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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-02-14
(54)【発明の名称】ケタミンパモエート塩の長時間作用型注射用製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/13 20060101AFI20230207BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20230207BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20230207BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230207BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20230207BHJP
A61P 25/06 20060101ALI20230207BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20230207BHJP
A61P 27/16 20060101ALI20230207BHJP
A61P 25/08 20060101ALI20230207BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20230207BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20230207BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20230207BHJP
A61P 17/02 20060101ALI20230207BHJP
A61P 23/00 20060101ALI20230207BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20230207BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20230207BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20230207BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20230207BHJP
A61K 47/20 20060101ALI20230207BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20230207BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20230207BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20230207BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20230207BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20230207BHJP
A61K 47/08 20060101ALI20230207BHJP
A61K 9/107 20060101ALI20230207BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20230207BHJP
【ＦＩ】
A61K31/13
A61P25/00
A61P25/24
A61P29/00
A61P25/04
A61P25/06
A61P25/18
A61P27/16
A61P25/08
A61P25/16
A61P25/28
A61P9/10
A61P17/02
A61P23/00
A61K47/12
A61K47/22
A61K47/14
A61K47/10
A61K47/20
A61K47/18
A61K47/34
A61K47/26
A61K47/04
A61K47/38
A61K47/08
A61K9/107
A61P11/06
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022531055
(86)(22)【出願日】2020-12-18
(85)【翻訳文提出日】2022-05-26
(86)【国際出願番号】 CN2020137496
(87)【国際公開番号】W WO2021121366
(87)【国際公開日】2021-06-24
(31)【優先権主張番号】62/951,061
(32)【優先日】2019-12-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】519087332
【氏名又は名称】▲ユ▼展新藥生技股分有限公司
【氏名又は名称原語表記】Ａｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．
【住所又は居所原語表記】Ｒｍ． ３１２， ３Ｆ．， Ｎｏ． １９， Ｋｅｙｕａｎ Ｒｄ． Ｘｉｔｕｎ Ｄｉｓｔ． Ｔａｉｃｈｕｎｇ Ｃｉｔｙ ４０７６３ ＴＡＩＷＡＮ
(74)【代理人】
【識別番号】100080791
【弁理士】
【氏名又は名称】高島 一
(74)【代理人】
【識別番号】100136629
【弁理士】
【氏名又は名称】鎌田 光宜
(74)【代理人】
【識別番号】100125070
【弁理士】
【氏名又は名称】土井 京子
(74)【代理人】
【識別番号】100121212
【弁理士】
【氏名又は名称】田村 弥栄子
(74)【代理人】
【識別番号】100174296
【弁理士】
【氏名又は名称】當麻 博文
(74)【代理人】
【識別番号】100137729
【弁理士】
【氏名又は名称】赤井 厚子
(74)【代理人】
【識別番号】100151301
【弁理士】
【氏名又は名称】戸崎 富哉
(74)【代理人】
【識別番号】100152308
【弁理士】
【氏名又は名称】中 正道
(74)【代理人】
【識別番号】100201558
【弁理士】
【氏名又は名称】亀井 恵二郎
(72)【発明者】
【氏名】林 東和
(72)【発明者】
【氏名】文 永順
(72)【発明者】
【氏名】陳 嘉憲
(72)【発明者】
【氏名】劉 映廷
(72)【発明者】
【氏名】侯 睿智
(72)【発明者】
【氏名】呉 致榕
【テーマコード（参考）】
4C076
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C076AA22
4C076BB11
4C076BB15
4C076BB16
4C076CC01
4C076CC04
4C076CC11
4C076DD23
4C076DD37
4C076DD38
4C076DD39
4C076DD41
4C076DD45
4C076DD46
4C076DD55
4C076DD60
4C076EE23
4C076EE24
4C076EE32
4C076FF16
4C076FF31
4C076FF39
4C076FF43
4C076FF51
4C076FF57
4C076FF61
4C206AA01
4C206AA02
4C206FA29
4C206KA16
4C206KA17
4C206MA02
4C206MA05
4C206MA86
4C206NA12
4C206NA13
4C206ZA02
4C206ZA06
4C206ZA12
4C206ZA15
4C206ZA16
4C206ZA18
4C206ZA34
4C206ZA36
4C206ZA59
4C206ZA89
4C206ZB11
(57)【要約】
ケタミンパモエート塩及びその薬学的に許容される担体を含む徐放性医薬組成物を提供する。当該組成物は、水性懸濁液、溶液及びマトリックス送達システムを含み、麻酔、鎮痛または中枢神経系疾患及び抗炎症性疾患の治療のために持続放出を提供することができる。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ケタミンパモエート塩の結晶形又は非晶質形と、その薬学的に許容される担体を含む徐放性医薬組成物であって、前記ケタミンパモエート塩はＲ，Ｓ－ケタミンパモエート塩、Ｓ－ケタミンパモエート塩、Ｒ－ケタミンパモエート塩、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、前記ケタミンパモエート塩はケタミン対パモエートの化学量論が２：１であるケタミンパモエート塩、ケタミン対パモエートの化学量論が１：１であるケタミンパモエート塩、又はそれらの組み合わせである、徐放性医薬組成物。
【請求項2】
前記薬学的に許容される担体は、パルミチン酸、オレイン酸、ステアリン酸、デカン酸、リノール酸、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、酢酸エチル、エタノール、ブタノール、２－ブタノール、イソブタノール、イソプロパノール、グリセリン、安息香酸ベンジル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、プロピレングリコール、ジメチルグリコール、ベンジルアルコール、ポチエチレングリコール４０００（ＰＥＧ４０００）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、塩化ナトリウム、ポリ乳酸、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１の徐放性医薬組成物。
【請求項3】
前記徐放性医薬組成物が注射可能な水性懸濁液であり、前記薬学的に許容される担体はポチエチレングリコール４０００（ＰＥＧ４０００）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、塩化ナトリウム、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項２の徐放性医薬組成物。
【請求項4】
２０μｍ未満の平均粒度（ｄ５０）及び３００ｍ２／ｇを超える比表面積を有する、請求項３の徐放性医薬組成物。
【請求項5】
前記徐放性医薬組成物が注射可能な溶液であり、前記薬学的に許容される担体は、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、酢酸エチル、エタノール、ブタノール、２－ブタノール、イソブタノール、イソプロパノール、グリセリン、安息香酸ベンジル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、プロピレングリコール、ジメチルグリコール、ベンジルアルコール、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項２の徐放性医薬組成物。
【請求項6】
パルミチン酸、オレイン酸、ステアリン酸、デカン酸、及びリノール酸の少なくとも１つをさらに含む、請求項５の徐放性医薬組成物。
【請求項7】
前記徐放性医薬組成物が注射可能なマトリックス送達システムであり、前記薬学的に許容される担体はポリ乳酸、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）、又はそれらの組み合わせである、請求項２の徐放性医薬組成物。
【請求項8】
Ｎ－メチル－２－ピロリドン、酢酸エチル、エタノール、ブタノール、２－ブタノール、イソブタノール、イソプロパノール、グリセリン、安息香酸ベンジル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、プロピレングリコール、ジメチルグリコール、ベンジルアルコール、またはそれらの任意の組み合わせの少なくとも１つをさらに含む、請求項７の徐放性医薬組成物。
【請求項9】
湿潤剤、懸濁剤、張性調整剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、酸化防止剤、及び防腐剤からなる群から選ばれる追加剤を１つ以上さらに含む、請求項１の徐放性医薬組成物。
【請求項10】
前記ケタミンパモエート塩は１％から９９％ｗ／ｗの濃度で存在する、請求項１の徐放性医薬組成物。
【請求項11】
前記ケタミンパモエート塩は５％から６０％ｗ／ｗの濃度で存在する、請求項１０の徐放性医薬組成物。
【請求項12】
皮下注射、筋肉内注射又は皮内注射用に調製される、請求項１の徐放性医薬組成物。
【請求項13】
熱に対する耐性を有する、請求項１の徐放性医薬組成物。
【請求項14】
疾患又は状態を治療するための請求項１に記載の徐放性医薬組成物の使用であって、それを必要とする対象に前記徐放性医薬組成物を投与することを含み、前記疾患又は状態は中枢神経系疾患、うつ病、抗炎症、疼痛、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、徐放性医薬組成物の使用。
【請求項15】
前記疾患又は状態は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、自殺念慮、躁うつ病、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、自閉症スペクトラム障害、耳鳴り、難治性慢性片頭痛、喘息、不安、物質使用障害、アルコール使用障害、摂食障害、難治性てんかん重積状態、脳虚血、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、外傷性脳損傷、多発性硬化症、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１４に記載の徐放性医薬組成物の使用。
【請求項16】
必要とする対象を麻酔するための請求項１に記載の徐放性医薬組成物の使用であって、前記徐放性医薬組成物を対象に投与することを含む、徐放性医薬組成物の使用。
【請求項17】
前記徐放性医薬製剤は、投与後に７２時間の安定した放出プロファイルを示す、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の徐放性医薬組成物の使用。
【請求項18】
前記徐放性医薬製剤は、投与後に１週間の安定した放出プロファイルを示す、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の徐放性医薬組成物の使用。
【請求項19】
前記徐放性医薬製剤は、投与後に２週間の安定した放出プロファイルを示す、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の徐放性医薬組成物の使用。
【請求項20】
前記徐放性医薬製剤は、投与後に１ヶ月間の安定した放出プロファイルを示す、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の徐放性医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、一般に、ケタミンパモエート塩の製剤に関する。特に、本開示は、Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエート塩、Ｓ－ケタミンパモエート塩又はＲ－ケタミンパモエート塩を含む徐放性医薬組成物、ならびにその麻酔、鎮痛、又は抗炎症性疾患及び中枢神経系疾患の治療のための使用に関する。
【背景技術】
【0002】
ケタミン、すなわち、２－（２－クロロフェニル）－２－（メチルアミノ）シクロヘキサン－１－オンは、アリールシクロヘキシルアミン誘導体であって、等量のＳ－ケタミンとＲ－ケタミンを含むラセミ混合物である。ケタミンの分子量（ＭＷ）は２３７．７３であり、ケタミン塩酸塩（ＨＣｌ）の分子量は２７４．１９である。ヒトでの臨床研究によると、中央コンパートメント（血漿）から末梢組織コンパートメントへの静脈内ケタミンの初期分布段階は７～１１分の半減期で発生し、排出段階は２～３時間の半減期で発生する（Ｗａｙ． ｅｔ ａｌ．，１９８２）。ケタミンは急速に分布し、作用期間が短い。したがって、ケタミンは通常、即時放出剤形として投与される。
【0003】
Ｎ－メチルＤ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体の拮抗薬として、ケタミンは麻酔薬の使用に適応とされており、例えば、ケタミン塩酸塩は、１９７０年以来ケタラー注射（静脈内又は筋肉内）として販売されている。さらに、Ｓ－ケタミン塩酸塩は、２０１９年にＦＤＡによって承認された抗うつ薬「スプラバト（Ｓｐｒａｖａｔｏ）（鼻スプレー）」として、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）に使用されている。
【0004】
ケタミンの市販品には２つの制限がある。まず、ケタミン製剤は一般的に臨床試験で短い半減期を示す。具体的には、ケタラール（Ｋｅｔａｌａｒ）のケタミン除去半減期は２．５時間である。さらに、スプラバトのエスケタミン濃度は急速に低下し、平均終末半減期は７～１２時間の範囲である。次に、ケタミン製剤の投与後に、解離（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）、めまい、悪心、鎮静、めまい、感覚鈍麻（ｈｙｐｏｅｓｔｈｅｓｉａ）、不安、嗜眠（ｌｅｔｈａｒｇｙ）、血圧上昇、嘔吐、酔いなどの有害事象が発生する可能性があるため、回復期間中、患者は数時間観察される必要がある。したがって、長時間作用型ケタミン製剤が開発されている。
【0005】
Ｃｅｌｌｉｘ Ｂｉｏ Ｌｔｄ．へのＰＣＴ特許公開番号ＷＯ２０１８／１２２６２６Ａ１及びＷＯ２０１９／１８６３５７Ａ１は、ケタミン塩（ケタミン及び－ＲＨ）を開示しており、ＲＨはパモ酸を表し、ケタミンとパモ酸の比率は１：１である。
【0006】
Ａｌｋｅｒｍｅｓ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ．へのＰＣＴ特許公開番号ＷＯ２００５／０１６２６１Ａ２は、ハロペリドールとアリピプラゾールからなる群から選択される活性剤のパモエート塩を含む医薬組成物を開示している。当該組成物は、少なくとも約４８時間の期間にわたって有効量の活性剤を放出する。
【0007】
以前の研究では、Ｈａｎ等（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（２０２０），５８１，１１９２９１）は、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）－ブロック－ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）（ｐｏｌｙ （ｌａｃｔｉｃ－ｃｏ－ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ、ＰＬＧＡ）を含む徐放性ケタミンナノ粒子を開示している。当該製剤は、マウスへの静脈内注射後５日以上の徐放性プロファイルを示し、ケタミンのＣｍａｘは１０００～１００００ｎｇ／ｍＬである。
【0008】
Ｓｈｅｎｏｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＬＬＣ．へのＰＣＴ特許公開番号ＷＯ２０１７／００３９３５Ａｌには、大うつ病性障害（ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ、ＭＤＤ）及び疼痛の治療のためのケタミンを含む経皮送達デバイスＳＨＸ－００１を説明している。当該経皮送達デバイスは、１００ｎｇ／ｍＬ未満のケタミン血漿濃度を８時間から７日間提供し、ケタミンの有害な副作用を軽減する。薬物動態プロファイルは、インビトロ経皮透過データ及び生体内静脈内血漿濃度データを使用した既知の畳み込み方法によって予測される。
【0009】
Ｄｏｕｇｌａｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．へのＰＣＴ特許公開番号ＷＯ２０１９／０７３４０８Ａｌには、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、治療抵抗性不安および恐怖症の治療のための、ポリエチレンオキシド（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ、ＰＥＯ）を含む経口徐放性ケタミン塩酸塩錠剤を説明している。ケタミンの血漿中濃度は、臨床試験で６０ｍｇ、１２０ｍｇ、２４０ｍｇのケタミン錠を単回投与した後の２日間の徐放性プロファイルを示し、ケタミンのＣｍａｘは約１２～４２ｎｇ／ｍＬである。経口製剤は、６０ｍｇから１２０ｍｇの投与後に解離性の副作用がなく、２４０ｍｇで最小限の解離性の副作用がある。
【発明の概要】
【0010】
上記に鑑み、本開示は、ケタミンパモエート塩の様々な徐放性医薬組成物に関する。ケタミンパモエート塩は、ケタミン対パモエートの化学量論が２：１であるケタミンパモエート塩の結晶形又は非晶質形で、ケタミン対パモエートの化学量論が１：１であるケタミンパモエート塩の結晶形又は非晶質形、又はそれらの組み合わせであってもよい。
【0011】
本開示の実施形態によれば、ケタミンパモエート塩は、ケタミン対パモエートの化学量論が２：１であるＲ，Ｓ－ケタミンパモエート塩（式Ｉ）、ケタミン対パモエートの化学量論が２：１であるＳ－ケタミンパモエート塩、（式ＩＩ）、ケタミン対パモエートの化学量論が２：１であるＲ-ケタミンパモエート塩（式ＩＩＩ）、ケタミン対パモエートの化学量論が1：1であるＲ-又はＳ-ケタミンパモエート塩（式ＩＶ）、又はそれらの任意の組み合わせであってもよい。
【0012】
【化1】
【0013】
式Ｉ（Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエート塩、比率が２：１）、
【0014】
【化2】
【0015】
式ＩＩ（Ｓ－ケタミンパモエート塩、比率が２：１）、
【0016】
【化3】
【0017】
式ＩＩＩ（Ｒ－ケタミンパモエート塩、比率が２：１）、
【0018】
【化4】
【0019】
式ＩＶ（Ｒ－又はＳ－ケタミンパモエート塩、比率１：１）。
【0020】
本開示の実施形態によれば、ケタミンパモエート塩の結晶形は、６．０、１０．７、１１．６、１２．０、１３．０、１４．７、１５．０、２２．２、２５．２及び３０．３（±０．２ ２θ）から選択される１つ以上の２θ値を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンで表される。
【0021】
本開示のいくつかの実施形態において、ケタミンパモエート塩は、６．０、８．６、１０．７、１１．６、１２．０、１３．０、１４．７、１５．０、１５．３、１７．９、１８．６、１９．６、２０．０、２１．１、２１．６、２２．２、２３．３、２４．４、２５．２、２５．９、２６．９、２８．６、２９．７、３０．３、３２．４、３４．０及び３６．６（±０．２ ２θ）から選択される１つ以上の２θ値を含むＸＲＰＤパターンで表される結晶形のＲ，Ｓ－ケタミンパモエート塩（比率２：１）である。
【0022】
本開示のいくつかの実施形態において、ケタミンパモエート塩は、６．０、１０．８、１１．７、１２．０、１２．６、１３．１、１４．６、１５．１、１８．２、１９．２、１９．７、２０．１、２２．０、２２．８、２３．３、２３．７、２４．１、２４．７、２５．２、２７．３、３０．１、３１．６、４５．４、５６．４及び７５．２（±０．２ ２θ）から選択される１つ以上の２θ値を含むＸＲＰＤパターンで表される結晶形のＳ－ケタミンパモエート塩（比率２：１）である。
【0023】
本開示のいくつかの実施形態において、ケタミンパモエート塩は、６．０、１０．８、１１．７、１２．０、１２．６、１３．１、１４．６、１５．０、１８．２、１９．３、１９．７、２０．６、２２．０、２２．９、２３．６、２４．１、２４．７、２５．２、２５．９、２７．３、３０．１、３１．６、４５．４、５６．４及び７５．２（±０．２ ２θ）から選択される１つ以上の２θ値を含むＸＲＰＤパターンで表される結晶形のＲ－ケタミンパモエート塩（比率２：１）である。
【0024】
本開示のいくつかの実施形態において、ケタミンパモエート塩は、６．０、７．５、８．６、９．４、１０．７、１１．１、１１．６、１２．１、１３．０、１４．７、１５．０、１５．５、１７．９、１８．６、１９．３、２０．０、２０．７、２１．１、２１．６、２２．３、２３．１、２３．４、２４．３、２５．０、２６．２、２６．９、２８．６、２９．８、３０．３、３１．１、３２．４、３３．３、３３．９、３６．６及び３７．４（±０．２ ２θ）から選択される１つ以上の２θ値を含むＸＲＰＤパターンで表される結晶形のＲ－又はＳ－ケタミンパモエート塩（比率１：１）である。
【0025】
【0026】
本開示の実施形態によれば、徐放性医薬組成物は、ケタミンパモエート塩、及びその薬学的に許容される担体を含む。本開示のいくつかの実施形態において、薬学的に許容される担体は、パルミチン酸、オレイン酸、ステアリン酸、デカン酸、リノール酸、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、酢酸エチル、エタノール、ブタノール、２－ブタノール、イソブタノール、イソプロパノール、グリセリン、安息香酸ベンジル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、プロピレングリコール、ジメチルグリコール、ベンジルアルコール、ポチエチレングリコール４０００（ＰＥＧ４０００）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、塩化ナトリウム、ポリ乳酸、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【0027】
本開示の実施形態によれば、徐放性医薬組成物は、注射可能な水性懸濁液、注射可能な溶液、又は注射可能なマトリックス送達システムであってもよい。
【0028】
本開示のいくつかの実施形態において、徐放性医薬組成物は、ケタミンパモエート塩と、ポチエチレングリコール４０００（ＰＥＧ４０００）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、塩化ナトリウム、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるその薬学的に許容される担体とを含む注射可能な水性懸濁液である。いくつかの実施形態において、本開示の注射可能な水性懸濁液は、２０μｍ未満の平均粒度（ｄ５０）及び３００ｍ２／ｇを超える比表面積を有する。
【0029】
本開示のいくつかの実施形態において、徐放性医薬組成物は、ケタミンパモエート塩と、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、酢酸エチル、エタノール、ブタノール、２－ブタノール、イソブタノール、イソプロパノール、グリセリン、安息香酸ベンジル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、プロピレングリコール、ジメチルグリコール、ベンジルアルコール、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるその薬学的に許容される担体とを含む注射可能な溶液である。いくつかの実施形態において、本開示の注射可能な溶液は、パルミチン酸、オレイン酸、ステアリン酸、デカン酸、及びリノール酸の少なくとも１つをさらに含んでもよい。
【0030】
本開示のいくつかの実施形態において、徐放性医薬組成物は、ケタミンパモエート塩と、ポリ乳酸、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるその薬学的に許容される担体とを含む注射可能なマトリックス送達システムである。いくつかの実施形態において、本開示の注射可能なマトリックス送達システムは、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、酢酸エチル、エタノール、ブタノール、２－ブタノール、イソブタノール、イソプロパノール、グリセリン、安息香酸ベンジル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、プロピレングリコール、ジメチルグリコール、ベンジルアルコールの少なくとも１つをさらに含んでもよい。
【0031】
本開示の実施形態によれば、徐放性医薬組成物において、ケタミンパモエート塩は１％から９９％、５％から９０％、５％から６０％、１０％から６０％、又は１５％から４０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。
【0032】
本開示の実施形態によれば、徐放性医薬組成物は注射可能な製剤である。いくつかの実施形態において、前記徐放性医薬組成物は皮下注射、筋肉内注射又は皮内注射用に調製される。
【0033】
本開示の実施形態によれば、徐放性医薬組成物は、熱に対する耐性を有する。
【0034】
本開示の実施形態によれば、徐放性医薬組成物は、１つ以上の追加剤をさらに含んでもよい。いくつかの実施形態では、追加剤は、湿潤剤、懸濁剤、張性調整剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、酸化防止剤、防腐剤、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【0035】
また、本開示は上記の徐放性医薬組成物を使用することにより、疾患又は状態を治療するための方法を提供する。本開示の実施形態によれば、この方法は、それを必要とする対象に徐放性医薬組成物を投与することを含む。
【0036】
本開示の実施形態によれば、疾患又は状態は、中枢神経系疾患、うつ病、抗炎症、疼痛、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、疾患又は状態は大うつ病性障害（ＭＤＤ）、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、自殺念慮、躁うつ病、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害（ｐｏｓｔ－ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｓｔｒｅｓｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒ、ＰＴＳＤ）、自閉症スペクトラム障害、耳鳴り、難治性慢性片頭痛、喘息、不安、物質使用障害、アルコール使用障害、摂食障害、難治性てんかん重積状態、脳虚血、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、外傷性脳損傷、多発性硬化症、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【0037】
また、本開示は上記の徐放性医薬組成物を使用することにより、それを必要とする対象を麻酔するための方法を提供する。本開示の実施形態によれば、この方法は、徐放性医薬組成物を対象に投与することを含む。
【0038】
本開示の実施形態によれば、徐放性医薬組成物は、投与後、７２時間、例えば、１週間、２週間、３週間、又は１ヶ月持続する安定した放出プロファイルを示す。
【図面の簡単な説明】
【0039】
【図42】図４２は、ミニブタにおける３ｍｇケタミン／ｋｇの投与量での製剤ＳＬ０２及びＡＳ０５の皮下注射後の平均ケタミン放出プロファイル、６ｍｇケタミン／ｋｇの投与量での製剤ＡＳ０２及びＳＬ０４の皮下注射後の平均ケタミン放出プロファイル、１０．３ｍｇケタミン／ｋｇの投与量での製剤ＡＳ０３の筋肉内注射後の平均ケタミン放出プロファイルを示す。
【図43】図４３は、ケタミン塩酸塩（ＫＥＴ）、Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエート塩（ＫＥＰ）、Ｓ－ケタミンパモエート塩（Ｓ－ＫＥＰ）及びＲ－ケタミンパモエート塩（Ｒ－ＫＥＰ）の抗うつ効果を評価するためのデキサメタゾン（ＤＥＸ）によって誘発されたうつ病様動物モデルのプロトコルを示した図である。ＩＣＲマウスは、生後１～３日目（Ｐ１～Ｐ３）に、それぞれ、生理食塩水又は０．５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ及び０．１ｍｇ／ｋｇの投与量減少でのＤＥＸが腹腔内注射された。各群の薬剤又は生理食塩水は、３５日目（Ｐ３５、すなわち投与日０、Ｄ０）に皮下投与され、強制水泳試験（ＦＳＴ）は、投与日１（Ｄ１、Ｐ３６）からＰ９８まで１０日ごとに実施された。鎮静行動の評価は、注射直後から薬物投与後２８日目（Ｐ４９）までの鎮静評価スケールによっても実施された。
【発明を実施するための形態】
【0040】
以下の実施例は、本開示を説明するために使用される。当業者は、本明細書の開示に基づいて、本開示の他の利点及び効果を容易に想像することができる。本開示は、異なる実施例に記載されるように実施又は適用することもできる。異なる態様及び用途について、その範囲に違反することなく本開示を実施するために、上記の例を修正又は変更することができる。
【0041】
さらに、本開示で使用される場合には、単数形の「一つ（ａ）」、「一つ（ａｎ）」及び「当該、前記（ｔｈｅ）」は、明示的かつ明確に１つの指示対象に限定されない限り、複数の指示対象を含むことに留意すべき。「又は」という用語は、文脈が明らかに他のことを示さない限り、「及び／又は」という用語と交換可能に使用される。
【0042】
本開示は、単回投与後の放出プロファイルが長続きし、初期バーストが最小限に抑えられるケタミンパモエート塩の製剤に関する。本開示の実施形態によれば、ケタミンパモエート塩の製剤は、中枢神経系疾患、うつ病、疼痛又は抗炎症の治療に有用である。本開示のいくつかの実施形態において、ケタミンパモエート塩は、Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエート塩、Ｓ－ケタミンパモエート塩、又はＲ－ケタミンパモエート塩の結晶形又は非晶質形である。本開示のいくつかの実施形態においては、ケタミン対パモエートの化学量論が２：１であるケタミンパモエート塩、ケタミン対パモエートの化学量論が１：１であるケタミンパモエート塩、又はそれらの組み合わせである。
【0043】
本開示の実施形態によれば、ケタミンパモエート塩の製剤は、前記ケタミンパモエート塩の結晶形又は非晶質形及びその薬学的に許容される担体を含む徐放性医薬組成物である。
【0044】
本開示の実施形態によれば、前記徐放性医薬組成物は、任意の適切な濃度、例えば、１％から９９％、１％から９０％、５％から９０％、５％から８０％、５％から７０％、５％から６０％、１０％から７０％、１０％から６０％、１５％から５０％及び１５％から４０％（ｗ／ｗ）でケタミンパモエート塩を含んでもよい。本開示において数値範囲が開示される場合には、これらの数値のそれぞれが個別に開示されたかのように、範囲内のすべての数値を含むことを意図していることに留意されたい。
【0045】
本開示の実施形態によれば、前記徐放性医薬組成物は、薬学的に許容される担体とする生体適合性溶媒を含む水溶液に調製されてもよい。生体適合性溶媒は、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、酢酸エチル、エタノール、ブタノール、２－ブタノール、イソブタノール、イソプロパノール、グリセリン、安息香酸ベンジル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、プロピレングリコール、ジメチルグリコール、ベンジルアルコール、またはそれらの任意の組み合わせを含む有機溶媒を含んでもよいが、これらに限定されない。
【0046】
本開示の実施形態によれば、前記徐放性医薬組成物は、ＰＥＧ４０００、Ｔｗｅｅｎ８０、カルボキシメチルセルロースナトリウム、塩化ナトリウム、またはそれらの任意の組み合わせの少なくとも一つを含む水性懸濁液に調製されてもよい。
【0047】
本開示の実施形態によれば、前記徐放性医薬組成物は、薬学的に許容される担体とする制御された放出マトリックスを含むマトリックス送達システムに調製されてもよい。制御された放出マトリックスは、ポリ乳酸、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。
【0048】
本開示の徐放性医薬組成物は、湿潤剤、懸濁剤、張性調整剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、酸化防止剤、防腐剤、及びそれらの任意の組み合わせをさらに含んでもよい。
【0049】
本開示のさまざまな製剤には、望ましくない初期バーストがなく、１週間、２週間、３週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月以上の持続的なプロファイルを示すことができる。有意なバースト放出のないケタミンパモエート塩製剤は、いくつかの全身性副作用、例えば、針瞳孔、鎮静、低血圧、呼吸抑制のリスクを軽減するだけでなく、頻繁に患者を監視する医師の負担を軽減できる。さらに、ケタミンパモエート塩の製剤は、高い生物学的利用能、少なくとも１週間の薬学的に有効な血漿濃度、及び局所部位反応の最小のリスクを示す。
【0050】
本開示を説明するために、異なる実施例が使用された。以下の実施例は、本開示の範囲を限定するものと見なされるべきではない。
【実施例】
【0051】
Ｓ－ケタミンパモエート塩及びＲ－ケタミンパモエート塩の調製の流れを以下のスキーム１に示す。
【0052】
スキーム１
【0053】
【化5】
【0054】
Ｒ－ケタミンパモエート塩（６） Ｓ－ケタミンパモエート塩（７）
Ａ：ジ－ｐ－トルオイル－Ｌ－酒石酸／ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：２）
Ｂ：ジ－ｐ－トルオイル－Ｌ－酒石酸／ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：３）
Ｃ：ＨＣｌ／ＴＨＦ
Ｄ：パモ酸ジナトリウム／Ｈ２Ｏ
Ａ：ジ－ｐ－トルオイル－Ｌ－酒石酸／ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：２）
Ｂ：ジ－ｐ－トルオイル－Ｌ－酒石酸／ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：３）
Ｃ：ＨＣｌ／ＴＨＦ
Ｄ：パモ酸ジナトリウム／Ｈ２Ｏ
【0055】
実施例１：Ｒ，Ｓ－ケタミン遊離塩基の調製（１）
１０ｇのＲ，Ｓ－ケタミン塩酸塩を１００ｍＬの水に溶解し、次に１５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を１０分間撹拌しながら加えた。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。分離された有機層を合わせ、減圧下で蒸留して、Ｒ，Ｓ－ケタミン遊離塩基（１）を得た。
１０ｇのＲ，Ｓ－ケタミン塩酸塩を１００ｍＬの水に溶解し、次に１５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を１０分間撹拌しながら加えた。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。分離された有機層を合わせ、減圧下で蒸留して、Ｒ，Ｓ－ケタミン遊離塩基（１）を得た。
【0056】
実施例２：Ｒ－ケタミンの（－）－Ｏ，Ｏ’－ジ－ｐ－トルオイル－Ｌ－酒石酸塩（２）の調製
ジ－ｐ－トルオイル－Ｌ－酒石酸（１３ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）及びＲ，Ｓ－ケタミン遊離塩基（８ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を５分間撹拌しながらエタノール（ＥｔＯＨ、１６０ｍＬ）に溶解した。室温で１０ｍＬの水を溶液に滴下し、続いて１時間撹拌し、沈殿物を得た。吸引ろ過後にろ液溶液を収集し、真空下で乾燥させた。残留物を６０℃で１００ｍＬの６０％エタノール溶液（すなわち、ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ＝３：２）に溶解し、室温に１時間冷却して固体を得た後、真空下で乾燥させた。得られた粉末を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、旋光度、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び文献情報によって分析した。Ｒ－ケタミンの（－）－Ｏ，Ｏ’－ジ－ｐ－トルオイル－Ｌ－酒石酸塩（２）の特性は、以下に示すように、比旋光度、融点（ｍ．ｐ．）及びＨＰＬＣキラル純度によって確認された。
ｍ．ｐ．＝１３３．５－１４１．３℃、
ジ－ｐ－トルオイル－Ｌ－酒石酸（１３ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）及びＲ，Ｓ－ケタミン遊離塩基（８ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を５分間撹拌しながらエタノール（ＥｔＯＨ、１６０ｍＬ）に溶解した。室温で１０ｍＬの水を溶液に滴下し、続いて１時間撹拌し、沈殿物を得た。吸引ろ過後にろ液溶液を収集し、真空下で乾燥させた。残留物を６０℃で１００ｍＬの６０％エタノール溶液（すなわち、ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ＝３：２）に溶解し、室温に１時間冷却して固体を得た後、真空下で乾燥させた。得られた粉末を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、旋光度、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び文献情報によって分析した。Ｒ－ケタミンの（－）－Ｏ，Ｏ’－ジ－ｐ－トルオイル－Ｌ－酒石酸塩（２）の特性は、以下に示すように、比旋光度、融点（ｍ．ｐ．）及びＨＰＬＣキラル純度によって確認された。
ｍ．ｐ．＝１３３．５－１４１．３℃、
【0057】
【数1】
【0058】
ｃ＝１．０、ジメチルホルムアミド、キラル純度＝９８．４％．１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．８７（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．７４（ｓ，２Ｈ），２．６６－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．５８（ｍ，６Ｈ）。
【0059】
実施例３：Ｓ-ケタミンの（－）－Ｏ，Ｏ’－ジ－ｐ－トルオイル－Ｌ－酒石酸塩（３）の調製
実施例２からの沈殿物を減圧下で乾燥させた。固体を１００ｍＬの４０％エタノール溶液（すなわち、ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ＝２：３）に６０℃で溶解し、室温に１時間冷却して固体を得た後、真空下で乾燥させた。得られた粉末を、ＨＰＬＣ、ＤＳＣ、旋光度、ＮＭＲスペクトル及び文献情報によって分析した。Ｓ－ケタミンの（－）－Ｏ，Ｏ’－ジ－ｐ－トルオイル－Ｌ－酒石酸塩（３）の特性は、以下に示すように、比旋光度、融点及びＨＰＬＣキラル純度によって確認された。
ｍ．ｐ．＝１５７．１－１６３．３℃、
実施例２からの沈殿物を減圧下で乾燥させた。固体を１００ｍＬの４０％エタノール溶液（すなわち、ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ＝２：３）に６０℃で溶解し、室温に１時間冷却して固体を得た後、真空下で乾燥させた。得られた粉末を、ＨＰＬＣ、ＤＳＣ、旋光度、ＮＭＲスペクトル及び文献情報によって分析した。Ｓ－ケタミンの（－）－Ｏ，Ｏ’－ジ－ｐ－トルオイル－Ｌ－酒石酸塩（３）の特性は、以下に示すように、比旋光度、融点及びＨＰＬＣキラル純度によって確認された。
ｍ．ｐ．＝１５７．１－１６３．３℃、
【0060】
【数2】
【0061】
ｃ＝１．０、ジメチルホルムアミド、キラル純度＝１００％．１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．８７（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．７４（ｓ，２Ｈ），２．６４－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．５９（ｍ，６Ｈ）。
【0062】
実施例４：Ｒ－ケタミンパモエート塩（６）（結晶、比率２：１）の調製
２℃～１０℃で撹拌することにより、Ｒ－ケタミンのジ－ｐ－トルオイル－Ｌ－酒石酸塩（２）を１０倍のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。溶液に塩酸（３７％）を添加し、沈殿物を得た、吸引ろ過により沈殿物を集めて、Ｒ－ケタミン塩酸塩（４）を得た。Ｒ－ケタミン塩酸塩（４）とパモ酸二ナトリウムをそれぞれ１０倍の水に溶解した。その後、減圧により反応混合物から水を蒸留した。残留物を６０℃で撹拌しながらエタノールに溶解し、温度を下げることにより再結晶させた。得られた粉末を、ＨＰＬＣ、ＤＳＣ、赤外線（ＩＲ）、Ｘ線回折パターン（ＸＲＤ）及びＮＭＲスペクトルで分析した。Ｒ－ケタミンパモエート塩（６）の結晶形の特性は、分析結果と
２℃～１０℃で撹拌することにより、Ｒ－ケタミンのジ－ｐ－トルオイル－Ｌ－酒石酸塩（２）を１０倍のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。溶液に塩酸（３７％）を添加し、沈殿物を得た、吸引ろ過により沈殿物を集めて、Ｒ－ケタミン塩酸塩（４）を得た。Ｒ－ケタミン塩酸塩（４）とパモ酸二ナトリウムをそれぞれ１０倍の水に溶解した。その後、減圧により反応混合物から水を蒸留した。残留物を６０℃で撹拌しながらエタノールに溶解し、温度を下げることにより再結晶させた。得られた粉末を、ＨＰＬＣ、ＤＳＣ、赤外線（ＩＲ）、Ｘ線回折パターン（ＸＲＤ）及びＮＭＲスペクトルで分析した。Ｒ－ケタミンパモエート塩（６）の結晶形の特性は、分析結果と
【0063】
【数3】
【0064】
のＲ－ケタミンパモエート塩（６）の比旋光度によって確認された。
【0065】
実施例５：Ｓ－ケタミンパモエート塩（７）（結晶、比率２：１）の調製
２℃～１０℃で撹拌することにより、Ｓ－ケタミンのジ－ｐ－トルオイル－Ｌ－酒石酸塩（３）を１０倍のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。溶液に塩酸（３７％）を添加し、沈殿物を得た、吸引ろ過により沈殿物を集めて、Ｓ－ケタミン塩酸塩（５）を得た。Ｓ－ケタミン塩酸塩（５）とパモ酸二ナトリウムをそれぞれに１０倍の水に溶解した。その後、減圧により反応混合物から水を蒸留した。残留物を６０℃で撹拌しながらエタノールで再結晶し、真空ろ過により単離した。得られた粉末を、ＨＰＬＣ、ＤＳＣ、旋光度、ＩＲ、ＸＲＤ及びＮＭＲスペクトルで分析した。Ｓ－ケタミンパモエート塩（７）の結晶形の特性は、分析結果と
２℃～１０℃で撹拌することにより、Ｓ－ケタミンのジ－ｐ－トルオイル－Ｌ－酒石酸塩（３）を１０倍のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。溶液に塩酸（３７％）を添加し、沈殿物を得た、吸引ろ過により沈殿物を集めて、Ｓ－ケタミン塩酸塩（５）を得た。Ｓ－ケタミン塩酸塩（５）とパモ酸二ナトリウムをそれぞれに１０倍の水に溶解した。その後、減圧により反応混合物から水を蒸留した。残留物を６０℃で撹拌しながらエタノールで再結晶し、真空ろ過により単離した。得られた粉末を、ＨＰＬＣ、ＤＳＣ、旋光度、ＩＲ、ＸＲＤ及びＮＭＲスペクトルで分析した。Ｓ－ケタミンパモエート塩（７）の結晶形の特性は、分析結果と
【0066】
【数4】
【0067】
のＳ－ケタミンパモエート塩（７）の比旋光度によって確認された。
【0068】
実施例６：Ｒ－ケタミンパモエート塩（非晶質、比率２：１）の調製
Ｒ－ケタミンパモエート塩（６）をメタノールに溶解し、溶媒を減圧下で除去し、Ｒ－ケタミンパモエート塩の非晶質形を得た。得られた粉末を、ＨＰＬＣ、ＤＳＣ、旋光度、ＩＲ、ＸＲＤ及びＮＭＲスペクトルで分析した。Ｒ－ケタミンパモエート塩の非晶質形の特性は、分析結果と
Ｒ－ケタミンパモエート塩（６）をメタノールに溶解し、溶媒を減圧下で除去し、Ｒ－ケタミンパモエート塩の非晶質形を得た。得られた粉末を、ＨＰＬＣ、ＤＳＣ、旋光度、ＩＲ、ＸＲＤ及びＮＭＲスペクトルで分析した。Ｒ－ケタミンパモエート塩の非晶質形の特性は、分析結果と
【0069】
【数5】
【0070】
のＲ－ケタミンパモエート塩の比旋光度によって確認された。
【0071】
実施例７：Ｓ－ケタミンパモエート塩（非晶質、比率２：１）の調製
Ｓ－ケタミンパモエート塩（７）をメタノールに溶解し、溶媒を減圧下で除去し、Ｓ－ケタミンパモエート塩（非晶質）の非晶質形を得た。得られた粉末を、ＨＰＬＣ、ＤＳＣ、旋光度、ＩＲ、ＸＲＤ及びＮＭＲスペクトルで分析した。Ｓ－ケタミンパモエート塩の非晶質形の特性は、分析結果と
Ｓ－ケタミンパモエート塩（７）をメタノールに溶解し、溶媒を減圧下で除去し、Ｓ－ケタミンパモエート塩（非晶質）の非晶質形を得た。得られた粉末を、ＨＰＬＣ、ＤＳＣ、旋光度、ＩＲ、ＸＲＤ及びＮＭＲスペクトルで分析した。Ｓ－ケタミンパモエート塩の非晶質形の特性は、分析結果と
【0072】
【数6】
【0073】
のＳ－ケタミンパモエート塩の比旋光度によって確認された。
【0074】
実施例８：Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエート塩（結晶、比率２：１）の調製
ケタミン塩酸塩（２０ｇ、７２．９ミリモル）及びパモ酸二ナトリウム一水和物（１５ｇ、３３．３ミリモル）を丸底フラスコ中の６５％エタノール水溶液（３５０ｍＬ）に溶解した。混合物を７０℃で３０分間絶えず撹拌した。その後、混合物を氷浴で周囲温度まで徐々に冷却した。その後、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、粉末を収集し、減圧下で乾燥させた。得られた粉末をＤＳＣ、ＩＲ、ＸＲＤ、及びＮＭＲスペクトルによって分析した。
ケタミン塩酸塩（２０ｇ、７２．９ミリモル）及びパモ酸二ナトリウム一水和物（１５ｇ、３３．３ミリモル）を丸底フラスコ中の６５％エタノール水溶液（３５０ｍＬ）に溶解した。混合物を７０℃で３０分間絶えず撹拌した。その後、混合物を氷浴で周囲温度まで徐々に冷却した。その後、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、粉末を収集し、減圧下で乾燥させた。得られた粉末をＤＳＣ、ＩＲ、ＸＲＤ、及びＮＭＲスペクトルによって分析した。
【0075】
実施例９：Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエート塩（非晶質、比率２：１）の調製
実施例８から収集した粉末をメタノールに溶解した。さらに、溶媒を減圧下で除去し、乾燥させ、非晶質形のＲ，Ｓ－ケタミンパモエート塩を得た。得られた粉末を、ＤＳＣ、ＩＲ、ＸＲＤ及びＮＭＲスペクトルで分析した。
実施例８から収集した粉末をメタノールに溶解した。さらに、溶媒を減圧下で除去し、乾燥させ、非晶質形のＲ，Ｓ－ケタミンパモエート塩を得た。得られた粉末を、ＤＳＣ、ＩＲ、ＸＲＤ及びＮＭＲスペクトルで分析した。
【0076】
実施例１０：Ｒ－又はＳ－ケタミンパモエート塩（結晶、比率１：１）の調製
ケタミン遊離塩基（１０ｇ、４２．１ミリモル）およびパモ酸（１６ｇ、４１．２ミリモル）を、丸底フラスコ中のアセトニトリル（２３００ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）に溶解した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、粉末を収集し、減圧下で乾燥させた。得られた粉末をＤＳＣ、ＩＲ、ＸＲＤ、およびＮＭＲスペクトルによって分析した。
ケタミン遊離塩基（１０ｇ、４２．１ミリモル）およびパモ酸（１６ｇ、４１．２ミリモル）を、丸底フラスコ中のアセトニトリル（２３００ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）に溶解した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、粉末を収集し、減圧下で乾燥させた。得られた粉末をＤＳＣ、ＩＲ、ＸＲＤ、およびＮＭＲスペクトルによって分析した。
【0077】
実施例１１：ＸＲＰＤ分析
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、４０ｋＶ及び４０ｍＡで動作したＣｕＫα放射線源を備えるＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ Ｘ線粉末回折計で得られた。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、４０ｋＶ及び４０ｍＡで動作したＣｕＫα放射線源を備えるＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ Ｘ線粉末回折計で得られた。
【0078】
各サンプルは、２θにおいて２°～８０°の間で、０．０２°のステップサイズ及び走査速度０．６秒／ステップで走査された。２θの角度ピーク位置と、最大ピークの１０％以上の強度を持つすべての結晶形のケタミンパモエート塩ピークに対応するＩ／Ｉｏデータを、以下の表１に示す。
【0079】
Ｒ－又はＳ－ケタミンパモエート塩（比率１：１）、Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエート塩（比率２：１）、Ｓ－ケタミンパモエート塩（比率２：１）、及びＲ－ケタミンパモエート塩（比率２：１）の結晶形をＸ線回折パターン（ＸＲＤ）によって特徴づけられ、結果を図１～図７に示す。
【0080】
【表1-1】
【0081】
【表1-2】
【0082】
実施例１２：ＮＭＲ分析
ケタミンパモエート塩の結晶形を重水素溶媒（ＤＭＳＯ）に溶解し、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ＴＭ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計を使用して核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを得た。
ケタミンパモエート塩の結晶形を重水素溶媒（ＤＭＳＯ）に溶解し、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ＴＭ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計を使用して核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを得た。
【0083】
Ｒ－又はＳ－ケタミンパモエート塩（比率１：１）、Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエート塩（比率２：１）、Ｓ－ケタミンパモエート塩（比率２：１）、及びＲ－ケタミンパモエート塩（比率２：１）の結晶形の特性は、１Ｈ－ＮＭＲ分光法により確認された（表２及び図８～図１１に示されているように）。さらに、Ｓ－ケタミンパモエート塩（比率２：１）及びＲ－ケタミンパモエート塩（比率２：１）を１３Ｃ－ＮＭＲ分光法に供し、ｐｐｍでケミカルシフトを報告した（表３及び図１２及び１３に示すように）。
【0084】
【表2】
【0085】
【表3】
【0086】
実施例１３：フーリエ変換赤外（ＦＴ－ＩＲ）分光分析
ケタミンパモエート塩の多形体は、Ｂｒｕｋｅｒ ＦＰＡ－ＦＴＩＲ Ｖｅｒｔｅｘ７０Ｖ、Ｈｙｐｅｒｉｏｎ３０００システムを使用して、ディスクで得られた赤外線（ＩＲ）分光測定によってさらに特徴づけられ、結果は図１４～図１９に示される。Ｓ－ケタミンパモエート塩、Ｒ－ケタミンパモエート塩、及びＲ，Ｓ－ケタミンパモエート塩の結晶形及び非晶質形を同定するのに十分なＩＲ吸光度（波数、ｃｍ－１）は以下の表４に報告された。
ケタミンパモエート塩の多形体は、Ｂｒｕｋｅｒ ＦＰＡ－ＦＴＩＲ Ｖｅｒｔｅｘ７０Ｖ、Ｈｙｐｅｒｉｏｎ３０００システムを使用して、ディスクで得られた赤外線（ＩＲ）分光測定によってさらに特徴づけられ、結果は図１４～図１９に示される。Ｓ－ケタミンパモエート塩、Ｒ－ケタミンパモエート塩、及びＲ，Ｓ－ケタミンパモエート塩の結晶形及び非晶質形を同定するのに十分なＩＲ吸光度（波数、ｃｍ－１）は以下の表４に報告された。
【0087】
【表4】
【0088】
実施例１４：ＤＳＣ分析
Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエート塩（比率２：１）、Ｓ－ケタミンパモエート塩（比率２：１）、Ｒ－ケタミンパモエート塩（比率２：１）及びＲ－又はＳ－ケタミンパモエート塩（比率１：１）のサンプルの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析は、それぞれ約２３４℃、２１２℃、２１４℃及び２３０℃でガラス転移を示し、それらのサンプルが結晶形であることを示した（図２０～図２３）。Ｓ－ケタミンパモエート塩（比率２：１）及びＲ－ケタミンパモエート塩（比率２：１）のサンプルのＤＳＣ分析は、約２１０℃及び１９３℃でガラス転移を示し、それらのサンプルが非晶質であることを示した（図２４及び２５を参照）。Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエート塩（比率２：１）のサンプルのＤＳＣ分析は、約２１３℃でガラス転移を示し、そのサンプルが非晶質であることを示した（図２６）。
Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエート塩（比率２：１）、Ｓ－ケタミンパモエート塩（比率２：１）、Ｒ－ケタミンパモエート塩（比率２：１）及びＲ－又はＳ－ケタミンパモエート塩（比率１：１）のサンプルの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析は、それぞれ約２３４℃、２１２℃、２１４℃及び２３０℃でガラス転移を示し、それらのサンプルが結晶形であることを示した（図２０～図２３）。Ｓ－ケタミンパモエート塩（比率２：１）及びＲ－ケタミンパモエート塩（比率２：１）のサンプルのＤＳＣ分析は、約２１０℃及び１９３℃でガラス転移を示し、それらのサンプルが非晶質であることを示した（図２４及び２５を参照）。Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエート塩（比率２：１）のサンプルのＤＳＣ分析は、約２１３℃でガラス転移を示し、そのサンプルが非晶質であることを示した（図２６）。
【0089】
ＤＳＣ分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ３を標準条件下で使用して行った。ケタミンパモエート塩の結晶形のＤＳＣ分析を以下の表５にまとめた。
【0090】
【表5】
【0091】
実施例１５：溶解度試験
ケタミンパモエート塩の溶解度は、米国薬局方（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、ＵＳＰ）のガイダンスに基づいて測定され、以下の表６にまとめられている。結果は、ケタミンパモエート塩が異なるｐＨ媒体の中で低い溶解度が示した。溶解度の最も高いのは、ｐＨ１．２（１．６８ｍｇ／ｍＬ）でのＲ，Ｓ－ケタミンパモエート塩で観察され、溶解度の最も低いのは、ｐＨ６．８（０．１６ｍｇ／ｍＬ）でのＲ，Ｓ－ケタミンパモエート塩で観察された。Ｒ－またはＳ－ケタミンパモエート塩（比率１：１）は、溶解度においてＲ，Ｓ－ケタミンパモエート塩（比率２：１）と同様の特性を持っていた。ここで、溶解度の最も高いのは、ｐＨ１．２（０．７２ｍｇ／ｍＬ）でのＲ－またはＳ－ケタミンパモエート塩（比率１：１）で観察され、溶解度の最も低いのは、ｐＨ６．８（０．０７ｍｇ／ｍＬ）でのＲ－またはＳ－ケタミンパモエート塩（比率１：１）で観察された。
ケタミンパモエート塩の溶解度は、米国薬局方（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、ＵＳＰ）のガイダンスに基づいて測定され、以下の表６にまとめられている。結果は、ケタミンパモエート塩が異なるｐＨ媒体の中で低い溶解度が示した。溶解度の最も高いのは、ｐＨ１．２（１．６８ｍｇ／ｍＬ）でのＲ，Ｓ－ケタミンパモエート塩で観察され、溶解度の最も低いのは、ｐＨ６．８（０．１６ｍｇ／ｍＬ）でのＲ，Ｓ－ケタミンパモエート塩で観察された。Ｒ－またはＳ－ケタミンパモエート塩（比率１：１）は、溶解度においてＲ，Ｓ－ケタミンパモエート塩（比率２：１）と同様の特性を持っていた。ここで、溶解度の最も高いのは、ｐＨ１．２（０．７２ｍｇ／ｍＬ）でのＲ－またはＳ－ケタミンパモエート塩（比率１：１）で観察され、溶解度の最も低いのは、ｐＨ６．８（０．０７ｍｇ／ｍＬ）でのＲ－またはＳ－ケタミンパモエート塩（比率１：１）で観察された。
【0092】
また、ケタミン塩酸塩（溶解度：水の中では＞２００ｍｇ／ｍＬ）に対して、ケタミンパモエート塩はあまり水溶液に溶解しないことを発見した。
【0093】
【表6】
【0094】
実施例１６：溶解速度研究
ケタミンパモエート塩の結晶形および非晶質形の固有溶解速度は、米国薬局方の第１０８７章に記載されている固有溶解回転ディスク法を使用し、媒体ｐＨが１．２、４．５、６．８または７．４であり、媒体体積が９００ｍＬであり、回転数５０ｒｐｍであり、媒体温度が３７℃であり、検出波長が２１０ｎｍである条件で決定した。結果を表７および８ならびに図２７から２９に示した。
ケタミンパモエート塩の結晶形および非晶質形の固有溶解速度は、米国薬局方の第１０８７章に記載されている固有溶解回転ディスク法を使用し、媒体ｐＨが１．２、４．５、６．８または７．４であり、媒体体積が９００ｍＬであり、回転数５０ｒｐｍであり、媒体温度が３７℃であり、検出波長が２１０ｎｍである条件で決定した。結果を表７および８ならびに図２７から２９に示した。
【0095】
表７および図２９および３０に示されるように、Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエート塩（比率２：１）の結晶形の固有溶解速度は、ｐＨが上昇するにつれて減少し、また、Ｒ，Ｓ－ケタミン塩酸塩と比較して、Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエート塩（比率２：１）は、異なるｐＨ媒体において実質的に低い溶解速度を示した。
【0096】
また、ｐＨ７．４の媒体におけるＳ－ケタミンパモエート塩（比率２：１）、Ｒ－ケタミンパモエート塩（比率２：１）およびＲ，Ｓ－ケタミンパモエート塩（比率２：１）の結晶形および非晶質形の溶解速度を表８および図２９に示し、生物薬剤分類システム（ＢＣＳ）に基づくそれらのケタミンパモエート塩の溶解度分類も表８に示された。ケタミンパモエート塩の固有溶解速度は、ケタミン塩酸塩のそれより８０倍以上低いことが観察された。
【0097】
【表7】
【0098】
【表8】
【0099】
実施例１７：ケタミンパモエート塩溶液の調製
Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエート塩（結晶、比率２：１）と賦形剤をガラスバイアルに加え、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）やＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）などの生体適合性有機溶媒に溶解した。混合物を周囲温度で撹拌し続け、またはすべての成分が溶解するまでわずかに加熱した。得られた医薬溶液の組成を以下の表９に示した。
Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエート塩（結晶、比率２：１）と賦形剤をガラスバイアルに加え、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）やＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）などの生体適合性有機溶媒に溶解した。混合物を周囲温度で撹拌し続け、またはすべての成分が溶解するまでわずかに加熱した。得られた医薬溶液の組成を以下の表９に示した。
【0100】
【表9】
【0101】
実施例１８：ケタミンパモエート塩の水性懸濁液の調製
Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエート塩（結晶、比率２：１）、Ｓ－ケタミンパモエート塩（結晶、比率２：１）およびＲ－ケタミンパモエート塩（結晶、比率２：１）を個別にフラスコに加え、ｄｄ－Ｈ２Ｏに溶解したポリエチレングリコール４０００（ＰＥＧ４０００）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＮａＣＭＣ）、および／または塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）で構成される賦形剤に懸濁した。
Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエート塩（結晶、比率２：１）、Ｓ－ケタミンパモエート塩（結晶、比率２：１）およびＲ－ケタミンパモエート塩（結晶、比率２：１）を個別にフラスコに加え、ｄｄ－Ｈ２Ｏに溶解したポリエチレングリコール４０００（ＰＥＧ４０００）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＮａＣＭＣ）、および／または塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）で構成される賦形剤に懸濁した。
【0102】
水性懸濁液を超音波処理により均一に混合し、さらに粉砕した。水性懸濁液の組成および使用した粉砕プロセスを表１０に示した。水性懸濁液をガラスバイアルに加え、Ｂｅｔｔｅｒｓｉｚｅｒ Ｓ２－Ｅレーザー粒度分布分析器によって粒度分布を分析した。粒度分布の結果を表１１に示した。
【0103】
【表10】
【0104】
【表11】
【0105】
実施例１９：ケタミンパモエート塩のマトリックス送達システムの調製
Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエート塩（結晶、比２：１）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）またはポリ（乳酸－コ－グリコール）酸（ＰＬＧＡ）、および生体適合性溶媒をガラスバイアルに加え、すべての成分が溶解するまで絶えず攪拌しながら５０℃の水浴に入れた。混合物を水浴から取り出し、室温で撹拌して、溶液（すなわち、マトリックス送達システム）を形成した。マトリックス送達システムの組成を以下の表１２に示した。
Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエート塩（結晶、比２：１）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）またはポリ（乳酸－コ－グリコール）酸（ＰＬＧＡ）、および生体適合性溶媒をガラスバイアルに加え、すべての成分が溶解するまで絶えず攪拌しながら５０℃の水浴に入れた。混合物を水浴から取り出し、室温で撹拌して、溶液（すなわち、マトリックス送達システム）を形成した。マトリックス送達システムの組成を以下の表１２に示した。
【0106】
【表12】
【0107】
実施例２０：ケタミンパモエート塩の医薬製剤の安定性研究
高温（１２１℃）でのケタミンパモエート塩の製剤の安定性を評価するために、医薬品のタイプＩガラスバイアル（３ｍＬ）、ゴム製クロージャー、およびアルミニウムとポリプロピレン製のフリップオフシールを使用した。さらに、実施例１８で調製された配合物ＡＳ１１は、オーブン中で１２１℃に１～４時間加熱された。
高温（１２１℃）でのケタミンパモエート塩の製剤の安定性を評価するために、医薬品のタイプＩガラスバイアル（３ｍＬ）、ゴム製クロージャー、およびアルミニウムとポリプロピレン製のフリップオフシールを使用した。さらに、実施例１８で調製された配合物ＡＳ１１は、オーブン中で１２１℃に１～４時間加熱された。
【0108】
続いて、ＨＰＬＣを使用してケタミンおよび総関連物質の分析を分析し、結果を表１３に示した。さらに、製剤の粒度分布をさらに測定し、結果を表１４に示した。
【0109】
４時間加熱した後の製剤を真空ポンプによって乾燥させ、粉末をＸＲＤおよびＤＳＣによって特定された。加熱したケタミンパモエート塩のＸＲＤを表１５および図１に示した。加熱したケタミンパモエート塩のＤＳＣを図３１に示した。実施例１４で得られた結果と比較することにより、４時間の加熱前後のＲ，Ｓ－ケタミンパモエート塩は、それぞれ２３１．３℃および２３１．６℃のオンセット温度を示すことが見出された。
【0110】
ＨＰＬＣの結果は、ケタミンの分析が９９．７％から１００．８％の間であり、関連物質が生成されなかったことを示した。さらに、粒度分布、ＸＲＤおよびＤＳＣによって特定された結果は、加熱の前後の配合物の間に有意差がないことを示した。これらの結果は、ケタミンパモエート塩の懸濁液が優れた耐熱性を有することを示唆した。
【0111】
【表13】
【0112】
【表14】
【0113】
【表15-1】
【0114】
【表15-2】
【0115】
実施例２１：ラットにおけるケタミンパモエート塩の医薬製剤の薬物動態プロファイル
実施例１７及び１８で調製された製剤ＳＬ０１、ＳＬ０２、ＳＬ０３及びＡＳ０１を、６０ｍｇケタミン／ｋｇの投与量でオスＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳラットに皮下注射した。血液サンプルは、特定の時点で外頸静脈から収集された。血漿サンプルを遠心分離機で分離し、後で分析するために凍結状態で保存した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して、血漿サンプル中のケタミンの濃度を分析した。
実施例１７及び１８で調製された製剤ＳＬ０１、ＳＬ０２、ＳＬ０３及びＡＳ０１を、６０ｍｇケタミン／ｋｇの投与量でオスＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳラットに皮下注射した。血液サンプルは、特定の時点で外頸静脈から収集された。血漿サンプルを遠心分離機で分離し、後で分析するために凍結状態で保存した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して、血漿サンプル中のケタミンの濃度を分析した。
【0116】
製剤ＳＬ０１、ＳＬ０２、ＳＬ０３及びＡＳ０１の薬物動態プロファイルを表１６～１９及び図３２～３５に示した。結果は、製剤ＳＬ０１が１０日間にわたってケタミンの放出プロファイルを維持すること、製剤ＳＬ０２が１４日間にわたってケタミンの放出プロファイルを維持すること、製剤ＳＬ０３が１０日間にわたってケタミンの放出プロファイルを維持すること、および製剤ＡＳ０１が１４日間にわたってケタミンの放出プロファイルを維持することを示した。
【0117】
【表16】
【0118】
【表17】
【0119】
【表18】
【0120】
【表19】
【0121】
実施例２２：ミニブタにおけるケタミンパモエート塩の医薬製剤の薬物動態プロファイル
実施例１７及び１８で調製された製剤ＳＬ０２、ＳＬ０４、ＡＳ０２、ＡＳ０３及びＡＳ０５を、オス蘭嶼（Ｌａｎｙｕ）ミニブタ（ＰｉｇＭｏｄｅｌ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．から提供した）に皮下注射（ＳＣ）又は筋肉内注射（ＩＭ）した。ミニブタ動物研究の投与記録の詳細は下記表２０に示す。
実施例１７及び１８で調製された製剤ＳＬ０２、ＳＬ０４、ＡＳ０２、ＡＳ０３及びＡＳ０５を、オス蘭嶼（Ｌａｎｙｕ）ミニブタ（ＰｉｇＭｏｄｅｌ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．から提供した）に皮下注射（ＳＣ）又は筋肉内注射（ＩＭ）した。ミニブタ動物研究の投与記録の詳細は下記表２０に示す。
【0122】
血液サンプルは、特定の時点で外頸静脈から収集された。血漿サンプルを遠心分離機で分離し、後で分析するために凍結状態で保存した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して、血漿サンプル中のナルトレキソンの濃度を分析した。製剤ＳＬ０２、ＳＬ０４、ＡＳ０２、ＡＳ０３及びＡＳ０５の薬物動態プロファイルを表２１～２５及び図３６～４０に示した。結果は、製剤ＡＳ０３が２１日間にわたってケタミンの放出プロファイルを維持することを示した。製剤ＡＳ０２の注射後のケタミンの血漿濃度は２時間から２８日まで１０ｎｇ／ｍＬ以下となった。
【0123】
【表20】
【0124】
【表21】
【0125】
【表22】
【0126】
【表23】
【0127】
【表24】
【0128】
【表25】
【0129】
実施例２３：ラット及びミニブタにおける注射可能な医薬製剤の生体内放出プロファイル
ラット及びミニブタにおける薬物動態プロファイルに基づき、特定の時点での曲線下面積（ＡＵＣ０－ｔ）及び時間０から無限大まで外挿した血漿濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－∞）を測定した。放出プロファイルにおけるナルトレキソンの放出百分率は、下記式で推算された
ラット及びミニブタにおける薬物動態プロファイルに基づき、特定の時点での曲線下面積（ＡＵＣ０－ｔ）及び時間０から無限大まで外挿した血漿濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－∞）を測定した。放出プロファイルにおけるナルトレキソンの放出百分率は、下記式で推算された
【0130】
【数7】
【0131】
ラットにおける製剤ＳＬ０１、ＳＬ０２、ＳＬ０３及びＡＳ０１の生体内放出プロファイルを表２６及び図４１に示した。ミニブタにおける製剤ＳＬ０２、ＳＬ０４、ＡＳ０２、ＡＳ０３及びＡＳ０５の生体内放出プロファイルを表２７及び図４２に示した。２つの異なる動物モデルでの放出プロファイルは、ケタミンパモエート塩の製剤が１０～２８日間の様々な期間でケタミンを常に放出できることを示した。
【0132】
【表26】
【0133】
【表27】
【0134】
実施例２４：生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）での抗うつ効果
デキサメタゾン（以下、ＤＥＸと略す）によって誘発されたうつ病様動物モデルを使用し、同等の投与量（１２０ｍｇ／ｋｇのケタミン遊離塩基）でのケタミン塩酸塩（ＫＥＴ）、Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエート塩（ＫＥＰ）、Ｓ－ケタミンパモエート塩（Ｓ－ＫＥＰ）及びＲ－ケタミンパモエート塩（Ｒ－ＫＥＰ）の抗うつ効果を評価した。文献によると、新生児期にＤＥＸに曝露された幼若マウスと成体マウスでうつ病性のような行動が観察された。この研究のプロトコルを図４３に示し、以下に説明する。
デキサメタゾン（以下、ＤＥＸと略す）によって誘発されたうつ病様動物モデルを使用し、同等の投与量（１２０ｍｇ／ｋｇのケタミン遊離塩基）でのケタミン塩酸塩（ＫＥＴ）、Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエート塩（ＫＥＰ）、Ｓ－ケタミンパモエート塩（Ｓ－ＫＥＰ）及びＲ－ケタミンパモエート塩（Ｒ－ＫＥＰ）の抗うつ効果を評価した。文献によると、新生児期にＤＥＸに曝露された幼若マウスと成体マウスでうつ病性のような行動が観察された。この研究のプロトコルを図４３に示し、以下に説明する。
【0135】
新生児ＩＣＲマウスについて、生後１日目、２日目及び３日目（Ｐ１～Ｐ３）に、生理食塩水又はＤＥＸを０．５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ及び０．１ｍｇ／ｋｇの投与量でそれぞれ腹腔内注射した。生理食塩水が投与されたマウスを対照群とし、ＤＥＸが投与されたマウスをＫＥＴ、ＫＥＰ、Ｓ－ＫＥＰ、Ｒ－ＫＥＰ及び生理食塩水の群に分けた（各群でｎ＝１０～１４匹のマウス）。生後３５日目に、ＫＥＴ、ＫＥＰ、Ｓ－ＫＥＰ、及びＲ－ＫＥＰ群のマウスにはＫＥＴ製剤、ＫＥＰを含む製剤ＡＳ０４、Ｓ－ＫＥＰを含む製剤ＡＳ０６及びＲ－ＫＥＰを含む製剤ＡＳ０７を皮下注射した。ＫＥＴ製剤は、０．９％生理食塩水に溶解された２０％（ｗ／ｗ）ケタミン塩酸塩であった。製剤ＡＳ０４、ＡＳ０６及びＡＳ０７は実施例１８で調製された。対照群と生理食塩水群のマウスには等量の０．９％生理食塩水を注射した。
【0136】
抗うつ効果は、薬物投与後の１日目（Ｐ３６）から６３日目（Ｐ９８）に実施された強制水泳試験（ＦＳＴ）によって評価された。すべての群のマウスは薬物投与前に水泳訓練を実施した。ＦＳＴ期間内、マウスをそれぞれ４Ｌの水（２３±１℃）で充填された５Ｌのガラスシリンダー（高さ２７ｃｍ、直径１８ｃｍ）に配置した。ＦＳＴ中の５分間の無動時間（ｉｍｍｏｂｉｌｉｔｙ ｔｉｍｅ）の合計期間を観察した。結果は平均±ＳＥＭとして表された。スチューデントのｔ検定を利用し、生理食塩水群（生理食塩水で注射されたＤＥＸ処理マウス群）と他の群を各時点で分析した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、及び＊＊＊ｐ＜０．００１は、生理食塩水群と比べて有意差があることを示す。
【0137】
新生児期にＤＥＸに曝露されたマウスは、対照群と比べてＦＳＴでの無動時間の有意な増加を示した。ＦＳＴの結果を図４４に示し、ＫＥＴとＫＥＰの両方が、投与１日後にＤＥＸ処理マウスで増加した無動時間を短縮することが観察された。さらに、ＫＥＰは投与後少なくとも５２日まで無動時間を持続的に短縮し、この効果はより顕著になった。対照的に、ＫＥＴは注射後１日から１０日まで無動時間を短縮しただけであり、この効果は注射後１１日から２１日の間持続することができなかった。
【0138】
さらに、鎮静行動は、薬物投与直後からの２８日間においてげっ歯類鎮静評価スケール（表２８）によっても評価された。図４５に示すように、ＫＥＴ群のマウスは、注射後すぐに強い鎮静関連行動を示し、この作用は投与後２時間まで完全に回復した。ＫＥＰ、Ｓ－ＫＥＰ及びＲ－ＫＥＰで処置されたマウスは、注射後０～２８日目で正常な行動を示した。
【0139】
【表28】
【0140】
その結果、ＫＥＴ、ＫＥＰ、Ｓ－ＫＥＰ及びＲ－ＫＥＰはいずれも、同等の投与量（１２０ｍｇ／ｋｇのケタミン遊離塩基）での単回注射後にＦＳＴに対する即効性抗うつ効果を示し、この効果は少なくともＤＥＸ治療マウスでは１０日間持続した。驚いたことに、ＫＥＰ、Ｓ－ＫＥＰ及びＲ－ＫＥＰの群では、鎮静又はその他のケタミン関連の精神模倣作用（ｐｓｙｃｈｏｔｏｍｉｍｅｔｉｃ）及び神経系障害は、投与後に発生せず、これは、ＫＥＰ、ＫＥＴに比べて、Ｓ－ＫＥＰ及びＲ－ＫＥＰが抗うつ薬として使用される別の有益な特性を有することを意味する。
【0141】
本開示の実施形態のいくつかは上記の通り詳細に説明されたが、当業者は、本開示の教示及び利点から実質的に逸脱することなく、示された特定の実施形態に様々な修正及び変更を加えることができる。そのような修正及び変更は、添付の特許請求の範囲に記載されるように、本開示の範囲に含まれる。
【0142】
参考文献
1. Han、Felicity Y.、et al. “Sustained-release ketamine-loaded nanoparticles fabricated by sequential nanoprecipitation. ” International Journal of Pharmaceutics(2020) ：119291.
2. Way、Walter L. “ketamine -its pharmacology and therapeutic uses. ” Anesthesiology：The Journal of the American Society of Anesthesiologists 56.2(1982) ：119-136.
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2. Way、Walter L. “ketamine -its pharmacology and therapeutic uses. ” Anesthesiology：The Journal of the American Society of Anesthesiologists 56.2(1982) ：119-136.
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【図42】
【図43】
【図44】
【図45】
【国際調査報告】