたＣＤ４５、ＣＤ１４８、またはＣＤ４３タンパク質を含む、タンパク質複合体を含む。

【0016】

別の実施形態において、本発明は、機能的な免疫学的シナプスの妨害用の組成物を製造する方法であって、第１の細胞の表面上に１つまたは複数の分子を発現させる工程であり、１つまたは複数の分子が、不完全な免疫学的シナプス中の第２の細胞の表面上にＣＤ４５、ＣＤ１４８、またはＣＤ４３を保持し、それにより第１の細胞および第２の細胞の間の機能的な免疫学的シナプスの形成を妨害または阻害するように構成されている工程を含む、方法を含む。

【0017】

別の実施形態において、本発明は、上記の治療剤をそれを必要とする対象に投与することを含む、ＮＫ媒介性溶解からの逃避を促進する方法を含む。実施形態において、方法は、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、および／またはＵＬＢＰに結合するＮＫＧ２Ｄの阻害または妨害を含んでもよい。実施形態において、方法は、ヒトキラー免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）ファミリーのメンバー、ＣＤ９４－ＮＫＧ２Ｃ／Ｅ／Ｈヘテロ二量体受容体、ＮＫＧ２Ｄ、天然細胞傷害性受容体、例えばＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、およびＮＫｐ４６、ネクチン／ネクチン様結合性受容体ＤＮＡＭ－１／ＣＤ２２６およびＣＲＴＡＭ、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞により発現される、それらの活性化を調節する受容体、ＳＬＡＭファミリー受容体（２Ｂ４／ＣＤ２４４、ＣＲＡＣＣ／ＳＬＡＭＦ７、およびＮＴＢ－Ａ／ＳＬＡＭＦ６を含む）の他に、ＦｃガンマＲＩＩＩＡ／ＣＤ１６ａ、ＣＤ２７、ＣＤ１００／セマフォリン４Ｄ、およびＣＤ１６０から選択される活性化ＮＫ細胞受容体の妨害を含んでもよい。実施形態において、対象は、以下の状態：自己免疫疾患、リンパ腫および白血病を含む血液がん；貧血および血球減少症を含む骨髄不全症候群；ＷＡＳおよびＳＣＩＤを含む遺伝性免疫障害；鎌状赤血球疾患（ＳＣＤ）およびサラセミアを含む異常ヘモグ
ロビン症；視神経脊髄炎を含む神経学的障害；ならびに移植片対宿主病のうちの１つまたは複数を有するリスクがあるまたは患っていてもよい。

【0018】

別の実施形態において、本発明は、上記のような治療剤をそれを必要とする対象に投与することを含む、Ｔ細胞媒介性溶解からの逃避を促進する方法を含む。実施形態において、方法は、ＭＨＣペプチドに結合するＴ細胞受容体の阻害または妨害を含んでもよい。実施形態において、それを必要とする対象は、乾癬および白斑のうちの１つまたは複数を有するリスクがあるまたは患っていてもよい。

【0019】

別の実施形態において、本発明は、ＣＤ４５を発現する細胞の表面上にＣＤ４５を位置的に留置して機能的な免疫学的シナプスの形成を妨害する方法であって、ＣＤ４５を発現する細胞を、ＣＤ４５の細胞外ドメインの膜近位領域に対して親和性を有する剤で処理し、それにより、機能的な免疫学的シナプスの形成のために必要な細胞の表面上に発現される他の膜タンパク質に対してＣＤ４５を位置的に留置することを含む、方法を含む。

【0020】

別の実施形態において、本発明は、その表面上にエンゲージャーを含み、かつ１つまたは複数の宿主細胞傷害性細胞とのシナプス形成を回避するように構成された非自家細胞を含む。実施形態において、宿主細胞傷害性細胞は、ナチュラルキラー細胞、Ｔ細胞、またはマクロファージである。実施形態において、細胞傷害性細胞は、Ｔ細胞、好ましくはガンマ－デルタＴ細胞、ＣＤ８^＋ Ｔ細胞、ＣＤ４^＋ Ｔ細胞、または粘膜関連インバリアントＴ細胞である。実施形態において、非自家細胞は遺伝子改変を含まない。実施形態において、非自家細胞はエンゲージャーで処理されていてもよい。

【0021】

別の実施形態において、本発明は、移植用の異種細胞を製造する方法であって、移植されるべき異種細胞を上記の治療剤を用いて保護することを含む、方法を含む。実施形態において、治療剤は、異種細胞の移植の前に、または異種細胞と並行して宿主に投与されてもよい。実施形態において、治療剤は、移植用の異種細胞の表面に結合していてもよい。実施形態において、治療剤は細胞であってもよく、かつ細胞は、エンゲージャーをその表面上または細胞外小胞中に発現するように遺伝子改変されていてもよい。

【0022】

別の実施形態において、本発明は、固形臓器またはオルガノイド移植片の拒絶を予防する方法であって、固形臓器またはオルガノイドの細胞に遺伝子を形質導入またはトランスフェクトして、固形臓器またはオルガノイド移植片の細胞への細胞傷害性細胞の結合を予防または阻害することを含む、方法を含む。実施形態において、遺伝子はエンゲージャーをコードしてもよく、かつエンゲージャーは、細胞傷害性細胞への固形臓器またはオルガノイドの曝露での機能的な免疫学的シナプスの形成を阻害するために有効な量または密度で発現されてもよい。

【0023】

別の実施形態において、本発明は、膜結合型エンゲージャーを含む造血幹細胞をそれを必要とする対象に投与することを含む、がんを処置する方法を含む。

【0024】

別の実施形態において、本発明は、（ｉ）シグナルペプチド、（ｉｉ）抗体の重鎖、（ｉｉｉ）第１のリンカー、（ｉｖ）抗体の軽鎖、（ｖ）任意選択的に、第２のリンカー、（ｖｉ）ストーク、（ｖｉｉ）膜貫通領域、および（ｖｉｉｉ）任意選択的に、細胞内領域を含んでもよい、組換えタンパク質を含む。実施形態において、組換えタンパク質は、軽鎖をストークに連結する第２のリンカーを含んでもよい。実施形態において、組換えタンパク質は、単鎖抗体、好ましくはＣＤ４５、ＣＤ１４８、またはＣＤ４３に特異的に結合する単鎖抗体であってもよい。実施形態において、（ｉ）～（ｖｉｉ）の各々が存在してもよく、かつタンパク質のアミノ末端からカルボキシル末端への順序で接続されていてもよい。実施形態において、シグナルペプチドはＩＬ２シグナルペプチドであってもよく
；第１のリンカーはＳＧＧＧＧモチーフを含んでもよく、かつ／または５～６０、好ましくは１０～５０、より好ましくは２０～４５アミノ酸で長さが変動してもよく；第２のリンカーが存在する場合、それは、５～６０、好ましくは５～４０、より好ましくは７～１５アミノ酸で長さが変動してもよく；ストークは、少なくとも８個かつ２００個以下のアミノ酸の長さであってもよく、かつ膜貫通領域は、ＣＤ３４、ＣＤ４５、ＣＤ２８、および／またはＣｄ８ａに由来してもよい。

【0025】

別の実施形態において、本発明は、エンゲージャーおよび外因性自殺遺伝子を含む細胞を含む。

【0026】

別の実施形態において、本発明は、膜結合型ＣＤ４５、ＣＤ１４８、および／またはＣＤ４３を発現する第１の細胞傷害性細胞であって、膜結合型ＣＤ４５、ＣＤ１４８、および／またはＣＤ４３を発現する第２の細胞傷害性細胞との間の機能的な免疫学的シナプスの形成を予防するように処理されてもよい、第１の細胞傷害性細胞を含む。実施形態において、細胞傷害性細胞は、ナチュラルキラー細胞、Ｔ細胞、またはマクロファージであってもよい。

【0027】

別の実施形態において、本発明は、細胞傷害性細胞の結合を予防するように処理されたグラフトであって、処理がグラフトを上記のような治療剤に曝露することを含む、グラフトを含む。

【0028】

別の実施形態において、本発明は、エンゲージャーをコードするｍＲＮＡまたはＤＮＡをそれを必要とする対象に投与し、それにより機能的な免疫学的シナプスの形成をモジュレートして炎症を制御することを含む、炎症を制御する方法を含む。実施形態において、機能的な免疫学的シナプスの形成が阻害され、それにより炎症が低減されてもよい。

【0029】

別の実施形態において、本発明は、移植に対する細胞傷害性細胞の応答を低減させるためのエンゲージャーの使用を含む。実施形態において、使用は、ＨＬＡ－Ｉおよび／またはＨＬＡ－ＩＩのノックアウトまたはノックダウンの非存在下で行われてもよい。実施形態において、使用は、ＨＬＡ－１および／またはＨＬＡ－ＩＩのノックアウトまたはノックダウンと組み合わせて行われてもよい。

【0030】

別の実施形態において、本発明は、表面結合型エンゲージャーおよびキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む細胞を含む。実施形態において、ＣＡＲは、ａ－ＣＤ３８ＣＡＲ（配列番号２１８）またはそれに対して少なくとも８０％の同一性を有するそのバリアントを含む。実施形態において、ＣＡＲは、ａ－ＣＤ１９ＣＡＲ（配列番号２１６）またはそれに対して少なくとも８０％の同一性を有するそのバリアントを含む。

【0031】

別の実施形態において、本発明は、細胞の表面上に構成された膜貫通ドメインを含む抗ＣＤ４５、抗ＣＤ１４８、または抗ＣＤ４３エンゲージャーを含む。実施形態において、本発明は、ＣＤ４５、ＣＤ４３またはＣＤ１４８に対する膜結合型抗体、ナノボディ、または単鎖を含むエンゲージャーを含む。

【0032】

別の実施形態において、本発明は、プロモーターに作動可能に連結した抗ＣＤ４５、抗ＣＤ１４８、または抗ＣＤ４３エンゲージャーをコードするＤＮＡを含む抗ＣＤ４５、抗ＣＤ１４８、または抗ＣＤ４３エンゲージャーを作出するためのベクターまたはプラスミドを含む。実施形態において、本発明は、ＣＤ４５、ＣＤ１４８またはＣＤ４３に対する膜結合型抗体、ナノボディ、または単鎖をコードするベクターまたはプラスミドを含む。

【図面の簡単な説明】

【0033】

【図1A】図１Ａ～１Ｅは、成熟免疫シナプスに繋がる超分子活性化クラスター（ＳＭＡＣ）形成ステージを示すスナップショット図である。

【図1B】図１Ａ～１Ｅは、成熟免疫シナプスに繋がる超分子活性化クラスター（ＳＭＡＣ）形成ステージを示すスナップショット図である。

【図1C】図１Ａ～１Ｅは、成熟免疫シナプスに繋がる超分子活性化クラスター（ＳＭＡＣ）形成ステージを示すスナップショット図である。

【図1D】図１Ａ～１Ｅは、成熟免疫シナプスに繋がる超分子活性化クラスター（ＳＭＡＣ）形成ステージを示すスナップショット図である。

【図1E】図１Ａ～１Ｅは、成熟免疫シナプスに繋がる超分子活性化クラスター（ＳＭＡＣ）形成ステージを示すスナップショット図である。

【図2A】図２Ａは、宿主Ｔ細胞およびグラフト細胞の間の免疫シナプスを示す図である。ドナーＭＨＣ－ペプチド複合体との宿主ＴＣＲのエンゲージメントはグラフトの殺傷に繋がる。

【図2B】図２Ｂは、宿主Ｔ細胞、およびＣＤ４５をシナプスの中央に保つ新規のエンゲージャーを発現するグラフト細胞の間の相互作用を示す図である。これはグラフトの無殺傷および機能的な免疫学的シナプスの形成の欠如に繋がる。

【図2C】図２Ｃは、宿主ＮＫ細胞およびグラフト細胞の間の免疫シナプスを示す図である。レシピエントリガンドとの宿主活性化受容体のエンゲージメントはグラフトの殺傷に繋がる。

【図2D】図２Ｄは、宿主ＮＫ細胞、およびＣＤ４５をシナプスの中央に保つ新規のエンゲージャーを発現するグラフト細胞の間の相互作用を示す図である。これはグラフトの無殺傷および機能的な免疫学的シナプスの形成の欠如に繋がる。

【図3】図３はプラスミドＬｅＧＯ－ｉＧ２－ＵＬ１１のマップである。

【図4】図４はプラスミドＬｅＧＯ－ｉＧ２－Ｅ３．４９ｋのマップである。

【図5】図５はプラスミドＬｅＧＯ－ｉＧ２－Ａ－ＣＤ４５－ＳＣのマップである。

【図6】図６は安定な細胞株の生成を示す図である。

【図7】図７は、ａ－ＣＤ４５－ｓｃ、Ｅ３．４９ＫまたはＵＬ１１で形質転換された細胞（対照は形質転換されていない）における細胞溶解の阻害を示す棒グラフである。ｙ軸は、ＰＢＭＣとインキュベートされたＫ５６２細胞における特異的溶解^５１Ｃｒ放出パーセントを示す。エフェクター：標的（Ｅ：Ｔ）比をバーのグループ分けの下に示す。

【図8】図８は、ａ－ＣＤ４５－ｓｃ、Ｅ３．４９ＫまたはＵＬ１１で形質転換された細胞（対照は形質転換されていない）における細胞溶解の阻害を示す棒グラフである。ｙ軸は、ＮＫ９２細胞とインキュベートされたＫ５６２細胞における特異的溶解^５１Ｃｒ放出パーセントを示し；Ｅ：Ｔ比をバーのグループ分けの下に示す。

【図9】図９は、ＰＢＭＣ細胞に曝露された場合の、ａ－ＣＤ４５－ｓｃ、Ｅ３．４９ＫまたはＵＬ１１で形質転換されたＫ５６２細胞（対照は形質転換されていない）における細胞溶解の阻害を示す線グラフである。ｙ軸は、ＰＢＭＣとインキュベートされたＫ５６２細胞における特異的溶解^５１Ｃｒ放出パーセントを示し；ｘ軸はＥ：Ｔ比を示す。

【図10】図１０は、ＮＫ９２細胞に曝露された場合の、ａ－ＣＤ４５－ｓｃ、Ｅ３．４９ＫまたはＵＬ１１で形質転換されたＫ５６２細胞（対照は形質転換されていない）における細胞溶解の阻害を示す線グラフである。ｙ軸は、ＮＫ９２細胞とインキュベートされたＫ５６２細胞における特異的溶解^５１Ｃｒ放出パーセントを示し；ｘ軸はＥ：Ｔ比を示す。

【図11】図１１は、Ｔ細胞に曝露された場合の、ａ－ＣＤ４５－ｓｃ、Ｅ３．４９ＫまたはＵＬ１１で形質転換されたＲＰＭＩ８８２２６細胞（対照は形質転換されていない）における細胞溶解の阻害に関する予言的なデータを示す線グラフである。ｙ軸は特異的溶解^５１Ｃｒ放出パーセントを指し；ｘ軸はＥ：Ｔ比を示す。

【図12】図１２は、ＣＤ８^＋ Ｔ細胞に曝露された場合の、ａ－ＣＤ４５－ｓｃ、Ｅ３．４９ＫまたはＵＬ１１で形質転換されたＣＤ３４分化Ｔ様細胞（対照は形質転換されていない）における細胞溶解の阻害に関するデータを示す線グラフである。ｙ軸は特異的溶解^５１Ｃｒ放出パーセントを指し；ｘ軸はＥ：Ｔ比を示す。

【図13】図１３はプラスミドＬｅＧＯ－ｉＧ２－ａ－ＣＤ４５－（Ｍ）－ＶＨＨ１のマップである。

【図14】図１４はプラスミドＬｅＧＯ－ｉＧ２－ａ－ＣＤ４５－（Ｍ）－ＶＨＨ２のマップである。

【図15】図１５はプラスミドＬｅＧＯ－ｉＧ２－Ｅ３．４９Ｋ．Ｒ１のマップである。

【図16】図１６はプラスミドＬｅＧＯ－ｉＧ２－Ｅ３．４９Ｋ．Ｒ３のマップである。

【図17】図１７はプラスミドＬｅＧＯ－ｉＧ２－ｍＶＨＨ１－Ｅ３ＴＭのマップである。

【図18】図１８はプラスミドＬｅＧＯ－ｉＧ２－ｍＶＨＨ２－Ｅ３ＴＭのマップである。

【図19】図１９はプラスミドＬｅＧＯ－ｉＧ２－ａ－ＣＤ１９ＣＡＲのマップである。

【図20】図２０はプラスミドＬｅＧＯ－ｉＧ２－ａ－ＣＤ３８ＣＡＲのマップである。

【図21】図２１はＥ３．４９Ｋ（配列番号３）の図式的表現である。

【図22】図２２はＥ３．４９Ｋ．Ｒ１（配列番号６６）の図式的表現である。

【図23】図２３はＥ３．４９Ｋ．Ｒ３（配列番号６８）の図式的表現である。

【図24】図２４はａ－ＣＤ４５－ｓｃ（配列番号５）の図式的表現である。

【図25】図２５はｍ－ＶＨＨ１－Ｅ３－ＴＭ（配列番号２２０）の図式的表現である。

【図26】図２６はｍ－ＶＨＨ２－Ｅ３－ＴＭ（配列番号２２２）の図式的表現である。

【図27】図２７はＵＬ１１（配列番号１）の図式的表現である。

【図28】図２８はａ－ＣＤ３８ＣＡＲ（配列番号２１８）の図式的表現である。

【図29】図２９はａ－ＣＤ１９ＣＡＲ（配列番号２１６）の図式的表現である。

【図30】図３０は、ａ－ＣＤ４５－ｓｃを発現するＮＫ９２細胞による標的細胞の細胞溶解を示す線グラフである。

【図31】図３１は、ａ－ＣＤ４５－ｓｃを発現するＴＡＬＬ－１０４細胞による標的細胞の細胞溶解を示す線グラフである。

【図32】図３２は、インビボ実験について従った実験フローチャートである。

【図33】図３３は、ＰＢＭＣおよびダラツムマブで処理された、ルシフェラーゼおよびＣＤ４５エンゲージャーを形質導入されたＲＰＭＩ－８２２６細胞のＩＶＩＳ画像のコンピレーションである。同じ用量のＲＰＭＩ８２２６細胞が投与されるが、図３４のものと比較してより高い腫瘍負荷が観察される。

【図34】図３４は、ＰＢＭＣおよびダラツムマブで処理された、ルシフェラーゼを形質導入された（但し、ＣＤ４５エンゲージャーは形質導入されなかった）ＲＰＭＩ－８２２６細胞のＩＶＩＳ画像のコンピレーションである。制御された最小の残留疾患が観察される。

【図35】図３５は、ＰＢＭＣ曝露後のＫ５６２細胞におけるａ－ＣＤ４５－ｓｃの効果を示す線グラフである。図３５は、ＣＤ４５エンゲージャーを有するＫ５６２と比べたＫ５６２腫瘍保有マウスにおけるＩＶＩＳイメージング分析を示す。描写される全てのマウスはＰＢＭＣを与えられた。各線は１匹のマウスを表す。

【図36】図３６は、ハーセプチンで処理されたＰＢＭＣ曝露後のＳＫＯＶ３細胞におけるａ－ＣＤ４５－ｓｃの効果を示す線グラフである。図３６は、ＣＤ４５エンゲージャーを有するＳＫＯＶ３と比べたＳＫＯＶ３腫瘍保有マウスにおけるＩＶＩＳイメージング分析を示す。描写される全てのマウスは、ＰＢＭＣのみを与えられた対照群を除いて、ＰＢＭＣおよびトラスツズマブを与えられた。各線は１匹のマウスを表す。

【図37】図３７は、ＥＶへのｍＲＮＡの搭載の図式的スキームである。

【図38】図３８は、治療的ＥＶ注射後の関節炎スコアを示す線グラフである。スコアがより高いほど、それはより高い悪性度である。紅斑および腫脹のレベルの増加に基づいて０～４のスケールを使用して各肢をスコア付けした。

【図39A】図３９Ａおよび図３９Ｂは、治療的ＥＶ注射後の関節炎モデルにおけるＴＮＦａ（ｐｇ／１００μｇタンパク質）およびＩＬ１ｂ（ｐｇ／１００μｇタンパク質）分泌を示す棒グラフである。

【図39B】図３９Ａおよび図３９Ｂは、治療的ＥＶ注射後の関節炎モデルにおけるＴＮＦａ（ｐｇ／１００μｇタンパク質）およびＩＬ１ｂ（ｐｇ／１００μｇタンパク質）分泌を示す棒グラフである。

【図40】図４０は、ＥＶ製造／単離および治療的ＥＶの精製を示す図式的なフローチャートである。

【図41】図４１は、^５１Ｃｒ放出アッセイにより評価された、ａ－ＣＤ４５－ｓｃおよびａ－ＣＤ３８ＣＡＲを共発現するＮＫ９２細胞による標的細胞（ＲＰＭＩ８２２６）の細胞溶解を示す線グラフである。

【図42】図４２は、^５１Ｃｒ放出アッセイにより評価された、ａ－ＣＤ４５－ｓｃおよびａ－ＣＤ３８ＣＡＲを共発現するＮＫ９２細胞による標的細胞（ＣＤ３８ＫＯ ＲＰＭＩ８２２６）の細胞溶解を示す線グラフである。

【図43】図４３は、ａ－ＣＤ４５－ｓｃおよびａ－ＣＤ１９ＣＡＲを共発現するＮＫ９２細胞による標的細胞（ＲａｊｉおよびＪｕｒｋａｔ）の脱顆粒を示す棒グラフである。

【図44】図４４は、ａ－ＣＤ４５－ｓｃおよびａ－ＣＤ３８ＣＡＲを共発現するＮＫ９２との標的細胞（Ｋ５６２の生細胞イメージング共培養である。死細胞は明るく見える。エフェクター細胞は暗く見える。これは、図４２および図４３において実証されるものの顕微鏡表現である。

【発明を実施するための形態】

【0034】

優先権主張および参照による組込み
本出願は、２０１９年１２月５日に出願された米国仮特許出願第６２／９４３，８０７号に対する優先権を主張し、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。本明細書において参照される全ての参考文献は明示的に参照により組み込まれる。

【0035】

序論

【0036】

多能性幹細胞、例えば胚性幹細胞（ＥＳＣ）の分化能力により、該細胞は、移植用の任意の細胞種の無限の供給を提供することが可能となる。ＥＳＣは、任意の損傷した組織が修復または置換を必要とするパーキンソン、糖尿病、心臓血管疾患などのための「オフザシェルフ」細胞療法を提供することが期待された。しかし、免疫拒絶はこの機会の使用を劇的に限定した。人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）は、患者からの多能性細胞を生成し、次に要求される細胞種にそれらを分化させる解決策を提供した。ｉＰＳＣ生成、遺伝子修復および分化ならびに個々の患者のための治療的なおよび安全性の検証は、利便性およびコストの観点で手頃なものではない。依然として細胞療法分野の急所となっている免疫拒絶にもかかわらず、間葉幹細胞、ＣＡＲ－Ｔ細胞、および成体幹細胞の形態において注目すべき進歩が為されている。同種グラフトのインビボ持続のために免疫拒絶を予防するための多数の戦略が開発されている。

【0037】

連続的なサイクロスポリンおよびシクロホスファミドでの免疫抑制は、臓器移植および自己免疫の処置における唯一のオプションであった。さらには、ドナーリンパ球注入、キメラ抗原受容体改変Ｔ細胞療法、および他の遺伝子改変細胞の注入の文脈においてドナー細胞が約２週の期間にわたり保持され得る環境を創出するためにシクロホスファミドおよ
びフルダラビン処置レジメンの使用が一時的な宿主リンパ球枯渇のために利用されている。それはまた、遺伝子療法ベクターの延長されたインビボ発現のための代替的な薬において使用される。細胞移植において、同種グラフトの宿主Ｔ細胞媒介性拒絶を予防するために、ドナー細胞ＨＬＡが、可能な宿主ＣＤ８＋ Ｔ細胞（ＨＬＡクラスＩノックアウト）およびＣＤ４＋ Ｔ細胞（ＨＬＡクラスＩＩノックアウト）媒介性免疫逃避戦略としてノックアウトされた。同時に、ＮＫ細胞媒介性細胞傷害性を予防するために非古典的ＨＬＡ発現がこれらの細胞において強制された。同様に、ＣＴＬＡ４Ｉｇを使用して、Ｔ細胞ＣＤ２８補助受容体ライゲーションおよびそのためドナー細胞に対する免疫反応が予防され、ＣＤ４０ ｍＡｂを用いてＡＰＣおよびＢ細胞機能が減弱された。一部の研究では、免疫反応を予防するために細胞内シグナル伝達および抗原のプロセシングに再方向付けされたウイルスタンパク質が活用された。例えば、ＨＳＶからのサイトゾルタンパク質であるＩＣＰ４は、小胞体（ＥＲへのペプチドのＴＡＰ媒介性輸送を阻害するが、ＨＣＭＶタンパク質ＵＳ１１／２はＭＨＣ－Ｉの分解に繋がり、ＵＳ３はＥＲにおいてＭＨＣ－Ｉを保持し、ＵＳ６はＴＡＰを遮断する。

【0038】

本発明者らは、Ｔ細胞およびＮＫ細胞の調節タンパク質との直接的な細胞外の、細胞間トランス相互作用を標的化するウイルスにより用いられる免疫逃避方法を活用することを目的とする。ＵＬ１１はＲＬ１１タンパク質ファミリーのメンバーであり、ＣＭＶ感染細胞の表面上に発現され、白血球上のＣＤ４５に結合する（図３、２７）。タンパク質チロシンホスファターゼであるＣＤ４５は、Ｔ細胞抗原受容体（ＴＣＲ）シグナル伝達における鍵となる調節因子である。ＣＤ４５は、ＳＲＣファミリーキナーゼを、それらのＣ末端阻害性リン酸化を除去することにより活性化させる。活性化されたＳＲＣファミリーキナーゼはＣＤ３－ＴＣＲ複合体中のＩＴＡＭをリン酸化してシグナルを伝播させ、それによりＴ細胞を活性化させる。ＣＤ４５阻害は、ＴＣＲ媒介性シグナル伝達を遮断し、ヒトにおいて重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）を結果としてもたらす。ＵＬ１１はＣＤ４５に結合して下流のシグナル伝達を遮断することで、Ｔ細胞の活性化および発生の両方を遮断する。

【0039】

免疫適格個体において持続性の、無症候性の感染を可能にする免疫調節機能を有するタンパク質を含むヒトアデノウイルスのＥ３転写単位（図４、２１）。アデノウイルス（Ａｄ）種ＤからのＥ３．４９Ｋは独特であり、感染細胞のみに影響する他のアデノウイルス種からのＥ３とは異なり、非感染細胞に作用する。Ｅ３．４９Ｋは高度にグリコシル化されたＩ型タンパク質であり、切断後に細胞外４９ｋＤａ分子を放出する。Ｅ３．４９Ｋは、ＭＨＣ－Ｉを欠いた標的細胞のＮＫ細胞媒介性溶解およびＴ細胞のＴＣＲ複合体媒介性活性化／発生の両方を阻害することが示されている。本発明の設計は、個々のタンパク質およびＥ３．４９Ｋの細胞外４９Ｋに連結されたＵＬ１１タンパク質とのキメラタンパク質を含む。また、ＣＤ４５を標的化する第３の単鎖抗体が同じ目的のために加えられた。本発明者らはまた、単一ドメイン抗体を試験している。本発明者らは標的細胞上にこれらのタンパク質を発現させ、ＮＫおよびＴ細胞媒介性溶解についてそれらを試験した。

【0040】

図１Ａ（左側）を参照すると、非常に初期のＴＣＲ受容体活性化プロセスにおいて、ＣＤ４５は、他のバルキーな分子と共に、免疫シナプスから除外される。免疫シナプスは、免疫認識／反応に関与する分子の異なるグラジエントを含むリングからなる。内側の最も中心の超分子活性化クラスター（ｃＳＭＡＣ）は、ＴＣＲ／ＣＤ３／ＭＨＣｐ、ＣＤ２８／ＣＤ８０、ＳＲＣファミリーキナーゼ、ＰＫＣθである。ｃＳＭＡＣの外側には、ＬＦＡ－１、ＩＣＡＭ－１、およびタリンの接着リングを含むｐＳＭＡＣがある。ＣＤ４５、ＣＤ１４８およびＣＤ４３を含む糖タンパク質はこれらのリングの外側に移動される。

【0041】

ＣＤ１４８は、重度にグリコシル化された大きいフィブロネクチン細胞外ドメインおよび細胞内触媒ドメインを有する受容体チロシンホスファターゼである。造血系列と共に、
ＣＤ１４８は血管および腺管内皮細胞においても発現され、そこにおいて細胞の増殖および形質転換を負に調節する。ＣＤ１４８の喪失はがん細胞株において観察されており、再発現はインビトロおよびインビボの両方で腫瘍成長の抑制を結果としてもたらした。ＣＤ１４８は、ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＨＧＦＲおよびＦＧＦＲを含む多数の増殖因子受容体ならびにｐ８５、ＰＬＣγ１、およびＥＲＫ１／２のような他の鍵となる下流のシグナル伝達分子を脱リン酸化する。

【0042】

ＣＤ４３は、幹細胞、Ｔリンパ球、単球、顆粒球、ＮＫ細胞および血小板を含む造血細胞上に発現される大きい細胞外ドメインおよび小さい球状細胞内ドメインを有する高度にグリコシル化されたムチン型タンパク質である。ＣＤ４３細胞外ドメインは、Ｅ－セレクチン、ガレクチン－１およびガレクチン－３、シグレック－１、Ｍ－フィコリン、インテグリン、細胞表面ヌクレオリン、ならびにＩＣＡＭ－１（細胞間接着分子１型）との相互作用を通じて接着を促進する。保存された細胞内ドメインは、エズリン、ラディキシンおよびモエシン（ＥＲＭ）タンパク質への結合を通じた細胞骨格への接続を媒介するシグナル伝達に関与する。ＣＤ４３は、ＳＨ３結合性コンセンサスに似たプロリンリッチ配列、およびＣＤ４３の核局在性を説明する核局在化シグナル（ＮＬＳ）を有する。

【0043】

Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）は、３アミノ酸の短い細胞内ドメインを有する膜結合型免疫グロブリンである。ＢＣＲは２つの同一の重鎖および２つの軽鎖から作られている。細胞外ドメインは、抗原を特異的に認識して結合する能力を有する。ＢＣＲは、鎖ＩｇαおよびＩｇβを含有する２つの会合したＩＴＡＭにより補償される細胞内シグナル伝達を欠いている。抗原への成功裏の結合後に、ＢＣＲはＢ細胞の活性化および成熟に繋がるシグナルを伝達する。クラススイッチ後に、ＢＣＲは、膜結合型から放出形態に切り替えられ、抗体と呼ばれる。

【0044】

図２Ａを参照すると、図は、標的細胞溶解に繋がる本発明の非存在下でのＴ細胞および標的細胞の間のシナプスの形成を示す。図２Ｂにおいて、本発明のエンゲージャーを使用して、生理学的シナプスが予防され、溶解は起こらない。

【0045】

図２Ｃを参照すると、図は、標的細胞溶解に繋がる本発明の非存在下でのＮＫ細胞および標的細胞の間のシナプスの形成を示す。図２Ｄにおいて、本発明のエンゲージャーを使用して、生理学的シナプスが予防され、溶解は起こらない。

【0046】

エンゲージャーを介する免疫シナプス中のＣＤ４５の強制的な保持は細胞傷害性細胞による細胞溶解を予防することを本発明の提示するデータは示すが（図７～１２）、ＣＤ４３およびＣＤ１４８免疫シナプス保持を通じた細胞傷害性細胞の阻害もまた溶解を予防し得る。エンゲージャーは、ＣＤ４５、ＣＤ４３およびＣＤ１４８の結合に干渉するために使用される分子であってもよい。「エンゲージャー」は、ＣＤ４５、ＣＤ４３、またはＣＤ１４８に結合し、それにより機能的な免疫学的シナプスの形成を阻害または予防することができる分子または分子の群である。「機能的な免疫学的シナプス」は、ＣＤ４５、ＣＤ１４８、またはＣＤ４３陽性細胞と、非自家細胞を含めてグラフト細胞との間で形成され得る免疫シナプスである。本発明者らは、単鎖、単一ドメイン、および抗体をエフェクターとして使用した。本明細書に開示される教示を使用して、当業者は他のエンゲージャーを同定することができる。

【0047】

エンゲージャーは、ＣＤ４５、ＣＤ４３またはＣＤ１４８に結合するために十分な量で存在するべきである。下記により詳細に示されるように、外来性細胞に対するＮＫまたはＴ細胞応答をモジュレートまたはシャットダウンできることを我々は示した。ある特定の実施形態において、本明細書に開示される組成物および方法は非アゴニスト性である。

【0048】

実施形態において、本明細書に開示されるアミノ酸配列のバリアントもまた想定される。例えば、アミノ酸配列は、開示されるアミノ酸配列のうちの１つまたは複数に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有してもよい。ある特定の好ましい実施形態において、例示的なアミノ酸配列は、開示されるアミノ酸配列のうちの１つまたは複数に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するアミノ酸配列であってもよい。実施形態において、バリアントアミノ酸配列は、本明細書においてそれに帰せられる機能（例えば、ＣＤ４５、ＣＤ４３、もしくはＣＤ１４８に結合する能力および／または機能的な免疫学的シナプスの形成を予防もしくは阻害する能力および／または免疫逃避を付与する能力および／または細胞傷害性を予防する能力）を保持する。

【0049】

実施形態において、本明細書に開示される核酸配列のバリアントもまた想定される。実施形態において、核酸配列は、開示される核酸配列のうちの１つまたは複数に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有してもよい。ある特定の好ましい実施形態において、例示的なアミノ酸配列は、開示される核酸配列のうちの１つまたは複数に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する核酸配列であってもよい。実施形態において、バリアント核酸配列は、本明細書においてそれに帰せられる機能を保持し、かつ／または本明細書に開示されるような（バリアント）アミノ酸をコードする。

【0050】

実施形態において、エンゲージャーは、例えば、配列番号１（ＵＬ１１）、３（Ｅ３．４９Ｋ）、５（ａ－ＣＤ４５－ｓｃ）、６４（ａ－ＣＤ１４８－ｓｃ）、６６（Ｅ３．４９Ｋ．Ｒ１）、６８（Ｅ３．４９Ｋ．Ｒ３）、７１（ａ－ＣＤ４５（Ｍ）－ＶＨＨ－１）、７３（ａ－ＣＤ４５（Ｍ）－ＶＨＨ－２）、２２０（ｍ－ＶＨＨ１－Ｅ３－ＴＭ）、２２３（ｍ－ＶＨＨ２－Ｅ３－ＴＭ）、または２２４（ａ－ＣＤ４３－ｓｃ）のアミノ酸配列において、１～５０個のアミノ酸が欠失、置換、挿入、および／または付加され、かつＣＤ４５に結合しかつ／または機能的な免疫学的シナプスの形成を阻害もしくは予防する活性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。好ましい実施形態において、本明細書に開示されるエンゲージャーは、配列番号１、３、５、６４、６６、６８、７１、７３、２２０、２２３、または２２４のアミノ酸配列において、例えば、１～４９、１～４８、１～４７、１～４６、１～４５、１～４４、１～４３、１～４２、１～４１、１～４０、１～３９、１～３８、１～３７、１～３６、１～３５、１～３４、１～３３、１～３２、１～３１、１～３０、１～２９、１～２８、１～２７、１～２６、１～２５、１～２４、１～２３、１～２２、１～２１、１～２０、１～１９、１～１８、１～１７、１～１６、１～１５、１～１４、１～１３、１～１２、１～１１、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３、１～２、または１個のアミノ酸残基が欠失、置換、挿入、および／または付加されており、かつ機能的な免疫学的シナプスの形成を阻害または予防する活性を有するアミノ酸配列からなるタンパク質配列を含む。

【0051】

本発明者らは、抗体の競合および欠失突然変異体についてのアッセイを実行してエンゲージャーの結合部位を決定する。免疫沈降を使用して相互作用性モチーフを同定する。上位の候補をさらなる実験のために収集する。

【0052】

３つ全てのＣＤ４５エンゲージャー（Ｅ３．４９Ｋ、ＵＬ１１およびａ－ＣＤ４５－ｓｃ）はＣＤ４５の全てのアイソフォームに結合し、フィブロネクチン－ＩＩＩおよびシステインリッチドメインを含む膜近位領域との相互作用を示唆する。免疫沈降研究はＣＤ４５およびＥ３．４９Ｋ、ＵＬ１１または抗ＣＤ４５－ｓｃの間の物理的相互作用を明らかにし、Ａｂ競合実験および欠失突然変異は、Ｅ３．４９Ｋ、ＵＬ１１およびａ－ＣＤ４５
－ｓｃは、全てのアイソフォームに共通のＣＤ４５の膜近位領域と主に相互作用するという概念をさらにサポートする。

【0053】

本発明はまた、ＣＤ４５、ＣＤ４３およびＣＤ１４８に方向付けられたアプタマーの使用を想定する。アプタマーは、抗体に類似して、高い親和性で標的分子に特異的に結合することができる核酸またはタンパク質または他の性質の短鎖である。これらのアプタマーは、小イオン、分子、細胞、組織、または臓器を標的化する能力を有する。本出願は、標的分子ＣＤ４５および／またはＣＤ１４８および／またはＣＤ４３に特異的に結合することができる核酸、タンパク質または他の分子のいずれから構成されるものであれ、アプタマーをカバーする。これらのアプタマーは、天然に存在するもの、またはデノボで合成されたものであってもよい。Ｃｏｌａｓ Ｐ， Ｃｏｈｅｎ Ｂ， Ｊｅｓｓｅｎ Ｔ， Ｇｒｉｓｈｉｎａ Ｉ， ＭｃＣｏｙ Ｊ， Ｂｒｅｎｔ Ｒ． Ｇｅｎｅｔｉｃ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｐｔａｍｅｒｓ ｔｈａｔ ｒｅｃｏｇｎｉｚｅ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔ ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ ２． Ｎａｔｕｒｅ． １９９６；３８０（６５７４）：５４８－５０；およびＺｈａｎｇ
Ｙ， Ｌａｉ ＢＳ， Ｊｕｈａｓ Ｍ． Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ａｐｔａｍｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ． Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ． ２０１９；２４（５）。

【0054】

本明細書に記載の戦略は、ＨＬＡ－ＩおよびＨＬＡ－ＩＩノックアウトまたはノックダウン戦略の非存在下で利用され得る。しかしながら、ＣＤ４５／ＣＤ１４８／ＣＤ４３エンゲージャーと共にＨＬＡクラス－Ｉ（例えばＢ２Ｍ）および／またはＨＬＡクラスＩＩ（例えばＣＩＩＴＡ）の組合せが宿主細胞傷害性の相乗的な抑止に繋がり得ることもまた想定される。

【0055】

好適な幹細胞としては、非限定的に、胚性幹細胞、ＥＳ様幹細胞、胎性幹細胞、成体幹細胞、多能性幹細胞、人工多能性幹細胞、複能性（ｍｕｌｔｉｐｏｔｅｎｔ）幹細胞、寡能性（ｏｌｉｇｏｐｏｔｅｎｔ）幹細胞、単能性幹細胞およびその他が挙げられる。

【実施例】

【0056】

実施例１． ＵＬ１１およびＥ３．４９Ｋを用いたモジュレーション

【0057】

本発明者らは最初に、ＵＬ１１およびＥ３．４９Ｋを使用して免疫シナプスにおけるＣＤ４５含有をモジュレートし得ることを示すことに着手した。

【0058】

材料および方法

【0059】

ｕｎｉｐｒｏｔからダウンロードしたＨＣＭＶ－Ｍ（Ｍｅｒｌｉｎ株；ＨＨＶ５）タンパク質ＵＬ１１配列を組み込んだベクターを作出した。ＵＬ１１配列を配列番号１として下記に示す。

【0060】

ＵＬ１１ ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ／ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｑ６ＳＷＢ９
＞ｓｐ｜Ｑ６ＳＷＢ９｜ＵＬ１１Ｐ ＨＣＭＶＭタンパク質ＵＬ１１ ＯＳ＝ヒトサイトメガロウイルス（Ｍｅｒｌｉｎ株） ＯＸ＝２９５０２７ ＧＮ＝ＵＬ１１ ＰＥ＝１ ＳＶ＝１
ＭＬＦＲＹＩＴＦＨＲＥＫＶＬＹＬＴＡＡＣＩＦＧＶＹＩＳＬＨＤＡＣＩＰＶＶＧＫＩＧＴＮＶＴＬＮＡＶＤＶＬＰＰＲＤＱＶＲＷＳＹＧＰＧＧＱＧＹＭＬＣＩＦＴＧＴＳＴＴＴＦＮＮＴＲＦＮＦＳＣＬＳＮＹＳＬＬＬＩＮＶＴＴＱＹＳＴＴＹＲＴＭＴＳＬＤＨＷＬＨＱＲＨＮＨＧＳＲＷＴＬＤＴＣＹＮＬＴＶＮＥＮＧＴＦＰＴＴＴＴＫＫＰＴＴＴＴＲＴＴ
ＴＴＴＴＱＲＴＴＴＴＲＴＴＴＴＡＫＫＴＴＩＳＴＴＨＨＫＨＰＳＰＫＫＳＴＴＰＮＳＨＶＥＨＨＶＧＦＥＡＴＡＡＥＴＰＬＱＰＳＰＱＨＱＨＬＡＴＨＡＬＷＶＬＡＶＶＩＶＩＩＩＩＩＩＦＹＦＲＩＰＱＫＬＷＬＬＷＱＨＤＫＨＧＩＶＬＩＰＱＴＤＬ（配列番号１）

【0061】

ヒト細胞発現のためのコドン最適化を、ＣＬＣ Ｗｏｒｋｂｅｎｃｈ ８を使用して実行した。遺伝子はＧｅｎｅＡｒｔ Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃにより合成された。遺伝子をＬｅＧＯ－ｉＧ２－ＩＲＥＳ－ＧＦＰプラスミド中にクローニングし、レンチウイルス粒子を生成させた。ウイルス粒子を用いてＫ５６２およびＲＰＭＩ８２２６１細胞への形質導入を行い、該細胞を、１０％ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ １６４０培地中で生育した。形質導入された細胞を拡大増殖し、ＧＦＰ発現について選別した。選別された細胞を拡大増殖し、殺傷アッセイおよび脱顆粒アッセイを行った。これをＵＬ１１およびＥ３．４９Ｋについて行ってプラスミドＬｅＧＯ－ｉＧ２－ＵＬ１１（図３）、ＬｅＧＯ－ｉＧ２－Ｅ３．４９ｋ（図４）およびＬｅＧＯ－ｉＧ２－ａ－ＣＤ４５－ｓｃ（図５）を生成した。これらのプラスミドに挿入された遺伝子の配列を下記に示す。

【0062】

ヒト細胞発現のために最適化されたＵＬ１１－コドン。

【0063】

下記の配列番号２は、ヒト細胞のためにコドン最適化されたＵＬ１１である。

【0064】

ＡＴＧＴＴＧＴＴＣＡＧＧＴＡＣＡＴＣＡＣＴＴＴＣＣＡＴＡＧＡＧＡＧＡＡＧＧＴＧＣＴＡＴＡＣＣＴＧＡＣＣＧＣＣＧＣＣＴＧＣＡＴＡＴＴＣＧＧＧＧＴＧＴＡＴＡＴＣＴＣＣＣＴＧＣＡＣＧＡＣＧＣＧＴＧＴＡＴＣＣＣＣＧＴＧＧＴＡＧＧＣＡＡＡＡＴＴＧＧＴＡＣＧＡＡＣＧＴＴＡＣＣＣＴＧＡＡＴＧＣＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＣＴＣＣＣＣＣＣＴＣＧＴＧＡＣＣＡＡＧＴＧＣＧＧＴＧＧＡＧＣＴＡＴＧＧＧＣＣＧＧＧＣＧＧＧＣＡＧＧＧＡＴＡＴＡＴＧＣＴＣＴＧＣＡＴＣＴＴＴＡＣＴＧＧＣＡＣＡＴＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＴＴＴＣＡＡＴＡＡＴＡＣＣＣＧＣＴＴＣＡＡＴＴＴＣＡＧＣＴＧＣＣＴＧＡＧＣＡＡＴＴＡＴＴＣＴＣＴＣＣＴＧＴＴＧＡＴＴＡＡＴＧＴＧＡＣＣＡＣＣＣＡＡＴＡＣＴＣＡＡＣＡＡＣＴＴＡＴＡＧＡＡＣＡＡＴＧＡＣＣＴＣＴＣＴＧＧＡＣＣＡＣＴＧＧＣＴＧＣＡＴＣＡＧＡＧＧＣＡＴＡＡＣＣＡＣＧＧＧＡＧＴＣＧＣＴＧＧＡＣＡＣＴＧＧＡＣＡＣＴＴＧＴＴＡＣＡＡＴＣＴＡＡＣＣＧＴＴＡＡＣＧＡＡＡＡＴＧＧＣＡＣＴＴＴＣＣＣＴＡＣＡＡＣＣＡＣＣＡＣＡＡＡＧＡＡＡＣＣＣＡＣＴＡＣＴＡＣＡＡＣＡＣＧＡＡＣＴＡＣＣＡＣＡＡＣＴＡＣＴＡＣＧＣＡＧＣＧＡＡＣＴＡＣＣＡＣＴＡＣＣＣＧＧＡＣＣＡＣＣＡＣＣＡＣＡＧＣＴＡＡＧＡＡＧＡＣＡＡＣＡＡＴＡＡＧＣＡＣＴＡＣＴＣＡＣＣＡＣＡＡＧＣＡＣＣＣＴＡＧＣＣＣＡＡＡＧＡＡＡＡＧＣＡＣＴＡＣＴＣＣＴＡＡＣＴＣＡＣＡＴＧＴＴＧＡＧＣＡＴＣＡＴＧＴＧＧＧＴＴＴＴＧＡＡＧＣＴＡＣＧＧＣＣＧＣＡＧＡＧＡＣＡＣＣＣＣＴＧＣＡＡＣＣＣＴＣＴＣＣＧＣＡＧＣＡＴＣＡＧＣＡＣＣＴＣＧＣＴＡＣＣＣＡＣＧＣＣＣＴＴＴＧＧＧＴＴＣＴＴＧＣＡＧＴＴＧＴＧＡＴＣＧＴＣＡＴＣＡＴＴＡＴＣＡＴＡＡＴＣＡＴＴＴＴＴＴＡＴＴＴＴＡＧＧＡＴＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＣＴＧＴＧＧＴＴＧＣＴＴＴＧＧＣＡＧＣＡＣＧＡＣＡＡＧＣＡＴＧＧＣＡＴＴＧＴＧＣＴＴＡＴＴＣＣＴＣＡＡＡＣＧＧＡＣＣＴＧＧＴＡＡ（配列番号２）

【0065】

ヒトアデノウイルスＤ血清型１７タンパク質Ｅ３．４９Ｋをｕｎｉｐｒｏｔからダウンロードした。ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ／ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｑ７７Ｎ３８。Ｅ３．４９Ｋ配列を配列番号３として下記に示す。

【0066】

Ｅ３．４９Ｋ
＞ｔｒ｜Ｑ７７Ｎ３８｜Ｑ７７Ｎ３８ ９ＡＤＥＮ ４８．９ｋＤａ ＯＳ＝ヒトアデノウイルスＤ３７ ＯＸ＝５２２７５ ＧＮ＝Ｅ３ ＰＥ＝４ ＳＶ＝１

ＭＮＴＶＩＲＩＶＬＬＳＬＬＶＡＦＳＱＡＧＦＨＴＩＮＡＴＷＷＡＮＩＴＬＶＧＰＰＤＴＰＶＴＷＹＤＴＱＧＬＷＦＣＮＧＳＲＶＫＮＰＱＩＲＨＴＣＮＤＱＮＬＴＬＩＨＶＮＫＴＹＥＲＴＹＭＧＹＮＲＱＧＴＫＫＥＤＹＫＶＶＶＩＰＰＰＰＡＴＶＫＰＱＰＥＰＥＹＶＦＶＹＭＧＥＮＫＴＬＥＧＰＰＧＴＰＶＴＷＦＮＱＤＧＫＫＦＣＥＧＥＫＶＬＨＰＥＦＮＨＴＣＤＫＱＮＬＩＬＬＦＶＮＦＴＨＤＧＡＹＬＧＹＮＨＱＧＴＱＲＴＨＹＥＶＴＶＬＤＬＦＰＤＳＧＱＭＫＩＥＮＨＳＥＥＴＥＱＫＮＤＥＨＨＮＷＱＫＱＧＧＱＫＱＧＧＱＫＴＮＱＴＫＶＮＤＲＲＫＴＡＱＫＲＰＳＫＬＫＰＡＴＩＥＡＭＬＶＴＶＴＡＧＳＮＬＴＬＶＧＰＫＡＥＧＫＶＴＷＦＤＧＤＬＫＲＰＣＥＰＮＹＲＬＲＨＥＣＮＮＱＮＬＴＬＩＮＶＴＫＤＹＥＧＴＹＹＧＴＮＤＫＤＥＧＫＲＹＲＶＫＶＮＴＴＮＳＱＳＶＫＩＱＰＹＴＲＱＴＴＰＤＱＥＨＫＦＥＬＱＦＥＴＮＧＮＹＤＳＫＩＰＳＴＴＶＡＩＶＶＧＶＩＡＧＦＩＴＬＩＩＶＦＩＣＹＩＣＣＲＫＲＰＲＡＹＮＨＭＶＤＰＬＬＳＦＳＹ（配列番号３）

【0067】

ヒト細胞発現のために最適化されたＥ３．４９Ｋコドン

【0068】

配列番号４

【0069】

ＡＴＧＡＡＣＡＣＧＧＴＧＡＴＣＣＧＣＡＴＡＧＴＣＣＴＴＣＴＧＴＣＴＣＴＧＣＴＧＧＴＧＧＣＴＴＴＣＴＣＣＣＡＧＧＣＣＧＧＣＴＴＣＣＡＣＡＣＡＡＴＴＡＡＴＧＣＣＡＣＣＴＧＧＴＧＧＧＣＴＡＡＣＡＴＴＡＣＴＣＴＣＧＴＡＧＧＣＣＣＣＣＣＧＧＡＴＡＣＣＣＣＣＧＴＧＡＣＴＴＧＧＴＡＣＧＡＣＡＣＴＣＡＧＧＧＴＣＴＧＴＧＧＴＴＣＴＧＴＡＡＣＧＧＧＡＧＴＣＧＡＧＴＧＡＡＡＡＡＴＣＣＴＣＡＡＡＴＴＣＧＣＣＡＴＡＣＣＴＧＴＡＡＣＧＡＣＣＡＡＡＡＴＣＴＧＡＣＣＴＴＧＡＴＣＣＡＣＧＴＧＡＡＣＡＡＧＡＣＡＴＡＣＧＡＧＣＧＴＡＣＡＴＡＴＡＴＧＧＧＣＴＡＣＡＡＴＡＧＧＣＡＧＧＧＴＡＣＡＡＡＧＡＡＡＧＡＧＧＡＣＴＡＴＡＡＡＧＴＧＧＴＡＧＴＧＡＴＴＣＣＧＣＣＴＣＣＣＣＣＣＧＣＡＡＣＡＧＴＣＡＡＧＣＣＣＣＡＡＣＣＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＴＡＴＧＴＣＴＴＣＧＴＧＴＡＴＡＴＧＧＧＣＧＡＧＡＡＣＡＡＧＡＣＣＣＴＧＧＡＡＧＧＡＣＣＴＣＣＡＧＧＡＡＣＡＣＣＣＧＴＴＡＣＣＴＧＧＴＴＴＡＡＣＣＡＧＧＡＴＧＧＡＡＡＧＡＡＧＴＴＴＴＧＣＧＡＡＧＧＧＧＡＧＡＡＡＧＴＧＣＴＴＣＡＣＣＣＣＧＡＧＴＴＣＡＡＴＣＡＴＡＣＣＴＧＣＧＡＣＡＡＧＣＡＧＡＡＣＣＴＧＡＴＣＣＴＧＣＴＴＴＴＴＧＴＧＡＡＴＴＴＣＡＣＣＣＡＴＧＡＣＧＧＴＧＣＧＴＡＣＣＴＣＧＧＴＴＡＴＡＡＣＣＡＴＣＡＡＧＧＣＡＣＣＣＡＧＣＧＧＡＣＣＣＡＴＴＡＴＧＡＧＧＴＴＡＣＴＧＴＣＣＴＣＧＡＴＣＴＣＴＴＣＣＣＣＧＡＣＡＧＴＧＧＴＣＡＧＡＴＧＡＡＡＡＴＣＧＡＡＡＡＣＣＡＴＡＧＴＧＡＧＧＡＡＡＣＴＧＡＧＣＡＧＡＡＡＡＡＴＧＡＣＧＡＧＣＡＴＣＡＣＡＡＣＴＧＧＣＡＧＡＡＡＣＡＡＧＧＣＧＧＡＣＡＡＡＡＧＣＡＧＧＧＣＧＧＣＣＡＧＡＡＧＡＣＡＡＡＴＣＡＧＡＣＡＡＡＡＧＴＣＡＡＴＧＡＴＣＧＡＣＧＣＡＡＡＡＣＣＧＣＣＣＡＧＡＡＡＣＧＴＣＣＴＡＧＣＡＡＡＣＴＡＡＡＧＣＣＡＧＣＡＡＣＴＡＴＴＧＡＧＧＣＡＡＴＧＣＴＧＧＴＧＡＣＡＧＴＡＡＣＴＧＣＴＧＧＡＡＧＴＡＡＣＣＴＧＡＣＣＣＴＣＧＴＧＧＧＧＣＣＣＡＡＧＧＣＧＧＡＧＧＧＧＡＡＡＧＴＡＡＣＣＴＧＧＴＴＣＧＡＣＧＧＣＧＡＴＣＴＡＡＡＡＣＧＣＣＣＣＴＧＴＧＡＡＣＣＡＡＡＣＴＡＣＡＧＡＣＴＴＡＧＡＣＡＣＧＡＡＴＧＣＡＡＣＡＡＣＣＡＧＡＡＣＣＴＧＡＣＴＣＴＧＡＴＴＡＡＣＧＴＧＡＣＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＧＡＡＧＧＡＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＧＧＡＣＧＡＡＴＧＡＴＡＡＧＧＡＴＧＡＧＧＧＡＡＡＡＣＧＧＴＡＣＣＧＧＧＴＴＡＡＧＧＴＴＡＡＣＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴＣＣＣＡＧＡＧＴＧＴＣＡＡＡＡＴＴＣＡＧＣＣＴＴＡＣＡＣＣＡＧＧＣＡＧＡＣＴＡＣＴＣＣＴＧＡＣＣＡＧＧＡＡＣＡＣＡＡＡＴＴＣＧＡＡＴＴＡＣＡＧＴＴＴＧＡＧＡＣＴＡＡＣＧＧＴＡＡＣＴＡＴＧＡＣＴＣＣＡＡＧＡＴＴＣＣＡＴＣＴＡＣＡＡＣＧＧＴＣＧＣＧＡＴＣＧＴＡＧＴＧＧＧＣＧＴＧＡＴＴＧＣＡＧＧＣＴＴＣＡＴＣＡＣＡＴＴＧＡＴＣＡＴＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＴＧＣＴＡＴＡＴＣＴＧＣＴＧＴＡＧＧＡＡＧＣＧＣＣＣＴＣＧＧＧＣＧＴＡＣＡＡＣＣＡＣＡＴＧＧＴＧＧＡＣＣＣＴＣＴＧＴＴＧＡＧＴＴＴＣＴＣＡＴＡＴＴＡＡ（配列番号４）

【0070】

実施例２：ＣＤ４５を認識する単鎖（ａ－ＣＤ４５－ｓｃ）の生成

【0071】

実施例１に示される方法を使用して、下記に示されるようにＣＤ４５を認識する単鎖を設計して、図５および図２４に示されるプラスミドＬｅＧＯ－ｉＧ２－ａ－ＣＤ４５－ｓｃを得た。Ｌｉｎ Ｙ， Ｐａｇｅｌ ＪＭ， Ａｘｗｏｒｔｈｙ Ｄ， Ｐａｎｔｅｌｉａｓ Ａ， Ｈｅｄｉｎ Ｎ， Ｐｒｅｓｓ ＯＷ． Ａ ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ａｎｔｉ－ＣＤ４５ ｓｉｎｇｌｅ－ｃｈａｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｆｏｒ ｐｒｅｔａｒｇｅｔｅｄ ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ
ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００６；６６（７）：３８８４－９２。好ましい実施形態において、図７～１２に示されるようにエンゲージャーは標的細胞表面上に実際に存在する。

【0072】

ａ－ＣＤ４５－ｓｃ（配列番号５）は、リンカー領域を通じて接合されたストークおよび膜貫通領域を有する抗ＣＤ４５抗体用のタンパク質である。配列番号６は同じ分子のＤＮＡ配列である。下記の配列において、下線を引いた小文字の領域はＩＬ２シグナルペプチドであり、小文字は重鎖であり、下線を引いた大文字の領域はリンカーであり、下線なしの大文字の領域は軽鎖であり、太字の大文字の領域はストークであり、太字の下線を引いた領域はＣＤ３４膜貫通領域である。
ｍｙｒｍｑｌｌｓｃｉａｌｓｌａｌｖｔｎｓｑｖｑｌｖｅｓｇｇｇｌｖｑｐｇｇｓｌｋｌｓｃａａｓｇｆｄｆｓｒｙｗｍｓｗｖｒｑａｐｇｋｇｌｅｗｉｇｅｉｎｐｔｓｓｔｉｎｆｔｐｓｌｋｄｋｖｆｉｓｒｄｎａｋｎｔｌｙｌｑｍｓｋｖｒｓｅｄｔａｌｙｙｃａｒｇｎｙｙｒｙｇｄａｍｄｙｗｇｑｇｔｓｖｔｖｓｋｉＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＳＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＬＧＱＲＡＴＩＳＣＲＡＳＫＳＶＳＴＳＧＹＳＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＬＡＳＮＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＮＩＨＰＶＥＥＥＤＡＡＴＹＹＣＱＨＳＲＥＬＰＦＴＦＧＳＧＴＫＬＥＩＫＳＳＧＳＧＳＰＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＰＲＫＩＥＶＭＹＰＰＰＹＬＤＮＥＫＳＮＧＴＩＩＨＶＫＧＫＨＬＣＰＳＰＬＦＰＧＰＳＫＰＴＬＩＡＬＶＴＳＧＡＬＬＡＶＬＧＩＴＧＹＦＬ（配列番号５）

【0073】

最初に単鎖（ＳＣ）ストークおよびＣＤ３４膜貫通領域と共にＩＬ－２シグナルペプチド、ＶＨ、リンカー、ＶＬ、およびリンカーを使用してｃＤＮＡを生成した。下記の配列番号６はプラスミドＬｅＧＯ－ｉＧ２－ａ－ＣＤ４５－ｓｃをコードする。

【0074】

下記の配列において、下線を引いた小文字の領域はＩＬ２シグナルペプチドであり、小文字は重鎖であり、下線を引いた大文字の領域はリンカーであり、下線なしの大文字の領域は軽鎖であり、太字の大文字の領域はストークであり、太字の下線を引いた領域はＣＤ３４膜貫通領域である。

【0075】

ａｔｇｔａｃａｇｇａｔｇｃａａｃｔｃｃｔｇｔｃｔｔｇｃａｔｔｇｃａｃｔａａｇｔｃｔｔｇｃａｃｔｔｇｔｃａｃａａａｃａｇｔｃａｇｇｔｔｃａｇｃｔｇｇｔｇｇａａｔｃａｇｇａｇｇｔｇｇｃｃｔｇｇｔｇｃａｇｃｃｔｇｇａｇｇａｔｃｃｃｔｇａａａｃｔｃｔｃｃｔｇｔｇｃａｇｃｃｔｃａｇｇａｔｔｃｇａｔｔｔｃａｇｔａｇａｔａｃｔｇｇａｔｇａｇｔｔｇｇｇｔｃｃｇｇｃａｇｇｃｔｃｃａｇｇｇａａａｇｇｇｃｔａｇａａｔｇｇａｔｔｇｇａｇａｇａｔｔａａｔｃｃａａｃｔａｇｃａｇｔａｃｇａｔａａａｃｔｔｔａｃｇｃｃａｔｃｔｃｔａａａｇｇａｔａａａｇｔｃｔｔｃａｔｃｔｃｃａｇａｇａｃａａｃｇｃｃａａａａａｔａｃｇｃｔｇｔａｃｃｔｇｃａａａｔｇａｇｃａａａｇｔｇａｇａｔｃｃｇａｇｇａｃａｃａｇｃｃｃｔｔｔａｔｔａｃｔｇｔｇｃａａｇａｇｇｇａａｃｔａｃｔａｔａｇｇｔａｃｇｇａｇａｔｇｃｔａｔｇｇａｃｔａｃｔｇｇｇｇｔｃａａｇ
ｇａａｃｃｔｃａｇｔｃａｃｃｇｔｇａｇｃａａｇａｔｃＴＣＴＧＧＴＧＧＣＧＧＴＧＧＣＴＣＧＧＧＣＧＧＴＧＧＴＧＧＧＴＣＧＧＧＴＧＧＣＧＧＣＧＧＣＴＣＧＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＧＴＣＧＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＴＣＧＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＴＧＣＴＴＣＣＴＴＡＧＣＴＧＴＡＴＣＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＧＧＧＣＣＡＣＣＡＴＣＴＣＡＴＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＣＡＡＡＡＧＴＧＴＣＡＧＴＡＣＡＴＣＴＧＧＣＴＡＴＡＧＴＴＡＴＣＴＧＣＡＣＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＡＣＡＧＣＣＡＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＣＴＴＧＣＡＴＣＣＡＡＣＣＴＡＧＡＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＣＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＣＴＴＣＡＣＣＣＴＣＡＡＣＡＴＣＣＡＴＣＣＴＧＴＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＴＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＣＡＣＡＧＴＡＧＧＧＡＧＣＴＴＣＣＡＴＴＣＡＣＧＴＴＣＧＧＣＴＣＧＧＧＧＡＣＡＡＡＧＴＴＧＧＡＡＡＴＡＡＡＧＡＧＣＴＣＴＧＧＣＴＣＴＧＧＴＴＣＧＣＣＣＡＣＣＡＣＧＡＣＧＣＣＡＧＣＧＣＣＧＣＧＡＣＣＡＣＣＡＡＣＡＣＣＧＧＣＧＣＣＣＡＣＣＡＴＣＧＣＧＴＣＧＣＡＧＣＣＣＣＴＧＴＣＣＣＴＧＣＧＣＣＣＡＧＡＧＧＣＧＴＧＣＣＧＧＣＣＡＧＣＧＧＣＧＧＧＧＧＧＣＧＣＡＧＴＧＣＡＣＡＣＧＡＧＧＧＧＧＣＴＧＧＡＣＴＴＣＧＣＣＣＣＴＡＧＧＡＡＡＡＴＴＧＡＡＧＴＴＡＴＧＴＡＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＴＡＣＣＴＡＧＡＣＡＡＴＧＡＧＡＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＡＡＣＣＡＴＴＡＴＣＣＡＴＧＴＧＡＡＡＧＧＧＡＡＡＣＡＣＣＴＴＴＧＴＣＣＡＡＧＴＣＣＣＣＴＡＴＴＴＣＣＣＧＧＡＣＣＴＴＣＴＡＡＧＣＣＣＡＣＣＣＴＧＡＴＴＧＣＡＣＴＧＧＴＣＡＣＣＴＣＧＧＧＡＧＣＣＣＴＧＣＴＧＧＣＴＧＴＣＴＴＧＧＧＣＡＴＣＡＣＴＧＧＣＴＡＴＴＴＣＣＴＧＴＡＡ（配列番号６）

【0076】

ＣＤ４５単鎖の生成
単鎖抗体は、リンカーにより接合された軽鎖および重鎖の融合タンパク質である。ＣＤ４５単鎖タンパク質翻訳を下記の配列番号７に示す。重鎖を小文字で示し、軽鎖を大文字で示す。リンカーは下線を引いた大文字である。

【0077】

下記の配列において、小文字は重鎖であり、下線を引いた大文字の領域はリンカーであり、下線なしの大文字の領域は軽鎖である。

ｑｖｑｌｖｅｓｇｇｇｌｖｑｐｇｇｓｌｋｌｓｃａａｓｇｆｘｆｓｒｙｗｍｓｘｖｒｑａｐｇｋｇｌｅｗｉｇｅｉｎｐｔｓｓｔｉｎｘｔｐｓｌｋｄｋｖｆｉｓｒｄｎａｋｎｔｌｙｌｑｍｓｋｖｒｓｅｄｔａｘｙｙｃａｒｇｎｙｙｒｙｇｄａｍｄｙｗｇｑｇｔｓｖｔｖｓｋｉＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＳＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＬＧＱＲＡＴＩＳＣＲＡＳＫＳＶＳＴＳＧＹＳＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＬＡＳＮＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＮＩＨＰＶＥＥＥＤＡＡＴＹＹＣＱＨＳＲＥＬＰＦＴＸＧＳＧＴＫＬＥＩＫＳＳＧＳＧＳ（配列番号７）

【0078】

重鎖は配列番号８によりコードされる。
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＸＦＳＲＹＷＭＳＸＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＮＰＴＳＳＴＩＮＸＴＰＳＬＫＤＫＶＦＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＭＳＫＶＲＳＥＤＴＡＸＹＹＣＡＲＧＮＹＹＲＹＧＤＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＫＩ（配列番号８）

【0079】

軽鎖は配列番号９によりコードされる。
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＬＧＱＲＡＴＩＳＣＲＡＳＫＳＶＳＴＳＧＹＳＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＬＡＳＮＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＮＩＨＰＶＥＥＥＤＡＡＴＹＹＣＱＨＳＲＥＬＰＦＴＸＧＳＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号９）

【0080】

ストーク

【0081】

ストークは、単鎖および細胞の外膜の間の構造ドメインである。これ、またはその部分は、ヒンジまたはスペーサーと称されることがある。ストークは、細胞膜の外側の所望の位置に抗体領域を配置するために役立つ。ストークは好ましくは８～２００アミノ酸の全長である。ストークは細胞膜表面から突出する必要があるが、フォールディングする程度まで長くあるべきではない。このストークは単鎖抗体に融合しており、それを膜貫通ドメインに結合させる。この事例において、本発明者らはストークのためにＣＤ８ａ／ＣＤ２８細胞外ドメイン融合構築物を利用した。

【0082】

ストーク領域を含むＣＤ８ａ／ＣＤ２８細胞外ドメイン融合構築物は５’３’フレーム１配列番号１０によりコードされる。
ｃｃｃａｃｃａｃｇａｃｇｃｃａｇｃｇｃｃｇｃｇａｃｃａｃｃａａｃａｃｃｇｇｃｇｃｃｃａｃｃａｔｃｇｃｇｔｃｇｃａｇｃｃｃｃｔｇｔｃｃｃｔｇｃｇｃｃｃａｇａｇｇｃｇｔｇｃｃｇｇｃｃａｇｃｇｇｃｇｇｇｇｇｇｃｇｃａｇｔｇｃａｃａｃｇａｇｇｇｇｇｃｔｇｇａｃｔｔｃｇｃｃｃｃｔａｇｇａａａａｔｔｇａａｇｔｔａｔｇｔａｔｃｃｔｃｃｔｃｃｔｔａｃｃｔａｇａｃａａｔｇａｇａａｇａｇｃａａｔｇｇａａｃｃａｔｔａｔｃｃａｔｇｔｇａａａｇｇｇａａａｃａｃｃｔｔｔｇｔｃｃａａｇｔｃｃｃｃｔａｔｔｔｃｃｃｇｇａｃｃｔｔｃｔａａｇｃｃｃ（配列番号１０）

【0083】

配列番号１０は下記の配列番号１１のタンパク質をコードする。
ＰＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＰＲＫＩＥＶＭＹＰＰＰＹＬＤＮＥ ＫＳＮＧＴＩＩＨＶＫＧＫＨＬＣＰＳＰＬＦＰＧＰＳＫＰ（配列番号１１）

【0084】

ストークは、下記の配列番号１２において下線を引いた、以下の下線を引いたホモサピエンスＣＤ８ａ配列をそのＣＤ８ａ領域の部分として含んだ。
＞ｓｐ｜Ｐ０１７３２｜ＣＤ８Ａ＿ヒトＴ細胞表面糖タンパク質ＣＤ８アルファ鎖 ＯＳ＝ホモサピエンス ＯＸ＝９６０６ ＧＮ＝ＣＤ８Ａ ＰＥ＝１ ＳＶ＝１
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲＰＳＱＦＲＶＳＰＬＤＲＴＷＮＬＧＥＴＶＥＬＫＣＱＶＬＬＳＮＰＴＳＧＣＳＷＬＦＱＰＲＧＡＡＡＳＰＴＦＬＬＹＬＳＱＮＫＰＫＡＡＥＧＬＤＴＱＲＦＳＧＫＲＬＧＤＴＦＶＬＴＬＳＤＦＲＲＥＮＥＧＹＹＦＣＳＡＬＳＮＳＩＭＹＦＳＨＦＶＰＶＦＬＰＡＫＰＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＣＤＩＹＩＷＡＰＬＡＧＴＣＧＶＬＬＬＳＬＶＩＴＬＹＣＮＨＲＮＲＲＲＶＣＫＣＰＲＰＶＶＫＳＧＤＫＰＳＬＳＡＲＹＶ（配列番号１２）

【0085】

上記の下線を引いたストーク領域を配列番号１３として下記に示す：
ＰＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡ（配列番号１３）

【0086】

ＣＤ８ａ

【0087】

ＣＤ８ａヌクレオチド配列を配列番号１４として下記に示す。下線を引いた領域はストークをコードする。
ヌクレオチド配列（７０８ｎｔ）：
ＡＴＧＧＣＣＴＴＡＣＣＡＧＴＧＡＣＣＧＣＣＴＴＧＣＴＣＣＴＧＣＣＧＣＴＧＧＣＣＴＴＧＣＴＧＣＴＣＣＡＣＧＣＣＧＣＣＡＧＧＣＣＧＡＧＣＣＡＧＴＴＣＣＧＧＧＴＧＴＣＧＣＣＧＣＴＧＧＡＴＣＧＧＡＣＣＴＧＧＡＡＣＣＴＧＧＧＣＧＡＧＡＣＡＧＴＧＧＡＧＣＴＧＡＡＧＴＧＣＣＡＧＧＴＧＣＴＧＣＴＧＴＣＣＡＡＣＣＣＧＡＣＧＴＣＧＧＧＣＴＧＣＴＣＧＴＧＧＣＴＣＴＴＣＣＡＧＣＣＧＣＧＣＧＧＣＧＣＣＧＣＣＧＣＣＡＧＴＣＣＣＡＣＣＴＴＣＣＴＣＣＴＡＴＡＣＣＴＣＴＣＣＣＡＡＡＡＣＡＡＧＣＣＣＡＡＧＧＣＧ
ＧＣＣＧＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＣＡＣＣＣＡＧＣＧＧＴＴＣＴＣＧＧＧＣＡＡＧＡＧＧＴＴＧＧＧＧＧＡＣＡＣＣＴＴＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＣＴＧＡＧＣＧＡＣＴＴＣＣＧＣＣＧＡＧＡＧＡＡＣＧＡＧＧＧＣＴＡＣＴＡＴＴＴＣＴＧＣＴＣＧＧＣＣＣＴＧＡＧＣＡＡＣＴＣＣＡＴＣＡＴＧＴＡＣＴＴＣＡＧＣＣＡＣＴＴＣＧＴＧＣＣＧＧＴＣＴＴＣＣＴＧＣＣＡＧＣＧＡＡＧＣＣＣＡＣＣＡＣＧＡＣＧＣＣＡＧＣＧＣＣＧＣＧＡＣＣＡＣＣＡＡＣＡＣＣＧＧＣＧＣＣＣＡＣＣＡＴＣＧＣＧＴＣＧＣＡＧＣＣＣＣＴＧＴＣＣＣＴＧＣＧＣＣＣＡＧＡＧＧＣＧＴＧＣＣＧＧＣＣＡＧＣＧＧＣＧＧＧＧＧＧＣＧＣＡＧＴＧＣＡＣＡＣＧＡＧＧＧＧＧＣＴＧＧＡＣＴＴＣＧＣＣＴＧＴＧＡＴＡＴＣＴＡＣＡＴＣＴＧＧＧＣＧＣＣＣＴＴＧＧＣＣＧＧＧＡＣＴＴＧＴＧＧＧＧＴＣＣＴＴＣＴＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＧＴＴＡＴＣＡＣＣＣＴＴＴＡＣＴＧＣＡＡＣＣＡＣＡＧＧＡＡＣＣＧＡＡＧＡＣＧＴＧＴＴＴＧＣＡＡＡＴＧＴＣＣＣＣＧＧＣＣＴＧＴＧＧＴＣＡＡＡＴＣＧＧＧＡＧＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＣＴＴＴＣＧＧＣＧＡＧＡＴＡＣＧＴＣＴＡＡ（配列番号１４）

【0088】

ＣＤ８ａストークは、下記に示される配列番号１５のポリヌクレオチドによりコードされる：
ＣＣＣＡＣＣＡＣＧＡＣＧＣＣＡＧＣＧＣＣＧＣＧＡＣＣＡＣＣＡＡＣＡＣＣＧＧＣＧＣＣＣＡＣＣＡＴＣＧＣＧＴＣＧＣＡＧＣＣＣＣＴＧＴＣＣＣＴＧＣＧＣＣＣＡＧＡＧＧＣＧＴＧＣＣＧＧＣＣＡＧＣＧＧＣＧＧＧＧＧＧＣＧＣＡＧＴＧＣＡＣＡＣＧＡＧＧＧＧＧＣＴＧＧＡＣＴＴＣＧＣＣ（配列番号１５）

【0089】

ＣＤ８ａ翻訳（２３５ａａ）：
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲＰＳＱＦＲＶＳＰＬＤＲＴＷＮＬＧＥＴＶＥＬＫＣＱＶＬＬＳＮＰＴＳＧＣＳＷＬＦＱＰＲＧＡＡＡＳＰＴＦＬＬＹＬＳＱＮＫＰＫＡＡＥＧＬＤＴＱＲＦＳＧＫＲＬＧＤＴＦＶＬＴＬＳＤＦＲＲＥＮＥＧＹＹＦＣＳＡＬＳＮＳＩＭＹＦＳＨＦＶＰＶＦＬＰＡＫＰＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＣＤＩＹＩＷＡＰＬＡＧＴＣＧＶＬＬＬＳＬＶＩＴＬＹＣＮＨＲＮＲＲＲＶＣＫＣＰＲＰＶＶＫＳＧＤＫＰＳＬＳＡＲＹＶ（配列番号１６）

【0090】

本発明者らは、配列番号１６の下線を引いた部分をストークとしておよび配列番号１７に示される膜貫通を使用した。
ＰＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＣＤＩＹＩＷＡＰＬＡＧＴＣＧＶＬＬＬＳＬＶＩＴＬＹＣ（配列番号１７）

【0091】

本発明者らは、ストーク／ヒンジをさらに完成させるためにＣＤ２８からの下線を引いた配列を使用した。ＣＤ２８タンパク質は下記の配列番号１８によりコードされる：

＞ｓｐ｜Ｐ１０７４７｜ＣＤ２８＿ヒトＴ細胞特異的表面糖タンパク質ＣＤ２８ ＯＳ＝ホモサピエンス ＯＸ＝９６０６ ＧＮ＝ＣＤ２８ ＰＥ＝１ ＳＶ＝１
ＭＬＲＬＬＬＡＬＮＬＦＰＳＩＱＶＴＧＮＫＩＬＶＫＱＳＰＭＬＶＡＹＤＮＡＶＮＬＳＣＫＹＳＹＮＬＦＳＲＥＦＲＡＳＬＨＫＧＬＤＳＡＶＥＶＣＶＶＹＧＮＹＳＱＱＬＱＶＹＳＫＴＧＦＮＣＤＧＫＬＧＮＥＳＶＴＦＹＬＱＮＬＹＶＮＱＴＤＩＹＦＣＫＩＥＶＭＹＰＰＰＹＬＤＮＥＫＳＮＧＴＩＩＨＶＫＧＫＨＬＣＰＳＰＬＦＰＧＰＳＫＰＦＷＶＬＶＶＶＧＧＶＬＡＣＹＳＬＬＶＴＶＡＦＩＩＦＷＶＲＳＫＲＳＲＬＬＨＳＤＹＭＮＭＴＰＲＲＰＧＰＴＲＫＨＹＱＰＹＡＰＰＲＤＦＡＡＹＲＳ（配列番号１８）

【0092】

ＣＤ２８ヌクレオチド配列のｃＤＮＡを配列番号１９として下記に示す：
ＡＴＧＣＴＣＡＧＧＣＴＧＣＴＣＴＴＧＧＣＴＣＴＣＡＡＣＴＴＡＴＴＣＣＣＴＴＣＡＡＴＴＣＡＡＧＴＡＡＣＡＧＧＡＡＡＣＡＡＧＡＴＴＴＴＧＧＴＧＡＡＧＣＡＧＴＣＧＣＣＣＡＴＧＣＴＴＧＴＡＧＣＧＴＡＣＧＡＣＡＡＴＧＣＧＧＴＣＡＡＣＣＴＴＡＧＣＴＧＣ
ＡＡＧＴＡＴＴＣＣＴＡＣＡＡＴＣＴＣＴＴＣＴＣＡＡＧＧＧＡＧＴＴＣＣＧＧＧＣＡＴＣＣＣＴＴＣＡＣＡＡＡＧＧＡＣＴＧＧＡＴＡＧＴＧＣＴＧＴＧＧＡＡＧＴＣＴＧＴＧＴＴＧＴＡＴＡＴＧＧＧＡＡＴＴＡＣＴＣＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＣＡＧＧＴＴＴＡＣＴＣＡＡＡＡＡＣＧＧＧＧＴＴＣＡＡＣＴＧＴＧＡＴＧＧＧＡＡＡＴＴＧＧＧＣＡＡＴＧＡＡＴＣＡＧＴＧＡＣＡＴＴＣＴＡＣＣＴＣＣＡＧＡＡＴＴＴＧＴＡＴＧＴＴＡＡＣＣＡＡＡＣＡＧＡＴＡＴＴＴＡＣＴＴＣＴＧＣＡＡＡＡＴＴＧＡＡＧＴＴＡＴＧＴＡＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＴＡＣＣＴＡＧＡＣＡＡＴＧＡＧＡＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＡＡＣＣＡＴＴＡＴＣＣＡＴＧＴＧＡＡＡＧＧＧＡＡＡＣＡＣＣＴＴＴＧＴＣＣＡＡＧＴＣＣＣＣＴＡＴＴＴＣＣＣＧＧＡＣＣＴＴＣＴＡＡＧＣＣＣＴＴＴＴＧＧＧＴＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＴＧＧＣＴＴＧＣＴＡＴＡＧＣＴＴＧＣＴＡＧＴＡＡＣＡＧＴＧＧＣＣＴＴＴＡＴＴＡＴＴＴＴＣＴＧＧＧＴＧＡＧＧＡＧＴＡＡＧＡＧＧＡＧＣＡＧＧＣＴＣＣＴＧＣＡＣＡＧＴＧＡＣＴＡＣＡＴＧＡＡＣＡＴＧＡＣＴＣＣＣＣＧＣＣＧＣＣＣＣＧＧＧＣＣＣＡＣＣＣＧＣＡＡＧＣＡＴＴＡＣＣＡＧＣＣＣＴＡＴＧＣＣＣＣＡＣＣＡＣＧＣＧＡＣＴＴＣＧＣＡＧＣＣＴＡＴＣＧＣＴＣＣＴＧＡ（配列番号１９）

【0093】

最終構築物において配列番号１９の下線を引いた部分を配列番号２０として下記に示し、これはストークの部分として役立つ。
ＫＩＥＶＭＹＰＰＰＹＬＤＮＥＫＳＮＧＴＩＩＨＶＫＧＫＨＬＣＰＳＰＬＦＰＧＰＳＫＰ（配列番号２０）

【0094】

膜貫通領域

【0095】

膜貫通領域は、ストーク／タンパク質を細胞にアンカリングするために役立つ。膜貫通領域はＣＤ３４ ＦＡＳＴＡから取り、そのタンパク質配列を配列番号２１として下記に示す。

【0096】

＞ｓｐ｜Ｐ２８９０６｜ＣＤ３４＿ヒト造血前駆細胞抗原ＣＤ３４ ＯＳ＝ホモサピエンス ＯＸ＝９６０６ ＧＮ＝ＣＤ３４ ＰＥ＝１ ＳＶ＝２ ３８５ＡＡ
ＭＬＶＲＲＧＡＲＡＧＰＲＭＰＲＧＷＴＡＬＣＬＬＳＬＬＰＳＧＦＭＳＬＤＮＮＧＴＡＴＰＥＬＰＴＱＧＴＦＳＮＶＳＴＮＶＳＹＱＥＴＴＴＰＳＴＬＧＳＴＳＬＨＰＶＳＱＨＧＮＥＡＴＴＮＩＴＥＴＴＶＫＦＴＳＴＳＶＩＴＳＶＹＧＮＴＮＳＳＶＱＳＱＴＳＶＩＳＴＶＦＴＴＰＡＮＶＳＴＰＥＴＴＬＫＰＳＬＳＰＧＮＶＳＤＬＳＴＴＳＴＳＬＡＴＳＰＴＫＰＹＴＳＳＳＰＩＬＳＤＩＫＡＥＩＫＣＳＧＩＲＥＶＫＬＴＱＧＩＣＬＥＱＮＫＴＳＳＣＡＥＦＫＫＤＲＧＥＧＬＡＲＶＬＣＧＥＥＱＡＤＡＤＡＧＡＱＶＣＳＬＬＬＡＱＳＥＶＲＰＱＣＬＬＬＶＬＡＮＲＴＥＩＳＳＫＬＱＬＭＫＫＨＱＳＤＬＫＫＬＧＩＬＤＦＴＥＱＤＶＡＳＨＱＳＹＳＱＫＴＬＩＡＬＶＴＳＧＡＬＬＡＶＬＧＩＴＧＹＦＬＭＮＲＲＳＷＳＰＴＧＥＲＬＧＥＤＰＹＹＴＥＮＧＧＧＱＧＹＳＳＧＰＧＴＳＰＥＡＱＧＫＡＳＶＮＲＧＡＱＥＮＧＴＧＱＡＴＳＲＮＧＨＳＡＲＱＨＶＶＡＤＴＥＬ（配列番号２１）

【0097】

本発明者らは、配列番号２０の下線を引いた部分から取った以下の配列を膜貫通として使用した。ＬＩＡＬＶＴＳＧＡＬＬＡＶＬＧＩＴＧＹＦＬ（配列番号２２）。

【0098】

配列番号２１のタンパク質は下記の配列番号２３のｃＤＮＡによりコードされる。
ＡＴＧＣＴＧＧＴＣＣＧＣＡＧＧＧＧＣＧＣＧＣＧＣＧＣＡＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＴＧＣＣＧＣＧＧＧＧＣＴＧＧＡＣＣＧＣＧＣＴＴＴＧＣＴＴＧＣＴＧＡＧＴＴＴＧＣＴＧＣＣＴＴＣＴＧＧＧＴＴＣＡＴＧＡＧＴＣＴＴＧＡＣＡＡＣＡＡＣＧＧＴＡＣＴＧＣＴＡＣＣＣＣＡＧＡＧＴＴＡＣＣＴＡＣＣＣＡＧＧＧＡＡＣＡＴＴＴＴＣＡＡＡＴＧＴＴＴＣＴＡＣＡＡＡＴＧＴＡＴＣＣＴＡＣＣＡＡＧＡＡＡＣＴＡＣＡＡＣＡＣＣＴＡＧＴＡＣＣＣＴＴＧＧＡＡＧＴＡＣＣＡＧＣＣＴＧＣＡＣＣＣＴＧＴＧＴＣＴＣＡＡＣＡＴＧＧＣＡＡＴ
ＧＡＧＧＣＣＡＣＡＡＣＡＡＡＣＡＴＣＡＣＡＧＡＡＡＣＧＡＣＡＧＴＣＡＡＡＴＴＣＡＣＡＴＣＴＡＣＣＴＣＴＧＴＧＡＴＡＡＣＣＴＣＡＧＴＴＴＡＴＧＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＣＴＣＴＴＣＴＧＴＣＣＡＧＴＣＡＣＡＧＡＣＣＴＣＴＧＴＡＡＴＣＡＧＣＡＣＡＧＴＧＴＴＣＡＣＣＡＣＣＣＣＡＧＣＣＡＡＣＧＴＴＴＣＡＡＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＣＴＴＧＡＡＧＣＣＴＡＧＣＣＴＧＴＣＡＣＣＴＧＧＡＡＡＴＧＴＴＴＣＡＧＡＣＣＴＴＴＣＡＡＣＣＡＣＴＡＧＣＡＣＴＡＧＣＣＴＴＧＣＡＡＣＡＴＣＴＣＣＣＡＣＴＡＡＡＣＣＣＴＡＴＡＣＡＴＣＡＴＣＴＴＣＴＣＣＴＡＴＣＣＴＡＡＧＴＧＡＣＡＴＣＡＡＧＧＣＡＧＡＡＡＴＣＡＡＡＴＧＴＴＣＡＧＧＣＡＴＣＡＧＡＧＡＡＧＴＧＡＡＡＴＴＧＡＣＴＣＡＧＧＧＣＡＴＣＴＧＣＣＴＧＧＡＧＣＡＡＡＡＴＡＡＧＡＣＣＴＣＣＡＧＣＴＧＴＧＣＧＧＡＧＴＴＴＡＡＧＡＡＧＧＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＧＧＣＣＴＧＧＣＣＣＧＡＧＴＧＣＴＧＴＧＴＧＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＧＣＴＧＡＴＧＣＴＧＡＴＧＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＴＡＴＧＣＴＣＣＣＴＧＣＴＣＣＴＴＧＣＣＣＡＧＴＣＴＧＡＧＧＴＧＡＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＴＣＴＡＣＴＧＣＴＧＧＴＣＴＴＧＧＣＣＡＡＣＡＧＡＡＣＡＧＡＡＡＴＴＴＣＣＡＧＣＡＡＡＣＴＣＣＡＡＣＴＴＡＴＧＡＡＡＡＡＧＣＡＣＣＡＡＴＣＴＧＡＣＣＴＧＡＡＡＡＡＧＣＴＧＧＧＧＡＴＣＣＴＡＧＡＴＴＴＣＡＣＴＧＡＧＣＡＡＧＡＴＧＴＴＧＣＡＡＧＣＣＡＣＣＡＧＡＧＣＴＡＴＴＣＣＣＡＡＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＴＴＧＣＡＣＴＧＧＴＣＡＣＣＴＣＧＧＧＡＧＣＣＣＴＧＣＴＧＧＣＴＧＴＣＴＴＧＧＧＣＡＴＣＡＣＴＧＧＣＴＡＴＴＴＣＣＴＧＡＴＧＡＡＴＣＧＣＣＧＣＡＧＣＴＧＧＡＧＣＣＣＣＡＣＡＧＧＡＧＡＡＡＧＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＴＡＴＴＡＣＡＣＧＧＡＡＡＡＣＧＧＴＧＧＡＧＧＣＣＡＧＧＧＣＴＡＴＡＧＣＴＣＡＧＧＡＣＣＴＧＧＧＡＣＣＴＣＣＣＣＴＧＡＧＧＣＴＣＡＧＧＧＡＡＡＧＧＣＣＡＧＴＧＴＧＡＡＣＣＧＡＧＧＧＧＣＴＣＡＧＧＡＡＡＡＣＧＧＧＡＣＣＧＧＣＣＡＧＧＣＣＡＣＣＴＣＣＡＧＡＡＡＣＧＧＣＣＡＴＴＣＡＧＣＡＡＧＡＣＡＡＣＡＣＧＴＧＧＴＧＧＣＴＧＡＴＡＣＣＧＡＡＴＴＧＴＧＡ（配列番号２３）

【0099】

配列番号２２の膜貫通タンパク質のｃＤＮＡは配列番号２３の下線を引いた領域から取られ、これを配列番号２４として下記に示す。

【0100】

ＡＣＣＣＴＧＡＴＴＧＣＡＣＴＧＧＴＣＡＣＣＴＣＧＧＧＡＧＣＣＣＴＧＣＴＧＧＣＴＧＴＣＴＴＧＧＧＣＡＴＣＡＣＴＧＧＣＴＡＴＴＴＣＣＴＧ（配列番号２４）

【0101】

ＣＤ３４の膜貫通ドメインのように、他のタンパク質（膜結合型）からの膜貫通領域も利用することができる。膜貫通ドメインの使用に関して制限はないと思われる。膜貫通ドメインを有する他のタンパク質の一般的に使用される例としては、ＣＤ４５、ＣＤ２８およびＣＤ８ａが挙げられるがこれらに限定されず、これらは下記に与えられる。

【0102】

ＣＤ４５

【0103】

ＣＤ４５の膜貫通領域は、下記の配列番号２５のタンパク質において下線を引いている。＞ｓｐ｜Ｐ０８５７５｜ＰＴＰＲＣ＿ヒト受容体型チロシン－プロテインホスファターゼＣ ＯＳ＝ホモサピエンス ＯＸ＝９６０６ ＧＮ＝ＰＴＰＲＣ ＰＥ＝１ ＳＶ＝３ＭＴＭＹＬＷＬＫＬＬＡＦＧＦＡＦＬＤＴＥＶＦＶＴＧＱＳＰＴＰＳＰＴＧＬＴＴＡＫＭＰＳＶＰＬＳＳＤＰＬＰＴＨＴＴＡＦＳＰＡ
ＳＴＦＥＲＥＮＤＦＳＥＴＴＴＳＬＳＰＤＮＴＳＴＱＶＳＰＤＳＬＤＮＡＳＡＦＮＴＴＧＶＳＳＶＱＴＰＨＬＰＴＨＡＤＳＱＴＰＳＡ
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ＰＧＶＥＫＦＱＬＨＤＣＴＱＶＥＫＡＤＴＴＩＣＬＫＷＫＮＩＥＴＦＴＣＤＴＱＮＩＴＹＲＦＱＣＧＮＭＩＦＤＮＫＥＩＫＬＥＮＬＥ
ＰＥＨＥＹＫＣＤＳＥＩＬＹＮＮＨＫＦＴＮＡＳＫＩＩＫＴＤＦＧＳＰＧＥＰＱＩＩＦＣＲＳＥＡＡＨＱＧＶＩＴＷＮＰＰＱＲＳＦＨ
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ＣＶＮＰＬＧＡＰＥＫＬＰＥＡＫＥＱＡＥＧＳＥＰＴＳＧＴＥＧＰＥＨＳＶＮＧＰＡＳＰＡＬＮＱＧＳ（配列番号２５）

【0104】

ＣＤ４５膜貫通ドメイン

【0105】

＞ｓｐ｜Ｐ０８５７５｜５７８～５９８

【0106】

ＡＬＩＡＦＬＡＦＬＩＩＶＴＳＩＡＬＬＶＶＬ（配列番号２６）

【0107】

ＣＤ４５ ＤＮＡ配列ＡＴＧＡＣＣＡＴＧＴＡＴＴＴＧＴＧＧＣＴＴＡＡＡＣＴＣＴＴＧＧＣＡＴＴＴＧＧＣＴＴＴＧＣＣＴＴＴＣＴＧＧＡＣＡＣＡＧＡＡＧＴＡＴＴＴＧＴＧＡＣＡＧＧＧＣＡＡＡＧＣＣＣＡＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＣＣＡＣＴＧＧＡＴＴＧＡＣＴＡＣＡＧＣＡＡＡＧＡＴＧＣＣＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＴＴＣＡＡＧＴＧＡＣＣＣＣＴＴＡＣＣＴＡＣＴＣＡＣＡＣＣＡＣＴＧＣＡＴＴＣＴＣＡＣＣＣＧＣＡＡＧＣＡＣＣＴＴＴＧＡＡＡＧＡＧＡＡＡＡＴＧＡＣＴＴＣＴＣＡＧＡＧＡＣＣＡＣＡＡＣＴＴＣＴＣＴＴＡＧ
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ＡＡＧＣＣＡＣＡＧＴＴＡＴＴＧＴＣＡＴＧＧＴＣＡＣＴＣＧＡＴＧＴＧＡＡＧＡＡＧＧＡＡＡＣＡＧＧＡＡＣＡＡＧＴＧＴＧＣＡＧＡＡＴＡＣＴＧＧＣＣＧＴＣＡＡＴＧＧＡＡＧＡＧＧＧＣＡＣＴＣＧＧＧＣＴＴＴＴＧＧＡＧＡＴＧＴＴＧＴＴＧＴＡＡＡＧＡＴＣＡＡＣＣＡＧＣＡＣＡＡＡＡＧＡＴＧＴＣＣＡＧＡＴＴＡＣＡＴＣＡＴＴＣＡＧＡＡＡＴＴＧＡＡＣＡＴＴＧＴＡＡＡＴＡＡＡＡＡＡＧＡＡＡＡＡＧＣＡＡＣＴＧＧＡＡＧＡＧＡＧＧＴＧＡＣＴＣＡＣＡＴＴＣＡＧＴＴＣＡＣＣＡＧＣＴＧＧＣＣＡＧＡＣＣＡＣＧＧＧＧＴＧＣＣＴＧＡＧＧＡＴＣＣＴＣＡＣＴＴＧＣＴＣＣＴＣＡＡＡＣＴＧＡＧＡＡＧＧＡＧＡＧＴＧＡＡＴＧＣＣＴＴＣＡＧＣＡＡＴＴＴＣＴＴＣＡＧＴＧＧＴＣＣＣＡＴＴＧＴＧＧＴＧＣＡＣＴＧＣＡＧＴＧＣＴＧＧＴＧＴＴＧＧＧＣＧＣＡＣＡＧＧＡＡＣＣＴＡＴＡＴＣＧＧＡＡＴＴＧＡＴＧＣＣＡＴＧＣＴＡＧＡＡＧＧＣＣＴＧＧＡＡＧＣＣＧＡＧＡＡＣＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＴＴＴＡＴＧＧＴＴＡＴＧＴＴＧＴＣＡＡＧＣＴＡＡＧＧＣＧＡＣＡＧＡＧＡＴＧＣＣＴＧＡＴＧＧＴＴＣＡＡＧＴＡＧＡＧＧＣＣＣＡＧＴＡＣＡＴＣＴＴＧＡＴＣＣＡＴＣＡＧＧＣＴＴＴＧＧＴＧＧＡＡＴＡＣＡＡＴＣＡＧＴＴＴＧＧＡＧＡＡＡＣＡＧＡＡＧＴＧＡＡＴＴＴＧＴＣＴＧＡＡＴＴＡＣＡＴＣＣＡＴＡＴＣＴＡＣＡＴＡＡＣＡＴＧＡＡＧＡＡＡＡＧＧＧＡＴＣＣＡＣＣＣＡＧＴＧＡＧＣＣＧＴＣＴＣＣＡＣＴＡＧＡＧＧＣＴＧＡＡＴＴＣＣＡＧＡＧＡＣＴＴＣＣＴＴＣＡＴＡＴＡＧＧＡＧＣＴＧＧＡＧＧＡＣＡＣＡＧＣＡＣＡＴＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＧＡＡＧＡＡＡＡＴＡＡＡＡＧＴＡＡＡＡＡＣＡＧＧＡＡＴＴＣＴＡＡＴＧＴＣＡＴＣＣＣＡＴＡＴＧＡＣＴＡＴＡＡＣＡＧＡＧＴＧＣＣＡＣＴＴＡＡＡＣＡＴＧＡＧＣＴＧＧＡＡＡＴＧＡＧＴＡＡＡＧＡＧＡＧＴＧＡＧＣＡＴＧＡＴＴＣＡＧＡＴＧＡＡＴＣＣＴＣＴＧＡＴＧＡＴＧＡＣＡＧＴＧＡＴＴＣＡＧＡＧＧＡＡＣＣＡＡＧＣＡＡＡＴＡＣＡＴＣＡＡＴＧＣＡＴＣＴＴＴＴＡＴＡＡＴＧＡＧＣＴＡＣＴＧＧＡＡＡＣＣＴＧＡＡＧＴＧＡＴＧＡＴＴＧＣＴＧＣＴＣＡＧＧＧＡＣＣＡＣＴＧＡＡＧＧＡＧＡＣＣＡＴＴＧＧＴＧＡＣＴＴＴＴＧＧＣＡＧＡＴＧＡＴＣＴＴＣＣＡＡＡＧＡＡＡＡＧＴＣＡＡＡＧＴＴＡＴＴＧＴＴＡＴＧＣＴＧＡＣＡＧＡＡＣＴＧＡＡＡＣＡＴＧＧＡＧＡＣＣＡＧＧＡＡＡＴＣＴＧＴＧＣＴＣＡＧＴＡＣＴＧＧＧＧＡＧＡＡＧＧＡＡＡＧＣＡＡＡＣＡＴＡＴＧＧＡＧＡＴＡＴＴＧＡＡＧＴＴＧＡＣＣＴＧＡＡＡＧＡＣＡＣＡＧＡＣＡＡＡＴＣＴＴＣＡＡＣＴＴＡＴＡＣＣＣＴＴＣＧＴＧＴＣＴＴＴＧＡＡＣＴＧＡＧＡＣＡＴＴＣＣＡＡＧＡＧＧＡＡＡＧＡＣＴＣＴＣＧＡＡＣＴＧＴＧＴＡＣＣＡＧＴＡＣＣＡＡＴＡＴＡＣＡＡＡＣＴＧＧＡＧＴＧＴＧＧＡＧＣＡＧＣＴＴＣＣＴＧＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＡＴＴＡＡＴＣＴＣＴＡＴＧＡＴＴＣＡＧＧＴＣＧＴＣＡＡＡＣＡＡＡＡＡＣＴＴＣＣＣＣＡＧＡＡＧＡＡＴＴＣＣＴＣＴＧＡＡＧＧＧＡＡＣＡＡＧＣＡＴＣＡＣＡＡＧＡＧＴＡＣＡＣＣＴＣＴＡＣＴＣＡＴＴＣＡＣＴＧＣＡＧＧＧＡＴＧＧＡＴＣＴＣＡＧＣＡＡＡＣＧＧＧＡＡＴＡＴＴＴＴＧＴＧＣＴＴＴＧＴＴＡＡＡＴＣＴＣＴＴＡＧＡＡＡＧＴＧＣＧＧＡＡＡＣＡＧＡＡＧＡＧＧＴＡＧＴＧＧＡＴＡＴＴＴＴＴＣＡＡＧＴＧＧＴＡＡＡＡＧＣＴＣＴＡＣＧＣＡＡＡＧＣＴＡＧＧＣＣＡＧＧＣＡＴＧＧＴＴＴＣＣＡＣＡＴＴＣＧＡＧＣＡＡＴＡＴＣＡＡＴＴＣＣＴＡＴＡＴＧＡＣＧＴＣＡＴＴＧＣＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＣＣＴＧＣＴＣＡＧＡＡＴＧＧＡＣＡＡＧＴＡＡＡＧＡＡＡＡＡＣＡＡＣＣＡＴＣＡＡＧＡＡＧＡＴＡＡＡＡＴＴＧＡＡＴＴＴＧＡＴＡＡＴＧＡＡＧＴＧＧＡＣＡＡＡＧＴＡＡＡＧＣＡＧＧＡＴＧＣＴＡＡＴＴＧＴＧＴＴＡＡＴＣＣＡＣＴＴＧＧＴＧＣＣＣＣＡＧＡＡＡＡＧＣＴＣＣＣＴＧＡＡＧＣＡＡＡＧＧＡＡＣＡＧＧＣＴＧＡＡＧＧＴＴＣＴＧＡＡＣＣＣＡＣＧＡＧＴＧＧＣＡＣＴＧＡＧＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＡＴＴＣＴＧＴＣＡＡＴＧＧＴＣＣＴＧＣＡＡＧＴＣＣＡＧＣＴＴＴＡＡＡＴＣＡＡＧＧＴＴＣＡＴＡＧ（配列番号２７）

【0108】

ＣＤ２８

【0109】

ＣＤ２８の膜貫通領域は、下記の配列番号２８のタンパク質において下線を引いている。＞ｓｐ｜Ｐ１０７４７｜ＣＤ２８＿ヒトＴ細胞特異的表面糖タンパク質ＣＤ２８ ＯＳ＝ホモサピエンス ＯＸ＝９６０６ ＧＮ＝ＣＤ２８ ＰＥ＝１ ＳＶ＝１
ＭＬＲＬＬＬＡＬＮＬＦＰＳＩＱＶＴＧＮＫＩＬＶＫＱＳＰＭＬＶＡＹＤＮＡＶＮＬＳＣＫＹＳＹＮＬＦＳＲＥＦＲＡＳＬＨＫＧＬＤＳＡＶＥＶＣＶＶＹＧＮＹＳＱＱＬＱＶＹＳＫＴＧＦＮＣＤＧＫＬＧＮＥＳＶＴＦＹＬＱＮＬＹＶＮＱＴＤＩＹＦＣＫＩＥＶＭＹＰＰＰＹＬＤＮＥＫＳＮＧＴＩＩＨＶＫＧＫＨＬＣＰＳＰＬＦＰＧＰＳＫＰＦＷＶＬＶＶＶＧＧＶＬＡＣＹＳＬＬＶＴＶＡＦＩＩＦＷＶＲＳＫＲＳＲＬＬＨＳＤＹＭＮＭＴＰＲＲＰＧＰＴＲＫＨＹＱＰＹＡＰＰＲＤＦＡＡＹＲＳ（配列番号２８）

【0110】

ＣＤ２８膜貫通ドメイン
＞ｓｐ｜Ｐ１０７４７｜１５３～１７９
ＦＷＶＬＶＶＶＧＧＶＬＡＣＹＳＬＬＶＴＶＡＦＩＩＦＷＶ（配列番号２９）

【0111】

ＣＤ２８ ＤＮＡ配列
ＡＴＧＣＴＣＡＧＧＣＴＧＣＴＣＴＴＧＧＣＴＣＴＣＡＡＣＴＴＡＴＴＣＣＣＴＴＣＡＡＴＴＣＡＡＧＴＡＡＣＡＧＧＡＡＡＣＡＡＧＡＴＴＴＴＧＧＴＧＡＡＧＣＡＧＴＣＧＣＣＣＡＴＧＣＴＴＧＴＡＧＣＧＴＡＣＧＡＣＡＡＴＧＣＧＧＴＣＡＡＣＣＴＴＡＧＣＴＧＣＡＡＧＴＡＴＴＣＣＴＡＣＡＡＴＣＴＣＴＴＣＴＣＡＡＧＧＧＡＧＴＴＣＣＧＧＧＣＡＴＣＣＣＴＴＣＡＣＡＡＡＧＧＡＣＴＧＧＡＴＡＧＴＧＣＴＧＴＧＧＡＡＧＴＣＴＧＴＧＴＴＧＴＡＴＡＴＧＧＧＡＡＴＴＡＣＴＣＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＣＡＧＧＴＴＴＡＣＴＣＡＡＡＡＡＣＧＧＧＧＴＴＣＡＡＣＴＧＴＧＡＴＧＧＧＡＡＡＴＴＧＧＧＣＡＡＴＧＡＡＴＣＡＧＴＧＡＣＡＴＴＣＴＡＣＣＴＣＣＡＧＡＡＴＴＴＧＴＡＴＧＴＴＡＡＣＣＡＡＡＣＡＧＡＴＡＴＴＴＡＣＴＴＣＴＧＣＡＡＡＡＴＴＧＡＡＧＴＴＡＴＧＴＡＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＴＡＣＣＴＡＧＡＣＡＡＴＧＡＧＡＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＡＡＣＣＡＴＴＡＴＣＣＡＴＧＴＧＡＡＡＧＧＧＡＡＡＣＡＣＣＴＴＴＧＴＣＣＡＡＧＴＣＣＣＣＴＡＴＴＴＣＣＣＧＧＡＣＣＴＴＣＴＡＡＧＣＣＣＴＴＴＴＧＧＧＴＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＴＧＧＣＴＴＧＣＴＡＴＡＧＣＴＴＧＣＴＡＧＴＡＡＣＡＧＴＧＧＣＣＴＴＴＡＴＴＡＴＴＴＴＣＴＧＧＧＴＧＡＧＧＡＧＴＡＡＧＡＧＧＡＧＣＡＧＧＣＴＣＣＴＧＣＡＣＡＧＴＧＡＣＴＡＣＡＴＧＡＡＣＡＴＧＡＣＴＣＣＣＣＧＣＣＧＣＣＣＣＧＧＧＣＣＣＡＣＣＣＧＣＡＡＧＣＡＴＴＡＣＣＡＧＣＣＣＴＡＴＧＣＣＣＣＡＣＣＡＣＧＣＧＡＣＴＴＣＧＣＡＧＣＣＴＡＴＣＧＣＴＣＣＴＧＡ（配列番号３０）

【0112】

配列番号３０の下線を引いた領域は、配列番号２９をコードする膜貫通ドメインである。

【0113】

ＣＤ８ａ

【0114】

ＣＤ８ａのタンパク質配列を配列番号３１に示す。ＣＤ８ａの膜貫通領域に下線を引いている。＞ｓｐ｜Ｐ０１７３２｜ＣＤ８Ａ＿ヒトＴ細胞表面糖タンパク質ＣＤ８アルファ鎖 ＯＳ＝ホモサピエンス ＯＸ＝９６０６ ＧＮ＝ＣＤ８Ａ ＰＥ＝１ ＳＶ＝１
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲＰＳＱＦＲＶＳＰＬＤＲＴＷＮＬＧＥＴＶＥＬＫＣＱＶＬＬＳＮＰＴＳＧＣＳＷＬＦＱＰＲＧＡＡＡＳＰＴＦＬＬＹＬＳＱＮＫＰＫＡＡＥＧＬＤＴＱＲＦＳＧＫＲＬＧＤＴＦＶＬＴＬＳＤＦＲＲＥＮＥＧＹＹＦＣＳＡＬＳＮＳＩＭＹＦＳＨＦＶＰＶＦＬＰＡＫＰＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＣＤＩＹＩＷＡＰＬＡＧＴＣＧＶＬＬＬＳＬＶＩＴＬＹＣＮＨＲＮＲＲＲＶＣＫＣＰＲＰＶＶＫＳＧＤＫＰＳＬＳＡＲＹＶ（配列番号３１）

【0115】

ＣＤ８ａ膜貫通ドメイン

【0116】

＞ｓｐ｜Ｐ０１７３２｜１８３～２０３

【0117】

ＩＹＩＷＡＰＬＡＧＴＣＧＶＬＬＬＳＬＶＩＴ（配列番号３２）

【0118】

ＣＤ８ａ ＤＮＡ配列ＡＴＧＧＣＣＴＴＡＣＣＡＧＴＧＡＣＣＧＣＣＴＴＧＣＴＣＣＴＧＣＣＧＣＴＧＧＣＣＴＴＧＣＴＧＣＴＣＣＡＣＧＣＣＧＣＣＡＧＧＣＣＧＡＧＣＣＡＧＴＴＣＣＧＧＧＴＧＴＣＧＣＣＧＣＴＧＧＡＴＣＧＧＡＣＣＴＧＧＡＡＣＣＴＧＧＧＣＧＡＧＡＣＡＧＴＧＧＡＧＣＴＧＡＡＧＴＧＣＣＡＧＧＴＧＣＴＧＣＴＧＴＣＣＡＡＣＣＣＧＡＣＧＴＣＧＧＧＣＴＧＣＴＣＧＴＧＧＣＴＣＴＴＣＣＡＧＣＣＧＣＧＣＧＧＣＧＣＣＧＣＣＧＣＣＡＧＴＣＣＣＡＣＣＴＴＣＣＴＣＣＴＡＴＡＣＣＴＣＴＣＣＣＡＡＡＡＣＡＡＧＣＣＣＡＡＧＧＣＧＧＣＣＧＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＣＡＣＣＣＡＧＣＧＧＴＴＣＴＣＧＧＧＣＡＡＧＡＧＧＴＴＧＧＧＧＧＡＣＡＣＣＴＴＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＣＴＧＡＧＣＧＡＣＴＴＣＣＧＣＣＧＡＧＡＧＡＡＣＧＡＧＧＧＣＴＡＣＴＡＴＴＴＣＴＧＣＴＣＧＧＣＣＣＴＧＡＧＣＡＡＣＴＣＣＡＴＣＡＴＧＴＡＣＴＴＣＡＧＣＣＡＣＴＴＣＧＴＧＣＣＧＧＴＣＴＴＣＣＴＧＣＣＡＧＣＧＡＡＧＣＣＣＡＣＣＡＣＧＡＣＧＣＣＡＧＣＧＣＣＧＣＧＡＣＣＡＣＣＡＡＣＡＣＣＧＧＣＧＣＣＣＡＣＣＡＴＣＧＣＧＴＣＧＣＡＧＣＣＣＣＴＧＴＣＣＣＴＧＣＧＣＣＣＡＧＡＧＧＣＧＴＧＣＣＧＧＣＣＡＧＣＧＧＣＧＧＧＧＧＧＣＧＣＡＧＴＧＣＡＣＡＣＧＡＧＧＧＧＧＣＴＧＧＡＣＴＴＣＧＣＣＴＧＴＧＡＴＡＴＣＴＡＣＡＴＣＴＧＧＧＣＧＣＣＣＴＴＧＧＣＣＧＧＧＡＣＴＴＧＴＧＧＧＧＴＣＣＴＴＣＴＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＧＴＴＡＴＣＡＣＣＣＴＴＴＡＣＴＧＣＡＡＣＣＡＣＡＧＧＡＡＣＣＧＡＡＧＡＣＧＴＧＴＴＴＧＣＡＡＡＴＧＴＣＣＣＣＧＧＣＣＴＧＴＧＧＴＣＡＡＡＴＣＧＧＧＡＧＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＣＴＴＴＣＧＧＣＧＡＧＡＴＡＣＧＴＣＴＡＡ（配列番号３３）

【0119】

配列番号３３の下線を引いた領域はタンパク質の膜貫通領域をコードする。

【0120】

シグナルペプチド

【0121】

本発明者らは、配列番号３４のＩＬ－２ヒトの配列をコードする下線を引いたシグナルペプチドを使用した。

【0122】

ヌクレオチド配列（４６２ｎｔ）：
ＡＴＧＴＡＣＡＧＧＡＴＧＣＡＡＣＴＣＣＴＧＴＣＴＴＧＣＡＴＴＧＣＡＣＴＡＡＧＴＣＴＴＧＣＡＣＴＴＧＴＣＡＣＡＡＡＣＡＧＴＧＣＡＣＣＴＡＣＴＴＣＡＡＧＴＴＣＴＡＣＡＡＡＧＡＡＡＡＣＡＣＡＧＣＴＡＣＡＡＣＴＧＧＡＧＣＡＴＴＴＡＣＴＧＣＴＧＧＡＴＴＴＡＣＡＧＡＴＧＡＴＴＴＴＧＡＡＴＧＧＡＡＴＴＡＡＴＡＡＴＴＡＣＡＡＧＡＡＴＣＣＣＡＡＡＣＴＣＡＣＣＡＧＧＡＴＧＣＴＣＡＣＡＴＴＴＡＡＧＴＴＴＴＡＣＡＴＧＣＣＣＡＡＧＡＡＧＧＣＣＡＣＡＧＡＡＣＴＧＡＡＡＣＡＴＣＴＴＣＡＧＴＧＴＣＴＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＣＴＣＡＡＡＣＣＴＣＴＧＧＡＧＧＡＡＧＴＧＣＴＡＡＡＴＴＴＡＧＣＴＣＡＡＡＧＣＡＡＡＡＡＣＴＴＴＣＡＣＴＴＡＡＧＡＣＣＣＡＧＧＧＡＣＴＴＡＡＴＣＡＧＣＡＡＴＡＴＣＡＡＣＧＴＡＡＴＡＧＴＴＣＴＧＧＡＡＣＴＡＡＡＧＧＧＡＴＣＴＧＡＡＡＣＡＡＣＡＴＴＣＡＴＧＴＧＴＧＡＡＴＡＴＧＣＴＧＡＴＧＡＧＡＣＡＧＣＡＡＣＣＡＴＴＧＴＡＧＡＡＴＴＴＣＴＧＡＡＣＡＧＡＴＧＧＡＴＴＡＣＣＴＴＴＴＧＴＣＡＡＡＧＣＡＴＣＡＴＣＴＣＡＡＣＡＣＴＧＡＣＴＴＧＡ（配列番号３４）

【0123】

ＩＬ－２のタンパク質配列を配列番号３５に示す。シグナルペプチドに下線を引いている。ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ／ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｐ６０５６８ＭＹＲＭＱＬＬＳＣＩＡＬＳＬＡＬＶＴＮＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥ
ＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３５）

【0124】

ＩＬ－２シグナルペプチド：ＭＹＲＭＱＬＬＳＣＩＡＬＳＬＡＬＶＴＮＳ（配列番号３６）

【0125】

ＩＬ－２シグナルペプチドに類似して、他のタンパク質（分泌または膜結合型）のシグナルペプチドも利用することができる。シグナルペプチドを有するそのようなタンパク質の例としては、下記に与えられるＩＦＮｇ、およびＩＬ２Ｒａ／ＣＤ２５が挙げられるがこれらに限定されない。

【0126】

ＩＦＮｇのタンパク質配列を配列番号３７に示す。シグナルペプチドに下線を引いている。
ＩＦＮｇ＞ｓｐ｜Ｐ０１５７９｜ＩＦＮＧ＿ヒトインターフェロンガンマ ＯＳ＝ホモサピエンス ＯＸ＝９６０６ ＧＮ＝ＩＦＮＧ ＰＥ＝１ ＳＶ＝１
ＭＫＹＴＳＹＩＬＡＦＱＬＣＩＶＬＧＳＬＧＣＹＣＱＤＰＹＶＫＥＡＥＮＬＫＫＹＦＮＡＧＨＳＤＶＡＤＮＧＴＬＦＬＧＩＬＫＮＷＫＥＥＳＤＲＫＩＭＱＳＱＩＶＳＦＹＦＫＬＦＫＮＦＫＤＤＱＳＩＱＫＳＶＥＴＩＫＥＤＭＮＶＫＦＦＮＳＮＫＫＫＲＤＤＦＥＫＬＴＮＹＳＶＴＤＬＮＶＱＲＫＡＩＨＥＬＩＱＶＭＡＥＬＳＰＡＡＫＴＧＫＲＫＲＳＱＭＬＦＲＧＲＲＡＳＱ（配列番号３７）

【0127】

ＩＦＮガンマシグナルペプチド
＞ｓｐ｜Ｐ０１５７９｜１～２３
ＭＫＹＴＳＹＩＬＡＦＱＬＣＩＶＬＧＳＬＧＣＹＣ（配列番号３８）

【0128】

ＩＦＮｇ ＤＮＡ配列。シグナルペプチドヌクレオチド配列に、配列番号３９において下線を引いている。ＡＴＧＡＡＡＴＡＴＡＣＡＡＧＴＴＡＴＡＴＣＴＴＧＧＣＴＴＴＴＣＡＧＣＴＣＴＧＣＡＴＣＧＴＴＴＴＧＧＧＴＴＣＴＣＴＴＧＧＣＴＧＴＴＡＣＴＧＣＣＡＧＧＡＣＣＣＡＴＡＴＧＴＡＡＡＡＧＡＡＧＣＡＧＡＡＡＡＣＣＴＴＡＡＧＡＡＡＴＡＴＴＴＴＡＡＴＧＣＡＧＧＴＣＡＴＴＣＡＧＡＴＧＴＡＧＣＧＧＡＴＡＡＴＧＧＡＡＣＴＣＴＴＴＴＣＴＴＡＧＧＣＡＴＴＴＴＧＡＡＧＡＡＴＴＧＧＡＡＡＧＡＧＧＡＧＡＧＴＧＡＣＡＧＡＡＡＡＡＴＡＡＴＧＣＡＧＡＧＣＣＡＡＡＴＴＧＴＣＴＣＣＴＴＴＴＡＣＴＴＣＡＡＡＣＴＴＴＴＴＡＡＡＡＡＣＴＴＴＡＡＡＧＡＴＧＡＣＣＡＧＡＧＣＡＴＣＣＡＡＡＡＧＡＧＴＧＴＧＧＡＧＡＣＣＡＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＣＡＴＧＡＡＴＧＴＣＡＡＧＴＴＴＴＴＣＡＡＴＡＧＣＡＡＣＡＡＡＡＡＧＡＡＡＣＧＡＧＡＴＧＡＣＴＴＣＧＡＡＡＡＧＣＴＧＡＣＴＡＡＴＴＡＴＴＣＧＧＴＡＡＣＴＧＡＣＴＴＧＡＡＴＧＴＣＣＡＡＣＧＣＡＡＡＧＣＡＡＴＡＣＡＴＧＡＡＣＴＣＡＴＣＣＡＡＧＴＧＡＴＧＧＣＴＧＡＡＣＴＧＴＣＧＣＣＡＧＣＡＧＣＴＡＡＡＡＣＡＧＧＧＡＡＧＣＧＡＡＡＡＡＧＧＡＧＴＣＡＧＡＴＧＣＴＧＴＴＴＣＧＡＧＧＴＣＧＡＡＧＡＧＣＡＴＣＣＣＡＧＴＡＡ（配列番号３９）

【0129】

ＩＬ２Ｒａ／ＣＤ２５のタンパク質配列を配列番号４０に示す。シグナルペプチドに下線を引いている。

【0130】

＞ｓｐ｜Ｐ０１５８９｜ＩＬ２ＲＡ＿ヒトインターロイキン－２受容体サブユニットアルファ ＯＳ＝ホモサピエンス ＯＸ＝９６０６ ＧＮ＝ＩＬ２ＲＡ ＰＥ＝１ ＳＶ＝１ＭＤＳＹＬＬＭＷＧＬＬＴＦＩＭＶＰＧＣＱＡＥＬＣＤＤＤＰＰＥＩＰＨＡＴＦＫＡＭＡ
ＹＫＥＧＴＭＬＮＣＥＣＫＲＧＦＲＲＩＫＳＧＳＬＹＭＬＣＴＧＮＳＳＨＳＳＷＤＮＱＣＱＣＴＳＳＡＴＲＮＴＴＫＱＶＴＰＱＰＥＥＱＫＥＲＫＴＴＥＭＱＳＰＭＱＰＶＤＱＡＳＬＰＧＨＣＲＥＰＰＰＷＥＮＥＡＴＥＲＩＹＨＦＶＶＧＱＭＶＹＹＱＣＶＱＧＹＲＡＬＨＲＧＰＡＥＳＶＣＫＭＴＨＧＫＴＲＷＴＱＰＱＬＩＣＴＧＥＭＥＴＳＱＦＰＧＥＥＫＰＱＡＳＰＥＧＲＰＥＳＥＴＳＣＬＶＴＴＴＤＦＱＩＱＴＥＭＡＡＴＭＥＴＳＩＦＴＴＥＹＱＶＡＶＡＧＣＶＦＬＬＩＳＶＬＬＬＳＧＬＴＷＱＲＲＱＲＫＳＲＲＴＩ（配列番号４０）

【0131】

ＣＤ２５シグナルペプチド

【0132】

＞ｓｐ｜Ｐ０１５８９｜１～２１

【0133】

ＭＤＳＹＬＬＭＷＧＬＬＴＦＩＭＶＰＧＣＱＡ（配列番号４１）

【0134】

ＩＬ２Ｒａ ＤＮＡ配列。ＩＬ２ＲａシグナルペプチドをコードするＤＮＡに、配列番号４２において下線を引いている。ＡＴＧＧＡＴＴＣＡＴＡＣＣＴＧＣＴＧＡＴＧＴＧＧＧＧＡＣＴＧＣＴＣＡＣＧＴＴＣＡＴＣＡＴＧＧＴＧＣＣＴＧＧＣＴＧＣＣＡＧＧＣＡＧＡＧＣＴＣＴＧＴＧＡＣＧＡＴＧＡＣＣＣＧＣＣＡＧＡＧＡＴＣＣＣＡＣＡＣＧＣＣＡＣＡＴＴＣＡＡＡＧＣＣＡＴＧＧＣＣＴＡＣＡＡＧＧＡＡＧＧＡＡＣＣＡＴＧＴＴＧＡＡＣＴＧＴＧＡＡＴＧＣＡＡＧＡＧＡＧＧＴＴＴＣＣＧＣＡＧＡＡＴＡＡＡＡＡＧＣＧＧＧＴＣＡＣＴＣＴＡＴＡＴＧＣＴＣＴＧＴＡＣＡＧＧＡＡＡＣＴＣＴＡＧＣＣＡＣＴＣＧＴＣＣＴＧＧＧＡＣＡＡＣＣＡＡＴＧＴＣＡＡＴＧＣＡＣＡＡＧＣＴＣＴＧＣＣＡＣＴＣＧＧＡＡＣＡＣＡＡＣＧＡＡＡＣＡＡＧＴＧＡＣＡＣＣＴＣＡＡＣＣＴＧＡＡＧＡＡＣＡＧＡＡＡＧＡＡＡＧＧＡＡＡＡＣＣＡＣＡＧＡＡＡＴＧＣＡＡＡＧＴＣＣＡＡＴＧＣＡＧＣＣＡＧＴＧＧＡＣＣＡＡＧＣＧＡＧＣＣＴＴＣＣＡＧＧＴＣＡＣＴＧＣＡＧＧＧＡＡＣＣＴＣＣＡＣＣＡＴＧＧＧＡＡＡＡＴＧＡＡＧＣＣＡＣＡＧＡＧＡＧＡＡＴＴＴＡＴＣＡＴＴＴＣＧＴＧＧＴＧＧＧＧＣＡＧＡＴＧＧＴＴＴＡＴＴＡＴＣＡＧＴＧＣＧＴＣＣＡＧＧＧＡＴＡＣＡＧＧＧＣＴＣＴＡＣＡＣＡＧＡＧＧＴＣＣＴＧＣＴＧＡＧＡＧＣＧＴＣＴＧＣＡＡＡＡＴＧＡＣＣＣＡＣＧＧＧＡＡＧＡＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＣＣＡＧＣＴＣＡＴＡＴＧＣＡＣＡＧＧＴＧＡＡＡＴＧＧＡＧＡＣＣＡＧＴＣＡＧＴＴＴＣＣＡＧＧＴＧＡＡＧＡＧＡＡＧＣＣＴＣＡＧＧＣＡＡＧＣＣＣＣＧＡＡＧＧＣＣＧＴＣＣＴＧＡＧＡＧＴＧＡＧＡＣＴＴＣＣＴＧＣＣＴＣＧＴＣＡＣＡＡＣＡＡＣＡＧＡＴＴＴＴＣＡＡＡＴＡＣＡＧＡＣＡＧＡＡＡＴＧＧＣＴＧＣＡＡＣＣＡＴＧＧＡＧＡＣＧＴＣＣＡＴＡＴＴＴＡＣＡＡＣＡＧＡＧＴＡＣＣＡＧＧＴＡＧＣＡＧＴＧＧＣＣＧＧＣＴＧＴＧＴＴＴＴＣＣＴＧＣＴＧＡＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＧＡＧＴＧＧＧＣＴＣＡＣＣＴＧＧＣＡＧＣＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＧＡＡＧＡＧＴＡＧＡＡＧＡＡＣＡＡＴＣＴＡＧ（配列番号４２）

【0135】

ａ－ＣＤ４５－ｓｃ翻訳を配列番号４３として示す。

【0136】

下記の配列において、太字の小文字は重鎖であり、下線を引いた大文字の領域はリンカーであり、下線なしの太字の大文字の領域は軽鎖である。

【0137】

ＣＤ４５ Ｖ_Ｈ Ｖ_Ｌ

ｑｖｑｌｖｅｓｇｇｇｌｖｑｐｇｇｓｌｋｌｓｃａａｓｇｆｘｆｓｒｙｗｍｓｘｖｒｑａｐｇｋｇｌｅｗｉｇｅｉｎｐｔｓｓｔｉｎｘｔｐｓｌｋｄｋｖｆｉｓｒｄｎａｋｎｔｌｙｌｑｍｓｋｖｒｓｅｄｔａｘｙｙｃａｒｇｎｙｙｒｙｇｄａｍｄｙｗｇｑｇｔｓｖｔｖｓｋｉＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＳＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＬＧＱＲＡＴＩＳＣＲＡＳＫＳＶＳＴＳＧＹＳＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬ
ＩＹＬＡＳＮＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＮＩＨＰＶＥＥＥＤＡＡＴＹＹＣＱＨＳＲＥＬＰＦＴＸＧＳＧＴＫＬＥＩＫＳＳＧＳＧＳ（配列番号４３）

【0138】

ホモサピエンスＣＤ８ａ分子（ＣＤ８Ａ）、転写物バリアント４、非コーディングＲＮＡ
配列ＩＤ：ＮＲ＿０２７３５３．１ 長さ：２６２１ マッチ数：１
関連情報
遺伝子－関連遺伝子の詳細
ＵｎｉＧｅｎｅ－クラスター化発現配列タグ
ＧＥＯプロファイル－マイクロアレイ発現データ
ＰｕｂＣｈｅｍバイオアッセイ－生物活性スクリーニング
ゲノムデータビューワー－アライメントされたゲノムの文脈
範囲１：８８５～１０１５ ＧｅｎＢａｎｋＧｒａｐｈｉｃｓ

【0139】

【表1】

【0140】

ホモサピエンスＣＤ２８分子（ＣＤ２８）、転写物バリアント１、ｍＲＮＡ
配列ＩＤ：ＮＭ＿００６１３９．４ 長さ：４７２１ マッチ数：１
関連情報
遺伝子－関連遺伝子の詳細
ＰｕｂＣｈｅｍバイオアッセイ－生物活性スクリーニング
ゲノムデータビューワー－アライメントされたゲノムの文脈
範囲１：３９５～５１４ ＧｅｎＢａｎｋＧｒａｐｈｉｃｓ

【0141】

【表2】

【0142】

ａ－ＣＤ４５－ｓｃ；追加のエンゲージャー

【0143】

本発明者らは追加のエンゲージャーを作出した。抗ＣＤ４５（９．４）単鎖。これはヒトＨＩＢ－１０５０８＝９．４＝ＩｇＧ２ａ＝マウス抗ヒトＣＤ４５に由来する。

【0144】

タンパク質配列を下記の配列番号５４に示す。下線を引いた小文字の領域はＩＬ２シグナルペプチドであり、小文字は重鎖であり、下線を引いた大文字の領域はリンカーであり、下線なしの大文字の領域は軽鎖であり、太字の大文字の領域はストークであり、太字の下線を引いた領域はＣＤ３４である。

【0145】

ｍｙｒｍｑｌｌｓｃｉａｌｓｌａｌｖｔｎｓｑｖｑｌｑｑｌｇａｅｌａｒｐｇａｓｖｋｍｓｃｋａｓｇｙｔｆｔｓｙｓｉｑｗｖｋｑｒｐｇｑｇｌｅｗｉｇｙｉｎｐｓｓｇｙｉｋｙｎｑｈｆｒｄｒａｔｌｔａｄｒｓｓｓｔａｙｍｑｌｓｓｌｔｓｅｄｓａｖｙｙｃａｒｇｎｓｇｓｆｄｙｗｇｑｇｔｔｌｔｖｓｓａＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＳＤＩＶＬＴＱＡＡＰＳＶＰＶＴＰＧＥＳＬＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＨＳＳＧＩＴＹＬＹＷＦＬＱＲＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＡＦＴＬＲＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＦＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＳＳＧＳＧＳＴＧＰＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＰＲＫＩＥＶＭＹＰＰＰＹＬＤＮＥＫＳＮＧＴＩＩＨＶＫＧＫＨＬＣＰＳＰＬＦＰＧＰＳＫＰＴＬＩＡＬＶＴＳＧＡＬＬＡＶＬＧＩＴＧＹＦＬ（配列番号５４）

【0146】

これは、下記の配列番号５５として示される抗ＣＤ４５（９．４）単鎖コドン最適化ｃＤＮＡをもたらす。
ＡＴＧＴＡＣＡＧＡＡＴＧＣＡＧＣＴＧＣＴＧＡＧＣＴＧＣＡＴＣＧＣＣＣＴＧＡＧＣＣＴＧＧＣＣＣＴＧＧＴＧＡＣＣＡＡＣＡＧＣＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＡＧＣＴＧＧＧＣＧＣＣＧＡＧＣＴＧＧＣＣＡＧＡＣＣＣＧＧＣＧＣＣＡＧＣＧＴＧＡＡＧＡＴＧ
ＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＣＣＡＧＣＧＧＣＴＡＣＡＣＣＴＴＣＡＣＣＡＧＣＴＡＣＡＧＣＡＴＣＣＡＧＴＧＧＧＴＧＡＡＧＣＡＧＡＧＡＣＣＣＧＧＣＣＡＧＧＧＣＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＣＧＧＣＴＡＣＡＴＣＡＡＣＣＣＣＡＧＣＡＧＣＧＧＣＴＡＣＡＴＣＡＡＧＴＡＣＡＡＣＣＡＧＣＡＣＴＴＣＡＧＡＧＡＣＡＧＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＧＣＣＧＡＣＡＧＡＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＧＣＣＴＡＣＡＴＧＣＡＧＣＴＧＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＡＧＧＡＣＡＧＣＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＡＧＡＧＧＣＡＡＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＴＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＧＴＧＡＧＣＡＧＣＧＣＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＧＣＣＧＣＣＣＣＣＡＧＣＧＴＧＣＣＣＧＴＧＡＣＣＣＣＣＧＧＣＧＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＴＣＡＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＣＡＧＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＣＴＧＣＡＣＡＧＣＡＧＣＧＧＣＡＴＣＡＣＣＴＡＣＣＴＧＴＡＣＴＧＧＴＴＣＣＴＧＣＡＧＡＧＡＣＣＣＧＧＣＣＡＧＡＧＣＣＣＣＣＡＧＣＴＧＣＴＧＡＴＣＴＡＣＡＧＡＡＴＧＡＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＣＣＧＡＣＡＧＡＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＣＣＧＣＣＴＴＣＡＣＣＣＴＧＡＧＡＡＴＣＡＧＣＡＧＡＧＴＧＧＡＧＧＣＣＧＡＧＧＡＣＧＴＧＧＧＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＡＴＧＣＡＧＣＡＣＣＴＧＧＡＧＴＡＣＣＣＣＴＴＣＡＣＣＴＴＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＧＡＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＡＣＣＧＧＴＣＣＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＣＣＣＧＣＣＣＣＣＡＧＡＣＣＣＣＣＣＡＣＣＣＣＣＧＣＣＣＣＣＡＣＣＡＴＣＧＣＣＡＧＣＣＡＧＣＣＣＣＴＧＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＣＣＧＡＧＧＣＣＴＧＣＡＧＡＣＣＣＧＣＣＧＣＣＧＧＣＧＧＣＧＣＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＡＧＡＧＧＣＣＴＧＧＡＣＴＴＣＧＣＣＣＣＣＡＧＡＡＡＧＡＴＣＧＡＧＧＴＧＡＴＧＴＡＣＣＣＣＣＣＣＣＣＣＴＡＣＣＴＧＧＡＣＡＡＣＧＡＧＡＡＧＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＣＣＡＴＣＡＴＣＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＡＧＣＡＣＣＴＧＴＧＣＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＴＧＴＴＣＣＣＣＧＧＣＣＣＣＡＧＣＡＡＧＣＣＣＡＣＣＣＴＧＡＴＣＧＣＣＣＴＧＧＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＣＣＣＴＧＣＴＧＧＣＣＧＴＧＣＴＧＧＧＣＡＴＣＡＣＣＧＧＣＴＡＣＴＴＣＣＴＧＴＡＡ（配列番号５５）

【0147】

本発明者らは、軽鎖および重鎖からの抗ＣＤ４５（ＧＡＰ８．３）単鎖を作出した。軽鎖および重鎖配列は、ＧＡＰ８．３ハイブリドーマ（ＡＴＣＣ（登録商標） ＨＢ－１２（商標））＝ＩｇＧ２ａ、カッパ．＝免疫グロブリン；モノクローナル抗体；ヒト白血球（単球、リンパ球、顆粒球）に対する；ＣＤ４５に対する、から得た。

【0148】

下記の配列（配列番号５６）において、下線を引いた小文字区画はＩＬ２シグナルペプチドであり、小文字は重鎖であり、下線を引いた大文字の領域はリンカーであり、下線なしの大文字の領域は軽鎖であり、太字の大文字の領域はストークであり、太字の下線を引いた領域はＣＤ３４膜貫通領域である。
ｍｙｒｍｑｌｌｓｃｉａｌｓｌａｌｖｔｎｓｅｖｑｌｑｌｑｑｓｇｐｅｌｖｋｔｇａｓｖｋｉｓｃｋａｓｇｙｓｆｔｇｙｆｉｈｗｖｋｑｓｈｇｋｓｌｅｗｉｇｙｉｓｃｙｎｇａｔｓｙｎｑｋｆｋｇｋａｔｆｔｖｄｔｓｓｓｔａｙｍｑｆｎｓｖｔｓｅｄｓａｖｙｙｃｖｒｎｙｙｇｎｌｄａｍｄｙｗｇｑｇｔｓｖｔｖｓｓａＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＳＤＩＶＭＴＱＳＨＫＦＭＳＴＳＶＧＤＲＶＳＩＴＣＫＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＩＬＩＹＳＡＳＹＲＹＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＶＱＡＥＤＬＡＶＹＹＣＱＱＨＹＳＴＰＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲＡＤＡＡＱＴＣＩＳＳＧＳＧＳＴＧＰＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＰＲＫＩＥＶＭＹＰＰＰＹＬＤＮＥＫＳＮＧＴＩＩＨＶＫＧＫＨＬＣＰＳＰＬＦＰＧＰＳＫＰＴＬＩＡＬＶＴＳＧＡＬＬＡＶＬＧＩＴＧＹＦＬ（配列番号５６）

【0149】

配列番号５６のタンパク質に対する抗ＣＤ４５（ＧＡＰ８．３）単鎖コドン最適化ｃＤ
ＮＡを下記の配列番号５７として示す。
ＡＴＧＴＡＣＡＧＡＡＴＧＣＡＧＣＴＧＣＴＧＡＧＣＴＧＣＡＴＣＧＣＣＣＴＧＡＧＣＣＴＧＧＣＣＣＴＧＧＴＧＡＣＣＡＡＣＡＧＣＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＡＧＡＧＣＧＧＣＣＣＣＧＡＧＣＴＧＧＴＧＡＡＧＡＣＣＧＧＣＧＣＣＡＧＣＧＴＧＡＡＧＡＴＣＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＣＣＡＧＣＧＧＣＴＡＣＡＧＣＴＴＣＡＣＣＧＧＣＴＡＣＴＴＣＡＴＣＣＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＣＡＧＡＧＣＣＡＣＧＧＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＣＧＧＣＴＡＣＡＴＣＡＧＣＴＧＣＴＡＣＡＡＣＧＧＣＧＣＣＡＣＣＡＧＣＴＡＣＡＡＣＣＡＧＡＡＧＴＴＣＡＡＧＧＧＣＡＡＧＧＣＣＡＣＣＴＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＣＣＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＧＣＣＴＡＣＡＴＧＣＡＧＴＴＣＡＡＣＡＧＣＧＴＧＡＣＣＡＧＣＧＡＧＧＡＣＡＧＣＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＴＧＡＧＡＡＡＣＴＡＣＴＡＣＧＧＣＡＡＣＣＴＧＧＡＣＧＣＣＡＴＧＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＡＧＣＧＴＧＡＣＣＧＴＧＡＧＣＡＧＣＧＣＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＴＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＡＧＣＣＡＣＡＡＧＴＴＣＡＴＧＡＧＣＡＣＣＡＧＣＧＴＧＧＧＣＧＡＣＡＧＡＧＴＧＡＧＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＣＡＧＣＣＡＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＡＣＣＧＣＣＧＴＧＧＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＣＡＧＡＧＣＣＣＣＡＡＧＡＴＣＣＴＧＡＴＣＴＡＣＡＧＣＧＣＣＡＧＣＴＡＣＡＧＡＴＡＣＡＣＣＧＧＣＧＴＧＣＣＣＧＡＣＡＧＡＴＴＣＡＣＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＣＣＧＡＣＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＣＡＧＧＣＣＧＡＧＧＡＣＣＴＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＣＡＧＣＡＧＣＡＣＴＡＣＡＧＣＡＣＣＣＣＣＡＧＡＡＣＣＴＴＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＧＡＧＡＧＣＣＧＡＣＧＣＣＧＣＣＣＡＧＡＣＣＴＧＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＡＣＣＧＧＴＣＣＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＣＣＣＧＣＣＣＣＣＡＧＡＣＣＣＣＣＣＡＣＣＣＣＣＧＣＣＣＣＣＡＣＣＡＴＣＧＣＣＡＧＣＣＡＧＣＣＣＣＴＧＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＣＣＧＡＧＧＣＣＴＧＣＡＧＡＣＣＣＧＣＣＧＣＣＧＧＣＧＧＣＧＣＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＡＧＡＧＧＣＣＴＧＧＡＣＴＴＣＧＣＣＣＣＣＡＧＡＡＡＧＡＴＣＧＡＧＧＴＧＡＴＧＴＡＣＣＣＣＣＣＣＣＣＣＴＡＣＣＴＧＧＡＣＡＡＣＧＡＧＡＡＧＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＣＣＡＴＣＡＴＣＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＡＧＣＡＣＣＴＧＴＧＣＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＴＧＴＴＣＣＣＣＧＧＣＣＣＣＡＧＣＡＡＧＣＣＣＡＣＣＣＴＧＡＴＣＧＣＣＣＴＧＧＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＣＣＣＴＧＣＴＧＧＣＣＧＴＧＣＴＧＧＧＣＡＴＣＡＣＣＧＧＣＴＡＣＴＴＣＣＴＧＴＡＡ（配列番号５７）

【0150】

抗ＣＤ４５ｍ（Ｍ１）単鎖をマウスＭ１／８９．１８．７．ＨＫ（ＡＴＣＣ（登録商標） ＴＩＢ－１２４（商標））＝ＩｇＧ２ｂ．＝ラット抗マウスＣＤ４５から作出した。

【0151】

下記の配列（配列番号５８）において、下線を引いた小文字区画はＩＬ２シグナルペプチドであり、小文字は重鎖であり、下線を引いた大文字の領域はリンカーであり、下線なしの大文字の領域は軽鎖であり、太字の大文字の領域はストークであり、太字の下線を引いた領域はＣＤ３４である。
ｍｙｒｍｑｌｌｓｃｉａｌｓｌａｌｖｔｎｓｑｖｑｌｋｅｓｇｐｇｌｖｋｐｓｌｔｌｓｌｔｃｔｖｓｇｆｓｌｎｓｙｇｖｉｗｖｒｑｐｐｇｋｇｌｅｗｌｇｖｋｗｇｙｇｎｔｎｙｎｓａｌｋｓｒｌｎｉｎｒｄｔｓｋｓｑｖｆｌｋｍｄｎｖｑｔｅｄｔａｍｙｆｃａｒｓｒｆｎｙｇｇｐｌｄｙｗｇｑｇｖｍｖｔｖｓｓａＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＳＤＩＶＬＴＱＳＰＫＳＭＳＭＳＶＧＥＲＶＴＬＴＣＫＡＳＥＮＶＶＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＥＱＳＰＫＬＬＩＹＧＡＳＮＲＹＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＬＡＤＹＨＣＧＱＧＹＳＹＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲＡＤＡＡＰＴＶＳＳＳＧＳＧＳＴＧＰＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＰＲＫＩＥＶＭＹＰＰＰＹＬＤＮＥＫＳＮＧＴＩＩＨＶＫＧＫＨＬＣＰＳＰＬＦＰＧＰＳＫＰＴＬＩＡＬＶＴＳＧＡＬＬＡＶＬＧＩＴＧＹＦＬ（
配列番号５８）

【0152】

ヒト細胞発現のためにコドン最適化された抗ＣＤ４５（Ｍ１）。
ＡＴＧＴＡＣＡＧＡＡＴＧＣＡＧＣＴＧＣＴＧＡＧＣＴＧＣＡＴＣＧＣＣＣＴＧＡＧＣＣＴＧＧＣＣＣＴＧＧＴＧＡＣＣＡＡＣＡＧＣＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＡＡＧＧＡＧＡＧＣＧＧＣＣＣＣＧＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＣＴＧＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＡＣＣＧＴＧＡＧＣＧＧＣＴＴＣＡＧＣＣＴＧＡＡＣＡＧＣＴＡＣＧＧＣＧＴＧＡＴＣＴＧＧＧＴＧＡＧＡＣＡＧＣＣＣＣＣＣＧＧＣＡＡＧＧＧＣＣＴＧＧＡＧＴＧＧＣＴＧＧＧＣＧＴＧＡＡＧＴＧＧＧＧＣＴＡＣＧＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＣＴＡＣＡＡＣＡＧＣＧＣＣＣＴＧＡＡＧＡＧＣＡＧＡＣＴＧＡＡＣＡＴＣＡＡＣＡＧＡＧＡＣＡＣＣＡＧＣＡＡＧＡＧＣＣＡＧＧＴＧＴＴＣＣＴＧＡＡＧＡＴＧＧＡＣＡＡＣＧＴＧＣＡＧＡＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＣＧＣＣＡＴＧＴＡＣＴＴＣＴＧＣＧＣＣＡＧＡＡＧＣＡＧＡＴＴＣＡＡＣＴＡＣＧＧＣＧＧＣＣＣＣＣＴＧＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＡＧＣＡＧＣＧＣＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＡＧＣＣＣＣＡＡＧＡＧＣＡＴＧＡＧＣＡＴＧＡＧＣＧＴＧＧＧＣＧＡＧＡＧＡＧＴＧＡＣＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＣＡＧＣＧＡＧＡＡＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＴＡＣＧＴＧＡＧＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＣＧＡＧＣＡＧＡＧＣＣＣＣＡＡＧＣＴＧＣＴＧＡＴＣＴＡＣＧＧＣＧＣＣＡＧＣＡＡＣＡＧＡＴＡＣＡＣＣＧＧＣＧＴＧＣＣＣＧＡＣＡＧＡＴＴＣＡＣＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＣＣＡＣＣＧＡＣＴＴＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＣＡＧＧＣＣＧＡＧＧＡＣＣＴＧＧＣＣＧＡＣＴＡＣＣＡＣＴＧＣＧＧＣＣＡＧＧＧＣＴＡＣＡＧＣＴＡＣＣＣＣＴＡＣＡＣＣＴＴＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＧＡＧＡＧＣＣＧＡＣＧＣＣＧＣＣＣＣＣＡＣＣＧＴＧＡＧＣＡＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＡＣＣＧＧＴＣＣＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＣＣＣＧＣＣＣＣＣＡＧＡＣＣＣＣＣＣＡＣＣＣＣＣＧＣＣＣＣＣＡＣＣＡＴＣＧＣＣＡＧＣＣＡＧＣＣＣＣＴＧＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＣＣＧＡＧＧＣＣＴＧＣＡＧＡＣＣＣＧＣＣＧＣＣＧＧＣＧＧＣＧＣＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＡＧＡＧＧＣＣＴＧＧＡＣＴＴＣＧＣＣＣＣＣＡＧＡＡＡＧＡＴＣＧＡＧＧＴＧＡＴＧＴＡＣＣＣＣＣＣＣＣＣＣＴＡＣＣＴＧＧＡＣＡＡＣＧＡＧＡＡＧＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＣＣＡＴＣＡＴＣＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＡＧＣＡＣＣＴＧＴＧＣＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＴＧＴＴＣＣＣＣＧＧＣＣＣＣＡＧＣＡＡＧＣＣＣＡＣＣＣＴＧＡＴＣＧＣＣＣＴＧＧＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＣＣＣＴＧＣＴＧＧＣＣＧＴＧＣＴＧＧＧＣＡＴＣＡＣＣＧＧＣＴＡＣＴＴＣＣＴＧＴＡＡ（配列番号５９）

【0153】

抗ＣＤ４５（４Ｂ２）単鎖４Ｂ２（ＡＴＣＣ（登録商標） ＨＢ－１９６（商標））＝マウス抗ヒトＣＤ４５。

【0154】

下記の配列（配列番号６０）において、下線を引いた小文字区画はＩＬ２シグナルペプチドであり、小文字は重鎖であり、下線を引いた大文字の領域はリンカーであり、下線なしの大文字の領域は軽鎖であり、太字の大文字の領域はストークであり、太字の下線を引いた領域はＣＤ３４である。
ｍｙｒｍｑｌｌｓｃｉａｌｓｌａｌｖｔｎｓｑｖｑｌｋｅｓｇａｅｌａｒｐｇａｓｖｋｍｓｃｋａｓｇｙｔｆｔｓｙｔｍｑｗｖｋｑｒｐｇｑｇｌｅｗｉｇｙｉｎｐｓｓｇｙｉｋｙｎｑｋｆｋｄｋｖｔｌｔａｄｋｓｓｔｔａｙｍｑｌｓｒｌｔｓｅｄｓａｖｙｙｃａｒｒｇｓｙｆｆｄｆｗｇｑｇｔｓｖｔｖｓｓａＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＳＤＩＶＩＴＱＤＥＬＳＮＰＶＴＳＧＥＳＶＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮＷＦＬＱＲＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＬＭＳＴＲＡＳＧＶＳＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＥＩＳＲＶＫＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＬＶＥＹＰＦＴＦＧＧＧＴＫＬＥＶＫＲＡＤＡＡＰＴＶＳＳＳＧＳＧＳＴＧＰＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥ
ＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＰＲＫＩＥＶＭＹＰＰＰＹＬＤＮＥＫＳＮＧＴＩＩＨＶＫＧＫＨＬＣＰＳＰＬＦＰＧＰＳＫＰＴＬＩＡＬＶＴＳＧＡＬＬＡＶＬＧＩＴＧＹＦＬ（配列番号６０）

【0155】

ヒト細胞発現のためにコドン最適化された抗ＣＤ４５（４Ｂ２）
ａｔｇｔａｃａｇａａｔｇｃａｇｃｔｇｃｔｇａｇｃｔｇｃａｔｃｇｃｃｃｔｇａｇｃｃｔｇｇｃｃｃｔｇｇｔｇａｃｃａａｃａｇｃｃａｇｇｔｇｃａｇｃｔｇａａｇｇａｇａｇｃｇｇｃｇｃｃｇａｇｃｔｇｇｃｃａｇａｃｃｃｇｇｃｇｃｃａｇｃｇｔｇａａｇａｔｇａｇｃｔｇｃａａｇｇｃｃａｇｃｇｇｃｔａｃａｃｃｔｔｃａｃｃａｇｃｔａｃａｃｃａｔｇｃａｇｔｇｇｇｔｇａａｇｃａｇａｇａｃｃｃｇｇｃｃａｇｇｇｃｃｔｇｇａｇｔｇｇａｔｃｇｇｃｔａｃａｔｃａａｃｃｃｃａｇｃａｇｃｇｇｃｔａｃａｔｃａａｇｔａｃａａｃｃａｇａａｇｔｔｃａａｇｇａｃａａｇｇｔｇａｃｃｃｔｇａｃｃｇｃｃｇａｃａａｇａｇｃａｇｃａｃｃａｃｃｇｃｃｔａｃａｔｇｃａｇｃｔｇａｇｃａｇａｃｔｇａｃｃａｇｃｇａｇｇａｃａｇｃｇｃｃｇｔｇｔａｃｔａｃｔｇｃｇｃｃａｇａａｇａｇｇｃａｇｃｔａｃｔｔｃｔｔｃｇａｃｔｔｃｔｇｇｇｇｃｃａｇｇｇｃａｃｃａｇｃｇｔｇａｃｃｇｔｇａｇｃａｇｃｇｃｃａｇｃｇｇｃｇｇｃｇｇｃｇｇｃａｇｃｇｇｃｇｇｃｇｇｃｇｇｃａｇｃｇｇｃｇｇｃｇｇｃｇｇｃａｇｃｇｇｃｇｇｃｇｇｃｇｇｃａｇｃｇｇｃｇｇｃｇｇｃｇｇｃａｇｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｔｇａｔｃａｃｃｃａｇｇａｃｇａｇｃｔｇａｇｃａａｃｃｃｃｇｔｇａｃｃａｇｃｇｇｃｇａｇａｇｃｇｔｇａｇｃａｔｃａｇｃｔｇｃａｇａａｇｃａｇｃａａｇａｇｃｃｔｇｃｔｇｔａｃａａｇｇａｃｇｇｃａａｇａｃｃｔａｃｃｔｇａａｃｔｇｇｔｔｃｃｔｇｃａｇａｇａｃｃｃｇｇｃｃａｇａｇｃｃｃｃｃａｇｃｔｇｃｔｇａｔｃｔａｃｃｔｇａｔｇａｇｃａｃｃａｇａｇｃｃａｇｃｇｇｃｇｔｇａｇｃｇａｃａｇａｔｔｃａｇｃｇｇｃａｇｃｇｇｃａｇｃｇｇｃａｃｃｇａｃｔｔｃａｃｃｃｔｇｇａｇａｔｃａｇｃａｇａｇｔｇａａｇｇｃｃｇａｇｇａｃｇｔｇｇｇｃｇｔｇｔａｃｔａｃｔｇｃｃａｇｃａｇｃｔｇｇｔｇｇａｇｔａｃｃｃｃｔｔｃａｃｃｔｔｃｇｇｃｇｇｃｇｇｃａｃｃａａｇｃｔｇｇａｇｇｔｇａａｇａｇａｇｃｃｇａｃｇｃｃｇｃｃｃｃｃａｃｃｇｔｇａｇｃａｇｃａｇｃｇｇｃａｇｃｇｇｃａｇｃＡＣＣＧＧＴＣＣＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＣＣＣＧＣＣＣＣＣＡＧＡＣＣＣＣＣＣＡＣＣＣＣＣＧＣＣＣＣＣＡＣＣＡＴＣＧＣＣＡＧＣＣＡＧＣＣＣＣＴＧＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＣＣＧＡＧＧＣＣＴＧＣＡＧＡＣＣＣＧＣＣＧＣＣＧＧＣＧＧＣＧＣＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＡＧＡＧＧＣＣＴＧＧＡＣＴＴＣＧＣＣＣＣＣＡＧＡＡＡＧＡＴＣＧＡＧＧＴＧＡＴＧＴＡＣＣＣＣＣＣＣＣＣＣＴＡＣＣＴＧＧＡＣＡＡＣＧＡＧＡＡＧＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＣＣＡＴＣＡＴＣＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＡＧＣＡＣＣＴＧＴＧＣＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＴＧＴＴＣＣＣＣＧＧＣＣＣＣＡＧＣＡＡＧＣＣＣＡＣＣＣＴＧＡＴＣＧＣＣＣＴＧＧＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＣＣＣＴＧＣＴＧＧＣＣＧＴＧＣＴＧＧＧＣＡＴＣＡＣＣＧＧＣＴＡＣＴＴＣＣＴＧＴＡＡ（配列番号６１）

【0156】

Ａｒａｋａｗａ Ｆ， Ｋｕｒｏｋｉ Ｍ， Ｋｕｗａｈａｒａ Ｍ， Ｓｅｎｂａ Ｔ， Ｏｚａｋｉ Ｈ， Ｍａｔｓｕｏｋａ Ｙ， Ｍｉｓｕｍｉ Ｙ， Ｋａｎｄａ Ｈ， Ｗａｔａｎａｂｅ Ｔ． Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｏｆ
ｔｈｅ ＶＨ ａｎｄ Ｖ ｋａｐｐａ ｇｅｎｅｓ ｏｆ ａｎ ａｎｔｉ－ＣＤ３
ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ， ａｎｄ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｍｏｕｓｅ／ｈｕｍａｎ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ． Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ． １９９６ Ｓｅｐ；１２０（３）：６５７－６２． ｄｏｉ： １０．１０９３／ｏｘｆｏｒｄｊｏｕｒｎａｌｓ．ｊｂｃｈｅｍ．ａ０２１４６２． ＰＭＩＤ： ８９０２６３３から取られた抗ＣＤ３（ＯＫＴ３）単鎖。下記の配列（配列番号６２）において、下線を引いた小文字区画はＩＬ２シグナルペプチドであり、小文字は重鎖であり、下線を引いた大文字の領域はリンカーであり、下線なしの大文字の領域は軽鎖であり、太字の大文字の領域はストークであり、太字の下線を引いた領域はＣＤ３４である。

【0157】

ｍｙｒｍｑｌｌｓｃｉａｌｓｌａｌｖｔｎｓｑｖｑｌｑｑｓｇａｅｌａｒｐｇａｓｖｋｍｓｃｋａｓｇｙｔｆｔｒｙｔｍｈｗｖｋｑｒｐｇｑｇｌｅｗｉｇｙｉｎｐｓｒｇｙｔｎｙｎｑｋｆｋｄｋａｔｌｔｔｄｋｓｓｓｔａｙｍｑｌｓｓｌｔｓｅｄｓａｖｙｙｃａｒｙｙｄｄｈｙｃｌｄｙｗｇｑｇｔｔｌｔｖｓｓａｋＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＳＱＩＶＬＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＮＷＹＱＱＫＳＧＴＳＰＫＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＡＨＦＲＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＧＭＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＳＳＮＰＦＴＦＧＳＧＴＫＬＥＩＮＲＳＳＧＳＧＳＴＧＰＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＰＲＫＩＥＶＭＹＰＰＰＹＬＤＮＥＫＳＮＧＴＩＩＨＶＫＧＫＨＬＣＰＳＰＬＦＰＧＰＳＫＰＴＬＩＡＬＶＴＳＧＡＬＬＡＶＬＧＩＴＧＹＦＬ（配列番号６２）

【0158】

ヒト細胞発現のためにコドン最適化された抗ＣＤ３（ＯＫＴ３）単鎖を下記の配列番号６３として示す。
ＡＴＧＴＡＣＡＧＡＡＴＧＣＡＧＣＴＧＣＴＧＡＧＣＴＧＣＡＴＣＧＣＣＣＴＧＡＧＣＣＴＧＧＣＣＣＴＧＧＴＧＡＣＣＡＡＣＡＧＣＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＡＧＡＧＣＧＧＣＧＣＣＧＡＧＣＴＧＧＣＣＡＧＡＣＣＣＧＧＣＧＣＣＡＧＣＧＴＧＡＡＧＡＴＧＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＣＣＡＧＣＧＧＣＴＡＣＡＣＣＴＴＣＡＣＣＡＧＡＴＡＣＡＣＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＣＡＧＡＧＡＣＣＣＧＧＣＣＡＧＧＧＣＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＣＧＧＣＴＡＣＡＴＣＡＡＣＣＣＣＡＧＣＡＧＡＧＧＣＴＡＣＡＣＣＡＡＣＴＡＣＡＡＣＣＡＧＡＡＧＴＴＣＡＡＧＧＡＣＡＡＧＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＣＣＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＧＣＣＴＡＣＡＴＧＣＡＧＣＴＧＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＡＧＧＡＣＡＧＣＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＡＧＡＴＡＣＴＡＣＧＡＣＧＡＣＣＡＣＴＡＣＴＧＣＣＴＧＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＧＴＧＡＧＣＡＧＣＧＣＣＡＡＧＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＡＧＣＣＡＧＡＴＣＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＡＧＣＣＣＣＧＣＣＡＴＣＡＴＧＡＧＣＧＣＣＡＧＣＣＣＣＧＧＣＧＡＧＡＡＧＧＴＧＡＣＣＡＴＧＡＣＣＴＧＣＡＧＣＧＣＣＡＧＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＧＣＴＡＣＡＴＧＡＡＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＧＧＣＡＣＣＡＧＣＣＣＣＡＡＧＡＧＡＴＧＧＡＴＣＴＡＣＧＡＣＡＣＣＡＧＣＡＡＧＣＴＧＧＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＣＣＧＣＣＣＡＣＴＴＣＡＧＡＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＣＣＡＧＣＴＡＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＧＧＣＡＴＧＧＡＧＧＣＣＧＡＧＧＡＣＧＣＣＧＣＣＡＣＣＴＡＣＴＡＣＴＧＣＣＡＧＣＡＧＴＧＧＡＧＣＡＧＣＡＡＣＣＣＣＴＴＣＡＣＣＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＣＡＧＡＡＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＡＣＣＧＧＴＣＣＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＣＣＣＧＣＣＣＣＣＡＧＡＣＣＣＣＣＣＡＣＣＣＣＣＧＣＣＣＣＣＡＣＣＡＴＣＧＣＣＡＧＣＣＡＧＣＣＣＣＴＧＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＣＣＧＡＧＧＣＣＴＧＣＡＧＡＣＣＣＧＣＣＧＣＣＧＧＣＧＧＣＧＣＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＡＧＡＧＧＣＣＴＧＧＡＣＴＴＣＧＣＣＣＣＣＡＧＡＡＡＧＡＴＣＧＡＧＧＴＧＡＴＧＴＡＣＣＣＣＣＣＣＣＣＣＴＡＣＣＴＧＧＡＣＡＡＣＧＡＧＡＡＧＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＣＣＡＴＣＡＴＣＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＡＧＣＡＣＣＴＧＴＧＣＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＴＧＴＴＣＣＣＣＧＧＣＣＣＣＡＧＣＡＡＧＣＣＣＡＣＣＣＴＧＡＴＣＧＣＣＣＴＧＧＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＣＣＣＴＧＣＴＧＧＣＣＧＴＧＣＴＧＧＧＣＡＴＣＡＣＣＧＧＣＴＡＣＴＴＣＣＴＧＴＡＡ（配列番号６３）

【0159】

抗ＣＤ１４８単鎖は米国特許出願公開第２００５／０２８７，１４０（Ａ１）号明細書の配列ＡＢ１から取られた。下記の配列（配列番号６４）において、下線を引いた小文字区画はＩＬ２シグナルペプチドであり、小文字は重鎖であり、下線を引いた大文字の領域はリンカーであり、下線なしの大文字の領域は軽鎖であり、太字の大文字の領域はストークであり、太字の下線を引いた領域はＣＤ３４の膜貫通領域である。

【0160】

ｍｙｒｍｑｌｌｓｃｉａｌｓｌａｌｖｔｎｓｅｖｑｌｌｅｓｇｇｇｌｖｑｐｇｇｓｌｒｌｓｃａａｓｇｆｔｆｓｓｙａｍｓｗｖｒｑａｐｇｋｇｌｅｗｖｓａｉｓｇｓｇｇｓｔｙｙａｄｓｖｋｇｒｆｔｉｓｒｄｎｓｋｎｔｌｙｌｑｍｎｓｌｒａｅｄｔａｖｙｙｃａｒｇｒｔｅｖａｔｐｇａｙｗｇｑｇｔｍｖｔｖｓｓａＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＳＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＡＰＧＱＲＶＴＩＳＣＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＧＮＳＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＶＴＧＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＱＳＹＤＳＳＬＳＤＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＳＳＧＳＧＳＴＧＰＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＰＲＫＩＥＶＭＹＰＰＰＹＬＤＮＥＫＳＮＧＴＩＩＨＶＫＧＫＨＬＣＰＳＰＬＦＰＧＰＳＫＰＴＬＩＡＬＶＴＳＧＡＬＬＡＶＬＧＩＴＧＹＦＬ（配列番号６４）

【0161】

ヒト細胞発現のためにコドン最適化された抗ＣＤ１４８単鎖を下記の配列番号６５においてｃＤＮＡとして示す。
ＡＴＧＴＡＣＡＧＡＡＴＧＣＡＧＣＴＧＣＴＧＡＧＣＴＧＣＡＴＣＧＣＣＣＴＧＡＧＣＣＴＧＧＣＣＣＴＧＧＴＧＡＣＣＡＡＣＡＧＣＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＴＧＧＡＧＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＣＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＴＧＡＧＣＴＧＣＧＣＣＧＣＣＡＧＣＧＧＣＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＣＡＧＣＴＡＣＧＣＣＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＧＡＧＡＣＡＧＧＣＣＣＣＣＧＧＣＡＡＧＧＧＣＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＧＡＧＣＧＣＣＡＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＴＡＣＧＣＣＧＡＣＡＧＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＡＧＣＡＡＧＡＡＣＡＣＣＣＴＧＴＡＣＣＴＧＣＡＧＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＣＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＡＧＡＧＧＣＡＧＡＡＣＣＧＡＧＧＴＧＧＣＣＡＣＣＣＣＣＧＧＣＧＣＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＡＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＡＧＣＡＧＣＧＣＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＡＧＣＣＡＧＧＣＣＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＣＣＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＧＣＧＧＣＧＣＣＣＣＣＧＧＣＣＡＧＡＧＡＧＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＧＣＡＣＣＧＧＣＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＡＣＡＴＣＧＧＣＧＣＣＧＧＣＴＡＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＣＴＧＣＣＣＧＧＣＡＣＣＧＣＣＣＣＣＡＡＧＣＴＧＣＴＧＡＴＣＴＡＣＧＧＣＡＡＣＡＧＣＡＡＣＡＧＡＣＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＣＣＧＡＣＡＧＡＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＡＡＧＡＧＣＧＧＣＡＣＣＡＧＣＧＣＣＡＧＣＣＴＧＧＣＣＧＴＧＡＣＣＧＧＣＣＴＧＣＡＧＧＣＣＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＣＴＡＣＴＡＣＴＧＣＣＡＧＡＧＣＴＡＣＧＡＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＧＴＧＴＴＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＣＣＡＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＧＣＴＧＡＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＡＣＣＧＧＴＣＣＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＣＣＣＧＣＣＣＣＣＡＧＡＣＣＣＣＣＣＡＣＣＣＣＣＧＣＣＣＣＣＡＣＣＡＴＣＧＣＣＡＧＣＣＡＧＣＣＣＣＴＧＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＣＣＧＡＧＧＣＣＴＧＣＡＧＡＣＣＣＧＣＣＧＣＣＧＧＣＧＧＣＧＣＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＡＧＡＧＧＣＣＴＧＧＡＣＴＴＣＧＣＣＣＣＣＡＧＡＡＡＧＡＴＣＧＡＧＧＴＧＡＴＧＴＡＣＣＣＣＣＣＣＣＣＣＴＡＣＣＴＧＧＡＣＡＡＣＧＡＧＡＡＧＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＣＣＡＴＣＡＴＣＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＡＧＣＡＣＣＴＧＴＧＣＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＴＧＴＴＣＣＣＣＧＧＣＣＣＣＡＧＣＡＡＧＣＣＣＡＣＣＣＴＧＡＴＣＧＣＣＣＴＧＧＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＣＣＣＴＧＣＴＧＧＣＣＧＴＧＣＴＧＧＧＣＡＴＣＡＣＣＧＧＣＴＡＣＴＴＣＣＴＧＴＡＡ（配列番号６５）

【0162】

Ｅ３．４９Ｋ Ｒ１突然変異体

【0163】

Ｅ３．４９Ｋ Ｒ１突然変異体を、Ｕｎｉｐｒｏｔから取られたＥ３．４９ｋの一部の細胞外領域の欠失を通じて作出した（図１５および図２２）。下記の配列（配列番号６６）において、下線を引いた小文字区画はＥ３．４９Ｋシグナルペプチドであり、小文字は
Ｒ１ドメインであり、下線を引いた大文字の領域はリンカーであり、下線なしの大文字の領域はＥ３．４９Ｋ細胞外膜近位領域であり、太字の下線を引いた領域はＥ３．４９Ｋの膜貫通領域であり、続いて太字の大文字はＥ３．４９Ｋの細胞内領域である。

【0164】

ｍｎｔｖｉｒｉｖｌｌｓｌｌｖａｆｓｑａｇｆｈｔｉｎａｔｗｗａｎｉｔｌｖｇｐｐｄｔｐｖｔｗｙｄｔｑｇｌｗｆｃｎｇｓｒｖｋｎｐｑｉｒｈｔｃｎｄｑｎｌｔｌｉｈｖｎｋｔｙｅｒｔｙｍｇｙｎｒｑｇｔｋｋｅｄｙｋｖｖｖｉＧＧＧＧＳＤＥＧＫＲＹＲＶＫＶＩＰＰＮＴＴＮＳＱＳＶＫＩＱＰＹＴＲＱＴＴＰＤＱＥＨＫＦＥＬＱＦＥＴＮＧＮＹＤＳＫＩＰＳＴＴＶＡＩＶＶＧＶＩＡＧＦＩＴＬＩＩＶＦＩＣＹＩＣＣＲＫＲＰＲＡＹＮＨＭＶＤＰＬＬＳＦＳＹ（配列番号６６）

【0165】

Ｅ３．４９Ｋ Ｒ１

【0166】

ヒト細胞発現のためにコドン最適化されたＥ３．４９Ｋ Ｒ１を下記の配列番号６７のｃＤＮＡに示す。

【0167】

下記の配列（配列番号６７）において、下線を引いた小文字区画はＥ３．４９Ｋシグナルペプチドであり、小文字はＲ１ドメインであり、下線を引いた大文字の領域はリンカーであり、下線なしの大文字の領域はＥ３．４９Ｋ細胞外膜近位領域であり、太字の下線を引いた領域はＥ３．４９Ｋの膜貫通領域であり、続いて大文字の太字はＥ３．４９Ｋの細胞内領域である。

【0168】

ａｔｇａａｃａｃｇｇｔｇａｔｃｃｇｃａｔａｇｔｃｃｔｔｃｔｇｔｃｔｃｔｇｃｔｇｇｔｇｇｃｔｔｔｃｔｃｃｃａｇｇｃｃｇｇｃｔｔｃｃａｃａｃａａｔｔａａｔｇｃｃａｃｃｔｇｇｔｇｇｇｃｔａａｃａｔｔａｃｔｃｔｃｇｔａｇｇｃｃｃｃｃｃｇｇａｔａｃｃｃｃｃｇｔｇａｃｔｔｇｇｔａｃｇａｃａｃｔｃａｇｇｇｔｃｔｇｔｇｇｔｔｃｔｇｔａａｃｇｇｇａｇｔｃｇａｇｔｇａａａａａｔｃｃｔｃａａａｔｔｃｇｃｃａｔａｃｃｔｇｔａａｃｇａｃｃａａａａｔｃｔｇａｃｃｔｔｇａｔｃｃａｃｇｔｇａａｃａａｇａｃａｔａｃｇａｇｃｇｔａｃａｔａｔａｔｇｇｇｃｔａｃａａｔａｇｇｃａｇｇｇｔａｃａａａｇａａａｇａｇｇａｃｔａｔａａａｇｔｇｇｔａｇｔｇａｔｔＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＡＴＧＡＧＧＧＡＡＡＡＣＧＧＴＡＣＣＧＧＧＴＴＡＡＧＧＴＴＡＴＴＣＣＧＣＣＴＡＡＣＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴＣＣＣＡＧＡＧＴＧＴＣＡＡＡＡＴＴＣＡＧＣＣＴＴＡＣＡＣＣＡＧＧＣＡＧＡＣＴＡＣＴＣＣＴＧＡＣＣＡＧＧＡＡＣＡＣＡＡＡＴＴＣＧＡＡＴＴＡＣＡＧＴＴＴＧＡＧＡＣＴＡＡＣＧＧＴＡＡＣＴＡＴＧＡＣＴＣＣＡＡＧＡＴＴＣＣＡＴＣＴＡＣＡＡＣＧＧＴＣＧＣＧＡＴＣＧＴＡＧＴＧＧＧＣＧＴＧＡＴＴＧＣＡＧＧＣＴＴＣＡＴＣＡＣＡＴＴＧＡＴＣＡＴＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＴＧＣＴＡＴＡＴＣＴＧＣＴＧＴＡＧＧＡＡＧＣＧＣＣＣＴＣＧＧＧＣＧＴＡＣＡＡＣＣＡＣＡＴＧＧＴＧＧＡＣＣＣＴＣＴＧＴＴＧＡＧＴＴＴＣＴＣＡＴＡＴＴＡＡ（配列番号６７）

【0169】

Ｕｎｉｐｒｏｔから取られたＥ３．４９ｋからのＥ３．４９Ｋ－Ｉｇ－Ｒ３突然変異体（図１６および図２３）。

【0170】

下記の配列（配列番号６８）において、下線を引いた小文字区画はＥ３．４９Ｋシグナルペプチドであり、下線を引いた大文字の領域はリンカーであり、小文字はＲ３ドメインであり、下線なしの大文字の領域はＥ３．４９Ｋ細胞外膜近位領域であり、太字の下線を引いた領域はＥ３．４９Ｋの膜貫通領域であり、続いて太字の大文字はＥ３．４９Ｋの細胞内領域である。
ｍｎｔｖｉｒｉｖｌｌｓｌｌｖａｆｓｑａｇｆｈｔｉｎａｔｗｗａｎｉｔｌｖＧＧＧＧＳｖｔｖｔａｇｓｎｌｔｌｖｇｐｋａｅｇｋｖｔｗｆｄｇｄｌｋｒｐｃｅｐｎｙｒｌｒｈｅｃｎｎｑｎｌｔｌｉｎｖｔｋｄｙｅｇｔｙｙｇｔｎｄｋｄｅｇｋｒｙｒｖｋｖＮＴＴＮＳ
ＱＳＶＫＩＱＰＹＴＲＱＴＴＰＤＱＥＨＫＦＥＬＱＦＥＴＮＧＮＹＤＳＫＩＰＳＴＴＶＡＩＶＶＧＶＩＡＧＦＩＴＬＩＩＶＦＩＣＹＩＣＣＲＫＲＰＲＡＹＮＨＭＶＤＰＬＬＳＦＳＹ（配列番号６８）

【0171】

ヒト細胞発現のためにコドン最適化されたＥ３．４９Ｋ－Ｉｇ－Ｒ３のｃＤＮＡは下記の配列番号６９の通り。
ａｔｇａａｃａｃｇｇｔｇａｔｃｃｇｃａｔａｇｔｃｃｔｔｃｔｇｔｃｔｃｔｇｃｔｇｇｔｇｇｃｔｔｔｃｔｃｃｃａｇｇｃｃｇｇｃｔｔｃｃａｃａｃａａｔｔａａｔｇｃｃａｃｃｔｇｇｔｇｇｇｃｔａａｃａｔｔａｃｔｃｔｃｇｔａＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣｇｔｇａｃａｇｔａａｃｔｇｃｔｇｇａａｇｔａａｃｃｔｇａｃｃｃｔｃｇｔｇｇｇｇｃｃｃａａｇｇｃｇｇａｇｇｇｇａａａｇｔａａｃｃｔｇｇｔｔｃｇａｃｇｇｃｇａｔｃｔａａａａｃｇｃｃｃｃｔｇｔｇａａｃｃａａａｃｔａｃａｇａｃｔｔａｇａｃａｃｇａａｔｇｃａａｃａａｃｃａｇａａｃｃｔｇａｃｔｃｔｇａｔｔａａｃｇｔｇａｃｃａａｇｇａｃｔａｃｇａａｇｇａａｃａｔａｃｔａｃｇｇｇａｃｇａａｔｇａｔａａｇｇａｔｇａｇｇｇａａａａｃｇｇｔａｃｃｇｇｇｔｔａａｇｇｔｔＡＡＣＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴＣＣＣＡＧＡＧＴＧＴＣＡＡＡＡＴＴＣＡＧＣＣＴＴＡＣＡＣＣＡＧＧＣＡＧＡＣＴＡＣＴＣＣＴＧＡＣＣＡＧＧＡＡＣＡＣＡＡＡＴＴＣＧＡＡＴＴＡＣＡＧＴＴＴＧＡＧＡＣＴＡＡＣＧＧＴＡＡＣＴＡＴＧＡＣＴＣＣＡＡＧＡＴＴＣＣＡＴＣＴＡＣＡＡＣＧＧＴＣＧＣＧＡＴＣＧＴＡＧＴＧＧＧＣＧＴＧＡＴＴＧＣＡＧＧＣＴＴＣＡＴＣＡＣＡＴＴＧＡＴＣＡＴＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＴＧＣＴＡＴＡＴＣＴＧＣＴＧＴＡＧＧＡＡＧＣＧＣＣＣＴＣＧＧＧＣＧＴＡＣＡＡＣＣＡＣＡＴＧＧＴＧＧＡＣＣＣＴＣＴＧＴＴＧＡＧＴＴＴＣＴＣＡＴＡＴＴＡＡ（配列番号６９）

【0172】

上記で作出されたＣＤ４５エンゲージャーＥ３．４９Ｋ、ＵＬ１１および抗ＣＤ４５単鎖（ａ－ＣＤ４５－ｓｃ）の３つ全てはＣＤ４５の全てのアイソフォームに結合する。これは、フィブロネクチン－ＩＩＩおよびシステインリッチドメインを含むＣＤ４５の膜近位領域との相互作用を示唆する。免疫沈降研究は、ＣＤ４５およびＥ３．４９Ｋ、ＵＬ１１またはａ－ＣＤ４５－ｓｃの間の物理的相互作用を明らかにし、抗体競合実験および欠失突然変異は、Ｅ３．４９Ｋ、ＵＬ１１、およびａ－ＣＤ４５－ｓｃは、全てのアイソフォームに共通のＣＤ４５の膜近位領域と主に相互作用するという概念をさらにサポートする。本発明者らは、ＣＤ４５の異なるアイソフォームおよびエピトープに特異的な追加の抗体を生成する。これもまたＣＤ４３およびＣＤ１４８について評価される。

【0173】

実施例３：ＶＨＨ－ナノボディの作出

【0174】

ナノボディは、抗体のように、特異的な抗原に選択的に結合する単一単量体可変抗体ドメインである。ナノボディは一般的な抗体（１５０～１６０ｋＤａ）と比較してはるかに小さい（１２～１５ｋＤａ）。ナノボディは、ＶＨＨ断片、または単一ドメインとも呼ばれるラクダ科動物中に見出される重鎖抗体から一般に操作される。下記に与えられるＶＨＨ断片はマウスＣＤ４５に対して特異的である。上記のように、ＣＬＣ Ｍａｉｎ Ｗｏｒｋｂｅｎｃｈを用いてコドン最適化を実行した。

【0175】

ＶＨＨ生成方法

【0176】

雌ラクダ科動物に、精製された（ヒト）抗原の筋肉内および／または皮内注射を３週毎に与える。リン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）／ＨＥＰＥＳ緩衝化食塩水（ＨＢＳ）中の精製されたタンパク質抗原を調製し、≧１ｍｇ／ｍＬまで濃縮する。約３ｍｇのタンパク質を、クローンの免疫化、パニング、および確認を含む完全なプロトコールのために使用する。３回目および５回目の注射の３～４日後に、少量の試験用出血を各動物において行って試験用の血清を得る。抗原特異的な抗体の存在は、免疫前、３週、および５週の時点にお
いて試験用出血から得られた血清を使用してＥＬＩＳＡにより確認する。抗体力価が依然として増加している間に最終出血を採取する。

【0177】

免疫化後に、末梢血リンパ球をＦｉｃｏｌｌ不連続勾配での遠心分離により単離する。トータルＲＮＡを末梢血リンパ球から抽出し、第１鎖ｃＤＮＡを、ｃＤＮＡ合成キットを使用してトータルまたはポリＡ＋ＲＮＡから合成する。バクテリオファージライブラリーをこのｃＤＮＡから生成する。抗原でコーティングされたプレートウェルにファージ溶液を加えることにより単一ドメイン抗体をパニングする。特有のファージ（溶出）をＴＧ１ファージディスプレイコンピテント細胞に加え、３７℃で３０分間生育する。細菌の段階希釈液をプレーティングし、３７℃で終夜生育する。プレートからのコロニーを９６ウェルプレートに接種し、振盪せずに３７℃で終夜インキュベートする。翌日、プレートを３７℃で１時間１７０ｒｐｍで振盪する。２ｕＬの培地を使用してＰＣＲ増幅し、陽性クローンをスクリーニングする。陽性クローンを１０ｍｌのＬｕｒｉａ Ｂｅｒｔａｎｉ培地（ＬＢ）中で生育し、振盪と共に３７℃で終夜生育する。ミニプレップを行い、クローンをシークエンシングする。繰り返し同定された配列は高親和性結合配列である可能性が高い。これらの配列を使用してエンゲージャーを生成し、それらの親和性およびアビディティを、プルダウンアッセイ、およびＥＬＩＳＡを使用して確認することができる。

【0178】

ヒト細胞発現のためにコドン最適化されたＶＨＨ－ナノボディａ－ＣＤ４５－１（マウス）のｃＤＮＡを作出した（マウスに異種移植し、ヒト細胞に形質導入する；マウスＣＤ４５に対する）。Ｒｏｓｓｏｔｔｉ Ｍ， Ｔａｂａｒｅｓ Ｓ， Ａｌｆａｙａ Ｌ，
Ｌｅｉｚａｇｏｙｅｎ Ｃ， Ｍｏｒｏｎ Ｇ， Ｇｏｎｚａｌｅｚ－Ｓａｐｉｅｎｚａ Ｇ． Ｓｔｒｅａｍｌｉｎｅｄ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｐａｒａｌｌｅｌ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｍａｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｏ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｏｎ ｗｈｏｌｅ ｃｅｌｌｓ． Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ． ２０１５；１８５０（７）：１３９７－４０４。ｃＤＮＡを図１３にＬｅＧＯ－ｉＧ２－ａ－ＣＤ４５（Ｍ）－ＶＨＨ－１の部分として示し、下記の配列番号７０に示す。
ＡＴＧＧＣＣＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＣＴＧＧＴＧＣＡＣＣＣＣＧＧＣＧＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＴＧＡＧＣＴＧＣＧＣＣＧＣＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＴＧＴＴＣＡＡＣＡＧＣＧＣＣＡＣＣＡＴＧＧＧＣＴＧＧＴＡＣＡＧＡＣＡＧＡＧＣＣＣＣＧＧＣＡＧＣＣＡＧＡＧＡＧＡＧＣＴＧＧＴＧＧＣＣＡＣＣＡＴＣＧＴＧＧＴＧＧＧＣＡＣＣＣＣＣＡＣＣＴＡＣＧＣＣＧＡＣＡＧＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＴＣＧＴＧＴＡＣＣＴＧＣＡＧＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＣＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＣＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＡＡＣＴＡＣＡＧＡＧＣＣＡＣＣＴＡＣＡＣＣＡＧＣＧＧＣＴＡＣＡＧＣＡＧＡＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＡＧＣ（配列番号７０）

【0179】

ＶＨＨ－ナノボディａ－ＣＤ４５－１（マウス）タンパク質配列
ＭＡＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＨＰＧＤＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＳＶＦＮＳＡＴＭＧＷＹＲＱＳＰＧＳＱＲＥＬＶＡＴＩＶＶＧＴＰＴＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＩＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＹＲＡＴＹＴＳＧＹＳＲＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳ（配列番号７１）

【0180】

現在、本発明者らは、試験されるべき、異なるエピトープに結合するマウスＣＤ４５に対する２つの異なるＶＨＨエンゲージャーを有している（５）。

【0181】

ヒト細胞発現のためにコドン最適化されたＶＨＨ－ナノボディａ－ＣＤ４５－２（マウス）（ＤＮＡ配列）。これを図１４にＬｅＧＯ－ｉＧ２－ａ－ＣＤ４５（Ｍ）－ＶＨＨ－２
として示す。
ＡＴＧＧＣＣＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＣＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＴＧＡＧＣＴＧＣＧＣＣＧＣＣＡＧＣＧＧＣＡＧＡＧＣＣＴＴＣＡＡＣＡＧＣＧＣＣＧＣＣＡＴＧＧＧＣＴＧＧＴＡＣＡＧＡＣＡＧＧＣＣＣＣＣＧＧＣＡＧＣＣＡＧＡＧＡＧＡＧＣＴＧＧＴＧＧＣＣＡＧＣＡＴＣＡＧＣＧＣＣＧＧＣＡＣＣＧＣＣＡＧＣＴＡＣＧＣＣＧＡＣＧＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＡＧＡＣＴＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＴＣＴＡＣＣＴＧＣＡＧＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＣＣＣＧＡＣＧＡＣＡＣＣＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＴＣＴＧＣＡＡＣＴＡＣＡＧＡＡＣＣＡＣＣＴＡＣＡＣＣＡＧＣＧＧＣＴＡＣＡＧＣＧＡＧＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＡＧＣ（配列番号７２）

【0182】

ＶＨＨ－ナノボディａ－ＣＤ４５－２（マウス）（アミノ酸配列）
ＭＡＱＶＱＬＶＱＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＡＦＮＳＡＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＳＱＲＥＬＶＡＳＩＳＡＧＴＡＳＹＡＤＡＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＹＡＫＮＩＩＹＬＱＭＮＳＬＫＰＤＤＴＡＶＹＦＣＮＹＲＴＴＹＴＳＧＹＳＥＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳ（配列番号７３）。

【0183】

実施例４：単一ドメインヒトナノボディ配列

【0184】

本発明者らは、実施例３について上記に開示される方法を使用して、ヒト単一ドメイン／ナノボディ配列を含むエンゲージャーを生成した。生成されたタンパク質およびｃＤＮＡ配列は配列番号７４～２１５に示される。これらは、Ｎａｎｏｔａｇにより本発明者らのために作出された。

【0185】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－０１

【0186】

ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＥＲＡＹＲＮＲＬＬＧＷＦＲＱＶＰＧＫＥＲＥＦＶＡＷＩＲＰＩＤＳＳＴＮＹＡＤＳＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＲＳＴＬＨＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＧＮＧＬＴＳＴＲＡＳＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＬＳＡＨＨＳＥＤＰＩＳ（配列番号７４）

【0187】

このタンパク質配列は、下記の配列番号７５に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0188】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＡＡＣＧＣＧＣＣＴＡＣＡＧＧＡＡＣＣＧＴＣＴＴＣＴＴＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＴＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＡＴＴＴＧＴＧＧＣＡＴＧＧＡＴＣＡＧＡＣＣＣＡＴＴＧＡＴＡＧＣＡＧＣＡＣＡＡＡＴＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＧＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＴＡＡＣＧＣＣＡＧＧＡＧＣＡＣＧＣＴＧＣＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＡＧＧＧＧＡＡＣＧＧＡＣＴＴＡＣＴＴＣＴＡＣＴＣＧＣＧＣＧＡＧＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＴＧＴＣＡＧＣＧＣＡＣＣＡＣＡＧＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＡＴＴＡＧＴ（配列番号７５）

【0189】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－０２

【0190】

ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＤＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＬＴＮＰＥＲＲＬＡＷＦＲＱＡ
ＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＩＲＷＳＧＧＰＮＴＨＹＧＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＧＫＮＴＶＡＬＱＭＮＮＬＫＰＥＤＴＡＶＹＦＣＡＡＡＶＲＬＴＡＰＬＮＦＤＴＳＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＩＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号７６）

【0191】

このタンパク質配列は、下記の配列番号７７に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0192】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＡＣＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＴＴＣＴＧＧＡＣＴＧＡＣＴＡＡＣＣＣＴＧＡＡＡＧＡＣＧＣＴＴＧＧＣＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＧＴＴＴＧＴＡＧＣＧＴＣＣＡＴＴＣＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＴＧＧＴＣＣＣＡＡＣＡＣＡＣＡＣＴＡＴＧＧＣＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＧＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＴＧＧＣＴＣＴＡＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＡＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＡＧＣＧＧＣＴＧＴＧＣＧＴＣＴＡＡＣＴＧＣＧＣＣＴＣＴＣＡＡＴＴＴＴＧＡＣＡＣＣＴＣＧＴＡＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号７７）

【0193】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－０３

【0194】

ＥＶＱＬＥＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＱＶＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＰＥＲＶＡＶＩＧＳＶＧＧＡＴＧＡＴＳＹＡＤＳＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＲＳＴＬＨＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＶＲＧＳＴＧＤＦＧＳＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号７８）

【0195】

このタンパク質配列は、下記の配列番号７９に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0196】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＡＣＣＡＡＧＴＣＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＧＧＣＣＣＧＡＧＣＧＧＧＴＣＧＣＡＧＴＴＡＴＣＧＧＣＡＧＴＧＴＣＧＧＡＧＧＴＧＣＣＡＣＡＧＧＴＧＣＣＡＣＡＡＧＴＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＧＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＴＡＡＣＧＣＣＡＧＧＡＧＣＡＣＧＣＴＧＣＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＧＣＧＡＧＧＧＴＡＣＧＣＧＧＣＡＧＣＡＣＡＧＧＧＧＡＣＴＴＴＧＧＴＴＣＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＧＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号７９）。

【0197】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－０４

【0198】

ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＥＴＧＧＳＬＲＬＳＣＡＧＳＧＲＴＦＳＳＲＨＶＧＷＦＲＱＴＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＩＲＷＳＧＧＨＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＧＫＮＴＶＡＬＱＭＮＮＬＫＰＥＤＴＡＶＹＦＣＡＡＡＶＲＬＴＡＰＬＮＦＤＴＳＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＩＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号８０）

【0199】

このタンパク質配列は、下記の配列番号８１に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0200】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＣＧＡＡＡＣＴＧＧＧＧＧＴＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＧＴＴＣＴＧＧＡＣＧＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＧＣＣＧＧＣＡＣＧＴＧＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＡＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＧＴＴＴＧＴＡＧＣＡＴＣＣＡＴＴＡＧＧＴＧＧＡＧＴＧＧＣＧＧＴＣＡＣＡＣＡＴＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＧＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＴＧＧＣＴＣＴＡＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＡＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＡＧＣＧＧＣＴＧＴＧＣＧＴＣＴＡＡＣＴＧＣＧＣＣＴＣＴＣＡＡＴＴＴＴＧＡＣＡＣＣＴＣＧＴＡＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号８１）

【0201】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－０５

【0202】

ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＱＶＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＰＥＲＶＡＶＩＧＳＶＧＧＡＴＧＡＴＳＹＡＤＳＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＲＳＴＬＨＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＧＮＧＬＴＳＴＲＡＳＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号８２）

【0203】

このタンパク質配列は、下記の配列番号８３に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0204】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＡＣＣＡＡＧＴＣＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＧＧＣＣＣＧＡＧＣＧＧＧＴＣＧＣＡＧＴＴＡＴＣＧＧＣＡＧＴＧＴＣＧＧＡＧＧＴＧＣＣＡＣＡＧＧＴＧＣＣＡＣＡＡＧＴＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＧＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＴＡＡＣＧＣＣＡＧＧＡＧＣＡＣＧＣＴＧＣＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＡＧＧＧＧＡＡＣＧＧＡＣＴＴＡＣＴＴＣＴＡＣＴＣＧＣＧＣＧＡＧＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号８３）

【0205】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－０６

【0206】

ＥＶＱＬＱＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＩＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＰＥＲＶＡＶＩＧＳＶＧＧＡＴＧＶＴＳＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＮＡＲＳＴＬＨＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＧＮＧＬＴＳＴＲＡＳＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号８４）

【0207】

このタンパク質配列は、下記の配列番号８５に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0208】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＴＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＴＣＴＡＣＧＣＣＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＧＧＣＣＣＧＡＧＣＧＧＧＴＣＧＣＡＧＴＴＡＴＣＧＧＣＡＧＴＧＴＣＧＧＡＧＧＴＧＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＣＡＣＡＡＧＴＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＡＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＴＡＡＣＧＣＣＡＧＧＡＧＣ
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【0209】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－０７

【0210】

ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＲＴＬＴＹＹＴＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＬＧＷＳＧＤＶＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＧＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＴＹＹＣＮＶＭＱＡＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号８６）

【0211】

このタンパク質配列は、下記の配列番号８７に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0212】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＧＧＧＧＧＧＣＴＣＴＣＴＧＡＡＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＣＧＧＡＣＧＣＡＣＣＣＴＣＡＣＴＴＡＴＴＡＴＡＣＴＧＣＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＧＴＴＴＧＴＡＧＣＡＴＣＧＣＴＡＧＧＧＴＧＧＡＧＴＧＧＣＧＡＴＧＴＣＡＣＡＴＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＧＧＣＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＴＡＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＡＡＴＧＴＣＡＴＧＣＡＧＧＣＴＴＧＧＧＧＴＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号８７）

【0213】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－０８

【0214】

ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＤＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＬＴＮＰＥＲＲＬＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＩＲＷＳＧＧＰＮＴＨＹＧＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＧＫＮＴＶＡＬＱＭＮＮＬＫＰＥＤＴＡＶＹＦＣＡＡＡＶＲＬＴＡＰＬＮＦＤＴＳＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＩＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号８８）

【0215】

このタンパク質配列は、下記の配列番号８９に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0216】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＡＣＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＴＴＣＴＧＧＡＣＴＧＡＣＣＡＡＣＣＣＴＧＡＡＡＧＡＣＧＣＴＴＧＧＣＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＧＴＴＴＧＴＡＧＣＧＴＣＣＡＴＴＣＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＴＧＧＴＣＣＣＡＡＣＡＣＡＣＡＣＴＡＴＧＧＧＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＧＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＴＧＧＣＴＣＴＡＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＡＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＡＧＣＧＧＣＴＧＴＧＣＧＴＣＴＡＡＣＴＧＣＧＣＣＴＣＴＣＡＡＴＴＴＴＧＡＣＡＣＣＴＣＧＴＡＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号８９）

【0217】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－０９

【0218】

ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＬＴＦＹＴＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＩＲＷＳＧＧＨＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＧＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＩＹＹＣＡＡＬＲＳＷＴＴＴＰＱＲＥＤＬＹＤＶＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号９０）

【0219】

このタンパク質配列は、下記の配列番号９１に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0220】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＧＧＧＧＧＧＣＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＣＧＧＡＣＧＣＡＣＣＣＴＣＡＣＴＴＴＴＴＡＴＡＣＴＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＧＴＴＴＧＴＡＧＣＡＴＣＣＡＴＴＡＧＧＴＧＧＡＧＴＧＧＣＧＧＴＣＡＣＡＣＡＴＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＧＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＡＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＧＣＡＧＣＡＣＴＴＡＧＡＴＣＴＴＧＧＡＣＴＡＣＴＡＣＡＣＣＴＣＡＧＡＧＧＧＡＧＧＡＣＣＴＣＴＡＴＧＡＴＧＴＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号９１）

【0221】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－１０

【0222】

ＥＶＱＬＱＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＬＴＦＹＴＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＩＲＷＳＧＧＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＴＧＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＩＹＹＣＡＡＬＲＳＷＴＴＴＰＱＲＥＶＬＹＤＮＷＧＨＧＴＱＶＴＶＳＳＡＨＨＳＥＤＰＩＳ（配列番号９２）

【0223】

このタンパク質配列は、下記の配列番号９３に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0224】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＧＧＧＧＧＧＣＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＣＧＧＡＣＧＣＡＣＣＣＴＣＡＣＴＴＴＴＴＡＴＡＣＴＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＧＴＴＴＧＴＡＧＣＡＴＣＴＡＴＴＡＧＧＴＧＧＡＧＴＧＧＣＧＧＴＡＡＣＡＣＡＴＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＣＧＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＧＣＡＧＣＡＣＴＴＡＧＡＴＣＴＴＧＧＡＣＴＡＣＴＡＣＡＣＣＴＣＡＧＡＧＧＧＡＧＧＴＣＣＴＣＴＡＴＧＡＣＡＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＧＣＡＣＣＡＣＡＧＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＡＴＴＡＧＴ（配列番号９３）

【0225】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－１１

【0226】

ＥＶＱＬＥＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＤＳＬＲＬＳＣＡＣＳＥＲＡＹＲＮＲＬＬＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＮＩＲＰＩＤＳＡＳＤＹＡＧＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＩＡＫＲＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＴＹＭＦＤＳＶＲＥＤＥＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号９４）

【0227】

このタンパク質配列は、下記の配列番号９５に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0228】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＡＣＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＴＴＧＣＴＣＴＧＡＡＣＧＣＧＣＣＴＡＴＡＧＧＡＡＣＣＧＴＣＴＴＣＴＴＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＡＴＴＴＧＴＡＧＣＡＡＡＴＡＴＣＡＧＡＣＣＣＡＴＴＧＡＴＡＧＣＧＣＣＴＣＣＧＡＴＴＡＴＧＣＡＧＧＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＴＡＧＡＧＡＣＡＴＣＧＣＣＡＡＧＡＧＡＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＴＴＧＴＧＣＧＴＣＣＡＣＡＴＡＣＡＴＧＴＴＣＧＡＴＡＧＴＧＴＣＣＧＧＧＡＧＧＡＴＧＡＡＴＡＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号９５）

【0229】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－１２

【0230】

ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＶＶＳＧＲＴＬＴＦＹＴＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＩＲＷＳＧＧＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＴＲＤＮＡＲＳＴＬＨＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＧＮＧＬＴＳＴＲＡＳＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＩＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号９６）

【0231】

このタンパク質配列は、下記の配列番号９７に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0232】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＧＣＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＧＴＧＴＧＴＡＧＴＣＴＣＴＧＧＡＣＧＣＡＣＣＣＴＣＡＣＴＴＴＴＴＡＴＡＣＴＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＧＴＴＴＧＴＡＧＣＡＴＣＴＡＴＴＡＧＧＴＧＧＡＧＴＧＧＣＧＧＴＡＡＣＡＣＡＴＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＣＡＧＡＧＡＴＡＡＣＧＣＣＡＧＧＡＧＣＡＣＧＣＴＧＣＡＴＣＴＴＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＡＧＧＧＧＡＡＣＧＧＡＣＴＴＡＣＴＴＣＴＡＣＴＣＧＣＧＣＧＡＧＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号９７）

【0233】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－１３

【0234】

ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＶＡＳＧＲＧＦＳＲＹＤＭＧＷＦＲＱＡＳＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＳＷＳＮＳＴＴＡＹＡＤＳＶＫＧＲＦＡＩＳＲＤＮＮＫＮＭＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＶＲＧＳＴＧＤＦＧＳＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号９８）

【0235】

このタンパク質配列は、下記の配列番号９９に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0236】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＧＣＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＴＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＣＧＧＧＧＣＴＴＣＡＧＴＡＧＧＴＡＴＧＡＣＡＴＧＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＴＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＧＴＴＴＧＴＡＧＣＡＧＣＡＡＴＴＡＧＣＴＧＧＡ
ＧＴＡＡＴＡＧＴＡＣＣＡＣＧＧＣＣＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＧＣＣＡＴＣＴＣＡＡＧＡＧＡＣＡＡＣＡＡＣＡＡＧＡＡＴＡＴＧＧＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＧＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＧＣＧＡＧＧＧＴＡＣＧＣＧＧＣＡＧＣＡＣＡＧＧＧＧＡＣＴＴＴＧＧＴＴＣＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＧＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号９９）

【0237】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－１４

【0238】

ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＳＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＳＴＧＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＬＡＲＩＴＬＩＧＨＧＴＹＹＡＤＡＬＫＧＲＦＴＩＳＲＤＨＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＶＡＲＤＳＰＣＶＧＮＣＷＹＥＮＡＧＤＹＮＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号１００）

【0239】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１０１に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0240】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＧＣＴＣＴＣＴＧＡＧＴＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＣＧＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＣＣＧＧＴＧＣＣＡＴＧＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＧＴＴＴＣＴＧＧＣＡＣＧＡＡＴＴＡＣＴＣＴＧＡＴＴＧＧＣＣＡＣＧＧＣＡＣＡＴＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＴＧＣＣＴＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＴＴＣＣＡＧＡＧＡＣＣＡＣＧＣＴＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＡＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＴＡＧＣＧＣＧＡＧＡＣＡＧＣＣＣＧＴＧＣＧＴＧＧＧＴＡＡＴＴＧＴＴＧＧＴＡＣＧＡＧＡＡＴＧＣＧＧＧＣＧＡＣＴＡＴＡＡＴＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号１０１）

【0241】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－１５

【0242】

ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＶＳＳＧＤＳＩＳＧＶＶＶＲＷＹＲＱＶＰＧＫＱＲＥＷＩＧＧＩＧＴＳＤＮＰＥＹＡＤＳＶＷＧＲＦＶＬＳＲＤＮＡＧＳＲＶＮＬＱＭＮＮＬＫＬＥＤＴＡＴＹＹＣＮＡＶＨＫＷＧＰＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱ（配列番号１０２）

【0243】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１０３に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0244】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＣＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＧＡＧＡＣＡＧＴＡＴＣＡＧＴＧＧＡＧＴＧＧＴＣＧＴＣＣＧＴＴＧＧＴＡＣＣＧＣＣＡＧＧＴＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＣＡＧＣＧＣＧＡＧＴＧＧＡＴＣＧＧＡＧＧＴＡＴＴＧＧＴＡＣＴＡＧＴＧＡＴＡＡＣＣＣＡＧＡＡＴＡＴＧＣＧＧＡＣＴＣＣＧＴＣＴＧＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＧＴＣＣＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＧＣＣＧＧＧＡＧＣＣＧＣＧＴＡＡＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＡＣＣＴＧＡＡＡＣＴＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＴＡＴＴＡＣＴＧＣＡＡＴＧＣＡＧＴＧＣＡＣＡＡＡＴＧＧＧＧＣＣＣＧＧＧＴＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＴＴＣＴＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣ（
配列番号１０３）

【0245】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－１６

【0246】

ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＡＶＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＩＲＷＳＧＧＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＴＧＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＩＹＹＣＡＡＬＲＳＷＴＴＴＰＱＲＥＶＬＹＤＮＷＧＨＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号１０４）

【0247】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１０５に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0248】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＡＣＧＣＣＧＴＣＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＧＴＴＴＧＴＡＧＣＡＴＣＴＡＴＴＡＧＧＴＧＧＡＧＴＧＧＣＧＧＴＡＡＣＡＣＡＴＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＣＧＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＧＣＡＧＣＡＣＴＴＡＧＡＴＣＴＴＧＧＡＣＴＡＣＴＡＣＡＣＣＴＣＡＧＡＧＧＧＡＧＧＴＣＣＴＣＴＡＴＧＡＣＡＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号１０５）

【0249】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－１７

【0250】

ＥＶＱＬＥＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＳＳＹＲＬＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＷＳＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＧＮＧＬＴＳＴＲＡＳＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号１０６）

【0251】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１０７に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0252】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＧＣＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＣＧＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＧＣＴＡＴＣＧＡＣＴＧＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＧＴＴＴＧＴＡＧＣＡＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＴＧＧＴＡＧＣＡＣＡＴＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＣＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＡＧＧＧＧＡＡＣＧＧＡＣＴＴＡＣＴＴＣＴＡＣＴＣＧＣＧＣＧＡＧＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号１０７）

【0253】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－１８

【0254】

ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＤＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＬＴＮＰＥＲＲＬＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＩＲＷＳＧＧＰＮＴＨＹＧＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＧＫＮＴＶＡＬＱＭＮＮＬＫＰＥＤＴＡＶＹＦＣＡＡＡＶＲＬＴＡＰＬＮＦＤＴＳＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＩＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号１０８）

【0255】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１０９に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0256】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＡＣＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＴＴＣＴＧＧＡＣＴＧＡＣＣＡＡＣＣＣＴＧＡＡＡＧＡＣＧＣＴＴＧＧＣＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＧＴＴＴＧＴＡＧＣＧＴＣＣＡＴＴＣＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＴＧＧＴＣＣＣＡＡＣＡＣＡＣＡＣＴＡＴＧＧＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＧＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＴＧＧＣＴＣＴＡＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＡＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＡＧＣＧＧＣＴＧＴＧＣＧＴＣＴＡＡＣＴＧＣＧＣＣＴＣＴＣＡＡＴＴＴＴＧＡＣＡＣＣＴＣＧＴＡＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号１０９）

【0257】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－１９

【0258】

ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＳＶＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＰＥＲＶＳＩＩＧＳＶＧＧＴＳＧＶＴＳＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＴＲＤＮＡＲＳＴＬＨＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＧＮＧＬＴＳＴＲＡＳＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号１１０）

【0259】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１１１に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0260】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＡＣＡＧＣＧＴＣＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＧＧＣＣＣＧＡＧＣＧＧＧＴＣＴＣＡＡＴＴＡＴＣＧＧＣＡＧＴＧＴＣＧＧＡＧＧＴＡＣＣＴＣＡＧＧＴＧＴＣＡＣＡＡＧＴＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＣＡＧＡＧＡＴＡＡＣＧＣＣＡＧＧＡＧＣＡＣＧＣＴＧＣＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＡＧＧＧＧＡＡＣＧＧＡＣＴＴＡＣＴＴＣＴＡＣＴＣＧＣＧＣＧＡＧＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号１１１）

【0261】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－２０

【0262】

ＥＶＱＬＥＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＤＳＬＲＬＳＣＶＶＳＧＳＩＳＳＩＹＡＭＧＷＶＲＥＤＰＧＫＥＲＶＶＶＡＧＩＮＳＧＡＩＲＷＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＧＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＦＣＡＡＡＶＲＬＴＡＰＬＮＦＤＴＳＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号１１２）

【0263】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１１３に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0264】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＡＣＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＴＡＧＴＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＴＣＴＣＣＡＧＴＡＴＣＴＡＴＧＣＣＡＴＧＧＧＡＴＧＧＧＴＣＣＧＣＧＡＧＧＡＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＣＧＴＡＧＴＧＧＴＴＧＣＡＧＧＴＡＴＴＡＡＴＡＧＣＧＧＡＧＣＴＡＴＣＡＧＡＴＧＧＴＡＣＧＣＡＧＡＣＴＣＴＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＧＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＡＧＣＧＧＣＴＧＴＧＣＧＴＣＴＡＡＣＴＧＣＧＣＣＴＣＴＣＡＡＴＴＴＴＧＡＣＡＣＣＴＣＧＴＡＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号１１３）

【0265】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－２１

【0266】

ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＰＥＲＶＳＩＩＧＳＶＧＧＴＳＧＶＴＳＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＴＲＤＮＡＲＳＴＬＨＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＧＮＧＬＴＳＴＲＡＳＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＡＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号１１４）

【0267】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１１５に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0268】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＡＣＴＡＣＧＣＣＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＧＧＣＣＣＧＡＧＣＧＧＧＴＣＴＣＡＡＴＴＡＴＣＧＧＣＡＧＴＧＴＣＧＧＡＧＧＴＡＣＣＴＣＡＧＧＴＧＴＣＡＣＡＡＧＴＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＣＡＧＡＧＡＴＡＡＣＧＣＣＡＧＧＡＧＣＡＣＧＣＴＧＣＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＡＧＧＧＧＡＡＣＧＧＡＣＴＴＡＣＴＴＣＴＡＣＴＣＧＣＧＣＧＡＧＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＧＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号１１５）

【0269】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－２２

【0270】

ＥＶＱＬＥＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＡＶＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＰＥＲＶＳＩＩＧＳＶＧＧＴＳＧＶＴＳＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＴＲＤＮＡＲＳＴＬＨＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＧＮＧＬＴＳＴＲＡＳＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号１１６）

【0271】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１１７に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0272】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＡＣＧＣＣＧＴＣＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＧＧＣＣＣＧＡＧＣＧＧＧＴＣＴＣＡＡＴＴＡＴＣＧＧＣＡＧＴＧＴＣＧＧＡＧＧＴＡＣＣＴＣＡＧＧＴＧＴＣＡＣＡＡＧＴＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＣＡＧＡＧＡＴＡＡＣＧＣＣＡＧＧＡＧＣＡＣＧＣＴＧＣＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＡＧＧＧＧＡＡＣＧＧＡＣＴＴＡＣＴＴＣＴＡＣＴＣＧＣＧＣＧＡＧＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号１１７）

【0273】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－２３

【0274】

ＥＶＱＬＥＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＱＶＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＰＥＲＶＳＶＩＧＳＶＧＧＡＴＧＡＴＳＹＡＤＳＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＲＳＴＬＨＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＧＮＧＬＴＳＴＲＡＳＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号１１８）

【0275】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１１９に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0276】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＡＣＣＡＡＧＴＣＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＧＧＣＣＣＧＡＧＣＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＴＡＴＣＧＧＣＡＧＴＧＴＣＧＧＡＧＧＴＧＣＣＡＣＡＧＧＴＧＣＣＡＣＡＡＧＴＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＧＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＴＡＡＣＧＣＣＡＧＧＡＧＣＡＣＧＣＴＧＣＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＣＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＡＧＧＧＧＡＡＣＧＧＡＣＴＴＡＣＴＴＣＴＡＣＴＣＧＣＧＣＧＡＧＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号１１９）

【0277】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－２４

【0278】

ＥＶＱＬＥＥＳＧＧＧＬＶＥＴＧＤＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＧＧＦＳＦＮＡＩＧＷＹＲＱＧＰＧＫＧＲＥＬＶＡＡＧＴＳＧＳＴＴＹＹＡＰＳＶＫＧＲＦＩＦＳＲＤＳＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＮＬＮＰＥＤＴＡＩＹＹＣＡＴＰＡＬＧＱＭＥＹＤＶＶＳＧＤＧＬＡＨＷＧＫＧＴＬＶＩＶＳＳＡＨＨＳＥＤＰＮＳ（配列番号１２０）

【0279】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１２１に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0280】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＣＴＧＧＴＧＧＡＧＡＣＴＧＧＧＧＡＴＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＣＴＣＴＧＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＧＧＴＴＴＴＡＧＴＴＴＣＡＡＴＧＣＣＡＴＡＧＧＣＴＧＧＴＡＣＣＧＧＣＡＧＧＧＧＣＣＧＧＧＡＡＡＧＧＧＧＣＧＣＧＡＡＴＴＧＧＴＣＧＣＡＧＣＡＧＧＴＡＣＴＡＧＴＧ
ＧＡＡＧＴＡＣＣＡＣＡＴＡＴＴＡＣＧＣＧＣＣＣＴＣＴＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＴＣＴＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＧＴＧＣＣＡＡＡＡＡＣＡＣＣＧＴＣＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＡＣＣＴＧＡＡＣＣＣＴＧＡＡＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＣＡＣＡＣＣＧＧＣＡＣＴＴＧＧＡＣＡＡＡＴＧＧＡＧＴＡＴＧＡＣＧＴＡＧＴＧＡＧＣＧＧＣＧＡＣＧＧＣＴＴＧＧＣＣＣＡＣＴＧＧＧＧＣＡＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＴＣＧＴＣＴＣＴＴＣＡＧＣＧＣＡＣＣＡＣＡＧＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＡＡＴＡＧＴ（配列番号１２１）

【0281】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－２５

【0282】

ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＱＶＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＰＥＲＶＳＶＩＧＳＶＧＧＡＴＧＡＴＳＹＡＤＳＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＲＳＴＬＨＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＧＮＧＬＴＳＴＲＡＳＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号１２２）

【0283】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１２３に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0284】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＡＣＣＡＡＧＴＣＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＧＧＣＣＣＧＡＧＣＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＴＡＴＣＧＧＣＡＧＴＧＴＣＧＧＡＧＧＴＧＣＣＡＣＡＧＧＴＧＣＣＡＣＡＡＧＴＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＧＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＴＡＡＣＧＣＣＡＧＧＡＧＣＡＣＧＣＴＧＣＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＡＧＧＧＧＡＡＣＧＧＡＣＴＴＡＣＴＴＣＴＡＣＴＣＧＣＧＣＧＡＧＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号１２３）

【0285】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－２６

【0286】

ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＨＶＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＰＥＲＶＳＩＩＧＳＶＧＧＴＳＧＶＴＳＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＴＲＤＮＡＲＳＴＬＨＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＧＮＧＬＴＳＴＲＡＳＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号１２４）

【0287】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１２５に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0288】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＡＣＣＡＣＧＴＣＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＧＧＣＣＣＧＡＧＣＧＧＧＴＣＴＣＡＡＴＴＡＴＣＧＧＣＡＧＴＧＴＣＧＧＡＧＧＴＡＣＣＴＣＡＧＧＴＧＴＣＡＣＡＡＧＴＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＣＡＧＡＧＡＴＡＡＣＧＣＣＡＧＧＡＧＣＡＣＧＣＴＧＣＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＡＧＧＧＧＡＡＣＧＧＡＣＴＴＡＣＴＴＣ
ＴＡＣＴＣＧＣＧＣＧＡＧＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号１２５）

【0289】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－２７

【0290】

ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＴＳＧＬＴＮＰＥＲＲＬＡＷＦＲＱＥＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＩＲＷＳＧＧＰＮＴＨＹＧＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＧＫＮＴＶＡＬＱＭＮＮＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＤＳＰＣＶＧＮＣＷＹＥＮＡＧＤＹＥＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号１２６）

【0291】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１２７に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0292】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＡＣＴＴＣＴＧＧＡＣＴＧＡＣＣＡＡＣＣＣＴＧＡＡＡＧＡＣＧＣＴＴＧＧＣＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＧＴＴＴＧＴＡＧＣＧＴＣＣＡＴＴＣＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＴＧＧＴＣＣＣＡＡＣＡＣＡＣＡＣＴＡＴＧＧＧＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＧＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＴＧＧＣＴＣＴＡＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＡＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＧＣＧＣＧＡＧＡＣＡＧＣＣＣＧＴＧＣＧＴＧＧＧＴＡＡＴＴＧＴＴＧＧＴＡＣＧＡＧＡＡＴＧＣＧＧＧＣＧＡＣＴＡＴＧＡＧＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号１２７）

【0293】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－２８

【0294】

ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＳＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＳＴＧＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＬＡＲＩＴＬＩＧＨＧＴＹＹＡＤＡＬＫＧＲＦＴＩＳＲＤＨＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＶＡＲＤＳＰＣＶＧＮＣＷＹＥＮＡＧＤＹＮＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号１２８）

【0295】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１２９に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0296】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＧＣＴＣＴＣＴＧＡＧＴＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＣＧＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＣＣＧＧＴＧＣＣＡＴＧＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＧＴＴＴＣＴＧＧＣＡＣＧＡＡＴＴＡＣＴＣＴＧＡＴＴＧＧＣＣＡＣＧＧＣＡＣＡＴＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＴＧＣＣＴＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＴＴＣＣＡＧＡＧＡＣＣＡＣＧＣＴＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＡＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＴＡＧＣＧＣＧＡＧＡＣＡＧＣＣＣＧＴＧＣＧＴＧＧＧＴＡＡＴＴＧＴＴＧＧＴＡＣＧＡＧＡＡＴＧＣＧＧＧＣＧＡＣＴＡＴＡＡＴＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号１２９）

【0297】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－２９

【0298】

ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＤＳＬＴＬＳＣＡＡＳＥＲＡＹＲＮＲＬＬＧＷＦＲＱＶＰＧＫＥＲＥＦＶＡＷＩＲＰＩＤＳＳＴＮＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＴＲＤＮＡＲＳＴＬＨＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＧＮＧＬＴＳＴＲＡＳＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号１３０）

【0299】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１３１に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0300】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＡＣＴＣＧＣＴＧＡＣＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＡＡＣＧＣＧＣＣＴＡＣＡＧＧＡＡＣＣＧＴＣＴＴＣＴＴＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＴＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＡＴＴＴＧＴＧＧＣＡＴＧＧＡＴＣＡＧＡＣＣＣＡＴＴＧＡＴＡＧＣＡＧＣＡＣＡＡＡＴＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＣＡＧＡＧＡＴＡＡＣＧＣＣＡＧＧＡＧＣＡＣＧＣＴＧＣＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＡＧＧＧＧＡＡＣＧＧＡＣＴＴＡＣＴＴＣＴＡＣＴＣＧＣＧＣＧＡＧＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号１３１）

【0301】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－３０

【0302】

ＥＶＱＬＥＥＳＧＧＧＳＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＳＶＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＰＥＲＶＳＩＩＧＳＶＧＧＴＳＧＶＴＳＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＴＲＤＮＡＲＳＴＬＨＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＧＮＧＬＴＳＴＲＡＳＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号１３２）

【0303】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１３３に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0304】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＣＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＡＣＴＣＣＧＴＣＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＧＧＣＣＣＧＡＧＣＧＧＧＴＣＴＣＡＡＴＴＡＴＣＧＧＣＡＧＴＧＴＣＧＧＡＧＧＴＡＣＣＴＣＡＧＧＴＧＴＣＡＣＡＡＧＴＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＣＡＧＡＧＡＴＡＡＣＧＣＣＡＧＧＡＧＣＡＣＧＣＴＧＣＡＴＣＴＡＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＡＧＧＧＧＡＡＣＧＧＡＣＴＴＡＣＴＴＣＴＡＣＴＣＧＣＧＣＧＡＧＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号１３３）

【0305】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－３１

【0306】

ＥＶＱＬＥＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＳＶＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＰＥＲＶＳＩＩＧＳＶＧＧＴＳＧＶＴＳＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＴＲＤＮＡＲＳ
ＴＬＨＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＧＮＧＬＴＳＴＲＡＳＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号１３４）

【0307】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１３５に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0308】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＡＣＡＧＣＧＴＣＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＧＧＣＣＣＧＡＧＣＧＧＧＴＣＴＣＡＡＴＴＡＴＣＧＧＣＡＧＴＧＴＣＧＧＡＧＧＴＡＣＣＴＣＡＧＧＴＧＴＣＡＣＡＡＧＴＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＣＡＧＡＧＡＴＡＡＣＧＣＣＡＧＧＡＧＣＡＣＧＣＴＧＣＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＡＧＧＧＧＡＡＣＧＧＡＣＴＴＡＣＴＴＣＴＡＣＴＣＧＣＧＣＧＡＧＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号１３５）

【0309】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－３２

【0310】

ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＬＴＦＹＴＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＩＲＷＳＧＧＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＧＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＩＹＹＣＡＡＬＲＳＷＴＴＴＰＱＲＥＶＬＹＤＮＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＡＨＨＳＥＤＰＩＳ（配列番号１３６）

【0311】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１３７に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0312】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＧＧＧＧＧＧＣＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＣＧＧＡＣＧＣＡＣＣＣＴＣＡＣＴＴＴＴＴＡＴＡＣＴＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＧＴＴＴＧＴＡＧＣＴＴＣＴＡＴＴＡＧＧＴＧＧＡＧＴＧＧＣＧＧＴＡＡＣＡＣＡＴＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＧＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＧＣＡＧＣＡＣＴＴＡＧＡＴＣＴＴＧＧＡＣＴＡＣＴＡＣＡＣＣＴＣＡＧＡＧＧＧＡＧＧＴＣＣＴＣＴＡＴＧＡＣＡＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＧＣＡＣＣＡＣＡＧＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＡＴＴＡＧＴ（配列番号１３７）

【0313】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－３３

【0314】

ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＤＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＬＴＮＰＥＲＲＬＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＩＲＷＳＧＧＰＮＴＨＹＧＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＭＶＹＬＱＭＤＮＩＫＰＥＤＴＡＲＹＦＣＡＳＳＹＴＦＳＳＶＲＥＤＤＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＬＳＡＨＨＳＥＤＰＩＳ（配列番号１３８）

【0315】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１３９に示されるｃＤＮＡによりコードされる
。

【0316】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＡＣＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＴＴＣＴＧＧＡＣＴＧＡＣＣＡＡＣＣＣＴＧＡＡＡＧＡＣＧＣＴＴＧＧＣＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＧＴＴＴＧＴＡＧＣＧＴＣＣＡＴＴＣＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＴＧＧＴＣＣＣＡＡＣＡＣＡＣＡＣＴＡＴＧＧＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＴＡＣＣＡＴＣＴＣＴＣＧＡＧＡＴＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＴＧＧＴＧＴＡＣＣＴＧＣＡＡＡＴＧＧＡＣＡＡＣＡＴＡＡＡＡＣＣＴＧＡＡＧＡＣＡＣＧＧＣＣＣＧＴＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＧＴＣＣＴＣＡＴＡＣＡＣＣＴＴＣＡＧＣＡＧＴＧＴＣＣＧＧＧＡＧＧＡＴＧＡＣＴＡＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＴＧＴＣＡＧＣＧＣＡＣＣＡＣＡＧＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＡＴＴＡＧＴ（配列番号１３９）

【0317】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－３４

【0318】

ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＶＳＲＹＤＭＧＷＦＲＱＡＰＧＡＥＲＶＶＶＡＩＳＷＳＧＧＳＴＹＹＶＤＳＶＫＧＲＦＴＭＳＲＤＮＳＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＶＲＴＥＲＳＳＬＤＦＨＳＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号１４０）

【0319】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１４１に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0320】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＧＣＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＣＧＣＡＣＣＧＴＣＡＧＴＡＧＡＴＡＴＧＡＣＡＴＧＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＧＣＧＧＡＧＣＧＴＧＴＣＧＴＴＧＴＡＧＣＴＡＴＴＡＧＣＴＧＧＡＧＣＧＧＴＧＧＴＡＧＴＡＣＡＴＡＣＴＡＴＧＴＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＧＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＡＧＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＴＡＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＧＴＣＡＧＡＡＣＣＧＡＡＣＧＣＴＣＣＡＧＴＣＴＴＧＡＣＴＴＴＣＡＴＴＣＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＧＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号１４１）

【0321】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－３５

【0322】

ＥＶＱＬＥＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＤＳＬＲＬＳＣＡＡＳＥＲＡＹＲＮＲＬＬＧＷＦＲＱＶＰＧＫＥＲＥＦＶＡＷＩＲＰＩＤＳＳＴＮＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＤＫＮＴＶＹＬＱＭＤＮＭＫＰＥＤＴＡＬＹＹＣＡＳＴＹＹＹＳＳＩＲＥＤＤＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号１４２）

【0323】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１４３に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0324】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＡＣＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＡＡＣＧＣＧＣＣＴＡＣＡＧＧＡＡＣＣＧＴＣＴＴＣＴＴＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＴＴ
ＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＡＴＴＴＧＴＧＧＣＡＴＧＧＡＴＣＡＧＡＣＣＣＡＴＴＧＡＴＡＧＣＡＧＣＡＣＡＡＡＴＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＴＡＧＡＧＡＴＡＡＣＧＡＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＴＴＧＣＡＡＡＴＧＧＡＣＡＡＴＡＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＣＴＣＴＡＴＴＡＴＴＧＴＧＣＧＴＣＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＴＡＣＡＧＴＡＧＴＡＴＣＣＧＧＧＡＧＧＡＴＧＡＣＴＡＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号１４３）

【0325】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－３６

【0326】

ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＡＦＳＮＲＡＬＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＷＩＲＧＩＧＳＳＴＮＹＡＧＳＶＱＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＭＤＫＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＴＹＭＦＤＳＶＲＥＤＥＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号１４４）

【0327】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１４５に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0328】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＧＣＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＣＧＣＧＣＣＴＴＣＡＧＴＡＡＣＣＧＴＧＣＡＣＴＴＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＧＴＴＴＧＴＡＧＣＧＴＧＧＡＴＴＡＧＡＧＧＣＡＴＣＧＧＴＡＧＣＡＧＣＡＣＡＡＡＴＴＡＴＧＣＡＧＧＣＴＣＣＧＴＡＣＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＧＡＣＡＡＧＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＴＴＧＴＧＣＧＴＣＣＡＣＡＴＡＣＡＴＧＴＴＣＧＡＴＡＧＴＧＴＧＣＧＧＧＡＧＧＡＴＧＡＡＴＡＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号１４５）

【0329】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－３７

【0330】

ＥＶＱＬＱＥＳＧＧＧＬＬＱＴＧＤＳＬＲＬＡＣＥＡＳＥＩＶＶＥＮＹＶＭＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＷＬＡＲＩＩＷＮＴＧＧＴＨＬＱＥＦＶＫＧＲＬＴＩＳＲＤＩＡＫＫＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＧＧＳＦＤＡＩＡＤＰＦＳＡＲＲＹＧＦＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号１４６）

【0331】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１４７に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0332】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＣＴＧＣＡＧＡＣＴＧＧＧＧＡＣＴＣＡＣＴＧＡＧＡＣＴＣＧＣＣＴＧＴＧＡＡＧＣＣＴＣＴＧＡＡＡＴＣＧＴＣＧＴＣＧＡＡＡＡＴＴＡＴＧＴＣＡＴＧＧＣＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＧＴＧＧＣＴＡＧＣＧＣＧＴＡＴＴＡＴＴＴＧＧＡＡＴＡＣＣＧＧＴＧＧＣＡＣＡＣＡＴＣＴＴＣＡＡＧＡＡＴＴＴＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＣＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＴＡＧＡＧＡＣＡＴＣＧＣＣＡＡＧＡＡＡＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴ
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【0333】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－３８

【0334】

ＥＶＱＬＱＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＶＳＳＧＤＳＩＳＧＶＶＶＲＷＹＲＱＶＰＧＫＱＲＥＷＩＧＧＩＧＴＳＤＮＰＥＹＡＤＳＶＷＧＲＦＶＬＳＲＤＮＡＧＳＲＶＮＬＱＭＮＮＬＫＬＥＤＴＡＴＹＹＣＮＡＶＨＫＷＧＰＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号１４８）

【0335】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１４９に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0336】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＣＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＴＡＡＧＴＴＣＴＧＧＡＧＡＣＡＧＴＡＴＣＡＧＴＧＧＡＧＴＧＧＴＣＧＴＣＣＧＴＴＧＧＴＡＣＣＧＣＣＡＧＧＴＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＣＡＧＣＧＣＧＡＧＴＧＧＡＴＣＧＧＡＧＧＴＡＴＴＧＧＴＡＣＴＡＧＴＧＡＴＡＡＣＣＣＡＧＡＡＴＡＴＧＣＧＧＡＣＴＣＣＧＴＣＴＧＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＧＴＣＣＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＧＣＣＧＧＧＡＧＣＣＧＣＧＴＡＡＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＡＣＣＴＧＡＡＡＣＴＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＴＡＴＴＡＣＴＧＣＡＡＴＧＣＡＧＴＧＣＡＣＡＡＡＴＧＧＧＧＣＣＣＧＧＧＴＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＴＴＣＴＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号１４９）

【0337】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－３９

【0338】

ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＱＶＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＷＩＲＧＩＧＧＳＴＨＹＡＧＳＶＥＧＲＦＴＩＳＲＤＳＡＫＮＴＬＹＬＱＭＤＮＶＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＴＹＭＦＤＳＶＲＥＤＥＹＤＹＷＧＱＧＴＥＶＴＶＳＳＡＨＨＳＥＤＰＮＳ（配列番号１５０）

【0339】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１５１に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0340】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＡＣＣＡＡＧＴＣＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＧＴＴＴＧＴＡＧＣＧＴＧＧＡＴＴＡＧＡＧＧＣＡＴＣＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＣＡＣＡＴＴＡＴＧＣＡＧＧＣＴＣＣＧＴＧＧＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＧＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＴＴＧＴＡＴＣＴＡＣＡＧＡＴＧＧＡＣＡＡＣＧＴＧＡＡＡＣＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＴＴＧＴＧＣＧＴＣＣＡＣＡＴＡＣＡＴＧＴＴＣＧＡＴＡＧＴＧＴＣＣＧＧＧＡＧＧＡＴＧＡＡＴＡＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＧＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＧＣＡＣＣＡＣＡＧＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＡＡＴＡＧＴ（配列番号１５１）

【0341】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－４０

【0342】

ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＨＶＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＰＥＲＶＳＶＩＧＳＶＧＧＡＴＧＡＴＳＹＡＤＳＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＳＡＫＮＴＬＹＬＱＭＤＮＶＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＴＹＭＦＤＳＶＲＥＤＥＹＤＹＷＧＱＧＴＥＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号１５２）

【0343】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１５３に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0344】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＡＣＣＡＣＧＴＣＡＴＧＡＧＴＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＧＧＣＣＣＧＡＧＣＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＴＡＴＣＧＧＣＡＧＴＧＴＣＧＧＡＧＧＴＧＣＣＡＣＡＧＧＴＧＣＣＡＣＡＡＧＴＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＧＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＧＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＴＴＧＴＡＴＣＴＡＣＡＧＡＴＧＧＡＣＡＡＣＧＴＧＡＡＡＣＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＴＴＧＴＧＣＧＴＣＣＡＣＡＴＡＣＡＴＧＴＴＣＧＡＴＡＧＴＧＴＣＣＧＧＧＡＧＧＡＴＧＡＡＴＡＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＧＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号１５３）

【0345】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－４１

【0346】

ＥＶＱＬＥＥＳＧＧＧＬＶＱＴＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＧＴＦＳＳＹＶＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＷＩＲＰＩＤＳＳＴＮＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＡＫＮＳＬＹＬＱＭＤＮＭＫＰＥＤＴＡＬＹＹＣＡＳＴＹＹＹＳＳＩＲＥＤＤＹＤＹＷＧＲＧＴＱＶＴＶＬＳＡＨＨＳＥＤＰＮＳ（配列番号１５４）

【0347】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１５５に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0348】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＡＣＡＧＡＣＣＧＧＧＧＧＡＴＣＴＴＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＣＧＧＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＧＣＴＡＴＧＴＣＡＴＧＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＡＴＴＴＧＴＧＧＣＡＴＧＧＡＴＣＡＧＡＣＣＣＡＴＴＧＡＴＡＧＣＡＧＣＡＣＡＡＡＴＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＴＡＧＧＧＡＴＧＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＴＣＧＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＧＡＣＡＡＴＡＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＣＴＣＴＡＴＴＡＴＴＧＴＧＣＧＴＣＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＴＡＣＡＧＴＡＧＴＡＴＣＣＧＧＧＡＧＧＡＴＧＡＣＴＡＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＧＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＴＧＴＣＡＧＣＧＣＡＣＣＡＣＡＧＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＡＡＴＡＧＴ（配列番号１５５）

【0349】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－４２

【0350】

ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＴＳＧＦＴＦＳＮＮＶＭＳＷＶＲＱＡ
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【0351】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１５７に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0352】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＡＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＡＣＡＡＣＧＴＣＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＧＧＣＣＣＧＡＧＣＧＧＧＴＣＧＣＡＧＴＴＡＴＣＧＧＣＡＧＴＧＴＣＧＧＡＧＧＴＡＣＣＡＣＧＧＧＴＧＣＣＡＣＡＡＧＴＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＣＡＧＡＧＡＴＡＡＣＧＣＣＡＧＧＡＧＣＡＣＧＣＴＧＣＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＡＧＧＧＧＡＡＣＧＧＡＣＴＴＡＣＴＴＣＴＡＣＴＣＧＣＧＣＧＡＧＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号１５７）

【0353】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－４３

【0354】

ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＲＧＳＬＲＬＳＣＶＡＳＧＲＴＬＴＹＹＴＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＦＡＷＳＧＧＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＲＳＴＬＨＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＧＮＧＬＴＳＴＲＡＳＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号１５８）

【0355】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１５９に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0356】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＧＡＧＧＧＧＣＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＴＡＧＣＣＴＣＣＧＧＣＣＧＣＡＣＣＣＴＣＡＣＴＴＡＣＴＡＴＡＣＴＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＧＴＴＴＧＴＡＧＣＡＴＣＴＴＴＴＧＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＣＧＧＴＡＡＣＡＣＡＴＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＴＡＡＣＧＣＣＡＧＧＡＧＣＡＣＧＣＴＧＣＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＡＧＧＧＧＡＡＣＧＧＡＣＴＴＡＣＴＴＣＴＡＣＴＣＧＣＧＣＧＡＧＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号１５９）

【0357】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－４４

【0358】

ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＱＶＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＰＥＲＶＳＩＩＧＳＶＧＧＴＳＧＶＴＳＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＴＲＤＮＡＲＳＴＬＨＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＧＮＧＬＴＳＴＲＡＳＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号１６０）

【0359】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１６１に示されるｃＤＮＡによりコードされる
。

【0360】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＡＣＣＡＡＧＴＣＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＧＧＣＣＣＧＡＧＣＧＧＧＴＣＴＣＡＡＴＴＡＴＣＧＧＣＡＧＴＧＴＣＧＧＡＧＧＴＡＣＣＴＣＡＧＧＴＧＴＣＡＣＡＡＧＴＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＣＡＧＡＧＡＴＡＡＣＧＣＣＡＧＧＡＧＣＡＣＧＣＴＧＣＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＣＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＡＧＧＧＧＡＡＣＧＧＡＣＴＴＡＣＴＴＣＴＡＣＴＣＧＣＧＣＧＡＧＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号１６１）

【0361】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－４５

【0362】

ＥＶＱＬＥＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＤＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＰＥＲＶＳＶＩＧＳＶＧＧＴＴＧＶＴＳＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＴＲＤＮＡＲＳＴＬＨＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＧＮＧＬＴＳＴＲＡＳＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号１６２）

【0363】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１６３に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0364】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＡＣＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＧＡＣＴＡＣＧＣＣＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＧＧＣＣＣＧＡＧＣＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＴＡＴＣＧＧＣＡＧＴＧＴＣＧＧＡＧＧＴＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＣＡＣＡＡＧＴＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＣＡＧＡＧＡＴＡＡＣＧＣＣＡＧＧＡＧＣＡＣＧＣＴＧＣＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＴＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＡＧＧＧＧＡＡＣＧＧＡＣＴＴＡＣＴＴＣＴＡＣＴＣＧＣＧＣＧＡＧＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号１６３）

【0365】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－４６

【0366】

ＥＶＱＬＥＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＳＶＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＰＥＲＶＳＩＩＧＳＶＧＧＴＳＧＶＴＳＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＴＲＤＮＡＲＳＴＬＨＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＧＮＧＬＴＳＴＲＡＳＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号１６４）

【0367】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１６５に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0368】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴ
ＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＡＣＡＧＣＧＴＣＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＧＧＣＣＣＧＡＧＣＧＧＧＴＣＴＣＡＡＴＴＡＴＣＧＧＣＡＧＴＧＴＣＧＧＡＧＧＴＡＣＣＴＣＡＧＧＴＧＴＣＡＣＡＡＧＴＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＣＡＧＡＧＡＴＡＡＣＧＣＣＡＧＧＡＧＣＡＣＧＣＴＧＣＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＡＧＧＧＧＡＡＣＧＧＡＣＴＴＡＣＴＴＣＴＡＣＴＣＧＣＧＣＧＡＧＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号１６５）

【0369】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－４７

【0370】

ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＤＳＬＲＬＳＣＴＱＳＧＲＴＦＳＲＹＡＩＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＩＲＷＳＧＧＨＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＫＤＮＡＫＤＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＧＧＳＦＤＡＩＡＤＰＦＳＡＲＲＹＧＦＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＡＨＨＳＥＤＰＩＳ（配列番号１６６）

【0371】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１６７に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0372】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＧＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＡＧＧＧＧＡＣＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＡＣＡＣＡＡＴＣＴＧＧＡＣＧＣＡＣＣＴＴＣＡＧＣＡＧＡＴＡＴＧＣＣＡＴＡＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＧＴＴＴＧＴＡＧＣＡＴＣＣＡＴＴＡＧＧＴＧＧＡＧＴＧＧＣＧＧＴＣＡＣＡＣＡＴＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＴＣＧＣＴＴＣＡＣＣＡＴＴＴＣＣＡＡＧＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＡＧＡＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＧＧＴＧＧＡＡＧＴＴＴＴＧＡＣＧＣＴＡＴＡＧＣＣＧＡＴＣＣＣＴＴＣＴＣＧＧＣＣＣＧＣＣＧＧＴＡＴＧＧＡＴＴＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＧＧＣＧＣＡＣＣＡＣＡＧＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＡＴＴＡＧＴ（配列番号１６７）

【0373】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－４８

【0374】

ＥＶＱＬＥＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＬＴＹＹＴＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＦＡＷＭＧＤＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＧＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＴＹＹＣＡＡＬＲＦＷＴＴＴＰＱＲＥＶＬＹＤＮＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＡＨＨＳＥＤＰＩＳ（配列番号１６８）

【0375】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１６９に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0376】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＧＧＧＧＧＧＣＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＣＧＧＡＣＧＣＡＣＣＣＴＣＡＣＴＴＡＴＴＡＴＡＣＴＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＧＴＴＴＧＴＡＧＣＡＴＣＴＴＴＴＧＣＧＴＧＧＡＴＧＧＧＴＧＡＴＡＡＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＴＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＧＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＧＧＣＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＧ
ＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＧＣＡＧＣＡＴＴＡＡＧＡＴＴＴＴＧＧＡＣＴＡＣＴＡＣＡＣＣＧＣＡＧＡＧＧＧＡＧＧＴＣＣＴＣＴＡＴＧＡＣＡＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＧＣＡＣＣＡＣＡＧＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＡＴＴＡＧＴ（配列番号１６９）

【0377】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－４９

【0378】

ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＤＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＬＴＮＰＥＲＲＬＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＩＲＷＳＧＧＰＮＴＨＹＧＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＧＫＮＴＶＡＬＱＭＮＮＬＫＰＥＤＴＡＶＹＦＣＡＡＡＶＲＬＴＡＰＬＮＦＤＴＳＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＩＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号１７０）

【0379】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１７１に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0380】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＡＣＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＴＴＣＴＧＧＡＣＴＧＡＣＣＡＡＣＣＣＴＧＡＡＡＧＡＣＧＣＴＴＧＧＣＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＧＴＴＴＧＴＡＧＣＧＴＣＣＡＴＴＣＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＴＧＧＴＣＣＣＡＡＣＡＣＡＣＡＣＴＡＴＧＧＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＧＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＴＧＧＣＴＣＴＡＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＡＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＡＧＣＧＧＣＴＧＴＧＣＧＴＣＴＡＡＣＴＧＣＧＣＣＴＣＴＣＡＡＴＴＴＴＧＡＣＡＣＣＴＣＧＴＡＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号１７１）

【0381】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－５０

【0382】

ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＱＶＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＰＥＲＶＳＶＩＧＳＶＧＧＡＴＧＡＴＳＹＡＤＳＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＲＳＴＬＨＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＧＮＧＬＴＳＴＲＡＳＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号１７２）

【0383】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１７３に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0384】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＡＣＣＡＡＧＴＣＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＧＧＣＣＣＧＡＧＣＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＴＡＴＣＧＧＣＡＧＴＧＴＣＧＧＡＧＧＴＧＣＣＡＣＡＧＧＴＧＣＣＡＣＡＡＧＴＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＧＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＴＡＡＣＧＣＣＡＧＧＡＧＣＡＣＧＣＴＧＣＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＡＧＧＧＧＡＡＣＧＧＡＣＴＴＡＣＴＴＣＴＡＣＴＣＧＣＧＣＧＡＧＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（
配列番号１７３）

【0385】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－５１

【0386】

ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＱＶＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＰＥＲＶＳＶＩＧＳＶＧＧＡＴＧＡＴＳＹＡＤＳＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＲＳＴＬＨＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＧＮＧＬＴＳＴＲＡＳＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号１７４）

【0387】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１７５に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0388】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＡＣＣＡＡＧＴＣＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＧＧＣＣＣＧＡＧＣＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＴＡＴＣＧＧＣＡＧＴＧＴＣＧＧＡＧＧＴＧＣＣＡＣＡＧＧＴＧＣＣＡＣＡＡＧＴＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＧＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＴＡＡＣＧＣＣＡＧＧＡＧＣＡＣＧＣＴＧＣＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＡＧＧＧＧＡＡＣＧＧＡＣＴＴＡＣＴＴＣＴＡＣＴＣＧＣＧＣＧＡＧＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号１７５）

【0389】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－５２

【0390】

ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＰＥＲＶＳＶＩＧＳＶＧＧＴＴＧＶＴＳＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＲＳＴＬＨＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＧＮＧＬＴＳＴＲＡＳＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号１７６）

【0391】

タンパク質配列は、下記の配列番号１７７に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0392】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＧＡＣＴＡＣＧＣＣＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＧＧＣＣＣＧＡＧＣＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＴＡＴＣＧＧＣＡＧＴＧＴＣＧＧＡＧＧＴＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＣＡＣＡＡＧＴＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＴＡＡＣＧＣＣＡＧＧＡＧＣＡＣＧＣＴＧＣＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＡＧＧＧＧＡＡＣＧＧＡＣＴＴＡＣＴＴＣＴＡＣＴＣＧＣＧＣＧＡＧＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号１７７）

【0393】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－５３

【0394】

ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＡＣＴＡＳＧＳＤＦＫＲＡＡＬＧＷＹＲＱＡＰＧＱＥＲＥＬＶＡＡＦＮＳＧＧＫＴＹＹＴＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＰＤＤＴＡＭＹＹＣＡＬＳＲＦＤＹＹＬＰＰＴＱＦＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号１７８）

【0395】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１７９に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0396】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＧＣＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＧＣＣＴＧＴＡＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＧＡＣＴＴＣＡＡＧＣＧＣＧＣＣＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＧＴＡＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＣＡＧＧＡＧＣＧＣＧＡＧＴＴＧＧＴＣＧＣＡＧＣＴＴＴＴＡＡＴＡＧＴＧＧＡＧＧＴＡＡＡＡＣＡＴＡＣＴＡＣＡＣＡＧＡＴＴＣＴＧＴＧＡＡＧＧＡＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＧＴＡＣＧＣＴＧＴＡＴＣＴＣＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＣＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＴＴＡＴＣＡＣＧＧＴＴＣＧＡＴＴＡＣＴＡＴＣＴＴＣＣＡＣＣＣＡＣＣＣＡＡＴＴＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号１７９）

【0397】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－５４

【0398】

ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＬＴＦＹＴＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＩＲＷＳＧＧＮＴＤＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＧＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＩＹＹＣＡＡＬＲＳＷＴＴＴＰＱＲＥＶＬＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号１８０）

【0399】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１８１に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0400】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＧＧＧＧＧＧＣＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＣＧＧＡＣＧＣＡＣＣＣＴＣＡＣＴＴＴＴＴＡＴＡＣＴＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＧＴＴＴＧＴＡＧＣＡＴＣＴＡＴＴＡＧＧＴＧＧＡＧＴＧＧＣＧＧＴＡＡＣＡＣＡＧＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＧＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＧＣＧＧＣＡＣＴＴＡＧＡＴＣＴＴＧＧＡＣＴＡＣＴＡＣＡＣＣＴＣＡＧＡＧＧＧＡＧＧＴＣＣＴＣＴＡＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＧ（配列番号１８１）

【0401】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－５５

【0402】

ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＲＴＬＴＹＹＴＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＬＧＷＳＧＤＶＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＧＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＴＹＹＣＡＡＬＲＳＷＴＴＴＰＱＲＥＶＬＹＤＮＷＧＨＧＴＱＶＴＶＳＳＡＨＨＳＥＤＰＮＳ（配列番号１８２）

【0403】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１８３に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0404】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＧＧＧＧＧＧＣＴＣＴＣＴＧＡＡＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＣＧＧＡＣＧＣＡＣＣＣＴＣＡＣＴＴＡＴＴＡＴＡＣＴＧＣＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＧＴＴＴＧＴＡＧＣＡＴＣＧＣＴＡＧＧＧＴＧＧＡＧＴＧＧＣＧＡＴＧＴＣＡＣＡＴＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＧＧＣＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＴＡＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＧＣＡＧＣＡＣＴＴＡＧＡＴＣＴＴＧＧＡＣＴＡＣＴＡＣＡＣＣＴＣＡＧＡＧＧＧＡＧＧＴＣＣＴＣＴＡＴＧＡＣＡＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＧＣＡＣＣＡＣＡＧＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＡＡＴＡＧＴ（配列番号１８３）

【0405】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－５６

【0406】

ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＱＶＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＰＥＲＶＳＶＩＧＳＶＧＧＡＴＧＡＴＳＹＡＤＳＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＲＳＴＬＨＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＧＮＧＬＴＳＴＲＡＳＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号１８４）

【0407】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１８５に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0408】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＡＣＣＡＡＧＴＣＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＧＧＣＣＣＧＡＧＣＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＴＡＴＣＧＧＣＡＧＴＧＴＣＧＧＡＧＧＴＧＣＣＡＣＡＧＧＴＧＣＣＡＣＡＡＧＴＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＧＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＴＡＡＣＧＣＣＡＧＧＡＧＣＡＣＧＣＴＧＣＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＡＧＧＧＧＡＡＣＧＧＡＣＴＴＡＣＴＴＣＴＡＣＴＣＧＣＧＣＧＡＧＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号１８５）

【0409】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－５７

【0410】

ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＤＳＬＫＬＳＣＶＧＳＧＲＴＦＳＳＹＧＬＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＬＡＨＩＴＷＴＡＧＧＴＹＨＡＤＮＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＳＳＧＤＷＲＶＥＲＹＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号１８６）

【0411】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１８７に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0412】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＡＣＴＣＴＣＴＧＡＡＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＴＡＧＧＣＴＣＴＧＧＡＣＧＣＡＣＣＴＴＣＡＧＣＡＧＣＴＡＴＧＧＧＴＴＧＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＧＴＴＴＣＴＡＧＣＡＣＡＴＡＴＴＡＣＣＴＧＧＡＣＴＧＣＴＧＧＴＧＧＡＡＣＡＴＡＣＣＡＴＧＣＡＧＡＣＡＡＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＧＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＴＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＡＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＧＣＡＣＧＴＴＣＣＴＣＴＧＧＧＧＡＴＴＧＧＣＧＴＧＴＣＧＡＧＡＧＡＴＡＴＴＡＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号１８７）

【0413】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－５８

【0414】

ＥＶＱＬＥＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＴＳＧＦＴＦＳＮＮＶＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＰＥＲＶＡＶＩＧＳＶＧＧＡＴＧＡＴＳＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＴＲＤＮＡＲＳＴＬＨＬＱＭＮＧＬＫＰＥＤＴＡＭＹＹＣＡＡＥＴＳＳＧＬＹＹＳＹＤＤＬＱＴＩＤＦＤＳＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＡＨＨＳＥＤＰＮＳ（配列番号１８８）

【0415】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１８９に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0416】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＡＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＡＣＡＡＣＧＴＣＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＧＧＣＣＣＧＡＧＣＧＧＧＴＣＧＣＡＧＴＴＡＴＣＧＧＣＡＧＴＧＴＣＧＧＡＧＧＴＧＣＣＡＣＡＧＧＴＧＣＣＡＣＡＡＧＴＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＣＡＧＡＧＡＴＡＡＣＧＣＣＡＧＧＡＧＣＡＣＧＣＴＧＣＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＧＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＡＡＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＧＣＧＧＡＧＡＣＣＡＧＴＡＧＣＧＧＴＣＴＴＴＡＣＴＡＣＡＧＴＴＡＣＧＡＴＧＡＣＣＴＴＣＡＡＡＣＡＡＴＴＧＡＣＴＴＴＧＡＴＴＣＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＧＣＡＣＣＡＣＡＧＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＡＡＴＡＧＴ（配列番号１８９）

【0417】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－５９

【0418】

ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＥＲＡＦＫＮＲＡＬＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＩＲＷＳＧＧＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＧＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＩＹＹＣＡＡＬＲＳＷＴＴＴＰＱＲＥＶＬＹＤＮＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号１９０）

【0419】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１９１に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0420】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＧＣＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＡＡＣＧＣＧＣＣＴＴＣＡＡＧＡＡＣＣＧＴＧＣＡＣＴＴＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＧＴＴＴＧＴＡＧＣＡＴＣＴＡＴＴＡＧＧＴＧＧＡ
ＧＴＧＧＣＧＧＴＡＡＣＡＣＡＴＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＧＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＧＣＡＧＣＡＣＴＴＡＧＡＴＣＴＴＧＧＡＣＴＡＣＴＡＣＡＣＣＴＣＡＧＡＧＧＧＡＧＧＴＣＣＴＣＴＡＴＧＡＣＡＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号１９１）

【0421】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－６０

【0422】

ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＥＦＴＦＳＧＹＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＰＥＲＶＳＩＩＧＳＶＧＧＴＳＧＶＴＳＹＡＤＳＶＲＧＲＦＴＶＳＲＤＤＡＫＮＴＶＹＬＨＭＤＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＹＣＮＶＭＱＡＷＧＱＧＴＱＶＴＶＬＳＡＨＨＳＥＤＰＩＳ（配列番号１９２）

【0423】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１９３に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0424】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＧＧＧＧＧＧＣＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＡＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＧＧＣＴＡＣＴＧＧＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＧＧＣＣＣＧＡＧＣＧＧＧＴＣＴＣＡＡＴＴＡＴＣＧＧＣＡＧＴＧＴＣＧＧＡＧＧＴＡＣＣＴＣＡＧＧＴＧＴＣＡＣＡＡＧＴＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＧＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＴＧＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＧＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＴＡＴＧＧＡＴＡＧＴＴＴＧＡＡＡＧＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＡＡＴＧＴＣＡＴＧＣＡＧＧＣＴＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＴＧＴＣＡＧＣＧＣＡＣＣＡＣＡＧＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＡＴＴＡＧＴ（配列番号１９３）

【0425】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－６１

【0426】

ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＥＴＧＧＳＬＲＬＳＣＡＧＳＧＲＴＦＳＳＲＨＶＧＷＦＲＱＴＰＧＫＥＲＥＷＶＧＳＶＡＷＮＴＧＳＥＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＫＤＮＡＫＤＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＩＹＹＣＡＡＬＲＳＷＴＴＴＰＱＲＥＶＬＹＤＮＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＡＨＨＳＥＤＰＩＳ（配列番号１９４）

【0427】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１９５に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0428】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＣＧＡＡＡＣＴＧＧＧＧＧＴＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＧＴＴＣＴＧＧＡＣＧＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＧＣＣＧＧＣＡＣＧＴＧＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＡＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＧＴＧＧＧＴＴＧＧＡＡＧＴＧＴＴＧＣＣＴＧＧＡＡＣＡＣＴＧＧＴＡＧＴＧＡＡＴＡＴＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＴＣＧＣＴＴＣＡＣＣＡＴＴＴＣＣＡＡＧＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＡＧＡＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＧＣＧＧＣＡＣＴＴＡＧＡＴＣＴＴＧＧＡＣＴＡＣＴＡＣＡＣＣＴＣＡＧＡＧＧＧＡＧＧＴＣＣＴＣＴＡＴＧＡＣＡＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧ
ＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＧＣＡＣＣＡＣＡＧＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＡＴＴＡＧＴ（配列番号１９５）

【0429】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－６２

【0430】

ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＰＥＲＶＳＶＩＧＳＶＧＧＶＧＧＶＴＳＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＲＳＴＬＨＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＧＮＧＬＴＳＴＲＡＳＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号１９６）

【0431】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１９７に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0432】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＧＡＣＴＡＣＧＣＣＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＧＧＣＣＣＧＡＧＣＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＴＡＴＴＧＧＣＡＧＴＧＴＧＧＧＡＧＧＴＧＴＣＧＧＡＧＧＴＧＴＣＡＣＡＡＧＴＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＴＡＡＣＧＣＣＡＧＧＡＧＣＡＣＧＣＴＧＣＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＡＧＧＧＧＡＡＣＧＧＡＣＴＴＡＣＴＴＣＴＡＣＴＣＧＣＧＣＧＡＧＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号１９７）

【0433】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－６３

【0434】

ＥＶＱＬＱＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＱＶＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＰＥＲＶＳＶＩＧＳＶＧＧＡＴＧＡＴＳＹＡＤＳＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＲＳＴＬＨＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＧＮＧＬＴＳＴＲＡＳＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＬＳＡＨＨＳＥＤＰＮＳ（配列番号１９８）

【0435】

このタンパク質配列は、下記の配列番号１９９に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0436】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＡＣＣＡＡＧＴＣＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＧＧＣＣＣＧＡＧＣＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＴＡＴＣＧＧＣＡＧＴＧＴＣＧＧＡＧＧＴＧＣＣＡＣＡＧＧＴＧＣＣＡＣＡＡＧＴＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＧＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＴＡＡＣＧＣＣＡＧＧＡＧＣＡＣＧＣＴＧＣＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＡＧＧＧＧＡＡＣＧＧＡＣＴＴＡＣＴＴＣＴＡＣＴＣＧＣＧＣＧＡＧＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＴＧＴＣＡＧＣＧＣＡＣＣＡＣＡＧＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＡＡＴＡＧＴ（配列番号１９９）

【0437】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－６４

【0438】

ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＶＡＳＧＥＥＤＦＱＰＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＹＶＡＡＴＴＷＮＧＧＲＩＲＹＧＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＨＰＫＮＴＩＴＬＱＭＴＳＬＫＰＤＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＹＧＴＶＬＬＴＲＥＤＹＱＨＷＧＲＧＴＱＶＴＶＳＡＡＨＨＳＥＤＰＩＳ（配列番号２００）

【0439】

このタンパク質配列は、下記の配列番号２０１に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0440】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＣＧＴＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＧＡＧＧＡＧＧＡＴＴＴＴＣＡＧＣＣＧＴＡＴＧＣＣＡＴＧＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＡＴＡＣＧＴＧＧＣＣＧＣＧＡＣＴＡＣＡＴＧＧＡＡＴＧＧＴＧＧＴＡＧＡＡＴＡＡＧＡＴＡＴＧＧＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＣＡＣＣＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＡＴＣＡＣＴＴＴＡＣＡＡＡＴＧＡＣＣＡＧＴＴＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＣＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＧＣＡＣＧＧＴＡＣＧＧＴＡＣＡＧＴＣＣＴＡＣＴＴＡＣＡＣＧＣＧＡＡＧＡＣＴＡＴＣＡＡＣＡＣＴＧＧＧＧＣＣＧＴＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＴＴＣＣＧＣＧＧＣＧＣＡＣＣＡＣＡＧＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＡＴＴＡＧＴ（配列番号２０１）

【0441】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－６５

【0442】

ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＳＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＳＴＧＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＬＡＲＩＴＬＩＧＨＧＴＹＹＡＤＡＬＫＧＲＦＴＩＳＲＤＨＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＶＡＲＤＳＰＣＶＧＮＣＷＹＥＮＡＧＤＹＥＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号２０２）

【0443】

このタンパク質配列は、下記の配列番号２０３に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0444】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＧＣＴＣＴＣＴＧＡＧＴＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＣＧＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＣＣＧＧＴＧＣＣＡＴＧＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＧＴＴＴＣＴＧＧＣＡＣＧＡＡＴＴＡＣＴＣＴＧＡＴＴＧＧＣＣＡＣＧＧＣＡＣＡＴＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＴＧＣＣＴＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＴＴＣＣＡＧＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＡＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＴＡＧＣＧＣＧＡＧＡＣＡＧＣＣＣＧＴＧＣＧＴＧＧＧＴＡＡＴＴＧＴＴＧＧＴＡＣＧＡＧＡＡＴＧＣＧＧＧＣＧＡＣＴＡＴＧＡＧＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号２０３）

【0445】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－６６

【0446】

ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＰＥＲＶＳＩＩＧＳＶＧＧＴＳＧＶＴＳＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＴＲＤＮＡＲＳ
ＴＬＨＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＧＮＧＬＴＳＴＲＡＳＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＡＨＨＳＥＤＰＩＳ（配列番号２０４）

【0447】

このタンパク質配列は、下記の配列番号２０５に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0448】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＡＴＴＡＣＧＣＣＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＧＧＣＣＣＧＡＧＣＧＧＧＴＣＴＣＡＡＴＴＡＴＣＧＧＣＡＧＴＧＴＣＧＧＡＧＧＴＡＣＣＴＣＡＧＧＴＧＴＣＡＣＡＡＧＴＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＣＡＧＡＧＡＴＡＡＣＧＣＣＡＧＧＡＧＣＡＣＧＣＴＧＣＡＴＣＴＴＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＡＧＧＧＧＡＡＣＧＧＡＣＴＴＡＣＴＴＣＴＡＣＴＣＧＣＧＣＧＡＧＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＧＣＡＣＣＡＣＡＧＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＡＴＴＡＧＴ（配列番号２０５）

【0449】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－６７

【0450】

ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＥＲＴＶＳＶＹＴＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＩＲＷＳＧＧＰＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＧＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＶＡＲＤＳＰＣＶＧＮＣＷＹＥＮＡＧＤＹＥＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号２０６）

【0451】

このタンパク質配列は、下記の配列番号２０７に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0452】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＣＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＧＣＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＡＡＣＧＣＡＣＣＧＴＣＡＧＴＧＴＣＴＡＴＡＣＣＡＴＧＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＧＴＴＴＧＴＡＧＣＧＴＣＣＡＴＴＣＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＴＧＧＴＣＣＣＡＡＣＡＣＡＴＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＧＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＡＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＴＡＧＣＧＣＧＡＧＡＣＡＧＣＣＣＧＴＧＣＧＴＧＧＧＴＡＡＴＴＧＴＴＧＧＴＡＣＧＡＧＡＡＴＧＣＧＧＧＣＧＡＣＴＡＴＧＡＧＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号２０７）

【0453】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－６８

【0454】

ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＤＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＰＥＲＶＳＶＩＧＳＶＧＧＴＴＧＶＴＳＹＡＤＳＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＲＳＴＬＨＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＧＮＧＬＴＳＴＲＡＳＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号２０８）

【0455】

このタンパク質配列は、下記の配列番号２０９に示されるｃＤＮＡによりコードされる
。

【0456】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＡＣＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＧＣＴＡＴＧＣＣＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＧＧＣＣＣＧＡＧＣＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＴＡＴＣＧＧＣＡＧＴＧＴＣＧＧＡＧＧＴＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＣＡＣＡＡＧＴＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＧＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＴＡＡＣＧＣＣＡＧＧＡＧＣＡＣＧＣＴＧＣＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＡＧＧＧＧＡＡＣＧＧＡＣＴＴＡＣＴＴＣＴＡＣＴＣＧＣＧＣＧＡＧＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号２０９）

【0457】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－６９

【0458】

ＥＶＱＬＥＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＳＶＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＰＥＲＶＳＶＩＧＳＶＧＧＡＴＧＡＴＳＹＡＤＳＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＲＳＴＬＨＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＧＮＧＬＴＳＴＲＡＳＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＡＨＨＳＥＤＰＩＳ（配列番号２１０）

【0459】

このタンパク質配列は、下記の配列番号２１１に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0460】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＡＣＴＣＣＧＴＣＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＧＧＣＣＣＧＡＧＣＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＴＡＴＣＧＧＣＡＧＴＧＴＣＧＧＡＧＧＴＧＣＣＡＣＡＧＧＴＧＣＣＡＣＡＡＧＴＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＧＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＴＡＡＣＧＣＣＡＧＧＡＧＣＡＣＧＣＴＧＣＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＡＧＧＧＧＡＡＣＧＧＡＣＴＴＡＣＴＴＣＴＡＣＴＣＧＣＧＣＧＡＧＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＧＣＡＣＣＡＣＡＧＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＡＴＴＡＧＴ（配列番号２１１）

【0461】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－７０

【0462】

ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＤＳＬＲＬＳＣＡＡＳＥＲＡＹＲＮＲＬＬＧＷＦＲＱＡＰＧＡＥＲＶＶＶＡＩＳＷＳＧＧＳＴＹＹＶＤＳＶＫＧＲＦＴＭＳＲＤＮＳＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＴＹＹＣＡＡＬＲＦＷＴＴＴＰＱＫＥＧＬＹＤＴＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＴ（配列番号２１２）

【0463】

このタンパク質配列は、下記の配列番号２１３に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0464】

ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＡＣＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＡＡＣＧ
ＣＧＣＣＴＡＣＡＧＧＡＡＣＣＧＴＣＴＴＣＴＴＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＧＣＧＧＡＧＣＧＴＧＴＣＧＴＴＧＴＡＧＣＴＡＴＴＡＧＣＴＧＧＡＧＣＧＧＴＧＧＴＡＧＴＡＣＡＴＡＣＴＡＴＧＴＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＧＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＡＧＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＧＣＡＧＣＡＣＴＴＡＧＡＴＴＴＴＧＧＡＣＴＡＣＡＡＣＡＣＣＴＣＡＧＡＡＡＧＡＧＧＧＣＣＴＣＴＡＴＧＡＣＡＣＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＣＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴ（配列番号２１３）

【0465】

ａ－ＣＤ４５－ｈ－ＶＨＨ－７１

【0466】

ＥＶＱＬＱＥＳＧＧＧＳＬＱＴＧＤＳＬＲＬＡＣＥＡＳＥＩＶＶＥＮＹＶＭＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＷＬＡＲＩＩＷＮＴＧＧＴＨＬＱＥＦＶＫＧＲＥＧＩＧＹＳＶＫＴＳＴＲＴＶＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＩＹＹＣＡＡＬＲＳＷＴＴＴＰＱＲＥＶＬＹＤＮＷＧＨＧＴＱＶＴＶＳＳＡＨＨＳＥＤＰＩＳ（配列番号２１４）

【0467】

このタンパク質配列は、下記の配列番号２１５に示されるｃＤＮＡによりコードされる。
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＣＧＣＴＧＣＡＧＡＣＴＧＧＧＧＡＣＴＣＡＣＴＧＡＧＡＣＴＣＧＣＣＴＧＴＧＡＡＧＣＣＴＣＴＧＡＡＡＴＣＧＴＣＧＴＣＧＡＡＡＡＴＴＡＴＧＴＣＡＴＧＧＣＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＧＴＧＧＣＴＡＧＣＧＣＧＴＡＴＴＡＴＣＴＧＧＡＡＴＡＣＣＧＧＴＧＧＣＡＣＡＣＡＴＣＴＴＣＡＡＧＡＡＴＴＴＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＧＡＴＣＧＧＣＴＡＴＡＧＣＧＴＣＡＡＡＡＣＴＴＣＣＡＣＣＣＧＣＡＣＡＧＴＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＧＣＡＧＣＡＣＴＴＡＧＡＴＣＴＴＧＧＡＣＴＡＣＴＡＣＡＣＣＴＣＡＧＡＧＧＧＡＧＧＴＣＣＴＣＴＡＴＧＡＣＡＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＧＣＡＣＣＡＣＡＧＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＡＴＴＡＧＴ（配列番号２１５）

【0468】

実施例５：キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の生成

【0469】

下記の配列において、下線を引いた小文字の領域はＩＬ２シグナルペプチドであり、小文字は重鎖であり、下線を引いた大文字の領域はリンカーであり、下線なしの大文字の領域は軽鎖であり、太字の大文字の領域はストークであり、太字の下線を引いた領域はＣＤ２８膜貫通領域であり、大文字の斜体はＣＤ２８細胞内領域であり、下線を引いた大文字の斜体の太字はＣＤ３Ｚ細胞内領域である。
ａ－ＣＤ１９ＣＡＲ
ｍｌｌｌｖｔｓｌｌｌｃｅｌｐｈｐａｆｌｌｉｐｄｉｑｍｔｑｔｔｓｓｌｓａｓｌｇｄｒｖｔｉｓｃｒａｓｑｄｉｓｋｙｌｎｗｙｑｑｋｐｄｇｔｖｋｌｌｉｙｈｔｓｒｌｈｓｇｖｐｓｒｆｓｇｓｇｓｇｔｄｙｓｌｔｉｓｎｌｅｑｅｄｉａｔｙｆｃｑｑｇｎｔｌｐｙｔｆｇｇｇｔｋｌｅｉｔＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＥＶＫＬＱＥＳＧＰＧＬＶＡＰＳＱＳＬＳＶＴＣＴＶＳＧＶＳＬＰＤＹＧＶＳＷＩＲＱＰＰＲＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＧＳＥＴＴＹＹＮＳＡＬＫＳＲＬＴＩＩＫＤＮＳＫＳＱＶＦＬＫＭＮＳＬＱＴＤＤＴＡＩＹＹＣＡＫＨＹＹＹＧＧＳＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳＳＧＳＧＳＧＫＰＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＰＲＫＩＥＶＭＹＰＰＰＹＬＤＮＥＫＳＮＧＴＩＩＨＶＫＧＫＨＬＣＰＳＰＬＦＰＧＰＳＫＰＦＷＶＬＶＶＶＧＧＶＬＡＣＹＳＬＬＶＴＶＡＦＩＩＦＷＶＲＳＫＲＳＲＬＬＨＳＤＹＭＮＭＴ
ＰＲＲＰＧＰＴＲＫＨＹＱＰＹＡＰＰＲＤＦＡＡＹＲＳＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲ（配列番号２１６）

【0470】

このタンパク質配列は、下記の配列番号２１７に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0471】

コドン最適化されたＣＤ１９ＣＡＲＡＴＧＣＴＧＣＴＧＣＴＧＧＴＧＡＣＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＴＧＣＧＡＧＣＴＧＣＣＣＣＡＣＣＣＣＧＣＣＴＴＣＣＴＧＣＴＧＡＴＣＣＣＣＧＡＣＡＴＣＣＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＡＣＣＡＣＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＧＣＧＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＣＧＡＣＡＧＡＧＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＧＣＡＧＡＧＣＣＡＧＣＣＡＧＧＡＣＡＴＣＡＧＣＡＡＧＴＡＣＣＴＧＡＡＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＣＧＡＣＧＧＣＡＣＣＧＴＧＡＡＧＣＴＧＣＴＧＡＴＣＴＡＣＣＡＣＡＣＣＡＧＣＡＧＡＣＴＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＧＡＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＣＣＧＡＣＴＡＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＡＣＣＴＧＧＡＧＣＡＧＧＡＧＧＡＣＡＴＣＧＣＣＡＣＣＴＡＣＴＴＣＴＧＣＣＡＧＣＡＧＧＧＣＡＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＴＡＣＡＣＣＴＴＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＧＡＴＣＡＣＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＡＧＧＴＧＡＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＡＧＣＧＧＣＣＣＣＧＧＣＣＴＧＧＴＧＧＣＣＣＣＣＡＧＣＣＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＣＧＴＧＡＣＣＴＧＣＡＣＣＧＴＧＡＧＣＧＧＣＧＴＧＡＧＣＣＴＧＣＣＣＧＡＣＴＡＣＧＧＣＧＴＧＡＧＣＴＧＧＡＴＣＡＧＡＣＡＧＣＣＣＣＣＣＡＧＡＡＡＧＧＧＣＣＴＧＧＡＧＴＧＧＣＴＧＧＧＣＧＴＧＡＴＣＴＧＧＧＧＣＡＧＣＧＡＧＡＣＣＡＣＣＴＡＣＴＡＣＡＡＣＡＧＣＧＣＣＣＴＧＡＡＧＡＧＣＡＧＡＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＴＣＡＡＧＧＡＣＡＡＣＡＧＣＡＡＧＡＧＣＣＡＧＧＴＧＴＴＣＣＴＧＡＡＧＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＡＣＣＧＡＣＧＡＣＡＣＣＧＣＣＡＴＣＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＡＡＧＣＡＣＴＡＣＴＡＣＴＡＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＴＡＣＧＣＣＡＴＧＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＡＧＣＧＴＧＡＣＣＧＴＧＡＧＣＡＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＡＧＣＣＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＣＣＣＧＣＣＣＣＣＡＧＡＣＣＣＣＣＣＡＣＣＣＣＣＧＣＣＣＣＣＡＣＣＡＴＣＧＣＣＡＧＣＣＡＧＣＣＣＣＴＧＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＣＣＧＡＧＧＣＣＴＧＣＡＧＡＣＣＣＧＣＣＧＣＣＧＧＣＧＧＣＧＣＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＡＧＡＧＧＣＣＴＧＧＡＣＴＴＣＧＣＣＣＣＣＡＧＡＡＡＧＡＴＣＧＡＧＧＴＧＡＴＧＴＡＣＣＣＣＣＣＣＣＣＣＴＡＣＣＴＧＧＡＣＡＡＣＧＡＧＡＡＧＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＣＣＡＴＣＡＴＣＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＡＧＣＡＣＣＴＧＴＧＣＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＴＧＴＴＣＣＣＣＧＧＣＣＣＣＡＧＣＡＡＧＣＣＣＴＴＣＴＧＧＧＴＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＧＣＧＧＣＧＴＧＣＴＧＧＣＣＴＧＣＴＡＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＧＣＣＴＴＣＡＴＣＡＴＣＴＴＣＴＧＧＧＴＧＡＧＡＡＧＣＡＡＧＡＧＡＡＧＣＡＧＡＣＴＧＣＴＧＣＡＣＡＧＣＧＡＣＴＡＣＡＴＧＡＡＣＡＴＧＡＣＣＣＣＣＡＧＡＡＧＡＣＣＣＧＧＣＣＣＣＡＣＣＡＧＡＡＡＧＣＡＣＴＡＣＣＡＧＣＣＣＴＡＣＧＣＣＣＣＣＣＣＣＡＧＡＧＡＣＴＴＣＧＣＣＧＣＣＴＡＣＡＧＡＡＧＣＡＧＡＧＴＧＡＡＧＴＴＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＧＣＣＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＣＴＡＣＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＧＣＴＧＴＡＣＡＡＣＧＡＧＣＴＧＡＡＣＣＴＧＧＧＣＡＧＡＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＡＧＡＧＧＣＡＧＡＧＡＣＣＣＣＧＡＧＡＴＧＧＧＣＧＧＣＡＡＧＣＣＣＡＧＡＡＧＡＡＡＧＡＡＣＣＣＣＣＡＧＧＡＧＧＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＣＧＡＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＧＡＣＡＡＧＡＴＧＧＣＣＧＡＧＧＣＣＴＡＣＡＧＣＧＡＧＡＴＣＧＧＣＡＴＧＡＡＧＧＧＣＧＡＧＡＧＡＡＧＡＡＧＡＧＧＣＡＡＧＧＧＣＣＡＣＧＡＣＧＧＣＣＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＡＣＣＧＣＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＴＡＣＧＡＣＧＣＣＣＴＧＣＡＣＡＴＧＣＡＧＧＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＣＡＧＡＴＡＡ（配列番号２１７）

【0472】

ａ－ＣＤ３８ＣＡＲ

【0473】

下記の配列において、下線を引いた小文字の領域はＩＬ２シグナルペプチドであり、小文字は重鎖であり、下線を引いた大文字の領域はリンカーであり、下線なしの大文字の領域は軽鎖であり、太字の大文字の領域はストークであり、太字の下線を引いた領域はＣＤ２８膜貫通領域であり、大文字の斜体はＣＤ２８細胞内領域であり、大文字の斜体の太字はＣＤ３Ｚ細胞内領域である。

【0474】

ｍｙｒｍｑｌｌｓｃｉａｌｓｌａｌｖｔｎｓｑｖｑｌｖｑｓｇａｅｖｋｋｐｇｓｓｖｋｖｓｃｋａｆｇｇｔｆｓｓｙａｉｓｗｖｒｑａｐｇｑｇｌｅｗｍｇｒｉｉｒｆｌｇｉａｎｙａｑｋｆｑｇｒｖｔｌｉａｄｋｓｔｎｔａｙｍｅｌｓｓｌｒｓｅｄｔａｖｙｙｃａｇｅｐｇｒｅｄｐｄａｖｄｉｗｇｑｇｔｍｖｔｖｓｓＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＳＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＲＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＥＫＡＲＫＳＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＳＳＧＳＧＳＰＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＰＲＫＩＥＶＭＹＰＰＰＹＬＤＮＥＫＳＮＧＴＩＩＨＶＫＧＫＨＬＣＰＳＰＬＦＰＧＰＳＫＰＦＷＶＬＶＶＶＧＧＶＬＡＣＹＳＬＬＶＴＶＡＦＩＩＦＷＶＲＳＫＲＳＲＬＬＨＳＤＹＭＮＭＴＰＲＲＰＧＰＴＲＫＨＹＱＰＹＡＰＰＲＤＦＡＡＹＲＳＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲ（配列番号２１８）

【0475】

このタンパク質配列は、下記の配列番号２１９に示されるｃＤＮＡによりコードされる。

【0476】

コドン最適化されたａ－ＣＤ３８ＣＡＲ

【0477】

ＡＴＧＴＡＣＡＧＡＡＴＧＣＡＧＣＴＧＣＴＧＡＧＣＴＧＣＡＴＣＧＣＣＣＴＧＡＧＣＣＴＧＧＣＣＣＴＧＧＴＧＡＣＣＡＡＣＡＧＣＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＡＧＣＧＧＣＧＣＣＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＡＧＧＴＧＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＣＣＴＴＣＧＧＣＧＧＣＡＣＣＴＴＣＡＧＣＡＧＣＴＡＣＧＣＣＡＴＣＡＧＣＴＧＧＧＴＧＡＧＡＣＡＧＧＣＣＣＣＣＧＧＣＣＡＧＧＧＣＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＣＡＧＡＡＴＣＡＴＣＡＧＡＴＴＣＣＴＧＧＧＣＡＴＣＧＣＣＡＡＣＴＡＣＧＣＣＣＡＧＡＡＧＴＴＣＣＡＧＧＧＣＡＧＡＧＴＧＡＣＣＣＴＧＡＴＣＧＣＣＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＡＡＣＡＣＣＧＣＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＡＧＣＧＡＧＧＡＣＡＣＣＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＧＧＣＧＡＧＣＣＣＧＧＣＡＧＡＧＡＧＧＡＣＣＣＣＧＡＣＧＣＣＧＴＧＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＡＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＡＧＣＡＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＣＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＡＧＣＣＣＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＧＣＧＣＣＡＧＣＧＴＧＧＧＣＧＡＣＡＧＡＧＴＧＡＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＡＧＡＧＣＣＡＧＣＣＡＧＧＧＣＡＴＣＡＧＡＡＧＣＴＧＧＣＴＧＧＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＣＧＡＧＡＡＧＧＣＣＡＧＡＡＡＧＡＧＣＣＴＧＡＴＣＴＡＣＧＣＣＧＣＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＧＡＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＣＣＧＡＣＴＴＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＣＧＡＧＧＡＣＴＴＣＧＣＣＡＣＣＴＡＣＴＡＣＴＧＣＣＡＧＣＡＧＴＡＣＡＡＣＡＧＣＴＡＣＣＣＣＣＴＧＡＣＣＴＴＣＧＧ
ＣＧＧＣＧＧＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＧＡＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＣＣＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＣＣＣＧＣＣＣＣＣＡＧＡＣＣＣＣＣＣＡＣＣＣＣＣＧＣＣＣＣＣＡＣＣＡＴＣＧＣＣＡＧＣＣＡＧＣＣＣＣＴＧＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＣＣＧＡＧＧＣＣＴＧＣＡＧＡＣＣＣＧＣＣＧＣＣＧＧＣＧＧＣＧＣＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＡＧＡＧＧＣＣＴＧＧＡＣＴＴＣＧＣＣＣＣＣＡＧＡＡＡＧＡＴＣＧＡＧＧＴＧＡＴＧＴＡＣＣＣＣＣＣＣＣＣＣＴＡＣＣＴＧＧＡＣＡＡＣＧＡＧＡＡＧＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＣＣＡＴＣＡＴＣＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＡＧＣＡＣＣＴＧＴＧＣＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＴＧＴＴＣＣＣＣＧＧＣＣＣＣＡＧＣＡＡＧＣＣＣＴＴＣＴＧＧＧＴＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＧＣＧＧＣＧＴＧＣＴＧＧＣＣＴＧＣＴＡＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＧＣＣＴＴＣＡＴＣＡＴＣＴＴＣＴＧＧＧＴＧＡＧＡＡＧＣＡＡＧＡＧＡＡＧＣＡＧＡＣＴＧＣＴＧＣＡＣＡＧＣＧＡＣＴＡＣＡＴＧＡＡＣＡＴＧＡＣＣＣＣＣＡＧＡＡＧＡＣＣＣＧＧＣＣＣＣＡＣＣＡＧＡＡＡＧＣＡＣＴＡＣＣＡＧＣＣＣＴＡＣＧＣＣＣＣＣＣＣＣＡＧＡＧＡＣＴＴＣＧＣＣＧＣＣＴＡＣＡＧＡＡＧＣＡＧＡＧＴＧＡＡＧＴＴＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＧＣＣＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＣＴＡＣＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＧＣＴＧＴＡＣＡＡＣＧＡＧＣＴＧＡＡＣＣＴＧＧＧＣＡＧＡＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＡＧＡＧＧＣＡＧＡＧＡＣＣＣＣＧＡＧＡＴＧＧＧＣＧＧＣＡＡＧＣＣＣＡＧＡＡＧＡＡＡＧＡＡＣＣＣＣＣＡＧＧＡＧＧＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＣＧＡＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＧＡＣＡＡＧＡＴＧＧＣＣＧＡＧＧＣＣＴＡＣＡＧＣＧＡＧＡＴＣＧＧＣＡＴＧＡＡＧＧＧＣＧＡＧＡＧＡＡＧＡＡＧＡＧＧＣＡＡＧＧＧＣＣＡＣＧＡＣＧＧＣＣＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＡＣＣＧＣＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＴＡＣＧＡＣＧＣＣＣＴＧＣＡＣＡＴＧＣＡＧＧＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＣＡＧＡ（配列番号２１９）

【0478】

ｍ－ＶＨＨ１－Ｅ３－ＴＭ

【0479】

下記のタンパク質配列（配列番号２２０）において、小文字の領域は抗マウスＣＤ４５
ＶＨＨであり、下線を引いた大文字の領域はリンカーであり、下線なしの大文字の領域はＥ３．４９Ｋの細胞外膜近位領域であり、太字の大文字の下線を引いた領域はＥ３．４９Ｋ膜貫通領域であり、太字の大文字の領域はＥ３．４９Ｋの細胞内領域である。
ｍａｑｖｑｌｖｅｓｇｇｇｌｖｈｐｇｄｓｌｒｌｓｃａａｓｇｓｖｆｎｓａｔｍｇｗｙｒｑｓｐｇｓｑｒｅｌｖａｔｉｖｖｇｔｐｔｙａｄｓｖｋｇｒｆｔｉｓｒｄｎａｋｎｉｖｙｌｑｍｎｓｌｋｐｅｄｔａｖｙｙｃｎｙｒａｔｙｔｓｇｙｓｒｄｙｗｇｑｇｔｑｖｔｖｓＧＧＧＧＳＤＥＧＫＲＹＲＶＫＶＩＰＰＮＴＴＮＳＱＳＶＫＩＱＰＹＴＲＱＴＴＰＤＱＥＨＫＦＥＬＱＦＥＴＮＧＮＹＤＳＫＩＰＳＴＴＶＡＩＶＶＧＶＩＡＧＦＩＴＬＩＩＶＦＩＣＹＩＣＣＲＫＲＰＲＡＹＮＨＭＶＤＰＬＬＳＦＳＹ（配列番号２２０）

【0480】

下記の配列のＤＮＡ（配列番号２２１）において、小文字の領域は抗マウスＣＤ４５ ＶＨＨであり、下線を引いた大文字の領域はリンカーであり、下線なしの大文字の領域はＥ３．４９Ｋの細胞外膜近位領域であり、太字の大文字の下線を引いた領域はＥ３．４９Ｋ膜貫通領域であり、太字の大文字の領域はＥ３．４９Ｋの細胞内領域である。この配列は配列番号２２０のタンパク質をコードする。

【0481】

ａｔｇｇｃｃｃａｇｇｔｇｃａｇｃｔｇｇｔｇｇａｇａｇｃｇｇｃｇｇｃｇｇｃｃｔｇｇｔｇｃａｃｃｃｃｇｇｃｇａｃａｇｃｃｔｇａｇａｃｔｇａｇｃｔｇｃｇｃｃｇｃｃａｇｃｇｇｃａｇｃｇｔｇｔｔｃａａｃａｇｃｇｃｃａｃｃａｔｇｇｇｃｔｇｇｔａｃａｇａｃａｇａｇｃｃｃｃｇｇｃａｇｃｃａｇａｇａｇａｇｃｔｇｇｔｇｇｃｃａｃｃａｔｃｇｔｇｇｔｇｇｇｃａｃｃｃｃｃａｃｃｔａｃｇｃｃｇａｃａｇｃｇｔｇａａｇｇｇｃａｇａｔｔｃａｃｃａｔｃａｇｃａｇａｇａｃａａｃｇｃｃａａｇａａｃａｔｃｇｔｇｔａｃｃｔｇｃａｇａｔｇａａｃａｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｇｇａｃａｃｃｇｃｃｇｔｇｔａｃｔａｃｔｇｃａａｃｔａｃａｇａｇｃｃａｃｃｔａｃａｃｃａｇｃｇｇｃｔａｃａｇ
ｃａｇａｇａｃｔａｃｔｇｇｇｇｃｃａｇｇｇｃａｃｃｃａｇｇｔｇａｃｃｇｔｇａｇｃＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＡＴＧＡＧＧＧＡＡＡＡＣＧＧＴＡＣＣＧＧＧＴＴＡＡＧＧＴＴＡＴＴＣＣＧＣＣＴＡＡＣＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴＣＣＣＡＧＡＧＴＧＴＣＡＡＡＡＴＴＣＡＧＣＣＴＴＡＣＡＣＣＡＧＧＣＡＧＡＣＴＡＣＴＣＣＴＧＡＣＣＡＧＧＡＡＣＡＣＡＡＡＴＴＣＧＡＡＴＴＡＣＡＧＴＴＴＧＡＧＡＣＴＡＡＣＧＧＴＡＡＣＴＡＴＧＡＣＴＣＣＡＡＧＡＴＴＣＣＡＴＣＴＡＣＡＡＣＧＧＴＣＧＣＧＡＴＣＧＴＡＧＴＧＧＧＣＧＴＧＡＴＴＧＣＡＧＧＣＴＴＣＡＴＣＡＣＡＴＴＧＡＴＣＡＴＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＴＧＣＴＡＴＡＴＣＴＧＣＴＧＴＡＧＧＡＡＧＣＧＣＣＣＴＣＧＧＧＣＧＴＡＣＡＡＣＣＡＣＡＴＧＧＴＧＧＡＣＣＣＴＣＴＧＴＴＧＡＧＴＴＴＣＴＣＡＴＡＴＴＡＡ（配列番号２２１）

【0482】

ｍＶＨＨ２－Ｅ３－ＴＭ

【0483】

下記のタンパク質配列において（配列番号２２２）、小文字の領域は抗マウスＣＤ４５
ＶＨＨであり、下線を引いた大文字の領域はリンカーであり、下線なしの大文字の領域はＥ３．４９Ｋの細胞外膜近位領域であり、太字の大文字の下線を引いた領域はＥ３．４９Ｋ膜貫通領域であり、太字の大文字の領域はＥ３．４９Ｋの細胞内領域である。
ｍａｑｖｑｌｖｑｓｇｇｇｌｖｑｐｇｇｓｌｒｌｓｃａａｓｇｒａｆｎｓａａｍｇｗｙｒｑａｐｇｓｑｒｅｌｖａｓｉｓａｇｔａｓｙａｄａｖｋｇｒｆｔｉｓｒｄｙａｋｎｉｉｙｌｑｍｎｓｌｋｐｄｄｔａｖｙｆｃｎｙｒｔｔｙｔｓｇｙｓｅｄｙｗｇｑｇｔｑｖｔｖｓＧＧＧＧＳＤＥＧＫＲＹＲＶＫＶＩＰＰＮＴＴＮＳＱＳＶＫＩＱＰＹＴＲＱＴＴＰＤＱＥＨＫＦＥＬＱＦＥＴＮＧＮＹＤＳＫＩＰＳＴＴＶＡＩＶＶＧＶＩＡＧＦＩＴＬＩＩＶＦＩＣＹＩＣＣＲＫＲＰＲＡＹＮＨＭＶＤＰＬＬＳＦＳＹ（配列番号２２２）

【0484】

下記の配列のＤＮＡ（配列番号２２３）において、小文字の領域は抗マウスＣＤ４５ ＶＨＨであり、下線を引いた大文字の領域はリンカーであり、下線なしの大文字の領域はＥ３．４９Ｋの細胞外膜近位領域であり、太字の大文字の下線を引いた領域はＥ３．４９Ｋ膜貫通領域であり、太字の大文字の領域はＥ３．４９Ｋの細胞内領域である。この配列は配列番号２２２のタンパク質をコードする。

【0485】

ａｔｇｇｃｃｃａｇｇｔｇｃａｇｃｔｇｇｔｇｃａｇａｇｃｇｇｃｇｇｃｇｇｃｃｔｇｇｔｇｃａｇｃｃｃｇｇｃｇｇｃａｇｃｃｔｇａｇａｃｔｇａｇｃｔｇｃｇｃｃｇｃｃａｇｃｇｇｃａｇａｇｃｃｔｔｃａａｃａｇｃｇｃｃｇｃｃａｔｇｇｇｃｔｇｇｔａｃａｇａｃａｇｇｃｃｃｃｃｇｇｃａｇｃｃａｇａｇａｇａｇｃｔｇｇｔｇｇｃｃａｇｃａｔｃａｇｃｇｃｃｇｇｃａｃｃｇｃｃａｇｃｔａｃｇｃｃｇａｃｇｃｃｇｔｇａａｇｇｇｃａｇａｔｔｃａｃｃａｔｃａｇｃａｇａｇａｃｔａｃｇｃｃａａｇａａｃａｔｃａｔｃｔａｃｃｔｇｃａｇａｔｇａａｃａｇｃｃｔｇａａｇｃｃｃｇａｃｇａｃａｃｃｇｃｃｇｔｇｔａｃｔｔｃｔｇｃａａｃｔａｃａｇａａｃｃａｃｃｔａｃａｃｃａｇｃｇｇｃｔａｃａｇｃｇａｇｇａｃｔａｃｔｇｇｇｇｃｃａｇｇｇｃａｃｃｃａｇｇｔｇａｃｃｇｔｇａｇｃＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＡＴＧＡＧＧＧＡＡＡＡＣＧＧＴＡＣＣＧＧＧＴＴＡＡＧＧＴＴＡＴＴＣＣＧＣＣＴＡＡＣＡＣＣＡＣＡＡＡＣＴＣＣＣＡＧＡＧＴＧＴＣＡＡＡＡＴＴＣＡＧＣＣＴＴＡＣＡＣＣＡＧＧＣＡＧＡＣＴＡＣＴＣＣＴＧＡＣＣＡＧＧＡＡＣＡＣＡＡＡＴＴＣＧＡＡＴＴＡＣＡＧＴＴＴＧＡＧＡＣＴＡＡＣＧＧＴＡＡＣＴＡＴＧＡＣＴＣＣＡＡＧＡＴＴＣＣＡＴＣＴＡＣＡＡＣＧＧＴＣＧＣＧＡＴＣＧＴＡＧＴＧＧＧＣＧＴＧＡＴＴＧＣＡＧＧＣＴＴＣＡＴＣＡＣＡＴＴＧＡＴＣＡＴＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＴＧＣＴＡＴＡＴＣＴＧＣＴＧＴＡＧＧＡＡＧＣＧＣＣＣＴＣＧＧＧＣＧＴＡＣＡＡＣＣＡＣＡＴＧＧＴＧＧＡＣＣＣＴＣＴＧＴＴＧＡＧＴＴＴＣＴＣＡＴＡＴＴＡＡ（配列番号２２３）

【0486】

ａ－ＣＤ４３－ｓｃ
ａ－ＣＤ４３－ｓｃ（配列番号２２４）は、リンカー領域を通じて接合されたストークおよび膜貫通領域を有する抗ＣＤ４３抗体用のタンパク質である。配列番号２２５は同じ分子のＤＮＡ配列である。下記の配列において、下線を引いた小文字の領域はＩＬ２シグナルペプチドであり、小文字は重鎖であり、下線を引いた大文字の領域はリンカーであり、下線なしの大文字の領域は軽鎖であり、太字の大文字の領域はストークであり、太字の下線を引いた領域はＣＤ３４膜貫通領域である。
ｍｙｒｍｑｌｌｓｃｉａｌｓｌａｌｖｔｎｓｅｖｑｌｑｑｓｇｐｅｌｖｋｐｇａｓｖｒｍｓｃｔａｓｇｙｔｆｔｓｙｖｍｈｗｉｋｑｋｐｇｑｇｌｄｗｉｇｙｉｎｐｙｎｇｇｔｑｙｎｅｋｆｋｇｋａｔｌｔｓｄｋｓｓｓｔａｙｍｅｌｓｓｌｔｓｅｄｓａｖｙｙｃａｒｒｔｆｐｙｙｆｄｙｗｇｑｇｔｔｌｔｖｓｓＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＳＤＶＬＭＴＱＴＰＬＳＬＰＶＳＬＧＤＱＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＬＨＳＮＧＮＴＹＬＥＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＬＧＶＹＹＣＦＱＧＳＨＡＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫＳＳＧＳＧＳＰＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＰＲＫＩＥＶＭＹＰＰＰＹＬＤＮＥＫＳＮＧＴＩＩＨＶＫＧＫＨＬＣＰＳＰＬＦＰＧＰＳＫＰＴＬＩＡＬＶＴＳＧＡＬＬＡＶＬＧＩＴＧＹＦＬ（配列番号２２４）
下記の配列のＤＮＡ（配列番号２２５）において、下線を引いた小文字の領域はＩＬ２シグナルペプチドであり、小文字は重鎖であり、下線を引いた大文字の領域はリンカーであり、下線なしの大文字の領域は軽鎖であり、太字の大文字の領域はストークであり、太字の下線を引いた領域はＣＤ３４膜貫通領域である。
ａｔｇｔａｃａｇａａｔｇｃａｇｃｔｇｃｔｇａｇｃｔｇｃａｔｃｇｃｃｃｔｇａｇｃｃｔｇｇｃｃｃｔｇｇｔｇａｃｃａａｃａｇｃｇａｇｇｔｇｃａｇｃｔｇｃａｇｃａｇａｇｃｇｇｃｃｃｃｇａｇｃｔｇｇｔｇａａｇｃｃｃｇｇｃｇｃｃａｇｃｇｔｇａｇａａｔｇａｇｃｔｇｃａｃｃｇｃｃａｇｃｇｇｃｔａｃａｃｃｔｔｃａｃｃａｇｃｔａｃｇｔｇａｔｇｃａｃｔｇｇａｔｃａａｇｃａｇａａｇｃｃｃｇｇｃｃａｇｇｇｃｃｔｇｇａｃｔｇｇａｔｃｇｇｃｔａｃａｔｃａａｃｃｃｃｔａｃａａｃｇｇｃｇｇｃａｃｃｃａｇｔａｃａａｃｇａｇａａｇｔｔｃａａｇｇｇｃａａｇｇｃｃａｃｃｃｔｇａｃｃａｇｃｇａｃａａｇａｇｃａｇｃａｇｃａｃｃｇｃｃｔａｃａｔｇｇａｇｃｔｇａｇｃａｇｃｃｔｇａｃｃａｇｃｇａｇｇａｃａｇｃｇｃｃｇｔｇｔａｃｔａｃｔｇｃｇｃｃａｇａａｇａａｃｃｔｔｃｃｃｃｔａｃｔａｃｔｔｃｇａｃｔａｃｔｇｇｇｇｃｃａｇｇｇｃａｃｃａｃｃｃｔｇａｃｃｇｔｇａｇｃａｇｃＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＴＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＡＣＣＣＣＣＣＴＧＡＧＣＣＴＧＣＣＣＧＴＧＡＧＣＣＴＧＧＧＣＧＡＣＣＡＧＧＣＣＡＧＣＡＴＣＡＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＣＡＧＣＣＡＧＡＧＣＡＴＣＣＴＧＣＡＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＡＣＣＴＡＣＣＴＧＧＡＧＴＧＧＴＡＣＣＴＧＣＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＣＡＧＡＧＣＣＣＣＡＡＧＣＴＧＣＴＧＡＴＣＴＡＣＡＡＧＧＴＧＡＧＣＡＡＣＡＧＡＴＴＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＣＣＧＡＣＡＧＡＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＣＣＧＡＣＴＴＣＡＣＣＣＴＧＡＡＧＡＴＣＡＧＣＡＧＡＧＴＧＧＡＧＧＣＣＧＡＧＧＡＣＣＴＧＧＧＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＴＴＣＣＡＧＧＧＣＡＧＣＣＡＣＧＣＣＣＣＣＣＴＧＡＣＣＴＴＣＧＧＣＧＣＣＧＧＣＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＧＣＴＧＡＡＧＡＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＣＣＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＣＣＣＧＣＣＣＣＣＡＧＡＣＣＣＣＣＣＡＣＣＣＣＣＧＣＣＣＣＣＡＣＣＡＴＣＧＣＣＡＧＣＣＡＧＣＣＣＣＴＧＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＣＣＧＡＧＧＣＣＴＧＣＡＧＡＣＣＣＧＣＣＧＣＣＧＧＣＧＧＣＧＣＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＡＧＡＧＧＣＣＴＧＧＡＣＴＴＣＧＣＣＣＣＣＡＧＡＡＡＧＡＴＣＧＡＧＧＴＧＡＴＧＴＡＣＣＣＣＣＣＣＣＣＣＴＡＣＣＴＧＧＡＣＡＡＣＧＡＧＡＡＧＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＣＣＡＴＣＡＴＣＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＡＧＣＡＣＣＴＧＴＧＣＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＴＧＴＴＣＣＣＣＧＧＣＣＣＣＡＧＣＡＡＧＣＣＣＡＣＣＣＴＧＡＴＣＧＣＣＣＴＧＧＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＣＣＣＴＧＣＴＧＧＣＣＧＴＧＣＴＧＧＧＣＡＴＣＡＣＣＧＧＣＴＡＣＴＴＣＣＴＧＴＡＡ（配列番号２２５）

【0487】

実施例６．レンチウイルスベクターの作出

【0488】

関心対象の遺伝子を含有する移入ベクターを、パッケージングベクター（ｐＭＤＬｇ／ｐＲＲＥおよびｐＲＳＶ－Ｒｅｖ）、ならびにエンベロープベクター（ｐｈＣＭＶ－ＶＳＶ－Ｇ）と共に２９３Ｔ細胞にトランスフェクトし、ウイルス上清を収穫する。

【0489】

ＶＳＶ－Ｇシュードタイプレンチウイルスベクターの小スケール製造

【0490】

この方法は、リン酸カルシウムトランスフェクションキットを使用する６ウェルプレート中でのＶＳＶ－Ｇシュードタイプレンチウイルスベクターの製造を記載する。ウェル当たりの製造されたウイルス上清の量は４ｍｌであり、ウイルス濃度は使用されたベクターに依存する。

【0491】

【表3】

【0492】

一般的材料：

【0493】

Ｔ７５フラスコ、細胞培養ピペット、マイクロピペットおよびチップ、１．５ｍｌ微量遠心チューブ、５ｍｌシリンジ、Ｔｒｙｐａｎ Ｂｌｕｅ、Ｖｉｒｋｏｎ、Ｍ－ｙｔｄｅｓ。

【0494】

プラスミド
ベクター：選択に依存する
Ｇａｇ－ｐｏｌプラスミド：ｐＭＤＬｇ／ｐＲＲＥ
Ｒｅｖプラスミド：ｐＲＳＶ－Ｒｅｖ
エンベローププラスミド：ｐｈＣＭＶ－ＶＳＶ－Ｇ

【0495】

手順

【0496】

２９３ＦＴ細胞の維持

【0497】

隔日毎に１：５～１：４に分割することにより細胞を維持し、それらをＴ７５またはＴ１５０フラスコ中に保つ。細胞の解凍後に、少なくとも３継代にわたりそれらを培養した後に、ウイルス製造のためにそれらを使用して回復させ、指数関数的な増殖を開始させる。高継代数の細胞の使用は、ウイルス製造に負に影響するため推奨されない。

【0498】

１日目：プレーティング＆トランスフェクション

【0499】

完全増殖培地中に５００．０００細胞／ウェルでプレーティングする。
－ フラスコから培地をピペットで除去する
－ 細胞を１０ｍｌの室温のＰＢＳで洗浄する
－ １ｍｌ（Ｔ７５）または２ｍｌ（Ｔ１５０）のＴｒｙｐＬＥ Ｅｘｐｒｅｓｓを加え、３７℃で５分間インキュベートする
－ インキュベーション後に、１０～２０ｍｌの完全培地をフラスコに加え、徹底的に再懸濁し、数回上下にピペッティングすることにより全ての塊を解離させる
－ Ｔｒｙｐａｎ Ｂｌｕｅを使用して細胞をカウントし、２５０．０００細胞／ｍｌの細胞懸濁液を作製する
－ ２ｍｌのこの懸濁液をウェル（ポリ－Ｌ－リジンコート６ウェルプレート）に入れる。各ベクターについて１つのウェルを調製する。
－ プレートをインキュベーターに少なくとも７～８時間入れる

【0500】

インキュベーション後に、細胞をトランスフェクトする。細胞が接着していることを確認し、最適には８０％の密集度とする。細胞が生存し、適切な密度である場合、プレートをインキュベーターに戻し、トランスフェクションミックスの調製に進む。密集度が６０％未満の場合はトランスフェクションを中止する。

【0501】

－ ２５μＭの最終濃度のクロロキンの添加と共に１ｍｌの完全増殖培地を調製する。それを予備加温のためにインキュベーターに入れる。トランスフェクションの開始前にリン酸カルシウム沈殿キットの成分を室温にすることが重要である。

【0502】

－ プラスミド混合物を微量遠心チューブ中に以下のように調製する（計４μｇのＤＮＡ）：
－ ２μｇのＬｅＧＯ－ｉＧ２ベクター（導入遺伝子を含む）
－ １μｇのｐＭＤＬｇ／ｐＲＲＥ（Ｇａｇ／Ｐｏｌ）
－ ０．７５μｇのｐＲＳＶ－ＲＥＶ（Ｒｅｖ）
－ ０．２５μｇのｐｈＣＭＶ－ＶＳＶ－Ｇ（エンベロープ）
－ プラスミドを混合し、ｄｄＨ_２Ｏを用いて体積を５４μｌまで調整する
－ ６μｌの２．５Ｍ ＣａＣｌ_２溶液をＤＮＡ混合物に加える
－ 別々のマイクロチューブ中に、６０μｌの２Ｘ ＨｅＢＳ緩衝液を入れる。ＣａＣｌ_２／ＤＮＡ混合物を加え、ボルテックスする
－ この混合物を室温で１５分間静置する。トランスフェクション効率を減少させる可能性があるので、３０分より長く静置しない。
－ これらの１５分の間に、ディッシュを取り出し、培地を廃棄し、２５μＭのクロロキンを含有する１ｍｌの予備加温した完全増殖培地を加える。
－ １５分のインキュベーション後に、ディッシュを円形運動で穏やかに旋回させながら１２０μｌの混合物をウェルに滴下の方式で加える。
－ ディッシュの蓋を閉じ、１０～１２時間のインキュベーションのためにそれをインキュベーターに戻す。

【0503】

２日目：培地交換

【0504】

トランスフェクション後１０～１２時間：
－ トランスフェクションミックスおよびクロロキンを含有する培地をウェルから吸引し、廃棄する。
－ ウェル当たり２ｍｌの完全増殖培地を加える。培地が少なくとも室温、好ましくは３７℃まで予備加温されることを確実にする。細胞をインキュベーターに入れる。

【0505】

３日目：上清の収集１
培地交換後２４時間：
－ 細胞をＵＶ顕微鏡下でＧＦＰ発現についてチェックする。トランスフェクション効率は９０％超であるべきである。
－ ウェル毎に０．４５μｍフィルター、５ｍｌシリンジ、５ｍｌマイクロチューブおよび１．５チューブを調製する。
－ ５ｍｌシリンジを使用してディッシュから培地を収穫する。フィルターにアプライし、上清を５ｍｌマイクロチューブ中に濾過する。濾過の間は穏やかに行い、気泡を作らないようにし、過度の力が掛からないようにする。完了したら、シリンジをドロップし、Ｖｉｒｋｏｎ溶液中に濾過する。
－ １００μｌのアリコートを濾過された上清から１．５ｍｌ微量遠心チューブに取る（ウイルス滴定）。所望の場合は上清の残りをアリコート化し、長期貯蔵のために－８０℃で凍結させる。
－ ディッシュ当たり２ｍｌの完全増殖培地を加える。培地が少なくとも室温、好ましくは３７℃まで予備加温されることを確実にする。細胞をインキュベーターに入れる。

【0506】

４日目：上清の収集２
培地交換後４８時間：
－ 前日と同じ方式でウイルス上清を収集する。
－ プレートを廃棄する。

【0507】

実施例７：細胞株の生成

【0508】

先行する実施例において収穫されたレンチウイルス粒子を使用して、Ｋ５６２およびＲＰＭＩ８２２６（図６）細胞に形質導入を行い、選別し、拡大増殖した。結果としてもたらされた細胞を以下の様式で試験した。

【0509】

標的細胞の調製
１．細胞カウントのために標的細胞から試料を取る。
２．チューブに１～２×１０^６個の細胞を取る
３．細胞を遠心分離する
４．上清を廃棄する
５．ＰＢＳで洗浄する
６．上清を廃棄する
７．再び遠心分離し、液体をピペットで除去して「乾燥」ペレットを得る
８． ０．１ｍｌの^５１Ｃｒを細胞ペレットに加え、よく混合する
９． １時間インキュベートし、１５分毎にバイアルを振盪する。

【0510】

エフェクター細胞の調製
１．細胞カウントのために培養された細胞から試料を取る。
２．細胞を遠心沈降させ、０．３×１０^６細胞／ｍｌの濃度で、ペレットを温ＲＰＭＩ＋１０％ ＦＣＳに再懸濁する。
３． ３連で１５０μｌ／ウェルの希釈された試料を第１列に加える。
４． ３連で１００μｌ／ウェルのＲＰＭＩ＋１０％ＦＣＳを第２～４列および最小放出
の３つのウェルに加える。
５． １００μｌ／ウェルのｄＨ２Ｏ＋１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００を最大放出の３つ
のウェルに加える。
６．ウェル全体を通じて１：３の比で段階希釈液を調製する。
７．プレートをインキュベーターに入れる。

【0511】

標的細胞
１．標的細胞をＰＢＳ中で２回洗浄する
２．細胞を１ｍｌのＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳに再懸濁する
３．細胞カウントのために試料を取る
４． １００μｌ／ウェルの標的細胞を加え、混合する
５． ４時間インキュベートする
６．プレートを３００ｇで３分間スピンする。
７． ２０ｕｌの細胞懸濁液をＬｕｍａＰｌａｔｅ ９６ウェルの各々のウェルの各々に
ピペットで入れる。
８．プレートをクロムフード中に終夜置いて乾燥させる。
特異的溶解パーセントを算出する：［（実験的放出－自発的放出）／（最大放出－自発的放出）］×１００

【0512】

人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）からの機能的に成熟したＮＫ細胞の分化

【0513】

フィーダー非依存的な分化プロトコールを使用して、人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）を機能的に成熟したＮＫ細胞に分化させた。これらのＮＫ細胞は、機能的な成熟および血液由来ＮＫ細胞の代表的な表現型シグネチャーの両方を示し、強力な抗腫瘍エフェクター機能を有する。

【0514】

ヒトｉＰＳＣ生成培養および造血細胞への分化

【0515】

ＳｔｅｍＲＮＡ ３ｒｄ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ ｋｉｔを使用して健常男性皮膚線維芽細胞を初期化した。

【0516】

解凍したｉＰＳＣ株をｍＴｅｓＲＴＭ １（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、８５８５０）フィーダーフリー維持培地中で５日間、ｈＥＳＣ－Ｑｕａｌｉｆｉｅｄ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３５４２７７）コート６ウェルプレート上で培養して８０％の密集度に到達させる。

【0517】

ＰＢＳ中の０．５ｍＭ ＥＤＴＡ（０１－８６２－１Ｂ）を使用してｉＰＳＣ株を継代した。

【0518】

継代の前に、ＳｔｅｍＤｉｆｆＴＭ ＡＰＥＬＴＭ２（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、０５２７０）、４０ｎｇ／ｍＬのＳＣＦ（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ、３００－０７）、２０ｎｇ／ｍＬのＢＭＰ４（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ、１２０－０５）、および２０ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦ（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ、１００－２０Ｂ）からなり、１０μＭ Ｒｏｃｋ阻害剤（Ｙ－２７６３２、Ｔｏｃｒｉｓ、１２５４）を補充した造血分化培地（ＨＰＤＭ）を最初の３日間のために調製した。

【0519】

ｉＰＳＣを継代し、超低接着丸底９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＣＬＳ３４７４）の各ウェル中のＲｏｃｋ阻害剤を補充した１００ｕＬのＨＰＤＭ中に３，０００細胞／ウェルの密度で播種した。

【0520】

細胞を５分間２２０ｇで遠心分離して胚様体（ＥＢ）構造物の形成を促し、静かに３日間３７℃および５％ ＣＯ２でインキュベートした。

【0521】

７０ｕＬの培地を各ウェルから除去し、Ｒｏｃｋ阻害剤を含まない１００ｕＬの新たに調製されたＨＰＤＭを加えることにより３、６、および９日目に培地交換を行った。

【0522】

造血前駆細胞を１１日目にフローサイトメトリー分析またはＮＫ細胞分化培養への移行のためにワイドボアｐ２００ピペット（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１４－２２２－７３０）を使用して収集した。

【0523】

ＮＫ細胞への造血細胞の分化

【0524】

造血前駆細胞をｉＰＳＣからのＮＫ細胞分化の第２のフェーズにおいて、標準的な細胞培養処理６ウェルプレート中３２ＥＢ／ウェルの濃度で、ＳｔｅｍＤｉｆｆ ＡＰＥＬ ２（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、０５２７０）、２０ｎｇ／ｍＬのＳＣＦ（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ、３００－０７）、２０ｎｇ／ｍＬのＩＬ－７（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ、２００－０７）、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１５（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ、１１１０－１５）および１０ｎｇ／ｍＬのＦｌｔ３Ｌ（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ、３００－１９）からなり、５ｎｇ／ｍＬのＩＬ－３（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ、２００－０３）を補充した４ｍＬのＮＫ細胞分化培地（ＮＫＤＭ）中に播種した。

【0525】

週当たり２回で４週間、第１週についてのみＩＬ－３を含有し、以後の３週間はＩＬ－３を含まない新たに調製されたＮＫＤＭで半分の培地の交換を行った。

【0526】

４週のＮＫ細胞分化培養後に、細胞を収集し、フローサイトメトリーを介して表現型の分析を行ったか、または５％ ｈＡＢ血清（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３５－０６０－ＣＩ）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、１５１４０１２２）、０．２ｍＭ Ｌ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ、２５０３００８１）、１０ｎｇ／ｍＬのｒｈＩＬ－１５（Ｇｏｌｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１１１０－１５）、５００ＩＵ／ｍＬのｒｈＩＬ－２（Ａｋｒｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ、ＡＫ８２２３）、および２５ｎｇ／ｍＬのｒｈＩＬ－２１（Ｇｏｌｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１１１０－２１）を補充したＣＴＳ ＯｐＴｍｉｚｅｒＴＭ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｍｅｄｉｕｍ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、Ａ１０４８５０１）中で３～４週間拡大増殖した後に、細胞傷害性および機能性アッセイを行った。

【0527】

実施例８：試験アッセイ

【0528】

Ｋｈａｎ ＦＡ， Ａｌｍｏｈａｚｅｙ Ｄ， Ａｌｏｍａｒｉ Ｍ， Ａｌｍｏｆｔｙ ＳＡ． Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ， Ｃｕｌｔｕｒｅ， ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ
Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ： Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｒｅｎｄｓ ａｎｄ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ． Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ Ｉｎｔ． ２０１８；２０１８：１４２９３５１に記載の手順にしたがって胚性幹細胞（ＥＳＣ）または人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）を培養した。全ての細胞株をマイコプラズマ夾雑について試験し、マイコプラズマフリーの細胞のみを研究において使用する。細胞株の核型分析を、標準的なプロトコールを使用して本発明の実験室の細胞遺伝学施設において実行する。

【0529】

ＥＳＣ／ｉＰＳＣ培養物をディスパーゼ解離させ、補充物と共にＸ－ＶＩＶＯ培地を含有する超低接着６ウェルプレートのウェル当たり５×１０^６個の細胞をプレーティングすることにより胚様体を生成させる。培地を３日毎に交換し、培養を１５～２０日間維持する。

【0530】

ＥＳＣ／ｉＰＳＣの造血分化および遺伝子改変を標準的な哺乳動物発現ベクター／または切除可能なレンチウイルスベクターのエレクトロポレーションで達成する。Ｚｅｎｇ Ｊ， Ｔａｎｇ ＳＹ， Ｔｏｈ ＬＬ， Ｗａｎｇ Ｓ． Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ “Ｏｆｆ－ｔｈｅ－Ｓｈｅｌｆ” Ｎａｔｕｒａｌ Ｋｉｌｌｅｒ Ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｌｌ－Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ． Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ． ２０１７；９（６）：１７９６－８１２に記載されるようにＯＰ９およびＯＰ９－ＤＬＬ１細胞との共培養によりＮＫ細胞に分化させた。

【0531】

ＲＰＥ（網膜色素上皮）へのＥＳＣ／ｉＰＳＣの分化

【0532】

ＥＤＴＡを使用することによりＥＳＣ／ｉＰＳＣコロニーを継代し、黄斑変性症の処置において使用されたＢｕｃｈｈｏｌｚ（Ｂｕｃｈｈｏｌｚ ＤＥ， Ｐｅｎｎｉｎｇｔｏｎ ＢＯ， Ｃｒｏｚｅ ＲＨ， Ｈｉｎｍａｎ ＣＲ， Ｃｏｆｆｅｙ ＰＪ， Ｃｌｅｇｇ ＤＯ． Ｒａｐｉｄ ａｎｄ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｉｎｔｏ ｒｅｔｉｎａｌ ｐｉｇｍｅｎｔｅｄ ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ． Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ． ２０１３；２（５）：３８４－９３）により開発されたプロトコールを使用することによりＲＰＥに分化させる。簡潔に述べれば、ｈＥＳＣ株ＨＳ９８０を確立し、異物非含有の定義された条件下でｒｈＬＮ－５２１上で培養し、標準的なプロトコールを使用して継代した。分化のために、ＮｕｔｒｉＳｔｅｍ ｈＥＳＣ ＸＦ ｍｅｄｉｕｍおよび最初の２４ｈの間にＲｈｏキナーゼ阻害剤を使用して細胞を２．４ ３ １０４細胞／ｃｍ２の密度で２０ｍｇ／ｍＬのｈｒＬＮ－１１１をコーティングしたディッシュ上にプレーティングした。塩基性線維芽細胞増殖因子およびトランスフォーミング増殖因子ｂを含まないＮｕｔｒｉＳｔｅｍ ｈＥＳＣ ＸＦに次に置き換え、プレーティング後６日目から、１００ｎｇ／ｍＬのアクチビンＡを計５週にわたり培地に加えた。

【0533】

正常ヒトＣＤ５６＋ ＮＫ細胞およびＣＤ８＋ Ｔ細胞を、健常ヒトドナーから収集された血液細胞の陽性／陰性濃縮（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ＣｌｉｎｉＭＡＣＳシステム）により単離する。ＮＫ－９２細胞（ＣＲＬ－２４０７）をＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から得、製品シートに記載されるように培養した。

【0534】

クロム放出アッセイによる細胞傷害性試験

【0535】

標的細胞をＮＫ細胞媒介性溶解に対するそれらの感受性について４ｈの^５１Ｃｒ放出アッセイにより評価した。アッセイの４８ｈ前に、ＮＫ細胞を、ＩＬ２を含有するＮＫ培地中で培養する。標的細胞を５０μＣｉの^５１Ｃｒを用いて３７℃で２ｈ標識する。^５１Ｃｒ標識細胞を９６ウェルＵ底プレートのウェル毎にプレーティングする。ＮＫ細胞を異なる比で標的細胞に加え、３７℃で４ｈインキュベートする。対照は、ＮＫ細胞を含まない標識細胞（自発的放出）および１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００を用いて溶解させた標識細胞（完全溶解）を含む。２０μｌの各反応上清をＬｕｍａシンチレーションプレートに加え、フード中で終夜乾燥させる。放射活性の読取り後に、特異的溶解パーセントを算出する。より詳細なプロトコールは下記に示される。
ａ．細胞カウントのためにＫ－５６２から試料を取る。
ｂ． １～２×１０６個の細胞をチューブに取る。
ｃ．細胞を遠心分離する
ｄ．上清を廃棄する
ｅ． ０．１ｍｌの５１Ｃｒを細胞ペレットに加える
ｆ． １時間インキュベートする
ｇ．細胞カウントのために、培養された細胞から試料を取る。
ｈ．試料をＲＰＭＩ ＋ １０％ ＦＣＳ中で０．３×１０６細胞／ｍｌに希釈する。総体積１ｍｌ。
ｉ． ９６ウェルプレートを標識する。
ｊ． ３連で１５０μｌ／ウェルの希釈された試料を第１列に加える。
ｋ． １００μｌ／ウェルのＲＰＭＩ ＋ １０％ＦＣＳを３ステップでおよび最小放出
の３つのウェルに加える。
ｌ． １００μｌ／ウェルのｄＨ２Ｏ ＋ ２Ｍ ＨＣＬを最大放出の３つのウェルに加
える。
ｍ． ５０μｌを第１列から取り、第２列に加え、混合し、５０μｌを第２列から取り、
第３列に入れる。このように続け、５０μｌを最後の列から捨て去る。
ｎ．プレートをインキュベーターに入れる。
ｏ． Ｋ－５６２をＰＢＳ中で２回洗浄する
ｐ．細胞を１ｍｌの１０％ ＲＰＭＩに再懸濁する
ｑ．細胞カウントのために試料を取る
ｒ．必要な細胞数を算出する。
ｓ． １００μｌ／ウェルの標的細胞を加える。
ｔ．少なくとも４時間インキュベートする。
ｕ．チューブをガンマカウンターのために標識する。
ｖ． ７０μｌの試料／チューブを取る。注意深く行い、細胞を回避する。
ｗ．ガンマカウンターにおいて分析する。
ｘ． Ｉｎｃｕｃｙｔｅベースの細胞傷害性測定。

【0536】

Ｉｎｃｕｃｙｔｅベースの細胞傷害性測定
Ｉｎｃｕｃｙｔｅを免疫細胞媒介性細胞傷害性および単一腫瘍スフェロイドの浸潤の測定のために使用した。スフェロイドは、細胞単層よりも正確にインビボ条件を模倣し、固形腫瘍殺傷および腫瘍内の細胞間接着のような浸潤を決定するいくつかの特徴、細胞生存の増加の他に、外側細胞リングから内側コアへの酸素、栄養分および廃棄生成物の拡散勾配を呈する。免疫細胞細胞傷害性のＩｎｃｕＣｙｔｅベースの測定はリアルタイムの観察を可能とする。

【0537】

手順：
１． ２１．５ｕｌのＤＭＳＯを新たなバイアルに加えることによりＣｙｔｏｌｉｇｈｔ
Ｇｒｅｅｎバイアルを再懸濁し、５ｍＭストック溶液を調製する
２． ２．８ｕｌのストック溶液を３６０ｕｌのＰＢＳに加えて１００×希釈とする。
３．エフェクター細胞を１５ｍｌチューブに取り、４００×ｇで５分間スピンする。
４．ペレットを５ｍｌのＰＢＳで洗浄し、洗浄溶液を慎重に除去する。
５．ペレットを６ｍｌのＰＢＳに再懸濁し、６０ｕｌのｌ００×Ｃｙｔｏｌｉｇｈｔ Ｇｒｅｅｎ溶液を各チューブに加える
６．細胞を３７℃で２０分間インキュベートし、５分毎に混合する。
７．蓋と共に清潔なプレートをインキュベーター中に置いて蓋を予備加温する。
８． ３．６ｍｌの１００％ ＦＢＳを加えて過剰なＣｙｔｏｌｉｇｈｔ試薬に結合させ
る。細胞を混合し、４００×ｇで５分間遠心分離する。上清を吸引し、細胞を５００ｕｌの培地に再懸濁する。
９．細胞をカウントし、濃度を培地の添加を通じて調整する。
１０． １バイアルのＣｙｔｏｔｏｘＲｅｄ（５μＬ）をＲＴにし、短時間遠心分離し、
４５μＬのＰＢＳをＣｙｔｏｔｏｘＲｅｄに加えることによりＣｙｔｏｔｏｘＲｅｄストック溶液を調製する
１１． １０％ ＦＢＳを含有する６．５ｍｌの総体積のＳＣＧＭ中に３２．５ｕｌのＣ
ｙｔｏｔｏｘＲｅｄを加えることによりＣｙｔｏｔｏｘＲｅｄ作用濃度を調製する。
１２．プレートを集め、１００ｕｌのＣｙｔｏｔｏｘＲｅｄを加える。５０ｕｌの標的細胞、５０ｕｌのエフェクター細胞または培地を加える。
１３．プレートをＩｎｃｕｃｙｔｅ中に置き、赤色細胞を４時間カウントする。

【0538】

ＣＤ８＋ Ｔ細胞を用いる細胞傷害性試験

【0539】

正常ヒトＣＤ８＋ Ｔ細胞を、ＩＦＮ－γ処理された標的細胞（２ｍｌ当たり２×１０^６個のＣＤ８＋細胞および５×１０^５個の標的細胞）と、５０Ｕ／ｍｌのＩＬ－２、２５ｎｇ／ｍｌのＩＦＮ－γを補充した培養培地中で共培養することによりプライムした。７日目に、共培養物に、１．７５×１０^６個の新鮮なＩＦＮ－γ処理された標的細胞を補充する。１４日目に、これらのプライムされたＣＤ８＋ Ｔ細胞を遠心分離により収集し、ＮＫ細胞について上記したようにクロム放出アッセイにおいて使用する。

【0540】

細胞株の生成

【0541】

実施例１０において収穫されたレンチウイルス粒子を使用して、Ｋ５６２およびＲＰＭＩ細胞への形質導入を行い、拡大増殖した。結果としてもたらされた細胞を標的遺伝子の発現について、ＧＦＰをマーカーとして使用して、または細胞を対応する抗体もしくは蛍光標識されたタンパク質で標識することにより試験した。
１．培地ＤＭＥＭ／ＲＰＭＩ １０％ＦＢＳ＝４００ｕｌ／ウェルを調製する
２． ５０ｕｌの上清を各ウェルから除去する。
３．レンチウイルスベクターおよびｔｘ培地を加える。
４．日付、名称、細胞種および形質導入のために使用されたウイルスについて２４ウェルプレートを標識する。
５．遠心分離機の温度を３２℃に設定する。
６．細胞スクレーパーを用いて細胞を剥離し、血清学的ピペットを用いて上下に数回ピペッティングすることにより全ての細胞を再懸濁する。
７．トリパンブルーを使用して細胞をカウントし、培地＋１０％ ＦＢＳ中１０^６細胞／ｍｌの細胞懸濁液を作製する。
８． ２５０ｕｌの細胞を２４ウェルプレートに分配する。
９．要求される量の硫酸プロタミンストックを８ｕｇ／ｍｌの最終濃度で取る。
１０．ストックの繰返しの凍結／解凍を回避する。
１１．算出にしたがって培地を加える。
１２．ウイルスを使用までドライアイス上に保つ。要求される量のウイルスを急速に解凍する。
１３．空気との接触が最小となるように慎重にウイルスを混合する。
１４．算出された量のウイルスを各ウェルに加える。
１５． ＮＫ細胞の場合には硫酸プロタミン（８ｕｇ／ｍｌ）およびＩＬ－２（１０００
ＩＵ／ｍｌ）を各ウェルにピペットで加える。
１６．上下にピペッティングすることにより慎重に細胞を混合する。
１７．プレートを１０００×ｇで１時間、３２℃で中断なく遠心分離する。
１８．プレートを取り出し、４時間～終夜（構築物およびウイルス力価に依存する；試験されるべきである）インキュベーター中でインキュベートする。
１９．インキュベーションの終わりに、プレートを再び１０００×ｇで１時間３２℃で遠心分離する。
２０．培地の８０％を慎重に全てのウェルから除去し、血清を含む５００ｕｌの新鮮な予備加温した培地で満たす。
２１．プレートを再びインキュベーターに入れる。
１＆２日目：細胞を顕微鏡下でチェックし、コロニーについて調べる。
３日目：細胞をフローサイトメトリーで分析する。

【0542】

同種ＣＤ８＋ Ｔ細胞およびＮＫ細胞を用いるインビボ反応性

【0543】

全てのマウスの飼育、繁殖、および外科的処置は、Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ、Ｓｗｅｄｅｎの動物倫理委員会により承認された。マウスはＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。ＮＳＧマウスは以前に記載されており（Ｓｈｕｌｔｚ Ｌ． Ｄ．， Ｌｙｏｎｓ Ｂ． Ｌ．， Ｂｕｒｚｅｎｓｋｉ Ｌ． Ｍ．， Ｇｏｔｔ
Ｂ．， Ｃｈｅｎ Ｘ．， Ｃｈａｌｅｆｆ Ｓ．， Ｋｏｔｂ Ｍ．， Ｇｉｌｌｉｅｓ Ｓ． Ｄ．， Ｋｉｎｇ Ｍ．， Ｍａｎｇａｄａ Ｊ．， Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｄ． Ｌ．， Ｈａｎｄｇｒｅｔｉｎｇｅｒ Ｒ． （２００５） Ｈｕｍａｎ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ａｎｄ ｍｙｅｌｏｉｄ ｃｅｌｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｉｎ ＮＯＤ／ＬｔＳｚ－ｓｃｉｄ ＩＬ２Ｒγｎｕｌｌ ｍｉｃｅ ｅｎｇｒａｆｔｅｄ ｗｉｔｈ
ｍｏｂｉｌｉｚｅｄ ｈｕｍａｎ ｈｅｍｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ．
Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７４， ６４７７－６４８９ ［ＰｕｂＭｅｄ： １５８７９１５１］）、Ｋａｒｏｌｉｎｓｋａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｈｕｄｄｉｎｇｅ、ＳｗｅｄｅｎのＡＫＭ５動物施設において繁殖および維持した。

【0544】

マウスは、Ｊａｃｋｓｏｎ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから取得した（ＮＯＤ．Ｃｇ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ Ｉｌ２ｒｇｔｍ１ＷｊＩ／ＳｚＪ － ＪＡＸストック番号００５５５７。Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙを起源とし、欧州におけるＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒによるライセンスで繁殖させた）。

【0545】

雄マウス（８～１０週齢）の皮下にＵＣまたはＫ５６２細胞株（１×１０６）を注射した。全ての細胞を試験したところ、注射前にマイコプラズマは存在しないことが見出された。マウスの静脈内にヒトＰＢＭＣ（１０×１０６）を注射した。マウスが測定可能な腫瘍を有した時に皮下腫瘍サイズの測定を開始した。腫瘍サイズを週に少なくとも２回、４週にわたりスライドキャリパーで測定し、腫瘍体積を算出した。腫瘍体積が１ｃｍ３に達した時にマウスを安楽死させ、腫瘍および臓器を除去した。

【0546】

並行研究において、雄ＮＳＧマウス（６～８週齢）の皮下にＣＤ４５エンゲージャーおよびルシフェラーゼレポーター遺伝子で改変された、またはルシフェラーゼレポーター遺伝子のみで改変された（ＣＤ４５エンゲージャーでの改変を伴わない）Ｋ５６２、ＲＰＭＩ８２２６、およびＳＫＯＶ３細胞株（１Ｘ１０６）を注射した。全ての細胞を試験した
ところ、注射前にマイコプラズマは存在しないことが見出された。腫瘍投与の１日後に、マウスの静脈内にヒトＰＢＭＣ（１０Ｘ１０６）を２つの連続する日に分割（５×１０６個のＰＢＭＣ／日）して注射した。マウスに次に１－ ＲＰＭＩ８２２６注射群においてダラツムマブ（ＡＤＣＣコンピテント抗ＣＤ３８抗体）および２－ ＳＫＯＶ３注射群においてトラスツズマブ（抗Ｈｅｒ２抗体）を皮下に腫瘍細胞注射の３日後に両方の抗体について８ｍｇ／ｋｇで注射した。イソフルラン下のマウスをＩｎ Ｖｉｖｏ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＩＶＩＳ）Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用することにより蛍光イメージングし、ＩＶＩＳイメージングソフトウェア（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して分析した。イメージングは全ての動物において０日目、ならびにマウスを安楽死させ、腫瘍および臓器を除去するまで週毎に２回行った（図３２）。

【0547】

ＰＢＭＣおよびダラツムマブを与えられたＲＰＭＩ－８２２６群における対照マウスは腫瘍発達を制御したことをＩＶＩＳイメージングは実証した（図３４）。しかしながら、ＰＢＭＣおよびダラツムマブと共にＣＤ４５エンゲージャーを発現するＲＰＭＩ－８２２６細胞の注射は腫瘍発達に繋がる（図３３：ルシフェラーゼおよびＣＤ４５エンゲージャーを発現するＲＰＭＩ－８２２６を描写するＩＶＩＳイメージングからの写真。マウスをＰＢＭＣおよびダラツムマブで処置する。）。類似した様式において、ＣＤ４５エンゲージャー改変Ｋ５６２細胞は、ＰＢＭＣ投与を伴う場合であっても、連続するＰＢＭＣ投与を伴うＫ５６２細胞の投与と比較してより高い免疫逃避に繋がった（図３５）。最後に、ＰＢＭＣおよびトラスツズマブを与えられたＳＫＯＶ３群の対照マウスのＩＶＩＳイメージングは腫瘍発達を制御したが、ＰＢＭＣおよびトラスツズマブと共にＣＤ４５エンゲージャーを発現するＳＫＯＶ３細胞の注射は腫瘍発達に繋がる（図３６）。

【0548】

フローサイトメトリー

【0549】

染色および洗浄をフローサイトメトリー取得緩衝液（ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ）中で行う。細胞の単一細胞懸濁液をブロッキング試薬と１０分間氷上でインキュベートし、次に抗体および生存染色を用いて３０～６０分間氷上で染色する。試料をＦｏｒｔｅｓｓａ／Ｓｙｍｐｈｏｎｙフローサイトメーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で分析し、ＦｌｏｗＪｏソフトウェア（ＴｒｅｅＳｔａｒ、Ａｓｈｌａｎｄ、ＯＲ）を使用してデータを分析する。選別のために、ＡｒｉａＦｕｓｉｏｎ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）機器を使用する。選別された細胞を、抗生物質を含む培地中で２週間培養する。以後、細胞を抗生物質なしで培養する。

【0550】

細胞外小胞（ＥＶ）媒介性ａ－ＣＤ４５－ｓｃ ｍＲＮＡ送達はコラーゲン誘導性関節炎を寛解させる

【0551】

標的細胞からの細胞外小胞（ＥＶ）を、超遠心分離、タンジェンシャルフロー濾過、またはサイズ排除クロマトグラフィーを使用して単離／精製する。ＥＶの数およびサイズを、Ｎａｎｏｓｉｇｈｔ追跡分析システム（ＮＴＡ）を通じて分析する。インビボで抗体またはナノボディを生成するために使用される導入遺伝子のｍＲＮＡ送達のためにＥＶを使用する。本発明者らはまた、異なる密度で細胞外小胞上に発現されたエンゲージャーを試験した。

【0552】

ＥＶの単離および精製

【0553】

条件培地（ＣＭ）を収穫し、７００×ｇで５分間の低速遠心分離により予備清澄化した。大きい細胞デブリおよびアポトーシスボディを除去するために、ＣＭを２，０００×ｇで１０分間遠心分離した。最後に、任意の残存する望ましくない大きい小胞を排除するた
めに、ＣＭを次に、０．２２μｍポアサイズの酢酸セルロース膜と共にボトルトップフィルター（Ｃｏｒｎｉｎｇ、低タンパク質結合性）を使用することにより濾過した。次に、３００ｋＤａのカットオフでのタンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ、ＭｉｃｒｏＫｒｏｓｓ、２０ｃｍ２、ＳｐｅｃｔｒｕｍＬａｂｓ）を使用する限外濾過によりＣＭ培地をダイアフィルトレーションした。最後に、試料濃度に基づいてある特定の時間にわたり４０００×ｇでスピンフィルターを用いてＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ－１５ １０ｋＤａ重量カットオフスピンフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用することによりＣＭを濃縮した。次に、ＥＶの品質および濃度を、ＺｅｔａＶｉｅｗを使用して分析した（図４０）。

【0554】

ＥＶへのａ－ＣＤ４５－ｓｃ ｍＲＮＡの内因性受動的搭載。ＥＶプロデューサー細胞を、ａ－ＣＤ４５－ｓｃ ｍＲＮＡを過剰発現するように改変し、ａ－ＣＤ４５－ｓｃ ｍＲＮＡを次にＥＶバイオジェネシスの間に小胞中に、それらの元々のカーゴおよび過剰発現されたｍＲＮＡ転写物から翻訳されたタンパク質と共に過剰搭載させる。ａ－ＣＤ４５－ｓｃ ｍＲＮＡ搭載でのＥＶ媒介性カーゴ送達。生物工学で作られたＥＶを自己免疫細胞に取り込ませる。エンドソーム分解は細胞質へのａ－ＣＤ４５－ｓｃ ｍＲＮＡの送達に繋がる。送達されたａ－ＣＤ４５－ｓｃ ｍＲＮＡのタンパク質への翻訳は自己免疫事象の阻害を結果としてもたらす（図３７）。

【0555】

コラーゲン誘導性関節炎（ＣＩＡ）マウスモデルは、ヒトＲＡの臨床症状および免疫病原性を模倣するよく確立された頻繁に使用されるモデルである。コラーゲンＩＩ（ＣＩＩ）で免疫化されたマウスは関節炎スコアを増加させた。対照群は目立った変化を示さなかった。興味深いことに、ａ－ＣＤ４５－ｓｃ ｍＲＮＡを搭載したＭＳＣ ＥＶは関節炎重症度に対する阻害効果を呈した（図３８）。対照的に、ｍＲＮＡモックＭＳＣ ＥＶは効果を有しなかった。追加的に、ＲＡの病理発生は、マクロファージが炎症促進性サイトカインを放出することを促進する活性化された免疫細胞を伴う。したがって、血清中のＴＮＦ－α、ＩＬ－１βのレベルをサンドイッチＥＬＩＳＡにより測定した。顕著なことに、ａ－ＣＤ４５－ｓｃ ｍＲＮＡを搭載したＭＳＣ ＥＶはＣＩＡマウスの血清中のＴＮＦ－αおよびＩＬ－１βのレベルを低減させた（図３９ＡおよびＢ）。ａ－ＣＤ４５－ｓｃはＣＩＡマウスにおいて炎症を有効に減弱することをこれらの結果は指し示した（図３８）。ａ－ＣＤ４５－ｓｃ ＥＶはコラーゲン誘導性関節炎（ＣＩＡ）重症度を寛解させる。ＣＩＡを、ＤＢＡ／１ＪマウスにおいてニワトリコラーゲンＩＩ（ＣＩＩ）での能動免疫化により誘導した。ａ－ＣＤ４５－ｓｃ ｍＲＮＡまたはモックｍＲＮＡ搭載ＭＳＣ
ＥＶを関節炎の誘導後０日目、７日目、１４日目および２１日目に注射した。２．５Ｅ１１個のＥＶを尾静脈内に注射した。関節炎スコアを５日毎に調べた。データを平均±ＳＤ（ｎ＝５）として表す。

【0556】

図３９Ａおよび図３９Ｂを参照すると、ａ－ＣＤ４５－ｓｃ ＥＶはＣＩＡマウスにおいて炎症促進性サイトカインの産生を阻害する。ＣＩＡをＤＢＡ／１ＪマウスにおいてニワトリコラーゲンＩＩ（ＣＩＩ）での能動免疫化により誘導した。ａ－ＣＤ４５－ｓｃ ｍＲＮＡまたはモックｍＲＮＡ搭載ＭＳＣ ＥＶを関節炎の誘導後０日目および１０日目に注射した。ａ－ｓｃ－ＣＤ４５またはモックｍＲＮＡからの５Ｅ１１個のＥＶの静脈内注射後に、サイトカイン（ＴＮＦ－αおよびＩＬ－１β）のレベルを４０日目に測定した。データを平均±ＳＤとして表す。

【0557】

導入遺伝子発現システム

【0558】

標的および／またはエフェクター細胞中での導入遺伝子発現のために、レンチウイルスおよびレトロウイルスシステムを使用する。一過性発現のために、エレクトロポレーションまたは化学物質ベースの方法を使用する。導入遺伝子を、ベクターベースで、またはナノ粒子を用いてもしくは用いずにｍＲＮＡとして化学的または電気化学的送達システムを
通じて送達する。遺伝子送達のために、生体適合性材料、例えば脂質、ネイキッドＤＮＡ、染色体、プラスミド、カチオンポリマー、およびコンジュゲート複合体のシステムを利用することができる。

【0559】

自殺遺伝子

【0560】

臨床応用および細胞に依存して、自殺遺伝子を細胞に組み込んでもよい。これは、非毒性剤、例えばガンシクロビルを通常使用する細胞の破壊を可能にする。代表的な自殺遺伝子を下記の表３に示す。

【0561】

【表4-1】

【表4-2】

【表4-3】

【0562】

実施例９：結果

【0563】

上記のクロム細胞傷害性アッセイにしたがって、図７を参照すると、上記の^５１クロムアッセイを使用した末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を用いたＫ５６２細胞の特異的溶解パーセント。Ｋ５６２対照細胞、およびＥ３．４９Ｋ、ＵＬ１１ ａｉ－ＣＤ４５－ｓｃを発現するＫ５６２を４時間にわたりＰＢＭＣと１０：０１、３：０１、１：０１および０．３：１のエフェクター：標的（Ｅ：Ｔ）比でインキュベートした。細胞を遠心分離し、２０ｕＬの上清をＬｕｍａプレートに加えた。プレートを終夜乾燥させ、ガンマカウンターで翌日に読み取った。図７は、ＵＬｌｌおよびＥ３．４９Ｋを発現する細胞についての細胞溶解の低減ならびにａ－ＣＤ４５－ｓｃを発現する細胞についての溶解の完全な阻害を示す。

【0564】

図８を参照すると、ＰＢＭＣの代わりにＮＫ９２細胞を使用して実験を繰り返した。Ｋ５６２対照細胞、Ｅ３．４９Ｋを発現するＫ５６２、エンゲージャーＵＬ１１を発現するＫ５６２およびＫ５６２およびａ－ＣＤ４５－ｓｃを４時間にわたりＰＢＭＣと１０：０１、３：０１、１：０１および０．３：１のＥ：Ｔ比でインキュベートした。細胞を遠心分離し、２０ｕＬの上清をＬｕｍａプレートに加えた。プレートを終夜乾燥させ、ガンマカウンターで翌日に読み取った。図７におけるように、図８の結果は、ＵＬ１ｌおよびＥ３．４９Ｋを発現する細胞についての細胞溶解の低減ならびにａ－ＣＤ４５－ｓｃを発現する細胞についての溶解の完全な阻害を明確に示す。

【0565】

図９は、^５１Ｃｒ放出アッセイを使用したＫ５６２細胞における特異的溶解パーセントを示す。Ｋ５６２対照細胞、Ｅ３．４９Ｋ、ＵＬ１１、ａ－ＣＤ４５－ｓｃを発現するＫ５６２を４時間にわたりＮＫ９２と図９に示されるＥ：Ｔでインキュベートした。細胞を遠心分離し、２０ｕＬの上清をＬｕｍａプレートに加えた。プレートを終夜乾燥させ、ガンマカウンターで読み取った。図７および図８におけるように、図９の結果は、ＵＬ１ｌおよびＥ３．４９Ｋを発現する細胞についての細胞溶解の低減ならびにａ－ＣＤ４５－ｓｃを発現する細胞についての溶解の完全な阻害を明確に示す。

【0566】

図１０は、^５１Ｃｒ放出アッセイを使用したＫ５６２細胞の特異的溶解パーセントを示す。Ｋ５６２対照細胞、Ｅ３．Ｅ３．４９Ｋ、ＵＬ１１、ａ－ＣＤ４５－ｓｃを発現するＫ５６２を４時間にわたりＰＢＭＣと記載されるＥ：Ｔでインキュベートした。細胞を遠心分離し、２０μＬの上清をＬｕｍａプレートに加えた。プレートを終夜乾燥させ、ガンマカウンターで読み取った。図７、図８、および図９におけるように、図１０の結果は、ＵＬ１ｌおよびＥ３．４９Ｋを発現する細胞についての細胞溶解の低減ならびにａ－ＣＤ４５－ｓｃを発現する細胞についての溶解の完全な阻害を明確に示す。

【0567】

図１１は、^５１Ｃｒ放出アッセイを使用したＲＰＭＩ８８２２６の特異的溶解パーセントを示す。ＲＰＭＩ８８２２６対照細胞、Ｅ３．４９Ｋ、ＵＬ１１またはａ－ＣＤ４５－ｓｃを発現するＲＰＭＩ８８２２６を４時間にわたりＴ細胞と記載されるＥ：Ｔでインキュベートした。細胞を遠心分離し、２０ｕＬの上清をＬｕｍａプレートに加えた。プレートを終夜乾燥させ、ガンマカウンターで読み取った。図７～１２におけるように、結果は、ＵＬ１ｌおよびＥ３．４９Ｋを発現する細胞についての細胞溶解の低減ならびにａ－ＣＤ４５－ｓｃを発現する細胞についての溶解の完全な阻害を明確に示す。

【0568】

グラフト細胞がエフェクター細胞（ＮＫ細胞またはＴ細胞）である場合に、ＣＤ４５エンゲージャーの発現がグラフトの機能に影響するかどうかを評価することを試みて、ＮＫ－９２およびＴＡＬＬ－１０４細胞株にａ－ＣＤ４５－ｓｃを形質導入した。ＮＫ９２細胞を上記のように維持した。ＴＡＬＬ－１０４細胞を３７℃、１０％ ＣＯ２で、１０％熱不活化ウシ胎仔血清（Ａｔｌａｎｔａ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、Ｎｏｒｃｒｏｓｓ、Ｇａ．）および１００単位／ｍｌの組換えヒトＩＬ－２を補充したＩＭＤＭ（Ｇｉｂｃｏ）中で維持した。商用のポリメラーゼ連鎖反応キットを使用してマイコプラズマ夾雑が陰性であることについて細胞株を繰り返し試験した。ＮＫ－９２細胞およびＴＡＬＬ－１０４細胞の両方を４～６の濃度で、固定された数（１０^４／ウェル）の懸濁状態の^５１Ｃｒ標識Ｋ５６２細胞に対する４ｈ ^５１Ｃｒ放出アッセイにおいて試験した。非改変ＮＫ－９２およびＴＡＬＬ－１０４を対照エフェクター細胞として使用した。特異的^５１Ｃｒ放出のパーセンテージを３つの複製物の平均から算出した。図３０は、ａ－ＣＤ４５－ｓｃ遺伝子改変を伴うＮＫ－９２細胞の比較評価を描写する。図３１は、ａ－ＣＤ４５－ｓｃ遺伝子改変を伴うＴＡＬＬ－１０４細胞の比較評価を描写する。

【0569】

実施例１０：キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）改変細胞

【0570】

本発明者らは、以下の実験を通じてａ－ＣＤ３８ＣＡＲおよびａ－ＣＤ１９ＣＡＲ細胞における本発明を評価した。

【0571】

Ａ．（ＣＤ３８^＋）標的細胞に対するＮＫ／Ｔ細胞のＣＤ３８に対するキメラ抗原受容体（ａ－ＣＤ３８ＣＡＲ）に媒介される細胞傷害能力はａ－ＣＤ４５－ｓｃにより影響されることの評価。

【0572】

ａ－ＣＤ３８ＣＡＲ（配列番号２１８／２１９）の機能に対するａ－ＣＤ４５－ｓｃの影響力を分析するために、ＣＡＲを発現する細胞上に、ａ－ＣＤ４５－ｓｃ（配列番号５）を発現させ、標的細胞に対するそれらの細胞傷害能力を評価した（図２４、図４１）。この実験は、類似した結果の期待と共に、ＣＤ４５に対する単鎖および単一ドメインを用いて容易に利用され得る。以下の配列番号を使用することができる。ＮＫ９２細胞に、ａ－ＣＤ３８ＣＡＲを担うウイルス粒子を形質導入し、選別した。選別および拡大増殖されたＮＫ９２細胞に、再びａ－ＣＤ４５－ｓｃ、ＵＬ１１、Ｅ３．４９Ｋまたは対照のいずれかを形質導入した。ＣＤ３８をノックアウトしたＲＰＭＩ８２２６または野生型細胞を標的として使用した。エフェクター細胞をＣｙｔｏＬｉｇｈｔ Ｇｒｅｅｎで標識し、標的細胞をＣｙｔｏｔｏｘ Ｒｅｄで標識した。エフェクター細胞および標的細胞の両方を１：１でＩｎｃｕｃｙｔｅ中の９６ウェル平底プレートにおいてインキュベートした。図４４を参照すると、赤色細胞は標的細胞の死を指し示し、これを４時間にわたりカウントした。データをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで分析した。

【0573】

図４１を参照すると、ＲＰＭＩ８２２６細胞をＮＫ９２対照細胞、ａ－ＣＤ３８ＣＡＲ、ａ－ＣＤ３８ＣＡＲ＋ａ－ＣＤ４５－ｓｃ、またはａ－ＣＤ４５－ｓｃを発現するＮＫ９２細胞とインキュベートした。４時間のインキュベーション後に細胞を遠心分離し、２
０ｕＬの上清をＬｕｍａプレートに加えた。

【0574】

Ｂ．（ＣＤ１９^＋）標的細胞に対するＮＫ／Ｔ細胞のＣＤ１９に対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲＣＤ１９）に媒介される細胞傷害能力はａ－ＣＤ４５－ｓｃにより影響されるかどうかの評価。

【0575】

ａ－ＣＤ１９ＣＡＲ（配列番号２１６／２１７）の機能に対するａ－ＣＤ４５－ｓｃの影響力を分析するために、ＣＡＲを発現する細胞上にａ－ＣＤ４５－ｓｃ（配列番号５）を発現させ、標的細胞に対するそれらの細胞傷害能力を評価した。ＰＢＭＣに、ａ－ＣＤ１９ＣＡＲを担うウイルス粒子を形質導入した（図２９）。ａ－ＣＤ１９ＣＡＲを発現する拡大増殖されたＰＢＭＣに、再びａ－ＣＤ４５－ｓｃ、または対照のいずれかを形質導入した。ＪｕｒｋａｔおよびＲａｊｉ細胞を標的として使用した。脱顆粒アッセイを４時間にわたり実行し、細胞を、ＣＤ３、ＣＤ５６、Ｌｉｖｅ／Ｄｅａｄ－ＡＰＣ－Ｈ７およびＣＤ１９ｈ－ビオチンと共にＣＤ１０７ａで標識した。脱顆粒後に、細胞をフローサイトメーターに流した。データをＦｌｏｗｊｏで分析した（図４３）。

【0576】

ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９技術を使用してＲＰＭＩ８２２６ ＣＤ３８．ＫＯ細胞株を製造した。より特には、細胞に、Ｃａｓ９遺伝子、ＣＤ３８遺伝子のエクソン１を標的化するｇＲＮＡおよびピューロマイシン選択遺伝子をコードするレンチウイルスベクターを形質導入した。フローサイトメトリーによる形質導入有効性の評価後に、細胞を２週にわたりピューロマイシンで処理して、形質導入された細胞の選択的な生存を可能とした。さらなるフローサイトメトリー分析により、選択された集団におけるＣＤ３８のノックアウトが確認された。

【0577】

図４２を参照すると、ＲＰＭＩ８２２６ ＣＤ３８ ＫＯ細胞をＮＫ９２対照細胞、ａ－ＣＤ３８ ＣＡＲ、ａ－ＣＤ３８ ＣＡＲ＋ａ－ＣＤ４５－ｓｃ、またはａ－ＣＤ４５－ｓｃを発現するＮＫ９２細胞とインキュベートした。４時間のインキュベーション後に細胞を遠心分離し、２０ｕＬの上清をＬｕｍａプレートに加えた。

【0578】

実施例１１：臨床応用

【0579】

本発明は、身体への導入前に任意の細胞または組織を処理するために使用することができる。本発明はまた、自己免疫疾患；リンパ腫および白血病を含む血液がん；貧血および血球減少症を含む骨髄不全症候群；ＷＡＳおよびＳＣＩＤを含む遺伝性免疫障害；鎌状赤血球疾患（ＳＣＤ）およびサラセミアを含む異常ヘモグロビン症；視神経脊髄炎を含む神経学的障害；軟骨置換術、例えば関節置換術、例えば膝および臀部置換術；細胞傷害性の予防的管理を処置するために使用することができる。

【0580】

現在、組織移植は薬物での免疫抑制を要求する。免疫抑制は細胞移植のために要求され得る。免疫抑制剤は、患者を重度に免疫不全および日和見感染の高いリスクとする。上記の実施例１～１３において教示される構築物および方法を使用して、追加の免疫抑制を必要としない、または低用量の免疫抑制薬のみを必要とし得る組織および細胞療法を設計することができる。

【0581】

処理される細胞および組織は、任意の哺乳動物細胞またはヒトおよび他の哺乳動物の間のハイブリッドであり得る。Ｃｙｒａｎｏｓｋｉ Ｄ． Ｊａｐａｎ ａｐｐｒｏｖｅｓ
ｆｉｒｓｔ ｈｕｍａｎ－ａｎｉｍａｌ ｅｍｂｒｙｏ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ． Ｎａｔｕｒｅ． ２０１９。

【0582】

当業者は、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されないことを認識し、本発明は、任
意の非自家細胞もしくは組織または改変された自家細胞もしくは組織を、導入された細胞または組織を身体が認識して拒絶する可能性がある生きた哺乳動物に導入することを伴う任意の細胞または組織療法に潜在的に応用可能であることを理解する。

【0583】

Ａ．移植片

【0584】

１．固形臓器移植片

【0585】

この戦略は、ＣＤ４３、ＣＤ４５およびまたはＣＤ１４８エンゲージャーをコードするベクターでの固形臓器の一時的なまたは永久的な遺伝子改変により利用され得るため、シナプス形成の欠如に起因してＴおよびＮＫ細胞ベースの免疫応答からグラフトを安全とし得ることが想定され得る。これは、以下が挙げられるがこれらに限定されない任意の臓器もしくは臓器の部分またはオルガノイド移植片において仮説的に利用され得る：筋肉系（関節、靭帯、筋肉、腱を含む）、消化器系（口、歯、舌、唾液腺、耳下腺、顎下腺、舌下腺、咽頭、食道、胃、小腸、十二指腸、空腸、回腸、大腸、肝臓、胆嚢、腸間膜、膵臓、肛門管を含む）、呼吸器系（鼻腔、咽頭、喉頭、気管、気管支、肺、横隔膜を含む）、泌尿器系（腎臓、尿管、膀胱、尿道を含む）；女性生殖系（卵巣、卵管、子宮、膣、外陰部、陰核、胎盤）；男性生殖系（精巣、精巣上体、輸精管、精嚢、前立腺、尿道球腺、陰茎、陰嚢を含む）；内分泌系（下垂体、松果体腺、甲状腺、副甲状腺、副腎、膵臓を含む）；循環系（心臓、卵円孔開存、動脈、静脈、毛細血管を含む）；リンパ系（リンパ管、リンパ節、骨髄、胸腺、脾臓、腸関連リンパ組織、扁桃、間質を含む）；神経系（脳、大脳、大脳半球、間脳、脳幹、中脳、脳橋、延髄、小脳、脊髄、脳室系、脈絡叢、末梢神経系、頭蓋神経、脊髄神経、神経節、腸神経系、感覚臓器、目、角膜、虹彩、毛様体、水晶体、網膜、耳、外耳、耳朶、鼓膜、中耳、小骨、内耳、蝸牛、耳の前庭、半規管、嗅覚上皮、舌、味蕾、外皮系、メインアーティクル（ｍａｉｎ ａｒｔｉｃｌｅ）：外皮系、乳腺、皮膚および皮下組織。これらの部分の臓器は、以前に定義された遺伝子改変戦略を使用して遺伝子改変され得る。Ａｒａｖａｌｌｉ ＲＮ， Ｂｅｌｃｈｅｒ ＪＤ， Ｓｔｅｅｒ ＣＪ． Ｌｉｖｅｒ－ｔａｒｇｅｔｅｄ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ： Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ａｎｄ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ． Ｌｉｖｅｒ Ｔｒａｎｓｐｌ． ２０１５；２１（６）：７１８－３７。本質的に、ベクターのバッチが、流体力学的送達または類似した戦略によるインビボまたはエクスビボ遺伝子送達のために利用され得る。これは種間の組織の使用を潜在的に可能とする。

【0586】

２．組織移植

【0587】

固形臓器移植片に類似して、これらのエンゲージャーの利用は、移植されるべき臓器の組織または部分の使用を可能にし得る。複合的移植（手、体肢、顔）が、ＣＤ４５エンゲージャーを利用することにより可能にされ得る。最初の顔移植は２００５年に為された。顔移植に関する倫理的な問題は、体肢移植に関する倫理的な問題よりもいっそう顕著であり、その理由は、外科的処置は極めて要求の厳しいものであり、要求される免疫抑制は、レシピエントを日和見感染の相当なリスクに置くからである。

【0588】

免疫抑制は、通常、誘導療法（抗胸腺細胞グロブリン［ＡＴＧ］および／またはＩＬ－２受容体遮断薬）、続いてコルチコステロイド、抗増殖薬（例えば、バシリキシマブ）、およびカルシニューリン阻害剤での三重維持免疫抑制からなる（表を参照）。場合により、カルシニューリン阻害剤またはコルチコステロイドを含有する外用クリームが使用される。遺伝子改変を通じたこれらの組織のためのエンゲージャーの利用は、生涯の免疫抑制に対する必要性を減少させまたはさらには抑止するであろう。

【0589】

皮膚同種グラフトは（典型的には死体からの）ドナー皮膚を使用する。皮膚同種グラフ
トは、グラフトを提供するために十分な損傷していない皮膚を患者が有しないような大きな皮膚喪失を引き起こす大規模な熱傷または他の状態を伴う患者のために使用される。同種グラフトは、広い裸出した区画をカバーし、そのため流体およびタンパク質喪失を低減させ、侵襲的感染症を防止するために使用され得る。固形臓器移植片とは異なり、皮膚同種グラフトは、免疫拒絶に起因して、最終的に拒絶される。遺伝子改変を通じたこれらの組織のためのエンゲージャーの利用は、免疫抑制の必要性および感染症のリスクなしに生着を長期化させるであろう。弁が損傷しまたは疾患状態となり、そうであるべきように機能しない場合、それらは修復または置換を必要とし得る。心臓弁機能障害を引き起こし得る状態は弁狭窄症（硬直）および弁逆流症（漏出性弁）である。疾患状態の弁は、損傷した弁を支持するためのリングを使用して修復され得るか、または弁全体は除去され、人工弁により置換され得る。人工弁は、炭素コーティングされたプラスチックまたは組織（動物弁もしくはドナーから取られたヒト弁から作られている）から作られていてもよい。同種および異種弁は免疫拒絶の課題を有する。そのため患者は、生涯にわたる免疫抑制を受ける必要があり得る。ＣＤ４５エンゲージャーでの弁グラフトの改変は、免疫抑制に対するこの必要性を抑止し、拒絶までの時間を長期化させ得る。

【0590】

神経移植および神経移行術は、体肢が麻痺したまたは事故により重度に損傷した患者にとって新たな希望を与えている。ほとんどの症例において、置換神経は、死体または場合により生きたドナーからもたらされる。いずれにしても、２年を要し得るそれらの神経の再生まで、患者は免疫抑制薬を与えられなければならない。本明細書において想定される、ＣＤ４５エンゲージャーでの神経グラフトの改変は、免疫抑制に対するこの必要性を抑止し、拒絶までの時間を長期化させ得る。

【0591】

軟骨移植は、先天性の鼻または耳の欠陥を有する子供および重篤な傷害または関節破壊（例えば、重症変形性関節症）を伴う成人のために使用される。軟骨細胞は拒絶に対してより抵抗性であり、その理由は恐らく、硝子軟骨中の細胞のまばらな集団はそれらの周囲の軟骨マトリックスによる細胞攻撃から保護されるからである。しかしながら、グラフトは、依然として、特に高齢集団において、拒絶のリスクを有する。遺伝子改変を通じたこれらの組織のためのＣＤ４５エンゲージャーの包含は生着を増加させるであろう。

【0592】

骨移植は、（例えば、骨がんの大規模切除後の）大きい骨欠陥の再構築のために使用される。生存したドナー骨細胞はレシピエントにおいて生存せず、同種グラフトからの死んだマトリックスは、レシピエント骨芽細胞を刺激して、マトリックスを再生着させ、新たな骨を設置し得る。このマトリックスは、新たな骨が形成されるまで欠陥を架橋および安定化させるための足場として作用する。死体同種グラフトは、骨の免疫原性を減少させるための凍結および軟骨細胞生存を維持するためのグリセロール添加により保存される。遺伝子改変を通じた柔らかい骨組織のためのＣＤ４５エンゲージャーの利用は、この処理の必要性を減少させ、そのため周術期処理を減少させ、骨組織のより迅速な生着により術後罹病率を減少させるであろう。

【0593】

類似した戦略は、パーキンソン病またはディジョージ症候群を有する胎児胸腺移植患者のための副腎組織同種グラフト作製のために利用され得る。

【0594】

米国において、最も一般的に移植される組織は、骨、腱、靭帯、皮膚、および心臓弁である。各年における約２００万の組織グラフトのうちで、約１００万のグラフトのみが移植されると考えられる。

【0595】

３．細胞移植片

【0596】

エンゲージャーでの改変細胞は、自殺遺伝子、ケモカイン受容体、活性化または阻害受
容体、キメラ抗原受容体が挙げられるがこれらに限定されない本質的に任意の導入遺伝子で同時改変され得ることを想定することができる。ＣＤ４３、ＣＤ４５およびまたはＣＤ１４８エンゲージャー改変細胞は、他の遺伝子の中でも免疫学的チェックポイント受容体、ケモカイン受容体、低酸素応答性受容体、中心的な分化調節因子の除去のためにエンドヌクレアーゼまたはＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９または他の技術を使用して遺伝子編集され得ることも想定することができる。非ヒト細胞および組織の使用がヒトにおける使用のために想定される。

【0597】

ａ．がん処置のための幹細胞移植および単一遺伝子障害または複合遺伝性障害のための遺伝子矯正幹細胞。
（臍帯血、末梢血、骨髄または他の供給源からの）同種幹細胞移植は、様々な疾患、例えば急性骨髄性白血病、脊髄形成異常症、多発性骨髄腫が挙げられるがこれらに限定されない悪性腫瘍に対する認められた治療アプローチであり、転移を含めて、様々な固形臓器腫瘍／がん、例えば肝臓がん、乳がんおよび腎臓がんにおいて試験されている。同様に、このアプローチは、造血系に影響する遺伝性障害、例えば重症複合免疫不全症、例えばＳＣＩＤ－Ｘ、ウィスコット・オルドリッチ症候群の他に貧血において成功を示している。このアプローチには複数の短所があり、課題の１つとして、生着の失敗および高いキメリズムレベルの必要性が依然として残されている。ドナー由来の造血幹細胞は、本出願に記載のＣＤ４３、ＣＤ４５およびもしくはＣＤ１４８エンゲージャー構築物またはその誘導体をコードするベクターを用いてエクスビボで遺伝子改変することができ、それを利用して、潜在的にリンパ球枯渇性レジメンの非存在下で、部分的なまたは完全なキメリズムを達成できることが想定され得る。このように、宿主免疫細胞はグラフトに対して非有効化され、生着が促され得る。

【0598】

ｂ．血小板輸血

【0599】

ＮＫ細胞および他のエフェクター細胞により潜在的に媒介される急速な血小板拒絶を回避するために血小板または血小板生成細胞の直接的な改変により血小板においてエンゲージャーを利用することも想定され得る。これは、寿命の間に複数回の血小板注入を与えられる患者について血小板不応状態の出現の前に利用され得る。

【0600】

ｃ．赤血球／赤血球細胞輸血

【0601】

この戦略はまた、複数回のＲＢＣ輸血を要求する患者について投与の時点よりも前にＲＢＣ抗原に対する抗体を患者が発生させていない場合にＲＢＣ注入生成物の細胞拒絶を回避するように赤血球前駆細胞およびＲＢＣを改変するために潜在的に利用され得る。

【0602】

ｄ．複能性および多能性細胞療法またはそれらの細胞誘導体療法

【0603】

上記の方法論はまた、ｉＰＳＣまたはｈＥＳ細胞株およびそれに由来する細胞を製造または生成するために使用され得る。そのため、本発明の１つの実施形態において、ＣＤ４３、ＣＤ４５および／またはＣＤ１４８エンゲージャーを有する標的細胞を製造し、それにより低免疫原性細胞を作出するための組成物および方法が提供される。そのような低免疫原性細胞は、そのような細胞が移植される対象による免疫拒絶を受ける傾向がより低いことが期待される。移植された場合に、この低免疫原性細胞は生着する（拒絶されない）はずである。１つの実施形態において、そのような標的細胞は、レシピエントに免疫抑制をほとんどまたは全く要求せずに生着および生存し得る。

【0604】

この方法論は、軟骨変性、加齢黄斑変性症（ＥＳＣ／ｉＰＳＣ由来ＲＰＥ投与）、シュタルガルト病、骨形成不全症（胎生期または分娩後のＭＳＣ投与）および他の疾患などの
細胞置換療法を受ける患者のために多能性／複能性細胞から分化させた様々な組織／細胞を生成するために利用され得る。

【0605】

ｅ．ドナー白血球注入

【0606】

導入遺伝子、例えばＴ細胞受容体、キメラ抗原受容体、二量体抗原受容体、または任意の他の遺伝子をコードする追加の遺伝子改変を伴うまたは伴わないＮＫ細胞、Ｔ細胞、マクロファージ注入を含むドナー白血球注入（ＤＬＩ）は、ＣＤ４３、ＣＤ４５および／またはＣＤ１４８エンゲージャーの同時形質導入を利用して、エンゲージャーなしではグラフト細胞のレシピエント細胞媒介性拒絶に繋がり得る機能的な免疫学的シナプスの形成を回避することによりグラフトを注入のために安全とし得ることが想定され得る。Ｔ細胞は任意のＴ細胞を含むことができ、これには、サプレッサーＴ細胞、制御性Ｔ細胞、ガンマデルタＴ細胞、粘膜関連インバリアントＴ細胞（ＭＡＩＴ）の他に、全てのサブタイプの自然リンパ系細胞が含まれるがこれらに限定されない。

【0607】

ｆ．遺伝子改変Ｔ細胞療法

【0608】

この戦略はまた、キメラ抗原受容体、ケモカイン受容体、Ｔ細胞受容体、活性化受容体、細胞接着受容体を使用するさらなる遺伝子改変を伴ってまたは伴わずに、同種供給源からのＴ細胞、例えば骨髄ＣＤ３４、ドナー由来Ｔ細胞、ｉＰＳＣ由来Ｔ細胞、ｈＥＳＣ由来Ｔ細胞において利用され得る。これは、エンゲージャーなしではグラフト細胞のレシピエント細胞媒介性拒絶に繋がり得る機能的な免疫学的シナプスの形成を回避することによりグラフトを注入のために安全とし得るためのＣＤ４３、ＣＤ４５および／またはＣＤ１４８エンゲージャーの追加の形質導入または同時形質導入により行うことができ、細胞媒介性グラフト拒絶を回避することができる。現在、ＣＡＲ改変Ｔ細胞は、がんを処置するために一般的に使用されている。

【0609】

代表的なＣＡＲ Ｔ細胞としては、現在研究されている血液がん用のＣＡＲが挙げられ、これには以下の標的および遺伝子が含まれるがこれらに限定されない：ＢＣＭＡ（ＴＮＦＲＳＦ１７）、ＣＤ１２３（ＩＬ３ＲＡ）、ＣＤ１３８（ＳＤＣｌ）、ＣＤ１９（ＣＤ１９）（市販のＣＤ１９ＣＡＲとしては、アキシカブタジン・シロルーセル（Ｙｅｓｃａｒｔａ（商標））およびチサゲンレクルユーセル（Ｋｙｍｒｉａｈ（商標））が挙げられる）、ＣＤ２０（ＭＳ４Ａｌ）、ＣＤ２２（ＣＤ２２）、ＣＤ３８（ＣＤ３８）、ＣＤＳ（ＣＤＳ）、ｌｇ Ｋ鎖（ｌｇＫ）、ＬｅＹ（ＦＵＴ３）、ＮＫＧ２Ｄリガンド（ＮＫＧ２Ｄ）、ＲＯＲｌ（ＲＯＲｌ）ならびにＷＴｌ（ＷＴｌ）。

【0610】

固形腫瘍用のＣＡＲとしては、以下の標的および遺伝子が挙げられるがこれらに限定されない：標的（遺伝子）、Ｃ－Ｍｅｔ（ＭＥＴ）、ＣＡＩＸ（ＣＡ９）、ｃｏｍ（ＰＲＯＭｌ）、ＣＤ１７１（ＬｌＣＡＭ）、ＣＤ７０（ＣＤ７０）、ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭＳ）、ＥＧＦＲ（ＥＧＦＲ）、ＥＧＦＲ ｖｉｉｉ（ＥＧＦＲＶＩＩＩ）、Ｅｐ－ＣＡＭ（ＥＰＣＡＭ）、ＥｐｈＡ２（ＥＰＨＡ２）、ＦＡＰ（ＦＡＰ）、ＧＤ２）、ＧＰＣ３（ＧＰＣ３）、ＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２）、ＨＰＶ１６－Ｅ６（ＨＰＶＥ６）、ＩＬ１３Ｒａ２（ＩＬ１３ＲＡ２）、ＬｅＹ（ＦＵＴ３）、ＭＡＧＥＡ３（ＭＡＧＥＡ３）、ＭＡＧＥＡ４（ＭＡＧＥＡ４）、ＭＡＲＴｌ（ＭＬＡＮＡ）、メソテリン（ＭＳＬＮ）、ＭＵＣｌ（ＭＵＣｌ）、ＭＵＣ１６（ＭＵＣ１６）、ＮＹ－ＥＳ０－１（ＣＴＡＧｌＢ）、ＰＤ－Ｌｌ（ＣＤ２７４）、ＰＳＣＡ（ＰＳＣＡ）、ＰＳＭＡ（ＦＯＬＨｌ）、ＲＯＲＩ（ＲＯＲＩ）およびＶＥＧＦＲ２（ＫＯＲ）。

【0611】

ｇ．遺伝子改変ＮＫ細胞療法

【0612】

この戦略はまた、キメラ抗原受容体、ケモカイン受容体、Ｔ細胞受容体、活性化受容体、細胞接着受容体を使用するさらなる遺伝子改変を伴ってまたは伴わずに、同種供給源からのＮＫ細胞、例えば骨髄ＣＤ３４、ドナー由来Ｔ細胞、ＩＰＳＣ由来Ｔ細胞、ｈＥＳＣ由来ＮＫ細胞において利用され得る。これは、エンゲージャーなしではグラフト細胞のレシピエント細胞媒介性拒絶に繋がり得る機能的な免疫学的シナプスの形成を回避することによりグラフトを注入のために安全とし得るためのＣＤ４３、ＣＤ４５および／またはＣＤ１４８エンゲージャーの追加の形質導入または同時形質導入により行うことができ、細胞媒介性グラフト拒絶を回避することができる。

【0613】

ｈ．遺伝子改変マクロファージ療法

【0614】

この戦略はまた、キメラ抗原受容体、ケモカイン受容体、Ｔ細胞受容体、活性化受容体、細胞接着受容体を使用するさらなる遺伝子改変を伴ってまたは伴わずに、同種供給源からのマクロファージ、例えば骨髄ＣＤ３４、ドナー由来Ｔ細胞、ＩＰＳＣ由来Ｔ細胞、ｈＥＳＣ由来マクロファージにおいて利用され得る。これは、エンゲージャーなしではグラフト細胞のレシピエント細胞媒介性拒絶に繋がり得る機能的な免疫学的シナプスの形成を回避することによりグラフトを注入のために安全とし得るためのＣＤ４３、ＣＤ４５および／またはＣＤ１４８エンゲージャーの追加の形質導入または同時形質導入により行うことができ、細胞媒介性グラフト拒絶を回避することができる。

【0615】

ｉ．他の遺伝性障害のための遺伝子矯正細胞

【0616】

代謝障害のための移植される細胞は、潜在的にリンパ球アブレーションの必要性なしに、最適な生着のためにＣＤ４３、ＣＤ４５およびまたはＣＤ１４８に対するエンゲージャーをコードする導入遺伝子で改変され得ることが類似した様式で想定され得る。

【0617】

ｊ．使用／移植のために想定される他の細胞

【0618】

本明細書における使用／移植のために想定される他の細胞としては以下が挙げられる：内胚葉由来細胞、例えば：外分泌上皮細胞（十二指腸中のブルンネル腺細胞（酵素およびアルカリ性粘液）、呼吸器および消化管の遮蔽された杯細胞（粘液分泌）、胃、小窩細胞（粘液分泌）、主細胞（ペプシノーゲン分泌）、壁細胞（塩酸分泌）、膵腺房細胞（重炭酸塩および消化酵素分泌）、小腸のパネート細胞（リゾチーム分泌）、肺のｉｉ型肺胞上皮細胞（サーファクタント分泌）、肺のクラブ細胞）：障壁細胞（Ｉ型肺胞上皮細胞（肺）、胆嚢上皮細胞、腺房中心細胞（膵臓）、介在腺管細胞（膵臓）、腸刷子縁細胞（微絨毛を有する）；ホルモン分泌細胞：腸内分泌細胞、Ｋ細胞（胃阻害ペプチドを分泌する）、Ｌ細胞（グルカゴン様ペプチド－１、ペプチドＹＹ３－３６、オキシントモジュリン、およびグルカゴン様ペプチド－２を分泌する）、Ｉ細胞（コレシストキニン（ＣＣＫ）を分泌する）、Ｇ細胞（ガストリンを分泌する）、腸クロム親和性細胞（セロトニンを分泌する）、腸クロム親和性様細胞（ヒスタミンを分泌する）、Ｎ細胞（ニューロテンシンを分泌する）、Ｓ細胞（セクレチンを分泌する）、Ｄ細胞（ソマトスタチンを分泌する）、Ｍｏ細胞（またはＭ細胞）（モチリンを分泌する）、分泌される他のホルモン：血管作動性腸管ペプチド、サブスタンスＰ、アルファおよびガンマ－エンドルフィン、ボンベシン；甲状腺細胞、甲状腺上皮細胞、濾胞傍細胞、副甲状腺細胞、副甲状腺主細胞、好酸性細胞；膵島（ランゲルハンスの膵島）、アルファ細胞（グルカゴンを分泌する）、ベータ細胞（インスリンおよびアミリンを分泌する）、デルタ細胞（ソマトスタチンを分泌する）、イプシロン細胞（グレリンを分泌する）、ＰＰ細胞（ガンマ細胞）（膵臓ポリペプチドを分泌する）。

【0619】

外胚葉由来細胞、例えば外分泌上皮細胞、唾液腺粘液細胞、唾液腺漿液細胞、舌のフォ
ンエブネル腺細胞（味蕾を洗浄する）、乳腺細胞（乳分泌）、涙腺細胞（涙液分泌）、耳の耳垢腺細胞（耳垢分泌）、エクリン汗腺暗色細胞（糖タンパク質分泌）、エクリン汗腺明細胞（小分子分泌）、アポクリン汗腺細胞（発香性物質分泌、性ホルモン感受性）、眼瞼のモル腺細胞（特殊化した汗腺）、脂腺細胞（脂質リッチ皮脂分泌）、鼻のボーマン腺細胞（嗅覚上皮を洗浄する）；ホルモン分泌細胞、ホルモン分泌細胞、前部／中間部下垂体細胞、副腎皮質刺激ホルモン産生細胞、性腺刺激ホルモン産生細胞、乳腺刺激ホルモン産生細胞、メラニン細胞刺激ホルモン産生細胞、成長ホルモン産生細胞、甲状腺刺激ホルモン産生細胞、巨大細胞性神経分泌細胞（オキシトシンおよびバソプレシンを分泌する）、小細胞性神経分泌細胞（チロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）、コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）、バソプレシン、オキシトシン、ニューロテンシン、およびプロラクチンを分泌する）、クロム親和性細胞（副腎）；上皮細胞、例えばケラチノサイト（分化性上皮細胞）；上皮基底細胞（幹細胞）；メラノサイト；トリコサイト（毛および爪細胞を生じさせる）、例えば髄質毛幹細胞、皮質毛幹細胞、小皮毛幹細胞、ハクスレー層毛根鞘細胞、ヘンレ層毛根鞘細胞、外毛根鞘毛包細胞；角膜、舌、口、鼻腔、遠位肛門管、遠位尿道、および遠位膣の表面上皮細胞；角膜、舌、口、鼻腔、遠位肛門管、遠位尿道、および遠位膣の基底細胞（幹細胞）；介在腺管細胞（唾液腺）；線条部導管細胞（唾液腺）；乳管細胞（乳腺）；エナメル芽細胞（歯エナメル質を沈着させる）、口腔細胞、例えば象牙芽細胞（歯象牙質形成）、セメント芽細胞（歯セメント質形成）；感覚伝達細胞、例えばコルチ器の聴覚内有毛細胞、コルチ器の聴覚外有毛細胞、嗅覚上皮の基底細胞（嗅覚ニューロン用の幹細胞）、寒冷感受性一次感覚ニューロン、熱感受性の一次感覚ニューロン、上皮のメルケル細胞、嗅覚受容体ニューロン、疼痛感受性一次感覚ニューロン；目の網膜の光受容体細胞：光受容体桿体細胞、目の光受容体青色感受性錐体細胞、目の光受容体緑色感受性錐体細胞、目の光受容体赤色感受性錐体細胞；固有受容性一次感覚ニューロン；触覚感受性一次感覚ニューロン；頸動脈小体細胞の化学受容体グロムス細胞（血中ｐＨセンサー）；耳の前庭系の外有毛細胞（加速および重力）；耳の前庭系の内有毛細胞（加速および重力）；味蕾の味覚受容体細胞；自律神経ニューロン細胞、例えば；コリン作動性ニューロン（様々な種類）；アドレナリン作動性神経細胞（様々な種類）；ペプチド作動性神経細胞（様々な種類）；感覚臓器および末梢ニューロン支持細胞、例えばコルチ器の内柱細胞、コルチ器の外側柱細胞、コルチ器の内指節細胞、コルチ器の外指節細胞、コルチ器の辺縁細胞、コルチ器のヘンゼン細胞、前庭器支持細胞、味蕾支持細胞、嗅覚上皮支持細胞、嗅神経鞘細胞、シュワン細胞、サテライトグリア細胞、腸管グリア細胞、中枢神経系ニューロンおよびグリア細胞、例えばニューロン細胞（介在ニューロン、バスケット細胞、カートホイール細胞、星状細胞、ゴルジ細胞、顆粒細胞、ルガロ細胞、単極刷子細胞、マルチノチ細胞、シャンデリア細胞、カハール－レチウス細胞、ダブルブーケ細胞、ニューログリアフォーム細胞、網膜水平細胞、アマクリン細胞、スターバーストアマクリン細胞、脊髄介在ニューロン、レンショウ細胞）；主細胞（紡錘ニューロン、フォークニューロン、錐体細胞、場所細胞、格子細胞、スピード細胞、頭部方向細胞、ベッツ細胞、星状細胞、境界細胞、房状細胞（Ｂｕｓｈｙ ｃｅｌｌｓ）、プルキンエ細胞、中型有棘ニューロン）；星状膠細胞；オリゴデンドロサイト；上衣細胞、タニサイト；下垂体細胞；神経系細胞、例えば感覚伝達細胞、自律神経ニューロン細胞、感覚臓器および末梢ニューロン支持細胞、中枢神経系ニューロンおよびグリア細胞；レンズ細胞（前部水晶体上皮細胞、クリスタリン含有水晶体繊維細胞）

【0620】

主に中胚葉に由来する細胞、例えば：代謝および貯蔵細胞（脂肪細胞：（白色脂肪細胞および褐色脂肪細胞、肝臓脂肪細胞）；分泌細胞（球状帯の細胞を含む副腎皮質の細胞はミネラロコルチコイドを産生し、束状帯の細胞はグルココルチコイドを産生し、網状帯の細胞はアンドロゲンを産生する）；エストロゲンを分泌する卵胞の内莢膜細胞；プロゲステロンを分泌する破裂卵胞の黄体細胞（顆粒膜ルテイン細胞、卵胞膜ルテイン細胞）；テストステロンを分泌する精巣のライディッヒ細胞；精嚢細胞（遊走精子用のフルクトースを含めて、精液流体成分を分泌する）；前立腺細胞（精液流体成分を分泌する）；尿道球
腺細胞（粘液分泌）；バルトリン腺細胞（膣滑沢物質分泌）；リトレー細胞の腺（粘液分泌）；子宮内膜細胞（炭水化物分泌）；糸球体傍細胞（レニン分泌）；腎臓の緻密斑細胞；腎臓の極周囲細胞；腎臓のメサンギウム細胞；泌尿器系障壁細胞（壁側上皮細胞；足細胞、近位尿細管刷子縁細胞、ヘンレ係蹄の細い部分の細胞（Ｌｏｏｐ ｏｆ Ｈｅｎｌｅ
ｔｈｉｎ ｓｅｇｍｅｎｔ ｃｅｌｌ）、腎臓遠位尿細管細胞、腎臓集合管細胞、主細胞、介在細胞、移行上皮（膀胱を裏打ちする）；生殖系：（精嚢、前立腺などの）腺管細胞、輸出管細胞、精巣上体主細胞、精巣上体基底細胞；循環系：内皮細胞；細胞外マトリックス細胞：耳の前庭系の半月平面上皮細胞（プロテオグリカン分泌）、コルチ器歯間上皮細胞（有毛細胞を覆う蓋膜を分泌する）、疎性結合組織線維芽細胞、角膜線維芽細胞（角膜実質細胞）、腱線維芽細胞、骨髄細網組織線維芽細胞、他の非上皮性線維芽細胞、周細胞（肝臓星状細胞（伊東細胞））、椎間板の髄核細胞、硝子軟骨軟骨細胞、線維軟骨軟骨細胞、弾性軟骨軟骨細胞、骨芽細胞／骨細胞、骨前駆細胞（骨芽細胞の幹細胞）、目の硝子体の硝子体細胞、耳の外リンパ空間の星状細胞、膵臓星状細胞；収縮性細胞、例えば：骨格筋細胞（赤色骨格筋細胞（緩徐収縮）、白色骨格筋細胞（迅速収縮）、中間骨格筋細胞、筋肉紡錘体の核袋細胞、筋肉紡錘体の核鎖細胞、筋衛星細胞（幹細胞））、心筋細胞（心筋細胞、ＳＡ結節細胞、プルキンエ繊維細胞）；平滑筋細胞（様々な種類）；虹彩の筋上皮細胞；外分泌腺の筋上皮細胞；血液および免疫系細胞、例えば赤血球（赤血球細胞）および前駆体赤芽球、巨核球（血小板前駆体）、現時点で議論のある主題であるが別個の細胞と考えた場合の血小板、単球（白血球）、結合組織マクロファージ（様々な種類）、上皮ランゲルハンス細胞、破骨細胞（骨中）、樹状細胞（リンパ組織中）、小膠細胞（中枢神経系中）、好中性顆粒球および前駆体（骨髄芽球、前骨髄球、骨髄球、後骨髄球）、好酸性顆粒球および前駆体、好塩基性顆粒球および前駆体、肥満細胞、ヘルパーＴ細胞、制御性Ｔ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、Ｂ細胞、血漿細胞、ナチュラルキラー細胞、造血幹細胞ならびに血液および免疫系にコミットメントした前駆細胞（様々な種類）；生殖細胞、例えば卵原細胞／卵母細胞、精細胞、精母細胞、精原細胞（精母細胞用の幹細胞）、精子；ナース細胞、顆粒膜細胞（卵巣中）、セルトリ細胞（精巣中）、上皮細網細胞（胸腺中；ならびに間質細胞：間質腎臓細胞。

【0621】

２．治療用粒子

【0622】

ａ．細胞外小胞

【0623】

ＣＤ４３、ＣＤ４５およびもしくはＣＤ１４８エンゲージャーならびに／または治療用導入遺伝子もしくはタンパク質の標的化されたまたは全身性の送達のための、直接的に細胞外小胞中へのまたは細胞外小胞の製造のために利用される親細胞中へのＣＤ４３、ＣＤ４５およびまたはＣＤ１４８エンゲージャーの導入を使用することも想定され得る。

【0624】

ｂ．アデノウイルス遺伝子送達

【0625】

インビボウイルス遺伝子送達の課題の１つは、ベクタータンパク質の免疫原性に起因する遺伝子改変細胞の細胞拒絶である。ＣＤ４３、ＣＤ４５および／またはＣＤ１４８タンパク質に対するエンゲージャーの同時導入は、インビボでの改変細胞への細胞応答を回避することによってより良好な遺伝子改変に繋がり得る。

【0626】

ｃ．腫瘍溶解性ウイルス

【0627】

ウイルス療法における活発な研究にもかかわらず、この一見安全なモダリティーは広い成功を達成していない。ウイルス感染に対する免疫応答は、腫瘍溶解性ウイルス療法の有効性を決定する本質的な要因のようである。課題は、ウイルス誘発性免疫応答がウイルス処置にとって障害となるのか、それともツールになるのかを決定することである。ＮＫ細
胞は、腫瘍クリアランスを同調させながら抗ウイルス免疫を媒介する先天免疫の鍵となる成分である。腫瘍溶解性ウイルス療法に対するＮＫ応答は、下流の抗腫瘍免疫も媒介しながらの未熟なウイルスクリアランスにおける不可欠な要因であることを様々な報告は示唆している。結果として、様々な腫瘍溶解性ウイルスベクターに対するＮＫ細胞応答、およびそれらの抗ウイルス特性が腫瘍クリアランスを維持しながらどのように抑制され得るのかを特に注目するべきである。この準備において、ＣＤ４３、ＣＤ４５およびまたはＣＤ１４８に対するエンゲージャーをコードする遺伝子を含めることによりＯＶ感染細胞がＮＫ細胞媒介性殺傷から救助されるようにするために腫瘍溶解性ウイルスは操作され得ることを想定することができる。

【0628】

この戦略はまた、グラフト細胞が薬物を標的組織に運ぶ細胞薬物送達のために利用することができ、その場合、これらのグラフト細胞はＣＤ４３、ＣＤ４５およびまたはＣＤ１４８エンゲージャーで同時改変される。

【0629】

Ｃ．特有の状態

【0630】

１．反復性の一過性遺伝子送達による慢性炎症性疾患の制御

【0631】

ＣＤ４３、ＣＤ４５およびまたはＣＤ１４８エンゲージャーをコードするｍＲＮＡまたはＤＮＡは、局所的なまたは全身性の様式で、細胞傷害性が疾患生理学の部分である慢性炎症性疾患を有する患者に送達され得ることもまた想定され得る。これは、自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病を有する患者において局所的にまたは系統的に為され得る。

【0632】

２．創傷治癒および皮膚グラフト

【0633】

本発明は、拒絶の恐れなしに創傷の処置用の細胞および組織を製造するために従来の幹細胞療法との関連で使用され得る（３）。Ｋｏｓａｒｉｃ Ｎ， Ｋｉｗａｎｕｋａ Ｈ， Ｇｕｒｔｎｅｒ ＧＣ． Ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ． ２０１９；１９（６）：５７５－８５。

【0634】

３．遺伝性代謝障害

【0635】

本発明は、以下のものなどの遺伝性代謝障害を処置するために使用され得る：１７－アルファ－ヒドロキシラーゼ欠損症、１７－ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ３欠損症、１８ヒドロキシラーゼ欠損症、２－ヒドロキシグルタル酸尿症、２－メチル－３－ヒドロキシ酪酸尿症、２－メチルブチリル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、３メチルクロトニル－ＣｏＡカルボキシラーゼ１欠損症、３－アルファヒドロキシアシル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、３－ヒドロキシイソ酪酸尿症、３－メチルクロトニル－ＣｏＡカルボキシラーゼ欠損症、３－メチルグルタコニル－ＣｏＡヒドラターゼ欠損症（ＡＵＨ欠陥）、５－オキソプロリナーゼ欠損症、６－ピルボイル－テトラヒドロプテリンシンターゼ欠損症、腹部肥満症メタボリックシンドローム、無ベータリポタンパク血症、無カタラーゼ血症、無セルロプラスミン血症、アセチルＣｏＡアセチルトランスフェラーゼ２欠損症、アセチル－カルニチン欠損症、腸性先端皮膚炎、先端巨大症、急性間欠性ポルフィリン症、アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症、アデノシンデアミナーゼ欠損症、アデノシン一リン酸デアミナーゼ１欠損症、アデニロスクシナーゼ欠損症、副腎脊髄ニューロパチー、成人ポリグルコサン小体病、成人発症ＩＩ型シトルリン血症、白皮症難聴症候群、眼性白皮症遅発性感音性難聴、ＡＬＧ１－ＣＤＧ（ＣＤＧ－Ｉｋ）、ＡＬＧ１１－ＣＤＧ（ＣＤＧ－Ｉｐ）、ＡＬＧ１２－ＣＤＧ（ＣＤＧ－Ｉｇ）、ＡＬＧ１３－
ＣＤＧ、ＡＬＧ２－ＣＤＧ（ＣＤＧ－Ｉｉ）、ＡＬＧ３－ＣＤＧ（ＣＤＧ－Ｉｄ）、ＡＬＧ６－ＣＤＧ（ＣＤＧ－Ｉｃ）、ＡＬＧ８－ＣＤＧ（ＣＤＧ－Ｉｈ）、ＡＬＧ９－ＣＤＧ（ＣＤＧ－ＩＬ）、アルカプトン尿症、アルパース症候群、アルファ－１アンチトリプシン欠損症、アルファ－ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ欠損症、アルファ－マンノシドーシス、アミノアシラーゼ１欠損症、アデノシントリホスファターゼ欠損症に起因する貧血、鉄芽球性貧血および脊髄小脳失調症、見かけのミネラルコルチコイド過剰症、アルギナーゼ欠損症、アルギニノコハク酸尿症、芳香族Ｌ－アミノ酸デカルボキシラーゼ欠損症、関節拘縮症腎臓機能障害胆汁うっ滞症候群、Ａｒｔｓ症候群、アスパルチルグリコサミン尿症、眼球運動失行を伴う運動失調症１型、ビタミンＥ欠損を伴う運動失調症、無トランスフェリン血症、サポシンＣ欠損に起因する非定型型ゴーシェ病（ゴーシェ病）、自己免疫性多腺性症候群２型、常染色体優性神経セロイドリポフスチン症４Ｂ、常染色体優性視神経萎縮および白内障、常染色体優性視神経萎縮プラス症候群、常染色体劣性神経セロイドリポフスチン症４Ａ（成人神経セロイドリポフスチン症）、常染色体劣性痙性運動失調症４、常染色体劣性脊髄小脳失調症９、Ｂ４ＧＡＬＴ１－ＣＤＧ（ＣＤＧ－ＩＩｄ）、バンツー鉄沈着症、バース症候群、バーター症候群、出生前バーター症候群１型、出生前バーター症候群２型、バーター症候群３型、バーター症候群４型、ベータケトチオラーゼ欠損症、ビオチン－チアミン応答性大脳基底核疾患、ビオチニダーゼ欠損症、ブヨルンスタッド症候群、ブルーダイアパー症候群、カルバモイルリン酸シンテターゼ１欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１Ａ欠損症、カルニチン－アシルカルニチントランスロカーゼ欠損症、カルノシン血症、中枢性尿崩症、大脳葉酸欠損症、脳腱黄色腫症、神経セロイドリポフスチン症１、シャナリン－ドルフマン症候群、チェディアック－東症候群、ＣＨＩＬＤ症候群、小児期低ホスファターゼ症、小児期発症大脳Ｘ連鎖性副腎白質ジストロフィー、コレステリルエステル蓄積症、軟骨石灰化症１、軟骨石灰化症２、アパタイト結晶沈着に起因する軟骨石灰化症、点状軟骨異形成症１、Ｘ連鎖劣性、慢性進行性外眼筋麻痺、カイロミクロン蓄積病、シトルリン輸送欠陥、ＣＯＧ１－ＣＤＧ（ＣＤＧ－ＩＩｇ）、ＣＯＧ４－ＣＤＧ（ＣＤＧ－ＩＩｊ）、ＣＯＧ５－ＣＤＧ（ＣＤＧ－ＩＩｉ）、ＣＯＧ７－ＣＤＧ（ＣＤＧ－ＩＩｅ）、ＣＯＧ８－ＣＤＧ（ＣＤＧ－ＩＩｈ）、複合型酸化的リン酸化欠損症１６、先天性胆汁酸合成欠陥１型、先天性胆汁酸合成欠陥２型、先天性グリコシル化障害Ｉ／ＩＩＸ型、先天性赤血球形成異常性貧血２型、先天性赤血球生成性ポルフィリン症、先天性ラクターゼ欠損症、知的障害を伴うまたは伴わない先天性筋ジストロフィー－ジストログリカノパチー（Ｂ型）、銅欠損症、家族性良性、ＣｏＱ応答性ＯＸＰＨＯＳ欠損症、クリグラー・ナジャー症候群１型、クリグラー－ナジャー症候群２型、シスチノーシス、シスチノーシス、眼性非ネフロパシー、シトクロムｃオキシダーゼ欠損症、Ｄ－２－ヒドロキシグルタル酸尿症、Ｄ－二機能性タンパク質欠損症、Ｄ－グリセリン酸血症、ダノン病、ＤＣＭＡ症候群、ＤＤＯＳＴ－ＣＤＧ（ＣＤＧ－Ｉｒ）、聴覚喪失、ジストニア、および大脳白質形成不全症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、デスモステロール症、ダイヤモンド－ブラックファン貧血、ジカルボン酸アミノ酸尿症、ジヒドロリポアミドデヒドロゲナーゼ欠損症、ジヒドロプテリジンレダクターゼ欠損症、ジヒドロピリミジナーゼ欠損症、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ欠損症、口渇誘発性尿崩症、ＤＯＬＫ－ＣＤＧ（ＣＤＧ－Ｉｍ）、Ｄｏｐａ応答性ジストニア、ドパミンベータヒドロキシラーゼ欠損症、ダウリング－デゴス病、ＤＰＡＧＴ１－ＣＤＧ（ＣＤＧ－Ｉｊ）、ＤＰＭ１－ＣＤＧ（ＣＤＧ－Ｉｅ）、ＤＰＭ２－ＣＤＧ、ＤＰＭ３－ＣＤＧ（ＣＤＧ－Ｉｏ）、デュビン－ジョンソン症候群、プロサポシン欠損に起因する脳症（スフィンゴリピドーシス）、赤血球生成性プロトポルフィリン症、骨髄悪性腫瘍と関連付けられる赤血球生成性ウロポルフィリン症、エチルマロン酸脳症、ファブリー病、家族性ＨＤＬ欠損症、家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症１型、家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症２型、家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症３型、家族性ＬＣＡＴ欠損症、家族性部分的リポジストロフィー２型、ファンコニ・ビッケル症候群、ファーバー病、致死性乳児脳筋症、脂肪酸ヒドロキシラーゼ関連神経変性、魚眼病、フルクトース－１，６－ビスホスファターゼ欠損症、フコシドーシス、福山型筋ジストロフィー、フマラーゼ欠損
症、ガラクトキナーゼ欠損症、ガラクトシアリドーシス、ガンマアミノ酪酸トランスアミナーゼ欠損症、ガンマ－シスタチオナーゼ欠損症、ゴーシェ病、ゴーシェ病－眼筋麻痺－心臓血管石灰化（ゴーシェ病）、周生期致死性ゴーシェ病、ゴーシェ病１型、ゴーシェ病２型、ゴーシェ病３型、妊娠尿崩症、ジルベール症候群、ギテルマン症候群、グルコーストランスポーター１型欠損症候群、グルコース－ガラクトース吸収不良症、グルタミン酸ホルムイミノトランスフェラーゼ欠損症、グルタミン欠損症、先天性、グルタル酸血症Ｉ型、グルタル酸血症ＩＩ型、グルタル酸血症ＩＩＩ型、グルタチオンシンテターゼ欠損症、グルタチオン尿症、グリシンＮ－メチルトランスフェラーゼ欠損症、グリコーゲン貯蔵病８、グリコーゲン貯蔵病０型、肝臓、グリコーゲン貯蔵病１２型、グリコーゲン貯蔵病１３型、グリコーゲン貯蔵病１Ａ型、グリコーゲン貯蔵病１Ｂ型、グリコーゲン貯蔵病３型、グリコーゲン貯蔵病５型、グリコーゲン貯蔵病６型、グリコーゲン貯蔵病７型、糖タンパク質蓄積症、ＧＭ１ガングリオシドーシス１型、ＧＭ１ガングリオシドーシス２型、ＧＭ１ガングリオシドーシス３型、ＧＭ３シンターゼ欠損症、ＧＲＡＣＩＬＥ症候群、グリーンバーグ異形成症、ＧＴＰシクロヒドロラーゼＩ欠損症、グアニジノ酢酸メチルトランスフェラーゼ欠損症、脈絡膜および網膜の脳回転状萎縮症、ハイム－ムンク症候群、ハートナップ病、ホーキンシン尿症、ヘモクロマトーシス２型、ヘモクロマトーシス３型、ヘモクロマトーシス４型、肝臓リパーゼ欠損症、骨髄肝性ポルフィリン症、遺伝性アミロイドーシス、遺伝性コプロポルフィリン症、遺伝性葉酸吸収不良症、遺伝性フルクトース不耐症、遺伝性過剰驚愕症、遺伝性多発性骨軟骨腫、遺伝性感覚自律神経性ニューロパチー１Ｅ型、遺伝性感覚性ニューロパチー１型、ヘルマンスキー・パドラック症候群２、ヒスチジン血症、ＨＭＧ ＣｏＡリアーゼ欠損症、ホモカルノシン症、ホモシステイン血症、ＣＢＳ欠損に起因するホモシスチン尿症、ＭＴＨＦＲ欠損症に起因するホモシスチン尿症、ハーラー症候群、ハーラー－シャイエ症候群、ヒドロキシキヌレニン尿症、高ＩｇＤ症候群、高ベータアラニン血症、グリコシルホスファチジルイノシトール欠損症に起因する凝固性亢進症候群、高血糖症、グルコキナーゼ欠損に起因する高インシュリン症、高インシュリン症－高アンモニア血症症候群、高脂血症３型、高リポタンパク質血症５型、高リジン血症、デヒドラターゼ欠損に起因する高フェニルアラニン血症、高プロリン血症、高プロリン血症２型、高トリプトファン血症、低リポタンパク血症、低ホスファターゼ症、Ｉ細胞病、イマースルンド－グラスベック症候群、イミノグリシン尿症、封入体ミオパチー２、封入体ミオパチー３、乳児性遊離シアル酸蓄積症（遊離シアル酸蓄積症）、乳児性神経軸索ジストロフィー、乳児発症性脊髄小脳失調症、インスリン様増殖因子Ｉ欠損症、内因性因子欠損症、イソブチリル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、イソ吉草酸血症、神崎病、カーンズ－セイヤー症候群、サポシンＡ欠損症に起因する非定型クラッベ病、Ｌ－２－ヒドロキシグルタル酸尿症、Ｌ－アルギニン：グリシンアミジノトランスフェラーゼ欠損症、乳酸デヒドロゲナーゼＡ欠損症、乳酸デヒドロゲナーゼ欠損症、ラトステロロシス、ＬＣＨＡＤ欠損症、レーバー遺伝性視神経症、リー症候群、フランス系カナダ人型、レッシュ・ナイハン症候群、乳児期のロイシン感受性低血糖症、白質脳症－ジストニア－運動ニューロパチー、脳幹および脊髄の関与および乳酸上昇を伴う白質脳症、肢帯型筋ジストロフィー２Ｉ型、肢帯型筋ジストロフィー２Ｋ型、肢帯型筋ジストロフィー２Ｍ型、肢帯型筋ジストロフィー２Ｎ型、肢帯型筋ジストロフィー２Ｏ型、肢帯型筋ジストロフィー２Ｔ型（肢帯型筋ジストロフィー）、２Ｃ型、リパーゼ欠損症複合型、リポ酸シンテターゼ欠損症、ウルバッハ・ビーテのリポイド蛋白症、ロウ眼脳腎症候群、リジン尿性タンパク質不耐症、マロニル－ＣｏＡデカルボキシラーゼ欠損症、ＭＡＮ１Ｂ１－ＣＤＧ、マンノース結合性レクチンタンパク質欠損症、マンノシドーシス、ベータＡ、リソソーム性、メープルシロップ尿症１Ａ型、メープルシロップ尿症１Ｂ型、メープルシロップ尿症２型、母性高フェニルアラニン血症、母性遺伝型糖尿病および聴覚喪失、中鎖アシル－コエンザイムＡデヒドロゲナーゼ欠損症、ジヒドロ葉酸レダクターゼ欠損に起因する巨赤芽球性貧血、メンケス病、異染性白質ジストロフィー、サポシンＢ欠損に起因する異染性白質ジストロフィー、メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ欠損症、メチルコバラミン欠損症ｃｂｌ Ｇ型、ホモシスチン尿症を伴うメチルマロン酸血症ｃｂｌＣ型、ホモシス
チン尿症を伴うメチルマロン酸血症ｃｂｌＤ型、ホモシスチン尿症を伴うメチルマロン酸血症ｃｂｌＦ型、ホモシスチン尿症を伴うメチルマロン酸血症ｃｂｌＪ型、メチルマロン酸尿症、ｃｂｌＡ型、メチルマロン酸尿症、ｃｂｌＢ型、メバロン酸尿症、ＭＧＡＴ２－ＣＤＧ（ＣＤＧ－ＩＩａ）、軽度フェニルケトン尿症、ミトコンドリア複合体Ｉ欠損症、ミトコンドリア複合体ＩＩ欠損症、ミトコンドリア複合体ＩＩＩ欠損症、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群、メチルマロン酸尿症を伴う脳筋症の形態、ミトコンドリアＤＮＡ関連リー症候群、ミトコンドリア脳筋症乳酸アシドーシスおよび卒中様エピソード、糖尿病を伴うミトコンドリアミオパチー、乳酸アシドーシスを伴うミトコンドリアミオパチー、ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群、ミトコンドリア三機能性タンパク質欠損症、ＭＯＧＳ－ＣＤＧ（ＣＤＧ－ＩＩｂ）、モール－トラネブジェルグ（Ｍｏｈｒ－Ｔｒａｎｅｂｊａｅｒｇ）症候群、モリブデン補因子欠損症、単一遺伝子糖尿病、モルキオ症候群Ｂ、ＭＰＤＵ１－ＣＤＧ（ＣＤＧ－Ｉｆ）、ＭＰＩ－ＣＤＧ（ＣＤＧ－Ｉｂ）、ＭＰＶ１７関連肝脳
ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群、ムコリピドーシスＩＩＩアルファ／ベータ、ムコリピドーシス４型、ムコ多糖症ＩＩ型、ムコ多糖症ＩＩＩ型、ムコ多糖症ＩＩＩＡ型、ムコ多糖症ＩＩＩＢ型、ムコ多糖症ＩＩＩＣ型、ムコ多糖症ＩＩＩＤ型、ムコ多糖症ＩＶＡ型、ムコ多糖症ＶＩ型、ムコ多糖症ＶＩＩ型、複数の先天異常－低血圧－発作症候群、複数の先天異常－低血圧－発作症候群２型、多発性内分泌腺腫症２Ｂ型、マルチプルスルファターゼ欠損症、多発性対称性脂肪腫症、筋眼脳病、筋ジストロフィー、先天性、巨大円錐型、筋肉ホスホリラーゼキナーゼ欠損症、筋拘縮型エーラース－ダンロス症候群、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇、再発性ミオグロビン尿症、Ｎアセチルトランスフェラーゼ欠損症、Ｎ－アセチル－アルファ－Ｄ－ガラクトサミニダーゼ欠損症ＩＩＩ型、Ｎ－アセチルグルタミン酸シンターゼ欠損症、ＮＢＩＡ／ＤＹＴ／ＰＡＲＫ－ＰＬＡ２Ｇ６、新生児副腎白質ジストロフィー、新生時ヘモクロマトーシス、シトリン欠損により引き起こされる新生児肝臓内胆汁うっ滞、腎性尿崩症、ニュー・ラキソバ（Ｎｅｕ Ｌａｘｏｖａ）症候群、神経フェリチン症、神経セロイドリポフスチン症１０、神経セロイドリポフスチン症２、神経セロイドリポフスチン症３、神経セロイドリポフスチン症５、神経セロイドリポフスチン症６、神経セロイドリポフスチン症７、神経セロイドリポフスチン症９、ニューロパチー・運動失調症。網膜色素変性症症候群、ミオパチーを伴う中性脂質蓄積症、ニーマン－ピック病Ａ型、ニーマン－ピック病Ｂ型、ニーマン－ピック病Ｃ１型、ニーマン－ピック病Ｃ２型、ノーザン癲癇、他に指定されていない３－ＭＧＡ尿症型、オクシピタル・ホーン症候群、眼白皮症１型、眼皮膚白皮症１型、眼皮膚白皮症１Ｂ型、眼皮膚白皮症２型、眼皮膚白皮症３型、ＯＰＡ３欠陥、視神経萎縮症１、オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症、オルニチントランスロカーゼ欠損症候群、オロチン酸尿症１型、パピヨン・ルフェーブル症候群、パーキンソン病９型、発作性夜間ヘモグロビン尿症、ピアソン症候群、ペントース尿症、永久性新生児糖尿病、ペルオキシソーム形成障害、ペルオキシソーム障害、ペロー症候群、ピータース・プラス症候群、ＰＧＭ１－ＣＤＧ、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠損症、ホスホリボシルピロリン酸シンテターゼ欠損症、ＰＭＭ２－ＣＤＧ（ＣＤＧ－Ｉａ）、橋小脳形成不全症６型、晩発性皮膚ポルフィリン症、原発性カルニチン欠損症、原発性高シュウ酸尿症１型、原発性高シュウ酸尿症２型、原発性高シュウ酸尿症３型、二次的な低カルシウム血症を伴う原発性低マグネシウム血症、進行性外眼筋麻痺、常染色体劣性１、進行性家族性肝臓内胆汁うっ滞１、進行性家族性肝臓内胆汁うっ滞２型、進行性家族性肝臓内胆汁うっ滞３型、プロリダーゼ欠損症、プロピオン酸血症、偽コリンエステラーゼ欠損症、偽新生児副腎白質ジストロフィー、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ欠損症、濃化異骨症、ピリドキサール５’－リン酸依存性癲癇、ピリドキシン依存性癲癇、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体欠損症、ピルビン酸デヒドロゲナーゼホスファターゼ欠損症、ピルビン酸キナーゼ欠損症、レフサム病、ピペコール酸血症の増加を伴うレフサム病、レフサム病、乳児型、腎臓糖尿、腎臓低マグネシウム血症２、腎臓低マグネシウム血症－６、腎臓細尿管症、糖尿病、およびミトコンドリアＤＮＡの複製に起因する
小脳運動失調症、ＲＦＴ１－ＣＤＧ（ＣＤＧ－Ｉｎ）、肢根点状軟骨異形成症３型（肢根点状軟骨異形成症）、ローター症候群、サッカロピン尿症、サラ病（遊離シアル酸蓄積症）、サルコシン血症、シャイエ症候群、シムケ免疫性骨異形成症、シンドラー病１型、蝸牛様骨盤異形成症、ＳＣＯＴ欠損症、シーブルー組織球増加症、センゲルス症候群、感覚失調性ニューロパチー、構音障害、および眼麻痺、セピアプテリンレダクターゼ欠損症、重症複合免疫不全症、短鎖アシル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、シアリドーシスＩ型、シアリドーシスＩＩ型、シアル酸尿症、フランス型、鉄芽球性貧血およびミトコンドリアミオパチー、シトステロール血症、シェーグレン－ラルソン症候群、ＳＬＣ３５Ａ１－ＣＤＧ（ＣＤＧ－ＩＩｆ）、ＳＬＣ３５Ａ２－ＣＤＧ、ＳＬＣ３５Ｃ１－ＣＤＧ（ＣＤＧ－ＩＩｃ）、スミス－レムリ－オピッツ症候群、痙性対麻痺７、脊髄小脳失調症２８、常染色体劣性脊髄小脳失調症３、脊椎肋骨異骨症１、脊椎肋骨異骨症２、脊椎肋骨異骨症３、脊椎肋骨異骨症４、脊椎肋骨異骨症５、脊椎肋骨異骨症６、脊椎異形成型エーラース－ダンロス症候群、脊椎骨端骨幹端異形成症関節弛緩症、ＳＲＤ５Ａ３－ＣＤＧ（ＣＤＧ－Ｉｑ）、ＳＳＲ４－ＣＤＧ、コハク酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ欠損症、タンジール病、テイ－サックス病、チアミン応答性巨赤芽球性貧血症候群、チオプリンＳメチルトランスフェラーゼ欠損症、チグリン酸血症、ＴＭＥＭ１６５－ＣＤＧ（ＣＤＧ－ＩＩｋ）、トランスアルドラーゼ欠損症、トランスコバラミン１欠損症、一過性新生児糖尿病、トレハラーゼ欠損症、トリメチルアミン尿症、トリオースリン酸イソメラーゼ欠損症、チロシンヒドロキシラーゼ欠損症、一過性チロシン－オキシダーゼ欠損症、チロシン血症１型、チロシン血症２型、チロシン血症３型、尿素サイクル障害、バリン血症、異型ポルフィリン症、ＶＬＣＡＤ欠損症、ウォーカー－ワールブルグ症候群、ウィルソン病、ウォルフラム症候群、ウォルマン病、皺の多い皮膚症候群、Ｘ連鎖性副腎白質ジストロフィー、Ｘ連鎖性シャルコー－マリー－トゥース病５型、Ｘ連鎖性クレアチン欠損症、Ｘ連鎖性優性点状軟骨異形成症２、Ｘ連鎖性鉄芽球性貧血、キサンチン尿症１型、キサンチン尿症２型ならびにツェルウェーガー症候群。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図1E】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】

【図31】

【図32】

【図33】

【図34】

【図35】

【図36】

【図37】

【図38】

【図39A】

【図39B】

【図40】

【図41】

【図42】

【図43】

【図44】

【配列表】

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【国際調査報告】