特表 2023-506187 ＬＩＶ１－ＡＤＣおよびＰＤ－１アンタゴニストとの併用療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-02-15

(54)【発明の名称】ＬＩＶ１－ＡＤＣおよびＰＤ－１アンタゴニストとの併用療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20230208BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230208BHJP

   C07K 16/28 20060101ALN20230208BHJP

   C12N 15/13 20060101ALN20230208BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N

A61P35/00

C07K16/28 ZNA

C12N15/13

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022535539

(86)(22)【出願日】2020-12-09

(85)【翻訳文提出日】2022-07-12

(86)【国際出願番号】 US2020063976

(87)【国際公開番号】W WO2021119105

(87)【国際公開日】2021-06-17

(31)【優先権主張番号】63/076,664

(32)【優先日】2020-09-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/945,885

(32)【優先日】2019-12-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/031,528

(32)【優先日】2020-05-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/110,692

(32)【優先日】2020-11-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】514076560

【氏名又は名称】シージェン インコーポレイテッド

(71)【出願人】

【識別番号】522230026

【氏名又は名称】メルク・シャープ・エンド・ドーム・ベスローテン・フェンノートシャップ

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100135415

【弁理士】

【氏名又は名称】中濱 明子

(72)【発明者】

【氏名】ワン，ヅージン

(72)【発明者】

【氏名】チュン，ニコラス

(72)【発明者】

【氏名】サスマン，ジャンゴ

【テーマコード（参考）】

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C085AA14

4C085CC23

4C085GG02

4H045AA10

4H045AA30

4H045BA09

4H045CA40

4H045DA76

4H045EA20

4H045FA74

(57)【要約】

本開示は、一般に、抗ＬＩＶ－１抗体薬物複合体（ＬＩＶ－１－ＡＤＣ）を、抗ＰＤ－１抗体などのＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む、ＬＩＶ－１発現がんを治療するための方法に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

がんを有するか、またはがんのリスクがある対象を治療するための方法であって、前記方法が、前記対象に、ＬＩＶ－１抗体薬物複合体（ＬＩＶ－１－ＡＤＣ）ならびに抗ＰＤ－１抗体および抗ＰＤ－Ｌ１抗体からなる群から選択されるＰＤ－１アンタゴニストを投与することを含む、方法。

【請求項2】

前記対象が、乳がんを有する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記乳がんが、トリプルネガティブ乳がん、トリプルポジティブ乳がん、ＨＥＲ２陽性乳がん、またはホルモン受容体陽性がんである、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

前記対象が、トリプルネガティブ乳がんを有する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記対象が、切除不能な局所進行性または転移性（ＬＡ／Ｍ）トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記対象が、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、膵臓がん、肺がん、子宮頸がん、黒色腫、または扁平上皮細胞がんを有する、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記対象が、以前に細胞傷害性療法を受けていない、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、前記対象の体重の１．０ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、前記対象の体重の１．０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、前記対象の体重の１．２５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、前記対象の体重の２．５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、前記対象の体重の２．０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、３週間ごとに１回投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、毎週１回投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、静脈内注射によって投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記ＰＤ－１アンタゴニストが、ペムブロリズマブまたはニボルマブからなる群から選択される抗ＰＤ－１抗体である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記ＰＤ－１アンタゴニストが、抗ＰＤ－１抗体のペムブロリズマブである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記ＰＤ－１アンタゴニストが、抗ＰＤ－１抗体のペムブロリズマブであり、３週間ごとに１回、１００～３００ｍｇの投与量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記抗ＰＤ－１抗体が、静脈内注入によって投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

トリプルネガティブ乳がんを有するか、またはトリプルネガティブ乳がんのリスクがある対象を治療するための方法であって、前記方法が、前記対象に、ＬＩＶ－１抗体薬物複合体（ＬＩＶ－１－ＡＤＣ）ならびに抗ＰＤ－１抗体および抗ＰＤ－Ｌ１抗体からなる群から選択されるＰＤ－１アンタゴニストを投与することを含む、方法。

【請求項21】

前記対象が、切除不能な局所進行性または転移性（ＬＡ／Ｍ）トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）を有する、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記対象が、以前に細胞傷害性療法を受けていない、請求項２０または２１に記載の方法。

【請求項23】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、前記対象の体重の１．０ｍｇ／ｋｇ～４．０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、前記対象の体重の１．０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項２０～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、前記対象の体重の１．２５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項２０～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、前記対象の体重の２．５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項２０～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、前記対象の体重の２．０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項２０～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、３週間ごとに１回投与される、請求項２０～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、毎週１回投与される、請求項２０～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣの抗ＬＩＶ－１抗体が、モノクローナル抗ＬＩＶ－１抗体である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣの前記抗ＬＩＶ－１抗体が、ヒト化ｈＬＩＶ２２抗体を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣの前記抗ＬＩＶ－１抗体が、
ｉ）配列番号４に記載される重鎖可変領域と少なくとも８５％同一のアミノ酸配列と、
ｉｉ）配列番号３に記載される軽鎖可変領域と少なくとも８５％同一のアミノ酸配列と、を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記抗体薬物複合体が、モノメチルオーリスタチンＥおよびプロテアーゼ切断可能リンカーを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

前記プロテアーゼ切断可能リンカーが、チオール反応性スペーサーおよびジペプチドを含む、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

前記プロテアーゼ切断可能リンカーが、チオール反応性マレイミドカプロイルスペーサー、バリン－シトルリンジペプチド、およびｐ－アミノ－ベンジルオキシカルボニルスペーサーからなる、請求項３３または３４に記載の方法。

【請求項36】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、ラジラツズマブベドチン（ｌａｄｉｒａｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

（ｉ）前記抗ＰＤ－１抗体が、ヒトＰＤ－１への結合についてニボルマブもしくはペムブロリズマブと交差競合するか、（ｉｉ）前記抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブもしくはペムブロリズマブと同じエピトープに結合するか、（ｉｉｉ）前記抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブであるか、（ｉｖ）前記抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブであるか、または（ｖ）前記抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブバリアントである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブまたはニボルマブである、請求項２０～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

前記抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブである、請求項２０～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

前記ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブであり、３週間ごとに１回、１００～３００ｍｇの投与量で投与される、請求項２０～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記抗ＰＤ－１抗体が、静脈内注入によって投与される、請求項２０～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

前記がんが、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、またはＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２の両方を発現する１つ以上の細胞を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、ラジラツズマブベドチンであり、２．５ｍｇ／ｋｇで投与され、前記抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブであり、３週間ごとに１回、１～２ｍｇ／ｋｇ、または１００～３００ｍｇの用量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、ラジラツズマブベドチンであり、２．０ｍｇ／ｋｇで投与され、前記抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブであり、３週間ごとに１回、１～２ｍｇ／ｋｇ、または１００～３００ｍｇの用量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、ラジラツズマブベドチンであり、１．０ｍｇ／ｋｇで投与され、前記抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブであり、３週間ごとに１回、１～２ｍｇ／ｋｇ、または１００～３００ｍｇの用量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、ラジラツズマブベドチンであり、１．２５ｍｇ／ｋｇで投与され、前記抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブであり、３週間ごとに１回、１～２ｍｇ／ｋｇ、または１００～３００ｍｇの用量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

前記ペムブロリズマブが、３週間ごとに１回、２００ｍｇの用量で投与される、請求項４３～４６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、３週間ごとに１回投与される、請求項４３～４７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、毎週１回投与される、請求項４３～４７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、約３０分の期間にわたる静脈内注入によって投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項51】

前記抗ＰＤ－１抗体が、静脈内注入によって、約３０分または約６０分の持続期間にわたって投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

デノボ転移性トリプルネガティブ乳がんを有する対象を治療するための方法であって、前記方法が、前記対象に、ＬＩＶ－１抗体薬物複合体（ＬＩＶ－１－ＡＤＣ）ならびに抗ＰＤ－１抗体および抗ＰＤ－Ｌ１抗体からなる群から選択されるＰＤ－１アンタゴニストを投与することを含む、方法。

【請求項53】

前記対象が、以前に細胞傷害性療法を受けていない、請求項５２に記載の方法。

【請求項54】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、前記対象の体重の１．０ｍｇ／ｋｇ～４．０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項５２または５３に記載の方法。

【請求項55】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、前記対象の体重の１．０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項５２または５４に記載の方法。

【請求項56】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、前記対象の体重の１．２５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項５２または５４に記載の方法。

【請求項57】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、前記対象の体重の２．５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項５２～５４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項58】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、前記対象の体重の２．０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項５２～５４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項59】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、３週間ごとに１回投与される、請求項５２～５８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項60】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、毎週１回投与される、請求項５２～５８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項61】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣの抗ＬＩＶ－１抗体が、モノクローナル抗ＬＩＶ－１抗体である、請求項５２～６０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項62】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣの前記抗ＬＩＶ－１抗体が、ヒト化ｈＬＩＶ２２抗体を含む、請求項５２～６１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項63】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣの前記抗ＬＩＶ－１抗体が、
ｉ）配列番号４に記載される重鎖可変領域と少なくとも８５％同一のアミノ酸配列と、
ｉｉ）配列番号３に記載される軽鎖可変領域と少なくとも８５％同一のアミノ酸配列と、を含む、請求項５２～６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項64】

前記抗体薬物複合体が、モノメチルオーリスタチンＥおよびプロテアーゼ切断可能リンカーを含む、請求項５２～６３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項65】

前記プロテアーゼ切断可能リンカーが、チオール反応性スペーサーおよびジペプチドを含む、請求項６４に記載の方法。

【請求項66】

前記プロテアーゼ切断可能リンカーが、チオール反応性マレイミドカプロイルスペーサー、バリン－シトルリンジペプチド、およびｐ－アミノ－ベンジルオキシカルボニルスペーサーからなる、請求項６４または６５に記載の方法。

【請求項67】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、ラジラツズマブベドチンである、請求項５２～６６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項68】

（ｉ）前記抗ＰＤ－１抗体が、ヒトＰＤ－１への結合についてニボルマブもしくはペムブロリズマブと交差競合するか、（ｉｉ）前記抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブもしくはペムブロリズマブと同じエピトープに結合するか、（ｉｉｉ）前記抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブであるか、（ｉｖ）前記抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブであるか、または（ｖ）前記抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブバリアントである、請求項５２～６７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項69】

前記抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブまたはニボルマブである、請求項６８に記載の方法。

【請求項70】

前記抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブである、請求項６９に記載の方法。

【請求項71】

前記抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブであり、３週間ごとに１回、１００～３００ｍｇの投与量で投与される、請求項６８～７０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項72】

前記抗ＰＤ－１抗体が、静脈内注入によって投与される、請求項５２～７１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項73】

前記がんが、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、またはＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２の両方を発現する１つ以上の細胞を含む、請求項５２～７２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項74】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、ラジラツズマブベドチンであり、２．５ｍｇ／ｋｇで投与され、前記抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブであり、３週間ごとに１回、１～２ｍｇ／ｋｇ、または１００～３００ｍｇの用量で投与される、請求項５２～７３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項75】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、ラジラツズマブベドチンであり、２．０ｍｇ／ｋｇで投与され、前記抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブであり、３週間ごとに１回、１～２ｍｇ／ｋｇ、または１００～３００ｍｇの用量で投与される、請求項５２～７３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項76】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、ラジラツズマブベドチンであり、１．０ｍｇ／ｋｇで投与され、前記抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブであり、３週間ごとに１回、１～２ｍｇ／ｋｇ、または１００～３００ｍｇの用量で投与される、請求項５２～７３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項77】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、ラジラツズマブベドチンであり、１．２５ｍｇ／ｋｇで投与され、前記抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブであり、３週間ごとに１回、１～２ｍｇ／ｋｇ、または１００～３００ｍｇの用量で投与される、請求項５２～７３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項78】

前記ペムブロリズマブが、３週間ごとに１回、２００ｍｇの用量で投与される、請求項７４～７７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項79】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、３週間ごとに１回投与される、請求項７４～７７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項80】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、毎週１回投与される、請求項７４～７７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項81】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、約３０分の期間にわたる静脈内注入によって投与される、請求項５２～８０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項82】

前記抗ＰＤ－１抗体が、静脈内注入によって、約３０分または約６０分の持続期間にわたって投与される、請求項５２～８１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項83】

対象にＬＩＶ－１抗体薬物複合体（ＬＩＶ－１－ＡＤＣ）を投与することを含む、転移したまたは転移のリスクがある固形腫瘍を治療する方法であって、前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、前記対象の体重の１．０ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、方法。

【請求項84】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、前記対象の体重の１．０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項８３に記載の方法。

【請求項85】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、前記対象の体重の１．２５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項８３に記載の方法。

【請求項86】

前記固形腫瘍が、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（扁平上皮および非扁平上皮）、小細胞肺がん、胃／食道胃接合部（ＧＥＪ）腺がん、食道扁平上皮細胞がん、および頭頸部扁平上皮細胞がんからなる群から選択される、請求項８３～８５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項87】

対象にＬＩＶ－１抗体薬物複合体（ＬＩＶ－１－ＡＤＣ）を投与することを含む、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（扁平上皮および非扁平上皮）、小細胞肺がん、胃／食道胃接合部（ＧＥＪ）腺がん、食道扁平上皮細胞がん、および頭頸部扁平上皮細胞がんからなる群から選択される固形腫瘍を治療する、方法。

【請求項88】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、前記対象の体重の１．０ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項８７に記載の方法。

【請求項89】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、前記対象の体重の１．０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項８７に記載の方法。

【請求項90】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、前記対象の体重の１．２５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項８７に記載の方法。

【請求項91】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、毎週１回投与される、請求項８３～９０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項92】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、前記対象の体重の２．０～２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項８３または８７に記載の方法。

【請求項93】

前記ＬＩＶ－１－ＡＤＣが、３週間ごとに投与される、請求項９２に記載の方法。

【請求項94】

ＬＩＶ－１－ＡＤＣおよびＰＤ－１アンタゴニストによる治療が、腫瘍および／または腫瘍微小環境におけるＣＤ８＋Ｔ細胞、樹状細胞、および／またはマクロファージのレベルを増加させる、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項95】

ＬＩＶ－１－ＡＤＣおよびＰＤ－１アンタゴニストによる治療が、前記腫瘍および／または腫瘍微小環境におけるマクロファージの前記レベルを増加させる、請求項９４に記載の方法。

【請求項96】

ＬＩＶ－１－ＡＤＣおよびＰＤ－１アンタゴニストによる治療が、前記腫瘍および／または腫瘍微小環境におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の前記レベルを増加させる、請求項９４に記載の方法。

【請求項97】

ＬＩＶ－１－ＡＤＣおよびＰＤ－１アンタゴニストによる治療が、前記腫瘍および／または腫瘍微小環境における樹状細胞の前記レベルを増加させる、請求項９４に記載の方法。

【請求項98】

ＬＩＶ－１－ＡＤＣおよびＰＤ－１アンタゴニストによる治療が、腫瘍の細胞における免疫活性化遺伝子の発現を増加させる、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項98】

免疫活性化遺伝子が、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、マクロファージ、および樹状細胞からなる群から選択される細胞内にある、請求項９８に記載の方法。

【請求項99】

前記免疫活性化遺伝子が、ＭＨＣ遺伝子、サイトカイン遺伝子、ケモカイン遺伝子、レクチン遺伝子、ＳＩＧＬＥＣ１、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＣＤ１６３、ＣＸＣＬ１２、ＩＬ－１８、および／またはＡＰＯＥである、請求項９８または９９に記載の方法。

【請求項100】

前記免疫活性化遺伝子が、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＯＡおよびＩＬ－１８である、請求項９９に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１２月９日に出願された米国仮特許出願第６２／９４５，８８５号、２０２０年５月２８日に出願された米国仮特許出願第６３／０３１，５２８号、２０２０年９月１０に出願された米国仮特許出願第６３／０７６，６６４号、および２０２０年１１月６日に出願された米国仮特許出願第６３／１１０，６９２号に対する優先権の利益を主張するものであり、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

電子的に提出された資料の参照による組み込み
本開示の一部である配列表を明細書と同時にテキストファイルとして提出する。配列表を含むテキストファイルの名称は、「５５１０９＿Ｓｅｑｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ」であり、これは２０２０年１２月７日に作成され、サイズは３１，３１０バイトである。配列表の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0003】

本開示は、一般に、ＬＩＶ－１－ＡＤＣおよび抗ＰＤ－１抗体などのＰＤ－１アンタゴニストを投与することを含む、がんの治療のための方法に関する。

【背景技術】

【0004】

ＬＩＶ－１は、亜鉛トランスポータータンパク質のＬＺＴ（ＬＩＶ－１－ＺＩＰ亜鉛トランスポーター）サブファミリーのメンバーである。Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １６１１：１６－３０（２００３）。ＬＩＶ－１タンパク質のコンピューター解析は、亜鉛メタロプロテアーゼの触媒亜鉛結合部位モチーフのコンセンサス配列に適合する可能性のあるメタロプロテアーゼモチーフを明らかにする。ＬＩＶ－１ ｍＲＮＡは、主に乳房、前立腺、下垂体、および脳組織で発現される。

【0005】

ＬＩＶ－１タンパク質は、乳がんおよび前立腺がんなどの特定のがん性状態にも関係している。ＬＩＶ－１の検出は、エストロゲン受容体陽性の乳がんに関連しており（ＭｃＣｌｅｌｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ７７：１６５３－１６５６（１９９８））、これらのがんの局所リンパ節への転移性の広がりに関与している。Ｍａｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ３０Ａ：６７５－６７８（１９９４）。

【0006】

ＳＧＮ－ＬＩＶ１Ａは、３つの成分：１）ヒトＬＩＶ－１に特異的なヒト化抗体ｈＬＩＶ２２、２）微小管破壊剤モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、および３）ＭＭＡＥをｈＬＩＶ２２に共有結合させる安定したリンカーであるバリン－シトルリン（ｖｃ）からなる、ＬＩＶ－１に向けられた抗体薬物複合体（ＡＤＣ）である。提案された作用機序（ＭＯＡ）は、ＳＧＮ－ＬＩＶ１Ａが細胞表面のＬＩＶ－１に結合し、続いてＡＤＣが内在化することによって模倣される。リソソームに輸送されると、送達された薬物（ＭＭＡＥ）は、ｖｃリンカーのタンパク質分解によって放出される。放出された薬物がチューブリンに結合すると、微小管ネットワークが破壊され、細胞周期の停止およびアポトーシスを引き起こす。ＳＧＮ－ＬＩＶ１Ａは、ラジラツズマブベドチン（Ｌａｄｉｒａｔｕｚｕｍａｂ Ｖｅｄｏｔｉｎ）（ＬＶ）としても知られている。ラジラツズマブベドチンによる治療は、有糸分裂の停止、マクロファージの浸潤、およびサイトカインシグナル伝達の上方調節に関連している（Ｓｐｅｃｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１８；２９（Ｓｕｐｐｌ ８）：ｖｉｉｉ９２）。

【0007】

ＳＧＮ－ＬＩＶ１Ａは、インビボで腫瘍体積を減少させることが示されており、現在、ＬＩＶ－１陽性転移性乳がん患者を対象とした第１相臨床試験で評価されている。前臨床報告は、ＬＶ単剤療法による治療が免疫原性細胞死（ＩＣＤ）を誘発することを示している（Ｓｃｈｍｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１８；３７９（２２）：２１０８－２１）。

【発明の概要】

【0008】

本開示は、がん、例えば、ＬＩＶ－１発現またはチェックポイントタンパク質発現がんを治療するために、ＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて抗ＬＩＶ１抗体薬物複合体を投与することを含む、がん、特に乳がんを治療するための方法を提供する。

【0009】

様々な実施形態では、本開示は、がんを有するか、またはがんのリスクがある対象を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に、ＬＩＶ－１抗体薬物複合体（ＬＩＶ－１－ＡＤＣ）および抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体からなる群から選択されるＰＤ－１アンタゴニストを投与することを含む。

【0010】

様々な実施形態では、対象は乳がんを有する。一実施形態では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がん、トリプルポジティブ乳がん、ＨＥＲ２陽性乳がん、またはホルモン受容体陽性がんである。一実施形態では、対象はトリプルネガティブ乳がんを有している。様々な実施形態では、対象は、切除不能な局所進行性または転移性（ＬＡ／Ｍ）トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）を有している。

【0011】

様々な実施形態では、本開示は、トリプルネガティブ乳がんを有するか、またはがんのリスクがある対象を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に、ＬＩＶ－１抗体薬物複合体（ＬＩＶ－１－ＡＤＣ）および抗ＰＤ－１アンタゴニストを投与することを含み、ＰＤ－１アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。

【0012】

デノボ転移性トリプルネガティブ乳がんを有する対象を治療するための方法がさらに企図され、この方法は、対象に、ＬＩＶ－１抗体薬物複合体（ＬＩＶ－１－ＡＤＣ）およびＰＤ－１アンタゴニストを投与することを含み、ＰＤ－１アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。

【0013】

様々な実施形態では、対象は、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、膵臓がん、肺がん、子宮頸がん、黒色腫、または扁平上皮細胞がんを有する。

【0014】

様々な実施形態では、対象は、以前に細胞傷害性療法を受けたことがない。

【0015】

様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、対象の体重の１．０ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。一実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、対象の体重の１．０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。一実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、対象の体重の１．２５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。一実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、対象の体重の１．５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。一実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、対象の体重の１．７５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。一実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、対象の体重の２．０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。一実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、対象の体重の２．５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。

【0016】

様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、毎週１回投与される。様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、３週間ごとに１回投与される。様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、静脈内注射によって投与される。様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、静脈内注入によって投与される。様々な実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣおよびＰＤ－１アンタゴニスト療法は、少なくとも３サイクル、および最大６、８、または１０サイクル、例えば、３～６サイクル、または３～８サイクル、または３、４、５、６、７、８、９もしくは１０サイクルの間投与される。様々な実施形態では、サイクルは３週間のサイクルである。

【0017】

様々な実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、ペムブロリズマブまたはニボルマブからなる群から選択される抗ＰＤ－１抗体である。一実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体のペムブロリズマブである。様々な実施形態では、ペムブロリズマブは、１００～３００ｍｇの投与量で、例えば、３週間ごとに１回投与される。

【0018】

様々な実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、静脈内注入によって投与される。様々な実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、静脈内注入によって３週間ごとに投与される。

【0019】

様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣの抗ＬＩＶ－１抗体は、モノクローナル抗ＬＩＶ－１抗体である。様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣの抗ＬＩＶ－１抗体は、ヒト化ｈＬＩＶ２２抗体を含む。

【0020】

様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣの抗ＬＩＶ－１抗体は、ｉ）ｈＬＩＶ２２抗体の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３と、ｉｉ）ｈＬＩＶ２２抗体の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３と、を含む。

【0021】

様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣの抗ＬＩＶ－１抗体は、ｉ）配列番号４に記載される重鎖可変領域と少なくとも８５％同一のアミノ酸配列と、ｉｉ）配列番号３に記載される軽鎖可変領域と少なくとも８５％同一のアミノ酸配列と、を含む。様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣの抗ＬＩＶ－１抗体は、ｉ）配列番号４に記載される重鎖可変領域と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列と、ｉｉ）配列番号３に記載される軽鎖可変領域と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列と、を含む。様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣの抗ＬＩＶ－１抗体は、ｉ）配列番号４に記載される重鎖可変領域と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列と、ｉｉ）配列番号３に記載される軽鎖可変領域と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列と、を含む。様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣの抗ＬＩＶ－１抗体は、ｉ）配列番号４に記載される重鎖可変領域アミノ酸配列と、ｉｉ）配列番号３に記載される軽鎖可変領域アミノ酸配列と、を含む。可変領域バリアント抗体は、親抗体の重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を保持することが企図される。

【0022】

様々な実施形態では、抗体薬物複合体は、モノメチルオーリスタチンＥおよびプロテアーゼ切断可能リンカーを含む。様々な実施形態では、プロテアーゼ切断可能リンカーは、チオール反応性スペーサーおよびジペプチドを含む。様々な実施形態では、プロテアーゼ切断可能リンカーは、チオール反応性マレイミドカプロイルスペーサー、バリン－シトルリンジペプチド、およびｐ－アミノ－ベンジルオキシカルボニルスペーサーからなる。

【0023】

様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、ラジラツズマブベドチンである。

【0024】

様々な実施形態では、（ｉ）抗ＰＤ－１抗体は、ヒトＰＤ－１への結合についてニボルマブもしくはペムブロリズマブと交差競合するか、（ｉｉ）抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブもしくはペムブロリズマブと同じエピトープに結合するか、（ｉｉｉ）抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブであるか、または（ｉｖ）抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。

【0025】

様々な実施形態では、（ｉ）抗ＰＤ－１抗体は、ヒトＰＤ－１への結合についてニボルマブもしくはペムブロリズマブと交差競合するか、（ｉｉ）抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブもしくはペムブロリズマブと同じエピトープに結合するか、（ｉｉｉ）抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブであるか、（ｉｖ）抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブであるか、または（ｖ）抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブバリアントである。

【0026】

ある特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブまたはニボルマブである。

【0027】

一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。様々な実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はペムブロリズマブであり、１００～３００ｍｇの投与量で３週間ごとに投与される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間ごとに２００ｍｇの投与量で投与される。

【0028】

様々な実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣは、静脈内注入によって、約３０分の期間にわたって投与される。様々な実施形態では、抗ＰＤ－１アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－１抗体は、静脈内注入によって、約３０分または約６０分の持続期間にわたって投与される。

【0029】

様々な実施形態では、がんは、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、またはＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２の両方を発現する１つ以上の細胞を含む。様々な実施形態では、腫瘍のＰＤ－Ｌ１発現レベルは、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％である。

【0030】

様々な実施形態では、腫瘍細胞の少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．１％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％がＬＩＶ－１を発現する。

【0031】

様々な実施形態では、ＬＩＶ－１発現は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）承認試験によって測定される。

【0032】

様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、ラジラツズマブベドチンであり、２．５ｍｇ／ｋｇで投与され、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブであり、３週間ごとに１回、１～２ｍｇ／ｋｇ、または１００～３００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間ごとに２００ｍｇの用量で投与される。別の実施形態では、ペムブロリズマブは、６週間ごとに４００ｍｇの用量で投与される。

【0033】

様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、ラジラツズマブベドチンであり、２．０ｍｇ／ｋｇで投与され、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブであり、３週間ごとに１回、１～２ｍｇ／ｋｇ、または１００～３００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間ごとに１回、２００ｍｇの用量で投与される。別の実施形態では、ペムブロリズマブは、６週間ごとに４００ｍｇの用量で投与される。

【0034】

様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、ラジラツズマブベドチンであり、１．０ｍｇ／ｋｇで投与され、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブであり、３週間ごとに１回、１～２ｍｇ／ｋｇ、または１００～３００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間ごとに１回、２００ｍｇの用量で投与される。別の実施形態では、ペムブロリズマブは、６週間ごとに４００ｍｇの用量で投与される。

【0035】

様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、ラジラツズマブベドチンであり、１．２５ｍｇ／ｋｇで投与され、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブであり、３週間ごとに１回、１～２ｍｇ／ｋｇ、または１００～３００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間ごとに１回、２００ｍｇの用量で投与される。別の実施形態では、ペムブロリズマブは、６週間ごとに４００ｍｇの用量で投与される。

【0036】

様々な実施形態では、ＬＩＶ－１ ＡＤＣは、抗ＰＤ－１抗体などのＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて投与される場合、３週間ごとに与えられる。

【0037】

様々な実施形態では、ＬＩＶ－１ ＡＤＣは、抗ＰＤ－１抗体などのＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて投与される場合、毎週１回与えられる。

【0038】

様々な実施形態では、ＬＩＶ－１ ＡＤＣは、３週間サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与され、ペムブロリズマブは、各３週間サイクルの１日目に投与される。様々な実施形態では、ＬＩＶ－１ ＡＤＣは、３週間サイクルの１日目、８日目、および１５日目に１．０ｍｇ／ｋｇまたは１．２５ｍｇ／ｋｇで投与され、ペムブロリズマブは、各３週間サイクルの１日目に２００ｍｇで投与される。一実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、３週間サイクルの１日目、８日目、および１５日目に１．７５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、任意選択的に、ペムブロリズマブは、各３週間サイクルの１日目に２００ｍｇで投与される。

【0039】

対象にＬＩＶ－１抗体薬物複合体（ＬＩＶ－１－ＡＤＣ）を投与することを含む、転移したまたは転移のリスクがある固形腫瘍を治療する方法も提供され、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、対象の体重の１．０ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、対象の体重の１．０ｍｇ／ｋｇの投与量で、または対象の体重の１．２５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。

【0040】

様々な実施形態では、固形腫瘍は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（扁平上皮および非扁平上皮）、小細胞肺がん、胃／食道胃接合部（ＧＥＪ）腺がん、食道扁平上皮細胞がん、および頭頸部扁平上皮細胞がんからなる群から選択される。

【0041】

本明細書でさらに企図されるのは、対象にＬＩＶ－１抗体薬物複合体（ＬＩＶ－１－ＡＤＣ）を投与することを含む、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（扁平上皮および非扁平上皮）、小細胞肺がん、胃／食道胃接合部（ＧＥＪ）腺がん、食道扁平上皮細胞がん、および頭頸部扁平上皮細胞がんからなる群から選択される固形腫瘍を治療する方法である。

【0042】

様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、対象の体重の１．０ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、対象の体重の１．０ｍｇ／ｋｇの投与量で、または対象の体重の１．２５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。

【0043】

様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、対象の体重の２．０～２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0044】

様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、毎週１回または３週間ごとに１回投与される。

【0045】

様々な実施形態では、対象は、成人患者である。

【0046】

様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣおよびＰＤ－１アンタゴニストによる治療は、腫瘍および／または腫瘍微小環境におけるＣＤ８＋Ｔ細胞、樹状細胞、および／またはマクロファージのレベルを増加させる。様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣおよびＰＤ－１アンタゴニストによる治療は、腫瘍および／または腫瘍微小環境におけるマクロファージのレベルを増加させる。様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣおよびＰＤ－１アンタゴニストによる治療は、腫瘍および／または腫瘍微小環境におけるＣＤ８＋Ｔ細胞のレベルを増加させる。様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣおよびＰＤ－１アンタゴニストによる治療は、腫瘍および／または腫瘍微小環境における樹状細胞のレベルを増加させる。様々な実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。

【0047】

様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣおよびＰＤ－１アンタゴニストによる治療は、例えば、腫瘍または腫瘍のより多く細胞において、免疫活性化遺伝子の発現を増加させる。免疫活性化遺伝子には、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、マクロファージ、および樹状細胞などの免疫細胞に関連する遺伝子が含まれる。様々な実施形態では、免疫活性化遺伝子は、ＭＨＣ遺伝子、サイトカイン遺伝子、ケモカイン遺伝子、レクチン遺伝子、ＳＩＧＬＥＣ１、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＣＤ１６３、ＣＸＣＬ１２、ＩＬ－１８、および／またはＡＰＯＥである。様々な実施形態では、免疫活性化遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＯＡおよびＩＬ－１８である。

【0048】

本明細書では、治療の方法を伴う上記に記載される開示のすべての態様が、上記に記載される適応症のいずれかにおける使用のための抗ＬＩＶ－１抗体薬物複合体併用療法に適用可能であることが具体的に提供される。

【0049】

本明細書に記載される、各特徴もしくは実施形態、または組み合わせは、本開示の態様のいずれかの非限定的で例示的な例であり、そのようなものとして、本明細書に記載される、任意の他の特徴もしくは実施形態、または組み合わせと組み合わせ可能であることを意味することが理解される。例えば、特徴が、「一実施形態」、「いくつかの実施形態」、「ある特定の実施形態」、「さらなる実施形態」、「具体的な例示的な実施形態」、および／または「別の実施形態」などの言葉を用いて説明される場合、これらの種類の実施形態の各々は、あらゆる可能な組み合わせを列挙する必要なく、本明細書に説明される何らかの他の特徴または特徴の組み合わせと組み合わされることが意図される特徴の非限定的な例である。そのような特徴または特徴の組み合わせは、本開示の態様のいずれかに適用される。範囲内に収まっている値の例が開示される場合、これらの例はいずれも、ある範囲に関する可能な終点として企図されており、このような終点の間の任意かつすべての数値が企図されており、上限終点および下限終点のありとあらゆる組み合わせが想定されている。

【図面の簡単な説明】

【0050】

【図1】ベースラインからの変化％で測定した、治療を受けた患者の腫瘍組織量の最大変化を示す。

【図2】腫瘍組織量の経時変化（ベースラインからの変化％）を示す。

【図3】図３Ａおよび図３Ｂは、以前に治療を受けたことがないデノボ患者（図３Ｂ）と比較して、以前に療法を受けた（図３Ａ、以前の（ネオ）アジュバント療法）対象におけるＬＩＶ１－ＡＤＣ＋ペムブロリズマブ治療の有効性を示す。

【図4】ＬＶ単剤療法によって誘導された腫瘍組織で差次的に発現された遺伝子を示すボルケーノ（ｖｏｌｃａｎｏ）プロットである。

【図5-1】図５Ａ～図５Ｃは、マクロファージ浸潤およびＰＤ－Ｌ１発現の増加、ならびにＬＶ単剤療法によるＭＨＣおよび共刺激分子の誘導を示す。図５Ａ：ＣＤ６８ ＩＨＣの結果（腫瘍間質におけるＣＤ６８に対して陽性細胞の％）を示す要約グラフであり、ｐ＝９．１ｅ－０７である。図５Ｂ：評価可能な試料を含むすべてのＬＶＡ－００１患者のＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳスコア（ＣＤ６８についてはＮ＝７９であり、ＰＤ－Ｌ１についてはＮ＝７３である）であり、ｐ＝０．００６８である。

【図5-2】図５Ｃ：ＲＮＡｓｅｑ解析による腫瘍組織におけるＭＨＣＩＩ遺伝子（ＨＬＡ－ＤＲＢ１（ＦＤＲ＝３．７６ｅ－５）およびＨＬＡ－ＤＱＡ１（ＦＤＲ＝０．００５））ならびに共刺激分子（ＣＤ８０（ＦＤＲ＝０．００２）およびＣＤ８６（ＦＤＲ＝１．６９ｅ－６））の誘導を示す要約グラフである。

【図6】ＬＶ＋ペムブロリズマブによって誘導された腫瘍組織で差次的に発現された遺伝子を示すボルケーノプロットである。

【図7-1】ＬＶＡ－００１（ＬＶのみ）およびＬＶＡ－００２（ＬＶ＋ペムブロリズマブ）における腫瘍浸潤免疫細胞（マクロファージ、ＤＣ、およびＣＤ８ Ｔ細胞）およびＣＤ２７４（ＰＤ－Ｌ１）遺伝子発現に関するｘＣｅｌｌ分析（ＲＮＡｓｅｑ）結果の比較を示す。ｘＣｅｌｌ遺伝子シグネチャーについてのｐ値は、対応のあるｔ検定を使用して計算された。ＰＤ－Ｌ１の場合、ＦＤＲは、Ｃ１Ｄ５／Ｃ１Ｄ１５とベースラインとを比較する差次的発現解析から導き出される。ＬＶＡ－００１についてはＮ＝５９であり、ＬＶＡ－００２についてはＮ＝１６である。

【図7-2】図７－１の続き。

【図8A】図８Ａおよび図８Ｂは、ＬＶＡ－００１およびＬＶＡ－００２における腫瘍浸潤免疫細胞（ＣＤ３＋Ｔ細胞およびＣＤ６８＋マクロファージ）（図８Ａ）ならびにＣＤ８＋Ｔ細胞およびＣＤ２７４（ＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳ）（図８Ｂ）染色に関するＩＨＣ分析の比較を示す。Ｐ値は、Ｒ９の「コイン」順列フレームワークを使用してウィルコクソンの符号順位和によって計算された。治療中の生検は、ＬＶＡ－００１ではＣ１Ｄ５付近、ＬＶＡ－００２ではＣ１Ｄ５またはＣ１Ｄ１５付近で採取された。

【図8B】図８Ａの説明と同じ。

【図9】ＲＮＡｓｅｑデータのｘＣｅｌｌ遺伝子シグネチャー解析が、ＣＤ４ Ｔ細胞（特にエフェクターメモリーＣＤ４ Ｔ細胞）および従来のＤＣ（ｃＤＣ）に関連する遺伝子の誘導が臨床反応に関連することを示したことを表示する。Ｐ値は、２つのネスト線形モデルの尤度比検定を使用して計算された。

【図10】ＭＨＣＩ遺伝子（ＨＬＡ－ＤＭＡおよびＨＬＡ－ＤＯＡ）およびＩＬ－１８の誘導が臨床反応に関連していることを示す。ＦＤＲは、２つのネストモデルのＤＥＳｅｑベースの尤度比検定によって生成されたｐ値の多重検定のＢｅｎｊａｍｉｎｉ－Ｈｏｃｈｂｅｒｇ補正によって計算される。

【発明を実施するための形態】

【0051】

本開示は、ＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせた抗ＬＩＶ１抗体薬物複合体（ＬＩＶ１－ＡＤＣ）でがんを治療するための方法を提供する。本開示は、ＬＩＶ１－ＡＤＣ＋ＰＤ－１アンタゴニスト併用療法ががんの治療において安全かつ有効であることを初めて示している。

【0052】

別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。以下の参考文献は、本開示で使用される多くの用語の一般的な定義を当業者に提供する：Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ ＯＦ ＭＩＣＲＯＢＩＯＬＯＧＹ ＡＮＤ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＬＯＧＹ（２ｄ ｅｄ．１９９４）、ＴＨＥ ＣＡＭＢＲＩＤＧＥ ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ ＯＦ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ（Ｗａｌｋｅｒ ｅｄ．，１９８８）、ＴＨＥ ＧＬＯＳＳＡＲＹ ＯＦ ＧＥＮＥＴＩＣＳ，５ＴＨ ＥＤ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）、およびＨａｌｅ ＆ Ｍａｒｈａｍ，ＴＨＥ ＨＡＲＰＥＲ ＣＯＬＬＩＮＳ ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ ＯＦ ＢＩＯＬＯＧＹ（１９９１）。

【0053】

本明細書に引用される各刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、本開示と矛盾しない範囲で、その全体が参照により組み込まれる。

【0054】

本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「および」、ならびに「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「誘導体」への言及は、複数のこのような誘導体を含み、「対象」への言及は、１以上の対象への言及を含むなどである。

【0055】

様々な実施形態の説明が「を含む」という用語を使用する場合、当業者は、いくつかの具体的な例では、実施形態が「から本質的になる」または「からなる」という言葉を使用して代替的に説明されることができることを理解するであろうということはさらに理解されるべきである。

【0056】

別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者にとって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に説明するものと類似または同等の方法および材料は、開示された方法および組成物の実施において使用することができるが、例示的な方法、デバイス、および材料が、本明細書で説明される。

【0057】

本明細書で使用される「がん」は、特定のタイプの細胞、例えば、乳房細胞が異常な細胞増殖を示し、腫瘍、もしくは異常に分裂している細胞の大きな凝集をもたらす疾患または障害を指す。がんは、１つ以上の腫瘍、腫瘍を取り巻く腫瘍微小環境、ならびに１つの部位で初発の腫瘍から分離し、体の別の部分に移動または転移するがんもしくは腫瘍の細胞を包含する。

【0058】

「治療」とは、予防的治療または治療的治療または診断的治療を指す。ある特定の実施形態において、「治療」は、治療的、予防的または診断的目的のための対象への化合物または組成物の投与を指す。

【0059】

「予防的」治療は、病状を発症するリスクを減少させる目的で、疾患の徴候を示さないか、または疾患の初期徴候のみを示す対象に施される治療である。本開示の化合物または組成物は、病状を発症する可能性を低減するため、または病状が発症した場合はその重症度を最小限に抑えるための予防的治療として与えられ得る。

【0060】

「治療的」治療は、それらの徴候または症状を軽減または排除する目的で、病状の徴候または症状を示す対象に施される治療である。徴候または症状は、生化学的、細胞的、組織学的、機能的または物理的、主観的または客観的である可能性がある。

【0061】

「有効量」または「治療有効量」という用語は、対象におけるＬＩＶ－１関連障害の１つ以上の臨床的もしくは診断的症状の発生を阻害するか、または改善するのに十分なＬＩＶ－１－ＡＤＣ、例えば、ＳＧＮ－ＬＩＶ１Ａの量を指す。有効量の薬剤は、本明細書に記載の「有効なレジメン」の方法に従って投与される。「有効なレジメン」という用語は、高いＬＩＶ－１占有率を維持するのに適切な薬剤の量および投薬頻度の組み合わせを指し、これは、ＬＩＶ－１関連障害の治療または予防を達成し得る。好ましい実施形態では、有効なレジメンは、投与間隔の間、ＬＩＶ－１発現細胞上でほぼ完全な、例えば、９０％を超えるＬＩＶ－１占有率を維持する。有効量はまた、対象におけるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１関連障害の１つ以上の臨床的もしくは診断的症状の発生を阻害するか、または改善するのに十分なＰＤ－１アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤＬ１抗体の量も指す。

【0062】

「細胞傷害性効果」は、標的細胞の枯渇、排除、および／または殺傷を指す。「細胞傷害性剤」は、細胞に対して細胞傷害性効果を有する薬剤を指す。細胞傷害性剤は、抗体に結合させるか、または抗体と組み合わせて投与されることができる。「細胞傷害性療法」は、細胞傷害性剤による治療を指す。

【0063】

「細胞増殖抑制効果」は、細胞増殖の阻害を指す。「細胞増殖抑制剤」は、細胞に対して細胞増殖抑制効果を有し、それにより細胞の特定のサブセットの成長および／または増殖を阻害する薬剤を指す。細胞増殖抑制剤は、抗体に結合させるか、または抗体と組み合わせて投与されることができる。

【0064】

本明細書で使用される「ＰＤ－１アンタゴニスト」は、がん細胞で発現されるＰＤ－Ｌ１の免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂｃ細胞またはＮＫＴ細胞）で発現されるＰＤ－１への結合を遮断し、好ましくは、がん細胞で発現されるＰＤ－Ｌ２の免疫細胞で発現されたＰＤ－１への結合も遮断する、任意の化学的化合物または生物学的分子を指す。ＰＤ－１およびそのリガンドの別名または同義語としては、Ｐｄ－１についてはＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９およびＳＬＥＢ２；ＰＤ－Ｌ１については、ＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７－４、ＣＤ２７４およびＢ７－Ｈ；ならびにＰＤ－Ｌ２についてはＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７－Ｄｃ、ＢｔｄｃおよびＣＤ２７３が挙げられる。ヒト個体が治療されている治療方法および開示された使用のいずれにおいても、ＰＤ－１アンタゴニストは、ヒトＰＤ－Ｌ１のヒトＰＤ－１への結合を遮断し、好ましくは、ヒトＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２の両方のヒトＰＤ－１への結合を遮断する。ヒトＰＤ－１アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ遺伝子座番号：ＮＰ００５００９に見出すことができる。ヒトＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２アミノ酸配列は、それぞれ、ＮＣＢＩ遺伝子座番号：ＮＰ０５４８６２およびＮＰ０７９５１５に見出すことができる。

【0065】

本明細書で使用される「チェックポイント阻害剤」という用語は、Ｔ細胞などの、いくつかのタイプの免疫系細胞、およびいくつかのがん細胞によって作製される特定のタンパク質を遮断する分子または治療剤を指す。これらのタンパク質は、免疫応答を抑制するのに役立ち、Ｔ細胞ががん細胞を殺滅するのを防止することができる。Ｔ細胞またはがん細胞上に見られるチェックポイントタンパク質の例は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４、Ｂ７－１、Ｂ７－２（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｅｒｍｓを参照されたい）ならびにＩＣＯＳ、ＢＴＬＡ、ＴＩＭ３およびＬＡＧ３が挙げられる。

【0066】

「プログラム死－１」（ＰＤ－１）は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害受容体を指す。ＰＤ－１は、インビボで以前に活性化されたＴ細胞上で発現し、２つのリガンド、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２に結合する。完全ヒトＰＤ－１配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｕ６４８６３下で見ることができる。

【0067】

「プログラム死リガンド－１」（ＰＤ－Ｌ１）およびＰＤ－Ｌ２は、ＰＤ－１への結合後にＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方調節するＰＤ－１の細胞表面リガンドである。完全ヒトＰＤ－Ｌ１配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｑ９ＮＺＱ７下で見ることができる。

【0068】

「特異的結合」および「特異的に結合する」という用語は、本明細書に記載される抗体、例えば、抗ＬＩＶ－１抗体または抗ＰＤ－１抗体が、非常に選択的な様式で、その対応する標的と反応し、他の多数の抗原とは反応しないことを意味する。

【0069】

「モノクローナル抗体」という用語は、何らかの真核生物または原核生物の細胞クローンを含む単細胞クローンに由来する抗体を指し、それが産生される方法を指すものではない。したがって、本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、ハイブリドーマ技術を経て産生される抗体に限定されない。

【0070】

本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症のない、妥当な利益／リスク比に見合った、ヒトおよび動物の組織と接触させるのに好適である化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。「薬学的に適合性のある成分」という用語は、抗ＬＩＶ－１抗体とともに投与される薬学的に許容される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。

【0071】

「薬学的に許容される塩」という句は、本明細書に記載の抗体、例えば、抗ＬＩＶ－１抗体もしくはその複合体、または抗ＬＩＶ－１抗体もしくはＬＩＶ１－ＡＤＣとともに投与される薬剤の薬学的に許容される有機または無機塩を指す。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐトルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩））の塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなどの別の分子の封入を伴い得る。対イオンは、親化合物の電荷を安定化させる任意の有機または無機部分であり得る。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造中に２つ以上の荷電原子を有し得る。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である場合には、複数の対イオンが発生し得る。したがって、薬学的に許容される塩は、１つ以上の荷電原子および／または１つ以上の対イオンを有することができる。「薬学的に適合性のある成分」という用語は、抗体－薬物複合体とともに投与される薬学的に許容される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。

【0072】

特に記載のない限り、「対象」または「患者」という用語は互換的に使用され、ヒト患者および非ヒト霊長類などの哺乳動物、ならびにウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、および他の動物などの実験動物を指す。したがって、本明細書で使用される「対象」または「患者」という用語は、本開示のＬＩＶ１－ＡＤＣを投与することができる任意の哺乳動物患者または対象を意味する。好ましい実施形態では、対象または患者という用語は、ヒトの患者を指すために使用される。本発明の対象には、例えば、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、膵臓がん、肺がん、子宮頸がん、黒色腫、または扁平上皮細胞がんを含む、ＬＩＶ－１発現がんと診断されたものが含まれる。ある特定の実施形態では、対象は、難治性もしくは再発性のＬＩＶ－１発現がんまたは転移性ＬＩＶ－１発現がんを有するであろう。

【0073】

１つ以上の列挙された要素を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」組成物または方法は、具体的に引用されていない他の要素を含み得る。例えば、抗体を含む組成物は、抗体を単独で、または他の成分と組み合わせて含有することができる。

【0074】

「同一」または「同一性パーセント」という用語は、２つ以上の核酸またはポリペプチド配列の状況において、最大の一致のために比較および整列したときに、同じであるか、または同じであるヌクレオチドもしくはアミノ酸残基の明示した百分率を有する、２つ以上の配列もしくは部分配列を指す。同一性パーセントを決定するために、配列は、最適な比較目的のために整列させられる（例えば、第２のアミノ酸配列または核酸配列との最適な整列のために、第１のアミノ酸配列または核酸配列の配列内にギャップを導入することができる）。次に、相応のアミノ酸位置またはヌクレオチド位置のアミノ酸残基またはヌクレオチドが比較される。最初の配列の位置が２番目の配列の対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドで占められている場合、分子はその位置で同一である。２つの配列間の同一性パーセントは、配列によって共有される同一位置の数の関数である（すなわち、同一性％＝同一位置の数／位置の総数（例えば、重複位置）×１００）。ある特定の実施形態では、２つの配列は、同じ長さである。

【0075】

「実質的に同一」という用語は、２つの核酸またはポリペプチドの状況において、少なくとも７０％または少なくとも７５％の同一性、より典型的には、少なくとも８０％または少なくとも８５％の同一性、さらにより典型的には、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％の同一性（例えば、以下に明らかにされる方法のうちの１つを使用して決定されるように）を有する２つ以上の配列または部分配列を指す。

【0076】

２つの配列間の同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。２つの配列の比較に使用される数学的アルゴリズムの好ましい非限定的な例は、Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ，１９９０，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８７：２２６４－２２６８のアルゴリズムであり、これは、Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０：５８７３－５８７７のように修正されている。そのようなアルゴリズムは、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラムに組み込まれている。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２で実施して、目的のタンパク質をコードする核酸と相同のヌクレオチド配列を得ることができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３で実施して、目的のタンパク質に相同なアミノ酸配列を得ることができる。比較目的のためのギャップのある整列を得るためには、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９－３４０２に記載のように、ギャップのあるＢＬＡＳＴを利用することができる。あるいは、ＰＳＩ－Ｂｌａｓｔを使用して、分子間の遠い関係を検出する反復検索を実施することができる（Ｉｄ．）。配列の比較のために利用される数学的アルゴリズムの別の好ましい非限定的な例は、Ｍｙｅｒｓ ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ，ＣＡＢＩＯＳ（１９８９）のアルゴリズムである。このようなアルゴリズムは、ＧＣＧ配列整列ソフトウェアパッケージの一部であるＡＬＩＧＮプログラム（第２．０版）に組み込まれている。配列分析のための追加のアルゴリズムは、当該技術分野で既知であり、Ｔｏｒｅｌｌｉｓ ａｎｄ Ｒｏｂｏｔｔｉ，１９９４，Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．１０：３－５に記載のＡＤＶＡＮＣＥおよびＡＤＡＭ、ならびにＰｅａｒｓｏｎ ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ，１９８８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８５：２４４４－８に記載のＦＡＳＴＡが挙げられる。あるいは、タンパク質配列のアラインメントは、Ｈｉｇｇｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．２６６：３８３－４０２に記載されているように、ＣＬＵＳＴＡＬ Ｗアルゴリズムを使用して実行できる。

【0077】

「ＭＭＡＥ」という略語は、モノメチルオーリスタチンＥを指す。

【0078】

「ｖｃ」および「ｖａｌ－ｃｉｔ」という略語は、ジペプチドのバリン－シトルリンを指す。

【0079】

「ＰＡＢ」という略語は、自己犠牲スペーサーを指す。

【化1】

【0080】

本開示の抗体は、それらが含んでいる特定のＣＤＲまたは可変領域に関して説明または明示されることができる。加えて、本開示の抗体はまた、それらの一次構造に関しても説明または明示され得る。本明細書に記載される可変領域と少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、および最も好ましくは少なくとも９８％の同一性（当該技術分野で既知であり、かつ本明細書に記載の方法を使用して計算される）を有する抗体もまた本開示に含まれる。本方法の開示において有用な抗体はまた、それらの結合親和性に関して説明または明示され得る。好ましい結合親和性は、５×１０^２Ｍ、１０^－２Ｍ、５×１０^－３Ｍ、１０^－３Ｍ、５×１０^－４Ｍ、１０^－４Ｍ、５×１０^－５Ｍ、１０^－５Ｍ、５×１０^－６Ｍ、１０^－６Ｍ、５×１０^－７Ｍ、１０^－７Ｍ、５×１０^－８Ｍ、１０^－８Ｍ、５×１０^－９Ｍ、１０^－９Ｍ、５×１０^－１０Ｍ、１０^－１０Ｍ、５×１０^－１１Ｍ、１０^－１１Ｍ、５×１０^－１２Ｍ、１０^－１２Ｍ、５×１０^－１３Ｍ、１０^－１３Ｍ、５×１０^－１４Ｍ、１０^－１４Ｍ、５×１０^－１５Ｍ、または１０^－１５Ｍ未満の解離定数またはＫｄを有するものを含む。

【0081】

抗体はまた、すなわち、共有結合が、抗体のＬＩＶ－１への結合を、または腫瘍細胞に対する細胞増殖抑制性もしくは細胞傷害性効果を発揮するのを防止しないように、抗体への何らかの種類の分子の共有結合によって修飾された誘導体も含む。例えば、限定するものではないが、抗体誘導体には、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、既知の保護基／遮断基による誘導体化、タンパク質分解切断、細胞リガンドまたは他のタンパク質への結合によって修飾されている抗体が含まれる。特異的な化学的切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの代謝合成などを含むがこれらに限定されない、多数の化学修飾のいずれかが、既知の技術によって実行されてもよい。加えて、誘導体は、１つ以上の非古典的なアミノ酸を含有してもよい。

【0082】

本明細書に記載される抗体は、当該技術分野で知られる任意の適切な方法によって生成され得る。

【0083】

本明細書で使用される場合、ＬＩＶ－１抗体薬物複合体（ＬＩＶ－１－ＡＤＣ；ＬＶ）は、細胞傷害性剤に結合されたヒトＬＩＶ－１タンパク質に特異的な抗体を含む。例示的なヒトＬＩＶ－１配列には、Ｓｗｉｓｓ Ｐｒｏｔアクセッション番号Ｑ１３４３３が割り当てられている。Ｑ１３４３３は、配列番号１として本明細書に含まれる。３つのバリアントアイソフォームおよび１つの多型が知られている。ヒトＬＩＶ－１タンパク質の第２のバージョン、アクセッション番号ＡＡＡ９６２５８．２は、本明細書に配列番号２として含まれている。４つの細胞外ドメインは、それぞれＱ１３４３３の残基２９～３２５、３７７～４２３、６７９～６８６、および７４６～７５５によって区切られている。

【0084】

ＳＧＮ－ＬＩＶ１Ａは、ヒト化抗体ｈＬＩＶ２２への薬物リンカーｖｃＭＭＡＥ（バリン－シトルリンリンカ－を有するモノメチルオーリスタチンＥ）の結合によって生成されるＬＩＶ－１に向けられた抗体－薬物複合体（ＡＤＣ）である。ｈＬＩＶ２２は、米国特許第９，２２８，０２６号に記載されているマウスＢＲ２－２２ａ抗体のヒト化形態である。ｈＬＩＶ２２抗体は、実験誤差の範囲内でＢＲ２－２２ａと本質的に同じであり、７つの逆変異を含有する。ｈＬＩＶ２２抗体を作製する方法は、米国特許第９，２２８，０２６号にも開示されている。ｈＬＩＶ２２の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、本明細書において配列番号３として提供される。ｈＬＩＶ２２の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、本明細書において配列番号４として提供される。

【0085】

ｈＬＩＶ２２の可変領域と少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、および最も好ましくは少なくとも９８％の同一性（当該技術分野で既知であり、かつ本明細書に記載の方法を使用して計算される）を有する抗体もまた本開示に含まれ、好ましくは、ｈＬＩＶ２２のＣＤＲを含む。

【0086】

様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣの抗ＬＩＶ－１抗体は、ｉ）ｈＬＩＶ２２抗体の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３と、ｉｉ）ｈＬＩＶ２２抗体の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３と、を含む。

【0087】

様々な実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣの抗ＬＩＶ－１抗体は、ｉ）配列番号４に記載される重鎖可変領域と少なくとも８５％同一のアミノ酸配列と、ｉｉ）配列番号３に記載される軽鎖可変領域と少なくとも８５％同一のアミノ酸配列と、を含む。様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣの抗ＬＩＶ－１抗体は、ｉ）配列番号４に記載される重鎖可変領域と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列と、ｉｉ）配列番号３に記載される軽鎖可変領域と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列と、を含む。様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣの抗ＬＩＶ－１抗体は、ｉ）配列番号４に記載される重鎖可変領域と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列と、ｉｉ）配列番号３に記載される軽鎖可変領域と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列と、を含む。様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣの抗ＬＩＶ－１抗体は、ｉ）配列番号４に記載される重鎖可変領域アミノ酸配列と、ｉｉ）配列番号３に記載される軽鎖可変領域アミノ酸配列と、を含む。

【0088】

様々な実施形態では、抗ＬＩＶ－１抗体は、ＬＩＶ－１に結合するために、（ｉ）配列番号４に記載される重鎖可変領域およびｉｉ）配列番号３に記載される軽鎖可変領域を含む抗体と交差競合するか、またはＬＩＶ－１に結合するために、（ｉｉ）配列番号４に記載される重鎖可変領域およびｉｉ）配列番号３に記載される軽鎖可変領域を含む抗体と同じエピトープに結合する。

【0089】

薬物リンカーｖｃＭＭＡＥ（以下に示す；１００６とも呼ばれる）の合成および結合は、米国特許第９，２２８，０２６号および米国特許公開第２００５／０２３８６４９号にさらに記載されている。

【化2】

【0090】

ラジラツズマブベドチンは、３つの成分：（ｉ）ヒトＬＩＶ－１に特異的なヒト化抗体ｈＬＩＶ２２、（ｉｉ）微小管破壊剤ＭＭＡＥ、および（ｉｉｉ）ＭＭＡＥをｈＬＩＶ２２に共有結合させるプロテアーゼ切断可能なリンカーからなる、ＬＩＶ－１に向けられた抗体薬物複合体である。薬物対抗体比または薬物負荷は、ラジラツズマブベドチンの構造では「ｐ」によって表される。

【0091】

様々な実施形態では、ＬＩＶ－１抗体薬物複合体は、ラジラツズマブベドチンである。

【0092】

化学療法剤およびＬＩＶ－１－ＡＤＣとの併用療法
がんは、ＬＩＶ１－ＡＤＣとＰＤ－１アンタゴニストとの組み合わせを使用して治療することができる。ＰＤ－１アンタゴニストの例としては、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ＭＥＤ１０６８０、ＡＭＰ－２２４、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、およびピジリズマブ）ならびに抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、ＭＥＤ１４７３６およびＭＰＤＬ３２８０Ａ）などの抗体が挙げられる。ＷＯ２０１７／１６１００７は、がんを治療するためのＬＩＶ－ＡＤＣと化学療法剤との組み合わせの使用について記載している。

【0093】

ＬＩＶ１－ＡＤＣとの併用療法は、他のチェックポイント阻害剤と一緒に実行することもできると企図される。使用できる追加のチェックポイント阻害剤（免疫チェックポイントを遮断する阻害剤）の例としては、抗ＣＴＬＡ４抗体（例えば、イピリムマブおよびトレメリムマブ）、Ｂ７－ＤＣ－Ｆｃ、ＬＡＧ３およびＴＩＭ３が挙げられる。ＷＯ２０１７／１６１００７は、がんを治療するためのＬＩＶ－ＡＤＣと化学療法剤との組み合わせの使用を記載している。

【0094】

ＰＤ－１に結合するヒトモノクローナル抗体は、米国特許第８，００８，４４９号、同第６，８０８，７１０号、同第７，４８８，８０２号、同第８，１６８，７５７号、同第８，３５４，５０９号、およびＰＣＴ公開第２０１２／１４５４９３号に開示されている。

【0095】

一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。ペムブロリズマブ（「ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）」、ランブロリズマブ、ＭＫ－３４７５）は、ヒト細胞表面受容体ＰＤ－１（プログラム死－１またはプログラム細胞死－１）に向けられたヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体である。ペムブロリズマブは、例えば、ＰＣＴ国際出願公開第２００８／１５６７１２号に記載されており、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．２，ｐａｇｅｓ １６１－１６２（２０１３）に記載されている構造を有している。ペムブロリズマブは、再発した、または難治性黒色腫、および進行したＮＳＣＬＣの治療についてＦＤＡによって承認されている。様々な実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分は、ペムブロリズマブと交差競合する。様々な実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブと同じエピトープに結合する。様々な実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブと同じＣＤＲを有する。

【0096】

本明細書で使用される「ペムブロリズマブバリアント」は、軽鎖ＣＤＲの外側に位置する位置での３、２または１つの保存的アミノ酸置換および重鎖ＣＤＲの外側に位置する６、５、４、３、２または１つの保存的アミノ酸置換を有する（例えば、バリアント位置は、フレームワーク（ＦＲ）領域または定常領域に位置し、任意選択的に重鎖のＣ末端リジン残基が欠失している）以外は、ペムブロリズマブのものと実質的に同一である重鎖および軽鎖配列を含むモノクローナル抗体を指す。言い換えれば、ペムブロリズマブおよびペムブロリズマブバリアントは、同一のＣＤＲ配列を含むが、それらの完全長の軽鎖配列および重鎖配列において、それぞれ３つまたは６つ以下の他の位置に保存的アミノ酸置換を有しているため、互いに異なる。ペムブロリズマブバリアントは、ＰＤ－１への結合親和性、ならびにＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２のそれぞれのＰＤ－１への結合を遮断する能力という点で、ペムブロリズマブと実質的に同じである。

【0097】

表１は、本明細書に開示される方法で使用するための例示的な抗ＰＤ１抗体のアミノ酸配列のリストを提供する。

【表1-1】

【表1-2】

【0098】

表１に記載される上記の抗ＰＤ－１抗体重鎖および軽鎖領域のバリアントも企図され、バリアントは、例えば、表１に開示されるように、親可変領域内のＣＤＲの配列を保持する。様々な実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ｉ）表１に記載される重鎖可変領域と少なくとも８５％、９０％、または９５％同一のアミノ酸配列と、ｉｉ）表１に記載される軽鎖可変領域と少なくとも８５％、９０％、または９５％同一のアミノ酸配列と、を含む。

【0099】

一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。ニボルマブ（「ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）」としても知られ、以前に５Ｃ４、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６、またはＯＮＯ－４５３８と指定されていた）は、ＰＤ－１リガンド（ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２）との相互作用を選択的に防止し、抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方調節を遮断する完全なヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ））ＰＤ－１免疫チェックポイント阻害剤抗体である（米国特許第８，００８，４４９号、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ．２（９）：８４６－５６）。ニボルマブは、参照により本明細書に組み込まれる、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．１，ｐａｇｅｓ ６８－６９（２０１３）に記載されている構造を有している。別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその断片は、ニボルマブと交差競合する。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブと同じエピトープに結合する。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブと同じＣＤＲを有する。

【0100】

本明細書における使用が企図される追加の抗ＰＤ－１抗体としては、ＭＥＤＩ０６８０（米国特許第８６０９０８９号）、ＢＧＢ－Ａ３１７（米国特許公開第２０１５／００７９１０９号）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（ＳＨＲ－１２１０）（ＷＯ２０１５／０８５８４７）、ＲＥＧＮ－２８１０（ＷＯ２０１５／１１２８００）ＰＤＲ００１（ＷＯ２０１５／１１２９００）、ＴＳＲ－０４２（ＡＮＢ０１１）（ＷＯ２０１４／１７９６６４）、およびＳＴＩ－１１１０（ＷＯ２０１４／１９４３０２）が挙げられる。

【0101】

様々な実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分は、キメラ、ヒト化、もしくはヒトモノクローナル抗体、またはその一部分である。様々な実施形態では、抗体は、ヒトまたはヒト化抗体である。ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４アイソタイプを有する抗体が企図される。

【0102】

様々な実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、（ｉ）ヒトＰＤ－１への結合についてニボルマブもしくはペムブロリズマブと交差競合するか、（ｉｉ）ニボルマブもしくはペムブロリズマブと同じエピトープに結合するか、（ｉｉｉ）ニボルマブであるか、または（ｉｖ）ペムブロリズマブである。

【0103】

様々な実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、（ｉ）ヒトＰＤ－１への結合についてニボルマブもしくはペムブロリズマブと交差競合するか、（ｉｉ）ニボルマブもしくはペムブロリズマブと同じエピトープに結合するか、（ｉｉｉ）ニボルマブであるか、（ｉｖ）ペムブロリズマブであるか、または（ｖ）ペムブロリズマブバリアントである。

【0104】

本発明のＬＩＶ１－ＡＤＣ＋ＰＤ－１アンタゴニスト併用療法による治療は、追加の化学療法、放射線、幹細胞治療、治療されている障害に対して有効な外科的な他の治療とさらに組み合わせることができる。本発明の併用療法とともに投与することができる他の薬剤の有用なクラスとしては、例えば、ＨＥＲ２受容体に対する抗体（例えば、トラスツズマブ、ラスツズマブエムタンシン（ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）、抗チューブリン剤（例えば、オーリスタチン）、ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ））を含む、がん性細胞上で発現される他の受容体に対する抗体、またはサシツズマブゴビテカン、ＤＮＡマイナーグルーブ結合剤、ＤＮＡ複製阻害剤、アルキル化剤などの他の抗体薬物複合体（例えば、シス－プラチン、モノ（プラチナ）、ビス（プラチナ）ならびに三核プラチナ錯体およびカルボプラチンなどのプラチナ錯体）、アントラサイクリン、抗生物質、葉酸代謝拮抗薬、代謝抑制剤、化学療法増感剤、デュオカルマイシン、エトポシド、フッ素化ピリミジン、イオノフォア、レキシトロプシン、ニトロソウレア、プラチノール、予備成形化合物、プリン抗体代謝物、ピューロマイシン、放射線増感剤、ステロイド、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、ビンカアルカロイドなどが挙げられる。

【0105】

様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣ＋ＰＤ－１アンタゴニストを用いる治療は、カルボプラチン、ドキソルビシンまたはパクリタキセル、トラスツズマブ、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムスなど）を含むがこれらに限定されない、追加の化学療法剤をさらに含む。カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ）はアルキル化剤である。ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、ＲＵＢＥＸ（登録商標）、ＤＯＸＩＬ（登録商標）、ＭＹＯＣＥＬ（登録商標）、またはＣＡＥＬＹＸ（登録商標））は、抗腫瘍活性を有するアントラサイクリン系抗生物質である。パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）；Ｃｅｌｇｅｎｅ，Ｓｕｍｍｉｔ，ＮＪ）は、微小管の破壊を阻害するタキサンである。

【0106】

ＬＩＶ－１－ＡＤＣおよびＰＤ－１アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－１抗体の組み合わせは、がん細胞の増殖を阻害するレベルで対象に供与することができるが、同時に対象に忍容される。いくつかの実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣとチェックポイント阻害剤との組み合わせは、相乗的または相加的である。いくつかの組み合わせでは、組み合わせの各薬剤は、単独で投与される場合よりも低いレベルで効果的に投与することができる。

【0107】

使用方法
上述のように、本開示の併用療法は、がんを治療するために使用することができる。いくつかのそのようながんは、タンパク質（例えば、例示された抗体のうちの１つを使用するイムノアッセイによって）またはｍＲＮＡレベルのいずれかで測定された検出可能なレベルのＬＩＶ－１を示す。いくつかのそのようながんは、同じタイプの、好ましくは同じ患者からの非がん性組織と比較して、ＬＩＶ－１のレベルの上昇を示す。治療に適したがん細胞上のＬＩＶ－１の例示的なレベルは、細胞当たり５０００～１５０，０００個のＬＩＶ－１分子であるが、より高いまたはより低いレベルを治療することができる。任意選択的に、治療を実施する前に、がんのＬＩＶ－１のレベルが測定される。

【0108】

様々な実施形態では、対象は、ＬＩＶ－１を発現する１つ以上の細胞を含む腫瘍を有する。様々な実施形態では、腫瘍細胞の少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．１％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％がＬＩＶ－１を発現する。

【0109】

ＬＩＶ－１－ＡＤＣについての例示的な投与量は、患者の体重の０．１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、より典型的には、１ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇ、または３ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの方法では、患者は、少なくとも約１．０ｍｇ／ｋｇ、１．２５ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．７５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、毎週１回、または３週間ごとに１回、またはそれ以上で投与される。一実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、１．０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。一実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、１．２５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。一実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、１．５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。一実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、１．７５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。一実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、２．０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。一実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、１．０ｍｇ／ｋｇまたは１．２５ｍｇ／ｋｇの容量で毎週投与される。さらなる実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、０．５ｍｇ／ｋｇ～２．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、毎週または３週間ごとに投与される。さらなる実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、１．０ｍｇ／ｋｇ～１．７５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、毎週または３週間ごとに投与される。さらなる実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、２．０ｍｇ／ｋｇまたは２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、３週間ごとに１回投与される。投与量は、とりわけ、投与の頻度、患者の状態、および前の治療に対する反応（ある場合）、治療が予防的であるかまたは治療的であるか、および障害が急性であるかまたは慢性であるかの要因に依存する。

【0110】

対象がＰＤ－１またはＰＤ－１のリガンド、例えば、ＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２を発現する腫瘍を有することも企図される。当該技術分野で知られているＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、またはＰＤ－Ｌ２のレベルを測定する方法は、腫瘍細胞における分子のレベルを決定するために本明細書で企図される。例えば、ＷＯ２０１７／２１０４７３を参照されたい。

【0111】

様々な実施形態では、腫瘍のＰＤ－Ｌ１発現レベルは、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％である。

【0112】

様々な実施形態では、抗ＰＤ－１抗体の用量は、少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ～少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、または約７．５ｍｇ／ｋｇ～約１２．５ｍｇ／ｋｇで投与され得る。様々な実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、用量に基づいて与えられる。様々な実施形態では、抗ＰＤ－１抗体の用量は、約１００～６００ｍｇ、約４００～５００ｍｇ、約１００～２００ｍｇ、約２００～４００ｍｇ、または約１００～３００ｍｇである。様々な実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、または約６００ｍｇの用量で投与される。

【0113】

様々な実施形態では、抗ＬＩＶ－１－ＡＤＣ＋ＰＤ－１アンタゴニスト療法は、別の化学療法剤を投与することをさらに含む。様々な実施形態では、追加の化学療法剤は、カルボプラチン、ドキソルビシンまたはパクリタキセルである。ＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて、また任意選択的にカルボプラチン、ドキシルビシン、またはパクリタキセルと組み合わせて、ＬＩＶ１－ＡＤＣは０．５ｍｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。組み合わせにおけるＬＩＶ１－ＡＤＣの他の適切な用量範囲は、１ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ、および２ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇである。実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣは、カルボプラチン、ドキソルビシン、またはパクリタキセルなどの化学療法剤と組み合わせて、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．２５ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．７５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、または２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、カルボプラチン、ドキシルビシン、またはパクリタキセルなどの化学療法剤と組み合わせて、０．５ｍｇ／ｋｇ～２．８ｍｇ／ｋｇの用量、または１．０ｍｇ／ｋｇ～１．７５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。ＬＩＶ１－ＡＤＣおよびＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて、カルボプラチンは、１００ｍｇ／ｍ^２～９５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。組み合わせにおけるカルボプラチンの他の適切な用量範囲は、２００ｍｇ／ｍ^２～７５０ｍｇ／ｍ^２、および３００ｍｇ／ｍ^２～６００ｍｇ／ｍ^２である。実施形態では、カルボプラチンは、ＬＩＶ１－ＡＤＣおよびＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて、３００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。別の実施形態では、カルボプラチンは、ＬＩＶ－１－ＡＤＣおよびＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて、ＡＵＣ６ ＩＶの用量で投与される。

【0114】

ＬＩＶ－１－ＡＤＣおよびＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて、ドキソルビシンは、３０ｍｇ／ｍ^２～９０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。組み合わせにおけるドキソルビシンの他の適切な用量範囲は、４０ｍｇ／ｍ^２～８０ｍｇ／ｍ^２、および６０ｍｇ／ｍ^２～７５ｍｇ／ｍ^２である。実施形態では、ドキソルビシンは、ＬＩＶ１－ＡＤＣおよびＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて、６０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。ＬＩＶ１－ＡＤＣおよびＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて、パクリタキセルは、５０ｍｇ／ｍ^２～３００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。組み合わせにおけるパクリタキセルの他の適切な用量範囲は、１００ｍｇ／ｍ^２～２６０ｍｇ／ｍ^２、および１３５ｍｇ／ｍ^２～１７５ｍｇ／ｍ^２である。実施形態では、パクリタキセルは、ＬＩＶ１－ＡＤＣおよびＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて、１７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。別の実施形態では、パクリタキセルは、ＬＩＶ１－ＡＤＣおよびＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて、８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。

【0115】

ＬＩＶ－１発現に関連し、ＬＩＶ－１－ＡＤＣまたは本開示の併用療法による治療に適しているがんの例には、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、膵臓がん、子宮頸部がん、肝臓がん、胃がん、腎臓がん、および扁平上皮細胞がん（例えば、膀胱がん、頭頸部がん、および肺がん）、皮膚がん、例えば、黒色腫、小肺細胞がんまたは肺カルチノイド、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）－扁平または非扁平上皮、食道胃接合部（ＧＥＪ）腺がん、食道扁平上皮がん、および頭頸部扁平上皮がんが挙げられる。この治療は、これらの種類の原発性または転移性腫瘍を有する患者に適用することができる。この治療は、従来の治療（例えば、乳がんの場合：ホルモン、タモキシフェン、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））に不応性である患者、またはそのような治療に応答した後に再発した患者にも適用することができる。この方法は、トリプルネガティブ乳がんにも使用できる。トリプルネガティブ乳がんは、検出可能なエストロゲンおよびプロゲステロン受容体を欠き、実施例に記載されているように、これらの受容体のいずれかに対する抗体で染色した場合にＨＥＲ２／ｎｅｕの過剰発現を欠くがんについての専門用語である。この方法は、トリプルポジティブ乳がん、ホルモン受容体陽性乳がん、およびＨＥＲ２陽性乳がんにも使用することができる。染色は、無関係な対照抗体、および実験誤差内で対照のものと同じまたは類似の染色バックグラウンドレベルから示された発現の欠如と比較して実施することができる。同様に、過剰発現の欠如は、好ましくは同じ患者から得られた非がん性乳房組織の実験誤差内で同じまたは同様のレベルで染色することによって示される。代替的または追加的に、トリプルネガティブ乳がんは、これらの受容体と相互作用するホルモンに対する応答性の欠如、攻撃的な挙動、および明確な転移パターンを特徴とする。

【0116】

いくつかの実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣおよびＰＤ－１アンタゴニストは、組み合わせが、患者におけるＬＩＶ－１関連がんの治療において相乗効果または相加効果を提供するような方法で投与される。投与は、投与が所望の治療効果を提供するという条件で、任意の適切な手段によることができる。好ましい実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣおよびＰＤ－１アンタゴニストは、同じ療法サイクルの間に、例えば、１サイクルの療法の間に、例えば、３週間または４週間の期間投与される。

【0117】

ＬＩＶ－１－ＡＤＣおよびＰＤ－１アンタゴニストの投与は、非経口、静脈内、経口、皮下、動脈内、頭蓋内、髄腔内、腹腔内、局所、鼻腔内または筋肉内で行うことができる。様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、腹腔内注射によって投与される。別の実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、静脈内注射によって投与される。ＰＤ－１アンタゴニスト、例えば、ペムブロリズマブなどの抗ＰＤ－１抗体は、静脈内または皮下で投与されることが企図される。投与は、腫瘍に直接局在化させることもできる。静脈内または皮下投与による体循環への投与が好ましい。静脈内投与は、例えば、３０～９０分などの期間にわたる注入によるか、または単回ボーラス注射によることができる。

【0118】

投与の頻度は、毎週、隔週、３週間ごと、毎月、四半期ごと、または患者の状態の変化もしくは治療中のがんの進行に応じて不規則な間隔で行うことができる。実施形態では、組み合わせの一方または両方の薬剤は、３週間ごとに１回投与される。別の実施形態では、組み合わせの一方または両方の薬剤は、４週間ごとに１回投与される。皮下投与の場合には、例示的な投与頻度は毎日から毎月であるが、多かれ少なかれ頻繁な投薬も可能である。

【0119】

様々な実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣおよびＰＤ－１アンタゴニスト療法は、少なくとも３サイクル、および最大６、８、または１０サイクル、例えば、３～６サイクル、または３～８サイクル、または３、４、５、６、７、８、９もしくは１０サイクルの間投与される。様々な実施形態では、サイクルは３週間のサイクルである。

【0120】

様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣ、例えば、ラジラツズマブベドチン療法は、約３０分間にわたって静脈内注入によって施される。様々な実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、約３０分または約６０分間にわたる静脈内注入によって投与される。

【0121】

様々な実施形態では、本開示は、有効量の、ラジラツズマブベドチン（Ａ）および抗ＰＤ－１抗体を含む組成物を投与することを含む、以前に細胞傷害性療法を受けたことがない切除不能な局所進行性または転移性（ＬＡ／Ｍ）トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）を有する対象を治療する方法を提供し、ラジラツズマブベドチンは、２．０または２．５ｍｇ／ｋｇで投与され、抗ＰＤ－１抗体は１００～３００ｍｇ／用量で投与され、任意選択的に、ラジラツズマブベドチンは、抗ＰＤ－１療法の３０分または１時間以内に投与される。様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、３週間ごとに１回投与される。様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、毎週１回投与される。様々な実施形態では、抗ＰＤ－１療法は、３週間ごとに１回施される。

【0122】

様々な実施形態では、本開示は、有効量の、ラジラツズマブベドチン（Ａ）および抗ＰＤ－１抗体を含む組成物を投与することを含む、以前に細胞傷害性療法を受けたことがない切除不能な局所進行性または転移性（ＬＡ／Ｍ）トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）を有する対象を治療する方法を提供し、ラジラツズマブベドチンは、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．２５ｍｇ／ｋｇ、または１．７５ｍｇ／ｋｇで投与され、抗ＰＤ－１抗体は１００～３００ｍｇ／用量で投与され、任意選択的に、ラジラツズマブベドチンは、抗ＰＤ－１療法の３０分または１時間以内に投与される。様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、毎週１回投与される。様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、３週間ごとに１回投与される。様々な実施形態では、抗ＰＤ－１療法は、３週間ごとに１回施される。

【0123】

様々な実施形態では、ＬＩＶ－１ ＡＤＣは、３週間サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与され、ペムブロリズマブは、各３週間サイクルの１日目に投与される。様々な実施形態では、ＬＩＶ－１－ＡＤＣ中の抗ＬＩＶ－１抗体は、ｈＬＩＶ２２抗体である。

【0124】

様々な実施形態では、ＬＩＶ－１ ＡＤＣは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（扁平上皮および非扁平上皮）、小細胞肺がん、胃腺がん、食道胃接合部（ＧＥＪ）腺がん、食道扁平上皮細胞がん、および頭頸部扁平上皮細胞がんなどの固形腫瘍を有する対象に、１．０、１．２５、１．５、１．７５ｍｇ／ｋｇ、２．０または２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与されることが企図される。任意選択的に、治療は、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体などのＰＤ－１アンタゴニストとともに施される。ＬＩＶ－１－ＡＤＣは、毎週または３週間ごとに投与することができる。

【0125】

本明細書の方法は、対象における腫瘍サイズおよび／もしくは腫瘍量を低減させ、かつ／または対象における転移を低減させることが企図される。

【0126】

様々な実施形態では、本方法は、腫瘍サイズを約１０％、２０％、３０％または以上低減させる。様々な実施形態では、本方法は、腫瘍サイズを約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％低減させる。

【0127】

様々な実施形態では、本方法は、腫瘍が増殖する能力を低減させ、ＲＥＣＩＳＴ（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ Ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ）およびｉｒＲＣ（免疫応答基準）を含む当該技術分野における標準的方法によって定義される不変（ｓｔａｂｌｅ ｄｉｓｅａｓｅ）をもたらす。

【0128】

腫瘍微小環境（ＴＭＥ）、免疫細胞浸潤、サイトカイン産生、およびｍＲＮＡレベルに対するＬＩＶ－１ ＡＤＣまたはＬＩＶ１－ＡＤＣ＋ＰＤ－１アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－１抗体の効果もまた測定される。これらのバイオマーカーは、ＧｅｎｅＳｅｑまたは当技術分野で既知の別の方法を使用するｍＲＮＡ分析、ＥＬＩＳＡ、ＦＡＣＳ分析、および当技術分野において利用可能な他の手順を使用して測定される。

【0129】

腫瘍微小環境の分析としては、腫瘍部位内またはその周辺の免疫細胞、例えば、マクロファージ、単球、樹状細胞（ＤＣ）（従来のＤＣを含む）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、制御性ＣＤ４＋Ｔ細胞、エフェクターメモリーＣＤ４＋Ｔ細胞、制御性ＣＤ８＋Ｔ細胞、および／またはＰＤ－Ｌ１＋細胞の測定を挙げることができる。腫瘍微小環境はまた、コラーゲン（コラーゲンＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＩＸ、およびＸＩ）、ヘパラン硫酸プロテオグリカン、およびフィブロネクチンを含む、治療前後の腫瘍部位もしくはその近くでの細胞外マトリックスタンパク質の変化および／または細胞外リモデリングについて分析される。腫瘍微小環境の分析には、サイトカインおよびケモカインの測定も含まれ得る。

【0130】

腫瘍内の細胞、共刺激分子（ＣＤ８０およびＣＤ８６）、サイトカインおよびケモカイン産生に発現するＭＨＣのレベルもまた、ＬＩＶ－１－ＡＤＣまたはＬＩＶ－１－ＡＤＣおよびＰＤ－１アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－１抗体による治療の前後に測定される。サイトカインとしては、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、ＴＧＦ－β、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３、ＩＬ－３２、およびＩＬ－３３が挙げられる。ケモカインとしては、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１２が挙げられる。

【0131】

治療の前後で差次的に発現される遺伝子も決定され、それらの有効性との相関も決定することができる。例えば、免疫細胞または免疫細胞機能に関連する遺伝子は、例えば、ＳＩＧＬＥＣ１、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＣＤ１６３、ＣＸＣＬ１２、および／またはＡＰＯＥで差次的に発現され得る。様々な実施形態では、免疫活性化遺伝子は、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＯＡおよびＩＬ－１８である。

【0132】

腫瘍関連抗原はまた、本明細書に記載の治療の結果として差次的に発現され得る。

【0133】

製剤
本明細書で企図される抗体または抗体－薬物複合体を投与するために、様々な送達システムを使用することができる。ある特定の実施形態では、抗体－薬物複合体化合物の投与は、静脈内注入による。いくつかの実施形態では、投与は、３０分間、１時間、９０分間、または２時間の静脈内注入による。様々な実施形態では、抗体化合物の投与は、静脈内注入による。様々な実施形態では、投与は、３０分間、１時間、９０分間、または２時間の静脈内注入による。

【0134】

抗体および／または抗体－薬物複合体化合物は、１つ以上の薬学的に適合性のある成分を含む薬学的組成物として投与することができる。例えば、薬学的組成物は、典型的には、１つ以上の薬学的に許容される担体、例えば、水系担体（例えば、無菌の液体）を含む。薬学的組成物が静脈内投与されるとき、水は、より典型的な担体である。

【0135】

組成物はまた、所望の場合、例えば、塩類溶液塩、緩衝液、塩、非イオン性界面活性剤、および／または糖も含有することができる。適切な薬学的担体の例は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ著「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」において説明されている。製剤は、投与様式に相応している。

【0136】

本開示は、例えば、治療有効量の抗体－薬物複合体、緩衝剤、任意選択的に凍結保護物質、任意選択的に増量剤、任意選択的に塩、および任意選択的に界面活性剤を含む、薬学的組成物を提供する。追加の薬剤は、組成物に添加されることができる。単一の薬剤が、複数の機能を担うことができる。例えば、トレハロースなどの糖は、凍結保護物質および増量剤の両方として作用することができる。本開示に従って、任意の好適な薬学的に許容される緩衝剤、界面活性剤、凍結保護物質（ｃｙｒｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、および増量剤を使用することができる。

【0137】

有効成分として本明細書に記載されるＡＤＣまたは抗体を含有する本開示の薬学的組成物は、投与経路に応じて、薬学的に許容される担体または添加剤を含有し得る。かかる担体または添加剤の例としては、水、薬学的に許容される有機溶媒、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、水溶性デキストラン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、エチルセルロース、キサンタンガム、アラビアゴム、カゼイン、ゼラチン、寒天、ジグリセリン、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ワセリン、パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、薬学的に許容される界面活性剤などが挙げられる。使用される添加剤は、適宜、本開示の剤形に応じて、上記またはそれらの組み合わせから選択されるが、それらに限定されない。

【0138】

薬学的組成物の製剤化は、選択される投与経路によって異なる（例えば、溶液、エマルジョン）。投与される抗体またはＡＤＣを含む適切な組成物は、生理学的に許容されるビヒクルまたは担体で調製することができる。溶液またはエマルジョンの場合、好適な担体には、例えば、生理食塩水および緩衝媒質を含む、水溶液もしくはアルコール／水溶液、エマルジョン、または懸濁液が含まれる。非経口ビヒクルには、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液、または不揮発性油が含まれ得る。静脈内ビヒクルには、様々な添加剤、保存剤、または流体、栄養素、もしくは電解質補充薬が含まれ得る。

【0139】

多様な水性担体、例えば、滅菌リン酸緩衝生理食塩水、静菌水、水、緩衝水、０．４％生理食塩水、０．３％グリシンなど、および穏やかな化学修飾などに供した、安定性の増強のための他のタンパク質、例えば、アルブミン、リポタンパク質、グロブリンなどが含まれ得る。

【0140】

抗体の治療用製剤は、所望の純度を有するＡＤＣまたは抗体を任意選択の生理学的に許容される担体、賦形剤または安定剤と混合することによって（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で、保存のために調製される。許容される担体、賦形剤、または安定剤は、用いられる投薬量および濃度でレシピエントに対して無毒であり、これには、リン酸、クエン酸、および他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；保存剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール；メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；およびｍ－クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、およびグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤が含まれる。

【0141】

様々な実施形態では、抗体薬物複合体製剤は、凍結乾燥、または他のタンパク質保存の方法を受けた薬物複合体製剤、ならびに凍結乾燥を受けていない抗体薬物製剤を含む。

【0142】

インビボ投与のために使用される製剤は、滅菌される必要がある。これは、滅菌濾過膜を通した濾過によって容易に達成される。薬学的組成物は、滅菌注射用水溶液、油性懸濁液、分散液、または滅菌注射溶液もしくは分散液の即時調製用の滅菌粉末の形態であり得る。懸濁液は、上述の好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物はまた、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液として、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であり得る。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、それらの好適な混合物、植物油、リンゲル液、ならびに等張性塩化ナトリウム溶液を含有する溶媒または分散媒質であり得る。さらに、溶媒または懸濁化媒質として滅菌不揮発性油が慣習的に用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激の不揮発性油が用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製における用途を見出す。

【0143】

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造のために好適な賦形剤と混合して、活性化合物を含有し得る。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガント；トラガカントゴムおよびアカシアゴムであり、分散剤または湿潤剤は、天然に生じるホスファチド、例えばレシチン、または脂肪酸との酸化アルキレンの縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、または長鎖脂肪族アルコールとの酸化エチレンの縮合物、例えばヘプタデカエチル－エネオキシカテノール、または脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの酸化エチレンの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、または脂肪酸およびヘキシトール無水物との酸化エチレンの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであり得る。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存剤、例えば、エチル、またはｎ－プロピル、ｐ－ヒドロキシベンゾエートを含有し得る。

【0144】

キット
本開示はまた、ＬＩＶ－１発現がんの治療のためのキットを提供する。キットは、（ａ）抗体薬物複合体を含む容器、および任意選択的に、抗ＰＤ－１抗体などのＰＤ－１アンタゴニストのうちの１つ以上、および任意選択的に、追加の化学療法剤を含む容器を含むことができる。このようなキットはさらに、所望の場合、当業者に容易に明らかとなるように、例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体を有する容器、追加の容器などの、様々な従来の薬学的キット構成要素の１つ以上を含むことができる。挿入物またはラベルとして、投与される構成要素の量、投与のガイドライン、および／または構成要素の混合のガイドラインを示す印刷された説明書もまたキットに含めることができる。

【0145】

実施例１
ＬＶ誘発性免疫原性細胞死（ＩＣＤ）は炎症反応を誘発し、腫瘍免疫細胞浸潤を増加させる（Ｓｃｈｍｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１８；３７９（２２）：２１０８－２１）。ＬＶ誘発性ＩＣＤは、強化されたチェックポイント阻害剤活性に有利な微小環境を作り出すと仮定される。ＬＶおよびＰＤ－１アンタゴニストの併用療法が安全で有効であるどうかを判断するために、ＬＶ＋ペムブロリズマブを組み合わせた単群非盲検第１ｂ／２相試験を、切除不能な局所進行性または転移性（ＬＡ／Ｍ）トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）を有する患者で、進行性疾患に対して細胞傷害性療法を受けたことがない患者で実行した。

【0146】

パートＡでは、ＬＶとペムブロリズマブとを組み合わせた場合に安全であり得る用量を決定するために、用量設定試験を実施した。患者に、２．５ｍｇ／ｋｇまたは２．０ｍｇ／ｋｇのＬＶを、２００ｍｇ／ｋｇのペムブロリズマブと組み合わせて、毎週３週間投与した（Ｑ３ｗｋ）。パートＢでは、追加の患者が用量拡大相に登録され、同じ投与レジメンが続いた。

【0147】

以下の基準が満たされた場合、患者は治療された。
－転移性または局所進行性の組織学的に確認されたＴＮＢＣ（２０１４ ＡＳＣＯガイドラインによるＨＥＲ２、ＥＲ、およびＰＲ発現の欠如）であること
－切除不能なＬＡ／Ｍ ＢＣの治療のための以前の細胞傷害性療法がないこと
－以前の抗ＰＤ（Ｌ）１療法がないこと
－最新の治療的（ネオ）アジュバント治療から６ヶ月以上たっていること
－ＲＥＣＩＳＴ第１．１版に準拠する測定可能疾患を有すること
－０または１のＥＣＯＧであること
－ベースラインの臨床検査基準を満たしていること
－バイオマーカー分析用の組織試料を提供できること
－ニューロパチー≦グレード（Ｇｒ）２であること
－適切に治療されたＣＮＳ転移およびコルチコステロイド療法を受けていないこと

【0148】

年齢、性別、およびＥＣＯＧは、他の試験のＴＮＢＣ集団と一般的に一致している。最前線のＴＮＢＣで最近発表されたランダム化試験（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１７；１８（１０）：１３６０－１３７２、Ｙａｒｄｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．２０１８；１９：１７６３－１７７０、Ｂｒｕｆｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３７（Ｓｕｐｐｌ １５）：Ａｂｓｔｒａｃｔ １０１３、Ｃｏｒｔｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ ３０（Ｓｕｐｐｌ ５）：ｖ８５９－６０）と比較して、デノボＭＴＮＢＣに登録された対象は少なかった。対象は、以前に免疫腫瘍学療法を受けた、少なくともグレード２の既存のニューロパチーを有した、活動性のある中枢神経系（ＣＮＳ）の転移を有した、かつ／または過去２年以内に全身治療を必要とする活動性自己免疫疾患を経験した場合は除外された。

【表2】

【0149】

抗体薬物複合体ＬＶを、２．５または２．０ｍｇ／ｋｇ ＩＶで３週間ごとに約３０分間かけて投与した。ペムブロリズマブを、２００ｍｇのＩＶで３週間ごとに約３０分間かけて投与した。予防的Ｇ－ＣＳＦは、１サイクル当たり２００ｍｇ以上のＬＶを受ける場合に必要であった。患者を、ベースラインでの腫瘍生検（パートＡおよびＢ）、Ｃ１Ｄ５発現（パートＡ）、およびＣ１Ｄ１５発現（パートＢ）によって分析した。

【0150】

この試験の主要評価項目には、客観的奏効率（ＯＲＲ）ＲＥＣＩＳＴ第１．１版および安全性が含まれた。副次的評価項目には、奏効期間（ＤＯＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存期間（ＯＳ）、および抗体のＰＫ／ＰＤが含まれた。

【0151】

パートＡでは、２．０ｍｇ／ｋｇのＬＶおよび２００ｍｇペムブロリズマブで用量制限毒性（ＤＬＴ）を経験した対象はおらず（０／７人）、２／１２人の対象は、２．５ｍｇ／ｋｇのＬＶおよび２００ｍｇペムブロリズマブでＤＬＴを経験し、グレード３の大腸炎またはグレード３の下痢のいずれかを示した。

【0152】

有害事象：治療に関連する有害事象は最小限であり、併用療法で新たな安全性シグナルは観察されなかった。ほとんどのＡＥは重症度が低から中程度（グレード１～２）で、吐き気、倦怠感、および脱毛症が含まれた（表３）。最も一般的な重度（グレード３～４）のＡＥは好中球減少症（１４％）であり、最も一般的な重度のＡＥは腹痛（５％）、大腸炎（４％）、および発熱（４％）であった。併用療法におけるペムブロリズマブに起因する最も一般的なＡＥは、斑状丘疹状発疹（９％）、下痢（６％）、大腸炎（４％）、および掻痒症（４％）であり、頻度はペムブロリズマブ単剤療法（ＵＳＰＩ）と同様であった。グレード５の治療関連のＡＥはなかった。

【表3】

【0153】

ＬＶ用量の低減につながる最も一般的なＡＥは、末梢性ニューロパチー（９％）および腹痛（３％）であった。投与中断につながる最も一般的なＡＥは、末梢性ニューロパチー（３％）であった。ＡＥでの中断率は、ＬＶで１４％、ペムブロリズマブで１３％であった（表４）

【表4】

【0154】

結果は、ＬＶ＋ペムブロリズマブがＲＥＣＩＳＴ第１．１版により測定した３５％の確認された客観的奏効率を達成したことを示している。不変は、３２人の対象（４８％）で観察された。試験集団のうち、４人の対象（６％）が確認スキャンを待っている部分奏効（ＰＲ）または完全奏効（ＣＲ）を示し、１０人の対象（１５％）がＰＲの最良の奏効を確認せず（進行性疾患のために８人が治療を中止し、ＡＥのために２人が治療を中止）、および１８人の対象（２７％）がＳＤを有した。疾患の進行は、８人の対象（１２％）が最良効果（ｂｅｓｔ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）として報告され、最良総合効果（ｂｅｓｔ ｏｖｅｒａｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（確認済みおよび未確認）は５６％であった（表５）。

【表5】

【0155】

治療後の腫瘍組織量の分析は、９０％を超える対象が腫瘍の縮小を達成したことを示している（図１）。有効性の評価可能な集団は、ＲＥＣＩＳＴ第１．１版に従って少なくとも１つの評価可能なベースライン後の評価を受けるか、または試験を中断したすべての治療対象を含む（Ｎ＝６９）。有効性の評価可能な集団のうち、５人の対象は試験中断前に評価可能な効果評価を受けていなかった。

【0156】

腫瘍組織量は、治療期間中の腫瘍サイズの変化に基づいて測定した。対象の４５％が、最初の評価で奏効を達成した。最初の奏効までの期間の中央値は１．４ヶ月であり、奏効期間の中央値は４．４ヶ月（最小、最大：１．４＋、８．４＋）であり、追跡期間の中央値は３．７ヶ月であった（図２）。

【0157】

デノボ一次選択（１Ｌ）転移性トリプルネガティブ乳がん（ＭＴＮＢＣ）を有する対象は、試験集団の２２％を占めている。ＯＲＲは、前処置された対象に対してデノボにおいて、それぞれ２６％に対して６９％と高く、デノボ患者の大多数は、５ヶ月から開始して最長１０ヶ月まで持続する腫瘍制御を達成した（図３）。

【0158】

腫瘍に対するＰＤ－Ｌ１のレベルを評価した。３８個の腫瘍試料は、３５％がＰＤ－Ｌ１陽性であり、これらのサンプリングしたものの４０％がＰＤ－Ｌ１陰性である、ＰＤ－Ｌ１ステータス（Ｄａｋｏ ２２Ｃ３）の結果をもたらした。ＰＤ－Ｌ１陽性の頻度は、最近報告されたペムブロリズマブＴＮＢＣ研究と一致している（Ｓｃｈｍｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ ３０（Ｓｕｐｐｌ ５）：ｖ８５３－４）。奏効はＰＤ－Ｌ１ステータス全体で一貫して観察された。予備分析では、ＬＩＶ－１の発現に基づく奏効率に差は見られなかった（表６）。

【表6】

【0159】

結論：ペムブロリズマブと組み合わせたＬＶは、ＭＴＮＢＣにおける安全で忍容性のある一次選択療法である。ＬＶおよびペムブロリズマブの両方は、単剤試験で使用される用量で送達することができる。この組み合わせでは新しい安全信号は観察されず、ＡＥプロファイルは忍容性があり、管理可能であった。

【0160】

併用療法の有効性は有望であり、ＯＲＲが試験集団において３５％であり、デノボＭＴＮＢＣを有する対象で６９％であったことを示している。対象の９０％以上が腫瘍の縮小を達成し、奏効の４５％が最初の効果評価で生じた。少数の対象（１２％）は、最良の効果として疾患の進行を有していた。ただし、デノボＭＴＮＢＣ対象における治療の持続期間は、有望で驚くべきものである。バイオマーカーの評価は、ＰＤ－Ｌ１ステータスに関係なく奏効率が一貫していることが示した。対象は、奏効期間、ＰＦＳおよびＯＳについて追跡され続ける。

【0161】

実施例２
有効性を高め、忍容性プロファイルを改善するために、ペムブロリズマブとともに毎週送達されるＬＶが評価される。切除不能な局所進行性またはｍＴＮＢＣを有する患者に対する一次選択療法としてのペムブロリズマブと組み合わせたＬＶの単群非盲検第１ｂ／２相試験を行い（ＣＴ．ｇｏｖ：ＮＣＴ０３３１０９５７、ＥｕｄｒａＣＴ：２０１７－００２２８９－３５）、１日目、８日目、および１５日目の１．００または１．２５ｍｇ／ｋｇ／週のいずれかのＬＶに加えて各サイクルの１日目のペムブロリズマブ２００ｍｇの安全性および有効性を評価する。約２４人の患者が、ＬＶの毎週のコホートに登録されている。患者は、進行性疾患に対して以前に細胞傷害性または抗ＰＤ（Ｌ）１治療を受けたことがなく、ＲＥＣＩＳＴ第１．１版に従って測定可能な疾患があり、０または１のＥＣＯＧスコアを有している。

【0162】

主な目的は、毎週のＬＶ＋ペムブロリズマブの安全性／忍容性および客観的奏効率を評価することである。二次的な目的には、ＤＯＲ、ＤＣＲ、ＰＦＳ、およびＯＳの評価が含まれる。

【0163】

実施例３
ＬＩＶ－１は、がん細胞の転移を促進するシグナル伝達に関与し（Ｌｕｅ ｅｔ ａｌ，ＰＬＯＳ Ｏｎｅ，６：ｅ２７７２０；２０１１）、臨床的には、転移への進行に関連する腫瘍におけるＬＩＶ－１発現（Ｍａｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ，ＥＪＣ，５：６７５－６７８； １９９４）に関与する。非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（扁平上皮および非扁平上皮）、小細胞肺がん、胃／ＧＥＪ腺がん、食道扁平上皮がん、および頭頸部扁平上皮がんなどの固形腫瘍におけるＬＩＶ－１－ＡＤＣの効果を評価するために、第２相試験が行われる。

【0164】

第２相では、小細胞肺がん、またはＮＳＣＬＣ、扁平上皮または非扁平上皮などの切除不能な局所進行／転移性固形腫瘍を有する国際共同単群試験の対象が、３週間ごとに２．５ｍｇ／ｋｇのＬＩＶ１－ＡＤＣで治療するか、投与試験では、治療の安全性を判断するために様々な用量のＬＩＶ１－ＡＤＣで、例えば、１．０ｍｇ／ｋｇまたは１．２５ｍｇ／ｋｇを毎週投与で治療される。

【0165】

小細胞肺がんの適格な患者は、広範な病期、ＲＥＣＩＳＴ第１．１版に基づく測定可能な疾患、広範な病期に対する以前の１つ以下のラインのプラチナベースの化学療法を示し；適格である場合に以前に抗ＰＤ（Ｌ）１療法を受けており、≦Ｇｒ２のニューロパチーであり、ＮＳＣＬＣ組織型の混合ＳＣＬＣ／神経内分泌の患者は適格ではない。

【0166】

ＮＳＣＬＣ、例えば、扁平上皮または非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する適格な患者は、切除不能な局所進行性または転移性疾患、ＲＥＣＩＳＴ第１．１版に基づく測定可能な疾患、進行性疾患に対する以前の１つ以下のラインのプラチナベースの化学療法、進行性疾患の化学療法中または化学療法後の進行、または治癒を目的とした化学療法の最終投与から６ヶ月以内、除外された実行可能な変異のための治療を受けていること、禁忌でない限り以前に抗ＰＤ（Ｌ）１療法を受けていること、およびＧｒ２以下のニューロパチーを示す。

【0167】

主要評価項目には、客観的応答率（ＯＲＲ）が含まれるが、副次的評価項目には安全性、ＤｏＲ、ＰＦＳ、およびＯＳが含まれる。バイオマーカーは、ＬＩＶ１－ＡＤＣによる治療の結果としての変化についても評価される。

【0168】

実施例４
腫瘍における細胞活性および遺伝子発現に対するＬＩＶ１－ＡＤＣと抗ＰＤ－１抗体とによる治療の効果を決定するために、相関バイオマーカー試験を実施し、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）患者の腫瘍微小環境（ＴＭＥ）を調節するＬＩＶ－１－ＡＤＣ（ＬＶ）の能力を評価した。

【0169】

局所進行性または転移性ＴＮＢＣの患者を、ＬＶＡ－００１（ＬＶ単剤療法、２～２．５ｍｇ／ｋｇ、３週間ごと［ｑ３ｗ］）およびＬＶＡ－００２［ＬＶ＋ペムブロリズマブ（抗ＰＤ－１）２００ｍｇ、ｑ３ｗ］に登録した。腫瘍生検を、ベースライン時および最初の治療投与後（ＬＶＡ－００１ではサイクル１の５日目（Ｃ１Ｄ５）、ＬＶＡ－００２ではＣ１Ｄ５またはＣ１Ｄ１５）に採取した。ＲＮＡ抽出およびＲＮＡｓｅｑを、治療前後の遺伝子発現を調べるために実施した。ＤＥＳｅｑ２パッケージを使用して差次的遺伝子発現を評価した（Ｌｏｖｅ ｅｔ ａｌ．，（２０１４）Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１５：５５０）。遺伝子オントロジー（ＧＯ）分析は、フィッシャーの直接確率検定を「重み」スコアリングアルゴリズムと組み合わせて使用する、ＴｏｐＧＯ Ｒパッケージ（Ａｌｅｘａ Ａ，Ｒａｈｎｅｎｆｕｈｒｅｒ Ｊ（２０２０）．ｔｏｐＧＯ： Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｆｏｒ Ｇｅｎｅ Ｏｎｔｏｌｏｇｙ．Ｒ ｐａｃｋａｇｅ ｖｅｒｓｉｏｎ ２．４０．０）を使用して実行し、大幅に濃縮された生物学的プロセスノードを評価した。潜在的な細胞型濃縮のスコアリングは、Ｒで実装されたｘＣｅｌｌメソッド（Ａｒａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２０１７）１８：２２０）を使用して行った。特に明記しない限り、個々の遺伝子発現比較の偽発見率（ＦＤＲ）は、Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ－Ｈｏｃｈｂｅｒｇ法およびＤＥＳｅｑ ｐ値によって計算した。免疫組織化学（ＩＨＣ）評価を実施して、対象のＣＤ８、ＣＤ６８、およびＰＤ－Ｌ１（２２Ｃ３）のレベルを測定した。複合陽性スコア（ＣＰＳ）を、ＡｇｉｌｅｎｔのＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘ解釈マニュアルに従ってスコアリングした。

【0170】

ＲＮＡｓｅｑ（Ｎ＝５９）については、ＬＶＡ－００１（ＬＶ単剤療法）からのベースラインおよび治療中（Ｃ１Ｄ５）の生検のペアを使用した。差次的発現を、ペアのベースライン－Ｃ１Ｄ５ ＲＮＡｓｅｑプロファイルを比較することによって評価した。差次的に発現された遺伝子（図４）を、倍率変化および有意性のカットオフ（絶対倍率変化＞２、調整されたｐ値／ＦＤＲ＜０．０１）を使用して特定した。５９個の上方調節された遺伝子を、Ｃ１Ｄ５で特定し、１５個の下方調節された遺伝子を、Ｃ１Ｄ５で特定した。差次的に発現された遺伝子の上位のいくつか（ＳＩＧＬＥＣ１、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＣＤ１６３）は、マクロファージ機能に関連している。ＦＤＲ＜１ｅ－７で差次的に発現された遺伝子は、図４にラベルで示され、ＳＩＧＬＥＣ１、ＣＤ１６３、およびＭＳ４Ａ４Ａ、ならびにＡＰＯＥ、ＣＸＣＬ１２、ＭＲＯ、およびＰＤＫ４などのマクロファージマーカーを含む。

【0171】

解析は、ＬＶ療法がマクロファージ浸潤を増加させ、ＭＨＣ、共刺激分子、およびＰＤ－Ｌ１発現を誘導することを示している。ＩＨＣを実行して、ＬＶＡ－００１患者のベースラインおよびＣ１Ｄ５での腫瘍生検におけるマクロファージ（ＣＤ６８）およびＰＤ－Ｌ１（２２Ｃ３）染色を決定した。図５Ａ～５Ｂは、ＣＤ６８ ＩＨＣの結果（腫瘍間質におけるＣＤ６８に対して陽性の細胞の％）および評価可能な試料を含むすべてのＬＶＡ－００１患者のＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳスコア（ＣＤ６８の場合はＮ＝７９、ＰＤ－Ｌ１の場合はＮ＝７３）を図示しており、治療を受けた患者の腫瘍におけるＣＤ６８およびＰＤ－Ｌ１染色のレベルが高いことを示している。図５Ｃは、ＲＮＡｓｅｑ解析（Ｎ＝５９）によるＭＨＣＩＩ遺伝子（ＨＬＡ－ＤＲＢ１およびＨＬＡ－ＤＱＡ１）および共刺激分子（ＣＤ８０およびＣＤ８６）の誘導を示しており、これらはそれぞれ、治療を受けた対象で増加するようである。ＭＨＣＩ遺伝子、炎症性サイトカインの有意な誘導、および腫瘍炎症スコアの全体的な増加もあった。これらの結果は、ＬＶ単剤療法が乳がん患者のＴＭＥにおいて免疫活性化を誘発したことを実証している。

【0172】

ＴＭＥ乳がん患者の免疫活性化に対するＬＶおよびペムブロリズマブの効果も、ＬＶＡ－００２で評価した。ＲＮＡｓｅｑ（Ｎ＝１６）には、初期データセットのベースラインおよび治療中（Ｃ１Ｄ１５）のペアを使用した。差次的遺伝子発現を、ペアのベースラインＣ１Ｄ１５ ＲＮＡｓｅｑプロファイルを比較することによって評価した（図６）。差次的に発現する遺伝子を、倍率変化および有意性のカットオフ（絶対倍率変化＞２、調整されたｐ値／ＦＤＲ＜０．０１）を使用して特定した。３４２個の上方調節された遺伝子を、Ｃ１Ｄ１５で特定し、１９２個の下方調節された遺伝子を、Ｃ１Ｄ１５で特定した。ＺＥＢ２、Ｌ１ＴＤ１、ＤＮＡＪＣ５Ｂ、ＧＡＢ３、Ｃ１１ｏｒｆ２１、およびＴＲＧＶ３は、１ｅ－７のＦＤＲで上方調節された（図６に、ラベルで示される）。ＩＨＣ分析は、ＬＶＡ－００２患者から収集されたベースライン生検と比較して、ＣＤ３＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ６８＋マクロファージの浸潤の増加、およびＣ１Ｄ５生検におけるＰＤ－Ｌ１染色の増加を示した。

【0173】

免疫組織化学によってＲＮＡレベルと免疫細胞浸潤とを比較することにより、細胞バイオマーカーのさらなる分析を実施した。腫瘍浸潤免疫細胞（マクロファージ、ＤＣ、およびＣＤ８ Ｔ細胞）のＲＮＡレベルならびにＬＶＡ－００１（ＬＶのみ）およびＬＶＡ－００２（ＬＶ＋ペムブロリズマブ）におけるＣＤ２７４（ＰＤ－Ｌ１）遺伝子発現の比較は、ベースラインと比較して、治療を受けた対象のマクロファージとＣＤ８ Ｔ細胞の増加を示している（図７）。ＰＤ－Ｌ１の場合、ＦＤＲは、Ｃ１Ｄ５／Ｃ１Ｄ１５とベースラインとを比較する差次的発現解析から導き出される。ＬＶＡ－００１についてはＮ＝５９であり、ＬＶＡ－００２についてはＮ＝１６である。これは、ＲＮＡ分析によるＬＶ＋ペムブロリズマブ治療対象におけるＤＣおよびＣＤ８Ｔ細胞シグネチャーのより強力な誘導を示している。ＬＶＡ－００１およびＬＶＡ－００２対象における腫瘍浸潤免疫細胞（ＣＤ３＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ６８＋）ならびにＣＤ２７４（ＰＤ－Ｌ１）染色もまたＩＨＣによって実行した。治療中の生検は、ＬＶＡ－００１ではＣ１Ｄ５付近、ＬＶＡ－００２ではＣ１Ｄ５またはＣ１Ｄ１５付近で採取された。図８Ａおよび８Ｂは、Ｃ１Ｄ１５でのＬＶ＋ペムブロリズマブ治療においてＣＤ８ＴＩＬのより強い誘導があることを示している。

【0174】

次いで、遺伝子シグネチャーおよび細胞浸潤の変化を、臨床応答に対する影響について、例えば、部分奏効（ＰＲ）または完全奏効（ＣＲ）を含むレスポンダーとして、および不変（ＳＤ）または進行（ＰＤ）を有する患者を含む非レスポンダーとして特徴付けられた対象において評価した。ＬＶ＋ペムブロリズマブ治療により誘発された腫瘍中のＣＤ４ Ｔ細胞およびＤＣの増加は、臨床応答（ＬＶＡ－００２）と関連している。ＲＮＡｓｅｑデータのｘＣｅｌｌ遺伝子シグネチャー解析は、ＣＤ４ Ｔ細胞（特にエフェクターメモリー（ＥＭ）ＣＤ４ Ｔ細胞）および従来のＤＣ（ｃＤＣ）に関連する遺伝子の誘導が臨床応答に関連することを示した（図９）。完全なモデルでは、ｘＣｅｌｌスコアは、応答、時点、およびこれら２つの機能の相互作用に依存するとみなされていた。より単純なネストされたモデルでは、ｘＣｅｌｌスコアは応答および時点のみに依存しているとみなされていた。したがって、結果として得られた尤度比検定は、時間と応答との間の相互作用の重要性、およびｘＣｅｌｌシグネチャー値との関係を評価した。より重要なｐ値は、ｘＣｅｌｌシグネチャーがレスポンダーと非レスポンダーとの間で時間の経過とともに挙動が異なることを示している。

【0175】

ＭＨＣ遺伝子およびＩＬ－１８の誘導は、治療を受けた対象の臨床応答と関連している（図１０）。これら２つのモデル間で試験される用語は、時点と応答との間の相互作用である。レスポンダーと非レスポンダーとの間で経時的に差次的に調節される（ＦＤＲ＜０．０５）全体で９３個の遺伝子が観察され、ＬＶ＋ペムブロリズマブを受けた療法に応答する腫瘍を有する患者が、より大きなＭＨＣおよび炎症性サイトカインの誘導を有することを示唆している。

【0176】

ＬＶ単剤療法が、マクロファージ浸潤の顕著な誘導、ＭＨＣＩ／ＩＩ、共刺激分子、炎症誘発性サイトカイン／ケモカイン、およびＰＤ－Ｌ１の増加を伴う転移性ＴＮＢＣを有する患者のＴＭＥにおける免疫活性化をもたらすことが、本明細書で実証される。がん患者におけるＬＶ誘発性ＴＭＥの変化は、ＬＶがＩＣＤを誘発するという前臨床の証拠と一致している。上記の結果は、ＬＶ＋ペムブロリズマブの組み合わせが、マクロファージに加えて、適応免疫応答経路の活性化およびＣＤ８ Ｔ細胞の浸潤の増加を伴うＴＭＥにおける強力な免疫活性化をもたらすことを示唆している。予備分析は、Ｔ細胞およびＤＣの浸潤、ならびに免疫活性化遺伝子（ＭＨＣおよびサイトカイン）の誘導が、ＬＶおよびペムブロリズマブの併用療法に照らして臨床反応に関連していることを示した。

【0177】

上記の例示的な例に記載される本開示の多数の調整および変形は、当業者に想起されることが予想される。したがって、特許請求の範囲に見られるそのような制限のみが、本発明に課せられるべきである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5-1】

【図5-2】

【図6】

【図7-1】

【図7-2】

【図8A】

【図8B】

【図9】

【図10】

【配列表】

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【国際調査報告】