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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-02-09
(54)【発明の名称】カボテグラビルを含んでなる医薬組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4985 20060101AFI20230202BHJP
A61P 31/18 20060101ALI20230202BHJP
A61K 31/517 20060101ALI20230202BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20230202BHJP
A61K 31/58 20060101ALI20230202BHJP
A61K 31/7076 20060101ALI20230202BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20230202BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20230202BHJP
A61K 9/10 20060101ALI20230202BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4985
A61P31/18
A61K31/517
A61K31/519
A61K31/58
A61K31/7076
A61K47/34
A61K47/10
A61K9/10 ZNA
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022534860
(86)(22)【出願日】2020-12-07
(85)【翻訳文提出日】2022-08-08
(86)【国際出願番号】 IB2020061582
(87)【国際公開番号】W WO2021116872
(87)【国際公開日】2021-06-17
(31)【優先権主張番号】62/945,412
(32)【優先日】2019-12-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/982,305
(32)【優先日】2020-02-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521396042
【氏名又は名称】ヴィーブ、ヘルスケア、カンパニー
【氏名又は名称原語表記】ＶＩＩＶ ＨＥＡＬＴＨＣＡＲＥ ＣＯＭＰＡＮＹ
(74)【代理人】
【識別番号】100120031
【弁理士】
【氏名又は名称】宮嶋 学
(74)【代理人】
【識別番号】100120617
【弁理士】
【氏名又は名称】浅野 真理
(74)【代理人】
【識別番号】100126099
【弁理士】
【氏名又は名称】反町 洋
(72)【発明者】
【氏名】ニマ、アハベイン
(72)【発明者】
【氏名】ケビン、チュー
(72)【発明者】
【氏名】エミール、フェルトハイゼン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA22
4C076BB15
4C076BB16
4C076CC35
4C076EE23
4C076EE49
4C076FF16
4C076FF31
4C076FF36
4C076GG45
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC46
4C086CB07
4C086CB09
4C086CB22
4C086DA12
4C086EA18
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA12
4C086GA16
4C086MA02
4C086MA05
4C086MA66
4C086NA03
4C086NA12
4C086ZB33
4C086ZC55
(57)【要約】
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療に関する。具体的には、本発明は、長時間作用型ＨＩＶ治療薬として有用な、カボテグラビルまたはその薬学上許容可能な塩、ポリエチレングリコールおよびポロキサマーを含んでなる医薬組成物に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
カボテグラビルまたはその薬学上許容可能な塩、ポリエチレングリコールおよびポロキサマーを含んでなる医薬組成物。
【請求項2】
前記ポリエチレングリコールがポリエチレングリコール３３５０である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記ポロキサマーがポロキサマー４０７、ポロキサマー２３７またはポロキサマー３３８である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記ポロキサマーがポロキサマー４０７またはポロキサマー３３８である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記ポリエチレングリコールがポリエチレングリコール３３５０であり、前記ポロキサマーがポロキサマー４０７である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記ポリエチレングリコールがポリエチレングリコール３３５０であり、前記ポロキサマーがポロキサマー３３８である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項7】
カボテグラビルが、粒径の中央値が約０．１～１０μｍの粒子の形態で存在する、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項8】
カボテグラビルが、粒径の中央値が０．１５～０．２５μｍを超える粒子の形態で存在する、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項9】
マンニトールをさらに含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項10】
３５０～６００ｍｇ／ｍＬのカボテグラビル濃度を含んでなる、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項11】
３５０～５００ｍｇ／ｍＬのカボテグラビル濃度を含んでなる、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項12】
３８０～４２０ｍｇ／ｍＬのカボテグラビル濃度を含んでなる、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項13】
約４００ｍｇ／ｍＬのカボテグラビル濃度を含んでなる、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項14】
４～５０ｍｇ／ｍＬのポロキサマー濃度を含んでなる、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項15】
５～５０ｍｇ／ｍＬのポリエチレングリコール濃度を含んでなる、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項16】
非経口医薬組成物である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項17】
注射可能な組成物としての使用に好適である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項18】
必要とするヒトにおけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療または予防のための方法であって、治療上有効な量の請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記ヒトに投与することを含んでなる、方法。
【請求項19】
前記医薬組成物を皮下または筋肉内投与するステップを含んでなる、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
約１ｍＬ～約３ｍＬの前記医薬組成物を前記ヒトに投与する、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項21】
前記医薬組成物を前記ヒトに１か月に１回、２か月に１回または３か月に１回投与することを含んでなる、請求項１８～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
１～１．５ｍＬの前記医薬組成物をヒトに１か月に１回皮下投与することを含んでなる、請求項１８～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
２．５～３ｍＬの前記医薬組成物を前記ヒトに３か月に１回筋肉内投与することを含んでなる、請求項１８～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記医薬組成物をＮ６－ＬＳ、【化1】
【請求項25】
ＨＩＶの治療または予防における使用のための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項26】
ヒトに筋肉内または皮下投与される、請求項２５に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項27】
約１ｍＬ～約３ｍＬの医薬組成物がヒトに投与される、請求項２５または２６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項28】
１か月に１回、２か月に１回または３か月に１回投与される、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項29】
１～１．５ｍＬの医薬組成物が１か月に１回皮下投与される、請求項２５～２８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項30】
２．５～３ｍＬの医薬組成物が３か月に１回筋肉内投与される、請求項２５～２９のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項31】
Ｎ６－ＬＳ、【化2】
【請求項32】
請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物を作製するための方法であって、カボテグラビルまたはその薬学上許容可能な塩をポリエチレングリコールおよびポロキサマーと接触させることを含んでなる、方法。
【請求項33】
カボテグラビルまたはその薬学上許容可能な塩、ポリエチレングリコールおよびポロキサマーを含んでなる、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の分野
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療薬に関する。具体的には、本発明は、長時間作用型ＨＩＶ治療薬に関する。
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療薬に関する。具体的には、本発明は、長時間作用型ＨＩＶ治療薬に関する。
【背景技術】
【0002】
発明の背景
ＨＩＶ感染症の患者は、一般に、毎日定期的に複数の錠剤を服用することを含む複雑な治療レジメンを受ける。患者のノンコンプライアンスは、これらの複雑なＨＩＶ治療レジメンに伴う既知の問題であり、ＨＩＶの多剤耐性株の出現につながる可能性がある。
ＨＩＶ感染症の患者は、一般に、毎日定期的に複数の錠剤を服用することを含む複雑な治療レジメンを受ける。患者のノンコンプライアンスは、これらの複雑なＨＩＶ治療レジメンに伴う既知の問題であり、ＨＩＶの多剤耐性株の出現につながる可能性がある。
【0003】
長時間作用型非経口薬の適用は、何十年にもわたって臨床診療で、特に、避妊、抗精神病薬および麻薬中毒の分野で確立されてきた。最近では、ＨＩＶの治療および予防における使用のために、長時間作用型非経口薬が検討されている。長時間作用型の注射剤は、ＨＩＶ治療レジメンに関するノンコンプライアンス問題を克服する方法として提案されている。長時間作用型の注射可能な処方物は、臨床開発中であり、臨床研究では、注射後の長時間の曝露（３０日以上）が実証されており、月に１回の間隔での投与が可能である。
【0004】
患者体験を維持するためにこれまでのＨＩＶ治療レジメンと同じ注射量を維持しながら、より少ない頻度で投与し、ＨＩＶ治療レジメンに関するノンコンプライアンス問題を克服するために、高濃度の抗ＨＩＶ薬で注射可能な懸濁液を達成することが望ましい。高濃度の懸濁液は、一般に、再懸濁と粒子サイズの成長が困難である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
同じ患者体験を依然として達成し、高濃度懸濁液に関する既知の困難を克服しながら、より少ない間隔で投与することができる、ＨＩＶを治療するための長時間作用型注射剤が当技術分野で必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0006】
発明の概要
本発明の第１の態様によれば、カボテグラビル、またはその薬学上許容可能な塩、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびポロキサマーを含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明の第１の態様によれば、カボテグラビル、またはその薬学上許容可能な塩、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびポロキサマーを含んでなる医薬組成物が提供される。
【0007】
本発明の第２の態様によれば、必要とするヒトにおけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療または予防のための方法であって、治療上有効な量の本明細書に定義されるような医薬組成物を前記ヒトに投与することを含んでなる方法が提供される。
【0008】
本発明の第３の態様によれば、ＨＩＶの治療または予防における使用のための本明細書に定義されるような医薬組成物が提供される。
【0009】
本発明のさらなる態様によれば、カボテグラビルまたはその薬学上許容可能な塩、ポリエチレングリコールおよびポロキサマーを含んでなるキットが提供される。
【0010】
本発明の組成物は、多くの点で有利であり得る。本発明の組成物は、その組成物中に高濃度のカボテグラビルが存在することを可能にする。現在、薬物濃度が３１２ｍｇ／ｍＬより高い市販の懸濁液は存在しない。医薬用途の市販の懸濁液を検討する場合、薬物濃度が最も高い懸濁液は、ＡＲＩＳＴＡＤＡ ＩＮＩＴＩＯ（アリピパゾールラウロキシル、統合失調症の成人を治療するために使用される）およびＩＮＶＥＧＡ ＴＲＩＮＺＡ（パルミチン酸パリペリドン、統合失調症の成人を治療するために使用される）であり、これらは、固形薬物濃度がそれぞれ２８１．２５ｍｇ／ｍＬおよび３１２ｍｇ／ｍＬである。本発明の組成物は、その組成物中に最大６００ｍｇ／ｍＬのカボテグラビルが存在することを可能にする（例えば、約４００ｍｇ／ｍＬ）。
【0011】
本発明の組成物によって可能とされる高濃度のカボテグラビルは、既知のＨＩＶ治療よりも少ない頻度で患者に投与される濃度を可能にする。本発明の組成物はまた、粒子サイズの安定性を示し、貯蔵後に再懸濁を達成することができる。
【図面の簡単な説明】
【0012】
【図1】図１は、２つの懸濁液の再懸濁の比較を示し、図１Ａは、カボテグラビル、Ｐ３３８（ポロキサマー）およびＰＥＧ３３５０を含んでなる懸濁液を示し（左）、図１Ｂは、カボテグラビル、Ｐ３３８およびＫｏｌｌｉｄｏｎ １２（ポリビニルピロリドン）を含んでなる懸濁液を示す（右）。左のバイアルは、ほとんど透明なバイアル底部を示し、懸濁液が再懸濁され、デカンテーションされたことを示している。右のバイアルは、懸濁液がバイアルの底に付着しているバイアル底部を示し、再懸濁が達成されなかったことを示している。
【図2】図２は、２００ｍｇ／ｍＬのカボテグラビルと１８ｍｇ／ｍＬのＰＳ２０（ポリソルベート）および１８ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ３３５０（▲）；４００ｍｇ／ｍＬのカボテグラビルと２８ｍｇ／ｍＬのＰ３３８（■）；または４００ｍｇ／ｍＬのカボテグラビルと５０ｍｇ／ｍＬのＰ３３８および５０ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ３３５０（●）を、１０ｍｇ／ｋｇ筋肉内投与した後の個々のラットの血中カボテグラビル濃度を示す。処方物には、等張化用のマンニトール（１４～３０ｍｇ／ｍＬ）も含まれた。１処方物につき３個体のラットを使用した。
【発明を実施するための形態】
【0013】
発明の詳細な説明
定義
本明細書で使用する場合、用語「医薬組成物」とは、医薬用途に好適な組成物を意味する。
定義
本明細書で使用する場合、用語「医薬組成物」とは、医薬用途に好適な組成物を意味する。
【0014】
本明細書で使用する場合、用語「薬学上許容可能な塩」とは、対象化合物の所望の生物学的活性を保持し、最小限の望ましくない毒物学的効果を示す塩を指す。これらの薬学上許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ ｓｉｔｕで、または遊離酸もしくは遊離塩基の形態の精製化合物をそれぞれ好適な塩基もしくは酸と別々に反応させることによって調製することができる。
【0015】
薬学上許容可能な塩には、とりわけ、Berge, J. Pharm.Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているもの、またはP H Stahl and C G Wermuth編, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, 第2版 Stahl/Wermuth: Wiley-VCH/VHCA, 2011 (http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.html参照)に掲載されているものが含まれる。好適な薬学上許容可能な塩には、酸または塩基付加塩が含まれ得る。本発明の好適な薬学上許容可能な塩には、塩基付加塩が含まれる。
【0016】
代表的な薬学上許容可能な塩基付加塩は、限定されるものではないが、アルミニウム、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール（ＴＲＩＳ、トロメタミン）、アルギニン、ベネタミン（Ｎ－ベンジルフェネチルアミン）、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン）、ビス－（２－ヒドロキシエチル）アミン、ビスマス、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、クレミゾール（１－ｐ クロロベンジル－２－ピロリジン－１’－イルメチルベンズイミダゾール）、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエチルトリアミン、ジメチルアミン、ジメチルエタノールアミン、ドーパミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｌ－ヒスチジン、鉄、イソキノリン、レピジン、リチウム、リジン、マグネシウム、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、ピペラジン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニン、キノリン、ナトリウム、ストロンチウム、ｔ－ブチルアミン、および亜鉛が挙げられる。
【0017】
本明細書で使用する場合、用語「治療」または「治療する」とは、特定の状態を緩和し、その状態の症状をなくすかまたは軽減し、その状態の進行、浸潤、または拡大を遅延するかまたはなくし、以前苦しんでいた対象の状態の再発を軽減するかまたは遅延させることを指す。
【0018】
本明細書で使用する場合、用語「予防」または「予防する」とは、特定の状態またはその状態の症状を起こらないようにすることを指す。
【0019】
発明の記載
本発明は、カボテグラビルまたはその薬学上許容可能な塩、ポリエチレングリコールおよびポロキサマーを含んでなる医薬組成物を提供する。
本発明は、カボテグラビルまたはその薬学上許容可能な塩、ポリエチレングリコールおよびポロキサマーを含んでなる医薬組成物を提供する。
【0020】
本明細書に記載の医薬組成物は、適当な経路によって投与し得る。好ましい実施形態において、その組成物は非経口投与される（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含んでなる）。１つの実施形態において、その組成物は筋肉内投与される。別の実施形態において、その組成物は皮下投与される。
【0021】
カボテグラビル（Ｎ－（（２，４－ジフルオロフェニル）メチル）－６－ヒドロキシ－３－メチル－５，７－ジオキソ－２，３，５，７，１１，１１ａ ヘキサヒドロ（１，３）オキサゾロ（３，２－ａ）ピリド（１，２－ｄ）ピラジン－８－カルボキサミド）は、米国特許第８，１２９，３８５号、実施例Ｚ－１に記載されており、この実施例は、引用することにより本明細書の一部とされる。カボテグラビルは、ナノモル以下の効力と広範囲のＨＩＶ－１株に対する抗ウイルス活性を示すインテグラーゼ阻害薬（ＩＮＳＴＩ： integrase strand transfer inhibitor)である。カボテグラビルの経口投与は、許容可能な安全性と忍容性のプロファイル、長い半減期、および薬物間相互作用がほとんどないことを示した。カボテグラビルは、経口および非経口投与形の両方でＨＩＶの治療および予防に有効であることが実証されている。例えば、Margolis DA, Brinson CC, Eron JJ, et al. 744 and Rilpivirine as Two Drug Oral Maintenance Therapy: LAI116482 (LATTE) Week 48 Results.（第２１回レトロウイルス・日和見感染症会議(Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections)（ＣＲＯＩ）；２０１４年３月３～６日；マサチューセッツ州ボストン）、Margolis DA, Podzamczer D, Stellbrink H-J, et al. Cabotegravir + Rilpivirine as Long-Acting Maintenance Therapy: LATTE-2 Week 48 Results.（第２１回国際エイズ会議(International AIDS Conference)；２０１６年７月１８～２２日；南アフリカ共和国ダーバン）、抄録THAB0206LB. Levin（全国エイズ治療擁護プロジェクト(Conference reports for National AIDS Treatment Advocacy Project)（ＮＡＴＡＰ）会議報告；２０１６年）、およびMarkowitz M, Frank I, Grant R, et al. ECLAIR: Phase 2A Safety and PK Study of Cabotegravir LA in HIV-Uninfected Men. 発表抄録（第２３回レトロウイルス・日和見感染症会議（ＣＲＯＩ）；２０１６年２月２２～２５日；マサチューセッツ州ボストン）を参照。
【0022】
カボテグラビルは、式（Ｉ）：
によって表される。
【化1】
【0023】
本発明の１つの実施形態において、カボテグラビルは、遊離酸として医薬組成物中に存在する。
【0024】
本発明の医薬組成物は、ポロキサマーを含んでなる。ポロキサマーは、ポリオキシエチレン（ポリエチレングリコール）の２つの親水性鎖に隣接するポリオキシプロピレン（ポリプロピレンオキシド）の中央の疎水性鎖で構成される非イオン性トリブロックコポリマーである。ポロキサマーは、式ＩＩによって表される。ポロキサマーは、Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃｓ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、およびＫｏｌｌｉｐｈｏｒの商品名でも知られている。ポロキサマーは、一般に、「Ｐ」の文字の後に３桁の数字が続く名前が付けられ、最初の２桁×１００は、ポリオキシプロピレンコアのおおよその分子量を示し、最後の桁×１０は、ポリオキシエチレン含有量のパーセンテージを示す（例えば、Ｐ４０７＝ポリオキシプロピレン分子量４，０００ｇ／ｍｏｌおよびポリオキシエチレン含有量７０％のポロキサマー）。
【化2】
【0025】
本発明の１つの実施形態において、ポロキサマーは、ポリオキシプロピレンの分子量２０００～５０００ｇ／ｍｏｌおよびポリオキシエチレン含有量６０％～９０％を有し得る。本発明の１つの実施形態において、ポロキサマーは、Ｐ２３７、Ｐ３３８またはＰ４０７であり得る（これらのポロキサマーのａ値およびｂ値は、表１に見ることができる）。Ｐ２３７、Ｐ３３８およびＰ４０７は、は市販されている。
【0026】
【表1】
【0027】
本発明の１つの実施形態において、ポロキサマーはＰ２３７である。１つの実施形態において、ポロキサマーはＰ４０７である。１つの実施形態において、ポロキサマーはＰ３３８である。
【0028】
前記組成物中に高濃度のカボテグラビルを有することが望ましい（例えば、およそ４００またはおよそ５００ｍｇ／ｍＬのカボテグラビル濃度）。本発明者らは、組成物中にポロキサマーを使用することにより、医薬組成物中に高濃度のカボテグラビルが存在することを可能にすることを見出した。カボテグラビルは、粒子形態で組成物中に存在する。本発明者らは、高い粒子濃度では、より多くの粒子間相互作用があることを見出した。これらの粒子間相互作用は、不安定な懸濁液につながる可能性がある。ポロキサマーは、疎水性鎖および親水性鎖の両方を有する。ポロキサマーの疎水性ポリオキシプロピレン鎖はカボテグラビル粒子の表面に吸着し、それによって、粒子間の立体障害が生じると考えられている。これにより、粒子凝結または軟凝集に対する安定化がもたらされる。ポリエチレングリコール鎖は、立体障害による安定化を提供し、それによって、全体の組成物中により高い濃度のカボテグラビルが存在することを可能にし、高い粒子濃度に通常関連する粒子間相互作用を最小限に抑えると考えられている。
【0029】
本発明者らは、ポロキサマーＰ２３７、Ｐ４０７またはＰ３３８を使用することで本発明の医薬組成物に物理的安定性の増強がもたらされることを見出した。特定の理論に縛られることを望むものではないが、この安定性の増強は、Ｐ２３７、Ｐ４０７およびＰ３３８が、他の市販のポロキサマーよりも多くのポリエチレングリコール鎖を含んでなるという事実に由来すると考えられる。
【0030】
本発明の医薬組成物はまた、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含んでなる。ＰＥＧは、エチレンオキシドのポリマーであり、式（ＩＩＩ）：
によって表される。
【化3】
【0031】
本発明の複数の実施形態において、ｎは、任意の好適な数であり得る。本発明の１つの実施形態において、ＰＥＧは、１０００～８０００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量(number average mean molecular weight)（Ｍｎ）を有する。本発明の１つの実施形態において、ＰＥＧは、２５００～５０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する。本発明の１つの実施形態において、ＰＥＧは、３０００～４０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する。本発明の１つの実施形態において、ＰＥＧは、３１００～３７００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する。本発明の１つの実施形態において、ＰＥＧはＰＥＧ３３５０であり、すなわち、ＰＥＧは、３３５０ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する。ＰＥＧ３３５０は市販されている。
【0032】
特定の理論に縛られることを望むものではないが、本発明者らは、ＰＥＧが本発明の組成物において安定剤として作用し、ポロキサマーに存在するＰＥＧ鎖とともにカボテグラビルをさらに安定化すると考えている。ＰＥＧは、非吸着性ポリマーとして、粘度の増加および懸濁液中の粒子間の立体反発の提供により本発明の組成物を安定化すると考えられている。
【0033】
ＰＥＧとポロキサマーの組合せにより、上記の高いカボテグラビル濃度を達成することができる。これにより、本発明の組成物は、患者におけるＨＩＶを最大６か月間治療することができる。１つの実施形態において、本発明の組成物は、患者におけるＨＩＶを最大３か月間治療することができ、従って、１か月、２か月または３か月に１回の投薬を可能にする。１つの実施形態において、約１ｍＬ～３ｍＬの医薬組成物が患者に送達される。既知カボテグラビル組成物および提案されているカボテグラビル組成物と比較して、本発明は、注射量をこれまでの製品と同じに保ちながら、より少ない頻度の投薬でより高い用量を患者に送達することを可能にする。
【0034】
本発明の１つの実施形態において、その組成物は、カボテグラビル、ポリエチレングリコール３３５０およびポロキサマー４０７を含んでなる。本発明の代替実施形態において、その医薬組成物は、カボテグラビル、ポリエチレングリコール３３５０およびポロキサマー３３８を含んでなる。本発明の代替実施形態において、その医薬組成物は、カボテグラビル、ポリエチレングリコール３３５０およびポロキサマー２３７を含んでなる。
【0035】
本発明の１つの実施形態において、その医薬組成物は、３５０～６００ｍｇ／ｍＬのカボテグラビルを含んでなる。本発明の１つの実施形態において、その医薬組成物は、３５０～５００ｍｇ／ｍＬのカボテグラビルを含んでなる。別の実施形態において、その医薬組成物は、３８０～４２０ｍｇ／ｍＬのカボテグラビルを含んでなる。別の実施形態において、その医薬組成物は、約４００ｍｇ／ｍＬのカボテグラビルを含んでなる。代替実施形態において、その医薬組成物は、約５００ｍｇ／ｍＬのカボテグラビルを含んでなる。
【0036】
１つの実施形態において、その医薬組成物は、４～５０ｍｇ／ｍＬのポロキサマー濃度を含んでなる。別の実施形態において、その医薬組成物は、２０～５０ｍｇ／ｍＬのポロキサマー濃度を含んでなる。１つの実施形態において、その医薬組成物は、３０～４０ｍｇ／ｍＬのポロキサマー濃度を含んでなる。別の実施形態において、その医薬組成物は、３５～４０ｍｇ／ｍＬのポロキサマー濃度を含んでなる。
【0037】
上記のように、ポロキサマーのＰＥＧ鎖は立体障害による安定化を提供するため、組成物中に存在するＰＥＧが０ｍｇ／ｍＬである可能性がある。しかしながら、ポロキサマーおよびＰＥＧを含んでなる組成物は、その組成物に追加の安定性、特に粒子サイズの安定性を提供し、好ましい。０～５０ｍｇ／ｍＬのポリエチレングリコール濃度を含んでなる医薬組成物が本明細書に開示されている。
【0038】
本発明の１つの実施形態において、その医薬組成物は、０～７５ｍｇ／ｍＬより高いポリエチレングリコール濃度を含んでなる。別の実施形態において、その医薬組成物は、５～５０ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ濃度を含んでなる。別の実施形態において、その医薬組成物は、２０～４０ｍｇ／ｍＬのポリエチレングリコール濃度を含んでなる。別の実施形態において、その医薬組成物は、３０～４０ｍｇ／ｍＬのポリエチレングリコール濃度を含んでなる。別の実施形態において、その医薬組成物は、３２～３８ｍｇ／ｍＬのポリエチレングリコール濃度を含んでなる。
【0039】
１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、カボテグラビルまたはその薬学上許容可能な塩、＞０～７５ｍｇ／ｍＬのＰＥＧおよび４～５０ｍｇ／ｍＬのポロキサマーを含んでなる。
【0040】
本発明の１つの実施形態において、その医薬組成物は、表２ａに記載されている通りである。
【0041】
【表2】
【0042】
１つの実施形態において、その医薬組成物は、表２ｂに記載されている通りである。
【0043】
【表3】
【0044】
さらなる実施形態において、その組成物は、表２ｃに記載されている通りである。
【0045】
【表4】
【0046】
本発明の医薬組成物は、結晶性カボテグラビルの粒子を含んでなる。１つの実施形態において、その粒径の中央値は、０．１μｍ～１０．０μｍである。別の実施形態において、その粒径の中央値は、０．１μｍ～０．４μｍである。別の実施形態において、その粒径の中央値は、０．１５μｍ～０．２５μｍである。別の実施形態において、その粒径の中央値は、約０．２μｍである。本発明者らは、粒径の中央値が０．１５μｍ～０．２５μｍ、例えば、約０．２μｍの組成物は、より大きな粒子サイズを有する組成物よりも再懸濁が改善されることを見出した（本明細書で使用する場合、「再懸濁」とは、沈殿した生成物が分散して易流動性の懸濁液となることを意味する）。粒径の中央値は、いずれの好適な方法によっても測定することができ、例えば、粒径の中央値は、本明細書の実施例節に記載されるように、レーザー回折（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００）によって測定することができる。
【0047】
本発明の医薬組成物は、それらの粒子サイズを経時的に保持し得る。粒子サイズの増加は、再懸濁不良につながる可能性があるため、これは有利である。再懸濁不良は、例えば、医療従事者が医薬組成物を、例えば、バイアルまたはフラスコから回収することを困難にする可能性がある。粒子サイズの安定性は、組成物の経時的な再懸濁にとって重要であり、薬物動態が変化するリスクを減少させると考えられる。
【0048】
１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、カボテグラビルまたはその薬学上許容可能な塩、＞０～７５ｍｇ／ｍＬのＰＥＧおよび４～５０ｍｇ／ｍＬのポロキサマーを含んでなり、カボテグラビルの粒径の中央値は０．１μｍ～１０．０μｍである。
【0049】
１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、カボテグラビルまたはその薬学上許容可能な塩、＞０～７５ｍｇ／ｍＬのＰＥＧおよび４～５０ｍｇ／ｍＬのポロキサマーを含んでなり、カボテグラビルの粒径の中央値は０．１５μｍ～０．２５μｍである。
【0050】
１つの実施形態において、本発明の組成物は、等張化剤をさらに含んでなる。等張化剤は、いずれの好適な等張化剤からも選択し得る。本発明の１つの実施形態において、等張化剤は、２５０～３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ以内に等張化する。別の実施形態において、等張化剤は、２８５～３１０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ以内に等張化する。１つの実施形態において、マンニトールは、等張化剤として使用される。本発明の１つの実施形態において、マンニトールは、２５０～３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ以内に等張化する。別の実施形態において、マンニトールは、２８５～３１０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ以内に等張化する。本発明の１つの実施形態において、マンニトールは、医薬組成物中に１５～３０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【0051】
１つの実施形態において、本発明の組成物は、約４以上のｐＨを有する。その組成物を注射によって投与する場合、約４以上のｐＨは患者の疼痛を軽減する。
【0052】
１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、少なくとも１つのヒアルロニダーゼをさらに含んでなる。本明細書で使用する場合、用語「ヒアルロニダーゼ」とは、細胞外マトリックスの構成要素であるヒアルロン酸の分解を触媒するヒアルロニダーゼのファミリーの任意の酵素を指す。ヒアルロン酸の分解により皮下および筋肉内組織の透過性が高まり、流体または医薬が細胞外マトリックスに拡散し、周囲組織によってより迅速に取り込まれることが可能になる。特定の理論に縛られることを望むものではないが、本発明の医薬組成物をヒアルロニダーゼと組み合わせて投与することにより、より多量の医薬組成物の投与が可能になり、その結果、投薬頻度を減らすことができると考えられる。さらに、少なくとも１つのヒアルロニダーゼの使用は、投与部位での医薬組成物の忍容性の改善をもたらすと考えられている。
【0053】
第２の態様において、本発明は、必要とするヒトにおけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療または予防のための方法であって、前記ヒトに治療上有効な量の本明細書に定義されるような医薬組成物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【0054】
１つの実施形態において、その方法は、前記医薬組成物を非経口投与することを含んでなる。１つの実施形態において、その医薬組成物は筋肉内投与される。１つの実施形態において、その医薬組成物は皮下投与される。
【0055】
１つの実施形態において、およそ１ｍＬ～およそ３ｍＬの医薬組成物がヒトに投与される。１つの実施形態において、およそ１ｍＬの医薬組成物がヒトに投与される。別の実施形態において、およそ２ｍＬの医薬組成物がヒトに投与される。１つの実施形態において、およそ３ｍＬの医薬組成物がヒトに投与される。
【0056】
１つの実施形態において、その医薬組成物は、ヒトに１か月、２か月または３か月に１回投与される。１つの実施形態において、その医薬組成物は、ヒトに１か月に１回投与される。代替実施形態において、その医薬組成物は２か月に１回投与される。代替実施形態において、その医薬組成物は３か月に１回投与される。
【0057】
１つの実施形態において、その医薬組成物は、患者に１か月に１回送達される。その医薬組成物は、いずれの好適な手段によっても投与し得る。１つの実施形態において、その医薬組成物は、患者によって自己投与される。本明細書で使用する用語「自己投与される」とは、医療従事者以外の誰かによる投与を意味し、例えば、患者が自分自身に医薬組成物を投与してよく、または医療従事者以外の誰かが医薬組成物を患者に投与してよい。この実施形態において、その医薬組成物は、注射によって皮下投与され得る。その皮下注射は、１～１．５ｍＬの医薬組成物を含んでなり得る。本発明の１つの実施形態において、医薬組成物は、月に１回、皮下注射によって自己投与される。
【0058】
代替実施形態において、その医薬組成物は、患者に３か月に１回送達される。その医薬組成物は、いずれの好適な手段によっても投与し得る。１つの実施形態において、その医薬組成物は、注射によって筋肉内投与される。１つの実施形態において、その筋肉内注射は、医療従事者によって投与される。その筋肉内注射は、１～３ｍＬの医薬組成物を含んでなり得る。本発明の１つの実施形態において、医薬組成物は、３か月に１回、筋肉内注射によって投与される。
【0059】
１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、多剤治療レジメンの構成要素としての他の医薬組成物と組み合わせて投与される。１つの実施形態において、他の医薬組成物は、ＨＩＶを治療するまたは予防する薬物である。市販薬は、現在、ＨＩＶを治療するために利用可能である。
【0060】
１つの実施形態において、本明細書に記載の医薬化合物は、広域中和抗体と組み合わせて投与される。１つの実施形態において、その中和抗体はＮ６－ＬＳである。Ｎ６－ＬＳは広域中和抗体であり、これは、（ａ）重鎖可変領域（ＶＨ）（配列番号１として示される）（ＶＨの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３を含んでなる）；（ｂ）軽鎖可変領域（ＶＬ）（配列番号２として示される）（ＶＬの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含んでなる）もしくは配列番号２のものと少なくとも９０パーセント同一のアミノ酸配列を含んでなるＶＬ；または（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組合せを含んでなり；さらに、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓ突然変異を含んでなるＩｇＧｌ定常ドメインを含んでなり；ここで、抗体または抗原結合フラグメントは、ＨＩＶ－１ ｇｐｌ２０と特異的に結合し、ＨＩＶ－１感染を中和する。
【0061】
配列番号１は、特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２３１４５に開示されているＮ６ ｍＡｂのＶＨのアミノ酸配列である。配列番号２は、特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２３１４５に開示されているＮ６ ｍＡｂのＶＬのアミノ酸配列である。配列番号１および配列番号２を以下に記載する：
配列番号１：
配列番号２：
配列番号１：
【化4】
【化5】
【0062】
１つの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、カプシド阻害薬、成熟阻害薬またはヌクレオシド系逆転写酵素トランスロケーション阻害薬（ＮＲＴＴＩ： nucleoside reverse transcriptase translocation inhibitor）と組み合わせて投与される。
【0063】
その医薬組成物は、カプシド阻害薬と組み合わせて投与され得る。１つの実施形態において、そのカプシド阻害薬は、式Ｉ：
［式中、
Ｇ１は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ２）Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、または－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨで一置換されたフェニルであり、ただし、Ｇ１が－ＣＨＦ２またはＣＦ３である場合、Ｇ１は、パラ位に存在しないか、または以下：
の１つであり；
Ｇ２およびＧ３は、独立して、Ｈまたは－ＣＨ３から選択され；
Ｇ４は、Ｈ、－ＣＨ３、または－ＯＣＨ３であり；
Ｇ４ａは、－ＣＨ３、または－ＯＣＨ３であり；
Ｇ５は、－ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｇ６は、Ｈ、－ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｇ７は、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３であり；
Ｇ８は、Ｈ、メチル、エチル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、または－ＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｇ９は、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ３であり；
Ｇ１０は、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３であり；
Ｇ１１は、メチル、－ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３であり；
Ｇ１２は、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３であり；
Ｇ１３は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ６シクロアルキル、－ＣＨ２Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）であり；
Ｇ１４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）であり；
Ｇ１５は、Ｈ、Ｆ、－ＣＨ３、またはＯＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、または－ＯＣＨ３であり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ３アルキルは１～３個のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｗは、
(式中、Ｒ６は、１～３個のフッ素で置換されていてもよいメチルである）
から選択される］
の化合物、またはその薬学上許容可能な塩である。
【化6】
Ｇ１は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ２）Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、または－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨで一置換されたフェニルであり、ただし、Ｇ１が－ＣＨＦ２またはＣＦ３である場合、Ｇ１は、パラ位に存在しないか、または以下：
【化7】
Ｇ２およびＧ３は、独立して、Ｈまたは－ＣＨ３から選択され；
Ｇ４は、Ｈ、－ＣＨ３、または－ＯＣＨ３であり；
Ｇ４ａは、－ＣＨ３、または－ＯＣＨ３であり；
Ｇ５は、－ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｇ６は、Ｈ、－ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｇ７は、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３であり；
Ｇ８は、Ｈ、メチル、エチル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、または－ＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｇ９は、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ３であり；
Ｇ１０は、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３であり；
Ｇ１１は、メチル、－ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３であり；
Ｇ１２は、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３であり；
Ｇ１３は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ６シクロアルキル、－ＣＨ２Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）であり；
Ｇ１４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）であり；
Ｇ１５は、Ｈ、Ｆ、－ＣＨ３、またはＯＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、または－ＯＣＨ３であり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ３アルキルは１～３個のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｗは、
【化8】
から選択される］
の化合物、またはその薬学上許容可能な塩である。
【0064】
式Ｉの化合物は、引用することにより本明細書の一部とされるＷＯ２０２０／０８４４９２に記載されている。１つの実施形態において、カプシド阻害薬は、化合物１またはその薬学上許容可能な塩である。化合物１は、ＷＯ２０２０／０８４４９２に実施例５９として記載されており、この実施例は、引用することにより本明細書の一部とされる。
【化9】
【0065】
１つの実施形態において、カプシド阻害薬は、化合物２ その薬学上許容可能な塩である。化合物２は、特許出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０２０／０５５６５３に実施例１として記載されており、この実施例は、引用することにより本明細書の一部とされる。
【化10】
【0066】
代替実施形態において、カプシド阻害薬はレナカプラビル(Lenacapravir)である。
【0067】
前記医薬組成物は、成熟阻害薬と組み合わせて投与され得る。１つの実施形態において、その成熟阻害薬は、式ＩＩ：
［式中、
Ｒ１は、イソプロペニルまたはイソプロピルであり；
Ａは、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ０であり；
ここで、Ｒ０は、ヘテロアリール－Ｑ０であり；
Ｑ０は、－Ｈ、－ＣＮ、－Ｃ１－６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｐｈ、－ＯＣ１－６アルキル、－ハロ、－ＣＦ３の群から選択され、
Ｙは、－ＣＯＯＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ２、－ＳＯ２ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－テトラゾール、および－ＣＯＮＨＯＨの群から選択され、
ここで、ｎ＝１～６；
Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－アルキル置換Ｃ１－６アルキルまたは－アリール置換Ｃ１－６アルキルであり；
Ｗは、存在しないか、または－ＣＨ２－もしくは－ＣＯ－であり；
Ｒ３は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキルまたは－アルキル置換Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ４は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６置換Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｑ１、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル－Ｑ１、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、－ＣＯＲ６、－ＳＯ２Ｒ７、－ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２、および
(式中、Ｇは、－Ｏ－、－ＳＯ２－および－ＮＲ１２－の群から選択され；
Ｑ１は、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６フルオロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＲ２、－ＣＯＯＲ２、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＯＮＲ８Ｒ９および－ＳＯ２Ｒ７の群から選択される）
の群から選択され；
Ｒ５は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル置換アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＯＲ３、－ＳＯ２Ｒ７および－ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２の群から選択され；
ただし、Ｗが－ＣＯ－である場合、Ｒ４またはＲ５は－ＣＯＲ６ではなく；
さらに、Ｒ４またはＲ５の１つのみが、-ＣＯＲ６、-ＣＯＣＯＲ６、－ＳＯ２Ｒ７および－ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２の群から選択されるという条件があり；
Ｒ６は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－置換アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ３－６置換シクロアルキル－Ｑ２、－Ｃ１－６アルキル－Ｑ２、－Ｃ１－６アルキル－置換アルキル－Ｑ２，-Ｃ３－６シクロアルキル－Ｑ２、アリール－Ｑ２、－ＮＲ１３Ｒ１４、および－ＯＲ１５の群から選択され；
ここで、Ｑ２は、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、－ＯＲ２、-ＣＯＯＲ２、－ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ７、－ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３、および－ＣＯＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ２の群から選択され；
Ｒ７は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６置換アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＦ３、アリール、およびヘテロアリールの群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキル－Ｑ２、および－ＣＯＯＲ３の群から選択され、
またはＲ８およびＲ９は、隣接するＮと一緒になって、以下：
の群から選択される環を形成し；
Ｍは、－Ｒ１５、－ＳＯ２Ｒ２、－ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２、－ＯＨおよび－ＮＲ２Ｒ１２の群から選択され；
Ｖは、－ＣＲ１０Ｒ１１－、－ＳＯ２－、－Ｏ－および－ＮＲ１２－の群から選択され；
ただし、Ｒ８およびＲ９の１つのみが、－ＣＯＯＲ３であり得；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６置換アルキルおよび－Ｃ３－６シクロアルキルの群から選択され；
Ｒ１２は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－アルキル置換Ｃ１－６アルキル、－ＣＯＮＲ２Ｒ２、-ＳＯ２Ｒ３、および－ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２の群から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６置換アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｑ３、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル－Ｑ３、およびＣ１－６置換アルキル－Ｑ３の群から選択され；
Ｑ３は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、－ＮＲ２Ｒ１２、－ＣＯＮＲ２Ｒ２、-ＣＯＯＲ２、－ＯＲ２、および－ＳＯ２Ｒ３の群から選択され；
Ｒ１５は、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６置換アルキル、-Ｃ１－６アルキル－Ｑ３、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル－Ｑ３および－Ｃ１－６置換アルキル－Ｑ３の群から選択され； Ｒ１６は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＮＲ２Ｒ２、および-ＣＯＯＲ２の群から選択され；
ただし、Ｖが－ＮＲ１２－である場合、Ｒ１６は－ＮＲ２Ｒ２ではなく；
Ｒ１７は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＣＯＯＲ３、およびアリールの群から選択される］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩である。
【化11】
Ｒ１は、イソプロペニルまたはイソプロピルであり；
Ａは、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ０であり；
ここで、Ｒ０は、ヘテロアリール－Ｑ０であり；
Ｑ０は、－Ｈ、－ＣＮ、－Ｃ１－６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｐｈ、－ＯＣ１－６アルキル、－ハロ、－ＣＦ３の群から選択され、
Ｙは、－ＣＯＯＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ２、－ＳＯ２ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－テトラゾール、および－ＣＯＮＨＯＨの群から選択され、
ここで、ｎ＝１～６；
Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－アルキル置換Ｃ１－６アルキルまたは－アリール置換Ｃ１－６アルキルであり；
Ｗは、存在しないか、または－ＣＨ２－もしくは－ＣＯ－であり；
Ｒ３は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキルまたは－アルキル置換Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ４は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６置換Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｑ１、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル－Ｑ１、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、－ＣＯＲ６、－ＳＯ２Ｒ７、－ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２、および
【化12】
Ｑ１は、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６フルオロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＲ２、－ＣＯＯＲ２、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＯＮＲ８Ｒ９および－ＳＯ２Ｒ７の群から選択される）
の群から選択され；
Ｒ５は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル置換アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＯＲ３、－ＳＯ２Ｒ７および－ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２の群から選択され；
ただし、Ｗが－ＣＯ－である場合、Ｒ４またはＲ５は－ＣＯＲ６ではなく；
さらに、Ｒ４またはＲ５の１つのみが、-ＣＯＲ６、-ＣＯＣＯＲ６、－ＳＯ２Ｒ７および－ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２の群から選択されるという条件があり；
Ｒ６は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－置換アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ３－６置換シクロアルキル－Ｑ２、－Ｃ１－６アルキル－Ｑ２、－Ｃ１－６アルキル－置換アルキル－Ｑ２，-Ｃ３－６シクロアルキル－Ｑ２、アリール－Ｑ２、－ＮＲ１３Ｒ１４、および－ＯＲ１５の群から選択され；
ここで、Ｑ２は、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、－ＯＲ２、-ＣＯＯＲ２、－ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ７、－ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３、および－ＣＯＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ２の群から選択され；
Ｒ７は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６置換アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＦ３、アリール、およびヘテロアリールの群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキル－Ｑ２、および－ＣＯＯＲ３の群から選択され、
またはＲ８およびＲ９は、隣接するＮと一緒になって、以下：
【化13】
Ｍは、－Ｒ１５、－ＳＯ２Ｒ２、－ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２、－ＯＨおよび－ＮＲ２Ｒ１２の群から選択され；
Ｖは、－ＣＲ１０Ｒ１１－、－ＳＯ２－、－Ｏ－および－ＮＲ１２－の群から選択され；
ただし、Ｒ８およびＲ９の１つのみが、－ＣＯＯＲ３であり得；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６置換アルキルおよび－Ｃ３－６シクロアルキルの群から選択され；
Ｒ１２は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－アルキル置換Ｃ１－６アルキル、－ＣＯＮＲ２Ｒ２、-ＳＯ２Ｒ３、および－ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２の群から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６置換アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｑ３、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル－Ｑ３、およびＣ１－６置換アルキル－Ｑ３の群から選択され；
Ｑ３は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、－ＮＲ２Ｒ１２、－ＣＯＮＲ２Ｒ２、-ＣＯＯＲ２、－ＯＲ２、および－ＳＯ２Ｒ３の群から選択され；
Ｒ１５は、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６置換アルキル、-Ｃ１－６アルキル－Ｑ３、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル－Ｑ３および－Ｃ１－６置換アルキル－Ｑ３の群から選択され； Ｒ１６は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＮＲ２Ｒ２、および-ＣＯＯＲ２の群から選択され；
ただし、Ｖが－ＮＲ１２－である場合、Ｒ１６は－ＮＲ２Ｒ２ではなく；
Ｒ１７は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＣＯＯＲ３、およびアリールの群から選択される］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩である。
【0068】
式ＩＩの化合物は、引用することにより本明細書の一部とされるＷＯ２０１７／１３４５９６に記載されている。１つの実施形態において、成熟阻害薬は化合物３である。化合物３は、ＷＯ２０１７／１３４５９６に実施例２５として記載されており、この実施例は、引用することにより本明細書の一部とされる。
【化14】
【0069】
前記医薬組成物は、ＮＲＴＴＩと組み合わせて投与され得る。１つの実施形態において、ＮＲＴＴＩは、式３：
［式中、
Ｒ１は、
(式中、
Ｘは、ＮＨ２、ＦおよびＣｌからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈおよび（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈおよび－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルからなる群から選択される）；
であり：
Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ２４）アルキル；（ＣＨ２）ｎ１－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ２－（Ｃ１－Ｃ１４アルキル）（式中、ｎ１およびｎ２は、独立して、１～４から選択される整数である）；－Ｒ７－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ８（式中、Ｒ７は、（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルであり得、かつ、Ｒ８は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルから選択され得る）；－Ｒ９－（Ｃ６－Ｃ１４）アリール（式中、Ｒ９は、結合もしくは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）；－Ｒ１０－（Ｃ３－Ｃ１４）シクロアルキル（式中、Ｒ１０は、結合もしくは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）；－（Ｃ１－Ｃ２０）アルキレン－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１１（式中、Ｒ１１は、Ｈおよび（Ｃ１－Ｃ２０）アルキルから選択され得る）；
からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ２４）アルキル；－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２４）アルキル；およびＣ３－Ｃ１４シクロアルキルからなる群から選択され；または
Ｒ２およびＲ３は、結合して、Ｃ３～Ｃ２８の環状構造を形成し；
ただし、Ｒ２が（Ｃ１－Ｃ１４アルキル）である場合、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、Ｈでない］
の化合物である。
【化15】
Ｒ１は、
【化16】
Ｘは、ＮＨ２、ＦおよびＣｌからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈおよび（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈおよび－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルからなる群から選択される）；
であり：
Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ２４）アルキル；（ＣＨ２）ｎ１－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ２－（Ｃ１－Ｃ１４アルキル）（式中、ｎ１およびｎ２は、独立して、１～４から選択される整数である）；－Ｒ７－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ８（式中、Ｒ７は、（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルであり得、かつ、Ｒ８は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルから選択され得る）；－Ｒ９－（Ｃ６－Ｃ１４）アリール（式中、Ｒ９は、結合もしくは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）；－Ｒ１０－（Ｃ３－Ｃ１４）シクロアルキル（式中、Ｒ１０は、結合もしくは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）；－（Ｃ１－Ｃ２０）アルキレン－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１１（式中、Ｒ１１は、Ｈおよび（Ｃ１－Ｃ２０）アルキルから選択され得る）；
【化17】
Ｒ３は、Ｈ、－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ２４）アルキル；－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２４）アルキル；およびＣ３－Ｃ１４シクロアルキルからなる群から選択され；または
Ｒ２およびＲ３は、結合して、Ｃ３～Ｃ２８の環状構造を形成し；
ただし、Ｒ２が（Ｃ１－Ｃ１４アルキル）である場合、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、Ｈでない］
の化合物である。
【0070】
式３の化合物は、引用することにより本明細書の一部とされるＷＯ２０２０／１７８７６７に開示されている。１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、化合物４と組み合わせられる。化合物４は、ＷＯ２０２０／１７８７６７に実施例１８として記載されており、この実施例は、引用することにより本明細書の一部とされる。
【化18】
【0071】
代替実施形態において、ＮＲＴＴＩはイスラトラビルである。
【0072】
本発明の１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、ヒアルロニダーゼと組み合わせて投与される。１つの実施形態において、本発明の医薬組成物とヒアルロニダーゼは、連続して投与される。ヒアルロニダーゼは、注射によって皮下または筋肉内に投与され得る。１つの実施形態において、ヒアルロニダーゼは、医薬組成物の投与の前に投与される。この実施形態において、医薬組成物は、ヒアルロニダーゼの注射部位の可能な限り近くに投与される。ヒアルロニダーゼは、医薬組成物に対する注射部位組織の透過性を高めると考えられている。
【0073】
第３の態様において、本発明は、ＨＩＶの治療または予防における使用のための本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
【0074】
１つの実施形態において、医薬組成物は、注射可能な組成物としての使用に好適である。１つの実施形態において、その使用は、医薬組成物を非経口投与することを含んでなる。１つの実施形態において、その使用は、医薬組成物を筋肉内投与することを含んでなる。別の実施形態において、その使用は、医薬組成物を皮下投与することを含んでなる。
【0075】
１つの実施形態において、その使用は、およそ１ｍＬ～およそ３ｍＬの医薬組成物を患者に投与することを含んでなる。１つの実施形態において、その使用は、およそ１ｍＬの医薬組成物を患者に投与することを含んでなる。別の実施形態において、その使用は、およそ２ｍＬの医薬組成物を患者に投与することを含んでなる。１つの実施形態において、その使用は、およそ３ｍＬの医薬組成物を患者に投与することを含んでなる。
【0076】
１つの実施形態において、その使用は、医薬品(the pharmaceutical)を１か月、２か月または３か月に１回患者に投与することを含んでなる。１つの実施形態において、その使用は、医薬組成物を１か月に１回患者に投与することを含んでなる。代替実施形態において、その使用は、医薬組成物を２か月に１回投与することを含んでなる。代替実施形態において、その使用は、医薬組成物を３か月に１回投与することを含んでなる。
【0077】
１つの実施形態において、その使用は、医薬組成物を患者に１か月に１回送達することを含んでなる。この実施形態において、その医薬組成物は、いずれの好適な手段によっても投与し得る。その医薬組成物は、患者によって自己投与され得る。この実施形態において、その医薬組成物は、注射によって皮下投与され得る。その皮下注射は、１～１．５ｍＬの医薬組成物を含んでなり得る。本発明の１つの実施形態において、医薬組成物は、月に１回、皮下注射によって自己投与される。
【0078】
代替実施形態において、その使用は、医薬組成物を患者に３か月に１回送達することを含んでなる。この実施形態において、その医薬組成物は、いずれの好適な手段によっても投与し得る。その医薬組成物は、注射によって筋肉内投与され得る。１つの実施形態において、その筋肉内注射は、医療従事者によって投与される。その筋肉内注射は、２．５～３ｍＬの医薬組成物を含んでなり得る。本発明の１つの実施形態において、医薬組成物は、３か月に１回、筋肉内注射によって投与される。
【0079】
本発明の１つの実施形態において、本発明の医薬組成物の使用は、多剤治療レジメンの構成要素としての他の医薬組成物と組み合わせて投与することを含んでなる。１つの実施形態において、他の医薬組成物は、ＨＩＶを治療するまたは予防する薬物である。市販薬は、現在、ＨＩＶを治療するために利用可能である。
【0080】
１つの実施形態において、その使用は、本発明の医薬組成物を、Ｎ６－ＬＳと組み合わせて投与することを含んでなる。Ｎ６－ＬＳは上に記載される。
【0081】
１つの実施形態において、その使用は、本発明の医薬組成物を、カプシド阻害薬、成熟阻害薬またはヌクレオシド系逆転写酵素トランスロケーション阻害薬（ＮＲＴＴＩ）と組み合わせて投与することを含んでなる。
【0082】
その医薬組成物は、カプシド阻害薬と組み合わせて投与され得る。１つの実施形態において、そのカプシド阻害薬は、式Ｉ：
［式中、
Ｇ１は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ２）Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、または－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨで一置換されたフェニルであり、ただし、Ｇ１が－ＣＨＦ２またはＣＦ３である場合、Ｇ１は、パラ位に存在しないか、または以下：
の１つであり；
Ｇ２およびＧ３は、独立して、Ｈまたは－ＣＨ３から選択され；
Ｇ４は、Ｈ、－ＣＨ３、または－ＯＣＨ３であり；
Ｇ４ａは、－ＣＨ３、または－ＯＣＨ３であり；
Ｇ５は、－ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｇ６は、Ｈ、－ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｇ７は、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３であり；
Ｇ８は、Ｈ、メチル、エチル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、または－ＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｇ９は、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ３であり；
Ｇ１０は、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３であり；
Ｇ１１は、メチル、－ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３であり；
Ｇ１２は、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３であり；
Ｇ１３は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ６シクロアルキル、－ＣＨ２Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）であり；
Ｇ１４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）であり；
Ｇ１５は、Ｈ、Ｆ、－ＣＨ３、またはＯＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、または－ＯＣＨ３であり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ３アルキルは１～３個のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｗは、
(式中、Ｒ６は、１～３個のフッ素で置換されていてもよいメチルである）
から選択される］
の化合物、またはその薬学上許容可能な塩である。
【化19】
Ｇ１は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ２）Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、または－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨで一置換されたフェニルであり、ただし、Ｇ１が－ＣＨＦ２またはＣＦ３である場合、Ｇ１は、パラ位に存在しないか、または以下：
【化20】
Ｇ２およびＧ３は、独立して、Ｈまたは－ＣＨ３から選択され；
Ｇ４は、Ｈ、－ＣＨ３、または－ＯＣＨ３であり；
Ｇ４ａは、－ＣＨ３、または－ＯＣＨ３であり；
Ｇ５は、－ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｇ６は、Ｈ、－ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｇ７は、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３であり；
Ｇ８は、Ｈ、メチル、エチル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、または－ＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｇ９は、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ３であり；
Ｇ１０は、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３であり；
Ｇ１１は、メチル、－ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３であり；
Ｇ１２は、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３であり；
Ｇ１３は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ６シクロアルキル、－ＣＨ２Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）であり；
Ｇ１４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）であり；
Ｇ１５は、Ｈ、Ｆ、－ＣＨ３、またはＯＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、または－ＯＣＨ３であり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ３アルキルは１～３個のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｗは、
【化21】
から選択される］
の化合物、またはその薬学上許容可能な塩である。
【0083】
式Ｉの化合物は、引用することにより本明細書の一部とされるＷＯ２０２０／０８４４９２に記載されている。１つの実施形態において、カプシド阻害薬は、化合物１またはその薬学上許容可能な塩である。化合物１は、ＷＯ２０２０／０８４４９２に実施例５９として記載されており、この実施例は、引用することにより本明細書の一部とされる。
【化22】
【0084】
１つの実施形態において、カプシド阻害薬は、化合物２ その薬学上許容可能な塩である。化合物２は、特許出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０２０／０５５６５３に実施例１として記載されており、この実施例は、引用することにより本明細書の一部とされる。
【化23】
【0085】
代替実施形態において、カプシド阻害薬はレナカプラビル(lenacapravir)である。
【0086】
前記医薬組成物は、成熟阻害薬と組み合わせて投与され得る。１つの実施形態において、その成熟阻害薬は、式ＩＩ：
［式中、
Ｒ１は、イソプロペニルまたはイソプロピルであり；
Ａは、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ０であり；
ここで、Ｒ０は、ヘテロアリール－Ｑ０であり；
Ｑ０は、－Ｈ、－ＣＮ、－Ｃ１－６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｐｈ、－ＯＣ１－６アルキル、－ハロ、－ＣＦ３の群から選択され、
Ｙは、－ＣＯＯＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ２、－ＳＯ２ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－テトラゾール、および－ＣＯＮＨＯＨの群から選択され、
ここで、ｎ＝１～６；
Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－アルキル置換Ｃ１－６アルキルまたは－アリール置換Ｃ１－６アルキルであり；
Ｗは、存在しないか、または－ＣＨ２－もしくは－ＣＯ－であり；
Ｒ３は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキルまたは－アルキル置換Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ４は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６置換Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｑ１、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル－Ｑ１、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、－ＣＯＲ６、－ＳＯ２Ｒ７、－ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２、および
(式中、Ｇは、－Ｏ－、－ＳＯ２－および－ＮＲ１２－の群から選択され；
Ｑ１は、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６フルオロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＲ２、－ＣＯＯＲ２、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＯＮＲ８Ｒ９および－ＳＯ２Ｒ７の群から選択される）
の群から選択され；
Ｒ５は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル置換アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＯＲ３、－ＳＯ２Ｒ７および－ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２の群から選択され；
ただし、Ｗが－ＣＯ－である場合、Ｒ４またはＲ５は－ＣＯＲ６ではなく；
さらに、Ｒ４またはＲ５の１つのみが、-ＣＯＲ６、-ＣＯＣＯＲ６、－ＳＯ２Ｒ７および－ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２の群から選択されるという条件があり；
Ｒ６は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－置換アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ３－６置換シクロアルキル－Ｑ２、－Ｃ１－６アルキル－Ｑ２、－Ｃ１－６アルキル－置換アルキル－Ｑ２，-Ｃ３－６シクロアルキル－Ｑ２、アリール－Ｑ２、－ＮＲ１３Ｒ１４、および－ＯＲ１５の群から選択され；
ここで、Ｑ２は、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、－ＯＲ２、-ＣＯＯＲ２、－ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ７、－ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３、および－ＣＯＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ２の群から選択され；
Ｒ７は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６置換アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＦ３、アリール、およびヘテロアリールの群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキル－Ｑ２、および－ＣＯＯＲ３の群から選択され、
またはＲ８およびＲ９は、隣接するＮと一緒になって、以下：
の群から選択される環を形成し；
Ｍは、－Ｒ１５、－ＳＯ２Ｒ２、－ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２、－ＯＨおよび－ＮＲ２Ｒ１２の群から選択され；
Ｖは、－ＣＲ１０Ｒ１１－、－ＳＯ２－、－Ｏ－および－ＮＲ１２－の群から選択され；
ただし、Ｒ８およびＲ９の１つのみが、－ＣＯＯＲ３であり得；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６置換アルキルおよび－Ｃ３－６シクロアルキルの群から選択され；
Ｒ１２は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－アルキル置換Ｃ１－６アルキル、－ＣＯＮＲ２Ｒ２、-ＳＯ２Ｒ３、および－ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２の群から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６置換アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｑ３、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル－Ｑ３、およびＣ１－６置換アルキル－Ｑ３の群から選択され；
Ｑ３は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、－ＮＲ２Ｒ１２、－ＣＯＮＲ２Ｒ２、-ＣＯＯＲ２、－ＯＲ２、および－ＳＯ２Ｒ３の群から選択され；
Ｒ１５は、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６置換アルキル、-Ｃ１－６アルキル－Ｑ３、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル－Ｑ３および－Ｃ１－６置換アルキル－Ｑ３の群から選択され； Ｒ１６は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＮＲ２Ｒ２、および-ＣＯＯＲ２の群から選択され；
ただし、Ｖが－ＮＲ１２－である場合、Ｒ１６は－ＮＲ２Ｒ２ではなく；
Ｒ１７は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＣＯＯＲ３、およびアリールの群から選択される］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩である。
【化24】
Ｒ１は、イソプロペニルまたはイソプロピルであり；
Ａは、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ０であり；
ここで、Ｒ０は、ヘテロアリール－Ｑ０であり；
Ｑ０は、－Ｈ、－ＣＮ、－Ｃ１－６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｐｈ、－ＯＣ１－６アルキル、－ハロ、－ＣＦ３の群から選択され、
Ｙは、－ＣＯＯＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ２、－ＳＯ２ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－テトラゾール、および－ＣＯＮＨＯＨの群から選択され、
ここで、ｎ＝１～６；
Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－アルキル置換Ｃ１－６アルキルまたは－アリール置換Ｃ１－６アルキルであり；
Ｗは、存在しないか、または－ＣＨ２－もしくは－ＣＯ－であり；
Ｒ３は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキルまたは－アルキル置換Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ４は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６置換Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｑ１、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル－Ｑ１、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、－ＣＯＲ６、－ＳＯ２Ｒ７、－ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２、および
【化25】
Ｑ１は、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６フルオロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＲ２、－ＣＯＯＲ２、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＯＮＲ８Ｒ９および－ＳＯ２Ｒ７の群から選択される）
の群から選択され；
Ｒ５は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル置換アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＯＲ３、－ＳＯ２Ｒ７および－ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２の群から選択され；
ただし、Ｗが－ＣＯ－である場合、Ｒ４またはＲ５は－ＣＯＲ６ではなく；
さらに、Ｒ４またはＲ５の１つのみが、-ＣＯＲ６、-ＣＯＣＯＲ６、－ＳＯ２Ｒ７および－ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２の群から選択されるという条件があり；
Ｒ６は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－置換アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ３－６置換シクロアルキル－Ｑ２、－Ｃ１－６アルキル－Ｑ２、－Ｃ１－６アルキル－置換アルキル－Ｑ２，-Ｃ３－６シクロアルキル－Ｑ２、アリール－Ｑ２、－ＮＲ１３Ｒ１４、および－ＯＲ１５の群から選択され；
ここで、Ｑ２は、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、－ＯＲ２、-ＣＯＯＲ２、－ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ７、－ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３、および－ＣＯＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ２の群から選択され；
Ｒ７は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６置換アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＦ３、アリール、およびヘテロアリールの群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキル－Ｑ２、および－ＣＯＯＲ３の群から選択され、
またはＲ８およびＲ９は、隣接するＮと一緒になって、以下：
【化26】
Ｍは、－Ｒ１５、－ＳＯ２Ｒ２、－ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２、－ＯＨおよび－ＮＲ２Ｒ１２の群から選択され；
Ｖは、－ＣＲ１０Ｒ１１－、－ＳＯ２－、－Ｏ－および－ＮＲ１２－の群から選択され；
ただし、Ｒ８およびＲ９の１つのみが、－ＣＯＯＲ３であり得；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６置換アルキルおよび－Ｃ３－６シクロアルキルの群から選択され；
Ｒ１２は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－アルキル置換Ｃ１－６アルキル、－ＣＯＮＲ２Ｒ２、-ＳＯ２Ｒ３、および－ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２の群から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６置換アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｑ３、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル－Ｑ３、およびＣ１－６置換アルキル－Ｑ３の群から選択され；
Ｑ３は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、－ＮＲ２Ｒ１２、－ＣＯＮＲ２Ｒ２、-ＣＯＯＲ２、－ＯＲ２、および－ＳＯ２Ｒ３の群から選択され；
Ｒ１５は、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６置換アルキル、-Ｃ１－６アルキル－Ｑ３、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル－Ｑ３および－Ｃ１－６置換アルキル－Ｑ３の群から選択され； Ｒ１６は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＮＲ２Ｒ２、および-ＣＯＯＲ２の群から選択され；
ただし、Ｖが－ＮＲ１２－である場合、Ｒ１６は－ＮＲ２Ｒ２ではなく；
Ｒ１７は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＣＯＯＲ３、およびアリールの群から選択される］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩である。
【0087】
式ＩＩの化合物は、引用することにより本明細書の一部とされるＷＯ２０１７／１３４５９６に記載されている。１つの実施形態において、成熟阻害薬は化合物３である。化合物３は、ＷＯ２０１７／１３４５９６に実施例２５として記載されており、この実施例は、引用することにより本明細書の一部とされる。
【化27】
【0088】
前記医薬組成物は、ＮＲＴＴＩと組み合わせて投与され得る。１つの実施形態において、ＮＲＴＴＩは、式３：
［式中、
Ｒ１は、
(式中、
Ｘは、ＮＨ２、ＦおよびＣｌからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈおよび（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈおよび－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルからなる群から選択される）；
であり：
Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ２４）アルキル；（ＣＨ２）ｎ１－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ２－（Ｃ１－Ｃ１４アルキル）（式中、ｎ１およびｎ２は、独立して、１～４から選択される整数である）；－Ｒ７－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ８（式中、Ｒ７は、（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルであり得、かつ、Ｒ８は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルから選択され得る）；－Ｒ９－（Ｃ６－Ｃ１４）アリール（式中、Ｒ９は、結合もしくは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）；－Ｒ１０－（Ｃ３－Ｃ１４）シクロアルキル（式中、Ｒ１０は、結合もしくは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）；－（Ｃ１－Ｃ２０）アルキレン－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１１（式中、Ｒ１１は、Ｈおよび（Ｃ１－Ｃ２０）アルキルから選択され得る）；
からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ２４）アルキル；－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２４）アルキル；およびＣ３－Ｃ１４シクロアルキルからなる群から選択され；または
Ｒ２およびＲ３は、結合して、Ｃ３～Ｃ２８の環状構造を形成し；
ただし、Ｒ２が（Ｃ１－Ｃ１４アルキル）である場合、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、Ｈでない］
の化合物である。
【化28】
Ｒ１は、
【化29】
Ｘは、ＮＨ２、ＦおよびＣｌからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈおよび（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈおよび－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルからなる群から選択される）；
であり：
Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ２４）アルキル；（ＣＨ２）ｎ１－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ２－（Ｃ１－Ｃ１４アルキル）（式中、ｎ１およびｎ２は、独立して、１～４から選択される整数である）；－Ｒ７－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ８（式中、Ｒ７は、（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルであり得、かつ、Ｒ８は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルから選択され得る）；－Ｒ９－（Ｃ６－Ｃ１４）アリール（式中、Ｒ９は、結合もしくは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）；－Ｒ１０－（Ｃ３－Ｃ１４）シクロアルキル（式中、Ｒ１０は、結合もしくは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）；－（Ｃ１－Ｃ２０）アルキレン－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１１（式中、Ｒ１１は、Ｈおよび（Ｃ１－Ｃ２０）アルキルから選択され得る）；
【化30】
Ｒ３は、Ｈ、－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ２４）アルキル；－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２４）アルキル；およびＣ３－Ｃ１４シクロアルキルからなる群から選択され；または
Ｒ２およびＲ３は、結合して、Ｃ３～Ｃ２８の環状構造を形成し；
ただし、Ｒ２が（Ｃ１－Ｃ１４アルキル）である場合、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、Ｈでない］
の化合物である。
【0089】
式３の化合物は、引用することにより本明細書の一部とされるＷＯ２０２０／１７８７６７に開示されている。１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、化合物４と組み合わせられる。化合物４は、ＷＯ２０２０／１７８７６７に実施例１８として記載されており、この実施例は、引用することにより本明細書の一部とされる。
【化31】
【0090】
代替実施形態において、ＮＲＴＴＩはイスラトラビルである。
【0091】
さらなる実施形態において、本発明は、カボテグラビルまたはその薬学上許容可能な塩、ポリエチレングリコールおよびポロキサマーを含んでなるキットを提供する。１つの実施形態において、そのキットは、本発明の組成物を含んでなるシリンジと、使用説明書を含んでなるリーフレットを含んでなる。
【0092】
以下、非限定的な実施例により本発明を説明する。
【実施例】
【0093】
実施例１：本発明の組成物
【0094】
【表5】
【0095】
表３は、次の方法を使用して作製した本発明の例示的な医薬組成物（医薬組成物はまた、これらの実施例では「懸濁液」としても記載されている）を示す。
【0096】
処方物ビヒクルは、９．５ｇのポロキサマー３３８（ＢＡＳＦ）、５．０ｇのマンニトール（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｆｒｅｒｅｓ）、および８．７ｇのＰＥＧ３３５０（Ｃｌａｒｉａｎｔ）を１６４．２ｇの注射用水（ＷＦＩ）に溶解し、その溶液を０．２μｍフィルターで濾過することによって調製した。処方物ビヒクルをカボテグラビル（遊離酸）に加えて、４００ｍｇ／ｍｌの粗大懸濁液を調製した。粗大懸濁液は、所望の粒径の中央値が、レーザー回折によって測定した場合に０．２～１．０μｍに達するまで、撹拌しながら、０．３０ｍｍ ＹＴＺ粉砕ビーズ（Ｎｉｋｋａｔｏ Ｃｏｒｐ）が入った、２９．７Ｈｚに設定した湿式ビーズミル（Ｎｅｔｚｓｃｈ ＭｉｎｉＣｅｒ）で７３～１４５ｍｌ／分にて循環させた。湿式ビーズミルを冷却して、温度を１～２５℃に維持した。得られた懸濁液をタイプＩガラスバイアルに充填し、窒素でフラッシュし、栓をし（ＦＭ４５７ストッパー）、密封した。懸濁液は、最終的に、最小線量２５ｋＧｙでのガンマ線照射によって滅菌した。
【0097】
実施例２：カボテグラビル、ポロキサマー３３８およびＰＥＧ３３５０を含んでなる組成物の安定性
処方物ビヒクルは、７．５ｇのポロキサマー３３８（ＢＡＳＦ）、５．７ｇのマンニトール（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｆｒｅｒｅｓ）、および７．５ｇのＰＥＧ３３５０（Ｃｌａｒｉａｎｔ）を１６６．７ｇの注射用水（ＷＦＩ）に溶解し、その溶液を０．２μｍフィルターで濾過することによって調製した。処方物ビヒクルを１００ｇのカボテグラビル（遊離酸）に加えて、４００ｍｇ／ｍｌの粗大懸濁液を調製した。粗大懸濁液は、所望の粒径の中央値が、レーザー回折によって測定した場合に０．２５μｍに達するまで、撹拌しながら、０．３０ｍｍ ＹＴＺ粉砕ビーズ（Ｎｉｋｋａｔｏ Ｃｏｒｐ）が入った、２９．７Ｈｚに設定した湿式ビーズミル（Ｎｅｔｚｓｃｈ ＭｉｎｉＣｅｒ）で７３～１４５ｍｌ／分にて循環させた。湿式ビーズミルを冷却して、温度を１～２５℃に維持した。粉砕された懸濁液をタイプＩガラスバイアルに充填し、窒素でフラッシュし、栓をし（ＦＭ４５７ストッパー）、密封した。得られた懸濁液は、最終的に、最小線量２５ｋＧｙでのガンマ線照射によって滅菌した。表４は、作製した懸濁液を示す。
処方物ビヒクルは、７．５ｇのポロキサマー３３８（ＢＡＳＦ）、５．７ｇのマンニトール（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｆｒｅｒｅｓ）、および７．５ｇのＰＥＧ３３５０（Ｃｌａｒｉａｎｔ）を１６６．７ｇの注射用水（ＷＦＩ）に溶解し、その溶液を０．２μｍフィルターで濾過することによって調製した。処方物ビヒクルを１００ｇのカボテグラビル（遊離酸）に加えて、４００ｍｇ／ｍｌの粗大懸濁液を調製した。粗大懸濁液は、所望の粒径の中央値が、レーザー回折によって測定した場合に０．２５μｍに達するまで、撹拌しながら、０．３０ｍｍ ＹＴＺ粉砕ビーズ（Ｎｉｋｋａｔｏ Ｃｏｒｐ）が入った、２９．７Ｈｚに設定した湿式ビーズミル（Ｎｅｔｚｓｃｈ ＭｉｎｉＣｅｒ）で７３～１４５ｍｌ／分にて循環させた。湿式ビーズミルを冷却して、温度を１～２５℃に維持した。粉砕された懸濁液をタイプＩガラスバイアルに充填し、窒素でフラッシュし、栓をし（ＦＭ４５７ストッパー）、密封した。得られた懸濁液は、最終的に、最小線量２５ｋＧｙでのガンマ線照射によって滅菌した。表４は、作製した懸濁液を示す。
【0098】
【表6】
【0099】
懸濁液１は、周囲実験室条件で３か月間貯蔵し、その後、自動バイアルシェーカーを使用して再懸濁について評価した。懸濁液の再懸濁にかかった時間の評価は、振盪の変動を減少させるために自動シェーカー（Ｇｌａｓ－Ｃｏｌ製ベンチトップシェーカー）を使用することにより行った。前記組成物を含んでなるバイアルをシェーカー上のホルダーに入れ、目視検査でバイアルの底に沈降した／固化した懸濁液物質がないと評価されるまで、３０秒間隔で２３０～３５０モーター速度で振盪した。図１は、自動シェーカーによる３０秒の振盪後の、懸濁液１が入ったバイアルの底の顕微鏡写真を示す。顕微鏡画像に基づくと、懸濁液１（図１の左の画像）は、上記の方法を使用して作製した同じ処方物であるが、ＰＥＧ３３５０の代わりにＫｏｌｌｉｄｏｎ １２（ポリビニルピロリドン）を含んでなる懸濁液２と比較して、再懸濁に優れていた。懸濁液１（図１の左の画像）は、ほとんど透明なバイアル底部を示し、懸濁液が再懸濁され、デカンテーションされたことを示している。懸濁液２は、懸濁液（すなわち、結晶性カボテグラビル粒子）がバイアルの底に付着しているバイアル底部を示し、再懸濁が達成されなかったことを意味している。両方の処方物を、自動シェーカーを３０秒間使用して振盪したが、懸濁液２は手で振盪して、生成物のさらなる再懸濁を試みた。
【0100】
懸濁液１の粒子サイズは、加速安定性条件（４０℃／７５％ＲＨ）およびストレス安定性条件（５０℃／周囲）にてバイアルを直立配置で貯蔵した後に測定した。懸濁液中の粒子についての粒子サイズ分析は、レーザー回折（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００）を使用して行った。この方法によりサンプルの粒子サイズ分布を作成する。この機器は、独自のアルゴリズムを使用して、レーザーとサンプル中の粒子との相互作用によって生成された二次元散乱パターンを粒子サイズ分布に変換する；散乱パターンは、サンプル中の粒子のサイズ分布に依存する。表６は、粒子サイズ分布の報告に使用される定義を説明している。
【0101】
【表7】
【0102】
【表8】
【0103】
表５は、経時的および様々な条件での懸濁液１の粒子サイズの最小変化を示し、懸濁液の安定性を示している。
【0104】
実施例３：４００ｍｇ／ｍＬのカボテグラビルとポロキサマー３３８または４０７
約４００ｍｇ／ｍＬのカボテグラビルを含んでなる注射用懸濁液は、ポロキサマー４０７または３３８を加えて調製した。マンニトールもまた、等張化剤(tonicity agent)として加えた。処方物ビヒクルは、７．０ｇのポロキサマー３３８および３．５ｇのマンニトールを１７７．０ｇのＷＦＩに（懸濁液４）、または７．５ｇのＰ４０７（ＢＡＳＦ）および４．７ｇのマンニトール（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｆｒｅｒｅｓ）を１７５．３ｇのＷＦＩに（懸濁液３）溶解し、その溶液を０．２μｍフィルターで濾過することによって調製した。処方物ビヒクルを１００ｇのカボテグラビル（遊離酸）に加えて、４００ｍｇ／ｍｌの粗大懸濁液を調製した。粗大懸濁液は、所望の平均粒径がおよそ０．２μｍに達するまで、撹拌しながら、０．３０ｍｍ ＹＴＺ粉砕ビーズ（Ｎｉｋｋａｔｏ Ｃｏｒｐ）が入った、２９．７Ｈｚに設定した湿式ビーズミル（Ｎｅｔｚｓｃｈ ＭｉｎｉＣｅｒ）で７３～１４５ｍｌ／分にて循環させた。湿式ビーズミルを冷却して、温度を１～２５℃に維持した。懸濁液をタイプＩガラスバイアルに充填し、窒素でフラッシュし、栓をし（ＦＭ４５７ストッパー）、密封した。得られた懸濁液は、最終的に、最小線量２５ｋＧｙでのガンマ線照射によって滅菌した。
約４００ｍｇ／ｍＬのカボテグラビルを含んでなる注射用懸濁液は、ポロキサマー４０７または３３８を加えて調製した。マンニトールもまた、等張化剤(tonicity agent)として加えた。処方物ビヒクルは、７．０ｇのポロキサマー３３８および３．５ｇのマンニトールを１７７．０ｇのＷＦＩに（懸濁液４）、または７．５ｇのＰ４０７（ＢＡＳＦ）および４．７ｇのマンニトール（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｆｒｅｒｅｓ）を１７５．３ｇのＷＦＩに（懸濁液３）溶解し、その溶液を０．２μｍフィルターで濾過することによって調製した。処方物ビヒクルを１００ｇのカボテグラビル（遊離酸）に加えて、４００ｍｇ／ｍｌの粗大懸濁液を調製した。粗大懸濁液は、所望の平均粒径がおよそ０．２μｍに達するまで、撹拌しながら、０．３０ｍｍ ＹＴＺ粉砕ビーズ（Ｎｉｋｋａｔｏ Ｃｏｒｐ）が入った、２９．７Ｈｚに設定した湿式ビーズミル（Ｎｅｔｚｓｃｈ ＭｉｎｉＣｅｒ）で７３～１４５ｍｌ／分にて循環させた。湿式ビーズミルを冷却して、温度を１～２５℃に維持した。懸濁液をタイプＩガラスバイアルに充填し、窒素でフラッシュし、栓をし（ＦＭ４５７ストッパー）、密封した。得られた懸濁液は、最終的に、最小線量２５ｋＧｙでのガンマ線照射によって滅菌した。
【0105】
表７は、作製した懸濁液を示す。各懸濁液は、４０℃／７５％ＲＨにて直立配置で貯蔵した。初期の粒子サイズおよび１か月後の粒子サイズを懸濁液の安定性の指標として測定した。表８は、１か月後の各懸濁液の粒子サイズを示す。初期の粒子サイズと１か月後の粒子サイズとの間に変化はなかった。粒子サイズに変化がないことは、懸濁液の安定性の指標である。
【0106】
【表9】
【0107】
【表10】
【0108】
実施例４：カボテグラビル、ポロキサマー３３８およびＰＥＧ３３５０を含んでなる組成物が再懸濁する能力
表９に示すように、１６の懸濁液を、様々なレベルのＰＥＧ３３５０、ｐ３３８および粒子サイズで作製した。総ての処方物は、上記の方法を使用して、すなわち、ポロキサマー３３８（ＢＡＳＦ）、マンニトール（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｆｒｅｒｅｓ）、およびＰＥＧ３３５０（Ｃｌａｒｉａｎｔ）を注射用水（ＷＦＩ）に溶解し、その溶液を０．２μｍフィルターで濾過することによって調製した。処方物ビヒクルをカボテグラビル（遊離酸）に加えて、約４００ｍｇ／ｍｌの粗大懸濁液を調製した。粗大懸濁液は、所望の平均粒径が、レーザー回折によって測定した場合に０．２、０．６または１．０μｍに達するまで、撹拌しながら、０．３０ｍｍ ＹＴＺ粉砕ビーズ（Ｎｉｋｋａｔｏ Ｃｏｒｐ）が入った、２９．７Ｈｚに設定した湿式ビーズミル（Ｎｅｔｚｓｃｈ ＭｉｎｉＣｅｒ）で７３～１４５ｍｌ／分にて循環させた。湿式ビーズミルを冷却して、温度を１～２５℃に維持した。懸濁液をタイプＩガラスバイアルに充填し、窒素でフラッシュし、栓をし（ＦＭ４５７ストッパー）、密封した。充填された懸濁液は、最終的に、最小線量２５ｋＧｙでのガンマ線照射によって滅菌した。処方物は、再懸濁までの時間、粒子サイズの安定性、粘度および射出力に基づいて選択した。作製した総ての懸濁液は、約４００ｍｇ／ｍＬのカボテグラビルおよび約３０ｍｇ／ｍＬのマンニトールを含んでなった。Ｐ３３８およびＰＥＧ３３８の濃度は変えた。作製した懸濁液を以下の表９に示す。
表９に示すように、１６の懸濁液を、様々なレベルのＰＥＧ３３５０、ｐ３３８および粒子サイズで作製した。総ての処方物は、上記の方法を使用して、すなわち、ポロキサマー３３８（ＢＡＳＦ）、マンニトール（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｆｒｅｒｅｓ）、およびＰＥＧ３３５０（Ｃｌａｒｉａｎｔ）を注射用水（ＷＦＩ）に溶解し、その溶液を０．２μｍフィルターで濾過することによって調製した。処方物ビヒクルをカボテグラビル（遊離酸）に加えて、約４００ｍｇ／ｍｌの粗大懸濁液を調製した。粗大懸濁液は、所望の平均粒径が、レーザー回折によって測定した場合に０．２、０．６または１．０μｍに達するまで、撹拌しながら、０．３０ｍｍ ＹＴＺ粉砕ビーズ（Ｎｉｋｋａｔｏ Ｃｏｒｐ）が入った、２９．７Ｈｚに設定した湿式ビーズミル（Ｎｅｔｚｓｃｈ ＭｉｎｉＣｅｒ）で７３～１４５ｍｌ／分にて循環させた。湿式ビーズミルを冷却して、温度を１～２５℃に維持した。懸濁液をタイプＩガラスバイアルに充填し、窒素でフラッシュし、栓をし（ＦＭ４５７ストッパー）、密封した。充填された懸濁液は、最終的に、最小線量２５ｋＧｙでのガンマ線照射によって滅菌した。処方物は、再懸濁までの時間、粒子サイズの安定性、粘度および射出力に基づいて選択した。作製した総ての懸濁液は、約４００ｍｇ／ｍＬのカボテグラビルおよび約３０ｍｇ／ｍＬのマンニトールを含んでなった。Ｐ３３８およびＰＥＧ３３８の濃度は変えた。作製した懸濁液を以下の表９に示す。
【0109】
【表11】
【0110】
各懸濁液を、再懸濁する能力について試験した。バイアルは、試験まで直立配置で貯蔵した。次に、バイアルをベンチトップシェーカー（Ｇｌａｓ－Ｃｏｌ）のホルダーに挿入し、バイアルは地面に対しておよそ４５°（１か月および２か月）（バイアルの上部が下向き）、または地面に対して０°（３か月および６か月）の角度になるようにした。バイアルを２３０～２５０のモーター速度設定で３０秒間振盪した。振盪後、サンプルを目視検査して、懸濁液が再懸濁したかどうかを確認した。再懸濁は、バイアルの底に固化した生成物がないこととして視覚的に決定した。バイアルの底が光を透過した場合、懸濁液が再懸濁したと判断した。生成物がまだ再懸濁されていない場合は、さらに３０秒間振盪し、バイアルの底を再度チェックした。振盪と目視検査は、６か月時点で最大４回の振盪追加（３か月まで）または最大５回の振盪追加後に生成物が再懸濁したように見えるまで続けた。
【0111】
３０℃／６５％ＲＨにて２か月経過後、懸濁液の大部分が再懸濁しなかったため、再懸濁を改善するために、試験の振盪角度を２か月後に４５°から０°に変更した。４５°の角度は、投与前の懸濁液の再分散に関する使用説明書（ＩＦＵ）の指示に従った場合、０°の角度ほど人間による振盪としての役割を果たさない。２か月の時点で、目視観察によりバイアルが完全には再懸濁されなかった場合には、サンプルにアスタリスクを付けて記した。３か月および６か月の時点で、顕微鏡画像を使用して、生成物が完全に再懸濁されたかどうかを判断した。バイアル底部に残留生成物を含むサンプルにはアスタリスクを付けて記した。完全に再懸濁されたと見なされる懸濁液（Ａ）および再懸濁されていない（Ｂ）と見なされる懸濁液の例を図４に示す。
【0112】
表１０は、３０℃／６５％ＲＨでの２か月の直立貯蔵後の再懸濁データを示す。１懸濁液につき３つのバイアルを再懸濁するための３０秒の振盪間隔（shaking intervals）の回数を示す。自動シェーカーを使用して、振盪中にバイアルが受ける力およびトルクの変動を減少させた。
【0113】
懸濁液３ａは、バイアルを再懸濁するために最少数の振盪間隔を必要とした。最少数の振盪間隔を必要とする３つの懸濁液は総て０．２μｍ処方物であり、この粒子サイズが良好な再懸濁を可能にすることを示している。
【0114】
表１１は、３０℃／６５％ＲＨでの３か月および６か月の直立貯蔵後の再懸濁データを示す。１懸濁液につき３つのバイアルを再懸濁するための３０秒の振盪間隔の回数を示す。懸濁液３ａは、他の処方物のほとんどと比較して、６か月後の生成物の再懸濁のために１バイアルにつきベンチトップシェーカーでの３０秒単位の振盪回数がより少ないことを必要とし続けた。
【0115】
【表12】
【0116】
【表13】
【0117】
実施例５：カボテグラビル、ポロキサマー３３８およびＰＥＧ３３５０を含んでなる組成物の粒子サイズおよび粘度
実施例４の表９の作製した各懸濁液の粘度は、作製後初期に測定した。それらの懸濁液の粒子サイズも、作製後初期と、４０℃／７５％ＲＨにて２か月、３か月および６か月の貯蔵後に測定した。結果を表１２および１３に示す。懸濁液全体にわたって、加速条件下での貯蔵後の粒子サイズの変化は最小限であった。粘度は、懸濁液によって異なった。目標×５０が０．２μｍである、５０ｍｇ／ｍＬのＰ３３８を含む懸濁液は、最も粘度が高かった。懸濁液の剪断粘度は、粗面化コーンプレートを装備したＭａｌｖｅｒｎ Ｋｉｎｅｘｕｓ Ｐｒｏレオメーターを使用して測定した。データは２０℃で収集し、データ収集は、０．１ｓ－１～１０ｓ－１の剪断速度範囲にわたって、１ディケード(decade)当たり１０ポイントで行った。
実施例４の表９の作製した各懸濁液の粘度は、作製後初期に測定した。それらの懸濁液の粒子サイズも、作製後初期と、４０℃／７５％ＲＨにて２か月、３か月および６か月の貯蔵後に測定した。結果を表１２および１３に示す。懸濁液全体にわたって、加速条件下での貯蔵後の粒子サイズの変化は最小限であった。粘度は、懸濁液によって異なった。目標×５０が０．２μｍである、５０ｍｇ／ｍＬのＰ３３８を含む懸濁液は、最も粘度が高かった。懸濁液の剪断粘度は、粗面化コーンプレートを装備したＭａｌｖｅｒｎ Ｋｉｎｅｘｕｓ Ｐｒｏレオメーターを使用して測定した。データは２０℃で収集し、データ収集は、０．１ｓ－１～１０ｓ－１の剪断速度範囲にわたって、１ディケード(decade)当たり１０ポイントで行った。
【0118】
【表14】
【0119】
【表15】
【0120】
実施例６：懸濁液６ａの１２か月の安定性
懸濁液６ａのＰ３３８・ＰＥＧ３３５０組成と目標サイズを有する懸濁液を、非臨床安全性試験のために製造し、１２か月間の安定性について監視した。データを表１４に示す。含有量、不純物、または粒子サイズに変化は観察されなかった。ｐＨの低下が観察されたが、ｐＨは依然として注射に許容可能なｐＨ範囲内にある。
懸濁液６ａのＰ３３８・ＰＥＧ３３５０組成と目標サイズを有する懸濁液を、非臨床安全性試験のために製造し、１２か月間の安定性について監視した。データを表１４に示す。含有量、不純物、または粒子サイズに変化は観察されなかった。ｐＨの低下が観察されたが、ｐＨは依然として注射に許容可能なｐＨ範囲内にある。
【0121】
【表16】
【0122】
実施例７：薬物動態
カボテグラビル懸濁液の薬物動態を雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットで評価した。３つの懸濁液を試験した：（ｉ）２００ｍｇ／ｍＬのカボテグラビルとＰＳ２０およびＰＥＧ３３５０；（ｉｉ）４００ｍｇ／ｍＬのカボテグラビルとＰ３３８；ならびに（ｉｉｉ）４００ｍｇ／ｍＬのカボテグラビルとＰ３３８およびＰＥＧ３３５０。試験した懸濁液を表１５に示す。
カボテグラビル懸濁液の薬物動態を雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットで評価した。３つの懸濁液を試験した：（ｉ）２００ｍｇ／ｍＬのカボテグラビルとＰＳ２０およびＰＥＧ３３５０；（ｉｉ）４００ｍｇ／ｍＬのカボテグラビルとＰ３３８；ならびに（ｉｉｉ）４００ｍｇ／ｍＬのカボテグラビルとＰ３３８およびＰＥＧ３３５０。試験した懸濁液を表１５に示す。
【0123】
【表17】
【0124】
ラットにカボテグラビル懸濁液を２００または４００ｍＬ／ｋｇ（投与直前にラットの体重を測定）で、右側腓腹筋への筋肉内注射によりまたは皮下注射により投与し、目標用量１０ｍｇ／ｋｇ／回を達成した。１懸濁液につき合計３個体のラットを使用した。血液サンプルは、外側尾静脈または尾端切断を介して５００ｕＬのＫ２ＥＤＴＡチューブに採取した。次いで、７５ｕＬの全血を新しいマトリックスチューブに移し、７５ｕＬの滅菌水と合わせ、ボルテックスし、ドライアイス上で保存した。薬物濃度分析のために、サンプルを－８０℃で保存した。カボテグラビルの血中濃度は、タンパク質沈殿に基づく分析方法と、その後のＵＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を使用して決定した。２５μＬアリコートのサンプルを使用して、カボテグラビルの定量下限（ＬＬＱ）は５０ｎｇ／ｍＬであった。この研究でデータを取得および定量するために使用したコンピュータシステムには、Ａｎａｌｙｓｔバージョン１．６．１およびＳＭＳ２０００バージョン３．１が含まれていた。
【0125】
図２は、個々のラットの、懸濁液ｉ、ｉｉまたはｉｉｉの筋肉内投与後の血中カボテグラビル濃度を示す。全体として、３つの懸濁液総ての薬物動態プロファイルは類似していることがわかった。特に、「フリップフロップ動態」という仮定の下で長時間作用型処方物の吸収率を表す最終相の勾配は、試験した総ての処方物で重複している。これは、４００ｍｇ／ｍＬの懸濁液では、２００ｍｇ／ｍＬの懸濁液と比較して、カボテグラビルの長時間作用型プロファイルが維持されていることを示唆している。
【0126】
図３は、５０ｍｇ／ｍＬのＰ３３８、５０ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ３３５０および３０ｍｇ／ｍＬのマンニトールを含む４００ｍｇ／ｍＬのカボテグラビルを１０ｍｇ／ｋｇ皮下投与した後の血中カボテグラビル濃度を示す。３個体のラットを使用した。各線は、別々のラットの血中濃度を表す。皮下投与により、１２週間まで血中カボテグラビル濃度が検出された。
【0127】
実施例８：４００ｍｇ／ｍＬのカボテグラビルとポリソルベート２０（ＰＳ２０）およびポリエチレングリコール３３５０（ＰＥＧ３３５０）を含んでなる懸濁液との比較
２００ｍｇ／ｍＬのカボテグラビル、２０ｍｇ／ｍＬのＰＳ２０および２０ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ３３５０を含んでなる長時間作用型懸濁液を調査して、カボテグラビル濃度を４００ｍｇ／ｍＬに増加したときの安定性を試験した。
２００ｍｇ／ｍＬのカボテグラビル、２０ｍｇ／ｍＬのＰＳ２０および２０ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ３３５０を含んでなる長時間作用型懸濁液を調査して、カボテグラビル濃度を４００ｍｇ／ｍＬに増加したときの安定性を試験した。
【0128】
懸濁液は、Ｎｅｔｚｓｃｈ ｍｉｎｉＣｅｒおよび０．３ｍｍ ＹＴＺ粉砕ビーズを使用して、２５０ｍＬバッチで調製した。添加剤濃度の範囲を検討した。
【0129】
処方物ビヒクルは、ポリソルベート２０（Ｃｒｏｄａ）、ポリエチレングリコール３３５０（Ｃｌａｒｉａｎｔ）、およびマンニトール（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｆｒｅｒｅｓ）を注射用水（ＷＦＩ）に溶解し、その溶液を０．２μｍフィルターで濾過することによって調製した。次いで、処方物ビヒクルをカボテグラビル（遊離酸）に加えて、４００ｍｇ／ｍｌの粗大懸濁液を調製した。粗大懸濁液は、所望の粒径の中央値が、レーザー回折によって測定した場合に０．２５μｍ未満に達するまで、撹拌しながら、０．３０ｍｍ ＹＴＺ粉砕ビーズ（Ｎｉｋｋａｔｏ Ｃｏｒｐ）が入った、２９．７Ｈｚに設定した湿式ビーズミル（Ｎｅｔｚｓｃｈ ＭｉｎｉＣｅｒ）で７３～１４５ｍｌ／分にて循環させた。湿式ビーズミルを冷却して、温度を１～２５℃に維持した。次いで、懸濁液をタイプＩガラスバイアルに充填し、窒素でフラッシュし、栓をし（ＦＭ４５７ストッパー）、密封した。充填された懸濁液は、最終的に、最小線量２５ｋＧｙでのガンマ線照射によって滅菌した。
【0130】
３０ｍｇ／ｍＬのＰＳ２０、３０ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ３３５０および１９ｍｇ／ｍＬのマンニトールと４００ｍｇ／ｍＬのカボテグラビルを含むものを調製した。バイアルに入ったガンマ線照射済懸濁液を直立配置に設置し、４０℃／７５％ＲＨにて貯蔵した。１か月および３か月の貯蔵後に、懸濁液を安定性について試験した。表１６は、３０ｍｇ／ｍＬのＰＳ２０、３０ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ３３５０、１９ｍｇ／ｍＬのマンニトールを含む４００ｍｇ／ｍＬのカボテグラビル処方物についての処方後および４０℃／７５％ＲＨにて１か月の貯蔵後の粒子サイズを示す。１か月の時点で、粒子サイズは初期の時点と比較して増加していた（表１３および図３）。３か月の時点で、懸濁液は、シリンジを用いてバイアルから取り除くことができない回収不能のゲルになった。
【0131】
【表18】
【0132】
カボテグラビル、ＰＳ２０およびＰＥＧ３３５０を含んでなるさらなる懸濁液を、表１７に示す濃度で調製した。実験１、２および５は、２０ｍｇ／ｍＬのＰＳ２０およびＰＥＧ３３５０に関する上記の方法を使用して調製した。実験３では、懸濁液を最初にＰＳ２０（ＰＥＧ３３５０なし）で粉砕し、次に、ＰＥＧ３３５０を加え、ここで、４００ｍｇ／ｍＬのカボテグラビルを３０ｍｇ／ｍＬのＰＳ２０で粉砕した。粉砕後、ＰＥＧ３３５０の濃縮溶液（４００ｍｇ／ｍＬ）を加えて、４００ｍｇ／ｍＬの懸濁液を、３６０ｍｇ／ｍＬのカボテグラビル、２７ｍｇ／ｍＬのＰＳ２０、２７ｍｇ／ｍＬのマンニトールに希釈した。組成物は総て、０．３ｍｍ ＹＴＺ粉砕ビーズを備えたＮｅｔｚｓｃｈ ｍｉｎｉＣｅｒを使用して２５０ｍＬバッチスケールで調製した。
【0133】
【表19】
【0134】
実験１、２、４および５では、ｍｉｎｉＣｅｒでの湿式ビーズ粉砕中に、懸濁液は増粘してペースト状になり、回収できなかった。実験３では、４００ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ３３５０溶液の添加から５分以内に、懸濁液は増粘し、もはや撹拌できなくなった。ＰＳ２０およびＰＥＧ３３５０と４００ｍｇ／ｍＬのカボテグラビルとの組合せでは、物理的に安定した懸濁液は生成されなかった。
【0135】
実施例９：５００ｍｇ／ｍＬのカボテグラビルとポロキサマー３３８または４０７
約５００ｍｇ／ｍＬのカボテグラビルを含んでなる注射用懸濁液は、ポロキサマー４０７またはポロキサマー３３８を加えて調製した。マンニトールもまた、等張化剤(tonicity agent)として加えた。処方物ビヒクルは、８．８ｇのポロキサマー３３８および７．０ｇのマンニトールを１５９．３ｇのＷＦＩに（懸濁液４）、９．７ｇのＰ３３８（ＢＡＳＦ）および１１．１ｇのマンニトール（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｆｒｅｒｅｓ）を１５９．３ｇのＷＦＩに（懸濁液５）、ならびに９．７ｇのＰ４０７（ＢＡＳＦ）および１１．１ｇのマンニトール（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｆｒｅｒｅｓ）を１５９．３ｇのＷＦＩに（懸濁液６）溶解し、その溶液を０．２μｍフィルターで濾過することによって調製した。処方物ビヒクルを１２５ｇのカボテグラビル（遊離酸）に加えて、５００ｍｇ／ｍｌの粗大懸濁液（懸濁液４）を調製し、または１３８．８ｇのカボテグラビル（遊離酸）に加えて、５５５ｍｇ／ｍＬの粗大懸濁液（懸濁液５＆６）を調製した。粗大懸濁液は、所望の平均粒径がおよそ０．２μｍに達するまで、撹拌しながら、０．３０ｍｍ ＹＴＺ粉砕ビーズ（Ｎｉｋｋａｔｏ Ｃｏｒｐ）が入った、２９．７Ｈｚに設定した湿式ビーズミル（Ｎｅｔｚｓｃｈ ＭｉｎｉＣｅｒ）で７３～１４５ｍｌ／分にて循環させた。湿式ビーズミルを冷却して、温度を１～２５℃に維持した。懸濁液５＆６の場合、粉砕した懸濁液を濃縮ＰＥＧ３３５０溶液で希釈して、５００ｍｇ／ｍＬのカボテグラビル、３５ｍｇ／ｍＬのＰ３３８またはＰ４０７、４０ｍｇ／ｍＬのマンニトール、および０～４０ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ３３５０の最終懸濁液組成物を生成した。懸濁液をタイプＩガラスバイアルに充填し、窒素でフラッシュし、栓をし（ＦＭ４５７ストッパー）、密封した。得られた懸濁液は、最終的に、最小線量２５ｋＧｙでのガンマ線照射によって滅菌した。
約５００ｍｇ／ｍＬのカボテグラビルを含んでなる注射用懸濁液は、ポロキサマー４０７またはポロキサマー３３８を加えて調製した。マンニトールもまた、等張化剤(tonicity agent)として加えた。処方物ビヒクルは、８．８ｇのポロキサマー３３８および７．０ｇのマンニトールを１５９．３ｇのＷＦＩに（懸濁液４）、９．７ｇのＰ３３８（ＢＡＳＦ）および１１．１ｇのマンニトール（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｆｒｅｒｅｓ）を１５９．３ｇのＷＦＩに（懸濁液５）、ならびに９．７ｇのＰ４０７（ＢＡＳＦ）および１１．１ｇのマンニトール（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｆｒｅｒｅｓ）を１５９．３ｇのＷＦＩに（懸濁液６）溶解し、その溶液を０．２μｍフィルターで濾過することによって調製した。処方物ビヒクルを１２５ｇのカボテグラビル（遊離酸）に加えて、５００ｍｇ／ｍｌの粗大懸濁液（懸濁液４）を調製し、または１３８．８ｇのカボテグラビル（遊離酸）に加えて、５５５ｍｇ／ｍＬの粗大懸濁液（懸濁液５＆６）を調製した。粗大懸濁液は、所望の平均粒径がおよそ０．２μｍに達するまで、撹拌しながら、０．３０ｍｍ ＹＴＺ粉砕ビーズ（Ｎｉｋｋａｔｏ Ｃｏｒｐ）が入った、２９．７Ｈｚに設定した湿式ビーズミル（Ｎｅｔｚｓｃｈ ＭｉｎｉＣｅｒ）で７３～１４５ｍｌ／分にて循環させた。湿式ビーズミルを冷却して、温度を１～２５℃に維持した。懸濁液５＆６の場合、粉砕した懸濁液を濃縮ＰＥＧ３３５０溶液で希釈して、５００ｍｇ／ｍＬのカボテグラビル、３５ｍｇ／ｍＬのＰ３３８またはＰ４０７、４０ｍｇ／ｍＬのマンニトール、および０～４０ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ３３５０の最終懸濁液組成物を生成した。懸濁液をタイプＩガラスバイアルに充填し、窒素でフラッシュし、栓をし（ＦＭ４５７ストッパー）、密封した。得られた懸濁液は、最終的に、最小線量２５ｋＧｙでのガンマ線照射によって滅菌した。
【0136】
表１８は、作製した懸濁液を示す。各懸濁液は、４０℃／７５％ＲＨにて直立配置で貯蔵した。初期の粒子サイズおよび１か月後の粒子サイズを懸濁液の安定性の指標として測定した。表１９は、１か月後の各懸濁液の粒子サイズを示す。初期の粒子サイズと１か月後の粒子サイズとの間に変化はなかった。粒子サイズに変化がないことは、懸濁液の安定性の指標である。
【0137】
表１８の作製した各懸濁液の粘度は、作製後初期に測定した。それらの懸濁液の粒子サイズも、作製後初期と、５０℃にて１か月の貯蔵後に測定した。結果を表１９に示す。懸濁液全体にわたって、加速条件下での貯蔵後の粒子サイズの変化は最小限であった。懸濁液４の粘度は、カボテグラビルの４００ｍｇ／ｍＬ組成物のＤｏＥで観察された粘度の範囲内であり、同様のＰ３３８組成と同様のサイズ目標×５０ ０．２μｍを有する懸濁液３ａの粘度（上記で論じた）よりも多少は高い。懸濁液の剪断粘度は、粗面化コーンプレートを装備したＭａｌｖｅｒｎ Ｋｉｎｅｘｕｓ Ｐｒｏレオメーターを使用して測定した。データは２０℃で収集し、データ収集は、０．１ｓ－１～１０ｓ－１の剪断速度範囲にわたって、１ディケード(decade)当たり１０ポイントで行った。
【0138】
【表20】
【0139】
【表21】
【0140】
実施例１０：カボテグラビル懸濁液強度の限界を定義するための湿潤性研究
３８ｍｇ／ｍＬのＰ３３８、３５ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ３３５０、および２０ｍｇ／ｍＬのマンニトールでのカボテグラビルの湿潤性を評価して、このビヒクル中のカボテグラビル懸濁液のおおよその濃度限界を推定した。これは、粗大懸濁液特性の全体的な変化が観察されるまで、漸増量のカボテグラビルを５ｇのビヒクルに加えることによって行った。結果を表２０にまとめると、このビヒクル中のカボテグラビル固体の懸濁液濃度の上限は６００ｍｇ／ｍＬ以下であることが示される。
３８ｍｇ／ｍＬのＰ３３８、３５ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ３３５０、および２０ｍｇ／ｍＬのマンニトールでのカボテグラビルの湿潤性を評価して、このビヒクル中のカボテグラビル懸濁液のおおよその濃度限界を推定した。これは、粗大懸濁液特性の全体的な変化が観察されるまで、漸増量のカボテグラビルを５ｇのビヒクルに加えることによって行った。結果を表２０にまとめると、このビヒクル中のカボテグラビル固体の懸濁液濃度の上限は６００ｍｇ／ｍＬ以下であることが示される。
【0141】
【表22】
【0142】
本発明は、単に例として上記に記載されており、詳細の変更は、本発明の範囲内で行うことができることが理解されよう。本明細書に開示されている各特徴と、必要に応じて、特許請求の範囲および図面は、独立してまたは任意の適当な組合せで提供され得る。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【配列表】
【国際調査報告】