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▶ サノフィ－アベンティス・ユー・エス・エルエルシーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-02-08
(54)【発明の名称】皮下投与のための抗ＣＤ３８抗体の製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20230201BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20230201BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20230201BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20230201BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20230201BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230201BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20230201BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230201BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230201BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230201BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20230201BHJP
C07K 16/30 20060101ALN20230201BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N
A61K47/18
A61K47/10
A61K47/26
A61P7/00
A61P35/00
A61P37/06
A61P29/00
A61P43/00 121
A61K45/00
A61P43/00 111
C12N15/13 ZNA
C07K16/30
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022533413
(86)(22)【出願日】2020-12-04
(85)【翻訳文提出日】2022-07-29
(86)【国際出願番号】 US2020063452
(87)【国際公開番号】W WO2021113739
(87)【国際公開日】2021-06-10
(31)【優先権主張番号】62/944,082
(32)【優先日】2019-12-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】507363864
【氏名又は名称】サノフィ－アベンティス・ユー・エス・エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100140132
【弁理士】
【氏名又は名称】竹林 則幸
(72)【発明者】
【氏名】トマ・バレエ
(72)【発明者】
【氏名】キラン・バンガリ
(72)【発明者】
【氏名】ラヴィ・チャリ
(72)【発明者】
【氏名】シルヴァン・ユイエ
(72)【発明者】
【氏名】ベルナルド・ペレス－ラミレス
(72)【発明者】
【氏名】ヴァスコ・フィリペ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA11
4C076BB16
4C076CC07
4C076CC27
4C076DD51
4C076DD51G
4C076DD67
4C076DD67Q
4C076EE23
4C076EE23F
4C076FF16
4C076FF17
4C076FF36
4C076FF61
4C076FF63
4C084AA19
4C084MA02
4C084NA05
4C084ZA511
4C084ZA512
4C084ZB081
4C084ZB082
4C084ZB111
4C084ZB112
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZC412
4C084ZC75
4C085AA14
4C085BB11
4C085EE01
4C085EE03
4C085GG04
4H045BA10
4H045CA40
4H045DA76
4H045EA20
4H045FA74
(57)【要約】
それを必要とする対象への皮下投与に好適である抗ＣＤ３８抗体の製剤が提供される。製剤は、高濃度の抗体、粘度低下剤、安定化剤、緩衝剤および界面活性剤を含む。ある特定の実施形態では、溶液の粘度は高くても２５ｍＰａ・ｓであり、溶液のｐＨは５．９～７．０である。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はイサツキシマブである。製剤はヒトにおいて多発性骨髄腫を含むＣＤ３８＋血液悪性腫瘍、ならびに自己免疫性および炎症性の疾患を処置するのに有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
少なくとも１００ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む製剤であって、抗ＣＤ３８抗体は、それぞれ配列番号１～３に示すアミノ酸配列を含む３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３を含む可変重鎖領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号４～６に示すアミノ酸配列を含む３つのＣＤＲ、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３を含む可変軽鎖領域（ＶＬ）を含み、
製剤は粘度低減剤、安定剤、緩衝剤および界面活性剤を含み、
製剤は５．９～７．０のｐＨおよび２０℃で高くても２５ｍＰａ・ｓの粘度を有する、製剤。
【請求項2】
粘度低減剤は９０～１５０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌである、請求項１に記載の製剤。
【請求項3】
粘度低減剤は９０～１２５ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌである、請求項２に記載の製剤。
【請求項4】
粘度低減剤は１１０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌである、請求項２に記載の製剤。
【請求項5】
界面活性剤はポロキサマー１８８である、請求項１～４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項6】
界面活性剤は０．４（ｗ／ｖ）％ポロキサマー１８８である、請求項１～５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項7】
緩衝剤はヒスチジンである、請求項１～６のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項8】
緩衝剤は９ｍＭのヒスチジンである、請求項１～７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項9】
粘度低減剤は９０～１５０ｍＭのＬｙｓ－Ａｃである、請求項１に記載の製剤。
【請求項10】
粘度低減剤は１２５ｍＭのＬｙｓ－Ａｃである、請求項９に記載の製剤。
【請求項11】
界面活性剤はポリソルベート８０である、請求項９または１０に記載の製剤。
【請求項12】
界面活性剤は０．０４（ｗ／ｖ）％ポリソルベート８０である、請求項１１に記載の製剤。
【請求項13】
１２５～１５５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項14】
１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項15】
安定剤はスクロースである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項16】
安定剤は２（ｗ／ｖ）％スクロースである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項17】
ｐＨは５．９～７．０である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項18】
ｐＨは６．２～６．３である、請求項１７に記載の製剤。
【請求項19】
１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む製剤であって、抗ＣＤ３８抗体は、それぞれ配列番号１～３に示すアミノ酸配列を含む３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３を含む可変重鎖領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号４～６に示すアミノ酸配列を含む３つのＣＤＲ、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３を含む可変軽鎖領域（ＶＬ）を含み、
製剤は９ｍＭのヒスチジン、１１０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌ、２（ｗ／ｖ）％スクロースおよび０．４（ｗ／ｖ）％ポロキサマー１８８を含み、
製剤は６．２～６．３のｐＨおよび２０℃で高くても１４ｍＰａ・ｓの粘度を有する、製剤。
【請求項20】
１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む製剤であって、抗ＣＤ３８抗体は、それぞれ配列番号１～３に示すアミノ酸配列を含む３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３を含む可変重鎖領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号４～６に示すアミノ酸配列を含む３つのＣＤＲ、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３を含む可変軽鎖領域（ＶＬ）を含み、
製剤は、１２５ｍＭのＬｙｓ－Ａｃ、２（ｗ／ｖ）％スクロースおよび０．０４（ｗ／ｖ）％ポリソルベート８０を含み、
製剤は６．２のｐＨおよび２０℃で高くても１４ｍＰａ・ｓの粘度を有する、製剤。
【請求項21】
皮下投与のために好適である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項22】
皮下投与は多量の皮下投与である、請求項２１に記載の製剤。
【請求項23】
抗ＣＤ３８抗体のＶＨは配列番号７に示すアミノ酸配列を含み、抗ＣＤ３８抗体のＶＬは配列番号８に示すアミノ酸配列を含む、請求項１～２２のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項24】
抗ＣＤ３８抗体はイサツキシマブである、請求項１～２３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項25】
治療的有効量の請求項１～２４のいずれか１項に記載の製剤を含む滅菌容器を含む、パッケージされた医薬製品。
【請求項26】
治療的有効量の請求項１～２４のいずれか１項に記載の製剤を含むデバイス。
【請求項27】
製剤を含むシリンジ、シリンジドライバーおよび注入ポンプからなる群から選択される、請求項２６に記載のデバイス。
【請求項28】
シリンジはプレフィルドシリンジである、請求項２７に記載のデバイス。
【請求項29】
ＣＤ３８＋細胞の存在または活性によって特徴付けられる疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に請求項１～８または１３～１９のいずれか１項に記載の製剤の有効量を投与することを含み、製剤は皮下投与される、方法。
【請求項30】
ＣＤ３８＋細胞の存在または活性によって特徴付けられる疾患または状態はＣＤ３８＋血液悪性腫瘍である、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
ＣＤ３８＋細胞の存在または活性によって特徴付けられる疾患または状態は自己免疫性または炎症性の疾患または状態である、請求項２９に記載の方法。
【請求項32】
ＣＤ３８＋血液悪性腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする対象に請求項１～８または１３～１９のいずれか１項に記載の製剤の有効量を投与することを含み、製剤は皮下投与される、方法。
【請求項33】
製剤は１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含み、抗ＣＤ３８抗体は、それぞれ配列番号１～３に示すアミノ酸配列を含む３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３を含む可変重鎖領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号４～６に示すアミノ酸配列を含む３つのＣＤＲ、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３を含む可変軽鎖領域（ＶＬ）を含み、
製剤は９ｍＭのヒスチジン、１１０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌ、２（ｗ／ｖ）％スクロースおよび０．４（ｗ／ｖ）％ポロキサマー１８８を含み、
製剤は６．２または６．３のｐＨおよび２０℃で高くても１４ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
製剤は皮下注入によって投与される、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項35】
皮下注入は多量の皮下注入である、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
対象はヒトであり、多量の皮下注入は５～１０ｍＬである、請求項３４に記載の方法。
【請求項37】
ＣＤ３８＋血液悪性腫瘍は多発性骨髄腫である、請求項３２～３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項38】
多発性骨髄腫は再発した／難治性の多発性骨髄腫である、請求項３７に記載の方法。
【請求項39】
コルチコステロイド、プロテアソーム阻害剤、免疫調節薬、化学療法薬およびこれらの組合せからなる群から選択される１つまたはそれ以上の薬剤を対象に投与することをさらに含む、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項40】
化学療法薬はシタラビン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ゲムツズマブ、クロファラビン、クラドリビン、ヒドロキシ尿素、エトポシド、メルファラン、シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項41】
プロテアソーム阻害剤はカルフィルゾミブ、ボルテゾミブ、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項42】
免疫調節薬はサリドマイド、レナリドマイド、ポマリドミドおよびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項43】
コルチコステロイドはデキサメタゾンである、請求項３９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
本出願は、２０１９年１２月５日に出願の米国仮特許出願第６２／９４４，０８２号の優先権を主張し、その全開示をここに参照によって本明細書に組み入れる。
本出願は、２０１９年１２月５日に出願の米国仮特許出願第６２／９４４，０８２号の優先権を主張し、その全開示をここに参照によって本明細書に組み入れる。
【0002】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出されている配列表を含有し、その全体をここに参照によって組み入れる。２０２０年１２月４日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは７１２５３３＿ＳＡ９－２９５ＰＣ＿ＳＴ２５．ｔｘｔと命名され、サイズは９，６７５バイトである。
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出されている配列表を含有し、その全体をここに参照によって組み入れる。２０２０年１２月４日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは７１２５３３＿ＳＡ９－２９５ＰＣ＿ＳＴ２５．ｔｘｔと命名され、サイズは９，６７５バイトである。
【0003】
本開示は、疾患の処置で有益な抗体の製剤に関する。より具体的には、それは、多発性骨髄腫を含むがん、ならびにＣＤ３８＋細胞が役割を果たす他の疾患および状態を処置するための皮下投与で使用するのに好適な抗ＣＤ３８抗体の製剤に関する。
【背景技術】
【0004】
ＣＤ３８は、長いＣ末端細胞外ドメインおよび短いＮ末端細胞質ドメインを有する４５ｋＤａのＩＩ型膜貫通糖タンパク質である。ＣＤ３８タンパク質は、ＮＡＤ＋の環状のＡＤＰリボース（ｃＡＤＰＲ）への変換を触媒することができ、さらにｃＡＤＰＲをＡＤＰリボースに加水分解することもできる二官能性エクトエンザイムである。
【0005】
多くの血液悪性腫瘍および様々な血液悪性腫瘍に由来する細胞系において、ＣＤ３８は上方制御される。さらに、血液系のほとんどの初期の多能性幹細胞は、ＣＤ３８－である。血液悪性腫瘍におけるＣＤ３８発現および慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）における疾患進行とのその相関は、ＣＤ３８を抗体療法のための魅力的な標的にする。
【0006】
ＣＤ３８＋細胞は、多くの自己免疫性疾患、例えば関節リウマチおよびエリテマトーデス、ならびにリポ多糖（ＬＰＳ）または敗血症誘発性の急性腎臓損傷を含む、様々な他の疾患および状態と関連することも報告されている（非特許文献１）。
【0007】
ＣＤ３８を特異的に認識する抗ＣＤ３８抗体は、以前に、例えば特許文献１に記載されている。しかし、これらの抗体は、単剤として使用されてＣＤ３８＋発現細胞とインキュベートされる場合、アポトーシスを誘導することができない。
【0008】
モノクローナル抗ＣＤ３８抗体が、特許文献２に記載されている。
【0009】
細胞傷害剤、例えばシタラビン、ビンクリスチン、シクロホスファミドおよびメルファランと組み合わせたこれらの特異的抗ＣＤ３８抗体の使用が、特許文献３、特許文献４、特許文献５および特許文献６で報告されている。
【0010】
特許文献７、特許文献８および特許文献９、特許文献１０も、３８ＳＢ１９のヒト化バージョン（ＳＡＲ６５０９８４またはイサツキシマブとしても知られる）の使用を記載する。再発した／難治性の多発性骨髄腫を有する患者の処置のためのポマリドミドおよびデキサメタゾンと組み合わせたイサツキシマブのフェーズ３臨床試験（ＮＣＴ０２９９０３３８）はそのプライマリーエンドポイントを近年満たし、無進行生存を延長した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0011】
【特許文献1】国際特許出願ＷＯ２００６／０９９８７５
【特許文献2】国際特許出願ＷＯ２００８／０４７２４２
【特許文献3】国際特許出願ＷＯ２０１０／０６１３５７
【特許文献4】国際特許出願ＷＯ２０１０／０６１３５８
【特許文献5】国際特許出願ＷＯ２０１０／０６１３５９
【特許文献6】国際特許出願ＷＯ２０１０／０６１３６０
【特許文献7】国際特許出願ＷＯ２０１５／０６６４５０
【特許文献8】国際特許出願ＷＯ２０１２／０７６６６３
【特許文献9】国際特許出願ＷＯ２０１４／０８９４１６
【特許文献10】国際特許出願ＷＯ２０１４／１５９９１１
【非特許文献】
【0012】
【非特許文献1】Ｓｈｕ Ｂら、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ（２０１８）４２：２４９～５８頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0013】
本開示の態様は、対象への皮下投与に好適である抗ＣＤ３８抗体の製剤に関する。有利なことに、本明細書に開示される製剤は、多量の皮下注入を含む注射または注入のいずれかによる皮下投与のために好適である。製剤は、ＣＤ３８発現細胞によって特徴付けられる疾患または状態の処置で使用することができる。そのような疾患および状態としては、ＣＤ３８を発現する固形腫瘍、例えば前立腺がん、様々な血液悪性腫瘍、例えば非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（Ｂ細胞ＡＬＬ）および／または慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）が限定されずに挙げられる。そのような疾患および状態としては、関節リウマチおよび全身エリテマトーデスを含む自己免疫性疾患、ならびにリポ多糖（ＬＰＳ）または敗血症誘発性の急性腎臓損傷が限定されずにさらに挙げられる。
【0014】
ある特定の実施形態では、本開示は、高濃度の抗体、５．９～７．０のｐＨおよび２０℃で高くても２５ｍＰａ・ｓの粘度を含む抗ＣＤ３８抗体の製剤に関する。
【0015】
ある特定の実施形態では、本開示は、少なくとも１００ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、粘度低減剤、安定剤、緩衝剤および界面活性剤を含み、５．９～７．０のｐＨおよび２０℃で高くても２５ｍＰａ・ｓの粘度を有する製剤に関する。
【0016】
本開示のある態様は、少なくとも１００ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む製剤であって、
抗ＣＤ３８抗体は、それぞれ配列番号１～３に示すアミノ酸配列を含む３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ２－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３を含む可変重鎖領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号４～６に示すアミノ酸配列を含む３つのＣＤＲ、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３を含む可変軽鎖領域（ＶＬ）を含み、
製剤は、粘度低減剤、安定剤、緩衝剤および界面活性剤を含み、
製剤は５．９～７．０のｐＨおよび２０℃で高くても２５ｍＰａ・ｓの粘度を有する、製剤に関する。
抗ＣＤ３８抗体は、それぞれ配列番号１～３に示すアミノ酸配列を含む３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ２－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３を含む可変重鎖領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号４～６に示すアミノ酸配列を含む３つのＣＤＲ、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３を含む可変軽鎖領域（ＶＬ）を含み、
製剤は、粘度低減剤、安定剤、緩衝剤および界面活性剤を含み、
製剤は５．９～７．０のｐＨおよび２０℃で高くても２５ｍＰａ・ｓの粘度を有する、製剤に関する。
【0017】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は９０～１５０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌである。
【0018】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は９０～１２５ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌである。
【0019】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は１１０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌである。
【0020】
ある特定の実施形態では、界面活性剤はポロキサマー１８８である。
【0021】
ある特定の実施形態では、界面活性剤は０．４（ｗ／ｖ）％ポロキサマー１８８である。
【0022】
ある特定の実施形態では、緩衝剤はヒスチジンである。
【0023】
ある特定の実施形態では、緩衝剤は９ｍＭのヒスチジンである。
【0024】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は９０～１５０ｍＭのＬｙｓ－Ａｃである。
【0025】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は１２５ｍＭのＬｙｓ－Ａｃである。
【0026】
ある特定の実施形態では、界面活性剤はポリソルベート８０である。
【0027】
ある特定の実施形態では、界面活性剤は０．０４（ｗ／ｖ）％ポリソルベート８０である。
【0028】
ある特定の実施形態では、製剤は１２５～１５５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【0029】
ある特定の実施形態では、製剤は１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【0030】
ある特定の実施形態では、安定剤はスクロースである。
【0031】
ある特定の実施形態では、安定剤は２（ｗ／ｖ）％スクロースである。
【0032】
ある特定の実施形態では、ｐＨは５．９～７．０である。
【0033】
ある特定の実施形態では、ｐＨは５．９～６．５である。
【0034】
本開示のある態様は、１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む製剤であって、抗ＣＤ３８抗体は、それぞれ配列番号１～３に示すアミノ酸配列を含む３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３を含む可変重鎖領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号４～６に示すアミノ酸配列を含む３つのＣＤＲ、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３を含む可変軽鎖領域（ＶＬ）を含み、
製剤は９ｍＭのヒスチジン、１１０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌ、２（ｗ／ｖ）％スクロースおよび０．４（ｗ／ｖ）％ポロキサマー１８８を含み、
製剤は６．２のｐＨおよび２０℃で高くても１４ｍＰａ・ｓの粘度を有する、製剤に関する。
製剤は９ｍＭのヒスチジン、１１０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌ、２（ｗ／ｖ）％スクロースおよび０．４（ｗ／ｖ）％ポロキサマー１８８を含み、
製剤は６．２のｐＨおよび２０℃で高くても１４ｍＰａ・ｓの粘度を有する、製剤に関する。
【0035】
本開示のある態様は、１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む製剤であって、抗ＣＤ３８抗体は、それぞれ配列番号１～３に示すアミノ酸配列を含む３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３を含む可変重鎖領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号４～６に示すアミノ酸配列を含む３つのＣＤＲ、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３を含む可変軽鎖領域（ＶＬ）を含み、
製剤は、１２５ｍＭのＬｙｓ－Ａｃ、２（ｗ／ｖ）％スクロースおよび０．０４（ｗ／ｖ）％ポリソルベート８０を含み、
製剤は６．２のｐＨおよび２０℃で高くても１４ｍＰａ・ｓの粘度を有する、製剤に関する。
製剤は、１２５ｍＭのＬｙｓ－Ａｃ、２（ｗ／ｖ）％スクロースおよび０．０４（ｗ／ｖ）％ポリソルベート８０を含み、
製剤は６．２のｐＨおよび２０℃で高くても１４ｍＰａ・ｓの粘度を有する、製剤に関する。
【0036】
ある特定の実施形態では、製剤は、多量の皮下注入を含む注射または注入のいずれかによる皮下投与のために好適である。
【0037】
ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体のＶＨは配列番号７に示すアミノ酸配列を含み、抗ＣＤ３８抗体のＶＬは配列番号８に示すアミノ酸配列を含む。
【0038】
ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はイサツキシマブである。
【0039】
本開示のある態様は、治療的有効量の本開示の製剤を含む滅菌容器を含むパッケージされた医薬製品に関する。
【0040】
本開示のある態様は、治療的有効量の本開示の製剤を含むデバイスに関する。
【0041】
ある特定の実施形態では、デバイスは、例えば製剤を含むシリンジ、シリンジドライバーおよび注入ポンプであってよい。
【0042】
ある特定の実施形態では、シリンジはプレフィルドシリンジである。
【0043】
本開示のある態様は、ＣＤ３８＋細胞の存在または活性によって特徴付けられる疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に本開示の製剤の有効量を投与することを含み、製剤は皮下投与される、方法である。
【0044】
ある特定の実施形態では、ＣＤ３８＋細胞の存在または活性によって特徴付けられる疾患または状態は、ＣＤ３８＋血液悪性腫瘍である。
【0045】
ある特定の実施形態では、ＣＤ３８＋細胞の存在または活性によって特徴付けられる疾患または状態は、自己免疫性または炎症性の疾患または状態である。
【0046】
本開示のある態様は、ＣＤ３８＋血液悪性腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする対象に本開示の製剤の有効量を投与することを含み、製剤は皮下投与される、方法である。
【0047】
本開示のある態様は、ＣＤ３８＋血液悪性腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする対象に少なくとも１００ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む抗ＣＤ３８抗体の製剤の有効量を投与することを含み、
抗ＣＤ３８抗体は、それぞれ配列番号１～３に示すアミノ酸配列を含む３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３を含む可変重鎖領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号４～６に示すアミノ酸配列を含む３つのＣＤＲ、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３を含む可変軽鎖領域（ＶＬ）を含み、
製剤は、粘度低減剤、安定剤、緩衝剤および界面活性剤を含み、
製剤は５．５～７．０のｐＨおよび２０℃で高くても２５ｍＰａ・ｓの粘度を有し、製剤は皮下投与される、方法である。
抗ＣＤ３８抗体は、それぞれ配列番号１～３に示すアミノ酸配列を含む３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３を含む可変重鎖領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号４～６に示すアミノ酸配列を含む３つのＣＤＲ、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３を含む可変軽鎖領域（ＶＬ）を含み、
製剤は、粘度低減剤、安定剤、緩衝剤および界面活性剤を含み、
製剤は５．５～７．０のｐＨおよび２０℃で高くても２５ｍＰａ・ｓの粘度を有し、製剤は皮下投与される、方法である。
【0048】
本開示のある態様は、ＣＤ３８＋血液悪性腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする対象に１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む抗ＣＤ３８の製剤の有効量を投与することを含み、
抗ＣＤ３８抗体は、それぞれ配列番号１～３に示すアミノ酸配列を含む３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３を含む可変重鎖領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号４～６に示すアミノ酸配列を含む３つのＣＤＲ、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３を含む可変軽鎖領域（ＶＬ）を含み、
製剤は９ｍＭのヒスチジン、１１０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌ、２（ｗ／ｖ）％スクロースおよび０．４（ｗ／ｖ）％ポロキサマー１８８を含み、
製剤は６．２のｐＨおよび２０℃で高くても１４ｍＰａ・ｓの粘度を有し、製剤は皮下投与される、方法である。
抗ＣＤ３８抗体は、それぞれ配列番号１～３に示すアミノ酸配列を含む３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３を含む可変重鎖領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号４～６に示すアミノ酸配列を含む３つのＣＤＲ、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３を含む可変軽鎖領域（ＶＬ）を含み、
製剤は９ｍＭのヒスチジン、１１０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌ、２（ｗ／ｖ）％スクロースおよび０．４（ｗ／ｖ）％ポロキサマー１８８を含み、
製剤は６．２のｐＨおよび２０℃で高くても１４ｍＰａ・ｓの粘度を有し、製剤は皮下投与される、方法である。
【0049】
ある特定の実施形態では、本方法は、それを必要とする対象に１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む製剤の有効量を投与することを含み、
抗ＣＤ３８抗体は、それぞれ配列番号１～３に示すアミノ酸配列を含む３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３を含む可変重鎖領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号４～６に示すアミノ酸配列を含む３つのＣＤＲ、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３を含む可変軽鎖領域（ＶＬ）を含み、
製剤は９ｍＭのヒスチジン、１１０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌ、２（ｗ／ｖ）％スクロースおよび０．４（ｗ／ｖ）％ポロキサマー１８８を含み、
製剤は６．３のｐＨおよび２０℃で高くても１４ｍＰａ・ｓの粘度を有し、製剤は皮下投与される。
抗ＣＤ３８抗体は、それぞれ配列番号１～３に示すアミノ酸配列を含む３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３を含む可変重鎖領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号４～６に示すアミノ酸配列を含む３つのＣＤＲ、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３を含む可変軽鎖領域（ＶＬ）を含み、
製剤は９ｍＭのヒスチジン、１１０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌ、２（ｗ／ｖ）％スクロースおよび０．４（ｗ／ｖ）％ポロキサマー１８８を含み、
製剤は６．３のｐＨおよび２０℃で高くても１４ｍＰａ・ｓの粘度を有し、製剤は皮下投与される。
【0050】
ある特定の実施形態では、製剤は皮下注入によって投与される。
【0051】
ある特定の実施形態では、製剤は皮下注入によって投与される。
【0052】
ある特定の実施形態では、皮下注入は、例えば＞２ｍＬから３０ｍＬの多量の皮下注入である。
【0053】
ある特定の実施形態では、ＣＤ３８＋血液悪性腫瘍を処置する方法は、Ｃ３８＋血液がんを処置するのに好適な１つまたはそれ以上のさらなる薬剤を対象に投与することをさらに含む。一部の実施形態では、他の薬剤は、例えばコルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）、化学療法薬、プロテアソーム阻害剤、免疫調節薬またはこれらの組合せである。
【0054】
ある特定の実施形態では、化学療法薬は、例えば、シタラビン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ゲムツズマブ、クロファラビン、クラドリビン、ヒドロキシ尿素、エトポシド、アムサクリン、ＦＬＴ３阻害剤、例えばギルテリチニブ、５－アザシチジン、デシタビン、メルファラン、シクロホスファミドまたはビンクリスチン、またはこれらの組合せである。
【0055】
ある特定の実施形態では、免疫調節薬は、例えばサリドマイド、レナリドマイドまたはポマリドミド、またはこれらの組合せである。
【0056】
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、例えば、イキサゾミブ、カルフィルゾミブまたはボルテゾミブ、またはこれらの組合せである。
【0057】
ある特定の実施形態では、ＣＤ３８＋血液悪性腫瘍を処置する方法は、本明細書に規定される皮下投与のために製剤化したイサツキシマブおよび異なるクラスの化合物、例えば免疫調節薬またはプロテアソーム阻害剤などからの２つ以上のさらなる薬剤を対象に投与することを含む。
【0058】
ある特定の実施形態では、ＣＤ３８＋血液悪性腫瘍は多発性骨髄腫である。ある特定の実施形態では、多発性骨髄腫は再発した／難治性の多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、患者は多発性骨髄腫のためのレナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤を含む少なくとも２つの以前の療法を受けており、最後の療法中または最後の療法の完了後に疾患進行を示していた。
【図面の簡単な説明】
【0059】
【図1】示されたバッファー系におけるイサツキシマブの熱ストレス（上パネル）および振盪ストレス（下パネル）の後の≧１０μｍおよび≧２５μｍの亜可視的粒子の数を表す一連のグラフである。２ｗ ４０℃、４０℃で２週間；４ｗ ４０℃、４０℃で４週間；Ｃｉｔ、クエン酸バッファー；Ｈｉｓ、ヒスチジンバッファー；Ｐｈｏ、リン酸バッファー；Ａｃｅ、酢酸バッファー。
【図2】４０℃での熱ストレスの後の可溶性凝集体（サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥ－ＨＰＬＣ）を使用して測定したときの高分子量凝集体（ＨＭＷ））のパーセンテージを表すグラフである。２ｗ ４０℃、４０℃で２週間；４ｗ ４０℃、４０℃で４週間；Ｃｉｔ、クエン酸バッファー；Ｈｉｓ、ヒスチジンバッファー；Ｐｈｏ、リン酸バッファー；Ａｃｅ、酢酸バッファー。
【図3】示されたｐＨおよび濃度の値を有するヒスチジンバッファーにおける、４０℃での熱ストレスの後のサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥ－ＨＰＬＣ）を使用して測定したときの可溶性凝集体（高分子量凝集体（ＨＭＷ））のパーセンテージを表すグラフである。１Ｍ ４０℃、４０℃で１カ月。
【図4】示されたｐＨおよび濃度の値を有するヒスチジンバッファーにおける、４０℃での振盪ストレスの後の弱カチオン交換分析を使用して測定したときのイサツキシマブの酸性形パーセンテージを表すグラフである。１Ｍ ４０℃、４０℃で１カ月。
【図5】示された濃度でのアルギニン－Ｃｌ ｐＨ６．０における２００ｍｇ／ｍＬのイサツキシマブの粘度を表すグラフである。
【図6A】アルギニン－ＨＣｌバッファーｐＨ６．３の濃度の範囲にわたって１５０ｍｇ／ｍＬのイサツキシマブの粘度を表すグラフである。はめ込みは、アルギニン－ＨＣｌのより高い濃度での詳細を示す。
【図6B】アルギニン－ＨＣｌバッファーｐＨ６．３の濃度の範囲にわたって１８０ｍｇ／ｍＬのイサツキシマブの粘度を表すグラフである。はめ込みは、アルギニン－ＨＣｌのより高い濃度での詳細を示す。
【図7A】１５０ｍＭのアルギニン－ＨＣｌバッファーにおけるｐＨの範囲にわたって１５０ｍｇ／ｍＬのイサツキシマブの粘度を表すグラフである。
【図7B】２００ｍＭのアルギニン－ＨＣｌにおけるバッファーｐＨの範囲にわたって１５０ｍｇ／ｍＬのイサツキシマブの粘度を表すグラフである。
【図8】ｐＨ５．５、５．９、６．２および７．０（Ｔ＝２０℃）におけるｍＡｂ濃度の関数としてプロットした粘度を表すグラフである。適合度：ムーニーに基づく式。
【図9】ｍＡｂ濃度１２６、１４０、１４７および１５４ｇ／Ｌ（Ｔ＝２０℃）でのｐＨの関数としてプロットした粘度を表すグラフである。
【図10】ｍＡｂ濃度１２６、１４３および１５４ｇ／Ｌ（ｐＨ＝６．２）での温度の関数としてプロットした粘度を表すグラフである。
【図11】ｍＡｂ濃度１４２および１５２ｇ／Ｌ（ｐＨ＝５．９）での温度の関数としてプロットした粘度を表すグラフである。
【図12】ｍＡｂ濃度１４０ｇ／Ｌ（ｐＨ＝６．２、Ｔ＝２０℃）でのアルギニン濃度の関数としてプロットした粘度を表すグラフである。
【図13】製剤Ｆ４－１～Ｆ４－１６（それぞれ、ラン１～ラン１６、ｎ＝２、平均）でイサツキシマブのＨＰ－ＳＥＣ分析を使用して検出した相対的単量体含有量を表すグラフである；Ｔ０：無処置、Ｔ－ｍｅｃｈ：機械的ストレス、Ｔ－５×ＦＴ：５回の冷凍／解凍サイクル、Ｔ－１ｍ＿４０℃：４０℃で１カ月。
【図14】製剤Ｆ１０－１～Ｆ１０－１６（それぞれ、ラン１～ラン１６、ｎ＝２、平均）でイサツキシマブのＨＰ－ＳＥＣ分析を使用して検出した相対的単量体含有量を表すグラフである；Ｔ０：無処置、Ｔ－ｍｅｃｈ：機械的ストレス、Ｔ－５×ＦＴ：５回の冷凍／解凍サイクル、Ｔ－１ｍ＿４０℃：４０℃で１カ月。
【図15】製剤Ｆ４－１～Ｆ４－１６（それぞれ、ラン１～ラン１６、ｎ＝２、平均）でイサツキシマブのＨＰ－ＳＥＣ分析を使用して検出した全ての凝集体（ＨＭＷＳ）の相対的含有量を表すグラフである；Ｔ０：無処置、Ｔ－ｍｅｃｈ：機械的ストレス、Ｔ－５×ＦＴ：５回の冷凍／解凍サイクル、Ｔ－１ｍ＿４０℃：４０℃で１カ月。
【図16】製剤Ｆ１０－１～Ｆ１０－１６（それぞれ、ラン１～ラン１６、ｎ＝２、平均）でイサツキシマブのＨＰ－ＳＥＣ分析を使用して検出した全ての凝集体（ＨＭＷＳ）の相対的含有量を表すグラフである；Ｔ０：無処置、Ｔ－ｍｅｃｈ：機械的ストレス、Ｔ－５×ＦＴ：５回の冷凍／解凍サイクル、Ｔ－１ｍ＿４０℃：４０℃で１カ月。
【図17】製剤Ｆ４－１～Ｆ４－１６（それぞれ、ラン１～ラン１６、ｎ＝２、平均）でイサツキシマブのＨＰ－ＳＥＣ分析を使用して検出した全ての断片（ＬＭＷＳ）の相対的含有量を表すグラフである；Ｔ０：無処置、Ｔ－ｍｅｃｈ：機械的ストレス、Ｔ－５×ＦＴ：５回の冷凍／解凍サイクル、Ｔ－１ｍ＿４０℃：４０℃で１カ月。
【図18】製剤Ｆ１０－１～Ｆ１０－１６（それぞれ、ラン１～ラン１６、ｎ＝２、平均）でイサツキシマブのＨＰ－ＳＥＣ分析を使用して検出した全ての断片（ＬＭＷＳ）の相対的含有量を表すグラフである；Ｔ０：無処置、Ｔ－ｍｅｃｈ：機械的ストレス、Ｔ－５×ＦＴ：５回の冷凍／解凍サイクル、Ｔ－１ｍ＿４０℃：４０℃で１カ月。
【図19】製剤Ｆ４－１～Ｆ４－１６（それぞれ、ラン１～ラン１６、ｎ＝２、平均）でイサツキシマブの毛管等電点電気泳動（ｃＩＥＦ）分析から得られた酸性ピーク含有量を表すグラフである；Ｔ０：無処置、Ｔ－１ｍ＿４０℃：４０℃で１カ月。
【図20】製剤Ｆ１０－１～Ｆ１０－１６（それぞれ、ラン１～ラン１６、ｎ＝２、平均）でイサツキシマブのｃＩＥＦ分析から得られた酸性ピーク含有量を表すグラフである；Ｔ０：無処置、Ｔ－１ｍ＿４０℃：４０℃で１カ月。
【図21】４０℃／７５％ｒ．ｈ．での１カ月の保存の後の製剤Ｆ４－１～Ｆ４－１６およびＦ１０－１～Ｆ１０－１６（それぞれ、ラン１～ラン１６、ｎ＝２、平均）でイサツキシマブのｃＩＥＦ分析から得られた単量体ピーク含有量の相対面積の喪失［％］を表すグラフである。
【図22】実施例５に記載されるように示されたイサツキシマブの製剤またはＮａＣｌ対照を皮下注入されたミニブタにおける血漿コルチゾールを表すグラフである。
【図23】実施例５に記載されるように示されたイサツキシマブの製剤またはＮａＣｌ対照を皮下注入されたミニブタにおける血漿サブスタンスＰを表すグラフである。
【図24】実施例６に記載されるように第Ｉ群のミニブタ個体１～５における経時的なイサツキシマブの血清濃度を表すグラフである。
【図25】実施例６に記載されるように第ＩＩ群のミニブタ個体６～１０における経時的なイサツキシマブの血清濃度を表すグラフである。
【図26】実施例６に記載されるように第ＩＩＩ群のミニブタ個体１１～１５における経時的なイサツキシマブの血清濃度を表すグラフである。
【図27】実施例６に記載されるように第ＩＶ群のミニブタ個体１６～２０における経時的なイサツキシマブの血清濃度を表すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0060】
本明細書で、対象への皮下投与に好適である抗ＣＤ３８抗体の製剤が提供される。有利なことに、本明細書に開示される製剤は、多量の皮下注入を含む注射または注入のいずれかによる皮下投与のために好適である。製剤は、ＣＤ３８発現細胞によって特徴付けられる疾患または状態の処置で使用することができる。そのような疾患および状態には、様々な血液悪性腫瘍、例えば非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（Ｂ細胞ＡＬＬ）および／または慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）が限定されずに含まれる。そのような疾患および状態には、関節リウマチおよび全身エリテマトーデスを含む自己免疫性疾患、ならびにリポ多糖（ＬＰＳ）または敗血症誘発性の急性腎臓損傷が限定されずにさらに含まれる。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、高濃度の抗体、５．５～７．０のｐＨおよび２０℃で高くても２５ｍＰａ・ｓの粘度を含む。本明細書で提供される一部の実施形態では、製剤は水性の製剤である。
【0061】
「血液悪性腫瘍」は、血液、骨髄およびリンパ節を冒すがんのタイプである。その３つは免疫系を通して緊密に連結しているので、３つのうちの１つを冒す疾患は他のものを同様に冒す可能性がある。血液悪性腫瘍には、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、バーキットリンパ腫（ＢＬ）およびＴ細胞リンパ腫（ＴＣＬ）を含む）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（Ｂ－ＣＬＬ）および毛様細胞白血病（ＨＣＬ）など）、Ｂ細胞およびＴ細胞急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）ならびに慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）が含まれる。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍はＣＤ３８＋血液悪性腫瘍である。
【0062】
したがって、「ＣＤ３８＋血液悪性腫瘍」は、上述のようにがん細胞がＣＤ３８を発現する血液悪性腫瘍である。ＣＤ３８＋細胞は、関節リウマチおよび全身エリテマトーデスを含む多くの自己免疫性および炎症性の疾患および障害、ならびにＬＰＳまたは敗血症誘発性急性腎臓損傷を含む他の状態に関与することも報告されている。
【0063】
ＣＤ３８＋血液悪性腫瘍には、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（Ｂ細胞ＡＬＬ）および／または慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）が含まれる。一部の実施形態では、ＣＤ３８＋血液悪性腫瘍はＭＭである。一部の実施形態では、ＣＤ３８＋血液悪性腫瘍は、再発したおよび／または難治性の多発性骨髄腫である。
【0064】
「抗体」は、２つの重鎖がジスルフィド結合によって互いに連結し、各重鎖はジスルフィド結合によって軽鎖に連結する、天然または従来の抗体であってよい。２種類の軽鎖、ラムダ（λ）およびカッパ（κ）がある。抗体分子の機能的活性を決定する５つの主要な重鎖クラス（または、アイソタイプ）がある：ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤおよびＩｇＥ。さらに、免疫グロブリンサブクラス（または、サブアイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２がよく特徴付けられ、機能的専門化を付与することが公知である。各鎖は、異なる配列ドメインを含有する。軽鎖は２つのドメインまたは領域、可変ドメイン（ＶＬ）および定常ドメイン（ＣＬ）を含む。重鎖は４つのドメイン、可変ドメイン（ＶＨ）および３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３、ＣＨと総称される）を含む。軽（ＶＬ）および重（ＶＨ）鎖両方の可変領域は、抗原への結合認識および特異性を決定する。軽（ＣＬ）および重（ＣＨ）鎖の定常領域ドメインは、重要な生物学的特性、例えば抗体鎖会合、分泌、経胎盤移動性、補体結合性およびＦｃ受容体（ＦｃＲ）への結合性を付与する。Ｆｖフラグメントは、１つの軽鎖および１つの重鎖の可変部分を含む免疫グロブリンのＦａｂフラグメントのＮ末端部分である。抗体の特異性は、抗体結合部位と抗原決定基の間の構造的相補性に存在する。抗体結合部位は、主に超可変または相補性決定領域（ＣＤＲ）からの残基で構成される。時折、非超可変またはフレームワーク領域（ＦＲ）からの残基が、全体のドメイン構造、したがって結合部位に影響する。
【0065】
「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」は、天然の免疫グロブリン結合部位の天然のＦｖ領域の結合特異性および親和性を一緒に規定するアミノ酸配列を指す。免疫グロブリンの軽鎖および重鎖は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３およびＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３とそれぞれ呼ばれる３つのＣＤＲを各々有する。従来の抗体の抗原結合部位は、したがって、重鎖および軽鎖Ｖ領域の各々からのＣＤＲセットを含む６つのＣＤＲを含む。
【0066】
免疫グロブリン軽鎖または重鎖に関するＣＤＲ／ＦＲの定義は、カバットの定義（ｗｏｒｌｗｉｄｅｗｅｂ．ｂｉｏｉｎｆ．ｏｒｇ．ｕｋ／ａｂｓ／）に基づいて与えられる。
【0067】
抗体は、天然に存在しない抗体、例えば、モノクローナル抗体、キメラ抗体またはヒト化抗体であってもよい。本明細書で使用される用語「モノクローナル抗体」または「ｍＡｂ」は、特異的抗原に向けられた単一のアミノ酸組成の抗体分子を指し、任意の特定の方法による抗体の生成を必要とすると解釈するべきでない。モノクローナル抗体はＢ細胞またはハイブリドーマの単一のクローンによって生成することができるが、組換え体であってもよく、すなわち、タンパク質工学によって生成することもできる。
【0068】
用語「ヒト化抗体」は、最初に全体的にまたは部分的に非ヒト起源であり、ヒトでの免疫応答を回避または最小にするために、例えば重鎖および軽鎖のフレームワーク領域のある特定のアミノ酸を置き換えるように改変された抗体を指す。ヒト化抗体の定常ドメインは、例えば、ヒトのＣＨおよびＣＬドメインであってよい。ある実施形態では、ヒト化抗体はヒト起源の定常ドメインを有する。
【0069】
一部の実施形態では、本開示による抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１で示すアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列配列番号２を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列配列番号３を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖、ならびに、配列番号４で示すアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５で示すアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２および配列番号６で示すアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖を含む。
CDR-H1 DYWMQ （配列番号１）
CDR-H2 TIYPGDGDTGYAQKFQG （配列番号２）
CDR-H3 GDYYGSNSLDY （配列番号３）
CDR-L1 KASQDVSTVVA （配列番号４）
CDR-L2 SASYRYI （配列番号５）
CDR-L3 QQHYSPPYT （配列番号６）
CDR-H1 DYWMQ （配列番号１）
CDR-H2 TIYPGDGDTGYAQKFQG （配列番号２）
CDR-H3 GDYYGSNSLDY （配列番号３）
CDR-L1 KASQDVSTVVA （配列番号４）
CDR-L2 SASYRYI （配列番号５）
CDR-L3 QQHYSPPYT （配列番号６）
【0070】
一部の実施形態では、前記抗体は、配列番号７で示すアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。
【0071】
一部の実施形態では、前記抗体は、配列番号８で示すアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。
【0072】
一部の実施形態では、前記抗体は、配列番号７で示すアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、および配列番号８で示すアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。
QVQLVQSGAEVAKPGTSVKLSCKASGYTFTDYWMQWVKQRPGQGLEWIGTIYPGDGDTGYAQKFQGKATLTADKSSKTVYMHLSSLASEDSAVYYCARGDYYGSNSLDYWGQGTSVTVSS
（配列番号７）
DIVMTQSHLSMSTSLGDPVSITCKASQDVSTVVAWYQQKPGQSPRRLIYSASYRYIGVPDRFTGSGAGTDFTFTISSVQAEDLAVYYCQQHYSPPYTFGGGTKLEIKR
（配列番号８）
QVQLVQSGAEVAKPGTSVKLSCKASGYTFTDYWMQWVKQRPGQGLEWIGTIYPGDGDTGYAQKFQGKATLTADKSSKTVYMHLSSLASEDSAVYYCARGDYYGSNSLDYWGQGTSVTVSS
（配列番号７）
DIVMTQSHLSMSTSLGDPVSITCKASQDVSTVVAWYQQKPGQSPRRLIYSASYRYIGVPDRFTGSGAGTDFTFTISSVQAEDLAVYYCQQHYSPPYTFGGGTKLEIKR
（配列番号８）
【0073】
一部の実施形態では、本開示による抗ＣＤ３８抗体はイサツキシマブである。イサツキシマブの重鎖（ＨＣ）は、配列番号９で示すアミノ酸配列を含み、イサツキシマブの軽鎖（ＬＣ）は、配列番号１０で示すアミノ酸配列を含む。
QVQLVQSGAEVAKPGTSVKLSCKASGYTFTDYWMQWVKQRPGQGLEWIGTIYPGDGDTGYAQKFQGKATLTADKSSKTVYMHLSSLASEDSAVYYCARGDYYGSNSLDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
（配列番号９）
DIVMTQSHLSMSTSLGDPVSITCKASQDVSTVVAWYQQKPGQSPRRLIYSASYRYIGVPDRFTGSGAGTDFTFTISSVQAEDLAVYYCQQHYSPPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
（配列番号１０）
QVQLVQSGAEVAKPGTSVKLSCKASGYTFTDYWMQWVKQRPGQGLEWIGTIYPGDGDTGYAQKFQGKATLTADKSSKTVYMHLSSLASEDSAVYYCARGDYYGSNSLDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
（配列番号９）
DIVMTQSHLSMSTSLGDPVSITCKASQDVSTVVAWYQQKPGQSPRRLIYSASYRYIGVPDRFTGSGAGTDFTFTISSVQAEDLAVYYCQQHYSPPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
（配列番号１０）
【0074】
一部の実施形態では、この抗体は、ＣＤ３８＋血液悪性腫瘍、例えば再発したおよび／または難治性のＭＭを含む多発性骨髄腫（ＭＭ）、またはＭＭのために１つまたはそれ以上の以前の療法を受けているＭＭ患者の処置で使用するためのものである。
【0075】
本開示との関連で、本明細書で使用される用語「処置する」または「処置」は、そのような用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくはそれ以上の症状を回復させること、緩和すること、その進行を抑制すること、または予防することを意味する。ある特定の実施形態では、本明細書で使用される用語「処置する」または「処置」は、そのような用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくはそれ以上の症状を回復させること、緩和すること、またはその進行を抑制することを意味する。
【0076】
本明細書で使用される用語「ＣＤ３８＋血液悪性腫瘍を処置する」は、腫瘍のＣＤ３８＋悪性細胞の増殖および／または前記ＣＤ３８＋腫瘍からの転移の進行の抑制を意味する。そのような処置は、腫瘍増殖の退行、すなわち測定可能な腫瘍のサイズの減少に導くこともできる。
【0077】
本開示との関連で抗体の「治療的有効量」は、本明細書に開示される前記ＣＤ３８＋血液悪性腫瘍を処置する抗体の十分な量を意味する。
【0078】
ある特定の実施形態では、対象へ皮下投与される抗体の前記治療的有効量は、１用量あたり５００ｍｇ～２０００ｍｇの抗体の用量である。
【0079】
ある特定の実施形態では、対象へ投与される抗体の前記治療的有効量は、１用量あたり１０００ｍｇの抗体である。ある特定の実施形態では、対象へ投与される抗体の前記治療的有効量は、１用量あたり１４００ｍｇの抗体である。ある特定の実施形態では、対象へ投与される抗体の前記治療的有効量は、１用量あたり１６００ｍｇの抗体である。
【0080】
本明細書で使用されるように、用語「対象」は哺乳動物を指す。ある特定の実施形態では、用語「対象」はヒトを指す。
【0081】
本開示の抗体は、週１回（ＱＷ）、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）、または週１回および２週間に１回の組合せで投与することができる。一部の実施形態では、抗体は４週間に１回投与される。
【0082】
例えば、抗体は、４週の間に週１回（サイクル１）、続いて隔週に１回（例えば、以降の各４週サイクルの１日目および１５日目に）、５００ｍｇ～１４００ｍｇの用量で対象に投与することができる。
【0083】
一部の実施形態では、１０００ｍｇの抗体が４週の間に週１回対象に投与され（サイクル１）、その後１０００ｍｇの抗体が以降の各４週サイクルの１日目および１５日目に対象に投与される。
【0084】
一部の実施形態では、１０００ｍｇの抗体が隔週に１回対象に投与される。
【0085】
一部の実施形態では、１４００ｍｇの抗体が４週の間に週１回対象に投与され（サイクル１）、その後１４００ｍｇの抗体が以降の各４週サイクルの１日目および１５日目に対象に投与される。
【0086】
一部の実施形態では、１４００ｍｇの抗体が隔週に１回対象に投与される。一部の実施形態では、抗体は、１週または２週の各投与の間の間隔による間欠プログラムに従って投与することができ、この間隔は前の投与への許容度によって１～２週長くすることができる。
【0087】
本明細書で使用される「サイクル」は、４暦週、すなわち２８日を指す。「週１回」の投与は、７日おきに１回を意味する。「２週間に１回」の投与は、１４日おきに１回を意味する。１サイクルに１回または４週おきに１回の投与は、２８日おきに１回を意味する。
【0088】
一部の実施形態では、抗体投与のサイクル数は２～５０、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４５、５０サイクルであってよい。
【0089】
発明の製剤
本開示は、抗ＣＤ３８抗体のある特定の製剤を提供する。一部の実施形態では、製剤は液体製剤である。ある特定の実施形態では、そのような製剤（抗体製剤）は、抗ＣＤ３８抗体による処置を必要とする対象への投与に好適である。
本開示は、抗ＣＤ３８抗体のある特定の製剤を提供する。一部の実施形態では、製剤は液体製剤である。ある特定の実施形態では、そのような製剤（抗体製剤）は、抗ＣＤ３８抗体による処置を必要とする対象への投与に好適である。
【0090】
有利なことに、本開示の抗体製剤は、多量の皮下注入を含む注射または注入のいずれかにより対象に皮下投与することができる。
【0091】
ある特定の実施形態では、本開示は、高濃度の抗体、５．５～７．０のｐＨおよび２０℃で高くても２５ｍＰａ・ｓの粘度を含む抗ＣＤ３８抗体の製剤に関する。
【0092】
ある特定の実施形態では、本開示は、少なくとも１００ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、粘度低減剤、安定剤、緩衝剤および界面活性剤を含む製剤であって、５．５～７．０のｐＨおよび２０℃で高くても２５ｍＰａ・ｓの粘度を有する製剤に関する。
【0093】
一部の実施形態では、少なくとも１００ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む抗体の製剤であって、
抗ＣＤ３８抗体は、それぞれ配列番号１～３に示すアミノ酸配列を含む３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３を含む可変重鎖領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号４～６に示すアミノ酸配列を含む３つのＣＤＲ、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３を含む可変軽鎖領域（ＶＬ）を含み、
製剤は、粘度低減剤、安定剤、緩衝剤および界面活性剤を含み、
製剤は５．５～７．０のｐＨおよび２０℃で高くても２５ｍＰａ・ｓの粘度を有する、製剤が提供される。
抗ＣＤ３８抗体は、それぞれ配列番号１～３に示すアミノ酸配列を含む３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３を含む可変重鎖領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号４～６に示すアミノ酸配列を含む３つのＣＤＲ、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３を含む可変軽鎖領域（ＶＬ）を含み、
製剤は、粘度低減剤、安定剤、緩衝剤および界面活性剤を含み、
製剤は５．５～７．０のｐＨおよび２０℃で高くても２５ｍＰａ・ｓの粘度を有する、製剤が提供される。
【0094】
ある特定の実施形態では、製剤は１２５～１５５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【0095】
ある特定の実施形態では、製剤は１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【0096】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は９０～１５０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌである。
【0097】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は９０～１３０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌである。
【0098】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は１１０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌである。
【0099】
ある特定の実施形態では、安定剤はスクロースである。
【0100】
ある特定の実施形態では、水性製剤は１２５～１５５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、９０～１５０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌおよびスクロースを含む。
【0101】
ある特定の実施形態では、製剤は１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、９０～１５０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌおよびスクロースを含む。
【0102】
ある特定の実施形態では、製剤は１２５～１５５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、９０～１３０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌおよびスクロースを含む。
【0103】
ある特定の実施形態では、製剤は１２５～１５５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、１１０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌおよびスクロースを含む。
【0104】
ある特定の実施形態では、製剤は１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、９０～１３０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌおよびスクロースを含む。
【0105】
ある特定の実施形態では、製剤は１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、１１０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌおよびスクロースを含む。
【0106】
ある特定の実施形態では、製剤は２（ｗ／ｖ）％のスクロースを含む。
【0107】
ある特定の実施形態では、製剤は１２５～１５５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、９０～１５０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌおよび２（ｗ／ｖ）％のスクロースを含む。
【0108】
ある特定の実施形態では、製剤は１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、９０～１３０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌおよび２（ｗ／ｖ）％のスクロースを含む。
【0109】
ある特定の実施形態では、製剤は１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、１１０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌおよび２（ｗ／ｖ）％のスクロースを含む。
【0110】
ある特定の実施形態では、製剤は界面活性剤を含む。
【0111】
ある特定の実施形態では、界面活性剤はポロキサマー１８８である。
【0112】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は９０～１５０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌであり、安定剤はスクロースであり、界面活性剤はポロキサマー１８８である。
【0113】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は９０～１５０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌであり、安定剤は２（ｗ／ｖ）％スクロースであり、界面活性剤はポロキサマー１８８である。
【0114】
ある特定の実施形態では、溶液は１２５～１５５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、９０～１５０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌ、２（ｗ／ｖ）％のスクロースおよびポロキサマー１８８を含む。
【0115】
ある特定の実施形態では、溶液は１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、９０～１５０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌ、２（ｗ／ｖ）％のスクロースおよびポロキサマー１８８を含む。
【0116】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は９０～１３０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌであり、安定剤はスクロースであり、界面活性剤はポロキサマー１８８である。
【0117】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は１１０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌであり、安定剤はスクロースであり、界面活性剤はポロキサマー１８８である。
【0118】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は９０～１２５ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌであり、安定剤は２（ｗ／ｖ）％スクロースであり、界面活性剤はポロキサマー１８８である。
【0119】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は１１０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌであり、安定剤は２（ｗ／ｖ）％スクロースであり、界面活性剤はポロキサマー１８８である。
【0120】
ある特定の実施形態では、溶液は１２５～１５５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、９０～１２５ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌ、２（ｗ／ｖ）％のスクロースおよびポロキサマー１８８を含む。
【0121】
ある特定の実施形態では、溶液は１２５～１５５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、１１０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌ、２（ｗ／ｖ）％のスクロースおよびポロキサマー１８８を含む。
【0122】
ある特定の実施形態では、溶液は１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、９０～１２５ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌ、２（ｗ／ｖ）％のスクロースおよびポロキサマー１８８を含む。
【0123】
ある特定の実施形態では、溶液は１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、１１０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌ、２（ｗ／ｖ）％のスクロースおよびポロキサマー１８８を含む。
【0124】
ある特定の実施形態では、製剤は０．４（ｗ／ｖ）％のポロキサマー１８８を含む。
【0125】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は９０～１５０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌであり、安定剤はスクロースであり、界面活性剤は０．４（ｗ／ｖ）％のポロキサマー１８８である。
【0126】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は９０～１５０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌであり、安定剤は２（ｗ／ｖ）％スクロースであり、界面活性剤は０．４（ｗ／ｖ）％のポロキサマー１８８である。
【0127】
ある特定の実施形態では、溶液は１２５～１５５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、９０～１５０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌ、２（ｗ／ｖ）％のスクロースおよび０．４（ｗ／ｖ）％のポロキサマー１８８を含む。
【0128】
ある特定の実施形態では、溶液は１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、９０～１５０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌ、２（ｗ／ｖ）％のスクロースおよび０．４（ｗ／ｖ）％のポロキサマー１８８を含む。
【0129】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は９０～１２５ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌであり、安定剤はスクロースであり、界面活性剤は０．４（ｗ／ｖ）％のポロキサマー１８８である。
【0130】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は１１０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌであり、安定剤はスクロースであり、界面活性剤は０．４（ｗ／ｖ）％のポロキサマー１８８である。
【0131】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は９０～１２５ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌであり、安定剤は２（ｗ／ｖ）％スクロースであり、界面活性剤は０．４（ｗ／ｖ）％のポロキサマー１８８である。
【0132】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は１１０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌであり、安定剤は２（ｗ／ｖ）％スクロースであり、界面活性剤は０．４（ｗ／ｖ）％のポロキサマー１８８である。
【0133】
ある特定の実施形態では、溶液は１２５～１５５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、９０～１２５ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌ、２（ｗ／ｖ）％のスクロースおよび０．４（ｗ／ｖ）％のポロキサマー１８８を含む。
【0134】
ある特定の実施形態では、溶液は１２５～１５５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、１１０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌ、２（ｗ／ｖ）％のスクロースおよび０．４（ｗ／ｖ）％のポロキサマー１８８を含む。
【0135】
ある特定の実施形態では、溶液は１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、９０～１２５ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌ、２（ｗ／ｖ）％のスクロースおよび０．４（ｗ／ｖ）％のポロキサマー１８８を含む。
【0136】
ある特定の実施形態では、溶液は１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、１１０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌ、２（ｗ／ｖ）％のスクロースおよび０．４（ｗ／ｖ）％のポロキサマー１８８を含む。
【0137】
ある特定の実施形態では、製剤は緩衝剤を含む。
【0138】
ある特定の実施形態では、緩衝剤はヒスチジンである。
【0139】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は９０～１５０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌであり、安定剤はスクロースであり、界面活性剤はポロキサマー１８８であり、緩衝剤はヒスチジンである。
【0140】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は９０～１５０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌであり、安定剤は２（ｗ／ｖ）％スクロースであり、界面活性剤はポロキサマー１８８であり、緩衝剤はヒスチジンである。
【0141】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は９０～１５０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌであり、安定剤は２（ｗ／ｖ）％のスクロースであり、界面活性剤は０．４（ｗ／ｖ）％のポロキサマー１８８であり、緩衝剤はヒスチジンである。
【0142】
ある特定の実施形態では、溶液は１２５～１５５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、９０～１５０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌ、２（ｗ／ｖ）％のスクロース、０．４（ｗ／ｖ）％のポロキサマー１８８およびヒスチジンを含む。
【0143】
ある特定の実施形態では、溶液は１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、９０～１５０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌ、２（ｗ／ｖ）％のスクロース、０．４（ｗ／ｖ）％のポロキサマー１８８およびヒスチジンを含む。
【0144】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は９０～１２５ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌであり、安定剤はスクロースであり、界面活性剤はポロキサマー１８８であり、緩衝剤はヒスチジンである。
【0145】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は１１０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌであり、安定剤はスクロースであり、界面活性剤はポロキサマー１８８であり、緩衝剤はヒスチジンである。
【0146】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は９０～１２５ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌであり、安定剤は２（ｗ／ｖ）％スクロースであり、界面活性剤はポロキサマー１８８であり、緩衝剤はヒスチジンである。
【0147】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は１１０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌであり、安定剤は２（ｗ／ｖ）％スクロースであり、界面活性剤はポロキサマー１８８であり、緩衝剤はヒスチジンである。
【0148】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は９０～１２５ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌであり、安定剤は２（ｗ／ｖ）％のスクロースであり、界面活性剤は０．４（ｗ／ｖ）％のポロキサマー１８８であり、緩衝剤はヒスチジンである。
【0149】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は１１０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌであり、安定剤は２（ｗ／ｖ）％のスクロースであり、界面活性剤は０．４（ｗ／ｖ）％のポロキサマー１８８であり、緩衝剤はヒスチジンである。
【0150】
ある特定の実施形態では、溶液は１２５～１５５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、９０～１２５ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌ、２（ｗ／ｖ）％のスクロース、０．４（ｗ／ｖ）％のポロキサマー１８８およびヒスチジンを含む。
【0151】
ある特定の実施形態では、溶液は１２５～１５５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、１１０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌ、２（ｗ／ｖ）％のスクロース、０．４（ｗ／ｖ）％のポロキサマー１８８およびヒスチジンを含む。
【0152】
ある特定の実施形態では、溶液は１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、９０～１２５ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌ、２（ｗ／ｖ）％のスクロース、０．４（ｗ／ｖ）％のポロキサマー１８８およびヒスチジンを含む。
【0153】
ある特定の実施形態では、溶液は１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、１１０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌ、２（ｗ／ｖ）％のスクロース、０．４（ｗ／ｖ）％のポロキサマー１８８およびヒスチジンを含む。
【0154】
ある特定の実施形態では、緩衝剤は９ｍＭのヒスチジンである。
【0155】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は９０～１５０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌであり、安定剤はスクロースであり、界面活性剤はポロキサマー１８８であり、緩衝剤は９ｍＭのヒスチジンである。
【0156】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は９０～１５０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌであり、安定剤は２（ｗ／ｖ）％のスクロースであり、界面活性剤はポロキサマー１８８であり、緩衝剤は９ｍＭのヒスチジンである。
【0157】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は９０～１５０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌであり、安定剤は２（ｗ／ｖ）％のスクロースであり、界面活性剤は０．４（ｗ／ｖ）％のポロキサマー１８８であり、緩衝剤は９ｍＭのヒスチジンである。
【0158】
ある特定の実施形態では、溶液は１２５～１５５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、９０～１５０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌ、２（ｗ／ｖ）％のスクロース、０．４（ｗ／ｖ）％のポロキサマー１８８および９ｍＭのヒスチジンを含む。
【0159】
ある特定の実施形態では、溶液は１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、９０～１５０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌ、２（ｗ／ｖ）％のスクロース、０．４（ｗ／ｖ）％のポロキサマー１８８および９ｍＭのヒスチジンを含む。
【0160】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は９０～１２５ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌであり、安定剤はスクロースであり、界面活性剤はポロキサマー１８８であり、緩衝剤は９ｍＭのヒスチジンである。
【0161】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は１１０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌであり、安定剤はスクロースであり、界面活性剤はポロキサマー１８８であり、緩衝剤は９ｍＭのヒスチジンである。
【0162】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は９０～１２５ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌであり、安定剤は２（ｗ／ｖ）％のスクロースであり、界面活性剤はポロキサマー１８８であり、緩衝剤は９ｍＭのヒスチジンである。
【0163】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は１１０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌであり、安定剤は２（ｗ／ｖ）％のスクロースであり、界面活性剤はポロキサマー１８８であり、緩衝剤は９ｍＭのヒスチジンである。
【0164】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は９０～１２５ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌであり、安定剤は２（ｗ／ｖ）％のスクロースであり、界面活性剤は０．４（ｗ／ｖ）％のポロキサマー１８８であり、緩衝剤は９ｍＭのヒスチジンである。
【0165】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は１１０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌであり、安定剤は２（ｗ／ｖ）％のスクロースであり、界面活性剤は０．４（ｗ／ｖ）％のポロキサマー１８８であり、緩衝剤は９ｍＭのヒスチジンである。
【0166】
ある特定の実施形態では、溶液は１２５～１５５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、９０～１２５ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌ、２（ｗ／ｖ）％のスクロース、０．４（ｗ／ｖ）％のポロキサマー１８８および９ｍＭのヒスチジンを含む。
【0167】
ある特定の実施形態では、溶液は１２５～１５５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、１１０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌ、２（ｗ／ｖ）％のスクロース、０．４（ｗ／ｖ）％のポロキサマー１８８および９ｍＭのヒスチジンを含む。
【0168】
ある特定の実施形態では、溶液は１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、９０～１２５ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌ、２（ｗ／ｖ）％のスクロース、０．４（ｗ／ｖ）％のポロキサマー１８８および９ｍＭのヒスチジンを含む。
【0169】
ある特定の実施形態では、溶液は１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、１１０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌ、２（ｗ／ｖ）％のスクロース、０．４（ｗ／ｖ）％のポロキサマー１８８および９ｍＭのヒスチジンを含む。
【0170】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は９０～１５０ｍＭのＬｙｓ－Ａｃである。
【0171】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は１２５ｍＭのＬｙｓ－Ａｃである。
【0172】
ある特定の実施形態では、製剤は１２５～１５５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、９０～１５０ｍＭのＬｙｓ－Ａｃおよびスクロースを含む。
【0173】
ある特定の実施形態では、製剤は１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、９０～１５０ｍＭのＬｙｓ－Ａｃおよびスクロースを含む。
【0174】
ある特定の実施形態では、製剤は１２５～１５５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、１２５ｍＭのＬｙｓ－Ａｃおよびスクロースを含む。
【0175】
ある特定の実施形態では、製剤は１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、１２５ｍＭのＬｙｓ－Ａｃおよびスクロースを含む。
【0176】
ある特定の実施形態では、製剤は１２５～１５５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、９０～１５０ｍＭのＬｙｓ－Ａｃおよび２（ｗ／ｖ）％のスクロースを含む。
【0177】
ある特定の実施形態では、製剤は１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、９０～１５０ｍＭのＬｙｓ－Ａｃおよび２（ｗ／ｖ）％のスクロースを含む。
【0178】
ある特定の実施形態では、製剤は１２５～１５５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、１２５ｍＭのＬｙｓ－Ａｃおよび２（ｗ／ｖ）％のスクロースを含む。
【0179】
ある特定の実施形態では、製剤は１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、１２５ｍＭのＬｙｓ－Ａｃおよび２（ｗ／ｖ）％のスクロースを含む。
【0180】
ある特定の実施形態では、製剤は界面活性剤を含む。
【0181】
ある特定の実施形態では、界面活性剤はポリソルベート８０である。
【0182】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は９０～１５０ｍＭのＬｙｓ－Ａｃであり、安定剤はスクロースであり、界面活性剤はポリソルベート８０である。
【0183】
ある特定の実施形態では、製剤は１２５～１５５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、９０～１５０ｍＭのＬｙｓ－Ａｃ、スクロースおよびポリソルベート８０を含む。
【0184】
ある特定の実施形態では、製剤は１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、９０～１５０ｍＭのＬｙｓ－Ａｃ、スクロースおよびポリソルベート８０を含む。
【0185】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は９０～１５０ｍＭのＬｙｓ－Ａｃであり、安定剤は２（ｗ／ｖ）％のスクロースであり、界面活性剤はポリソルベート８０である。
【0186】
ある特定の実施形態では、製剤は１２５～１５５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、９０～１５０ｍＭのＬｙｓ－Ａｃ、２（ｗ／ｖ）％のスクロースおよびポリソルベート８０を含む。
【0187】
ある特定の実施形態では、製剤は１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、９０～１５０ｍＭのＬｙｓ－Ａｃ、２（ｗ／ｖ）％のスクロースおよびポリソルベート８０を含む。
【0188】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は１２５ｍＭのＬｙｓ－Ａｃであり、安定剤はスクロースであり、界面活性剤はポリソルベート８０である。
【0189】
ある特定の実施形態では、製剤は１２５～１５５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、１２５ｍＭのＬｙｓ－Ａｃ、スクロースおよびポリソルベート８０を含む。
【0190】
ある特定の実施形態では、製剤は１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、１２５ｍＭのＬｙｓ－Ａｃ、スクロースおよびポリソルベート８０を含む。
【0191】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は１２５ｍＭのＬｙｓ－Ａｃであり、安定剤は２（ｗ／ｖ）％のスクロースであり、界面活性剤はポリソルベート８０である。
【0192】
ある特定の実施形態では、製剤は１２５～１５５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、１２５ｍＭのＬｙｓ－Ａｃ、２（ｗ／ｖ）％のスクロースおよびポリソルベート８０を含む。
【0193】
ある特定の実施形態では、製剤は１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、１２５ｍＭのＬｙｓ－Ａｃ、２（ｗ／ｖ）％のスクロースおよびポリソルベート８０を含む。
【0194】
ある特定の実施形態では、界面活性剤は０．０４（ｗ／ｖ）％のポリソルベート８０である。
【0195】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は９０～１５０ｍＭのＬｙｓ－Ａｃであり、安定剤はスクロースであり、界面活性剤は０．０４（ｗ／ｖ）％のポリソルベート８０である。
【0196】
ある特定の実施形態では、製剤は１２５～１５５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、９０～１５０ｍＭのＬｙｓ－Ａｃ、スクロースおよび０．０４（ｗ／ｖ）％のポリソルベート８０を含む。
【0197】
ある特定の実施形態では、製剤は１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、９０～１５０ｍＭのＬｙｓ－Ａｃ、スクロースおよび０．０４（ｗ／ｖ）％のポリソルベート８０を含む。
【0198】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は９０～１５０ｍＭのＬｙｓ－Ａｃであり、安定剤は２（ｗ／ｖ）％スクロースであり、界面活性剤は０．０４（ｗ／ｖ）％のポリソルベート８０である。
【0199】
ある特定の実施形態では、製剤は１２５～１５５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、９０～１５０ｍＭのＬｙｓ－Ａｃ、２（ｗ／ｖ）％のスクロースおよび０．０４（ｗ／ｖ）％のポリソルベート８０を含む。
【0200】
ある特定の実施形態では、製剤は１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、９０～１５０ｍＭのＬｙｓ－Ａｃ、２（ｗ／ｖ）％のスクロースおよび０．０４（ｗ／ｖ）％のポリソルベート８０を含む。
【0201】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は１２５ｍＭのＬｙｓ－Ａｃであり、安定剤はスクロースであり、界面活性剤は０．０４（ｗ／ｖ）％のポリソルベート８０である。
【0202】
ある特定の実施形態では、製剤は１２５～１５５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、１２５ｍＭのＬｙｓ－Ａｃ、スクロースおよび０．０４（ｗ／ｖ）％のポリソルベート８０を含む。
【0203】
ある特定の実施形態では、製剤は１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、１２５ｍＭのＬｙｓ－Ａｃ、スクロースおよび０．０４（ｗ／ｖ）％のポリソルベート８０を含む。
【0204】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は１２５ｍＭのＬｙｓ－Ａｃであり、安定剤は２（ｗ／ｖ）％のスクロースであり、界面活性剤は０．０４（ｗ／ｖ）％のポリソルベート８０である。
【0205】
ある特定の実施形態では、製剤は１２５～１５５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、１２５ｍＭのＬｙｓ－Ａｃ、２（ｗ／ｖ）％のスクロースおよび０．０４（ｗ／ｖ）％のポリソルベート８０を含む。
【0206】
ある特定の実施形態では、製剤は１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、１２５ｍＭのＬｙｓ－Ａｃ、２（ｗ／ｖ）％のスクロースおよび０．０４（ｗ／ｖ）％のポリソルベート８０を含む。
【0207】
ある特定の実施形態では、製剤のｐＨは５．９～７．０である。
【0208】
ある特定の実施形態では、製剤のｐＨは５．９～６．５である。
【0209】
ある特定の実施形態では、製剤のｐＨは６．２である。
【0210】
一部の実施形態では、製剤は１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含み、抗ＣＤ３８抗体は、それぞれ配列番号１～３に示すアミノ酸配列を含む３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３を含む可変重鎖領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号４～６に示すアミノ酸配列を含む３つのＣＤＲ、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３を含む可変軽鎖領域（ＶＬ）を含み、
製剤は９ｍＭのヒスチジン、１１０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌ、２（ｗ／ｖ）％のスクロースおよび０．４（ｗ／ｖ）％のポロキサマー１８８を含み、
製剤は６．２～６．３のｐＨおよび２０℃で高くても１４ｍＰａ・ｓの粘度を有する。
製剤は９ｍＭのヒスチジン、１１０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌ、２（ｗ／ｖ）％のスクロースおよび０．４（ｗ／ｖ）％のポロキサマー１８８を含み、
製剤は６．２～６．３のｐＨおよび２０℃で高くても１４ｍＰａ・ｓの粘度を有する。
【0211】
本開示のある態様は、１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む製剤であって、抗ＣＤ３８抗体は、それぞれ配列番号１～３に示すアミノ酸配列を含む３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３を含む可変重鎖領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号４～６に示すアミノ酸配列を含む３つのＣＤＲ、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３を含む可変軽鎖領域（ＶＬ）を含み、
製剤は、１２５ｍＭのＬｙｓ－Ａｃ、２（ｗ／ｖ）％のスクロースおよび０．０４（ｗ／ｖ）％のポリソルベート８０を含み、
製剤は６．２のｐＨおよび２０℃で高くても１４ｍＰａ・ｓの粘度を有する、製剤に関する。
製剤は、１２５ｍＭのＬｙｓ－Ａｃ、２（ｗ／ｖ）％のスクロースおよび０．０４（ｗ／ｖ）％のポリソルベート８０を含み、
製剤は６．２のｐＨおよび２０℃で高くても１４ｍＰａ・ｓの粘度を有する、製剤に関する。
【0212】
前述の態様および実施形態の各々により、ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体のＶＨは配列番号７に示すアミノ酸配列を含む。
【0213】
前述の態様および実施形態の各々により、ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体のＶＬは配列番号８に示すアミノ酸配列を含む。
【0214】
前述の態様および実施形態の各々により、ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体のＶＨは配列番号７に示すアミノ酸配列を含み、抗ＣＤ３８抗体のＶＬは配列番号８に示すアミノ酸配列を含む。
【0215】
前述の態様および実施形態の各々により、ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はイサツキシマブである。
【0216】
前述の態様および実施形態の各々により、製剤は、水、例えば注射用水（ＷＦＩ）を、他の成分の指定された濃度を達成するのに十分な量でさらに含む。
【0217】
前述の態様および実施形態の各々により、ある特定の実施形態では、製剤は皮下投与のために好適である。例えば、製剤は無菌であってよい。ある特定の実施形態では、製剤の成分を組み合わせて溶液を形成することができ、その後溶液を滅菌濾過して無菌の製剤を提供することができる。
【0218】
ある特定の実施形態では、完成した製剤は、溶存酸素を実質的に含まない。例えば、製剤は窒素ガスで平衡化させ、その後窒素雰囲気下で密封することができる。
【0219】
さらに前述の態様および実施形態の各々により、ある特定の実施形態では、製剤は安定性の向上のための少なくとも１つのさらなる賦形剤または成分、例えば保存剤をさらに含むことができる。
【0220】
パッケージされた医薬製品
本開示のある態様は、本開示の製剤の単一用量を含む滅菌容器を含むパッケージされた医薬製品に関する。好適な滅菌容器には、限定されずに、バイアル、アンプル、ボトル、バッグ、小袋、プレフィルドシリンジ、シリンジドライバー、注入ポンプ、ならびにシリンジドライバーおよび／または注入ポンプと一緒の使用のために適合させた容器が含まれる。好適な容器には、使い捨ての容器および多重使用容器が含まれる。ある特定の実施形態では、容器は、使い捨ての容器、例えば単一用量に対応する量の抗体を含有するバイアルである。
本開示のある態様は、本開示の製剤の単一用量を含む滅菌容器を含むパッケージされた医薬製品に関する。好適な滅菌容器には、限定されずに、バイアル、アンプル、ボトル、バッグ、小袋、プレフィルドシリンジ、シリンジドライバー、注入ポンプ、ならびにシリンジドライバーおよび／または注入ポンプと一緒の使用のために適合させた容器が含まれる。好適な容器には、使い捨ての容器および多重使用容器が含まれる。ある特定の実施形態では、容器は、使い捨ての容器、例えば単一用量に対応する量の抗体を含有するバイアルである。
【0221】
本明細書で使用されるシリンジドライバーは、シリンジのプランジャーを係合して、シリンジの内容物が所望の速度で送達されるようにそれを前方および／または後方に軸方向に駆動するように構築および配置された、機械的または空気圧デバイスを指す。シリンジドライバーは当技術分野で公知であり、例えば、限定されずに、米国特許第５，０６４，４１３号；５，４４９，３４５号；５，９５４，６９５号；６，４２８，５０９号；６，６４５，１７７号；７，１９５，６１０号；８，２３１，５７６号；および８，８１４，８３０号で開示されるデバイスが含まれ、その全ての内容を参照によって本明細書に組み入れる。
【0222】
注入ポンプは当技術分野で周知であり、例えば、Ｂａｘｔｅｒ Ｃｏｌｌｅａｇｕｅ ＣＸＥ容積測定注入ポンプ、およびＣａｎｅ Ｃｒｏｎｏポンプが含まれる。
【0223】
本開示のある態様は、治療的有効量の本開示の製剤を含むデバイスに関する。ある特定の実施形態では、デバイスは、例えば製剤を含むシリンジ、シリンジドライバーおよび注入ポンプであってよい。ある特定の実施形態では、シリンジはプレフィルドシリンジである。
【0224】
一部の実施形態では、本開示の抗体製剤は、固定量フォーマットで提供される。そのような製剤は、例えばバイアルまたはアンプルで、またはそれとして提供することができる。例えば、一部の実施形態では、本開示の抗体製剤は約１０ｍＬ～約２０ｍＬの量で提供される。一部の実施形態では、本開示の抗体製剤は約１０ｍＬ～約１５ｍＬの量で提供される。一部の実施形態では、本開示の抗体製剤は約１０ｍＬ～約１２．５ｍＬの量で提供される。例えば、１４０ｍｇ／ｍＬの抗体を含む製剤のある実施形態では、１０ｍＬのそのような製剤を含有するバイアルは１４００ｍｇの抗体を含有する。
【0225】
処置方法
本開示の製剤は、ＣＤ３８＋細胞の存在または活性によって特徴付けられる疾患または状態を処置する方法で使用することができる。そのような疾患または状態には、限定されずに、ＣＤ３８＋血液悪性腫瘍、自己免疫性の疾患または状態、炎症性の疾患または状態、およびＬＰＳまたは敗血症誘発性の腎臓の損傷または機能障害を含めることができる。本方法は、それを必要とする対象に本明細書で提供される製剤化された抗体の有効量を投与することを一般的に必要とし、投与することは、場合により多量の（例えば、１０ｍＬ以上の）皮下注入による皮下注射または注入による。ある特定の実施形態では、対象はヒトである。
本開示の製剤は、ＣＤ３８＋細胞の存在または活性によって特徴付けられる疾患または状態を処置する方法で使用することができる。そのような疾患または状態には、限定されずに、ＣＤ３８＋血液悪性腫瘍、自己免疫性の疾患または状態、炎症性の疾患または状態、およびＬＰＳまたは敗血症誘発性の腎臓の損傷または機能障害を含めることができる。本方法は、それを必要とする対象に本明細書で提供される製剤化された抗体の有効量を投与することを一般的に必要とし、投与することは、場合により多量の（例えば、１０ｍＬ以上の）皮下注入による皮下注射または注入による。ある特定の実施形態では、対象はヒトである。
【0226】
本開示のある態様は、それを必要とするヒト対象でＣＤ３８＋血液悪性腫瘍を処置する方法であって、少なくとも１００ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む製剤の有効量を前記ヒト対象に投与することを含み、
抗ＣＤ３８抗体は、それぞれ配列番号１～３に示すアミノ酸配列を含む３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３を含む可変重鎖領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号４～６に示すアミノ酸配列を含む３つのＣＤＲ、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３を含む可変軽鎖領域（ＶＬ）を含み、
製剤は、粘度低減剤、安定剤、緩衝剤および界面活性剤を含み、
製剤は５．７～７．０のｐＨおよび２０℃で高くても２５ｍＰａ・ｓの粘度を有し、投与は皮下投与することである、方法である。
抗ＣＤ３８抗体は、それぞれ配列番号１～３に示すアミノ酸配列を含む３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３を含む可変重鎖領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号４～６に示すアミノ酸配列を含む３つのＣＤＲ、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３を含む可変軽鎖領域（ＶＬ）を含み、
製剤は、粘度低減剤、安定剤、緩衝剤および界面活性剤を含み、
製剤は５．７～７．０のｐＨおよび２０℃で高くても２５ｍＰａ・ｓの粘度を有し、投与は皮下投与することである、方法である。
【0227】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は９０～１５０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌである。
【0228】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は９０～１３０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌである。
【0229】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は１１０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌである。
【0230】
ある特定の実施形態では、界面活性剤はポロキサマー１８８である。
【0231】
ある特定の実施形態では、界面活性剤は０．４（ｗ／ｖ）％ポロキサマー１８８である。
【0232】
ある特定の実施形態では、緩衝剤はヒスチジンである。
【0233】
ある特定の実施形態では、緩衝剤は９ｍＭのヒスチジンである。
【0234】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は９０～１５０ｍＭのＬｙｓ－Ａｃである。
【0235】
ある特定の実施形態では、粘度低減剤は１２５ｍＭのＬｙｓ－Ａｃである。
【0236】
ある特定の実施形態では、界面活性剤はポリソルベート８０である。
【0237】
ある特定の実施形態では、界面活性剤は０．０４（ｗ／ｖ）％ポリソルベート８０である。
【0238】
ある特定の実施形態では、製剤は１２５～１５５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【0239】
ある特定の実施形態では、製剤は１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【0240】
ある特定の実施形態では、安定剤はスクロースである。
【0241】
ある特定の実施形態では、安定剤は２（ｗ／ｖ）％のスクロースである。
【0242】
ある特定の実施形態では、製剤のｐＨは５．９～７．０である。
【0243】
ある特定の実施形態では、製剤のｐＨは５．９～６．５である。
【0244】
ある特定の実施形態では、製剤のｐＨは６．２である。
【0245】
ある特定の実施形態では、製剤のｐＨは６．３である。
【0246】
本開示のある態様は、それを必要とするヒト対象でＣＤ３８＋血液悪性腫瘍を処置する方法であって、１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む製剤の有効量を前記ヒト対象に投与することを含み、
抗ＣＤ３８抗体は、それぞれ配列番号１～３に示すアミノ酸配列を含む３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３を含む可変重鎖領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号４～６に示すアミノ酸配列を含む３つのＣＤＲ、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３を含む可変軽鎖領域（ＶＬ）を含み、
製剤は９ｍＭのヒスチジン、１１０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌ、２（ｗ／ｖ）％スクロースおよび０．４（ｗ／ｖ）％ポロキサマー１８８を含み、
製剤は６．２のｐＨおよび２０℃で高くても１４ｍＰａ・ｓの粘度を有し、投与は皮下投与することである、方法である。
抗ＣＤ３８抗体は、それぞれ配列番号１～３に示すアミノ酸配列を含む３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３を含む可変重鎖領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号４～６に示すアミノ酸配列を含む３つのＣＤＲ、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３を含む可変軽鎖領域（ＶＬ）を含み、
製剤は９ｍＭのヒスチジン、１１０ｍＭのＡｒｇ－Ｃｌ、２（ｗ／ｖ）％スクロースおよび０．４（ｗ／ｖ）％ポロキサマー１８８を含み、
製剤は６．２のｐＨおよび２０℃で高くても１４ｍＰａ・ｓの粘度を有し、投与は皮下投与することである、方法である。
【0247】
本開示のある態様は、それを必要とするヒト対象でＣＤ３８＋血液悪性腫瘍を処置する方法であって、１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む製剤の有効量を前記ヒト対象に投与することを含み、
抗ＣＤ３８抗体は、それぞれ配列番号１～３に示すアミノ酸配列を含む３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３を含む可変重鎖領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号４～６に示すアミノ酸配列を含む３つのＣＤＲ、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３を含む可変軽鎖領域（ＶＬ）を含み、
製剤は、１２５ｍＭのＬｙｓ－Ａｃ、２（ｗ／ｖ）％スクロースおよび０．０４（ｗ／ｖ）％ポリソルベート８０を含み、
製剤は６．２のｐＨおよび２０℃で高くても１４ｍＰａ・ｓの粘度を有し、投与は皮下投与することである、方法である。
抗ＣＤ３８抗体は、それぞれ配列番号１～３に示すアミノ酸配列を含む３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３を含む可変重鎖領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号４～６に示すアミノ酸配列を含む３つのＣＤＲ、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３を含む可変軽鎖領域（ＶＬ）を含み、
製剤は、１２５ｍＭのＬｙｓ－Ａｃ、２（ｗ／ｖ）％スクロースおよび０．０４（ｗ／ｖ）％ポリソルベート８０を含み、
製剤は６．２のｐＨおよび２０℃で高くても１４ｍＰａ・ｓの粘度を有し、投与は皮下投与することである、方法である。
【0248】
上の方法の各々によるある特定の実施形態では、皮下投与することは、１回またはそれ以上の回数の皮下注射を含む。
【0249】
上の方法の各々によるある特定の実施形態では、皮下投与することは、１回またはそれ以上の回数の皮下注入を含む。
【0250】
上の方法の各々によるある特定の実施形態では、皮下投与することは、１回またはそれ以上の回数の多量の皮下注入を含む。
【0251】
本明細書で使用されるように、「多量の注入」は５ｍＬ以上の注入量を指す。ある特定の実施形態では、「多量の注入」は、約５～１０ｍＬ、約１０～１５ｍＬ、約１５～２０ｍＬ、約２０～２５ｍＬまたは約２５～３０ｍＬの注入量を指す。ある実施形態では、「多量の注入」は約５～１０ｍＬの注入量を指す。ある実施形態では、「多量の注入」は約１０～１５ｍＬの注入量を指す。ある実施形態では、「多量の注入」は約１５～２０ｍＬの注入量を指す。ある実施形態では、「多量の注入」は約２０～２５ｍＬの注入量を指す。ある実施形態では、「多量の注入」は約２５～３０ｍＬの注入量を指す。
【0252】
驚くべきことに、本明細書で提供される組成物の多量の注入が、ヒトにおけるＣＤ３８＋血液悪性腫瘍を含むＣＤ３８＋細胞の存在および／または活性によって特徴付けられる疾患または状態を処置するためにイサツキシマブなどの抗ＣＤ３８抗体の治療的有効量の全身送達を達成するのに有効であることが見出された。驚くべきことに、本明細書で提供される抗体製剤は、ヒアルロニダーゼなどの分散剤の不在下でミニブタに皮下投与したときに少なくとも８９％の生物学的利用能を実証した。したがって、生物学的分散剤を含まない製剤が本明細書で提供される。代わりの実施形態では、１つまたはそれ以上の生物学的分散剤をさらに含む製剤が本明細書で提供される。
【0253】
実施例６で開示されるように、ミニブタへの３０分にわたる１動物あたり１８００ｍｇでのイサツキシマブの単回静脈内（ＩＶ）注入の後、投与後の完全な６７２時間のサンプリング期間にわたる平均ＡＵＣ（ＡＵＣｌａｓｔ）は、３６４，０００時間＊μｇ／ｍＬであった。０．５、１または２ｍＬ／分の流速でのミニブタへの１動物あたり１８０６ｍｇのイサツキシマブの単回皮下（ＳＣ）注入の後、投与後の完全な６７２時間のサンプリング期間にわたる平均ＡＵＣ（ＡＵＣｌａｓｔ）は、それぞれ３２６，０００、５６５，０００および３６９，０００時間＊μｇ／ｍＬであった。さらに、０．５～２ｍＬ／分の流速でのＳＣ注入による１動物あたり１８０６ｍｇ（１４０ｍｇ／ｍＬの溶液）の用量で与えられたときのミニブタにおけるイサツキシマブの絶対ＳＣ生物学的利用能は、少なくとも８９％であった。
【0254】
本明細書で使用されるように、「対象」および／または「それを必要とする対象」は、ＣＤ３８＋血液悪性腫瘍を有するかまたはＣＤ３８＋血液悪性腫瘍を有することが疑われる個体である。本明細書で使用されるように、「対象」は患者を指すこともできる。
【0255】
本開示による対象は、男性または女性であってよい。
【0256】
一部の実施形態では、対象は、ＣＤ３８発現血液悪性腫瘍を処置するのに好適な１つまたはそれ以上の薬剤または療法で以前に処置されている。以前の抗がん療法は、例えば、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）、化学療法薬、プロテアソーム阻害剤、免疫調節薬、放射線療法、骨髄および／または幹細胞移植および免疫療法であってよい。
【0257】
「化学療法薬」は、例えば血液悪性腫瘍を処置するために使用される細胞傷害剤であり、例えば、限定されずに、シタラビン（シトシンアラビノシドまたはａｒａ－Ｃ）およびアントラサイクリン薬（ダウノルビシンおよび／またはダウノマイシン、ドキソルビシンおよびリポソームドキソルビシン、イダルビシンおよびミトキサントロンなど）、ゲムツズマブ、クロファラビン、クラドリビン、ヒドロキシ尿素、エトポシド、アムサクリン、ＦＬＴ３阻害剤、および脱メチル化剤（５－アザシチジンおよびデシタビン）、メルファラン、シクロホスファミドおよびビンクリスチンが含まれる。
【0258】
プロテアソーム阻害剤には、例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブおよびイキサゾミブが含まれる。免疫調節薬には、例えば、サリドマイド、レナリドマイドおよびポマリドミドが含まれる。
【0259】
「放射線療法」または「放射線」は、がん細胞を除去するために使用される高エネルギー放射線を指す。放射線療法は、骨髄または末梢血幹細胞移植の前に使用されてもよい。
【0260】
「骨髄および／または幹細胞移植」は、高い用量の化学療法薬（複数可）および／または放射線療法によって破壊された幹細胞を修復することを目指した細胞移植を指す。幹細胞の供与源には、骨髄、末梢血または臍帯血が含まれる。移植される幹細胞の供与源により、手順は骨髄移植（ＢＭＴ）または末梢血幹細胞移植（ＰＢＳＣＴ）または臍帯血移植（ＵＣＢＴ）に区別することができる。
【0261】
さらに、骨髄および／または幹細胞移植は自家幹細胞移植および／または同種異系移植を指すことができる。
【0262】
「自家移植」では、対象の自身の幹細胞は、その人が処置（高用量の化学療法薬（複数可）および／または放射線）を受ける間に彼または彼女の骨髄または末梢血から取り出され、冷凍され、保存される。「パージ」と呼ばれるプロセスは、試料中の任意のがん細胞を除去しようと試みるために使用することができる。その後、幹細胞が処置の後に対象の血液に再注入される。
【0263】
「同種異系移植」は、マッチさせたドナーからの移植である。同種異系骨髄移植の利点は、ドナーからの移植された細胞が、白血病細胞を外来として検出することができ、それらを除去する新規の免疫系を確立することができるということである。同種異系移植の欠点は、マッチするドナーの限界および副作用である。
【0264】
「免疫療法」は、疾患の原因である悪性腫瘍細胞を攻撃する対象の免疫系の刺激を指す。これは、例えば、腫瘍細胞を破壊すべき標的として認識するように対象自身の免疫系を訓練する場合、がんワクチンを投与することによる対象の免疫化を通して、または治療抗体によって腫瘍細胞を破壊するように対象の免疫系を動員する場合は、薬物としての治療抗体の投与を通して実行することができる。
【0265】
開示との関連で、対象は血液悪性腫瘍のために以前に処置されているが、再発しており、および／または難治性であった。
【0266】
一部の実施形態では、対象は多発性骨髄腫を患う。一部の実施形態では、対象は再発したおよび／または難治性の多発性骨髄腫を有する。
【0267】
「再発した」は、以前に処置されているが、進行してさらなる処置の開始を必要とするが、プライマリー難治性のまたは再発したおよび難治性の疾患のための判定基準を満たしていない、血液悪性腫瘍などの疾患または状態を指す。
【0268】
「難治性」は、プライマリーまたはサルベージ療法の間非応答性である（療法の間最小の応答を達成するのに失敗するかまたは進行性の疾患を発症する）か、または最後の療法の６０日以内に進行する疾患または状態を指す。
【0269】
再発した難治性の疾患は、サルベージ療法（例えば、第一線の療法による処置が失敗した後に投与される療法）の間非応答性であるか、またはそれらの目下の疾患経過が進行する前のある時点で最小以上の応答を達成した患者で最後の療法の６０日以内に進行する疾患である。
【0270】
プライマリー難治性の疾患は、いかなる療法でも最小以上の応答をこれまで達成しなかった患者で非応答性である疾患である。
【0271】
一部の実施形態では、対象はボルテゾミブおよび／またはレナリドマイドで以前に処置されている。
【0272】
一部の実施形態では、対象は自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）を以前に受けている。
【0273】
一部の実施形態では、対象は自家移植から６カ月以内に再発した。
【0274】
投薬量および投与
一部の実施形態では、本明細書で提供される製剤化された抗体は、患者に投与される抗体の量が体のサイズにも体重にも基づいて調整されないように「フラットな用量」で投与される。一部の実施形態では、患者に投与されるフラットな用量は、１０００～１８００ｍｇの抗体を含む。一部の実施形態では、フラットな用量は１０００ｍｇである。一部の実施形態では、フラットな用量は１４００ｍｇである。
一部の実施形態では、本明細書で提供される製剤化された抗体は、患者に投与される抗体の量が体のサイズにも体重にも基づいて調整されないように「フラットな用量」で投与される。一部の実施形態では、患者に投与されるフラットな用量は、１０００～１８００ｍｇの抗体を含む。一部の実施形態では、フラットな用量は１０００ｍｇである。一部の実施形態では、フラットな用量は１４００ｍｇである。
【0275】
一部の実施形態では、製剤化された抗体、例えば固定された用量の抗体は、固定された量で患者に投与される。例えば、一部の実施形態では、本開示の抗体製剤は約１０～約２０ｍＬの量で投与される。一部の実施形態では、本開示の抗体製剤は約１０～約１５ｍＬの量で投与される。一部の実施形態では、本開示の抗体製剤は約１０ｍＬ～約１２．５ｍＬの量で投与される。一部の実施形態では、本開示の抗体製剤は約１０ｍＬ～約１１ｍＬの量で投与される。一部の実施形態では、本開示の抗体製剤は約１０ｍＬ～約１０．５ｍＬの量で投与される。
【0276】
一部の実施形態では、本明細書で提供される製剤化された抗体の用量は、約１０～約６０分にわたって皮下に投与される。一部の実施形態では、製剤化された抗体の用量は、約２０～約４０分にわたって皮下に投与される。一部の実施形態では、製剤化された抗体の用量は、約１０分にわたって皮下に投与される。一部の実施形態では、製剤化された抗体の用量は、約２０分にわたって皮下に投与される。一部の実施形態では、製剤化された抗体の用量は、約３０分にわたって皮下に投与される。一部の実施形態では、製剤化された抗体の用量は、約４０分にわたって皮下に投与される。一部の実施形態では、製剤化された抗体の用量は、約５０分にわたって皮下に投与される。一部の実施形態では、製剤化された抗体の用量は、約６０分にわたって皮下に投与される。
【0277】
一部の実施形態では、皮下投与は、抗体の注入のある特定の速度で起こる。例えば、製剤は、有意な漏出も有意な不快感もなしで最小の時間で所望の用量の完全な送達を達成するのに好適な速度で皮下に投与することができる。そのような速度は、例えば、約０．１ｍＬ／分～約１．５ｍＬ／分の範囲であってよい。一部の実施形態では、注入速度は０．８ｍＬ／分である。一部の実施形態では、速度は１ｍＬ／分である。一部の実施形態では、速度は１．２ｍＬ／分である。一部の実施形態では、速度は１．５ｍＬ／分である。
【0278】
一部の実施形態では、注入の初速は注入の全期間維持することができる。他の実施形態では、注入速度は、注入期間中に上か下に、または上下に調整することができる。
【0279】
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は単独で投与される。他の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＣＤ３８＋血液がんを処置するのに好適な別の薬剤と一緒に投与される。一部の実施形態では、他の薬剤は、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）、化学療法薬、プロテアソーム阻害剤、免疫調節薬またはこれらの組合せである。
【0280】
ＣＤ３８＋血液がんを処置するのに好適な別の薬剤と一緒に投与される場合、抗ＣＤ３８抗体および他の薬剤（複数可）は同時に、または別々に（例えば、ある期間にわたって逐次的に）投与することができる。抗ＣＤ３８抗体および他の薬剤（複数可）は、同じかまたは異なる投与経路によって投与することができる。抗ＣＤ３８抗体および他の薬剤（複数可）が同じ投与経路によって投与される場合、それらは同じかまたは異なる投与部位によって投与することができる。
【0281】
デキサメタゾンなどのコルチコステロイドは、様々な炎症性、自己免疫性およびアレルギー性の状態を処置するために使用される。それは、直接的な薬剤として（例えば、多発性骨髄腫で）、または他の薬剤（例えば、免疫調節薬、化学療法薬およびプロテアソーム阻害剤）と組み合わせてがんの処置でも使用される。デキサメタゾンなどのコルチコステロイドは、化学療法薬（複数可）の副作用（例えば、吐き気および炎症）を打ち消すために使用することもできる。デキサメタゾンなどのコルチコステロイドは、抗体の注入による注入反応（ＩＲ）の潜在的リスクおよび／または重症度を低減する前投薬として使用することもできる。デキサメタゾンは、通常、経口投与される。
【0282】
ポマリドミドは、多発性骨髄腫細胞の増殖および生存を阻害する複数の細胞作用を有するサリドマイド類似体および免疫調節薬であり、骨髄腫細胞増殖を促進することができる骨髄微小環境からの間質支持をブロックし；さらに、ポマリドミドは、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を刺激することによって、および調節Ｔ細胞を阻害することによって骨髄腫細胞への免疫応答を増強する強い免疫調節作用を有する。ポマリドミドは通常、経口投与される。
【0283】
本開示との関連で、医師は疾患応答を評価することができ、したがって投与レジメンを調整することができる。
【0284】
他の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、１つまたはそれ以上の生物学的分散剤と一緒に投与される。生物学的分散剤と一緒に投与される場合、抗ＣＤ３８抗体および他の薬剤（複数可）は同時に、または別々に（例えば、ある期間にわたって逐次的に）投与することができる。抗ＣＤ３８抗体および他の薬剤（複数可）は、同じかまたは異なる投与経路によって投与することができる。抗ＣＤ３８抗体および他の薬剤（複数可）が同じ投与経路によって投与される場合、それらは同じかまたは異なる投与部位によって投与することができる。
【0285】
抗体の投与の前に、対象はモノクローナル抗体の投与で通常観察される注入反応（ＩＲ）のリスクおよび／または重症度を低減するために前投薬を受ける。前投薬は、例えば、モンテルカスト、アセトアミノフェン、ラニチジン、ジフェニルドラマミン、デキサメタゾンまたはこれらの組合せを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗体の連続４回の投与の後に対象がＩＲを経験しない場合、前投薬を中止することができる。
【0286】
「疾患応答」は、血液悪性腫瘍および病期診断のための標準の判定基準に従って決定することができる。血液悪性腫瘍、特にＣＤ３８＋血液悪性腫瘍の疾患応答を評価する方法は、当業者に公知である。例えば、疾患応答を評価する方法には、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンス状態およびＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ（それぞれ、Ｏｋｅｎ等、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１９８２；５（６）：６４９～６５５頁およびＫｕｍａｒ等、Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１６；１７（８）：３２８～３４６頁を参照する）などのパフォーマンス状態評価が含まれる。疾患応答を評価する方法には、疾患マーカーの数量化、骨髄生検および／または吸引、形質細胞腫の放射線画像化、骨格の調査、Ｍタンパク質数量化（血清および／または２４時間尿）および血清遊離軽鎖レベルまたは尿軽鎖レベル、血清β２－ミクログロブリン、リンパ節生検、放射線腫瘍評価（Ｘ線、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）スキャン、ＰＥＴスキャンまたは磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）による）および芽球数測定を含む血球数測定も含めることができる。評価方法のこのリストは、非限定的であると理解すべきである。
【0287】
疾患応答の評価から得られる結果に基づいて、根底にある疾患のための標準の判定基準によって疾患応答を次に層化し、完全応答もしくは完全緩解（ＣＲ）、部分応答（ＰＲ）、安定疾患（ＳＤ）または進行性疾患（ＰＤ）に分類することができる。
【0288】
応答評価との関連で使用される「マーカー」は、血清および／または血漿マーカー、例えばＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）、ＩＬ－６、ＩＬ－１βまたはＩＦＮを含むことができる。マーカーはＣＤ３８などの細胞表面マーカーを含むこともできる。
【0289】
多発性骨髄腫を有する対象で疾患応答を評価する技術には、例えば、骨髄生検および／または吸引、形質細胞腫の放射線画像化、骨格調査、Ｍタンパク質数量化および血清β２－ミクログロブリンの測定が含まれる。
【0290】
疾患応答評価は、循環腫瘍細胞（末梢血）の上の受容体密度および受容体占有率、骨髄中の芽球および形質細胞の上の受容体密度および受容体占有率、ならびにヒト抗薬物抗体（ＡＤＡ）のレベルをさらに含むことができる。
【0291】
この開示で引用される全ての特許および公開された特許出願の全内容を、参照によって本明細書に組み入れる。
【0292】
本開示は、以下の非限定的実施例を参照してさらに理解される。実施例は、例示目的のために、および本開示のある特定の実施形態を記載するために下に示されている。特許請求の範囲は、いかなる形であれ本明細書に示す実施例によって限定されない。
【実施例】
【0293】
以下の実施例は、本発明の方法および組成物の作製方法および使用方法についての完全な開示および記載を当業者に提供するために示され、発明者が彼らの発明と考えるものの範囲を限定するものではない。使用される数字（例えば、量、温度など）に関して正確を期するように努めた。
【実施例1】
【0294】
初期スクリーニング
初期の製剤開発行為は、イサツキシマブに適合し、皮下注射のために適するオスモル濃度および粘度を維持しつつその安定性を強化する賦形剤およびそれらの組合せを特定するために、バッファー－ｐＨ系、熱安定剤、界面活性剤ならびに粘度低減剤のスクリーニングを含んだ。
初期の製剤開発行為は、イサツキシマブに適合し、皮下注射のために適するオスモル濃度および粘度を維持しつつその安定性を強化する賦形剤およびそれらの組合せを特定するために、バッファー－ｐＨ系、熱安定剤、界面活性剤ならびに粘度低減剤のスクリーニングを含んだ。
【0295】
バッファーおよびｐＨ系の選択
バッファーおよびｐＨ系を特定するために、イサツキシマブの安定性を１６個の異なるバッファー－ｐＨ系で評価した。バッファー－ｐＨ系（表１）は、目的のｐＨ範囲でのそれらの緩衝能力に基づいて試験した。
バッファーおよびｐＨ系を特定するために、イサツキシマブの安定性を１６個の異なるバッファー－ｐＨ系で評価した。バッファー－ｐＨ系（表１）は、目的のｐＨ範囲でのそれらの緩衝能力に基づいて試験した。
【0296】
【表1】
【0297】
バッファー－ｐＨ系は、イサツキシマブの凝集に及ぼすそれらの影響に関して、５ｍｇ／ｍＬの濃度のイサツキシマブの液体製剤における振盪および熱ストレスの後の可視的および亜可視的粒子ならびに可溶性凝集体（高分子量種ＨＭＷ）の形成に関して評価した。
【0298】
表２に示すように、可視的粒子へのイサツキシマブの凝集は、ｐＨおよびバッファー系に依存することが見出された。５．５～６．５の範囲のｐＨを有するヒスチジンバッファー系は、振盪ストレスの下で最も高い安定性を示し（ストレスの後により少ない可視的粒子を示した）、ｐＨ５．０～７．０以内のクエン酸バッファー系およびｐＨ５．５、６．５および７．０のクエン酸バッファーは熱ストレスの後に最も高い安定性を示した（２週間のストレスの後により少ない可視的粒子を示した）。興味深いことに、６．５～７．４の範囲のｐＨのリン酸バッファー系は、１週間の熱ストレスの後に最も高い熱安定性を示したが、２週間の熱ストレスの後にいくつかの可視的粒子を有し、試験した全てのバッファー系の中では振盪ストレスの下でイサツキシマブの最も低い安定性を示した。
【0299】
【表2】
【0300】
振盪ストレスおよび熱ストレスの後の≧１０μｍおよび≧２５μｍの亜可視的粒子の数は、暗黒化（ＬＯ）によって測定した。図１に示すように、振盪および熱ストレスの下で、リン酸バッファーは、亜可視的粒子の最も高いレベルを示した。ヒスチジンおよび酢酸バッファー系は亜可視的粒子の最も低いレベルを示し、イサツキシマブのより高い安定性を示した。
【0301】
可溶性凝集体（ＨＭＷ）は、様々なｐＨのクエン酸、ヒスチジン、リン酸、コハク酸および酢酸バッファーでの熱ストレスの後に、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥ－ＨＰＬＣ）によって観察した。図２に示すように、クエン酸、リン酸およびコハク酸バッファー系は可溶性凝集体のより高い増加を示し、ｐＨが高いほど可溶性凝集体（ＨＭＷ）含有量がより高くなることを示す一般的傾向が観察された。これは、７．０を超えるｐＨで特に有意だった。振盪ストレスは、可溶性凝集体にいかなる影響も及ぼさないようだった。
【0302】
イサツキシマブ安定性へのｐＨの影響は、スクロースおよびポリソルベート８０の存在下でヒスチジンバッファーでさらに研究した。表３に示す製剤中の５ｍｇ／ｍＬの濃度でのイサツキシマブを４０℃で１カ月間インキュベートし、ＨＭＷをＳＥ－ＨＰＬＣによって測定した。
【0303】
【表3】
【0304】
ＨＭＷは、ＳＥ－ＨＰＬＣによって観察した。図３に示すように、ｐＨ６．５と比較してｐＨ６．０のヒスチジンバッファーでの４０℃で１カ月の熱ストレスの後に、より少ない可溶性凝集体（ＨＭＷ）があった。
【0305】
４０℃で１カ月間の表３に示す製剤での５ｍｇ／ｍＬのイサツキシマブのインキュベーションの後に、イサツキシマブの酸性アイソフォームのレベルをＷＣＸ（週カチオン交換）によって測定した。図４に示すように、ｐＨ６．０のヒスチジン製剤は、４０℃で１カ月後のｐＨ６．５と比較してイサツキシマブの酸性形のレベルのより小さい増加を示した。
【0306】
これらの結果はｐＨおよびバッファー系がイサツキシマブの安定性に影響を及ぼすことを示し、ｐＨ６．０前後のｐＨはｐＨ６．５より安定していた。
【0307】
粘度低減賦形剤の選択
イサツキシマブの皮下送達を可能にするために、２０℃で２５ｃＰ未満の粘度の高い濃度を開発することができるかどうか決定するために、粘度低減賦形剤による様々な製剤条件を試験した。
イサツキシマブの皮下送達を可能にするために、２０℃で２５ｃＰ未満の粘度の高い濃度を開発することができるかどうか決定するために、粘度低減賦形剤による様々な製剤条件を試験した。
【0308】
抗体を濃縮し、試験製剤に製剤化した。生じた製剤のタンパク質濃度はＳｏｌｏＶＰＥ機器で分光的に確認し、最終溶液のｐＨを測定した。
【0309】
【表4-1】
【表4-2】
【表4-3】
【0310】
全ての試料の粘度は、ＲｈｅｏＳｅｎｓｅ Ｉｎｉｔｉｕｍ機器により２０℃でその自動方法を使用して測定した。これは、機器がセンサーのための圧の望ましい範囲で作動するのに適当な剪断速度を自動的に決定する。剪断速度が１０，０００ｓ－１を超えなかったので、ずり減粘などの非ニュートン作用は無視できるとみなされる。
【0311】
図５は、０、５０、１００および２００ｍＭのＬ－アルギニン－Ｃｌの存在下でのｐＨ６．０の２００ｍｇ／ｍＬのイサツキシマブの溶液の粘度（ｃＰ）を示す。予備的測定は、アルギニン－Ｃｌが濃度依存的に有効な粘度低減賦形剤であることを示した；アルギニン－Ｃｌ濃度の増加は粘度の低下と相関した。
【0312】
様々な濃度のイサツキシマブのための様々なｐＨ、粘度低減剤による４０個を超える異なる製剤を試験した。結果は、表４に示す。
【0313】
粘度に及ぼすアルギニン－Ｃｌの濃度の影響を、１０ｍＭのヒスチジンおよび２％スクロースの存在下でイサツキシマブの２つの濃度、１５０ｍｇ／ｍＬ（図６Ａ）および１８０ｍｇ／ｍＬ（図６Ｂ）について図６Ａおよび６Ｂに示す。
【0314】
アルギニン－Ｃｌの濃度に加えて、イサツキシマブの粘度に及ぼすｐＨの顕著な影響が観察された。図７Ａおよび７Ｂは、１５０ｍＭのアルギニン－Ｃｌ（図７Ａ）および２００ｍＭアルギニン－Ｃｌ（図７Ｂ）に関するｐＨの関数としての粘度を示す。
【0315】
驚くべきことに、図７Ａおよび７Ｂに示す結果は、粘度とｐＨの間の逆の関係、すなわち、粘度の増加はｐＨの低下と関連することを示す。ｐＨ≦５．７で粘度の急激な増加があった。この逆の関係は、タンパク質溶液で通常予想および観察されるものの反対である。さらに、この予想外の影響は、抗体濃度の増加でさらに増幅された（図８）。
【0316】
少なくとも１００ｍＭのアルギニン－Ｃｌ濃度は、１５０ｍｇ／ｍＬのイサツキシマブの粘度を２０ｃｐ未満に低減し、１８０ｍｇ／ｍＬのイサツキシマブの粘度を４０ｃｐ未満に低減することが示された。さらに、５．７未満のｐＨでの粘度の急激な増加によって実証される通り、ｐＨは粘度に有意な影響を及ぼすことが示された。同時に、イサツキシマブの安定性に及ぼすｐＨの影響を考慮しなければならなかった。図３および４で実証されるように、６．０に近いｐＨ値のヒスチジンバッファー系は、１カ月の熱ストレスの後にｐＨ６．５のバッファー系と比較して少ないＨＭＷをもたらした。
【実施例2】
【0317】
粘度研究
手元の実施例１に記載される試験の結果により、および皮下投与のために潜在的に好適な高濃度（例えば、少なくとも１００ｍｇ／ｍＬ）のイサツキシマブを含有する製剤に到達することを目的として、いくつかの製剤を調製して、より詳細に研究した。タンパク質濃度、ｐＨ、粘度低減剤の濃度および温度などの異なるパラメータが、溶液中のタンパク質の粘度に影響することができた。製剤粘度に及ぼすタンパク質濃度、ｐＨ、アルギニン濃度の影響を評価するために、いくつかの実験を実行した。表５は、試験したパラメータおよび値範囲を示す。医薬品が冷凍状態（５±３℃）で保存されることを考慮して、温度の影響も検査した。
手元の実施例１に記載される試験の結果により、および皮下投与のために潜在的に好適な高濃度（例えば、少なくとも１００ｍｇ／ｍＬ）のイサツキシマブを含有する製剤に到達することを目的として、いくつかの製剤を調製して、より詳細に研究した。タンパク質濃度、ｐＨ、粘度低減剤の濃度および温度などの異なるパラメータが、溶液中のタンパク質の粘度に影響することができた。製剤粘度に及ぼすタンパク質濃度、ｐＨ、アルギニン濃度の影響を評価するために、いくつかの実験を実行した。表５は、試験したパラメータおよび値範囲を示す。医薬品が冷凍状態（５±３℃）で保存されることを考慮して、温度の影響も検査した。
【0318】
【表5】
【0319】
製造プロセスに固有である抗体濃度もしくは粘度低減剤濃度またはｐＨの変動をｍＡｂ溶液が示す場合を含む、２０℃で２５ｃＰ未満の粘度を達成するために、目標濃度を１４０ｍｇ／ｍＬに設定した。実際、各賦形剤の実際のおよび目標組成物の間のそのような変動は、ドナン効果のために、または最終医薬品中の賦形剤レベルに影響を及ぼすかもしれない賦形剤の計量または他の製造工程（例えば、濾過）における精度のために、混合工程の間にＵＦ／ＤＦで一般的に観察される。
【0320】
高い濃度でのｍＡｂの溶液は、高い粘度を示す傾向がある。２０℃で２５ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有するイサツキシマブの高濃度液体製剤を開発することができるかどうか決定するために、アルギニンを粘度低減剤として選択した。
【0321】
この試験は、３群で実行した。第１の群では、粗いｐＨおよび濃度を検査した。第２の群では、緻密なｐＨおよび濃度を検査した。第３の群では、アルギニン濃度を検査した。
【0322】
試験の第１の群では、粘度に及ぼすイサツキシマブ濃度、ｐＨおよび温度の影響を研究した。試験のこの群のために７つの製剤を調製した。詳細な組成を測定された値と一緒に、表６に示す。
【0323】
【表6】
【0324】
０．４ｗ／ｖ％でのＰ１８８の濃度は、界面活性剤なしの製剤と比較して正の安定性作用を示した。２％の濃度のスクロースは、オスモル濃度を等張性の近くに維持しつつ十分な安定性を可能にした。
【0325】
試験の第２の群では、２０℃における粘度に及ぼすイサツキシマブ濃度およびｐＨの影響を研究した。合計３２個の製剤を調製した。抗体の４つの標的濃度（１２６、１４０、１４７および１５４ｇ／Ｌ）および８つの標的ｐＨ値（５．５、５．７、５．９、６．２、６．５、６．７、６．９、７．０）で溶液を調製した。詳細な組成を測定された値と一緒に、表７に示す。
【0326】
【表7】
【0327】
試験の第３の群では、アルギニン濃度を９０から１５０ｍＭの間で変化させた。５つの製剤の詳細な組成を、入手可能な場合測定された値と一緒に表８に示す。
【0328】
【表8】
【0329】
試験の第１群については、全ての試料の粘度は、５、１０、１５、２０、２５および３０℃においてＲｈｅｏｓｅｎｓｅ ｍ－ＶＲＯＣ粘度計で決定した。各試料および各温度のために、流速は最大流速の５０％で選択され、２５０～２５００ｓ－１の剪断速度につながった。ニュートンの挙動が、全ての試料について仮定された。
【0330】
試験の第２群については、全ての試料の粘度は、２０℃においてＲｈｅｏｓｅｎｓｅ ｍ－ＶＲＯＣ粘度計で決定した。各試料のために、流速は、プライミングフェーズの間に機器によって決定された最大流速の５０％で選択された。これは、２５０～２５００ｓ－１の剪断速度につながった。全ての試料について、ニュートンの挙動が仮定された。
【0331】
試験の第３群については、全ての試料の粘度は、２０℃においてＲｈｅｏｓｅｎｓｅ ｍ－ＶＲＯＣ粘度計で決定した。各試料のために、流速は、プライミングフェーズの間に機器によって決定された最大流速の５０％で選択された。これは、１２００～１６００ｓ－１の剪断速度につながった。全ての試料について、ニュートンの挙動が仮定された。
【0332】
濃度の関数としての粘度
ｐＨ５．５では、粘度は、１２６ｍｇ／ｍＬの濃度で１６ｍＰａ・ｓから１５４ｍｇ／ｍＬで５４ｍＰａ・ｓに増加した。ｐＨ７．０では、粘度は同じ濃度範囲で５．８ｍＰａ・ｓから１１ｍＰａ・ｓに増加した。全ての条件で、データは以下のムーニー式を使用してあてはめた：
（式中、ηｓｏｌｖは溶媒の粘度であり、［η］はタンパク質の固有の粘度であり、Ｋは「クラウディング係数」であり、Ｓは「形状係数」である。フィッティングパラメータは、［η］およびＫ／Ｓであった。ηｓｏｌｖ＝１．２６ｍＰａ・ｓのために固定値を使用し、それは２０℃での製剤バッファーの粘度に対応した）。
ｐＨ５．５では、粘度は、１２６ｍｇ／ｍＬの濃度で１６ｍＰａ・ｓから１５４ｍｇ／ｍＬで５４ｍＰａ・ｓに増加した。ｐＨ７．０では、粘度は同じ濃度範囲で５．８ｍＰａ・ｓから１１ｍＰａ・ｓに増加した。全ての条件で、データは以下のムーニー式を使用してあてはめた：
【数1】
【0333】
図８に示すように、イサツキシマブ溶液の粘度は、ｍＡｂ濃度の増加と一緒に増加した。
【0334】
ｐＨの関数としての粘度
図９は、第２群でｍ－ＶＲＯＣで得られたデータを示し、粘度はイサツキシマブの５つの濃度（１２６、１４０、１４７および１５４ｍｇ／ｍＬ）についてｐＨの関数としてプロットした。図９に示すように、イサツキシマブ溶液の粘度は、ｐＨの増加に伴って低下した。
図９は、第２群でｍ－ＶＲＯＣで得られたデータを示し、粘度はイサツキシマブの５つの濃度（１２６、１４０、１４７および１５４ｍｇ／ｍＬ）についてｐＨの関数としてプロットした。図９に示すように、イサツキシマブ溶液の粘度は、ｐＨの増加に伴って低下した。
【0335】
ｐＨ６．２では、粘度は、試験した抗体の濃度範囲にわたって２５ｍＰａ・ｓ未満だった。粘度は、５．９以上の全てのｐＨ値で２５ｍＰａ・ｓ未満だった。しかし、調査したうちでより低いｐＨ値（５．５および５．７）で、粘度は１４７ｇ／Ｌ以上のｍＡｂ濃度で２５ｍＰａ・ｓより高かった。
【0336】
温度の関数としての粘度
第１群では、調査した製剤の粘度は、５～３０℃の温度の関数として測定された。図１０および図１１に示すように、粘度は温度の上昇に伴って低下した。アレニウスフィットを使用して、製剤の活性化エネルギーを決定した（表９）。理論値を計算するために、ムーニー式による２０℃のデータのフィットと合わせて値を使用した。図１０に示すように、モデルは実験データと一致した。
第１群では、調査した製剤の粘度は、５～３０℃の温度の関数として測定された。図１０および図１１に示すように、粘度は温度の上昇に伴って低下した。アレニウスフィットを使用して、製剤の活性化エネルギーを決定した（表９）。理論値を計算するために、ムーニー式による２０℃のデータのフィットと合わせて値を使用した。図１０に示すように、モデルは実験データと一致した。
【0337】
【表9】
【0338】
活性化エネルギーは、イサツキシマブの濃度の増加とともに増加した。活性化エネルギーは、ｐＨ５．９～６．２で減少した。より低い程度で、活性化エネルギーはｐＨ６．２～６．８で増加した。溶液中で移動するために、ｍＡｂはその隣接しているものから逃避しなければならず、したがって、ここでＥａと規定される最小エネルギーを必要とする。ｍＡｂがこのエネルギーを獲得できる確率は、ボルツマン法則によるｅｘｐ（－Ｅａ／ＲＴ）に比例し、したがって、ｍＡｂの移動性に反比例する粘度は、粘度＝ｅｘｐ（＋Ｅａ／ＲＴ）の式に従う。
【0339】
ｐＨ６．２の製剤の場合、１４３および１２６ｍｇ／ｍＬのｍＡｂ濃度で、粘度は５～３０℃の温度範囲で２５ｍＰａ・ｓ未満に保たれた。１５４ｍｇ／ｍＬでは、５℃で記録された値は２５ｍＰａ・ｓよりわずかに高かった。
【0340】
ｐＨ５．９の製剤の場合、１４２ｍｇ／ｍＬのイサツキシマブの粘度は、５℃で約２５ｍＰａ・ｓであった。
【0341】
アルギニン濃度の関数としての粘度
予備的研究は、１５０ｍｇ／ｍＬのイサツキシマブの製剤では（界面活性剤なし）、粘度は０～１００ｍＭのアルギニンで６０ｍＰａ・ｓから１６ｍＰａ・ｓに低下し、１００～２００ｍＭのアルギニンで１２ｍＰａ・ｓに低下しただけだったことを示した。
予備的研究は、１５０ｍｇ／ｍＬのイサツキシマブの製剤では（界面活性剤なし）、粘度は０～１００ｍＭのアルギニンで６０ｍＰａ・ｓから１６ｍＰａ・ｓに低下し、１００～２００ｍＭのアルギニンで１２ｍＰａ・ｓに低下しただけだったことを示した。
【0342】
本研究では、９０から１５０ｍＭのアルギニン濃度を、９０、１００、１１５、１２５および１５０ｍＭのポイントで試験した。粘度は、アルギニン濃度の上昇に伴って低下した（図１２）。値は１１から９ｍＰａ・ｓに低下し、予備的研究で得た傾向を確認した。
【0343】
試験したアルギニン濃度の範囲（９０～１５０ｍＭ）では、粘度は２ｍＰａ・ｓ未満変動した。
【実施例3】
【0344】
安定性
この実施例は、２セットの製剤を５℃での安定性試験および４０℃／７５％相対湿度の加速安定性試験、ならびに凍結融解および振盪ストレス試験研究に供した一連の安定性研究を記載する。
この実施例は、２セットの製剤を５℃での安定性試験および４０℃／７５％相対湿度の加速安定性試験、ならびに凍結融解および振盪ストレス試験研究に供した一連の安定性研究を記載する。
【0345】
試験した製剤は、表１０および表１１に要約される。
【0346】
【表10】
【0347】
【表11】
【0348】
凍結融解ストレスは、Ｅｐｓｉｌｏｎ１－６ＣＣ凍結融解単位（Ｍａｒｔｉｎ Ｃｈｒｉｓｔ ＧｍｂＨ、Ｏｓｔｅｒｏｄｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して実行した。試料は、凍結融解ストレスにかけた。
【0349】
各製剤（Ｆ４およびＦ１０）からの１バイアルをフリーズドライヤーに入れ、以下のパラメータによりサイクルを実行した：速度、０．１℃／分；凍結温度、－３０℃；解凍温度、２５℃；サイクル数、５；およびホールドオン温度時間、６０分。５サイクルの後、可視粒子について試料を検査し、ホモジナイズした。
【0350】
各製剤の１バイアルを水平振盪プラットホーム（ＩＫＡ、ＫＳ４０００ ＩＣ）の上へマウントし、２５℃および３００ｒｐｍで２１日間ストレスをかけた。Ｔ－ｍｅｃｈ試料を、Ｔ－１カ月時点と一緒に分析した。
【0351】
試料のオスモル濃度は、Ｇｏｎｏｔｅｃ Ｏｓｍｏｍａｔ ３０００（Ｇｏｎｏｔｅｃ、Ｂｅｒｌｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、氷点低下方法によって測定した。機器の作動の前に、３００および４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのＭｉｌｌｉ－Ｑ水および２つのオスモル濃度標準を含んでいた三点較正を実行した。
【0352】
Ｔｅｃａｎ Ｓａｆｉｒｅ２プレートリーダー（Ｔｅｃａｎ Ａｕｓｔｒｉａ ＧｍｂＨ、Ｇｒｏｄｉｇ、Ａｕｓｔｒｉａ）の上の９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＮＹ、ＵＳＡ）で実行したＵＶ分光法によって、タンパク質濃度を決定した。試料は、１５０ｍｇ／ｍＬの溶液から１ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度に重量的に希釈した。希釈係数は、バランスプリントアウトから計算した。各データポイントのために、測定誤差を最小にするために２００μＬの溶液を充填した３つのウェル（ｎ＝３）を測定した。測定細胞の温度は、２５℃に設定した。希釈バッファーをブランクスペクトルとして測定した。測定の後、２８０ｎｍで得られた吸光度値を経路長で補正し、対応するブランクで引き算した。２８０ｎｍでの計算されたモル吸光係数（εモル）２２４，３２０Ｍ－１ｃｍ－１を、吸光係数（ε）の計算のために使用した。２８０ｎｍでの吸光度値に基づいてタンパク質濃度を決定するために、１．５４８ｍＬ ｍｇ－１ｃｍ－１の計算された吸光係数（ε）を使用した。
【0353】
バイアルは、弱い手動の放射撹拌の下で、欧州薬局方（第８版；モノグラフ２．９．２０）により約３７５０ルクスで白いバックグラウンドの前で５秒間、および黒いバックグラウンドの前で５秒間、可視的粒子の有無について検査した。検査は、２人の訓練された検査員によって独立して実行された。
【0354】
観察された可視的粒子を分類するために、「Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ－Ｃｏｄｅｘ」（ＤＡＣ ２００６）を基礎とした数字スコアを使用した（０、５秒以内に可視的粒子がない；１、５秒以内にわずかな可視的粒子；２、５秒以内に中間数の可視的粒子；１０、直接可視的な多数の粒子）。生成物におそらく非固有である線維様構造および粒子は、数字スコアによって説明していない。
【0355】
高性能サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰ－ＳＥＣ）
試料分析の前に、ＨＰ－ＳＥＣカラムの性能をＢｉｏＲａｄゲル濾過標準（サイログロブリン、ガンマグロブリン、オボアルブミン、ミオグロビンおよびビタミンＢ１２を含有する）で試験した。凍結乾燥材料を５００μＬのＭｉｌｌｉ－Ｑ水で可溶化し、続いて移動相での１０倍希釈（最終タンパク質濃度３．６ｍｇ／ｍＬ）によって標準を調製した。系適合性試験をゲル濾過標準（ＢｉｏＲａｄ）を注射することによって各シーケンスの初めに実行し、ガンマグロブリンとオボアルブミンピークの間のＵＳＰ分解能を計算することによって調査した。４０μＬの保存溶液を１６０μＬの溶液Ａ（アセトニトリルのない移動相）と混合することによって、５０ｍｇ／ｍＬの保存液試料を１．５ｍＬポリプロピレン管（エッペンドルフ）の中で５倍に希釈し、１０．０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度をもたらした。
試料分析の前に、ＨＰ－ＳＥＣカラムの性能をＢｉｏＲａｄゲル濾過標準（サイログロブリン、ガンマグロブリン、オボアルブミン、ミオグロビンおよびビタミンＢ１２を含有する）で試験した。凍結乾燥材料を５００μＬのＭｉｌｌｉ－Ｑ水で可溶化し、続いて移動相での１０倍希釈（最終タンパク質濃度３．６ｍｇ／ｍＬ）によって標準を調製した。系適合性試験をゲル濾過標準（ＢｉｏＲａｄ）を注射することによって各シーケンスの初めに実行し、ガンマグロブリンとオボアルブミンピークの間のＵＳＰ分解能を計算することによって調査した。４０μＬの保存溶液を１６０μＬの溶液Ａ（アセトニトリルのない移動相）と混合することによって、５０ｍｇ／ｍＬの保存液試料を１．５ｍＬポリプロピレン管（エッペンドルフ）の中で５倍に希釈し、１０．０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度をもたらした。
【0356】
加速安定性／ストレス試験の間に潜在的に形成する可能性のあるより大きな不溶性粒子によるＨＰ－ＳＥＣカラムのブロックを回避するために、希釈の後に試料を１８，０００ｒｃｆで５分間遠心分離し、上清をＨＰＬＣバイアルに移した。試料を撹拌し、分析までオートサンプラーの中で５℃で保存した。
【0357】
ＨＰ－ＳＥＣ分析のために以下のパラメータを使用した：
機器：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００（Ｄｉｏｎｅｘ）
カラム：非晶質シリカカラムＰｒｏＳＥＣ ３００Ｓ；３００ｍｍ
セキュリティガード：ガードカラム５０ｍｍ×７．５ｍｍ
流速：０．３ｍＬ／分
移動相：９０％の１００ｍＭリン酸、ｐＨ７．２、３００ｍＭのＮａＣｌＯ４＋１０％のＡＣＮ
検出：２８０ｎｍおよび２１４ｎｍでのＵＶ
カラムオーブン：２５℃
試料冷却：５～８℃
注射量：５．０ｍｇ／ｍＬ試料は１０μＬ、ブランクおよびＳＥＣ標準は１０μＬ
分析時間：９０分
機器：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００（Ｄｉｏｎｅｘ）
カラム：非晶質シリカカラムＰｒｏＳＥＣ ３００Ｓ；３００ｍｍ
セキュリティガード：ガードカラム５０ｍｍ×７．５ｍｍ
流速：０．３ｍＬ／分
移動相：９０％の１００ｍＭリン酸、ｐＨ７．２、３００ｍＭのＮａＣｌＯ４＋１０％のＡＣＮ
検出：２８０ｎｍおよび２１４ｎｍでのＵＶ
カラムオーブン：２５℃
試料冷却：５～８℃
注射量：５．０ｍｇ／ｍＬ試料は１０μＬ、ブランクおよびＳＥＣ標準は１０μＬ
分析時間：９０分
【0358】
毛細管等電点電気泳動（ｃＩＥＦ）
ＰｒｉｎＣＥ微量注入器（Ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｃａｎａｄａ）に接続したｉＣＥ２８０機器で、画像化毛細管等電点電気泳動（ｃＩＥＦ）を実行した。従来のｃＩＥＦで実施されるように固定された検出時点を過ぎて焦点の分子種を溶出する代わりに、画像化ｃＩＥＦでは、分子は全体のＩＥＦ毛細管にわたって検出される。そうするために、２８０ｎｍの波長の紫外線をＵＶ透過毛細管に焦点を合わせ、電荷結合素子（ＣＣＤ）カメラの助けによって定期的な間隔で画像を捕捉した。
ＰｒｉｎＣＥ微量注入器（Ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｃａｎａｄａ）に接続したｉＣＥ２８０機器で、画像化毛細管等電点電気泳動（ｃＩＥＦ）を実行した。従来のｃＩＥＦで実施されるように固定された検出時点を過ぎて焦点の分子種を溶出する代わりに、画像化ｃＩＥＦでは、分子は全体のＩＥＦ毛細管にわたって検出される。そうするために、２８０ｎｍの波長の紫外線をＵＶ透過毛細管に焦点を合わせ、電荷結合素子（ＣＣＤ）カメラの助けによって定期的な間隔で画像を捕捉した。
【0359】
分析の前に、融合したシリカコーティングされた（ＦＣ）カートリッジを機器使用説明書に従って設置した。アノードレザバーを０．０８Ｍリン酸（０．１％メチルセルロース中、電解質キット、ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ）で充填し、カソードレザバーを０．１Ｍ水酸化ナトリウム（０．１％メチルセルロース中、電解質キット、ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ）で充填した。ヘモグロビン標準（ｉＣＥ２８０ Ｓｙｓｔｅｍ Ｓｕｉｔａｂｉｌｉｔｙ Ｋｉｔ、ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ）を測定することによって、系の性能を検査した。ヘモグロビン標準溶液の等電点電気泳動を、製造業者に従って実行した（前集束：１５００Ｖで１分；集束：３０００Ｖで４．５分）。
【0360】
２３６０μＬのＭｉｌｌｉ－Ｑ水、１４００μＬの１％メチルセルロース、１６０μＬのＰｈａｒｍａｌｙｔｅ ｐＨ３～１０、２０μＬのｐＩマーカー７．０５および２０μＬのｐＩマーカー９．５０を混合することによって、２０個の試料のためのＭａｓｔｅｒ Ｍｉｘを調製した。Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘをボルテキシングによってホモジナイズし、５，０００ｒｃｆで短時間遠心分離した。混合物は０．４５μｍシリンジＰＶＤＦフィルターユニット（Ｍｉｌｌｅｘ－ＧＶ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）で濾過した。
【0361】
２０μＬの保存溶液（Ｃ＝５０ｍｇ／ｍＬ）を対応する製剤バッファーの３０μＬと混合することによって、試料を２０．０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度に前希釈した。２００μＬの全量および０．２ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を得るために、２０．０ｍｇ／ｍＬの前希釈試料の２μＬを１９８μＬのＭａｓｔｅｒ Ｍｉｘと混合して、ｃＩＥＦ分析のための最終試料を調製した。
【0362】
１５００Ｖで１分間の前集束と、続く３０００Ｖで８分間の集束によって、ＤＰの等電点電気泳動を実行した。紫外吸収画像は、ソフトウェアＣｈｒｏｍＰｅｒｆｅｃｔ（第５．５．６版）を使用して分析した。
【0363】
視覚検査の結果
視覚検査は、２人の独立したオペレーターによって実行された。凍結融解後の試料溶液は、不均質（Ｓ－Ｓｃｈｌｉｅｒｅｎ＊、相分離）とマークされた。安定性試験の間、全試験製剤で、可視的粒子含有量および濁度の主要な変化は観察されなかった。
視覚検査は、２人の独立したオペレーターによって実行された。凍結融解後の試料溶液は、不均質（Ｓ－Ｓｃｈｌｉｅｒｅｎ＊、相分離）とマークされた。安定性試験の間、全試験製剤で、可視的粒子含有量および濁度の主要な変化は観察されなかった。
【0364】
オスモル濃度測定の結果は、表１２に示される。Ｔ０で、オスモル濃度は２７５～４１８ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの範囲で変動した。Ｆ１０製剤は、Ｆ４製剤より高いオスモル濃度値を示した。４０℃／７５％相対湿度での保存は、試験試料でオスモル濃度に影響しなかった。
【0365】
【表12】
【0366】
【表13】
【0367】
Ｔ０での粘度測定の結果は、Ｆ１０製剤がＦ４製剤よりわずかに高い粘度を示すことを示した。最も高い粘度は、製剤Ｆ４－８（２０℃の１０００ｓ－１で３０．０３ｃＰ）およびＦ１０－８（２０℃の１０００ｓ－１で３４．１３ｃＰ）で測定された。両方の製剤のセット（Ｆ４およびＦ１０）で、ラン８は最も高いタンパク質濃度（１５４ｍｇ／ｍＬ）、最も低いｐＨ（５．９）および最も高いスクロース濃度（２４ｍｇ／ｍＬ）を含有した。
【0368】
紫外分光学によるタンパク質濃度決定の結果は、表１４および表１５で提供される。Ｔ０で、タンパク質濃度は１２４～１５６ｍｇ／ｍＬの範囲で変動した。試験製剤中のタンパク質濃度は、４０℃／７５％相対湿度で保存の間安定したままだった。
【0369】
【表14】
【0370】
【表15】
【0371】
タンパク質種の分子量および相対量を特徴付けるために、ドデシル硫酸ナトリウムゲル電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）を使用した。分離された種の相対量は、検出されたタンパク質バンドの光学濃度を測定することによってＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルから計算した。非還元および還元条件の下の全ての検出されたタンパク質種の相対量および分子量は、表１６および表１７にそれぞれ見出される。
【0372】
【表16】
【0373】
【表17】
【0374】
単量体、凝集体および断片について調査するために、高性能サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰ－ＳＥＣ）を実行した。４つの凝集体種（ＨＭＷ１、ＨＭＷ２、ＨＭＷ３およびＨＭＷ４）および２つの断片種（ＬＭＷ１およびＬＭＷ２）を割り当てた。
【0375】
Ｔ０で、製剤Ｆ４およびＦ１０中の相対単量体含有量は、９８．５～９９．０％の範囲で変動した。４０℃／７５％相対湿度での保存は、全試験試料中の単量体含有量の減少につながった。４０℃／７５％相対湿度で１カ月間の保存の後の試験製剤中の単量体含有量は、９６．２～９７．２％の範囲で変動した；この時点で最も低い単量体含有量は、製剤Ｆ４－２で見出された。反復凍結融解サイクルは相対単量体含有量にほとんど影響しなかったが、機械的ストレスは小さな低下（９７．７～９８．２％）につながった。図１３および図１４を参照する。
【0376】
ほとんど全ての試料および時点について、ＨＭＷ１の相対含有量は０．１５％の定量限界未満であって、同様にほとんど全ての試料および時点について、ＨＭＷ２の相対含有量は０．１５％の定量限界未満であった。
【0377】
ＨＭＷ３の相対含有量は、Ｔ０で０．７～０．９％の範囲であった。４０℃／７５％相対湿度で１カ月の保存の後、ＨＭＷ３含有量は１．１～１．５％に増加した。ＨＭＷ３含有量の最大の増加は、Ｆ４－１４、Ｆ１０－５、Ｆ１０－１２およびＦ１０－１４試料で観察されたが、最小の増加は製剤Ｆ４－１およびＦ４－７試料で観察された。反復凍結融解サイクルはＨＭＷ３相対含有量の増加をもたらさなかったが、機械的ストレスは０．９～１．２％へのＨＭＷ３のわずかな増加につながった。
【0378】
ほとんど全ての試料および時点について、ＨＭＷ４の相対含有量は０．１５％の定量限界未満であった。
【0379】
全ての凝集体（ＨＭＷＳ）の合計は、ピーク≧０．１５％相対面積で計算した。Ｔ０で、凝集体（ＨＭＷＳ）の全含有量は０．６～１．２％の範囲であった。４０℃／７５％相対湿度での保存は、全試験製剤中のＨＭＷＳ含有量の著しい増加につながった。４０℃／７５％相対湿度で１カ月間の保存の後の相対ＨＭＷＳ含有量は、１．１～１．９％の範囲で変動した。ＨＷＭ種の最小の増加は製剤Ｆ４－７で観察され、最大の増加は製剤Ｆ４－２およびＦ１０－１４で観察された。凍結融解の後にＨＭＷＳ含有量の実質的な変化は観察されず、０．９～１．３％のＨＷＭＳ含有量につながる機械的ストレスへの曝露の後に小さい増加だけが検出された。図１５および図１６を参照する。
【0380】
Ｔ０で、断片ＬＭＷ１の含有量は約０．３であった。４０℃／７５％相対湿度での保存は、全試験試料中のＬＭＷ１含有量の増加につながった。相対ＬＭＷ１含有量は４０℃／７５％相対湿度で１カ月間の保存の後に最も高く、１．１～１．５％の範囲で変動した。凍結融解はＬＭＷ１含有量に影響しなかった。機械的ストレスは、ＬＭＷ１含有量の小さな増加につながった。
【0381】
Ｔ０で、全ての試験製剤について、断片ＬＭＷ２の相対含有量は定量限界（≧０．１５％）未満であった。４０℃／７５％相対湿度での２週間および１カ月間の保存は、ＬＭＷ２含有量の小さな増加につながり、最高値はＴ－１ｍ＿４０℃で観察された（０．３～０．５％）。
【0382】
全てのＬＭＷＳの含有量の合計は、ピーク≧０．１５％で計算した。Ｔ０で、全ＬＭＷＳ含有量は全試験製剤で約０．３％であった。凍結融解はＬＭＷＳ含有量に影響しなかったが、機械的ストレスはＬＭＷＳ含有量の小さな増加（０．７～０．９％）につながった。４０℃／７５％相対湿度での保存は、特に遅い時点でより著しい増加につながった（図１７および図１８）。最大の増加はＴ－１ｍ＿４０℃で観察され、ここで全ＬＭＷＳ含有量は１．４～１．８％の範囲で変動した。
【0383】
Ｔ０で、毛細管等電点電気泳動（ｃＩＥＦ）によって測定された主ピークの相対含有量は７０．３～７４．０％であった。４０℃／７５％相対湿度で１週間、２週間および１カ月間の保存の後に、主ピークの相対含有量の段階的低下が検出された。最大の減少は製剤Ｆ１０－８で観察された（Ｔ－１ｍ＿４０℃で５５．４％）。全ての製剤について全ての安定性時点で、主ピークのｐＩは約８．２で安定していた。
【0384】
Ｔ０で、酸性種の相対含有量は約１７．９～２０．９％の範囲で変動した。４０℃／７５％相対湿度での保存は、酸性種含有量の著しい増加につながった。最大の増加はＴ－１ｍ＿４０℃の時点で観察され、値は３０．４～３６．９％の間であった。最大の増加は製剤Ｆ１０－８で観察されたが、製剤Ｆ４－７は最小の増加を示した。データのグラフ表示を、図１９および図２０に示す。
【0385】
Ｔ０で、８．１～９．５％の塩基性ピーク含有量が観察された。安定性試験の間、塩基性ピーク含有量は、ほとんどの時点で全ての製剤で比較的安定していた。Ｔ－１ｍ＿４０℃では、塩基性ピーク含有量は７．１～９．１％の範囲で変動した。
【0386】
４０℃／７５％相対湿度で保存の後、毛細管等電点電気泳動（ｃＩＥＦ）データは、全ての製剤について主ピーク含有量を犠牲にして酸性種含有量の増加を示した。Ｆ４製剤は、図２１に示すように４０℃／７５％相対湿度で１カ月の保存の後の主ピーク相対含有量の低下がより小さく、Ｆ１０製剤より優れた化学的安定性を示した。４０℃／７５％相対湿度で１カ月間の保存の後、Ｆ４製剤は９．５～１３．９％の範囲の単量体ピーク損失を示したが、Ｆ１０製剤は１４．７～１７．３％の範囲の単量体ピーク損失を示した。
【実施例4】
【0387】
安定性
１１０ｍＭアルギニン－ＨＣｌ、９ｍＭヒスチジン、２％スクロース、０．４％ポロキサマー１８８、ｐＨ６．２で製剤化された１４０ｍｇ／ｍＬのイサツキシマブで実行された安定性研究の結果が提供される。
１１０ｍＭアルギニン－ＨＣｌ、９ｍＭヒスチジン、２％スクロース、０．４％ポロキサマー１８８、ｐＨ６．２で製剤化された１４０ｍｇ／ｍＬのイサツキシマブで実行された安定性研究の結果が提供される。
【0388】
結果
－２０℃±５℃での安定性
表１８に示すように、－２０℃±５℃で１カ月間の保存の後、試験した全ての品質属性、可視的粒子、色、乳白光の程度、ＳＥＣおよびｃＧＥによる純度、ＵＶによるタンパク質濃度、ＡＤＣＣおよびＣＤＣバイオアッセイによる力価、暗黒化による粒状物質およびｐＨは安定していた。
－２０℃±５℃での安定性
表１８に示すように、－２０℃±５℃で１カ月間の保存の後、試験した全ての品質属性、可視的粒子、色、乳白光の程度、ＳＥＣおよびｃＧＥによる純度、ＵＶによるタンパク質濃度、ＡＤＣＣおよびＣＤＣバイオアッセイによる力価、暗黒化による粒状物質およびｐＨは安定していた。
【0389】
ｉｃＩＥＦによる電荷不均一性は、出発材料と比較していかなる有意な変化も示さなかった。
【0390】
＋５℃±３℃での安定性（長期保存条件）
表１９および表２０に示すように、＋５℃±３℃で１、３、６、９および１２カ月間の保存の後、試験した全ての品質属性、可視的粒子、ＳＥＣおよびｃＧＥによる純度、ＵＶによるタンパク質濃度、ＣＤＣバイオアッセイによる力価、暗黒化による粒状物質およびｐＨは、少なくとも１２カ月間安定していた。
表１９および表２０に示すように、＋５℃±３℃で１、３、６、９および１２カ月間の保存の後、試験した全ての品質属性、可視的粒子、ＳＥＣおよびｃＧＥによる純度、ＵＶによるタンパク質濃度、ＣＤＣバイオアッセイによる力価、暗黒化による粒状物質およびｐＨは、少なくとも１２カ月間安定していた。
【0391】
色、乳白光の程度およびｉｃＩＥＦによる電荷不均一性は、出発材料と比較して少なくとも１２カ月間いかなる有意な変化も示さなかった。
【0392】
＋２５℃±２℃／６０％±５％ＲＨ（加速保存条件）での安定性
表２１に示すように、＋２５℃±２℃で６カ月間の保存の後、試験した全ての品質属性（可視的粒子、ＳＥＣによる純度、ＵＶによるタンパク質濃度、ＡＤＣＣおよびＣＤＣバイオアッセイによる力価、暗黒化による粒状物質およびｐＨ）は、少なくとも６カ月間安定していた。
表２１に示すように、＋２５℃±２℃で６カ月間の保存の後、試験した全ての品質属性（可視的粒子、ＳＥＣによる純度、ＵＶによるタンパク質濃度、ＡＤＣＣおよびＣＤＣバイオアッセイによる力価、暗黒化による粒状物質およびｐＨ）は、少なくとも６カ月間安定していた。
【0393】
＋２５℃±２℃で６カ月の後、色および乳白光の程度の両方で変化は観察されなかった。
【0394】
＋２５℃±２℃で６カ月の後、ｉｃＩＥＦによる電荷不均一性プロファイルの変化が以下の通りに観察された：酸性アイソフォームの９％の増加と一緒の主アイソフォーム含有量の９％の低下が観察された。
【0395】
ｃＧＥによる純度における主ピークのわずかな低下（－２％）は、低分子種の合計の増加（＋２％）と相関しているのが観察された。
【0396】
ＳＥＣによる単量体純度のわずかな低下（－１．７％）が観察された。
【0397】
他の全てのパラメータは、出発材料と比較していかなる有意な変化も示さなかった。
【0398】
＋４０℃±２℃／７５％±５％ＲＨ（ストレス条件）での安定性
表２２に示すように、ストレス条件下で１カ月後に以下の変化が観察された：
ｉｃＩＥＦによる電荷不均一性プロファイルの変化が以下の通りに観察された：酸性形の１５％の増加と主に相関した主アイソフォーム含有量の１４％の低下。
表２２に示すように、ストレス条件下で１カ月後に以下の変化が観察された：
ｉｃＩＥＦによる電荷不均一性プロファイルの変化が以下の通りに観察された：酸性形の１５％の増加と主に相関した主アイソフォーム含有量の１４％の低下。
【0399】
ｃＧＥによる純度における主ピークのわずかな低下（－２％）は、低分子種の合計の増加（＋２％）と相関しているのが観察された。
【0400】
ＳＥＣによる凝集体のパーセンテージは一定していた。
【0401】
結論
この安定性研究の結果は、１１０ｍＭアルギニン－ＨＣｌ、９ｍＭヒスチジン、２％スクロース、０．４％ポロキサマー１８８、ｐＨ６．２で製剤化された１４０ｍｇ／ｍＬのイサツキシマブが、－２０℃で少なくとも１カ月間、および＋５℃±３℃で少なくとも１２カ月間安定していることを示す。
この安定性研究の結果は、１１０ｍＭアルギニン－ＨＣｌ、９ｍＭヒスチジン、２％スクロース、０．４％ポロキサマー１８８、ｐＨ６．２で製剤化された１４０ｍｇ／ｍＬのイサツキシマブが、－２０℃で少なくとも１カ月間、および＋５℃±３℃で少なくとも１２カ月間安定していることを示す。
【0402】
【表18】
【0403】
【表19】
【0404】
【表20】
【0405】
【表21】
【0406】
【表22】
【実施例5】
【0407】
ミニブタにおけるＩｎ Ｖｉｖｏ研究
この実施例は、皮下注射によって投与されたイサツキシマブの製剤でミニブタが処置された試験を記載する。その良好に許容される適合性のために、および意図されたヒト投与経路の非臨床評価のためにそれが一般的に使用されるので、皮下局所寛容性のこの研究のための試験モデルとしてミニブタを選択した。
この実施例は、皮下注射によって投与されたイサツキシマブの製剤でミニブタが処置された試験を記載する。その良好に許容される適合性のために、および意図されたヒト投与経路の非臨床評価のためにそれが一般的に使用されるので、皮下局所寛容性のこの研究のための試験モデルとしてミニブタを選択した。
【0408】
４つの製剤（Ｆ１、Ｆ２、Ｆ４およびＦ１０）および陰性対照として食塩水（０．９％塩化ナトリウム）を８匹のミニブタ（１歳の雌、２０～２５ｋｇ）で試験し、試験群につき４匹の動物であった。各動物は２つの製剤および陰性対照の注射を受け、各注射の間の回復期間は３週間であった。組織逆圧モニタリングのために逆圧キャプター（ＲＳＢ５ Ｓｕｂｍｉｎｉａｔｕｒｅ Ｌｏａｄ Ｃｅｌｌ ５０ＬＢ／２００Ｎ）を備えたシリンジポンプ（Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｍｏｄｅｌ「２２」）を使用して、バタフライ２７Ｇ針のついたカテーテルによって投与を横腹部に実行した。
【0409】
注入の間、疼痛評価のために一般挙動、発声および視覚パラメータを中心に動物を観察した。注入シリンジ圧および漏出の証拠もモニタリングした。皮膚変化のために注射部位を観察し、サブスタンスＰおよびコルチゾールのために血漿分析を実行した。５日目に１０％ＮＢＦに皮膚生検を収集した。
【0410】
注射の間と後に疼痛症状を５日間記録した。注射に沿っておよび続く９０分間に採取された血液に、疼痛マーカーを投薬した。注射時点でとられた皮膚試料で、次に組織病理学試験を実行した。組織病理学に関して、全ての製剤は良好に寛容された。
【0411】
イサツキシマブの全ての溶液は、イサツキシマブ溶液の同じ前製剤化バッチから調製した。このバッチは、２０ｍＭのヒスチジンおよび５％スクロースで３０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ６で製剤化されていた。
【0412】
研究ミニブタ試験のために試験した全ての製剤は、表２３に記載される。
【0413】
【表23】
【0414】
各製剤の調製のために、バッファー（スクロースおよび界面活性剤なし）を限外濾過によって交換し、目標製剤より高い値へ抗体を濃縮した。濃度の最初の調整の後、最終製剤を得るために濃縮した賦形剤溶液（限外濾過バッファーに溶解させた濃縮したスクロースおよび界面活性剤）を加えた。
【0415】
試験した限外濾過バッファーは、表２４に示す。
【0416】
【表24】
【0417】
最終製剤の記録された値は、表２５に示す。
【0418】
【表25】
【0419】
合計８匹の１歳雌ミニブタを試験で使用した。各製剤は４匹の動物で試験し、それぞれ３０分のうちに１８ｍＬの量を受けた（０．６ｍＬ／分）。試験は５日続き、その間疼痛マーカーおよび症状を記録した。５日の終わりに、組織病理学のために皮膚の８ｍｍディスクを採取した（生検）。
【0420】
製剤Ｆ２およびＦ４を先ずミニブタで試験した。２１日のラグタイムの後、製剤Ｆ１およびＦ１０を同じ８匹のミニブタで次に試験した。最後に、第２のラグタイムの後、食塩水を同じ８匹のミニブタで試験した。
【0421】
各製剤／食塩水について、試験を以下の通りに実行した：
・４匹のミニブタ（食塩水では８匹）への溶液の注射
・注入の間：以下のパラメータの生記録：
〇遠隔測定法の測定（ＥＣＧ）
〇シリンジ逆圧（組織逆圧の計算のため）
〇疼痛マーカー（コルチゾール、サブスタンスＰ、血液に投薬－定期的な血液サンプリングが必要）
〇疼痛症状（ひっかく、こする、騒音、発赤）、および注入からの水腫のサイズ。
・注入後：
〇注入の終了から９０分間の疼痛マーカー
〇５日間の疼痛症状（ひっかく、こする、発赤）（視覚検査、恣意的単位）
〇試料組織（５日後の皮膚生検）の組織病理学
・４匹のミニブタ（食塩水では８匹）への溶液の注射
・注入の間：以下のパラメータの生記録：
〇遠隔測定法の測定（ＥＣＧ）
〇シリンジ逆圧（組織逆圧の計算のため）
〇疼痛マーカー（コルチゾール、サブスタンスＰ、血液に投薬－定期的な血液サンプリングが必要）
〇疼痛症状（ひっかく、こする、騒音、発赤）、および注入からの水腫のサイズ。
・注入後：
〇注入の終了から９０分間の疼痛マーカー
〇５日間の疼痛症状（ひっかく、こする、発赤）（視覚検査、恣意的単位）
〇試料組織（５日後の皮膚生検）の組織病理学
【0422】
疼痛に関する主な結果は、表２６に要約する。
【0423】
【表26】
【0424】
表２６では、血漿コルチゾールだけが疼痛マーカーとして報告された。全ての製剤で測定したサブスタンスＰのレベルは、経時的に変化しなかった。注射の後に血漿コルチゾールの増加が記録された。各製剤の４匹のミニブタで計算された平均値の最大値は、表２６に報告される。その平均の最大値は、Ｆ１０で得られた。全ての製剤について、４匹の試験動物の間に血漿コルチゾールのレベルの変動があった。
【0425】
Ｆ１０のための疼痛症状の数も４つの製剤で最も高く、最も高い血漿コルチゾールレベルを有した（図２２）。Ｆ２は疼痛症状の２番目に高い数を有し、最も高いサブスタンスＰレベルを有した（図２３）。Ｆ１およびＦ２の両方が劣る抗体安定性を有したとの知見は、表２６に示されなかった。
【0426】
４つの製剤の注射の間、漏出およびほぼ一定のシリンジ逆圧は観察されなかった。
【0427】
組織病理学に関する主な結果は、表２７に要約する。
【0428】
【表27】
【0429】
真皮および皮下組織は、製剤間で意味のある差を示さなかった。製剤Ｆ２は、製剤Ｆ１（２５％）、Ｆ４（２５％）、Ｆ１０（０％）または食塩水（２５％）と比較して骨格筋変化のより高い発生率（１００％）を示した。
【実施例6】
【0430】
ミニブタでの第２のｉｎ ｖｉｖｏ研究
この実施例に記載される試験の目的は、３つの異なる流速を使用したミニブタへの皮下注入による単一の投与の後の、イサツキシマブの局所寛容性および血漿薬物動態を調査することであった。さらに、異なる皮下注入の後のイサツキシマブの生物学的利用能を評価するために、動物の１つの群に１回静脈内投薬した。
この実施例に記載される試験の目的は、３つの異なる流速を使用したミニブタへの皮下注入による単一の投与の後の、イサツキシマブの局所寛容性および血漿薬物動態を調査することであった。さらに、異なる皮下注入の後のイサツキシマブの生物学的利用能を評価するために、動物の１つの群に１回静脈内投薬した。
【0431】
試験試料、ＩＶ注入のためのイサツキシマブ５００ｍｇ／２５ｍＬ（２０ｍｇ／ｍＬ）およびＳＣ注入のためのイサツキシマブ１４０ｍｇ／ｍＬ（実施例５の製剤Ｆ４）を使用した。注射用食塩水（０．９％ＮａＣｌ）を第２、３および４群のための陰性対照品として使用した。
【0432】
試験は、Ｅｌｌｅｇａａｒｄ ＧｏｔｔｉｎｇｅｎミニブタＡ／Ｓ、ＤＫ－４２６１ Ｄａｌｍｏｓｅ、Ｄｅｎｍａｒｋからの２０匹の雌Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎ ＳＰＦ（特定病原体未感染）ミニブタで実行した。動物は、到着時２０～２５ｋｇの体重で注文した。１５日間５日の順化期間を含む）の前処置期間を可能にし、その間、不良状態のいかなる動物も排除するために動物を毎日観察した。全ての観察を記録した。
【0433】
表２８に示すように動物を４つの処置群に無作為化した：
【0434】
【表28】
【0435】
静脈内注入のために、処置の開始の９日前に耳静脈カテーテルを６匹の動物（５＋１スペア）に植え込んだ。これらの動物のうちの５匹を第１群（ＩＶ注入群）に割り当てた；最後の動物は皮下群の１つに含まれた。
【0436】
全ての投与は、Ｂａｘｔｅｒ Ｃｏｌｌｅａｇｕｅ ＣＸＥ測容注入ポンプを使用して実行した。Ｂａｘｔｅｒ Ｃｏｌｌｅａｇｕｅ ＣＸＥポンプは、半硬質容器、硬質容器、フレキシブルＩＶバッグおよびベント付きシリンジから注入することが可能である。投与の間、試験および陰性対照品は無菌のガラス注入ボトルに入れられた。
【0437】
－処置の初日は１日目と指定した。
－１日目、第１群、植え込まれた耳静脈カテーテルにより３ｍＬ／分の流速でイサツキシマブの単一用量（１８００ｍｇ／動物）を３０分注入によって与えた。
－１日目、第２、３および４群、バタフライ針のついた皮下カテーテルによってイサツキシマブの単一用量（１８０６ｍｇ／動物）をそれぞれ０．５、１および２ｍＬ／分の流速で与えた。バタフライ針は、膝部の直前の左下腹部に置いた。
－８日目、第２、３および４群、バタフライ針のついた皮下カテーテルによって食塩水の単一用量（陰性対照）をそれぞれ０．５、１および２ｍＬ／分の流速で与えた。バタフライ針は、膝部の直前の右下腹部に置いた。
－投与量は第１群で９０ｍＬおよび第２～４群で１２．９ｍＬであった。
－注入の間、第２～４群の皮下注射部位を漏出について観察した。
－皮下注射部位は注入処置の間に生じる局所腫脹の縁に沿ってマークし、必要に応じて再マークした。
－ＳＣ注入のための針サイズは２３Ｇであった。
－１日目、第１群、植え込まれた耳静脈カテーテルにより３ｍＬ／分の流速でイサツキシマブの単一用量（１８００ｍｇ／動物）を３０分注入によって与えた。
－１日目、第２、３および４群、バタフライ針のついた皮下カテーテルによってイサツキシマブの単一用量（１８０６ｍｇ／動物）をそれぞれ０．５、１および２ｍＬ／分の流速で与えた。バタフライ針は、膝部の直前の左下腹部に置いた。
－８日目、第２、３および４群、バタフライ針のついた皮下カテーテルによって食塩水の単一用量（陰性対照）をそれぞれ０．５、１および２ｍＬ／分の流速で与えた。バタフライ針は、膝部の直前の右下腹部に置いた。
－投与量は第１群で９０ｍＬおよび第２～４群で１２．９ｍＬであった。
－注入の間、第２～４群の皮下注射部位を漏出について観察した。
－皮下注射部位は注入処置の間に生じる局所腫脹の縁に沿ってマークし、必要に応じて再マークした。
－ＳＣ注入のための針サイズは２３Ｇであった。
【0438】
不健康およびいかなる挙動変化の全ての徴候は、毎日記録した。標準からのいかなる逸脱も記録した。投与の間、ストレス、不快感または疼痛のいかなる徴候も重点的に、動物を一般的挙動およびいかなる発声についても観察した。
【0439】
第２～４群については、出血、紅斑、腫脹（小疱形成、サイズを表示）および堅さについて皮下注射部位を投与日から毎日観察したが、他の徴候を排除しなかった。投与日に、注入の前および注入の終了時、その後投与の終わりから１５分（±２分）、３０分（±２分）、１時間（±３分）、２時間（±６分）および４時間（±１２分）の後に注射部位を観察した。
その後、局所反応が１０日目から観察されなかったので、注射部位を１７日目まで毎日観察した。パラメータは、以下の格付けシステムにより評価した：０－存在しない；１－最小；２－わずか；３－中等度；および４－著しい。
その後、局所反応が１０日目から観察されなかったので、注射部位を１７日目まで毎日観察した。パラメータは、以下の格付けシステムにより評価した：０－存在しない；１－最小；２－わずか；３－中等度；および４－著しい。
【0440】
薬物動態のための血液試料
１日目に開始して、血液試料を全ての動物からとった。血液採取は、以下の時点に実行した：処置前、注入の終了から２分以内、注入の終わりから１（±３分）、４（±１２分）、２４（±１時間１２分）、４８（±２時間２４分）、７２、９６、１６８、１９２、２６４、３３６、５０４および６７２時間の後（７２時間±３時間の寛容性）。
１日目に開始して、血液試料を全ての動物からとった。血液採取は、以下の時点に実行した：処置前、注入の終了から２分以内、注入の終わりから１（±３分）、４（±１２分）、２４（±１時間１２分）、４８（±２時間２４分）、７２、９６、１６８、１９２、２６４、３３６、５０４および６７２時間の後（７２時間±３時間の寛容性）。
【0441】
薬物動態学的（Ｐｋ）分析は、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ、ＵＳＡによるソフトウェアＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６．３版を使用して実行した。適当な場合、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ血漿モデル（静脈内注入および脈管外投与モデル）を使用した非コンパートメント分析を実行した。
【0442】
薬物動態学的計算のために、各個々の動物からの血漿濃度－時間データを使用した。個々の動物のためのパラメータ推定値に加えて、適当な場合、記述的統計（例えば、平均、標準偏差および変動係数）を報告した。各動物の全てのパラメータは、１日目の処置の後の血漿中の個々の試験品濃度から生成された。個々の薬物動態学的パラメータの決定のために、定量限界未満の濃度はゼロとして扱った。平均濃度の決定のために、定量限界未満の試料はゼロとして扱った。
【0443】
パラメータは、名目上の用量レベルを使用して推定した。公称から１５％を超える時間逸脱が実証されなかったので、パラメータは公称サンプリング時間を使用して推定した。１日目の投与前濃度は、ゼロに設定した。
【0444】
記述的統計（平均、標準偏差、適用可能な場合）および薬物動態学的パラメータは、３つの有効桁まで報告した。変動係数は、小数位なしで報告した。
【0445】
イサツキシマブのために以下のＰＫパラメータを推定した：
・Ｃｍａｘ－観察された最大濃度、
・ｔｍａｘ－最大濃度の時間、
・Ｃｌａｓｔ－最後の測定可能な濃度、
・ｔｌａｓｔ－最後の測定可能な濃度の時間、
・ＡＵＣ０～２４時間－０から２４時間までの血漿濃度－時間曲線下の面積を、線形台形公式を使用した非コンパートメント分析によって計算した、
・ＡＵＣ０～７２時間－０から７２時間までの血漿濃度－時間曲線下の面積を、線形台形公式を使用した非コンパートメント分析によって計算した、
・ＡＵＣ０～１６８時間－０から１６８時間までの血漿濃度－時間曲線下の面積を、線形台形公式を使用した非コンパートメント分析によって計算した、
・ＡＵＣ０～ｔ－ｔは最後の測定可能な濃度の時間である０からｔまで計算した血漿濃度－時間曲線下の面積は、線形台形公式を使用した非コンパートメント分析によって計算した、
・ＩＶ注入と比較したＳＣ注入の生物学的利用能を、ＡＵＣ０～２４時間、ＡＵＣ０～７２時間、ＡＵＣ０～１６８時間ＡＵＣ０～ｔを使用して評価した。
・Ｃｍａｘ－観察された最大濃度、
・ｔｍａｘ－最大濃度の時間、
・Ｃｌａｓｔ－最後の測定可能な濃度、
・ｔｌａｓｔ－最後の測定可能な濃度の時間、
・ＡＵＣ０～２４時間－０から２４時間までの血漿濃度－時間曲線下の面積を、線形台形公式を使用した非コンパートメント分析によって計算した、
・ＡＵＣ０～７２時間－０から７２時間までの血漿濃度－時間曲線下の面積を、線形台形公式を使用した非コンパートメント分析によって計算した、
・ＡＵＣ０～１６８時間－０から１６８時間までの血漿濃度－時間曲線下の面積を、線形台形公式を使用した非コンパートメント分析によって計算した、
・ＡＵＣ０～ｔ－ｔは最後の測定可能な濃度の時間である０からｔまで計算した血漿濃度－時間曲線下の面積は、線形台形公式を使用した非コンパートメント分析によって計算した、
・ＩＶ注入と比較したＳＣ注入の生物学的利用能を、ＡＵＣ０～２４時間、ＡＵＣ０～７２時間、ＡＵＣ０～１６８時間ＡＵＣ０～ｔを使用して評価した。
【0446】
さらなるパラメータ（すなわち、ｔ１／２ｚ、Ｖｚ．、ＣＬ）を、ＩＶ経路について計算した。
【0447】
ＳＣ注射部位（第２～４群）からの皮膚生検の収集
８日目および２９日目の両日に、組織病理学のために６ｍｍ生検パンチを使用して深さ概ね７～１０ｍｍの３つの皮膚生検を第２～４群の全ての動物の左皮下注入部位（試験品部位）からとった。注入の間に動物をモニタリングできるように、８日目の収集は食塩水（陰性対照）の投与の後に実行した。
８日目および２９日目の両日に、組織病理学のために６ｍｍ生検パンチを使用して深さ概ね７～１０ｍｍの３つの皮膚生検を第２～４群の全ての動物の左皮下注入部位（試験品部位）からとった。注入の間に動物をモニタリングできるように、８日目の収集は食塩水（陰性対照）の投与の後に実行した。
【0448】
８日目に収集した生検（生検番号１～３）は、注入領域の頭側半分からとった。生検番号１は背側の領域から、生検番号２は中央領域から、生検番号３は腹側部分から収集した。２９日目に収集した生検は、注入領域の尾側の半分から同様に収集した。さらに、投与領域の外側からの未処置対照（生検番号４）は、両日に全ての動物の同じ領域から収集した。
【0449】
１５日目および３６日目の両日に、皮膚生検を第２～４群の全ての動物の右皮下注入部位（食塩水部位）から同様に収集した。
【0450】
１５日目に収集した生検（生検番号５～７）は、注入領域の頭側半分からとった。生検番号５は背側の領域から、生検番号６は中央領域から、生検番号７は腹側部分から収集した。３６日目に収集した生検は、注入領域の尾側の半分から同様に収集した。さらに、投与領域の外側からの未処置対照（生検番号８）は、両日に全ての動物の同じ領域から収集した。
【0451】
各動物からの各生検を別々の容器に入れ、リン酸バッファー中性４％ホルムアルデヒドで固定した。
【0452】
結果
試験試料関連の臨床徴候は、動物のいずれでも観察されなかった。
試験試料関連の臨床徴候は、動物のいずれでも観察されなかった。
【0453】
３匹の動物（番号４、第１群、ならびに番号６および７、第２群）では、皮膚は１日目および２日目に触ると温かいようであった。しかし、影響を及ぼされた動物の数は低かったので、これは偶発的な所見とみなされた。
【0454】
全ての群で、注入部位における局所反応を注入日に評価した。他の日には、スコアが得られなかった。
【0455】
１日目（イサツキシマブ）の第２群（０．５ｍＬ／分）で、わずかな紅斑が全ての動物で主に注入部位で注目され、注入の終了から最初の２時間以内に最小から中等度の腫脹（小疱形成）が３匹の動物で観察された。さらに、３匹の動物は注入の終了から最初の１５分以内に最小の出血があった。
【0456】
８日目（０．５ｍＬ／分の食塩水）の第２群で、最小の紅斑が全ての動物で主に注入部位で注目され、注入の終了から最初の２時間以内に最小から中等度の腫脹（小疱形成）が２匹の動物で観察された。さらに、最小の出血が注入の終了後に３匹の動物で観察された。
【0457】
１日目（イサツキシマブ）の第３群（１ｍＬ／分）で、最小からわずかな紅斑が４匹の動物で注入の終了から最初の４時間以内に注入部位で観察され、最小から著しい腫脹（小疱形成）が３匹の動物で見られ、注入の終了から４時間後までにサイズが減少した。最小の出血、および１匹の動物ではわずかな出血が、注入の終了から最初の３０分以内に３匹の動物で観察された。
【0458】
８日目（１ｍＬ／分の食塩水）に第３群で、最小からわずかな紅斑が全ての動物で注入の終了から最初の４時間以内に注入部位で観察され、１匹の動物は投与後に最小から中等度の腫脹（小疱形成）を有し、注入の終了から２時間後までにサイズが減少した。最小の出血、および１匹の動物ではわずかな出血が、注入の終了から最初の１５分以内に全ての動物で観察された。
【0459】
１日目（イサツキシマブ）の第４群（２ｍＬ／分）で、最小からわずかな紅斑（１匹の動物では中等度）が４匹の動物で注入の終了から最初の２時間以内に注入部位で観察され、最高で著しい腫脹（小疱形成）が投与後の動物で見られ、注入の終了から４時間後までにサイズが減少した。２匹の動物は注入の終わりに最小の出血を示した。
【0460】
８日目（２ｍＬ／分の食塩水）に第４群で、最小の（２例ではわずかな）紅斑が全ての動物で注入の終了から最初の３０分以内に主に注入部位で観察され、最高で中等度の腫脹（小疱形成）が投与後の２匹の動物で見られ、注入の終了から１時間後までにサイズが減少した。注入の終わりに２匹の動物で最小の出血が観察された。
【0461】
注入の間に漏出の徴候は観察されなかった。
【0462】
【表29】
【0463】
薬物動態
経時的なイサツキシマブの個々の血漿濃度は、図２４～２７に示す。
経時的なイサツキシマブの個々の血漿濃度は、図２４～２７に示す。
【0464】
血漿レベルデータの非コンパートメント薬物動態学的分析は、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６．３版の薬物動態学ソフトウェアを使用して実行した。
【0465】
【表30】
【0466】
定量化下限（ＬＬＯＱ）未満であった第４群雌ではＳＣ注入の終わりに、第３群雌ではＳＣ注入から１時間後に採取された単一の試料を除いて、イサツキシマブは注入の終わり以降に収集された試験の全ての血漿試料で定量化可能であった。全ての投与前試料中の濃度は、ＬＬＯＱ未満であった。ＳＣおよびＩＶ経路について、プロファイルは脈管外および静脈内投与とそれぞれ一貫していた。全体として、ＰＫパラメータで観察された変動性はＩＶ注入で低く、ＳＣ注入では低いから中等度であった。
【0467】
ミニブタへの３０分間の１動物あたり１８００ｍｇのイサツキシマブの単回ＩＶ注入の後、最大血漿レベルが全ての動物で注入期間の終わりに全て観察された。０．５、１または２ｍＬ／分の流速でのミニブタへの１動物あたり１８０６ｍｇのイサツキシマブの単回ＳＣ注入の後、注入の終わりから９６、１９２および１６８時間後に中央最大血漿レベルがそれぞれ観察された。しかし、個々のＴｍａｘ値は４８～２６４時間の範囲内であって、ＳＣ注入速度との関係を示さなかった。
【0468】
ミニブタへの３０分間の１動物あたり１８００ｍｇのイサツキシマブの単回ＩＶ注入の後、投与後の完全な６７２時間のサンプリング期間にわたる平均ＡＵＣ（ＡＵＣｌａｓｔ）は、３６４，０００時間＊μｇ／ｍＬであった。０．５、１または２ｍＬ／分の流速でのミニブタへの１動物あたり１８０６ｍｇのイサツキシマブの単回ＳＣ注入の後、投与後の完全な６７２時間のサンプリング期間にわたる平均ＡＵＣ（ＡＵＣｌａｓｔ）は、それぞれ３２６，０００、５６５，０００および３６９，０００時間＊μｇ／ｍＬであった。ＡＵＣｌａｓｔ値は各ＳＣ群で全般的に類似しており、曝露に注入速度が影響を及ぼさないことを示唆した。
【0469】
この試験条件の下で、０．５、１または２ｍＬ／分の流速でミニブタへＳＣ注入によって与えられるとき、イサツキシマブの絶対ＳＣ生物学的利用能は、考慮したＡＵＣ間隔の各々で試験された３つの流速で広く類似していた。投与後の完全な６７２時間のサンプリング期間のＡＵＣ（ＡＵＣｌａｓｔ）を使用して計算したとき、生物学的利用能はＡＵＣ区間の増加とともに増加し、０．５、１および２ｍＬ／分の流速で０．８９、１．５５および１．０１のＦ値にそれぞれ到達した。１ｍＬ／分で注入した群では、推定された高いＦ値は、この群で注目されたより高い変動性に関連していた；明らかなより高い曝露を示した２／５の動物の寄与。
【0470】
全体として、０．５～２ｍＬ／分の流速でのＳＣ注入による１動物あたり１８０６ｍｇ（１４０ｍｇ／ｍＬの溶液）の用量で与えられたときのミニブタにおけるイサツキシマブの絶対ＳＣ生物学的利用能は少なくとも８９％であったと結論付けられた。
【0471】
皮膚生検の顕微鏡検査
注射部位皮膚生検の顕微鏡検査で、いかなる皮下群においても処置関連の変化は観察されなかった。顕微鏡所見は主に単核細胞の最小の病巣の浸潤および最小の病巣表皮痂皮であって、皮下投与群の間で所見の発生率および形態に差はなかった。同様に、投与群（同じ注入速度）の中の食塩水（陰性対照）処置注射部位を試験試料処置注射部位と比較した場合、所見は類似しているとみなされた。全ての顕微鏡所見は、Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎミニブタの皮膚における周知の偶発的バックグラウンド変化であるとみなされた。
注射部位皮膚生検の顕微鏡検査で、いかなる皮下群においても処置関連の変化は観察されなかった。顕微鏡所見は主に単核細胞の最小の病巣の浸潤および最小の病巣表皮痂皮であって、皮下投与群の間で所見の発生率および形態に差はなかった。同様に、投与群（同じ注入速度）の中の食塩水（陰性対照）処置注射部位を試験試料処置注射部位と比較した場合、所見は類似しているとみなされた。全ての顕微鏡所見は、Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎミニブタの皮膚における周知の偶発的バックグラウンド変化であるとみなされた。
【0472】
考察
イサツキシマブは、１動物あたり１８００ｍｇの投与量および３ｍＬ／分の流速での静脈内注入（２０ｍｇ／ｍＬの溶液として）によって、または１動物あたり１８０６ｍｇの投与量および０．５、１または２ｍＬ／分の流速の皮下注入として（実施例５の製剤Ｆ４の１４０ｍｇ／ｍＬの溶液として）与えた場合、雌Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎミニブタに与えたとき、臨床的および組織病理学的に非常によく許容された。
イサツキシマブは、１動物あたり１８００ｍｇの投与量および３ｍＬ／分の流速での静脈内注入（２０ｍｇ／ｍＬの溶液として）によって、または１動物あたり１８０６ｍｇの投与量および０．５、１または２ｍＬ／分の流速の皮下注入として（実施例５の製剤Ｆ４の１４０ｍｇ／ｍＬの溶液として）与えた場合、雌Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎミニブタに与えたとき、臨床的および組織病理学的に非常によく許容された。
【0473】
全ての群の皮下注射部位における局所反応は、注入日にその部位で観察されただけだった。
【0474】
紅斑および出血の発生率および重症度スコアは、試験した３つの皮下流速（０．５、１および２ｍＬ／分）の間で同等であり、イサツキシマブおよび食塩水陰性対照で類似していた。しかし、注入部位での腫脹（小疱形成）は、０．５ｍＬ／分と比較して１ｍＬ／分および２ｍＬ／分で注入されたイサツキシマブでより鮮明であった。これは、おそらく単一の部位に注射された大きな量に関係した物理的現象であって、重症度は注入部位からの流体の一定の除去速度の注入時間に反比例していた。さらに、腫脹は食塩水の注入の後よりイサツキシマブの注入の後に顕著であった。食塩水の注入の後の腫脹は、全ての３つの流速で同等だった。
【0475】
注射部位皮膚生検の顕微鏡検査で、いかなる皮下群においても処置関連の変化は観察されなかった。
【0476】
ミニブタへの３０分間の１動物あたり１８００ｍｇのイサツキシマブの単回ＩＶ注入の後、最大血漿レベルが全ての動物で注入期間の終わりに全て観察された。０．５、１または２ｍＬ／分の流速でのミニブタへの１動物あたり１８０６ｍｇのイサツキシマブの単回ＳＣ注入の後、注入の終わりから９６、１９２および１６８時間後に中央最大血漿レベルがそれぞれ観察された。しかし、個々のＴｍａｘ値は４８～２６４時間の範囲内であって、ＳＣ注入速度との関係を示さなかった。
【0477】
ミニブタへの３０分間の１動物あたり１８００ｍｇのイサツキシマブの単回ＩＶ注入の後、投与後の完全な６７２時間のサンプリング期間にわたる平均ＡＵＣ（ＡＵＣｌａｓｔ）は、３６４，０００時間＊μｇ／ｍＬであった。０．５、１または２ｍＬ／分の流速でのミニブタへの１動物あたり１８０６ｍｇのイサツキシマブの単回ＳＣ注入の後、投与後の完全な６７２時間のサンプリング期間にわたる平均ＡＵＣ（ＡＵＣｌａｓｔ）は、それぞれ３２６，０００、５６５，０００および３６９，０００時間＊μｇ／ｍＬであった。ＡＵＣｌａｓｔ値は各ＳＣ群で全般的に類似しており、曝露に注入速度が影響を及ぼさないことを示唆した。
【0478】
この試験条件の下で、０．５、１または２ｍＬ／分の流速でミニブタへＳＣ注入によって与えられるとき、実施例４のＦ４で製剤化されたイサツキシマブの絶対ＳＣ生物学的利用能は、考慮したＡＵＣ区間の各々で試験された３つの流速で広く類似していた。投与後の完全な６７２時間のサンプリング期間のＡＵＣ（ＡＵＣｌａｓｔ）を使用して計算したとき、生物学的利用能はＡＵＣ区間の増加とともに増加し、０．５、１および２ｍＬ／分の流速で０．８９、１．５５および１．０１のＦ値にそれぞれ到達した。１ｍＬ／分で注入した群では、推定された高いＦ値は、この群で注目されたより高い変動性に関連していた；明らかなより高い曝露を示した２／５の動物の寄与。
【実施例7】
【0479】
ヒトにおける皮下イサツキシマブのフェーズ１ｂ研究
この実施例は、再発した／難治性の多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）を有する患者における、ポマリドミドおよびデキサメタゾンと併用した皮下および静脈内のイサツキシマブの薬物動態、安全性および効力を調査するための多施設非盲検フェーズ１ｂ研究を記載する。
この実施例は、再発した／難治性の多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）を有する患者における、ポマリドミドおよびデキサメタゾンと併用した皮下および静脈内のイサツキシマブの薬物動態、安全性および効力を調査するための多施設非盲検フェーズ１ｂ研究を記載する。
【0480】
本研究は、イサツキシマブのＳＣ投与を初めて調査するように設計されていた。さらに、ＳＣ製剤は、ＩＶ投与のために使用される製剤と同じでなかった。ポマリドミドおよびデキサメタゾンと併用されるイサツキシマブＳＣは、上で指摘した以前の研究におけるのと類似の患者集団で投与された。イサツキシマブＳＣに対する安全性およびＰＫの調査を可能にするために、この研究はイサツキシマブＩＶ投与を有するコホートも含んでいた。
【0481】
この研究のプライマリーエンドポイントは、（ｉ）静脈内投与された（ＩＶ）イサツキシマブに対する注入ポンプを使用して皮下投与された（ＳＣ）イサツキシマブの安全性および許容度（局所注射部位の許容度を含む）を評価すること；ならびに（ｉｉ）ポマリドミドおよびデキサメタゾンと併用してＳＣおよびＩＶ投与されるときのイサツキシマブの薬物動態を評価することである。この研究の二次エンドポイントは、（ｉ）イサツキシマブＳＣおよびＩＶの絶対生物学的利用能の推定；（ｉｉ）ＳＣ投与対ＩＶ投与の後の骨髄吸引液からの形質細胞中のイサツキシマブのＣＤ３８受容体占有率（ＲＯ）を測定すること；ならびに（ｉｉｉ）イサツキシマブＳＣ／ＩＶ投与の効力を評価することを含んでいた。
【0482】
本研究は、５コホートの協力者を含んでいた。患者は、コホート１ａ（ＳＣ １０００ｍｇ投与量）または１ｂ（ＩＶ）に無作為化された（２：１の無作為化比）。コホート１ａでのイサツキシマブＳＣの安全性、ＰＫおよびＲＯデータの評価の後、さらなる協力者がコホート２ａまたは２ｂに無作為化され（２：１の無作為化比）、イサツキシマブＳＣのより高い投与量はコホート２ａ（１４００ｍｇ投与量）で、コホート２ｂでは同じＩＶ投与量であった。コホート２ａおよび２ｂの全ての患者が処置のサイクル１を完了すると、イサツキシマブＳＣおよびＩＶの投与の後の安全性、ＰＫおよびＲＯデータの最終レビューを行った。推奨されたフェーズ２投与量（ＲＰ２Ｄ）レベルの確認の後、さらなる２２人の患者をコホート２ｃに動員し、この投与量レベルでイサツキシマブＳＣを投与した。表３１は、コホート別の処置をさらに詳細に記載する。
【0483】
【表31】
【0484】
ポマリドミドおよびデキサメタゾンと併用して、イサツキシマブを週１回４週間（サイクル１）、ならびに各以降のサイクルの１日目および１５日目に投与した。各サイクルは、期間が２８日間であった。全ての研究協力者は、疾患進行、許容されない有害反応または中止の他の理由まで処置を継続した。
【0485】
コホート１ａ、２ａおよび２ｃは皮下（ＳＣ）注入により、１４０ｍｇ／ｍＬのイサツキシマブ、９ｍＭのヒスチジン、１１０ｍＭのアルギニン一塩酸塩、２（ｗ／ｖ）％スクロースおよび０．４（ｗ／ｖ）％ポロキサマー１８８を含むイサツキシマブの製剤ｐＨ６．２を受けた。コホート１ａ、２ａおよび２ｃは、２８日サイクルごとに１日目から２１日目に４ｍｇのポマリドミドを経口的に（ｐ．ｏ．）；ならびに２８日サイクルごとに１、８、１５および２２日目に４ｍｇのデキサメタゾンを経口的にさらに受けた。
【0486】
コホート１ｂおよび２ｂは、２０ｍｇ／ｍＬのイサツキシマブ、２０ｍＭのヒスチジン、１０（ｗ／ｖ）％スクロースおよび０．０２（ｗ／ｖ）％ポリソルベート８０を含むイサツキシマブの異なる製剤ｐＨ６．０を静脈内（ＩＶ）注入によって受けた。コホート１ｂおよび２ｂは、２８日サイクルごとに１日目から２１日目に４ｍｇのポマリドミドを経口的に（ｐ．ｏ．）；ならびに２８日サイクルごとに１、８、１５および２２日目に４ｍｇのデキサメタゾンを経口的にさらに受けた。
【0487】
コホート１ａおよびコホート２ａのサイクル１（最初の４週間）からの安全性、ＰＫおよびＲＯデータは、コホート２ａまたは２ｃに進む前にそれぞれレビューされた。
【0488】
コホート１（ａ／ｂ）および２（ａ／ｂ）で収集される安全性、ＰＫおよびＲＯデータのレビューは、最適なＳＣイサツキシマブ投与量ＲＰ２Ｄの選択を裏付けるために使用された。
【0489】
８０％ＳＣ生物学的利用能を仮定しても、イサツキシマブ濃度（２８日目のトラフ血漿濃度［Ｃｔｒｏｕｇｈ］）が、クリニックで安全であることが示された、１０ｍｇ／ｋｇでのＩＶ投与および２０ｍｇ／ｋｇよりずっと低いＩＶの後に観察される２８日目の濃度に類似した範囲内にあることを実証したＰＫモデル化およびシミュレーションに基づいて、初回投与量として１０００ｍｇのイサツキシマブ投与量が選択された。１０００ｍｇより低い投与量は、イサツキシマブのＰＫ非線形性のために初回投与量として考えられなかった。
【0490】
ＳＣイサツキシマブの１４００ｍｇ投与量の選択は、ＩＶデータ（ｎ＝１２７）で構築された集団ＰＫモデルに基づく。このモデルは、絶対生物学的利用能２：５０％を仮定して、ＱＷｘ４／Ｑ２Ｗとして投与される１４００ｍｇのＳＣイサツキシマブが、Ｃｔｒｏｕｇｈを１０ｍｇ／ｋｇのＩＶ ＱＷｘ４／Ｑ２Ｗの後に到達するレベルより上に維持することを示した。ＰＫ／ＰＤ分析は、４週後のＣｔｒｏｕｇｈが応答（客観的応答率、ＩＶ投与）の有意な予測因子であることを実証した。
【0491】
患者選定基準は、以下を含む：
標準の判定基準に基づいて多発性骨髄腫（ＭＭ）と以前に診断され、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＩＭＷＧ）判定基準により応答の後にＭＭが再発したので処置を目下必要とする患者。
標準の判定基準に基づいて多発性骨髄腫（ＭＭ）と以前に診断され、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＩＭＷＧ）判定基準により応答の後にＭＭが再発したので処置を目下必要とする患者。
【0492】
レナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤を含む少なくとも２つの以前の療法を受け、最後の療法中にまたは最後の療法の完了後に疾患進行を示していた患者；ならびに
以下の少なくとも１つとして規定される測定可能な疾患を有する患者：
・≧０．５ｇ／ｄＬ（≧５ｇ／Ｌ）の血清Ｍタンパク質；
・≧２００ｍｇ／２４時間の尿Ｍタンパク質；および
・血清遊離軽鎖（ＦＬＣ）アッセイ：ＦＬＣアッセイ≧１０ｍｇ／ｄＬ（≧１００ｍｇ／Ｌ）および異常な血清ＦＬＣ比（＜０．２６または＞１．６５）が含まれた。
以下の少なくとも１つとして規定される測定可能な疾患を有する患者：
・≧０．５ｇ／ｄＬ（≧５ｇ／Ｌ）の血清Ｍタンパク質；
・≧２００ｍｇ／２４時間の尿Ｍタンパク質；および
・血清遊離軽鎖（ＦＬＣ）アッセイ：ＦＬＣアッセイ≧１０ｍｇ／ｄＬ（≧１００ｍｇ／Ｌ）および異常な血清ＦＬＣ比（＜０．２６または＞１．６５）が含まれた。
【0493】
以下のバイオマーカー分析のために骨髄および血液試料を収集した：
・イサツキシマブのＣＤ３８受容体占有率を骨髄吸引液からの形質細胞で測定し、ＰＫおよび臨床応答のパラメータと相関させる。スクリーニング時およびサイクル２の１日目（投与前）に骨髄試料を収集した。ＲＰ２ＤイサツキシマブＳＣ投与量が選択されると（コホート１ａ／ｂおよびコホート２ａ／ｂだけ）、この試料収集は停止された。
・骨髄吸引液において次世代シークエンシングによって最小の残留疾患（ＭＲＤ）を調査し、臨床応答のパラメータと相関させた。
骨髄試料は、全ての協力者についてスクリーニング時に、および完全応答（ＣＲ）または非常に優れた部分的応答（ＶＧＰＲ）の最大確定応答の時に収集した。スクリーニング時の試料は、ＶＧＰＲ以上に到達する協力者のために分析するだけであった。
・イサツキシマブ干渉を除くアッセイを使用して、免疫電気泳動および免疫固定アッセイにおけるＭタンパク質調査に対する潜在的イサツキシマブ干渉を血清試料で調査した。
・イサツキシマブのＣＤ３８受容体占有率を骨髄吸引液からの形質細胞で測定し、ＰＫおよび臨床応答のパラメータと相関させる。スクリーニング時およびサイクル２の１日目（投与前）に骨髄試料を収集した。ＲＰ２ＤイサツキシマブＳＣ投与量が選択されると（コホート１ａ／ｂおよびコホート２ａ／ｂだけ）、この試料収集は停止された。
・骨髄吸引液において次世代シークエンシングによって最小の残留疾患（ＭＲＤ）を調査し、臨床応答のパラメータと相関させた。
骨髄試料は、全ての協力者についてスクリーニング時に、および完全応答（ＣＲ）または非常に優れた部分的応答（ＶＧＰＲ）の最大確定応答の時に収集した。スクリーニング時の試料は、ＶＧＰＲ以上に到達する協力者のために分析するだけであった。
・イサツキシマブ干渉を除くアッセイを使用して、免疫電気泳動および免疫固定アッセイにおけるＭタンパク質調査に対する潜在的イサツキシマブ干渉を血清試料で調査した。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図7A】
【図7B】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【配列表】
【国際調査報告】