特表 2023-506308 複素環化合物およびその製造方法と使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-02-15

(54)【発明の名称】複素環化合物およびその製造方法と使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20230208BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230208BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20230208BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 118Z

C07D471/04 CSP

A61P35/00

A61K31/519

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022537316

(86)(22)【出願日】2020-12-17

(85)【翻訳文提出日】2022-08-04

(86)【国際出願番号】 CN2020137276

(87)【国際公開番号】W WO2021121330

(87)【国際公開日】2021-06-24

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2019/126230

(32)【優先日】2019-12-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】517023404

【氏名又は名称】インベンティスバイオ カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100102978

【弁理士】

【氏名又は名称】清水 初志

(74)【代理人】

【識別番号】100102118

【弁理士】

【氏名又は名称】春名 雅夫

(74)【代理人】

【識別番号】100160923

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 裕孝

(74)【代理人】

【識別番号】100119507

【弁理士】

【氏名又は名称】刑部 俊

(74)【代理人】

【識別番号】100142929

【弁理士】

【氏名又は名称】井上 隆一

(74)【代理人】

【識別番号】100148699

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 利光

(74)【代理人】

【識別番号】100128048

【弁理士】

【氏名又は名称】新見 浩一

(74)【代理人】

【識別番号】100129506

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 智彦

(74)【代理人】

【識別番号】100205707

【弁理士】

【氏名又は名称】小寺 秀紀

(74)【代理人】

【識別番号】100114340

【弁理士】

【氏名又は名称】大関 雅人

(74)【代理人】

【識別番号】100121072

【弁理士】

【氏名又は名称】川本 和弥

(72)【発明者】

【氏名】ダイ シン

(72)【発明者】

【氏名】チアン ユエハン

(72)【発明者】

【氏名】リュー ヤンチン

【テーマコード（参考）】

4C065

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C065AA01

4C065AA04

4C065BB10

4C065CC01

4C065DD03

4C065EE02

4C065HH06

4C065JJ02

4C065KK09

4C065LL04

4C065LL08

4C065PP03

4C065PP04

4C065PP14

4C065PP15

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB09

4C086GA15

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB26

(57)【要約】

化合物１および／または化合物２の化合物、結晶形態、および医薬組成物を本明細書に開示する。その必要がある対象に、一種類または複数種類の本開示の化合物または組成物を投与することを含む、疾患または障害（例えば、癌または感染性疾患）を治療する方法もまた、開示する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の式；

を有する、化合物。

【請求項2】

固体形態、例えば、アモルファス形態、結晶形態、またはそれらの組み合わせである、請求項１記載の化合物。

【請求項3】

結晶形態Ｉであって、
（１）以下のピーク：６．９、１１．４、１１．５、１３．０、１４．８、１７．４、１７．８、１８．１、１９．４および２２．８°２θ±０．２°のうち一つ又は複数（例えば、２、４、６、８、または１０個）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（２）以下のピーク：６．９、１１．４、１１．５、１３．０、１３．９、１４．８、１６．８、１７．１、１７．４、１７．８、１８．１、１９．４、２１．０、２２．８、２３．７、２４．７および２６．２°２θ±０．２°のうち一つ又は複数（例えば、６個以上、８個以上、１２個以上、または全部）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（３）図１Ａで示されるものと実質的に同一のＸＲＰＤパターン；（４）図１Ｂで示されるものと実質的に同一の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターン；または、それらの任意の組み合わせ（例えば、（１）と（４）、（２）と（４）、（１）と（２）と（４）、または（３）と（４））
を特徴とする、請求項１記載の化合物。

【請求項4】

結晶形態ＩＩであって、
（１）以下のピーク：８．１、１５．６および１８．８°２θ±０．２°のうち一つ又は複数（例えば、１、２、または３個）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（２）以下のピーク：６．２、８．１、９．４、１０．２、１５．６、１８．８、１９．１、２０．１、２１．０、２５．０および２６．０°２θ±０．２°のうち一つ又は複数（例えば、６個以上、８個以上、または全部）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（３）図２Ａで示されるものと実質的に同一のＸＲＰＤパターン；（４）図２Ｂで示されるものと実質的に同一の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターン；または、それらの任意の組み合わせ（例えば、（１）と（４）、（２）と（４）、（１）と（２）と（４）、または（３）と（４））
を特徴とする、請求項１記載の化合物。

【請求項5】

結晶形態ＩＩＩであって、
（１）以下のピーク：６．６、８．３、１１．５、１９．１、１９．９および２２．０°２θ±０．２°のうち一つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、または６個）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（２）以下のピーク：６．６、８．３、１１．５、１２．１、１６．７、１９．１、１９．９、２２．０、２５．７および２６．８°２θ±０．２°のうち一つ又は複数（例えば、４個以上、８個以上、または全部）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（３）図３Ａで示されるものと実質的に同一のＸＲＰＤパターン；（４）図３Ｂで示されるものと実質的に同一の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターン；または、それらの任意の組み合わせ（例えば、（１）と（４）、（２）と（４）、（１）と（２）と（４）、または（３）と（４））
を特徴とする、請求項１記載の化合物。

【請求項6】

結晶形態ＩＶであって、
（１）以下のピーク：６．７、８．６、１６．６、１８．９および１９．２°２θ±０．２°のうち一つ又は複数（例えば、１、２、３、４、または５個）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（２）以下のピーク：６．３、６．７、８．６、１４．６、１４．８、１５．７、１６．６、１７．６、１８．９、１９．２、２０．８、２１．２および２３．２°２θ±０．２°のうち一つ又は複数（例えば、４個以上、８個以上、１２個以上、または全部）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（３）図４Ａで示されるものと実質的に同一のＸＲＰＤパターン；（４）図４Ｂで示されるものと実質的に同一の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターン；または、それらの任意の組み合わせ（例えば、（１）と（４）、（２）と（４）、（１）と（２）と（４）、または（３）と（４））
を特徴とする、請求項１記載の化合物。

【請求項7】

アモルファス形態である、請求項１記載の化合物。

【請求項8】

実質的に純粋である、請求項１～７のいずれか一項記載の化合物。

【請求項9】

請求項１～８のいずれか一項記載の化合物と、任意の薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。

【請求項10】

請求項６記載の化合物を含み、形態ＩＶ以外の固体形態の前記化合物を含まないまたは実質的に含まない、請求項９記載の医薬組成物。

【請求項11】

以下の式：

を有する化合物。

【請求項12】

固体形態、例えば、アモルファス形態、結晶形態、またはそれらの組み合わせである、請求項１１記載の化合物。

【請求項13】

結晶形態Ａであって、
（１）以下のピーク：６．２、１２．６、１４．８および１９．９°２θ±０．２°のうち一つ又は複数（例えば、１、２、３、または４個）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（２）以下のピーク：６．２、１２．６、１３．８、１４．８、１５．１、１８．０、１９．６、および１９．９°２θ±０．２°のうち一つ又は複数（例えば、４個以上、６個以上、または全部）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（３）図５Ａで示されるものと実質的に同一のＸＲＰＤパターン；（４）図５Ｂで示されるものと実質的に同一の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターン；または、それらの任意の組み合わせ（例えば、（１）と（４）、（２）と（４）、（１）と（２）と（４）、または（３）と（４））
を特徴とする、請求項１１記載の化合物。

【請求項14】

結晶形態Ｂであって、
（１）以下のピーク：６．２、１２．６、１４．８、１９．０および１９．８°２θ±０．２°のうち一つ又は複数（例えば、１、２、３、４、または５個）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（２）以下のピーク：６．２、１２．６、１３．６、１４．５、１４．８、１７．８、１９．０、１９．８、２１．４、２６．３、３１．９および３８．６°２θ±０．２°のうち一つ又は複数（例えば、４個以上、６個以上、８個以上、または全部）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（３）図６Ａで示されるものと実質的に同一のＸＲＰＤパターン；（４）図６Ｂで示されるものと実質的に同一の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターン；または、それらの任意の組み合わせ（例えば、（１）と（４）、（２）と（４）、（１）と（２）と（４）、または（３）と（４））
を特徴とする、請求項１１記載の化合物。

【請求項15】

結晶形態Ｃであって、
（１）以下のピーク：６．２、１２．５および１９．９°２θ±０．２°のうち一つ又は複数（例えば、１、２、または３個）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（２）以下のピーク：６．２、６．８、７．３、１２．５、１４．２、１４．７、１５．７、１６．３、１９．９、２１．２、２２．９および２６．１°２θ±０．２°のうち一つ又は複数（例えば、４個以上、８個以上、または全部）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（３）図７Ａで示されるものと実質的に同一のＸＲＰＤパターン；（４）図７Ｂで示されるものと実質的に同一の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターン；または、それらの任意の組み合わせ（例えば、（１）と（４）、（２）と（４）、（１）と（２）と（４）、または（３）と（４））
を特徴とする、請求項１１記載の化合物。

【請求項16】

結晶形態Ｄであって、
（１）以下のピーク：５．６、１１．２、１６．９および２２．６°２θ±０．２°のうち一つ又は複数（例えば、１、２、３、または４個）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（２）以下のピーク：５．６、１１．２、１５．８、１６．１、１６．９、２１．４、２２．６および３４．３°２θ±０．２°のうち一つ又は複数（例えば、２個以上、４個以上、６個以上、または全部）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（３）図８Ａで示されるものと実質的に同一のＸＲＰＤパターン；（４）図８Ｂで示されるものと実質的に同一の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターン；または、それらの任意の組み合わせ（例えば、（１）と（４）、（２）と（４）、（１）と（２）と（４）、または（３）と（４））
を特徴とする、請求項１１記載の化合物。

【請求項17】

アモルファス形態である、請求項１１記載の化合物。

【請求項18】

実質的に純粋である、請求項１１～１７のいずれか一項記載の化合物。

【請求項19】

請求項１１～１８のいずれか一項記載の化合物と、任意の薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。

【請求項20】

請求項１４記載の化合物を含み、形態Ｂ以外の固体形態の前記化合物を含まないまたは実質的に含まない、請求項１９記載の医薬組成物。

【請求項21】

細胞中のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異タンパク質を阻害する方法であって、
前記細胞と、請求項１～８および１１～１８のいずれか一項記載の化合物とを接触させることを含む、方法。

【請求項22】

対象における癌を治療する方法であって、
治療有効量の請求項１～８および１１～１８のいずれか一項記載の化合物または請求項９～１０および１９～２０のいずれか一項記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項23】

前記癌は、血液系悪性腫瘍、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、膵臓癌、子宮内膜癌、胆嚢癌、甲状腺癌、胆管癌、および／または直腸癌である、請求項２２記載の方法。

【請求項24】

追加の療法により前記対象を治療することをさらに含む、請求項２２または２３記載の方法。

【請求項25】

前記追加の療法は、化学治療剤、治療性抗体、放射線、細胞療法、または免疫療法である、請求項２４記載の方法。

【請求項26】

前記対象は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、および／またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ突然変異を有する、請求項２３～２５のいずれか一項記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

様々な実施形態では、本開示は、全体的に、新たな複素環化合物、その組成物、その製造方法およびその使用方法に関し、例えば、ＲＡＳを阻害するおよび／または複数種類の疾患または病症、例えば、膵臓癌、大腸癌、および肺癌を治療することに関する。

【背景技術】

【0002】

背景
ＲＡＳタンパク質調節は細胞膜受容体から受け取ったシグナルを細胞の増殖と生存に重要な下流分子（例えば、Ｒａｆ、ＭＥＫ、ＥＲＫとＰＩ３Ｋ）の重要な細胞に伝達する経路である。ＲＡＳは結合ＧＤＰの不活性化状態と結合ＧＴＰの活性化状態の間を循環する。ＲＡＳタンパク質は、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳの３つの遺伝子サブタイプを持ち、また、Ｎ末端ドメイン（アミノ酸１～１６５）に高い相同性（＞９０％）を持つ。ＲＡＳはよく変異する癌であり、そのうち、ＫＲＡＳはすべてのＲＡＳ変異の８０％を占めている。膵臓癌の約６０％、大腸癌の４０％、肺癌の３０％、子宮内膜癌の２０％でＫＲＡＳ突然変異が発生する（Ｆ．ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ、２０１７、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２１：１７９７－１８０１（非特許文献１））。ＲＡＳホットスポット突然変異は１２、１３、６１番コドンに発生し、そのうち７５％のＫＲＡＳ変異は１２番コドン（グリシン）に発生する（Ｄ．Ｋ．Ｓｉｍａｎｓｈｕ、Ｄ．Ｖ．ＮｉｓｓｌｅｙとＦ．ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ、２０１７、Ｃｅｌｌ、１７０：１７－３３（非特許文献２））。

【0003】

ＲＡＳ突然変異（例えばＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異）を持つ癌患者に対して治療的な処置を行う医学的ニーズがある。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】Ｆ．ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ、２０１７、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２１：１７９７－１８０１

【非特許文献2】Ｄ．Ｋ．Ｓｉｍａｎｓｈｕ、Ｄ．Ｖ．ＮｉｓｓｌｅｙとＦ．ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ、２０１７、Ｃｅｌｌ、１７０：１７－３３

【発明の概要】

【0005】

簡単な概要
２０１９年５月２１日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１９／０８７７７２および２０１９年７月１５日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１９／０９５９４７のそれぞれの全ての内容は、参考として本開示に取り込まれ、これらには、いずれもＲＡＳ阻害剤として、例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤としての化合物１および２が記載され、様々な疾患または病症、例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異に関連する癌を治療するために使用できることが記載されている。

【0006】

様々な実施形態では、本開示は、化合物１または化合物２に関し、これらは、例えば、単離の形態、実質的に純粋な形態および／または固体の形態であっても良い。さらに、化合物１または化合物２を含む医薬組成物、およびその製造方法およびそれらの使用方法を提供している。

【0007】

本開示のいくつかの実施形態は、化合物１に関し、例えば、実質的に純粋な形態および／または固体形態であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物１が、アモルファス形態であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物１が、結晶形態、例えば、ここで記載される形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩまたは形態ＩＶであってもよい。いくつかの実施形態では、化合物１が、実質的に純粋であってもよい。

【0008】

本開示のいくつかの実施形態は、化合物２に関し、例えば、実質的に純粋な形態および／または固体形態であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物２が、アモルファス形態であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物２が、結晶形態、例えば、ここで記載される形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄであってもよい。いくつかの実施形態では、化合物２が、実質的に純粋であってもよい。

【0009】

本開示の化合物は、医薬組成物の製造に使用してもよい。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、一種類または複数種類の本開示の化合物（例えば、形態ＩＶの化合物１、アモルファスの化合物１、形態Ｂの化合物２、アモルファスの化合物２またはそれらのいずれかの組み合わせ）を含んでもよい。

【0010】

ここで記載される医薬組成物は、いずれかの適切な投与経路のために調製されてもよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために調製されてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物が、錠剤またはカプセル剤であってもよい。

【0011】

本開示のいくつかの実施形態は、本開示の化合物または組成物を使用する方法に関する。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、細胞中のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異タンパク質の阻害方法であって、細胞と化合物１または２とを接触させることを含んでもよい方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象における癌の治療方法であって、対象に治療有効量の本開示の化合物（例えば、形態ＩＶの化合物１、アモルファスの化合物１、形態Ｂの化合物２、アモルファスの化合物２またはその任意組み合わせ）、またはここで記載される医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、癌は、血液系悪性腫瘍、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、膵臓癌、子宮内膜癌、胆嚢癌、甲状腺癌、胆管癌および／または直腸癌である。

【0012】

本開示の化合物は、単一療法または併用療法として使用されてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、ここでいう方法は、その必要がある対象において癌を治療するために使用され、当該方法が、対象に有効量（例えば、治療有効量）の本開示の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、当該方法は、さらに、その他の抗癌療法により対象を治療することを含んでもよい。いくつかの実施形態では、その他の抗癌療法は、化学治療剤、治療性抗体、放射線療法、細胞療法、または免疫療法である。

【0013】

なお、以上の概要および以下の詳細な説明は、いずれも本発明の例示および説明のためのものであり、限定的なものではないと理解されるべきである。

【図面の簡単な説明】

【0014】

【図1】図１Ａが、化合物１の結晶形態Ｉの代表的Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。図１Ｂが、化合物１の結晶形態Ｉの代表的熱重量解析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）解析を示す。

【図2】図２Ａが、化合物１の結晶形態ＩＩの代表的Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。図２Ｂが、化合物１の結晶形態ＩＩの代表的熱重量解析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）解析を示す。

【図3】図３Ａが、化合物１の結晶形態ＩＩＩの代表的Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。図３Ｂが、化合物１の結晶形態ＩＩＩの代表的熱重量解析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）解析を示す。

【図4A】図４Ａが、化合物１の結晶形態ＩＶの代表的Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

【図4B】図４Ｂが、化合物１の結晶形態ＩＶの代表的熱重量解析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）解析を示す。

【図4C】図４Ｃが、化合物１の形態ＩＶの代表的動的吸湿解析（ＤＶＳ）を示す。

【図5】図５Ａが、化合物２の結晶形態Ａの代表的Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。図５Ｂが、化合物２の結晶形態Ａの代表的熱重量解析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）解析を示す。

【図6A】図６Ａが、化合物２の結晶形態Ｂの代表的Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

【図6B】図６Ｂが、化合物２の結晶形態Ｂの代表的熱重量解析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）解析図を示す。

【図6C】図６Ｃが、化合物２の形態Ｂの代表的動的吸湿解析（ＤＶＳ）を示す。

【図6D】図６Ｄが、ＸＲＰＤパターンを示し、ＤＶＳ研究後に、形態Ｂが変化しないことを示す。

【図7】図７Ａが、化合物２の結晶形態Ｃの代表的Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。図７Ｂが、化合物２の結晶形態Ｃの代表的熱重量解析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）解析を示す。

【図8】図８Ａが、化合物２の結晶形態Ｄの代表的Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。図８Ｂが、化合物２の結晶形態Ｄの代表的熱重量解析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）解析を示す。

【図9A】図９Ａが、アモルファスの化合物１の代表的Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

【図9B】図９Ｂが、アモルファスの化合物１の代表的熱重量解析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）解析図を示す。

【図9C】図９Ｃが、アモルファスの化合物１に対する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の研究を示す。

【図10】図１０が、化合物１に対して観察された異なるＸＲＰＤパターンの比較を示す。

【発明を実施するための形態】

【0015】

詳細な説明
様々な実施形態では、本開示は、ＲＡＳ阻害剤、例えば、ＫＲＡＳ阻害剤に関し、より具体的に、化合物１および２であり、例えば、単離の形態、実質的に純粋な形態および／または固体形態であってもよい。化合物１および２は、ｐＫａが３であり、一般的に遊離塩基形態として存在する。特に説明しない限り、ここでいう化合物１または２は、酸または塩基との塩でなく、その遊離塩基形態として存在すると理解すべきである。実施例部分で例を挙げて説明するように、化合物１および２の様々な多形形態が発見された。これらの多形のうち、化合物１の形態ＩＶおよび化合物２の形態Ｂが安定的であり、そしてそれぞれの化合物のその他の形態と比べて、様々な医薬用途により適することが発見された。化合物１および２は、それぞれ、以下のような構造式を持つ。

【0016】

２０１９年５月２１日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１９／０８７７７２および２０１９年７月１５日に出願されたＰＣＴ／ＣＮ２０１９／０９５９４７（それぞれの内容が参考として本開示に取り込まれる。）に記載されるように、化合物１および２が、ＲＡＳ阻害剤であり、例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤であり、そして様々な疾患または病症、例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異に関連する癌を治療するために使用することができる。そのため、本開示のいくつかの実施形態は、さらに、ここで記載される化合物１および／または化合物２を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、さらに、ＲＡＳ（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異）に関連する疾患または病症を治療または予防する方法であって、その必要がある対象に治療有効量のここで記載される化合物１またはここで記載される医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、さらに、ＲＡＳ（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異）に関連する疾患または病症を治療または予防する方法であって、その必要がある対象に治療有効量のここで記載される化合物２またはここで記載される医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。

【0017】

化合物１
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１に関する。化合物１およびその合成は、すでに２０１９年５月２１日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１９／０８７７７２および／または２０１９年７月１５日に出願されたＰＣＴ／ＣＮ２０１９／０９５９４７に説明され、それぞれの全ての内容が参考として本開示に取り込まれる。化合物１は、外部の酸または塩基との塩と区別するように、遊離塩基形態として理解すべきである。文脈から明らかにならない限り、ここで記載されるとおり、化合物１は、その遊離塩基形態として理解すべきである。

【0018】

いくつかの実施形態では、化合物１が、固体形態であってもよく、例えば、アモルファス形態、結晶形態またはその組み合わせであってもよい。いくつかの実施形態では、化合物１が、アモルファス形態であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物１が、結晶形態（例えば、ここで記載される結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ中のいずれかの一種類または複数種類）であってもよい。ここで用いるように、化合物（例えば、化合物１）がある特定の固体形態（例えば、結晶形態）として存在するまたはそれであると記載される場合、いくつかの実施形態では、化合物が主に当該特定の形態として存在すると理解すべきである。ただし、いくつかの実施形態では、化合物は、一種類または複数種類のその他の固体形態（アモルファス形態を含む。）を有する混合物において、当該特定形態として存在することもできる。例えば、化合物１が、形態ＩＶとして存在するまたはそれであると記載される場合、化合物１が、主に形態ＩＶとして存在し、例えば、８０重量％超え、９０重量％超えまたは９５重量％超えの化合物１が形態ＩＶであり、或いは、例えば、ＸＲＰＤで認識可能なその他のいずれかの固体形態を含まないことであってもよく；或いは、いくつかの実施形態では、化合物１が、一種類または複数種類の固体形態（例えば、アモルファス形態）を有する混合物において、形態ＩＶとして存在することができる。

【0019】

ここでいう化合物１は、一般的に、実質的に純粋な形態である。例えば、いくつかの実施形態では、重量で、ＨＰＬＣ面積でまたはその両方で、化合物１が、７０％超え、好ましくは９０％超え（例えば、９５％超え、９７％超え、９８％超え、９８．５％超え）の純度を持つことができる。いくつかの実施形態では、化合物１は、重量でおよび／またはＨＰＬＣ面積での純度が、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９７％、約９９％、または前記指定値の間のいずれかの範囲であることを特徴とする。例えば、いくつかの実施形態では、化合物１は、ＨＰＬＣ面積での純度が、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９７％、約９９％または前記指定値の間のいずれかの範囲であることを特徴とすることができる。実質的に純粋な化合物１が、固体形態（例えば、ここで記載される結晶形態、アモルファス形態またはその組み合わせ）または溶液、懸濁液または別の形態であってもよい。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物１が、結晶形態ＩＶであってもよい。疑問を避けるため、ここで実質的に純粋な化合物１および一種類または複数種類のその他の成分を含む組成物は、ここでの実質的に純粋な化合物１と、一種類または複数種類のその他の成分との混合物と理解されるべき、例えば、実質的に純粋な化合物１と、一種類または複数種類のその他の成分（例えば、溶媒、薬学的に許容される賦形剤等）と混合して直接または間接的に当該組成物を得ることができる。

【0020】

いくつかの実施形態では、化合物１が、結晶形態である。いくつかの実施形態では、化合物１が、結晶形態Ｉである。形態Ｉの特徴は、ここで記載されるいずれかの特徴を含む。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉは、（１）以下のピーク：６．９、１１．４、１１．５、１３．０、１４．８、１７．４、１７．８、１８．１、１９．４および２２．８°２θ±０．２°のうち一つ又は複数（例えば、２、４、６、８、または１０個）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（２）以下のピーク：６．９、１１．４、１１．５、１３．０、１３．９、１４．８、１６．８、１７．１、１７．４、１７．８、１８．１、１９．４、２１．０、２２．８、２３．７、２４．７および２６．２°２θ±０．２°のうち一つ又は複数（例えば、６個以上、８個以上、１２個以上、または全部）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（３）図１Ａで示されるものと実質的に同一のＸＲＰＤパターン；（４）図１Ｂで示されるものと実質的に同一の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターン；または、それらの任意の組み合わせ（例えば、（１）と（４）、（２）と（４）、（１）と（２）と（４）、または（３）と（４））を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉは、図１Ａまたは表１で示されるような主なピーク（例えば、相対強度２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、または９０％以上のピーク）（°２θ±０．２°）を有するＸＲＰＤパターンを特徴とすることができる。より明らかに、形態ＩのＸＲＰＤパターンが、図１Ａまたは表１の主なピークを持つ、或いは、図１Ａと実質的に同一であると記載される場合、場合によって、ＸＲＰＤパターンが、必ずしも図１Ａまたは表１で示される対応のピークと同じ相対強度を有する必要がない。場合によって、それらの相対強度に関わらず、ＸＲＰＤパターンが図１Ａまたは表１で示されるようなピークに対応するそれぞれの回折角（°２θ±０．２°）でピークを含めばよい。ここでのその他の結晶形態の類似する表現も、同じように理解すべきである。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉは、以下のピーク：６．９、１１．４、１１．５、１３．０、１４．８、１７．４、１７．８、１８．１、１９．４および２２．８°２θ±０．２°のすべてを有するＸＲＰＤパターンを特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉは、開始温度約２３８．７℃および／またはピークトップ温度約２４０．９℃の吸熱ピークを有するＤＳＣパターンを特徴とすることもできる。実施例部分で示されるように、結晶形態Ｉが無水物であると同定する。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉは、本願の実施例３で得られた形態Ｉと実質的に同一である。

【0021】

結晶形態Ｉの化合物１は、ここで記載される方法により製造することができる。例えば、いくつかの実施形態では、１）アモルファスの化合物１を、例えば、水、イソプロパノール、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ／ヘプタンおよびＥＡ／ヘプタン、好ましくはイソプロパノールのような溶媒に懸濁し、懸濁液を形成することと；２）室温（ＲＴ）または加熱（例えば、５０℃）で当該懸濁液を、例えば、１日、３日等の一定の期間で撹拌し、結晶形態Ｉの化合物１を形成することと、を含む方法により、結晶形態Ｉの化合物１を製造することができる。いくつかの実施形態では、１）化合物１を、例えば、酢酸エチル（ＥＡ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような第１の溶媒に溶解し、溶液を形成することと；その後、２）溶液に、例えば、ＭＴＢＥ（メチル－ｔ－ブチルエーテル）の反溶媒を加入し、化合物１を沈殿させることと、を含む方法により、結晶形態Ｉの化合物１を製造することができる。本願の実施例３では、形態Ｉの化合物１を製造する例示的な工程を示している。

【0022】

いくつかの実施形態では、化合物１は、結晶形態ＩＩである。形態ＩＩの特徴は、ここで記載されるいずれかの特徴を含む。いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＩは、（１）以下のピーク：８．１、１５．６および１８．８°２θ±０．２°のうち一つ又は複数（例えば、１、２または３個）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（２）以下のピーク：６．２、８．１、９．４、１０．２、１５．６、１８．８、１９．１、２０．１、２１．０、２５．０および２６．０°２θ±０．２°のうち一つ又は複数（例えば、６個以上、８個以上、または全部）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（３）図２Ａで示されるものと実質的に同一のＸＲＰＤパターン；（４）図２Ｂで示されるようなパターンと実質的に同一である示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターン；または、それらの任意の組み合わせ（例えば、（１）と（４）、（２）と（４）、（１）と（２）と（４）、または（３）と（４））を特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＩは、図２Ａで示されるまたは表２で示されるような主なピーク（例えば、相対強度２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、または９０％以上のピーク）（°２θ±０．２°）を有するＸＲＰＤパターンを特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＩは、以下のピーク：８．１、１５．６および１８．８°２θ±０．２°のすべてを有するＸＲＰＤパターンを特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＩは、さらに、開始温度約１７１．２°Ｃおよび／またはピークトップ温度約１７６．８℃の吸熱ピーク；および開始温度約１１１．２℃および／またはピークトップ温度約１４８．８℃の吸熱ピークを有するＤＳＣパターンを特徴とすることもできる。実施例部分で示されるように、形態ＩＩは、一水和物であると同定する。いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＩは、本願の実施例３で得られた結晶形態ＩＩと実質的に同一である。

【0023】

結晶形態ＩＩの化合物１は、ここで記載される方法により製造することができる。例えば、いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＩの化合物１は、１）化合物１を第１の溶媒（例えば、アセトン）に溶解し、例えば、室温で、溶液を形成することと；その後、２）溶液に、例えば、水のような反溶媒を加入し、化合物１を沈殿させることと、を含む方法により製造することができる。いくつかの実施形態では、当該方法は、さらに、例えば、室温で第１の溶媒および反溶媒中の化合物１の混合物を一定の期間（例えば、１～５日間）で撹拌し、懸濁液を形成することと；任意にろ過し、沈殿された化合物１を乾燥することとを含む。本願の実施例３では、形態ＩＩの化合物１を製造する例示的な工程を示している。

【0024】

いくつかの実施形態では、化合物１は、結晶形態ＩＩＩである。形態ＩＩＩの特徴は、ここで記載されるいずれかの特徴を含む。いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＩＩは、（１）以下のピーク：６．６、８．３、１１．５、１９．１、１９．９および２２．０°２θ±０．２°のうち一つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、または６個）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（２）以下のピーク：６．６、８．３、１１．５、１２．１、１６．７、１９．１、１９．９、２２．０、２５．７および２６．８°２θ±０．２°のうち一つ又は複数（例えば、４個以上、８個以上、または全て）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（３）図３Ａで示されるものと実質的に同一のＸＲＰＤパターン；（４）図３Ｂで示されるものと実質的に同一の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターン；または、それらの任意の組み合わせ（例えば、（１）と（４）、（２）と（４）、（１）と（２）と（４）、または（３）と（４））を特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＩＩは、図３Ａまたは表３で示されるような主なピーク（例えば、相対強度２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、または９０％以上のピーク）（°２θ±０．２°）を有するＸＲＰＤパターンを特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＩＩは、以下のピーク：６．６、８．３、１１．５、１９．１、１９．９および２２．０°２θ±０．２°のすべてを有するＸＲＰＤパターンを特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＩＩは、さらに、開始温度約９５．１℃および／またはピークトップ温度約１１４．２℃の吸熱ピークを有するＤＳＣパターンを特徴とすることもできる。実施例部分で示されるように、形態ＩＩＩは二水和物であると同定する。いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＩＩは、本願の実施例３で得られた結晶形態ＩＩＩと実質的に同一である。

【0025】

結晶形態ＩＩＩの化合物１は、ここで記載される方法により製造することができる。例えば、いくつかの実施形態では、１）化合物１を第１の溶媒（例えば、メタノール）に溶解し、例えば、室温で、溶液を形成することと；その後、２）溶液に、反溶媒を加入し、例えば、水、化合物１を沈殿させることと、を含む、方法により結晶形態ＩＩＩの化合物１を製造することができる。いくつかの実施形態では、当該方法は、さらに、例えば、室温で第１の溶媒および反溶媒中の化合物１の混合物を一定の期間（例えば、１時間から５日間）で撹拌し、懸濁液を形成することと；そして任意にろ過しおよび沈殿された化合物１を乾燥することとを含む。本願の実施例３では、形態ＩＩＩの化合物１を製造する例示的な工程を示している。

【0026】

いくつかの実施形態では、化合物１が、結晶形態ＩＶである。形態ＩＶの特徴は、ここで記載されるいずれかの特徴を含む。いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＶは、（１）以下のピーク：６．７、８．６、１６．６、１８．９および１９．２°２θ±０．２°のうち一つ又は複数（例えば、１、２、３、４、または５個）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（２）以下のピーク：６．３、６．７、８．６、１４．６、１４．８、１５．７、１６．６、１７．６、１８．９、１９．２、２０．８、２１．２および２３．２°２θ±０．２°のうち一つ又は複数（例えば、４個以上、８個以上、１２個以上または全部）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（３）図４Ａで示されるものと実質的に同一のＸＲＰＤパターン；（４）図４Ｂで示されるものと実質的に同一の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターン；または、それらの任意の組み合わせ（例えば、（１）と（４）、（２）と（４）、（１）と（２）と（４）、または（３）と（４））を特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＶは、図４Ａで示されるまたは表４で示されるような主なピーク（例えば、相対強度２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、または９０％以上のピーク）（°２θ±０．２°）を有するＸＲＰＤパターンを特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＶは、以下のピーク６．７、８．６、１６．６、１８．９および１９．２°２θ±０．２°のすべてを有するＸＲＰＤパターンを特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＶは、さらに、開始温度約２７３．０℃および／またはピークトップ温度約２７６．０℃の吸熱ピークを有するＤＳＣパターンを特徴とすることもできる。実施例部分で示されるように、形態ＩＶは無水物であると同定する。いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＶは、本願の実施例３で得られた結晶形態ＩＶと実質的に同一である。

【0027】

結晶形態ＩＶの化合物１は、ここで記載される方法により製造することができる。例えば、いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＶの化合物１は、１）化合物１を第１の溶媒（例えば、メタノール）に溶解し、例えば、５０℃で、溶液を形成することと；その後、２）溶液に、反溶媒を加入し、例えば、ヘプタン、化合物１を沈殿させることとを含む方法により製造することができる。いくつかの実施形態では、前記方法は、さらに、第１の溶媒および反溶媒中の化合物１の混合物を一定の期間（例えば、０．２時間から２時間）で撹拌することと；そして任意にろ過し、沈殿された化合物１を乾燥することとを含む。いくつかの実施形態では、１）加熱（例えば、溶媒の沸点まで）の条件で化合物１を、例えば、酢酸エチルのような適切な溶媒に溶解し、溶液を形成することと；その後、２）溶液を冷却し、例えば、室温またはそれ以下、例えば、０～１０℃まで冷却し、化合物１を沈殿させることと、を含む方法により結晶形態ＩＶの化合物１を製造することができる。本願の実施例３では、形態ＩＶの化合物１を製造する例示的な工程を示している。

【0028】

実施例部分で詳細に説明するように、様々なその他の形態と比較し、形態ＩＶの化合物１は、様々な医薬用途により適することができる。例えば、相互転換の研究に基づいて、無水の溶媒系において全ての形態Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩが、５０℃または室温で形態ＩＶに転換し、形態ＩＶが安定的な形態であると示した。形態ＩＶの水溶液中の形態安定性を評価したところ、形態ＩＶが室温または５０℃で３日間安定的であり、かつ水和物を形成しないと示した。

【0029】

いくつかの実施形態では、化合物１は、アモルファス形態であってもよい。化合物１のアモルファス形態は、ここで記載される様々な方法により製造することができる。本文で示されるように、様々なその他の形態と比較し、アモルファスの化合物１は、いくつかの医薬用途により適することができ、これは、試験された結晶形態と比較して、アモルファスの化合物１が生物関連液体においてより優れた溶解性を持つためである。

【0030】

本発明に係る化合物１の様々な結晶形態の製造方法は、一般的に、一種類または複数種類の溶媒を使用する。適切な溶媒は、一般的に既知なものであり、ＴＨＦ、トルエン、ＭｅＯＨ、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、イソブタノール、メチル－ｔ－ブチルエーテル、エチルエーテル、イソアミルアルコール、酢酸ブチル、ギ酸エチル、１，４－ジオキサン、ｎ－ブタノール、ｔ－ブタノール、ｎ－ヘプタン、シクロヘキサン、メチルイソブチルケトン、キシレン、酢酸イソブチル、２－ブタノン、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび水を含むが、これらに限定されない。溶媒は、単独で、または複数種類の組み合わせで使用されてもよい。結晶技術は、当分野で周知である。例えば、室温または加熱で化合物１を一種類または複数種類の溶媒にスラリー化してもよく；化合物１を一種類または複数種類の溶媒に加熱し、その後、冷却してもよく；化合物１を溶媒に溶解し、その後、反溶媒を加入してもよく；その他の技術、例えば、固／液拡散または液／液拡散を使用してもよい。出発化合物１は、限定されないが、アモルファス固体であってもよい。いくつかの実施形態では、出発化合物１が、また、結晶形態、例えば、形態Ｉであってもよい。いくつかの実施形態では、出発化合物１が、また、アモルファス固体および結晶形態の組み合わせであってもよい。

【0031】

いくつかの実施形態では、本開示は、さらに、実施例部分で記載のいずれかの適用する方法により製造され得る化合物１の固体形態を提供している。

【0032】

化合物２
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物２に関する。化合物２およびその合成は、２０１９年５月２１日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１９／０８７７７２および／または２０１９年７月１５日に出願されたＰＣＴ／ＣＮ２０１９／０９５９４７に説明し、それぞれの全ての内容が参考として本開示に取り込まれる。化合物２は、外部の酸または塩基との塩と区別するように、遊離塩基形態として理解すべきである。文脈から明らかにならない限り、ここで記載されるとおり、化合物２は、その遊離塩基形態として理解すべきである。

【0033】

いくつかの実施形態では、化合物２が、固体形態であってもよく、例えば、アモルファス形態、結晶形態またはその組み合わせであってもよい。いくつかの実施形態では、化合物１が、アモルファス形態であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物２が、結晶形態（例えば、ここで記載される結晶形態Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ中のいずれかの一種類または複数種類）であってもよい。ここで用いるように、化合物２がある特定の固体形態（例えば、結晶形態）として存在するまたはそれであると記載される場合、いくつかの実施形態では、化合物２が主に当該特定の形態として存在すると理解すべきである。ただし、いくつかの実施形態では、化合物２は、一種類または複数種類のその他の固体形態（アモルファス形態を含む。）を有する混合物において、当該特定形態として存在することもできる。例えば、化合物２が、形態Ｂとして存在するまたはそれであると記載される場合、化合物２が、主に形態Ｂとして存在し、例えば、８０重量％超え、９０重量％超えまたは９５重量％超えの化合物２が形態Ｂであり、或いは、例えば、ＸＲＰＤで認識可能なその他のいずれかの固体形態を含まないことであってもよく；或いは、いくつかの実施形態では、化合物２が、一種類または複数種類の固体形態（例えば、アモルファス形態）を有する混合物において、形態Ｂとして存在することができる。

【0034】

ここでいう化合物２は、一般的に、実質的に純粋な形態である。例えば、いくつかの実施形態では、重量で、ＨＰＬＣ面積でまたは両方で、化合物２が、７０％超え、好ましくは９０％超え（例えば、９５％超え、９７％超え、９８％超え、９８．５％超え）の純度を持つことができる。いくつかの実施形態では、化合物２は、重量でおよび／またはＨＰＬＣ面積での純度が、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９７％、約９９％、または前記指定値の間のいずれかの範囲であることを特徴とすることができる。例えば、いくつかの実施形態では、化合物２は、ＨＰＬＣ面積での純度が、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９７％、約９９％または前記指定値の間のいずれかの範囲であることを特徴とすることができる。実質的に純粋な化合物２が、固体形態（例えば、ここで記載される結晶形態、アモルファス形態またはその組み合わせ）または溶液、懸濁液または別の形態であってもよい。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物２が、結晶形態Ｂであってもよい。疑問を避けるため、ここで実質的に純粋な化合物２および一種類または複数種類のその他の成分を含む組成物は、ここでの実質的に純粋な化合物２と、一種類または複数種類のその他の成分との混合物と理解されるべきであり、例えば、実質的に純粋な化合物２と、一種類または複数種類のその他の成分（例えば、溶媒、薬学的に許容される賦形剤等）と混合して直接または間接的に当該組成物を得ることができる。

【0035】

いくつかの実施形態では、化合物２が結晶形態である。いくつかの実施形態では、化合物２が、結晶形態Ａである。形態Ａの特徴は、ここで記載されるいずれかの特徴を含む。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、（１）以下のピーク：６．２、１２．６、１４．８、および１９．９°２θ±０．２°のうち一つ又は複数（例えば、１、２、３、または４個）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（２）以下のピーク：６．２、１２．６、１３．８、１４．８、１５．１、１８．０、１９．６および１９．９°２θ±０．２°のうち一つ又は複数（例えば、４個以上、６個以上、または全部）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（３）図５Ａで示されるものと実質的に同一のＸＲＰＤパターン；（４）図５Ｂで示されるものと実質的に同一の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターン；または、それらの任意の組み合わせ（例えば、（１）と（４）、（２）と（４）、（１）と（２）と（４）、または（３）と（４））を特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、図５Ａで示されるまたは表９で示されるような主なピーク（例えば、相対強度２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、または９０％以上のピーク）（°２θ±０．２°）を有するＸＲＰＤパターンを特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、以下のピーク：６．２、１２．６、１４．８および１９．９°２θ±０．２°のすべてを有するＸＲＰＤパターンを特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、以下のピーク：７．３、１４．２、１５．７および１６．３°２θ±０．２°を有さないＸＲＰＤパターンを特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、以下のピーク：７．３、１４．２、１５．７および１６．３°２θ±０．２°のうち二つ以上、三つ以上または全てを有さないＸＲＰＤパターンを特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、以下のピーク：１４．５、１５．６、２０．２および３８．６°２θ±０．２°を有さないＸＲＰＤパターンを特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、以下のピーク：１４．５、１５．６、２０．２および３８．６°２θ±０．２°のうち二つ以上、三つ以上または全てを有さないＸＲＰＤパターンを特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、さらに、開始温度約２８６．４℃および／またはピークトップ温度約２８９．２℃の吸熱ピークを有するＤＳＣパターンを特徴とすることもできる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、本願の実施例５または６で得られた結晶形態Ａと実質的に同一である。

【0036】

結晶形態Ａの化合物２は、ここで記載される方法により製造することができる。例えば、いくつかの実施形態では、化合物２を、例えば、酢酸エチル（ＥＡまたはＥｔＯＡｃ）のような溶媒にスラリー化することを含む方法；または１）化合物２を適切な溶媒（例えば、アセトン、ＴＨＦ、２－ブタノンおよび／またはジクロロメタン（ＤＣＭ））に溶解することと、その後、２）反溶媒（例えば、ｎ－ヘプタン）を加入し、化合物２を沈殿させることを含む方法により、結晶形態Ａの化合物２を製造することができる。本願の実施例５および６では、形態Ａの化合物２を製造する例示的な工程を示している。

【0037】

いくつかの実施形態では、化合物２が、結晶形態Ｂである。形態Ｂの特徴は、ここで記載されるいずれかの特徴を含む。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｂは、（１）以下のピーク：６．２、１２．６、１４．８、１９．０および１９．８°２θ±０．２°のうち一つ又は複数（例えば、１、２、３、４、または５個）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（２）以下のピーク：６．２、１２．６、１３．６、１４．５、１４．８、１７．８、１９．０、１９．８、２１．４、２６．３、３１．９および３８．６°２θ±０．２°のうち一つ又は複数（例えば、４個以上、６個以上、８個以上、または全部）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（３）図６Ａで示されるものと実質的に同一のＸＲＰＤパターン；（４）図６Ｂで示されるものと実質的に同一の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターン；または、それらの任意の組み合わせ（例えば、（１）と（４）、（２）と（４）、（１）と（２）と（４）、または（３）と（４））を特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｂは、図６Ａで示されるまたは表１０で示されるような主なピーク（例えば、相対強度２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、または９０％以上のピーク）（２θ±０．２°）を有するＸＲＰＤパターンを特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｂは、以下のピーク：６．２、１２．６、１４．８、１９．０および１９．８°２θ±０．２°のすべてを有するＸＲＰＤパターンを特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｂは、以下のピーク：１４．５、１７．８、２１．４、２６．３、３１．９および３８．６°２θ±０．２°のうち少なくとも一つ（例えば、１、２、３、４、５、または６個）を有するＸＲＰＤパターンを特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｂは、以下のピーク：６．２、１２．６、１４．８、１９．０および１９．８°２θ±０．２°のすべてを有し、以下のピーク：１４．５、１７．８、２１．４、２６．３、３１．９および３８．６°２θ±０．２°のうち少なくとも一つ（例えば、１、２、３、４、５、または６個）を有するＸＲＰＤパターンを特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｂは、以下のピーク：６．２、１２．６、１４．８、１９．０および１９．８°２θ±０．２°のすべてを有し、以下のピーク：１４．５、１５．６、２０．２および３８．６°２θ±０．２°のうち二つ以上、三つ以上または全てを有し；かつ、以下のピーク：７．３および１４．２°２θ±０．２°の両方または一方を有さないＸＲＰＤパターンを特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｂは、さらに、開始温度約２８９．０℃および／またはピークトップ温度約２９０．１℃の吸熱ピークを有するＤＳＣパターンを特徴とすることもできる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｂは、本願の実施例６で得られた結晶形態Ｂと実質的に同一である。

【0038】

結晶形態Ｂの化合物２は、ここで記載される方法により製造することができる。例えば、いくつかの実施形態では、結晶形態Ｂの化合物２は、１）化合物２を第１の溶媒（例えば、メタノール）に溶解し、例えば、室温で、溶液を形成することと；その後、２）溶液に、例えば、水のような反溶媒を加入し、化合物２を沈殿させることと、を含む方法により製造することができる。いくつかの実施形態では、前記方法は、さらに、例えば、室温で第１の溶媒および反溶媒中の化合物２の混合物を一定の期間（例えば、１～２４時間）で撹拌し、懸濁液を形成することと；および任意にろ過し、そして沈殿された化合物２を乾燥することとを含む。いくつかの実施形態では、様々な結晶形態で結晶形態Ｂの化合物２を製造することができる。例えば、いくつかの実施形態では、結晶形態Ｂの化合物２は、１）化合物２（例えば、形態Ａ）を溶媒（例えば、メタノール）に懸濁し、懸濁液を形成することと；２）室温（ＲＴ）または加熱で、例えば、５０℃で、当該懸濁液を、例えば、１日、３日等の一定の期間で撹拌し、結晶形態Ｂの化合物２を形成することと、を含む方法により製造することができる。溶媒を有する懸濁液の濃度範囲が、１５～１００ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１００ｍｇ／ｍＬであってもよい。本願の実施例６では、形態Ｂの化合物２を製造する例示的な工程を示している。

【0039】

いくつかの実施形態では、化合物２が、結晶形態Ｃである。形態Ｃの特徴は、ここで記載されるいずれかの特徴を含む。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｃは、（１）以下のピーク：６．２、１２．５および１９．９°２θ±０．２°のうち一つ又は複数（例えば、１、２、または３個）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（２）以下のピーク：６．２、６．８、７．３、１２．５、１４．２、１４．７、１５．７、１６．３、１９．９、２１．２、２２．９および２６．１°２θ±０．２°のうち一つ又は複数（例えば、４個以上、８個以上、または全て）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（３）図７Ａで示されるものと実質的に同一のＸＲＰＤパターン；（４）図７Ｂで示されるものと実質的に同一の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターン；または、それらの任意の組み合わせ（例えば、（１）と（４）、（２）と（４）、（１）と（２）と（４）、または（３）と（４））を特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｃは、図７Ａで示されるまたは表１１で示されるような主なピーク（例えば、相対強度２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、または９０％以上のピーク）（°２θ±０．２°）を有するＸＲＰＤパターンを特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｃは、以下のピーク：６．２、１２．５および１９．９°２θ±０．２°のすべてを有するＸＲＰＤパターンを特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｃは、以下のピーク：７．３、１４．２、１４．７、１５．７、１６．３、１９．９、２１．２、２２．９および２６．１°２θ±０．２°のうち少なくとも一つ（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８個、または全部）を有するＸＲＰＤパターンを特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｃは、以下のピーク：６．２、１２．５および１９．９°２θ±０．２°のすべてを有し、かつ以下のピーク：７．３、１４．２、２０．８および２６．１°２θ±０．２°のうち少なくとも一つ（例えば、１、２、３、または４個）を有するＸＲＰＤパターンを特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｃは、以下のピーク：６．２、１２．５および１９．９°２θ±０．２°のすべてを有し；かつ以下のピーク：７．３および１４．２°２θ±０．２°の一方または両方を有するＸＲＰＤパターンを特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｃは、さらに、開始温度約２８８．７℃および／またはピークトップ温度約２８９．４℃の吸熱ピークを有するＤＳＣパターンを特徴とすることもできる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｃは、本願の実施例６で得られた結晶形態Ｃと実質的に同一である。

【0040】

結晶形態Ｃの化合物２は、ここで記載される方法により製造することができる。本願の実施例６では、形態Ｃの化合物２を製造する例示的な工程を示している。

【0041】

いくつかの実施形態では、化合物２が、結晶形態Ｄである。形態Ｄの特徴は、ここで記載されるいずれかの特徴を含む。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｄは、（１）以下のピーク：５．６、１１．２、１６．９および２２．６°２θ±０．２°のうち一つ又は複数（例えば、１、２、３、または４個）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（２）以下のピーク：５．６、１１．２、１５．８、１６．１、１６．９、２１．４、２２．６および３４．３°２θ±０．２°のうち一つ又は複数（例えば、２個以上、４個以上、６個以上、または全部）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（３）図８Ａで示されるものと実質的に同一のＸＲＰＤパターン；（４）図８Ｂで示されるものと実質的に同一の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターン；または、それらの任意の組み合わせ（例えば、（１）と（４）、（２）と（４）、（１）と（２）と（４）、または（３）と（４））を特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｄは、図８Ａで示されるまたは表１２で示されるような主なピーク（例えば、相対強度２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、または９０％以上のピーク）（°２θ±０．２°）を有するＸＲＰＤパターンを特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｄは、以下のピーク：５．６、１１．２、１６．９および２２．６°２θ±０．２°のすべてを有するＸＲＰＤパターンを特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｄは、以下のピーク：５．６、１１．２、１５．８、１６．１、１６．９、２１．４、２２．６および３４．３°２θ±０．２°のうち少なくとも一つ（例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８個）を有するＸＲＰＤパターンを特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｄは、さらに、開始温度約２８６．９℃および／またはピークトップ温度約２８９．０℃の吸熱ピーク、および開始温度約１３３．７℃および／またはピークトップ温度約１４０．８°Ｃの吸熱ピークを有するＤＳＣパターンを特徴とすることもできる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｄは、本願の実施例６で得られた結晶形態Ｄと実質的に同一である。

【0042】

結晶形態Ｄの化合物２は、ここで記載される方法により製造することができる。例えば、いくつかの実施形態では、１）化合物２を、例えば、イソプロパノールまたはイソブタノールのような第１の溶媒に溶解し、例えば、飽和溶液である第１の溶液を形成することと；その後、２）化合物２を、例えば、２－ブタノン、アセトンまたはＴＨＦのような第２の溶媒に溶解し、例えば、飽和溶液である第２の溶液を形成することと；３）第１の溶液と第２の溶液とを混合することと；４）ゆっくり溶媒を蒸発することにより化合物２を沈殿させることと、を含む方法により結晶形態Ｄの化合物２を製造することができる。いくつかの実施形態では、第１と第２の溶媒が、イソプロパノールと２－ブタノン、イソプロパノールとＴＨＦ、イソプロパノールとアセトン、或いは、イソブタノールとＴＨＦであってもよい。本願の実施例６では、形態Ｄの化合物２を製造する例示的な工程を示している。

【0043】

実施例部分で詳細に説明するように、様々なその他の形態と比較し、形態Ｂの化合物２は、様々な医薬用途により適することができる。固形安定性の結果からわかるように、形態Ｂは、４０℃／７５％ＲＨ（相対湿度）の条件で７日間、物理的および化学的のいずれにも安定的であり、かつ当該結晶形態は、９２．５％ＲＨで１０日間および６０℃で７日間、変化しない。また、互転換の研究に基づいて、形態Ｂは、形態ＡおよびＣよりも安定である。

【0044】

いくつかの実施形態では、化合物２が、アモルファス形態であってもよい。化合物２のアモルファス形態は、ここで記載される様々な方法により製造することができる。

【0045】

本明細書における化合物２の様々な結晶形態を製造する方法では、一般的に、一種類または複数種類の溶媒を使用する。適切な溶媒は、一般的に既知なものであり、ＴＨＦ、トルエン、ＭｅＯＨ、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、イソブタノール、メチル－ｔ－ブチルエーテル、エチルエーテル、イソアミルアルコール、酢酸ブチル、ギ酸エチル、１，４－ジオキサン、ｎ－ブタノール、ｔ－ブタノール、ｎ－ヘプタン、シクロヘキサン、メチルイソブチルケトン、キシレン、酢酸イソブチル、２－ブタノン、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび水を含むが、これらに限定しない。溶媒は、単独で、または複数種類の組み合わせで使用されてもよい。結晶技術は、当分野で周知である。例えば、室温または加熱で化合物２を一種類または複数種類の溶媒にスラリー化してもよく；化合物２を一種類または複数種類の溶媒において加熱し、その後、冷却してもよく；化合物２を溶媒に溶解し、その後、反溶媒を加入してもよく；その他の技術、例えば、固／液拡散または液／液拡散を使用してもよい。出発化合物２は、限定がないが、アモルファス固体であってもよく、結晶形態、例えば、形態Ａであってもよい。いくつかの実施形態では、出発化合物２が、アモルファス固体および結晶形態の組み合わせであってもよい。

【0046】

いくつかの実施形態では、本開示は、さらに、実施例部分で記載のいずれかの適用方法により製造され得る化合物２の固体形態を提供する。

【0047】

いくつかの実施形態では、本開示は、さらに、ここでいういずれかの方法により生産されたいずれかの製品、およびこれらの製品を使用する方法に関する。

【0048】

医薬組成物
様々な実施形態では、本開示は、さらに、本開示の化合物、例えば、ここで記載される化合物１（例えば、形態ＩＶ）または化合物２（例えば、形態Ｂ）と、任意に薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物を提供している。非限定的な適切な賦形剤は、例えば、吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、担体、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、調味剤、保湿剤、潤滑剤、香料、防腐剤、推進剤、離型剤、滅菌剤、甘味剤、可溶化剤、湿潤剤およびその混合物のような、例えば、被包剤または添加剤を含む。医薬組成物を調製するための様々な賦形剤およびその製造の既知技術を開示する、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ａ． Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ、２００５；参照としてここに取り込まれる）を参照することもできる。

【0049】

いくつかの実施形態では、本開示は、一種類または複数種類の本開示の化合物（例えば、形態ＩＶの化合物１、アモルファスの化合物１、形態Ｂの化合物２、アモルファスの化合物２またはその任意組み合わせ）を含む、医薬組成物を提供している。一般的に、医薬組成物は、治療有効量の一種類または複数種類の本開示の化合物（例えば、形態ＩＶの化合物１、アモルファスの化合物１、形態Ｂの化合物２、アモルファスの化合物２またはその任意組み合わせ）と、任意の薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、一種類または複数種類のここで記載される実質的に純粋な化合物（例えば、化合物１および／または２）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、形態Ｉの化合物１、形態ＩＩの化合物１、形態ＩＩＩの化合物１、形態ＩＶの化合物１、アモルファスの化合物１、形態Ａの化合物２、形態Ｂの化合物２、形態Ｃの化合物２、形態Ｄの化合物２およびアモルファスの化合物２からなる群より選ばれる、一種類または複数種類の固体形態を含む。

【0050】

いくつかの特定の実施形態では、医薬組成物は、化合物１の形態ＩＶを含む。いくつかの特定の実施形態では、医薬組成物中の活性成分は、化合物１の形態ＩＶを含んでもよく、それから本質的に構成されてもよく、或いは、それから構成されてもよい。いくつかの実施形態では、化合物１は、本質的に形態ＩＶとして医薬組成物に存在し、例えば、化合物１のうちの少なくとも８０％（例えば、化合物１の総重量の少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％を占める）は、形態ＩＶとして医薬組成物に存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、いずれかのその他の固体形態（例えば、その他の結晶形態）の化合物１を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、形態ＩＶ以外の結晶形態の化合物１を含まないか、実質的に含まなく、例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物１の総重量に基づいて、１０％未満、５％未満、２％未満、１％未満または検出不可能な量の形態ＩＶ以外の結晶形態の化合物１を含んでもよい。

【0051】

いくつかの具体の実施形態では、医薬組成物中の活性成分は、形態ＩＶ、アモルファス形態またはその混合物の化合物１を含んでもよく、それから本質的に構成されてもよく、或いは、それから構成されてもよい。いくつかの実施形態では、化合物１は、化合物１の形態ＩＶとアモルファス形態の混合物として医薬組成物に存在してもよく、例えば、少なくとも８０％（例えば、化合物１の総重量で、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％）の化合物１は、形態ＩＶまたはアモルファス形態として医薬組成物に存在してもよい。

【0052】

いくつかの特定の実施形態では、医薬組成物は、化合物２の形態Ｂを含む。いくつかの特定の実施形態では、医薬組成物中の活性成分は、化合物２の形態Ｂを含んでもよく、それから本質的に構成されてもよく、或いは、それから構成されてもよい。いくつかの実施形態では、化合物２は、本質的に形態Ｂとして医薬組成物に存在し、例えば、化合物２中少なくとも８０％（例えば、化合物２の総重量に基づいて、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％）は、形態Ｂとして医薬組成物に存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、いずれかのその他の固体形態の化合物２、例えば、その他の塩またはその他の結晶形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、形態Ｂ以外の結晶形態の化合物２を含まないか、実質的に含まなく、例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物２の総重量に基づいて、１０％未満、５％未満、２％未満、１％未満または検出不可能な量の形態Ｂ以外の結晶形態の化合物２を含んでもよい。

【0053】

いくつかの具体の実施形態では、医薬組成物中の活性成分は、形態Ｂ、アモルファス形態またはその混合物の化合物２を含んでもよく、それから本質的に構成されてもよく、或いは、それから構成されてもよい。いくつかの実施形態では、化合物２は、化合物２の形態Ｂとアモルファス形態の混合物として医薬組成物に存在してもよく、例えば、化合物２の少なくとも８０％（例えば、化合物２の総重量で、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％）は、形態Ｂまたはアモルファス形態として医薬組成物に存在してもよい。

【0054】

一般的に、医薬組成物では、有効量で本開示の化合物を提供する。いくつかの実施形態では、有効量は、治療有効量（例えば、その必要がある対象において、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳおよび／またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ突然変異（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異）を含む癌を治療するための有効量）である。ここで用いるように、本発明化合物の治療有効量は、ここで記載される疾患または病症を有効に治療する量であり、治療を受ける対象、治療する疾患または病症およびその重篤性、当該化合物を含む組成物、投与時間、投与経路、治療持続時間、化合物の薬効（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを阻害する薬効）、そのクリアランスレートおよび別の医薬を同時に服用するかによるものであってもよい。

【0055】

ここで記載される医薬組成物は、薬理学分野で既知のいずれかの方法により製造されることができる。一般的に、このような製造方法は、本発明の塩のような活性成分と、担体または賦形剤および／または一種類または複数種類のその他の補助成分とを混合し、その後、必要および／または所望により、製品を必要な単剤量または多剤量単位に成形および／または包装することを含む。

【0056】

医薬組成物は、単一の単位剤量としておよび／または複数の単一の単位剤量として一括して製造、包装および／または販売されてもよい。「単位剤量」は、所定量の活性成分の単離量を含む医薬組成物である。活性成分の量は、一般的に、対象に投与しようとする活性成分の剤量および／または当該剤量の半分または三分の一のような当該剤量の便宜な分数と等しい。

【0057】

ここで記載される医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容される賦形剤および／またはいずれかのその他の成分の相対量は、治療する対象の身分、サイズおよび／または状況に応じて、さらに当該組成物が投与されようとする経路に応じて、変化可能である。当該組成物は、０．１％から１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含んでもよい。

【0058】

ここでいう医薬組成物の製造に使用できる薬学的に許容される賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、分散剤および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、潤滑剤および／または油を含む。組成物には、例えば、カカオバターや坐剤ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味剤、調味剤、香付け剤などの賦形剤が存在してもよい。

【0059】

医薬組成物は、経口投与などの任意の投与経路に使用できるように調制することができる。一般的に、医薬組成物は固形剤形である。ただし、いくつかの実施形態では、液体、懸濁液、半固体剤形などの他の剤形を使用することもできる。

【0060】

経口投与に使用する固形剤形は、例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤を含む。このような固形剤形の中には、有効成分と少なくとも一種類の不活性で薬学的に許容される賦形剤または担体（例えば、クエン酸ナトリウム、リン酸二カルシウム）および／または（ａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、ケイ酸）、（ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、アラビアゴム）、（ｃ）保湿剤（例えば、グリセリン）、（ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯またはタピオカ澱粉、アルギン酸、一部のケイ酸塩および炭酸ナトリウム）、（ｅ）溶解阻害剤（例えば、パラフィン）、（ｆ）吸収促進剤（例えば、第四級アンモニウム化合物）、（ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル）、（ｈ）吸収剤（例えば、カオリン、ベントナイト）、（ｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物）を混合する。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形には、緩衝剤を含んでもよい。

【0061】

同様のタイプの固形組成物は、乳糖またはミルク糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用したソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルに充填剤として使用することができる。錠剤、糖衣丸、カプセル、丸剤、および顆粒剤の固形剤形は、コーティングと外殻（例えば、腸溶コーティングおよび薬学分野でよく知られている他のコーティング）で製造することができる。これらは、必要に応じて遮光剤を含んでいてもよく、そして腸管の一部においてのみ、あるいは好ましくは任意に遅延して活性成分を放出する組成物であってもよい。使用可能な被包組成物の例は、例えば、重合性物質、およびワックスを含む。同様のタイプの固形組成物は、乳糖またはミルク糖、高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用したソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルに充填剤として使用することができる。

【0062】

活性成分（例えば、本開示の化合物）は、一種類または複数種類の上記の賦形剤を有するマイクロカプセル化された形態であってもよい。錠剤、糖衣丸、カプセル、丸剤、および顆粒剤の固形剤形は、コーティングと外殻（例えば、腸溶コーティングおよび薬学分野でよく知られている他のコーティング）で製造することができる。このような固形剤形では、有効成分と少なくとも一種類の不活性希釈剤（例えば、ショ糖、乳糖、デンプン）とを混合することができる。このような剤形には、不活性希釈剤以外の物質、例えば、打錠潤滑剤、およびステアリン酸マグネシウム、マイクロクリスタリンセルロースなどの他の打錠助剤を一般的な規則に従って含有することができる。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形には、緩衝剤を含んでもよい。これらは、必要に応じて遮光剤を含んでいてもよく、そして腸管の一部においてのみ、あるいは好ましくは任意に遅延して活性成分を放出する組成物であってもよい。使用可能な被包組成物の例は、例えば、重合性物質、およびワックスを含む。

【0063】

ここで提供する医薬組成物の記載は、主にヒトへの投与に適した医薬組成物としているが、この組成物は一般的に様々な動物への投与に適している。ヒトへの投与に適した医薬組成物を、各種動物への投与に適したものに修正することはよく知られており、一般的な技術を持つ獣医薬師は、一般的な実験によってこの修正を設計および／または行うことができる。獣医の用途については、一般的に獣医の実践に基づいて、本開示の化合物を適切に受け入れられる製剤として施用することができる。獣医は特定の動物に最適な投与プランと投与経路を容易に特定することができる。

【0064】

本開示の化合物は、一般的に、投与しやすく、投与量が均一であるように、投与量単位で調制される。しかし、本明細書に記載する組成物の１日あたりの総使用量は、医師が合理的な医学的判断の範囲内で決定することを理解すべきである。特定の被験者または生体に対して、具体的な治療の有効投与量レベルは、治療する疾患および病症の重篤度、使用する特定の活性成分の活性、使用する具体的な組成物、対象の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事、投与時間、投与経路および使用する具体的な活性成分の排泄速度、治療の持続時間、使用する具体的な活性成分と組み合わせまたは同時に使用する医薬、および医学分野でよく知られている同様な要因を含む、様々な要因に依存する。

【0065】

いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、単独で、または従来このような疾患の治療に使用されてきた別の薬剤または介入措置と組み合わせて使用してＫＲＡＳ関連疾患を治療するためのすべての必要な成分は、キットに包装されていてもよい。具体的には、いくつかの実施形態では、本発明は、前記医薬の送達可能な形態を製造するための緩衝液およびその他の成分、および／または当該医薬を送達するためのデバイス；および／または本開示の化合物と併用治療に使用するいずれかの薬剤、および／または医薬と一緒に包装される疾患の治療説明書を含む、パッケージ化された医薬群を含む、疾患の治療介入用のキットを提供している。前記説明書は、印刷用紙などの任意の有形媒体に固定してもよく、コンピュータ可読磁気媒体または光学媒体でもよく、あるいはインターネットを介してアクセス可能なウェブページなどの遠隔コンピュータのデータソースを参照するように指示してもよい。

【0066】

治療方法
本開示の化合物およびここで記載される医薬組成物は、ＲＡＳ（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）に関連する疾患または病症を治療および／または予防するために使用されてもよい。

【0067】

いくつかの実施形態では、本開示は、ＲＡＳを介した細胞シグナル伝達の阻害方法であって、細胞と、有効量の一種類または複数種類の本開示の化合物（例えば、化合物１および／または２）とを接触させることを含む、方法を提供している。ＲＡＳを介したシグナル伝達の阻害は、本分野で既知の複数種類の方式により評価および証明することができる。非限定的な例は、（ａ）ＲＡＳのＧＴＰ酵素活性の低下；（ｂ）ＧＴＰ結合親和力の低下またはＧＤＰ結合親和力の向上；（ｃ）ＧＴＰのＫ_ｏｆｆの向上またはＧＤＰのＫ_ｏｆｆの低下；（ｄ）ＲＡＳ経路下流のシグナル伝達分子レベルの低下、例えば、ｐＭＥＫ、ｐＥＲＫまたはｐＡＫＴレベルの低下；および／または（ｅ）ＲＡＳ複合体と下流シグナル伝達分子（Ｒａｆを含むが、これらに限定しない。）の結合の減少を示すことを含む。キットおよび市販可能な測定法は、上記一種類または複数種類の決定のために使用されてもよい。

【0068】

いくつかの実施形態では、本開示は、細胞中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳおよび／またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの阻害方法であって、細胞と、有効量の一種類または複数種類の本開示の化合物（例えば、化合物１および／または２）とを接触させることを含む方法を提供している。

【0069】

いくつかの実施形態では、本開示は、その必要がある対象において疾患または病症、例えば、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳおよび／またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ突然変異に関連する癌、例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに関連する癌を治療する方法を提供している。いくつかの実施形態では、当該方法は、対象に治療有効量の本開示の化合物（例えば、形態ＩＶの化合物１、アモルファスの化合物１、形態Ｂの化合物２、アモルファスの化合物２またはその任意組み合わせ）または治療有効量のここで記載される医薬組成物を投与することを含む。

【0070】

いくつかの実施形態では、癌を治療する方法であって、その必要がある対象に有効量の本開示のいずれかの化合物（例えば、形態ＩＶの化合物１、アモルファスの化合物１、形態Ｂの化合物２、アモルファスの化合物２またはそれらのいずれかの組み合わせ）または本開示の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供している。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳおよび／またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ突然変異、例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異を含む。腫瘍または癌がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳおよび／またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ突然変異を含むかを決定することは、本分野で既知なものであり、例えば、ＵＳ２０１８／０３３４４５４に記載されている。様々な実施形態では、癌が、膵臓癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌または肺癌（例えば、非小細胞肺癌）であってもよい。いくつかの実施形態では、癌は、血液系癌（例えば、ここで記載されるもの）である。いくつかの実施形態では、癌は、ＭＹＨに関連するポリープ症である。いくつかの実施形態では、癌は、胆嚢癌、甲状腺癌または胆管癌である。癌の非限定的な例は、さらに、急性髄細胞性白血病、青少年癌、小児副腎皮質癌、エイズ関連癌(例えば、リンパ腫とカルボジライト肉腫)、肛門癌、虫垂癌、星型細胞腫、非典型的奇形腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、ベトキットリンパ腫、類癌腫瘍、非典型的奇形腫、胚胎腫瘍、生殖細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸がん、小児期癌、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭管腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝外管原位癌（ＤＣＩＳ）、胚胎性腫瘍、中枢神経系癌、子宮内膜癌、心室管膜腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユヴェンコ肉腫、頭蓋外生殖細胞腫瘍、性腺外生殖細胞腫瘍、眼癌、骨線維芽細胞腫、胆嚢癌、胃癌、胃腸癌腫、胃腸間質腫（ＧＩＳＴ）、生殖細胞腫瘍、妊娠栄養膜細胞、有毛細胞白血病、頭頚癌、心臓癌、肝臓癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内メラノーマ、膵島細胞腫、膵臓神経内分泌腫瘍、腎癌、喉頭癌、唇と口腔癌、肝臓癌、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌、リンパ腫、転移性扁平上皮癌と秘匿性原発性中心線癌、口腔癌多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／漿細胞腫瘍、ムスカリン様真菌症、骨髄増殖異常症候群、骨髄増殖異常／骨髄増殖性腫瘍、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨悪性線維組織細胞腫と骨肉腫、鼻腔と鼻洞癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、口腔癌、唇と口腔癌、口咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫症、副神経節腫、副鼻腔と鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、胸膜肺母細胞腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、移行細胞癌、網膜母細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、胃癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫と胸腺癌、甲状腺癌、腎盂と尿管移行細胞癌、滋養細胞腫瘍、小児異常癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌またはウイルスによって誘発される癌を含む。

【0071】

いくつかの実施形態では、本開示は、その必要がある対象において疾患または病症（例えば、ここで記載される癌）を治療する方法であって、前記対象がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳおよび／またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ突然変異（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異）を有するかを決定することと、当該対象がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳおよび／またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異）を有すると決定した場合、当該対象に治療有効剤量の少なくとも一種類の本開示の化合物（例えば、形態ＩＶの化合物１、アモルファスの化合物１、形態Ｂの化合物２、アモルファスの化合物２またはその任意組み合わせ）または本開示の少なくとも一種類の化合物を含む医薬組成物を投与することと、を含む方法を提供している。

【0072】

血液系悪性腫瘍（例えば、血液、骨髓および／またはリンパ節に影響を及ぼす癌）においても、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳおよび／またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ突然変異が同定された。そのため、いくつかの実施形態は、その必要がある対象において血液系悪性腫瘍を治療する方法であって、一般的に、対象に本開示の化合物（例えば、医薬組成物として）投与することを含む方法に関する。このような悪性腫瘍は、白血病およびリンパ腫、例えば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髓性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髓性白血病（ＣＭＬ）、急性単核性白血病（ＡＭｏＬ）および／またはその他の白血病を含むが、これらに限定しない。いくつかの実施形態では、血液系悪性腫瘍は、さらに、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫）、形質細胞悪性腫瘍（例えば、多発性骨髓瘤、外套細胞リンパ腫および華氏マクログロブリン血症）を含むことができる。

【0073】

本開示の化合物は、単一療法または併用療法として使用することができる。いくつかの実施形態では、併用療法は、化学治療剤、治療性抗体、放射線療法、細胞療法または免疫療法で対象を治療することを含む。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、その他の医薬活性化合物と、任意の順序で同時または順次に共同でその必要がある対象（例えば、ここで記載されるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異に関連する癌を患う対象）に投与することもできる。いくつかの実施形態では、その他の医薬活性化合物は、化学治療剤、治療性抗体等であってもよい。任意の既知の化学治療剤と本開示の化合物とを組み合わせて使用してもよい。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、当業者により周知の放射線療法、ホルモン療法、細胞療法、手術および免疫療法と組み合わせて使用してもよい。

【0074】

ここでいう投与は、いずれかの特定の投与経路に限定しない。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、経口、経鼻、経皮、経肺、経吸入、経頬、舌下、腹膜内、皮下、筋内、静脈内、直腸、胸膜内、鞘内または腸胃外であってもよい。いくつかの実施形態では、経口投与をする。

【0075】

用量を含む投与方案は、治療を受ける対象、治療する疾患または病症およびその重篤性、当該化合物を含む組成物、投与時間、投与経路、治療持続時間、化合物の効力、クリアランスレートおよび別の医薬を同時に投与するかに応じて変化しかつ調整することができる。

【0076】

定義
ここで使用するように、「本開示の（一種類または複数種類の）化合物」とは、化合物１、化合物２、その単離形態、その実質的に純粋な形態、その固体形態（結晶形態、アモルファス形態、水和物および／または溶媒和物を含む。）を意味する。

【0077】

ここで使用するように、本発明に関する量を限定する用語「約」とは、例えば、通常のテストおよび処理；このようなテストおよび処理中の意図しないエラー；本発明で用いる成分の製造、由来または純度上の差等により、発生可能な数値の数の変化を意味する。ここで使用するように、「約」特定値は、さらに、当該特定値を含み、例えば、約１０％が１０％を含む。用語「約」で限定されているか否かにかかわらず、請求項は、挙げられた数の同等の形式を含む。一つの実施形態では、用語「約」とは、報告された数値の２０％以内のことを指す。

【0078】

ここで使用するように、用語「治療（ｔｒｅａｔ、ｔｒｅａｔｉｎｇ、ｔｒｅａｔｍｅｎｔ等）」とは、疾患または病症および／またはそれに関連する症状を解消、軽減または寛解することを意味する。排除されていないが、疾患または病症の治療は、必ずしも、前記疾患、病症または与それに関連する症状を完全に解消する必要がない。ここで使用するように、用語「治療（ｔｒｅａｔ、ｔｒｅａｔｉｎｇ、ｔｒｅａｔｍｅｎｔ等）」は、「予防的治療」を含んでもよく、罹患していないが、リスクがある、または再進行しやすい疾患または疾患または再発しやすい疾患または疾患または疾患の再進行または以前にコントロールした再発の可能性を低減することを意味する。用語「治療」と同義語は、このような治療を必要とする対象に治療有効量の本開示の化合物を投与することと理解される。

【0079】

ここで用いる用語「治療有効量」とは、疾患または病症（例えば、与ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異に関連する癌）の一種類または複数種類の症状を寛解する、または疾患または病症の出現または進展を防止する、または疾患または病症の消退または治癒を招くために十分な治療剤（例えば、本開示の化合物のいずれかの一種類または複数種類）の量を意味する。

【0080】

ここで使用するように、用語「対象」（ここで、代わりに「患者」とも呼ばれる。）とは、治療、観察、または実験の対象となった動物を意味し、好ましくは哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。ここで記載されるいずれかの実施形態では、前記対象はヒトであってもよい。

【実施例】

【0081】

実施例１．汎用方法
材料：出発材料、試薬、溶媒等は、一般的に、市販により取得できるものである。
^１Ｈ ＮＭＲは、オートサンプラー（Ｂ－ＡＣＳ １２０）を備えるＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ３００で行われた。

【0082】

粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）：Ｘ線回折装置（Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ）で固体試料を検査した。システムは、ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を備えた。Ｘ線の波長は、１．５４１８Åであった。試料は、３から４０°２θで、ステップサイズ０．０２°２θでスキャンされた。管電圧と電流は、それぞれ、４０ＫＶと４０ｍＡであった。

【0083】

偏光顕微鏡解析（ＰＬＭ）：偏光顕微鏡ＥＣＬＩＰＳＥ ＬＶ１００ＰＯＬ（Ｎｉｋｏｎ、ＪＰＮ）で光学顕微鏡検査を行った。

【0084】

ＴＧＡ解析：ＴＧＡは、ＴＧＡ Ｑ５００またはＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ ５５（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＵＳ）で行われた。試料を開放されたアルミ秤量皿に入れ、自動的に重量を量り、その後、ＴＧＡ炉に挿入した。試料を、室温（ＲＴ）から１０℃／ｍｉｎの速度で最終温度まで加熱した。

【0085】

ＤＳＣ解析：ＤＳＣは、ＤＳＣ Ｑ２００またはＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５０（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＵＳ）で行われた。試料を、アルミピンホール密閉鍋に入れ、重量を正確に記録した。試料を１０℃／ｍｉｎの速度で２５℃から最終温度まで加熱した。

【0086】

動的水分吸収解析（ＤＶＳ）：
方法１．化合物１の固体の研究のために使用された。ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ（ＳＭＳ，ＵＫ）で水分吸着／脱着データを収集した。試料を重量サンプル室に入れ、自動的に重量を量った。試料は、ｄｍ／ｄｔが０．００２％未満となるまで、４０℃で乾燥され、その後、２５℃まで冷却した。以下のように装置パラメーターを設定した。
ステップ時間（分間）： ６０ｍｉｎ
試料温度： ２５℃
サイクル： フルサイクル
吸着： ０、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０
脱着： ８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、０
保存データレート： ５ｓ
総フローレート： ２００ｓｃｃｍ
実験後総フローレート： ２００ｓｃｃｍ

【0087】

方法２．化合物２の固体の研究のために使用された。ＩＧＡｓｏｒｐ動的水分吸着解析装置で水分吸着／脱着データを収集した。試料を重量サンプル室に入れ、自動的に重量を量った。試料は、湿度が０．３％未満となるまで、５０℃で乾燥され、その後、２５℃まで冷却した。以下のように装置パラメーターを設定した。
試料温度： ２５℃
温度安定性： ０．１℃／ｍｉｎ
フローレート： ２５０ｍＬ／ｍｉｎ
スキャン： ２
モード： Ｆ１
最小時間： ３０ｍｉｎ
タイムアウト： １２０ｍｉｎ
エンド： ９８％
スタート： 吸着スキャン
吸着： ０、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０
脱着： ８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、０

【0088】

ＨＰＬＣ解析：
方法１．以下は、代表的なＨＰＬＣ方法を示し、当該方法は、例えば、ここでいう化合物１の純度、溶解度および安定性を解析することに使用できる。

【0089】

方法2．Agilent HPLC 1260シリーズ装置でHPLC解析を行った。代表的なHPLC方法は、化合物2の純度、溶解度、および安定性研究を解析することに使用できる。

【0090】

実施例２．化合物１の製造および固体特徴決定

【0091】

化合物１－１は、ＷＯ２０２０２３３５９２Ａ１の実施例１における化合物１－１の合成工程に従って製造された。

【0092】

工程１：３－フルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１０ｇ、４２．１８ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ－ｔ－ブチル（１２．６ｇ、５７．７３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の混合物を８０℃で５時間加熱した。混合物を濃縮し、そして残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチル／石油エーテル＝０／１から１／３）、１－ａを取得した。

【0093】

工程２：室温で、２，５，６－トリクロロニコチン酸（１０ｇ、４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）懸濁液にオキサリルクロリド（１１ｇ、８８ｍｍｏｌ）および１５滴の乾燥のＤＭＦを加入した。３０分後、得られた溶液を濃縮し、残留物を取得し、それを１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解した。０℃で１００ｍＬアンモニア水（２８％のＮＨ_３水溶液）を滴下し、そして反応混合物を再び１０分間撹拌し、ろ過し、そして水で洗浄した。濾過ケーキを回収し、そして冷凍乾燥し、１－２を取得した。

【0094】

工程３：オキサリルクロリド（３３．７ｇ、２６５．５２ｍｍｏｌ）で１－２（３０ｇ、１３３．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３００ｍＬ）中の溶液を処理した。混合物を８０℃で４５分間撹拌し、その後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、そして濃縮した。残留物をＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解し、そして－１０℃まで冷却し、そして１－１（２３．３ｇ、１３９．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液を加入した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水の間に抽出した。有機層を塩水で洗浄し、そして濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／１０）にスラリー化し、そしてろ過した。濾過ケーキを乾燥し、１－３を取得した。

【0095】

工程４：撹拌している１－３（１０ｇ、２５．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液にＫ_３ＰＯ_４（６．５ｇ、３０．６２ｍｍｏｌ）を加入した。その後、得られた混合物を室温で（ＲＴ）２時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ）で反応をクエンチし、そしてろ過した。水で濾過ケーキを洗浄し、その後、ＭｅＣＮにスラリー化した。ろ過し、濾過ケーキを乾燥し、１－４を取得した。

【0096】

工程５：室温で１－４（１０ｇ、２５．６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８．３ｇ、６４．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）溶液にＰＯＣｌ_３（７．９ｇ、５１．５３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を８０℃で４５分間撹拌し、その後－１０℃でＤＩＥＡ（８．３ｇ、６４．２２ｍｍｏｌ）と（２Ｒ，５Ｓ）－ｔ－ブチル－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（６．６ｇ、３０．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）溶液を滴下した。室温で１時間撹拌した後、氷水で反応をクエンチし、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチル／石油エーテル＝０／１から３／１）、１－５を取得した。

【0097】

工程６：８０℃で、窒素雰囲気で、１－５（２ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、１－ａ（１．３８ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（１．４５ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の混合物を２時間撹拌した。当該混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチル／石油エーテル＝０／１から３／１）、１－６を取得した。

【0098】

工程７：１－６（５ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液をＴＦＡ（９ｇ）で処理し、そして当該混合物を２５℃で３時間撹拌した。Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で反応をクエンチし、そして混合物を分離した。有機層を水で二回洗浄し、その後、濃縮し、１－７を取得した。

【0099】

工程８：－１０℃で、１－７（２ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５５０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の混合物にアクリル酸クロリド（３２２ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を１時間撹拌し、その後、クエン酸水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチル／石油エーテル＝０／１から３／１）、１を取得した。化合物１をＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏに凍結乾燥し、アモルファス形態を取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１５．３；ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）： δ ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５２－８．３５（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．５１－３．５０（ｍ，６Ｈ），１．９１－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．１５（ｍ，６Ｈ），１．１０－０．７０（ｍ，８Ｈ）． ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，ｐｐｍ）： δ －１１４．３０（１Ｆ）。

【0100】

これにより得られた化合物１は、アモルファス固体であったと発見した。ＴＧＡにより、２００℃の前に、１．４％およびその後の０．６％の重量損失という２つの重量損失段階を示し、ＤＳＣにより、３５℃で一つの広い吸熱ピークが観察された。また、ＤＳＣで観察されたこのようなアモルファス固体のＴｇが、約１５４℃であった。

【0101】

実施例３．化合物１の多形スクリーニング
本実施例では、化合物１の多形がスクリーニングされた。

【0102】

蒸発結晶：適量の化合物１を２．５ｍＬの１３種類の溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ（イソプロパノール）、ＩＢＡ（イソブタノール）、ＭＥＫ（メチルエチルケトンまたは２－ブタノン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＭＴＢＥ（メチル－ｔ－ブチルエーテル）、アセトン、水、トルエン、ＥＡ（酢酸エチル）、ＩＰＡＣ（酢酸イソプロピル））に加入し、それぞれ懸濁液を調製した。撹拌後、２ｍＬの１３種類の薬物懸濁液をそれぞれろ過した。その後、ろ過液を二元溶媒スクリーニングまたは単溶媒蒸発研究に用いた。

【0103】

二元蒸発研究について：飽和薬物溶液（ろ過液）を９６ウェルプレートに分散した。それぞれのウェルに二種類の異なるろ過液を入り、それぞれのろ過液の体積が１００μＬであった。当該プレートをピンホール付きの封止膜で覆われ、そして環境条件下で運転中の実験室換気ケースで蒸発した。得られた全ての試料は、いずれもガラス状態またはアモルファスであり、結晶試料が製造されなかった。

【0104】

単溶媒蒸発研究について：飽和薬物溶液（ろ過液）をスロー蒸発研究に用いた。乾燥後、ＸＲＰＤにより固体試料を検査した。２つの結晶試料しか取得しなかった。ＩＰＡにおいて試料１を取得し、イソブタノールにおいて形態ＩＩを取得し、その他の試料はいずれもガラス状態またはアモルファスであった。

【0105】

スラリー化研究について：ＩＰＡ、水、ＭＴＢＥおよびヘプタンで製造された懸濁液を室温で３日間スラリー化し、その後、５０℃で１日間スラリー化した。ろ過により固体試料を収集し、そして特定の時間でＸＲＰＤにより解析した。新しいＸＲＰＤパターンが同定された場合、ＤＳＣおよびＴＧＡにより試料をさらに解析した。

【0106】

代わりに、アモルファスの化合物１（約２０ｍｇ）をバイアルに量り、その後、０．５ｍＬの選定された混合溶媒を加入した。懸濁液を室温で数日間または５０℃で１日間撹拌した。ろ過により固体試料を収集し、そして特定の時間でＸＲＰＤにより解析した。新しいＸＲＰＤパターンが同定された場合、ＤＳＣおよびＴＧＡにより試料をさらに解析した。

【0107】

反溶媒沈殿について：アモルファスの化合物１（約２０ｍｇ）を室温で０．１または０．２ｍＬの溶媒に溶解し、その後、沈殿が出現するか１ｍＬ以下の反溶媒まで、ゆっくり反溶媒を加入した。沈殿が発生した場合、生成物に対して対応する同定を行った。アモルファスの化合物１は、大多数の溶媒において高い溶解度を有し、一方、ＭＴＢＥ、水およびヘプタンにおいて低い溶解度を有する。

【0108】

多形スクリーニングにおいて、５つのＸＲＰＤパターン（図１１）が発生し、かつ２種類の無水物および２種類の水和物を含む、４つの形態が同定された。試料１は、ウェットケーキのＸＲＰＤパターンであり、そして不安定である。試料２から５は、それぞれ、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶと同定された。詳細は、以下の通りである。

【0109】

試料１は、ＩＰＡ中で蒸発またはスラリー化して製造した試料のウェットケーキであった。パターン１は、空気乾燥の過程で形態Ｉに転換することができ、そして純粋な試料１が製造しなかった。そのため、試料１は、不安定の溶媒和物／水和物であり、形態として指定されなかった。

【0110】

形態Ｉは、水、ＩＰＡ、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ／ヘプタンおよびＥＡ／ヘプタンにおいてスラリー化する、またはＥＡ／ＭＴＢＥおよびＴＨＦ／ＭＴＢＥからの反溶媒沈殿により取得した。ＩＰＡにおいて製造された形態Ｉのみが一つの鋭い融解ピークを持つのは、残留溶媒または結晶の品質に起因すると考えられる。

【0111】

形態Ｉのスケールアップ試験：室温で、アモルファス化合物（約２５０ｍｇ）を１．５ｍＬ ＩＰＡにおいて３日間スラリー化した。試料をろ過により収集し、５０℃で５時間乾燥した後、同定した。形態Ｉ（約１８０ｍｇ）を成功に製造し、収率７２％であった。熱曲線により、一つの融解ピークが存在し、開始温度２３９℃、室温から２００℃までの重量損失が０．１７％であると示し（図１Ｂ）、ＮＭＲにより、残留溶媒がなく、形態Ｉが無水形態であるとわかった。

【0112】

形態Ｉの代表的ＸＲＰＤおよびＤＳＣパターンは、図１Ａ～１Ｂに示している。ＸＲＰＤピークのリストは、以下の表１に示している。

【0113】

（表１）形態ＩのＸＲＰＤピーク値の表。

【0114】

形態ＩＩは、アセトン－ヘプタンまたはアセトン－水の混合溶媒において生成し、そしてアセトン－水を溶媒として選択し形態ＩＩを製造した。

【0115】

形態ＩＩのスケールアップ試験：室温で、アモルファスの化合物１を（約１００ｍｇ）０．２ｍＬアセトンに溶解した。０．２ｍＬ水を加入した後、すぐに粘着性の試料が出現した。ただし、室温で３日間撹拌した後、懸濁液になった。ろ過により試料を収集し、そして５０℃で５時間乾燥した後、同定した。形態ＩＩ（約６５ｍｇ）を成功に製造し、収率６３％であった。

【0116】

ＤＳＣ結果から、開始温度がそれぞれ１１１℃および１７１℃である２つの吸熱ピークが存在するとわかった。ＴＧＡにより、１５０℃の前の約３．１％の重量損失（図２Ｂ）が観察され、ただし、ＮＭＲにより０．１％の残留アセトンが検出された。そのため、重量損失が水によるものとし、かつ形態ＩＩが一水和物であった（一水和物の理論水含有量が２．８％である）。しかしながら、それは、安定的な水和物でなく、低温で脱水が発生した。

【0117】

形態ＩＩの代表的ＸＲＰＤおよびＤＳＣパターンは、図２Ａ～２Ｂに示している。ＸＲＰＤピークのリストは、以下の表２に示している。

【0118】

（表２）形態ＩＩのＸＲＰＤピーク値の表。

【0119】

形態ＩＩＩは、ＭｅＯＨ／水から沈殿することにより取得した。以下の工程に従って、形態ＩＩＩ（１１５ｍｇ）を成功に製造し、収率７３％であった。

【0120】

形態ＩＩＩのスケールアップ試験：室温で、アモルファスの化合物１（約１００ｍｇ）を０．３ｍＬ ＭｅＯＨに溶解し、その後、ゆっくり０．２ｍＬ水を加入した。すぐに粘着性の試料が出現し、２時間撹拌した後、固体が出現した。再び２時間撹拌した後、ろ過により固体試料を収集し、その後、室温で一晩乾燥した。

【0121】

熱曲線により、９５℃の開始温度および１５０℃の前の５％の重量損失を有する一つの吸熱ピークが存在するとわかった（図３Ｂ）。ＮＭＲにより残留溶媒が検出されなかった。そのため、形態ＩＩＩは、二水和物（二水和物の理論水含有量が５．５％である）であり、依然として不安定であり、かつ低温で脱水が発生し、脱水後にアモルファス形態に転換した。

【0122】

形態ＩＩＩの代表的ＸＲＰＤおよびＤＳＣパターンは、図３Ａ～３Ｂに示している。ＸＲＰＤピークのリストは、以下の表３に示している。

【0123】

（表３）形態ＩＩＩのＸＲＰＤピーク値の表。

【0124】

形態ＩＶは、形態Ｉを出発原料としてＥＡにおいて冷却結晶する、或いは、アモルファス化合物１を出発原料として５０℃でアセトン／ヘプタンにおいて反溶媒沈殿することにより取得した。最後に、アセトン－ヘプタンにおいて形態ＩＶを製造した。

【0125】

形態ＩＶのスケールアップ試験：５０℃でアモルファスの化合物１（約１００ｍｇ）を０．２ｍＬアセトンに溶解し、その後、０．４ｍＬヘプタンを加入した。５０℃で０．５時間撹拌した後、固体が出現した。１時間撹拌した後、ろ過により試料を収集し、そして５０℃で３時間真空乾燥した後、同定した。形態ＩＶ（約８０ｍｇ）を成功に製造し、収率８０％であった。

【0126】

ＤＳＣおよびＴＧＡにより、それぞれ、開始温度２７３℃の一つの融解ピークおよび２００℃の前の０．３３％の重量損失が観察された（図４Ｂ）。ＮＭＲにより、約０．２２％の残留アセトンが検出された。形態ＩＶは、無水形態であるべきだが、残留溶媒を含有した。ＤＶＳ結果（図４Ｃ）により、形態ＩＶは、軽く吸湿性をもち、８０％ＲＨで約１．３７％吸水し、そしてＤＶＳテスト後に結晶形態が変化しないことを示した。

【0127】

形態ＩＶの代表的ＸＲＰＤおよびＤＳＣパターンは、図４Ａ～４Ｂに示している。ＸＲＰＤピークのリストは、以下の表４に示している。

【0128】

（表４）形態ＩＶのＸＲＰＤピーク値の表。

【0129】

まず、表５にまとめるように、４つの形態が取得かつ同定された。形態ＩおよびＩＶは、無水物であった。形態ＩＩ（一水和物）および形態ＩＩＩ（二水和物）の二種類の水和物は、いずれも不安定であり、かつ低温で脱水が発生した。

【0130】

（表５）それぞれの形態の特徴決定結果

【0131】

実施例４． 化合物１の固体形態の相互転換および溶解度研究
相互転換研究：等量（約７ｍｇ）の形態Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩを一緒に混合し、その後、室温でまたは５０℃でそれぞれ０．５ｍＬの様々な溶媒に懸濁した。ろ過により残留固体を収集し、そして適切な時間で同定した。また、形態ＩＶ（約１２ｍｇ）を０．５ｍＬ水またはＭｅＯＨ／水（１／４）の溶液に室温でまたは５０℃で３日間スラリー化した。ろ過により残留固体を収集し、そしてＸＲＰＤにより解析した。

【0132】

結果から、ＩＰＡおよびＭｅＯＨ／水（１／４）以外において、形態Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの混合物が室温で形態ＩＶに転換したとわかった（表６）。ＩＰＡにおいて、ウェットケーキは、依然としてパターン１であり、ＩＰＡ溶媒和物である可能性が高く、かつ室温で水含有の溶媒系において形態ＩＩを取得した。そのため、形態ＩＶは、高温での溶媒系および室温で無水の溶媒系においては、安定な形態であった。

【0133】

（表６）相互転換研究

【0134】

形態ＩＶを水を含有する溶媒体系においてスラリー化し、水中に安定な形態であるかを確認した。結果からわかるように、形態ＩＶを、室温でおよび５０℃の水またはメタノール／水において３日間スラリー化して変化しなく、そして水和物が形成されなかった。そのため、形態ＩＶは、水和物結晶シードがない含水系において３日間安定であった。

【0135】

溶解度研究：３つの生物関連培地（模擬胃液（ＳＧＦ）、断食状態模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ）および食事状態模擬腸液（ＦｅＳＳＩＦ））および水において、形態ＩＶの溶解度を測定した。ＦａＳＳＩＦにおいてアモルファス化合物１の溶解度を測定した。形態ＩＶ（約１０ｍｇ）を量り２ｍＬの４つの培地に入れ、それぞれ懸濁液を調製し、そして約１０ｍｇのアモルファス原料も２ｍＬのＦａＳＳＩＦに添加した。その後、全ての懸濁液を３７℃で２００ｒｐｍの速度で２４時間振盪した。０．５、２および２４時間で、約０．７ｍＬのそれぞれの懸濁液をろ過した。ＨＰＬＣおよびｐＨ計によりろ過液を解析し、そして２４時間でＸＲＰＤにより残留の固体を検査した。

【0136】

表７で示されるように、形態ＩＶは、ＦａＳＳＩＦ中の溶解度がアモルファス原料よりも低く、そして溶解度が０．３ｍｇ／ｍＬから０．０２ｍｇ／ｍＬまでに低下した。その他の培地中、形態ＩＶも、比較的低い溶解度を有し、＜０．０７ｍｇ／ｍＬであった。

【0137】

（表７）溶解度結果

【0138】

安定性研究：適量の形態ＩＶを４０℃／７５％ＲＨ、６０℃および２５±２℃／９２．５％ＲＨ条件で１４日間放置した。その後、ＨＰＬＣおよびＸＲＰＤにより試料を測定し、化学および物理的安定性を確認した。結果を、表８に示している。

【0139】

（表８）安定性評価の結果

【0140】

形態ＩＶを６０℃で２週間保存した後、新たな不純物が検出され、不純物が時間とともに増加した。一方、原料の形態ＩＶの純度は、約９８．３％しかなかった。物理的安定性試験について、試験条件で１４日間後、ＸＲＰＤが変化しなく、試験期間中、形態ＩＶが、３つの試験条件でいずれも物理的安定性を有するとわかった。

【0141】

さらに、形態ＩＶの機械的安定性を測定した。このような場合、適量の形態ＩＶを２および５分間研磨し、その後、ＸＲＰＤにより測定し、その結晶形態を検査した。結果からわかるように、新たな形態は産生されず、そして研磨時の結晶度が低下した。

【0142】

実施例５．化合物２の製造および固体特徴決定

【0143】

工程１：２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチン酸（２３ｇ、０．１１ｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）中の混合物にジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）を加入した。室温で３０分間内にゆっくりオキサリルクロリド（３３ｇ、０．２６ｍｏｌ）を加入した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、濃縮し、油状物を取得し、それを１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解した。０℃で３０分間内に当該溶液にアンモニア水（１５０ｍＬ）を加入した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、ろ過した。濾過ケーキを冷水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥し、２－１を取得した。

【0144】

工程２：オキサリルクロリド（８．６８ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）で、２－１（１１ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（８０ｍＬ）中の溶液を処理した。８０℃で混合物を４５分間撹拌し、反応物を濃縮した。残留物をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、－１０℃まで冷却し、そして１－１（９．６ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加入した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で当該溶液を希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）、２－２を取得した。

【0145】

工程３：２０－３０℃で撹拌している２－２（１４ｇ、３４．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８４ｍＬ）溶液にＫ_３ＰＯ_４（８．７ｇ、４０．９９ｍｍｏｌ）を加入した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ）で反応をクエンチし、そしてろ過した。固体を水で洗浄し、その後、ＭｅＣＮにおいてスラリー化した。混合物をろ過し、そして濾過ケーキを乾燥し、２－３を取得した。

【0146】

工程４：室温で、２－３（１６．６ｇ、４４．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８．６ｇ、６６．５４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（８３ｍＬ）溶液にＰＯＣｌ_３（８．２ｇ、５３．４８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を８０℃で４５分間撹拌し、その後－１０℃で、ＤＩＥＡ（８．６ｇ、６６．５４ｍｍｏｌ）と（２Ｒ，５Ｓ）－ｔ－ブチル－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（９．５ｇ、約４４．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３３ｍＬ）溶液を滴下した。室温で１時間撹拌した後、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で反応をクエンチし、そして当該混合物をろ過した。固体を水においてスラリー化し、その後、ろ過した。固体を乾燥し、２－４を取得した。

【0147】

工程５：２－４（５０ｇ、８７．７１ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（２５ｇ、１０５．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、醋酸カリウム（ＫＯＡｃ）（１７．２ｇ、１７５．２６ｍｍｏｌ）および水（１．６ｇ）の１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）中の混合物を、窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、そしてろ過した。ろ過液を水に加入し、沈殿し、その後、ろ過した。固体をＤＭＣに溶解し、そしてＮａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機相を複数回蒸留することにより、トルエンに溶媒交換した。混合物をトルエンに８０℃で加熱し、その後、２０℃まで冷却し、結晶した。ろ過し、そして濾過ケーキを乾燥し、２－５を取得した。

【0148】

工程６：ＴＦＡ（２１．２ｇ）で、２－５（１０ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の混合物を処理し、そして当該混合物を２５℃で３時間撹拌した。Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で反応をクエンチし、そして混合物を分離した。有機層を水で二回洗浄し、その後、濃縮した。残留物をＥｔＯＨに溶解し、そしてフマル酸のＥｔＯＨ溶液を加入した。混合物をろ過し、そして固体をＥｔＯＨで洗浄した。固体をＮａ_２ＣＯ_３水溶液に加入し、ＤＣＭで混合物を抽出した。有機層を水で洗浄し、その後、濃縮した。残留物を複数回蒸留することにより、ヘプタンに溶媒交換し、そしてろ過した。濾過ケーキをヘプタンで洗浄し、そして乾燥し、２－６を取得した。

【0149】

工程７：－１０℃で２－６（１０ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．６ｇ、２０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の混合物に３－クロロプロピオン酸クロリド（２．２８ｇ、１７．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を加入した。混合物を１時間撹拌し、その後、クエン酸水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水で洗浄した。有機層を複数回蒸留することにより、トルエンに溶媒交換し、その後、ろ過した。濾過ケーキをヘプタンで洗浄し、そして乾燥し、２－７を取得した。

【0150】

工程８：２－７（１０ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（４．７９ｇ、３１．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよびクエン酸水溶液を加入した。混合物を分離し、有機層を水で洗浄した。有機層を複数回蒸留することにより、イソプロパノールに溶媒交換し、そしてろ過した。濾過ケーキを水で洗浄し、そして乾燥し、２を取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９９．１。ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４、ｐｐｍ）：δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２６－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．７４（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４２－６．３８（ｍ，１Ｈ），６．３０－６．２４（ｍ，１Ｈ），５．８３－５．７８（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９１－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９６ － ３．８９（ｍ，１．５Ｈ），３．５４－３．５０（ｍ，０．５Ｈ），１．８２－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３７－１．２７（ｍ，３Ｈ），１．１６－１．０５（ｍ，４Ｈ），１．０３－０．９７（ｍ，２Ｈ），０．８８－０．８３（ｍ，２Ｈ）。ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４、ｐｐｍ）：δ －１１４．９（１Ｆ）、－１２５．６（１Ｆ）。

【0151】

上記過程により製造された化合物２をＥｔＯＡｃにおいてスラリー化し、そしてろ過し、結晶形態Ａの化合物２を取得した。^１Ｈ－ＮＭＲにより、約１．１％の残留ＥｔＯＡｃが検出され、ＴＧＡ（図５Ｂ）で１２０～２９０℃の重量損失に対応した。ＤＳＣ（図５Ｂ）により、２つの重複な吸熱ピークが観察された。形態Ａの化合物２を２５０℃まで加熱し、残留固体のＤＳＣ曲線に変化がなく、重畳するピークは、結晶形態転換に伴う融解によるものであるとわかった。そのため、出発原料は、無水物であった。

【0152】

形態Ａは、ＤＣＭにおいて非常に溶解しやすく（＞９２ｍｇ／ｍＬ）、メタノール、ブタノン、ＴＨＦ、ＡＣＮおよびアセトンにおいて溶解可能（２０～３３ｍｇ／ｍＬ）であった。その他の溶媒において、形態Ａは、実質的に溶解しないものであった。

【0153】

形態Ａの代表的ＸＲＰＤおよびＤＳＣパターンは、図５Ａ～５Ｂに示している。ＸＲＰＤピークのリストは、以下の表９に示している。

【0154】

（表９）形態ＡのＸＲＰＤピーク値の表。

【0155】

実施例６．化合物２の多形スクリーニング
本実施例では、化合物２の多形がスクリーニングされた。実施例３と同じような工程に従って、化合物２の形態Ａを出発点として、一般的に使用される溶媒および溶媒混合物でスラリー化し、冷却し、蒸発結晶し、反溶媒沈殿および機械処理方法により、多形のスクリーニングを行った。

【0156】

単一溶媒中のスラリー化：１５から２０ｍｇの形態Ａの化合物２を異なる溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ（イソプロパノール）、ＩＢＡ（イソブタノール）、ＭＥＫ（メチルエチルケトンまたは２－ブタノン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＭＴＢＥ（メチル－ｔ－ブチルエーテル）、アセトン、水、トルエン、ＥＡ（酢酸エチル）またはＩＰＡＣ（酢酸イソプロピル））に加入し、濃度１５から１００ｍｇ／ｍＬの懸濁液を調製した。懸濁液を、それぞれ５０℃で１日間撹拌しまたは室温で３日間撹拌した。ろ過により固体試料を収集し、そしてＸＲＰＤにより解析した。新しいＸＲＰＤパターンが同定された場合、試料を５０℃で一晩真空乾燥し、その後、ＤＳＣおよびＴＧＡにより試料をさらに解析した。

【0157】

ＸＲＰＤにより５つの新しいパターンが同定され、そしてそれらをパターン２、３、４、５および６として指定し、大多数の溶媒からパターン２を取得した。ＥｔＯＨにおいて５０℃で１日間スラリー化することにより得られたウェットケーキは、パターン３として同定され、乾燥後、それがパターン４に転換した。ＩＰＡにおいて室温または５０℃でスラリー化することにより得られたウェットケーキは、パターン５として同定され、乾燥後、それがパターン６に転換した。

【0158】

室温および５０℃の混合溶媒（有機溶媒／水）中のスラリー化：約２０ｍｇ形態Ａの化合物２をそれぞれ１ｍＬ ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１／９）およびＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１／９）混合溶媒に加入し、濃度２０ｍｇ／ｍＬの懸濁液を調製した。懸濁液をそれぞれ５０℃または室温で撹拌した。ろ過により固体試料を収集し、そしてＸＲＰＤにより解析した。新しいＸＲＰＤパターンが同定された場合、試料を５０℃で一晩真空乾燥し、その後、ＤＳＣおよびＴＧＡにより試料をさらに解析した。全ての実験において、いずれもパターン１（形態Ａ）を取得し、新しいパターンが得られなかった。

【0159】

二元溶媒中の蒸発結晶：ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ（イソプロパノール）、ＩＢＡ（イソブタノール）、ＭＥＫ（メチルエチルケトンまたは２－ブタノン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＭＴＢＥ（メチル－ｔ－ブチルエーテル）、アセトン、水、トルエン、ＥＡ（酢酸エチル）またはＩＰＡＣ（酢酸イソプロピル）中の１３種類の飽和薬物溶液（ろ過液）を９６ウェルプレートに分散した。それぞれのウェルに二種類の異なるろ過液を含み、それぞれのろ過液の体積が１００μＬであった。当該プレートをピンホール付きの封止膜で覆われ、そして環境条件下で運転中の実験室換気ケースで蒸発した。ＸＲＰＤにより、全ての十分な量をもつ固体を解析した。

【0160】

３つの新しいパターンが同定され、そしてそれぞれパターン７、９およびパターン１０として指定された。ＥｔＯＨから蒸発することによりパターン７が得られ、パターン４と類似している。ＩＰＡ／２－ブタノン、ＩＰＡ／ＴＨＦ、ＩＰＡ／アセトンおよびイソブタノール／ＴＨＦ中の９６ウェルプレートからパターン９が得られた。アセトン／ｉＰｒＯＡｃから蒸発することによりパターン１０が得られ、そして乾燥後、パターン２（形態Ｂ）に転換した。９６ウェルプレート上に得られたその他の試料は、いずれもガラス状態であった。

【0161】

単一溶媒中の蒸発結晶：ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ（イソプロパノール）、ＩＢＡ（イソブタノール）、ＭＥＫ（メチルエチルケトンまたは２－ブタノン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＭＴＢＥ（メチル－ｔ－ブチルエーテル）、アセトン、水、トルエン、ＥＡ（酢酸エチル）またはＩＰＡＣ（酢酸イソプロピル）の約０．５ｍＬの１３種類の飽和薬物溶液（ろ過液）を環境条件下で、運転中の実験室換気ケースにおいて、蓋を開けて蒸発した。ＸＲＰＤにより、全ての十分な量をもつ固体を解析した。

【0162】

冷却結晶：１５～２０ｍｇ形態Ａの化合物２をバイアルに加入した。５０℃で撹拌しながら異なる溶媒（ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、アセトン、ＡＣＮ、２－ブタノン、酢酸エチルまたはＥｔＯＨ）を１００から５００μＬずつ溶液が透明になるまで添加した。５０℃でろ過した後、ろ過液を室温または５℃まで冷却した。ろ過により固体試料を収集し、そしてＸＲＰＤにより解析した。それぞれ、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＨにおいて行った実験から、パターン２およびパターン６が発見された。

【0163】

反溶媒沈殿：見込み溶解度の結果により、室温で６つの選択された良溶媒（アセトン、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、ＡＣＮ、２－ブタノンおよびＤＣＭ）と５つの反溶媒（トルエン、ｉＰｒＯＡｃ、ＭＥＢＥ、水およびｎ－ヘプタン）により反溶媒沈殿を行った。良溶媒において飽和薬物溶液を製造した。その後、室温で混濁または１５Ｖまで、徐々に反溶媒を加入した。ＭｅＯＨ／ＭＴＢＥ、ＭｅＯＨ／水および２－ブタノン／水以外（それらにおいてパターン２（形態Ｂ）が得られた。）、大多数の沈殿実験からパターン１（形態Ａ）が生成された。アセトン／水およびＴＨＦ／水から新しいパターンが同定された。それをパターン８として指定され、そして乾燥後にパターン１（形態Ａ）に転換した。

【0164】

合計１０個のＸＲＰＤパターンが発見された。全てのＸＲＰＤパターンが類似であり、約６°２θの主ピークをもつが、パターン９がピークシフトを示した。興味深いところ、結晶試料は、非常に類似するＸＲＰＤパターンを示しており、それらが類似構造をもつと示した。同定データにより、初期形態を含む三つの無水形態が決定され、そしてそれらを形態Ａ（パターン１）、Ｂ（パターン２）および形態Ｃ（パターン６）として指定し；さらに、溶媒和物が発見され、そしてそれを形態Ｄ（パターン９）として指定した。その他のパターンは、不純物相または不安定であるため、形態として指定されなかった。

【0165】

５０℃でＭｅＯＨにおいてスラリー化（約１００ｍｇ／ｍＬ）することにより得られた形態Ｂ（パターン２）を使用して、同定を行った。ＴＧＡにより、６０～２８０℃で重量損失が観察されず、ＤＳＣの融解吸熱ピークが２８９～２９０℃であり、かつエンタルピーが９５Ｊ／ｇであった（図６Ｂ）。試料は、無水物であり、そして形態Ｂとして指定された。

【0166】

形態Ｂは、最も安定な形態であり、それに対して小規模なスケールアップ試験を行い、ＤＶＳ解析、溶解度および安定性研究に用いた。室温で１０３．０２ｍｇ形態Ａの化合物２を５ｍＬ ＭｅＯＨ（４８Ｖ）に溶解した。ろ過後、１０ｍＬ水をろ過液に加入した。すぐに沈殿が発生した。懸濁液を室温で約２時間撹拌した。ろ過により固体試料を収集し、５０℃で一晩真空乾燥した。９４．１６ｍｇ固体を取得し、収率が９１％であった。

【0167】

形態Ｂは、やや吸湿性をもち、０～８０％ＲＨで約０．８４％の水を吸収し（図６Ｃ）、ＤＶＳ試験後に結晶形態に変化がなかった（図６Ｄ）。

【0168】

形態Ｂの代表的なＸＲＰＤおよびＤＳＣパターンは、図６Ａ～６Ｂに示している。ＸＲＰＤピークのリストは、以下の表１０に示している。

【0169】

（表１０）形態ＢのＸＲＰＤピーク値の表。

【0170】

５０℃のＥｔＯＨにおけるスラリー化実験から、パターン３が同定された。５０℃で一晩真空乾燥した後、それをパターン４に転換し、かつ脱溶媒または脱水後に最終的に形態Ｂ（パターン２）に転換した。

【0171】

パターン４は、プレート状結晶であった。ＴＧＡにより、１１０～２４０℃で１．７６％の重量損失が観察され、ＤＳＣにより観察された脱溶媒または脱水による小さい広い吸熱ピークに対応した。脱溶媒後、それを形態Ｂに転換し、熔点が２８８～２９０℃であり、エンタルピーが８５Ｊ／ｇであった。パターン４は、溶媒和物または水和物である可能性があるが、パターン６と比較した後、パターン６および別のパターンの混合物であるとわかった。

【0172】

５０℃でＩＰＡにおけるスラリー化実験から、パターン５が得られた。５０℃で一晩真空乾燥した後、それをパターン６に転換し、最後に加熱期間に形態Ｂに転換した。

【0173】

形態Ｃ（パターン６）：ＴＧＡにより１１２～２３２℃で０．９％の重量損失が観察され、溶媒損失によるものと推定した。ＤＳＣにおいて一つの２０６～２２１℃での放熱ピークが観察され、その後、２８８．７～２８９．４℃の融解ピークがあり（図７Ｂ）、加熱過程中に潜在的な結晶転換が存在するとわかった。パターン６は、無水物である可能性があり、そして形態Ｃとして指定された（図７Ａ）。形態ＣのＸＲＰＤパターンは、パターン４と類似したが、ＸＲＰＤによりパターン４におけるその他のピークが観察され、パターン４が形態Ｃと溶媒和物または水和物の混合物であるとわかった。

【0174】

形態Ｃの代表的ＸＲＰＤおよびＤＳＣパターンは、図７Ａ～７Ｂに示している。ＸＲＰＤピークのリストは、以下の表１１に示している。

【0175】

（表１１）形態ＣのＸＲＰＤピーク値の表。

【0176】

ＥｔＯＨから蒸発することによりパターン７が得られ、それが、パターン４と類似した。ＤＳＣにより、２５０℃まで加熱した後、それを形態Ｂ（パターン２）に転換した。^１Ｈ－ＮＭＲにより、約１．３％の残留ＥｔＯＨが検出され、ＴＧＡにおいて１０２～２１０℃での重量損失に対応した。ＤＳＣにより、脱溶媒および融解による２つの吸熱ピークが観察された。パターン７は、混合形態である可能性があり、パターン４に類似している。

【0177】

パターン８は、アセトンおよび水からの反溶媒沈殿により得られた。５０℃で一晩真空乾燥した後、形態Ａに転換した。パターン８は、形態Ａと不安定の溶媒和物の混合形態である可能性があった。さらなる解析が行われなかった。

【0178】

９６ウェルプレートでＩＰＡ／２－ブタノン、ＩＰＡ／ＴＨＦ、ＩＰＡ／アセトンおよびイソブタノール／ＴＨＦから蒸発することにより、形態Ｄ（パターン９）が得られた。５０℃で一晩真空乾燥した後、結晶形態に変化がないが、結晶度が低下した。ＤＳＣにより２５０℃まで加熱した後、それを形態Ｂに転換した。ＴＧＡにおいて１０７～２２３℃で約４％の重量損失が観察された（図８Ｂ）。ＮＭＲにより４．８％（約０．５ｍｏｌ）の溶媒が観察され、ＴＧＡでの重量損失は溶媒による損失であると推定した。ＤＳＣにより、脱溶媒および融解による２つの吸熱ピークが観察された（図８Ｂ）。パターン９は、溶媒和物であり、形態Ｄとして指定された。

【0179】

形態Ｄの代表的ＸＲＰＤおよびＤＳＣパターンは、図８Ａ～８Ｂに示している。ＸＲＰＤピークのリストは、以下の表１２に示している。

【0180】

（表１２）形態ＤのＸＲＰＤピーク値の表。

【0181】

９６ウェルプレートでアセトン／ｉＰｒＯＡｃおよびアセトン／水から蒸発することによりパターン１０が得られた。５０℃で一晩真空乾燥した後、形態Ｂに転換した。パターン１０は、不安定な形態であり、更なる解析が行われなかった。

【0182】

合計１０個のＸＰＲＤパターンが同定され、３つの無水物、１つの溶媒和物、２つの混合形態および４つの不安定パターンが含まれる。形態Ａと形態ＢのＸＲＰＤパターンは、非常に類似しており、かつ形態Ｃと明らかに異なり、形態Ｃの特徴ピークは、７．３°、１４．２°、１５．７°、１６．３°、２０．８°および２６．１°２θの位置にあった。形態Ａと異なる形態Ｂの特徴ピークは、主に、１４．５°、１５．６°、１７．５°、２０．２°、３１．９°および３８．６°２θの位置にあった。表１３は、化合物２の無水形態をまとめる。

【0183】

（表１３）化合物２の無水形態のまとめ

【0184】

実施例７．化合物２の固体形態の相互転換および溶解性研究
相互転換研究：形態Ａ、形態Ｂおよび形態Ｃの競争的スラリー化は、アセトンおよびアセトン／水（１／４）において室温または５０℃で行われ、詳細を以下に示している。

【0185】

形態Ａ、形態Ｂおよび形態Ｃは、アセトンおよびアセトン／水（１／４）において競争的にスラリー化した。異なる形態の混合物は、１日間後、非水溶媒中に完全に形態Ｂに転換し、そして７日間後、溶媒－水溶液中に形態Ｂに転換する傾向を示しており、１４．５°および１７．５°２θでのピークが徐々に増大した。残りの固体のＤＳＣは、形態Ａの吸熱ピークが非常に弱くなったと示しており、混合物が形態Ｂに転換する傾向を示した。これらの結果から、形態Ｂは、形態Ａおよび形態Ｃよりも安定な形態であった。

【0186】

生物関連培地中の溶解度：形態Ａおよび形態ＢをそれぞれＳＧＦ、ＦｅＳＳＩＦ、ＦａＳＳＩＦおよび水に添加した。懸濁液を、３７℃、２００ｒｐｍで２４時間振盪し続けた。０．５ｈ、２ｈおよび２４ｈで、懸濁液をろ過し、そしてＨＰＬＣによりろ過液の薬物濃度を解析した。それぞれの時点でろ過液のｐＨを測定した。ＸＲＰＤにより２４時間後に残った固体が同定された。

【0187】

２つの形態は、いずれもｐＨに依存する溶解度曲線を示しており、低ｐＨで溶解度がやや高くなった。２４時間で、形態Ａは、ＳＧＦ中の溶解度が形態Ｂよりも高かった。その他の培地中、この２つの形態の溶解度は、類似している。２４時間後に残った固体のＸＲＰＤパターンには、変化がなかった。結果を、表１４に示している。

【0188】

（表１４）生物関連培地中の形態Ａ（パターン１）および形態Ｂ（パターン２）の溶解度結果

【0189】

形態Ｂの固形安定性：約１０ｍｇ形態Ｂをそれぞれ４０℃／７５％ＲＨおよび６０℃開口で７日間放置し、および２５℃／９２．５％ＲＨ開口で１０日間放置した。それぞれの条件で一式二分の試料を用意した（ｎ＝２）。ＸＲＰＤおよびＨＰＬＣ（４０℃／７５％ＲＨおよび６０℃条件のみに対して）により固体を解析した。

【0190】

固体安定性検査は、それぞれ、４０℃／７５％ＲＨおよび６０℃で７日間行われ、２５℃／９２．５％ＲＨで１０日間行われた。結果を、表１５にまとめる。形態Ｂは、試験条件で物理的安定であり、結晶形態に変化がなかった。形態Ｂは、４０℃／７５％ＲＨで７日間に化学的安定であるが、６０℃で７日間に軽く分解が観察され、純度が０．１６％低下し、かつ２つの新しい不純物が検出された（ＲＲＴ ０．８６およびＲＲＴ ０．９３）。

【0191】

（表１５）安定性評価結果

【0192】

約１０～２０ｍｇ形態Ａおよび形態Ｂの化合物２をそれぞれ手動で５分間研磨した。研磨後に、形態Ａには変化がないが、形態Ｂの結晶度は弱くなった。５分間研磨後、形態ＢのＤＳＣから、研磨後に形態Ａが出現されたことを示しており、機械処理の過程中に、潜在的な結晶形態の変化があるとわかった。

【0193】

以上、形態Ａおよび形態Ｂの溶解度は、いずれもｐＨ依存性を示した。形態Ｂの最も高い溶解度は、ＳＧＦにおいて、０．０５６ｍｇ／ｍＬであり、最も低いのは、ＦａＳＳＩＦにおいて、０．０１８ｍｇ／ｍＬであった。ＳＧＦにおいて、形態Ａの溶解度は、形態Ｂよりもやや高く、その他の培地においても類似している。固形安定性結果から、形態Ｂは、４０℃／７５％ＲＨの条件で７日間物理および化学的にいずれも安定であり、かつ当該結晶形態が９２．５％ＲＨの条件で１０日間および６０℃で７日間にも、変化がなかった。

【0194】

なお、「発明の概要」と「要約」の部分ではなく、「発明を実施するための形態」の部分は、特許請求の範囲を説明するために使用されることを理解すべきである。概要および要約の部分は、発明者が検討した本発明の１つ以上の例示的な実施形態を示すことができるが、すべての例示的な実施形態ではないので、本発明および添付の特許請求の範囲をいかなる方法で制限することも意図されていない。

【0195】

以上、特定の機能の実現とその関係を説明する機能構成ブロックを用いて本発明を説明した。説明の便宜上、本稿ではこれらの機能部材の境界を任意に定義した。特定の機能とその関係を適切に実行すれば、他の境界を定義することができる。

【0196】

属として説明された本発明の態様について、個々の種類はすべて本発明の個々の態様とみなされる。本発明の各態様が「特徴を含む」と記載されている場合、「特徴からなる」または「本質的に特徴からなる」実施形態も考えられる。

【0197】

前記した特定の実施形態の説明は、本発明の一般的性質を十分に明らかにするので、本発明の一般的概念を逸脱することがない限り、他の人は過剰な実験をすることなく、当技術分野の知識を応用することで、これらの特定の実施形態のような様々な応用を容易に修正および/または適応できる。したがって、ここで提案した教えと指導に基づいて、このような適応と修正も開示した実施形態の同等の形の意味と範囲に含まれる。本明細書の語句または用語は説明のためのものであって、限定のためのものではないと理解されるべきである。したがって、本明細書の用語または用語は、教示および指導のもとに当業者によって説明される。

【0198】

本発明の広さと範囲は、上記の例示的な実施形態によって制限されるべきではない。

【0199】

本明細書で説明する様々な態様、実施形態、およびオプションは、任意のバリエーションとすべてのバリエーションで組み合わせることができる。

【0200】

本明細書で言及されるすべての出版物、特許、および特許出願は、個々の出版物、特許、または特許出願が明確かつ個別に参照によって組み込まれていることと同様に、参照の形で本明細書に組み込まれている。本明細書内の用語の意味または定義が、参照によって組み込まれた文書内の同じ用語の意味または定義と矛盾する場合は、本明細書内の用語に割り当てられている意味または定義に基づく。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図5】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図6D】

【図7】

【図8】

【図9A】

【図9B】

【図9C】

【図10】

【国際調査報告】