特表 2023-506257 新規なインダゾール誘導体及びその用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-02-15

(54)【発明の名称】新規なインダゾール誘導体及びその用途

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20230208BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230208BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20230208BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20230208BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20230208BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20230208BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20230208BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20230208BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20230208BHJP

   A61K 31/4725 20060101ALI20230208BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20230208BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20230208BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20230208BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20230208BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20230208BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20230208BHJP

【ＦＩ】

C07D401/14 CSP

A61P35/00

A61P25/00

A61P1/00

A61K31/4545

C07D401/12

A61K31/454

C07D471/04 104Z

A61K31/4439

A61K31/4725

C07D413/14

A61K31/5377

C07D405/14

C07D409/14

A61K31/506

A61K31/496

C07D471/04 105Z

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022536713

(86)(22)【出願日】2020-12-16

(85)【翻訳文提出日】2022-07-04

(86)【国際出願番号】 KR2020018477

(87)【国際公開番号】W WO2021125802

(87)【国際公開日】2021-06-24

(31)【優先権主張番号】10-2019-0168364

(32)【優先日】2019-12-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．Ｗｉｔｅｐｓｏｌ

２．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】514266091

【氏名又は名称】コリア リサーチ インスティチュート オブ ケミカル テクノロジー

【氏名又は名称原語表記】ＫＯＲＥＡ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ ＯＦ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ

(74)【代理人】

【識別番号】100130111

【弁理士】

【氏名又は名称】新保 斉

(72)【発明者】

【氏名】キム、ピル ホ

(72)【発明者】

【氏名】キム、ソン ファン

【テーマコード（参考）】

4C063

4C065

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063AA03

4C063AA05

4C063BB09

4C063CC22

4C063CC34

4C063CC54

4C063CC75

4C063CC78

4C063CC81

4C063CC82

4C063CC94

4C063DD03

4C063DD06

4C063DD10

4C063DD12

4C063EE01

4C065AA04

4C065BB04

4C065BB05

4C065CC01

4C065DD02

4C065DD03

4C065EE02

4C065HH01

4C065HH03

4C065JJ01

4C065JJ07

4C065KK01

4C065KK08

4C065KK09

4C065LL01

4C065PP09

4C065PP12

4C065PP13

4C065QQ04

4C065QQ05

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC37

4C086BC42

4C086BC50

4C086BC73

4C086CB05

4C086GA02

4C086GA04

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA09

4C086GA12

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA66

(57)【要約】

新規なインダゾール誘導体及びその用途に関し、前記インダゾール誘導体は、ＴＲＩＢ２又はＹＡＰ阻害活性に優れ、癌、嗜眠症及び筋膜炎予防又は治療用薬学組成物に有用に使用可能である。
【選択図】 図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記化学式１：

【化1】

（前記化学式１で、
Ｒ_１は、置換又は非置換されたＣ_４－Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル、Ｎと共に置換又は非置換されたＣ_４－Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換されたＣ_４－Ｃ_１２シクロアルキル、置換又は非置換されたＣ_４－Ｃ_１２ヘテロアリール、置換又は非置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルＣ_４－Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルＣ_４－Ｃ_１２ヘテロアリールからなる群から選ばれる１種以上の置換基であり；

Ｒ_３は、置換又は非置換されたＣ_４－Ｃ_１２アリール、置換又は非置換されたＣ_４－Ｃ_１２ヘテロアリール、置換又は非置換されたＣ_４－Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換されたピリジンを形成可能であり、

で表示される
ことを特徴とする化合物、その光学異性質体、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項2】

Ｒ_３は、置換又は非置換されたＣ_４－Ｃ_１２アリール、置換又は非置換されたＣ_４－Ｃ_１２ヘテロアリール、置換又は非置換されたＣ_４－Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換されたピリジンを形成可能であり、

請求項１に記載の化合物、その光学異性質体、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項3】

下記化学式２：

【化2】

Ｒ_３は、置換又は非置換されたＣ_４－Ｃ_１２アリール、置換又は非置換されたＣ_４－Ｃ_１２ヘテロアリール、置換又は非置換されたＣ_４－Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換されたピリジンを形成可能であり、

Ｒ_４は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、アセチル又はトリハロアセチルからなる群から選ばれる置換基であり；
Ｒ_５は独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルからなる群から選ばれる１種以上の置換基であり；
Ｒ_６は独立に、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシからなる群から選ばれる１種以上の置換基であり；
ｎは、０、１、又は２の整数である）
で表示される
ことを特徴とする化合物、その光学異性質体、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

前記化学式１又は２の化合物は、
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド）ピぺリジン－１－カルボキシレート（化合物１）；
５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（ピぺリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物２）；
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド）ピぺリジン－１－カルボキシレート（化合物３）；
Ｎ－（ピぺリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物４）；
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド）ピぺリジン－１－カルボキシレート（化合物５）；
５－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（ピぺリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物６）；
５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（ピぺリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７）；
５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（ピぺリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（化合物８）；
５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－メチル－Ｎ－（ピぺリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物９）；
１－ベンゾイル－Ｎ－（１－ベンゾイルピぺリジン－４－イル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物１０）；
１－（シクロプロパンカルボニル）－Ｎ－（１－（シクロプロパンカルボニル）ピぺリジン－４－イル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物１１）；
Ｎ－（１－ベンゾイルピぺリジン－４－イル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物１２）；
５－（２－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－（ピぺリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物１３）；
Ｎ－シクロヘキシル－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物１４）；
１－（５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニル）ピぺリジン－４－カルボキサミド（化合物１５）；
５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物１６）；
５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物１７）；
Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物１８）；
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物１９）；
５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物２０）；
（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタノン（化合物２１）；
５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（２－モルフォリノエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物２２）；
（５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン（化合物２３）；
５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物２４）；
５－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物２５）；
５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物２６）；
Ｎ－（ピリジン－４－イル）－５－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物２７）；
５－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物２８）；
５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物２９）；
ｔｅｒｔ－ブチル５－（１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピぺリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（化合物３０）；
ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（化合物３１）；
ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（化合物３２）；
５－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物３３）；
５－（フラン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物３４）；
ｔｅｒｔ－ブチル５－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（化合物３５）；
５－（１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物３６）；
５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物３７）；
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物３８）；
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（化合物３９）；
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物４０）；
５－（５－ホルミルフラン－２－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物４１）；
Ｎ－（ピリジン－４－イル）－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物４２）；
５－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物４３）；
５－（２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物４４）；
５－（６－ホルミルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物４５）；
５－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミドヒドロクロリド（化合物４６）；
５－（５－ホルミルフラン－２－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物４７）；
５－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物４８）；
５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物４９）；
５－（２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物５０）；
５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物５１）；
５－（６－ホルミルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物５２）；
５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－Ｎ－（２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物５３）；
５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－Ｎ－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物５４）；
５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミドヒドロクロリド（化合物５５）；
５－（６－（ピぺリジン－１－イルメチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物５６）；
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－（３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）フラン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物５７）；
Ｎ－（１，１－ジメチル－２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物５８）；
Ｎ－（１，１－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物５９）；
５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物６０）；
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物６１）；
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物６２）；
５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物６３）；
５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物６４）；
５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物６５）；
５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物６６）；
５－（４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物６７）；
５－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物６８）；
５－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）フラン－２－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物６９）；
５－（５－（ピぺリジン－１－イルメチル）フラン－２－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物７０）；
Ｎ－（３，３－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物７１）；
５－（５－（ピぺリジン－１－イルメチル）フラン－２－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミドヒドロクロリド（化合物７２）；及び
５－（１－（ピぺリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミドヒドロクロリド（化合物７３）；からなる群から選ばれる
請求項１ないし３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

請求項１ないし３のいずれかに記載の化学式１又は２で表示される化合物、その光学異性質体、又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む
ことを特徴とする癌、嗜眠症及び筋膜炎予防又は治療用薬学組成物。

【請求項6】

前記癌は、肺癌、肝癌、胃癌、大腸癌、膀胱癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、甲状腺癌、黒色腫、血液癌、結腸癌、非小細胞性肺癌、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、小腸癌、直膓癌、子宮内膜癌、膣癌、精巣癌、食道癌、胆道癌、リンパ線癌、胆嚢癌、内分泌腺癌、副腎癌、リンパ腫、多発性骨髄腫、胸腺腫、中皮腫、腎臓癌、脳癌、中枢神経系腫瘍、脳幹神経膠腫及び脳下垂体腺腫からなる群から選ばれる
請求項５に記載の癌、嗜眠症及び筋膜炎予防又は治療用薬学組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規なインダゾール誘導体及びその用途に関し、より具体的には、ＴＲＩＢ２阻害活性又はＹＡＰ阻害活性を有する新規なインダゾール誘導体及びこれを含む癌、嗜眠症及び筋膜炎予防又は治療用薬学組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

ＴＲＩＢ２（ｔｒｉｂｂｌｅｓ ｐｓｅｕｄｏｋｉｎａｓｅｓ ２）は、分子的結合を手伝うタンパク質の一つで、様々な信号伝達経路と関連している。特に、ＴＲＩＢ２は、種々の癌において癌形成に関連した性質に重要な働きをすると知られており、様々なｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏ実験及び癌患者の組織研究などにより、アンドロゲン独立的前立腺癌、肝癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肺癌、黒色腫、抗癌療法耐性癌の増殖／生存に関与していると報告されたことがある（非特許文献１－８：Ｅｙｅｒｓ，Ｐ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２７（４），２８４－２９８，２０１７；Ｚｈａｎｇ，Ｈ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ．，３１（３），１４７３－１４７９，２０１４；Ｗａｎｇ，Ｐ．Ｙ．ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，５８７（１６），２６７５－２６８１，２０１３；Ｂｉｓｏｆｆｉ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｕｒｏｌ．，１７２（３），１１４５－１１５０，２００４；Ｗａｎｇ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ．，５１（２），２１１－２２５，２０１３；Ｋｅｅｓｈａｎ，Ｋ．ａｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ．，１０（５），４０１－４１１，２００６；Ｋｅｅｓｈａｎ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｌｌｓ Ｍｏｌ Ｄｉｓ．，４０（１），１１９－１２１，２００８；Ｈｉｌｌ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，３６（４），４６９－４７７，２０１５）。

【0003】

ＹＡＰ（Ｙｅｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ １）は、Ｈｉｐｐｏシグナル伝達（Ｈｉｐｐｏ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）を媒介する重要な因子であり、Ｈｉｐｐｏシグナル伝達は、細胞増殖及び組織恒常性に関与し、接触抑制によって細胞の増殖と死滅を制御するものと知られているが、このような調節機序に異常な変化が起きると癌を誘発することが報告されており、癌治療に重要な機序とされている（非特許文献９－１２：ジョン・ヒョウォン等、肉桂の前立腺癌細胞においてＹＡＰ活性抑制による転移阻害効能研究、Ｋｏｒ．Ｊ．Ｈｅｒｂｏｌ．，３４（３），５５－６１，２０１９；Ｓｕｄｏｌ，Ｍ．，Ｙｅｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＹＡＰ６５）ｉｓ ａ ｐｒｏｌｉｎｅｒｉｃｈ ｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ ｔｈａｔ ｂｉｎｄｓ ｔｏ ｔｈｅ ＳＨ３ ｄｏｍａｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｙｅｓ ｐｒｏｔｏ－ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，９（８），２１４５－２１５２，１９９４；Ｐａｎ，Ｄ．，Ｔｈｅ ｈｉｐｐｏ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ，Ｄｅｖ Ｃｅｌｌ．，１９（４），４９１－５０５，２０１０；Ｚｈａｏ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｏｔｈ ＴＥＡＤ－ｂｉｎｄｉｎｇ ａｎｄ ＷＷ ｄｏｍａｉｎｓ ａｒｅ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｇｒｏｗｔｈ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｙｅｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６９（３），１０８９－１０９８，２００９）。

【0004】

特に、ＹＡＰの下流（ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ）効果器（ｅｆｆｅｃｔｏｒ）であるＨｉｐｐｏ腫瘍抑制経路は、ＣＲＥＢ（ｃＡＭＰ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｌｅｍｅｎｔ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）と共に肝癌形成に関連することが知られている（非特許文献１３：Ｗａｎｇ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｕｔｕａｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ＹＡＰ ａｎｄ ＣＲＥＢ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，５８（３），１０１１－１０２０，２０１３）。

【0005】

一方、インダゾール誘導体を有効成分として含む、癌、嗜眠症及び筋膜炎予防又は治療用薬学組成物に関連する従来先行文献として、特許文献１：韓国登録特許第１０－１７９６７８１号には新規なインダゾール誘導体、その製造方法及びこれを有効成分として含有する癌疾患の予防又は治療用薬学的組成物について開示し、特許文献２：韓国登録特許第１０－１９３６８５１号にはタンパク質キナーゼ阻害剤である新規ピラゾロピリジン誘導体又はインダゾール誘導体について開示したことがある。

【0006】

しかしながら、本発明の化学式１及び２のようなインダゾール誘導体、該誘導体のＴＲＩＢ２阻害活性又はＹＡＰ阻害活性、及びこれによる癌、嗜眠症及び筋膜炎の治療可能性を言及した報告はない現状である。

【0007】

そこで、本発明者らは、インダゾール誘導体を研究する過程で、ＴＲＩＢ２阻害活性又はＹＡＰに対する優れた阻害活性を確認し、本発明を完成するに至った。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】韓国登録特許第１０－１７９６７８１号

【特許文献2】韓国登録特許第１０－１９３６８５１号

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Ｅｙｅｒｓ，Ｐ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２７（４），２８４－２９８，２０１７

【非特許文献2】Ｚｈａｎｇ，Ｈ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ．，３１（３），１４７３－１４７９，２０１４

【非特許文献3】Ｗａｎｇ，Ｐ．Ｙ．ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，５８７（１６），２６７５－２６８１，２０１３

【非特許文献4】Ｂｉｓｏｆｆｉ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｕｒｏｌ．，１７２（３），１１４５－１１５０，２００４

【非特許文献5】Ｗａｎｇ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ．，５１（２），２１１－２２５，２０１３

【非特許文献6】Ｋｅｅｓｈａｎ，Ｋ．ａｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ．，１０（５），４０１－４１１，２００６

【非特許文献7】Ｋｅｅｓｈａｎ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｌｌｓ Ｍｏｌ Ｄｉｓ．，４０（１），１１９－１２１，２００８

【非特許文献8】Ｈｉｌｌ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，３６（４），４６９－４７７，２０１５

【非特許文献9】ジョン・ヒョウォン等、肉桂の前立腺癌細胞においてＹＡＰ活性抑制による転移阻害効能研究、Ｋｏｒ．Ｊ．Ｈｅｒｂｏｌ．，３４（３），５５－６１，２０１９

【非特許文献10】Ｓｕｄｏｌ，Ｍ．，Ｙｅｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＹＡＰ６５）ｉｓ ａ ｐｒｏｌｉｎｅｒｉｃｈ ｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ ｔｈａｔ ｂｉｎｄｓ ｔｏ ｔｈｅ ＳＨ３ ｄｏｍａｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｙｅｓ ｐｒｏｔｏ－ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，９（８），２１４５－２１５２，１９９４

【非特許文献11】Ｐａｎ，Ｄ．，Ｔｈｅ ｈｉｐｐｏ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ，Ｄｅｖ Ｃｅｌｌ．，１９（４），４９１－５０５，２０１０

【非特許文献12】Ｚｈａｏ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｏｔｈ ＴＥＡＤ－ｂｉｎｄｉｎｇ ａｎｄ ＷＷ ｄｏｍａｉｎｓ ａｒｅ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｇｒｏｗｔｈ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｙｅｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６９（３），１０８９－１０９８，２００９

【非特許文献13】Ｗａｎｇ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｕｔｕａｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ＹＡＰ ａｎｄ ＣＲＥＢ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，５８（３），１０１１－１０２０，２０１３

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本発明の目的は、新規なインダゾール誘導体及びその用途に関し、より具体的には、ＴＲＩＢ２阻害活性又はＹＡＰ阻害活性を有する新規なインダゾール誘導体及びこれを含む癌、嗜眠症及び筋膜炎予防又は治療用薬学組成物を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明は、下記化学式１で表示される化合物、その光学異性質体、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。

【0012】

【化1】

【0013】

前記化学式１で、

【0014】

Ｒ_１は、置換又は非置換されたＣ_４－Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル、Ｎと共に置換又は非置換されたＣ_４－Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換されたＣ_４－Ｃ_１２シクロアルキル、置換又は非置換されたＣ_４－Ｃ_１２ヘテロアリール、置換又は非置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルＣ_４－Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルＣ_４－Ｃ_１２ヘテロアリールからなる群から選ばれる１種以上の置換基であり；

【0015】

【0016】

【0017】

Ｒ_３は、置換又は非置換されたＣ_４－Ｃ_１２アリール、置換又は非置換されたＣ_４－Ｃ_１２ヘテロアリール、置換又は非置換されたＣ_４－Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換されたピリジンを形成でき、

【0018】

【0019】

本発明は、化学式１で表示される化合物であり、

【0020】

【0021】

【0022】

【0023】

Ｒ_３は、置換又は非置換されたＣ_４－Ｃ_１２アリール、置換又は非置換されたＣ_４－Ｃ_１２ヘテロアリール、置換又は非置換されたＣ_４－Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換されたピリジンを形成でき、

【0024】

【0025】

また、本発明は、下記化学式２で表示される化合物、その光学異性質体、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。

【0026】

下記化学式２で表示される化合物、その光学異性質体、又はその薬学的に許容可能な塩；

【0027】

【化2】

【0028】

前記化学式２で、

【0029】

【0030】

Ｒ_３は、前記置換又は非置換されたＣ_４－Ｃ_１２アリール、置換又は非置換されたＣ_４－Ｃ_１２ヘテロアリール、置換又は非置換されたＣ_４－Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換されたピリジンを形成でき、

【0031】

【0032】

Ｒ_４は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、アセチル又はトリハロアセチルからなる群から選ばれる置換基であり；

【0033】

Ｒ_５は独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルからなる群から選ばれる１種以上の置換基であり；

【0034】

Ｒ_６は独立に、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシからなる群から選ばれる１種以上の置換基であり；

【0035】

ｎは、０、１、又は２の整数である。

【0036】

本発明の前記化学式１又は２の化合物をより具体的に例示すれば、

【0037】

ｔｅｒｔ－ブチル－４－（５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド）ピぺリジン－１－カルボキシレート（化合物１）；

【0038】

５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（ピぺリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物２）；

【0039】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド）ピぺリジン－１－カルボキシレート（化合物３）；

【0040】

Ｎ－（ピぺリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物４）；

【0041】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド）ピぺリジン－１－カルボキシレート（化合物５）；

【0042】

５－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（ピぺリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物６）；

【0043】

５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（ピぺリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物７）；

【0044】

５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（ピぺリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（化合物８）；

【0045】

５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－メチル－Ｎ－（ピぺリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物９）；

【0046】

１－ベンゾイル－Ｎ－（１－ベンゾイルピぺリジン－４－イル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物１０）；

【0047】

１－（シクロプロパンカルボニル）－Ｎ－（１－（シクロプロパンカルボニル）ピぺリジン－４－イル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物１１）；

【0048】

Ｎ－（１－ベンゾイルピぺリジン－４－イル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物１２）；

【0049】

５－（２－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－（ピぺリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物１３）；

【0050】

Ｎ－シクロヘキシル－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物１４）；

【0051】

１－（５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニル）ピぺリジン－４－カルボキサミド（化合物１５）；

【0052】

５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物１６）；

【0053】

５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物１７）；

【0054】

Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物１８）；

【0055】

Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物１９）；

【0056】

５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物２０）；

【0057】

（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタノン（化合物２１）；

【0058】

５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（２－モルフォリノエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物２２）；

【0059】

（５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン（化合物２３）；

【0060】

５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物２４）；

【0061】

５－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物２５）；

【0062】

５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物２６）；

【0063】

Ｎ－（ピリジン－４－イル）－５－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物２７）；

【0064】

５－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物２８）；

【0065】

５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物２９）；

【0066】

ｔｅｒｔ－ブチル５－（１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピぺリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（化合物３０）；

【0067】

ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（化合物３１）；

【0068】

ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（化合物３２）；

【0069】

５－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物３３）；

【0070】

５－（フラン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物３４）；

【0071】

ｔｅｒｔ－ブチル５－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（化合物３５）；

【0072】

５－（１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物３６）；

【0073】

５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物３７）；

【0074】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物３８）；

【0075】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（化合物３９）；

【0076】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物４０）；

【0077】

５－（５－ホルミルフラン－２－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物４１）；

【0078】

Ｎ－（ピリジン－４－イル）－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物４２）；

【0079】

５－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物４３）；

【0080】

５－（２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物４４）；

【0081】

５－（６－ホルミルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物４５）；

【0082】

５－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミドヒドロクロリド（化合物４６）；

【0083】

５－（５－ホルミルフラン－２－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物４７）；

【0084】

５－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物４８）；

【0085】

５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物４９）；

【0086】

５－（２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物５０）；

【0087】

５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物５１）；

【0088】

５－（６－ホルミルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物５２）；

【0089】

５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－Ｎ－（２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物５３）；

【0090】

５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－Ｎ－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物５４）；

【0091】

５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミドヒドロクロリド（化合物５５）；

【0092】

５－（６－（ピぺリジン－１－イルメチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物５６）；

【0093】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－（３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）フラン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物５７）；

【0094】

Ｎ－（１，１－ジメチル－２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物５８）；

【0095】

Ｎ－（１，１－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物５９）；

【0096】

５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物６０）；

【0097】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物６１）；

【0098】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物６２）；

【0099】

５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物６３）；

【0100】

５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物６４）；

【0101】

５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物６５）；

【0102】

５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物６６）；

【0103】

５－（４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物６７）；

【0104】

５－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物６８）；

【0105】

５－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）フラン－２－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物６９）；

【0106】

５－（５－（ピぺリジン－１－イルメチル）フラン－２－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物７０）；

【0107】

Ｎ－（３，３－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物７１）；

【0108】

５－（５－（ピぺリジン－１－イルメチル）フラン－２－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミドヒドロクロリド（化合物７２）；及び

【0109】

５－（１－（ピぺリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミドヒドロクロリド（化合物７３）；からなる群から選ばれる。

【0110】

また、本発明における下記用語は、特に断らない限り、下記意味を有する。定義されていない任意の用語は、当該分野で理解される意味を有する。

【0111】

前記用語“ハロゲン”は、フルオロ（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、ブロム（Ｂｒ）、ヨード（Ｉ）を意味する。

【0112】

前記用語“アルキル”は、単一結合の直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を意味する。例えばメチル、エチル、プロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１－メチルプロピルなどがある。

【0113】

前記用語“シクロアルキル”は、環状の単一結合の飽和炭化水素基を意味する。例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチルなどを挙げることができる。

【0114】

前記用語“ヘテロシクロアルキル”は、Ｎ、Ｏ、又はＳのようなヘテロ原子を一つ以上含む環状の単一結合の飽和炭化水素基のことを指し、環に含まれたヘテロ原子の数及び種類、及び炭素数によって、アジリジニル、ピロリジニル、ピぺリジニル、ピぺラジニル、モルフォリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロイソキノリンなどがある。

【0115】

前記用語“アリール”は、共有パイ電子系を持つ少なくとも一つのリングを有している芳香族置換体を意味し、例えば、フェニル、ベンジルなどがある。

【0116】

前記用語“ヘテロアリール”は、Ｎ、Ｏ、又はＳのようなヘテロ原子を一つ以上含む芳香族環化合物のことを指し、環に含まれたヘテロ原子の数及び種類、及び炭素数によって、ピロリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラニルなどがある。

【0117】

なお、本発明の化合物は、一つ以上の非対称炭素原子を含有でき、ラセミ形態及び光学的な活性形態で存在できる。このような全ての化合物及び部分立体異性質体は、本発明の範囲に含まれる。

【0118】

本発明において、前記薬学的に許容可能な塩とは、好ましい生物学的活性を保有している化学式１又は２の塩又は複合体を意味する。そのような塩の例は、これに限定されないが、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）で形成される酸付加塩、及び酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリ－ガラクツロン酸のような有機酸で形成された塩を含む。前記化合物は、また、当業者に知られた薬学的に許容可能な四級塩として投与されてよいが、特に、クロリド、ブロミド、ヨージド、－Ｏ－アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェート、又はカルボキシレート（例えば、ベンゾエート、スクシネート、アセテート、グリコレート、マレエート（ｍａｌｅａｔｅ）、マレート（ｍａｌａｔｅ）、フマレート、シトレート、タルトレート、アスコルベート、シンナモエート、マンデロエート及びジフェニルアセテート）を含む。本発明の化学式１又は２の化合物は、薬学的に許容可能な塩の他に、通常の方法によって製造可能ないかなる塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグも含むことができる。

【0119】

本発明に係る酸付加塩は、通常の方法で製造でき、例えば、化学式１又は２の誘導体をメタノール、エタノール、アセトン、ジクロロメタン、アセトニトリルなどのような有機溶媒に溶かし、有機酸又は無機酸を加えて生成された沈殿物を濾過、乾燥させて製造するか、或いは溶媒と過量の酸を減圧蒸留後に乾燥させ、有機溶媒下で結晶化させて製造できる。

【0120】

また、塩基を使用して薬学的に許容可能な金属塩を作ることができる。アルカリ金属又はアルカリ土金属塩は、例えば、化合物を過量のアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土金属水酸化物溶液中に溶解し、非溶解化合物塩を濾過し、濾液を蒸発、乾燥させて得る。このとき、金属塩としてはナトリウム、カリウム又はカルシウム塩を製造することが剤薬上に適する。また、これに対応する塩は、アルカリ金属又はアルカリ土金属塩を適当な銀塩（例えば、硝酸銀）と反応させて得る。

【0121】

さらに他の面において、本発明は、前記化学式１又は２で表示される化合物を有効成分として含む、癌、嗜眠症及び筋膜炎予防又は治療用薬学組成物に関するものであり、前記化学式１又は２で表示される化合物は、ＴＲＩＢ２又はＹＡＰを阻害する活性を有している。

【0122】

また、前記癌は、肺癌、肝癌、胃癌、大腸癌、膀胱癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、甲状腺癌、黒色腫、血液癌、結腸癌、非小細胞性肺癌、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、小腸癌、直膓癌、子宮内膜癌、膣癌、精巣癌、食道癌、胆道癌、リンパ線癌、胆嚢癌、内分泌腺癌、副腎癌、リンパ腫、多発性骨髄腫、胸腺腫、中皮腫、腎臓癌、脳癌、中枢神経系腫瘍、脳幹神経膠腫及び脳下垂体腺腫からなる群から選ばれてよいが、特にこれに制限されるものではない。

【0123】

本発明に係る薬学組成物は、一般に使用される薬学的に許容可能な担体と一緒に適合な形態で剤形化されてよい。“薬学的に許容可能”とは、生理学的に許容され、ヒトに投与される時に、通常、胃腸障害、目眩などのようなアレルギー反応又はその類似な反応を起こさない組成物をいう。また、前記組成物はそれぞれ、通常の方法により、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアゾールなどの経口型剤形、外用剤、坐剤及び滅菌注射溶液の形態で剤形化して使用されてよい。

【0124】

前記組成物に含まれてよい担体、賦形剤及び希釈剤としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アラビアガム、アルジネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、水、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱物油を挙げることができるが、これに限定されるものではない。製剤化する場合には、通常使用する充填剤、安定化剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤又は賦形剤を用いて調製される。経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、このような固形製剤は、本発明の化合物に少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、微結晶セルロース、スクロース又はラクトース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースなどを混ぜて調製される。また、単純な賦形剤の他に、ステアリン酸マグネシウム、タルクのような滑沢剤も使用される。経口のための液状製剤には、懸濁剤、耐溶液剤、乳剤、シロップ剤などが該当するが、一般に使用される単純希釈剤である水、流動パラフィンの他にも、様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれてよい。非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁溶剤には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどが使用されてよい。坐剤の基剤には、ウィテップゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、ツイン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロール、ゼラチンなどが使用されてよい。非経口投与用剤形に製剤化するために、前記化学式１又は２のインダゾール誘導体化合物又はその薬学的に許容される塩を滅菌するか、防腐剤、安定化剤、水和剤又は乳化促進剤、滲透圧調節のための塩又は緩衝剤などの補助剤、及びその他治療的に有用な物質と共に水に混合して溶液又は懸濁液として製造し、これをアンプル又はバイアル単位投与型にすることができる。

【0125】

本発明に開示の化学式１又は２の化合物を有効成分として含む薬学組成物は、ネズミ、家畜、ヒトなどの哺乳動物に様々な経路で投与されてよい。投与の全ての方式は予想可能であるが、例えば、経口、直腸又は静脈、筋肉、皮下、子宮内硬膜又は脳血管内注射によって投与されてよい。投与量は、治療する対象の年齢、性別、体重、治療する特定疾患又は病理状態、疾患又は病理状態の深刻度、投与時間、投与経路、薬物の吸収、分布及び排泄率、併用される他の薬物の種類及び処方者の判断などによって異なってよい。このような因子に基づく投与量決定は当業者レベルで行われ、一般に、投与量は０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～およそ２０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。より好ましい投与量は、１ｍｇ／ｋｇ／日～５００ｍｇ／ｋｇ／日である。投与は、１日に１回投与してもよく、数回に分けて投与してもよい。前記投与量はいかなる面においても本発明の範囲を限定するものではない。

【0126】

また、本発明の前記薬学組成物は、癌、嗜眠症及び筋膜塩の予防又は治療のために単独で、又は手術、ホルモン治療、化学治療及び生物学的反応調節剤を使用する方法と併せて使用することができる。

【発明の効果】

【0127】

本発明は、新規なインダゾール誘導体及びその用途に関し、前記インダゾール誘導体は、ＴＲＩＢ２又はＹＡＰ阻害活性に優れ、癌、嗜眠症及び筋膜炎予防又は治療用薬学組成物に有用に使用可能である。

【図面の簡単な説明】

【0128】

【図1】本発明の化合物１７番が、肝癌細胞株（ＨｅｐＧ２）において濃度依存的にＴＲＩＢ２とＹＡＰタンパク質のリン酸化が減り、卵巣癌であるＡ２７８０においてもｐ－ＹＡＰの確認からＹＡＰ阻害活性を有することを確認した図である。

【発明を実施するための形態】

【0129】

以下、本発明の好ましい実施例を詳細に説明する。ただし、本発明は、ここで説明される実施例に限定されず、他の形態に具体化されてもよい。むしろ、ここで紹介される内容が徹底且つ完全になり、当業者に本発明の思想を十分に伝達するために提供するものである。

【0130】

＜実施例１．インダゾール誘導体合成及び物理化学的特性確認＞

【0131】

本発明化合物１～７３の合成過程及びその物理化学的特性は、次の通りである。

【0132】

化合物１．ｔｅｒｔ－ブチル－４－（５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド）ピぺリジン－１－カルボキシレート

【0133】

【化3】

【0134】

１）５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸合成

【0135】

ＡｃＯＨ（２５ｍｌ）にインダゾール－３－カルボン酸（５００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を１２０℃で加熱して出発物質を溶解させた。反応混合物を９０℃に冷却し、ブロム（０．３２ｍｌ、６．１６ｍｍｏｌ）を添加した反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、１時間撹拌した。反応混合物に形成された固体を濾過して吸引乾燥させ、白色固体として１５－２４６（５５０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、７４％）を得た。

【0136】

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1.8 Hz, 8.8 Hz, 1H); LC/MS 243.2 [M + H+].

【0137】

２）１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸合成

【0138】

ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶かした１５－２４６（４００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）溶液にＮａＯＨ（１．０Ｍ）（３ｍｌ）を添加後に０℃でＤｉＢｏｃを添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌ水溶液で急冷させ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ×２）で抽出して有機層を飽和塩水溶液で洗浄した。組み合わされた有機層を減圧下で濃縮して粗混合物を得、これを、溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：４）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、１５－２７６（４８０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ，８５％）を白色固体として得た。

【0139】

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.9 Hz, 8.9 Hz, 1H), 1.67 (s, 9H); LC/MS 338.9 [M - H+].

【0140】

３）ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピぺリジン－４－イル）カルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート合成

【0141】

ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かした１５－２７６（４７０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＩＰＥＡ（０．４８ｍｌ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加後にＨＡＴＵ（６２８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピぺリジン－１－カルボキシレート（３０４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質の完全な消失を示した。反応混合物を水でクエンチングさせ、ＥｔＯＡｃ（２×３５ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和塩水溶液で洗浄した。組み合わされた有機層を減圧下で濃縮して粗混合物を得、これを、溶離液としてＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（２：３）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、１８－０８３（５００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、６９％）を白色固体として得た。

【0142】

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.22-4.08 (m, 3H), 2.93 (t, J=13.0 Hz, 2H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.76 (s, 9H), 1.58-1.54 (m, 2H), 1.49 (s, 9H); LC/MS 521.1 [M - H+].

【0143】

４）ｔｅｒｔ－ブチル－４－（５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド）ピぺリジン－１－カルボキシレート合成

【0144】

ジオキサン（２ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（０．５ｍｌ）中の１８－０８３溶液に（２－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（３２．２ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５１．８ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を窒素で１０分間パージした。この撹拌溶液にＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１３．４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波で１２０℃で２０分間照射した。反応完了後に回転蒸発器を用いて溶媒を除去した。粗反応混合物を水１０ｍｌで希釈し、酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗混合物を得、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１（６０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、７１％）を白色固体として得た。

【0145】

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.08 (s, br, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.21 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.94 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.28 (t, J=6.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.23-4.09 (m, 3H), 2.97 (t, J=11.7 Hz, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.48 (s, 9H); LC/MS 438.1 [M - H+].

【0146】

化合物２．５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（ピぺリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0147】

【化4】

【0148】

ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の１８－０８４（４０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）溶液にジオキサン（２．０ｍｌ）中の４．０Ｍ ＨＣｌを０℃で添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質が完全に消えていることを示す。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液（ａｑ）でクエンチングさせ、ＤＣＭ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を飽和塩水溶液で洗浄した。組み合わされた有機層を減圧下で濃縮して粗混合物を得、これを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２（２５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、８１％）を白色固体として得た。

【0149】

1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.22 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.27 - 3.14 (m, 2H), 2.27 (dd, J=14.5, 3.8 Hz, 2H), 2.05 - 1.88 (m, 2H); LC/MS 340.1 [M + H+].

【0150】

化合物３．ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド）ピぺリジン－１－カルボキシレート

【0151】

【化5】

【0152】

ジオキサン（２ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（０．５ｍｌ）中の１８－０８３（１００ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）溶液に、（ピぺリジン－３－イル）ボロン酸（２８．１ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５１．８ｍｇ、０．４７７）ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を窒素で１０分間パージした。この撹拌溶液にＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１３．４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波で１２０℃で２０分間照射した。反応完了後に回転蒸発器を用いて溶媒を除去した。粗反応混合物を水１０ｍｌで希釈し、酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗混合物を得、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３（６０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、７４％）を白色固体として得た。

【0153】

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.06 (s, 1H), 8.97 (dd, J=2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.68 - 8.61 (m, 2H), 8.00 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.41 (ddd, J=8.0, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.34 - 4.02 (m, 3H), 2.99 (t, J=12.5 Hz, 2H), 2.10 (d, J=13.9 Hz, 2H), 1.59 (dd, J=12.0, 4.1 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H); LC/MS 420.1 [M - H+].

【0154】

化合物４．Ｎ－（ピぺリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0155】

【化6】

【0156】

ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の１８－０８５（４０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）溶液にジオキサン（２．０ｍｌ）中の４．０Ｍ ＨＣｌを０℃で添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質が完全に消えていることを示す。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で急冷させ、ＤＣＭ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を飽和塩水溶液で洗浄した。組み合わされた有機層を減圧下で濃縮して粗混合物を得、これを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物４（２５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、８２％）を白色固体として得た。

【0157】

1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.27 (s, 1H), 9.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.23 (dd, J=8.3, 5.7 Hz, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 2H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 2.07 - 1.92 (m, 2H); LC/MS 322.1 [M + H+].

【0158】

化合物５．ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド）ピぺリジン－１－カルボキシレート

【0159】

【化7】

【0160】

ジオキサン（２ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（０．５ｍｌ）中の１８－０８３（１００ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）溶液に、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（３２．０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５１．８ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を窒素で１０分間パージした。この撹拌溶液にＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１３．４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波で１２０℃で２０分間照射した。反応完了後に回転蒸発器を用いて溶媒を除去した。粗反応混合物を水１０ｍｌで希釈し、酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗混合物を得、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物５（７０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、８３％）を白色固体として得た。

【0161】

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.65 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.69 (dt, J=8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.25 (dd, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.31 - 4.05 (m, 3H), 2.98 (t, J=12.6 Hz, 2H), 2.09 (d, J=11.2 Hz, 2H), 1.58 (d, J=11.8 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H); LC/MS 437.1 [M - H+].

【0162】

化合物６．５－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（ピぺリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0163】

【化8】

【0164】

ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の１８－０８６（４０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）溶液にジオキサン（２．０ｍｌ）中の４．０Ｍ ＨＣｌを０℃で添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質が完全に消えていることを示す。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で急冷させ、ＤＣＭ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を飽和塩水溶液で洗浄した。組み合わされた有機層を減圧下で濃縮して粗混合物を得、これを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物６（２６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、８４％）を白色固体として得た。

【0165】

1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 1H), 3.51 (d, J=13.2 Hz, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 2.30 - 2.24 (m, 2H), 2.03 - 1.88 (m, 2H); LC/MS 339.1 [M + H+].

【0166】

化合物７．５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（ピぺリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド

【0167】

【化9】

【0168】

１）５－ブロモ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン合成

【0169】

５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）とトルエン（１０ｍｌ）に溶かした二酸化マンガン（８７３ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却させて濾過し、固体をＤＣＭで洗浄し、濾液と洗浄液を結合して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色固体の１８－０９７（３５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、７０％）として表題化合物を得た。

【0170】

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.26 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J=3.4 Hz, 1H); LC/MS 198.2 [M + H+].

【0171】

２）１－（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２，２－トリクロロエタン－１－オン合成

【0172】

乾式ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の１８－０９７（３５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）溶液に窒素雰囲気下にて０℃でＡｌＣｌ_３（５９０ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、トリクロロアセチルクロリド（３８７ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を滴加し、生成された混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣでモニタリング完了後に、反応を冷水（２０ｍｌ）でクエンチングし、ＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し真空で濃縮して、１８－０９８（４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、６６％）を白色固体として得た。

【0173】

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.46 (s, 1H), 8.94 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.55 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H); LC/MS 341.1 [M + H+].

【0174】

３）５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸合成

【0175】

１８－０９８（４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ水溶液（１５ｍｌ）で処理し、室温で１２時間撹拌した。生成された混合物を、濃い塩酸を０℃で滴加してｐＨを４－６に調整し、生成された沈殿物を濾過し、水とヘキサンで洗浄し、真空乾燥させてカラムクロマトグラフィーで精製し、１８－１０１（２５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、８９％）を白色固体として得た。

【0176】

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 12.42 (s, 1H), 8.42 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H); LC/MS 241.2 [M + H+].

【0177】

４）ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド）ピぺリジン－１－カルボキシレート合成

【0178】

ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かした１８－１０１（１００ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＩＰＥＡ（１０７ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）を添加後にＨＡＴＵ（１８８ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピぺリジン－１－カルボキシレート（９１ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１４時間撹拌させた。ＴＬＣ分析は、出発物質の完全な消失を示した。反応混合物を水でクエンチングさせ、ＥｔＯＡｃ（２×３５ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和塩水溶液で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して粗混合物を得、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：３）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、１８－１０３（１２０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、６８％）を白色固体として得た。

【0179】

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 8.57 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.97-3.92 (m, 3H), 2.87 (s, 2H), 1.82 (d, J=9.7 Hz, 2H), 1.42 (s, 11H); LC/MS 423.2 [M + H+].

【0180】

５）ｔｅｒｔ－ブチル－４－（５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド）－ピぺリジン－１－カルボキシレート合成

【0181】

ジオキサン（２ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（０．５ｍｌ）中の１８－１０３（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）溶液に（２－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（４０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６４ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を窒素で１０分間パージした。この撹拌溶液にＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波で１２０℃で２０分間照射した。反応完了後に回転蒸発器を用いて溶媒を除去した。粗反応混合物を水１０ｍｌで希釈し、酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗混合物を得、これをＨＰＬＣで精製し、１８－１０４（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、２９％）を白色固体として得た。

【0182】

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.99 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.61 (t, J=2.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.07 - 7.94 (m, 1H), 7.89 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 5.92 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.30 - 4.02 (m, 3H), 2.95 (t, J=12.3 Hz, 2H), 2.09 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.48-1.46 (m, 2H); LC/MS 440.2 [M + H+].

【0183】

６）５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（ピぺリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド合成

【0184】

ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の１８－１０４（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）溶液にジオキサン（２．０ｍｌ）中の４．０Ｍ ＨＣｌを０℃で添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質が完全に消えていることを示す。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチングさせ、ＤＣＭ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を飽和塩水溶液で洗浄した。組み合わされた有機層を減圧下で濃縮して粗混合物を得、これを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物７（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、８６％）を白色固体として得た。

【0185】

1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.32 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.36 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.29 (ddd, J=9.6, 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J=6.8, 4.9, 1.7 Hz, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 1H), 3.53 (d, J=13.0 Hz, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 2.26 (d, J=11.8 Hz, 2H), 2.06 - 1.86 (m, 2H); LC/MS 340.1 [M + H+].

【0186】

化合物８．５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（ピぺリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド

【0187】

【化10】

【0188】

１）１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン合成

【0189】

アルゴン下の乾燥フラスコで５－ブロモインドール（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５．０ｍｌ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却させ、トリフルオロ酢酸無水物（０．５ｍｌ、３．８２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、０℃で３時間撹拌した後、水でクエンチングさせた。粗混合物を濾過して固体を得た。この固体を水で２回洗浄し、酢酸エチルに溶解させた。有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液及び塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。所望の生成物は、白色固体として１８－１０６（６００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、８０％）を得た。

【0190】

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.09 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.8 Hz, 1H); LC/MS 293.2 [M + H+].

【0191】

２）５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸合成

【0192】

１８－１０６（６００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を２０％ ＮａＯＨ水溶液（１５ｍｌ）で処理し、９０℃で２時間加熱した。生成された混合物を、濃塩酸（ｃｏｎ．ＨＣｌ）を０℃で滴加してｐＨを４～６に調整し、生成された沈殿物を濾過し、水とヘキサンで洗浄後に真空乾燥させてカラムクロマトグラフィーで精製し、薄い黄色の固体である１８－１０７（４２０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、８５％））を得た。

【0193】

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 12.01 (s, 1H), 8.13 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H); LC/MS 240.2 [M + H+].

【0194】

３）１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸合成

【0195】

ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶かした１８－１０７（４００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）溶液にＮａＯＨ（１．０Ｍ）（５ｍｌ）を添加した後、０℃で（Ｂｏｃ）_２Ｏ（４００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌ溶液（水性）で急冷させ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を飽和塩水溶液で洗浄した。組み合わされた有機層を減圧下で濃縮して粗混合物を得、これを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：４）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、１８－１０８（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、８８％）を白色固体として得た。

【0196】

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.20 (d, J=1.9 Hz, 2H), 8.05 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8.9, 2.0 Hz, 1H), 1.65 (s, 9H); LC/MS 338.9 [M - H+].

【0197】

４）ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピぺリジン－４－イル）カルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート合成

【0198】

ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かした１８－１０８（２００ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＩＰＥＡ（１５１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した後、ＨＡＴＵ（２６７ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピぺリジン－１－カルボキシレート（１２９ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１４時間撹拌させた。ＴＬＣ分析は、出発物質の完全な消失を示した。反応混合物を水でクエンチングさせ、ＥｔＯＡｃ（２×３５ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和塩水溶液で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して粗混合物を得、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：３）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、１８－１０９（２６６ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ、８７％）を白色固体として得た。

【0199】

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.48 (dd, J=8.9, 1.9 Hz, 1H), 5.82 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.33 - 4.03 (m, 3H), 2.94 (t, J=12.5 Hz, 2H), 2.08 (d, J=9.4 Hz, 2H), 1.70 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 1.45-1.41 (m, 2H); LC/MS 520.2 [M - H+].

【0200】

５）ｔｅｒｔ－ブチル－４－（５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド）ピぺリジン－１－カルボキシレート合成

【0201】

ジオキサン（２ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（０．５ｍｌ）中の１８－１０９（１００ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）溶液に、（２－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（３２ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５２ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を窒素で１０分間パージした。この撹拌溶液にＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロウェーブで１１０℃で２０分間照射した。反応完了後に回転蒸発器を用いて溶媒を除去した。粗反応混合物を水１０ｍｌで希釈し、酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗混合物を得、これをＨＰＬＣで精製して、１８－１１１（６０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、７１％）を白色固体として得た。

【0202】

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.19 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.94 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 5.97 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.04 (m, 3H), 2.94 (t, J=12.0 Hz, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.49 (s, 11H); LC/MS 439.2 [M + H+].

【0203】

６）５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（ピぺリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド合成

【0204】

ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の１８－１１１（６０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）溶液にジオキサン（２．０ｍｌ）中の４．０Ｍ ＨＣｌを０℃で添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質が完全に消えていることを示す。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液（ａｑ）で急冷させ、ＤＣＭ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を飽和塩水溶液で洗浄した。組み合わされた有機層を減圧下で濃縮して粗混合物を得、これを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物８（４０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、８６％）を白色固体として得た。

【0205】

1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 8.03 (dd, J=5.6, 4.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.53 (dd, J=12.2, 7.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 2H), 4.16 - 4.03 (m, 1H), 3.39 (d, J=13.0 Hz, 2H), 3.12 - 2.97 (m, 2H), 2.12 (d, J=11.6 Hz, 2H), 1.93 - 1.73 (m, 2H); LC/MS 339.1 [M + H+].

【0206】

化合物９．５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－メチル－Ｎ－（ピぺリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0207】

【化11】

【0208】

１）５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸合成

【0209】

ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の１５－３３０（２５０ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）溶液にジオキサン（２．０ｍｌ）中の４．０Ｍ ＨＣｌを０℃で添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質が完全に消えていることを示す。反応混合物を減圧下で濃縮して１８－１０２（１６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、９０％）を白色固体として得た。

【0210】

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.01 (s, 1H), 13.14 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H); LC/MS 240.2 [M + H+].

【0211】

２）メチル５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキシレート合成

【0212】

２０℃でアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶かした１８－１０２（１６０ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）に炭酸カリウム（４５８ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）とヨード化メチル（０．２ｍｌ、３．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で２０℃で１０時間撹拌した。混合物を真空で濃縮させた。未精製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～５／１）で精製し、１８－１０５－１（１００ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ、５６％）を白色固体として、１８－１０５－２（１００ｍｇ）を白色固体として得た。

【0213】

18-105-1: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J=1.6 Hz, 0.2H), 8.20 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.6 Hz, 0.2H), 7.67 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=9.1, 1.8 Hz, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 4H), 4.07 (s, 3H); LC/MS 270.9 [M + H+].

【0214】

18-105-2: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.06 (s, 3H); LC/MS 270.9 [M + H+].

【0215】

３）５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸合成

【0216】

ＴＨＦ（４ｍｌ）、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（１ｍｌ）に溶かした１８－１０５－１（１００ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）溶液に水酸化リチウム一水和物（３１ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質の完全な消失を示した。次いで、反応混合物を濃縮してＴＨＦ、メタノール及び水を除去し、１８－１１３（８０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、８４％）を白色固体として得た。

【0217】

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 3H); LC/MS 255.2 [M + H+].

【0218】

４）ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド）ピぺリジン－１－カルボキシレート合成

【0219】

１８－１１３（８０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かした懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍｌ、０．６２６ｍｍｏｌ）に続いてＨＡＴＵ（１４２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を１５分間撹拌し、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピぺリジン－１－カルボキシレート（６９ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質の完全な消失を示した。反応混合物を水で急冷させ、ＥｔＯＡｃ（２×３５ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和塩水溶液で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して粗混合物を得、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：３）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、１８－１１５（９０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、６５％）を白色固体として得た。

【0220】

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=9.1, 1.5 Hz, 1H), 6.12 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.44 (s, 3H), 4.27-4.13 (m, 3H), 3.01 - 2.91 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.57 (td, J=12.1, 4.3 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H); LC/MS 435.2 [M - H+].

【0221】

５）ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド）ピぺリジン－１－カルボキシレート合成

【0222】

ジオキサン（２ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（０．５ｍｌ）中の１８－１１５（８０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）溶液に（２－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（３１ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４９ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を窒素で１０分間パージした。この撹拌溶液にＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロウェーブで１１０℃で２０分間照射した。反応完了後に回転蒸発器を用いて溶媒を除去した。粗反応混合物を水１０ｍｌで希釈し、酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗混合物を得、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：３）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、１８－１１９（４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、４８％）を白色固体を得た。

【0223】

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 6.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 3H), 4.30-4.11 (m, 3H), 2.98 (t, J=12.1 Hz, 2H), 2.14 (d, J=9.7 Hz, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.49 (s, 9H); LC/MS 454.2 [M + H+].

【0224】

６）５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－メチル－Ｎ－（ピぺリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド合成

【0225】

ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の１８－１１９（４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）溶液にジオキサン（２．０ｍｌ）中の４．０Ｍ ＨＣｌを０℃で添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質が完全に消えていることを示す。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液（ａｑ）でクエンチングさせ、ＤＣＭ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を飽和塩水溶液で洗浄した。組み合わされた有機層を減圧下で濃縮して粗混合物を得、これを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物９（２８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、９０％）を白色固体として得た。

【0226】

1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.25 - 8.14 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 4.40 (s, 3H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 3.52 (d, J=13.0 Hz, 2H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 2.34 (d, J=11.4 Hz, 2H), 2.06 - 1.87 (m, 2H); LC/MS 354.2 [M + H+].

【0227】

化合物１０．１－ベンゾイル－Ｎ－（１－ベンゾイルピぺリジン－４－イル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0228】

【化12】

【0229】

ＤＣＭ（２．０ｍｌ）に溶かした１８－１３８（１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＩＰＥＡ（７．５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加後に０℃でベンゾインクロリド（４．５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質の完全な消失を示した。反応混合物を水で急冷させ、ＥｔＯＡｃ（２×３５ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和塩水溶液で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して粗混合物を得、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：３）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１０（８．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、５０％）を白色固体として得た。

【0230】

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.11 - 7.98 (m, 3H), 7.91 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.43 (s, 5H), 7.35 (ddd, J=6.8, 4.8, 1.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.81-4.64 (m, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 3.94-3.75 (m, 1H), 3.30-3.01 (m, 2H), 2.26-2.07 (m, 2H), 1.59-1.40 (m, 2H); LC/MS 548.2 [M + H+].

【0231】

化合物１１．１－（シクロプロパンカルボニル）－Ｎ－（１－（シクロプロパンカルボニル）ピぺリジン－４－イル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0232】

【化13】

【0233】

ＤＣＭ（２．０ｍｌ）に溶かした１８－１３８（１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＩＰＥＡ（７．５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加後に０℃でシクロプロピルカルボニルクロリド（３．３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質の完全な消失を示した。反応混合物を水で急冷させ、ＥｔＯＡｃ（２×３５ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和塩水溶液で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して粗混合物を得、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：３）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１１（８．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、４３％）を白色固体として得た。

【0234】

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.00 (ddd, J=9.6, 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.84 (dt, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J=6.8, 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.72-4.57 (m, 1H), 4.42 - 4.24 (m, 2H), 3.41-3.28 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 1H), 2.96-2.79 (m, 1H), 2.25-2.08 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 1H), 1.61-1.54 (m, 2H) 1.46-1.39 (m, 2H), 1.29 - 1.22 (m, 2H), 1.05-0.98 (m, 2H), 0.83-0.78 (m, 2H); LC/MS 476.2 [M + H+].

【0235】

化合物１２．Ｎ－（１－ベンゾイルピぺリジン－４－イル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0236】

【化14】

【0237】

ＴＨＦ（２．０ｍｌ）に溶かした１８－１３８（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＩＰＥＡ（１５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を添加後にＨＡＴＵ（２４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。安息香酸（７．９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質の完全な消失を示した。反応混合物を水でクエンチングさせ、ＥｔＯＡｃ（２×３５ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和塩水溶液で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して粗混合物を得、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：３）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１２（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、４６％）を白色固体として得た。

【0238】

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.25 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.23 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J=9.5, 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.69 (dt, J=8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 5H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.07 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.88 - 4.68 (m, 1H), 4.45 - 4.27 (m, 1H), 4.01 - 3.79 (m, 1H), 3.29 - 3.06 (m, 2H), 2.30 - 2.10 (m, 2H), 1.83 - 1.69 (m, 1H), 1.64 - 1.49 (m, 1H); LC/MS 444.2 [M + H+].

【0239】

化合物１３．５－（２－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－（ピぺリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0240】

【化15】

【0241】

１）ｔｅｒｔ－ブチル－４－（５－（２－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド）ピぺリジン－１－カルボキシレート合成

【0242】

ジオキサン（２ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（０．５ｍｌ）中の１８－１２０（１００ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）溶液に、（２－フルオロピリジン－４－イル）ボロン酸（３２．２ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５１．８ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を窒素で１０分間パージした。この撹拌溶液にＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１３．４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波で１２０℃で２０分間照射した。反応完了後に回転蒸発器を用いて溶媒を除去した。粗反応混合物を水１０ｍｌで希釈し、酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗混合物を得、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、１８－１６０（６０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、７１％）を白色固体として得た。

【0243】

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.57 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.30 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.07 - 2.91 (m, 2H), 2.10 (d, J=14.7 Hz, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H), 1.51 (s, 9H); LC/MS 438.1 [M - H+].

【0244】

２）５－（２－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－（ピぺリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド合成

【0245】

ＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶かした１８－１６０（６０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサン（２．０ｍｌ）に溶かした４．０Ｍ ＨＣｌを０℃で添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質が完全に消えていることを示す。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液（ａｑ）で急冷させ、ＤＣＭ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を飽和塩水溶液で洗浄した。組み合わされた有機層を減圧下で濃縮して粗混合物を得、これを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１３（３９ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、８５％）を白色固体として得た。

【0246】

1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.66 (s, 1H), 8.29 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 1H), 3.52 (d, J=13.0 Hz, 2H), 3.22 (t, J=12.3 Hz, 2H), 2.28 (d, J=13.7 Hz, 2H), 2.05 - 1.88 (m, 2H); LC/MS 340.1 [M + H+].

【0247】

化合物１４．Ｎ－シクロヘキシル－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0248】

【化16】

【0249】

１）ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－３－（シクロヘキシルカルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート合成

【0250】

１８－００６（５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍｌ、０．２９４ｍｍｏｌ）を入れ、ＨＡＴＵ（６７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を入れた。ここにシクロヘキシルアミン（０．０１８ｍｌ、０．１６２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質の完成を示した。反応混合物を水でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和塩水溶液で洗浄した。有機層を真空下で蒸発させて粗生成物を得た。その後、ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ ３：７を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１８－００８（４４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、７１％）を白色固体の形態で得た。

【0251】

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.03-4.00 (m, 1H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.77 (s, 9H), 1.55 - 1.19 (m, 6H).

【0252】

２）Ｎ－シクロヘキシル－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド合成

【0253】

水（０．５ｍｌ）に溶かしたＮａ_２ＣＯ_３（２６ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）混合物を、１８－００８（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２ｍｌ）に溶かした（２－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（１６ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に導入した。窒素で５分間パージした後、反応混合物にＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加し、１１５℃でマイクロ波反応器で３０分間照射した。ＴＬＣ分析及びＬＣ／ＭＳは、出発物質が反応混合物に存在していることを示した。水を反応混合物に添加して酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗混合物を得、これを、ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ ３：７を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物１４（５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１６％）を白色固体として得た。

【0254】

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.21 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 1H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 2.07 (d, J=8.9 Hz, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.48 - 1.28 (m, 6H).

【0255】

化合物１５．１－（５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニル）ピぺリジン－４－カルボキサミド

【0256】

【化17】

【0257】

１）ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－３－（４－カルバモイルピぺリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート合成

【0258】

１８－０１５（１５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶かした溶液にＤＩＰＥＡ（０．１５ｍｌ、０．８７９ｍｍｏｌ）を入れ、ＨＡＴＵ（２０１ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）を入れた。ピぺリジン－４－カルボキサミド（６３ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を入れて室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質の完成を示した。反応混合物を水でクエンチングさせ、ＥｔＯＡｃ（２×４５ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和塩水溶液で洗浄した。有機層を真空下で蒸発させて粗生成物を得た。その後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ １：９を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１８－０２１（１７８ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ、９０％）を白色固体の形態で得た。

【0259】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.51 (d, J=12.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.21 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.95 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.73 (d, J=11.1 Hz, 1H), 1.66 (s, 9H), 1.60 - 1.47 (m, 2H).

【0260】

LC/MS 453.0 [M + H+].

【0261】

２）１－（５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニル）ピぺリジン－４－カルボキサミド合成

【0262】

水（０．５ｍｌ）に溶かしたＮａ_２ＣＯ_３（６０ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）混合物を、１８－０２１（１００ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２ｍｌ）に溶かした（２－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（３７ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の懸濁液に導入した。窒素で５分間パージした後、反応混合物にＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃でマイクロ波反応器で３０分間照射した。ＬＣ／ＭＳ及びＴＬＣ分析は、出発物質の完成を示した。反応混合物に水を添加し、酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗混合物を得、これを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ １：９を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物１５（３０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、３７％）を白色固体として得た。

【0263】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 2H), 7.74 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J=7.0, 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 1.88 -1.73 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (s, 2H).

【0264】

LC/MS 368.1 [M + H+]

【0265】

化合物１６．５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0266】

【化18】

【0267】

１）ｔｅｒｔ－ブチル－５－ブロモ－３－（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート合成

【0268】

１８－０１５（１５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶かした溶液にＤＩＰＥＡ（０．１５ｍｌ、０．８７９ｍｍｏｌ）を入れ、ＨＡＴＵ（２０１ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）を入れた。４－アミノシクロヘキサン－１－オール（５６ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を入れ、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質の完成を示した。反応混合物を水で急冷させ、ＥｔＯＡｃ（２×４５ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和塩水溶液で洗浄した。有機層を真空下で蒸発させて粗生成物を得た。その後、ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ １：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１８－０１８（１１５ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、６０％）を白色固体の形態で得た。

【0269】

1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.74 (dd, J=9.0, 1.9 Hz, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 4H), 1.74 (s, 9H), 1.54 - 1.39 (m, 4H).

【0270】

LC/MS 338.1 [M - 100] +.

【0271】

２）５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド合成

【0272】

水（０．５ｍｌ）に溶かしたＮａ_２ＣＯ_３（４９ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）の混合物を、１８－０１８（１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２ｍｌ）に溶かした（２－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（３９ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に導入した。窒素で５分間パージした後、反応混合物にＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃でマイクロ波反応器で３０分間照射した。ＴＬＣ分析及びＬＣ／ＭＳは、出発物質の完了を示す。反応混合物に水を添加し、酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗混合物を得、これを、ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ １：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物１６（２２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、２７％）を白色固体として得た。

【0273】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.26 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 2H), 7.74 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J=7.0, 4.8, 1.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 1H). 1.85 (t, J=12.9 Hz, 4H), 1.57 - 1.43 (m, 2H), 1.32 - 1.19 (m, 2H).

【0274】

LC/MS 353.1 [M - H+]

【0275】

化合物１７．５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0276】

【化19】

【0277】

１）ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート合成

【0278】

１８－０１５（１５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶かした溶液にＤＩＰＥＡ（０．１５ｍｌ、０．８７９ｍｍｏｌ）を入れ、ＨＡＴＵ（２０１ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）を入れた。ピリジン－４－アミン（４６ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を入れ、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質の完成を示した。反応混合物を水で急冷させ、ＥｔＯＡｃ（２×４５ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和塩水溶液で洗浄した。有機層を真空下で蒸発させて粗生成物を得た。その後、ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ ３：７を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１８－０２０（１２２ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、６１％）を白色固体の形態で得た。

【0279】

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.66 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.59 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 3H), 1.78 (s, 9H).

【0280】

LC/MS 416.1 [M - H +.]

【0281】

２）５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド合成

【0282】

水（０．５ｍｌ）に溶かしたＮａ_２ＣＯ_３（５２ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）混合物を、１８－０２０（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２ｍｌ）に溶かした（２－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（４１ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に導入した。窒素で５分間パージした後、反応混合物にＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃でマイクロ波反応器で３０分間照射した。ＴＬＣ分析及びＬＣ／ＭＳは、出発物質の完了を示す。反応混合物に水を添加し、酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗混合物を得、これを、ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ １：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物１７（１４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１８％）を白色固体として得た。

【0283】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.48 (dd, J=4.9, 1.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H). 8.28 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.25 - 8.18 (m, 1H), 7.94 (dd, J=4.9, 1.5 Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H).

【0284】

LC/MS 334.1 [M + H+]

【0285】

化合物１８．Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0286】

【化20】

【0287】

１）ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－３－（（（１ｓ，４ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート合成

【0288】

１８－０１５（１５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶かした溶液にＤＩＰＥＡ（０．１５ｍｌ、０．８７９ｍｍｏｌ）を入れ、ＨＡＴＵ（２０１ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）を入れた。ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）カルバメート（１０４ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を入れ、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質の完成を示した。反応混合物を水で急冷させ、ＥｔＯＡｃ（２×４５ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和塩水溶液で洗浄した。有機層を真空下で蒸発させて粗生成物を得た。その後、ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ ３：７を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１８－０１６（１８６ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、７９％）を白色固体の形態で得た。

【0289】

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 1H), 3.70 (s, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 4H), 1.75 (s, 9H), 1.73 - 1.66 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).

【0290】

LC/MS 438.0 [M - 100] +.

【0291】

２）ｔｅｒｔ－ブチル－（（１ｓ，４ｓ）－４－（５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド）シクロヘキシル）カルバメート合成

【0292】

水（０．５ｍｌ）に溶かしたＮａ_２ＣＯ_３（４０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の混合物を、１８－０１６（１００ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２ｍｌ）に溶かした（２－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（３１ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に導入した。窒素で５分間パージした後、反応混合物にＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃でマイクロ波反応器で３０分間照射した。ＴＬＣ分析及びＬＣ／ＭＳは、出発物質の完了を示す。反応混合物に水を添加し、酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗混合物を得、これを、ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ １：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１８－０２２（３８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、４５％）を白色固体として得た。

【0293】

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.21 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J=9.6, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.60 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.10 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 4H), 1.80 - 1.63 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).

【0294】

LC/MS 452.1 [M - H+]

【0295】

３）Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド合成

【0296】

ＤＣＭ（１５ｍｌ）中１８－０２２（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサン（２．０ｍｌ）中４．０Ｍ ＨＣｌを０℃で添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質が完全に消えていることを示す。反応混合物を減圧下で濃縮し、化合物１８（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、８５％）を白色固体として得た。

【0297】

1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.22 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.18 - 8.11 (m, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 4H), 1.94 - 1.79 (m, 4H).

【0298】

LC/MS 354.1 [M + H+].

【0299】

化合物１９．Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0300】

【化21】

【0301】

１）ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－３－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート合成

【0302】

１８－０１５（１５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶かした溶液にＤＩＰＥＡ（０．１５ｍｌ、０．８７９ｍｍｏｌ）を入れ、ＨＡＴＵ（２０１ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）を入れた。ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）カルバメート（１０４ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を入れ、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質の完成を示した。反応混合物を水で急冷させ、ＥｔＯＡｃ（２×４５ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和塩水溶液で洗浄した。有機層を真空下で蒸発させて粗生成物を得た。その後、ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ ３：７を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１８－０１７（１７２ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、７３％）を黄色固体として得た。

【0303】

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.02 - 3.91 (m, J=8.1 Hz, 1H), 3.47 (s, 1H), 2.11 (t, J=11.2 Hz, 4H), 1.74 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.36 - 1.23 (m, 4H).

【0304】

LC/MS 438.0 [M - 100] +.

【0305】

２）ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド）シクロヘキシル）カルバメート合成

【0306】

水（０．５ｍｌ）中のＮａ_２ＣＯ_３（４０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の混合物を、１８－０１７（１００ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２ｍｌ）に溶かした（２－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（３１ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に導入した。窒素で５分間パ-ジした後、反応混合物にＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃でマイクロ波反応器で３０分間照射した。ＴＬＣ分析及びＬＣ／ＭＳは、出発物質の完了を示す。反応混合物に水を添加し、酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗混合物を得、これを、ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ １：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１８－０２３（２８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、３３％）を白色固体として得た。

【0307】

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.20 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.59 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.51 (s, 1H), 2.13 (dd, J=28.0, 11.0 Hz, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.44 - 1.29 (m, 4H).

【0308】

LC/MS 452.1 [M - H+]

【0309】

３）Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド合成

【0310】

ＤＣＭ（１５ｍｌ）中１８－０２３（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）溶液にジオキサン（２．０ｍｌ）中４．０Ｍ ＨＣｌを０℃で添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質が完全に消えていることを示す。反応混合物を減圧下で濃縮し、化合物１９（１３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、８５％）を白色固体として得た。

【0311】

1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.22 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.14 (ddd, J=9.7, 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (q, J=8.4 Hz, 2H), 7.46 (ddd, J=7.1, 4.9, 1.7 Hz, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 2.17 (s, 4H), 1.67 - 1.54 (m, 4H).

【0312】

LC/MS 352.1 [M - H+]

【0313】

化合物２０．５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0314】

【化22】

【0315】

１）ｔｅｒｔ－ブチル－５－ブロモ－３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）カルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート合成

【0316】

１８－０１５（１５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶かした溶液にＤＩＰＥＡ（０．１５ｍｌ、０．８７９ｍｍｏｌ）を入れ、ＨＡＴＵ（２０１ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）を入れた。ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を入れ、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質の完成を示した。反応混合物を水で急冷させ、ＥｔＯＡｃ（２×４５ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和塩水溶液で洗浄した。有機層を真空下で蒸発させて粗生成物を得た。その後、ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ ３：７を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１８－０１９（１３６ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、６１％）を白色固体の形態で得た。

【0317】

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.74 - 4.65 (m, 1H), 3.75 (dd, J=11.3, 6.6 Hz, 1H), 3.56 - 3.30 (m, 3H), 2.34 - 2.20 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.75 (s, 9H), 1.48 (s, 9H).

【0318】

LC/MS 410.0 [M - 100] +.

【0319】

２）ｔｅｒｔ－ブチル－３－（５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート合成

【0320】

水（０．５ｍｌ）に溶かしたＮａ_２ＣＯ_３（４２ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の混合物を、１８－０１９（１００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２ｍｌ）に溶かした（２－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（３３ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に導入した。窒素で５分間パージした後、反応混合物にＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を添加した後、１１０℃でマイクロ波反応器で３０分間照射した。ＴＬＣ分析及びＬＣ／ＭＳは、出発物質の完了を示す。反応混合物に水を添加し、酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗混合物を得、これを、ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ １：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１８－０２６（３８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、４５％）を白色固体として得た。

【0321】

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.21 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.79 - 4.68 (m, 1H), 3.84 - 3.69 (m, 1H), 3.62 - 3.35 (m, 4H), 2.05 - 2.97 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).

【0322】

LC/MS 424.1 [M - H+]

【0323】

３）５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド合成

【0324】

ＤＣＭ（１５ｍｌ）中１８－０２６（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）溶液にジオキサン（２．０ｍｌ）中４．０Ｍ ＨＣｌを０℃で添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質が完全に消えていることを示す。反応混合物を減圧下で濃縮し、化合物２０（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、８５％）を白色固体として得た。

【0325】

1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.22 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.18 - 8.11 (m, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 4.77 - 4.70 (m, 1H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 3.52 - 3.39 (m, 2H), 2.54 - 2.43 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H).

【0326】

LC/MS 326.0 [M + H+].

【0327】

化合物２１．（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタノン

【0328】

【化23】

【0329】

１）ｔｅｒｔ－ブチル－５－ブロモ－３－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート合成

【0330】

１８－０１５（１５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶かした溶液にＤＩＰＥＡ（０．１５ｍｌ、０．８７９ｍｍｏｌ）を入れ、ＨＡＴＵ（２０１ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）を入れた。１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（６４ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を入れ、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質の完成を示した。反応混合物を水で急冷させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和塩水溶液で洗浄した。有機層を真空下で蒸発させて粗生成物を得た。その後、ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ ３：７を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１８－０３１（１２６ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、６３％）を白色固体の形態で得た。

【0331】

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 4H), 5.22 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.21 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.06 (t, J=6.1 Hz, 1H), 3.03 (t, J=5.9 Hz, 2H), 1.74 (d, J=5.5 Hz, 9H).

【0332】

LC/MS 357.0 [M - 100] +.

【0333】

２）（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタノン合成

【0334】

水（０．５ｍｌ）に溶かしたＮａ_２ＣＯ_３（４７ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）の混合物を、１８－０３１（１００ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２ｍｌ）に溶かした（２－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（３７ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に導入した。窒素で５分間パージした後、反応混合物にＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃でマイクロ波反応器で３０分間照射した。ＴＬＣ分析及びＬＣ／ＭＳは、出発物質の完了を示す。反応混合物に水を添加し、酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗混合物を得、これを、ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ ３：２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物２１（３１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、３８％）を白色固体として得た。

【0335】

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.37 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.51-7.42 (m, 4H), 5.30 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.04 (m, 2H).

【0336】

LC/MS 373.1 [M + H+]

【0337】

化合物２２．５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（２－モルフォリノエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0338】

【化24】

【0339】

１）ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－３－（（２－モルフォリノエチル）カルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート合成

【0340】

１８－０１５（１５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶かした溶液にＤＩＰＥＡ（０．１５ｍｌ、０．８７９ｍｍｏｌ）を入れ、ＨＡＴＵ（２０１ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）を入れた。２－モルフォリノエタン－１－アミン（６３ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を入れ、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質の完成を示した。反応混合物を水で急冷させ、ＥｔＯＡｃ（２×４５ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和塩水溶液で洗浄した。有機層を真空下で蒸発させて粗生成物を得た。その後、ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ ６：４を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１８－０３２（１２９ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、６５％）を白色固体の形態で得た。

【0341】

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.64 (dd, J=9.0, 1.9 Hz, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 4H), 3.67 - 3.62 (m, 2H), 2.72 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 4H), 1.74 (s, 9H).

【0342】

LC/MS [M - 100] +.

【0343】

２）５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（２－モルフォリノエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド合成

【0344】

水（０．５ｍｌ）に溶かしたＮａ_２ＣＯ_３（４８ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）の混合物を、１８－０３２（１００ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２ｍｌ）に溶かした（２－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（３７ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に導入した。窒素で５分間パージした後、反応混合物にＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃でマイクロ波反応器で３０分間照射した。ＴＬＣ分析及びＬＣ／ＭＳは、出発物質の完了を示す。反応混合物に水を添加し、酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗混合物を得、これを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ １：９を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物２２（４５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、５５％）を白色固体として得た。

【0345】

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.21 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J=9.6, 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 2.69 (t, J=6.1 Hz, 1H)., 2.63 - 2.54 (m, 4H).

【0346】

LC/MS 373.1 [M + H+]

【0347】

化合物２３．（５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン

【0348】

【化25】

【0349】

１）ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－３－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート合成

【0350】

１８－０１５（１５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶かした溶液にＤＩＰＥＡ（０．１５ｍｌ、０．８７９ｍｍｏｌ）を入れ、ＨＡＴＵ（２０１ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）を入れた。１－メチルピペラジン（０．０５３ｍｌ、０．４８４ｍｍｏｌ）を入れ、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質の完成を示した。反応混合物を水で急冷させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和塩水溶液で洗浄した。有機層を真空下で蒸発させて粗生成物を得た。その後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ １：９を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、黄色固体イン１８－０３８（１４４ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、７７％）を得た。

【0351】

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.9, 1.9 Hz, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 2.57 (dt, J=20.5, 5.0 Hz, 4H), 2.37 (s, 2H), 1.72 (s, 9H).

【0352】

LC/MS 425.0 [M +H +].

【0353】

２）（５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン合成

【0354】

水（０．５ｍｌ）に溶かしたＮａ_２ＣＯ_３（５１ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）の混合物を、１８－０３８（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２ｍｌ）に溶かした（２－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（４０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に導入した。窒素で５分間パージした後、反応混合物にＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃でマイクロ波反応器で３０分間照射した。ＴＬＣ分析及びＬＣ／ＭＳは、出発物質の完了を示す。反応混合物に水を添加し、酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗混合物を得、これを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ １：９を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物２３（３５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、４４％）を白色固体として得た。

【0355】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.74 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.72 (s, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.22 (s, 3H).

【0356】

LC/MS 340.1 [M + H+]

【0357】

化合物２４．５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0358】

【化26】

【0359】

１）ｔｅｒｔ－ブチル－５－ブロモ－３－（（２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）カルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート合成

【0360】

１８－０１５（１５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶かした溶液にＤＩＰＥＡ（０．１５ｍｌ、０．８７９ｍｍｏｌ）を入れ、ＨＡＴＵ（２０１ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）を入れた。１－（７－アミノ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（１１８ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を入れて３時間室温で撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質の完成を示した。反応混合物を水で急冷させてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和塩水溶液で洗浄した。有機層を真空下で蒸発させて粗生成物を得た。その後、ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ ３：７を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として１８－０３９（１４９ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、６０％）を得た。

【0361】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=20.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 4.77 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.84 (d, J=5.4 Hz, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 1.71 (s, 9H).

【0362】

LC/MS 566.8 [M - H +].

【0363】

２）５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド合成

【0364】

水（０．５ｍｌ）に溶かしたＮａ_２ＣＯ_３（３８ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）の混合物を、１８－０３９（１００ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２ｍｌ）に溶かした（２－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（３０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に導入した。窒素で５分間パージした後、反応混合物にＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃でマイクロ波反応器で３０分間照射した。ＴＬＣ分析及びＬＣ／ＭＳは、出発物質の完了を示す。反応混合物に水を添加し、酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗混合物を得、これを、ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ １：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物２４（２６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３１％）を白色固体として得た。

【0365】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.27 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 2H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.52 (dt, J=4.4, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.3, 4.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J=6.5 Hz, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 2H).

【0366】

LC/MS 484.0 [M + H+]

【0367】

化合物２５．５－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0368】

【化27】

【0369】

水中のＮａ_２ＣＯ_３（１５．３ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン中の２０－０８３（２０．０ｍｇ、０．０４７９ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒（３．３６ｍｇ、０．００４７９ｍｍｏｌ）及び（３，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸（９．０８ｍｇ、０．０５７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に導入し、５分間窒素でパージした。生成された混合物を１１０℃で２０分間マイクロ波に照射した。粗反応混合物を１０ｍＬ水で希釈し、酢酸エチル３０ｍＬで抽出した。結合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗混合物を得、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５％を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２５（１０．３ｍｇ、０．０３１０ｍｍｏｌ、６５％）を白色固体として得た。

【0370】

¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ14.12 (s,1H), 10.85(s,1H), 8.48(d, J=5.7Hz,2H), 8.45-8.33(m,2H), 7.98-7.90(m,2H), 7.80(s,1H), 7.73-7.67(m,1H), 7.64-7.54(m,2H).

【0371】

化合物２６．５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0372】

【化28】

【0373】

Ｎａ_２ＣＯ_３（２２．９ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の水混合物を、ジオキサン中の２０－０８６（３０．０ｍｇ、０．０７１９ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒（５．０４ｍｇ、０．００７１９ｍｍｏｌ）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１５．４ｍｇ、０．０８６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に導入し、窒素で５分間パージした。生成された混合物を１１０℃で２０分間マイクロ波に照射した。粗反応混合物を水１０ｍＬで希釈し、酢酸エチル３０ｍＬで抽出した。結合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗混合物を得、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０％を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２６（７．９ｍｇ、０．０２６０ｍｍｏｌ、３５％）を白色固体として得た。

【0374】

LC/MS 305.3[M + H] ⁺

【0375】

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.90(s,1H), 12.99(s,1H), 10.93-10.70 (m,1H), 8.52-8.42(m,2H), 8.32-8.22(m,1H), 8.02-7.89(m,3H), 7.86-7.73(m,2H), 7.70-7.58(m,1H).

【0376】

化合物２７．Ｎ－（ピリジン－４－イル）－５－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0377】

【化29】

【0378】

Ｎａ_２ＣＯ_３（２２．９ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の水混合物を、２０－０８６（３０．０ｍｇ、０．０７１９ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒（５．０４ｍｇ、０．００７１９ｍｍｏｌ）及びジオキサン中の１，３，５－トリメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２０．４ｍｇ、０．０８６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に導入し、５分間窒素でパージした。生成された混合物を１１０℃で２０分間マイクロ波に照射した。粗反応混合物を水１０ｍＬで希釈し、酢酸エチル３０ｍＬで抽出した。結合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗混合物を得、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０％を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２７（６．６０ｍｇ、０．０１９１ｍｍｏｌ、２７％）を黄色固体として得た。

【0379】

¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.95(s,1H), 10.78(s,1H), 8.47(d, J=5.5Hz,2H), 8.05(s,1H), 7.94(d, J=6.0Hz,2H), 7.73(d, J=8.6Hz,1H), 7.39(d, J=8.7Hz,1H), 3.74(s,3H), 2.25(s,3H), 2.16(s,3H).

【0380】

化合物２８．５－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0381】

【化30】

【0382】

Ｎａ_２ＣＯ_３（１９．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の水混合物を、２０－０９４（３０．０ｍｇ、０．０７１９ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒（５．０５ｍｇ、０．００７１９ｍｍｏｌ）及びジオキサン中の１－イソプロピル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２０．４ｍｇ、０．０８６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に導入し、５分間窒素でパージした。生成された混合物を１１０℃で２０分間マイクロ波に照射した。粗反応混合物を水１０ｍＬで希釈し、酢酸エチル３０ｍＬで抽出した。結合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗混合物を得、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５％を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２８（６．７０ｍｇ、０．０１９３ｍｍｏｌ、２７％）を白色固体として得た。

【0383】

¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.89(s,1H), 10.76(s,1H), 8.48(d, J=5.9Hz,2H), 8.35(s,1H), 8.31(s,1H), 7.97-7.92(m,2H), 7.90(s,1H), 7.73(d, J=1.6Hz,1H), 7.67(d, J=8.7Hz,1H), 4.59-4.51(m,1H), 1.48(d, J=6.7Hz,6H).

【0384】

化合物２９．５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0385】

【化31】

【0386】

Ｎａ_２ＣＯ_３（２２．９ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の水混合物を、２０－０９７（３０．０ｍｇ、０．０７１９ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒（５．０４ｍｇ、０．００７１９ｍｍｏｌ）及びジオキサン中の１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１８．０ｍｇ、０．０８６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に導入し、５分間窒素でパージした。生成された混合物を１１０℃で２０分間マイクロ波に照射した。粗反応混合物を水１０ｍＬで希釈し、酢酸エチル３０ｍＬで抽出した。結合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗混合物を得、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０％を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２９（８．７０ｍｇ、０．０２７３ｍｍｏｌ、３８％）を黄色固体として得た。

【0387】

¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.89(s,1H), 10.76(s,1H), 8.47(d, J=6.1Hz,2H), 8.32(s,1H), 8.22(s,1H), 7.96-7.91(m,2H), 7.89(d, J=0.9Hz,1H), 7.73-7.65(m,2H), 3.89(s,3H).

【0388】

化合物３０．ｔｅｒｔ－ブチル５－（１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピぺリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート

【0389】

【化32】

【0390】

１）ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピぺリジン－１－カルボキシレート合成

【0391】

Ｎａ_２ＣＯ_３（３１．８ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の水混合物を、２０－０８６（５０．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒（８．４２ｍｇ、０．０１２０ｍｍｏｌ）及びジオキサン中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピぺリジン－１－カルボキシレート（５４．３ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に導入し、１５分間窒素でパージした。生成された混合物を１１０℃で２０分間マイクロ波に照射した。粗反応混合物を水１０ｍＬで希釈し、酢酸エチル３０ｍＬ（２×１５ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗混合物を得、ＭｅＯＨ／ＭＣ ５％を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、２０－０９１（１５ｍｇ ｏｆ ｍｉｘｔｕｒｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を白色固体として得た。

【0392】

＊混合物（所望の生成物及び脱保護された出発物質）を得た。

【0393】

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 14.01(d, J=98.6Hz,1H), 10.80(d, J=34.9Hz,1H), 8.47(d, J=4.7Hz,2H), 8.39-8.34(m,1H), 7.99-7.89(m,3H), 7.86-7.58(m,4H), 4.46-4.32(m,1H), 4.19-3.97(m,2H), 3.10-2.82(m,2H), 2.16-2.00(m,2H), 1.92-1.75(m,2H).

【0394】

２）ｔｅｒｔ－ブチル５－（１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピぺリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート合成

【0395】

ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２０－０９１混合物（１０．０ｍｇ）の溶液にＢｏｃ_２Ｏ（８．９５ｍｇ、０．０４１０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７．１５ｕＬ ０．０５１３ｍｍｏｌ）を０℃で室温から２時間添加した。ＴＬＣ結果から反応完了が見られた後、反応混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、有機層を水で洗浄した。組み合わされた有機層を減圧下で濃縮して未精製混合物を得、これを、溶離液としてＭｅＯＨ／ＭＣ ７％を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３０（５．１ｍｇ、０．００８７ｍｍｏｌ、８４％）を白色固体として得た。

【0396】

＊以前のＮＭＲデータによれば、製品収率は、出発物質との１：１混合物であると見なされる。

【0397】

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.04(s,1H), 8.53(d, J=5.4Hz,2H), 8.45(s,1H), 8.36(d,1H), 8.11(d, J=8.8,0.8Hz,1H), 8.00-7.95(m,2H), 7.91(d,2H), 4.51-4.30(m,1H), 4.07(d, J=12.5Hz,2H), 3.04-2.81(m,2H), 2.14-2.02(m,2H), 1.91-1.78(m,2H), 1.72(s,9H), 1.43(s,9H).

【0398】

化合物３１．ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート

【0399】

【化33】

【0400】

１）ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート合成

【0401】

Ｎａ_２ＣＯ_３（３１．８ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の水混合物を、２０－０８６（５０．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒（８．４２ｍｇ、０．０１２０ｍｍｏｌ）及びジオキサン中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４０．９ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に導入し、１５分間窒素でパージした。生成された混合物を１１０℃で２０分間マイクロ波に照射した。粗反応混合物を水１０ｍＬで希釈し、酢酸エチル３０ｍＬ（２×１５ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗混合物を得、ＭｅＯＨ／ＭＣ ５％を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、２０－１０４（１０ｍｇ、０．０１９０ｍｍｏｌ、１６％）を黄色固体として得た。

【0402】

ＬＣＭＳデータによれば、Ｂｏｃ脱保護された出発物質と所望の生成物の混合物が観察された。

【0403】

２）ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート合成

【0404】

ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２０－１０４混合物（１０．０ｍｇ）の溶液にＢｏｃ_２Ｏ（１６．６ｍｇ、０．０７６０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１３．３ｕＬ ０．０９５０ｍｍｏｌ）を０℃から室温で２時間添加した。ＴＬＣ結果から反応完了が見られた後、反応混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、有機層を水で洗浄した。組み合わされた有機層を減圧下で濃縮して未精製混合物を得、これを、溶離液としてＭｅＯＨ／ＭＣ ７％を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３１（７．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、６５％）を白色固体として得た。

【0405】

＊以前のＮＭＲデータによれば、製品収率は、出発物質が１：１混合物であると見なされる。

【0406】

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.09(s,1H), 8.53(d,2H), 8.51(s,1H), 8.24(d, J=8.8,0.8Hz,1H), 8.08(dd, J=8.9,1.8Hz,1H), 7.92(d,2H), 7.84(d,2H), 7.57(d, J=8.3Hz,2H), 3.73-3.37(m,8H), 1.74(s,9H), 1.42(s,9H).

【0407】

化合物３２．ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート

【0408】

【化34】

【0409】

１）ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート合成

【0410】

Ｎａ_２ＣＯ_３（３１．８ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の水混合物を、２０－０９７（５０．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒（８．４２ｍｇ、０．０１２０ｍｍｏｌ）及びジオキサン中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５７．９ｍｇ、０．０８６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に導入し、５分間窒素でパージした。生成された混合物を１１０℃で２０分間マイクロ波に照射した。粗反応混合物を水１０ｍＬで希釈し、酢酸エチル３０ｍＬで抽出した。結合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗混合物を得、ＣＨＣｌ_３、ＨＥＸを使用した再結晶化によって精製し、２０－０１０（２４．３ｍｇ、０．０４７４ｍｍｏｌ、４０％）を白色固体として得た。

【0411】

LC/MS 317.3, 513.6[M + H] ⁺ _, mixture with De-Boc

【0412】

¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 14.13(s,1H), 10.83(d, J=9.9Hz,1H), 8.48(d, J=6.2Hz,2H), 8.37(d, J=1.7Hz,1H), 7.92(d, J=6.5Hz,2H), 7.79(s,1H), 7.70(d, J=8.9Hz,1H), 7.64-7.57(m,1H), 7.43(d, J=7.9Hz,1H), 3.54(s,1H), 1.39(s,4H), 1.24(s,3H).

【0413】

２）ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート合成

【0414】

ＴＨＦ １ｍＬ中の２０－０１０（２０．０ｍｇ、０．０３９０ｍｍｏｌ）にジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１７．０ｍｇ、０．０７８０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９．８７ｍｇ、０．０９７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。生成された混合物を室温で２時間撹拌した。粗反応混合物を水５ｍＬで希釈し、酢酸エチル１０ｍＬで抽出した。結合した有機層を真空下で濃縮して粗混合物を得、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５％を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３２（８．２ｍｇ、０．０１３４ｍｍｏｌ、３１％）を白色固体として得た。

【0415】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.06 (s, 1H), 8.55-8.49 (m, 2H), 8.45 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.22-8.18 (m, 1H), 8.03 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.33 (s, 4H), 2.35 (t, J=5.0 Hz, 4H), 1.73 (s, 9H), 1.39 (s, 9H).

【0416】

化合物３３．５－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0417】

【化35】

【0418】

Ｎａ_２ＣＯ_３（２２．９ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の水混合物を、２０－１０７（３０．０ｍｇ、０．０７１９ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒（５．０４ｍｇ、０．００７１９ｍｍｏｌ）及びジオキサン中の１－ベンジル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２４．５ｍｇ、０．０８６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に導入し、５分間窒素でパージした。生成された混合物を１１０℃で２０分間マイクロ波に照射した。粗反応混合物を水１０ｍＬで希釈し、酢酸エチル３０ｍＬで抽出した。結合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗混合物を得、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０％を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３３（１２．６ｍｇ、０．０３１９ｍｍｏｌ、４４％）を白色固体として得た。

【0419】

LC/MS 395.4[M + H]+

【0420】

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.90 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.3 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.00-7.90 (m, 3H), 7.77-7.62 (m, 2H), 7.42-7.25 (m, 5H), 5.38 (s, 2H).

【0421】

化合物３４．５－（フラン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0422】

【化36】

【0423】

Ｎａ_２ＣＯ_３（１９．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の水混合物を、２０－１０７（３０．０ｍｇ、０．０７１９ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒（５．０５ｍｇ、０．００７１９ｍｍｏｌ）及びジオキサン中のフラン－３－イルボロン酸（９．６６ｍｇ、０．０８６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に導入し、５分間窒素でパージした。生成された混合物を１１０℃で２０分間マイクロ波に照射した。粗反応混合物を水１０ｍＬで希釈し、酢酸エチル３０ｍＬで抽出した。結合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗混合物を得、ＣＨＣｌ_３、ＨＥＸを使用した再結晶化によって精製し、化合物３４（９．３ｍｇ、０．０３０６ｍｍｏｌ、４３％）を褐色固体として得た。

【0424】

LC/MS 305.4[M + H]+

【0425】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.94 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.5 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.26 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.79 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.02 (d, J=1.7 Hz, 1H).

【0426】

化合物３５．ｔｅｒｔ－ブチル５－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート

【0427】

【化37】

【0428】

１）ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート合成

【0429】

Ｎａ_２ＣＯ_３（１２．７ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の水混合物を２０－０９７（２０．０ｍｇ、０．０４７９ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒（３．３６ｍｇ、０．００４７９ｍｍｏｌ）及びジオキサン中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１７．８ｍｇ、０．０５７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に導入し、５分間窒素でパージした。生成された混合物を１１０℃で２０分間マイクロ波に照射した。粗反応混合物を水１０ｍＬで希釈し、酢酸エチル３０ｍＬで抽出した。結合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗混合物を得、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０％を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、２０－０１３（９．５ｍｇ、０．０２２６ｍｍｏｌ、４７％）を白色固体として得た。

【0430】

LC/MS 319.2, 420.5[M + H]+, Mixture with De-Boc.

【0431】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.91 (s, 0H), 10.76 (s, 0H), 8.50-8.44 (m, 1H), 7.93 (td, J=4.4, 1.6 Hz, 1H), 7.73-7.58 (m, 1H), 6.23 (s, 0H), 4.05 (s, 1H), 3.60 (t, J=5.6 Hz, 1H), 2.57 (s, 1H), 1.45 (s, 4H).

【0432】

２）ｔｅｒｔ－ブチル５－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート合成

【0433】

ＴＨＦ １ｍＬ中の２０－０１３（８．３０ｍｇ、０．０１９８ｍｍｏｌ）に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（８．６４ｍｇ、０．０３９６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５．０１ｍｇ、０．０４９５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。生成された混合物を室温で２時間撹拌した。粗反応混合物を水５ｍＬで希釈し、酢酸エチル１０ｍＬで抽出した。結合した有機層を真空下で濃縮して粗混合物を得、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０％を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３５（５．８ｍｇ、０．０１１２ｍｍｏｌ、５６％）を白色固体として得た。

【0434】

LC/MS 520.6[M + H]+

【0435】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 8.55-8.49 (m, 2H), 8.20 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.87-7.83 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.59 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.56 (s, 2H), 1.71 (s, 9H), 1.44 (s, 9H).

【0436】

化合物３６．５－（１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0437】

【化38】

【0438】

Ｎａ_２ＣＯ_３（１７．２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の水混合物を、２０－１０７（２７．０ｍｇ、０．０６４７ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒（５．０４ｍｇ、０．００７１９ｍｍｏｌ）及びジオキサン中の１－プロピル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２４．５ｍｇ、０．０８６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に導入し、５分間窒素でパージした。生成された混合物を１１０℃で２０分間マイクロ波に照射した。粗反応混合物を水１５ｍＬで希釈し、酢酸エチル３×１５ｍＬで抽出した。結合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗混合物を得、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５％を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３６（５．９０ｍｇ、０．０１７０ｍｍｏｌ、２８％）を白色固体として得た。

【0439】

LC/MS 347.5[M + H]+

【0440】

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.90 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 0H), 8.00-7.92 (m, 1H), 7.91 (s, 0H), 7.76-7.65 (m, 1H), 4.11 (t, J=6.9 Hz, 1H), 1.85 (q, J=7.2 Hz, 1H), 0.87 (t, J=7.3 Hz, 2H).

【0441】

化合物３７．５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0442】

【化39】

【0443】

５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0444】

Ｎａ_２ＣＯ_３（１９．８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の水混合物を、２０－１１７（３０．０ｍｇ、０．０７４８ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒（５．２５ｍｇ、０．００７４８ｍｍｏｌ）及びジオキサン中の（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）ボロン酸（１６．１ｍｇ、０．０８９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に導入し、５分間窒素でパージした。生成された混合物を１１０℃で２０分間マイクロ波に照射した。粗反応混合物をジオキサンで濾過し、真空下で濃縮して粗混合物を得、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５％を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３７（１１．９ｍｇ、０．０２６１ｍｍｏｌ、３５％）を黄色固体として得た。

【0445】

LC/MS 457.5[M + H]+

【0446】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.54-8.47 (m, 2H), 8.34 (dd, J=1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.98- 7.90 (m, 3H), 7.79 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.04 (dd, J=10.1, 2.3 Hz, 1H), 4.31 (s, 4H), 4.00 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.84 (td, J=11.0, 10.5, 3.9 Hz, 1H), 2.60 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.08 (s, 2H), 1.65 (s, 2H), 1.24 (s, 1H).

【0447】

化合物３８．ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0448】

【化40】

【0449】

Ｎａ_２ＣＯ_３（１９．８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の水混合物を、２０－１１７（３０．０ｍｇ、０．０７４８ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒（５．２５ｍｇ、０．００７４８ｍｍｏｌ）及びジオキサン中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３６．１ｍｇ、０．０８９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に導入し、５分間窒素でパージした。生成された混合物を１１０℃で２０分間マイクロ波に照射した。粗反応混合物をジオキサンで濾過し、真空下で濃縮して粗混合物を得、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５％を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３８（２３．１ｍｇ、０．０３８７ｍｍｏｌ、５２％）を褐色固体として得た。

【0450】

LC/MS 597.7[M + H]+

【0451】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 8.53-8.48 (m, 2H), 8.44 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.86 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.08-6.03 (m, 1H), δ 4.01 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.41-3.34 (m, 4H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.41-2.26 (m, 4H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).

【0452】

化合物３９．ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート

【0453】

【化41】

【0454】

Ｎａ_２ＣＯ_３（１９．８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の水混合物を、２０－１１７（３０．０ｍｇ、０．０７４８ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒（５．２５ｍｇ、０．００７４８ｍｍｏｌ）及びジオキサン中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２７．７ｍｇ、０．０８９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に導入し、５分間窒素でパージした。生成された混合物を１１０℃で２０分間マイクロ波に照射した。粗反応混合物をジオキサンで濾過し、真空下で濃縮して粗混合物を得、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５％を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３９（２６．６ｍｇ、０．０５２８ｍｍｏｌ、７１％）を黄色固体として得た。

【0455】

LC/MS 504.4[M + H]+

【0456】

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 8.51 (d, J=6.1 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.88 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.00 (s, 0H), 4.03 (d, J=13.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.60 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.57 (s, 5H), 2.04 (d, J=14.5 Hz, 3H), 1.65 (s, 2H), 1.45 (s, 9H).

【0457】

化合物４０．ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0458】

【化42】

【0459】

Ｎａ_２ＣＯ_３（１９．８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の水混合物を、２０－１１７（３０．０ｍｇ、０．０７４８ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒（５．２５ｍｇ、０．００７４８ｍｍｏｌ）及びジオキサン中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３４．８ｍｇ、０．０８９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に導入し、５分間窒素でパージした。生成された混合物を１１０℃で２０分間マイクロ波に照射した。粗反応混合物をジオキサンで濾過し、真空下で濃縮して粗混合物を得、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５％を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物４０（２０．５ｍｇ、０．０４０３ｍｍｏｌ、５４％）を黄色固体として得た。

【0460】

LC/MS 583.7[M + H]+

【0461】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 8.56-8.51 (m, 2H), 8.40 (dd, J=1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.01-7.98 (m, 3H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.85 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.08 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.51 (t, J=5.1 Hz, 4H), 3.21 (t, J=5.2 Hz, 4H), 2.62 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.82 (q, J=4.9, 4.4 Hz, 1H), 1.66 (d, J=5.2 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).

【0462】

化合物４１．５－（５－ホルミルフラン－２－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0463】

【化43】

【0464】

Ｎａ_２ＣＯ_３（１９．８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の水混合物を、２０－１１７（３０．０ｍｇ、０．０７４８ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒（５．２５ｍｇ、０．００７４８ｍｍｏｌ）及びジオキサン中の（５－フォルミルフラン－２－イル）ボロン酸（２７．７ｍｇ、０．０８９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に導入し、５分間窒素でパージした。生成された混合物を１１０℃で２０分間マイクロ波に照射した。粗反応混合物をジオキサンで濾過し、真空下で濃縮して粗混合物を得、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５％を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物４１（１５．８ｍｇ、０．０３７９ｍｍｏｌ、５１％）を褐色固体として得た。

【0465】

LC/MS 417.5[M + H]+

【0466】

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.71 (t, J=1.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.07 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J=5.3 Hz, 2H), 7.71 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.08 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.03 m, 1H), 3.87 (m, J=12.2 Hz, 1H), 2.61 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.66 (m, 2H).

【0467】

化合物４２．Ｎ－（ピリジン－４－イル）－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0468】

【化44】

【0469】

ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中の２０－０２３（２２．０ｍｇ、０．０５１１ｍｍｏｌ）溶液にジオキサン（０．２５ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を水１０ｍＬで希釈し、酢酸エチル１０ｍＬで抽出した。結合した有機層にＮａＨＣＯ_３を添加し、水を使用した濾過で精製して、褐色固体の化合物４２（３．６ｍｇ、０．０１１３ｍｍｏｌ、４０％）を得た。

【0470】

LC/MS 320.4[M + H]+

【0471】

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.57-8.39 (m, 3H), 8.18 (s, 1H), 7.99-7.84 (m, 3H), 7.64 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.47-3.41 (m, 2H), 3.04-2.94 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 2H).

【0472】

化合物４３．５－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0473】

【化45】

【0474】

Ｎａ_２ＣＯ_３（３３．１ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）の水混合物を、２０－１１７（５０．０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒（８．７７ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ）及びジオキサン中のベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イルボロン酸（２３．４ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に導入し、５分間窒素でパージした。生成された混合物を１１０℃で２０分間マイクロ波に照射した。粗反応混合物をジオキサンで濾過し、真空下で濃縮して粗混合物を得、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５％を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物４３（３８．８ｍｇ、０．０８５４ｍｍｏｌ、６８％）を黄色固体として得た。

【0475】

LC/MS 455.5[M + H]+

【0476】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 8.62-8.56 (m, 2H), 8.55-8.53 (m, 1H), 8.12-8.08 (m, 2H), 8.07-8.05 (m, 2H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.45-7.34 (m, 2H), 6.08 (dd, J=10.1, 2.4 Hz, 1H), 4.08-3.95 (m, 1H), 3.90-3.71 (m, 1H), 2.70-2.53 (m, 1H), 2.20-2.01 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 2H).

【0477】

化合物４４．５－（２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0478】

【化46】

【0479】

Ｎａ_２ＣＯ_３（３３．１ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）の水混合物を、２０－１１７（５０．０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒（８．７７ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ）及びジオキサン中のＮ，Ｎ－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（３７．４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に導入し、５分間窒素でパージした。生成された混合物を１１０℃で２０分間マイクロ波に照射した。粗反応混合物をジオキサンで濾過し、真空下で濃縮して粗混合物を得、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５％を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物４４（３２．５ｍｇ、０．０７３３ｍｍｏｌ、５９％）を黄色固体として得た。

【0480】

LC/MS 444.5[M + H]+

【0481】

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.54-8.46 (m, 2H), 8.33 (dd, J=1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.81 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.04 (dd, J=10.0, 2.3 Hz, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.83 (m, J=12.5 Hz, 1H), 3.19 (s, 6H), 2.58 (m, J=10.8 Hz, 1H), 2.08 (m, J=3.4 Hz, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.64 (m, 2H).

【0482】

化合物４５．５－（６－ホルミルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0483】

【化47】

【0484】

Ｎａ_２ＣＯ_３（３３．１ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）の水混合物を、２０－１１７（５０．０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒（８．７７ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ）及びジオキサン中の（６－フォルミルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ボロン酸（２９．１ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に導入し、５分間窒素でパージした。生成された混合物を１１０℃で２０分間マイクロ波に照射した。粗反応混合物をジオキサンで濾過し、真空下で濃縮して粗混合物を得、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０％を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物４５（４８．１ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、８２％）を褐色固体として得た。

【0485】

LC/MS 471.5[M + H]+

【0486】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.53-8.46 (m, 2H), 8.17 (dd, J=1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=8.8, 0.8 Hz, 1H), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.24 (s, 2H), 6.09 (dd, J=10.1, 2.3 Hz, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.90-3.81 (m, 1H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.71-1.60 (m, 2H).

【0487】

化合物４６．５－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミドヒドロクロリド

【0488】

【化48】

【0489】

ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中の２０－０２５（１３．１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ）溶液にジオキサン（０．２５ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、化合物４６（１０．３ｍｇ、０．０２１９ｍｍｏｌ、９７％）を淡褐色固体として得た。

【0490】

LC/MS 399.5[M + H]+

【0491】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.39 (s, 1H), 11.86 (s, 1H), 9.18 (s, 2H), 8.79 (d, J=7.3 Hz, 2H), 8.59-8.48 (m, 2H), 8.41 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.2 Hz, 2H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.05 (dd, J=8.1, 2.5 Hz, 1H), 3.56-3.42 (m, 4H), 3.26 (s, 4H).

【0492】

化合物４７．５－（５－ホルミルフラン－２－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0493】

【化49】

【0494】

ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中の２０－０２６（１０．９ｍｇ、０．０２６２ｍｍｏｌ）溶液にジオキサン（０．２５ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、化合物４７（８．２０ｍｇ、０．０２４７ｍｍｏｌ、９４％）を青色固体として得た。

【0495】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.50 (s, 1H), 11.86 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.78 (d, J=7.0 Hz, 2H), 8.71 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.49 (d, 2H), 8.06 (dd, J=8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.7 Hz, 1H).

【0496】

化合物４８．５－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0497】

【化50】

【0498】

ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中の２０－０３２（２４．３ｍｇ、０．０５３５ｍｍｏｌ）溶液にジオキサン（０．２５ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、化合物４８（１６．７ｍｇ、０．０４５１ｍｍｏｌ、８４％）を黄色固体として得た。

【0499】

LC/MS 371.4[M + H]+

【0500】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.47 (s, 1H), 11.87 (s, 1H), 8.79 (d, J=7.1 Hz, 2H), 8.55 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.53-8.48 (m, 2H), 8.02 (ddd, J=9.6, 8.4, 1.6 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.91-7.85 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 2H).

【0501】

化合物４９．５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0502】

【化51】

【0503】

ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２０－０２８（５０．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）懸濁液にＤＩＰＥＡ（５６．７ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（６６．５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。ピぺリジン－４－イルメタンアミン（１７．４ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌させた。残留溶媒は真空下で蒸発させた。粗反応混合物を水１０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗混合物を得、これを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ８％を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物４９（３１．２ｍｇ、０．０７２３ｍｍｏｌ、５０％）を淡褐色固体として得た。

【0504】

LC/MS 432.6[M + H]+

【0505】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (t, J=6.3 Hz, 1H), 8.53-8.49 (m, 2H), 8.40-8.38 (m, 1H), 8.26 (dt, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.21-8.15 (m, 1H), 7.99 (dd, J=8.9, 0.9 Hz, 1H), 7.74 (dt, J=8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J=7.0, 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 6.04 (dd, J=9.7, 2.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.86-3.76 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.13-2.02 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.67-1.58 (m, 2H).

【0506】

化合物５０．５－（２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0507】

【化52】

【0508】

ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中の２０－０３３（１７．９ｍｇ、０．０５１１ｍｍｏｌ）溶液にジオキサン（０．２５ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、化合物５０（１６．７ｍｇ、０．０４６５ｍｍｏｌ、８４％）を黄色固体として得た。

【0509】

LC/MS 360.5[M + H]+

【0510】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.39 (s, 1H), 11.85 (s, 1H), 8.78 (d, J=6.8 Hz, 2H), 8.75 (s, 2H), 8.50 (d, J=6.8 Hz, 2H), 8.34 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.86-7.76 (m, 2H), 3.21 (s, 6H).

【0511】

化合物５１．５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0512】

【化53】

【0513】

ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中の２０－０４０（２３．９ｍｇ、０．０６８８ｍｍｏｌ）溶液にジオキサン（０．２５ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、化合物５１（１８．６ｍｇ、０．０５３５ｍｍｏｌ、７８％）を白色固体として得た。

【0514】

LC/MS 348.4[M + H]+

【0515】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.98 (s, 1H), 9.39 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.83 (d, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.26 (dt, J=4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (ddd, J=10.4, 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.80 (dd, J=8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.68 (dt, J=8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J=7.0, 4.8, 1.9 Hz, 1H), 4.76 (d, J=6.1 Hz, 2H).

【0516】

化合物５２．５－（６－ホルミルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0517】

【化54】

【0518】

１）５－（６－フォルミルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド合成

【0519】

Ｎａ_２ＣＯ_３（３３．１ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）の水混合物を、２０－１１７（５０．０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒（８．７７ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ）及びジオキサン中の（６－フォルミルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ボロン酸（２９．１ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に導入し、５分間窒素でパージした。生成された混合物を１１０℃で２０分間マイクロ波に照射した。粗反応混合物をジオキサンで濾過し、真空下で濃縮して粗混合物を得、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０％を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、２０－０３５（４８．１ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、８２％）を褐色固体として得た。

【0520】

LC/MS 471.5[M + H]+

【0521】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.53-8.46 (m, 2H), 8.17 (dd, J=1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=8.8, 0.8 Hz, 1H), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.24 (s, 2H), 6.09 (dd, J=10.1, 2.3 Hz, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.90-3.81 (m, 1H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.71-1.60 (m, 2H).

【0522】

２）５－（６－フォルミルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド合成

【0523】

ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中の２０－０３５（３６．８ｍｇ、０．０７８２ｍｍｏｌ）溶液にジオキサン（０．２５ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、化合物５２（１１．８ｍｇ、０．０３０５ｍｍｏｌ、３９％）を緑色固体として得た。

【0524】

LC/MS 401.5[M + H]+

【0525】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.47 (s, 1H), 11.93 (s, 1H), 8.79 (d, J=6.6 Hz, 2H), 8.46 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.12 (s, 2H).

【0526】

化合物５３．５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－Ｎ－（２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0527】

【化55】

【0528】

ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２０－０２８（４０．０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）懸濁液にＤＩＰＥＡ（４５．５ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（５３．２ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。１－（７－アミノ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（３１．５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌させた。残留溶媒は真空下で蒸発させた。粗反応混合物を水１５ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗混合物を得、これを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ８％を使用するカラムクロマトグラフィーで２回精製し、化合物５３（３３．０ｍｇ、０．０５８１ｍｍｏｌ、５０％）を褐色固体として得た。

【0529】

Impurities observed (δ 7.68-7.90)

【0530】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.94 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.5 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.26 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.79 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.02 (d, J=1.7 Hz, 1H).

【0531】

化合物５４．５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－Ｎ－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0532】

【化56】

【0533】

ＴＨＦ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の２０－０４１（２６．８ｍｇ、０．０５２９ｍｍｏｌ）溶液に水酸化リチウム一水和物（３．９６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮して粗混合物を得、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０％を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物５４（１７．５ｍｇ、０．０３７１ｍｍｏｌ、７０％）を白色固体の形態で得た。

【0534】

LC/MS 472.5[M + H]+

【0535】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.44 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.28 (dt, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.20 (ddd, J=10.4, 7.4, 1.9 Hz, 1H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.77 (dt, J=8.7, 1.7 Hz, 2H), 7.65 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J=7.0, 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.05 (dd, J=9.9, 2.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.23 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.85 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.68-2.56 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 2H).

【0536】

化合物５５．５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミドヒドロクロリド

【0537】

【化57】

【0538】

ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中の２０－０４９（７．５０ｍｇ、０．０１５９ｍｍｏｌ）溶液にジオキサン（０．３ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、化合物５５（４．８０ｍｇ、０．０１１３ｍｍｏｌ、７１％）を白色固体として得た。

【0539】

LC/MS 388.4[M + H]+

【0540】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.06-13.88 (m, 1H), 10.49-10.40 (m, 1H), 9.16 (s, 2H), 8.49-8.33 (m, 1H), 8.28 (dt, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.23-8.16 (m, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.75-7.62 (m, 2H), 7.52 (ddd, J=7.0, 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.33-4.21 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.02-2.93 (m, 2H).

【0541】

化合物５６．５－（６－（ピぺリジン－１－イルメチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0542】

【化58】

【0543】

０℃条件でＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２０－０４３（１０．６ｍｇ、０．０２７４ｍｍｏｌ）溶液にピぺリジン（２．５７ｍｇ、０．０３０２ｍｍｏｌ）を添加し、ＡｃＯＨ（０．１ｍｌ）を触媒として用いて室温で１時間撹拌しながら反応させた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了するまで室温で撹拌した。反応完了後に、化合物を水２ｍｌでクエンチングし、ＭｅＯＨを蒸発させた。水層を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。粗反応混合物を真空下で濃縮して粗混合物を得、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５％を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物５６（１０．１ｍｇ、０．０２２２ｍｍｏｌ、８１％）を黄色固体として得た。

【0544】

LC/MS 456.6[M + H]+

【0545】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.00 (d, J=29.6 Hz, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.52 (d, 2H), 7.95 (dd, 2H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.49 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.07 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.84 (s, 1H), 3.04-2.97 (m, 4H), 1.69-1.67 (m, 4H), 1.60-1.52 (m, 2H).

【0546】

化合物５７．ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－（３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）フラン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0547】

【化59】

【0548】

１）５－（５－フォルミルフラン－２－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド合成

【0549】

Ｎａ_２ＣＯ_３（１９８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の水混合物を、２０－１１７（３００ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒（５２．５ｍｇ、０．０７４８ｍｍｏｌ）及びジオキサン中の（５－フォルミルフラン－２－イル）ボロン酸（１２５ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に導入し、５分間窒素でパージした。生成された混合物を１１０℃で２０分間マイクロ波に照射した。粗反応混合物をジオキサンで濾過し、真空下で濃縮して粗混合物を得、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ７％を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、２０－０９２（１３６ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、４４％）をオレンジ色固体として得た。

【0550】

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.71 (t, J=1.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 2H), 8.11-8.02 (m, 2H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.70 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.07 (dd, J=10.1, 2.3 Hz, 1H), 4.06-3.95 (m, 1H), 3.91-3.79 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.16-1.98 (m, 2H), 1.90-1.76 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 2H).

【0551】

２）ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－（３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）フラン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート合成

【0552】

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２０－０９２（３０．０ｍｇ、０．０７２０ｍｍｏｌ）溶液にｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１４．８ｍｇ、０．０７９２ｍｍｏｌ）を添加し、ＡｃＯＨ（０．１ｍｌ）を触媒として用いて室温で１時間撹拌しながら反応させた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６．７９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応の完了するまで室温で撹拌した。反応完了後に、化合物を水２ｍｌでクエンチングし、酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。有機層は水及び塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。粗混合物は、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ７％を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物５７（１９．３ｍｇ、０．０３２９ｍｍｏｌ、４６％）を白色固体として得た。

【0553】

LC/MS 587.5[M + H]+

【0554】

1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 9.51 (s, 1H), 8.59 (dd, J=1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.49-8.40 (m, 2H), 8.06-7.98 (m, 2H), 7.84 (dd, J=8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 6.72 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.82 (dd, J=9.7, 2.5 Hz, 1H), 4.19-4.08 (m, 1H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.48 (q, J=8.4, 6.7 Hz, 4H), 2.53 (t, J=5.1 Hz, 4H), 2.21-2.11 (m, 3H), 1.88-1.74 (m, 3H), 1.46 (s, 9H).

【0555】

化合物５８．Ｎ－（１，１－ジメチル－２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0556】

【化60】

【0557】

１）５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸合成

【0558】

ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の２０－０４６（１００ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（０．７０ｍｌ、過剰分）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、３０℃で４時間撹拌して反応させた。ＴＬＣ結果から出発物質が観察されておらず、溶媒を真空下で蒸発させた。ＭＣで洗浄した後に濾過し、２０－２２８化合物（６４ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ、８５％）を灰白色固体として得た。

【0559】

＊ＴＬＣ分析から青い蛍光スポットが観察された。

【0560】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.02 (s, 1H), 13.05 (s, 1H), 8.33-8.24 (m, 2H), 8.18 (ddd, J=9.6, 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.67 (dt, J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J=7.1, 4.8, 1.9 Hz, 1H).

【0561】

２）Ｎ－（１，１－ジメチル－２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド合成

【0562】

ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした１８－０３６（２３．３ｍｇ、０．０８５５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＩＰＥＡ（３０．２ｍｇ、０．０９３４ｍｍｏｌ）に続いてＨＡＴＵ（３５．５ｍｇ、０．０９３４ｍｍｏｌ）を添加後に２０－２２８（２０．０ｍｇ、０．０７７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌させた。ＴＬＣ分析は、出発物質の完全な消失を示した。反応混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、有機層を水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮させた。反応混合物をＥＡ／Ｈｅｘで再結晶し、化合物５８（１５ｍｇ、０．０２９３ｍｍｏｌ、３８％）を灰白色固体の形態で得た。

【0563】

LCMS:[M+H] 512.2

【0564】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.97 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.46 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.28 (dt, J=4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.21 (ddd, J=10.4, 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.84-7.77 (m, 2H), 7.71 (dt, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J=7.1, 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.64 (m, 2H), 2.89-2.84 (m, 2H), 1.80 (s, 6H).

【0565】

化合物５９．Ｎ－（１，１－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0566】

【化61】

【0567】

ＴＨＦ（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（０．２５ｍｌ）に溶かした２０－２３２（１０．０ｍｇ、０．０１９６ｍｍｏｌ）溶液に水酸化リチウム一水和物（１．６４ｍｇ、０．０３９１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温から５０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質の完全な消失を示した。混合物を真空下で蒸発させ、Ｈ_２Ｏを添加した。水を添加した後、固体が形成されて濾過され、化合物５９（１．８ｍｇ、０．００４３３ｍｍｏｌ、２２％）を灰白色固体の形態で得た。

【0568】

LCMS:[M+H] 416.2

【0569】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.90 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.27 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.21 (ddd, J=9.9, 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.70 (dt, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J=7.0, 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 2.96 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.65 (t, J=5.7 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H).

【0570】

化合物６０．５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0571】

【化62】

【0572】

ＤＭＦ（１ｍＬ）中１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－アミン（９．５０ｍｇ、０．０６４５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＩＰＥＡ（２２．８ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）に続いてＨＡＴＵ（２６．７ｍｇ、０．０７０３ｍｍｏｌ）を添加した。その後、２０－０８１（２０．０ｍｇ、０．０７７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌させた。ＴＬＣ分析は、出発物質の完全な消失を示した。反応混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、有機層を水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮させた。反応混合物をＥＡ／Ｈｅｘで再結晶し、化合物６０（４６．１ｍｇ、０．０９７８ｍｍｏｌ、６７％）を褐色固体の形態で得た。

【0573】

LCMS:[M+H] 472 .2

【0574】

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.93 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.73 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.28 (dt, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.21 (ddd, J=10.3, 7.5, 1.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (dd, J=8.9, 0.8 Hz, 1H), 7.78 (dt, J=8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 6.08 (dd, J=10.0, 2.3 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.90-3.78 (m, 1H), 2.64 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.23-1.77 (m, 3H), 1.71-1.56 (m, 2H).

【0575】

化合物６１．ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0576】

【化63】

【0577】

Ｎａ_２ＣＯ_３（３３．２ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）の水混合物を、２０－１３０（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒（８．８０ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ）及びジオキサン中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６２．３ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に導入し、１５分間窒素でパージした。生成された混合物を１１０℃で２０分間マイクロ波に照射した。粗反応混合物を水１０ｍＬで希釈し、酢酸エチル３０ｍＬで抽出した。結合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗混合物を得、ＭｅＯＨ／ＭＣ １０％を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物６１（４７．３ｍｇ、０．０７７４ｍｍｏｌ、６２％）を灰白色固体として得た。

【0578】

LCMS:[M+H] 611.3

【0579】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 8.55-8.44 (m, 3H), 8.03 (dd, J=9.0, 0.8 Hz, 1H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.91 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 2H), 6.07 (dd, J=10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.06-3.96 (m, 1H), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.66-3.37 (m, 8H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.08 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.83 (s, 1H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).

【0580】

化合物６２．ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0581】

【化64】

【0582】

Ｎａ_２ＣＯ_３（３３．２ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）の水混合物を、２０－１３０（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒（８．８０ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ）及びジオキサン中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６０．４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に導入し、１５分間窒素でパージした。生成された混合物を１１０℃で２０分間マイクロ波に照射した。粗反応混合物をジオキサンで濾過し、真空下で濃縮して粗混合物を得、ＭｅＯＨ／ＭＣ １０％を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物６２（３５．６ｍｇ、０．０５９６ｍｍｏｌ、５１％）を灰白色固体として得た。

【0583】

LCMS:[M+H] 597.3

【0584】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 8.55-8.48 (m, 2H), 8.44 (dd, J=1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.03-7.96 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.86 (dd, J=8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.06 (dd, J=10.1, 2.3 Hz, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.36-3.34 (m, 4H), 2.74-2.57 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 4H), 2.15-2.02 (m, 2H), 1.91-1.73 (m, 1H), 1.71-1.59 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).

【0585】

化合物６３．５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0586】

【化65】

【0587】

ＴＨＦ（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（０．２５ｍｌ）に溶かした２０－２４４（１０．０ｍｇ、０．０２０１ｍｍｏｌ）溶液に水酸化リチウム一水和物（３．４０ｍｇ、０．０８０４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温から５０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質の完全な消失を示した。混合物を真空下で蒸発させ、Ｈ_２Ｏを添加した。水を添加後に形成された固体を濾過し、化合物６３（２．４ｍｇ、０．００５９８ｍｍｏｌ、３０％）を黄色固体の形態で得た。

【0588】

LCMS:[M+H] 402.2

【0589】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.27 (dt, J=4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.20 (ddd, J=9.8, 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.69 (dt, J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J=7.1, 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.99-3.87 (m, 1H), 3.13-3.04 (m, 1H), 2.87-2.77 (m, 1H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 1.36 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.26 (dd, J=14.3, 7.7 Hz, 1H).

【0590】

化合物６４．５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0591】

【化66】

【0592】

ＴＨＦ（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（０．２５ｍｌ）に溶かした２０－２４５（１０．０ｍｇ、０．０２０７ｍｍｏｌ）溶液に水酸化リチウム一水和物（３．５０ｍｇ、０．０８２７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温から５０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質の完全な消失を示した。混合物を真空下で蒸発させ、Ｈ_２Ｏを添加した。水を添加後に形成された固体を濾過し、化合物６４（４．９ｍｇ、０．０１２６ｍｍｏｌ、６１％）を黄色固体の形態で得た。

【0593】

LCMS:[M+H] 388.2

【0594】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.27 (dt, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.20 (ddd, J=10.5, 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.7, 0.9 Hz, 1H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.57 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J=7.1, 4.8, 1.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.95 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.69 (t, J=7.6, 4.6 Hz, 2H), 1.24 (s, 1H).

【0595】

化合物６５．５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0596】

【化67】

【0597】

ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶かした２０－２３９（１０．０ｍｇ、０．０２１２ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサンに溶かした４Ｎ ＨＣｌ（０．５０ｍｌ、過剰分）を添加した。３０℃で一晩撹拌して反応させた。ＴＬＣ結果から出発物質が観察されなかった。溶媒を真空下で蒸発させ、濾過のためにＭＣを添加して、化合物６５（１．７ｍｇ、０．００４３９ｍｍｏｌ、２１％）を黄色固体の形態で得た。

【0598】

LCMS:[M+H] 388.2

【0599】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.05 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.00-8.90 (m, 1H), 8.76-8.70 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.30-8.26 (m, 1H), 8.21 (ddd, J=9.8, 7.3, 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J=4.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.72 (dt, J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (ddt, J=7.0, 4.8, 2.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H).

【0600】

化合物６６．５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0601】

【化68】

【0602】

Ｎａ_２ＣＯ_３（１９８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の水混合物を、２０－１３０（３００ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒（５２．５ｍｇ、０．０７４８ｍｍｏｌ）及びジオキサン中の（２－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（１２７ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に導入し、１５分間窒素でパージした。生成された混合物を１１０℃で２０分間マイクロ波に照射した。粗反応混合物をジオキサンで濾過し、真空下で濃縮して粗混合物を得、ＭｅＯＨ／ＭＣ １０％を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物６６（２６０ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ、８３％）を褐色固体として得た。

【0603】

＊Ｓｉｇｍａボロン酸が使用された。

【0604】

1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.52 (s, 1H), 8.46 (d, 2H), 8.23 (ddd, J=5.0, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 8.15 (ddd, J=9.6, 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.97-7.87 (m, 3H), 7.74 (dt, J=8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J=7.5, 4.9, 1.7 Hz, 1H), 6.01 (dd, J=9.8, 2.5 Hz, 1H), 4.16-4.05 (m, 1H), 3.90 (ddd, J=11.5, 10.5, 3.1 Hz, 1H), 2.75-2.57 (m, 1H), 2.29-2.08 (m, 2H), 2.02-1.66 (m, 3H).

【0605】

化合物６７．５－（４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0606】

【化69】

【0607】

ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶かした２０－２４６（２０．０ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサンに溶かした４Ｎ ＨＣｌ（０．５０ｍｌ、過剰分）を添加した。３０℃で一晩撹拌して反応させた。ＴＬＣ結果から出発物質が観察されなかった。溶媒を真空下で蒸発させ、ＭＣを添加して濾過し、化合物６７（９．０ｍｇ、０．０２１１ｍｍｏｌ、６５％）を黄色固体の形態で得た。

【0608】

LCMS:[M+H] 427.2

【0609】

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.46 (s, 1H), 11.85 (s, 1H), 9.42 (s, 2H), 8.85-8.69 (m, 2H), 8.55-8.40 (m, 3H), 7.93-7.78 (m, 3H), 7.62 (d, 2H), 3.89-3.62 (m, 4H), 3.25-3.10 (m, 4H).

【0610】

化合物６８．５－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0611】

【化70】

【0612】

ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶かした２０－２４７（２０．０ｍｇ、０．０３３５ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサンに溶かした４Ｎ ＨＣｌ（０．５０ｍｌ、過剰分）を添加した。３０℃で一晩撹拌して反応させた。ＴＬＣ結果から出発物質が観察されなかった。溶媒を真空下で蒸発させ、ＭＣを添加して濾過し、化合物６８（１０．７ｍｇ、０．０２５９ｍｍｏｌ、７７％）を灰白色固体の形態で得た。

【0613】

LCMS:[M+H] 413.2

【0614】

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.44 (s, 1H), 11.85 (s, 1H), 9.54 (s, 2H), 8.87-8.67 (m, 2H), 8.56-8.41 (m, 3H), 7.91-7.79 (m, 3H), 7.78-7.67 (m, 2H), 4.45-4.22 (m, 2H), 3.63-3.53 (m, 2H), 3.34-3.22 (m, 4H), 3.17 (s, 2H).

【0615】

化合物６９．５－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）フラン－２－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0616】

【化71】

【0617】

１）５－（５－フォルミルフラン－２－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド合成

【0618】

Ｎａ_２ＣＯ_３（１９８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の水混合物を、２０－１１７（３００ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒（５２．５ｍｇ、０．０７４８ｍｍｏｌ）及びジオキサン中の（５－フォルミルフラン－２－イル）ボロン酸（１２５ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に導入し、５分間窒素でパージした。生成された混合物を１１０℃で２０分間マイクロ波に照射した。粗反応混合物をジオキサンで濾過し、真空下で濃縮して粗混合物を得、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ７％を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、２０－０９２（１３６ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、４４％）をオレンジ色固体として得た。

【0619】

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.71 (t, J=1.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 2H), 8.11-8.02 (m, 2H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.70 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.07 (dd, J=10.1, 2.3 Hz, 1H), 4.06-3.95 (m, 1H), 3.91-3.79 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.16-1.98 (m, 2H), 1.90-1.76 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 2H).

【0620】

２）ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－（３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）フラン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート合成

【0621】

ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした２０－０９２（３０．０ｍｇ、０．０７２０ｍｍｏｌ）溶液にｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１４．８ｍｇ、０．０７９２ｍｍｏｌ）を添加し、ＡｃＯＨ（０．１ｍｌ）を触媒として用いて室温で１時間撹拌しながら反応させた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６．７９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応の完了するまで室温で撹拌した。反応完了後に、化合物を水２ｍｌでクエンチングし、酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。有機層は水及び塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。粗混合物はＤＣＭ／ＭｅＯＨ ７％を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、２０－０９７（１９．３ｍｇ、０．０３２９ｍｍｏｌ、４６％）を白色固体として得た。

【0622】

LC/MS 587.5[M + H]+

【0623】

1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 9.51 (s, 1H), 8.59 (dd, J=1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.49-8.40 (m, 2H), 8.06-7.98 (m, 2H), 7.84 (dd, J=8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 6.72 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.82 (dd, J=9.7, 2.5 Hz, 1H), 4.19-4.08 (m, 1H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.48 (q, J=8.4, 6.7 Hz, 4H), 2.53 (t, J=5.1 Hz, 4H), 2.21-2.11 (m, 3H), 1.88-1.74 (m, 3H), 1.46 (s, 9H).

【0624】

３）５－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）フラン－２－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド合成

【0625】

ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶かした２０－０９７（１４．０ｍｇ、０．０２３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサンに溶かした４Ｎ ＨＣｌ（０．５０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮して、化合物６９（４．６ｍｇ、０．０１１４ｍｍｏｌ、４８％）を白色固体の形態で得た。

【0626】

LC/MS 403.5[M + H]+

【0627】

1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.62 (t, J=1.2 Hz, 1H), 8.48 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.84 (dt, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.48 (d, J=3.3 Hz, 1H), 3.78 (d, J=5.4 Hz, 2H), 3.20-3.13 (m, 4H), 2.79 (q, J=5.3, 4.2 Hz, 4H).

【0628】

化合物７０．５－（５－（ピぺリジン－１－イルメチル）フラン－２－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0629】

【化72】

【0630】

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２０－０９２（３０．０ｍｇ、０．０７２０ｍｍｏｌ）溶液をピぺリジン（６．７４ｍｇ、０．０７９２ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２２．９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）に添加した。室温で５時間撹拌して反応させた。反応混合物を水２ｍｌでクエンチングさせ、ＥＡ（５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を水と塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。粗混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ ７％を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物７０（３．９ｍｇ、０．００８０３ｍｍｏｌ、１１％）を淡褐色固体の形態で得た。

【0631】

LC/MS 486.7[M + H]+

【0632】

1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.98 (s, 1H), 8.71-8.65 (m, 1H), 8.64-8.53 (m, 2H), 7.89-7.81 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.69 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.73 (t, J=3.1 Hz, 1H), 6.42 (dd, J=29.5, 3.3 Hz, 1H), 5.81 (dd, J=9.5, 2.6 Hz, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.60 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.26-2.11 (m, 2H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 3H), 1.50 (s, 1H).

【0633】

化合物７１．Ｎ－（３，３－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0634】

【化73】

【0635】

１）Ｎ－（３，３－ジメチル－２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド合成

【0636】

ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした１７－１０２（２３．２ｍｇ、０．０８５５ｍｍｏｌ）懸濁液にＤＩＰＥＡ（３０．２ｍｇ、０．０９３４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（３５．５ｍｇ、０．０９３４ｍｍｏｌ）を添加した後、２０－２４０（２０．０ｍｇ、０．０７７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌させた。ＴＬＣ分析は、出発物質の完全な消失を示した。反応混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、有機層を水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮させた。反応混合物をＥＡ／Ｈｅｘで再結晶して、２０－２５６（２５．１ｍｇ、０．０４９１ｍｍｏｌ、６３％）を灰白色固体の形態で得た。

【0637】

＊ＮＭＲデータによれば、生成物が形成されたが、不純物が観察された。

【0638】

＊還元後に、それは洗浄によって除去されてよい。

【0639】

２）Ｎ－（３，３－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド合成

【0640】

ＴＨＦ（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（０．２５ｍｌ）に溶かした２０－２５６（１０．０ｍｇ、０．０１９６ｍｍｏｌ）溶液に水酸化リチウム一水和物（３．３０ｍｇ、０．０７８２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温から５０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質の完全な消失を示した。混合物を真空下で蒸発させ、Ｈ_２Ｏを添加後に形成された固体を濾過し、化合物７１（２．１ｍｇ、０．００５０５ｍｍｏｌ、２６％）を黄色固体として得た。

【0641】

LCMS [M+H] 416.54

【0642】

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.34-8.13 (m, 2H), 7.84-7.44 (m, 5H), 7.10-6.94 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 1.24 (s, 1H), 1.07 (s, 6H).

【0643】

化合物７２．５－（５－（ピぺリジン－１－イルメチル）フラン－２－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミドヒドロクロリド

【0644】

【化74】

【0645】

ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶かした２０－１００（２０．４ｍｇ、０．０４２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（０．５ｍｌ）に溶かした４Ｎ ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、化合物７２（１５．９ｍｇ、０．０３６３ｍｍｏｌ、８６％）を褐色固体の形態で得た。

【0646】

LC/MS 402.3[M + H]+

【0647】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.57 (s, 1H), 11.82 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.78 (d, 2H), 8.57 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.47 (d, 2H), 7.99-7.78 (m, 2H), 7.12 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.11-2.81 (m, 3H), 1.96-1.54 (m, 5H), 1.51-1.27 (m, 1H).

【0648】

化合物７３．５－（１－（ピぺリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミドヒドロクロリド

【0649】

【化75】

【0650】

１）ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－（ピリジン－４－イルカルバモイル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピぺリジン－１－カルボキシレート合成

【0651】

Ｎａ_２ＣＯ_３（３１．８ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の水混合物を２０－３２１（４０．０ｍｇ、０．０９９７ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒（７．００ｍｇ、０．００９９７ｍｍｏｌ）及びジオキサン中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピぺリジン－１－カルボキシレート（４５．１ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に導入し、１５分間窒素でパージした。生成された混合物を１１０℃で２０分間マイクロ波に照射した。粗反応混合物をジオキサンで濾過し、真空下で濃縮して粗混合物を得、ＭｅＯＨ／ＭＣ ５％を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、２０－３２４（１８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、３２％）を白色固体として得た。

【0652】

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 8.50 (d, J=6.3 Hz, 2H), 8.37 (d, J=15.0 Hz, 2H), 8.00-7.87 (m, 4H), 7.80 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.01 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.54-4.29 (m, 1H), 4.19-3.94 (m, 3H), 3.89-3.72 (m, 1H), 3.07-2.82 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.20-1.97 (m, 4H), 1.93-1.74 (m, 3H), 1.72-1.57 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).

【0653】

２）５－（１－（ピぺリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミドヒドロクロリド合成

【0654】

ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶かした２０－３２４（１５ｍｇ、０．０２６２ｍｍｏｌ）溶液に４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍｌ）を添加した。室温で一晩撹拌して反応させたし、ＴＬＣ結果から出発物質が観察されなかった。溶媒を真空下で蒸発させ、褐色固体の化合物７３（９．２ｍｇ、０．０２１７ｍｍｏｌ、８３％）を得た。

【0655】

LCMS:M+H 388.32

【0656】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.36 (s, 1H), 11.82 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.01 (d, J=10.1 Hz, 1H), 8.79 (d, J=10.6, 6.5 Hz, 2H), 8.50 (d, J=6.6 Hz, 2H), 8.35 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.65-4.48 (m, 1H), 3.20-3.01 (m, 3H), 2.36-2.12 (m, 5H).

【0657】

＜実施例２．ＴＲＩＢ２又はＹＡＰ阻害活性確認＞

【0658】

前記実施例１で合成した本発明化合物１～７３を用いてＴＲＩＢ２キナーゼ阻害活性及び癌細胞の増殖抑制活性を確認して下記表１に示し、ＹＡＰ阻害活性は図１に示した。

【0659】

ＴＲＩＢ２キナーゼ活性アッセイはｅｕｒｏｆｉｎｓ社に依頼して行い、その簡単な方法は次の通りである。ヒトＴＲＩＢ２酵素を８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、２５０μＭ基質（ＲＲＲＦＲＰＡＳＰＬＲＧＰＰＫ）をまず混ぜ、１０ｍＭ酢酸マグネシウム、１５μＭガンマ－３３Ｐ－ＡＴＰ、試験薬物を濃度別に処理し、常温で１２０分間反応させる。その後、リン酸を０．５％で処理し、反応を止め、反応溶液１０μＬをＰ３０フィルターに落とす。０．４２５％リン酸で４分間４回反復して洗浄した後、メタノールを処理して乾燥させた後、結果値を測定した。

【0660】

そして、癌細胞の増殖抑制試験方法は、次の通りである。該当の癌細胞株を９６ウェルプレートに４０００細胞ずつ敷き、２４時間安定化させる。その後、当該薬物を１０μＭで処理し、３日後にＤｏｊｉｎｄｏ社のＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８を用いて細胞の活性を測定した。

【0661】

【表1】

【0662】

図１で、ＹＡＰ阻害活性に関連し、本発明の化合物は肝癌細胞株（ＨｅｐＧ２）に濃度依存的にＴＲＩＢ２とＹＡＰタンパク質のリン酸化が減ったし、卵巣癌であるＡ２７８０においても化合物１７番によるｐ－ＹＡＰの減少を確認した。

【0663】

ＴＲＩＢ２キナーゼ阻害活性及び癌細胞の増殖抑制活性確認の結果、本発明インダゾール誘導体は、ＩＣ_５０値が０．００１～１μＭ濃度と示され、阻害活性に非常に優れており、化合物１７の場合には、肝癌ＨｅｐＧ２成長阻害活性が非常に優れ、また、ＹＡＰ抑制活性の他にＹＡＰタンパク質分解促進の化合物にも使用可能であることが確認できたし、特に、本発明［化学式２］のテトラヒドロイソキノリン置換体が導入された化合物において顕著なＴＲＩＢ２キナーゼ阻害活性及び癌細胞の増殖抑制活性を示した。

【0664】

このことから、本発明インダゾール誘導体は、ＴＲＩＢ２と関連した疾患である癌、嗜眠症及び筋膜塩の予防又は治療に有用に使用可能であることが分かった。

【0665】

＜製剤例１．散剤の製造＞

【0666】

本発明化合物１７（５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド）２ｇ、乳糖１ｇを混合し、気密布に充填して散剤を製造した。

【0667】

＜製剤例２．錠剤の製造＞

【0668】

本発明化合物１７（５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド）１００ｍｇ、微結晶セルロース１００ｍｇ、乳糖水和物６０ｍｇ、低置換度ヒドロキプロピルセルロース２０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｍｇを混合した後、通常の錠剤の製造方法によって打錠して錠剤を製造した。

【0669】

＜製剤例３．カプセル剤の製造＞

【0670】

本発明化合物１７（５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド）１００ｍｇ、微結晶セルロース１００ｍｇ、乳糖水和物６０ｍｇ、低置換度ヒドロキプロピルセルロース２０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｍｇを混合した後、通常のカプセル剤製造方法によって上記の成分を混合し、ゼラチンカプセルに充電してカプセル剤を製造した。

【0671】

＜製剤例４．丸剤の製造＞

【0672】

本発明化合物１７（５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド）９０ｍｇ、もち米澱粉５ｍｇ及び精製水５ｍｇ、及び吸湿性を阻害する添加剤としてデキストリン、マルトデキストリン、とうもろこし澱粉、微結晶セルロース（ＭＣＣ）を少量混合した後、通常の方法によって１００ｍｇの丸剤を作った。

【0673】

＜製剤例５．注射剤の製造＞

【0674】

本発明化合物１７（５－（２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド）１０ｍｇ、注射用滅菌蒸留水適量及びｐＨ調節剤適量を混合した後、通常の注射剤の製造方法によって１アンプル当たり（２ｍｌ）に上記の成分含有量で製造した。

【図1】

【国際調査報告】