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特表2023-505128６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンの固形製剤処方物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-02-08
(54)【発明の名称】６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンの固形製剤処方物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/53 20060101AFI20230201BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230201BHJP
A61K 9/36 20060101ALI20230201BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20230201BHJP
A61K 47/20 20060101ALI20230201BHJP
A61K 47/24 20060101ALI20230201BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20230201BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20230201BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20230201BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20230201BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20230201BHJP
【ＦＩ】
A61K31/53
A61P35/00
A61K9/36
A61K47/32
A61K47/20
A61K47/24
A61K47/10
A61K47/34
A61K47/26
A61K47/14
A61K9/48
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022532676
(86)(22)【出願日】2020-12-01
(85)【翻訳文提出日】2022-05-31
(86)【国際出願番号】 EP2020084160
(87)【国際公開番号】W WO2021110697
(87)【国際公開日】2021-06-10
(31)【優先権主張番号】62/942,417
(32)【優先日】2019-12-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】391008951
【氏名又は名称】アストラゼネカ・アクチエボラーグ
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
(74)【代理人】
【識別番号】100106518
【弁理士】
【氏名又は名称】松谷 道子
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(72)【発明者】
【氏名】ホルムグレン，アンデシュ
(72)【発明者】
【氏名】キーシャ，アンニカ
(72)【発明者】
【氏名】ヴォン コルスヴァント，クリスティアン
(72)【発明者】
【氏名】スカンツェ，ウルバン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA44
4C076AA53
4C076BB01
4C076CC27
4C076DD04F
4C076DD07F
4C076DD09F
4C076DD47C
4C076DD63F
4C076DD67
4C076EE16Q
4C076EE23F
4C076FF09
4C076FF21
4C076FF36
4C076FF43
4C076FF63
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC64
4C086GA07
4C086GA08
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA34
4C086MA37
4C086MA52
4C086NA02
4C086NA03
4C086ZB26
(57)【要約】
ＡＺＤ４６３５を含む固形製剤処方物が記載される。固形処方物は、ポリマー性安定化剤（例えばポリビニルピロリドン）、イオン性界面活性剤（例えばドクサートナトリウム）及び非イオン性界面活性剤（例えばポロキサマー）を含み得る。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン；ポリマー性安定化剤；
イオン性界面活性剤；及び
非イオン性界面活性剤
を含む組成物でそれぞれ個々にコーティングされる複数の微結晶セルロースペレットを含む、固形製剤処方物。
【請求項2】
前記ポリマー性安定化剤がポリビニルピロリドンを含み；前記イオン性界面活性剤がドクサートナトリウムを含み；
前記非イオン性界面活性剤がポロキサマー又はＰＥＧ化リン脂質を含む、請求項１に記載の処方物。
【請求項3】
前記ポリマー性安定化剤がポリビニルピロリドンＫ－３０であり；前記イオン性界面活性剤がドクサートナトリウムであり；
前記非イオン性界面活性剤がポロキサマー４０７である、
請求項１～２の何れか１項に記載の処方物。
【請求項4】
前記組成物がトレハロースをさらに含む、請求項１～３の何れか１項に記載の処方物。
【請求項5】
前記組成物がｗ／ｗ％ベースで：２０～７５％の６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンと；
１～２０％のポリビニルピロリドンＫ－３０と；
０．０１～１．００％のドクサートナトリウムと；
２０～６０％のポロキサマー４０７と、
を含む、請求項１～４の何れか１項に記載の処方物。
【請求項6】
請求項１～５の何れか１項に記載の処方物であって、ｗ／ｗ％ベースで：１０～５０％の微結晶セルロースと；
２０～５０％の６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンと；
０．１～１０％のポリビニルピロリドンＫ－３０と；
０．０１～１．００％のドクサートナトリウムと；
１０～４０％のポロキサマー４０７と、
を含む、処方物。
【請求項7】
前記処方物が滑沢剤をさらに含む、請求項１～６の何れか１項に記載の処方物。
【請求項8】
前記滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウムを含む、請求項７に記載の処方物。
【請求項9】
請求項７～８の何れか１項に記載の処方物であって、ｗ／ｗ％ベースで：２５～４０％の微結晶セルロースと；
２５～４５％の６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンと；
３～７％のＰＶＰ Ｋ３０と；
０．０５～０．５０％のドクサートナトリウムと；
１５～３５％のポロキサマー４０７と；
０．０１～０．５％のフマル酸ステアリルナトリウムと、
を含む、処方物。
【請求項10】
請求項１～９の何れか１項に記載の処方物であって、ｗ／ｗ％ベースで：３０～３５％の微結晶セルロースと；
３３～３９％の６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンと；
４．２～５．２％のＰＶＰ Ｋ３０と；
０．２～０．３％のドクサートナトリウムと；
２２～２８％のポロキサマー４０７と；
０．１５～０．２５％のフマル酸ステアリルナトリウムと、
を含む、処方物。
【請求項11】
組成物でそれぞれ個々にコーティングされる複数の微結晶セルロースペレットを含む固形製剤処方物であって、前記組成物が基本的にｗ／ｗ％ベースで：５４．４４％の６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンと；
７．０８％のＰＶＰ Ｋ３０と；
０．３８％のドクサートナトリウムと；
３８．１％のポロキサマー４０７と、
からなる、固形製剤処方物。
【請求項12】
６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンを含む固形製剤処方物であって、ヒト対象への５０ｍｇの６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンの経口用量が１８５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ±３０％のＡＵＣ０－４８をもたらす、固形製剤処方物。
【請求項13】
６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンを含む固形製剤処方物であって、ヒト対象への５０ｍｇの６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンの経口用量が３５２ｎｇ／ｍＬ±３０％のＣｍａｘをもたらす、固形製剤処方物。
【請求項14】
６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンを含む固形製剤処方物であって、ヒト対象への５０ｍｇの６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンの経口用量が、１８５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ±３０％のＡＵＣ０－４８及び３５２ｎｇ／ｍＬ±３０％のＣｍａｘをもたらす、固形製剤処方物。
【請求項15】
請求項１～１４の何れか１項に記載の処方物を含む、６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンの固形単位剤形であって、ゼラチンカプセル中に１～２００ｍｇの６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンを含む、固形単位剤形。
【請求項16】
請求項１～１５の何れか１項に記載の処方物を含む、６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンの固形単位剤形であって、ゼラチンカプセル中に５０、７５又は１００ｍｇの６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンを含む、固形単位剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
アデノシンは多くの生理的機能を調整する。細胞内において、アデノシンは、エネルギー代謝、核酸代謝及びメチオニンサイクルに関与し；細胞外アデノシンは細胞間シグナル伝達に関わる。例えば、細胞外アデノシンは強力な免疫抑制剤であり、炎症及び感染中の過剰な免疫反応を防ぐ。アデノシンは、心血管系及び中枢神経系を含め、他の系でも作用する。
【背景技術】
【0002】
アデノシンの作用には、Ｇ－タンパク質共役受容体のファミリーが介在する。アデノシン受容体の少なくとも４種類のサブタイプ：Ａ１Ｒ、Ａ２ａＲ、Ａ２ｂＲ及びＡ３Ｒが同定されている。Ａ１Ｒ及びＡ３サブタイプは、酵素アデニル酸シクラーゼの活性を阻害し、Ａ２ａ及びＡ２ｂサブタイプが同酵素の活性を刺激し、それにより細胞において環状ＡＭＰのレベルを調整する。
【0003】
免疫系において、Ａ２ａ及びＡ２ｂアデノシン受容体の会合は、過剰な免疫反応から組織を保護する重要な制御機構である。腫瘍において、この経路がハイジャックされ、抗腫瘍免疫を邪魔し、癌進行を促進する。さらに、多くの場合、腫瘍微小環境は、高レベルの細胞外アデノシンを含有する。従って、アデノシン受容体、特にＡ２ａＲ及びＡ２ｂＲが癌治療に対する標的として同定された。
【0004】
化合物１、６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンは次の構造：
を有し、特許文献１で開示されている。化合物１は、癌の処置のための臨床試験における強力なＡ２ａＲアンタゴニストである。化合物１は、ＡＺＤ４６３５又はＨＴＬ－１０７１としても知られる。
【化1】
【0005】
化合物１は弱塩基性であり、トリアジン部分は１．７８のｐＫａを示す。そのｌｏｇＰ値は２．８である。水性媒体中で、化合物１は可溶性が乏しく、溶解度は、中性ｐＨでの５μｇ／ｍＬ未満から、ｐＨ１．２での２９．８μｇ／ｍＬの範囲であり；絶食時人工腸液中では、溶解度は５．８μｇ／ｍＬである。
【0006】
溶解度が低いため、化合物１のバイオアベイラビリティは制限される。これは、ミックスアンドドリンク（ｍｉｘ－ａｎｄ－ｄｒｉｎｋ）形態での投与用の粉末として処方され得る。しかし、ミックスアンドドリンク（ｍｉｘ－ａｎｄ－ｄｒｉｎｋ）処方物は、投与が比較的複雑であり、患者にとっては不快な経験となる。従って、適切な薬物動態学的特性を維持しながら投与を容易にする化合物１の固形製剤処方物に対するニーズが依然としてある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【特許文献1】国際公開第２０１１／０９５６２５号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0008】
一態様では、固形製剤処方物は、６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンを含む組成物でそれぞれ個々にコーティングされた複数の微結晶セルロースペレットと；ポリマー性安定化剤と；イオン性界面活性剤と；非イオン性界面活性剤と、を含む。
【0009】
ポリマー性安定化剤は、ポリビニルピロリドンを含み得る。
【0010】
イオン性界面活性剤は、ドクサートナトリウムを含み得る。
【0011】
非イオン性界面活性剤は、ポロキサマー又はＰＥＧ化リン脂質を含み得る。
【0012】
いくつかの実施形態では、ポリマー性安定化剤は、ポリビニルピロリドンを含み得、イオン性界面活性剤はドクサートナトリウムを含み得、非イオン性界面活性剤はポロキサマー又はＰＥＧ化リン脂質を含み得る。
【0013】
ポリマー性安定化剤は、ポリビニルピロリドンＫ－３０であり得る。
【0014】
イオン性界面活性剤は、ドクサートナトリウムであり得る。
【0015】
非イオン性界面活性剤は、ポロキサマー４０７であり得る。
【0016】
いくつかの実施形態では、ポリマー性安定化剤はポリビニルピロリドンＫ－３０であり得、イオン性界面活性剤はドクサートナトリウムであり得、非イオン性界面活性剤はポロキサマー４０７であり得る。
【0017】
本組成物は、トレハロースをさらに含み得る。
【0018】
本組成物は、ｗ／ｗ％ベースで：２０～７５％の６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンを含み得る。
【0019】
本組成物は、ｗ／ｗ％ベースで：１～２０％のポリビニルピロリドンＫ－３０を含み得る。
【0020】
本組成物は、ｗ／ｗ％ベースで：０．０１～１．００％のドクサートナトリウムを含み得る。
【0021】
本組成物は、ｗ／ｗ％ベースで：２０～６０％のポロキサマー４０７を含み得る。
【0022】
いくつかの実施形態では、本組成物は、ｗ／ｗ％ベースで：２０～７５％の６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンと；１～２０％のポリビニルピロリドンＫ－３０と；０．０１～１．００％のドクサートナトリウムと；２０～６０％のポロキサマー４０７と、を含み得る。
【0023】
本処方物は、ｗ／ｗ％ベースで：１０～５０％の微結晶セルロースを含む。
【0024】
本処方物は、ｗ／ｗ％ベースで：２０～５０％の６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンを含み得る。
【0025】
本処方物は、ｗ／ｗ％ベースで：０．１～１０％のポリビニルピロリドンＫ－３０を含み得る。
【0026】
本処方物は、ｗ／ｗ％ベースで：０．０１～１．００％のドクサートナトリウムを含み得る。
【0027】
本処方物は、ｗ／ｗ％ベースで：１０～４０％のポロキサマー４０７を含み得る。
【0028】
いくつかの実施形態では、本処方物は、ｗ／ｗ％ベースで：１０～５０％の微結晶セルロースと；２０～５０％の６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンと；０．１～１０％のポリビニルピロリドンＫ－３０と；０．０１～１．００％のドクサートナトリウムと；１０～４０％のポロキサマー４０７と、を含む。
【0029】
本処方物は、滑沢剤をさらに含み得る。滑沢剤としては、フマル酸ステアリルナトリウムが挙げられ得る。
【0030】
本処方物は、ｗ／ｗ％ベースで：２５～４０％の微結晶セルロースを含み得る。
【0031】
本処方物は、ｗ／ｗ％ベースで：２５～４５％の６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンを含み得る。
【0032】
本処方物は、ｗ／ｗ％ベースで：３～７％のＰＶＰ Ｋ３０を含み得る。
【0033】
本処方物は、ｗ／ｗ％ベースで：０．０５～０．５０％のドクサートナトリウムを含み得る。
【0034】
本処方物は、ｗ／ｗ％ベースで：１５～３５％のポロキサマー４０７を含み得る。
【0035】
本処方物は、ｗ／ｗ％ベースで：０．０１～０．５％のフマル酸ステアリルナトリウムを含み得る。
【0036】
いくつかの実施形態では、本処方物は、ｗ／ｗ％ベースで：２５～４０％の微結晶セルロースと；２５～４５％の６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンと；３～７％のＰＶＰ Ｋ３０と；０．０５～０．５０％のドクサートナトリウムと；１５～３５％のポロキサマー４０７と；０．０１～０．５％のフマル酸ステアリルナトリウムと、を含み得る。
【0037】
本処方物は、ｗ／ｗ％ベースで：３０～３５％の微結晶セルロースを含み得る。
【0038】
本処方物は、ｗ／ｗ％ベースで：３３～３９％の６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンを含み得る。
【0039】
本処方物は、ｗ／ｗ％ベースで：４．２～５．２％のＰＶＰ Ｋ３０を含み得る。
【0040】
本処方物は、ｗ／ｗ％ベースで：０．２～０．３％のドクサートナトリウムを含み得る。
【0041】
本処方物は、ｗ／ｗ％ベースで：２２～２８％のポロキサマー４０７を含み得る。
【0042】
本処方物は、ｗ／ｗ％ベースで：０．１５～０．２５％のフマル酸ステアリルナトリウムを含み得る。
【0043】
いくつかの実施形態では、本処方物は、ｗ／ｗ％ベースで：３０～３５％の微結晶セルロースと；３３～３９％の６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンと；４．２～５．２％のＰＶＰ Ｋ３０と；０．２～０．３％のドクサートナトリウムと；２２～２８％のポロキサマー４０７と；０．１５～０．２５％のフマル酸ステアリルナトリウムと、を含み得る。
【0044】
別の態様では、固形製剤処方物は、組成物でそれぞれ個々にコーティングされる複数の微結晶セルロースペレットを含み、本組成物は、基本的に、ｗ／ｗ％ベースで：５４．４４％の６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンと；７．０８％のＰＶＰ Ｋ３０と；０．３８％のドクサートナトリウムと；３８．１％のポロキサマー４０７と、からなる。
【0045】
別の態様では、固形製剤処方物は、６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンを含み、ヒト対象への５０ｍｇの６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンの経口用量は１８５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ±３０％のＡＵＣ０－４８をもたらす。この固形製剤処方物は、６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンと；ポリマー性安定化剤と；イオン性界面活性剤と；非イオン性界面活性剤とを含む組成物でそれぞれ個々にコーティングされる複数の微結晶セルロースペレットを含み得る。ポリマー性安定化剤はポリビニルピロリドンを含み得る。イオン性界面活性剤はドクサートナトリウムを含み得る。非イオン性界面活性剤はポロキサマー又はＰＥＧ化リン脂質を含み得る。いくつかの実施形態では、ポリマー性安定化剤はポリビニルピロリドンを含み得、イオン性界面活性剤はドクサートナトリウムを含み得、非イオン性界面活性剤はポロキサマー又はＰＥＧ化リン脂質を含み得る。いくつかの実施形態では、本処方物は、ｗ／ｗ％ベースで：１０～５０％の微結晶セルロースと；２０～５０％の６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンと；０．１～１０％のポリビニルピロリドンＫ－３０と；０．０１～１．００％のドクサートナトリウムと；１０～４０％のポロキサマー４０７と、を含む。
【0046】
別の態様では、固形製剤処方物は、６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンを含み、ヒト対象への５０ｍｇの６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンの経口用量は、３５２ｎｇ／ｍＬ±３０％のＣｍａｘをもたらす。この固形製剤処方物は、６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンと；ポリマー性安定化剤と；イオン性界面活性剤と；非イオン性界面活性剤とを含む組成物でそれぞれ個々にコーティングされる複数の微結晶セルロースペレットを含み得る。ポリマー性安定化剤はポリビニルピロリドンを含み得る。イオン性界面活性剤はドクサートナトリウムを含み得る。非イオン性界面活性剤は、ポロキサマー又はＰＥＧ化リン脂質を含み得る。いくつかの実施形態では、ポリマー性安定化剤はポリビニルピロリドンを含み得、イオン性界面活性剤はドクサートナトリウムを含み得、非イオン性界面活性剤はポロキサマー又はＰＥＧ化リン脂質を含み得る。いくつかの実施形態では、本処方物は、ｗ／ｗ％ベースで：１０～５０％の微結晶セルロースと；２０～５０％の６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンと；０．１～１０％のポリビニルピロリドンＫ－３０と；０．０１～１．００％のドクサートナトリウムと；１０～４０％のポロキサマー４０７と、を含む。
【0047】
別の態様では、固形製剤処方物は、６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンを含み、ヒト対象への５０ｍｇの６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンの経口用量は、１８５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ±３０％のＡＵＣ０－４８及び３５２ｎｇ／ｍＬ±３０％のＣｍａｘをもたらす。この固形製剤処方物は、６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンと；ポリマー性安定化剤と；イオン性界面活性剤と；非イオン性界面活性剤とを含む組成物でそれぞれ個々にコーティングされる複数の微結晶セルロースペレットを含み得る。ポリマー性安定化剤はポリビニルピロリドンを含み得る。イオン性界面活性剤はドクサートナトリウムを含み得る。非イオン性界面活性剤はポロキサマー又はＰＥＧ化リン脂質を含み得る。いくつかの実施形態では、ポリマー性安定化剤はポリビニルピロリドンを含み得、イオン性界面活性剤はドクサートナトリウムを含み得、非イオン性界面活性剤はポロキサマー又はＰＥＧ化リン脂質を含み得る。いくつかの実施形態では、本処方物は、ｗ／ｗ％ベースで：１０～５０％の微結晶セルロースと；２０～５０％の６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンと；０．１～１０％のポリビニルピロリドンＫ－３０；０．０１～１．００％のドクサートナトリウムと；１０～４０％のポロキサマー４０７と、を含む。
【0048】
別の態様では、６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンの固形単位剤形は、ゼラチンカプセル中に１～２００ｍｇの６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンを含む。６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンの固形単位剤形は、５０、７５又は１００ｍｇの６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンを含み得る。
【0049】
他の特徴、目的及び利点は、説明及び図面から、及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0050】
【発明を実施するための形態】
【0051】
化合物１の固形製剤処方物が本明細書中に記載される。固形製剤処方物は、経口投与に適切であり、対象において所望の薬物動態学的挙動をもたらすような、適切な品質、例えば可溶性及び吸収性を提供する。
【0052】
発明者は、次のものを含む、有効な固形処方物を作製するための複数のストラテジーを調べた：
－従来からの即時放出錠剤。薬物曝露全体は、化合物１の溶解度が低いことによって制限され；実現可能ではないと考えられる。
－塩形態／共結晶：塩スクリーンは、強酸との塩の形成しか示さず、次にこれは水との接触時に急速に解離した。共結晶形成分子のスクリーンは、適切な共結晶形態の同定においてうまくいかなかった。
－脂質処方物：化合物１は中性分子であり、脂溶性ではない。脂質スクリーンは、真の脂質性処方物を作製するために適切な賦形剤中で顕著な溶解性を示さなかった。
－メソポーラスシリカ処方物：このような処方物は、適切な溶媒中でのＡＰＩの適切な溶解度及び非晶質安定性を要する。化合物１の溶解度は不適切である。
－噴霧乾燥非晶質固形分散物：化合物１は、噴霧乾燥に適切な溶媒中で溶解度が限定的である。
－加熱溶融押出非晶質固形分散物：スクリーニングは、低薬物負荷レベルでこのような固形分散物の安定性を示した。微量溶解（ｍｉｃｒｏｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）及び溶解は、結晶性化合物１と比較して、化合物１の持続的及び増加した放出を示した。
－結晶性ナノ粒子：ナノ結晶化合物１で不溶性コアをコーティングした。表面積を増加させることにより、溶解速度が向上することが示された。
－従来からの即時放出錠剤。薬物曝露全体は、化合物１の溶解度が低いことによって制限され；実現可能ではないと考えられる。
－塩形態／共結晶：塩スクリーンは、強酸との塩の形成しか示さず、次にこれは水との接触時に急速に解離した。共結晶形成分子のスクリーンは、適切な共結晶形態の同定においてうまくいかなかった。
－脂質処方物：化合物１は中性分子であり、脂溶性ではない。脂質スクリーンは、真の脂質性処方物を作製するために適切な賦形剤中で顕著な溶解性を示さなかった。
－メソポーラスシリカ処方物：このような処方物は、適切な溶媒中でのＡＰＩの適切な溶解度及び非晶質安定性を要する。化合物１の溶解度は不適切である。
－噴霧乾燥非晶質固形分散物：化合物１は、噴霧乾燥に適切な溶媒中で溶解度が限定的である。
－加熱溶融押出非晶質固形分散物：スクリーニングは、低薬物負荷レベルでこのような固形分散物の安定性を示した。微量溶解（ｍｉｃｒｏｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）及び溶解は、結晶性化合物１と比較して、化合物１の持続的及び増加した放出を示した。
－結晶性ナノ粒子：ナノ結晶化合物１で不溶性コアをコーティングした。表面積を増加させることにより、溶解速度が向上することが示された。
【0053】
加熱溶融押出非晶質固形分散処方物及び結晶性ナノ粒子処方物を下記のようにさらに開発した。
【実施例】
【0054】
実施例１：第１ａ相処方物
第１ａ相試験のために、ミックスアンドドリンク（ｍｉｘ－ａｎｄ－ｄｒｉｎｋ）処方物（処方物１）を開発した。化合物１を湿式ビーズ粉砕して、ミクロン未満の粒径にした。一連のポリマー性、非イオン性及びイオン性界面活性剤／ナノ懸濁安定化系を評価した。ナノ懸濁物を固形生成物に変換するための方法として噴霧乾燥を選択した。懸濁物の再構成において、ＡＰＩナノ粒子の凝集を防ぎ、粒子の急速溶解特性を維持するために、噴霧乾燥前に、ナノ懸濁処方物にマトリクス形成剤としてスクロースを添加した。経口懸濁物用の５．５％ｗ／ｗ化合物１粉末を得るために、噴霧乾燥工程での使用のための１．０％ｗ／ｗ懸濁物を開発した。投与前に、２ｍｇ／ｍＬシメチコンを含有する水の中で乾燥粉末を再構成した。
第１ａ相試験のために、ミックスアンドドリンク（ｍｉｘ－ａｎｄ－ｄｒｉｎｋ）処方物（処方物１）を開発した。化合物１を湿式ビーズ粉砕して、ミクロン未満の粒径にした。一連のポリマー性、非イオン性及びイオン性界面活性剤／ナノ懸濁安定化系を評価した。ナノ懸濁物を固形生成物に変換するための方法として噴霧乾燥を選択した。懸濁物の再構成において、ＡＰＩナノ粒子の凝集を防ぎ、粒子の急速溶解特性を維持するために、噴霧乾燥前に、ナノ懸濁処方物にマトリクス形成剤としてスクロースを添加した。経口懸濁物用の５．５％ｗ／ｗ化合物１粉末を得るために、噴霧乾燥工程での使用のための１．０％ｗ／ｗ懸濁物を開発した。投与前に、２ｍｇ／ｍＬシメチコンを含有する水の中で乾燥粉末を再構成した。
【0055】
【表1】
【0056】
実施例２：処方物２ナノ懸濁物
実施例２Ａ：実現可能性試験
最初にドクサートナトリウムを添加し、次いでＰＶＰ Ｋ３０を溶解させ、次いで化合物１を添加し、その後平床式セラミック容器ミル中で粉砕してナノサイズの懸濁物にすることによって、スラリーを作製した。図１を参照されたい。この実験から、この処方物を使用して化合物１をナノサイズの粒子に粉砕することが可能であったことが示された。
実施例２Ａ：実現可能性試験
最初にドクサートナトリウムを添加し、次いでＰＶＰ Ｋ３０を溶解させ、次いで化合物１を添加し、その後平床式セラミック容器ミル中で粉砕してナノサイズの懸濁物にすることによって、スラリーを作製した。図１を参照されたい。この実験から、この処方物を使用して化合物１をナノサイズの粒子に粉砕することが可能であったことが示された。
【0057】
【表2】
【0058】
これはまた、マトリクス形成剤としてトレハロースを使用して、懸濁物でＭＣＣコアを噴霧コーティング可能であったことも証明した（しかし工程は困難）。噴霧コーティングしたペレットの再分散物は、粉砕後の懸濁物と同じ粒径分布を示した。
【0059】
実施例２Ｂ：粒径分布
処方物３及び処方物１のナノ懸濁物に対する粒径分布を比較した。図２を参照されたい。処方物３の平均粒径はより小さく、処方物１よりも単分散性であった。
処方物３及び処方物１のナノ懸濁物に対する粒径分布を比較した。図２を参照されたい。処方物３の平均粒径はより小さく、処方物１よりも単分散性であった。
【0060】
【表3】
【0061】
処方物３は、１００ｍｇの化合物１を使用して、ＵＳＰ２条件、ｐＨ１．２、２％ＳＤＳ、５０ｒｐｍ下で、急速（１０分で＞９０％）且つ完全（９８％）に溶解することが分かった。
【0062】
実施例２Ｃ：押出成形物
表４Ａ～４Ｄに従う一連の押出成形錠剤処方物を調製した。対応する錠剤１～４の絶食時人工腸液（ＦａＳＳＩＦ Ｖ２）中での溶解プロファイルを図３で示す。
表４Ａ～４Ｄに従う一連の押出成形錠剤処方物を調製した。対応する錠剤１～４の絶食時人工腸液（ＦａＳＳＩＦ Ｖ２）中での溶解プロファイルを図３で示す。
【0063】
【表4】
【0064】
【表5】
【0065】
【表6】
【0066】
押出成形物粒径（μｍ）：Ｄ０．５＝４７．６；Ｄ０．９＝１９４
錠剤崩壊時間＜１分
錠剤崩壊時間＜１分
【0067】
【表7】
【0068】
錠剤１～４は、３０分以内に７０％未満の放出及び９０分以内に最大～８０％の放出を達成した。図３参照。
【0069】
実施例３：イヌ試験１
処方物１（図４Ａ）及び処方物３（図４Ｂ）及び処方物４Ｃ（図４Ｃ）の薬物動態パラメーターをイヌにおいて比較した。処方物４Ｃは、不良で一貫性のない薬物動態を示した。処方物１及び３に対する結果を表４でまとめ、処方物３：処方物１に対する相対比として表す。
処方物１（図４Ａ）及び処方物３（図４Ｂ）及び処方物４Ｃ（図４Ｃ）の薬物動態パラメーターをイヌにおいて比較した。処方物４Ｃは、不良で一貫性のない薬物動態を示した。処方物１及び３に対する結果を表４でまとめ、処方物３：処方物１に対する相対比として表す。
【0070】
【表8】
【0071】
処方物３の曝露は、処方物１と比較してより低かった。可能性のある原因は次のものであると推測された：
・吸収を限定する溶解速度低下につながる胃及び小腸における処方物３の凝集。
・処方物１の賦形剤が化合物１のさらなる可溶化をもたらし、それにより細胞壁への輸送が増加した（Ｕｌｌｅｖｉ効果）。
・処方物１の賦形剤が化合物１の吸収を促進した。
・吸収を限定する溶解速度低下につながる胃及び小腸における処方物３の凝集。
・処方物１の賦形剤が化合物１のさらなる可溶化をもたらし、それにより細胞壁への輸送が増加した（Ｕｌｌｅｖｉ効果）。
・処方物１の賦形剤が化合物１の吸収を促進した。
【0072】
実施例４：ペレットに対する工程の流れ
図５は、コーティングされた微結晶ペレットの製造のための工程の流れ、及び、該当する場合は、その後のカプセルへのペレットの充填を例示する。最初に、ＡＰＩ（化合物１）は、任意選択的なＰＩＮ粉砕工程において乾燥粉砕され得る。次に、スラリーを形成させるために、粉砕された化合物１を水、イオン性界面活性剤及びポリマー性安定化剤と混合した。スラリーを湿式粉砕し、ナノ懸濁物を得た。次に、ナノ懸濁物をさらなる水及び非イオン性界面活性剤と混合した。次に、流動床コーティング工程において、微結晶セルロースを得られた懸濁物でコーティングした。次に、ペレットをそのまま使用し得るか、又は必要に応じてカプセル中での充填のためにさらに処理し得る。カプセル充填のために、カプセル詰め込み前にペレットを滑沢剤（例えばフマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウム）と混ぜた。
図５は、コーティングされた微結晶ペレットの製造のための工程の流れ、及び、該当する場合は、その後のカプセルへのペレットの充填を例示する。最初に、ＡＰＩ（化合物１）は、任意選択的なＰＩＮ粉砕工程において乾燥粉砕され得る。次に、スラリーを形成させるために、粉砕された化合物１を水、イオン性界面活性剤及びポリマー性安定化剤と混合した。スラリーを湿式粉砕し、ナノ懸濁物を得た。次に、ナノ懸濁物をさらなる水及び非イオン性界面活性剤と混合した。次に、流動床コーティング工程において、微結晶セルロースを得られた懸濁物でコーティングした。次に、ペレットをそのまま使用し得るか、又は必要に応じてカプセル中での充填のためにさらに処理し得る。カプセル充填のために、カプセル詰め込み前にペレットを滑沢剤（例えばフマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウム）と混ぜた。
【0073】
実施例５：処方物５のペレット
ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００とポロキサマー４０７を交換し、成分の比率を調整して、処方物３に基づいてペレット処方物（処方物５）を開発した。次に、微結晶セルロースをコーティングすることにより、処方物５をペレットに成形した。
ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００とポロキサマー４０７を交換し、成分の比率を調整して、処方物３に基づいてペレット処方物（処方物５）を開発した。次に、微結晶セルロースをコーティングすることにより、処方物５をペレットに成形した。
【0074】
【表9】
【0075】
実施例６：微結晶セルロースナノペレット
実施例４の方法に従い、コーティング懸濁物を調製し（処方物６）、そのまま（処方物７ａ）又はトレハロースとともに（処方物７ｂ）、の何れかで、流動床コーティング工程において微結晶セルロースをコーティングした（Ｖｉｖａｐｕｒ ３５０、粒径およそ４５０μｍ）。粉砕されたＡＰＩに対する適切な粒径は、粒子Ｄ９０＜５μｍ及びＤ５０＜２μｍ及びそれより小さい。
実施例４の方法に従い、コーティング懸濁物を調製し（処方物６）、そのまま（処方物７ａ）又はトレハロースとともに（処方物７ｂ）、の何れかで、流動床コーティング工程において微結晶セルロースをコーティングした（Ｖｉｖａｐｕｒ ３５０、粒径およそ４５０μｍ）。粉砕されたＡＰＩに対する適切な粒径は、粒子Ｄ９０＜５μｍ及びＤ５０＜２μｍ及びそれより小さい。
【0076】
【表10】
【0077】
【表11】
【0078】
処方物８ａ及び８ｂに従い、処方物７ａ及び７ｂのペレットを滑沢剤（フマル酸ステアリルナトリウム）と混ぜ、ゼラチンカプセル中に充填し、封入し、カプセルあたりの化合物１の用量を５０ｍｇとした。
【0079】
【表12】
【0080】
実施例７：イヌ試験２
ナノ懸濁物としての、処方物１、処方物８ａのカプセル、処方物８ｂのカプセル及び処方物７ｂの薬物動態学的特性をイヌにおいて測定した（経口投与、オメプラゾールで前処置したイヌ）。結果を表９（ＡＵＣ、処方物１と比較してＦｒｅｌ％として表す）及び表１０（Ｃｍａｘ、処方物１と比較して％として表す）でまとめる。図６Ａ（処方物１）、図６Ｂ（処方物８ｂ）、図６Ｃ（処方物８ａ）及び図６Ｄ（処方物７ｂ）において時間経過を示す。
ナノ懸濁物としての、処方物１、処方物８ａのカプセル、処方物８ｂのカプセル及び処方物７ｂの薬物動態学的特性をイヌにおいて測定した（経口投与、オメプラゾールで前処置したイヌ）。結果を表９（ＡＵＣ、処方物１と比較してＦｒｅｌ％として表す）及び表１０（Ｃｍａｘ、処方物１と比較して％として表す）でまとめる。図６Ａ（処方物１）、図６Ｂ（処方物８ｂ）、図６Ｃ（処方物８ａ）及び図６Ｄ（処方物７ｂ）において時間経過を示す。
【0081】
【表13】
【0082】
【表14】
【0083】
両カプセル処方物８ａ及び８ｂの相対的ＡＵＣは、処方物１にと比較して、＞０．７であり、相対的Ｃｍａｘは、処方物１と比較して、＞０．７であった。処方物８ａは、８ｂよりも高いＡＵＣを示した。さらに、処方物８ｂは、５０℃の温度で保管した場合、分解を示した。処方物８ａのペレットは処方物８ｂよりも小さい粒子に再分散された。処方物８ａをヒト相対バイオアベイラビリティ試験に進めた。
【0084】
実施例８：ヒト相対バイオアベイラビリティ試験
絶食状態のヒト対象へのＡＺＤ４６３５ナノ懸濁物（処方物１）の投与後、全ての対象において投与後０．２５時間の第１の試料採取時間点から血漿ＡＺＤ４６３５濃度を定量可能であった。その後、濃度は投与後２４～４８時間まで定量可能なままであった。投与後０．５時間～２時間で最大血漿濃度となった（中央値ｔｍａｘ１時間）。Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０－ｔ及びＡＵＣの幾何平均（ＣＶ％）値は、それぞれ２７６ｎｇ／ｍＬ（１６．７）、１６７０ｎｇ・ｈ／ｍＬ（２９．４）及び１７６０ｎｇ・ｈ／ｍＬ（２９．８）であった（表１１参照）。
絶食状態のヒト対象へのＡＺＤ４６３５ナノ懸濁物（処方物１）の投与後、全ての対象において投与後０．２５時間の第１の試料採取時間点から血漿ＡＺＤ４６３５濃度を定量可能であった。その後、濃度は投与後２４～４８時間まで定量可能なままであった。投与後０．５時間～２時間で最大血漿濃度となった（中央値ｔｍａｘ１時間）。Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０－ｔ及びＡＵＣの幾何平均（ＣＶ％）値は、それぞれ２７６ｎｇ／ｍＬ（１６．７）、１６７０ｎｇ・ｈ／ｍＬ（２９．４）及び１７６０ｎｇ・ｈ／ｍＬ（２９．８）であった（表１１参照）。
【0085】
絶食状態のヒト対象へのＡＺＤ４６３５固形経口カプセル処方物（処方物８ａカプセル）の投与後、投与後０．２５時間～０．５時間で血漿ＡＺＤ４６３５濃度を定量可能であった。その後、濃度は投与後４８時間の最終試料採取の機会まで定量可能なままであった。投与後１時間～２時間で最大血漿濃度となった（中央値ｔｍａｘ１．５時間）。Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０－ｔ及びＡＵＣの幾何平均（ＣＶ％）値は、それぞれ３５２ｎｇ／ｍＬ（３１．０）、１８５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ（２８．３）及び１９４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ（２９．０）であった（表１１参照）。
【0086】
Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－４８に基づくＡＺＤ４６３５の相対的バイオアベイラビリティはそれぞれ１２８％及び１１０％であった。Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－４８に対する幾何平均比（ＧＭＲ）の統計学的比較は、それぞれ１２６．７１％（９０％信頼区間［ＣＩ］：１１１．１２％～１４４．４８％）及び１１０．２１％（１０４．３３％～１１６．４２％）であり、これは、固形経口カプセル処方物（処方物８ａ）に対するピーク及び総曝露レベルが、ナノ懸濁物（処方物１）よりも平均２７％及び１０％高かったことを示す。吸収速度は固形処方物に対してより高く、その結果、ピーク濃度がより高くなった。
【0087】
【表15】
【0088】
他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内に含まれる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4-1】
【図4-2】
【図5】
【図6-1】
【図6-2】
【国際調査報告】