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特表2023-505126肥満症の処置のためのグルカゴン及びＧＬＰ－１のコアゴニストを使用する組合せ治療
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-02-08
(54)【発明の名称】肥満症の処置のためのグルカゴン及びＧＬＰ－１のコアゴニストを使用する組合せ治療
(51)【国際特許分類】
A61K 38/26 20060101AFI20230201BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20230201BHJP
A61K 31/351 20060101ALI20230201BHJP
A61K 31/155 20060101ALI20230201BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20230201BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230201BHJP
C07K 14/605 20060101ALI20230201BHJP
【ＦＩ】
A61K38/26
A61P3/10
A61K31/351
A61K31/155
A61P3/04
A61P43/00 121
C07K14/605 ZNA
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022532645
(86)(22)【出願日】2020-12-01
(85)【翻訳文提出日】2022-05-31
(86)【国際出願番号】 US2020062695
(87)【国際公開番号】W WO2021113233
(87)【国際公開日】2021-06-10
(31)【優先権主張番号】62/943,014
(32)【優先日】2019-12-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】504333972
【氏名又は名称】メディミューン，エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】100106518
【弁理士】
【氏名又は名称】松谷 道子
(74)【代理人】
【識別番号】100138911
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻井 陽子
(72)【発明者】
【氏名】フロル，アルマンド
(72)【発明者】
【氏名】アンベリー，フィリップ
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
4C206
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA01
4C084AA02
4C084BA01
4C084BA08
4C084BA19
4C084BA44
4C084DB35
4C084MA02
4C084MA65
4C084MA66
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZA70
4C084ZC35
4C084ZC75
4C086AA01
4C086AA02
4C086BA07
4C086MA03
4C086MA04
4C086MA52
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA70
4C086ZC35
4C086ZC75
4C206AA01
4C206AA02
4C206HA31
4C206MA03
4C206MA04
4C206MA72
4C206NA05
4C206NA14
4C206ZA60
4C206ZC35
4C206ZC75
4H045AA10
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA18
4H045BA55
4H045EA27
4H045FA34
(57)【要約】
ヒト患者において、血糖調節を改善し、体重を減少させ、及び／又は２型真性糖尿病を処置する方法であって、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド、ダパグリフロジン、及びメトホルミンを投与するステップを含む方法が、本明細書において提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
血糖調節の改善を必要とするヒト患者において血糖調節を改善する方法であって、前記患者に、血糖調節を改善するために十分な量の、（ｉ）コタデュチド（配列番号４）、
（ｉｉ）ダパグリフロジン、及び
（ｉｉｉ）メトホルミン
を投与するステップを含む方法。
【請求項2】
体重減少を必要とするヒト患者において体重を減少させる方法であって、前記患者に、体重を減少させるために十分な量の、（ｉ）コタデュチド（配列番号４）、
（ｉｉ）ダパグリフロジン、及び
（ｉｉｉ）メトホルミン
を投与するステップを含む方法。
【請求項3】
２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）の処置が必要なヒト患者においてＴ２ＤＭを処置する方法であって、前記患者に、Ｔ２ＤＭを処置するために十分な量の、（ｉ）コタデュチド（配列番号４）、
（ｉｉ）ダパグリフロジン、及び
（ｉｉｉ）メトホルミン
を投与するステップを含む方法。
【請求項4】
前記コタデュチドが、少なくとも１日２０μｇの初期用量で投与され、その後、それより高い第２用量で投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記コタデュチドが、前記第２用量の投与後に第３用量で投与され、前記第３用量は前記第２用量より高く、任意選択により、前記第３用量は１日６００μｇを超えず、又は前記第３用量は１日３００μｇを超えない、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記初期用量が約７日間～約１４日間投与される、請求項４又は５に記載の方法。
【請求項7】
前記コタデュチドが、１日１００μｇの初期用量で７日間、１日２００μｇの第２用量で次の７日間、その後、１日３００μｇの用量で投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記コタデュチドが注射によって投与され、任意選択により、前記投与が皮下である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記ダパグリフロジンが、１日５ｍｇ又は１０ｍｇの用量で、任意選択により１日１０ｍｇの用量で投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記ダパグリフロジンが経口投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記メトホルミンが、１日５００ｍｇ～２５５０ｍｇ、１日５００ｍｇ～２０００ｍｇ、１日５００ｍｇ～１０００ｍｇ、又は１日５００ｍｇ～８５０ｍｇの用量で投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記メトホルミンが経口投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記投与が、前記患者における混合食負荷試験（ＭＭＴＴ）血漿グルコース曲線下面積（ＡＵＣ）０～４時間を減少させる、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記投与が、前記患者における前記ＭＭＴＴ血漿グルコースＡＵＣ０～４時間を、少なくとも２５ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、少なくとも５０ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、少なくとも７５ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、少なくとも１００ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、又は少なくとも１５０ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ減少させる、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記投与が、前記患者におけるパーセントＭＭＴＴ血漿グルコースＡＵＣ０～４時間を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、又は少なくとも２０％減少させる、請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項16】
前記投与が、前記患者における持続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）グルコースＡＵＣ０～２４を減少させる、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記投与が、前記患者におけるＣＧＭグルコースＡＵＣ０～２４を、少なくとも２００ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、少なくとも２５０ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、少なくとも３００ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、少なくとも３５０ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、少なくとも４００ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、少なくとも４５０ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、少なくとも５００ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、少なくとも５５０ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、少なくとも６００ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、又は少なくとも６５０ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ減少させる、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記投与が、前記患者における２４時間ＣＧＭ平均グルコースを減少させる、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
前記投与が、前記患者における２４時間ＣＧＭ平均グルコースを、少なくとも１０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも１５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも２０ｍｇ／ｄＬ、又は少なくとも２５ｍｇ／ｄＬ減少させる、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
前記投与が、前記患者におけるＣＧＭグルコースの標準偏差（ＳＤ）を少なくとも５ｍｇ／ｄＬ減少させる、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
前記投与が、前記患者におけるグルコース可動域のＣＧＭ平均振幅（ＭＡＧＥ）を、少なくとも１０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも１５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも２０ｍｇ／ｄＬ、又は少なくとも２５ｍｇ／ｄＬ減少させる、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
前記投与が、前記患者における空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）を減少させる、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記投与が、前記患者におけるＦＰＧを、少なくとも５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも１０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも１５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも２０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも２５ｍｇ／ｄＬ、又は少なくとも３０ｍｇ／ｄＬ減少させる、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
前記投与が、前記患者におけるヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）を、少なくとも０．５％又は少なくとも１％減少させる、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
前記投与が、前記患者の体重を、少なくとも２ｋｇ又は少なくとも３ｋｇ減少させる、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
前記減少が、前記コタデュチドの初期投与から２８日以内に生じる、請求項１３～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
前記投与が、前記患者において正常血糖のグルコースレベルをもたらす、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
前記投与が、前記患者において高血糖のグルコースレベルを防止する、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
前記投与が、前記患者において血糖調節を改善する、請求項２～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
前記投与が、前記患者において体重を減少させる、請求項１及び３～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
前記投与が、前記患者においてＴ２ＤＭを処置する、請求項１、２、及び４～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
前記投与が少なくとも４週間にわたる、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
前記投与が食事及び運動を補助するものである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
前記患者が、≧２５ｋｇ／ｍ２～≦４０ｋｇ／ｍ２のボディマス指数（ＢＭＩ）を有する、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
前記患者が、≧７．０％～≦１０．０％のヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）を有する、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
前記患者がＴ２ＤＭに罹患している、請求項１、２、４～３０、及び３２～３５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
電子ファイルで提出された配列表の参照
本願とともに提出されるＡＳＣＩＩテキストファイル（名称：Ｓｅｑｕｅｎｃｅｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ；サイズ：１，７６３バイト；作成日：２０１９年１２月２日）の電子ファイルで提出された配列表の内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。
本願とともに提出されるＡＳＣＩＩテキストファイル（名称：Ｓｅｑｕｅｎｃｅｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ；サイズ：１，７６３バイト；作成日：２０１９年１２月２日）の電子ファイルで提出された配列表の内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【0002】
肥満症及び糖尿病の発生率は、流行の割合にまで上昇してきた。糖尿病は、インスリン産生、インスリン作用、又はその両方の不具合から生じる高レベルの血中グルコースを特徴とする。２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）は、糖尿病と診断された全症例の約９０～９５パーセントを占め、２型糖尿病のリスクは体重増加に伴って上昇する。２型糖尿病の有病率は、肥満症に罹患している人では、標準体重の成人より３～７倍高く、ボディマス指数（ＢＭＩ）が３５ｋｇ／ｍ２より高い人では、その傾向が２０倍高い。しかしながら、体重が減少すると、２型糖尿病を改善、制御、又は治癒することができる。
【0003】
グルカゴン及びＧＬＰ－１は両者とも、そのそれぞれの受容体でアゴニストとして作用し、体重減少に有効であることが示されている。ある特定のＧＬＰ－１類似体は、肥満症の処置用に販売されており、又は開発中であり、例えば、リラグルチド（ＶＩＣＴＯＺＡ（登録商標）、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ製）及びエキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ／Ａｍｙｌｉｎ製）が挙げられる。グルカゴン／ＧＬＰ－１アゴニストペプチドもまた、特許文献１に開示されている。
【0004】
幾つかの治療が血中グルコース調節のために利用可能であるが、現在、有意な体重減少を実現する治療はなく、患者にとって満たされていないニーズは依然として大きい。患者の５０パーセントは、グルコース調節のための経口単剤治療（通常、メトホルミンによる）から進行して、１０年以内にインスリンを開始するが、インスリンを開始する前に複数の経口組合せ治療を受けることが多い。インスリンを使用すると、体重増加が悪化し、インスリン治療の開始から１年目で６ｋｇも増加する可能性がある。この体重増加は、インスリン抵抗性を高める可能性があり、高血圧症、脂質異常症、及び心血管の主要有害事象のリスク増大につながる。インスリン抵抗性の低減については、有意な体重減少（＞５％）が、インスリン抵抗性を低減するための最適な介入であるが、現時点でこれを確実に達成できる手段は、集中的な食事及びライフスタイルへの介入、及び／又は肥満外科手術のみである。
【0005】
２剤治療としてのダパグリフロジンとメトホルミンとの組合せは、Ｔ２ＤＭの対象において大規模に研究され、良好なリスク・ベネフィットプロファイルが立証されている。しかしながら、５２週間にわたるＨｂＡ１ｃ及び体重に対する効果はわずかである（ＨｂＡ１ｃはベースラインの７．７％から、－０．５２％、体重減少は約３ｋｇ）。より長期にわたる場合、疾患修飾にはそれより大きな効果が最適であり得る。
【0006】
したがって、ヒト患者において有害作用を回避しながら、血糖調節を改善し、体重を減少させ、及び２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を処置する有効な方法が依然として必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【特許文献1】国際公開第２０１４／０９１３１６号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
ヒト患者において、血糖調節を改善し、体重を減少させ、２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を処置する方法であって、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド、ダパグリフロジン、及びメトホルミンを投与するステップを含む方法が、本明細書において提供される。
【課題を解決するための手段】
【0009】
血糖調節の改善を必要とするヒト患者において血糖調節を改善する方法であって、当該患者に、血糖調節を改善するために十分な量の、（ｉ）コタデュチド（配列番号４）、（ｉｉ）ダパグリフロジン、及び（ｉｉｉ）メトホルミンを投与するステップを含む方法が、本明細書において提供される。
【0010】
体重減少を必要とするヒト患者において体重を減少させる方法であって、当該患者に、体重を減少させるために十分な量の、（ｉ）コタデュチド（配列番号４）、（ｉｉ）ダパグリフロジン、及び（ｉｉｉ）メトホルミンを投与するステップを含む方法が、本明細書において提供される。
【0011】
２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）の処置が必要なヒト患者においてＴ２ＤＭを処置する方法であって、当該患者に、Ｔ２ＤＭを処置するために十分な量の、（ｉ）コタデュチド（配列番号４）、（ｉｉ）ダパグリフロジン、及び（ｉｉｉ）メトホルミンを投与するステップを含む方法が、本明細書において提供される。
【0012】
一部の態様において、コタデュチドは、少なくとも１日２０μｇの初期用量で投与され、その後、それより高い第２用量で投与される。一部の態様において、コタデュチドは、第２用量の投与後に第３用量で投与され、第３用量は第２用量より高く、任意選択により、第３用量は１日６００μｇを超えず、又は第３用量は１日３００μｇを超えない。一部の態様において、初期用量は、約７日間～約１４日間投与される。
【0013】
一部の態様において、コタデュチドは、１日１００μｇの初期用量で７日間、１日２００μｇの第２用量で次の７日間、その後、１日３００μｇの用量で投与される。一部の態様において、コタデュチドは注射によって投与され、任意選択により、投与は皮下である。
【0014】
一部の態様において、ダパグリフロジンは、１日５ｍｇ又は１０ｍｇの用量で、任意選択により１日１０ｍｇの用量で投与される。一部の態様において、ダパグリフロジンは経口投与される。
【0015】
一部の態様において、メトホルミンは、１日５００ｍｇ～２５５０ｍｇ、１日５００ｍｇ～２０００ｍｇ、１日５００ｍｇ～１０００ｍｇ、又は１日５００ｍｇ～８５０ｍｇの用量で投与される。一部の態様において、メトホルミンは経口投与される。
【0016】
一部の態様において、投与は、患者における混合食負荷試験（ＭＭＴＴ）血漿グルコース曲線下面積（ＡＵＣ）０～４時間を減少させる。一部の態様において、投与は、患者におけるＭＭＴＴ血漿グルコースＡＵＣ０～４時間を、少なくとも２５ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、少なくとも５０ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、少なくとも７５ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、少なくとも１００ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、又は少なくとも１５０ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ減少させる。一部の態様において、投与は、患者におけるパーセントＭＭＴＴ血漿グルコースＡＵＣ０～４時間を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、又は少なくとも２０％減少させる。
【0017】
一部の態様において、投与は、患者における持続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）グルコースＡＵＣ０～２４を減少させる。一部の態様において、投与は、患者におけるＣＧＭグルコースＡＵＣ０～２４を、少なくとも２００ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、少なくとも２５０ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、少なくとも３００ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、少なくとも３５０ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、少なくとも４００ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、少なくとも４５０ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、少なくとも５００ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、少なくとも５５０ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、少なくとも６００ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、又は少なくとも６５０ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ減少させる。
【0018】
一部の態様において、投与は、患者における２４時間ＣＧＭ平均グルコースを減少させる。一部の態様において、投与は、患者における２４時間ＣＧＭ平均グルコースを、少なくとも１０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも１５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも２０ｍｇ／ｄＬ、又は少なくとも２５ｍｇ／ｄＬ減少させる。
【0019】
一部の態様において、投与は、患者におけるＣＧＭグルコースの標準偏差（ＳＤ）を少なくとも５ｍｇ／ｄＬ減少させる。
【0020】
一部の態様において、投与は、患者におけるグルコース可動域のＣＧＭ平均振幅（ＭＡＧＥ）を、少なくとも１０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも１５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも２０ｍｇ／ｄＬ、又は少なくとも２５ｍｇ／ｄＬ減少させる。
【0021】
一部の態様において、投与は、患者における空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）を減少させる。一部の態様において、投与は、患者におけるＦＰＧを、少なくとも５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも１０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも１５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも２０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも２５ｍｇ／ｄＬ、又は少なくとも３０ｍｇ／ｄＬ減少させる。
【0022】
一部の態様において、投与は、患者におけるヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）を、少なくとも０．５％又は少なくとも１％減少させる。
【0023】
一部の態様において、投与は、患者の体重を、少なくとも２ｋｇ又は少なくとも３ｋｇ減少させる。
【0024】
一部の態様において、その減少は、コタデュチドの初期投与から２８日以内に生じる。
【0025】
一部の態様において、投与は、患者において正常血糖のグルコースレベルをもたらす。
【0026】
一部の態様において、投与は、患者において高血糖のグルコースレベルを防止する。
【0027】
一部の態様において、投与は、患者において血糖調節を改善する。
【0028】
一部の態様において、投与は、患者において体重を減少させる。
【0029】
一部の態様において、投与は、患者においてＴ２ＤＭを処置する。
【0030】
一部の態様において、投与は、少なくとも４週間にわたる。
【0031】
一部の態様において、投与は、食事及び運動を補助するものである。
【0032】
一部の態様において、患者は、≧２５ｋｇ／ｍ２～≦４０ｋｇ／ｍ２のボディマス指数（ＢＭＩ）を有する。一部の態様において、患者は、≧７．０％～≦１０．０％のヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）を有する。一部の態様において、患者はＴ２ＤＭに罹患している。
【図面の簡単な説明】
【0033】
【図1】コタデュチド（ＭＥＤＩ０３８２；配列番号４）の化学構造、化学式（Ｃ１６７Ｈ２５２Ｎ４２Ｏ５５）、及び分子量（３７２８．０９）を示す。
【図2】ダパグリフロジンとメトホルミンとの２剤治療を受けている患者におけるコタデュチド（「ＭＥＤＩ０３８２」）の試験のフローチャートを示す （実施例１を参照）。
【発明を実施するための形態】
【0034】
Ｉ．定義
本開示の全体にわたり、「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」実体という用語は、１つ又は複数のその実体を指し、例えば、「１つのポリヌクレオチド（ａ ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）」は、１つ又は複数のポリヌクレオチドを表すと理解される。このため、「１つの（ａ）」（又は「１つの（ａｎ）」）、「１つ又は複数の」及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書では互換的に使用することができる。
本開示の全体にわたり、「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」実体という用語は、１つ又は複数のその実体を指し、例えば、「１つのポリヌクレオチド（ａ ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）」は、１つ又は複数のポリヌクレオチドを表すと理解される。このため、「１つの（ａ）」（又は「１つの（ａｎ）」）、「１つ又は複数の」及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書では互換的に使用することができる。
【0035】
さらに、「及び／又は」は、本明細書で使用される場合、２つの特定の特徴又は構成要素の各々の、他方を伴う又は伴わない特定の開示とみなされるべきである。したがって、「及び／又は」という用語は、本明細書で「Ａ及び／又はＢ」のような表現で使用される場合、「Ａ及びＢ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ」（単独）、及び「Ｂ」（単独）を含むものとする。同様に、「及び／又は」という用語は、「Ａ、Ｂ、及び／又はＣ」のような表現で使用される場合、以下の態様：Ａ、Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ又はＣ；Ａ又はＣ；Ａ又はＢ；Ｂ又はＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；並びにＣ（単独）の各々を包含するものとする。
【0036】
態様が「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語を用いて本明細書に記載される場合は常に、「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び／又は「～から実質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語で記載される別の類似の態様も提供されることを理解されたい。特定のアミノ酸配列を「含む」ペプチドは、当該アミノ酸配列を含有するペプチドを指し、この場合、当該ペプチドは、追加のアミノ酸又は当該アミノ酸配列に対する他の修飾を含有していてもよいし、含有していなくてもよい。特定のアミノ酸配列「からなる」ペプチドは、当該アミノ酸配列のみを含有し、追加のアミノ酸も当該アミノ酸配列に対する他の修飾も含有しないペプチドを指す。特定のアミノ酸配列「からなる」アミノ酸配列を「含む」ペプチドは、当該アミノ酸配列を含有し、追加のアミノ酸を含有しないペプチドを指すが、当該ペプチドは、当該アミノ酸配列に対する他の修飾（例えば、アシル部分又はパルミトイル部分）を含んでいてもよい。
【0037】
他の意味が定義されていない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は全て、本開示が関する技術分野の当業者に一般に理解される意味と同じ意味を有する。例えば、Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｕｏ，Ｐｅｉ－Ｓｈｏｗ，２ｎｄ ｅｄ．，２００２，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；Ｔｈｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３ｒｄ ｅｄ．，１９９９，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；及びＯｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ Ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｒｅｖｉｓｅｄ，２０００，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓは、当業者にとって、本開示で使用される用語の多くの、一般的な辞書となる。
【0038】
単位、接頭辞、及び記号は、それらの国際単位系（ＳＩ）で認められている形態で表記される。数値範囲には、範囲を定義する数が含まれる。特に指示がない限り、アミノ酸配列は、アミノからカルボキシ方向に左から右に記述される。本明細書に記載した見出しは、本開示の様々な態様の限定ではなく、本明細書を全体として参照することによってつけられるものである。したがって、直後に定義される用語は、本明細書の全体を参照することによってより詳細に定義される。
【0039】
本明細書で使用する場合、「ポリペプチド」という用語は、単数の「ポリペプチド」及び複数の「ポリペプチド」を包含するものであり、２つ以上のアミノ酸の任意の１つ又は複数の鎖を含む。したがって、本明細書で使用する場合、「ペプチド」、「ペプチドサブユニット」、「タンパク質」、「アミノ酸鎖」、「アミノ酸配列」、又は２つ以上のアミノ酸の１つ又は複数の鎖を指すのに使用される任意の他の用語は、これらの用語の各々がより特定した意味を有し得るとしても、「ポリペプチド」の定義に含まれる。「ポリペプチド」という用語は、これらの用語のいずれかの代わりに、又はそれらと互換的に使用することができる。この用語は、翻訳後修飾又は合成後修飾、例えば、パルミトイル基のコンジュゲート、グリコシル化、アセチル化、リン酸化、アミド化、既知の保護基／ブロック基による誘導体化、タンパク質切断、又は非天然アミノ酸による修飾を施されたポリペプチドをさらに含む。
【0040】
より特定すると、「ペプチド」という用語は、本明細書で使用する場合、完全長ペプチド及び断片、その変異体又は誘導体、例えば、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えば、２９、３０又は３１アミノ酸長）を包含する。本明細書に開示される「ペプチド」、例えば、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチドは、半減期を延長するために、例えば、Ｆｃドメイン又はアルブミンドメインなどの追加の構成要素を含む融合ポリペプチドの一部とすることができる。本明細書に記載されるペプチドは、複数の異なる方法で誘導体化することもできる。本明細書に記載されるペプチドには、例えば、パルミトイル基のコンジュゲートを含む修飾を含めることができる。
【0041】
「コタデュチド」及び「ＭＥＤＩ０３８２」という用語は、図１に示される構造を有するペプチドを指すために本明細書で使用される。
【0042】
「単離された」という用語は、ペプチド又は核酸が、概して本開示に合致している状態を指す。単離されたペプチド及び単離された核酸は、その天然の環境、又はそれらが調製される環境（例えば細胞培養、そのような調製がｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏで行われる組換えＤＮＡ技術による場合）では一緒に見られる他のペプチド又は核酸などの天然に結び付いている物質を、含まないか、又は実質的に含まない。ペプチド及び核酸は、希釈剤又は補助剤を用いて製剤化することができ、さらに実際上、単離することができる。例えば、ペプチドは、免疫アッセイで使用されるマイクロタイタープレートをコーティングするために使用される場合、通常、ゼラチン又は他の担体と混合され、或いは診断若しくは治療で使用される場合、薬学的に許容される担体又は希釈剤と混合される。
【0043】
「組換え」ペプチドは、組換えＤＮＡ技術によって生成されるペプチドを指す。宿主細胞中で発現させた組換え生成ペプチドは、分離されているか、分画化されているか又は任意の好適な技術により部分的若しくは実質的に精製されている天然ポリペプチド又は組換えポリペプチドであるため、本開示の目的では単離されているとみなされる。
【0044】
「断片」、「類似体」、「誘導体」又は「変異体」という用語は、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチドを指す場合、例えば、グルカゴン受容体及び／又はＧＬＰ－１受容体への結合など、少なくともいくらかの望ましい活性を保持する任意のペプチドを含む。本明細書において提供されるＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチドの断片は、発現、精製及び／又は対象への投与の際に望ましい性質を示す、タンパク質分解断片、欠失断片を含む。
【0045】
「変異体」という用語は、本明細書で使用する場合、アミノ酸の置換、欠失、挿入及び／又は修飾が理由で、記載されたペプチドとは異なるペプチドを指す。変異体は、当技術分野で公知の変異誘発技術を使用して生成することができる。変異体はさらに、又はその代わりに、他の修飾を含有することができる。例えば、ペプチドは、半減期を延長するため、溶解性を高めるため、又は安定性を高めるために、異種アミノ酸配列又は他の部分にコンジュゲート又は連結、例えば融合することができる。本明細書において提供されるペプチドにコンジュゲート又は連結する部分の例としては、以下に限定されないが、アルブミン、免疫グロブリンＦｃ領域、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などが挙げられる。本ペプチドは、ペプチド（例えば６－Ｈｉｓ）の合成、精製若しくは同定を容易にするために、又はポリペプチドの固体支持体への結合を強化するために、リンカー又は他の配列にコンジュゲートすること、又は連結して生成することもできる。
【0046】
「組成物」又は「医薬組成物」という用語は、処置を必要とする対象、例えば、血糖調節の改善、体重減少、及び／又はＴ２ＤＭの処置を必要とするヒト対象に投与するための、例えば、薬学的に許容される担体、添加剤又は希釈剤と一緒に、本明細書において提供されるＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチドを含有する組成物を指す。
【0047】
「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織との接触に好適であり、過剰な毒性も又は他の問題もなく、合理的なリスク・ベネフィット比に見合う組成物を指す。
【0048】
「有効量」は、単一用量で又は連続の一部としてのいずれかで対象に投与した場合、処置、例えば、血糖調節の改善、体重減少、及び／又はＴ２ＤＭの処置に有効な、本明細書において提供される作用剤（例えば、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド、ダパグリフロジン、及び／又はメトホルミン）の量である。
【0049】
本明細書で使用する場合、「対象」及び「患者」という用語は互換的に使用される。対象は動物とすることができる。本開示の一部の態様において、対象は、哺乳動物、例えば非ヒト動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット、マウス、サル又は他の霊長類など）である。本開示の一部の態様において、対象はカニクイザルである。本開示の一部の態様において、対象はヒトである。
【0050】
本明細書で使用する場合、「それを必要とする対象」又は「それを必要とする患者」は、処置することが望ましい個体、例えば、血糖調節の改善、体重減少、及び／又はＴ２ＤＭの処置を必要とする対象を指す。
【0051】
「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「処置すること（ｔｏ ｔｒｅａｔ）」などの用語は、診断された病的状態又は障害を治癒させ、及び／又はその進行を停止させる治療手段を指す。「防止する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」などの用語は、標的の病的状態又は障害の発症を防止及び／又は緩徐にする予防手段若しくは防御手段を指す。したがって、処置を必要とするものには、既に疾患又は状態を有するものが含まれる。防止を必要とするものには、疾患又は状態になりやすいもの、及び疾患又は状態が防止されるべきであるものが含まれる。
【0052】
１種又は複数種のさらなる治療剤「との組合せの」投与には、同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ／ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ）投与又は任意の順序での連続投与が含まれる。
【0053】
「重症度を低減する」などの用語は、診断された病的状態又は障害の症状を緩徐にするか又は減少させる治療手段を指す。
【0054】
本明細書で使用する場合、「ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド」は、グルカゴン受容体で、天然グルカゴンと比較して、少なくとも約１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９５％以上の活性を発揮し、さらに、ＧＬＰ－１受容体で、天然ＧＬＰ－１と比較して、少なくとも約１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９５％以上の活性も発揮するキメラペプチドである。
【0055】
本明細書で使用する場合、「天然グルカゴン」という用語は、配列番号１の配列を含む、天然に存在するグルカゴン、例えば、ヒトグルカゴンを指す。「天然ＧＬＰ－１」という用語は、天然に存在するＧＬＰ－１、例えば、ヒトＧＬＰ－１を指し、例えば、ＧＬＰ－１（７～３６）アミド（配列番号２）、ＧＬＰ－１（７～３７）酸（配列番号３）又はこれら２つの化合物の混合物を包含する総称である。本明細書で使用する場合、「グルカゴン」又は「ＧＬＰ－１」と一般的に言及して何ら他の呼称がない場合、天然ヒトグルカゴン又は天然ヒトＧＬＰ－１をそれぞれ意味するものとする。特に指示がない限り、「グルカゴン」は、ヒトグルカゴンを指し、「ＧＬＰ－１」は、ヒトＧＬＰ－１を指す。
【0056】
ＩＩ．ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド
本明細書では、グルカゴン受容体とＧＬＰ－１受容体の両方に結合するペプチドが提供される。コタデュチド（Ｇ９３３；ＭＥＤＩ０３８２）などの例示的なペプチドが、国際公開第２０１４／０９１３１６号パンフレット及び国際公開第２０１７／１５３５７５号パンフレットにおいて提供されており、その各々は、その全体が参照により本明細書に援用される。本明細書で提供される一部の態様において、ペプチドはコタデュチド、即ち、ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＸ１０ＳＥＹＬＤＳＥＲＡＲＤＦＶＡＷＬＥＡＧＧ酸の配列を有する３０アミノ酸直鎖ペプチド［配列中、Ｘ１０＝ガンマグルタミン酸リンカーを介してイプシロン窒素にコンジュゲートしているパルミトイル基を伴うリシン（即ち、Ｋ（ｇＥ－ｐａｌｍ））である］である（配列番号４）（図１を参照）。一部の態様において、本明細書において提供されるペプチドは、グルカゴン及びＧＬＰ－１の活性のコアゴニストである。このようなペプチドは、本明細書では、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチドと呼ぶ。本明細書において提供されるＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチドは、体重減少を促進し、体重増加を防止するか、又は望ましい体重を維持するのに有利な比でＧＬＰ－１活性及びグルカゴン活性を有し、最適な溶解性、製剤化性、及び安定性を有する。一部の態様において、本明細書において提供されるＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチドは、ヒトＧＬＰ１受容体及びヒトグルカゴン受容体で活性である。一部の態様において、開示されているＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチドは、グルカゴン受容体及びＧＬＰ－１受容体で望ましい効力を有し、体重減少の促進に望ましい相対効力を有する。
本明細書では、グルカゴン受容体とＧＬＰ－１受容体の両方に結合するペプチドが提供される。コタデュチド（Ｇ９３３；ＭＥＤＩ０３８２）などの例示的なペプチドが、国際公開第２０１４／０９１３１６号パンフレット及び国際公開第２０１７／１５３５７５号パンフレットにおいて提供されており、その各々は、その全体が参照により本明細書に援用される。本明細書で提供される一部の態様において、ペプチドはコタデュチド、即ち、ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＸ１０ＳＥＹＬＤＳＥＲＡＲＤＦＶＡＷＬＥＡＧＧ酸の配列を有する３０アミノ酸直鎖ペプチド［配列中、Ｘ１０＝ガンマグルタミン酸リンカーを介してイプシロン窒素にコンジュゲートしているパルミトイル基を伴うリシン（即ち、Ｋ（ｇＥ－ｐａｌｍ））である］である（配列番号４）（図１を参照）。一部の態様において、本明細書において提供されるペプチドは、グルカゴン及びＧＬＰ－１の活性のコアゴニストである。このようなペプチドは、本明細書では、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチドと呼ぶ。本明細書において提供されるＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチドは、体重減少を促進し、体重増加を防止するか、又は望ましい体重を維持するのに有利な比でＧＬＰ－１活性及びグルカゴン活性を有し、最適な溶解性、製剤化性、及び安定性を有する。一部の態様において、本明細書において提供されるＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチドは、ヒトＧＬＰ１受容体及びヒトグルカゴン受容体で活性である。一部の態様において、開示されているＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチドは、グルカゴン受容体及びＧＬＰ－１受容体で望ましい効力を有し、体重減少の促進に望ましい相対効力を有する。
【0057】
コタデュチドは、１２位にグルタミン酸残基を有し、グルカゴン受容体及びＧＬＰ－１受容体の両方で強固な活性を維持する。対応する残基は、エキセンディン－４（エキセナチド）及びグルカゴンではリシンであり、ＧＬＰ－１ではセリンである。この残基は、受容体に接触するとは考えられないが、正から負への電荷の変化が、隣接する環境を改変し得る。さらに、コタデュチドは、２７位にグルタミン酸塩残基を有する。残基２７は、エキセンディン４ではリシンであり、ＧＬＰ１（バリン）及びグルカゴン（メチオニン）では非荷電疎水性残基である。エキセンディン４のリシンは、残基Ｇｌｕ１２７及びＧｌｕ２４で、ＧＬＰ１受容体との静電気的相互作用をもたらす（Ｃ．Ｒ．Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８５ ７２３－７３０（２０１０）；Ｓ．Ｒｕｎｇｅ ｅｔ ａｌ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８３ １１３４０－１１３４７（２００８））。２７位の電荷が負に変化すると、ＧＬＰ１Ｒの効力の損失が予想され得るが、この変化は、コタデュチドにおけるＧＬＰ１Ｒ活性と適合性である。
【0058】
コタデュチドはパルミトイル化されて、血清アルブミンとの結合により、その半減期が延長され、このようにして、その腎クリアランスの傾向が低減される。
【0059】
上記に代わり、又はこれに加えて、例えば半減期を延長するために、本明細書に開示されるＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチドを異種部分と結合することができる。異種部分は、タンパク質、ペプチド、タンパク質ドメイン、リンカー、有機ポリマー、無機ポリマー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ビオチン、アルブミン、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ＨＳＡ ＦｃＲｎ結合部分、抗体、抗体のドメイン、抗体断片、一本鎖抗体、ドメイン抗体、アルブミン結合ドメイン、酵素、リガンド、受容体、結合ペプチド、非ＦｎＩＩＩ足場、エピトープタグ、組換えポリペプチドポリマー、サイトカイン、及びそのような部分の２つ以上の組合せとすることができる。
【0060】
コタデュチドは、漸増用量（ｔｉｔｒａｔｅｄ ｄｏｓｅ）で、例えば、初期用量で、次にそれより高い第２用量で、任意選択によりその後、それより高い第３用量で投与することができる。初期用量、及び任意選択により第２用量は、約７日間～約１４日間投与することができる。初期用量は、少なくとも１日２０μｇとすることができる。最高用量（例えば、第２用量又は第３用量）は、１日６００μｇを超えない用量とすることができる。最高用量（例えば、第２用量又は第３用量）は、１日３００μｇを超えない用量とすることができる。
【0061】
ＩＩＩ．ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチドを作製する方法
本明細書において提供される使用のためのＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチドは、任意の好適な方法によって作製することができる。例えば、本明細書において提供される一部の態様において、本明細書において提供される使用のためのＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチドは、当業者に周知の方法によって、例えば、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ（１９６３，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８５：２１４９－２１５４）に記載されている固相合成によって化学的に合成される。固相ペプチド合成は、例えば、自動合成器を使用することにより、標準的な試薬を使用し、例えば、国際公開第２０１４／０９１３１６号パンフレットの実施例１に説明されているように実現することができ、当該文献は、その全体が参照により本明細書に援用される。
本明細書において提供される使用のためのＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチドは、任意の好適な方法によって作製することができる。例えば、本明細書において提供される一部の態様において、本明細書において提供される使用のためのＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチドは、当業者に周知の方法によって、例えば、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ（１９６３，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８５：２１４９－２１５４）に記載されている固相合成によって化学的に合成される。固相ペプチド合成は、例えば、自動合成器を使用することにより、標準的な試薬を使用し、例えば、国際公開第２０１４／０９１３１６号パンフレットの実施例１に説明されているように実現することができ、当該文献は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【0062】
或いは、本明細書において提供される使用のためのＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチドは、当業者に周知と思われる好都合なベクター／宿主細胞の組合せを使用して、組換えによって製造することができる。様々な方法が、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチドを組換えによって製造するために利用可能である。一般に、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチドをコードするポリヌクレオチド配列は、適切な発現ビヒクル、例えば、挿入されたコード配列の転写及び翻訳に必要なエレメントを含有するベクターに挿入される。ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチドをコードする核酸は、適正なリーディングフレーム内のベクターに挿入される。次に、発現ベクターは、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチドを発現する好適な宿主細胞にトランスフェクトされる。好適な宿主細胞としては、以下に限定されないが、細菌、酵母又は哺乳動物細胞が挙げられる。市販の様々な宿主発現ベクター系を利用して、本明細書に記載されるＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチドを発現させることができる。
【0063】
ＩＶ．ダパグリフロジン
ダパグリフロジンは、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害薬である。これは、化学的には、Ｄ－グルシトールと１，５－アンヒドロ－１－Ｃ－［４－クロロ－３－［（４エトキシフェニル）メチル］フェニル］－，（１Ｓ）－とを（２Ｓ）－１，２－プロパンジオールと合成した水和物（１：１：１）と記載される。ダパグリフロジンは、Ｔ２ＤＭに罹患している成人において、食事及び運動を補助するものとして、血糖調節の改善に使用するために承認されている。
ダパグリフロジンは、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害薬である。これは、化学的には、Ｄ－グルシトールと１，５－アンヒドロ－１－Ｃ－［４－クロロ－３－［（４エトキシフェニル）メチル］フェニル］－，（１Ｓ）－とを（２Ｓ）－１，２－プロパンジオールと合成した水和物（１：１：１）と記載される。ダパグリフロジンは、Ｔ２ＤＭに罹患している成人において、食事及び運動を補助するものとして、血糖調節の改善に使用するために承認されている。
【0064】
ダパグリフロジンは、Ｆａｒｘｉｇａ（登録商標）として市販されている。Ｆａｒｘｉｇａ（登録商標）錠は、５ｍｇ又は１０ｍｇのダパグリフロジンを含有する。Ｆａｒｘｉｇａ（登録商標）錠は、次の不活性成分：微結晶セルロース、無水ラクトース、クロスポビドン、二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムを含有する。Ｆａｒｘｉｇａ（登録商標）錠はまた、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、タルク、及び黄色酸化鉄を含有するフィルムコーティングも含有する。
【0065】
ダパグリフロジンは、例えば経口錠剤として経口投与することができる。ダパグリフロジンは、食物を伴っても伴わなくても、朝、投与することができる。
【0066】
Ｖ．メトホルミン
本明細書で使用する場合、「メトホルミン」及び「メトホルミン塩酸塩」という用語は、互換的に使用されて、Ｎ，Ｎ－ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミドヒドロクロリドを指す。メトホルミンは、Ｔ２ＤＭの管理に使用するために承認されている。
本明細書で使用する場合、「メトホルミン」及び「メトホルミン塩酸塩」という用語は、互換的に使用されて、Ｎ，Ｎ－ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミドヒドロクロリドを指す。メトホルミンは、Ｔ２ＤＭの管理に使用するために承認されている。
【0067】
メトホルミンは、Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）錠として、及びＧｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）ＸＲ徐放錠として市販されている。Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）錠は、５００ｍｇ、８５０ｍｇ、又は１０００ｍｇのメトホルミンを含有する。各錠剤は、不活性成分であるポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含有する。加えて、５００ｍｇ錠及び８５０ｍｇ錠のコーティングはヒプロメロースを含有し、１０００ｍｇ錠のコーティングはヒプロメロース及びポリエチレングリコールを含有する。Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）ＸＲ徐放錠は、５００ｍｇ又は７５０ｍｇのメトホルミンを含有する。Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）ＸＲ ５００ｍｇ錠は、不活性成分であるカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒプロメロース、微結晶セルロース、及びステアリン酸マグネシウムを含有する。Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）ＸＲ ７５０ｍｇ錠は、不活性成分であるカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒプロメロース、及びステアリン酸マグネシウムを含有する。
【0068】
メトホルミンは、例えば経口錠剤として、経口投与することができる。
【0069】
メトホルミンは、１日５００ｍｇ～２５５０ｍｇの用量で投与することができる。メトホルミンは、１日５００ｍｇ～２０００ｍｇの用量で投与することができる。メトホルミンは、１日５００ｍｇ～１０００ｍｇの用量で投与することができる。メトホルミンは、１日５００ｍｇ～８５０ｍｇの用量で投与することができる。
【0070】
ＶＩ．医薬組成物及びキット
本明細書において提供される場合、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）は、血糖調節の改善、体重の減少、及び／又はＴ２ＤＭの処置を、それらを必要とするヒト患者において行うために、ダパグリフロジン及びメトホルミンと組み合わせて使用することができる。
本明細書において提供される場合、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）は、血糖調節の改善、体重の減少、及び／又はＴ２ＤＭの処置を、それらを必要とするヒト患者において行うために、ダパグリフロジン及びメトホルミンと組み合わせて使用することができる。
【0071】
ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）、ダパグリフロジン、及びメトホルミンは、各々を別個の医薬組成物で投与することができる。
【0072】
一部の態様において、キットは、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）、ダパグリフロジン及びメトホルミンを備えている。ある特定の態様において、キットは、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）、並びにＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）をダパグリフロジン及びメトホルミンとともに投与するための説明書を含む。一部の態様において、キットは、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）、ダパグリフロジン、並びにＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）及びダパグリフロジンをメトホルミンとともに投与するための説明書を含む。一部の態様において、キットは、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）、メトホルミン、並びにＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）及びメトホルミンをダパグリフロジンとともに投与するための説明書を含む。一部の態様において、キットは、ダパグリフロジン、メトホルミン、並びにダパグリフロジン及びメトホルミンをＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）とともに投与するための説明書を含む。
【0073】
ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）を含む医薬組成物は、注射用に製剤化することができる。ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）を含む医薬組成物は、皮下投与用に製剤化することができる。
【0074】
ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）を含む医薬組成物は、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、又は約３００のＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）を含むことができる。
【0075】
ダパグリフロジンを含む医薬組成物は、経口投与用に製剤化することができる。ダパグリフロジンを含む医薬組成物は、経口投与用の錠剤とすることができる。
【0076】
ダパグリフロジンを含む医薬組成物は、約５ｍｇ又は約１０ｍｇのダパグリフロジンを含むことができる。
【0077】
メトホルミンを含む医薬組成物は、経口投与用に製剤化することができる。メトホルミンを含む医薬組成物は、経口投与用の錠剤とすることができる。
【0078】
メトホルミンを含む医薬組成物は、約５００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８５０ｍｇ、又は約１０００ｍｇのメトホルミンを含むことができる。
【0079】
ＶＩＩ．使用方法
本明細書において提供される場合、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）は、血糖調節の改善、体重の減少、及び／又はＴ２ＤＭの処置を、それらを必要とするヒト患者において行うために、ダパグリフロジン及びメトホルミンと組み合わせて使用することができる。
本明細書において提供される場合、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）は、血糖調節の改善、体重の減少、及び／又はＴ２ＤＭの処置を、それらを必要とするヒト患者において行うために、ダパグリフロジン及びメトホルミンと組み合わせて使用することができる。
【0080】
本明細書において提供される場合、血糖調節の改善を必要とするヒト対象において血糖調節を改善する方法は、当該対象に、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）、ダパグリフロジン、及びメトホルミンを投与するステップを含むことができる。本開示はまた、血糖調節の改善を必要とするヒト対象において血糖調節を改善するための、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）、ダパグリフロジン、及びメトホルミンも（任意選択により、別個の医薬組成物で）提供する。本開示はまた、血糖調節の改善を必要とするヒト対象において血糖調節を改善するための薬剤の製造に使用するための、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）、ダパグリフロジン、及びメトホルミンも（任意選択により、別個の医薬組成物で）提供する。血糖調節を改善するためのＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）は、２０～６００μｇ又は１００～３００μｇの用量で投与することができ、又は当該用量での投与のためのものとすることができ、任意選択により、投与は注射（例えば皮下投与）による。血糖調節を改善するためのＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）は、毎日（例えば、２０～６００μｇ又は１００～３００μｇの１日用量で）投与することができ、又は毎日（当該用量で）の投与のためのものとすることができ、任意選択により、投与は注射（例えば皮下投与）による。血糖調節を改善するためのＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）は、漸増用量で、例えば、１００μｇの初期用量で、次に２００μｇの第２用量で、次に３００μｇの第３用量で投与することができ、又は当該用量での投与のためのものとすることができる。初期用量は、約７日間投与することができる。第２用量は、約７日間投与することができる。血糖調節を改善するためのダパグリフロジンは、１０ｍｇの用量で投与することができ、又は当該用量での投与のためのものとすることができ、任意選択により、投与は経口（例えば経口錠剤による）である。血糖調節を改善するためのメトホルミンは、例えば１日５００ｍｇ～２５５０ｍｇの用量で投与することができ、又は当該用量での投与のためのものとすることができ、任意選択により、投与は経口（例えば経口錠剤による）である。投与は、食事及び運動を補助するものとすることができる。
【0081】
本明細書において提供される場合、体重の減少を必要とするヒト対象において体重を減少させる方法は、当該対象に、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）、ダパグリフロジン、及びメトホルミンを投与するステップを含むことができる。本開示はまた、体重の減少を必要とするヒト対象において体重を減少させるための、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）、ダパグリフロジン、及びメトホルミンも（任意選択により、別個の医薬組成物で）提供する。本開示はまた、体重の減少を必要とするヒト対象において体重を減少させるための薬剤の製造に使用するための、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）、ダパグリフロジン、及びメトホルミンも（任意選択により、別個の医薬組成物で）提供する。体重を減少させるためのＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）は、２０～６００μｇ又は１００～３００μｇの用量で投与することができ、又は当該用量での投与のためのものとすることができ、任意選択により、投与は注射（例えば皮下投与）による。体重を減少させるためのＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）は、毎日（例えば、２０～６００μｇ又は１００～３００μｇの１日用量で）投与することができ、又は毎日（当該用量で）の投与のためのものとすることができ、任意選択により、投与は注射（例えば皮下投与）による。体重を減少させるためのＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）は、漸増用量で、例えば、１００μｇの初期用量で、次に２００μｇの第２用量で、次に３００μｇの第３用量で投与することができ、又は当該用量での投与のためのものとすることができる。初期用量は、約７日間投与することができる。第２用量は、約７日間投与することができる。体重を減少させるためのダパグリフロジンは、１０ｍｇの用量で投与することができ、又は当該用量での投与のためのものとすることができ、任意選択により、投与は経口（例えば経口錠剤による）である。体重を減少させるためのメトホルミンは、例えば１日５００ｍｇ～２５５０ｍｇの用量で投与することができ、又は当該用量での投与のためのものとすることができ、任意選択により、投与は経口（例えば経口錠剤による）である。投与は、食事及び運動を補助するものとすることができる。
【0082】
本明細書において提供される場合、Ｔ２ＤＭの処置を必要とするヒト対象においてＴ２ＤＭを処置する方法は、当該対象に、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）、ダパグリフロジン、及びメトホルミンを投与するステップを含むことができる。本開示はまた、Ｔ２ＤＭの処置を必要とするヒト対象においてＴ２ＤＭを処置するための、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）、ダパグリフロジン、及びメトホルミンも（任意選択により、別個の医薬組成物で）提供する。本開示はまた、Ｔ２ＤＭの処置を必要とするヒト対象においてＴ２ＤＭを処置するための薬剤の製造に使用するための、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）、ダパグリフロジン、及びメトホルミンも（任意選択により、別個の医薬組成物で）提供する。Ｔ２ＤＭを処置するためのＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）は、２０～６００μｇ又は１００～３００μｇの用量で投与することができ、又は当該用量での投与のためのものとすることができ、任意選択により、投与は注射（例えば皮下投与）による。Ｔ２ＤＭを処置するためのＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）は、毎日（例えば、２０～６００μｇ又は１００～３００μｇの１日用量で）投与することができ、又は毎日（当該用量で）の投与のためのものとすることができ、任意選択により、投与は注射（例えば皮下投与）による。Ｔ２ＤＭを処置するためのＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）は、漸増用量で、例えば、１００μｇの初期用量で、次に２００μｇの第２用量で、次に３００μｇの第３用量で投与することができ、又は当該用量での投与のためのものとすることができる。初期用量は、約７日間投与することができる。第２用量は、約７日間投与することができる。Ｔ２ＤＭを処置するためのダパグリフロジンは、１０ｍｇの用量で投与することができ、又は当該用量での投与のためのものとすることができ、任意選択により、投与は経口（例えば経口錠剤による）である。Ｔ２ＤＭを処置するためのメトホルミンは、例えば１日５００ｍｇ～２５５０ｍｇの用量で投与することができ、又は当該用量での投与のためのものとすることができ、任意選択により、投与は経口（例えば経口錠剤による）である。投与は、食事及び運動を補助するものとすることができる。
【0083】
本明細書において提供される一部の態様において、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）、ダパグリフロジン、及びメトホルミンは、患者における混合食負荷試験（ＭＭＴＴ）血漿グルコース曲線下面積（ＡＵＣ）０～４時間を減少させることができる。一部の態様において、ＭＭＴＴ血漿グルコースＡＵＣ０～４時間は、少なくとも２５ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、少なくとも５０ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、少なくとも７５ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、少なくとも１００ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、又は少なくとも１５０ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ減少させることができる。一部の態様において、ＭＭＴＴ血漿グルコースＡＵＣ０～４時間は、２５～２００ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、５０～２００ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、７５～２００ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、１００～２００ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、又は１５０～２００ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ減少させることができる。一部の態様において、パーセントＭＭＴＴ血漿グルコースＡＵＣ０～４時間は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、又は少なくとも２０％減少させることができる。その減少は、例えば、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）の初回投与から２８日以内に生じ得る。
【0084】
本明細書において提供される一部の態様において、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）、ダパグリフロジン、及びメトホルミンは、患者における持続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）グルコースＡＵＣ０～２４を減少させることができる。一部の態様において、ＣＧＭグルコースＡＵＣ０～２４は、少なくとも２００ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、少なくとも２５０ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、少なくとも３００ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、少なくとも３５０ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、少なくとも４００ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、少なくとも４５０ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、少なくとも５００ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、少なくとも５５０ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、少なくとも６００ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、又は少なくとも６５０ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ減少させることができる。一部の態様において、ＣＧＭグルコースＡＵＣ０～２４は、２００～７５０ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、２５０～７５０ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、３００～７５０ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、３５０～７５０ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、４００～７５０ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、４５０～７５０ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、５００～７５０ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、５５０～７５０ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、６００～７５０ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ、又は６５０～７５０ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ減少させることができる。その減少は、例えば、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）の初回投与から２８日以内に生じ得る。
【0085】
本明細書において提供される一部の態様において、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）、ダパグリフロジン、及びメトホルミンは、患者における２４時間ＣＧＭ平均グルコースを減少させることができる。一部の態様において、２４時間ＣＧＭ平均グルコースは、少なくとも１０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも１５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも２０ｍｇ／ｄＬ、又は少なくとも２５ｍｇ／ｄＬ減少させることができる。一部の態様において、２４時間ＣＧＭ平均グルコースは、１０～３５ｍｇ／ｄＬ、１５～３５ｍｇ／ｄＬ、２０～３５ｍｇ／ｄＬ、又は２５～３５ｍｇ／ｄＬ減少させることができる。その減少は、例えば、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）の初回投与から２８日以内に生じ得る。
【0086】
本明細書において提供される一部の態様において、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）、ダパグリフロジン、及びメトホルミンは、患者におけるＣＧＭグルコースの標準偏差（ＳＤ）を、少なくとも５ｍｇ／ｄＬ減少させることができる。本明細書において提供される一部の態様において、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）、ダパグリフロジン、及びメトホルミンは、患者におけるＣＧＭグルコースの標準偏差（ＳＤ）を、５～１５ｍｇ／ｄＬ減少させることができる。その減少は、例えば、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）の初回投与から２８日以内に生じ得る。
【0087】
本明細書において提供される一部の態様において、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）、ダパグリフロジン、及びメトホルミンは、患者におけるＣＧＭのグルコース可動域の平均振幅（ＭＡＧＥ）を、少なくとも１０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも１５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも２０ｍｇ／ｄＬ、又は少なくとも２５ｍｇ／ｄＬ減少させることができる。本明細書において提供される一部の態様において、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）、ダパグリフロジン、及びメトホルミンは、患者におけるＣＧＭのＭＡＧＥを、１０～３５ｍｇ／ｄＬ、１５～３５ｍｇ／ｄＬ、２０～３５ｍｇ／ｄＬ、又は２５～３５ｍｇ／ｄＬ減少させることができる。その減少は、例えば、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）の初回投与から２８日以内に生じ得る。
【0088】
本明細書において提供される一部の態様において、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）、ダパグリフロジン、及びメトホルミンは、患者における空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）を減少させることができる。一部の態様において、ＦＰＧは、少なくとも５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも１０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも１５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも２０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも２５ｍｇ／ｄＬ、又は少なくとも３０ｍｇ／ｄＬ減少させることができる。一部の態様において、ＦＰＧは、５～５０ｍｇ／ｄＬ、１０～５０ｍｇ／ｄＬ、１５～５０ｍｇ／ｄＬ、２０～５０ｍｇ／ｄＬ、２５～５０ｍｇ／ｄＬ、又は３０～５０ｍｇ／ｄＬ減少させることができる。その減少は、例えば、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）の初回投与から２８日以内に生じ得る。
【0089】
本明細書において提供される一部の態様において、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）、ダパグリフロジン、及びメトホルミンは、患者におけるヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）を、少なくとも０．５％又は少なくとも１％減少させることができる。本明細書において提供される一部の態様において、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）、ダパグリフロジン、及びメトホルミンは、患者におけるＨｂＡ１ｃを、０．５～２％又は１～２％減少させることができる。その減少は、例えば、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）の初回投与から２８日以内に生じ得る。
【0090】
本明細書において提供される一部の態様において、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）、ダパグリフロジン、及びメトホルミンは、患者の体重を、少なくとも２ｋｇ又は少なくとも３ｋｇ減少させることができる。本明細書において提供される一部の態様において、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）、ダパグリフロジン、及びメトホルミンは、患者の体重を、２～１０ｋｇ又は３～１０ｋｇ減少させることができる。その減少は、例えば、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）の初回投与から２８日以内に生じ得る。
【0091】
本明細書において提供される一部の態様において、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）、ダパグリフロジン、及びメトホルミンは、患者において正常血糖のグルコースレベルをもたらすことができる。本明細書において提供される一部の態様において、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）、ダパグリフロジン、及びメトホルミンは、患者において高血糖のグルコースレベルを防止することができる。
【0092】
本明細書において提供される場合、上記の態様のいずれかにおいて記載されているヒト対象は、２型真性糖尿病に罹患している場合がある。
【0093】
本明細書において提供される場合、上記の態様のいずれかにおいて記載されているヒト対象は、２５～４０ｋｇ／ｍ２のボディマス指数（ＢＭＩ）を有している場合がある。
【0094】
本明細書において提供される場合、上記の態様のいずれかにおいて記載されているヒト対象は、≧７．０％～≦１０．０％のヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）を有している場合がある。
【0095】
一部の態様において、本明細書に記載されるヒト対象は、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）とダパグリフロジンとメトホルミンとの組合せの投与の前に、メトホルミンで処置を受けている。一部の態様において、本明細書に記載されるヒト対象は、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）とダパグリフロジンとメトホルミンとの組合せの投与の前に、メトホルミンＭＴＤ＞１ｇで処置を受けている。
【0096】
一部の態様において、本明細書に記載されるヒト対象は、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）とダパグリフロジンとメトホルミンとの組合せの投与の前に、ダパグリフロジン及びメトホルミンで処置を受けている。一部の態様において、本明細書に記載されるヒト対象は、ＧＬＰ－１／グルカゴンアゴニストペプチド（例えばコタデュチド）とダパグリフロジンとメトホルミンとの組合せの投与の前に、１０ｍｇダパグリフロジン、及びメトホルミンＭＴＤ＞１ｇで処置を受けている。
【実施例】
【0097】
実施例１：ダパグリフロジンとメトホルミンとの２剤治療に加えるコタデュチド
第２ａ相、無作為化、プラセボ対照、ダブルバインド（ｄｏｕｂｌｅ－ｂｉｎｄ）試験を実行し、２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）に罹患してダパグリフロジンとメトホルミンとの２剤治療で処置されている過体重／肥満の対象において、コタデュチドの有効性及び安全性を立証した。
第２ａ相、無作為化、プラセボ対照、ダブルバインド（ｄｏｕｂｌｅ－ｂｉｎｄ）試験を実行し、２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）に罹患してダパグリフロジンとメトホルミンとの２剤治療で処置されている過体重／肥満の対象において、コタデュチドの有効性及び安全性を立証した。
【0098】
（Ａ）対象
対象全１２８名が、試験に参加することに同意した。試験には、Ｔ２ＤＭに罹患しており、メトホルミンの単剤治療、又はメトホルミンとダパグリフロジンとの２剤治療のいずれかで処置されている対象を登録した。対象を、以下の選択基準及び除外基準でスクリーニングした。
対象全１２８名が、試験に参加することに同意した。試験には、Ｔ２ＤＭに罹患しており、メトホルミンの単剤治療、又はメトホルミンとダパグリフロジンとの２剤治療のいずれかで処置されている対象を登録した。対象を、以下の選択基準及び除外基準でスクリーニングした。
【0099】
選択基準：
・男性対象及び女性対象、スクリーニング時に年齢≧１８歳、
・スクリーニング時にボディマス指数（ＢＭＩ）が２５ｋｇ／ｍ２～４０ｋｇ／ｍ２（上下限を含む）、
・スクリーニング時にＨｂＡ１ｃの範囲が７．０％～１０．０％（上下限を含む）、
・Ｔ２ＤＭと診断され、スクリーニング前に少なくとも８週間、メトホルミンの単剤治療（ＭＴＤ＞１ｇ）で処置されているか、又はスクリーニング前に少なくとも３カ月間、安定した経口用量の、ダパグリフロジン１０ｍｇ及びメトホルミン（ＭＴＤ＞１ｇ）で処置されている。
・男性対象及び女性対象、スクリーニング時に年齢≧１８歳、
・スクリーニング時にボディマス指数（ＢＭＩ）が２５ｋｇ／ｍ２～４０ｋｇ／ｍ２（上下限を含む）、
・スクリーニング時にＨｂＡ１ｃの範囲が７．０％～１０．０％（上下限を含む）、
・Ｔ２ＤＭと診断され、スクリーニング前に少なくとも８週間、メトホルミンの単剤治療（ＭＴＤ＞１ｇ）で処置されているか、又はスクリーニング前に少なくとも３カ月間、安定した経口用量の、ダパグリフロジン１０ｍｇ及びメトホルミン（ＭＴＤ＞１ｇ）で処置されている。
【0100】
除外基準：
・スクリーニング期間の開始（来院１）以前に、又は試験開始時期（来院４）以前に、以下の薬物療法のうちいずれかを受けた全ての対象：
○体重又は食欲の制御用に許可されている、任意の医薬品又は生薬製剤若しくは一般用医薬品（ＯＴＣ）製剤の、スクリーニング時（来院１）での併用、
○体重減少用に承認された薬物（例えば、オルリスタット、ブプロピオン－ナルトレキソン、フェンテルミン－トピラマート、フェンテルミン、ロルカセリン）の、スクリーニング時（来院１）の直近３０日以内、又は薬物の５半減期以内（いずれか長い方）の、併用又は過去の使用、
○アスピリン（アセチルサリチル酸）の、１日１回１５０ｍｇを超える用量での、及び試験の開始（来院４）前の直近７２時間以内の併用、
○パラセタモール（アセトアミノフェン）又はパラセタモールを含有する製剤の、３０００ｍｇを超える１日の総用量での、及び試験の開始（来院４）前の直近７２時間以内の併用、
○アスコルビン酸（ビタミンＣ）サプリメントの、１０００ｍｇを超える１日の総用量での、及び試験の開始（来院４）前の直近７２時間以内の併用、又は
○アヘン剤、ドンペリドン、メトクロプラミド、又は胃内容排出を変化させることが知られている他の薬物の、試験の開始（来院４）前の直近７２時間以内の併用、
・１型真性糖尿病、若年発症成人型糖尿病、若しくは成人潜在性自己免疫性糖尿病の診断、又は抗グルタミン酸デカルボキシラーゼ抗体、抗膵島細胞抗体、若しくは抗インスリン抗体の存在、
・スクリーニング時又は無作為化時に急性非代償性血中グルコース調節（例えば、渇き、多尿、体重減少）の症状、糖尿病性ケトアシドーシス（ＤＫＡ）、若しくは高浸透圧性非ケトン性昏睡の既往歴、又はスクリーニング前９０日以内に毎日皮下（ＳＣ）インスリンの処置、
・無作為化前に空腹時高血糖（＞２５０ｍｇ／ｄＬ＞１３．９ｍｍｏｌ／Ｌ）、
・Ｃ－ペプチドレベル＜正常下限、
・急性若しくは慢性の膵炎又は膵切除術の既往歴、
・スクリーニング時に高トリグリセリド血症（＞４００ｍｇ／ｄＬ）、
・胃内容排出に影響したかもしれず、又は安全性及び忍容性のデータの解釈に影響した可能性のある、重大な炎症性腸疾患、胃不全麻痺、又は上部胃腸管を冒す他の重度の疾患若しくは手術（減量外科手術及び手技を含む）、
・重大な肝疾患（門脈圧亢進症も又は肝硬変も伴わない、非アルコール性脂肪性肝炎又は非アルコール性脂肪性肝疾患を除く）、及び／又はスクリーニング時に以下の結果のうちいずれかを有する対象：アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）≧３×正常上限（ＵＬＮ）、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）≧３×ＵＬＮ、又は総ビリルビン（ＴＢＬ）≧２×ＵＬＮ、
・スクリーニング時に推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）≦６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２で定義される腎機能障害（腎疾患における食事の変更研究（Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｅｔ ｉｎ Ｒｅｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ）［ＭＤＲＤ］に従い、同位体希釈質量分析により追跡可能なＭＤＲＤ試験式（国際単位系［ＳＩ］）を使用するｅＧＦＲ、
・ループ利尿薬のスクリーニング前１カ月以内の使用、
・以下：１０分の仰臥位安静後、収縮期ＢＰ＞１６０ｍｍＨｇ、拡張期ＢＰ又は≧１００ｍｍＨｇのように定義される、及びスクリーニング時（来院１、対象全員に対して行う）の反復測定によって確認される、調節不良の高血圧症、
・スクリーニング前３カ月以内の不安定狭心症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、若しくは卒中、又は過去６カ月以内に経皮的冠動脈形成術若しくは冠動脈バイパス移植術を受けた対象、若しくはスクリーニング時にこれらの手技を受ける予定のあった対象、
・重度のうっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）分類ＩＩＩ及びＩＶ）、
・スクリーニング時の基礎カルシトニンレベル＞５０ｎｇ／Ｌ、又は甲状腺髄様癌若しくは多発性内分泌腫瘍症の既往歴／家族歴、
・スクリーニング時に、異常ヘモグロビン症、溶血性貧血、若しくは慢性貧血（ヘモグロビン濃度が男性では＜１１．５ｇ／ｄＬ（１１５ｇ／Ｌ）及び女性では＜１０．５ｇ／ｄＬ（１０５ｇ／Ｌ））、又はＨｂＡ１ｃの測定値の解釈を妨げることが知られている任意の他の状態、
・スクリーニング前５年以内の、適切な処置を受けた基底細胞皮膚がん、扁平細胞皮膚がん、又は上皮内子宮頚がんを除く腫瘍性疾患の既往歴、
・血清Ｂ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎抗体、及びヒト免疫不全ウイルス抗体のいずれかの陽性結果、
・２剤治療を受けている対象についてはスクリーニング（来院１）前の月の、又は単剤治療を受けている対象については、導入期間（来院２）前の月の、抗生物質の使用を必要とする最近のウイルス感染症若しくは疾病、及び
・スクリーニング前６カ月以内の、再発性の（少なくとも２回）尿路及び／又は生殖路の感染症（カンジダ症などの真菌感染症を含む）の既往歴。
・スクリーニング期間の開始（来院１）以前に、又は試験開始時期（来院４）以前に、以下の薬物療法のうちいずれかを受けた全ての対象：
○体重又は食欲の制御用に許可されている、任意の医薬品又は生薬製剤若しくは一般用医薬品（ＯＴＣ）製剤の、スクリーニング時（来院１）での併用、
○体重減少用に承認された薬物（例えば、オルリスタット、ブプロピオン－ナルトレキソン、フェンテルミン－トピラマート、フェンテルミン、ロルカセリン）の、スクリーニング時（来院１）の直近３０日以内、又は薬物の５半減期以内（いずれか長い方）の、併用又は過去の使用、
○アスピリン（アセチルサリチル酸）の、１日１回１５０ｍｇを超える用量での、及び試験の開始（来院４）前の直近７２時間以内の併用、
○パラセタモール（アセトアミノフェン）又はパラセタモールを含有する製剤の、３０００ｍｇを超える１日の総用量での、及び試験の開始（来院４）前の直近７２時間以内の併用、
○アスコルビン酸（ビタミンＣ）サプリメントの、１０００ｍｇを超える１日の総用量での、及び試験の開始（来院４）前の直近７２時間以内の併用、又は
○アヘン剤、ドンペリドン、メトクロプラミド、又は胃内容排出を変化させることが知られている他の薬物の、試験の開始（来院４）前の直近７２時間以内の併用、
・１型真性糖尿病、若年発症成人型糖尿病、若しくは成人潜在性自己免疫性糖尿病の診断、又は抗グルタミン酸デカルボキシラーゼ抗体、抗膵島細胞抗体、若しくは抗インスリン抗体の存在、
・スクリーニング時又は無作為化時に急性非代償性血中グルコース調節（例えば、渇き、多尿、体重減少）の症状、糖尿病性ケトアシドーシス（ＤＫＡ）、若しくは高浸透圧性非ケトン性昏睡の既往歴、又はスクリーニング前９０日以内に毎日皮下（ＳＣ）インスリンの処置、
・無作為化前に空腹時高血糖（＞２５０ｍｇ／ｄＬ＞１３．９ｍｍｏｌ／Ｌ）、
・Ｃ－ペプチドレベル＜正常下限、
・急性若しくは慢性の膵炎又は膵切除術の既往歴、
・スクリーニング時に高トリグリセリド血症（＞４００ｍｇ／ｄＬ）、
・胃内容排出に影響したかもしれず、又は安全性及び忍容性のデータの解釈に影響した可能性のある、重大な炎症性腸疾患、胃不全麻痺、又は上部胃腸管を冒す他の重度の疾患若しくは手術（減量外科手術及び手技を含む）、
・重大な肝疾患（門脈圧亢進症も又は肝硬変も伴わない、非アルコール性脂肪性肝炎又は非アルコール性脂肪性肝疾患を除く）、及び／又はスクリーニング時に以下の結果のうちいずれかを有する対象：アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）≧３×正常上限（ＵＬＮ）、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）≧３×ＵＬＮ、又は総ビリルビン（ＴＢＬ）≧２×ＵＬＮ、
・スクリーニング時に推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）≦６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２で定義される腎機能障害（腎疾患における食事の変更研究（Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｅｔ ｉｎ Ｒｅｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ）［ＭＤＲＤ］に従い、同位体希釈質量分析により追跡可能なＭＤＲＤ試験式（国際単位系［ＳＩ］）を使用するｅＧＦＲ、
・ループ利尿薬のスクリーニング前１カ月以内の使用、
・以下：１０分の仰臥位安静後、収縮期ＢＰ＞１６０ｍｍＨｇ、拡張期ＢＰ又は≧１００ｍｍＨｇのように定義される、及びスクリーニング時（来院１、対象全員に対して行う）の反復測定によって確認される、調節不良の高血圧症、
・スクリーニング前３カ月以内の不安定狭心症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、若しくは卒中、又は過去６カ月以内に経皮的冠動脈形成術若しくは冠動脈バイパス移植術を受けた対象、若しくはスクリーニング時にこれらの手技を受ける予定のあった対象、
・重度のうっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）分類ＩＩＩ及びＩＶ）、
・スクリーニング時の基礎カルシトニンレベル＞５０ｎｇ／Ｌ、又は甲状腺髄様癌若しくは多発性内分泌腫瘍症の既往歴／家族歴、
・スクリーニング時に、異常ヘモグロビン症、溶血性貧血、若しくは慢性貧血（ヘモグロビン濃度が男性では＜１１．５ｇ／ｄＬ（１１５ｇ／Ｌ）及び女性では＜１０．５ｇ／ｄＬ（１０５ｇ／Ｌ））、又はＨｂＡ１ｃの測定値の解釈を妨げることが知られている任意の他の状態、
・スクリーニング前５年以内の、適切な処置を受けた基底細胞皮膚がん、扁平細胞皮膚がん、又は上皮内子宮頚がんを除く腫瘍性疾患の既往歴、
・血清Ｂ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎抗体、及びヒト免疫不全ウイルス抗体のいずれかの陽性結果、
・２剤治療を受けている対象についてはスクリーニング（来院１）前の月の、又は単剤治療を受けている対象については、導入期間（来院２）前の月の、抗生物質の使用を必要とする最近のウイルス感染症若しくは疾病、及び
・スクリーニング前６カ月以内の、再発性の（少なくとも２回）尿路及び／又は生殖路の感染症（カンジダ症などの真菌感染症を含む）の既往歴。
【0101】
参加に同意した対象１２８名のうち、対象７９名をスクリーニング不適格とみなし、対象４９名を無作為化（対象２５名をコタデュチド群に、及び対象２４名をプラセボ群に）した。
【0102】
対象合計４７名（９５．９％）が試験を完了し、対象合計４６名（９３．９％）が計画どおりに処置を完了した。対象３名（６．１％、全員コタデュチド処置群）は処置を中止した。うち、対象２名（４．１％）は有害事象（ＡＥ）のため、対象１名（２．０％）は対象による辞退のため、中止となった。
【0103】
治験用製品を投与した対象４９名全員を、治療企図（ＩＴＴ）集団、治療されたとおりの（Ａｓ－ｔｒｅａｔｅｄ）集団、及び免疫原性集団に含めた。コタデュチドを投与した対象合計２５名は、評価可能な投与後ＰＫデータを有し、コタデュチドＰＫ集団に含められた。対象合計４９名をダパグリフロジン集団に含め、対象４８名をケトンＰＫ集団に含めた。解析対象集団は、以下のようにグループ化した：
・治療企図（ＩＴＴ）集団＝いずれかの治験用製品（コタデュチド又はプラセボ）を投与され、無作為化した処置群に従って分析された、無作為化した対象。
・Ａｓ－ｔｒｅａｔｅｄ集団＝いずれかの治験用製品（コタデュチド又はプラセボ）を投与され、実際に受けた処置に従って分析された対象。
・コタデュチド薬物動態（ＰＫ）集団＝治験用製品（コタデュチド又はプラセボ）を少なくとも１用量投与され、定量下限を超える少なくとも１つのコタデュチドＰＫ試料を採取された対象。
・ダパグリフロジンＰＫ集団＝治験用製品（ダパグリフロジン又はプラセボ）を少なくとも１用量投与され、ダパグリフロジン用に、定量下限を超える少なくとも１つのダパグリフロジンＰＫ試料を採取された対象。
・ケトンＰＫ集団＝治験用製品（コタデュチド又はダパグリフロジン又はプラセボ）を少なくとも１用量投与され、定量下限を超える、少なくとも１つのケトンＰＫ試料を採取された対象。
・免疫原性集団＝Ａｓ－ｔｒｅａｔｅｄ集団（コタデュチド及びプラセボ）において、免疫原性試験用に少なくとも１つの血清試料を有していた対象。
・治療企図（ＩＴＴ）集団＝いずれかの治験用製品（コタデュチド又はプラセボ）を投与され、無作為化した処置群に従って分析された、無作為化した対象。
・Ａｓ－ｔｒｅａｔｅｄ集団＝いずれかの治験用製品（コタデュチド又はプラセボ）を投与され、実際に受けた処置に従って分析された対象。
・コタデュチド薬物動態（ＰＫ）集団＝治験用製品（コタデュチド又はプラセボ）を少なくとも１用量投与され、定量下限を超える少なくとも１つのコタデュチドＰＫ試料を採取された対象。
・ダパグリフロジンＰＫ集団＝治験用製品（ダパグリフロジン又はプラセボ）を少なくとも１用量投与され、ダパグリフロジン用に、定量下限を超える少なくとも１つのダパグリフロジンＰＫ試料を採取された対象。
・ケトンＰＫ集団＝治験用製品（コタデュチド又はダパグリフロジン又はプラセボ）を少なくとも１用量投与され、定量下限を超える、少なくとも１つのケトンＰＫ試料を採取された対象。
・免疫原性集団＝Ａｓ－ｔｒｅａｔｅｄ集団（コタデュチド及びプラセボ）において、免疫原性試験用に少なくとも１つの血清試料を有していた対象。
【0104】
解析対象集団が表１にまとめられている。解析対象集団のいずれからも、除外された対象はいなかった。
【0105】
【表1】
【0106】
患者背景及びベースラインの疾患特性は、概して処置群間でバランスが取れていた（表２を参照）。Ａｓ－ｔｒｅａｔｅｄ集団の平均年齢は５９．７歳であり（範囲：４１～７４歳）、対象の過半数は男性であった。ベースラインで、平均体重は９５．８６ｋｇであり、コタデュチド群の対象の方がプラセボ群の対象より少なかった（それぞれ、９２．２４対９９．６３ｋｇ）。平均全ＢＭＩは３３．２７９ｋｇ／ｍ２であり、群間で類似していた。平均身長は１６９．４３ｃｍであった。Ｔ２ＤＭの平均期間は８．２８年であり、コタデュチド群の方がプラセボ群と比較して疾患の期間が長かった（それぞれ、９．１６対７．３６年）。ベースラインの平均ＨｂＡ１ｃは全体で７．６９％であり（範囲：６．５～１０．１％）、対象の過半数がベースラインでメトホルミンの単剤治療を受けていた（５７．１％）。
【0107】
【表2】
【0108】
（Ｂ）試験デザイン
計画された試験のフローチャートが図２に示されている。スクリーニング期間の後、メトホルミンの単剤治療のみで処置されていた対象は４週間の導入期間に入り、この期間、対象に、経口ダパグリフロジンを１日１０ｍｇ投与した。既にメトホルミンとダパグリフロジンとの２剤治療で処置されていた登録対象は、この２剤治療（１０ｍｇダパグリフロジン及びメトホルミン（最大耐量（ＭＴＤ）≧１ｇ））を試験期間中ずっと継続した。
計画された試験のフローチャートが図２に示されている。スクリーニング期間の後、メトホルミンの単剤治療のみで処置されていた対象は４週間の導入期間に入り、この期間、対象に、経口ダパグリフロジンを１日１０ｍｇ投与した。既にメトホルミンとダパグリフロジンとの２剤治療で処置されていた登録対象は、この２剤治療（１０ｍｇダパグリフロジン及びメトホルミン（最大耐量（ＭＴＤ）≧１ｇ））を試験期間中ずっと継続した。
【0109】
メトホルミンの単剤治療を受けていた、空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）が≧７．０ｍｍｏｌ／Ｌ（１２６ｍｇ／ｄＬ）の対象の導入期間の後に、又はメトホルミンとダパグリフロジンとの２剤治療を受けていた対象のスクリーニング期間の後に、４週間の処置期間中、対象を以下の処置群に無作為化した：
・コタデュチド、皮下（ＳＣ）、１日１回（７日間１００μｇから７日間２００μｇに、及び１４日間３００μｇに漸増）を２８日間毎朝（Ｎ＝２３）；又は
・プラセボ、ＳＣ、１日１回を２８日間毎朝（Ｎ＝２３）。
・コタデュチド、皮下（ＳＣ）、１日１回（７日間１００μｇから７日間２００μｇに、及び１４日間３００μｇに漸増）を２８日間毎朝（Ｎ＝２３）；又は
・プラセボ、ＳＣ、１日１回を２８日間毎朝（Ｎ＝２３）。
【0110】
コタデュチド又はプラセボの投与の初日を１日目とみなした。各投与の日に、治験用製品（コタデュチド又はプラセボ）を上記のように投与した。追加の査定のために空腹が必要な試験の日には、治験用製品を、該当する査定のおよそ２．５時間前に投与した。在宅処置投与については、１日１回用量を、毎朝起床して朝食前に可能な限り早く、プレフィルドシリンジを使用するＳＣ注射によって自己投与することにした。
【0111】
混合食負荷試験
対象は、－２日目及び２７日目にユニットに入院した。－１日目及び２８日目に、最低１０時間の絶食の後、対象が標準混合食を摂取する直前（ｔ＝「０分」）に、グルコース代謝パネル（グルコース、インスリン、Ｃ－ペプチド、グルカゴン、及び活性ＧＬＰ－１）用の血液試料を採取した。次に、対象は、缶入りのＥｎｓｕｒｅ Ｐｌｕｓ（標準的な混合食負荷試験（ＭＭＴＴ）を構成する脂肪、炭水化物、及びタンパク質の構成要素を含有する栄養補助食品である）を摂取した。食事後、時間を決めた連続的な血液試料を、グルコース、及びグルコース代謝に関連するパラメーターの測定のために得た（この時間中、追加の食物摂取はない）。ＭＭＴＴは、－１日目及び２８日目に実行した。
対象は、－２日目及び２７日目にユニットに入院した。－１日目及び２８日目に、最低１０時間の絶食の後、対象が標準混合食を摂取する直前（ｔ＝「０分」）に、グルコース代謝パネル（グルコース、インスリン、Ｃ－ペプチド、グルカゴン、及び活性ＧＬＰ－１）用の血液試料を採取した。次に、対象は、缶入りのＥｎｓｕｒｅ Ｐｌｕｓ（標準的な混合食負荷試験（ＭＭＴＴ）を構成する脂肪、炭水化物、及びタンパク質の構成要素を含有する栄養補助食品である）を摂取した。食事後、時間を決めた連続的な血液試料を、グルコース、及びグルコース代謝に関連するパラメーターの測定のために得た（この時間中、追加の食物摂取はない）。ＭＭＴＴは、－１日目及び２８日目に実行した。
【0112】
グルコース代謝パネル用の血液試料を、ｔ＝「０分」（食事前）時点で、及び標準食の摂取後、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１８０、及び２４０分（±５分）時点で採取した。グルカゴン、インスリン、Ｃ－ペプチド、及びグルコースのための追加の試料採取を、－１日目及び２８日目に、標準食の摂取（ｔ＝「０分」）後、６、８、１２、及び２４時間（±３０分）時点で行った。
【0113】
ベースライン（－１日目）から２８日間の処置の最後（２８日目）までのグルコースＡＵＣ０～４時間における変化及び変化率を、ＭＭＴＴによって測定したとおりに決定した。加えて、ベースライン（－１日目）から２８日目までの活性ＧＬＰ－１、グルカゴン、インスリン、及びＣ－ペプチドＡＵＣ０～４時間における変化も、ＭＭＴＴによって測定した。
【0114】
持続グルコースモニタリング
試験中、持続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）デバイスを使用して、間質液グルコースレベルを測定した。対象は、ＣＧＭセンサーを、センサーの交換時（７日～１４日毎）まで継続的に装着した。全試験期間中に、対象がＣＧＭセンサーを装着するのに耐えられなかった場合、センサーは外されることとしたが、その対象は継続されるＣＧＭの有無にかかわらず、試験には残るべきとした。
試験中、持続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）デバイスを使用して、間質液グルコースレベルを測定した。対象は、ＣＧＭセンサーを、センサーの交換時（７日～１４日毎）まで継続的に装着した。全試験期間中に、対象がＣＧＭセンサーを装着するのに耐えられなかった場合、センサーは外されることとしたが、その対象は継続されるＣＧＭの有無にかかわらず、試験には残るべきとした。
【0115】
毛細管血中グルコース／ケトンのグルコメーター測定値の読み取り
試験開始時に、両処置群の各対象に、標準化グルコメーター、グルコース用及びケトン用の試験紙、及び日誌を支給した。試験期間中、対象に、具合が悪いと感じた場合、特にその症状の原因が低血糖であるかもしれないと感じた場合に、指プリック試験を行うことを奨励したが、日常的に試験する必要はないものとした。治験責任医師又は現場スタッフは、対象が低血糖又は高血糖になる可能性があると感知した場合、毛細管血中グルコースを標準化グルコメーターで試験した。毛細管血中グルコースレベルが＜３ｍｍｏｌ／Ｌ（５４ｍｇ／ｄＬ）の場合、対象の症状の有無にかかわらず、有害事象（ＡＥ）とした。
試験開始時に、両処置群の各対象に、標準化グルコメーター、グルコース用及びケトン用の試験紙、及び日誌を支給した。試験期間中、対象に、具合が悪いと感じた場合、特にその症状の原因が低血糖であるかもしれないと感じた場合に、指プリック試験を行うことを奨励したが、日常的に試験する必要はないものとした。治験責任医師又は現場スタッフは、対象が低血糖又は高血糖になる可能性があると感知した場合、毛細管血中グルコースを標準化グルコメーターで試験した。毛細管血中グルコースレベルが＜３ｍｍｏｌ／Ｌ（５４ｍｇ／ｄＬ）の場合、対象の症状の有無にかかわらず、有害事象（ＡＥ）とした。
【0116】
試験の経過中、毎日（朝食前）、対象は、支給されたケトン指プリック試験紙及びケトンモニターを使用して血液ケトンレベルを試験した。対象には、紙の日誌にケトン値を記録するよう頼み、外来として来院したときにそれを提出してもらい、試験スタッフがチェックした（即ち、対象が紙の日誌を家に持ち帰った場合）。診療所スタッフは、ケトンモニターの使い方についての訓練を提供した。
【0117】
体重
体重は、スクリーニング期間中、導入期間の開始時（－２８日目）、及び１日目の朝食前（投与前）、並びに２９日目に測定した。対象は、靴を脱ぎ、厚手の衣服を脱ぐべきとした。較正したスケールを使用した。
体重は、スクリーニング期間中、導入期間の開始時（－２８日目）、及び１日目の朝食前（投与前）、並びに２９日目に測定した。対象は、靴を脱ぎ、厚手の衣服を脱ぐべきとした。較正したスケールを使用した。
【0118】
ベースライン（１日目）から２９日目までの体重（ｋｇ）における変化及び変化率を決定した。ベースライン（１日目）から２９日目までに≧５％の体重減少を達成した対象の割合も決定した。
【0119】
薬物動態の評価
血液を採取して、血漿中のコタデュチド及びダパグリフロジンの薬物動態（ＰＫ）を評価した。血漿中のコタデュチド及びダパグリフロジンのＰＫを、別々の、有効な、液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法を使用して測定した。ＰＫ（コタデュチド及びダパグリフロジン）用の血液試料は、以下のように採取した：
コタデュチド：
・７日目、１４日目、及び２８日目：投与前、投与後０．５、１、及び２時間（±１５分）、並びに投与後４、６、８、及び１２、（±３０分）、
・８日目及び１５日目：投与前、並びに
・２９日目：２８日目の投与時間の２４時間後
ダパグリフロジン：
・－１日目、７日目、１４日目、２８日目：投与前、投与後０．５、１、及び２時間（±１５分）、並びに投与後４、６、８、及び１２時間（±３０分）、
・１日目、８日目、及び１５日目：投与前、並びに
・２９日目：２８日目の投与時間の２４時間後。
血液を採取して、血漿中のコタデュチド及びダパグリフロジンの薬物動態（ＰＫ）を評価した。血漿中のコタデュチド及びダパグリフロジンのＰＫを、別々の、有効な、液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法を使用して測定した。ＰＫ（コタデュチド及びダパグリフロジン）用の血液試料は、以下のように採取した：
コタデュチド：
・７日目、１４日目、及び２８日目：投与前、投与後０．５、１、及び２時間（±１５分）、並びに投与後４、６、８、及び１２、（±３０分）、
・８日目及び１５日目：投与前、並びに
・２９日目：２８日目の投与時間の２４時間後
ダパグリフロジン：
・－１日目、７日目、１４日目、２８日目：投与前、投与後０．５、１、及び２時間（±１５分）、並びに投与後４、６、８、及び１２時間（±３０分）、
・１日目、８日目、及び１５日目：投与前、並びに
・２９日目：２８日目の投与時間の２４時間後。
【0120】
免疫学的な評価及び有害事象
血液試料を採取して、コタデュチドに対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）応答を評価した。有効な免疫測定法を使用して、血清試料をＡＤＡについて評価した。有害事象（ＡＥ）及び重篤な有害事象（ＳＡＥ）を、インフォームドコンセントの時から処置期間全体にわたり、追跡調査期間を含めて収集した。ＡＥ及びＳＡＥを、重症度及び治験用製品との関連によって類別し、ＳＡＥを、実施計画書の手順との関連で査定した。
血液試料を採取して、コタデュチドに対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）応答を評価した。有効な免疫測定法を使用して、血清試料をＡＤＡについて評価した。有害事象（ＡＥ）及び重篤な有害事象（ＳＡＥ）を、インフォームドコンセントの時から処置期間全体にわたり、追跡調査期間を含めて収集した。ＡＥ及びＳＡＥを、重症度及び治験用製品との関連によって類別し、ＳＡＥを、実施計画書の手順との関連で査定した。
【0121】
（Ｃ）結果
臨床的に有意義で統計的に有意な結果が、プラセボ群と比較してコタデュチド群の方に認められた。
臨床的に有意義で統計的に有意な結果が、プラセボ群と比較してコタデュチド群の方に認められた。
【0122】
ＭＭＴＴ血漿グルコースＡＵＣ０～４時間における変化
混合食負荷試験（ＭＭＴＴ）血漿グルコースＡＵＣ０～４時間における、ベースラインの評価から２８日目の評価までの変化を査定した。ＭＭＴＴ血漿グルコースＡＵＣ０～４時間における、ベースラインから２８日目までの統計的に有意に大きい減少が、プラセボ群と比較して、コタデュチド群の方に認められた（ＬＳ平均差：－１４３．０９ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ；ｐ＜０．０００１）（表３）。
混合食負荷試験（ＭＭＴＴ）血漿グルコースＡＵＣ０～４時間における、ベースラインの評価から２８日目の評価までの変化を査定した。ＭＭＴＴ血漿グルコースＡＵＣ０～４時間における、ベースラインから２８日目までの統計的に有意に大きい減少が、プラセボ群と比較して、コタデュチド群の方に認められた（ＬＳ平均差：－１４３．０９ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ；ｐ＜０．０００１）（表３）。
【0123】
ＭＭＴＴ血漿グルコースＡＵＣ０～４時間における、ベースラインの評価から２８日目の評価までの変化率も査定した。ＭＭＴＴ血漿グルコースＡＵＣ０～４時間における、ベースラインから２８日目までの統計的に有意に大きい減少が、プラセボ群と比較して、コタデュチド群の方に認められた（ＬＳ平均差：－２２．１７％；ｐ＜０．０００１）（表３）。
【0124】
【表3】
【0125】
ＣＧＭによって測定された２４時間グルコース調節
対象は、持続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）を全２８日間、７日～１４日毎にセンサー交換をしながら行った。ＣＧＭグルコースＡＵＣ０～２４時間の変化及び２４時間にわたる平均グルコースを、ベースラインから７日目（１００μｇ）、１４日目（２００μｇ）、及び２８日目（３００μｇ）の各投与レベルの終わりまで測定した。グルコースレベルの変動性も、２４時間にわたるＣＧＭグルコース値の標準偏差（ＳＤ）、変動係数（ＣＶ）、及びグルコース可動域の平均振幅（ＭＡＧＥ）の変化を測定することによって査定した。
対象は、持続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）を全２８日間、７日～１４日毎にセンサー交換をしながら行った。ＣＧＭグルコースＡＵＣ０～２４時間の変化及び２４時間にわたる平均グルコースを、ベースラインから７日目（１００μｇ）、１４日目（２００μｇ）、及び２８日目（３００μｇ）の各投与レベルの終わりまで測定した。グルコースレベルの変動性も、２４時間にわたるＣＧＭグルコース値の標準偏差（ＳＤ）、変動係数（ＣＶ）、及びグルコース可動域の平均振幅（ＭＡＧＥ）の変化を測定することによって査定した。
【0126】
ＣＧＭグルコースＡＵＣ０～２４時間におけるベースラインからの数値的により大きい平均減少が、コタデュチド群の方に、プラセボ群と比較して、７日目（それぞれ－８３２．６６及び４９．１４ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ）及び１４日目（それぞれ－６６６．０５及び５７．３０ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ）に認められた。２８日目には、ＣＧＭグルコースＡＵＣ０～２４時間におけるベースラインからの統計的に有意に大きい減少が、プラセボ群と比較してコタデュチド群の方に認められた（ＬＳ平均差：－８０６．６１ｍｇ－ｈｒ／ｄＬ；ｐ＝０．０００１）（表４）。
【0127】
【表4】
【0128】
２４時間にわたるＣＧＭ平均グルコースにおけるベースラインからの数値的により大きい平均減少が、コタデュチド群の方に、プラセボ群と比較して、７日目（それぞれ－３４．７４及び２．５９ｍｇ／ｄＬ）及び１４日目（それぞれ－２８．３４及び２．８３ｍｇ／ｄＬ）に認められた。２８日目には、ＣＧＭ平均グルコースにおけるベースラインからの統計的に有意に大きい減少が、プラセボ群と比較してコタデュチド群の方に認められた（ＬＳ平均差：－３４．０６ｍｇ／ｄＬ；ｐ＝０．０００１）。
【0129】
２４時間にわたるＣＧＭグルコースのＳＤにおけるベースラインからの数値的により大きい平均減少が、コタデュチド群の方に、プラセボ群と比較して、７日目（それぞれ－７．２１及び－３．０１ｍｇ／ｄＬ）及び１４日目（それぞれ－７．５２及び１．３８ｍｇ／ｄＬ）に認められた。２８日目には、ＣＧＭグルコースのＳＤにおけるベースラインからの統計的に有意に大きい減少が、プラセボ群と比較してコタデュチド群の方に認められた（ＬＳ平均差：－８．４５ｍｇ／ｄＬ；ｐ＝０．００２９）（表５）。
【0130】
【表5】
【0131】
２４時間にわたるＣＧＭグルコースのＣＶにおいて、ベースラインから７日目、１４日目、又は２８日目までに、群間に有意義な差はなかった（２８日目のＬＳ平均差：－２．４１％；ｐ＝０．２４２９）。
【0132】
ＣＧＭグルコースのＭＡＧＥにおけるベースラインからの数値的により大きい平均減少が、コタデュチド群の方に、プラセボ群と比較して、７日目（それぞれ－２５．７４及び－１３．４６ｍｇ／ｄＬ）及び１４日目（それぞれ－２６．５９及び１８．０５ｍｇ／ｄＬ）に認められた。２８日目には、ＣＧＭグルコースのＭＡＧＥにおけるベースラインからの統計的に有意に大きい減少が、プラセボ群と比較してコタデュチド群の方に認められた（ＬＳ平均差：－２４．８３ｍｇ／ｄＬ；ｐ＝０．００１１）。
【0133】
正常血糖の、高血糖の、低血糖の、及び臨床的に有意な低血糖の各範囲内に当てはまる、２４時間ＣＧＭグルコース読み取り値のパーセンテージにおけるベースラインからの変化を、各投与レベルの終わりに査定した。
【0134】
正常血糖の範囲を、血漿グルコース≧７０ｍｇ／ｄＬ（≧３．９ｍｍｏｌ／Ｌ）及び≦１８０ｍｇ／ｄＬ（≦１０．０ｍｍｏｌ／Ｌ）と定義した。正常血糖の範囲内に当てはまるＣＧＭグルコース読み取り値の平均ベースラインパーセンテージは、コタデュチド群では８２．９４％、プラセボ群では８４．７７％であった。正常血糖の範囲内のＣＧＭグルコース読み取り値のパーセンテージにおけるベースラインからの数値的により大きい平均増加が、コタデュチド群の方に、プラセボ群と比較して、７日目（それぞれ７．１２％及び－５．６１％）及び１４日目（それぞれ５．３１％及び－２．７９％）に認められた。２８日目には、正常血糖の範囲内の２４時間ＣＧＭグルコース読み取り値のパーセンテージにおけるベースラインからの有意義な差は、プラセボ群との比較においてコタデュチド群に認められなかった（ＬＳ平均差：８．７８％；ｐ＝０．０８２８）。
【0135】
高血糖の範囲を、血漿グルコース＞１８０ｍｇ／ｄＬ（＞１０．０ｍｍｏｌ／Ｌ）と定義した。高血糖の範囲内に当てはまるＣＧＭグルコース読み取り値の平均ベースラインパーセンテージは、コタデュチド群では１４．１１％、プラセボ群では１２．２４％であった。高血糖の範囲内のＣＧＭグルコース読み取り値のパーセンテージにおけるベースラインからの数値的により大きい平均減少が、コタデュチド群の方に、プラセボ群と比較して、７日目（それぞれ－１３．９９％及び３．６２％）及び１４日目（それぞれ－９．８１％及び０．３６％）に認められた。２８日目には、高血糖の範囲内のＣＧＭグルコース読み取り値のパーセンテージにおけるベースラインからの統計的に有意に大きい減少が、プラセボ群と比較してコタデュチド群の方に認められた（ＬＳ平均差：－１２．８３％；ｐ＝０．００８８）。
【0136】
低血糖の範囲を、血漿グルコース＜７０ｍｇ／ｄＬ（＜３．９ｍｍｏｌ／Ｌ）と定義した。低血糖の範囲内に当てはまるＣＧＭグルコース読み取り値の平均ベースラインパーセンテージは、コタデュチド群では２．６１％、プラセボ群では２．６７％であった。低血糖の範囲内に当てはまるＣＧＭグルコース読み取り値の平均パーセンテージにおけるベースラインからの数値的により大きい平均増加が、コタデュチド群の方に、プラセボ群と比較して、７日目（それぞれ６．０８％及び１．１７％）に認められ、ベースラインからの変化は、群間で、１４日目（それぞれ３．４４％及び２．００％）に類似していた。２８日目には、低血糖の範囲内に当てはまる２４時間ＣＧＭグルコース読み取り値のパーセンテージにおけるベースラインからの有意義な差は、プラセボ群との比較においてコタデュチド群に認められなかった（ＬＳ平均差：３．３５％；ｐ＝０．２２０４）。
【0137】
臨床的に有意な低血糖の範囲を、血漿グルコース＜５４ｍｇ／ｄＬ（３．０ｍｍｏｌ／Ｌ）と定義した。臨床的に有意な低血糖の範囲内に当てはまるＣＧＭグルコース読み取り値の平均ベースラインパーセンテージは、両群において低かった（コタデュチド群では０．５８％、プラセボ群では０．３９％）。臨床的に有意な低血糖の範囲内の２４時間ＣＧＭグルコース読み取り値のパーセンテージにおけるベースラインからの有意義な差は、群間で、７日目にも、１４日目にも、２８日目にも認められなかった（２８日目のＬＳ平均差：１．０３％；ｐ＝０．３６９２）。
【0138】
加えて、７日間にわたるＣＧＭ平均グルコースの事後分析を行って、グルコース調節に対する各用量レベルでのコタデュチドの効果をさらに評価した。７日間のＣＧＭ平均グルコースデータが、各７日間の投与間隔（１日目～７日目［１００μｇ用量］、８日目～１４日目［２００μｇ用量］、１５日目～２１日目及び２２日目～２８日目［両方とも３００μｇ用量］について、以下に要約されている。７日間にわたるＣＧＭ平均グルコース値における統計的に有意に大きい減少が、プラセボ群と比較してコタデュチド群の方に、各用量レベルで認められた（表６）。
【0139】
【表6】
【0140】
ＦＰＧにおける変化
空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）におけるベースラインから２８日目までの変化を査定した。ＦＰＧにおけるベースラインから２８日目までの統計的に有意に大きい減少が、プラセボ群と比較してコタデュチド群の方に認められた（ＬＳ平均差：－３７．７３ｍｇ／ｄＬ；ｐ＜０．０００１）（表７）。
空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）におけるベースラインから２８日目までの変化を査定した。ＦＰＧにおけるベースラインから２８日目までの統計的に有意に大きい減少が、プラセボ群と比較してコタデュチド群の方に認められた（ＬＳ平均差：－３７．７３ｍｇ／ｄＬ；ｐ＜０．０００１）（表７）。
【0141】
【表7】
【0142】
ＨｂＡ１ｃにおける変化
ヘモグロビンＡ１ｃ（糖化ヘモグロビン；ＨｂＡ１ｃ）におけるベースラインから２８日目までの変化を査定した。ＨｂＡ１ｃにおけるベースラインから２８日目までの統計的に有意に大きい減少が、プラセボ群と比較してコタデュチド群の方に認められた（ＬＳ平均差：－０．５８％；＜０．０００１）（表８）。
ヘモグロビンＡ１ｃ（糖化ヘモグロビン；ＨｂＡ１ｃ）におけるベースラインから２８日目までの変化を査定した。ＨｂＡ１ｃにおけるベースラインから２８日目までの統計的に有意に大きい減少が、プラセボ群と比較してコタデュチド群の方に認められた（ＬＳ平均差：－０．５８％；＜０．０００１）（表８）。
【0143】
【表8】
【0144】
体重における変化
体重におけるベースラインから２９日目までの変化及び変化率を査定した。ベースラインから２９日目までの統計的に有意に大きい減少が、体重（ＬＳ平均差：－２．１３ｋｇ；ｐ＝０．０００２）及びパーセンテージ体重（ＬＳ平均差：－２．２６％；ｐ＝０．０００２）において、プラセボ群と比較してコタデュチド群の方に認められた（表９）。
体重におけるベースラインから２９日目までの変化及び変化率を査定した。ベースラインから２９日目までの統計的に有意に大きい減少が、体重（ＬＳ平均差：－２．１３ｋｇ；ｐ＝０．０００２）及びパーセンテージ体重（ＬＳ平均差：－２．２６％；ｐ＝０．０００２）において、プラセボ群と比較してコタデュチド群の方に認められた（表９）。
【0145】
【表9】
【0146】
ベースラインから２９日目までに≧５％体重減少を達成した対象の割合も査定した。プラセボ群の対象ゼロ名、及びコタデュチド群の対象３名（１２．５％）が、ベースラインから２９日目までに≧５％体重減少を達成した。
【0147】
ＭＭＴＴ中の膵臓及びインクレチンホルモンのプロファイル
インスリン及びＣ－ペプチドのＡＵＣ００４時間におけるベースラインから２８日目までの変化を査定した。ベースライン時に、平均インスリンＡＵＣ０～４時間は、コタデュチド群の方が、プラセボ群と比較して高かった（それぞれ、９１．７６８対７８．４７２ｈｒ．ｍＵ／Ｌ）。２８日目のＬＳ平均インスリンＡＵＣ０～４時間において、コタデュチド群とプラセボ群との間に、ベースラインからの有意義な差はなかった（それぞれ－０．０８及び２．７８ｈｒ．ｍＵ／Ｌ；ＬＳ平均差：－２．８６ｈｒ．ｍＵ／Ｌ；ｐ＝０．７７６０）。ベースライン時に、平均Ｃ－ペプチドＡＵＣ０～４時間は、コタデュチド群とプラセボ群とで類似していた（それぞれ１１．２７８対１０．６０５ｈｒ．μｇ／Ｌ）。２８日目のＬＳ平均Ｃ－ペプチドＡＵＣ０～４時間において、コタデュチド群とプラセボ群との間に、ベースラインからの有意義な差はなかった（それぞれ０．３２及び－０．２９ｈｒ．μｇ／Ｌ（ＬＳ平均差：０．６１ｈｒ．ｍＵ／Ｌ；ｐ＝０．４３４５）。
インスリン及びＣ－ペプチドのＡＵＣ００４時間におけるベースラインから２８日目までの変化を査定した。ベースライン時に、平均インスリンＡＵＣ０～４時間は、コタデュチド群の方が、プラセボ群と比較して高かった（それぞれ、９１．７６８対７８．４７２ｈｒ．ｍＵ／Ｌ）。２８日目のＬＳ平均インスリンＡＵＣ０～４時間において、コタデュチド群とプラセボ群との間に、ベースラインからの有意義な差はなかった（それぞれ－０．０８及び２．７８ｈｒ．ｍＵ／Ｌ；ＬＳ平均差：－２．８６ｈｒ．ｍＵ／Ｌ；ｐ＝０．７７６０）。ベースライン時に、平均Ｃ－ペプチドＡＵＣ０～４時間は、コタデュチド群とプラセボ群とで類似していた（それぞれ１１．２７８対１０．６０５ｈｒ．μｇ／Ｌ）。２８日目のＬＳ平均Ｃ－ペプチドＡＵＣ０～４時間において、コタデュチド群とプラセボ群との間に、ベースラインからの有意義な差はなかった（それぞれ０．３２及び－０．２９ｈｒ．μｇ／Ｌ（ＬＳ平均差：０．６１ｈｒ．ｍＵ／Ｌ；ｐ＝０．４３４５）。
【0148】
グルカゴンＡＵＣ０～４時間におけるベースラインから２８日目までの変化を査定し、２８日目のＬＳ平均グルカゴンＡＵＣ０～４時間において、コタデュチド群とプラセボ群との間に、ベースラインからの有意義な差はなかった（それぞれ－１２．５２及び－２３．８４ｈｒ．ｐｇ／Ｌ；ＬＳ平均差：１１．３２ｈｒ．ｐｇ／Ｌ；ｐ＝０．７６８７）。
【0149】
ＧＬＰ－１（活性型）ＡＵＣ０～４時間におけるベースラインから２８日目までの変化を査定し、２８日目のＬＳ平均ＧＬＰ－１のＡＵＣ０～４時間において、コタデュチド群とプラセボ群との間に、ベースラインからの有意義な差はなかった（それぞれ－１３１．６７及び－１３０．９３ｈｒ．ｎｇ／Ｌ；ＬＳ平均差：－０．７３ｈｒ．ｎｇ／Ｌ；ｐ＝０．９９４６）。
【0150】
ケトン体及びＦＦＡのレベル
空腹時遊離脂肪酸（ＦＦＡ）におけるベースラインから各用量レベルの終わりまでの変化を査定した。ベースラインから７日目まで（１００μｇ）、１４日目まで（２００μｇ）、又は２８日目まで（３００μｇ）の空腹時ＦＦＡの変化は、処置群間で類似していた（２８日目のＬＳ平均差：－０．０４ｍＥｑ／Ｌ；ｐ＝０．５３２２）。
空腹時遊離脂肪酸（ＦＦＡ）におけるベースラインから各用量レベルの終わりまでの変化を査定した。ベースラインから７日目まで（１００μｇ）、１４日目まで（２００μｇ）、又は２８日目まで（３００μｇ）の空腹時ＦＦＡの変化は、処置群間で類似していた（２８日目のＬＳ平均差：－０．０４ｍＥｑ／Ｌ；ｐ＝０．５３２２）。
【0151】
グルコースの尿排泄
２４時間グルコース尿排泄におけるベースラインから２８日目までの変化を査定した。ベースライン時に、コタデュチド群の対象は、プラセボ群の対象と比較して、尿グルコース排泄が少なかった（それぞれ４５５２．８５対９１０７．０６ｍｇ／２４ｈｒ）。２８日目のＬＳ平均グルコース尿排泄において、コタデュチド群の方が、プラセボ群と比較して、ベースラインからの減少がより少なかった（それぞれ－６４３．４６対－１５６４．７２ｍｇ／２４ｈ）。しかしながら、群間差は統計的に有意ではなかった（ＬＳ平均差：９２１．２６ｍｇ／２４ｈ；ｐ＝０．４１２８）。
２４時間グルコース尿排泄におけるベースラインから２８日目までの変化を査定した。ベースライン時に、コタデュチド群の対象は、プラセボ群の対象と比較して、尿グルコース排泄が少なかった（それぞれ４５５２．８５対９１０７．０６ｍｇ／２４ｈｒ）。２８日目のＬＳ平均グルコース尿排泄において、コタデュチド群の方が、プラセボ群と比較して、ベースラインからの減少がより少なかった（それぞれ－６４３．４６対－１５６４．７２ｍｇ／２４ｈ）。しかしながら、群間差は統計的に有意ではなかった（ＬＳ平均差：９２１．２６ｍｇ／２４ｈ；ｐ＝０．４１２８）。
【0152】
薬物動態のパラメーター
Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、ｔ１／２、Ｃｌ／Ｆ、ＡＵＣ０～ｉｎｆ、ＡＵＣ０～ｌａｓｔ、及びＡＵＣτの評価項目を査定して、コタデュチド及びダパグリフロジンのＰＫプロファイル（ダパグリフロジン、メトホルミン、及びコタデュチドで処置された対象において）、並びにダパグリフロジンのＰＫプロファイル（ダパグリフロジン、メトホルミン、及びプラセボで処置された対象において）を評価した。
Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、ｔ１／２、Ｃｌ／Ｆ、ＡＵＣ０～ｉｎｆ、ＡＵＣ０～ｌａｓｔ、及びＡＵＣτの評価項目を査定して、コタデュチド及びダパグリフロジンのＰＫプロファイル（ダパグリフロジン、メトホルミン、及びコタデュチドで処置された対象において）、並びにダパグリフロジンのＰＫプロファイル（ダパグリフロジン、メトホルミン、及びプラセボで処置された対象において）を評価した。
【0153】
Ｃｍａｘ及び対応するｔｍａｘは、観測データから確認した。終末相の対数線形回帰から終末速度定数（λｚ）が得られた。投与間隔中の血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣτ）は、対数線形台形法によって計算した。無限大時間までの曲線下面積（ＡＵＣ０～ｉｎｆ）は、ＡＵＣ（０～ｔ）とＣｔ／ｚとの合計として計算した。ここで、Ｃｔは、定量化できる最終時点の対数線形回帰分析から得られた、観測された血漿濃度であり、ｚは終末相速度定数である。クリアランス（ＣＬ／Ｆ）は用量／ＡＵＣ０～ｉｎｆによって決定し、終末半減期（ｔ１／２）は０．６９３／λｚとして計算した。
【0154】
ダパグリフロジン単独の平均ＰＫパラメーターは、文献で報告されているものと類似していた（Ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｓｕｂｍｉｓｓｉｏｎ ２０２２９３．ＦＤＡ．１１Ｊｕｌ２０１３）。即ち、Ｃｍａｘは１２０ｎｇ／ｍＬ、ｔｍａｘは１時間、ＡＵＣｉｎｆは５１６～５０６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ、半減期は１５時間、及び見かけのクリアランスは１０ｍｇ／日ｐｅｒ ｏｓ（経口；ＰＯ）の用量につきおよそ２０Ｌ／ｈｒであった。この試験では、両処置群において、ダパグリフロジンの見かけのクリアランスはわずかに高かった（２５Ｌ／ｈｒの範囲内）。
【0155】
ダパグリフロジンの最大血漿濃度は、コタデュチドの存在下で影響を受けた。即ち、－１日目に１１６．７ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘが観測され、７日目及び１４日目に、それぞれ８４．４ｎｇ／ｍＬ及び６１．１ｎｇ／ｍＬまで減少し、その後、２８日目までに９４．２ｎｇ／ｍＬまで再度増加した。類似の効果がダパグリフロジン及びプラセボを投与された群に認められ、そこでは、観測された平均Ｃｍａｘは－１日目に１１０．１ｎｇ／ｍＬであり、７日目及び１４日目に、それぞれ９２．０ｎｇ／ｍＬ及び９５．６ｎｇ／ｍＬまで減少し、その後、２８日目までに１１２．２ｎｇ／ｍＬまで再度増加した。類似の変化は、Ｃｍａｘについて、－１日目～２８日目の異なる時期においても認められた（コタデュチドを伴う及び伴わない両処置について３５～５５％の範囲のＣｍａｘのＣＶ％）。この影響は、胃内容排出に対するコタデュチドの作用に起因し得る。
【0156】
ＡＵＣｉｎｆの観点から、わずかに高いダパグリフロジンの全曝露が、ダパグリフロジンがコタデュチドと併用投与された処置群において、全ての時期において見られたが、これは早くも－１日目（コタデュチドがまだ併用投与されていなかったとき）に認められた。ダパグリフロジンのＣｔｒｏｕｇｈ血漿濃度の分析でもまた、コタデュチドとの併用投与におけるダパグリフロジンの投与前濃度における最小増加が確認された。しかしながら、２つの処置群間で、ダパグリフロジンについて類似の蓄積比が計算された。このことはコタデュチドの存在によってもたらされる１日全曝露量における大きな変化はないことを示唆している。
【0157】
文献のデータ（２０Ｌ／ｈｒ）と比較してわずかに高い見かけのクリアランス（およそ２５Ｌ／ｈｒ）、及びその結果として低いｔ１／２（１５時間と比較しておよそ８時間）が、両処置群に、４時期全てにおいて一貫して見られた。したがってこれは、ダパグリフロジンのコタデュチドとの併用投与とは関連し得ない。
【0158】
ダパグリフロジンの存在下でのコタデュチドＰＫは、この化合物の履歴データと一致していた。即ち、線形のＣｍａｘが、試験した用量範囲において認められ（１００、２００及び３００μｇの用量について、平均Ｃｍａｘがそれぞれ５．２ｎｇ／ｍＬ、１０．１ｎｇ／ｍＬ及び１７．２ｎｇ／ｍＬ）、ＡＵＣｉｎｆについても同様であった（１００、２００及び３００μｇの用量について、平均ＡＵＣｉｎｆが、それぞれ１０６．４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ、１９６．７ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ、及び３１４．６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ）。見かけのクリアランス及び半減期もまた、用量間で一貫しており（ＣＬ／Ｆが１．１～１．３Ｌ／ｈｒ及びｔ１／２が８．８～９．１時間）、履歴データと一致していた。
【0159】
β－ヒドロキシブチレートの血漿レベルは、両処置間で、全ての時期において類似していた。－１日目～２８日目に、ダパグリフロジン単独で処置された対象において観測されたケトンの平均最大濃度（Ｃｍａｘ）は、ダパグリフロジンをコタデュチドと組み合わせて処置された対象に観測された０．３１～０．３９ｍｍｏｌ／Ｌと比較して、０．２９～０．３５ｍｍｏｌ／Ｌの範囲であった。同様に、－１日目～２８日目に、ＡＵＣτによって測定された平均１日曝露量は、ダパグリフロジンをコタデュチドと組み合わせて処置された対象において観測された４．９５～５．４４ｍｍｏｌ．ｈｒ／Ｌと比較して、ダパグリフロジン単独で処置された対象では４．５８～５．３２ｍｍｏｌ．ｈｒ／Ｌの範囲であった。
【0160】
コタデュチドの投与前血漿濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）の分析により、７日目、１４日目、及び２８日目に、１００、２００、及び３００μｇ用量という用量漸増に合致して、それぞれ１．９、３．５、及び５．２ｎｇ／ｍＬの平均濃度の増加が示され、全体的に見て、履歴データからと同様に、ペプチドのＰＫの線形性が確認された。
【0161】
総じて、ダパグリフロジン１０ｍｇ／日ＰＯ単独のＰＫの結果は文献の結果と一致しており、コタデュチド１００～３００μｇ／日のＰＫの結果は履歴データと一致していた。コタデュチドの臨床ＰＫは、ダパグリフロジンの存在に影響されず、ダパグリフロジンの経口吸収に対しては微々たる影響が認められた。これは、ＧＬＰ－１の薬理作用によりもたらされる胃内容排出の遅延に関係がありそうである。
【0162】
免疫原性
ＡＤＡの発生及び力価を（試験で陽性の対象全員において）査定して、３００μｇの用量まで漸増したコタデュチドの免疫原性プロファイルを評価した。プラセボ群の対象ゼロ名、及びコタデュチド群の対象３名（１２．０％）が、ベースライン時に試験してＡＤＡについて陽性であった。ベースライン時に試験して陽性であったこれらの対象のうち、ベースライン後のＡＤＡ陽性はいなかった。プラセボ群の対象１名（４．２％）及びコタデュチド群の対象３名（１２．５％）が、ベースライン後にＡＤＡ陽性であった。処置によりブーストされたＡＤＡ（薬物投与中に、ベースラインＡＤＡ力価が４倍以上のレベルにブーストされたものと定義される）を有する対象はいなかった。
ＡＤＡの発生及び力価を（試験で陽性の対象全員において）査定して、３００μｇの用量まで漸増したコタデュチドの免疫原性プロファイルを評価した。プラセボ群の対象ゼロ名、及びコタデュチド群の対象３名（１２．０％）が、ベースライン時に試験してＡＤＡについて陽性であった。ベースライン時に試験して陽性であったこれらの対象のうち、ベースライン後のＡＤＡ陽性はいなかった。プラセボ群の対象１名（４．２％）及びコタデュチド群の対象３名（１２．５％）が、ベースライン後にＡＤＡ陽性であった。処置によりブーストされたＡＤＡ（薬物投与中に、ベースラインＡＤＡ力価が４倍以上のレベルにブーストされたものと定義される）を有する対象はいなかった。
【0163】
２９日目に、来院によると、プラセボ群の対象ゼロ名、及びコタデュチド群の対象１名（４．２％）が、ＡＤＡ陽性であった。プラセボ群の対象１名（４．２％）、及びコタデュチド群の対象２名（８．３％）が試験終了時にＡＤＡ陽性であった。
【0164】
安全性
総じて、処置下で発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率は、コタデュチド群とプラセボ群とで類似していた（それぞれ５２．０％及び５８．３％）。対象２名（両者ともコタデュチド群）がＴＥＡＥを訴え、治験用製品の中止に至った（腹痛及び嘔吐のイベントのため）。全てのＴＥＡＥは、重症度において軽度（グレード１）又は中等度（グレード２）であった。
総じて、処置下で発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率は、コタデュチド群とプラセボ群とで類似していた（それぞれ５２．０％及び５８．３％）。対象２名（両者ともコタデュチド群）がＴＥＡＥを訴え、治験用製品の中止に至った（腹痛及び嘔吐のイベントのため）。全てのＴＥＡＥは、重症度において軽度（グレード１）又は中等度（グレード２）であった。
【0165】
治験用製品関連のＴＥＡＥ（治験責任医師により判断される）は、コタデュチド群の方が、プラセボ群と比較した際に頻度が高かった（それぞれ４０．０％及び１６．７％）。コタデュチドによる処置に関連するＴＥＡＥの大部分は、ＳＯＣの胃腸障害に当たるものであった。
【0166】
ダパグリフロジン関連のＴＥＡＥ（治験責任医師により判断される）の発生率は低く、コタデュチド群とプラセボ群とで著しい差はなかった（それぞれ４．０％及び８．３％）。
【0167】
コタデュチドの投与後の血液学的検査、血液生化学検査、又は尿検査の各臨床検査値に、臨床的に有意義な傾向はなかった。コタデュチドの投与の結果として、血圧（ＢＰ）における有意義な変化は認められなかった。しかしながら、心拍数の増加が、プラセボ群と比較してコタデュチド群の方に認められた。心拍数を除いて、定量的又は定性的な心電図（ＥＣＧ）パラメーターに、臨床的に有意義な傾向は認められなかった。
【0168】
結論
ＭＭＴＴ血漿グルコースＡＵＣ０～４時間におけるベースラインから２８日目までの変化及び変化率において、統計的に有意に大きい減少が、プラセボ群と比較してコタデュチド群の方に認められた。
ＭＭＴＴ血漿グルコースＡＵＣ０～４時間におけるベースラインから２８日目までの変化及び変化率において、統計的に有意に大きい減少が、プラセボ群と比較してコタデュチド群の方に認められた。
【0169】
７日目に開始し、２８日目まで継続した、ＣＧＭグルコースＡＵＣ０～２４時間及び２４時間にわたる平均グルコースにおける減少が、プラセボ群と比較して、３００μｇの用量レベルまで毎週漸増させたコタデュチド群の方に認められた。２４時間にわたるＣＧＭグルコース値のＳＤ及びＭＡＧＥによって査定した、血糖の変化における改善が、全ての用量レベルで認められ、ＣＧＭグルコースのＣＶにおける有意義な差は群間で認められなかった。
【0170】
正常血糖の範囲内のＣＧＭグルコース読み取り値のパーセンテージは、ベースライン時に両処置群において高く、ダパグリフロジンとメトホルミンとの２剤による基礎処置を受けている対象について予想されたとおりであった。正常血糖の範囲内のＣＧＭグルコース読み取り値のパーセンテージにおけるベースラインからの数値的により大きい増加が、各投与レベルの終わりに、プラセボ群と比較してコタデュチド群の方に認められた。高血糖の範囲内のＣＧＭグルコース読み取り値のパーセンテージにおける統計的に有意に大きい減少が、２８日間の投与の終わりに、プラセボ群と比較してコタデュチド群の方に認められた。低血糖の範囲内又は臨床的に有意な低血糖の範囲内のＣＧＭグルコース読み取り値のパーセンテージにおける有意義な差は、いずれの用量レベルでも認められなかった。
【0171】
７日間にわたるＣＧＭ平均グルコース値における統計的に有意に大きい減少が、各用量レベルで、プラセボ群と比較してコタデュチド群の方に認められた。
【0172】
ＦＰＧ及びＨｂＡ１ｃにおいて、ベースラインから２８日間の処置の終わりまでの統計的に有意に大きい減少が、プラセボ群と比較してコタデュチド群の方に認められた。
【0173】
体重において、ベースラインから２９日間の処置の終わりまでの統計的に有意に大きい減少が、プラセボ群と比較してコタデュチド群の方に認められた。プラセボ群の対象ゼロ名、及びコタデュチド群の対象３名（１２．５％）が、ベースラインから２９日目までに≧５％体重減少を達成した。
【0174】
２８日間の処置の終わりに、ＭＭＴＴ中の、インスリン、Ｃ－ペプチド、グルカゴン、及びＧＬＰ－１（活性型）を含む膵臓及びインクレチンホルモンのプロファイルにおいて、コタデュチド群とプラセボ群との間に有意義な差はなかった。
【0175】
ベースラインから各投与レベルの終わりまでの類似した空腹時ＦＦＡの変化が、コタデュチド群及びプラセボ群に認められた。β－ヒドロキシブチレートレベル（ケトン体）において、コタデュチド群とプラセボ群との間に有意義な差はなかった。
【0176】
２８日間の処置後に、２４時間尿グルコース排泄において、群間で統計的に有意な差はなかった。
【0177】
本開示は、その個々の態様の１つの例示であることを意図した、記載される特定の実施形態によって範囲が限定されるものではなく、機能的に均等である全ての組成物又は方法は、本開示の範囲内である。実際、本明細書に図示及び記載されているものだけではなく、本開示の様々な変更形態が、前述の説明及び添付の図面から当業者には明らかになるであろう。このような変更形態は、添付の特許請求の範囲に含まれるものとする。
【0178】
本明細書に記載されている全ての刊行物及び特許出願は、個々の刊行物又は特許出願が具体的且つ個別に、参照により援用されるように指定されているかのような場合と同程度に、参照により本明細書に援用される。
【図1】
【図2】
【配列表】
【国際調査報告】