特表 2023-506775 精密温度制御を伴う反応または成長監視システムおよび動作方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-02-20

(54)【発明の名称】精密温度制御を伴う反応または成長監視システムおよび動作方法

(51)【国際特許分類】

   C12M 1/00 20060101AFI20230213BHJP

   G05D 23/00 20060101ALI20230213BHJP

【ＦＩ】

C12M1/00 A

G05D23/00 Z

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022535601

(86)(22)【出願日】2020-12-09

(85)【翻訳文提出日】2022-08-08

(86)【国際出願番号】 US2020064069

(87)【国際公開番号】W WO2021119163

(87)【国際公開日】2021-06-17

(31)【優先権主張番号】62/945,271

(32)【優先日】2019-12-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522230196

【氏名又は名称】マンゴ インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】デイビス， クリストファー

【テーマコード（参考）】

4B029

5H323

【Ｆターム（参考）】

4B029AA07

4B029AA27

4B029BB01

4B029BB20

4B029CC02

4B029DD06

4B029FA15

4B029GA08

5H323AA01

5H323BB01

5H323CA08

5H323CB01

5H323DA01

5H323FF01

5H323GG01

5H323HH02

5H323JJ02

5H323MM06

(57)【要約】

反応または成長監視システムにおいて、反応容器の温度は、反応容器と直接または熱的に接触して設置される、半導体センサからの熱を使用して、制御される。半導体センサからの熱は、反応容器における温度を監視することによって、故に、センサの動作を制御することによって、および／または半導体センサと熱的に接触する、冷却機構を制御することによって、制御される。付加的熱が、電磁照明源からの電磁放射を介して、反応容器に提供されてもよい。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

反応または成長監視システムであって、
半導体センサと、
前記半導体センサと直接または熱的に接触して設置される反応容器と、
前記半導体センサと熱的に接触する冷却機構と、
前記反応容器と熱的に接触する温度センサと
を備える、システム。

【請求項2】

前記半導体センサは、電子的に制御可能なシャッタを有するデジタル画像センサを備える、請求項１に記載のシステム。

【請求項3】

前記電子的に制御可能なシャッタは、複数の独立して制御可能なシャッタ群を備え、
各シャッタ群は、前記半導体センサの個別の領域と関連付けられ、
前記半導体センサの各個別の領域は、前記反応容器の個別の領域と直接または熱的に接触する、請求項２に記載のシステム。

【請求項4】

前記反応容器は、ＰＣＲ管、マルチウェルプレート、または試料表面を備える、請求項１に記載のシステム。

【請求項5】

前記半導体センサの上部表面の少なくとも一部は、前記反応容器の底部表面の少なくとも一部を画定する、請求項１に記載のシステム。

【請求項6】

前記冷却機構は、圧電性の冷却システムまたはファンを備える、請求項１に記載のシステム。

【請求項7】

前記反応容器に付加的な熱を提供するために、０．１～１，０００μｍの波長範囲内の放射を放出する電磁照明源をさらに備える、請求項１に記載のシステム。

【請求項8】

反応容器の温度を制御する方法であって、前記方法は、
反応容器と直接または熱的に接触して設置される半導体センサによって放出される熱から前記反応容器を加熱することと、
温度センサを使用して、前記反応容器の温度を監視することと、
前記監視された温度に従って、前記半導体センサまたは前記半導体センサと熱的に接触する冷却システムの動作を制御することと
を含む、方法。

【請求項9】

前記半導体センサの動作を制御することは、
（ｉ）前記半導体センサによって放出される前記熱を増加させるために、前記半導体センサを通して通過する電流を増加させ、前記反応容器の前記温度の増加を引き起こすこと、または
（ｉｉ）前記半導体センサによって放出される前記熱を減少させるために、前記半導体センサを通して通過する前記電流を減少させ、前記反応容器の前記温度の減少を引き起こすこと
のうちの１つを含む、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記半導体センサの動作を制御することは、
（ｉ）前記半導体センサによって放出される前記熱を増加させるために、前記半導体センサと関連付けられる電子シャッタの発火レートを増加させ、前記反応容器の前記温度の増加を引き起こすこと、または
（ｉｉ）前記半導体センサによって放出される前記熱を減少させるために、前記半導体センサと関連付けられる前記電子シャッタの前記発火レートを減少させ、前記反応容器の前記温度の減少を引き起こすこと
のうちの１つを含む、請求項８に記載の方法。

【請求項11】

複数の電子シャッタ群の中の各電子シャッタ群は、前記半導体センサの個別の部分と関連付けられ、前記半導体センサの前記個別の部分は、前記反応容器の個別の部分と直接または熱的に接触しており、
前記半導体センサの動作を制御することは、他のシャッタ群の発火レートから独立して、第１の電子シャッタ群の発火レートを制御することを含む、請求項８に記載の方法。

【請求項12】

前記冷却システムの動作を制御することは、（ｉ）前記冷却システムをオンにすること、（ｉｉ）前記冷却システムをオフにすること、（ｉｉｉ）前記冷却システムの冷却レートを増加させること、または（ｉｖ）前記冷却システムの前記冷却レートを減少させることのうちの１つを含む、請求項８に記載の方法。

【請求項13】

０．１～１，０００μｍの波長範囲内の放射を放出する電磁照明源からの電磁放射から、さらに前記反応容器を加熱することをさらに含む、請求項８に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、参照することによって全体の内容が本明細書に組み込まれる、２０１９年１２月９日に出願され、「Ａ Ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ ｗｉｔｈ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｍｅｔｈｏｄ」と題された、米国仮特許出願第６２／９４５，２７１号の優先権および利益を主張する。

【0002】

本開示は、概して、生物由来物質の生物学的、化学的、および／または生化学的反応または成長を監視するシステム、特に、そのようなシステムの精密な温度制御のための技法に関する。

【背景技術】

【0003】

精密な温度の制御は、生命科学検査、一般に、生物学的および化学的反応において、極めて重要である。これは、哺乳類細胞、ウイルス、プリオン、微生物の培養のためだけではなく、ＤＮＡ塩基配列、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、酵素反応、蛍光反応、生物発光反応、分子プローブ反応、結合反応等の配列ベースの反応のため、およびマイクロ流体システムのポンプ、チャネル、他の構成要素の精密な制御のために重要である。

【0004】

精密な温度制御は、２つの方法、すなわち、厳密に調整されるエンクロージャ内に、制御されるべきシステムをはるかに大きな熱質量を伴って設置し、制御されるべきシステムにおいて、いかなる温度変動も本質的に抑制するステップ、または厳密なフィードバックループにおいて、高速応答温度センサと連動して調整されているアイテムに対して、精密な熱量を直接印加するステップによって、達成されることができる。

【0005】

第１の方法の実施例は、インキュベータである。インキュベータは、絶縁ボックスと、加熱要素と、温度センサと、フィードバック機構とを含み、成長に最適な精密な温度が、絶縁ボックスの内側で維持され得るように、加熱要素に対する電力を制御する。種々のスキームはまた、細胞の成長のために必要な湿度、ＣＯ_２、および他の条件を制御するための方法を含んでもよい。必然性によって、温度制御された環境で細胞が成長することを要求する、いかなる実験または診断検査も、インキュベータの内側で行われなければならない。その中に細胞を含有する反応容器が設置され、次いで、分析のための時間間隔で、人の手またはロボットアームによって、除去されなければならない、インキュベータは、大きく、運びにくい装置であるため、本解決策は、したがって、概して準最適なものである。定期的な培養皿の除去と交換を回避するために、遠隔で成長の変化を監視するために、顕微鏡等の検出器具が、インキュベータの内側に、時として設置される。高温、湿潤環境、および汚染リスクは、生物の成長を損なわせ、顕微鏡レンズ等の器具および現代の検出システムに一般的な精密電子部品を腐食し得る。

【0006】

いくつかの手順、例えばＤＮＡ塩基配列、ＰＣＲ、他の温度感受性化学反応等では、これらの反応は厳密に調整された温度で実施されなければならないだけではなく、温度を急速に変化させる必要がある。これらの技法のために、ＰＣＲ管またはマルチウェルプレート等の反応容器は、熱伝導性ブロック（通常、金属の合金）と接触して設置される。本ブロックは、加熱要素および／または冷却要素と接続され、これは、温度フィードバックおよび制御機構に接続される。本加熱ブロックは、したがって、設定温度に調整され、または急速に加熱および冷却され、反応容器の内側の反応を有効にする、または加速させることができる。本急速な加熱および冷却は、通常、温度依存性ＤＮＡ塩基配列、ＰＣＲ、および他の温度感受性化学反応にとって、重要である。大きな熱質量が、サーマルサイクルレートを限定し、これがサーマルブロックの熱放散レートによって限定されるため、伝導性ブロックを使用する加熱および冷却はまた、準最適な解決策であり得る。ブロックはまた、大きく、嵩張るものである。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

生物学的および／または化学的検査のために使用されるシステムのサイズ、重量、嵩高性、および／または複雑性を最小限にするために、反応容器／チャンバの加熱および温度を調整するために必要とされる熱源は、完全に排除されるか、またはシステムの外部のより小さな熱源が使用され得るかのいずれかである。反応チャンバ／容器の要求される加熱は、少なくとも部分的に、その動作中に、画像センサチップによって放散される熱から、達成される。

【0008】

したがって、１つの側面では、反応または成長監視システムは、半導体センサと、半導体センサと直接または熱的に接触して設置される、反応容器とを含む。本システムはまた、半導体センサと熱的に接触する冷却機構と、反応容器と熱的に接触する温度センサとを含む。

【0009】

半導体センサは、電子的に制御可能なシャッタを有する、デジタル画像センサを含んでもよい。電子的に制御可能なシャッタは、いくつかの独立して制御可能なシャッタ群を含んでもよい。各シャッタ群は、半導体センサの個別の領域と関連付けられてもよく、半導体センサの各個別の領域は、反応容器の個別の領域と直接または熱的に接触している。直接的な接触はまた、直接的な物理接触とも称され、熱的な接触も同様に提供することを理解されたい。

【0010】

反応容器は、ＰＣＲ管、マルチウェルプレート、または試料表面を含んでもよい。いくつかの実施形態では、半導体センサの上部表面の少なくとも一部は、反応容器の底部表面の少なくとも一部を画定する。冷却機構は、圧電性の冷却システムまたはファンを含んでもよい。いくつかの実施形態では、本システムは、付加的な熱を、反応容器に提供するために、０．１～１，０００μｍの波長範囲内の放射を放出するように構成される、外部の電磁照明源を含む。半導体センサおよび／または外部の熱源によって提供される熱は、温度センサから反応容器の温度読取を取得した、プロセッサによって、調整される。プロセッサはまた、冷却機構の動作を制御し得る。

【0011】

別の側面では、方法が、反応容器の温度を制御するために、提供される。本方法は、反応容器と直接または熱的に接触して設置される、半導体センサによって放出される熱から、反応容器を加熱するステップと、温度センサを使用して、反応容器の温度を監視するステップとを含む。本方法はまた、監視された温度に従って、半導体センサおよび／または半導体センサと熱的に接触する、冷却システムの動作を制御するステップを含む。

【0012】

半導体センサの動作を制御するステップは、（ｉ）半導体センサによって放出される熱を増加させるために、半導体センサを通して通過する電流を増加させ、反応容器の温度の増加を引き起こすステップ、または（ｉｉ）半導体センサによって放出される熱を減少させるために、半導体センサを通して通過する電流を減少させ、反応容器の温度の減少を引き起こすステップを含んでもよい。代替として、または追加として、半導体センサの動作を制御するステップは、（ｉ）半導体センサによって放出される熱を増加させるために、半導体センサと関連付けられる電子シャッタの発火レートを増加させ、反応容器の温度の増加を引き起こすステップ、または（ｉｉ）半導体センサによって放出される熱を減少させるために、半導体センサと関連付けられる電子シャッタの発火レートを減少させ、反応容器の温度の減少を引き起こすステップを含んでもよい。

【0013】

いくつかの実施形態では、いくつかの電子シャッタ群の中の各電子シャッタ群は、半導体センサの個別の部分と関連付けられ、半導体センサの個別の部分は、反応容器の個別の部分と直接または熱的に接触している。半導体センサの動作を制御するステップは、他のシャッタ群の発火レートから独立して、１つまたはそれを上回る電子シャッタ群の発火レートを制御するステップを含んでもよい。したがって、異なる画像センサ群に対応する、異なる群の反応容器の加熱は、異なるように制御されてもよく、異なる群の反応容器は、異なる選択温度で維持されてもよい。

【0014】

いくつかの実施形態では、冷却システムの動作を制御するステップは、（ｉ）冷却システムをオンにするステップ、（ｉｉ）冷却システムをオフにするステップ、（ｉｉｉ）冷却システムの冷却レートを増加させるステップ、および／または（ｉｖ）冷却システムの冷却レートを減少させるステップを含む。本方法はまた、０．１～１，０００μｍの波長範囲内の放射を放出する、電磁照明源からの外部電磁放射から、さらに反応容器を加熱するステップを含んでもよい。

【図面の簡単な説明】

【0015】

本発明は、添付の図面および付随の発明を実施するための形態から、より明白になるであろう。そこに描写される実施形態は、一例として提供されており、限定する目的ではなく、同様の参照番号／標識は、概して、同一または類似要素を指す。しかしながら、異なる図面では、同一または類似要素は、異なる参照番号／標識を使用して参照されてもよい。図面は、必ずしも縮尺通りではなく、代わりに、本発明の側面を図示することに重点が置かれている。

【0016】

【図1】図１は、一実施形態による、反応／成長監視システムを概略的に描写する。

【0017】

【図2】図２は、一実施形態による、いくつかの領域に分割された画像センサを描写する。

【0018】

【図3】図３Ａおよび図３Ｂは、異なる実施形態による、反応容器の２つの異なる構成を描写する。

【発明を実施するための形態】

【0019】

詳細な説明
検出技術に使用される、デジタル画像センサ等の半導体チップは、典型的に、過剰な熱を生成し、これは、環境内に放散されるか、または圧電性冷却器等の冷却機構によって除去されなければならない。自然発生する本過剰な熱は、センサ表面と直接または直接に近い状態で熱的に接触する反応容器の表面を加熱するために、再利用されることができる。反応容器はまた、センサの表面を含んでもよい。本センサ／反応容器の組み合わせは、圧電性冷却器等の冷却機構に結合されることができ、温度フィードバック機構と組み合わせられると、反応容器の表面における温度の精緻な制御を可能にする。加えて、同一の反応容器の中の異なる領域で、複数の反応温度を提供するように、センサの異なる領域は、独立して加熱されることができる。

【0020】

種々の実施形態で使用される、デジタル画像センサのタイプは、相補型ＭＯＳ（ＣＭＯＳ）またはＮ型ＭＯＳ（ＮＭＯＳまたはライブＭＯＳ）技術内で加工される、電荷結合素子（ＣＣＤ）と、アクティブピクセルセンサ（ＣＭＯＳセンサ）、および他の荷電粒子半導体センサを含んでもよい。ＣＣＤおよびＣＭＯＳセンサは、ＭＯＳ技術に基づいており、ＣＣＤの構築ブロックであるＭＯＳコンデンサと、ＣＭＯＳセンサの構築ブロックであるＭＯＳＦＥＴ増幅器とを伴ってもよい。両方のタイプのセンサは、光を捕捉し、それを電子信号に変換するという、同一のタスクを遂行する。

【0021】

ＣＣＤ画像センサの各セルは、アナログのデバイスである。光がチップに当たると、これは、各フォトセンサ内に、小さな電荷として保持される。（１つまたはそれを上回る）出力増幅器に最も近いピクセルラインにある電荷は、増幅および出力され、次いで、各ピクセルラインは、増幅器に１ライン近い場所に、その電荷を移動し、増幅器に最も近い空白ラインを埋める。本プロセスは、次いで、全てのピクセルラインが、それらの電荷を増幅および出力させるまで、繰り返される。

【0022】

ＣＭＯＳ画像センサ（一般には、画像センサ）は、ＣＣＤの少数の増幅器と比較して、各ピクセルのための増幅器を有する。これは、光量子の捕捉にとって、ＣＣＤよりも小さい面積をもたらすが、本問題は、各フォトダイオードの前で、マイクロレンズを使用することによって、克服されてきており、これは、そうでなければ、増幅器に衝打し、検出されないであろう、フォトダイオードに光を集束させる。いくつかのＣＭＯＳ結像センサはまた、後部照明を使用し、フォトダイオードに衝打する、光量子の数を増加させる。ＣＭＯＳセンサは、概して、より少ない構成要素とともに実装され、典型的には、より少ない電力を使用し、および／または概してＣＣＤセンサよりも速い読出を提供することができる。それらはまた、典型的に、静電気の放電を受けにくい。

【0023】

別の設計である、（「ｓＣＭＯＳ」と称される）ハイブリッドのＣＣＤ／ＣＭＯＳアーキテクチャは、ＣＣＤ結像回路基盤にバンプ接合される、ＣＭＯＳ読出集積回路（ＲＯＩＣ）、すなわち、赤外線スターリングアレイ（ｉｎｆｒａｒｅｄ ｓｔａｒｉｎｇ ａｒｒａｙｓ）のために開発され、シリコンベースの検出器技術に適用されてきた技術を含む。別のアプローチは、現代のＣＭＯＳ技術において利用可能な非常に細かい寸法を利用し、ＣＭＯＳ技術において、全くＣＣＤと同様の構造を実装することである。すなわち、そのような構造は、非常に小さな間隙によって、個々のポリシリコンゲートを分離することによって、達成されることができる。ハイブリッドセンサは、ＣＣＤおよびＣＭＯＳ画像の両方の利点を利用することができる。

【0024】

サーミスタまたは他の高速応答温度感知デバイスを使用して、反応容器の表面で温度を測定するステップは、制御機能の中に、入力を提供することになり、これは、熱を生成するために、センサをアクティブ化および／または制御し、および／またはシステムを冷却するために、圧電性の冷却器をアクティブ化および／または制御することができる。温度は、反応表面で監視されるため、センサをオンにすることによって、またはセンサの動作を制御することによって、例えば、センサに多少の電流を通過させることによって、またはＣＭＯＳセンサまたはＣＣＤセンサの場合は、センサと関連付けられた電子シャッタの発火レート／頻度を制御することによって、および／または冷却システムをオン／オフにすることによって、または制御することによって、精密な温度が、制御されることができる。

【0025】

従来、レンズまたは他の器具類等の高感度な検出技術は、半導体チップと反応容器との間に物理的な距離を必要としたため、インキュベーションおよび検出システムの物理的な分離が、要求された。したがって、半導体チップによって生成された熱が、容器を加熱および／または冷却するために、半導体チップと反応容器との間に、直接または熱的な接触を提供することによって、反応容器を加熱するために、利用されない可能性がある。

【0026】

レンズフリー結像技術における近年の進歩とともに、細胞培養容器等の反応容器は、結像セルに関与する、ＣＭＯＳセンサと直接接触して（または近接近して）、設置されることができる。ある場合には、センサの表面自体が、反応容器の一部を形成することができる。いくつかの実施形態では、センサ、したがって、容器は、圧電性の冷却システム等の冷却機構を使用して、冷却される。反応表面の温度は、サーミスタまたは他の温度感知デバイスによって、監視されてもよく、本情報は、反応表面における精密な温度を維持するために、センサの加熱および冷却を制御する、フィードバック機構に提供されてもよい。

【0027】

熱伝導を介した、および、随意に、加えて、熱放射による、統合的な熱調整は、インキュベーションおよび／または検出器具の中へのヒートサイクリングのために、インキュベータの中に、細胞培養皿を設置および除去する必要性を回避する。他の利点は、組み合わせられた反応容器とセンサ器具のサイズの減少を含む。インキュベーションと感知器具とを組み合わせることによって、温度は、より高い精密性を伴って制御されることができ、部品の数は、組み合わせられたシステム内で、減少することができ、したがって、故障点を減少させ、またインキュベーション／検出システムの占有面積も減少させる。

【0028】

従来のインキュベータまたはヒートサイクラでは、全ての反応容器は、概して、単一の温度で維持される。また、従来の技術を使用すると、単一の反応容器内の異なる領域における温度は、異なる値に調節されることができない。全てのサブ領域は、概して、同一の温度のみで維持されることができる。しかしながら、本明細書に記載のいくつかの実施形態によると、複数の反応容器と、センサとを有する、システムが、各サブユニットが、反応容器またはその一部と、対応するセンサまたはその一部とを有し、各サブユニットの温度が、個別に制御され得るように提供されることができる。加えて、反応容器のサブ領域における温度の精密な制御は、センサの対応するサブ領域の動作を制御することによって、実施されることができる。

【0029】

本明細書に記載の種々の実施形態は、外部のインキュベータまたは別個の加熱ブロックまたは要素の使用を回避する。反応容器は、半導体センサチップと熱的に接触して設置され、これは、冷却要素と熱的に接触している。センサチップ自体からの熱は、反応容器を加熱するために、有益に使用されることができる。明確に異なる反応容器を提供する代わりに、いくつかの実施形態では、反応容器は、センサと統合され、センサの表面自体が、反応容器の表面を形成する。センサの表面は、ピクセルアレイ表面、カラーフィルタアレイ表面、マイクロレンズアレイ表面、光導体、表面コーティング、またはカバーガラスを含んでもよい。

【0030】

種々の実施形態では、反応表面における温度は、検出センサによってすでに放出された熱を利用することによって制御される。熱生成レートは、センサを通して通過する電流を増加または減少させることによって、変調させることができる。必要であれば、付加的な熱が、電磁照明源、例えば、０．１～１，０００μｍの波長範囲内の放射を放出する源から放出される、熱放射によって生成されてもよい。ＣＭＯＳまたはＣＣＤセンサ（一般に、画像センサ）上では、発熱電流は、ピクセルのサブセットに送達され得、結像センサのサブ領域における温度の精密な制御を可能にする。温度は、圧電性の冷却器等のセンサと直接または熱的に接触する、アクティブまたはパッシブ冷却機構をアクティブ化することによって、減少させることができる。いくつかの実施形態では、反応容器の特定の領域における温度の精密な制御は、センサ内の要素のサブセットに、電流を通過させることによって、達成されることができる。例えば、ＣＭＯＳまたはＣＣＤセンサの特定の領域内の１つまたはそれを上回るフォトダイオードは、センサの特定の領域にわたって直接、または最も近傍に存在する、反応容器の一部の温度を考慮に入れることができる。したがって、反応容器の異なる部分は、センサの異なる領域の動作を制御することによって、異なる温度で、同時に維持されることができる。

【0031】

マイクロ流体システムでは、本技法は、マイクロ流体システムのサブ構成要素の精密な制御を考慮に入れる。これは、限定ではないが、以下、すなわち、マイクロポンプ、マイクロミキサ、弁、セパレータ、および集線装置のうちの１つまたはそれを上回るものを含む。ポンプ、弁、セパレータ、および集線装置は全て、熱活性化によって、制御されてもよい。これは、反応レートおよびフローレートの精密な制御を含む。

【0032】

図１を参照すると、反応または成長監視システム１００では、電流が、熱を生成する、画像センサ１０２を通して通過する。ＣＣＤまたはＣＭＯＳセンサ等の画像センサの領域を加熱するために、光電変換および電荷蓄積が、画像センサの全てのピクセルまたは１つまたはそれを上回るピクセルのサブセットに対して、アクティブ化され、図２を参照して、以下に説明される。ピクセルのサブセットは、ソフトウェアまたはファームウェア内に画定されることができ、これはまた、センサと関連付けられる、電子シャッタが、トリガされると、ピクセルのどのサブセットがアクティブ化されるべきかを決定することができる。シャッタは、画像センサの全てのピクセルに対して、一度に誘発されることができる、または、シャッタの異なる区分は、異なる時間および／または異なるレートで、トリガされることができる。

【0033】

図３を参照して、以下に説明されるように、センサによって生成された熱は、熱伝導および／または熱対流を介して、反応容器１０４に通過し、反応表面は、加熱される。反応表面の温度は、反応容器１０４の表面上またはその近傍で、温度監視デバイス１０６（例えば、温度センサ）によって、監視される。監視デバイス／温度センサ１０６は、反応容器１０４と（例えば、反応容器の底部表面と）、および／または画像センサ１０２（例えば、画像センサの上部表面）と、熱的に接触して設置される。熱的な接触は、直接的な物理接触を介して、および／または金属要素等（ブロック、ワイヤ等）の、介在する熱伝導材料、または熱伝導性の糊を介して、提供されることができる。

【0034】

温度監視デバイス／センサ１０６は、画像センサ１０２とは異なるタイプのセンサである。センサ１０６は、画像センサ１０２のように画像感知を実施せず、画像センサ１０２は、典型的には、温度感知を実施しない。１つを上回る温度監視デバイス／センサ１０６が、画像センサ１０２の異なる領域、および／または反応容器１０４の対応する領域における温度を測定するために、使用されてもよい。

【0035】

監視デバイス／センサ１０６によって感知される温度の値は、反応表面（または、その選択された領域）で所定の温度を維持するためにプログラムされるプロセッサを伴う、制御ボード１０８に通過される。ボード１０８上のプロセッサは、反応容器を加熱するために、センサを通して通過する電流を増加させることによって、反応容器の温度を制御する。反応容器を冷却するためには、制御ボードは、電流を減少させることができ、加えて、画像センサ１０２を冷却することによって、反応容器１０４を冷却する、冷却機構１１０をアクティブ化してもよい。冷却機構は、一般に、ソリッドステート熱電冷却システム、冷媒をベースとした冷却システム、圧電性の冷却システム、またはファンを含んでもよい。

【0036】

冷却機構１１０は、熱伝導要素１１２（例えば、金属製のブロック）と物理的に接触して設置されてもよく、これは、画像センサ１０２と物理的に接触している。いくつかの実施形態では、冷却機構は、画像センサ１０２と直接物理的に接触して設置される。両方の場合において、冷却機構は、画像センサ１０２と熱的に接触しており、したがって、画像センサ１０２によって生成された熱を放散することによって、画像センサを冷却することができる。

【0037】

いくつかの実施形態では、（半導体センサとも称される）画像センサ１０２によって生成された熱は、反応容器１０４の温度を所望のレベルまで上昇させるために十分である。他の実施形態では、別の加熱要素１１４が、半導体センサチップ１０２とともに、使用されてもよい。いくつかの実施形態では、付加的な熱が、照明源からの電磁放射または電磁放射の他の外部源によって、提供されてもよい。ＣＭＯＳセンサを使用する、いくつかの実施形態では、電子シャッタのフレームレートは、変調される。ＣＭＯＳまたはＣＣＤセンサ以外のセンサは、クロックレートおよび／または供給電圧を制御することによって、制御されてもよい。

【0038】

いくつかの実施形態では、画像センサの表面全体は、電子シャッタの発火レートを利用することによって、周囲温度を超えて、加熱される。器具が室温であると、温度を約３７℃に維持するために、ＣＭＯＳセンサの電子シャッタは、３分毎に６４回のレートで、発火される。温度は、シャッタのトリガレートを増加させることによって、５０℃で維持されることができる一方、依然として、サブミクロンの分解能画像を容認可能なレベルの雑音とともに収集する。いくつかの実施形態では、画像センサおよび反応表面の温度は、放熱グリスを介して、デジタル画像センサ１０２に結合される、カメラボード（例えば、制御ボード１０８）に結合される、ヒートシンクの周囲の周囲空気を循環させる、ファンをアクティブ化することによって、低下される。

【0039】

いくつかの実施形態では、ＣＭＯＳセンサ１０２は、カメラボードから結合解除され、ポゴピンを備えるソケットは、カメラボードとＣＭＯＳセンサを結合するワイヤとの間のインターフェースである。本ソケットは、アルミニウムであり、温度安定化熱ブロックとして、作用することができる。いくつかの実施形態は、赤外線温度計を採用し、これは、画像センサ１０４および／または反応容器１０４と接触する必要はないが、それにもかかわらず、反応容器の表面における温度を測定することができ、したがって、温度センサ１０６に取って代わることができる。１つまたはそれを上回る赤外線センサが、温度センサ１０６に加えて使用されることができ、画像センサ１０２の異なる領域および／または反応容器１０４の対応する領域における温度を測定することができる。

【0040】

図２を参照すると、半導体画像センサ２０２は、感知表面２０４を有し、これは、感知ピクセル２０６を含む。表面２０４は、２０８ａ－２０８ｅの領域に分割される。図２に描写された、領域の数、サイズ、および形状は、例示に過ぎず、センサ表面は、一般に、任意の数の領域を有することができ、そのような領域は、円形または楕円形等の非矩形を含む、任意の形状を有することができることを理解されたい。センサ表面の領域は、センサ表面にわたって、かつセンサ表面と熱的に接触して配置される、反応容器の対応する領域を画定することができる。ある場合には、半導体画像センサ全体は、領域に分割されず、これは、単一の領域を有する画像センサを有するものと理解されることができる。それに対応して、反応容器はまた、明確に異なる領域を有していなくてもよい、または、同等に、１つのみの領域を有してもよい。

【0041】

半導体画像センサ２０２の動作は、半導体センサ２０２全体を通して通過する電流を、増加または減少させることによって、制御されることができる。代替として、画像センサ２０２の各領域を通して通過する電流は、他の領域から独立して、制御されてもよい。画像センサ（またはその領域）を通して通過する電流の増加は、概して、画像センサ（またはその領域）によって放出された熱を増加させ、反応容器（または、反応容器の対応する領域内）の温度の増加を引き起こす。画像センサ（またはその領域）を通して通過する電流の減少は、概して、画像センサ（またはその領域）によって放出された熱を減少させ、反応容器（または、反応容器の対応する領域内）の温度の減少を引き起こす。いくつかの実施形態では、画像センサ２０２の異なる領域に供給される電流は、他の領域に供給される電流から独立して、制御ボード上のプロセッサによって制御される。

【0042】

領域２０８ａ－２０８ｅにそれぞれ対応する電子的に制御可能なシャッタは、画像センサ２０２を具備してもよい。各シャッタの発火レートは、他のシャッタの発火レートから独立して、電子的に制御可能であってもよい。半導体画像センサ２０２の特定の領域と関連付けられる電子シャッタの発火レートの増加は、その領域から放出された熱を増加させ、反応容器の対応する領域の温度の増加を引き起こすことができる。対照的に、半導体画像センサ２０２の特定の領域と関連付けられる電子シャッタの発火レートの減少は、その領域から放出された熱を減少させ、反応容器の対応する領域の温度の減少を引き起こすことができる。ある場合には、単一の電子的に制御可能なシャッタのみが、画像センサ２０２を具備してもよいが、異なる領域に供給される電流は、異なって制御されてもよい。ある場合には、電流の制御は、領域特有ではないが、画像センサの異なる領域と関連付けられる個別のシャッタの発火は、異なって制御される。ある場合には、異なる領域に供給される電流と、個別のシャッタの発火との両方が、異なる領域に対して、個々に制御される。

【0043】

上記の構成は、異なる領域における、異なるタイプの生物学的および／または化学的反応を促進し、そのような反応／成長は、容器の異なる領域が、異なる温度で維持されることを要求する。具体的には、容器全体の温度だけではなく、容器の異なる領域の温度もまた、上記の構成を使用して、複数の温度の間で、急速に循環されることができる。

【0044】

図３Ａを参照すると、明確に異なる底部表面３０４を有する反応容器３０２ａが、画像センサ３０８の上部表面に３０６に取り付けられる。反応容器３０２ａはまた、仕切り壁３１０ａを有する。図３Ｂを参照すると、反応容器３０２ｂは、明確に異なる底部表面を有せず、画像センサ３０８の上部表面３０６に取り付けられる、仕切り壁３１０ｂによってのみ画定される。この場合には、画像センサ３０８の上部表面３０６は、反応容器３０２ｂの底部表面を画定する。両方の場合において、反応容器は、画像センサ３０８と直接物理的に接触し、したがって、熱的に接触する。ある場合には、反応容器３０２ａは、熱伝導性の糊または接着剤等の透明な熱伝導材料にわたって設置されてもよく、これは、画像センサ３０８の上側表面３０６と物理的に接触する。したがって、これらの場合にはまた、反応容器３０２ａは、画像センサ３０８と熱的に接触する。

【0045】

画像センサ３０８の上部表面３０６が、（図２を参照して説明されるように）いくつかの領域に分割される場合、反応容器３０２ａと３０２ｂはまた、対応する反応領域を含んでもよい。特に、反応容器３０２ａの底部表面３０４は、画像センサ３０８の上部表面３０６の領域に対応する類似の領域を有すると見なされ得る。反応容器３０２ｂは、明確に異なる底部表面を有しないため、画像センサ３０８の上部表面３０６の異なる領域は、反応容器３０２ｂの異なる領域を画定してもよい。

【0046】

種々の実施形態を実装するために使用される、算出システム、制御ボード、またはプロセッサは、汎用コンピュータ、ベクトルベースのプロセッサ、グラフィックス処理ユニット（ＧＰＵ）、ネットアプライアンス、モバイルデバイス、またはネットワークデータを受信し、算出を実施する能力のある、他の電子システムを含んでもよい。算出システムは、一般に、１つまたはそれを上回るプロセッサ、１つまたはそれを上回るメモリモジュール、１つまたはそれを上回る記憶デバイス、および１つまたはそれを上回る入力／出力デバイスを含み、例えば、システムバスを使用して、相互に接続されてもよい。プロセッサは、メモリモジュールおよび／または記憶デバイス内に記憶された、命令を処理する能力があり、それを実行する。プロセッサは、シングルスレッドまたはマルチスレッドプロセッサであり得る。メモリモジュールは、揮発性および／または不揮発性のメモリユニットを含んでもよい。

【0047】

いくつかの実装では、上記の本アプローチの少なくとも一部は、実行に応じて、１つまたはそれを上回る処理デバイスに、上記のプロセスおよび機能を実行させる、命令によって実現されてもよい。そのような命令は、例えば、スクリプト命令等のインタプリタ型命令、または実行可能コード、または非一過性のコンピュータ可読媒体内に記憶される他の命令を含んでもよい。本明細書に説明される、種々の実施形態、および機能的動作およびプロセスは、他のタイプのデジタル電子回路網内に、有形に具現化されるコンピュータソフトウェアまたはファームウェア内に、本明細書に開示される構造およびそれらの構造均等物を含む、コンピュータハードウェア内に、またはそれらのうちの１つまたはそれを上回るものの組み合わせ内に、実装されてもよい。

【0048】

制御ボード／プロセッサは、データを処理するために、全ての種類の装置、デバイス、および機械を包含してもよく、一例として、プログラマブルプロセッサ、コンピュータ、または複数のプロセッサまたはコンピュータを含む。処理システムは、特殊目的論理回路網、例えば、ＦＰＧＡ（フィールドプログラマブルゲートアレイ）、またはＡＳＩＣ（特定用途向け集積回路）を含んでもよい。処理システムは、ハードウェアに加え、当該コンピュータプログラムのための実行環境を作成する、コード、例えば、プロセッサファームウェア、プロトコルスタック、データベース管理システム、オペレーティングシステム、またはそれらのうちの１つまたはそれを上回るものの組み合わせを構成する、コードを含んでもよい。

【0049】

（プログラム、ソフトウェア、ソフトウェアアプリケーション、モジュール、ソフトウェアモジュール、スクリプト、またはコードとも称される、またはそのように説明され得る）コンピュータプログラムは、コンパイル型またはインタプリタ型言語、または宣言型または手続型言語を含む、任意の形態のプログラミング言語で書き込まれることができ、独立型プログラムとして、またはモジュール、コンポーネント、サブルーチン、または算出環境で使用するために好適な他のユニットとしても含む、任意の形態で展開されることができる。コンピュータプログラムは、ファイルシステム内のファイルに対応してもよいが、そうである必要はない。プログラムは、他のプログラムまたはデータ（例えば、マークアップ言語ドキュメント内に記憶される、１つまたはそれを上回るスクリプト）を保持するファイルの一部内に、当該プログラム専用の単一ファイル内に、または複数の協調されるファイル（例えば、１つまたはそれを上回るモジュール、サブプログラム、またはコードの一部を記憶する、ファイル）内に、記憶されることができる。コンピュータプログラムは、１つのコンピュータ上で、または１つの施設に位置する、または複数の施設を横断して分散され、通信ネットワークによって相互に接続される、複数のコンピュータ上で、実行されるように展開されることができる。

【0050】

本明細書に説明されるプロセスおよび論理フローは、入力データ上で動作し、出力を生成することによって機能を実施するために、１つまたはそれを上回るコンピュータプログラムを実行する、１つまたはそれを上回るプログラマブルコンピュータによって実施されることができる。プロセスおよび論理フローはまた、特殊目的論理回路網、例えば、ＦＰＧＡ（フィールドプログラマブルゲートアレイ）、またはＡＳＩＣ（特定用途向け集積回路）によって実施されることができ、装置はまた、それとして実装されることができる。コンピュータプログラムの実行のために好適なコンピュータ／プロセッサは、一例として、一般または特殊目的マイクロプロセッサまたは両方、または任意の他の種類の中央処理ユニットを含むことができる。概して、中央処理ユニットは、命令およびデータを、読取専用メモリまたはランダムアクセスメモリまたは両方から、受信するであろう。コンピュータは、概して、命令を実施または実行するための中央処理ユニットと、命令およびデータを記憶するための１つまたはそれを上回るメモリデバイスとを含む。概して、コンピュータはまた、データを記憶するための１つまたはそれを上回る大容量記憶デバイス、例えば、磁気、光磁気ディスク、または光ディスクを含み、またはそれらからデータを受信する、またはそれらにデータを転送する、または両方を行うように、動作可能に結合されるであろう。しかしながら、コンピュータ／プロセッサは、そのようなデバイスを有する必要はない。さらに、コンピュータ／プロセッサは、別のデバイス、例えば、モバイル電話、ノート型パソコン、デスクトップ型パソコン、タブレット等に内蔵されることができる。

【0051】

コンピュータプログラムの命令およびデータを記憶するために好適なコンピュータ可読媒体は、あらゆる形態の不揮発性メモリ、メディア、およびメモリデバイスを含み、一例として、半導体メモリデバイス、例えば、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、およびフラッシュメモリデバイス、および磁気ディスク、例えば、内部ハードディスクまたはリムーバブルディスク、および光磁気ディスク、およびＣＤ－ＲＯＭおよびＤＶＤ－ＲＯＭディスクを含む。プロセッサおよびメモリは、特殊目的論理回路網によって補完される、またはその中に組み込まれることができる。

【0052】

本明細書は、多くの具体的な実装詳細を含有するが、これらは、請求され得る内容の範囲の限定としてではなく、むしろ、特定の実施形態に特有であり得る、特徴の説明として解釈されたい。別個の実施形態の文脈において、本明細書に説明される、いくつかの特徴はまた、単一の実施形態において、組み合わせて実装されることができる。逆に言えば、単一の実施形態の文脈において説明される、種々の特徴はまた、複数の実施形態において別個に、または任意の好適な副次的組み合わせにおいて、実装されることができる。さらに、各特徴は、いくつかの組み合わせにおいて作用するように上記に説明され、最初にそのようなものとして請求さえされ得るが、請求される組み合わせから、１つまたはそれを上回る特徴は、ある場合には、その組み合わせから除外されることができ、請求される組み合わせは、副次的組み合わせ、または副次的組み合わせの変形を対象とし得る。

【図1】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【国際調査報告】