特表2023-506297癌のイメージングおよび治療のための修飾されたＧＲＰＲアンタゴニストペプチド
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-02-15
(54)【発明の名称】癌のイメージングおよび治療のための修飾されたＧＲＰＲアンタゴニストペプチド
(51)【国際特許分類】
C07K 7/00 20060101AFI20230208BHJP
C07K 1/13 20060101ALI20230208BHJP
C07K 5/078 20060101ALI20230208BHJP
A61K 51/08 20060101ALI20230208BHJP
A61K 41/17 20200101ALI20230208BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230208BHJP
A61K 38/08 20190101ALI20230208BHJP
【ＦＩ】
C07K7/00
C07K1/13 ZNA
C07K5/078
A61K51/08 200
A61K41/17
A61P35/00
A61K38/08
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022537116
(86)(22)【出願日】2020-10-21
(85)【翻訳文提出日】2022-06-16
(86)【国際出願番号】 EP2020079627
(87)【国際公開番号】W WO2021121734
(87)【国際公開日】2021-06-24
(31)【優先権主張番号】19217951.3
(32)【優先日】2019-12-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】504150162
【氏名又は名称】テクニシェ ユニバーシタット ミュンヘン
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100196243
【弁理士】
【氏名又は名称】運 敬太
(72)【発明者】
【氏名】ウェスター，ハンス－ユルゲン
(72)【発明者】
【氏名】ギュンター，トーマス
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA02
4C084AA07
4C084AA12
4C084BA01
4C084BA02
4C084BA17
4C084BA32
4C084CA59
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZB261
4C084ZB262
4C085HH03
4C085KB82
4C085LL18
4H045AA10
4H045AA30
4H045BA11
4H045BA15
4H045BA50
4H045DA86
4H045EA22
4H045EA28
4H045EA50
4H045EA51
4H045FA33
(57)【要約】
本発明は、内因性受容体に結合する化合物であって、（ｉ）ＴｒｐがジペプチドのＣ末端アミノ酸である前記ジペプチドを含むオリゴペプチドであって、前記Ｔｒｐがαアミノ酸Ｘａａ２で置換されており、これにより、Ｘａａ２とＮ末端隣接アミノ酸を連結するペプチド結合の血清または血漿中での安定性が、ＴｒｐとＮ末端隣接アミノ酸を連結する、その他の点では同一の化合物におけるペプチド結合と比較して増加する、オリゴペプチド、および（ｉｉ）治療上有効な放射線を発生させることができる部分であって、前記オリゴペプチドに共有結合している、前記部分、を含む前記化合物に関する。
【選択図】図１２
【選択図】図１２
【特許請求の範囲】
【請求項1】
内因性受容体に結合する化合物であって、（ｉ）ＴｒｐがジペプチドのＣ末端アミノ酸である前記ジペプチドを含むオリゴペプチドであって、前記Ｔｒｐがα－アミノ酸Ｘａａ２で置換されており、これにより、Ｘａａ２とＮ末端隣接アミノ酸を連結するペプチド結合の血清または血漿中での安定性が、ＴｒｐとＮ末端隣接アミノ酸を連結する、その他の点では同一の化合物におけるペプチド結合と比較して増加する、オリゴペプチド、および
（ｉｉ）治療上有効な放射線を発生させることができる部分であって、前記オリゴペプチドに共有結合している、前記部分、
を含む前記化合物。
【請求項2】
前記ジペプチド中の前記Ｎ末端隣接アミノ酸が、Ｌ－Ｇｌｎ、Ｄ－Ｇｌｎ、Ｌ－Ｈｉｓ、Ｄ－ＨｉｓまたはＧｌｙ、好ましくはＬ－Ｇｌｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
前記内因性受容体が、ニューロメジンＢ受容体（ボンベシン１受容体、ＮＭＢＲ）、ガストリン放出ペプチド受容体（ボンベシン２受容体、ＧＲＰＲ）、ボンベシン受容体サブタイプ３（ＢＲＳ－３）またはコレシストキニン２受容体（ＣＣＫ－２Ｒ）のような、癌疾患で過剰発現するペプチド受容体であり、さらに、好ましくは、（ａ）前記結合は、１５ｎＭ以下のＫＤを有し、および／または
（ｂ）前記化合物は、ＧＲＰＲアンタゴニストであり、好ましくは、ＩＣ５０が１５ｎＭ以下である、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項4】
式（Ｉ）の化合物であって、Ｓ－Ｙ－Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｘａａ５－Ｌ－Ｈｉｓ－Ｔ（Ｉ）
式中、
Ｓは、治療上活性な放射線を発生させることができる部分であり、
Ｙは任意のリンカーであり、
Ｘａａ１は、（ｉ）Ｌ－Ｇｌｎ、Ｄ－Ｇｌｎ、Ｌ－Ｈｉｓ、Ｄ－ＨｉｓもしくはＧｌｙ、好ましくはＬ－Ｇｌｎであり、または
（ｉｉ）Ｘａａ１－Ｘａａ２ペプチド結合の血清または血漿中での安定性が、Ｘａａ１がＧｌｎでありＸａａ２がＴｒｐである、その他の点では同一の化合物における場合と比較して増加するα－アミノ酸であり、
Ｘａａ２はＴｒｐまたはＸａａ１－Ｘａａ２ペプチド結合の血清または血漿中での安定性が、Ｘａａ１がＧｌｎでありＸａａ２がＴｒｐである、その他の点では同一の化合物における場合と比較して増加するα－アミノ酸であり、
ただし、同時にそれぞれ、Ｘａａ１は、Ｌ－Ｇｌｎ、Ｄ－Ｇｌｎ、Ｌ－Ｈｉｓ、Ｄ－ＨｉｓおよびＧｌｙのいずれか一つではなく、Ｘａａ２はＴｒｐではないことが条件であり、
Ｘａａ５は、Ｇｌｙ、Ｎ－Ｍｅ－Ｇｌｙ、Ｄ－Ａｌａ、β－Ａｌａまたは２－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、好ましくはＧｌｙであり、
Ｔは任意の末端基である、
前記化合物。
【請求項5】
Ｘａａ２は、（ａ）（ｉ）α炭素に結合したＣ１～Ｃ４の任意に置換されたアルキル部分であって、置換基はハロゲンおよびヒドロキシルから選択される、アルキル部分、および／または
（ｉｉ）インドール環に結合した置換基であって、置換基はＮ－（２，２，２－トリフルオロメチル）、Ｎ－メチル、Ｎ－アセチル、５－フルオロ、５－ブロモ、５－ヨード、５－クロロ、５－ヒドロキシ、５－メトキシ、５－メチル、６－クロロ、７－クロロおよび７－アザから選択される、置換基
を含むように修飾されたＴｒｐ、
（ｂ）１，２，３，４－テトラヒドロノルハルマン－３－カルボン酸（Ｌ－Ｔｐｉ）、
である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
前記任意に置換されたアルキル部分が、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＨｎＨａｌ３－ｎ（式中、ｎは０、１または２であり、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＩである）、例えば－ＣＦ３から選択され、好ましくは－ＣＨ３である、請求項５に記載の化合物。
【請求項7】
Ｘａａ２は、α－Ｍｅ－Ｔｒｐである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
式（ＩＩ）の化合物であって、Ｓ－Ｙ－Ｘａａ３－Ｘａａ４－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｘａａ５－Ｌ－Ｈｉｓ－Ｔ（ＩＩ）
式中、
Ｓは検出可能なシグナルを発生させることができる部分であり、
Ｙは任意のリンカーであり、
Ｘａａ３は、（ｉ）Ｌ－Ｇｌｎ、Ｄ－Ｇｌｎ、Ｌ－Ｈｉｓ、Ｄ－ＨｉｓもしくはＧｌｙ、好ましくはＬ－Ｇｌｎであり、または
（ｉｉ）Ｘａａ３－Ｘａａ４ペプチド結合の血清または血漿中での安定性が、Ｘａａ３がＧｌｎでありＸａａ４がＴｒｐである、その他の点では同一の化合物における場合と比較して減少するα－アミノ酸であり、
Ｘａａ４はＴｒｐまたはＸａａ３－Ｘａａ４ペプチド結合の血清または血漿中での安定性が、Ｘａａ３がＧｌｎでありＸａａ４がＴｒｐである、その他の点では同一の化合物における場合と比較して減少するα－アミノ酸であり、
Ｘａａ３－Ｘａａ４ペプチド結合の血清または血漿中での安定性を減少させる、位置Ｘａａ４の前記α－アミノ酸は、タンパク質構成アミノ酸ではなく、
ただし、同時にそれぞれ、Ｘａａ３は、Ｌ－Ｇｌｎ、Ｄ－Ｇｌｎ、Ｌ－Ｈｉｓ、Ｄ－ＨｉｓおよびＧｌｙのいずれか一つではなく、Ｘａａ４はＴｒｐではないことが条件であり、
Ｘａａ５は、Ｇｌｙ、Ｎ－Ｍｅ－Ｇｌｙ、β－Ａｌａまたは２－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、好ましくはＧｌｙであり、
Ｔは任意の末端基である、
前記化合物。
【請求項9】
Ｘａａ３がＨｓｅであり、および／またはＸａａ４がＢｔａである、請求項８に記載の化合物。
【請求項10】
Ｓが放射性部分および放射性核種を担持可能な部分から選択される、請求項４～７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
Ｓが蛍光性部分、放射性部分および放射性核種を担持可能な部分から選択される、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項12】
Ｙが存在し、（ａ）１、２、３、４、５または６個の正および／または負の電荷を含む、
（ｂ）１、２、３、４、５または６個のアミノ酸、好ましくは前記アミノ酸中のＤ－アミノ酸、より好ましくはＤ－α－アミノ酸を含む、またはそれからなる
（ｃ）ＰＥＧｎ（式中、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０から選択される整数である）を含む、またはそれからなる、および／または
（ｄ）検出可能なシグナルを発生させることができる部分を含み、
好ましくは、前記リンカーＹは、
（ｉ）Ｄ－Ｇｌｕ－ウレア－Ｄ－Ｇｌｕ、
（ｉｉ）任意に、検出可能なシグナルを発生させることができる部分で置換されている、１つまたは２つの２，３－ジアミノプロピオン酸部分、
（ｉｉｉ）Ｄ－／Ｌ－アスパラギン酸、Ｄ－／Ｌ－オルニチン、４－アミノ－１－カルボキシメチル－ピペリジン（Ｐｉｐ）、Ｄ－／Ｌ－２，３－ジアミノプロピオン酸、Ｄ－／Ｌ－セリン、Ｄ－／Ｌ－シトルリン部分、Ｌ－システイン酸（Ａｌａ（ＳＯ３Ｈ））、アミノ吉草酸（Ａｖａ）、４－アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）およびＤ－Ｐｈｅから選択される１つまたは複数のアミノ酸を含む、またはそれからなる１、２、３、４、５または６個の連続したアミノ酸、および／または
（ｉｖ）ｐ－アミノメチルアニリン－ジグリコール酸（ｐＡＢｚａ－ＤＩＧ、ＡＭＡ－ＤＧＡ）、および／またはジグリコレート（ＤＩＧ、ＤＧＡ）、
を含む、またはそれらからなる、
請求項４～１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
Ｔが存在し、（ａ）スタチン（Ｓｔａまたは（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシ－６－メチルヘプタン酸）、２，６－ジメチルヘプタン、Ｌｅｕまたはβ－チエニル－Ｌ－アラニン（Ｔｈｉ）、
（ｂ）Ｌｅｕ、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、または１－アミノ－１－イソブチル－３－メチル－ブタン、ここで、前記Ｌｅｕのアミドアミン基はエチル（ＮＨ－エチル）またはＮＨ２（ＮＨ－ＮＨ２）で修飾されていてもよい、および／または
（ｃ）（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－４－メチルペンチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（Ｌｅｕ－ψ（ＣＨ２Ｎ）Ｐｒｏ－ＮＨ２）、
を含むかまたはそれからなり、
ただし、Ｔがアミノ酸であるか、またはアミノ酸で終わる場合、前記アミノ酸のカルボン酸はアミド化されている、
請求項４～１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
請求項１０～１３が請求項１～７のいずれか一項に戻って参照する範囲において、請求項１～７または１０～１３のいずれか一項に記載の化合物を含むか、またはそれらからなる医薬組成物。
【請求項15】
請求項１０～１３が請求項８または９に戻って参照する範囲において、請求項８、９または１０～１３のいずれか一項に記載の化合物を含むか、またはそれらからなる診断用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
欧米では男性に多い悪性疾患の一つである前立腺癌（ＰＣａ）は、病期が進行すると生存率が悪くなるため、依然として医学的処置の難題となっている。診断が早ければ早いほど治療の成功率が高くなることが分かっており、新たな治療法が必要とされている。この数十年、ほぼ腫瘍部位にのみ高速で蓄積する放射性トレーサーに基づいた核医学による癌の診断と治療への関心が高まっている。
【0002】
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）トレーサーは、前立腺癌で過剰発現する一方、健康な組織では低発現、クリアランス速度が早い、発生率が高い（全前立腺癌の９２％）などの優れた特性を示しており、内部放射線治療やＰＣａのイメージングによく使用される。しかし、ＰＳＭＡは、腎臓や唾液腺に取り込まれやすいという欠点があるほか、疾患の初期には発現が少ないという欠点がある。
【0003】
興味深い代替案として、ガストリン放出ペプチド受容体（ＧＲＰＲ）もＰＣａで良好な発現を示し（早期ステージでは最大１００％、後期ステージでは６０％）、悪性組織で過剰発現し、１つの健康組織（膵臓）でのみ高い発現を示す。これは、腎臓への転移の場合、腎臓での取り込みが高いため、ＰＳＭＡトレーサーを使用しても適切に検出できない場合に、ＰＳＭＡと比較して有利になる。さらに、ＰＳＭＡトレーサーの高濃度蓄積による唾液腺や腎臓へのダメージが、高用量での治療において懸念されていると思われる。
【0004】
ＧＲＰＲはＰＣａの早期ステージで高い発現を示すのに対し、ＰＳＭＡの過剰発現は疾患の後期ステージでより多く観察されることが分かっている。さらに、ＧＲＰＲの過剰発現は、エストロゲン受容体（ＥＲ）に富む乳癌においても認められ、異なる癌や性別に対して同じトレーサーを使用することが可能である。したがって、ＧＲＰＲトレーサーは、ＰＳＭＡの発現が低い患者の代替や、腎臓領域にある転移の診断に有用なツールとなる。また、前立腺癌（早期ステージ）の偶発的治療は、発現率が高く、副作用（唾液腺障害）が少ないことから、ＰＳＭＡトレーサーの代わりにＧＲＰＲトレーサーを用いることが有益である。さらに、ＧＲＰＲは前立腺癌や乳癌で過剰発現しているため、ＧＲＰＲアンタゴニストは性別に関係なく使用できる可能性がある。
【0005】
現在までに、ＧＲＰＲのアゴニストとアンタゴニストの両方が臨床の場で使用されてきており、現在も使用されている。アゴニストは患者に適用した後に痛みを伴う副作用を示す一方、非腫瘍組織からの洗い流しが著しく遅いため薬物動態が悪いことから、アンタゴニストの開発が進んでいる。臨床で使用されているＧＲＰＲ誘導体は、ＰＳＭＡリガンドに比べて明らかに少ない。しかし、すべてのＰＣａ腫瘍の９２％のみがＰＳＭＡを発現し、ＧＲＰＲもすべてのエストロゲン受容体（ＥＲ）に富む乳癌の約８５％において過剰発現していることから、臨床上の利点があると考えられる。
【0006】
拮抗型ＧＲＰＲ分子の一般的な必要構造は、サブナノモル親和性を持つ天然ボンベシンまたはガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）のＣ末端部をベースとした結合ユニットを含む。薬理作用部とＮ末端キレート剤との間のリンカー部分は、それでも良好な性能を示すトレーサーが存在するため必ずしも必要ではないが、リンカーユニットを用いることで薬物動態の面で有益な効果を示す報告も多くある。
【0007】
ＧＲＰＲアンタゴニストの中で、誘導体ＲＭ２（ＤＯＴＡ－Ｐｉｐ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｇｌｎ－Ｔｒｐ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ－Ｓｔａ－Ｌｅｕ－ＮＨ２）は、選択的ＧＲＰＲイメージングおよび治療に最もよく使用される薬剤である。これは、イメージング用に６８Ｇａ（８８．９％β＋、Ｅβ＋，ｍａｘ＝１．８９ＭｅＶ、ｔ１／２＝６８分）で、内部放射線治療用に１７７Ｌｕ（７８．６％β－、Ｅβ，ｍａｘ＝０．４９８ＭｅＶ、ｔ１／２＝６．７日）で主にラベルされており、ＰＣａやＥＲに富む乳癌に適用できるため、今のところＧＲＰＲアンタゴニストのゴールデンスタンダードとして考えられている。
【0008】
６８Ｇａ－ＲＭ２、１７７Ｌｕ－ＲＭ２ともに、ヒトにおいて、腫瘍への高い集積、非腫瘍組織からの速いクリアランス、腫瘍内での長時間滞留という良好な薬物動態を示し、それぞれ高いコントラストと良好な治療効果をもたらす。
【0009】
それにもかかわらず、ある種のボンベシンアナログは動物では代謝的に不安定であり、腫瘍組織における必要な蓄積に限界がある。
【0010】
一方、より安定なＧＲＰＲ誘導体は、ＧＲＰＲが豊富な膵臓からの洗い流しが遅く、膵炎の可能性があるため、ヒトの治療に使用する前に考慮する必要があることに言及しなければならない。
【0011】
他の悪性適応では、さらに多くのマーカーや標的が注目されている。ニューロメジンＢ受容体（ボンベシン１受容体、ＮＭＢＲ）、ボンベシン受容体サブタイプ３（ＢＲＳ－３）およびコレシストキニン２受容体（ＣＣＫ－２Ｒ）などが挙げられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0012】
以上のことから、本発明の基礎となる技術的課題は、特に癌の分野において、改善された放射性医薬品および放射性診断薬、薬物動態学的特性を含む改善を提供することにあると考えられる。
【0013】
この技術的課題は、以下に開示する課題によって解決される。
【課題を解決するための手段】
【0014】
第１の態様では、本発明は、内因性受容体に結合する化合物であって、（ｉ）Ｔｒｐが前記ジペプチドのＣ末端アミノ酸であるジペプチドを含むオリゴペプチドであって、前記Ｔｒｐがα－アミノ酸Ｘａａ２で置換されており、これにより、Ｘａａ２とＮ末端隣接アミノ酸を連結するペプチド結合の血清または血漿（好ましくは哺乳動物の血清または血漿）中での安定性が、ＴｒｐとＮ末端隣接アミノ酸を連結する、その他の点では同一の化合物におけるペプチド結合と比較して増加する、オリゴペプチド、および（ｉｉ）治療上有効な放射線を発生させることができる部分であって、前記オリゴペプチドに共有結合している、前記部分、を含む前記化合物に関する。
【0015】
受容体は、その同族リガンドを特異的に結合することができる分子である。「同族リガンド」という用語は、分子の属を指定し、天然リガンドおよび本発明の化合物を包含する。受容体は、好ましくは、ポリペプチドまたはタンパク質である。それは、互いに非共有結合的または共有結合的に連結されてもよい複数のサブユニットを含んでもよい。好ましくは、前記受容体は、膜貫通タンパク質または膜結合タンパク質である。好ましくは、リガンド結合部位は、細胞外に位置する。
【0016】
「内因性」という用語は、ヒトまたは動物体、哺乳動物を含む動物、げっ歯動物を含む哺乳動物における受容体の出現を意味する。好ましい受容体は、以下にさらに開示される好ましい実施形態の対象である。
【0017】
第１の態様の化合物は、２つの部分を含む、またはそれからなる。第１の部分は、標的部分である。それは、上記に開示されたオリゴペプチドを含む、またはそれからなる。第２の部分は、意図された治療効果を伝達する部分であり、それは、第１の態様に従う化合物の場合、放射線である。このように、一般に、標的組織は悪性組織のような過剰増殖組織であるか、またはそれらを含むため、治療には標的組織の破壊が含まれると理解される。
【0018】
以下でさらに明らかになるように、本発明の他の態様において、第２の部分は診断の目的に役立つ。
【0019】
その最も広い定義において、第２の部分は、治療上有効な放射線を発生する能力がなければならないこと以外には特に限定されない。本発明に従って、この能力は、放射性核種によって伝達される。そのような放射性核種は、前記化合物中に存在してもよく、または代替的に、化合物は部分を備えてもよく、前記部分は、今度は放射性核種を担持することが可能である。
【0020】
「オリゴペプチド」という用語は、その技術的に確立された意味を有する。それは、主鎖ペプチド結合によって互いに連結されているアミノ酸の直鎖状配列である。長さの点では、５～２０個のアミノ酸が好ましい。これには、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９個のアミノ酸を有するオリゴペプチドが含まれる。好ましいのは、６、７、８、９または１０個のアミノ酸である。特に好ましいのは、９または１０個のアミノ酸であり、最も好ましいのは９個のアミノ酸である。「オリゴペプチド」という用語は、ペプチド性を意味するが、この用語は、本質的に排他的に優勢なペプチド性ではない化合物も包含する。好ましくは、前記オリゴペプチドがＮ個のアミノ酸を有すると仮定すると、前記アミノ酸を連結する少なくとも（Ｎ－１）／２個の結合は、ペプチド結合である。例えば、前記アミノ酸を連結するＮ－１、Ｎ－２またはＮ－３個の結合がペプチド結合である。
【0021】
オリゴペプチドのビルディングブロックについても、同様の考察が準用される。すなわち、少なくともＮ／２個のビルディングブロックはアミノ酸である。例えば、Ｎ、Ｎ－１、Ｎ－２またはＮ－３のビルディングブロックはアミノ酸である。
【0022】
「アミノ酸」という用語は、カルボキシル基とアミノ基を有する分子を指定する。好ましいアミノ酸は、タンパク質構成アミノ酸を含むα－アミノ酸であるが、β－、γ－またはδ－アミノ酸のような他のアミノ酸も使用してもよい。特に、分子のＣ末端領域では、γ－アミノ酸が採用されてもよく、さらに以下の好ましい実施形態を参照されたい。
【0023】
全体として、天然に存在する、好ましくはタンパク質構成α－アミノ酸が好ましい。そうは言っても、以下にさらに詳述するように、特定の技術的効果を付与する目的で、１つまたは複数の位置、一般にオリゴヌクレオチドの位置の半分以下は、天然に存在しないアミノ酸または部分である。これらは、本明細書では、修飾アミノ酸または修飾部分とも呼ばれる。このような修飾は、例えば、天然に存在するＬ－カウンターパートの代わりにＤ－アミノ酸を使用すること、ならびに／または構成および組成に関する修飾など、立体化学に影響を与える場合がある。
【0024】
アミノ酸が分子の末端に位置しない限り、所与のアミノ酸は主鎖ペプチド結合を介して隣接部位に連結されると理解され、その結果、そのような場合には、遊離カルボン酸および一級アミンが存在しないことになる。
【0025】
前記オリゴペプチドの中で、特に関連しているのは、ジペプチド単位である。前記オリゴペプチド内のジペプチド単位の位置は、特に限定されない。しかし、前記ジペプチド単位がオリゴペプチドのＮ末端半分の範囲内に位置することが好ましい。
【0026】
前記ジペプチド内では、Ｃ末端アミノ酸はトリプトファン誘導体である。多くの場合、言及された内因性受容体の天然に存在するリガンドもまた、本質的にペプチド性であり、対応する位置にトリプトファンを有している。対応する位置とは、天然に存在するリガンドと第１の態様の化合物との配列のアラインメントにおいて整列する位置のことである。
【0027】
本発明に従って、そのようなトリプトファンは修飾される。以下でさらに明らかになるように、好ましい修飾は、インドール環を維持するものである。さらに、アミノ官能基およびカルボキシ官能基は保持される。その意味で、「誘導体」という用語の意味は、それに応じて限定され、誘導体は、芳香族アミノ酸でなければならず、好ましくは２員環、より好ましくはインドール環を有していなければならない。さらに、本発明に従って、トリプトファン誘導体は、α－アミノ酸である。
【0028】
本発明に従って、トリプトファンの修飾は、トリプトファン誘導体（Ｘａａ２とも呼ばれる）をＮ末端に隣接するアミノ酸と連結するペプチド結合の血清または血漿中での安定性を増加させるのに役立つ。
【0029】
本明細書では、「ペプチド結合の血清または血漿中での安定性の増加」および「ペプチド結合の血清または血漿中での切断の減少」という用語が同等に用いられる。
【0030】
血清または血漿中における安定性は、好ましくは哺乳動物の血清または血漿中における安定性である。特に好ましいのは、好ましい用途の観点から、血清または血漿中の安定性は、ヒト血清または血漿中の安定性である。試験および開発の目的のために、好ましい血清または血漿は、マウス血清または血漿のようなげっ歯動物の血清または血漿である。血清または血漿中の安定性を決定するために、本発明の化合物は、例えば、３７℃で３日間（例えば、７２±２時間）インキュベートされる。
【0031】
血清または血漿中の安定性を決定するためのアッセイは、当技術分野において十分に確立されており、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイを含む。例示的または好ましいアッセイは、本明細書に包含される実施例の一部である。安定性が増加するかどうかを決定する目的で、参照化合物が使用される。第１の態様の化合物を評価するための参照化合物は、検討中の化合物と参照化合物との間の唯一の違いが位置Ｘａａ２であるように選択される。参照化合物において、前記位置はトリプトファンである。
【0032】
安定性の増加は、統計的に有意に増加した安定性および／または少なくとも１．１倍、少なくとも１．２倍、少なくとも１．３倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍または少なくとも１００倍の安定性増加を意味すると理解されている。言及された増加を決定するための好ましいパラメータは、血清／血漿半減期である。言及された増加を決定するための好ましいパラメータは、ヒト／マウスの血清または血漿中で７２±２時間インキュベートした後の未変化の放射性標識化合物の量である。
【0033】
代替の手法では、前記内因性受容体のそれぞれの同族リガンド、または同じ受容体（ＧＲＰＲが受容体である場合のＲＭ２など、下記も参照）に結合する確立した治療薬を参照化合物として使用してもよい。
【0034】
第１の態様に従う化合物は、向上した薬物動態学的特性を示す。比較のための参照化合物は、上記に規定され、第１の態様に従う化合物がＴｒｐ誘導体を有する位置において、未修飾のトリプトファンが前記参照化合物に存在することのみが考慮中の第１の態様に従う化合物から逸脱する化合物である。あるいは、増強は、それぞれの天然リガンドおよび／または同じ受容体を標的とする技術的に確立された治療薬と比較した場合である。ＧＲＰＲリガンドである第１の態様の化合物が考慮される範囲において、好ましい技術的に確立された化合物は、ＲＭ２（ＤＯＴＡ－Ｐｉｐ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｇｌｎ－Ｔｒｐ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ－Ｓｔａ－Ｌｅｕ－ＮＨ２、ここでキレート剤の略語、ならびに非タンパク質構成アミノ酸は以下でさらに説明する）である。
【0035】
本発明に従う好ましい受容体の天然リガンド、以下にさらに開示される好ましい実施形態の主題である前記好ましい受容体は、以下の通りであり、ニューロメジンＢ受容体の場合にはニューロメジンＢ、ガストリン放出ペプチド受容体の場合にはガストリン放出ペプチド、コレシストキニン２受容体の場合にはガストリンである。
【0036】
治療の文脈では、高い腫瘍取り込みおよび／または腫瘍保持が望ましいと理解される。その点に関する証拠は、本明細書に包含される実施例に示されている。
【0037】
高い腫瘍取り込みと保持を達成するための技術的手段は、上に示した通りであり、第１の態様に従う化合物に含まれるジペプチド単位内のペプチド結合を安定化させることである。
【0038】
第１の態様の化合物の好ましい実施形態では、前記ジペプチド中の前記Ｎ末端隣接アミノ酸は、Ｌ－Ｇｌｎ、Ｄ－Ｇｌｎ、Ｌ－Ｈｉｓ、Ｄ－ＨｉｓまたはＧｌｙ、好ましくはＬ－Ｇｌｎである。
【0039】
さらに好ましい実施形態では、前記内因性受容体が、ニューロメジンＢ受容体（ボンベシン１受容体、ＮＭＢＲ）、ガストリン放出ペプチド受容体（ボンベシン２受容体、ＧＲＰＲ）、ボンベシン受容体サブタイプ３（ＢＲＳ－３）またはコレシストキニン２受容体（ＣＣＫ－２Ｒ）のような、癌疾患で過剰発現するペプチド受容体であり、さらに、好ましくは、（ａ）前記結合は、５０ｎＭ以下、１５ｎＭ以下、５ｎＭ以下または１ｎＭ以下のＫＤを有し、および／または（ｂ）前記化合物は、ＧＲＰＲアンタゴニストであり、好ましくは、ＩＣ５０が５０ｎＭ以下、１５ｎＭ以下、５ｎＭ以下または１ｎＭ以下である。
【0040】
第１の態様に関連する第２の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｓ－Ｙ－Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｘａａ５－Ｌ－Ｈｉｓ－Ｔ（Ｉ）
式中、
Ｓは、治療上活性な放射線を発生させることができる部分であり、
Ｙは任意のリンカーであり、
Ｘａａ１は、（ｉ）Ｌ－Ｇｌｎ、Ｄ－Ｇｌｎ、Ｌ－Ｈｉｓ、Ｄ－ＨｉｓもしくはＧｌｙ、好ましくはＬ－Ｇｌｎであり、または（ｉｉ）Ｘａａ１－Ｘａａ２ペプチド結合の血清または血漿中での安定性が、Ｘａａ１がＧｌｎでありＸａａ２がＴｒｐである、その他の点では同一の化合物における場合と比較して増加するα－アミノ酸であり、
Ｘａａ２はＴｒｐまたはＸａａ１－Ｘａａ２ペプチド結合の血清もしくは血漿中での安定性が、Ｘａａ１がＧｌｎでありＸａａ２がＴｒｐである、その他の点では同一の化合物における場合と比較して増加するα－アミノ酸であり、
ただし、同時にそれぞれ、Ｘａａ１は、Ｌ－Ｇｌｎ、Ｄ－Ｇｌｎ、Ｌ－Ｈｉｓ、Ｄ－ＨｉｓおよびＧｌｙのいずれか一つではなく、Ｘａａ２はＴｒｐではないことが条件であり、
Ｘａａ５は、Ｇｌｙ、Ｎ－Ｍｅ－Ｇｌｙ、Ｄ－Ａｌａ、β－Ａｌａまたは２－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、好ましくはＧｌｙであり、
Ｔは任意の末端基である、
化合物を提供する。
Ｓ－Ｙ－Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｘａａ５－Ｌ－Ｈｉｓ－Ｔ（Ｉ）
式中、
Ｓは、治療上活性な放射線を発生させることができる部分であり、
Ｙは任意のリンカーであり、
Ｘａａ１は、（ｉ）Ｌ－Ｇｌｎ、Ｄ－Ｇｌｎ、Ｌ－Ｈｉｓ、Ｄ－ＨｉｓもしくはＧｌｙ、好ましくはＬ－Ｇｌｎであり、または（ｉｉ）Ｘａａ１－Ｘａａ２ペプチド結合の血清または血漿中での安定性が、Ｘａａ１がＧｌｎでありＸａａ２がＴｒｐである、その他の点では同一の化合物における場合と比較して増加するα－アミノ酸であり、
Ｘａａ２はＴｒｐまたはＸａａ１－Ｘａａ２ペプチド結合の血清もしくは血漿中での安定性が、Ｘａａ１がＧｌｎでありＸａａ２がＴｒｐである、その他の点では同一の化合物における場合と比較して増加するα－アミノ酸であり、
ただし、同時にそれぞれ、Ｘａａ１は、Ｌ－Ｇｌｎ、Ｄ－Ｇｌｎ、Ｌ－Ｈｉｓ、Ｄ－ＨｉｓおよびＧｌｙのいずれか一つではなく、Ｘａａ２はＴｒｐではないことが条件であり、
Ｘａａ５は、Ｇｌｙ、Ｎ－Ｍｅ－Ｇｌｙ、Ｄ－Ａｌａ、β－Ａｌａまたは２－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、好ましくはＧｌｙであり、
Ｔは任意の末端基である、
化合物を提供する。
【0041】
第２の態様の化合物は、ＧＲＰＲである特定の内因性受容体に合わせたものである。そのため、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）である天然の同族リガンドから受け継いだいくつかの特徴を含む。
【0042】
第２の態様に従って、治療上活性な放射線を発生させることができる部分は、Ｎ末端に位置する。第２の態様の化合物のコアは、６個のアミノ酸を有するオリゴペプチドであり、本発明に従って安定化されるべきペプチド結合を規定するジペプチドは、コアオリゴペプチドの１位および２位に位置する。
【0043】
任意のリンカーＹは、存在してもしなくてもよく、存在する限りにおいて、第２の態様の化合物にさらなるアミノ酸を組み込むための手段であってもよい。
【0044】
また、任意の末端基Ｔは、第２の態様の化合物のペプチド部分を伸長する手段であってもよいが、必ずしもそうである必要はない。
【0045】
血清または血漿中の安定性が増加するかどうかを決定するための参照化合物は、Ｘａａ１がＧｌｎであり、Ｘａａ２がＴｒｐであるという点で検討中の式（Ｉ）の化合物から逸脱している化合物である。第１の態様の化合物との関連で上述したように、代替の参照化合物を採用してもよく、この代替の参照化合物には、ＲＭ２などのＧＲＰＲに結合する天然リガンドおよび技術的に確立された医薬品が含まれる。
【0046】
第１および第２の態様の化合物の好ましい実施形態では、Ｘａａ２は、（ａ）（ｉ）α炭素に結合したＣ１～Ｃ４の任意に置換されたアルキル部分であって、置換基はハロゲンおよびヒドロキシルから選択される、アルキル部分、および／または（ｉｉ）インドール環に結合した置換基であって、置換基はＮ－（２，２，２－トリフルオロメチル）、Ｎ－メチル、Ｎ－アセチル、５－フルオロ、５－ブロモ、５－ヨード、５－クロロ、５－ヒドロキシ、５－メトキシ、５－メチル、６－クロロ、７－クロロおよび７－アザから選択される、置換基を含むように修飾されたＴｒｐ、（ｂ）１，２，３，４－テトラヒドロノルハルマン－３－カルボン酸（Ｌ－Ｔｐｉ）である。
【0047】
この好ましい実施形態は、第１および第２の態様の化合物に存在するジペプチド部分の主鎖ペプチド結合の安定性の増加を達成するための特定の構造的手段に関する（第２の態様の化合物の場合、Ｘａａ１－Ｘａａ２と指定される）。
【0048】
これらの構造的基準のうち特に好ましいものは、この好ましい実施形態のパート（ａ）（ｉ）で規定されるものである。
【0049】
そのより好ましい実施態様は、前記任意に置換されたアルキル部分が、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＨｎＨａｌ３－ｎ（式中、ｎは０、１または２であり、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＩである）、例えば－ＣＦ３から選択され、好ましくは－ＣＨ３である。
最も好ましいのは、Ｘａａ２がα－メチルトリプトファンであることである。
最も好ましいのは、Ｘａａ２がα－メチルトリプトファンであることである。
【0050】
第１および第２の態様の好ましい実施形態は、表１Ａおよび／またはＢの化合物の誘導体である。表１ＡおよびＢの化合物の「誘導体」という用語の説明として、表１ＡおよびＢを以下にさらに提示する。
【0051】
第１および第２の態様の化合物の特に好ましい実施形態は、以下にさらに開示する式（ＩＩＩａおよびＩＩＩｂ）の化合物である。
【0052】
本発明の第３の態様は、式（ＩＩ）の化合物であって、
Ｓ－Ｙ－Ｘａａ３－Ｘａａ４－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｘａａ５－Ｌ－Ｈｉｓ－Ｔ（ＩＩ）
式中、
Ｓは検出可能なシグナルを発生させることができる部分であり、
Ｙは任意のリンカーであり、
Ｘａａ３は、（ｉ）Ｌ－Ｇｌｎ、Ｄ－Ｇｌｎ、Ｌ－Ｈｉｓ、Ｄ－ＨｉｓもしくはＧｌｙ、好ましくはＬ－Ｇｌｎであり、または（ｉｉ）Ｘａａ３－Ｘａａ４ペプチド結合の血清または血漿中での安定性が、Ｘａａ３がＧｌｎでありＸａａ４がＴｒｐである、その他の点では同一の化合物における場合と比較して減少するα－アミノ酸であり、
Ｘａａ４はＴｒｐまたはＸａａ３－Ｘａａ４ペプチド結合の血清または血漿中での安定性が、Ｘａａ３がＧｌｎでありＸａａ４がＴｒｐである、その他の点では同一の化合物における場合と比較して減少するα－アミノ酸であり、
Ｘａａ３－Ｘａａ４ペプチド結合の血清または血漿中での安定性を減少させる、位置Ｘａａ４の前記α－アミノ酸は、タンパク質構成アミノ酸ではなく、
ただし、同時にそれぞれ、Ｘａａ３は、Ｌ－Ｇｌｎ、Ｄ－Ｇｌｎ、Ｌ－Ｈｉｓ、Ｄ－ＨｉｓおよびＧｌｙのいずれか一つではなく、Ｘａａ４はＴｒｐではないことが条件であり、
Ｘａａ５は、Ｇｌｙ、Ｎ－Ｍｅ－Ｇｌｙ、β－Ａｌａまたは２－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、好ましくはＧｌｙであり、
Ｔは任意の末端基である、
化合物に関する。
Ｓ－Ｙ－Ｘａａ３－Ｘａａ４－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｘａａ５－Ｌ－Ｈｉｓ－Ｔ（ＩＩ）
式中、
Ｓは検出可能なシグナルを発生させることができる部分であり、
Ｙは任意のリンカーであり、
Ｘａａ３は、（ｉ）Ｌ－Ｇｌｎ、Ｄ－Ｇｌｎ、Ｌ－Ｈｉｓ、Ｄ－ＨｉｓもしくはＧｌｙ、好ましくはＬ－Ｇｌｎであり、または（ｉｉ）Ｘａａ３－Ｘａａ４ペプチド結合の血清または血漿中での安定性が、Ｘａａ３がＧｌｎでありＸａａ４がＴｒｐである、その他の点では同一の化合物における場合と比較して減少するα－アミノ酸であり、
Ｘａａ４はＴｒｐまたはＸａａ３－Ｘａａ４ペプチド結合の血清または血漿中での安定性が、Ｘａａ３がＧｌｎでありＸａａ４がＴｒｐである、その他の点では同一の化合物における場合と比較して減少するα－アミノ酸であり、
Ｘａａ３－Ｘａａ４ペプチド結合の血清または血漿中での安定性を減少させる、位置Ｘａａ４の前記α－アミノ酸は、タンパク質構成アミノ酸ではなく、
ただし、同時にそれぞれ、Ｘａａ３は、Ｌ－Ｇｌｎ、Ｄ－Ｇｌｎ、Ｌ－Ｈｉｓ、Ｄ－ＨｉｓおよびＧｌｙのいずれか一つではなく、Ｘａａ４はＴｒｐではないことが条件であり、
Ｘａａ５は、Ｇｌｙ、Ｎ－Ｍｅ－Ｇｌｙ、β－Ａｌａまたは２－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、好ましくはＧｌｙであり、
Ｔは任意の末端基である、
化合物に関する。
【0053】
式（ＩＩ）の化合物は、第２の態様に従う式（Ｉ）の化合物と構造的な類似性を示す一方で、オリゴペプチドに含まれるジペプチド部分のペプチド結合が血清または血漿中での安定性で劣る点で区別される。
【0054】
これは、異なるが関連する技術的効果を提供するものである。当技術分野でよく確立されているように、放射性標識化合物は治療だけでなく、診断目的にも有用である。診断の場では、より迅速な分解が望まれる。これは、腫瘍における代謝活性が一般に周囲の正常組織よりも低いためであり、その結果、より迅速な分解はより高い腫瘍／バックグラウンド比を伴い、そのような高い腫瘍／バックグラウンド比は、腫瘍および転移のより高い感度、より詳細なおよび／またはより正確な検出を可能にする。
【0055】
２つの位置Ｘａａ３とＸａａ４は、第２の態様の化合物の位置Ｘａａ１とＸａａ２に対応し、整列し、明確にするために単に区別して表示されていることが理解される。具体的な構造的な実装になると、一方ではＸａａ１とＸａａ２、他方ではＸａａ３とＸａａ４が一般に区別されることになる。このことは、以下にさらに開示される第３の態様の好ましい実施形態の文脈でより明らかになるであろう。
【0056】
安定性の減少を決定する目的では、第１および第２の態様の化合物に関連して上記で説明したことが準用される。したがって、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの血清または血漿アッセイを使用してもよい。好ましい読み取りは、血清／血漿の半減期である。より好ましい読み取りは、ヒト／マウスの血漿中で７２±２時間インキュベートした後の未変化の放射性標識化合物の量である。減少した安定性を決定する目的のための参照化合物は、上記に記載したように、位置Ｘａａ３およびＸａａ４がそれぞれＧｌｎおよびＴｒｐであるという点においてのみ式（ＩＩ）の化合物と異なる化合物が含まれる。
【0057】
当技術分野で確立されているように、アミノ酸を指定するために３文字コードが一般に使用される。最初の文字が大文字の場合、Ｌ型が意図され、一方、最初の文字が小文字の場合、Ｄ型が意図される。例えば、ＴｒｐはＬ－トリプトファンを指し、ｔｒｐはＤ－トリプトファンを指す。また、本明細書では、立体化学の明示的な表示を用いる（Ｌ－Ｔｒｐ、Ｄ－Ｔｒｐなど）。
【0058】
代替参照化合物は、受容体がＧＲＰＲの場合はＧＲＰであるそれぞれの天然リガンド、またはＲＭ２（これはアンタゴニストである）である。
【0059】
式（ＩＩ）の化合物の好ましい実施形態では、Ｘａａ３はＨｓｅであり、および／またはＸａａ４はＢｔａ（３－ベンゾチエニルアラニン）である。
【0060】
第２の態様の化合物の好ましい実施形態では、Ｓは放射性部分および放射性核種を担持可能な部分から選択される。
【0061】
第３の態様の化合物の好ましい実施形態では、Ｓは蛍光性部分、放射性部分および放射性核種を担持可能な部分から選択される。
【0062】
先の２つの好ましい実施形態は、治療用化合物または診断用化合物のいずれが検討されているかに応じて、部分Ｓの好ましい実施態様に関する。
【0063】
放射性核種を担持することができる部分の使用がなされる範囲において、前記部分は、好ましくは、金属イオンキレート剤であり、好ましくは、ビス（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＣＢＴＥ２ａ）、シクロヘキシル－１，２－ジアミン四酢酸（ＣＤＴＡ）、４－（１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカ－１－イル）－メチル安息香酸（ＣＰＴＡ）、Ｎ’－［５－［アセチル（ヒドロキシ）アミノ］ペンチル］－Ｎ－［５－［［４－［５－アミノペンチル－（ヒドロキシ）アミノ］－４－オキソブタノイル］アミノ］ペンチル］－Ｎ－ヒドロキシブタンジアミド（ＤＦＯ）、４，１１－ビス（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＤＯ２Ａ）、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＤＯＴＡ）、α－（２－カルボキシエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸または２－［１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－４，７，１０－三酢酸］－ペンタンジオ酸（ＤＯＴＡＧＡ）、Ｎ，Ｎ’－ジピリドキシルエチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－ジアセテート－５，５’－ビス（ホスファット）（ＤＰＤＰ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール－Ｏ，Ｏ－ビス（２－アミノエチル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸（ＥＧＴＡ）、Ｎ，Ｎ－ビス（ヒドロキシベンジル）－エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－二酢酸（ＨＢＥＤ）、ヒドロキシエチルジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、１－（ｐ－ニトロベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロデカン－４，７，１０－トリアセテート（ＨＰ－ＤＯＡ３）、６－ヒドラジニル－Ｎ－メチルピリジン－３－カルボキサミド（ＨＹＮＩＣ）、１，４，７－トリアザシクロノナン－１－コハク酸－４，７－二酢酸（ＮＯＤＡＳＡ）、１－（１－カルボキシ－３－カルボキシプロピル）－４，７－（カルボキシ）－１，４，７－トリアザシクロノナン（ＮＯＤＡＧＡ）、１，４，７－トリアザシクロノナン三酢酸（ＮＯＴＡ）、４，１１－ビス（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＴＥ２Ａ）、１，４，８，１１－テトラアザシクロドデカン－１，４，８，１１－四酢酸（ＴＥＴＡ）、テルピリジン－ビス（メチレンアミン四酢酸（ＴＭＴ）、１，４，７，１０－テトラアザシクロトリデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＴＲＩＴＡ）、トリエチレンテトラアミン六酢酸（ＴＴＨＡ）、Ｎ，Ｎ’－ビス［（６－カルボキシ－２－ピリジル）メチル］－４，１３－ジアザ－１８－クラウン－６（Ｈ２ｍａｃｒｏｐａ）、４－アミノ－４－｛２－［（３－ヒドロキシ－１，６－ジメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－ピリジン－２－イルメチル）－カルバモイル］－エチル｝ヘプタンジオ酸ビス－［（３－ヒドロキシ－１，６－ジメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－ピリジン－２－イルメチル）－アミド］（ＴＨＰ）、６－カルボキシ－１，４，８，１１－テトラアザウンデカン（Ｎ４）、６－｛ｐ－［（カルボキシメトキシ）アセチル］－アミノベンジル｝－１，４，８，１１－テトラアザウンデカン（Ｎ４’）、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４．７－三酢酸（ＤＯ３Ａ）、Ｓ－アセチルメルカプトアセチルトリセリン（ＭＡＳ３）、メルカプトアセチルトリグリシン（ＭＡＧ３）、１，４－ビス（ヒドロキシカルボニルメチル）－６－［ビス（ヒドロキシカルボニルメチル）］アミノ－６－メチルペルヒドロ－１，４－ジアゼピン（ＡＡＺＴＡ）、３，６，９，１５－テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ－１（１５），１１，１３－トリエン－２，１０－ジオン（ＴＢＰＤ）、９－オキサ－３，６，１２，１５，２１－ペンタアザトリシクロ［１５，３，２，１］トリエイコサ－１（２１），１７，１９－トリエン－２，７，１１，１６－テトラジオン（ＯＰＴＴ）、２－［ビス（カルボキシメチル）アミノメチル］－２－［（４－イソチオシアナトベンジル）オキシ－メチル］プロピレン－１，３－ジニトリロ四酢酸（ＴＡＭＥ－Ｈｅｘ）、４－（（４－（３－（ビス（２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－カルボキサミド）エチル）アミノ）－２－（（ビス（２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－カルボキサミド）エチル）アミノ）メチル）プロピル）フェニル）アミノ）－４－オキソブタン酸（Ｍｅ－３，２－ＨＯＰＯ）、２，２０－（６－（（カルボキシメチル）アミノ）－１，４－ジアゼパン－１，４－ジイル）二酢酸）（ＤＡＴＡ）、１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－トリス［メチル（２－カルボキシエチル）ホスフィン酸］（ＴＲＡＰ）およびその機能的誘導体、例えばＮＯＰＯ（１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４－ビス［メチレン（ヒドロキシメチル）ホスフィン酸］－７－［メチレン（２－カルボキシエチル）ホスフィン酸］）、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラキス［メチレン（２－カルボキシエチル）ホスフィン酸］（ＤＯＴＰＩ）、６，６’－（｛９－ヒドロキシ－１，５－ビス（メトキシカルボニル）－２，４－ジ（ピリジン－２－イル）－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３，７－ジイル｝ビス（メチレン））ジピコリン酸（Ｈ２ｂｉｓｐａ２）、１，４，７，１０，１３－ペンタアザシクロペンタデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’，Ｎ’’’’－五酢酸（ＰＥＰＡ）、１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサアザシクロヘキサデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’，Ｎ’’’’，Ｎ’’’’’－六酢酸（ＨＥＨＡ）、１，２－［｛６－（カルボキシ）－ピリジン－２－イル｝－メチルアミノ］エタン（Ｈ２ｄｅｄｐａ）、Ｎ，Ｎ’－ビス｛６－カルボキシ－２－ピリジルメチル｝－エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－二酢酸（Ｈ４ｏｃｔａｐａ）、４，１０－ビス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザビシクロ［５．５．２］テトラデカン（ＣＢ－ＤＯ２Ａ）、１，４，７，１０－テトラキス（カルバモイルメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン（ＴＣＭＣ）、１，８－ジアミノ－３，６，１０，１３，１６，１９－ヘキサアザビシクロ［６．６．６］イコサン（ｓａｒ）およびその機能的誘導体、｛４－［２－（ビスカルボキシメチルアミノ）－エチル］－７－カルボキシメチル－［１，４，７］トリアゾナン－１－イル｝－酢酸（ＮＥＴＡ）、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，トリス（２－メルカプトエチル）１，４，７－トリアザシクロノナン（ＴＡＣＮ－ＴＭ）、２－（ｐ－イソチオシアナトベンジル）－シクロヘキシルジエチレントリアミン五酢酸（ＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡ）、Ｎ，Ｎ’－［１－ベンジル－１，２，３－トリアゾール－４－イル］メチル－Ｎ，Ｎ’－［６－（カルボキシ）ピリジン－２－イル］－１，２－ジアミノエタン（Ｈ２ａｚａｐａ）、Ｎ，Ｎ’－［［６－（カルボキシ）ピリジン－２－イル］メチル］ジエチレントリアミン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’－三酢酸（Ｈ５ｄｅｃａｐａ）、Ｎ，Ｎ’－ビス（２－ヒドロキシ－５－スルホベンジル）エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－二酢酸（ＳＨＢＥＤ）、３，６，９，１５－テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ－１（１５），１１，１３－トリエン－３，６，９，－三酢酸（ＰＣＴＡ）、およびＮ，Ｎ’－（メチレンホスホネート）－Ｎ，Ｎ’－［６－（メトキシカルボニル）ピリジン－２－イル］メチル－１，２－ジアミノエタン（Ｈ６ｐｈｏｓｐａ）、より好ましくはＤＯＴＡまたはＤＯＴＡＧＡ、から選択され、好ましくは、放射性カチオンが前記キレート剤に結合し、前記放射性カチオンは、好ましくは、４３Ｓｃ、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、５１Ｃｒ、５２ｍＭｎ、５８Ｃｏ、５２Ｆｅ、５６Ｎｉ、５７Ｎｉ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６６Ｇａ、６８Ｇａ、６７Ｇａ、８９Ｚｒ、９０Ｙ、８６Ｙ、９４ｍＴｃ、９９ｍＴｃ、９７Ｒｕ、１０５Ｒｈ、１０９Ｐｄ、１１１Ａｇ、１１０ｍＩｎ、１１１Ｉｎ、１１３ｍＩｎ、１１４ｍＩｎ、１１７ｍＳｎ、１２１Ｓｎ、１２７Ｔｅ、１４０Ｌａ、１４２Ｌａ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、１４７Ｎｄ、１４９Ｇｄ、１４９Ｐｍ、１５１Ｐｍ、１４９Ｔｂ、１５２Ｔｂ、１５５Ｔｂ、１５３Ｓｍ、１５６Ｅｕ、１５７Ｇｄ、１６１Ｔｂ、１６４Ｔｂ、１６１Ｈｏ、１６６Ｈｏ、１５７Ｄｙ、１６６Ｄｙ、１６５Ｄｙ、１６０Ｅｒ、１６５Ｅｒ、１６９Ｅｒ、１７１Ｅｒ、１６６Ｙｂ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１６７Ｔｍ、１７２Ｔｍ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１８８Ｗ、１９１Ｐｔ、１９５ｍＰｔ、１９４Ｉｒ、１９７Ｈｇ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、２１２Ｐｂ、２０３Ｐｂ、２１１Ａｔ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２３Ｒａ、２２４Ｒａ、２２５Ａｃ、および２２７Ｔｈ、または１８Ｆ－［ＡｌＦ］２＋のような１８Ｆを含むカチオン性分子から選択される。
【0064】
治療用化合物の場合、好ましい核種は、１７７Ｌｕである。診断用化合物に好ましい核種の例は、６８Ｇａである。
【0065】
第２および第３の態様の化合物の好ましい実施形態では、リンカーＹが存在し、（ａ）１、２、３、４、５または６個の正および／または負の電荷を含む、（ｂ）１、２、３、４、５または６個のアミノ酸、好ましくは前記アミノ酸中のＤ－アミノ酸、より好ましくはＤ－α－アミノ酸を含む、またはそれからなる、（ｃ）ＰＥＧｎ（式中、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０から選択される整数である）を含む、またはそれからなる、および／または（ｄ）検出可能なシグナルを発生させることができる部分を含む。
【0066】
上記好ましい実施形態の項目（ｄ）に従って検出可能なシグナルを発生することができる適切な部分は、蛍光性である部分、または放射性核種を含むかもしくは担持することができる部分であってもよい。後者の例は、フッ化ケイ素アクセプター部分（ＳｉＦＡ）であり、これは、１８Ｆ標識に使用することができる。このようなＳｉＦＡ部分を含む本発明の化合物がさらにキレート剤（ＤＯＴＡまたはＤＯＴＡＧＡなど）を含む限り、このような化合物は２つの放射性核種を含み、したがって診断と治療の両方に使用することが可能である。
【0067】
好ましい実施形態では、前記ＳｉＦＡ部分は、式（ＶＩ）で表される構造を有する。
式中、
ｔ－Ｂｕはｔｅｒｔ－ブチル基を示し、
破線は、その部位と化合物の残りの部分をつなぐ結合を示す。
【化1】
ｔ－Ｂｕはｔｅｒｔ－ブチル基を示し、
破線は、その部位と化合物の残りの部分をつなぐ結合を示す。
【0068】
リンカーＹ内のＳｉＦＡ部分の好ましい付着部位は、２，３－ジアミノプロピオン酸の側鎖であり、前記側鎖は、－ＣＨ２－ＮＨ２からなり、前記側鎖の末端アミノ基は、式（ＶＩ）におけるＳｉＦＡ部分の自由原子価に結合したカルボキシル基とアミド結合を形成していることが好ましい。
【0069】
フッ化ケイ素アクセプター部分を有するリンカーＹは、本発明の全ての態様の化合物の好ましいリンカーＹである。
【0070】
さらに好ましい実施形態では、前記リンカーＹは、（ａ）Ｄ－Ｇｌｕ－ウレア－Ｄ－Ｇｌｕ、（ｂ）任意に、検出可能なシグナルを発生させることができる部分で置換されている、１つまたは２つの２，３－ジアミノプロピオン酸部分、（ｃ）Ｄ－／Ｌ－アスパラギン酸、Ｄ－／Ｌ－オルニチン、４－アミノ－１－カルボキシメチル－ピペリジン（Ｐｉｐ）、Ｄ－／Ｌ－２，３－ジアミノプロピオン酸、Ｄ－／Ｌ－セリン、Ｄ－／Ｌ－シトルリン部分、Ｌ－システイン酸（Ａｌａ（ＳＯ３Ｈ））、アミノ吉草酸（Ａｖａ）、４－アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）およびＤ－Ｐｈｅから選択される１つまたは複数のアミノ酸を含む、またはそれからなる１、２、３、４、５または６個の連続したアミノ酸、および／または（ｄ）ｐ－アミノメチルアニリン－ジグリコール酸（ｐＡＢｚａ－ＤＩＧまたはＡＭＡ－ＤＧＡと略記）、および／またはジグリコレート（ＤＩＧまたはＤＧＡと略記）、を含むまたはそれからなる。
【0071】
特に好ましいのは、ＹがＰｉｐ－ｐｈｅであることである。
【0072】
この好ましい実施形態の項目（ａ）に従ったＤ－Ｇｌｕ－ウレア－Ｄ－Ｇｌｕ部分は、化合物をより親水性にするための手段であると考えられる。
【0073】
第２および第３の態様の化合物のさらに好ましい実施形態では、すなわち治療活性剤と診断活性剤の両方では、末端基Ｔが存在し、（ａ）スタチン（Ｓｔａまたは（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシ－６－メチルヘプタン酸）、２，６－ジメチルヘプタン、Ｌｅｕまたはβ－チエニル－Ｌ－アラニン（Ｔｈｉ）、および／または（ｂ）Ｌｅｕ、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、または１－アミノ－１－イソブチル－３－メチル－ブタン、ここで、前記Ｌｅｕのアミドアミン基はエチル（ＮＨ－エチル）またはＮＨ２（ＮＨ－ＮＨ２）で修飾されていてもよい、および／または（ｃ）（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－４－メチルペンチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（Ｌｅｕ－ψ（ＣＨ２Ｎ）Ｐｒｏ－ＮＨ２）、を含むまたはそれからなり、ただし、Ｔがアミノ酸であるか、またはアミノ酸で終わる場合、前記アミノ酸のカルボン酸はアミド化されている。
【0074】
特に好ましいのは、ＴがＳｔａ－Ｌｅｕ－ＮＨ２であることである。
【0075】
部分ＹおよびＴの好ましい選択に関しては、一般に、本発明の治療用化合物と診断用化合物との間に区別はない。
【0076】
すでに上記でさらに述べたように、本発明のすべての態様の化合物の好ましい実施形態では、前記血清または血漿は、ヒト血清または血漿である。すなわち、特に重要なのは、それぞれヒト血清または血漿中での安定性の増加または減少である。
【0077】
以下の表１Ａは、既知のＧＲＰＲ結合剤の配列を示す。式（Ｉ）の化合物の場合にはＸａａ１で始まりＬ－Ｈｉｓで終わり、式（ＩＩ）の化合物の場合にはＸａａ３で始まりＬ－Ｈｉｓで終わるヘキサペプチド配列は、以下の表の７位から１２位に対応する。認識できるように、この表に全体的に示されるＧＲＰＲ結合剤は、８位（これは、Ｘａａ２およびＸａａ４の位置にそれぞれ対応する）にトリプトファンを有する。７位（Ｘａａ１、Ｘａａ３にそれぞれ対応する）は高度に保存されている。以下の表から明らかなように、当技術分野では、７位と８位（表中の番号）を連結するペプチド結合が、薬物動態学的特性を微調整するための標的部位であることは認識されていない。
【0078】
表１Ｂおよび１Ｃは、修飾ＧＲＰＲに作用するリガンドの配列、ならびに異なるＧＲＰＲ標的化合物への８位のα－Ｍｅ－ＴｒｐもしくはＢｔａ部分または７位のＨｓｅ部分のいずれかの導入の効果を示す。表１Ａと同様に、式（Ｉ）の化合物の場合にはＸａａ１で始まりＬ－Ｈｉｓで終わり、式（ＩＩ）の化合物の場合にはＸａａ３で始まりＬ－Ｈｉｓで終わるヘキサペプチド配列は、７位から１２位に対応する。
【0079】
ＧＲＰＲ標的直鎖ペプチドの代謝分解から生じる問題は、疎水性アミノ酸（例えばトリプトファン）のＮ末端側で直鎖ペプチドを切断することが知られている中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ、ＥＣ３．４．２４．１１）によるものと示唆されている。したがって、これらのペプチドは、ほとんどすべてのＧＲＰＲに作用する化合物に存在するジペプチド性Ｇｌｎ７－Ｔｒｐ８モチーフで切断されると推測される（表１Ａ）。上記の位置にα－Ｍｅ－ＴｒｐまたはＨｓｅを導入した場合に、ヒト血清または血漿中での代謝安定性が増加することを証明するために、異なるＧＲＰＲ標的リガンドを合成し、上記の修飾を導入した。表１Ｂに示すほぼすべての評価済みＧＲＰＲ標的ペプチドについて、Ｔｒｐ８をα－Ｍｅ－Ｔｒｐ８で置換またはＧｌｎ７をＨｓｅ７で置換すると、それぞれのＧｌｎ７－Ｔｒｐ８を含む誘導体と比較して代謝安定性が増加した（表１Ｃ）。これらの誘導体の多くでは、α－Ｍｅ－Ｔｒｐの添加によってＧＲＰＲの親和性が劇的に低下することはなかった。しかし、Ｇｌｎ７をＨｓｅ７で置換すると、ほとんどのリガンドに対してＧＲＰＲの親和性が明らかに低下した。しかし、Ｈｓｅ部分による安定化効果も認められた。
【0080】
同様に、ヒト血清または血漿中の代謝安定性の減少を証明するために、Ｂｔａを上記の位置に導入した。表１Ｂに示す評価済みのＧＲＰＲに作用する化合物のほとんどについて、Ｔｒｐ８をＢｔａ８で置換すると、それぞれのＧｌｎ７－Ｔｒｐ８を含む誘導体と比較して、実際に代謝安定性が減少した（表１Ｃ）。ＧＲＰＲ親和性は、表１Ｂに示したほとんどの誘導体において、Ｂｔａの添加による劇的な影響は受けなかった。
【0081】
したがって、ＧＲＰＲ標的リガンドに関しては、Ｇｌｎ７－Ｔｒｐ８ジペプチドのＮ末端およびＣ末端側にどのアミノ酸が配置されているかは重要ではない、と結論づけられる。一般に、Ｂｔａ８を導入すると代謝安定性が減少するが、α－Ｍｅ－Ｔｒｐ８またはＨｓｅ７を導入するとヒト血清または血漿中の代謝安定性が増加する。したがって、これらの修飾（α－Ｍｅ－Ｔｒｐ８、Ｂｔａ８、Ｈｓｅ７）により、ＧＲＰＲ標的化合物全般の幅広い応用が可能になる。
【0082】
【表1-1】
【0083】
【表1-2】
【0084】
【表2-1】
【0085】
【表2-2】
【0086】
【表3】
【0087】
本発明の好ましい化合物には、表１Ａおよび１Ｂに示される化合物の誘導体が含まれる。前記誘導体は、好ましくは表１Ａおよび１Ｂの化合物と異なり、７位および／または８位（表中の番号付け）が本発明に従って修飾されていることのみ異なる。
【0088】
一例を挙げると、表１Ａのいずれかの化合物において、トリプトファンをα－メチルトリプトファンで置換することにより、本発明の第１および第２の態様に従う好ましい化合物を得ることができる。
【0089】
同様に、表１Ａの化合物の７位において、Ｇｌｎ（またはこれが適用される場合、Ｈｉｓまたはｇｌｎ）をＨｓｅで置換してもよく、表１Ａの化合物の８位において、ＴｒｐをＢｔａで置換してもよく、それにより、本発明の第３の態様に従う好ましい化合物を得ることができる。
【0090】
Ｘａａ１からＸａａ４の特に好ましい修飾に適用されることは、第１、第２または第３の態様の化合物と関連してであっても、本明細書で上記に開示されるこれらの４つの位置での修飾のいずれにも準用される。
【0091】
第４の態様－これは第１および第２の態様の好ましい実施形態でもある－では、本発明は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を提供する。
【化2】
【0092】
第５の態様－これは第３の態様の好ましい態様でもある－では、本発明は、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を提供する。
【化3】
【0093】
第６の態様では、本発明は、医薬に使用するための、前述の請求項のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
【0094】
第７の態様では、本発明は、第１、第２または第４の態様の化合物を含むか、またはそれからなる医薬組成物を提供する。
【0095】
第８の態様では、本発明は、第３または第５の態様の化合物を含むか、またはそれからなる診断用組成物を提供する。
【0096】
あまり好ましくはないが、本発明は、さらなる態様として、第１、第２または第４の態様の化合物を含むか、またはそれからなる診断用組成物を提供する。また、あまり好ましくないが、さらなる態様は、第３または第５の態様の化合物を含むか、またはそれからなる医薬組成物に関する。
【0097】
本発明の医薬組成物および診断用組成物では、前記化合物は唯一の活性剤であってもよい。また、本発明の医薬組成物において、第１、第２または第４の態様の化合物を２つ以上利用することも可能であり、本発明の診断用組成物において、第３または第５の態様の化合物を２つ以上利用することも可能である。
【0098】
また、あまり好ましくないが、１つまたは複数の本発明の化合物に加えて、さらなる薬学的活性剤または診断活性剤が存在する、本発明の医薬組成物および診断用組成物も想定される。
【0099】
医薬組成物または診断用組成物は、薬学的または診断学的に許容される担体、賦形剤および／または希釈剤をさらに含んでもよい。適切な担体、賦形剤および／または希釈剤の例は当技術分野でよく知られており、リン酸緩衝生理食塩水、水、油／水エマルションなどのエマルション、様々な種類の湿潤剤、無菌溶液などが含まれる。このような担体を含む組成物は、よく知られた従来の方法によって製剤化することができる。これらの医薬組成物および診断用組成物は、適切な用量で対象に投与することができる。好適な組成物の投与は、異なる方法、例えば、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、局所、皮内、鼻内または気管支内投与によって行うことができ、静脈内投与が好ましい。特に、前記投与が注射によって行われることが好ましい。組成物はまた、標的部位に直接、例えば、外部または内部の標的部位への微粒子銃送達によって投与してもよい。投与レジメンは、主治医および臨床的要因によって決定される。医療技術においてよく知られているように、任意の１人の患者に対する投与量は、患者のサイズ、体表面積、年齢、投与される特定の化合物、性別、投与の時間および経路、全身状態、ならびに同時に投与される他の薬物を含む多くの要因に依存する。
【0100】
本発明の放射性標識（例えば、１７７Ｌｕで）化合物の好ましい投与量は、１～１００ＧＢｑ、２～６０ＧＢｑ、２～５０ＧＢｑ、２～１０ＧＢｑ、または３～６ＧＢｑである。
【0101】
本発明に従う好ましい医療適用は、過剰増殖疾患、より好ましくは悪性疾患である。
【0102】
したがって、第９の態様では、本発明は、癌を処置する方法において使用するための、第７の態様の医薬組成物または第１、第２もしくは第４の態様のいずれか１つの化合物を提供し、前記癌は、（ａ）前記受容体の過剰発現によって特徴付けられ、および／または（ｂ）前立腺癌、乳癌、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、膵臓癌、頭頚部扁平上皮癌、神経／膠芽腫、大腸癌および、前記受容体がＣＣＫ－２Ｒの範囲では甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）から選択される。
【0103】
同様に、本発明は、第１０の態様では、癌を診断する方法において使用するための、第８の態様の診断用組成物または第３もしくは第５の態様の化合物を提供し、前記癌は、（ａ）前記受容体の過剰発現によって特徴付けられ、および／または（ｂ）前立腺癌、乳癌、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、膵臓癌、頭頚部扁平上皮癌、神経／膠芽腫、大腸癌および、前記受容体がＣＣＫ－２Ｒの範囲では甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）から選択される。
【0104】
第１１の態様では、本発明は、癌を診断するｉｎ ｖｉｔｒｏ方法を提供し、前記癌は、（ａ）前記受容体の過剰発現によって特徴付けられ、および／または（ｂ）前立腺癌、乳癌、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、膵臓癌、頭頚部扁平上皮癌、神経／膠芽腫、大腸癌および、前記受容体がＣＣＫ－２Ｒの範囲では甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）から選択され、前記方法は第８の態様の診断用組成物または第３もしくは第５の態様の化合物を、対象から得た試料に接触させることを含む。
【0105】
本明細書、特に特許請求の範囲において特徴付けられる実施形態に関して、従属請求項に記載された各実施形態は、当該従属請求項が依存する各請求項（独立または従属）の各実施形態と組み合わされることが意図される。例えば、３つの選択肢Ａ、ＢおよびＣを記載する独立請求項１、３つの選択肢Ｄ、ＥおよびＦを記載する従属請求項２、ならびに請求項１および２に依存し３つの選択肢Ｇ、ＨおよびＩを記載する請求項３の場合、この明細書は、特に明記しない限り、組合せＡ、Ｄ、Ｇ；Ａ、Ｄ、Ｈ；Ａ、Ｄ、Ｉ；Ａ、Ｅ、Ｇ；Ａ、Ｅ、Ｈ；Ａ、Ｅ、Ｉ；Ａ、Ｆ、Ｇ；Ａ、Ｆ、Ｈ；Ａ、Ｆ、Ｉ；Ｂ、Ｄ、Ｇ；Ｂ、Ｄ、Ｈ；Ｂ、Ｄ、Ｉ；Ｂ、Ｅ、Ｇ；Ｂ、Ｅ、Ｈ；Ｂ、Ｅ、Ｉ；Ｂ、Ｆ、Ｇ；Ｂ、Ｆ、Ｈ；Ｂ、Ｆ、Ｉ；Ｃ、Ｄ、Ｇ；Ｃ、Ｄ、Ｈ；Ｃ、Ｄ、Ｉ；Ｃ、Ｅ、Ｇ；Ｃ、Ｅ、Ｈ；Ｃ、Ｅ、Ｉ；Ｃ、Ｆ、Ｇ；Ｃ、Ｆ、Ｈ；Ｃ、Ｆ、Ｉに対応する実施形態を明確に開示すると理解されよう。
【0106】
同様に、独立請求項および／または従属請求項が代替案を記載していない場合にも、従属請求項が複数の先行請求項を参照している場合には、それによってカバーされる主題の任意の組合せが明示的に開示されているとみなされることが理解される。例えば、独立請求項１、請求項１を参照する従属請求項２、ならびに請求項２および１の両方を参照する従属請求項３の場合、請求項３および１の主題の組合せは、請求項３、２および１の主題の組合せと同様に明瞭にはっきりと開示されているということになる。請求項１から３のいずれか一項を参照するさらなる従属請求項４が存在する場合、請求項４および１、請求項４、２および１、請求項４、３および１、ならびに請求項４、３、２および１の主題の組合せは、明瞭にはっきりと開示されているということになる。
【0107】
本発明は、以下の項目を含む。
１．内因性受容体に結合する化合物であって、
（ｉ）Ｔｒｐが前記ジペプチドのＣ末端アミノ酸であるジペプチドを含むオリゴペプチドであって、前記Ｔｒｐがα－アミノ酸Ｘａａ２で置換されており、これにより、Ｘａａ２とＮ末端隣接アミノ酸を連結するペプチド結合の血清または血漿中での安定性が、ＴｒｐとＮ末端隣接アミノ酸を連結する、その他の点では同一の化合物におけるペプチド結合と比較して増加する、オリゴペプチド、および
（ｉｉ）治療上有効な放射線を発生させることができる部分であって、前記オリゴペプチドに共有結合している、前記部分、
を含む前記化合物。
２．前記ジペプチド中の前記Ｎ末端隣接アミノ酸が、Ｌ－Ｇｌｎ、Ｄ－Ｇｌｎ、Ｌ－Ｈｉｓ、Ｄ－ＨｉｓまたはＧｌｙ、好ましくはＬ－Ｇｌｎである、項目１に記載の化合物。
３．前記内因性受容体が、ニューロメジンＢ受容体（ボンベシン１受容体、ＮＭＢＲ）、ガストリン放出ペプチド受容体（ボンベシン２受容体、ＧＲＰＲ）、ボンベシン受容体サブタイプ３（ＢＲＳ－３）またはコレシストキニン２受容体（ＣＣＫ－２Ｒ）のような、癌疾患で過剰発現するペプチド受容体であり、さらに、好ましくは、
（ａ）前記結合は、１５ｎＭ以下のＫＤを有し、および／または
（ｂ）前記化合物は、ＧＲＰＲアンタゴニストであり、好ましくは、ＩＣ５０が１５ｎＭ以下である、
項目１または２に記載の化合物。
４．式（Ｉ）の化合物であって、
Ｓ－Ｙ－Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｘａａ５－Ｌ－Ｈｉｓ－Ｔ（Ｉ）
式中、
Ｓは、治療上活性な放射線を発生させることができる部分であり、
Ｙは任意のリンカーであり、
Ｘａａ１は、（ｉ）Ｌ－Ｇｌｎ、Ｄ－Ｇｌｎ、Ｌ－Ｈｉｓ、Ｄ－ＨｉｓもしくはＧｌｙ、好ましくはＬ－Ｇｌｎであり、または
（ｉｉ）Ｘａａ１－Ｘａａ２ペプチド結合の血清または血漿中での安定性が、Ｘａａ１がＧｌｎでありＸａａ２がＴｒｐである、その他の点では同一の化合物における場合と比較して増加するα－アミノ酸であり、
Ｘａａ２はＴｒｐまたはＸａａ１－Ｘａａ２ペプチド結合の血清もしくは血漿中での安定性が、Ｘａａ１がＧｌｎでありＸａａ２がＴｒｐである、その他の点では同一の化合物における場合と比較して増加するα－アミノ酸であり、
ただし、同時にそれぞれ、Ｘａａ１は、Ｌ－Ｇｌｎ、Ｄ－Ｇｌｎ、Ｌ－Ｈｉｓ、Ｄ－ＨｉｓおよびＧｌｙのいずれか一つではなく、Ｘａａ２はＴｒｐではないことが条件であり、
Ｘａａ５は、Ｇｌｙ、Ｎ－Ｍｅ－Ｇｌｙ、Ｄ－Ａｌａ、β－Ａｌａまたは２－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、好ましくはＧｌｙであり、
Ｔは任意の末端基である、
化合物。
５．Ｘａａ２は、
（ａ）（ｉ）α炭素に結合したＣ１～Ｃ４の任意に置換されたアルキル部分であって、置換基はハロゲンおよびヒドロキシルから選択される、アルキル部分、および／または
（ｉｉ）インドール環に結合した置換基であって、置換基はＮ－（２，２，２－トリフルオロメチル）、Ｎ－メチル、Ｎ－アセチル、５－フルオロ、５－ブロモ、５－ヨード、５－クロロ、５－ヒドロキシ、５－メトキシ、５－メチル、６－クロロ、７－クロロおよび７－アザから選択される、置換基、
を含むように修飾されたＴｒｐ、
（ｂ）１，２，３，４－テトラヒドロノルハルマン－３－カルボン酸（Ｌ－Ｔｐｉ）
である、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
６．前記任意に置換されたアルキル部分が、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＨｎＨａｌ３－ｎ（式中、ｎは０、１または２であり、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＩである）、例えば－ＣＦ３から選択され、好ましくは－ＣＨ３である、項目５に記載の化合物。
７．Ｘａａ２は、α－Ｍｅ－Ｔｒｐである、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物。
８．式（ＩＩ）の化合物であって、
Ｓ－Ｙ－Ｘａａ３－Ｘａａ４－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｘａａ５－Ｌ－Ｈｉｓ－Ｔ（ＩＩ）
式中、
Ｓは検出可能なシグナルを発生させることができる部分であり、
Ｙは任意のリンカーであり、
Ｘａａ３は、（ｉ）Ｌ－Ｇｌｎ、Ｄ－Ｇｌｎ、Ｌ－Ｈｉｓ、Ｄ－ＨｉｓもしくはＧｌｙ、好ましくはＬ－Ｇｌｎであり、または
（ｉｉ）Ｘａａ３－Ｘａａ４ペプチド結合の血清または血漿中での安定性が、Ｘａａ３がＧｌｎでありＸａａ４がＴｒｐである、その他の点では同一の化合物における場合と比較して減少するα－アミノ酸であり、
Ｘａａ４はＴｒｐまたはＸａａ３－Ｘａａ４ペプチド結合の血清または血漿中での安定性が、Ｘａａ３がＧｌｎでありＸａａ４がＴｒｐである、その他の点では同一の化合物における場合と比較して増加するα－アミノ酸であり、
Ｘａａ３－Ｘａａ４ペプチド結合の血清または血漿中での安定性を減少させる、位置Ｘａａ４の前記αアミノ酸は、タンパク質構成アミノ酸ではなく、
ただし、同時にそれぞれ、Ｘａａ３は、Ｌ－Ｇｌｎ、Ｄ－Ｇｌｎ、Ｌ－Ｈｉｓ、Ｄ－ＨｉｓおよびＧｌｙのいずれか一つではなく、Ｘａａ４はＴｒｐではないことが条件であり、
Ｘａａ５は、Ｇｌｙ、Ｎ－Ｍｅ－Ｇｌｙ、β－Ａｌａまたは２－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、好ましくはＧｌｙであり、
Ｔは任意の末端基である、
化合物。
９．Ｘａａ３がＨｓｅであり、および／またはＸａａ４がＢｔａである、項目８に記載の化合物。
１０．Ｓが放射性部分および放射性核種を担持可能な部分から選択される、項目４から７のいずれか一項に記載の化合物。
１１．Ｓが蛍光性部分、放射性部分および放射性核種を担持可能な部分から選択される、項目８または９に記載の化合物。
１２．放射性核種を担持することができる前記部分は、金属イオンキレート剤であり、好ましくは、ビス（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＣＢＴＥ２ａ）、シクロヘキシル－１，２－ジアミン四酢酸（ＣＤＴＡ）、４－（１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカ－１－イル）－メチル安息香酸（ＣＰＴＡ）、Ｎ’－［５－［アセチル（ヒドロキシ）アミノ］ペンチル］－Ｎ－［５－［［４－［５－アミノペンチル－（ヒドロキシ）アミノ］－４－オキソブタノイル］アミノ］ペンチル］－Ｎ－ヒドロキシブタンジアミド（ＤＦＯ）、４，１１－ビス（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＤＯ２Ａ）、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＤＯＴＡ）、α－（２－カルボキシエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸または２－［１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－４，７，１０－三酢酸］－ペンタンジオ酸（ＤＯＴＡＧＡ）、Ｎ，Ｎ’－ジピリドキシルエチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－ジアセテート－５，５’－ビス（ホスファット）（ＤＰＤＰ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール－Ｏ，Ｏ－ビス（２－アミノエチル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸（ＥＧＴＡ）、Ｎ，Ｎ－ビス（ヒドロキシベンジル）－エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－二酢酸（ＨＢＥＤ）、ヒドロキシエチルジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、１－（ｐ－ニトロベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロデカン－４，７，１０－トリアセテート（ＨＰ－ＤＯＡ３）、６－ヒドラジニル－Ｎ－メチルピリジン－３－カルボキサミド（ＨＹＮＩＣ）、１，４，７－トリアザシクロノナン－１－コハク酸－４，７－二酢酸（ＮＯＤＡＳＡ）、１－（１－カルボキシ－３－カルボキシプロピル）－４，７－（カルボキシ）－１，４，７－トリアザシクロノナン（ＮＯＤＡＧＡ）、１，４，７－トリアザシクロノナン三酢酸（ＮＯＴＡ）、４，１１－ビス（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＴＥ２Ａ）、１，４，８，１１－テトラアザシクロドデカン－１，４，８，１１－四酢酸（ＴＥＴＡ）、テルピリジン－ビス（メチレンアミン四酢酸（ＴＭＴ）、１，４，７，１０－テトラアザシクロトリデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＴＲＩＴＡ）、トリエチレンテトラアミン六酢酸（ＴＴＨＡ）、Ｎ，Ｎ’－ビス［（６－カルボキシ－２－ピリジル）メチル］－４，１３－ジアザ－１８－クラウン－６（Ｈ２ｍａｃｒｏｐａ）、４－アミノ－４－｛２－［（３－ヒドロキシ－１，６－ジメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－ピリジン－２－イルメチル）－カルバモイル］－エチル｝ヘプタンジオ酸ビス－［（３－ヒドロキシ－１，６－ジメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－ピリジン－２－イルメチル）－アミド］（ＴＨＰ）、６－カルボキシ－１，４，８，１１－テトラアザウンデカン（Ｎ４）、６－｛ｐ－［（カルボキシメトキシ）アセチル］－アミノベンジル｝－１，４，８，１１－テトラアザウンデカン（Ｎ４’）、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４．７－三酢酸（ＤＯ３Ａ）、Ｓ－アセチルメルカプトアセチルトリセリン（ＭＡＳ３）、メルカプトアセチルトリグリシン（ＭＡＧ３）、１，４－ビス（ヒドロキシカルボニルメチル）－６－［ビス（ヒドロキシカルボニルメチル）］アミノ－６－メチルペルヒドロ－１，４－ジアゼピン（ＡＡＺＴＡ）、３，６，９，１５－テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ－１（１５），１１，１３－トリエン－２，１０－ジオン（ＴＢＰＤ）、９－オキサ－３，６，１２，１５，２１－ペンタアザトリシクロ［１５，３，２，１］トリエイコサ－１（２１），１７，１９－トリエン－２，７，１１，１６－テトラジオン（ＯＰＴＴ）、２－［ビス（カルボキシメチル）アミノメチル］－２－［（４－イソチオシアナトベンジル）オキシ－メチル］プロピレン－１，３－ジニトリロ四酢酸（ＴＡＭＥ－Ｈｅｘ）、４－（（４－（３－（ビス（２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－カルボキサミド）エチル）アミノ）－２－（（ビス（２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－カルボキサミド）エチル）アミノ）メチル）プロピル）フェニル）アミノ）－４－オキソブタン酸（Ｍｅ－３，２－ＨＯＰＯ）、２，２０－（６－（（カルボキシメチル）アミノ）－１，４－ジアゼパン－１，４－ジイル）二酢酸）（ＤＡＴＡ）、１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－トリス［メチル（２－カルボキシエチル）ホスフィン酸］（ＴＲＡＰ）およびその機能的誘導体、例えばＮＯＰＯ（１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４－ビス［メチレン（ヒドロキシメチル）ホスフィン酸］－７－［メチレン（２－カルボキシエチル）ホスフィン酸］）、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラキス［メチレン（２－カルボキシエチル）ホスフィン酸］（ＤＯＴＰＩ）、６，６’－（｛９－ヒドロキシ－１，５－ビス（メトキシカルボニル）－２，４－ジ（ピリジン－２－イル）－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３，７－ジイル｝ビス（メチレン））ジピコリン酸（Ｈ２ｂｉｓｐａ２）、１，４，７，１０，１３－ペンタアザシクロペンタデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’，Ｎ’’’’－五酢酸（ＰＥＰＡ）、１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサアザシクロヘキサデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’，Ｎ’’’’，Ｎ’’’’’－六酢酸（ＨＥＨＡ）、１，２－［｛６－（カルボキシ）－ピリジン－２－イル｝－メチルアミノ］エタン（Ｈ２ｄｅｄｐａ）、Ｎ，Ｎ’－ビス｛６－カルボキシ－２－ピリジルメチル｝－エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－二酢酸（Ｈ４ｏｃｔａｐａ）、４，１０－ビス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザビシクロ［５．５．２］テトラデカン（ＣＢ－ＤＯ２Ａ）、１，４，７，１０－テトラキス（カルバモイルメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン（ＴＣＭＣ）、１，８－ジアミノ－３，６，１０，１３，１６，１９－ヘキサアザビシクロ［６．６．６］イコサン（ｓａｒ）およびその機能的誘導体、｛４－［２－（ビスカルボキシメチルアミノ）－エチル］－７－カルボキシメチル－［１，４，７］トリアゾナン－１－イル｝－酢酸（ＮＥＴＡ）、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，トリス（２－メルカプトエチル）１，４，７－トリアザシクロノナン（ＴＡＣＮ－ＴＭ）、２－（ｐ－イソチオシアナトベンジル）－シクロヘキシルジエチレントリアミン五酢酸（ＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡ）、Ｎ，Ｎ’－［１－ベンジル－１，２，３－トリアゾール－４－イル］メチル－Ｎ，Ｎ’－［６－（カルボキシ）ピリジン－２－イル］－１，２－ジアミノエタン（Ｈ２ａｚａｐａ）、Ｎ，Ｎ’－［［６－（カルボキシ）ピリジン－２－イル］メチル］ジエチレントリアミン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’－三酢酸（Ｈ５ｄｅｃａｐａ）、Ｎ，Ｎ’－ビス（２－ヒドロキシ－５－スルホベンジル）エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－二酢酸（ＳＨＢＥＤ）、３，６，９，１５－テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ－１（１５），１１，１３－トリエン－３，６，９，－三酢酸（ＰＣＴＡ）、およびＮ，Ｎ’－（メチレンホスホネート）－Ｎ，Ｎ’－［６－（メトキシカルボニル）ピリジン－２－イル］メチル－１，２－ジアミノエタン（Ｈ６ｐｈｏｓｐａ）、より好ましくはＤＯＴＡまたはＤＯＴＡＧＡ、から選択され、
好ましくは、放射性カチオンが前記キレート剤に結合し、
前記放射性カチオンは、好ましくは、４３Ｓｃ、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、５１Ｃｒ、５２ｍＭｎ、５８Ｃｏ、５２Ｆｅ、５６Ｎｉ、５７Ｎｉ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６６Ｇａ、６８Ｇａ、６７Ｇａ、８９Ｚｒ、９０Ｙ、８６Ｙ、９４ｍＴｃ、９９ｍＴｃ、９７Ｒｕ、１０５Ｒｈ、１０９Ｐｄ、１１１Ａｇ、１１０ｍＩｎ、１１１Ｉｎ、１１３ｍＩｎ、１１４ｍＩｎ、１１７ｍＳｎ、１２１Ｓｎ、１２７Ｔｅ、１４０Ｌａ、１４２Ｌａ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、１４７Ｎｄ、１４９Ｇｄ、１４９Ｐｍ、１５１Ｐｍ、１４９Ｔｂ、１５２Ｔｂ、１５５Ｔｂ、１５３Ｓｍ、１５６Ｅｕ、１５７Ｇｄ、１６１Ｔｂ、１６４Ｔｂ、１６１Ｈｏ、１６６Ｈｏ、１５７Ｄｙ、１６６Ｄｙ、１６５Ｄｙ、１６０Ｅｒ、１６５Ｅｒ、１６９Ｅｒ、１７１Ｅｒ、１６６Ｙｂ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１６７Ｔｍ、１７２Ｔｍ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１８８Ｗ、１９１Ｐｔ、１９５ｍＰｔ、１９４Ｉｒ、１９７Ｈｇ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、２１２Ｐｂ、２０３Ｐｂ、２１１Ａｔ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２３Ｒａ、２２４Ｒａ、２２５Ａｃ、および２２７Ｔｈ、または１８Ｆ－［ＡｌＦ］２＋のような１８Ｆを含むカチオン性分子から選択される。
１３．Ｙが存在し、
（ａ）１、２、３、４、５または６個の正および／または負の電荷を含む、
（ｂ）１、２、３、４、５または６個のアミノ酸、好ましくは前記アミノ酸中のＤ－アミノ酸、より好ましくはＤ－αアミノ酸を含む、またはそれからなる、
（ｃ）ＰＥＧｎ（式中、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０から選択される整数である）を含む、またはそれからなる、および／または
（ｄ）検出可能なシグナルを発生させることができる部分を含む、
項目４から１２のいずれか一項に記載の化合物。
１４．前記リンカーＹは、
（ａ）Ｄ－Ｇｌｕ－ウレア－Ｄ－Ｇｌｕ、
（ｂ）任意に、検出可能なシグナルを発生させることができる部分で置換されている、１つまたは２つの２，３－ジアミノプロピオン酸部分、
（ｃ）Ｄ－／Ｌ－アスパラギン酸、Ｄ－／Ｌ－オルニチン、４－アミノ－１－カルボキシメチル－ピペリジン（Ｐｉｐ）、Ｄ－／Ｌ－２，３－ジアミノプロピオン酸、Ｄ－／Ｌ－セリン、Ｄ－／Ｌ－シトルリン部分、Ｌ－システイン酸（Ａｌａ（ＳＯ３Ｈ））、アミノ吉草酸（Ａｖａ）、４－アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）およびＤ－Ｐｈｅから選択される１つまたは複数のアミノ酸を含む、またはそれからなる１、２、３、４、５または６個の連続したアミノ酸、および／または
（ｄ）ｐ－アミノメチルアニリン－ジグリコール酸（ｐＡＢｚａ－ＤＩＧ、ＡＭＡ－ＤＧＡ）、および／またはジグリコレート（ＤＩＧ、ＤＧＡ）、
を含む、またはそれからなる、項目１３に記載の化合物。
１５．Ｔが存在し、
（ａ）スタチン（Ｓｔａまたは（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシ－６－メチルヘプタン酸）、２，６－ジメチルヘプタン、Ｌｅｕまたはβ－チエニル－Ｌ－アラニン（Ｔｈｉ）、
（ｂ）Ｌｅｕ、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、または１－アミノ－１－イソブチル－３－メチル－ブタン、ここで、前記Ｌｅｕのアミドアミン基はエチル（ＮＨ－エチル）またはＮＨ２（ＮＨ－ＮＨ２）で修飾されていてもよい、および／または
（ｃ）（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－４－メチルペンチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（Ｌｅｕ－ψ（ＣＨ２Ｎ）Ｐｒｏ－ＮＨ２）、
を含むかまたはそれからなる、
ただし、Ｔがアミノ酸であるか、またはアミノ酸で終わる場合、前記アミノ酸のカルボン酸はアミド化されている、
項目４から１４のいずれか一項に記載の化合物。
１６．前記血清または血漿は、ヒト血清または血漿である、項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
１７．式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物。
１８．式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物。
１９．医薬に使用するための、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
２０．項目１０から１６が項目１から７のいずれか一項に戻って参照する範囲において、項目１から７または１０から１７のいずれか一項に記載の化合物を含むか、またはそれからなる医薬組成物。
２１．項目１０から１６が項目８または９に戻って参照する範囲において、項目８、９、１０から１６または１８のいずれか一項に記載の化合物を含むか、またはそれからなる診断用組成物。
２２．癌を処置する方法において使用するための、項目２０の医薬組成物または項目１０から１６が項目１から７のいずれか一項に戻って参照する範囲において、項目１から７または１０から１７のいずれか一項に記載の化合物であって、前記癌は、
（ａ）前記受容体の過剰発現によって特徴付けられる、および／または
（ｂ）前立腺癌、乳癌、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、膵臓癌、頭頚部扁平上皮癌、神経／膠芽腫、大腸癌および、前記受容体がＣＣＫ－２Ｒの範囲では甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）から選択される。
２３．癌を診断する方法において使用するための、項目２１の診断用組成物または項目１０から１６が項目８または９に戻って参照する範囲において、項目８、９、１０から１６または１８のいずれか一項に記載の化合物であって、前記癌は、
（ａ）前記受容体の過剰発現によって特徴付けられる、および／または
（ｂ）前立腺癌、乳癌、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、膵臓癌、頭頚部扁平上皮癌、神経／膠芽腫、大腸癌および、前記受容体がＣＣＫ－２Ｒの範囲では甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）から選択される。
２４．癌を診断するｉｎ ｖｉｔｒｏの方法であって、前記癌は、
（ａ）前記受容体の過剰発現によって特徴付けられる、および／または
（ｂ）前立腺癌、乳癌、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、膵臓癌、頭頚部扁平上皮癌、神経／膠芽腫、大腸癌および、前記受容体がＣＣＫ－２Ｒの範囲では甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）から選択され、
前記方法が、項目２０の診断組成物または項目１０から１６が項目８または９に戻って参照する範囲において、項目８、９、１０から１６または１８のいずれか一項に記載の化合物を、対象から得られたサンプルと接触させるステップを含む、方法。
１．内因性受容体に結合する化合物であって、
（ｉ）Ｔｒｐが前記ジペプチドのＣ末端アミノ酸であるジペプチドを含むオリゴペプチドであって、前記Ｔｒｐがα－アミノ酸Ｘａａ２で置換されており、これにより、Ｘａａ２とＮ末端隣接アミノ酸を連結するペプチド結合の血清または血漿中での安定性が、ＴｒｐとＮ末端隣接アミノ酸を連結する、その他の点では同一の化合物におけるペプチド結合と比較して増加する、オリゴペプチド、および
（ｉｉ）治療上有効な放射線を発生させることができる部分であって、前記オリゴペプチドに共有結合している、前記部分、
を含む前記化合物。
２．前記ジペプチド中の前記Ｎ末端隣接アミノ酸が、Ｌ－Ｇｌｎ、Ｄ－Ｇｌｎ、Ｌ－Ｈｉｓ、Ｄ－ＨｉｓまたはＧｌｙ、好ましくはＬ－Ｇｌｎである、項目１に記載の化合物。
３．前記内因性受容体が、ニューロメジンＢ受容体（ボンベシン１受容体、ＮＭＢＲ）、ガストリン放出ペプチド受容体（ボンベシン２受容体、ＧＲＰＲ）、ボンベシン受容体サブタイプ３（ＢＲＳ－３）またはコレシストキニン２受容体（ＣＣＫ－２Ｒ）のような、癌疾患で過剰発現するペプチド受容体であり、さらに、好ましくは、
（ａ）前記結合は、１５ｎＭ以下のＫＤを有し、および／または
（ｂ）前記化合物は、ＧＲＰＲアンタゴニストであり、好ましくは、ＩＣ５０が１５ｎＭ以下である、
項目１または２に記載の化合物。
４．式（Ｉ）の化合物であって、
Ｓ－Ｙ－Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｘａａ５－Ｌ－Ｈｉｓ－Ｔ（Ｉ）
式中、
Ｓは、治療上活性な放射線を発生させることができる部分であり、
Ｙは任意のリンカーであり、
Ｘａａ１は、（ｉ）Ｌ－Ｇｌｎ、Ｄ－Ｇｌｎ、Ｌ－Ｈｉｓ、Ｄ－ＨｉｓもしくはＧｌｙ、好ましくはＬ－Ｇｌｎであり、または
（ｉｉ）Ｘａａ１－Ｘａａ２ペプチド結合の血清または血漿中での安定性が、Ｘａａ１がＧｌｎでありＸａａ２がＴｒｐである、その他の点では同一の化合物における場合と比較して増加するα－アミノ酸であり、
Ｘａａ２はＴｒｐまたはＸａａ１－Ｘａａ２ペプチド結合の血清もしくは血漿中での安定性が、Ｘａａ１がＧｌｎでありＸａａ２がＴｒｐである、その他の点では同一の化合物における場合と比較して増加するα－アミノ酸であり、
ただし、同時にそれぞれ、Ｘａａ１は、Ｌ－Ｇｌｎ、Ｄ－Ｇｌｎ、Ｌ－Ｈｉｓ、Ｄ－ＨｉｓおよびＧｌｙのいずれか一つではなく、Ｘａａ２はＴｒｐではないことが条件であり、
Ｘａａ５は、Ｇｌｙ、Ｎ－Ｍｅ－Ｇｌｙ、Ｄ－Ａｌａ、β－Ａｌａまたは２－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、好ましくはＧｌｙであり、
Ｔは任意の末端基である、
化合物。
５．Ｘａａ２は、
（ａ）（ｉ）α炭素に結合したＣ１～Ｃ４の任意に置換されたアルキル部分であって、置換基はハロゲンおよびヒドロキシルから選択される、アルキル部分、および／または
（ｉｉ）インドール環に結合した置換基であって、置換基はＮ－（２，２，２－トリフルオロメチル）、Ｎ－メチル、Ｎ－アセチル、５－フルオロ、５－ブロモ、５－ヨード、５－クロロ、５－ヒドロキシ、５－メトキシ、５－メチル、６－クロロ、７－クロロおよび７－アザから選択される、置換基、
を含むように修飾されたＴｒｐ、
（ｂ）１，２，３，４－テトラヒドロノルハルマン－３－カルボン酸（Ｌ－Ｔｐｉ）
である、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
６．前記任意に置換されたアルキル部分が、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＨｎＨａｌ３－ｎ（式中、ｎは０、１または２であり、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＩである）、例えば－ＣＦ３から選択され、好ましくは－ＣＨ３である、項目５に記載の化合物。
７．Ｘａａ２は、α－Ｍｅ－Ｔｒｐである、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物。
８．式（ＩＩ）の化合物であって、
Ｓ－Ｙ－Ｘａａ３－Ｘａａ４－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｘａａ５－Ｌ－Ｈｉｓ－Ｔ（ＩＩ）
式中、
Ｓは検出可能なシグナルを発生させることができる部分であり、
Ｙは任意のリンカーであり、
Ｘａａ３は、（ｉ）Ｌ－Ｇｌｎ、Ｄ－Ｇｌｎ、Ｌ－Ｈｉｓ、Ｄ－ＨｉｓもしくはＧｌｙ、好ましくはＬ－Ｇｌｎであり、または
（ｉｉ）Ｘａａ３－Ｘａａ４ペプチド結合の血清または血漿中での安定性が、Ｘａａ３がＧｌｎでありＸａａ４がＴｒｐである、その他の点では同一の化合物における場合と比較して減少するα－アミノ酸であり、
Ｘａａ４はＴｒｐまたはＸａａ３－Ｘａａ４ペプチド結合の血清または血漿中での安定性が、Ｘａａ３がＧｌｎでありＸａａ４がＴｒｐである、その他の点では同一の化合物における場合と比較して増加するα－アミノ酸であり、
Ｘａａ３－Ｘａａ４ペプチド結合の血清または血漿中での安定性を減少させる、位置Ｘａａ４の前記αアミノ酸は、タンパク質構成アミノ酸ではなく、
ただし、同時にそれぞれ、Ｘａａ３は、Ｌ－Ｇｌｎ、Ｄ－Ｇｌｎ、Ｌ－Ｈｉｓ、Ｄ－ＨｉｓおよびＧｌｙのいずれか一つではなく、Ｘａａ４はＴｒｐではないことが条件であり、
Ｘａａ５は、Ｇｌｙ、Ｎ－Ｍｅ－Ｇｌｙ、β－Ａｌａまたは２－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、好ましくはＧｌｙであり、
Ｔは任意の末端基である、
化合物。
９．Ｘａａ３がＨｓｅであり、および／またはＸａａ４がＢｔａである、項目８に記載の化合物。
１０．Ｓが放射性部分および放射性核種を担持可能な部分から選択される、項目４から７のいずれか一項に記載の化合物。
１１．Ｓが蛍光性部分、放射性部分および放射性核種を担持可能な部分から選択される、項目８または９に記載の化合物。
１２．放射性核種を担持することができる前記部分は、金属イオンキレート剤であり、好ましくは、ビス（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＣＢＴＥ２ａ）、シクロヘキシル－１，２－ジアミン四酢酸（ＣＤＴＡ）、４－（１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカ－１－イル）－メチル安息香酸（ＣＰＴＡ）、Ｎ’－［５－［アセチル（ヒドロキシ）アミノ］ペンチル］－Ｎ－［５－［［４－［５－アミノペンチル－（ヒドロキシ）アミノ］－４－オキソブタノイル］アミノ］ペンチル］－Ｎ－ヒドロキシブタンジアミド（ＤＦＯ）、４，１１－ビス（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＤＯ２Ａ）、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＤＯＴＡ）、α－（２－カルボキシエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸または２－［１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－４，７，１０－三酢酸］－ペンタンジオ酸（ＤＯＴＡＧＡ）、Ｎ，Ｎ’－ジピリドキシルエチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－ジアセテート－５，５’－ビス（ホスファット）（ＤＰＤＰ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール－Ｏ，Ｏ－ビス（２－アミノエチル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸（ＥＧＴＡ）、Ｎ，Ｎ－ビス（ヒドロキシベンジル）－エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－二酢酸（ＨＢＥＤ）、ヒドロキシエチルジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、１－（ｐ－ニトロベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロデカン－４，７，１０－トリアセテート（ＨＰ－ＤＯＡ３）、６－ヒドラジニル－Ｎ－メチルピリジン－３－カルボキサミド（ＨＹＮＩＣ）、１，４，７－トリアザシクロノナン－１－コハク酸－４，７－二酢酸（ＮＯＤＡＳＡ）、１－（１－カルボキシ－３－カルボキシプロピル）－４，７－（カルボキシ）－１，４，７－トリアザシクロノナン（ＮＯＤＡＧＡ）、１，４，７－トリアザシクロノナン三酢酸（ＮＯＴＡ）、４，１１－ビス（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＴＥ２Ａ）、１，４，８，１１－テトラアザシクロドデカン－１，４，８，１１－四酢酸（ＴＥＴＡ）、テルピリジン－ビス（メチレンアミン四酢酸（ＴＭＴ）、１，４，７，１０－テトラアザシクロトリデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＴＲＩＴＡ）、トリエチレンテトラアミン六酢酸（ＴＴＨＡ）、Ｎ，Ｎ’－ビス［（６－カルボキシ－２－ピリジル）メチル］－４，１３－ジアザ－１８－クラウン－６（Ｈ２ｍａｃｒｏｐａ）、４－アミノ－４－｛２－［（３－ヒドロキシ－１，６－ジメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－ピリジン－２－イルメチル）－カルバモイル］－エチル｝ヘプタンジオ酸ビス－［（３－ヒドロキシ－１，６－ジメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－ピリジン－２－イルメチル）－アミド］（ＴＨＰ）、６－カルボキシ－１，４，８，１１－テトラアザウンデカン（Ｎ４）、６－｛ｐ－［（カルボキシメトキシ）アセチル］－アミノベンジル｝－１，４，８，１１－テトラアザウンデカン（Ｎ４’）、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４．７－三酢酸（ＤＯ３Ａ）、Ｓ－アセチルメルカプトアセチルトリセリン（ＭＡＳ３）、メルカプトアセチルトリグリシン（ＭＡＧ３）、１，４－ビス（ヒドロキシカルボニルメチル）－６－［ビス（ヒドロキシカルボニルメチル）］アミノ－６－メチルペルヒドロ－１，４－ジアゼピン（ＡＡＺＴＡ）、３，６，９，１５－テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ－１（１５），１１，１３－トリエン－２，１０－ジオン（ＴＢＰＤ）、９－オキサ－３，６，１２，１５，２１－ペンタアザトリシクロ［１５，３，２，１］トリエイコサ－１（２１），１７，１９－トリエン－２，７，１１，１６－テトラジオン（ＯＰＴＴ）、２－［ビス（カルボキシメチル）アミノメチル］－２－［（４－イソチオシアナトベンジル）オキシ－メチル］プロピレン－１，３－ジニトリロ四酢酸（ＴＡＭＥ－Ｈｅｘ）、４－（（４－（３－（ビス（２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－カルボキサミド）エチル）アミノ）－２－（（ビス（２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－カルボキサミド）エチル）アミノ）メチル）プロピル）フェニル）アミノ）－４－オキソブタン酸（Ｍｅ－３，２－ＨＯＰＯ）、２，２０－（６－（（カルボキシメチル）アミノ）－１，４－ジアゼパン－１，４－ジイル）二酢酸）（ＤＡＴＡ）、１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－トリス［メチル（２－カルボキシエチル）ホスフィン酸］（ＴＲＡＰ）およびその機能的誘導体、例えばＮＯＰＯ（１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４－ビス［メチレン（ヒドロキシメチル）ホスフィン酸］－７－［メチレン（２－カルボキシエチル）ホスフィン酸］）、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラキス［メチレン（２－カルボキシエチル）ホスフィン酸］（ＤＯＴＰＩ）、６，６’－（｛９－ヒドロキシ－１，５－ビス（メトキシカルボニル）－２，４－ジ（ピリジン－２－イル）－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３，７－ジイル｝ビス（メチレン））ジピコリン酸（Ｈ２ｂｉｓｐａ２）、１，４，７，１０，１３－ペンタアザシクロペンタデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’，Ｎ’’’’－五酢酸（ＰＥＰＡ）、１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサアザシクロヘキサデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’，Ｎ’’’’，Ｎ’’’’’－六酢酸（ＨＥＨＡ）、１，２－［｛６－（カルボキシ）－ピリジン－２－イル｝－メチルアミノ］エタン（Ｈ２ｄｅｄｐａ）、Ｎ，Ｎ’－ビス｛６－カルボキシ－２－ピリジルメチル｝－エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－二酢酸（Ｈ４ｏｃｔａｐａ）、４，１０－ビス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザビシクロ［５．５．２］テトラデカン（ＣＢ－ＤＯ２Ａ）、１，４，７，１０－テトラキス（カルバモイルメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン（ＴＣＭＣ）、１，８－ジアミノ－３，６，１０，１３，１６，１９－ヘキサアザビシクロ［６．６．６］イコサン（ｓａｒ）およびその機能的誘導体、｛４－［２－（ビスカルボキシメチルアミノ）－エチル］－７－カルボキシメチル－［１，４，７］トリアゾナン－１－イル｝－酢酸（ＮＥＴＡ）、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，トリス（２－メルカプトエチル）１，４，７－トリアザシクロノナン（ＴＡＣＮ－ＴＭ）、２－（ｐ－イソチオシアナトベンジル）－シクロヘキシルジエチレントリアミン五酢酸（ＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡ）、Ｎ，Ｎ’－［１－ベンジル－１，２，３－トリアゾール－４－イル］メチル－Ｎ，Ｎ’－［６－（カルボキシ）ピリジン－２－イル］－１，２－ジアミノエタン（Ｈ２ａｚａｐａ）、Ｎ，Ｎ’－［［６－（カルボキシ）ピリジン－２－イル］メチル］ジエチレントリアミン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’－三酢酸（Ｈ５ｄｅｃａｐａ）、Ｎ，Ｎ’－ビス（２－ヒドロキシ－５－スルホベンジル）エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－二酢酸（ＳＨＢＥＤ）、３，６，９，１５－テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ－１（１５），１１，１３－トリエン－３，６，９，－三酢酸（ＰＣＴＡ）、およびＮ，Ｎ’－（メチレンホスホネート）－Ｎ，Ｎ’－［６－（メトキシカルボニル）ピリジン－２－イル］メチル－１，２－ジアミノエタン（Ｈ６ｐｈｏｓｐａ）、より好ましくはＤＯＴＡまたはＤＯＴＡＧＡ、から選択され、
好ましくは、放射性カチオンが前記キレート剤に結合し、
前記放射性カチオンは、好ましくは、４３Ｓｃ、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、５１Ｃｒ、５２ｍＭｎ、５８Ｃｏ、５２Ｆｅ、５６Ｎｉ、５７Ｎｉ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６６Ｇａ、６８Ｇａ、６７Ｇａ、８９Ｚｒ、９０Ｙ、８６Ｙ、９４ｍＴｃ、９９ｍＴｃ、９７Ｒｕ、１０５Ｒｈ、１０９Ｐｄ、１１１Ａｇ、１１０ｍＩｎ、１１１Ｉｎ、１１３ｍＩｎ、１１４ｍＩｎ、１１７ｍＳｎ、１２１Ｓｎ、１２７Ｔｅ、１４０Ｌａ、１４２Ｌａ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、１４７Ｎｄ、１４９Ｇｄ、１４９Ｐｍ、１５１Ｐｍ、１４９Ｔｂ、１５２Ｔｂ、１５５Ｔｂ、１５３Ｓｍ、１５６Ｅｕ、１５７Ｇｄ、１６１Ｔｂ、１６４Ｔｂ、１６１Ｈｏ、１６６Ｈｏ、１５７Ｄｙ、１６６Ｄｙ、１６５Ｄｙ、１６０Ｅｒ、１６５Ｅｒ、１６９Ｅｒ、１７１Ｅｒ、１６６Ｙｂ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１６７Ｔｍ、１７２Ｔｍ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１８８Ｗ、１９１Ｐｔ、１９５ｍＰｔ、１９４Ｉｒ、１９７Ｈｇ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、２１２Ｐｂ、２０３Ｐｂ、２１１Ａｔ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２３Ｒａ、２２４Ｒａ、２２５Ａｃ、および２２７Ｔｈ、または１８Ｆ－［ＡｌＦ］２＋のような１８Ｆを含むカチオン性分子から選択される。
１３．Ｙが存在し、
（ａ）１、２、３、４、５または６個の正および／または負の電荷を含む、
（ｂ）１、２、３、４、５または６個のアミノ酸、好ましくは前記アミノ酸中のＤ－アミノ酸、より好ましくはＤ－αアミノ酸を含む、またはそれからなる、
（ｃ）ＰＥＧｎ（式中、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０から選択される整数である）を含む、またはそれからなる、および／または
（ｄ）検出可能なシグナルを発生させることができる部分を含む、
項目４から１２のいずれか一項に記載の化合物。
１４．前記リンカーＹは、
（ａ）Ｄ－Ｇｌｕ－ウレア－Ｄ－Ｇｌｕ、
（ｂ）任意に、検出可能なシグナルを発生させることができる部分で置換されている、１つまたは２つの２，３－ジアミノプロピオン酸部分、
（ｃ）Ｄ－／Ｌ－アスパラギン酸、Ｄ－／Ｌ－オルニチン、４－アミノ－１－カルボキシメチル－ピペリジン（Ｐｉｐ）、Ｄ－／Ｌ－２，３－ジアミノプロピオン酸、Ｄ－／Ｌ－セリン、Ｄ－／Ｌ－シトルリン部分、Ｌ－システイン酸（Ａｌａ（ＳＯ３Ｈ））、アミノ吉草酸（Ａｖａ）、４－アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）およびＤ－Ｐｈｅから選択される１つまたは複数のアミノ酸を含む、またはそれからなる１、２、３、４、５または６個の連続したアミノ酸、および／または
（ｄ）ｐ－アミノメチルアニリン－ジグリコール酸（ｐＡＢｚａ－ＤＩＧ、ＡＭＡ－ＤＧＡ）、および／またはジグリコレート（ＤＩＧ、ＤＧＡ）、
を含む、またはそれからなる、項目１３に記載の化合物。
１５．Ｔが存在し、
（ａ）スタチン（Ｓｔａまたは（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシ－６－メチルヘプタン酸）、２，６－ジメチルヘプタン、Ｌｅｕまたはβ－チエニル－Ｌ－アラニン（Ｔｈｉ）、
（ｂ）Ｌｅｕ、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、または１－アミノ－１－イソブチル－３－メチル－ブタン、ここで、前記Ｌｅｕのアミドアミン基はエチル（ＮＨ－エチル）またはＮＨ２（ＮＨ－ＮＨ２）で修飾されていてもよい、および／または
（ｃ）（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－４－メチルペンチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（Ｌｅｕ－ψ（ＣＨ２Ｎ）Ｐｒｏ－ＮＨ２）、
を含むかまたはそれからなる、
ただし、Ｔがアミノ酸であるか、またはアミノ酸で終わる場合、前記アミノ酸のカルボン酸はアミド化されている、
項目４から１４のいずれか一項に記載の化合物。
１６．前記血清または血漿は、ヒト血清または血漿である、項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
１７．式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物。
【化4】
【化5】
２０．項目１０から１６が項目１から７のいずれか一項に戻って参照する範囲において、項目１から７または１０から１７のいずれか一項に記載の化合物を含むか、またはそれからなる医薬組成物。
２１．項目１０から１６が項目８または９に戻って参照する範囲において、項目８、９、１０から１６または１８のいずれか一項に記載の化合物を含むか、またはそれからなる診断用組成物。
２２．癌を処置する方法において使用するための、項目２０の医薬組成物または項目１０から１６が項目１から７のいずれか一項に戻って参照する範囲において、項目１から７または１０から１７のいずれか一項に記載の化合物であって、前記癌は、
（ａ）前記受容体の過剰発現によって特徴付けられる、および／または
（ｂ）前立腺癌、乳癌、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、膵臓癌、頭頚部扁平上皮癌、神経／膠芽腫、大腸癌および、前記受容体がＣＣＫ－２Ｒの範囲では甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）から選択される。
２３．癌を診断する方法において使用するための、項目２１の診断用組成物または項目１０から１６が項目８または９に戻って参照する範囲において、項目８、９、１０から１６または１８のいずれか一項に記載の化合物であって、前記癌は、
（ａ）前記受容体の過剰発現によって特徴付けられる、および／または
（ｂ）前立腺癌、乳癌、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、膵臓癌、頭頚部扁平上皮癌、神経／膠芽腫、大腸癌および、前記受容体がＣＣＫ－２Ｒの範囲では甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）から選択される。
２４．癌を診断するｉｎ ｖｉｔｒｏの方法であって、前記癌は、
（ａ）前記受容体の過剰発現によって特徴付けられる、および／または
（ｂ）前立腺癌、乳癌、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、膵臓癌、頭頚部扁平上皮癌、神経／膠芽腫、大腸癌および、前記受容体がＣＣＫ－２Ｒの範囲では甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）から選択され、
前記方法が、項目２０の診断組成物または項目１０から１６が項目８または９に戻って参照する範囲において、項目８、９、１０から１６または１８のいずれか一項に記載の化合物を、対象から得られたサンプルと接触させるステップを含む、方法。
【図面の簡単な説明】
【0108】
【図1】ヒト血漿中、３７℃で７２±２時間インキュベートした後の［１７７Ｌｕ］ＲＭ２（ｔＲ＝１５．３分、２０分間で２０→３５％）の分析結果の図である。クロマトグラムには、２つの重要な代謝物（ｔＲ＝２．９分、５４％およびｔＲ＝８．５分、９％）と、残存する未変化のトレーサー（ｔＲ＝１５．３分、３６％）が表示される。
【図2】ヒト血漿中、３７℃で７２±２時間インキュベートした後の［１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡ－［Ｈｓｅ７］ＭＪ９（ｔＲ＝１６．１分、２０分間で２０→３５％）の分析結果の図である。クロマトグラムには、２つの重要な代謝物（ｔＲ＝３．４分、３０％およびｔＲ＝８．６分、８％）と、残存する未変化のトレーサー（ｔＲ＝１５．３分、５６％）が表示される。
【図3】ヒト血漿中、３７℃で７２±２時間インキュベートした後の［１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡ－［Ｂｔａ８］ＭＪ９（ｔＲ＝１７．９分、２０分間で２０→３５％）の分析結果の図である。クロマトグラムには、２つの代謝物（ｔＲ＝３．１分、７９％およびｔＲ＝１２．３分、８％）と、残存する未変化のトレーサー（ｔＲ＝１７．９分、１２％）が表示される。
【図4】ヒト血漿中、３７℃で７２±２時間インキュベートした後の［１７７Ｌｕ］ＡＭＴＧ（ｔＲ＝１７．０分、２０分間で２０→３５％）の分析結果の図である。クロマトグラムには、２つの代謝物（ｔＲ＝１．７分、２％およびｔＲ＝８．０分、５％）と、残存する未変化のトレーサー（ｔＲ＝１７．０分、９２％）が表示される。
【図5】マウス血漿中、３７℃で６±０．５時間インキュベートした後の［１７７Ｌｕ］ＲＭ２（ｔＲ＝１５．５分、２０分間で２０→３５％）の分析結果の図である。クロマトグラムには、３つの代謝物（ｔＲ＝３．１分、２％、ｔＲ＝８．２分、２％およびｔＲ＝１７．３分、４％）と、残存する未変化のトレーサー（ｔＲ＝１７．０分、９２％）が表示される。
【図6】マウス血漿中、３７℃で６±０．５時間インキュベートした後の［１７７Ｌｕ］ＡＭＴＧ（ｔＲ＝１７．０分、２０分間で２０→３５％）の分析結果の図である。クロマトグラムには、３つの代謝物（ｔＲ＝２．６分、２％、ｔＲ＝１３．７分、２％およびｔＲ＝１８．８分、５％）と、残存する未変化のトレーサー（ｔＲ＝１７．０分、８９％）が表示される。
【図7】マウス血漿中、３７℃で７２±２時間インキュベートした後の［１７７Ｌｕ］ＲＭ２（ｔＲ＝１５．５分、２０分間で２０→３５％）の分析結果の図である。クロマトグラムには、いくつかの少量の代謝物と、残存する未変化のトレーサー（ｔＲ＝１５．５分、６７％）が表示される。
【図8】マウス血漿中、３７℃で７２±２時間インキュベートした後の［１７７Ｌｕ］ＡＭＴＧ（ｔＲ＝１７．０分、２０分間で２０→３５％）の分析結果の図である。クロマトグラムには、いくつかの代謝物と、残存する未変化のトレーサー（ｔＲ＝１７．０分、５９％）が表示される。
【図9】ＰＣ－３腫瘍保持ＣＢ１７－ＳＣＩＤマウス（各１００ｐｍｏｌ）の１時間ｐ．ｉ．における選択された器官での［１７７Ｌｕ］ＲＭ２（白）、［１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡ－［Ｈｓｅ７］ＭＪ９（黒）および［１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡ－［Ｂｔａ８］ＭＪ９（斜線）の生体分布（％ＩＤ／ｇで）を示す図である。データを平均±ＳＤで表す（ｎ＝４）。
【図10】ＰＣ－３腫瘍保持ＣＢ１７－ＳＣＩＤマウスの１時間ｐ．ｉ．における［１７７Ｌｕ］ＲＭ２（白）、［１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡ－［Ｈｓｅ７］ＭＪ９（黒）および［１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡ－［Ｂｔａ８］ＭＪ９（斜線）の選択された器官の腫瘍／バックグラウンド比を示す図である。データを平均±ＳＤで表す（ｎ＝４）。
【図11】ＰＣ－３腫瘍保持ＣＢ１７－ＳＣＩＤマウス（各１００ｐｍｏｌ）の２４時間ｐ．ｉ．における選択された器官での［１７７Ｌｕ］ＲＭ２（白）、［１７７Ｌｕ］ＮｅｏＢＯＭＢ１（灰色）、［１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡ－［Ｈｓｅ７］ＭＪ９（黒）、［１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡ－［Ｂｔａ８］ＭＪ９（斜線）、［１７７Ｌｕ］ＡＭＴＧ（点）および［１７７Ｌｕ］ＡＭＴＧ２（四角）の生体分布（％ＩＤ／ｇで）を示す図である。データを平均±ＳＤで表す（ｎ＝４）。
【図12】ＰＣ－３腫瘍保持ＣＢ１７－ＳＣＩＤマウスの２４時間ｐ．ｉ．における［１７７Ｌｕ］ＲＭ２（白）、［１７７Ｌｕ］ＮｅｏＢＯＭＢ１（灰色）、［１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡ－［Ｈｓｅ７］ＭＪ９（黒）、［１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡ－［Ｂｔａ８］ＭＪ９（斜線）、［１７７Ｌｕ］ＡＭＴＧ（点）および［１７７Ｌｕ］ＡＭＴＧ２（四角）の選択された器官の腫瘍／バックグラウンド比を示す図である。データを平均±ＳＤで表す（ｎ＝４）。
【図13】ＰＣ－３腫瘍保持ＣＢ１７－ＳＣＩＤマウス（各１００ｐｍｏｌ）の１時間ｐ．ｉ．における選択された器官での［９９ｍＴｃ］Ｎ４－ａｓｐ－ＭＪ９（灰色、斜線）、［９９ｍＴｃ］Ｎ４－ａｓｐ－［Ｂｔａ８］ＭＪ９（灰色、点）、［９９ｍＴｃ］Ｎ４－［Ｈｓｅ７］ＭＪ９（灰色、れんが）および［９９ｍＴｃ］Ｎ４－［α－Ｍｅ－Ｔｒｐ８］ＭＪ９（灰色、四角）の生体分布（％ＩＤ／ｇで）を示す図である。データを平均±ＳＤで表す（ｎ＝４）。
【図14】ＰＣ－３腫瘍保持ＣＢ１７－ＳＣＩＤマウス（各１００ｐｍｏｌ）の４時間ｐ．ｉ．における選択された器官での［９９ｍＴｃ］Ｎ４－ａｓｐ－ＭＪ９（灰色、斜線）、［９９ｍＴｃ］Ｎ４－ａｓｐ－［Ｂｔａ８］ＭＪ９（灰色、点）、［９９ｍＴｃ］Ｎ４－［Ｈｓｅ７］ＭＪ９（灰色、れんが）および［９９ｍＴｃ］Ｎ４－［α－Ｍｅ－Ｔｒｐ８］ＭＪ９（灰色、四角）の生体分布（ｎ＝１）（％ＩＤ／ｇで）を示す図である。
【図15】ＰＣ－３腫瘍保持ＣＢ１７－ＳＣＩＤマウスの１時間ｐ．ｉ．における［９９ｍＴｃ］Ｎ４－ａｓｐ－ＭＪ９（灰色、斜線）、［９９ｍＴｃ］Ｎ４－ａｓｐ－［Ｂｔａ８］ＭＪ９（灰色、点）、［９９ｍＴｃ］Ｎ４－［Ｈｓｅ７］ＭＪ９（灰色、れんが）および［９９ｍＴｃ］Ｎ４－［α－Ｍｅ－Ｔｒｐ８］ＭＪ９（灰色、四角）の選択された器官の腫瘍／バックグラウンド比を示す図である。データを平均±ＳＤで表す（ｎ＝４）。
【図16】ＰＣ－３腫瘍保持ＣＢ１７－ＳＣＩＤマウスの１時間ｐ．ｉ．における［９９ｍＴｃ］Ｎ４－ａｓｐ－ＭＪ９（灰色、斜線）、［９９ｍＴｃ］Ｎ４－ａｓｐ－［Ｂｔａ８］ＭＪ９（灰色、点）、［９９ｍＴｃ］Ｎ４－［Ｈｓｅ７］ＭＪ９（灰色、れんが）および［９９ｍＴｃ］Ｎ４－［α－Ｍｅ－Ｔｒｐ８］ＭＪ９（灰色、四角）の選択された器官の腫瘍／バックグラウンド比（ｎ＝１）を示す図である。
【図17】ＰＣ－３腫瘍保持ＣＢ１７－ＳＣＩＤマウス（各２００ｐｍｏｌ）の１時間ｐ．ｉ．（上）および４時間ｐ．ｉ．（下）における［９９ｍＴｃ］Ｎ４－ａｓｐ－ＭＪ９、［９９ｍＴｃ］Ｎ４－ａｓｐ－［Ｂｔａ８］ＭＪ９、［９９ｍＴｃ］Ｎ４－［Ｈｓｅ７］ＭＪ９および［９９ｍＴｃ］Ｎ４－［α－Ｍｅ－Ｔｒｐ８］ＭＪ９の最大強度投影（背側）を示す図である。ＰＣ－３腫瘍は白い矢印で表されている。
【図18】ＰＣ－３腫瘍保持ＣＢ１７－ＳＣＩＤマウス（各１００ｐｍｏｌ）の２４時間ｐ．ｉ．における選択された器官での［１７７Ｌｕ］ＧＴ５０（濃灰色、斜線）、［１７７Ｌｕ］ＧＴ５１（濃灰色、点）、［１７７Ｌｕ］ＧＴ５２（濃灰色、れんが）、［１７７Ｌｕ］ＧＴ５３（濃灰色、四角）の生体分布（％ＩＤ／ｇで）を示す図である。データを平均±ＳＤで表す（ｎ＝４）。
【図19】ＰＣ－３腫瘍保持ＣＢ１７－ＳＣＩＤマウス（各１００ｐｍｏｌ）の１、４、８、２４および２８時間ｐ．ｉ．における［１７７Ｌｕ］ＲＭ２（上）および［１７７Ｌｕ］ＡＭＴＧ（下）の最大強度投影（背側）を示す図である。ＰＣ－３腫瘍は白い矢印で表されている。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【0109】
実施例は、本発明を説明するものである。
実施例１
材料及び方法（一般）
Ｆｍｏｃ－（９－フルオレニルメトキシカルボニル－）および他のすべての保護されたアミノ酸アナログは、Ｂａｃｈｅｍ（Ｂｕｂｅｎｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｕｎｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＩｒｉｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｍａｒｋｔｒｅｄｗｉｔｚ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入する。Ｈ－ＲｉｎｋアミドＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ（登録商標）樹脂（３５～１００メッシュ粒子サイズ、０．４～０．６ｍｍｏｌ／ｇ充填）は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｕｎｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入する。Ｃｈｅｍａｔｅｃｈ（Ｄｉｊｏｎ、Ｆｒａｎｃｅ）は、キレート剤であるＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３とＤＯＴＡＧＡ（ｔＢｕ）４を送達する。
実施例１
材料及び方法（一般）
Ｆｍｏｃ－（９－フルオレニルメトキシカルボニル－）および他のすべての保護されたアミノ酸アナログは、Ｂａｃｈｅｍ（Ｂｕｂｅｎｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｕｎｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＩｒｉｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｍａｒｋｔｒｅｄｗｉｔｚ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入する。Ｈ－ＲｉｎｋアミドＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ（登録商標）樹脂（３５～１００メッシュ粒子サイズ、０．４～０．６ｍｍｏｌ／ｇ充填）は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｕｎｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入する。Ｃｈｅｍａｔｅｃｈ（Ｄｉｊｏｎ、Ｆｒａｎｃｅ）は、キレート剤であるＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３とＤＯＴＡＧＡ（ｔＢｕ）４を送達する。
【0110】
必要な溶媒およびその他の有機試薬は、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ（Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｕｎｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶＷＲ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のいずれかから購入する。ペプチドの固相合成は、Ｓｃｉｌｏｇｅｘ ＭＸ－ＲＬ－Ｅ Ａｎａｌｏｇ Ｒｏｔｉｓｓｅｒｉｅ Ｔｕｂｅ Ｒｏｔａｔｏｒ（Ｓｃｉｌｏｇｅｘ、Ｒｏｃｋｙ Ｈｉｌｌ、ＣＴ、ＵＳＡ）を用いた手動操作により実施する。
【0111】
分析および分取用逆相高圧クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）は、ＳＰＤ－２０Ａ ＵＶ／Ｖｉｓ検出器（２２０ｎｍ、２５４ｎｍ）を備えたＳｈｉｍａｄｚｕグラジエントシステム（Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ ＧｍｂＨ、Ｎｅｕｆａｈｒｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）により実施する。すべてのＨＰＬＣ操作の溶出液として、水（０．１％ＴＦＡ）中のアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）の異なるグラジエントを使用した。
【0112】
分析測定には、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００ Ｃ１８（１２５×４．６ｍｍ、５μｍ粒子サイズ）カラム（ＣＳ ＧｍｂＨ、Ｌａｎｇｅｒｗｅｈｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を流速１ｍＬ／分で使用する。比勾配とそれに対応する保持時間ｔＲの両者および容量係数Ｋ’は本文中に引用する。
【0113】
分取ＨＰＬＣ精製は、Ｍｕｌｔｏｓｐｈｅｒ １００ ＲＰ １８（２５０×１０ｍｍ、５μｍ粒子サイズ）カラム（ＣＳ ＧｍｂＨ、Ｌａｎｇｅｒｗｅｈｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて、５ｍＬ／分の定流速で行う。
【0114】
分析および分取用放射性ＲＰ－ＨＰＬＣは、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００ Ｃ１８（５μｍ、１２５×４．０ｍｍ）カラム（ＣＳ ＧｍｂＨ、Ｌａｎｇｅｒｗｅｈｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて実施する。
【0115】
物質の特性評価のためのエレクトロスプレーイオン化質量スペクトルは、ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎＬＣＭＳ質量分析計（Ａｄｖｉｏｎ Ｌｔｄ．、Ｈａｒｌｏｗ、ＵＫ）で取得される。放射活性は、紫外線光度計の出口をＥＧ＆Ｇ Ｏｒｔｅｃ（Ｍｕｎｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＮａＩ（Ｔｌ）ウェル型シンチレーションカウンターに連結することで検出する。
【0116】
放射活性プローブは、ＷＩＺＡＲＤ２（登録商標）２４８０ Ａｕｔｏｍａｔｉｃ γ－Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ）で測定し、ＩＣ５０値の決定はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いて行った。
【0117】
放射性ＴＬＣには、Ｌａｕｒａ（商標）ソフトウェア（ＬａｂＬｏｇｉｃ ＳｙｓｔｅｍｓＬｔｄ．、Ｂｒｏｏｍｈｉｌｌ、Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｄｏｍ）付きＳｃａｎ－ＲＡＭ（商標）Ｓｃａｎｎｅｒを使用する。
【0118】
実施例２
合成プロトコール
Ｆｍｏｃ戦略による固相ペプチド合成
樹脂上でのペプチド形成
それぞれの側鎖が保護されたＦｍｏｃ－ＡＡ－ＯＨ（１．５当量）をＮＭＰに溶解し、ＴＢＴＵ（１．５当量）、ＨＯＡｔ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（４．５当量）を加えて予備活性化させる。１０分間活性化した後、この溶液を樹脂に結合した遊離アミンペプチドに加え、室温で１．５時間振盪する。続いて、樹脂をＮＭＰで洗浄し、Ｆｍｏｃ脱保護後、次のアミノ酸を同様に結合させる。
合成プロトコール
Ｆｍｏｃ戦略による固相ペプチド合成
樹脂上でのペプチド形成
それぞれの側鎖が保護されたＦｍｏｃ－ＡＡ－ＯＨ（１．５当量）をＮＭＰに溶解し、ＴＢＴＵ（１．５当量）、ＨＯＡｔ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（４．５当量）を加えて予備活性化させる。１０分間活性化した後、この溶液を樹脂に結合した遊離アミンペプチドに加え、室温で１．５時間振盪する。続いて、樹脂をＮＭＰで洗浄し、Ｆｍｏｃ脱保護後、次のアミノ酸を同様に結合させる。
【0119】
樹脂上でのＦｍｏｃ脱保護
樹脂に結合したＦｍｏｃペプチドをＮＭＰ中２０％ピペリジン（ｖ／ｖ）で５分間、続いて１５分間処理する。その後、樹脂をＮＭＰで十分に洗浄する。
樹脂に結合したＦｍｏｃペプチドをＮＭＰ中２０％ピペリジン（ｖ／ｖ）で５分間、続いて１５分間処理する。その後、樹脂をＮＭＰで十分に洗浄する。
【0120】
樹脂上でのＤｄｅ脱保護
ＮＭＰ（７ｍＬ）中、イミダゾール（７５当量）、塩酸ヒドロキシルアミン（１００当量）の溶液およびＤＣＭ（３ｍＬ）を加えることにより、室温で３時間かけてＤｄｅ脱保護を行う。脱保護後、樹脂をＮＭＰで洗浄する。
ＮＭＰ（７ｍＬ）中、イミダゾール（７５当量）、塩酸ヒドロキシルアミン（１００当量）の溶液およびＤＣＭ（３ｍＬ）を加えることにより、室温で３時間かけてＤｄｅ脱保護を行う。脱保護後、樹脂をＮＭＰで洗浄する。
【0121】
ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３またはＤＯＴＡＧＡ（ｔＢｕ）４のコンジュゲーション
保護されたキレート剤であるＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３またはＤＯＴＡＧＡ（ｔＢｕ）４（１．５当量）をＮＭＰに溶解し、ＴＢＴＵ（１．５当量）、ＨＯＡｔ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（４．５当量）を加えて予備活性化させる。１０分間活性化した後、この溶液を樹脂結合Ｎ末端脱保護ペプチドに加え、室温で３時間振盪する。続いて、樹脂をＮＭＰおよびＤＣＭで洗浄する。
保護されたキレート剤であるＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３またはＤＯＴＡＧＡ（ｔＢｕ）４（１．５当量）をＮＭＰに溶解し、ＴＢＴＵ（１．５当量）、ＨＯＡｔ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（４．５当量）を加えて予備活性化させる。１０分間活性化した後、この溶液を樹脂結合Ｎ末端脱保護ペプチドに加え、室温で３時間振盪する。続いて、樹脂をＮＭＰおよびＤＣＭで洗浄する。
【0122】
酸不安定性の保護基をさらに脱保護した樹脂からのペプチド切断
完全に保護された樹脂結合ペプチドをＤＣＭで洗浄した後、ＴＦＡ／ＴＩＰＳ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ／ｖ；９５／２．５／２．５）の混合液に溶解し、３０分間振盪する。この溶液を濾過し、樹脂をさらに３０分間同じように処理する。両方の濾液を合わせ、窒素気流下で濃縮する。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ジエチルエーテルで沈殿させた後、液体をデカンテーションし、残留固体を乾燥させる。
完全に保護された樹脂結合ペプチドをＤＣＭで洗浄した後、ＴＦＡ／ＴＩＰＳ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ／ｖ；９５／２．５／２．５）の混合液に溶解し、３０分間振盪する。この溶液を濾過し、樹脂をさらに３０分間同じように処理する。両方の濾液を合わせ、窒素気流下で濃縮する。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ジエチルエーテルで沈殿させた後、液体をデカンテーションし、残留固体を乾燥させる。
【0123】
残留ｔＢｕ／Ｂｏｃの脱保護
樹脂からのペプチド切断後の残留ｔＢｕ／Ｂｏｃ保護基の除去（上記参照）は、粗生成物をＴＦＡに溶解し、室温で６時間攪拌することにより行う。窒素気流下でＴＦＡを除去した後、粗非保護生成物を得る。
樹脂からのペプチド切断後の残留ｔＢｕ／Ｂｏｃ保護基の除去（上記参照）は、粗生成物をＴＦＡに溶解し、室温で６時間攪拌することにより行う。窒素気流下でＴＦＡを除去した後、粗非保護生成物を得る。
【0124】
実施例３
材料および方法（標識実験）
非放射性錯体生成
［ｎａｔＧａ］ガリウム錯体生成
精製したキレート剤含有リガンド（Ｔｒａｃｅｐｕｒ Ｈ２Ｏ中１０－３Ｍ、１．００当量）および［ｎａｔＧａ］Ｇａ（ＮＯ３）３・６Ｈ２Ｏ（Ｔｒａｃｅｐｕｒ Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ、１．５０当量）をＴｒａｃｅｐｕｒ水で最終濃度１０－４Ｍまで希釈して、７０℃に３０分間加熱する。室温まで冷却後、粗生成物を得る。
材料および方法（標識実験）
非放射性錯体生成
［ｎａｔＧａ］ガリウム錯体生成
精製したキレート剤含有リガンド（Ｔｒａｃｅｐｕｒ Ｈ２Ｏ中１０－３Ｍ、１．００当量）および［ｎａｔＧａ］Ｇａ（ＮＯ３）３・６Ｈ２Ｏ（Ｔｒａｃｅｐｕｒ Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ、１．５０当量）をＴｒａｃｅｐｕｒ水で最終濃度１０－４Ｍまで希釈して、７０℃に３０分間加熱する。室温まで冷却後、粗生成物を得る。
【0125】
［ｎａｔＬｕ］ルテチウム錯体生成
精製したキレート剤含有リガンド（Ｔｒａｃｅｐｕｒ Ｈ２Ｏ中１０－３Ｍ、１．００当量）および［ｎａｔＬｕ］ＬｕＣｌ３（Ｔｒａｃｅｐｕｒ Ｈ２Ｏ中２０ｍＭ、２．５０当量）をＴｒａｃｅｐｕｒ水で最終濃度１０－４Ｍまで希釈して、９５℃に３０分間加熱する。室温まで冷却後、粗生成物を得る。
精製したキレート剤含有リガンド（Ｔｒａｃｅｐｕｒ Ｈ２Ｏ中１０－３Ｍ、１．００当量）および［ｎａｔＬｕ］ＬｕＣｌ３（Ｔｒａｃｅｐｕｒ Ｈ２Ｏ中２０ｍＭ、２．５０当量）をＴｒａｃｅｐｕｒ水で最終濃度１０－４Ｍまで希釈して、９５℃に３０分間加熱する。室温まで冷却後、粗生成物を得る。
【0126】
放射能標識
［１２５Ｉ］ヨウ素標識
ＩＣ５０研究のための参照リガンド（［Ｄ－３－［１２５Ｉ］Ｉ－Ｔｙｒ６］ＭＪ９）は、以前に発表された手順に従って調製する。簡潔には、０．２ｍｇの［Ｄ－Ｔｙｒ６］ＭＪ９を２０μＬのＴｒａｃｅｐｕｒ水および２８０μＬのＴＲＩＳ緩衝液（２５ｍＭ ＴＲＩＳ ＨＣｌ、０．４ＭＮａＣｌ、ｐＨ＝７．９）に溶解する。１５０μｇ Ｉｏｄｏ－Ｇｅｎ（登録商標）（１，３，４，６－テトラクロロ－３α，６α－ジフェニルグリコリル、表面結合型）を含むバイアルに溶液を添加後、５．０μＬ（１６ＭＢｑ）［１２５Ｉ］ＮａＩ（７４ＴＢｑ／ｍｍｏｌ、３．１ＧＢｑ／ｍＬ、４０ｍＭＮａＯＨ、Ｈａｒｔｍａｎｎ Ａｎａｌｙｔｉｃ、Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を添加する。反応溶液を室温で１５分間インキュベートし、ＲＰ－ＨＰＬＣ（２０分間で２０→３５％）：ｔＲ＝１８．９分、Ｋ’＝１０．４６、によって精製した。
［１２５Ｉ］ヨウ素標識
ＩＣ５０研究のための参照リガンド（［Ｄ－３－［１２５Ｉ］Ｉ－Ｔｙｒ６］ＭＪ９）は、以前に発表された手順に従って調製する。簡潔には、０．２ｍｇの［Ｄ－Ｔｙｒ６］ＭＪ９を２０μＬのＴｒａｃｅｐｕｒ水および２８０μＬのＴＲＩＳ緩衝液（２５ｍＭ ＴＲＩＳ ＨＣｌ、０．４ＭＮａＣｌ、ｐＨ＝７．９）に溶解する。１５０μｇ Ｉｏｄｏ－Ｇｅｎ（登録商標）（１，３，４，６－テトラクロロ－３α，６α－ジフェニルグリコリル、表面結合型）を含むバイアルに溶液を添加後、５．０μＬ（１６ＭＢｑ）［１２５Ｉ］ＮａＩ（７４ＴＢｑ／ｍｍｏｌ、３．１ＧＢｑ／ｍＬ、４０ｍＭＮａＯＨ、Ｈａｒｔｍａｎｎ Ａｎａｌｙｔｉｃ、Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を添加する。反応溶液を室温で１５分間インキュベートし、ＲＰ－ＨＰＬＣ（２０分間で２０→３５％）：ｔＲ＝１８．９分、Ｋ’＝１０．４６、によって精製した。
【0127】
［１７７Ｌｕ］ルテチウム標識
［１７７Ｌｕ］ルテチウムによる標識は、グループ内で開発された手順で行われる。したがって、精製したキレート剤含有リガンド（Ｔｒａｃｅｐｕｒ Ｈ２Ｏ中１０－３Ｍ、１μＬ）、酢酸ナトリウム緩衝液（１Ｍ、ｐＨ＝５．５０、１０μＬ）および約１０～３０ＭＢｑ［１７７Ｌｕ］ＬｕＣｌ３（ＨＣｌ中０．０４Ｍ）の溶液をＨＣｌ（０．０４Ｍ）で総量９０μＬに希釈し、９５℃に１０分間加熱する。標識後すぐにアスコルビン酸ナトリウム（０．１Ｍ、１０μＬ）を加え、放射線分解を防止する。［１７７Ｌｕ］ルテチウムの取り込みは、放射性ＴＬＣ（ＩＴＬＣ－ＳＧクロマトグラフィー紙、移動相：０．１Ｍクエン酸三ナトリウム）により決定する。標識化合物の放射化学的純度は、放射性ＲＰ－ＨＰＬＣで決定する。
［１７７Ｌｕ］ルテチウムによる標識は、グループ内で開発された手順で行われる。したがって、精製したキレート剤含有リガンド（Ｔｒａｃｅｐｕｒ Ｈ２Ｏ中１０－３Ｍ、１μＬ）、酢酸ナトリウム緩衝液（１Ｍ、ｐＨ＝５．５０、１０μＬ）および約１０～３０ＭＢｑ［１７７Ｌｕ］ＬｕＣｌ３（ＨＣｌ中０．０４Ｍ）の溶液をＨＣｌ（０．０４Ｍ）で総量９０μＬに希釈し、９５℃に１０分間加熱する。標識後すぐにアスコルビン酸ナトリウム（０．１Ｍ、１０μＬ）を加え、放射線分解を防止する。［１７７Ｌｕ］ルテチウムの取り込みは、放射性ＴＬＣ（ＩＴＬＣ－ＳＧクロマトグラフィー紙、移動相：０．１Ｍクエン酸三ナトリウム）により決定する。標識化合物の放射化学的純度は、放射性ＲＰ－ＨＰＬＣで決定する。
【0128】
［９９ｍＴｃ］テクネチウム標識
［９９ｍＴｃ］テクネチウムによる標識は、グループ内で開発された手順で達成される。したがって、精製したキレート剤含有リガンド（Ｔｒａｃｅｐｕｒ Ｈ２Ｏ中１０－３Ｍ、５μＬ）、ＮａＨＰＯ４緩衝液（０．０５Ｍ、ｐＨ＝１１．５、２５μＬ）、クエン酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ、３μＬ）、ＳｎＣｌ２溶液（アスコルビン酸ナトリウム溶液（３ｇ／Ｌ）中１ｇ／Ｌ、５μＬ）、および約５０～１５０ＭＢｑ［９９ｍＴｃＯ４］－の溶液を９５℃に１０分間加熱する。［９９ｍＴｃ］テクネチウムの取り込みは、放射性ＴＬＣ（ＩＴＬＣ－ＳＧクロマトグラフィー紙、移動相：等張ＮａＣｌ）により決定する。標識化合物の放射化学的純度は、放射性ＲＰ－ＨＰＬＣで決定する。
［９９ｍＴｃ］テクネチウムによる標識は、グループ内で開発された手順で達成される。したがって、精製したキレート剤含有リガンド（Ｔｒａｃｅｐｕｒ Ｈ２Ｏ中１０－３Ｍ、５μＬ）、ＮａＨＰＯ４緩衝液（０．０５Ｍ、ｐＨ＝１１．５、２５μＬ）、クエン酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ、３μＬ）、ＳｎＣｌ２溶液（アスコルビン酸ナトリウム溶液（３ｇ／Ｌ）中１ｇ／Ｌ、５μＬ）、および約５０～１５０ＭＢｑ［９９ｍＴｃＯ４］－の溶液を９５℃に１０分間加熱する。［９９ｍＴｃ］テクネチウムの取り込みは、放射性ＴＬＣ（ＩＴＬＣ－ＳＧクロマトグラフィー紙、移動相：等張ＮａＣｌ）により決定する。標識化合物の放射化学的純度は、放射性ＲＰ－ＨＰＬＣで決定する。
【0129】
実施例４
材料および方法（ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験）
ｎ－オクタノール－ＰＢＳ分配係数、ｌｏｇＤ７．４
約１ＭＢｑの標識トレーサーを、エッペンドルフチューブ中のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ＝７．４）とｎ－オクタノールの１：１混合物（ｖ／ｖ）１ｍＬに溶解した。懸濁液を室温で３分間激しく混合した後、バイアルを９０００ｒｐｍで５分間遠心分離し（Ｂｉｏｆｕｇｅ １５、Ｈｅｒａｕｓ Ｓｅｐａｔｅｃｈ、Ｏｓｔｅｒｏｄｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、両層の２００μＬのアリコートをγ－カウンターで測定した。この実験は少なくとも４回繰り返した。
材料および方法（ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験）
ｎ－オクタノール－ＰＢＳ分配係数、ｌｏｇＤ７．４
約１ＭＢｑの標識トレーサーを、エッペンドルフチューブ中のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ＝７．４）とｎ－オクタノールの１：１混合物（ｖ／ｖ）１ｍＬに溶解した。懸濁液を室温で３分間激しく混合した後、バイアルを９０００ｒｐｍで５分間遠心分離し（Ｂｉｏｆｕｇｅ １５、Ｈｅｒａｕｓ Ｓｅｐａｔｅｃｈ、Ｏｓｔｅｒｏｄｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、両層の２００μＬのアリコートをγ－カウンターで測定した。この実験は少なくとも４回繰り返した。
【0130】
ＩＣ５０の決定
ＧＲＰＲ陽性ＰＣ－３細胞は、１０％ウシ胎児血清を添加したＤｕｂｌｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅ培地／Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｍｉｘｔｕｒｅ Ｆ－１２ ｗｉｔｈ Ｇｌｕｔａｍａｘ－Ｉ（１：１）（Ｉｎｖｉｔｒｉｇｏｎ）で培養し、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中で３７℃に維持した。ＧＲＰＲ親和性（ＩＣ５０）の決定のために、細胞を実験の２４±２時間前に回収し、２４ウェルプレートに播種する（１ｍＬ／ウェル中に１．５×１０５個の細胞が入っている）。
ＧＲＰＲ陽性ＰＣ－３細胞は、１０％ウシ胎児血清を添加したＤｕｂｌｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅ培地／Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｍｉｘｔｕｒｅ Ｆ－１２ ｗｉｔｈ Ｇｌｕｔａｍａｘ－Ｉ（１：１）（Ｉｎｖｉｔｒｉｇｏｎ）で培養し、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中で３７℃に維持した。ＧＲＰＲ親和性（ＩＣ５０）の決定のために、細胞を実験の２４±２時間前に回収し、２４ウェルプレートに播種する（１ｍＬ／ウェル中に１．５×１０５個の細胞が入っている）。
【0131】
培養液を除去した後、細胞を５００μＬのＨＢＳＳ（Ｈａｎｋ’ｓ平衡塩溶液、Ｂｉｏｃｈｒｏｍ、Ｂｅｒｌｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ、１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）添加）で一度洗浄し、２００μＬのＨＢＳＳ（１％ＢＳＡ）中に９分間室温で放置して平衡化させる。次に、コントロールとしてのＨＢＳＳ（１％ＢＳＡ）または濃度を増加させたそれぞれのリガンド（ＨＢＳＳ中１０－１０Ｍ～１０－４Ｍ）を含む溶液をウェルあたり２５μＬ加え、その後ＨＢＳＳ（１％ＢＳＡ）中の［Ｄ－３－［１２５Ｉ］Ｉ－Ｔｙｒ６］ＭＪ９（２．０ｎＭ）２５μＬを添加する。
【0132】
すべての実験は、各濃度について３連で行う。室温で２時間インキュベートした後、培地を除去し、３００μＬのＨＢＳＳで連続的にすすぐことで実験を終了させる。両ステップの培地を１つのフラクションに合わせ、遊離の放射性標識された参照の量を表す。その後、細胞を３００μＬの１Ｍ ＮａＯＨで少なくとも１５分間溶解し、次の洗浄ステップの３００μＬＮａＯＨと合流させる。結合した放射性標識参照と遊離の放射性標識参照の定量は、γ－カウンターで行う。
各リガンドに対するＩＣ５０の決定を２回繰り返した。
各リガンドに対するＩＣ５０の決定を２回繰り返した。
【0133】
内在化
内在化研究のために、ＰＣ－３細胞を実験の２４±２時間前に回収し、２４ウェルプレートに播種する（１．５×１０５細胞／ウェル）。培養液を除去した後、細胞を５００μＬ ＤＭＥＭ／Ｆ－１２（５％ＢＳＡ）で１回洗浄し、２００μＬ ＤＭＥＭ／Ｆ－１２（５％ＢＳＡ）中、３７℃で少なくとも１５分間放置して平衡化させる。各ウェルは、２５μＬ ＤＭＥＭ／Ｆ－１２（５％ＢＳＡ）または２５μＬの［ｎａｔＬｕ］ＲＭ２（１０－３Ｍ）で処理し、遮断する。次に、２５μＬの１２５Ｉ／１７７Ｌｕ標識ＧＲＰＲリガンド（１０ｎＭ）を加え、細胞を３７℃で６０分間インキュベートする。
内在化研究のために、ＰＣ－３細胞を実験の２４±２時間前に回収し、２４ウェルプレートに播種する（１．５×１０５細胞／ウェル）。培養液を除去した後、細胞を５００μＬ ＤＭＥＭ／Ｆ－１２（５％ＢＳＡ）で１回洗浄し、２００μＬ ＤＭＥＭ／Ｆ－１２（５％ＢＳＡ）中、３７℃で少なくとも１５分間放置して平衡化させる。各ウェルは、２５μＬ ＤＭＥＭ／Ｆ－１２（５％ＢＳＡ）または２５μＬの［ｎａｔＬｕ］ＲＭ２（１０－３Ｍ）で処理し、遮断する。次に、２５μＬの１２５Ｉ／１７７Ｌｕ標識ＧＲＰＲリガンド（１０ｎＭ）を加え、細胞を３７℃で６０分間インキュベートする。
【0134】
２４ウェルプレートを氷上に１分間置き、培地を連続的に除去することで実験を終了する。各ウェルを３００μＬの氷冷したＰＢＳですすぎ、この最初の２ステップからのフラクションを合わせて、遊離の放射性標識参照の量として表す。３００μＬの氷冷した酸性洗浄溶液（０．０２Ｍ ＮａＯＡｃ、ｐＨ＝５．０）で、１０分間室温でインキュベートし、３００μＬの氷冷したＰＢＳで再度すすぐことで表面結合活性を除去する。３００μＬ ＮａＯＨ（１Ｍ）でインキュベートし、その後の３００μＬ ＮａＯＨ（１Ｍ）による洗浄ステップのフラクションと合わせて、内在化活性を決定する。
【0135】
各実験（コントロールと遮断）は６回行う。遊離、表面結合、内在化の活性をγ－カウンターで定量する。データは非特異的内在化について補正されている。
【0136】
血漿研究
Ｌｉｎｄｅｒらによって発表された手順を若干修正して適用し、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの代謝安定性を決定した。標識後すぐに、ヒト（２００μＬ）またはマウス（１００μＬ）血漿を加え、混合物を３７℃で７２±２時間（または６±０．５時間）インキュベートした。氷冷ＥｔＯＨ（１５０μＬ［ヒト］、１００μＬ［マウス］）および氷冷ＭｅＣＮ（４５０μＬ［ヒト］、３００μＬ［マウス］）で処理し、１３０００ｒｐｍで２０分間遠心分離して、タンパク質を沈殿させた。上清をデカンテーションし、さらに放射性ＲＰ－ＨＰＬＣで分析した。
Ｌｉｎｄｅｒらによって発表された手順を若干修正して適用し、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの代謝安定性を決定した。標識後すぐに、ヒト（２００μＬ）またはマウス（１００μＬ）血漿を加え、混合物を３７℃で７２±２時間（または６±０．５時間）インキュベートした。氷冷ＥｔＯＨ（１５０μＬ［ヒト］、１００μＬ［マウス］）および氷冷ＭｅＣＮ（４５０μＬ［ヒト］、３００μＬ［マウス］）で処理し、１３０００ｒｐｍで２０分間遠心分離して、タンパク質を沈殿させた。上清をデカンテーションし、さらに放射性ＲＰ－ＨＰＬＣで分析した。
【0137】
実施例５
材料および方法（ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験）
すべての動物実験は、ドイツの一般的な動物保護規定（２０１８．０５．１８に改正されたドイツの動物保護法、Ａｒｔ．１４１Ｇｖ．２９．３．２０１７Ｉ６２６、承認番号ＲＯＢ－５５．２－２５３２．Ｖｅｔ＿０２－１８－１０９）および動物の世話と使用に関する機関指針に従った。腫瘍異種移植片を樹立するために、ＰＣ－３細胞（２００μＬあたり５×１０６細胞）を、Ｇｌｕｔａｍａｘ－Ｉ（１：１）を含むダルベッコ改変イーグル培地／ハムＦ－１２（ＤＭＥＭ／Ｆ－１２）とＣｕｌｔｒｅｘ（登録商標）Ｂａｓｅｍｅｎｔ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｍａｔｒｉｘ Ｔｙｐｅ３（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ Ｉｎｃ．、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ、ＵＳＡ）との１：１混合物（ｖ／ｖ）中に懸濁し、６～１０週齢の雌のＣＢ１７－ＳＣＩＤマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．、Ｓｕｌｚｆｅｌｄ、Ｇｅｒｍａｎｙ）の右肩に皮下接種した。マウスは、腫瘍体積が１２５～５００ｍｍ３（接種後２～３週間）になった時点で実験に使用した。
材料および方法（ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験）
すべての動物実験は、ドイツの一般的な動物保護規定（２０１８．０５．１８に改正されたドイツの動物保護法、Ａｒｔ．１４１Ｇｖ．２９．３．２０１７Ｉ６２６、承認番号ＲＯＢ－５５．２－２５３２．Ｖｅｔ＿０２－１８－１０９）および動物の世話と使用に関する機関指針に従った。腫瘍異種移植片を樹立するために、ＰＣ－３細胞（２００μＬあたり５×１０６細胞）を、Ｇｌｕｔａｍａｘ－Ｉ（１：１）を含むダルベッコ改変イーグル培地／ハムＦ－１２（ＤＭＥＭ／Ｆ－１２）とＣｕｌｔｒｅｘ（登録商標）Ｂａｓｅｍｅｎｔ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｍａｔｒｉｘ Ｔｙｐｅ３（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ Ｉｎｃ．、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ、ＵＳＡ）との１：１混合物（ｖ／ｖ）中に懸濁し、６～１０週齢の雌のＣＢ１７－ＳＣＩＤマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．、Ｓｕｌｚｆｅｌｄ、Ｇｅｒｍａｎｙ）の右肩に皮下接種した。マウスは、腫瘍体積が１２５～５００ｍｍ３（接種後２～３週間）になった時点で実験に使用した。
【0138】
生体分布
放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの約１～５ＭＢｑ（１００～２００ｐｍｏｌ）をＰＣ－３腫瘍担持マウスの尾静脈に注射し、１、４または２４時間ｐ．ｉ．で屠殺した（ｎ＝４）。選択した器官を摘出し、重量を測定し、γ－カウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ）で測定した。
放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの約１～５ＭＢｑ（１００～２００ｐｍｏｌ）をＰＣ－３腫瘍担持マウスの尾静脈に注射し、１、４または２４時間ｐ．ｉ．で屠殺した（ｎ＝４）。選択した器官を摘出し、重量を測定し、γ－カウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ）で測定した。
【0139】
μＳＰＥＣＴ／ＣＴイメージング
イメージング研究はＭＩＬａｂｓ ＶＥＣＴｏｒ４小動物ＳＰＥＣＴ／ＰＥＴ／ＯＩ／ＣＴ装置（ＭＩＬａｂｓ、Ｕｔｒｅｃｈｔ、ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）で実施した。データを、ＭＩＬａｂｓ Ｒｅｃソフトウェア（バージョン１０．０２）およびピクセルベースのＳｉｍｉｌａｒｉｔｙ－Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ Ｏｒｄｅｒｅｄ Ｓｕｂｓｅｔｓ Ｅｘｐｅｃｔａｔｉｏｎ Ｍａｘｉｍｉｚａｔｉｏｎ（ＳＲＯＳＥＭ）アルゴリズムを用いて再構築し、その後ＰＭＯＤ４．０ソフトウェア（ＰＭＯＤ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ ＬＬＣ、Ｚｕｒｉｃｈ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いてデータ解析した。ＳＰＥＣＴ研究のために、マウスをイソフルランで麻酔し、尾静脈に２～４ＭＢｑ（１００～２００ｐｍｏｌ）の放射性標識トレーサーを注射した。静止画像をＨＥ－ＧＰ－ＲＭコリメータと段階的多平面ベッド移動を用いて、４５～６０分の取得時間で１時間と２８時間ｐ．ｉに記録した。
イメージング研究はＭＩＬａｂｓ ＶＥＣＴｏｒ４小動物ＳＰＥＣＴ／ＰＥＴ／ＯＩ／ＣＴ装置（ＭＩＬａｂｓ、Ｕｔｒｅｃｈｔ、ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）で実施した。データを、ＭＩＬａｂｓ Ｒｅｃソフトウェア（バージョン１０．０２）およびピクセルベースのＳｉｍｉｌａｒｉｔｙ－Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ Ｏｒｄｅｒｅｄ Ｓｕｂｓｅｔｓ Ｅｘｐｅｃｔａｔｉｏｎ Ｍａｘｉｍｉｚａｔｉｏｎ（ＳＲＯＳＥＭ）アルゴリズムを用いて再構築し、その後ＰＭＯＤ４．０ソフトウェア（ＰＭＯＤ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ ＬＬＣ、Ｚｕｒｉｃｈ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いてデータ解析した。ＳＰＥＣＴ研究のために、マウスをイソフルランで麻酔し、尾静脈に２～４ＭＢｑ（１００～２００ｐｍｏｌ）の放射性標識トレーサーを注射した。静止画像をＨＥ－ＧＰ－ＲＭコリメータと段階的多平面ベッド移動を用いて、４５～６０分の取得時間で１時間と２８時間ｐ．ｉに記録した。
【0140】
実施例６
結果
ＧＲＰＲ参照リガンド
結果
ＧＲＰＲ参照リガンド
【化6】
【0141】
本発明の例示的な合成拮抗型ＧＲＰＲリガンド
【化7】
【0142】
ＨＰＬＣ
［ｎａｔＧａ］ＲＭ２（１５分間で１０→９０％ＭｅＣＮ）：ｔＲ＝６．７分、Ｋ’＝３．４７。
計算されたモノ同位体質量（ｍｏｎｏｉｓｏｔｏｐｉｃ ｍａｓｓ）（Ｃ７８Ｈ１１５ＧａＮ２０Ｏ１９）：１７０４．８、検出：ｍ／ｚ＝１７０６．６［Ｍ＋Ｈ］＋、８５４．１［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［ｎａｔＧａ］ＤＯＴＡ－［Ｈｓｅ７］ＭＪ９（１５分間で１０→９０％ＭｅＣＮ）：ｔＲ＝６．８分、Ｋ’＝３．５３。
計算されたモノ同位体質量（Ｃ７７Ｈ１１４ＧａＮ１９Ｏ１９）：１６７７．８、検出：ｍ／ｚ＝１６７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、８４０．４［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［ｎａｔＧａ］ＤＯＴＡ－［Ｂｔａ８］ＭＪ９（１５分間で１０→９０％ＭｅＣＮ）：ｔＲ＝７．０分、Ｋ’＝３．６７。
計算されたモノ同位体質量（Ｃ７８Ｈ１１４ＧａＮ１９Ｏ１９Ｓ）：１７２１．７、検出：ｍ／ｚ＝１７２３．７［Ｍ＋Ｈ］＋、８６２．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［ｎａｔＧａ］ＡＭＴＧ（１５分間で１０→９０％ＭｅＣＮ）：ｔＲ＝６．９分、Ｋ’＝３．６０。
計算されたモノ同位体質量（Ｃ７９Ｈ１１７ＧａＮ２０Ｏ１９）：１７１８．８、検出：ｍ／ｚ＝１７２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、８６０．６［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［ｎａｔＧａ］ＡＭＴＧ２（１５分間で１０→９０％ＭｅＣＮ）：ｔＲ＝６．９分、Ｋ’＝３．３１。
計算されたモノ同位体質量（Ｃ８２Ｈ１２１ＧａＮ２０Ｏ２１）：１７９０．８、検出：ｍ／ｚ＝８９６．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１７９２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
［ｎａｔＬｕ］ＲＭ２（１５分間で１０→９０％ＭｅＣＮ）：ｔＲ＝６．６分、Ｋ’＝３．４０。
計算されたモノ同位体質量（Ｃ７８Ｈ１１５ＬｕＮ２０Ｏ１９）：１８１０．８、検出：ｍ／ｚ＝１８１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、９０６．８［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［ｎａｔＬｕ］ＤＯＴＡ－［Ｈｓｅ７］ＭＪ９（１５分間で１０→９０％ＭｅＣＮ）：ｔＲ＝６．８分、Ｋ’＝３．５３。
計算されたモノ同位体質量（Ｃ７７Ｈ１１４ＬｕＮ１９Ｏ１９）：１７８３．８、検出：ｍ／ｚ＝１７８４．９［Ｍ＋Ｈ］＋、８９３．６［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［ｎａｔＬｕ］ＤＯＴＡ－［Ｂｔａ８］ＭＪ９（１５分間で１０→９０％ＭｅＣＮ）：ｔＲ＝７．０分、Ｋ’＝３．６７。
計算されたモノ同位体質量（Ｃ７８Ｈ１１４ＬｕＮ１９Ｏ１９Ｓ）：１８２７．８、検出：ｍ／ｚ＝１８２８．９［Ｍ＋Ｈ］＋、９１５．１［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［ｎａｔＬｕ］ＡＭＴＧ（１５分間で１０→９０％ＭｅＣＮ）：ｔＲ＝６．８分、Ｋ’＝３．５３。
計算されたモノ同位体質量（Ｃ７９Ｈ１１７ＬｕＮ２０Ｏ１９）：１８２４．８、検出：ｍ／ｚ＝１８２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、９１３．６［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［ｎａｔＬｕ］ＡＭＴＧ２（１５分間で１０→９０％ＭｅＣＮ）：ｔＲ＝７．０分、Ｋ’＝３．３８。
計算されたモノ同位体質量（Ｃ８２Ｈ１２１ＬｕＮ２０Ｏ２１）：１８９６．８、検出：ｍ／ｚ＝９４９．５［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１８９７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
［ｎａｔＬｕ］ＮｅｏＢＯＭＢ１（１５分間で１０→９０％ＭｅＣＮ）：ｔＲ＝９．６分、Ｋ’＝５．００。
計算されたモノ同位体質量（Ｃ７７Ｈ１０７ＬｕＮ１８Ｏ１８）：１７４６．７、検出：ｍ／ｚ＝８７４．５［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１７４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［ｎａｔＧａ］ＲＭ２（１５分間で１０→９０％ＭｅＣＮ）：ｔＲ＝６．７分、Ｋ’＝３．４７。
計算されたモノ同位体質量（ｍｏｎｏｉｓｏｔｏｐｉｃ ｍａｓｓ）（Ｃ７８Ｈ１１５ＧａＮ２０Ｏ１９）：１７０４．８、検出：ｍ／ｚ＝１７０６．６［Ｍ＋Ｈ］＋、８５４．１［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［ｎａｔＧａ］ＤＯＴＡ－［Ｈｓｅ７］ＭＪ９（１５分間で１０→９０％ＭｅＣＮ）：ｔＲ＝６．８分、Ｋ’＝３．５３。
計算されたモノ同位体質量（Ｃ７７Ｈ１１４ＧａＮ１９Ｏ１９）：１６７７．８、検出：ｍ／ｚ＝１６７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、８４０．４［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［ｎａｔＧａ］ＤＯＴＡ－［Ｂｔａ８］ＭＪ９（１５分間で１０→９０％ＭｅＣＮ）：ｔＲ＝７．０分、Ｋ’＝３．６７。
計算されたモノ同位体質量（Ｃ７８Ｈ１１４ＧａＮ１９Ｏ１９Ｓ）：１７２１．７、検出：ｍ／ｚ＝１７２３．７［Ｍ＋Ｈ］＋、８６２．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［ｎａｔＧａ］ＡＭＴＧ（１５分間で１０→９０％ＭｅＣＮ）：ｔＲ＝６．９分、Ｋ’＝３．６０。
計算されたモノ同位体質量（Ｃ７９Ｈ１１７ＧａＮ２０Ｏ１９）：１７１８．８、検出：ｍ／ｚ＝１７２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、８６０．６［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［ｎａｔＧａ］ＡＭＴＧ２（１５分間で１０→９０％ＭｅＣＮ）：ｔＲ＝６．９分、Ｋ’＝３．３１。
計算されたモノ同位体質量（Ｃ８２Ｈ１２１ＧａＮ２０Ｏ２１）：１７９０．８、検出：ｍ／ｚ＝８９６．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１７９２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
［ｎａｔＬｕ］ＲＭ２（１５分間で１０→９０％ＭｅＣＮ）：ｔＲ＝６．６分、Ｋ’＝３．４０。
計算されたモノ同位体質量（Ｃ７８Ｈ１１５ＬｕＮ２０Ｏ１９）：１８１０．８、検出：ｍ／ｚ＝１８１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、９０６．８［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［ｎａｔＬｕ］ＤＯＴＡ－［Ｈｓｅ７］ＭＪ９（１５分間で１０→９０％ＭｅＣＮ）：ｔＲ＝６．８分、Ｋ’＝３．５３。
計算されたモノ同位体質量（Ｃ７７Ｈ１１４ＬｕＮ１９Ｏ１９）：１７８３．８、検出：ｍ／ｚ＝１７８４．９［Ｍ＋Ｈ］＋、８９３．６［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［ｎａｔＬｕ］ＤＯＴＡ－［Ｂｔａ８］ＭＪ９（１５分間で１０→９０％ＭｅＣＮ）：ｔＲ＝７．０分、Ｋ’＝３．６７。
計算されたモノ同位体質量（Ｃ７８Ｈ１１４ＬｕＮ１９Ｏ１９Ｓ）：１８２７．８、検出：ｍ／ｚ＝１８２８．９［Ｍ＋Ｈ］＋、９１５．１［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［ｎａｔＬｕ］ＡＭＴＧ（１５分間で１０→９０％ＭｅＣＮ）：ｔＲ＝６．８分、Ｋ’＝３．５３。
計算されたモノ同位体質量（Ｃ７９Ｈ１１７ＬｕＮ２０Ｏ１９）：１８２４．８、検出：ｍ／ｚ＝１８２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、９１３．６［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［ｎａｔＬｕ］ＡＭＴＧ２（１５分間で１０→９０％ＭｅＣＮ）：ｔＲ＝７．０分、Ｋ’＝３．３８。
計算されたモノ同位体質量（Ｃ８２Ｈ１２１ＬｕＮ２０Ｏ２１）：１８９６．８、検出：ｍ／ｚ＝９４９．５［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１８９７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
［ｎａｔＬｕ］ＮｅｏＢＯＭＢ１（１５分間で１０→９０％ＭｅＣＮ）：ｔＲ＝９．６分、Ｋ’＝５．００。
計算されたモノ同位体質量（Ｃ７７Ｈ１０７ＬｕＮ１８Ｏ１８）：１７４６．７、検出：ｍ／ｚ＝８７４．５［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１７４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0143】
親水性の決定（ｎ－オクタノールｌ－ＰＢＳ分配係数、ｌｏｇＤ７．４）
１７７Ｌｕ標識化合物の決定したｎ－オクタノール／ＰＢＳ分配係数（ｌｏｇＤ７．４）を表２に示す。すべての化合物について、ＤＯＴＡまたはＤＯＴＡＧＡのいずれかをキレート剤として使用した。１７７Ｌｕ標識ＧＲＰＲリガンドでは、参照ＲＭ２が最も親水性であり、３－ベンゾチエニルアラニン（Ｂｔａ）修飾誘導体が最も親油性であることが判明した。
１７７Ｌｕ標識化合物の決定したｎ－オクタノール／ＰＢＳ分配係数（ｌｏｇＤ７．４）を表２に示す。すべての化合物について、ＤＯＴＡまたはＤＯＴＡＧＡのいずれかをキレート剤として使用した。１７７Ｌｕ標識ＧＲＰＲリガンドでは、参照ＲＭ２が最も親水性であり、３－ベンゾチエニルアラニン（Ｂｔａ）修飾誘導体が最も親油性であることが判明した。
【0144】
【表4】
【0145】
ＧＲＰＲの親和性の決定
合成された化合物は同程度の親和性を示したが、ホモセリン誘導体は親和性が若干低下した。また、［ｎａｔＧａ］ガリウム錯体リガンドは、［ｎａｔＬｕ］ルテチウム錯体カウンターパートと同様に高い親和性を示した（表３）。非放射性スタンダードである［Ｄ－３－Ｉ－Ｔｙｒ６］ＭＪ９は特に高い親和性を示し、すべてのＩＣ５０実験の競合放射性標識参照として適していることが示唆された。
合成された化合物は同程度の親和性を示したが、ホモセリン誘導体は親和性が若干低下した。また、［ｎａｔＧａ］ガリウム錯体リガンドは、［ｎａｔＬｕ］ルテチウム錯体カウンターパートと同様に高い親和性を示した（表３）。非放射性スタンダードである［Ｄ－３－Ｉ－Ｔｙｒ６］ＭＪ９は特に高い親和性を示し、すべてのＩＣ５０実験の競合放射性標識参照として適していることが示唆された。
【0146】
【表5】
【0147】
内在化
修飾されたスタチン系ＧＲＰＲリガンドの拮抗作用を証明するために、ＰＣ－３細胞への内在化を決定した。すべての１７７Ｌｕ標識化合物は、アンタゴニストから予想されるように低い内在化を示した（表４）。［１７７Ｌｕ］ＲＭ２の内在化は、他の発表された研究の結果と良好な相関を示した。
修飾されたスタチン系ＧＲＰＲリガンドの拮抗作用を証明するために、ＰＣ－３細胞への内在化を決定した。すべての１７７Ｌｕ標識化合物は、アンタゴニストから予想されるように低い内在化を示した（表４）。［１７７Ｌｕ］ＲＭ２の内在化は、他の発表された研究の結果と良好な相関を示した。
【0148】
【表6】
【0149】
血漿研究
合成ＧＲＰＲリガンドのｉｎ ｖｉｔｒｏ安定性をヒト血漿中で測定し（図１～図４）、一方、安定化リガンド［１７７Ｌｕ］ＡＭＴＧおよび参照［１７７Ｌｕ］ＲＭ２をさらにマウス血漿中で解析した。したがって、標識終了直後のトレーサー溶液（最終容量２００μＬ）には、１００μＬのマウス血漿のみを加えた。Ｌｉｎｄｅｒら（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２０、１１７１～１１７８（２００９））によると、ヒト血漿よりもマウス血漿の方が代謝が速いため、３７℃で６±０．５時間インキュベートした後に実験を終了した（図５および図６）。しかし、マウス混合物は体積が小さいため、３７℃で７２±２時間インキュベートした後に追加で調べた（図７および８）。
４つの１７７Ｌｕ標識ＧＲＰＲリガンドをヒト血漿中で、３７℃で７２±２時間インキュベートした後に比較すると（図１～４）、未変化のトレーサー量に有意な違いが見られた。参照リガンド［１７７Ｌｕ］ＲＭ２（図１）のｉｎ ｖｉｔｒｏ安定性は、その時間帯ではわずか３３．５±２．７％と決定されたが、［１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡ－［Ｈｓｅ７］ＭＪ９（４０．１±１．４％）と［１７７Ｌｕ］ＡＭＴＧ（７７．６±１０．１％）は、３７℃で７２±２時間インキュベートした後に高くなった。最も親油性の高い誘導体［１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡ－［Ｂｔａ８］ＭＪ９（１９．０±１．７％）は、これら４つの化合物中で最も安定性が低かった。第２の参照リガンドである［１７７Ｌｕ］ＮｅｏＢＯＭＢ１は、同じ時間帯の後に６０．８±１．２％の未変化のトレーサー量を呈した。
合成ＧＲＰＲリガンドのｉｎ ｖｉｔｒｏ安定性をヒト血漿中で測定し（図１～図４）、一方、安定化リガンド［１７７Ｌｕ］ＡＭＴＧおよび参照［１７７Ｌｕ］ＲＭ２をさらにマウス血漿中で解析した。したがって、標識終了直後のトレーサー溶液（最終容量２００μＬ）には、１００μＬのマウス血漿のみを加えた。Ｌｉｎｄｅｒら（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２０、１１７１～１１７８（２００９））によると、ヒト血漿よりもマウス血漿の方が代謝が速いため、３７℃で６±０．５時間インキュベートした後に実験を終了した（図５および図６）。しかし、マウス混合物は体積が小さいため、３７℃で７２±２時間インキュベートした後に追加で調べた（図７および８）。
４つの１７７Ｌｕ標識ＧＲＰＲリガンドをヒト血漿中で、３７℃で７２±２時間インキュベートした後に比較すると（図１～４）、未変化のトレーサー量に有意な違いが見られた。参照リガンド［１７７Ｌｕ］ＲＭ２（図１）のｉｎ ｖｉｔｒｏ安定性は、その時間帯ではわずか３３．５±２．７％と決定されたが、［１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡ－［Ｈｓｅ７］ＭＪ９（４０．１±１．４％）と［１７７Ｌｕ］ＡＭＴＧ（７７．６±１０．１％）は、３７℃で７２±２時間インキュベートした後に高くなった。最も親油性の高い誘導体［１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡ－［Ｂｔａ８］ＭＪ９（１９．０±１．７％）は、これら４つの化合物中で最も安定性が低かった。第２の参照リガンドである［１７７Ｌｕ］ＮｅｏＢＯＭＢ１は、同じ時間帯の後に６０．８±１．２％の未変化のトレーサー量を呈した。
【0150】
参照化合物［１７７Ｌｕ］ＲＭ２（図５および７）と安定化誘導体［１７７Ｌｕ］ＡＭＴＧ（図６および８）について、ヒトと動物との間の違いの可能性を調べるために、さらにマウス血漿で調べた。Ｌｉｎｄｅｒらによると、約６時間後のマウス血漿中の代謝は、約３日後のヒト血漿中の代謝と同等である。したがって、マウス血漿中の６時間後のこれら２つのリガンドの安定性を測定したところ、未変化の［１７７Ｌｕ］ＡＭＴＧ（ｔＲ＝１７．０分、それぞれ８９％、図６および９２％、図４）は同等量であることが判明したが、［１７７Ｌｕ］ＲＭ２の未変化のリガンドは著しく偏向していた（ｔＲ＝１５．５分、それぞれ９２％、図５および３６％、図１）。
【0151】
より長い時間帯（３７℃で７２±２時間インキュベート）後のマウス血漿中のこれら２つのトレーサーを調べたところ、［１７７Ｌｕ］ＲＭ２（図７）は［１７７Ｌｕ］ＡＭＴＧ（図８）よりも多くの部分でマウスエンドペプチダーゼによって切断されたが、それでも未変化のトレーサー量は高い（それぞれ６７％と５９％）と思われ、特に参照化合物についてはヒトと動物の血漿間には大きな違いがあることが推測された。
【0152】
これらの観察から、安定化［１７７Ｌｕ］ＡＭＴＧは、ヒトではｉｎ ｖｉｖｏにおいて参照リガンドより優れた性能を示すが、マウスでは必ずしもそうではないことを示している。
【0153】
生体分布とμＳＰＥＣＴ／ＣＴ研究
参照化合物［１７７Ｌｕ］ＲＭ２ならびに診断用リガンド［１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡ－［Ｈｓｅ７］ＭＪ９および［１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡ－［Ｂｔａ８］ＭＪ９のｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態をＣＢ１７－ＳＣＩＤマウスで１時間ｐ．ｉ．および２４時間ｐ．ｉ．に調べたのに対し、治療用リガンドの［１７７Ｌｕ］ＡＭＴＧ、［１７７Ｌｕ］ＡＭＴＧ２および第２の参照［１７７Ｌｕ］ＮｅｏＢＯＭＢ１は２４時間ｐ．ｉ．に（それぞれ１００ｐｍｏｌ）調べたのみであった。データは、図９から図１２に示される参照と比較される。
参照化合物［１７７Ｌｕ］ＲＭ２ならびに診断用リガンド［１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡ－［Ｈｓｅ７］ＭＪ９および［１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡ－［Ｂｔａ８］ＭＪ９のｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態をＣＢ１７－ＳＣＩＤマウスで１時間ｐ．ｉ．および２４時間ｐ．ｉ．に調べたのに対し、治療用リガンドの［１７７Ｌｕ］ＡＭＴＧ、［１７７Ｌｕ］ＡＭＴＧ２および第２の参照［１７７Ｌｕ］ＮｅｏＢＯＭＢ１は２４時間ｐ．ｉ．に（それぞれ１００ｐｍｏｌ）調べたのみであった。データは、図９から図１２に示される参照と比較される。
【0154】
いずれの不安定化化合物も、１時間ｐ．ｉ．でのマウスにおける参照リガンドと比較して、優れた薬物動態プロファイルを示す（図９および図１０）。どの器官においても、診断用リガンドの取り込みは参照と同等か低く、特にＧＲＰＲ陽性の膵臓については、不安定化した位置での代謝が高いためと思われる、この器官からの速い洗い流しが強調されている。興味深いことに、両診断用リガンドの腫瘍への取り込みは参照化合物よりも優れており（図９）、［１７７Ｌｕ］ＲＭ２で達成できたような高いレベルでの腫瘍濃縮が可能であるという仮定に至った。さらに、腫瘍における代謝は非腫瘍器官よりも速くないため、診断用誘導体の結合が不安定化しているにもかかわらず、１時間ｐ．ｉ．で腫瘍からの負の洗い流し効果は見られなかった。
【0155】
腫瘍／バックグラウンド比（図１０）で示されるように、［１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡ－［Ｈｓｅ７］ＭＪ９は１時間ｐ．ｉ．で腫瘍と非腫瘍器官との間で最高のコントラストを示したが、参照はこれら３つの中で最も悪かった。
【0156】
治療目的での応用の可能性として、３つのリガンド、［１７７Ｌｕ］ＮｅｏＢＯＭＢ１、安定化［１７７Ｌｕ］ＡＭＴＧおよび［１７７Ｌｕ］ＡＭＴＧ２をＣＢ１７－ＳＣＩＤマウスで２４時間ｐ．ｉ．に調べた（図１１および図１２）。薬物動態プロファイルは、より長い時間帯経過後に腫瘍から不安定化リガンドがより速く洗い流されるという示唆を確認するものである。正常組織では比較した４つのリガンドはすべて同じように保持されていたが、腫瘍では、［１７７Ｌｕ］ＲＭ２、［１７７Ｌｕ］ＡＭＴＧ、［１７７Ｌｕ］ＡＭＴＧ２がまだ多量に存在し、不安定化化合物は少量であったため、保持に著しい差があった。［１７７Ｌｕ］ＮｅｏＢＯＭＢ１も腫瘍で高い腫瘍保持を示したが、膵臓でも高い腫瘍保持を示した。すべての誘導体について骨への取り込みは、それぞれのキレート剤で完全に錯体形成されていない［１７７Ｌｕ］ＬｕＣｌ３によって説明できる（図１１）。
【0157】
［１７７Ｌｕ］ＲＭ２、［１７７Ｌｕ］ＡＭＴＧ、［１７７Ｌｕ］ＡＭＴＧ２は、このシリーズの他の誘導体よりも２４時間ｐ．ｉ．で高い腫瘍保持を示した（図１１）。その時間帯経過後の腫瘍／バックグラウンド比を考慮すると、［１７７Ｌｕ］ＡＭＴＧおよび［１７７Ｌｕ］ＡＭＴＧ２は、優れた腫瘍対血液および腫瘍対筋肉の比率を示した（図１２）。不安定化リガンドと［１７７Ｌｕ］ＮｅｏＢＯＭＢ１はどちらも腫瘍／バックグラウンド比が参照より小さいことが示された。ＰＣ－３腫瘍担持マウス（各１００ｐｍｏｌ）の１、４、８、２４および２８時間ｐ．ｉ．における［１７７Ｌｕ］ＲＭ２および［１７７Ｌｕ］ＡＭＴＧのイメージング研究は、経時的なｉｎ ｖｉｖｏでの分布を示す（図１９）。どちらのコンジュゲートも良好な薬物動態を示し、それぞれＧＲＰＲ陽性組織（膵臓、腸）から速いクリアランス、腫瘍内の高い保持を示した。バックグラウンド活性は［１７７Ｌｕ］ＡＭＴＧの場合、特に膵臓からのクリアランスが遅く、これはｉｎ ｖｉｖｏでの代謝安定性が高いためと予想された。
【0158】
結論として、結果を考慮すると、不安定化した両リガンドは、１時間ｐ．ｉ．で、マウスにおいて参照を上回ったが、２４時間ｐ．ｉ．で、マウスにおいて顕著に劣っており、このことは、［１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡ－［Ｂｔａ８］ＭＪ９はｉｎ ｖｉｔｒｏで最も代謝安定性が低かったため、血漿研究での観察結果とよく相関していることがわかった。前述したように、非腫瘍組織での代謝は腫瘍組織よりも速く、ＧＲＰＲアンタゴニストのよく知られた洗い流し効果につながる。Ｇｌｎ７－Ｔｒｐ８結合がさらに不安定化すると、バックグラウンドからはより速く洗い流されるが、腫瘍からは洗い流されず、１時間ｐ．ｉの参照と比較して優れたコントラストが得られた。しかし、より長い時間帯経過後には、腫瘍から著しく速い洗い流しが観察され、より親油性の［１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡ－［Ｂｔａ８］ＭＪ９の酵素分解が増加するという仮定が確認された。このため、診断薬として有用である可能性がある。
【0159】
もう一つの不安定化誘導体［１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡ－［Ｈｓｅ７］ＭＪ９は、ヒト血漿中ではわずかなｉｎ ｖｉｔｒｏ安定性を示すにとどまったが、マウスでのｉｎ ｖｉｖｏ挙動では、非腫瘍組織から１時間ｐ．ｉ．で速いクリアランスを示し、２４時間ｐ．ｉで腫瘍内にわずかに保持されたことから、代謝安定性は小さいことが示唆された。
【0160】
安定化化合物［１７７Ｌｕ］ＡＭＴＧは、ｉｎ ｖｉｔｒｏとｉｎ ｖｉｖｏの結果を考慮すると、特に優れた全体的性能を示した。ＧＲＰＲを発現するＰＣ－３細胞への良好な親和性、適度な親油性、ヒト血漿中での最高の代謝安定性、［１７７Ｌｕ］ＲＭ２と同等かそれ以上の薬物動態特性を有していることが確認された。ＡＭＴＧはヒト血漿中におけるｉｎ ｖｉｔｒｏの代謝安定性が高いため、男性のＧＲＰＲ発現悪性腫瘍の標的放射線治療において、ＧＲＰＲ標的リガンドの現在のゴールデンスタンダード（ＲＭ２、ＮｅｏＢＯＭＢ１）と競合するかそれ以上の可能性を持っている可能性がある。
【0161】
実施例７
［９９ｍＴｃ］Ｎ４含有リガンド
試験化合物
［９９ｍＴｃ］Ｎ４含有リガンド
試験化合物
【化8】
【0162】
ｉｎ ｖｉｔｒｏデータ
決定したｎ－オクタノール－ＰＢＳ分配係数（ｌｏｇＤ７．４）ならびに９９ｍＴｃ標識化合物のＧＲＰＲに対する結合親和性（ＩＣ５０）を表５に示す。すべての化合物について、Ｎ４（６－（カルボキシ））－１，４，４，１１－テトラアザウンデカン）をキレート剤として使用した。
決定したｎ－オクタノール－ＰＢＳ分配係数（ｌｏｇＤ７．４）ならびに９９ｍＴｃ標識化合物のＧＲＰＲに対する結合親和性（ＩＣ５０）を表５に示す。すべての化合物について、Ｎ４（６－（カルボキシ））－１，４，４，１１－テトラアザウンデカン）をキレート剤として使用した。
【0163】
【表7】
【0164】
このシリーズでは、［９９ｍＴｃ］Ｎ４－ａｓｐ－ＭＪ９が最も親水性が高いことがわかったが、他の３つの化合物も同様であるが、より親油性が高いことがわかった。すべてのコンジュゲートは、同程度の低ナノモル範囲のＩＣ５０値（非標識）を示した。しかし、ホモセリンとα－メチルトリプトファン誘導体は、このシリーズの他の２つのリガンドと比較して、ＧＲＰＲ親和性がわずかに低下していた。
【0165】
ｉｎ ｖｉｖｏデータ
９９ｍＴｃ標識リガンド（８）、（９）、（１０）、（１１）のｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態をＣＢ１７－ＳＣＩＤマウスで１時間ｐ．ｉ．および４時間ｐ．ｉ．（各２００ｐｍｏｌ）で検討した。［９９ｍＴｃ］Ｎ４－ａｓｐ－ＭＪ９（８）、［９９ｍＴｃ］Ｎ４－ａｓｐ－［Ｂｔａ８］ＭＪ９および［９９ｍＴｃ］Ｎ４－［Ｈｓｅ７］ＭＪ９は、腫瘍が高く、全体のバックグラウンド蓄積は低く、１時間ｐ．ｉ．で優れた薬物動態を示した（図１３）。ＧＲＰＲ陽性膵臓では、［９９ｍＴｃ］Ｎ４－ａｓｐ－［Ｂｔａ８］ＭＪ９が最も低い取り込みを示し、このことは不安定化した位置での高い代謝率によるこの器官からの速い洗い流しを強調している。［９９ｍＴｃ］Ｎ４－［Ｈｓｅ７］ＭＪ９は、このシリーズの中で腫瘍の取り込みが最も高く、膵臓の取り込みが２番目に低いことがわかった。［９９ｍＴｃ］Ｎ４－［α－Ｍｅ－Ｔｒｐ８］ＭＪ９は膵臓への蓄積が最も高く、これは、すでに前節で述べたように、α－メチルトリプトファンの修飾により代謝安定性が向上したためと推定される。１時間ｐ．ｉ．での腫瘍／バックグラウンド比は、追加のアスパラギン酸修飾により親水性が向上したため、ほとんどが［９９ｍＴｃ］Ｎ４－ａｓｐ－ＭＪ９が有利であった（図１４）。しかし、［１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡ－ａｓｐ－［Ｂｔａ８］ＭＪ９および［１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡ－［Ｈｓｅ７］ＭＪ９が［９９ｍＴｃ］Ｎ４－ａｓｐ－ＭＪ９と同様の親水性を示した場合、腫瘍／バックグラウンド比が改善されると推測された。
９９ｍＴｃ標識リガンド（８）、（９）、（１０）、（１１）のｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態をＣＢ１７－ＳＣＩＤマウスで１時間ｐ．ｉ．および４時間ｐ．ｉ．（各２００ｐｍｏｌ）で検討した。［９９ｍＴｃ］Ｎ４－ａｓｐ－ＭＪ９（８）、［９９ｍＴｃ］Ｎ４－ａｓｐ－［Ｂｔａ８］ＭＪ９および［９９ｍＴｃ］Ｎ４－［Ｈｓｅ７］ＭＪ９は、腫瘍が高く、全体のバックグラウンド蓄積は低く、１時間ｐ．ｉ．で優れた薬物動態を示した（図１３）。ＧＲＰＲ陽性膵臓では、［９９ｍＴｃ］Ｎ４－ａｓｐ－［Ｂｔａ８］ＭＪ９が最も低い取り込みを示し、このことは不安定化した位置での高い代謝率によるこの器官からの速い洗い流しを強調している。［９９ｍＴｃ］Ｎ４－［Ｈｓｅ７］ＭＪ９は、このシリーズの中で腫瘍の取り込みが最も高く、膵臓の取り込みが２番目に低いことがわかった。［９９ｍＴｃ］Ｎ４－［α－Ｍｅ－Ｔｒｐ８］ＭＪ９は膵臓への蓄積が最も高く、これは、すでに前節で述べたように、α－メチルトリプトファンの修飾により代謝安定性が向上したためと推定される。１時間ｐ．ｉ．での腫瘍／バックグラウンド比は、追加のアスパラギン酸修飾により親水性が向上したため、ほとんどが［９９ｍＴｃ］Ｎ４－ａｓｐ－ＭＪ９が有利であった（図１４）。しかし、［１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡ－ａｓｐ－［Ｂｔａ８］ＭＪ９および［１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡ－［Ｈｓｅ７］ＭＪ９が［９９ｍＴｃ］Ｎ４－ａｓｐ－ＭＪ９と同様の親水性を示した場合、腫瘍／バックグラウンド比が改善されると推測された。
【0166】
４時間ｐ．ｉ．の生体分布研究により、これらの９９ｍＴｃ標識リガンドのｉｎ ｖｉｖｏでの時間経過が明らかになった（図１５）。一方、［９９ｍＴｃ］Ｎ４－［α－Ｍｅ－Ｔｒｐ８］ＭＪ９では、１時間ｐ．ｉ．と比較して腫瘍蓄積が増加したが、このシリーズの他のすべての誘導体は腫瘍値が減少した。このことは、α－メチルトリプトファン修飾による代謝安定性の向上の示唆をさらに強めている。［９９ｍＴｃ］テクネチウムの場合、診断上の理由から、１時間ｐ．ｉ．（４時間ｐ．ｉ．だけでなく）の高い腫瘍取り込みとバックグラウンド器官からの速いクリアランスが望まれるため、このことは望ましくない。それでも、この修飾は治療用化合物、例えば上述の１７７Ｌｕ－標識リガンドに非常に役立つ。バックグラウンド器官からのより速いクリアランスは診断用化合物にとって有益であるため、［９９ｍＴｃ］Ｎ４－ａｓｐ－［Ｂｔａ８］ＭＪ９は、４時間ｐ．ｉ．におけるほとんどの器官の取り込み値によって強調されている代謝不安定性の強化により、理想的に使用できる。４時間ｐ．ｉ．における腫瘍／バックグラウンド比は図１６に示されているが、ほとんどの器官の［９９ｍＴｃ］Ｎ４－ａｓｐ－ＭＪ９と［９９ｍＴｃ］Ｎ４－［Ｈｓｅ７］ＭＪ９について最高であることが明らかになっている。
【0167】
不安定化修飾であるホモセリンと３－ベンゾチエニルアラニンによって可能になった１時間ｐ．ｉ．における優れたコントラストは、μＳＰＥＣＴ／ＣＴイメージングによってさらに強調された（図１７）。［９９ｍＴｃ］Ｎ４－ａｓｐ－［Ｂｔａ８］ＭＪ９と［９９ｍＴｃ］Ｎ４－［Ｈｓｅ７］ＭＪ９は、親油性が高いにもかかわらず、非修飾の［９９ｍＴｃ］Ｎ４－ａｓｐ－ＭＪ９に比べわずかにコントラストが強調された。［９９ｍＴｃ］Ｎ４－［α－Ｍｅ－Ｔｒｐ８］ＭＪ９は、代謝安定性が高く膵臓や腸のクリアランスが遅いので、他の３つの誘導体よりコントラストが劣ることが予想され、このことは、診断には好ましくない。
【0168】
実施例８
ボンベシン－ＳｉＦＡ誘導体
試験化合物
ボンベシン－ＳｉＦＡ誘導体
試験化合物
【0169】
【表8】
【0170】
ｉｎ ｖｉｔｒｏデータ
決定したｎ－オクタノール－ＰＢＳ分配係数（ｌｏｇＤ７．４）ならびにボンベシン－ＳｉＦＡ化合物のＧＲＰＲに対する結合親和性（ＩＣ５０）を表６に示す。すべての化合物について、ＤＯＴＡＧＡをキレート剤として使用した。
決定したｎ－オクタノール－ＰＢＳ分配係数（ｌｏｇＤ７．４）ならびにボンベシン－ＳｉＦＡ化合物のＧＲＰＲに対する結合親和性（ＩＣ５０）を表６に示す。すべての化合物について、ＤＯＴＡＧＡをキレート剤として使用した。
【0171】
【表9】
【0172】
このシリーズの４つの化合物はすべて同様の親水性を示した。ＩＣ５０値は、［１７７Ｌｕ］ＧＴ５０と［１７７Ｌｕ］ＧＴ５２で同等範囲にあり、［１７７Ｌｕ］ＧＴ５１と［１７７Ｌｕ］ＧＴ５３でわずかに増加した。
【0173】
生体分布の研究
４つの化合物はすべて、１８Ｆ標識用のＳｉＦＡ部分と、６８Ｇａ－または１７７Ｌｕ－標識用のキレート剤を含む。これは、［１８Ｆ］［ｎａｔＧａ／ｎａｔＬｕ］リガンドと［１９Ｆ］［６８Ｇａ／１７７Ｌｕ］リガンドのどちらを適用するかに関係なく、化学的に区別がつかないため、放射性ハイブリッドベースのリガンドは理想的なセラノスティックペアとなるため、有用な特徴であると言える。１７７Ｌｕ標識リガンドＧＴ５０、ＧＴ５１、ＧＴ５２、ＧＴ５３の生体分布は、ＣＢ１７－ＳＣＩＤマウスに２４時間ｐ．ｉ．（各１００ｐｍｏｌ）で評価した。すべての誘導体は、肝臓と腎臓を除いて、全体的に低いバックグラウンド保持を示した（図１８）。腫瘍の保持は、［１７７Ｌｕ］ＲＭ２、［１７７Ｌｕ］ＡＭＴＧおよび［１７７Ｌｕ］ＡＭＴＧ２と比較して低下した（図１１）。ボンベシン－ＳｉＦＡコンジュゲートはすべて最適化する必要があり、特に腎臓での保持が高く、肝臓での保持がやや高いことを考慮する必要がある。しかし、このシリーズで評価されたリガンドは、放射性ハイブリッドベースの概念の機能性を証明した。
４つの化合物はすべて、１８Ｆ標識用のＳｉＦＡ部分と、６８Ｇａ－または１７７Ｌｕ－標識用のキレート剤を含む。これは、［１８Ｆ］［ｎａｔＧａ／ｎａｔＬｕ］リガンドと［１９Ｆ］［６８Ｇａ／１７７Ｌｕ］リガンドのどちらを適用するかに関係なく、化学的に区別がつかないため、放射性ハイブリッドベースのリガンドは理想的なセラノスティックペアとなるため、有用な特徴であると言える。１７７Ｌｕ標識リガンドＧＴ５０、ＧＴ５１、ＧＴ５２、ＧＴ５３の生体分布は、ＣＢ１７－ＳＣＩＤマウスに２４時間ｐ．ｉ．（各１００ｐｍｏｌ）で評価した。すべての誘導体は、肝臓と腎臓を除いて、全体的に低いバックグラウンド保持を示した（図１８）。腫瘍の保持は、［１７７Ｌｕ］ＲＭ２、［１７７Ｌｕ］ＡＭＴＧおよび［１７７Ｌｕ］ＡＭＴＧ２と比較して低下した（図１１）。ボンベシン－ＳｉＦＡコンジュゲートはすべて最適化する必要があり、特に腎臓での保持が高く、肝臓での保持がやや高いことを考慮する必要がある。しかし、このシリーズで評価されたリガンドは、放射性ハイブリッドベースの概念の機能性を証明した。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【国際調査報告】