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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-02-08
(54)【発明の名称】眼科用医薬組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/53 20060101AFI20230201BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20230201BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20230201BHJP
A61K 47/44 20170101ALI20230201BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20230201BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20230201BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20230201BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20230201BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20230201BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20230201BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20230201BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230201BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20230201BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20230201BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20230201BHJP
A61J 1/05 20060101ALI20230201BHJP
【ＦＩ】
A61K31/53
A61P27/02
A61K47/14
A61K47/44
A61K47/10
A61K47/32
A61K47/26
A61K47/02
A61K47/12
A61K47/36
A61K47/38
A61P43/00 111
A61K47/22
A61K47/18
A61K9/08
A61J1/05 311
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022533510
(86)(22)【出願日】2020-12-04
(85)【翻訳文提出日】2022-08-01
(86)【国際出願番号】 US2020063218
(87)【国際公開番号】W WO2021113580
(87)【国際公開日】2021-06-10
(31)【優先権主張番号】62/944,074
(32)【優先日】2019-12-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/077,196
(32)【優先日】2020-09-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】313006588
【氏名又は名称】バンダ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＶＡＮＤＡ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(72)【発明者】
【氏名】コトレカ，ウダヤ
(72)【発明者】
【氏名】パドケ，ディーパク
【テーマコード（参考）】
4C047
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C047AA05
4C047BB01
4C047BB14
4C047CC04
4C047DD03
4C076AA11
4C076BB24
4C076CC10
4C076DD22Z
4C076DD23D
4C076DD24S
4C076DD26Z
4C076DD37E
4C076DD38D
4C076DD38E
4C076DD41Z
4C076DD43S
4C076DD45E
4C076DD49S
4C076DD59S
4C076EE06G
4C076EE09G
4C076EE16E
4C076EE16G
4C076EE23E
4C076EE30G
4C076EE32G
4C076EE38D
4C076FF14
4C076FF15
4C076FF17
4C076FF51
4C076FF61
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC64
4C086GA13
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA17
4C086MA58
4C086NA03
4C086ZA33
4C086ZC02
(57)【要約】
本発明は、式Ｉ
の化合物の眼科用医薬組成物を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
(ａ)眼疾患または状態の処置に有効な濃度の、式Ｉ【化1】
(ｂ)水、
(ｃ)可溶化剤、
(ｄ)共溶媒および
(ｅ)抗酸化系
を含む、眼科用医薬組成物。
【請求項2】
該組成物が式Ｉの化合物を含む、請求項１の眼科用医薬組成物。
【請求項3】
該組成物が式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩を含む、請求項１の眼科用医薬組成物。
【請求項4】
可溶化剤が界面活性剤である、請求項１の眼科用医薬組成物。
【請求項5】
可溶化剤が非イオン性界面活性剤である、請求項４の眼科医薬用組成物。
【請求項6】
可溶化剤がポリオキシエチレン脂肪エステル、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシルステアレート、ポリオキシルヒドロキシステアレート、ポロキサマー、ポビドンまたはそれらの組み合わせである、請求項１の眼科用医薬組成物。
【請求項7】
可溶化剤がポリ(オキシエチレン)ソルビタンモノオレアート、ポリ(オキシエチレン)ソルビタンモノステアレート、ポリ(オキシエチレン)ソルビタンモノパルミテート、ポリ(オキシエチレン)ソルビタンモノラウレート、ポリ(オキシエチレン)ソルビタントリオレアート、ポリ(オキシエチレン)ソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油３５(すなわち、ポリオキシル３５ヒマシ油)、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン(１６０)ポリオキシプロピレン(３０)グリコール、ポリオキシエチレン(４２)ポリオキシプロピレン(６７)グリコール、ポリオキシエチレン(５４)ポリオキシプロピレン(３９)グリコール、ポリオキシエチレン(１９６)ポリオキシプロピレン(６７)グリコール、ポリオキシエチレン(２０)ポリオキシプロピレン(２０)グリコール、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート、ポビドンＫ３０、ポビドンＫ９０、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１８８またはそれらの組み合わせである、請求項１の眼科用医薬組成物。
【請求項8】
可溶化剤がポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ステアレートまたはそれらの組み合わせである、請求項７の眼科用医薬組成物。
【請求項9】
可溶化剤がポリオキシル３５ヒマシ油である、請求項８の眼科用医薬組成物。
【請求項10】
可溶化剤がポリオキシル４０ステアレートである、請求項８の眼科用医薬組成物。
【請求項11】
共溶媒が水可溶性有機溶媒である、請求項１の眼科用医薬組成物。
【請求項12】
共溶媒がプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、エタノールまたはベンジルアルコールの１以上である、請求項１の眼科用医薬組成物。
【請求項13】
ポリエチレングリコールがＰＥＧ－４００、ＰＥＧ－３００、ＰＥＧ－４０００またはＰＥＧ－８０００の１以上である、請求項１２の眼科用医薬組成物。
【請求項14】
共溶媒がプロピレングリコールまたはＰＥＧ－４００の１以上である、請求項１の眼科用医薬組成物。
【請求項15】
共溶媒がプロピレングリコールである、請求項１４の眼科用医薬組成物。
【請求項16】
共溶媒がＰＥＧ－４００である、請求項１４の眼科用医薬組成物。
【請求項17】
抗酸化系が亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムまたはその水和物、亜硫酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)またはその塩、クエン酸またはその塩またはアスコルボトル酸またはその塩の１以上を含む、請求項１の眼科用医薬組成物。
【請求項18】
抗酸化系がＥＤＴＡを含む、請求項１７の眼科用医薬組成物。
【請求項19】
抗酸化系がチオ硫酸ナトリウム五水和物を含む、請求項１７の眼科用医薬組成物。
【請求項20】
抗酸化系がパルミチン酸アスコルビルを含む、請求項１７の眼科用医薬組成物。
【請求項21】
抗酸化系がパルミチン酸アスコルビルおよびＥＤＴＡ二ナトリウム塩またはその水和物を含む、請求項１７の眼科用医薬組成物。
【請求項22】
抗酸化系がチオ硫酸ナトリウム五水和物およびＥＤＴＡ二ナトリウム塩またはその水和物を含む、請求項１７の眼科用医薬組成物。
【請求項23】
等張化剤をさらに含む、請求項１の眼科用医薬組成物。
【請求項24】
等張化剤が塩化ナトリウム、塩化カリウム、デキストロース、マンニトールまたはグリセリンである、請求項２３の眼科用組成物。
【請求項25】
等張化剤が塩化ナトリウムである、請求項２４の眼科用医薬組成物。
【請求項26】
増粘剤をさらに含む、請求項１の眼科用医薬組成物。
【請求項27】
増粘剤がヒドロキシエチルセルロース(ＨＥＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)(５cps、４０００cps、１５０００cps)；ヒプロメロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース(ＣＭＣ)ナトリウム(すなわち、ナトリウムＣＭＣ)、ポリビニルアルコール(ＰＶＡ)、ポリビニルピロリジオン(ＰＶＰ；またはポビドン)、ポビドンＫ３０、ポビドンＫ９０、カルボマー９４０、カルボマー９７４Ｐ、カルボマー９８０、ポビドンＫ３０、ポビドンＫ９０、ゲランガムまたはキサンタンガムである、請求項２６の眼科用医薬組成物。
【請求項28】
増粘剤がカルボキシメチルセルロース(ＣＭＣ)ナトリウムである、請求項２７の眼科用医薬組成物。
【請求項29】
緩衝剤をさらに含む、請求項１の眼科用医薬組成物。
【請求項30】
緩衝剤がリン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液またはホウ酸緩衝液である、請求項２９の眼科用医薬組成物。
【請求項31】
緩衝剤がリン酸緩衝液である、請求項３０の眼科用医薬組成物。
【請求項32】
リン酸緩衝液がリン酸二水素ナトリウムおよびリン酸二ナトリウムを含む、請求項３１の眼科用医薬組成物。
【請求項33】
該組成物が４.０～８.０の範囲のｐＨを有する、請求項１～３２の何れかの眼科用医薬組成物。
【請求項34】
該組成物が６.５～７.５の範囲のｐＨを有する、請求項３３の眼科用医薬組成物。
【請求項35】
該組成物が２００～６００(mOsm／kg)の範囲の浸透圧を有する、請求項１～３２の何れかの眼科用医薬組成物。
【請求項36】
該組成物が２５０～３５０(mOsm／kg)の範囲の浸透圧を有する、請求項３５の眼科用医薬組成物。
【請求項37】
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩が、式Ｉの化合物基準で０.００５～０.１％(ｗ／ｖ)の濃度で存在する、請求項１～３２の何れかの眼科用医薬組成物。
【請求項38】
抗酸化系が０.０１～０.６％(ｗ／ｖ)の濃度で存在する請求項１～３２の何れかの眼科用医薬組成物。
【請求項39】
該組成物が、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物に対して、０.２％以下(ＨＰＬＣによる)の何らかの単一不純物を含む、請求項１～３２の何れかの眼科用医薬組成物。
【請求項40】
該組成物が密閉コンテナで該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物に対して、０.２％以下(ＨＰＬＣによる)の何らかの単一不純物を含む、請求項３９の眼科用医薬組成物。
【請求項41】
密閉コンテナで保存が約２０～７５℃の範囲の温度である、請求項４０の眼科用医薬組成物。
【請求項42】
密閉コンテナで保存が約２５～８０％の相対湿度を有する雰囲気である、請求項４０または請求項４１の眼科用医薬組成物。
【請求項43】
密閉コンテナで保存が２５℃の温度で６０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で７５％の相対湿度を有する雰囲気；または２５℃の温度で４０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で２５％の相対湿度を有する雰囲気である、請求項４０または４１の何れかの眼科用医薬組成物。
【請求項44】
密閉コンテナが蓋つきガラスバイアルである、請求項４３の眼科用医薬組成物。
【請求項45】
密閉コンテナが蓋つきＬＤＰＥボトルである、請求項４３の眼科用医薬組成物。
【請求項46】
該組成物が密閉コンテナで少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物に対して、０.５％以下、好ましくは０.２％以下(ＨＰＬＣによる)の式II【化2】
【請求項47】
該組成物が密閉コンテナで該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物に対して、０.５％以下、好ましくは０.２％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む、請求項４６の眼科用医薬組成物。
【請求項48】
密閉コンテナで保存が約２０～７５℃の範囲の温度である、請求項４７の眼科用医薬組成物。
【請求項49】
密閉コンテナで保存が約２５～８０％の相対湿度を有する雰囲気である、請求項４７または請求項４８の眼科用医薬組成物。
【請求項50】
密閉コンテナで保存が２５℃の温度で６０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で７５％の相対湿度を有する雰囲気；または２５℃の温度で４０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で２５％の相対湿度を有する雰囲気である、請求項４７または請求項４８の眼科用医薬組成物。
【請求項51】
密閉コンテナが蓋つきガラスバイアルである、請求項５０の眼科用医薬組成物。
【請求項52】
密閉コンテナが蓋つきＬＤＰＥボトルである、請求項５０の眼科用医薬組成物。
【請求項53】
該組成物が密閉コンテナで少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物に対して、２.０％以下、好ましくは１.０％以下(ＨＰＬＣによる)の総不純物を含む、請求項１～３２の何れかの眼科用医薬組成物。
【請求項54】
該組成物が密閉コンテナで該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物に対して、２.０％以下、好ましくは１.０％以下(ＨＰＬＣによる)の総不純物を含む、請求項５３の眼科用医薬組成物。
【請求項55】
密閉コンテナで保存が約２０～７５℃の範囲の温度である、請求項５４の眼科用医薬組成物。
【請求項56】
密閉コンテナで保存が約２５～８０％の相対湿度を有する雰囲気である、請求項５４または請求項５５の眼科用医薬組成物。
【請求項57】
密閉コンテナで保存が２５℃の温度で６０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で７５％の相対湿度を有する雰囲気；または２５℃の温度で４０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で２５％の相対湿度を有する雰囲気である、請求項５４または５５の何れかの眼科用医薬組成物。
【請求項58】
密閉コンテナが蓋つきガラスバイアルである、請求項５７の眼科用医薬組成物。
【請求項59】
密閉コンテナが蓋つきＬＤＰＥボトルである、請求項５７の眼科用医薬組成物。
【請求項60】
密閉コンテナで少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前までで保存後、式Ｉ：【化3】
【化4】
【請求項61】
該組成物が、該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで密閉コンテナで保存後、式Ｉの化合物の量に対して０.５％以下、好ましくは０.２％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む、請求項６０の眼科用医薬組成物。
【請求項62】
密閉コンテナで保存が約２０～７５℃の範囲の温度である、請求項６１の眼科用医薬組成物。
【請求項63】
密閉コンテナで保存が約２５～８０％の相対湿度を有する雰囲気である、請求項６１または請求項６２の眼科用医薬組成物。
【請求項64】
密閉コンテナで保存が２５℃の温度で６０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で７５％の相対湿度を有する雰囲気；または２５℃の温度で４０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で２５％の相対湿度を有する雰囲気である、請求項６１または６２の何れかの眼科用医薬組成物。
【請求項65】
密閉コンテナが蓋つきガラスバイアルである、請求項６４の眼科用医薬組成物。
【請求項66】
密閉コンテナが蓋つきＬＤＰＥボトルである、請求項６４の眼科用医薬組成物。
【請求項67】
式Ｉ：【化5】
【化6】
【請求項68】
密閉コンテナにおける該組成物の保存が該組成物の商業的に許容される有効期限日前までである、請求項６７の眼科用医薬組成物。
【請求項69】
密閉コンテナにおける該組成物の保存が約２０～７５℃の範囲の温度である、請求項６７または請求項６８の眼科用医薬組成物。
【請求項70】
密閉コンテナにおける該組成物の保存が約２５～８０％の相対湿度を有する雰囲気である、請求項６７または請求項６８の眼科用医薬組成物。
【請求項71】
密閉コンテナで保存が２５℃の温度で６０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で７５％の相対湿度を有する雰囲気；または２５℃の温度で４０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で２５％の相対湿度を有する雰囲気である、請求項６７または請求項６８の眼科用医薬組成物。
【請求項72】
密閉コンテナが蓋つきガラスバイアルである、請求項７１の眼科用医薬組成物。
【請求項73】
密閉コンテナが蓋つきＬＤＰＥボトルである、請求項７１の眼科用医薬組成物。
【請求項74】
式Ｉ：【化7】
【化8】
【請求項75】
密閉コンテナにおける該組成物の保存が該組成物の商業的に許容される有効期限日前までである、請求項７４の眼科用医薬組成物。
【請求項76】
密閉コンテナにおける該組成物の保存が約２０～７５℃の範囲の温度である、請求項７４または請求項７５の眼科用医薬組成物。
【請求項77】
密閉コンテナにおける該組成物の保存が約２５～８０％の相対湿度を有する雰囲気である、請求項７４または請求項７５の眼科用医薬組成物。
【請求項78】
密閉コンテナで保存が２５℃の温度で６０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で７５％の相対湿度を有する雰囲気；または２５℃の温度で４０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で２５％の相対湿度を有する雰囲気である、請求項７４または請求項７５の眼科用医薬組成物。
【請求項79】
密閉コンテナが蓋つきガラスバイアルである、請求項７８の眼科用医薬組成物。
【請求項80】
密閉コンテナが蓋つきＬＤＰＥボトルである、請求項７８の眼科用医薬組成物。
【請求項81】
ＨＰＬＣによるものがＨＰＬＣ面積％によるものである、請求項６０、６７または７４の何れかの眼科用医薬組成物。
【請求項82】
ＨＰＬＣによるものがＨＰＬＣ重量％によるものである、請求項６０、６７または７４の何れかの眼科用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１２月５日出願の米国仮出願６２／９４４,０７４および２０２０年９月１１日出願の米国仮出願６３／０７７,１９６に基づく優先権を主張する。これら出願の何れの開示も、引用により全体として本明細書に包含させる。
本出願は、２０１９年１２月５日出願の米国仮出願６２／９４４,０７４および２０２０年９月１１日出願の米国仮出願６３／０７７,１９６に基づく優先権を主張する。これら出願の何れの開示も、引用により全体として本明細書に包含させる。
【0002】
技術分野
本発明は、眼科用医薬組成物に関する。
本発明は、眼科用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0003】
背景
化合物Ｎ２－メチル－Ｎ４－フェニル－６－(２,２,３,３－テトラフルオロプロポキシ)－１,３,５－トリアジン－２,４－ジアミン(式Ｉの化合物)は嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(ＣＦＴＲ)のアクティベーターであり、例えば、ＷＯ２０１７１１２９５１に記載されている。また、マウスにおける涙液量の増加のために式Ｉの化合物の眼投与を記載するS. Lee, et al., J. Med. Chem. 2017; 60, 3, 1210-1218も参照のこと。ＷＯ２０１７１１２９５１はまたＣＦＴＲアクティベーターの投与を、ドライアイ障害処置に有用として記載する。
化合物Ｎ２－メチル－Ｎ４－フェニル－６－(２,２,３,３－テトラフルオロプロポキシ)－１,３,５－トリアジン－２,４－ジアミン(式Ｉの化合物)は嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(ＣＦＴＲ)のアクティベーターであり、例えば、ＷＯ２０１７１１２９５１に記載されている。また、マウスにおける涙液量の増加のために式Ｉの化合物の眼投与を記載するS. Lee, et al., J. Med. Chem. 2017; 60, 3, 1210-1218も参照のこと。ＷＯ２０１７１１２９５１はまたＣＦＴＲアクティベーターの投与を、ドライアイ障害処置に有用として記載する。
【化1】
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
ドライアイ障害を含む眼疾患または障害の非全身処置のために、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子を活性化する薬物の適当な製剤の必要性がある。特に、眼投与に適する式Ｉの化合物およびその酸付加塩の保存安定性眼科用医薬組成物の必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【0005】
概要
本発明は、その薬学的に許容される酸付加塩の保存安定性眼科用医薬組成物を提供する。
本発明は、その薬学的に許容される酸付加塩の保存安定性眼科用医薬組成物を提供する。
【0006】
ある態様において、本発明は、眼科用医薬組成物であって、
(ａ)該組成物中に眼疾患または状態の処置に有効な濃度の、式Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
(ｂ)水、
(ｃ)可溶化剤、
(ｄ)共溶媒および
(ｅ)抗酸化系
を含む、医薬組成物を提供する。
(ａ)該組成物中に眼疾患または状態の処置に有効な濃度の、式Ｉ
【化2】
(ｂ)水、
(ｃ)可溶化剤、
(ｄ)共溶媒および
(ｅ)抗酸化系
を含む、医薬組成物を提供する。
【0007】
他の態様において、本発明は、密閉コンテナで少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前までで保存後、式Ｉ：
の化合物および式Ｉの化合物に対する相対量で０.５％以下、好ましくは０.２％以下(ＨＰＬＣによる)の式II
の化合物を含む、水性眼科用組成物を提供する。
【化3】
【化4】
【0008】
他の態様において、本発明は、式Ｉ：
の化合物および抗酸化系を含む水性眼科用組成物であって、ここで、該組成物に存在する式II
の化合物の量は、密閉コンテナで少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで該組成物の保存後、ＨＰＬＣにより定量して２００％を超えて増加しない、組成物を提供する。
【化5】
【化6】
【0009】
さらに他の態様において、本発明は、式Ｉ：
の化合物および抗酸化系を含む水性眼科用組成物であって、ここで、該抗酸化系は、該組成物を密閉コンテナで少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物の量に対して、該組成物に存在する式II
の化合物の量を０.５％以下、好ましくは０.２％以下(ＨＰＬＣによる)に維持するのに十分な量で存在する、組成物を提供する。
【化7】
【化8】
【発明を実施するための形態】
【0010】
説明的実施態様の記載
本発明は、本開示の一部を形成する次の詳細な記載を参照して、理解され得る。本発明はここに記載するおよび／または示す特定の方法、条件またはパラメータに限定されず、ここで使用する用語は、例として特定の実施態様を記載する目的のみであり、本願発明を限定する事は意図されない。
本発明は、本開示の一部を形成する次の詳細な記載を参照して、理解され得る。本発明はここに記載するおよび／または示す特定の方法、条件またはパラメータに限定されず、ここで使用する用語は、例として特定の実施態様を記載する目的のみであり、本願発明を限定する事は意図されない。
【0011】
本出願に関連して使用する科学的および技術的用語は、ここで特に定義しない限り、当業者に共通して理解される意味を有する。
【0012】
式Ｉの化合物は、高度に親油性の化合物であり、難水溶性である(水中＜０.０１mg／mL)。
【0013】
眼投与のための式Ｉの化合物の開発に際し、予期されない分解不純物、Ｎ２－フェニル－６－(２,２,３,３－テトラフルオロプロポキシ)－１,３,５－トリアジン－２,４－ジアミン(式IIの化合物)が産生される：
【化9】
【0014】
驚くべきことに、式IIの化合物は、式Ｉの化合物の強制分解試験中には形成されない。その代わり、式IIの化合物は、保存中に形成される。式IIの化合物の形成は、ここに記載する新規眼科用液剤組成物において、ここに記載するとおり「抗酸化系」の包含により、遅延および／または排除される。
【0015】
ある態様において、本発明は、式Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含む、眼科用医薬組成物を提供する。ある実施態様において、眼科用医薬組成物は、式Ｉの化合物を含む。他の実施態様において、眼科用医薬組成物は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩を含む。
【化10】
【0016】
ここで使用する式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、式Ｉの化合物の酸付加塩をいう。薬学的に許容される酸付加塩は、当業者に知られる。式Ｉの化合物のこのような塩の例は、ＷＯ２０１７１１２９５１に記載される。
【0017】
ある態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩は、該組成物中に、眼疾患または状態を処置するのに有効な濃度で存在する。ここで使用する用語「眼疾患または状態」は、眼のあらゆる疾患または状態をいう。
【0018】
本発明の組成物は、眼疾患または状態の処置に有効な濃度で式Ｉの化合物を含む。この点で有効な式Ｉの化合物の濃度は、対象の特徴および状態ならびに眼疾患または状態により変わる。
【0019】
ある実施態様において、眼疾患または状態はドライアイ障害である。「ドライアイ障害」(または「ドライアイ」)は、眼表面の炎症に至る涙液量減少および涙液高浸透圧の共通の特性を有する、障害の混成群をいう。ドライアイの症状は、眼不快感および視力障害を含む。眼不快感は、眼のチカチカする、キリキリする、ヒリヒリする感覚；眼の中または周囲の糸を引く粘液；および眼の充血を含み得る。視力障害は、光への感受性；コンタクトレンズ装着困難；および夜間の運転困難を含み得る。ドライアイの徴候は、角膜上皮性細胞の損傷を含む。ある実施態様において、ドライアイ障害は、シェーグレン症候群である。
【0020】
ある実施態様において、眼疾患または状態は、アレルギー性結膜炎である。
【0021】
ある実施態様において、本発明の組成物における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の濃度は、式Ｉの化合物基準で約０.５％(ｗ／ｖ)～約０.００５％(ｗ／ｖ)である。
【0022】
他の実施態様において、本発明の組成物における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の濃度は、式Ｉの化合物基準で約０.２％(ｗ／ｖ)～約０.０１％(ｗ／ｖ)である。
【0023】
他の実施態様において、本発明の組成物における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の濃度は、式Ｉの化合物基準で約０.１％(ｗ／ｖ)～約０.００５％(ｗ／ｖ)である。
【0024】
ある実施態様において、本発明の組成物における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の濃度は、式Ｉの化合物基準で約０.０３４％(ｗ／ｖ)である。
【0025】
他の実施態様において、本発明の組成物における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の濃度は、式Ｉの化合物基準で０.０３４％(ｗ／ｖ)である。
【0026】
ある実施態様において、本発明の組成物における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の濃度は、式Ｉの化合物基準で約０.０１％(ｗ／ｖ)である。
【0027】
他の実施態様において、本発明の組成物における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の濃度は、式Ｉの化合物基準で０.０１％(ｗ／ｖ)である。
【0028】
ある態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、水を含む。ある実施態様において、水は無菌水である。
【0029】
ある態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、可溶化剤を含む。可溶化剤は、式Ｉの化合物の溶解を助ける添加物である。
【0030】
ある実施態様において、可溶化剤は、界面活性剤である。
【0031】
ある実施態様において、可溶化剤は、アニオン性界面活性剤である。
【0032】
他の実施態様において、可溶化剤は、カチオン性界面活性剤である。
【0033】
さらに他の実施態様において、可溶化剤は、非イオン性界面活性剤である。
【0034】
ある実施態様において、可溶化剤は、ポリオキシエチレン脂肪エステル、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシルステアレート、ポリオキシルヒドロキシステアレート、ポロキサマーまたはポビドンである。
【0035】
ある実施態様において、可溶化剤は、ポリ(オキシエチレン)ソルビタンモノオレアート、ポリ(オキシエチレン)ソルビタンモノステアレート、ポリ(オキシエチレン)ソルビタンモノパルミテート、ポリ(オキシエチレン)ソルビタンモノラウレート、ポリ(オキシエチレン)ソルビタントリオレアートまたはポリ(オキシエチレン)ソルビタントリステアレートである。
【0036】
ある実施態様において、可溶化剤は、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油３５(すなわち、ポリオキシル３５ヒマシ油)、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油５０またはポリオキシエチレン水素化ヒマシ油６０である。
【0037】
ある実施態様において、可溶化剤は、ポリオキシエチレン(１６０)ポリオキシプロピレン(３０)グリコール、ポリオキシエチレン(４２)ポリオキシプロピレン(６７)グリコール、ポリオキシエチレン(５４)ポリオキシプロピレン(３９)グリコール、ポリオキシエチレン(１９６)ポリオキシプロピレン(６７)グリコールまたはポリオキシエチレン(２０)ポリオキシプロピレン(２０)グリコールである。
【0038】
ある実施態様において、可溶化剤は、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート、ポビドンＫ３０、ポビドンＫ９０、ポロキサマー４０７またはポロキサマー１８８である。
【0039】
ある実施態様において、可溶化剤は、ポリオキシル４０ステアレートである。
【0040】
他の実施態様において、可溶化剤は、ポリオキシル３５ヒマシ油である。
【0041】
ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物における可溶化剤の量は、約１％(ｗ／ｖ)～約１５％(ｗ／ｖ)の範囲である。
【0042】
他の実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物における可溶化剤の量は、約４％(ｗ／ｖ)～約８％(ｗ／ｖ)の範囲である。
【0043】
ある態様において、眼科用医薬組成物は、ポリオキシル４０ステアレートを含む。ある実施態様において、眼科用医薬組成物は、約５％(ｗ／ｖ)のポリオキシル４０ステアレートを含む。ある実施態様において、眼科用医薬組成物は、５％(ｗ／ｖ)のポリオキシル４０ステアレートを含む。
【0044】
ある実施態様において、眼科用医薬組成物は、約７％(ｗ／ｖ)のポリオキシル４０ステアレートを含む。ある実施態様において、眼科用医薬組成物は、７％(ｗ／ｖ)のポリオキシル４０ステアレートを含む。
【0045】
ある態様において、眼科用医薬組成物は、ポリオキシル３５ヒマシ油を含む。ある実施態様において、眼科用医薬組成物は、約５％(ｗ／ｖ)のポリオキシル３５ヒマシ油を含む。ある実施態様において、眼科用医薬組成物は、５％(ｗ／ｖ)のポリオキシル３５ヒマシ油を含む。
【0046】
ある実施態様において、眼科用医薬組成物は、約７％(ｗ／ｖ)のポリオキシル３５ヒマシ油を含む。ある実施態様において、眼科用医薬組成物は、７％(ｗ／ｖ)のポリオキシル３５ヒマシ油を含む。
【0047】
ある態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、共溶媒を含む。共溶媒は、眼科用組成物での使用に適する、水以外の溶媒である。
【0048】
ある実施態様において、共溶媒は、水可溶性有機溶媒である。
【0049】
他の実施態様において、共溶媒は、水混和性有機溶媒である。
【0050】
他の実施態様において、共溶媒は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、エタノール、ベンジルアルコールまたはそれらの混合物である。
【0051】
ある実施態様において、共溶媒は、ＰＥＧ－３００、ＰＥＧ－４００、ＰＥＧ－４０００、ＰＥＧ－８０００またはそれらの混合物である。
【0052】
ある実施態様において、共溶媒は、ＰＥＧ－４００である。
【0053】
他の実施態様において、共溶媒は、プロピレングリコールである。
【0054】
ある実施態様において、共溶媒は、ＰＥＧ－４００およびプロピレングリコールの混合物である。
【0055】
ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物における共溶媒の量は、約０.５％(ｗ／ｖ)～約１０％(ｗ／ｖ)の範囲である。
【0056】
ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物における共溶媒の量は、約１％(ｗ／ｖ)～約３％(ｗ／ｖ)の範囲である。
【0057】
ある態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、ＰＥＧ、例えば、ＰＥＧ－４００を含む。ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、約１％(ｗ／ｖ)のＰＥＧ－４００を含む。他の実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、１％(ｗ／ｖ)のＰＥＧ－４００を含む。
【0058】
ある態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、プロピレングリコールを含む。ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、約１％(ｗ／ｖ)のプロピレングリコールを含む。他の実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、１％(ｗ／ｖ)のプロピレングリコールを含む。
【0059】
ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、約１％(ｗ／ｖ)のＰＥＧ－４００および約１％(ｗ／ｖ)のプロピレングリコールを含む。他の実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、１％(ｗ／ｖ)のＰＥＧ－４００および１％(ｗ／ｖ)のプロピレングリコールを含む。
【0060】
ある態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、「抗酸化系」を含む。抗酸化系は、保存による本発明の眼科用組成物における式Ｉの化合物の分解産物の形成を減少および／または排除する添加物または添加物の組み合わせである。何らかの特定の機構的理論に拘束されることを願わないが、本発明の抗酸化系は、本発明の眼科用組成物における式Ｉの化合物の酸化的分解産物の軽視絵を減少および／または排除する。Ｎ－脱メチル化は、酸化的分解過程の一例である。
【0061】
ある実施態様において、抗酸化系は、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムまたはその水和物、亜硫酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)またはその塩またはクエン酸またはその塩、アスコルビン酸またはその塩またはこれら化合物の組み合わせを含む。
【0062】
ある実施態様において、抗酸化系は、ＥＤＴＡ二ナトリウム塩または例えば、ＥＤＴＡ二ナトリウム塩二水和物などのその水和物を含む。
【0063】
他の実施態様において、抗酸化系は、チオ硫酸ナトリウム五水和物を含む。
【0064】
他の実施態様において、抗酸化系は、パルミチン酸アスコルビルを含む。
【0065】
ある実施態様において、抗酸化系は、ＥＤＴＡ二ナトリウム塩またはその水和物およびチオ硫酸ナトリウム五水和物の組み合わせを含む。
【0066】
他の実施態様において、抗酸化系は、ＥＤＴＡ二ナトリウム塩またはその水和物およびパルミチン酸アスコルビルの組み合わせを含む。
【0067】
ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物における抗酸化系の量は、約０.０１％(ｗ／ｖ)～約０.６％(ｗ／ｖ)の範囲である。
【0068】
ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物における抗酸化系の量は、約０.０５％(ｗ／ｖ)～約０.５％(ｗ／ｖ)の範囲である。
【0069】
ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物における抗酸化系は、約０.０１％(ｗ／ｖ)～約０.４０％(ｗ／ｖ)のＥＤＴＡ二ナトリウム塩またはその水和物を含む。
【0070】
ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物における抗酸化系は、約０.０５％(ｗ／ｖ)～約０.２０％(ｗ／ｖ)のＥＤＴＡ二ナトリウム塩またはその水和物を含む。
【0071】
ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物における抗酸化系は、約０.１０％(ｗ／ｖ)のＥＤＴＡ二ナトリウム塩またはその水和物を含む。
【0072】
ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物における抗酸化系は、０.１０％(ｗ／ｖ)のＥＤＴＡ二ナトリウム塩またはその水和物を含む。
【0073】
ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物における抗酸化系は、約０.０１％(ｗ／ｖ)～約０.４０％(ｗ／ｖ)のチオ硫酸ナトリウム五水和物を含む。
【0074】
ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物における抗酸化系は、約０.０５％(ｗ／ｖ)～約０.２５％(ｗ／ｖ)のチオ硫酸ナトリウム五水和物を含む。
【0075】
ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物における抗酸化系は、約０.２０％(ｗ／ｖ)のチオ硫酸ナトリウム五水和物を含む。
【0076】
ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物における抗酸化系は、０.２０％(ｗ／ｖ)のチオ硫酸ナトリウム五水和物を含む。
【0077】
ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物における抗酸化系は、約０.０１％(ｗ／ｖ)～約０.１０％(ｗ／ｖ)のパルミチン酸アスコルビルを含む。
【0078】
ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物における抗酸化系は、約０.０１％(ｗ／ｖ)～約０.０４％(ｗ／ｖ)のパルミチン酸アスコルビルを含む。
【0079】
ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物における抗酸化系は、約０.０２％(ｗ／ｖ)のパルミチン酸アスコルビルを含む。
【0080】
ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物における抗酸化系は、０.０２％(ｗ／ｖ)のパルミチン酸アスコルビルを含む。
【0081】
ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物における抗酸化系は、約０.０１％(ｗ／ｖ)～約０.４０％(ｗ／ｖ)のＥＤＴＡ二ナトリウム塩またはその水和物および約０.０１％(ｗ／ｖ)～約０.４０％(ｗ／ｖ)のチオ硫酸ナトリウム五水和物を含む。
【0082】
ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物における抗酸化系は、約０.０５％(ｗ／ｖ)～約０.２０％(ｗ／ｖ)のＥＤＴＡ二ナトリウム塩またはその水和物および約０.０５％(ｗ／ｖ)～約０.２５％(ｗ／ｖ)のチオ硫酸ナトリウム五水和物を含む。
【0083】
ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物における抗酸化系は、約０.１０％(ｗ／ｖ)のＥＤＴＡ二ナトリウム塩またはその水和物および約０.２０％(ｗ／ｖ)のチオ硫酸ナトリウム五水和物を含む。
【0084】
ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物における抗酸化系は、０.１０％(ｗ／ｖ)のＥＤＴＡ二ナトリウム塩またはその水和物および０.２０％(ｗ／ｖ)のチオ硫酸ナトリウム五水和物を含む。
【0085】
ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物における抗酸化系は、約０.０１％(ｗ／ｖ)～約０.４０％(ｗ／ｖ)のＥＤＴＡ二ナトリウム塩またはその水和物および約０.０１％(ｗ／ｖ)～約０.１０％(ｗ／ｖ)のパルミチン酸アスコルビルを含む。
【0086】
ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物における抗酸化系は、約０.０５％(ｗ／ｖ)～約０.２０％(ｗ／ｖ)のＥＤＴＡ二ナトリウム塩またはその水和物および約０.０１％(ｗ／ｖ)～約０.０４％(ｗ／ｖ)のパルミチン酸アスコルビルを含む。
【0087】
ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物における抗酸化系は、約０.１０％(ｗ／ｖ)のＥＤＴＡ二ナトリウム塩またはその水和物および約０.０２％(ｗ／ｖ)のパルミチン酸アスコルビルを含む。
【0088】
ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物における抗酸化系は、０.１０％(ｗ／ｖ)のＥＤＴＡ二ナトリウム塩またはその水和物および０.０２％(ｗ／ｖ)のパルミチン酸アスコルビルを含む。
【0089】
ある態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、さらに等張化剤を含む。等張化剤は、眼科用組成物における浸透圧を調節する添加物である。
【0090】
ある実施態様において、等張化剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、デキストロース、マンニトールまたはグリセリンである。
【0091】
ある実施態様において、等張化剤は、塩化ナトリウムである。
【0092】
本発明の眼科用組成物における等張化剤の量は、組成物の浸透圧を約２００mOsm／kg～約６００mOsm／kgの範囲の浸透圧に調節するのに十分な量である。浸透圧は、米国薬局方(ＵＳＰ)＜７８５＞に従い測定される。
【0093】
ある実施態様において、本発明の眼科用組成物における等張化剤の量は、組成物の浸透圧が約２５０mOsm／kg～約３５０mOsm／kgの範囲に入るのに十分である量である。
【0094】
他の実施態様において、本発明の眼科用組成物における等張化剤の量は、組成物の浸透圧を約２８０mOsm／kg～約３２０mOsm／kgに調節するのに十分な量である。
【0095】
ある実施態様において、本発明の眼科用組成物に存在する等張化剤の量は、約０.０１％(ｗ／ｖ)～約０.５％(ｗ／ｖ)の量である。
【0096】
ある態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、さらに増粘剤を含む。増粘剤は、組成物の粘性を増加させる添加物である。
【0097】
ある実施態様において、増粘剤は、ヒドロキシエチルセルロース(ＨＥＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)(５cps、４０００cps、１５０００cps)；ヒプロメロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース(ＣＭＣ)ナトリウム(すなわち、ナトリウムＣＭＣ；例えば、Cekol 150)、ポリビニルアルコール(ＰＶＡ)、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ；またはポビドン)、ポビドンＫ３０、ポビドンＫ９０、カルボマー９４０、カルボマー９７４Ｐ、カルボマー９８０、ポビドンＫ３０、ポビドンＫ９０、ゲランガムまたはキサンタンガムである。
【0098】
ある実施態様において、増粘剤は、カルボキシメチルセルロース(ＣＭＣ)ナトリウムである。
【0099】
ある実施態様において、増粘剤の量は、組成物の粘性を約２cP～約６０cPに調節するのに十分な量で本発明の眼科用組成物に存在する。粘性は、回転式レオメータ／粘度計(例えば、Brookfield粘度計、モデル：紡錘を伴うＬＶＤＶ－Ｅおよび水ジャケットを伴う拡張ＵＬアダプタ)を使用して測定する；サンプル温度は、測定中２５.０±０.１℃に維持。
【0100】
他の実施態様において、増粘剤は、本発明の眼科用組成物に、約０.０５％(ｗ／ｖ)～約０.５％(ｗ／ｖ)の量で存在する。
【0101】
ある態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、さらに緩衝系を含む。緩衝系は、組成物のｐＨを緩衝化する添加物または添加物の組み合わせである。緩衝液系は、酸およびその共役塩基を含む。
【0102】
ある実施態様において、緩衝液系は、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液またはホウ酸緩衝液である。
【0103】
ある実施態様において、緩衝液系は、リン酸緩衝液である。
【0104】
緩衝液系がリン酸緩衝液である、ある実施態様において、緩衝液系は、リン酸二水素ナトリウム(別名リン酸一ナトリウムまたは一塩基リン酸ナトリウム)およびリン酸二ナトリウム(別名リン酸水素二ナトリウムまたは二塩基性リン酸ナトリウム)を含む。
【0105】
ある実施態様において、緩衝液系は、クエン酸緩衝液である。
【0106】
緩衝液系がクエン酸緩衝液である、ある実施態様において、緩衝液系は、ナトリウムシトレートおよびクエン酸を含む。
【0107】
ある実施態様において、緩衝液系は酢酸緩衝液である。
【0108】
緩衝液系が酢酸緩衝液である、ある実施態様において、緩衝液系は、酢酸ナトリウムおよび酢酸を含む。
【0109】
他の実施態様において、緩衝液系は、ホウ酸緩衝液である。
【0110】
緩衝液系がホウ酸緩衝液である、ある実施態様において、緩衝液系は、ホウ酸ナトリウムおよびホウ酸を含む。
【0111】
ある実施態様において、緩衝液系は、本発明の眼科用組成物中に、約０.０１％(ｗ／ｖ)～約０.５％(ｗ／ｖ)の量で存在する。
【0112】
ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物のｐＨは、約４.０～約８.０の範囲内である。ｐＨは、米国薬局方(ＵＳＰ)＜７９１＞に従い測定される。測定は、２５±２℃で実施する。
【0113】
他の実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物のｐＨは、約６.０～約８.０の範囲内である。
【0114】
他の実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物のｐＨは、約６.５～約７.５の範囲内である。
【0115】
他の実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物のｐＨは、約６.８～約７.４の範囲内である。
【0116】
ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、さらに抗微生物剤を含み得る。抗微生物は、眼科用医薬組成物における微生物の増殖を阻害する添加物である。
【0117】
ある実施態様において、抗微生物剤は、塩化ベンザルコニウム(ＢＡＫ)、クロロブタノール、塩化ベンゼトニウム、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀またはチメロサールである。
【0118】
ある態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、式Ｉの化合物の量に対して、０.５％以下(ＨＰＬＣによる)の何らかの単一不純物を含む。
【0119】
ここで使用する用語「ＨＰＬＣによる」は、示された量が高速液体クロマトグラフィーを使用して決定されたことを意味する。
【0120】
ある実施態様において、「ＨＰＬＣによる」は、「ＨＰＬＣ面積％による」を意味する。これらの実施態様において、ＨＰＬＣクロマトグラム(ここで、ＨＰＬＣクロマトグラムは、波長２６４nmをモニタリングするＵＶ検出器を使用して作成する)における問題の検体に対応する応答曲線下面積を、式Ｉの化合物に対応する応答曲線下面積と比較する。これらの実施態様において、ＨＰＬＣクロマトグラムは、目的の検体に対する検出器応答が、サンプル中の検体濃度により直線的に変化する条件下で得る。さらに、ＨＰＬＣクロマトグラムを、不純物のピークが互いにおよび式Ｉの化合物のピークから分解される条件下で得る。
【0121】
例えば、組成物は、上記のとおりＨＰＬＣによりサンプルを分析して、何らかの単一不純物のピーク下面積が式Ｉの化合物のピーク下面積の０.２％を超えないとき、式Ｉの化合物に対して、ＨＰＬＣ面積％により、０.２％以下の何らかの単一不純物を含む。
【0122】
他の実施態様において、「ＨＰＬＣによる」は、「ＨＰＬＣ重量％による」を意味する。これらの実施態様において、ＨＰＬＣクロマトグラムにおける問題の検体に対応する応答曲線下面積を、既知重量の式Ｉの化合物を含む標品から作成したＨＰＬＣクロマトグラムにおける式Ｉの化合物の応答曲線下面積と比較する。検体サンプルおよび標品サンプルのＨＰＬＣクロマトグラムは、同じ条件下で作成する(例えば、ＨＰＬＣクロマトグラムは、波長２６４nmをモニタリングするＵＶ検出器を使用して作成する)。さらに、これら実施態様において、ＨＰＬＣクロマトグラムは、目的の検体に対する検出器応答がサンプル中の検体濃度により直線的に変化する条件下で得る。さらに、ＨＰＬＣクロマトグラムは、不純物のピークが互いにおよび式Ｉの化合物のピークから分解される条件下で得る。
【0123】
例えば、組成物、上記のとおりＨＰＬＣによりサンプルを分析して、何らかの単一不純物の重量が式Ｉの化合物の量の０.２％を超えないとき、０.２％以下(ＨＰＬＣ重量％による)の何らかの単一不純物を含む。
【0124】
ここで使用する用語「不純物」は、組成物に存在し、式Ｉの化合物の分解産物である(またはその可能性がある)化合物をいう。
【0125】
ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、式Ｉの化合物の量に対して、０.５％以下(ＨＰＬＣによる)の何らかの単一不純物を含む。
【0126】
ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、式Ｉの化合物の量に対して、０.４％以下(ＨＰＬＣによる)の何らかの単一不純物を含む。
【0127】
ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、式Ｉの化合物の量に対して、０.３％以下(ＨＰＬＣによる)の何らかの単一不純物を含む。
【0128】
ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、式Ｉの化合物の量に対して、０.２％以下(ＨＰＬＣによる)の何らかの単一不純物を含む。
【0129】
ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、式Ｉの化合物の量に対して、０.１％以下(ＨＰＬＣによる)の何らかの単一不純物を含む。
【0130】
他の態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、密閉コンテナで少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物に対して、０.５％以下(ＨＰＬＣによる)の何らかの単一不純物を含む。
【0131】
他の態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、密閉コンテナで少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物に対して、０.４％以下(ＨＰＬＣによる)の何らかの単一不純物を含む。
【0132】
他の態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、密閉コンテナで少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物に対して、０.３％以下(ＨＰＬＣによる)の何らかの単一不純物を含む。
【0133】
他の態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、密閉コンテナで少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物に対して、０.２％以下(ＨＰＬＣによる)の何らかの単一不純物を含む。
【0134】
他の態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、密閉コンテナで少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物に対して、０.１％以下(ＨＰＬＣによる)の何らかの単一不純物を含む。
【0135】
ここに記載する本発明のある実施態様において、「密閉コンテナで保存」は、蓋つきガラスバイアルでの保存をいう。ここに記載する本発明の他の実施態様において、「密閉コンテナで保存」は、Flurotecコートブチルゴムストッパーおよびアルミニウムシールを伴うＵＳＰタイプ１ガラスバイアルでの保存をいう。
【0136】
ここに記載する本発明のある実施態様において、「密閉コンテナで保存」は、蓋つき低密度ポリエチレン(ＬＤＰＥ)ボトルでの保存をいう。ここに記載する本発明の他の実施態様において、「密閉コンテナで保存」は、ＨＤＰＥキャップを伴うＬＤＰＥボトルでの保存をいう。
【0137】
ここで使用する完成した医薬品の剤形の製造ロットの「有効期限日」なる用語は、規制当局が、有効期限日が製造からの製品流通と共に明示され得るように、そのロットからの製品流通が、一定の保存条件下で、処方されるのに十分に安定なままである(すなわち、十分な強度、品質および純度を保持する)ことが期待できると納得している期間の終点をいう。
【0138】
ここで使用する用語「商業的に許容される有効期限日」は、医薬製品の効率的な流通の促進に十分である期間、概して６～１２カ月以上の期間、より好ましくは１８～２４カ月の期間である有効期限をいう。安定性を決定し、その完成した医薬製剤品が有効期限日まで十分に安定なままであることを規制当局に納得させる方法は、当分野で知られる。
【0139】
ある実施態様において、密閉コンテナにおける該組成物の保存は、約２０～７５℃の範囲の温度である。
【0140】
他の実施態様において、密閉コンテナでの保存は、約２～８℃の範囲の温度である。
【0141】
他の実施態様において、密閉コンテナでの保存は、約５～５０℃の範囲の温度である。
【0142】
さらに他の実施態様において、密閉コンテナでの保存は、約１５～５０℃の範囲の温度である。
【0143】
他の実施態様において、密閉コンテナにおける該組成物の保存は、約２５～８０％の相対湿度を有する雰囲気である。
【0144】
他の実施態様において、密閉コンテナでの保存は、２５℃の温度で６０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で７５％の相対湿度を有する雰囲気；または２５℃の温度で４０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で２５％の相対湿度を有する雰囲気である。
【0145】
他の実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、約２０～７５℃の範囲の温度で、密閉コンテナでの保存後、式Ｉの化合物の量に対して、０.５％以下、０.４％以下、０.３％以下、０.２％以下または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)の何らかの単一不純物を含む。
【0146】
他の実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、約２０～７５℃の範囲の温度で約２５～８０％の相対湿度を有する雰囲気で、密閉コンテナでの保存後、式Ｉの化合物の量に対して、０.５％以下、０.４％以下、０.３％以
下、０.２％以下または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)の何らかの単一不純物を含む。
下、０.２％以下または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)の何らかの単一不純物を含む。
【0147】
他の実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、２５℃の温度で６０％の相対湿度を有する雰囲気で、密閉コンテナでの保存後、式Ｉの化合物の量に対して、０.５％以下、０.４％以下、０.３％以下、０.２％以下または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)の何らかの単一不純物を含む。
【0148】
他の実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、２５℃の温度で６０％の相対湿度を有する雰囲気で、密閉ガラスバイアルに保存後、式Ｉの化合物の量に対して、０.５％以下、０.４％以下、０.３％以下、０.２％以下または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)の何らかの単一不純物を含む。
【0149】
他の実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、４０℃の温度で７５％の相対湿度を有する雰囲気で、密閉コンテナで保存後、式Ｉの化合物の量に対して、０.５％以下、０.４％以下、０.３％以下、０.２％以下または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)の何らかの単一不純物を含む。
【0150】
他の実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、４０℃の温度で７５％の相対湿度を有する雰囲気で、密閉ガラスバイアルに保存後、式Ｉの化合物の量に対して、０.５％以下、０.４％以下、０.３％以下、０.２％以下または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)の何らかの単一不純物を含む。
【0151】
他の実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、２５℃の温度で４０％の相対湿度を有する雰囲気で、密閉コンテナで保存後、式Ｉの化合物の量に対して、０.５％以下、０.４％以下、０.３％以下、０.２％以下または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)の何らかの単一不純物を含む。
【0152】
他の実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、２５℃の温度で４０％の相対湿度を有する雰囲気で、密閉ＬＤＰＥボトルに保存後、式Ｉの化合物の量に対して、０.５％以下、０.４％以下、０.３％以下、０.２％以下または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)の何らかの単一不純物を含む。
【0153】
他の実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、４０℃の温度で２５％の相対湿度を有する雰囲気で、密閉コンテナで保存後、式Ｉの化合物の量に対して、０.５％以下、０.４％以下、０.３％以下、０.２％以下または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)の何らかの単一不純物を含む。
【0154】
他の実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、４０℃の温度で２５％の相対湿度を有する雰囲気で、密閉ＬＤＰＥボトルに保存後、式Ｉの化合物の量に対して、０.５％以下、０.４％以下、０.３％以下、０.２％以下または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)の何らかの単一不純物を含む。
【0155】
ある態様において、本発明の眼科用組成物、式Ｉの化合物の量に対して、０.５％以下(ＨＰＬＣによる)の式II
の化合物を含む。
【化11】
【0156】
ある実施態様において、本発明の眼科用組成物は、式Ｉの化合物の量に対して、０.４％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む。
【0157】
ある実施態様において、本発明の眼科用組成物は、式Ｉの化合物の量に対して、０.３％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む。
【0158】
ある実施態様において、本発明の眼科用組成物は、式Ｉの化合物の量に対して、０.２％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む。
【0159】
ある実施態様において、本発明の眼科用組成物は、式Ｉの化合物の量に対して、０.１％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む。
【0160】
ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、密閉コンテナで少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物に対して、０.５％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む。
【0161】
ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、密閉コンテナで少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物に対して、０.４％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む。
【0162】
ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、密閉コンテナで少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物に対して、０.３％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む。
【0163】
ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、密閉コンテナで少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物に対して、０.２％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む。
【0164】
ある実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、密閉コンテナで少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物に対して、０.１％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む。
【0165】
ある実施態様において、密閉コンテナでの保存は、約２０～７５℃の範囲の温度である。
【0166】
他の実施態様において、密閉コンテナでの保存は、約１５～５０℃の範囲の温度である。
【0167】
さらに他の実施態様において、密閉コンテナでの保存は、約５～５０℃の範囲の温度である。
【0168】
他の実施態様において、密閉コンテナでの保存は、約２５～８０％の相対湿度を有する雰囲気である。
【0169】
他の実施態様において、密閉コンテナでの保存は、２５℃の温度で６０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で７５％の相対湿度を有する雰囲気；または２５℃の温度で４０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で２５％の相対湿度を有する雰囲気である。
【0170】
ある実施態様において、密閉コンテナは、蓋つきガラスバイアルである。
【0171】
他の実施態様において、密閉コンテナは、蓋つきＬＤＰＥボトルである。
【0172】
他の実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、約２０～７５℃の範囲の温度で、密閉コンテナで保存後、式Ｉの化合物の量に対して、０.５％以下、０.４％以下、０.３％以下、０.２％以下または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む。
【0173】
他の実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、約２０～７５℃の範囲の温度で約２５～８０％の相対湿度を有する雰囲気で、密閉コンテナで保存後、式Ｉの化合物の量に対して、０.５％以下、０.４％以下、０.３％以下、０.２％以下または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む。
【0174】
他の実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、２５℃の温度で６０％の相対湿度を有する雰囲気で、密閉コンテナで保存後、式Ｉの化合物の量に対して、０.５％以下、０.４％以下、０.３％以下、０.２％以下または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む。
【0175】
他の実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、２５℃の温度で６０％の相対湿度を有する雰囲気で、密閉ガラスバイアルに保存後、式Ｉの化合物の量に対して、０.５％以下、０.４％以下、０.３％以下、０.２％以下または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む。
【0176】
他の実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、４０℃の温度で７５％の相対湿度を有する雰囲気で、密閉コンテナで保存後、式Ｉの化合物の量に対して、０.５％以下、０.４％以下、０.３％以下、０.２％以下または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む。
【0177】
他の実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、４０℃の温度で７５％の相対湿度を有する雰囲気で、密閉ガラスバイアルに保存後、式Ｉの化合物の量に対して、０.５％以下、０.４％以下、０.３％以下、０.２％以下または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む。
【0178】
他の実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、２５℃の温度で４０％の相対湿度を有する雰囲気で、密閉コンテナで保存後、式Ｉの化合物の量に対して、０.５％以下、０.４％以下、０.３％以下、０.２％以下または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む。
【0179】
他の実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、２５℃の温度で４０％の相対湿度を有する雰囲気で、密閉ＬＤＰＥボトルに保存後、式Ｉの化合物の量に対して、０.５％以下、０.４％以下、０.３％以下、０.２％以下または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む。
【0180】
他の実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、４０℃の温度で２５％の相対湿度を有する雰囲気で、密閉コンテナで保存後、式Ｉの化合物の量に対して、０.５％以下、０.４％以下、０.３％以下、０.２％以下または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む。
【0181】
他の実施態様において、本発明の眼科用医薬組成物は、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、４０℃の温度で２５％の相対湿度を有する雰囲気で、密閉ＬＤＰＥボトルに保存後、式Ｉの化合物の量に対して、０.５％以下、０.４％以下、０.３％以下、０.２％以下または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む。
【0182】
他の態様において、本発明の眼科用組成物は、式Ｉの化合物の量に対して、２.０％以下(ＨＰＬＣによる)の総不純物を含む。組成物は、先に記載のとおりＨＰＬＣによるサンプル分析により、不純物のピーク下面積が式Ｉの化合物のピーク下面積の２.０％を超えないとき、式Ｉの化合物の量に対して、２.０％以下(ＨＰＬＣによる)の総不純物を含む。
【0183】
他の態様において、本発明の眼科用組成物は、式Ｉの化合物の量に対して、１.５％以下(ＨＰＬＣによる)の総不純物を含む。
【0184】
他の態様において、本発明の眼科用組成物は、式Ｉの化合物の量に対して、１.０％以下(ＨＰＬＣによる)の総不純物を含む。
【0185】
他の態様において、本発明の眼科用組成物は、式Ｉの化合物の量に対して、０.５％以下(ＨＰＬＣによる)の総不純物を含む。
【0186】
ある実施態様において、本発明の眼科用組成物は、密閉コンテナで少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物に対して、２.０％以下(ＨＰＬＣによる)の総不純物を含む。
【0187】
ある実施態様において、本発明の眼科用組成物は、密閉コンテナで少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物に対して、１.５％以下(ＨＰＬＣによる)の総不純物を含む。
【0188】
ある実施態様において、本発明の眼科用組成物は、密閉コンテナで少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物に対して、１.０％以下(ＨＰＬＣによる)の総不純物を含む。
【0189】
ある実施態様において、本発明の眼科用組成物は、密閉コンテナで少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物に対して、０.５％以下(ＨＰＬＣによる)の総不純物を含む。
【0190】
ある実施態様において、密閉コンテナでの保存は、約２０～７５℃の範囲の温度である。
【0191】
他の実施態様において、密閉コンテナでの保存は、約２～８℃の範囲の温度である。
【0192】
他の実施態様において、密閉コンテナでの保存は、約５～５０℃の範囲の温度である。
【0193】
さらに他の実施態様において、密閉コンテナでの保存は、約１５～５０℃の範囲の温度である。
【0194】
他の実施態様において、密閉コンテナでの保存は、約２５～８０％の相対湿度を有する雰囲気である。
【0195】
他の実施態様において、密閉コンテナでの保存は、２５℃の温度で６０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で７５％の相対湿度を有する雰囲気；または２５℃の温度で４０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で２５％の相対湿度を有する雰囲気である。
【0196】
ある実施態様において、密閉コンテナは、蓋つきガラスバイアルである。
【0197】
他の実施態様において、密閉コンテナは、蓋つきＬＤＰＥボトルである。
【0198】
他の実施態様において、本発明の眼科用組成物は、約２０～７５℃の範囲の温度で保存された密閉コンテナで、少なく２.０％以下、１.５％以下、１.０％以下または０.５％以下(ＨＰＬＣによる)の総不純物前まで保存後、式Ｉの化合物の量に対して、２.０％以下、１.５％以下、１.０％以下または０.５％以下(ＨＰＬＣによる)の総不純物を含む。
【0199】
他の実施態様において、本発明の眼科用組成物は、約２０～７５℃の範囲の温度で約２５～８０％の相対湿度を有する雰囲気で、密閉コンテナで、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物の量に対して、２.０％以下、１.５％以下、１.０％以下または０.５％以下(ＨＰＬＣによる)の総不純物を含む。
【0200】
他の実施態様において、本発明の眼科用組成物は、２５℃の温度で６０％の相対湿度を有する雰囲気で、密閉コンテナで、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物の量に対して、２.０％以下、１.５％以下、１.０％以下または０.５％以下(ＨＰＬＣによる)の総不純物を含む。
【0201】
他の実施態様において、本発明の眼科用組成物は、２５℃の温度で６０％の相対湿度を有する雰囲気で、密閉ガラスバイアルで、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物の量に対して、２.０％以下、１.５％以下、１.０％以下または０.５％以下(ＨＰＬＣによる)の総不純物を含む。
【0202】
他の実施態様において、本発明の眼科用組成物は、４０℃の温度で７５％の相対湿度を有する雰囲気で保存された密閉コンテナで、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物の量に対して、２.０％以下、１.５％以下、１.０％以下または０.５％以下(ＨＰＬＣによる)の総不純物を含む。
【0203】
他の実施態様において、本発明の眼科用組成物は、４０℃の温度で７５％の相対湿度を有する雰囲気で保存された密閉ガラスバイアルで、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物の量に対して、２.０％以下、１.５％以下、１.０％以下または０.５％以下(ＨＰＬＣによる)の総不純物を含む。
【0204】
他の実施態様において、本発明の眼科用組成物は、２５℃の温度で４０％の相対湿度を有する雰囲気で保存された密閉コンテナで、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物の量に対して、２.０％以下、１.５％以下、１.０％以下または０.５％以下(ＨＰＬＣによる)の総不純物を含む。
【0205】
他の実施態様において、本発明の眼科用組成物は、２５℃の温度で４０％の相対湿度を有する雰囲気で保存された密閉ＬＤＰＥボトルで、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物の量に対して、２.０％以下、１.５％以下、１.０％以下または０.５％以下(ＨＰＬＣによる)の総不純物を含む。
【0206】
他の実施態様において、本発明の眼科用組成物は、４０℃の温度で２５％の相対湿度を有する雰囲気で保存された密閉コンテナで、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物の量に対して、２.０％以下、１.５％以下、１.０％以下または０.５％以下(ＨＰＬＣによる)の総不純物を含む。
【0207】
他の実施態様において、本発明の眼科用組成物は、４０℃の温度で２５％の相対湿度を有する雰囲気で保存された密閉ＬＤＰＥボトルで、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物の量に対して、２.０％以下、１.５％以下、１.０％以下または０.５％以下(ＨＰＬＣによる)の総不純物を含む。
【0208】
ある態様において、本発明は、水性眼科用医薬組成物であって、式Ｉ：
の化合物および式Ｉの化合物に対する相対量で０.５％以下(ＨＰＬＣによる)の式II
の化合物を含む、組成物に関する。
【化12】
【化13】
【0209】
ある実施態様において、本発明は、水性眼科用医薬組成物であって、式Ｉの化合物および式Ｉの化合物の量に対して０.４％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む、組成物に関する。
【0210】
ある実施態様において、本発明は、水性眼科用医薬組成物であって、式Ｉの化合物および式Ｉの化合物の量に対して０.３％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む、組成物に関する。
【0211】
ある実施態様において、本発明は、水性眼科用医薬組成物であって、式Ｉの化合物および式Ｉの化合物の量に対して０.２％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む、組成物に関する。
【0212】
ある実施態様において、本発明は、水性眼科用医薬組成物であって、式Ｉの化合物および式Ｉの化合物の量に対して０.１％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む、組成物に関する。
【0213】
ある態様において、本発明は、水性眼科用医薬組成物であって、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、密閉コンテナにおける該組成物の保存後、式Ｉ：
の化合物および、式Ｉの化合物の量に対して式Ｉの化合物に対する相対量で０.５％以下(ＨＰＬＣによる)の式II
の化合物を含む、組成物に関する。
【化14】
【化15】
【0214】
ある実施態様において、本発明は、水性眼科用医薬組成物であって、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、密閉コンテナにおける該組成物の保存後、式Ｉの化合物および、式Ｉの化合物の量に対して０.４％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む、組成物に関する。
【0215】
ある実施態様において、本発明は、水性眼科用医薬組成物であって、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、密閉コンテナにおける該組成物の保存後、式Ｉの化合物および、式Ｉの化合物の量に対して０.３％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む、組成物に関する。
【0216】
ある実施態様において、本発明は、水性眼科用医薬組成物であって、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、密閉コンテナにおける該組成物の保存後、式Ｉの化合物および、式Ｉの化合物の量に対して０.２％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む、組成物に関する。
【0217】
ある実施態様において、本発明は、水性眼科用医薬組成物であって、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、密閉コンテナにおける該組成物の保存の後、式Ｉの化合物および、式Ｉの化合物の量に対して０.１％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む、組成物に関する。
【0218】
ある実施態様において、密閉コンテナでの保存は、約２０～７５℃の範囲の温度である。
【0219】
他の実施態様において、密閉コンテナでの保存は、約２～８℃の範囲の温度である。
【0220】
他の実施態様において、密閉コンテナでの保存は、約５～５０℃の範囲の温度である。
【0221】
さらに他の実施態様において、密閉コンテナでの保存は、約１５～５０℃の範囲の温度である。
【0222】
他の実施態様において、密閉コンテナでの保存は、約２５～８０％の相対湿度を有する雰囲気である。
【0223】
他の実施態様において、密閉コンテナでの保存は、２５℃の温度で６０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で７５％の相対湿度を有する雰囲気；または２５℃の温度で４０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で２５％の相対湿度を有する雰囲気である。
【0224】
ある実施態様において、密閉コンテナは、蓋つきガラスバイアルである。
【0225】
他の実施態様において、密閉コンテナは、蓋つきＬＤＰＥボトルである。
【0226】
ある実施態様において、水性眼科用医薬組成物は、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、約２０～７５℃の範囲の温度で密閉コンテナ中に保存後、式Ｉの化合物および０.５％以下、０.４％以下、０.３％以下、０.２％以下または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む。
【0227】
ある実施態様において、水性眼科用医薬組成物は、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、約２０～７５℃の範囲の温度で約２５～８０％の相対湿度を有する雰囲気で密閉コンテナ中に保存後、式Ｉの化合物および、０.５％以下、０.４％以下、０.３％以下、０.２％以下または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む。
【0228】
ある実施態様において、水性眼科用医薬組成物は、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、２５℃の温度で６０％の相対湿度を有する雰囲気で密閉コンテナ中に保存後、式Ｉの化合物および、０.５％以下、０.４％以下、０.３％以下、０.２％以下または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む。
【0229】
ある実施態様において、水性眼科用医薬組成物は、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、２５℃の温度で６０％の相対湿度を有する雰囲気で密閉ガラスバイアル中で保存後、式Ｉの化合物および、０.５％以下、０.４％以下、０.３％以下、０.２％以下または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む。
【0230】
ある実施態様において、水性眼科用医薬組成物は、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、４０℃の温度で７５％の相対湿度を有する雰囲気で密閉コンテナ中で保存後、式Ｉの化合物および、０.５％以下、０.４％以下、０.３％以下、０.２％以下または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む。
【0231】
ある実施態様において、水性眼科用医薬組成物は、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、４０℃の温度で７５％の相対湿度を有する雰囲気で密閉ガラスバイアル中で保存後、式Ｉの化合物および、０.５％以下、０.４％以下、０.３％以下、０.２％以下または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む。
【0232】
ある実施態様において、水性眼科用医薬組成物は、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、２５℃の温度で４０％の相対湿度を有する雰囲気で密閉コンテナ中で保存後、式Ｉの化合物および、０.５％以下、０.４％以下、０.３％以下、０.２％以下または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む。
【0233】
ある実施態様において、水性眼科用医薬組成物は、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、２５℃の温度で４０％の相対湿度を有する雰囲気で保存された密閉ＬＤＰＥボトル中で保存後、式Ｉの化合物および、０.５％以下、０.４％以下、０.３％以下、０.２％以下または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む。
【0234】
ある実施態様において、水性眼科用医薬組成物は、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、４０℃の温度で２５％の相対湿度を有する雰囲気で密閉コンテナ中で保存後、式Ｉの化合物および、０.５％以下、０.４％以下、０.３％以下、０.２％以下または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む。
【0235】
ある実施態様において、水性眼科用医薬組成物は、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、４０℃の温度で２５％の相対湿度を有する雰囲気で密閉ＬＤＰＥボトル中で保存後、０.５％以下、０.４％以下、０.３％以下、０.２％以下または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む。
【0236】
他の態様において、本発明は、式Ｉの化合物：
および抗酸化系を含む水性眼科用医薬組成物であって、ここで、該組成物に存在する式II
の化合物の量が、該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで密閉コンテナにおける該組成物の保存後、ＨＰＬＣにより定量して、２００％を超えて増加しない、組成物に関する。
【化16】
【化17】
【0237】
ここで使用する用語「ＨＰＬＣにより定量して、２００％を超えて増加しない」は、ＨＰＬＣにより定量して、式Ｉの化合物の量に対する式IIの化合物が、組成物の保存初期から保存される組成物の商業的に許容される有効期限日の最後まで２００％を超えて増加しないことを意味する。式IIの化合物の量が保存により増加するか否かは、保存前に組成物をＨＰＬＣにより分析し、保存後に組成物をＨＰＬＣにより分析し、保存前の式IIの量と保存後の式IIの量を比較することにより、決定できる。さらに、先に記載したとおり、ＨＰＬＣクロマトグラムは、波長２６４nmでモニタリングするＵＶ検出器を使用して作成する。さらに、ＨＰＬＣクロマトグラムは、目的の検体に対する検出器応答がサンプル中の検体濃度により直線的に変化する条件下で得る。さらに、ＨＰＬＣクロマトグラムは、不純物のピークが互いにおよび式Ｉの化合物のピークから分離される条件下で得る。
【0238】
ある実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物および抗酸化系を含む水性眼科用医薬組成物であって、ここで、該組成物に存在する式IIの化合物の量は、該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、密閉コンテナにおける該組成物の保存により、ＨＰＬＣにより測定して１００％を超えない、組成物に関する。
【0239】
ある実施態様において、本発明の水性眼科用医薬組成物は、式Ｉの化合物および抗酸化系を含み、ここで、組成物に存在する式IIの化合物の量は、少なくとも６カ月；少なくとも１２カ月；少なくとも１８カ月；少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、密閉コンテナにおける該組成物の保存により、ＨＰＬＣにより定量して２００％を超えて増加しない。
【0240】
他の実施態様において、本発明の水性眼科用医薬組成物は、式Ｉの化合物および抗酸化系を含み、ここで、組成物に存在する式IIの化合物の量は、少なくとも６カ月；少なくとも１２カ月；少なくとも１８カ月；少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、密閉コンテナにおける該組成物の保存により、ＨＰＬＣにより定量して１００％を超えて増加しない。
【0241】
ある実施態様において、密閉コンテナでの保存は、約２０～７５℃の範囲の温度である。
【0242】
他の実施態様において、密閉コンテナでの保存は、約２～８℃の範囲の温度である。
【0243】
他の実施態様において、密閉コンテナでの保存は、約５～５０℃の範囲の温度である。
【0244】
さらに他の実施態様において、密閉コンテナでの保存は、約１５～５０℃の範囲の温度である。
【0245】
他の実施態様において、密閉コンテナでの保存は、約２５～８０％の相対湿度を有する雰囲気である。
【0246】
他の実施態様において、密閉コンテナで保存は、２５℃の温度で６０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で７５％の相対湿度を有する雰囲気；または２５℃の温度で４０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で２５％の相対湿度を有する雰囲気である。
【0247】
ある実施態様において、密閉コンテナは、蓋つきガラスバイアルである。
【0248】
他の実施態様において、密閉コンテナは、蓋つきＬＤＰＥボトルである。
【0249】
ある実施態様において、本発明の水性眼科用医薬組成物は、式Ｉの化合物および抗酸化系を含み、ここで、組成物に存在する式IIの化合物の量は、約２０～７５℃の範囲の温度で密閉コンテナ中での該組成物の保存により、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、ＨＰＬＣにより定量して２００％を超えて増加しないまたは１００％を超えて増加しないない。
【0250】
ある実施態様において、本発明の水性眼科用医薬組成物は、式Ｉの化合物および抗酸化系を含み、ここで、組成物に存在する式IIの化合物の量は、約２０～７５℃の範囲の温度で約２５～８０％の相対湿度を有する雰囲気で密閉コンテナ中での該組成物の保存により、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、ＨＰＬＣにより定量して２００％を超えて増加しないまたは１００％を超えて増加しない。
【0251】
ある実施態様において、本発明の水性眼科用医薬組成物は、式Ｉの化合物および抗酸化系を含み、ここで、組成物に存在する式IIの化合物の量は、２５℃の温度で６０％の相対湿度を有する雰囲気で密閉コンテナ中での該組成物の保存により、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、ＨＰＬＣにより定量して２００％を超えて増加しないまたは１００％を超えて増加しない。
【0252】
ある実施態様において、本発明の水性眼科用医薬組成物は、式Ｉの化合物および抗酸化系を含み、ここで、組成物に存在する式IIの化合物の量は、２５℃の温度で６０％の相対湿度を有する雰囲気で密閉ガラスバイアル中での該組成物の保存により、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、ＨＰＬＣにより定量して２００％を超えて増加しないまたは１００％を超えて増加しない。
【0253】
ある実施態様において、本発明の水性眼科用医薬組成物は、式Ｉの化合物および抗酸化系を含み、ここで、組成物に存在する式IIの化合物の量は、４０℃の温度で７５％の相対湿度を有する雰囲気で密閉コンテナ中での組成物の保存により、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、ＨＰＬＣにより定量して２００％を超えて増加しないまたは１００％を超えて増加しない。
【0254】
ある実施態様において、本発明の水性眼科用医薬組成物は、式Ｉの化合物および抗酸化系を含み、ここで、組成物に存在する式IIの化合物の量は、４０℃の温度で７５％の相対湿度を有する雰囲気で密閉ガラスバイアル中での該組成物の保存により、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、ＨＰＬＣにより定量して２００％を超えて増加しないまたは１００％を超えて増加しない。
【0255】
ある実施態様において、本発明の水性眼科用医薬組成物は、式Ｉの化合物および抗酸化系を含み、ここで、組成物に存在する式IIの化合物の量は、２５℃の温度で４０％の相対湿度を有する雰囲気で保存した密閉コンテナにおける該組成物の保存により、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、ＨＰＬＣにより測定して２００％を超えないまたは１００％を超えて増加しない。
【0256】
ある実施態様において、本発明の水性眼科用医薬組成物は、式Ｉの化合物および抗酸化系を含み、ここで、組成物に存在する式IIの化合物の量は、２５℃の温度で４０％の相対湿度を有する雰囲気で密閉ガラスバイアル中での該組成物の保存により、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、ＨＰＬＣにより定量して２００％または超えて増加しないまたは１００％を超えて増加しない。
【0257】
ある実施態様において、本発明の水性眼科用医薬組成物は、式Ｉの化合物および抗酸化系を含み、ここで、組成物に存在する式IIの化合物の量は、４０℃の温度で２５％の相対湿度を有する雰囲気で密閉コンテナ中での該組成物の保存により、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、ＨＰＬＣにより定量して２００％を超えて増加しないまたは１００％を超えて増加しない。
【0258】
ある実施態様において、本発明の水性眼科用医薬組成物は、式Ｉの化合物および抗酸化系を含み、ここで、組成物に存在する式IIの化合物の量は、４０℃の温度で２５％の相対湿度を有する雰囲気で密閉ＬＤＰＥボトル中での該組成物の保存により、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、ＨＰＬＣにより定量して２００％を超えて増加しないまたは１００％を超えて増加しない。
【0259】
ある態様において、本発明は、式Ｉ：
の化合物および抗酸化系を含む水性眼科用組成物であって、ここで、抗酸化系は、密閉コンテナにおける組成物の保存により、式Ｉの化合物の量に対して、組成物に存在する式IIの化合物
の量を、０.５％以下(ＨＰＬＣによる)に維持するのに十分な量で存在する、組成物に関する。
【化18】
【化19】
【0260】
ある実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物および抗酸化系を含む水性眼科用組成物であって、ここで、抗酸化系が、密閉コンテナにおける組成物の保存により、式Ｉの化合物の量に対して、組成物に存在する式IIの化合物の量を０.４％以下(ＨＰＬＣによる)に維持するのに十分な量で存在する、組成物に関する。
【0261】
ある実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物および抗酸化系を含む水性眼科用組成物であって、ここで、抗酸化系が、密閉コンテナにおける組成物の保存により、式Ｉの化合物の量に対して、組成物に存在する式IIの化合物の量を０.３％以下(ＨＰＬＣによる)に維持するのに十分な量で存在する、組成物に関する。
【0262】
ある実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物および抗酸化系を含む水性眼科用組成物であって、ここで、抗酸化系が、密閉コンテナにおける組成物の保存により、式Ｉの化合物の量に対して、組成物に存在する式IIの化合物の量を０.２％以下(ＨＰＬＣによる)に維持するのに十分な量で存在する、組成物に関する。
【0263】
ある実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物および抗酸化系を含む水性眼科用組成物であって、ここで、抗酸化系が、密閉コンテナにおける組成物の保存により、式Ｉの化合物の量に対して、組成物に存在する式IIの化合物の量を０.１％以下(ＨＰＬＣによる)に維持するのに十分な量で存在する、組成物に関する。
【0264】
ある実施態様において、保存は、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前である。
【0265】
ある実施態様において、密閉コンテナで保存は、約２０～７５℃の範囲の温度である。
【0266】
他の実施態様において、密閉コンテナで保存は、約２～８℃の範囲の温度である。
【0267】
他の実施態様において、密閉コンテナで保存は、約５～５０℃の範囲の温度である。
【0268】
さらに他の実施態様において、密閉コンテナで保存は、約１５～５０℃の範囲の温度である。
【0269】
他の実施態様において、密閉コンテナで保存は、約２５～８０％の相対湿度を有する雰囲気である。
【0270】
他の実施態様において、密閉コンテナで保存は、２５℃の温度で６０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で７５％の相対湿度を有する雰囲気；または２５℃の温度で４０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で２５％の相対湿度を有する雰囲気である。
【0271】
ある実施態様において、密閉コンテナは、蓋つきガラスバイアルである。
【0272】
他の実施態様において、密閉コンテナは、蓋つきＬＤＰＥボトルである。
【0273】
ある実施態様において、水性眼科用医薬組成物は、式Ｉの化合物および抗酸化系を含み、ここで、抗酸化系が、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、約２０～７５℃の範囲の温度で保存された密閉コンテナにおける組成物の保存により、式Ｉの化合物の量に対して、組成物に存在する式IIの化合物の量を０.５％、０.４％、０.３％、０.２％または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)に維持するのに十分な量で存在する。
【0274】
ある実施態様において、水性眼科用医薬組成物は、式Ｉの化合物および抗酸化系を含み、ここで、抗酸化系が、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、約２０～７５℃の範囲の温度で約２５～８０％の相対湿度を有する雰囲気で密閉コンテナ中での組成物の保存により、式Ｉの化合物の量に対して、組成物に存在する式IIの化合物の量を０.５％、０.４％、０.３％、０.２％または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)に維持するのに十分な量で存在する。
【0275】
ある実施態様において、水性眼科用医薬組成物は、式Ｉの化合物および抗酸化系を含み、ここで、抗酸化系が、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、２５℃の温度で６０％の相対湿度を有する雰囲気で密閉コンテナ中での組成物の保存により、式Ｉの化合物の量に対して、組成物に存在する式IIの化合物の量を０.５％、０.４％、０.３％、０.２％または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)に維持するのに十分な量で存在する。
【0276】
ある実施態様において、水性眼科用医薬組成物は、式Ｉの化合物および抗酸化系を含み、ここで、抗酸化系が、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、２５℃の温度で６０％の相対湿度を有する雰囲気で保存された密閉ガラスバイアル中での組成物の保存により、式Ｉの化合物の量に対して、組成物に存在する式IIの化合物の量を０.５％、０.４％、０.３％、０.２％または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)に維持するのに十分な量で存在する。
【0277】
ある実施態様において、水性眼科用医薬組成物は、式Ｉの化合物および抗酸化系を含み、ここで、抗酸化系が、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、４０℃の温度で７５％の相対湿度を有する雰囲気で保存された密閉コンテナ中での組成物の保存により、式Ｉの化合物の量に対して、組成物に存在する式IIの化合物の量を０.５％、０.４％、０.３％、０.２％または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)に維持するのに十分な量で存在する。
【0278】
ある実施態様において、水性眼科用医薬組成物は、式Ｉの化合物および抗酸化系を含み、ここで、抗酸化系が、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、４０℃の温度で７５％の相対湿度を有する雰囲気で保存された密封ガラスバイアルにおける組成物の保存により、式Ｉの化合物の量に対して、組成物に存在する式IIの化合物の量を０.５％、０.４％、０.３％、０.２％または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)に維持するのに十分な量で存在する。
【0279】
ある実施態様において、水性眼科用医薬組成物は、式Ｉの化合物および抗酸化系を含み、ここで、抗酸化系が、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、２５℃の温度で４０％の相対湿度を有する雰囲気で保存された密閉コンテナ中での組成物の保存により、式Ｉの化合物の量に対して、組成物に存在する式IIの化合物の量を０.５％、０.４％、０.３％、０.２％または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)に維持するのに十分な量で存在する。
【0280】
ある実施態様において、水性眼科用医薬組成物は、式Ｉの化合物および抗酸化系を含み、ここで、抗酸化系が、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、２５℃の温度で４０％の相対湿度を有する雰囲気で保存された密閉ＬＤＰＥボトル中での組成物の保存により、組成物に存在する式IIの化合物を、０.５％、０.４％、０.３％、０.２％または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)に維持するのに十分な量で存在する。
【0281】
ある実施態様において、水性眼科用医薬組成物は、式Ｉの化合物および抗酸化系を含み、ここで、抗酸化系が、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、４０℃の温度で２５％の相対湿度を有する雰囲気で保存された密閉コンテナでの組成物の保存により、式Ｉの化合物の量に対して、組成物に存在する式IIの化合物の量を０.５％、０.４％、０.３％、０.２％または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)に維持するのに十分な量で存在する。
【0282】
ある実施態様において、水性眼科用医薬組成物は、式Ｉの化合物および抗酸化系を含み、ここで、抗酸化系が、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで、４０℃の温度で２５％の相対湿度を有する雰囲気で保存された密閉ＬＤＰＥボトルでの組成物の保存により、組成物に存在する式IIの化合物を、０.５％、０.４％、０.３％、０.２％または０.１％以下(ＨＰＬＣによる)に維持するのに十分な量で存在する。
【0283】
ある実施態様において、本発明の水性眼科用医薬組成物は、滅菌済み、透明、３０μL～５０μLドロッパー、例えば４０μLドロッパーに個々に包装される。
【0284】
ある実施態様において、本発明の水性眼科用医薬組成物は、式(Ｉ)の化合物の眼科用液剤のバイアルを含む、キットで提供される。ある実施態様において、キットは、２～５mL(例えば、３または４mL)の(Ｉ)の化合物を０.０３～０.０４％(例えば、０.０３４％)眼科用液剤として含む、３～１０バイアル、例えば、４または５バイアル含む。各バイアルを、１日１回の投薬に使用する。
【0285】
ある実施態様において、本発明の水性眼科用医薬組成物は、１５℃～３０℃(５９°F～８６°F)で保存される。
【0286】
ある実施態様において、本発明の水性眼科用医薬組成物の用量は、片眼あたり１日あたり１滴である。
【実施例】
【0287】
次の実施例は、ここに記載する主題のより良好な理解を提供するために示す。これらの実施例は、記載された主題を限定すると解釈されてはならない。ここに記載する実施例および実施態様は説明の目的のみであり、それを参考にした種々の修飾または変化が当業者には明らかであり、本発明の範囲内に含まれ、かつそこから逸脱することなくなし得ることは理解される。
【0288】
ＨＰＬＣ方法：
ＨＰＬＣ分析を、２６４nmでモニタリングするＵＶ検出器を備えたAgilent HPLC系で実施する。
ＨＰＬＣ分析を、２６４nmでモニタリングするＵＶ検出器を備えたAgilent HPLC系で実施する。
【0289】
クロマトグラフ分離を、Welch ４.６mm×５０mm ghostbusterカラム、Phenomenex C8、４.０mm×３.０mmプレカラムおよびHalo C8、４.６mm×１５０mm、２.７μm分析的カラムを使用する系で実施する。カラムヒーターを４０℃に維持し、流速は１.０mL／分である。
【0290】
サンプルを、５０分間の総ランタイムで、１３分間にわたる０～２０％溶離剤Ｂ、続いて２７分間にわたる２０～９０％溶離剤Ｂ、続いて５分間にわたる９０～０％溶離剤Ｂの線形勾配および１００％Ａに５分間維持を含む勾配を使用して溶出した。
【0291】
溶離剤Ａは、脱イオン水中０.０５％過塩素酸である。溶離剤Ａを、０.５mLの過塩素酸(７０％ＡＣＳ試薬グレート)と１０００mLの脱イオン水の混合により調製する。溶液を、使用前脱気する。
【0292】
溶離剤Ｂはアセトニトリル／メタノール(８０／２０)であり、８００mLのアセトニトリル(ＨＰＬＣグレート)と２００mLのメタノール(ＨＰＬＣグレート)の混合により調製する。
【0293】
ブランク溶液を、７４０mLのＤＩ水と２６０mLのＡＣＮの混合により調製する。
【0294】
希釈剤を、９００mLの脱イオン水(ＤＩ水)および１００mLのアセトニトリル(ＡＣＮ)の混合により調製する。
【0295】
式Ｉの化合物の標準原液を、式Ｉ標準品約３４.０±３mgを１００mLメスフラスコに正確に測り入れ、約５０mLのＡＣＮを加えて溶解させ、式(Ｉ)の化合物の溶解に必要であれば音波処理し、次いでＡＣＮで印まで希釈することにより調製する。
【0296】
式Ｉの作業用標準溶液を、５.０mLの標準原液を２５mLメスフラスコに加え、希釈剤で印まで希釈することにより調製する。この標準は、約６８μg／mLの式Ｉの公称濃度を有する。作業用標準溶液における式Ｉの濃度またはＣｓｔｄ(マイクログラム／ミリリットル)を、標準原液における式１の濃度(Ｗｓｔｄ(mg)／１００mL)を、(１)標準原液(純度)の製造に使用した式(Ｉ)の化合物標準品の重量％純度、(２)作業用標準溶液の体積で除した標準原液の体積である５mL／２５mLの希釈計数および(３)μgからmgへの変換計数１０００μg／mgを乗ずることにより計算する。この関係は、次の式により示される。
(式中、Ｗｓｔｄは式(Ｉ)の化合物標準品の重量(mg)であり、純度は式Ｉ標準品の純度である)
【数1】
【0297】
照合標準溶液を、作業用標準溶液と同じ方法で調製する。
【0298】
定量下限(ＬＯＱ)溶液を、２.０mLの作業標準を１００mLメスフラスコに加え、ブランク溶液で印まで希釈することにより調製する。２.５mLの得られた混合物を５０mLメスフラスコに加え、ブランク溶液で印まで希釈する。
【0299】
サンプル溶液を、４.０mLの本発明の組成物を２０mLメスフラスコに加え、４mLのＡＣＮを加え、１０分間音波処理し、次いで希釈剤で印まで希釈することにより調製する。サンプル溶液は、式(Ｉ)の化合物の６８μg／mLの公称濃度を有する。
【0300】
サンプル溶液注入を、作業用標準溶液の注入で挟む。
【0301】
ラベル表記(ラベル表記は、式１のラベルにおける濃度である)の％を、次のとおり計算する。
(式中、
Ａｓｐｌ＝サンプル中の式Ｉのピーク面積；
Ａｓｔｄ＝２つの挟む作業用標準溶液注入における式Ｉの平均ピーク面積；
Ｃｓｔｄ＝作業用標準溶液の濃度(μg／mL)；
ＤＶ＝サンプル希釈体積；２０mL；
Ｖｓｐｌ＝サンプル体積、４.０mL；
ＬＣ＝ラベル表記、０.３４mg／mL；および
１０００＝変換μg／mg)。
【数2】
Ａｓｐｌ＝サンプル中の式Ｉのピーク面積；
Ａｓｔｄ＝２つの挟む作業用標準溶液注入における式Ｉの平均ピーク面積；
Ｃｓｔｄ＝作業用標準溶液の濃度(μg／mL)；
ＤＶ＝サンプル希釈体積；２０mL；
Ｖｓｐｌ＝サンプル体積、４.０mL；
ＬＣ＝ラベル表記、０.３４mg／mL；および
１０００＝変換μg／mg)。
【0302】
％不純物(重量％)を、次のとおり計算する。
(式中、
Ａｉｍｐ＝サンプル中の個々の不純物のピーク面積；
Ａｓｔｄ＝２つの挟む作業用標準溶液注入における式Ｉの平均ピーク面積；
Ｃｓｔｄ＝作業用標準溶液の濃度(μg／mL)；
ＤＶ＝サンプル希釈体積；２０mL；
Ｖｓｐｌ＝サンプル体積、４.０mL；
ＬＣ＝ラベル表記、０.３４mg／mL；
１０００＝変換μg／mg；および
ＲＲＦ＝個々の不純物の相対感度係数(式IIについて＝１.００))
【数3】
Ａｉｍｐ＝サンプル中の個々の不純物のピーク面積；
Ａｓｔｄ＝２つの挟む作業用標準溶液注入における式Ｉの平均ピーク面積；
Ｃｓｔｄ＝作業用標準溶液の濃度(μg／mL)；
ＤＶ＝サンプル希釈体積；２０mL；
Ｖｓｐｌ＝サンプル体積、４.０mL；
ＬＣ＝ラベル表記、０.３４mg／mL；
１０００＝変換μg／mg；および
ＲＲＦ＝個々の不純物の相対感度係数(式IIについて＝１.００))
【0303】
％総不純物＝個々の不純物の％の合計。
【0304】
実施例１
種々の材料中の式Ｉの化合物の溶解度を決定する。
種々の材料中の式Ｉの化合物の溶解度を決定する。
【0305】
これらの試験は、式Ｉが難水溶性(水中＜０.０１mg／mL)であり、試験した溶媒中、溶解度はポリエチレングリコール４００で最高であり(１４.５mg／mL)、続いてプロピレングリコール(４.９６mg／mL)、ヒマシ油(１.０９mg／mL)、７％ポリオキシｌ４０ステアレート水溶液(０.６２mg／mL)および５％ポリオキシル３５ヒマシ油水溶液(０.４８mg／mL)が続いた。溶解度結果を下表に示す：
【0306】
【表1】
＊ＮＤ－ 検出されず(ＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣ)
【0307】
実施例２
実験を、種々の量のパルミチン酸アスコルビルおよびＥＤＴＡを使用して実施する。
実験を、種々の量のパルミチン酸アスコルビルおよびＥＤＴＡを使用して実施する。
【0308】
ポリオキシル４０ステアレートを、式Ｉの可溶化剤としても評価する
【表2】
【0309】
５０℃での加速安定性データは、これらの組成物において、パルミチン酸アスコルビルおよびＥＤＴＡの組み合わせが組成物の安定性を改善することを示す。
【0310】
組成物中にパルミチン酸アスコルビル(０.０２％ｗ／ｖ)およびＥＤＴＡ二ナトリウム塩二水和物(０.２５％ｗ／ｖ)両方を含む組成物は、全保存条件(すなわち、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨ)およびパッケージング形状[すなわち、ガラスバイアルおよびＬＤＰＥコンテナ]で、試験期間の最大３カ月安定であることが判明する。
【0311】
実施例３
チオ硫酸ナトリウム五水和物(ＳＴＳ)(すなわち、０.０％～０.２％ｗ／ｖ)を、製剤中種々のレベルのＥＤＴＡ二ナトリウム塩二水和物(０.０５％～０.２０％)と共に評価する。
チオ硫酸ナトリウム五水和物(ＳＴＳ)(すなわち、０.０％～０.２％ｗ／ｖ)を、製剤中種々のレベルのＥＤＴＡ二ナトリウム塩二水和物(０.０５％～０.２０％)と共に評価する。
【表3】
【0312】
チオ硫酸ナトリウム五水和物(０.２％)およびＥＤＴＡ二ナトリウム塩二水和物(０.１％)を含む組成物は、ガラスバイアル(すなわち、２～８℃、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ)およびＬＤＰＥ(すなわち、２～８℃、２５℃／４０％ＲＨ、４０℃／２５％ＲＨ)パッケージングコンテナの全保存条件で、試験期間の最大３カ月安定であることが判明する。
【0313】
実施例４
本発明の組成物を、慣用の技術を使用して調製し得る。例えば、ＰＥＧ－４００およびプロピレングリコール中の式Ｉの化合物の溶液を、ＰＥＧ－４００およびプロピレングリコールの混合物に、撹拌しながら式Ｉを加えることにより調製する。得られた溶液を、ポリオキシル４０ステアレートおよび組成物に使用した水の一部の溶液と混合する。得られた溶液を、水、リン酸二水素ナトリウム一水和物、リン酸二ナトリウム無水、ナトリウムＣＭＣ、塩化ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム五水和物およびＥＤＴＡ二ナトリウム塩二水和物の溶液と混合して、最終溶液を得て、それを濾過(０.２μm ＰＥＳフィルター)により滅菌する。濾過溶液を、無菌条件下バイアルに充填し、密閉する。組成物を、２０mmグレイストッパーおよび２０mmフリップオフシールを備えた、５mL、２０mm、ＵＳＰタイプＩ、透明ガラスバイアル(シリカコーティング)に包装する。
本発明の組成物を、慣用の技術を使用して調製し得る。例えば、ＰＥＧ－４００およびプロピレングリコール中の式Ｉの化合物の溶液を、ＰＥＧ－４００およびプロピレングリコールの混合物に、撹拌しながら式Ｉを加えることにより調製する。得られた溶液を、ポリオキシル４０ステアレートおよび組成物に使用した水の一部の溶液と混合する。得られた溶液を、水、リン酸二水素ナトリウム一水和物、リン酸二ナトリウム無水、ナトリウムＣＭＣ、塩化ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム五水和物およびＥＤＴＡ二ナトリウム塩二水和物の溶液と混合して、最終溶液を得て、それを濾過(０.２μm ＰＥＳフィルター)により滅菌する。濾過溶液を、無菌条件下バイアルに充填し、密閉する。組成物を、２０mmグレイストッパーおよび２０mmフリップオフシールを備えた、５mL、２０mm、ＵＳＰタイプＩ、透明ガラスバイアル(シリカコーティング)に包装する。
【0314】
組成物は、次の成分を含む。
【表4】
【0315】
この組成物で使用する式Ｉの化合物は、約２％の式IIの化合物を添加する。
【0316】
組成物は、下表に示すとおり、安定である。
【表5】
【0317】
ある実施態様において、本発明は、次の態様に関する：
態様１.
(ａ)該組成物中に眼疾患または状態の処置に有効な濃度の、式Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
(ｂ)水、
(ｃ)可溶化剤、
(ｄ)共溶媒および
(ｅ)抗酸化系を含む、眼科用医薬組成物。
態様２. 該組成物が式Ｉの化合物を含む、態様１の眼科用組成物。
態様３. 該組成物が式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩を含む、態様１の眼科用組成物。
態様４. 可溶化剤が界面活性剤である、先の態様の何れかの眼科用組成物。
態様５. 可溶化剤が非イオン性界面活性剤である、先の態様の何れかの眼科用組成物。
態様６. 可溶化剤がポリオキシエチレン脂肪エステル、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシルステアレート、ポリオキシルヒドロキシステアレート、ポロキサマー、ポビドンまたはそれらの組み合わせである、先の態様の何れかの眼科用組成物。
態様７. 可溶化剤がポリ(オキシエチレン)ソルビタンモノオレアート、ポリ(オキシエチレン)ソルビタンモノステアレート、ポリ(オキシエチレン)ソルビタンモノパルミテート、ポリ(オキシエチレン)ソルビタンモノラウレート、ポリ(オキシエチレン)ソルビタントリオレアート、ポリ(オキシエチレン)ソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油３５(すなわち、ポリオキシル３５ヒマシ油)、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン(１６０)ポリオキシプロピレン(３０)グリコール、ポリオキシエチレン(４２)ポリオキシプロピレン(６７)グリコール、ポリオキシエチレン(５４)ポリオキシプロピレン(３９)グリコール、ポリオキシエチレン(１９６)ポリオキシプロピレン(６７)グリコール、ポリオキシエチレン(２０)ポリオキシプロピレン(２０)グリコール、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート、ポビドンＫ３０、ポビドンＫ９０、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１８８またはそれらの組み合わせである、先の態様の何れかの眼科用組成物。
態様８. 可溶化剤がポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ステアレートまたはそれらの組み合わせである、態様７の眼科用組成物。
態様９. 可溶化剤がポリオキシル３５ヒマシ油である、態様８の眼科用組成物。
態様１０. 可溶化剤がポリオキシル４０ステアレートである、態様８の眼科用組成物。
態様１１. 共溶媒が水可溶性有機溶媒である、先の態様の何れかの眼科用組成物。
態様１２. 共溶媒がプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、エタノールまたはベンジルアルコールの１以上である、先の態様の何れかの眼科用組成物。
態様１３. ポリエチレングリコールがＰＥＧ－４００、ＰＥＧ－３００、ＰＥＧ－４０００またはＰＥＧ－８０００の１以上である、態様１２の眼科用組成物。
態様１４. 共溶媒がプロピレングリコールまたはＰＥＧ－４００の１以上である、先の態様の何れかの眼科用組成物。
態様１５. 共溶媒がプロピレングリコールである、態様１４の眼科用組成物。
態様１６. 共溶媒がＰＥＧ－４００である、態様１４の眼科用組成物。
態様１７. 抗酸化系が亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムまたはその水和物、亜硫酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)またはその塩、クエン酸またはその塩またはアスコルビン酸またはその塩の１以上を含む、先の態様の何れかの眼科用組成物。
態様１８. 抗酸化系がＥＤＴＡを含む、態様１７の眼科用組成物。
態様１９. 抗酸化系がチオ硫酸ナトリウム五水和物を含む、態様１７の眼科用組成物。
態様２０. 抗酸化系がパルミチン酸アスコルビルを含む、態様１７の眼科用組成物。
態様２１. 抗酸化系がパルミチン酸アスコルビルおよびＥＤＴＡ二ナトリウム塩またはその水和物を含む、態様１７の眼科用組成物。
態様２２. 抗酸化系がチオ硫酸ナトリウム五水和物およびＥＤＴＡ二ナトリウム塩またはその水和物を含む、態様１７の眼科用組成物。
態様２３. 等張化剤をさらに含む、先の態様の何れかの眼科用組成物。
態様２４. 等張化剤が塩化ナトリウム、塩化カリウム、デキストロース、マンニトールまたはグリセリンである、態様２３の眼科用組成物。
態様２５. 等張化剤が塩化ナトリウムである、態様２４の眼科用組成物。
態様２６. 増粘剤をさらに含む、先の態様の何れかの眼科用組成物。
態様２７. 増粘剤がヒドロキシエチルセルロース(ＨＥＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)(５cps、４０００cps、１５０００cps)；ヒプロメロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース(ＣＭＣ)ナトリウム(すなわち、ナトリウムＣＭＣ)、ポリビニルアルコール(ＰＶＡ)、ポリビニルピロリジオン(ＰＶＰ；またはポビドン)、ポビドンＫ３０、ポビドンＫ９０、カルボマー９４０、カルボマー９７４Ｐ、カルボマー９８０、ポビドンＫ３０、ポビドンＫ９０、ゲランガムまたはキサンタンガムである、態様２６の眼科用組成物。
態様２８. 増粘剤がカルボキシメチルセルロース(ＣＭＣ)ナトリウムである、態様２７の眼科用組成物。
態様２９. 緩衝剤をさらに含む、先の態様の何れかの眼科用組成物。
態様３０. 緩衝剤がリン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液またはホウ酸緩衝液である、態様２９の眼科用組成物。
態様３１. 緩衝剤がリン酸緩衝液である、態様３０の眼科用組成物。
態様３２. リン酸緩衝液がリン酸二水素ナトリウムおよびリン酸二ナトリウムを含む、態様３１の眼科用組成物。
態様３３. 該組成物が４.０～８.０の範囲のｐＨを有する、先の態様の何れかの眼科用組成物。
態様３４. 該組成物が６.５～７.５の範囲のｐＨを有する、態様３３の眼科用組成物。
態様３５. 該組成物が２００～６００(mOsm／kg)の範囲の浸透圧を有する、先の態様の何れかの眼科用組成物。
態様３６. 該組成物が２５０～３５０(mOsm／kg)の範囲の浸透圧を有する、態様３５の眼科用組成物。
態様３７. 式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩が、式Ｉの化合物基準で０.００５～０.１％(ｗ／ｖ)の濃度で存在する、先の態様の何れかの眼科用組成物。
態様３８. 抗酸化系が０.０１～０.６％(ｗ／ｖ)の濃度で存在する先の態様の何れかの眼科用組成物。
態様３９. 該組成物が、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物に対して、０.２％以下(ＨＰＬＣによる)の何らかの単一不純物を含む、先の態様の何れかの眼科用組成物。
態様４０. 該組成物が密閉コンテナで該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物に対して、０.２％以下(ＨＰＬＣによる)の何らかの単一不純物を含む、態様３９の眼科用医薬組成物。
態様４１. 密閉コンテナで保存が約２０～７５℃の範囲の温度である、態様４０の眼科用医薬組成物。
態様４２. 密閉コンテナで保存が約２５～８０％の相対湿度を有する雰囲気である、態様４０または態様４１の眼科用医薬組成物。
態様４３. 密閉コンテナで保存が２５℃の温度で６０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で７５％の相対湿度を有する雰囲気；または２５℃の温度で４０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で２５％の相対湿度を有する雰囲気である、態様４０～４２の何れかの眼科用医薬組成物。
態様４４. 密閉コンテナが蓋つきガラスバイアルである、態様４０～４３の何れかの眼科用医薬組成物。
態様４５. 密閉コンテナが蓋つきＬＤＰＥボトルである、態様４０～４３の何れかの眼科用医薬組成物。
態様４６. 該組成物が密閉コンテナで少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物に対して、０.５％以下、好ましくは０.２％以下(ＨＰＬＣによる)の式II
の化合物を含む、先の態様の何れかの眼科用組成物。
態様４７. 該組成物が密閉コンテナで該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物に対して、０.５％以下、好ましくは０.２％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む、態様４６の眼科用医薬組成物。
態様４８. 密閉コンテナで保存が約２０～７５℃の範囲の温度である、態様４７の眼科用医薬組成物。
態様４９. 密閉コンテナで保存が約２５～８０％の相対湿度を有する雰囲気である、態様４７または態様４８の眼科用医薬組成物。
態様５０. 密閉コンテナで保存が２５℃の温度で６０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で７５％の相対湿度を有する雰囲気；または２５℃の温度で４０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で２５％の相対湿度を有する雰囲気である、態様４７～４９の何れかの眼科用医薬組成物。
態様５１. 密閉コンテナが蓋つきガラスバイアルである、態様４７～５０の何れかの眼科用医薬組成物。
態様５２. 密閉コンテナが蓋つきＬＤＰＥボトルである、態様４７～５０の何れかの眼科用医薬組成物。
態様５３. 該組成物が密閉コンテナで少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物に対して、２.０％以下、好ましくは１.０％以下(ＨＰＬＣによる)の総不純物を含む、先の態様の何れかの眼科用組成物。
態様５４. 該組成物が密閉コンテナで該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物に対して、２.０％以下、好ましくは１.０％以下(ＨＰＬＣによる)の総不純物を含む、態様５３の眼科用医薬組成物。
態様５５. 密閉コンテナで保存が約２０～７５℃の範囲の温度である、態様５４の眼科用医薬組成物。
態様５６. 密閉コンテナで保存が約２５～８０％の相対湿度を有する雰囲気である、態様５４または態様５５の眼科用医薬組成物。
態様５７. 密閉コンテナで保存が２５℃の温度で６０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で７５％の相対湿度を有する雰囲気；または２５℃の温度で４０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で２５％の相対湿度を有する雰囲気である、態様５４～５６の何れかの眼科用医薬組成物。
態様５８. 密閉コンテナが蓋つきガラスバイアルである、態様５４～５７の何れかの眼科用医薬組成物。
態様５９. 密閉コンテナが蓋つきＬＤＰＥボトルである、態様５４～５７の何れかの眼科用医薬組成物。
態様６０. 密閉コンテナで少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前までで保存後、式Ｉ：
の化合物および式Ｉの化合物に対する相対量で０.５％以下、好ましくは０.２％以下(ＨＰＬＣによる)の式II
の化合物を含む、水性眼科用組成物。
態様６１. 該組成物が、該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで密閉コンテナで保存後、式Ｉの化合物の量に対して０.５％以下、好ましくは０.２％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む、態様６０の水性眼科用組成物。
態様６２. 密閉コンテナで保存が約２０～７５℃の範囲の温度である、態様６１の水性眼科用組成物。
態様６３. 密閉コンテナで保存が約２５～８０％の相対湿度を有する雰囲気である、態様６１または態様６２の水性眼科用組成物。
態様６４. 密閉コンテナで保存が２５℃の温度で６０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で７５％の相対湿度を有する雰囲気；または２５℃の温度で４０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で２５％の相対湿度を有する雰囲気である、態様６１～６３の何れかの水性眼科用組成物。
態様６５. 密閉コンテナが蓋つきガラスバイアルである、態様６１～６４の何れかの水性眼科用組成物。
態様６６. 密閉コンテナが蓋つきＬＤＰＥボトルである、態様６１～６４の何れかの水性眼科用組成物。
態様６７. 式Ｉ：
の化合物および抗酸化系を含む水性眼科用組成物であって、ここで、該組成物に存在する式II
の化合物の量が密閉コンテナで少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで該組成物の保存後、ＨＰＬＣにより測定して２００％を超えて増加しない、組成物。
態様６８. 密閉コンテナにおける該組成物の保存が該組成物の商業的に許容される有効期限日前までである、態様６７の水性眼科用組成物。
態様６９. 密閉コンテナにおける該組成物の保存が約２０～７５℃の範囲の温度である、態様６７または態様６８の水性眼科用組成物。
態様７０. 密閉コンテナにおける該組成物の保存が約２５～８０％の相対湿度を有する雰囲気である、態様６７～６９の何れかの水性眼科用組成物。
態様７１. 密閉コンテナで保存が２５℃の温度で６０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で７５％の相対湿度を有する雰囲気；または２５℃の温度で４０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で２５％の相対湿度を有する雰囲気である、態様６７～７０の何れかの水性眼科用組成物。
態様７２. 密閉コンテナが蓋つきガラスバイアルである、態様６７～７１の何れかの眼科用医薬組成物。
態様７３. 密閉コンテナが蓋つきＬＤＰＥボトルである、態様６７～７１の何れかの眼科用医薬組成物。
態様７４. 式Ｉ：
の化合物および抗酸化系を含む水性眼科用組成物であって、ここで、該抗酸化系が該組成物を密閉コンテナで少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物の量に対して、該組成物に存在する式II
の化合物の量を０.５％以下、好ましくは０.２％以下(ＨＰＬＣによる)に維持するのに十分な量で存在する。
態様７５. 密閉コンテナにおける該組成物の保存が該組成物の商業的に許容される有効期限日前までである、態様７４の水性眼科用組成物。
態様７６. 密閉コンテナにおける該組成物の保存が約２０～７５℃の範囲の温度である、態様７４または態様７５の水性眼科用組成物。
態様７７. 密閉コンテナにおける該組成物の保存が約２５～８０％の相対湿度を有する雰囲気である、態様７４～７６の何れかの水性眼科用組成物。
態様７８. 密閉コンテナで保存が２５℃の温度で６０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で７５％の相対湿度を有する雰囲気；または２５℃の温度で４０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で２５％の相対湿度を有する雰囲気である、態様７４～７７の何れかの水性眼科用組成物。
態様７９. 密閉コンテナが蓋つきガラスバイアルである、態様７４～７８の何れかの眼科用医薬組成物。
態様８０. 密閉コンテナが蓋つきＬＤＰＥボトルである、態様７４～７８の何れかの眼科用医薬組成物。
態様８１. ＨＰＬＣによるものがＨＰＬＣ面積％によるものである、態様３９～８０の何れかの眼科用医薬組成物。
態様８２. ＨＰＬＣによるものがＨＰＬＣ重量％によるものである、態様３９～８０の何れかの眼科用医薬組成物。
態様１.
(ａ)該組成物中に眼疾患または状態の処置に有効な濃度の、式Ｉ
【化20】
(ｂ)水、
(ｃ)可溶化剤、
(ｄ)共溶媒および
(ｅ)抗酸化系を含む、眼科用医薬組成物。
態様２. 該組成物が式Ｉの化合物を含む、態様１の眼科用組成物。
態様３. 該組成物が式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩を含む、態様１の眼科用組成物。
態様４. 可溶化剤が界面活性剤である、先の態様の何れかの眼科用組成物。
態様５. 可溶化剤が非イオン性界面活性剤である、先の態様の何れかの眼科用組成物。
態様６. 可溶化剤がポリオキシエチレン脂肪エステル、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシルステアレート、ポリオキシルヒドロキシステアレート、ポロキサマー、ポビドンまたはそれらの組み合わせである、先の態様の何れかの眼科用組成物。
態様７. 可溶化剤がポリ(オキシエチレン)ソルビタンモノオレアート、ポリ(オキシエチレン)ソルビタンモノステアレート、ポリ(オキシエチレン)ソルビタンモノパルミテート、ポリ(オキシエチレン)ソルビタンモノラウレート、ポリ(オキシエチレン)ソルビタントリオレアート、ポリ(オキシエチレン)ソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油３５(すなわち、ポリオキシル３５ヒマシ油)、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン(１６０)ポリオキシプロピレン(３０)グリコール、ポリオキシエチレン(４２)ポリオキシプロピレン(６７)グリコール、ポリオキシエチレン(５４)ポリオキシプロピレン(３９)グリコール、ポリオキシエチレン(１９６)ポリオキシプロピレン(６７)グリコール、ポリオキシエチレン(２０)ポリオキシプロピレン(２０)グリコール、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート、ポビドンＫ３０、ポビドンＫ９０、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１８８またはそれらの組み合わせである、先の態様の何れかの眼科用組成物。
態様８. 可溶化剤がポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ステアレートまたはそれらの組み合わせである、態様７の眼科用組成物。
態様９. 可溶化剤がポリオキシル３５ヒマシ油である、態様８の眼科用組成物。
態様１０. 可溶化剤がポリオキシル４０ステアレートである、態様８の眼科用組成物。
態様１１. 共溶媒が水可溶性有機溶媒である、先の態様の何れかの眼科用組成物。
態様１２. 共溶媒がプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、エタノールまたはベンジルアルコールの１以上である、先の態様の何れかの眼科用組成物。
態様１３. ポリエチレングリコールがＰＥＧ－４００、ＰＥＧ－３００、ＰＥＧ－４０００またはＰＥＧ－８０００の１以上である、態様１２の眼科用組成物。
態様１４. 共溶媒がプロピレングリコールまたはＰＥＧ－４００の１以上である、先の態様の何れかの眼科用組成物。
態様１５. 共溶媒がプロピレングリコールである、態様１４の眼科用組成物。
態様１６. 共溶媒がＰＥＧ－４００である、態様１４の眼科用組成物。
態様１７. 抗酸化系が亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムまたはその水和物、亜硫酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)またはその塩、クエン酸またはその塩またはアスコルビン酸またはその塩の１以上を含む、先の態様の何れかの眼科用組成物。
態様１８. 抗酸化系がＥＤＴＡを含む、態様１７の眼科用組成物。
態様１９. 抗酸化系がチオ硫酸ナトリウム五水和物を含む、態様１７の眼科用組成物。
態様２０. 抗酸化系がパルミチン酸アスコルビルを含む、態様１７の眼科用組成物。
態様２１. 抗酸化系がパルミチン酸アスコルビルおよびＥＤＴＡ二ナトリウム塩またはその水和物を含む、態様１７の眼科用組成物。
態様２２. 抗酸化系がチオ硫酸ナトリウム五水和物およびＥＤＴＡ二ナトリウム塩またはその水和物を含む、態様１７の眼科用組成物。
態様２３. 等張化剤をさらに含む、先の態様の何れかの眼科用組成物。
態様２４. 等張化剤が塩化ナトリウム、塩化カリウム、デキストロース、マンニトールまたはグリセリンである、態様２３の眼科用組成物。
態様２５. 等張化剤が塩化ナトリウムである、態様２４の眼科用組成物。
態様２６. 増粘剤をさらに含む、先の態様の何れかの眼科用組成物。
態様２７. 増粘剤がヒドロキシエチルセルロース(ＨＥＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)(５cps、４０００cps、１５０００cps)；ヒプロメロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース(ＣＭＣ)ナトリウム(すなわち、ナトリウムＣＭＣ)、ポリビニルアルコール(ＰＶＡ)、ポリビニルピロリジオン(ＰＶＰ；またはポビドン)、ポビドンＫ３０、ポビドンＫ９０、カルボマー９４０、カルボマー９７４Ｐ、カルボマー９８０、ポビドンＫ３０、ポビドンＫ９０、ゲランガムまたはキサンタンガムである、態様２６の眼科用組成物。
態様２８. 増粘剤がカルボキシメチルセルロース(ＣＭＣ)ナトリウムである、態様２７の眼科用組成物。
態様２９. 緩衝剤をさらに含む、先の態様の何れかの眼科用組成物。
態様３０. 緩衝剤がリン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液またはホウ酸緩衝液である、態様２９の眼科用組成物。
態様３１. 緩衝剤がリン酸緩衝液である、態様３０の眼科用組成物。
態様３２. リン酸緩衝液がリン酸二水素ナトリウムおよびリン酸二ナトリウムを含む、態様３１の眼科用組成物。
態様３３. 該組成物が４.０～８.０の範囲のｐＨを有する、先の態様の何れかの眼科用組成物。
態様３４. 該組成物が６.５～７.５の範囲のｐＨを有する、態様３３の眼科用組成物。
態様３５. 該組成物が２００～６００(mOsm／kg)の範囲の浸透圧を有する、先の態様の何れかの眼科用組成物。
態様３６. 該組成物が２５０～３５０(mOsm／kg)の範囲の浸透圧を有する、態様３５の眼科用組成物。
態様３７. 式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩が、式Ｉの化合物基準で０.００５～０.１％(ｗ／ｖ)の濃度で存在する、先の態様の何れかの眼科用組成物。
態様３８. 抗酸化系が０.０１～０.６％(ｗ／ｖ)の濃度で存在する先の態様の何れかの眼科用組成物。
態様３９. 該組成物が、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物に対して、０.２％以下(ＨＰＬＣによる)の何らかの単一不純物を含む、先の態様の何れかの眼科用組成物。
態様４０. 該組成物が密閉コンテナで該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物に対して、０.２％以下(ＨＰＬＣによる)の何らかの単一不純物を含む、態様３９の眼科用医薬組成物。
態様４１. 密閉コンテナで保存が約２０～７５℃の範囲の温度である、態様４０の眼科用医薬組成物。
態様４２. 密閉コンテナで保存が約２５～８０％の相対湿度を有する雰囲気である、態様４０または態様４１の眼科用医薬組成物。
態様４３. 密閉コンテナで保存が２５℃の温度で６０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で７５％の相対湿度を有する雰囲気；または２５℃の温度で４０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で２５％の相対湿度を有する雰囲気である、態様４０～４２の何れかの眼科用医薬組成物。
態様４４. 密閉コンテナが蓋つきガラスバイアルである、態様４０～４３の何れかの眼科用医薬組成物。
態様４５. 密閉コンテナが蓋つきＬＤＰＥボトルである、態様４０～４３の何れかの眼科用医薬組成物。
態様４６. 該組成物が密閉コンテナで少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物に対して、０.５％以下、好ましくは０.２％以下(ＨＰＬＣによる)の式II
【化21】
態様４７. 該組成物が密閉コンテナで該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物に対して、０.５％以下、好ましくは０.２％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む、態様４６の眼科用医薬組成物。
態様４８. 密閉コンテナで保存が約２０～７５℃の範囲の温度である、態様４７の眼科用医薬組成物。
態様４９. 密閉コンテナで保存が約２５～８０％の相対湿度を有する雰囲気である、態様４７または態様４８の眼科用医薬組成物。
態様５０. 密閉コンテナで保存が２５℃の温度で６０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で７５％の相対湿度を有する雰囲気；または２５℃の温度で４０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で２５％の相対湿度を有する雰囲気である、態様４７～４９の何れかの眼科用医薬組成物。
態様５１. 密閉コンテナが蓋つきガラスバイアルである、態様４７～５０の何れかの眼科用医薬組成物。
態様５２. 密閉コンテナが蓋つきＬＤＰＥボトルである、態様４７～５０の何れかの眼科用医薬組成物。
態様５３. 該組成物が密閉コンテナで少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物に対して、２.０％以下、好ましくは１.０％以下(ＨＰＬＣによる)の総不純物を含む、先の態様の何れかの眼科用組成物。
態様５４. 該組成物が密閉コンテナで該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで保存後、式Ｉの化合物に対して、２.０％以下、好ましくは１.０％以下(ＨＰＬＣによる)の総不純物を含む、態様５３の眼科用医薬組成物。
態様５５. 密閉コンテナで保存が約２０～７５℃の範囲の温度である、態様５４の眼科用医薬組成物。
態様５６. 密閉コンテナで保存が約２５～８０％の相対湿度を有する雰囲気である、態様５４または態様５５の眼科用医薬組成物。
態様５７. 密閉コンテナで保存が２５℃の温度で６０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で７５％の相対湿度を有する雰囲気；または２５℃の温度で４０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で２５％の相対湿度を有する雰囲気である、態様５４～５６の何れかの眼科用医薬組成物。
態様５８. 密閉コンテナが蓋つきガラスバイアルである、態様５４～５７の何れかの眼科用医薬組成物。
態様５９. 密閉コンテナが蓋つきＬＤＰＥボトルである、態様５４～５７の何れかの眼科用医薬組成物。
態様６０. 密閉コンテナで少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月または該組成物の商業的に許容される有効期限日前までで保存後、式Ｉ：
【化22】
【化23】
態様６１. 該組成物が、該組成物の商業的に許容される有効期限日前まで密閉コンテナで保存後、式Ｉの化合物の量に対して０.５％以下、好ましくは０.２％以下(ＨＰＬＣによる)の式IIの化合物を含む、態様６０の水性眼科用組成物。
態様６２. 密閉コンテナで保存が約２０～７５℃の範囲の温度である、態様６１の水性眼科用組成物。
態様６３. 密閉コンテナで保存が約２５～８０％の相対湿度を有する雰囲気である、態様６１または態様６２の水性眼科用組成物。
態様６４. 密閉コンテナで保存が２５℃の温度で６０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で７５％の相対湿度を有する雰囲気；または２５℃の温度で４０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で２５％の相対湿度を有する雰囲気である、態様６１～６３の何れかの水性眼科用組成物。
態様６５. 密閉コンテナが蓋つきガラスバイアルである、態様６１～６４の何れかの水性眼科用組成物。
態様６６. 密閉コンテナが蓋つきＬＤＰＥボトルである、態様６１～６４の何れかの水性眼科用組成物。
態様６７. 式Ｉ：
【化24】
【化25】
態様６８. 密閉コンテナにおける該組成物の保存が該組成物の商業的に許容される有効期限日前までである、態様６７の水性眼科用組成物。
態様６９. 密閉コンテナにおける該組成物の保存が約２０～７５℃の範囲の温度である、態様６７または態様６８の水性眼科用組成物。
態様７０. 密閉コンテナにおける該組成物の保存が約２５～８０％の相対湿度を有する雰囲気である、態様６７～６９の何れかの水性眼科用組成物。
態様７１. 密閉コンテナで保存が２５℃の温度で６０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で７５％の相対湿度を有する雰囲気；または２５℃の温度で４０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で２５％の相対湿度を有する雰囲気である、態様６７～７０の何れかの水性眼科用組成物。
態様７２. 密閉コンテナが蓋つきガラスバイアルである、態様６７～７１の何れかの眼科用医薬組成物。
態様７３. 密閉コンテナが蓋つきＬＤＰＥボトルである、態様６７～７１の何れかの眼科用医薬組成物。
態様７４. 式Ｉ：
【化26】
【化27】
態様７５. 密閉コンテナにおける該組成物の保存が該組成物の商業的に許容される有効期限日前までである、態様７４の水性眼科用組成物。
態様７６. 密閉コンテナにおける該組成物の保存が約２０～７５℃の範囲の温度である、態様７４または態様７５の水性眼科用組成物。
態様７７. 密閉コンテナにおける該組成物の保存が約２５～８０％の相対湿度を有する雰囲気である、態様７４～７６の何れかの水性眼科用組成物。
態様７８. 密閉コンテナで保存が２５℃の温度で６０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で７５％の相対湿度を有する雰囲気；または２５℃の温度で４０％の相対湿度を有する雰囲気；または４０℃の温度で２５％の相対湿度を有する雰囲気である、態様７４～７７の何れかの水性眼科用組成物。
態様７９. 密閉コンテナが蓋つきガラスバイアルである、態様７４～７８の何れかの眼科用医薬組成物。
態様８０. 密閉コンテナが蓋つきＬＤＰＥボトルである、態様７４～７８の何れかの眼科用医薬組成物。
態様８１. ＨＰＬＣによるものがＨＰＬＣ面積％によるものである、態様３９～８０の何れかの眼科用医薬組成物。
態様８２. ＨＰＬＣによるものがＨＰＬＣ重量％によるものである、態様３９～８０の何れかの眼科用医薬組成物。
【国際調査報告】