知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ シンダックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-02-20
(54)【発明の名称】慢性移植片対宿主病の処置用抗体
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20230213BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20230213BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230213BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20230213BHJP
A61K 31/573 20060101ALI20230213BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230213BHJP
C07K 16/28 20060101ALN20230213BHJP
C07K 16/18 20060101ALN20230213BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N
A61K39/395 D
A61P37/06
A61K45/00
A61P17/00
A61K31/573
A61P43/00 121
C07K16/28
C07K16/18
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022535607
(86)(22)【出願日】2020-12-09
(85)【翻訳文提出日】2022-08-03
(86)【国際出願番号】 US2020064010
(87)【国際公開番号】W WO2021119128
(87)【国際公開日】2021-06-17
(31)【優先権主張番号】62/945,842
(32)【優先日】2019-12-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/110,111
(32)【優先日】2020-11-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】318007502
【氏名又は名称】シンダックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100196243
【弁理士】
【氏名又は名称】運 敬太
(72)【発明者】
【氏名】オルデントリヒ，ピーター
(72)【発明者】
【氏名】マイヤーズ，マイケル
(72)【発明者】
【氏名】モリソン，ブリッグス・ダブリュー
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4C086
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA17
4C084AA19
4C084NA14
4C084ZB081
4C084ZC512
4C084ZC751
4C085AA13
4C085AA14
4C085BB11
4C085BB17
4C085EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086DA10
4C086NA05
4C086ZA89
4C086ZB08
4C086ZC75
4H045AA11
4H045AA30
4H045CA40
4H045DA76
4H045EA20
4H045FA74
4H045GA26
(57)【要約】
本発明は、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体、特にアキサチリマブの特定用量で硬化症状態を処置する方法、特に、慢性移植片対宿主病を処置する方法に関する。
【選択図】図７
【選択図】図７
【特許請求の範囲】
【請求項1】
抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体もしくは抗ＣＳＦ－１抗体、またはそれらの抗原結合断片を、慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の処置方法。
【請求項2】
前記抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２３で与えられる配列を含む重鎖；
および
配列番号１５で与えられる配列を含む軽鎖
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２７で与えられる配列を含む重鎖および配列番号１９で与えられる配列を含む軽鎖を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体もしくは抗ＣＳＦ－１抗体、またはそれらの抗原結合断片、またはＣＳＦ－１Ｒ活性の阻害剤を、３週間に１回から毎週４回の間で投与する、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体もしくは抗ＣＳＦ－１抗体、またはそれらの抗原結合断片、またはＣＳＦ－１Ｒ活性の阻害剤を、２週間に１回投与する、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体もしくは抗ＣＳＦ－１抗体、またはそれらの抗原結合断片、またはＣＳＦ－１Ｒ活性の阻害剤を、約０．３ｍｇ／ｋｇから３ｍｇ／ｋｇの間の用量で投与する、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体もしくは抗ＣＳＦ－１抗体、またはそれらの抗原結合断片、またはＣＳＦ－１Ｒ活性の阻害剤を、約０．３ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体もしくは抗ＣＳＦ－１抗体、またはそれらの抗原結合断片、またはＣＳＦ－１Ｒ活性の阻害剤を、約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体もしくは抗ＣＳＦ－１抗体、またはそれらの抗原結合断片、またはＣＳＦ－１Ｒ活性の阻害剤を、２週間ごとに約０．３ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体もしくは抗ＣＳＦ－１抗体、またはそれらの抗原結合断片、またはＣＳＦ－１Ｒ活性の阻害剤を、４週間ごとに約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記慢性移植片対宿主病が、皮膚の慢性移植片対宿主病、眼の慢性移植片対宿主病、口の慢性移植片対宿主病、食道の慢性移植片対宿主病、上部ＧＩの慢性移植片対宿主病、下部ＧＩの慢性移植片対宿主病、肝臓の慢性移植片対宿主病、肺の慢性移植片対宿主病、関節およびファシアの慢性移植片対宿主病、または全体的慢性移植片対宿主病から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記慢性移植片対宿主病が、皮膚の慢性移植片対宿主病、眼の慢性移植片対宿主病、肺の慢性移植片対宿主病、関節およびファシアの慢性移植片対宿主病、口の慢性移植片対宿主病、下部ＧＩの慢性移植片対宿主病、および食道の慢性移植片対宿主病の１つまたは複数から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記患者が、１つまたは複数の事前治療中に増悪した、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記患者が、少なくとも２つの事前治療中に増悪した、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記患者が、事前のイブルチニブ処置から増悪した、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記患者が、少なくとも２つの事前治療中に増悪し、前記事前治療の１つがイブルチニブであった、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
単球のレベルが、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤の用量間で完全には下がらない、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
単球のレベルが、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤の用量間で完全に下がる、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
前記単球が、非古典的単球、中間単球、および／または古典的単球である、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項20】
前記ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤または抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体が、アキサチリマブである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
前記ｃＧＶＨＤが強皮症である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
前記ｃＧＶＨＤが、潰瘍形成を伴う強皮症である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記アキサチリマブ抗体の重鎖の末端Ｃ末端リジンが不在である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
第２の治療剤を投与する工程をさらに含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
コルチコステロイドである第２の治療剤を投与する工程をさらに含む、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
プレドニゾンである第２の治療剤を投与する工程をさらに含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【0001】
本出願は、参照によりその各々の開示の全体が組み込まれている、２０１９年１２月９日に出願した米国仮出願第６２／９４５，８４２号および２０２０年１１月５日に出願した同第６３／１１０，１１１号の優先権および利益を主張するものである。
【技術分野】
【0002】
本発明は、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体アキサチリマブの好ましい用量で硬化性皮膚状態を処置する方法、特に、慢性移植片対宿主病を処置する方法に関する。
【背景技術】
【0003】
マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）としても知られるコロニー刺激因子（ＣＳＦ－１）は、内皮細胞および線維芽細胞を含む様々な細胞によって産生されるサイトカインである。ＣＳＦ－１は、生物学的に活性な二量体ＣＳＦ－１タンパク質を形成する２つの「モノマー」ポリペプチドからなる。ＣＳＦ－１は、選択的ＲＮＡ（alternative R A）スプライシング、タンパク質前駆体のタンパク質分解プロセシング、ならびにグリコシル化およびプロテオグリカンの付加を含む翻訳後修飾に起因する、少なくとも３つの成熟型で存在する（Ｃｅｒｒｅｔｔｉ ＤＰ等、１９８８年、Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２５（８）、７６１；Ｐｉｘｌｅｙ ＦＪおよびＳｔａｎｌｅｙ ＥＲ、２００４年、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、１４（１ １）６２８～３８ページ；Ｄｏｕｇｌａｓｓ，ＴＧ等、２００８年、Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、８、１３５４～７６ページを参照）。ＣＳＦ－１タンパク質の様々な型は、２つの分泌分子を含み、一方はグリコシル化されたものであり、他方は、より長いアミノ末端配列およびプロテオグリカン修飾からなるものである。他のバリアントは、グリコシル化されているもののプロテオグリカン部分は有さない膜貫通型（ＴＭ）分子である。この膜型は、タンパク質分解的切断により切り離され得て、活性可溶性分子を放出する。すべての型は、アミノ末端にある３２アミノ酸シグナル配列、カルボキシル末端近くにあるおよそ２３アミノ酸の推定膜貫通領域、および短いＣＯＯＨ末端細胞質尾部を有する前駆体ポリペプチドとして産生される。続いて前駆体ペプチドは、受容体結合ドメインと同一であって受容体結合ドメインをなす１～１４９残基を有する、ＣＳＦ－１の成熟型を産生するためにアミノ末端およびカルボキシル末端でのタンパク質分解的切断によりプロセシングされる。ｖｉｖｏでは、ＣＳＦ－１モノマーは、グリコシル化されており、ジスルフィド結合により二量体化されている。ＣＳＦ－１は、血液細胞の産生を促進する生物学的アゴニストの一群に属する。特に、ＣＳＦ－１は、単核食細胞系統の骨髄前駆細胞に対する増殖、分化および生存因子として作用する。さらに、ＣＳＦ－１は、応答細胞上の特異的受容体を介して、マクロファージの生存、増殖および機能を刺激する。
【0004】
ＣＳＦ－１受容体（ＣＳＦ－１Ｒ）は、ｃ－ｆｍｓ遺伝子産物またはＣＤ１１５とも呼ばれる。ＣＳＦ－１Ｒは、ＩＩＩ型受容体チロシンキナーゼファミリーに属する１６５ｋＤａの１型ＴＭ糖タンパク質である。ＣＳＦ－１に加えて、構造的に類似するものの配列非関連分子であるＩＬ－３４も同じく、ＣＳＦ－１Ｒのリガンドであることが示された（Ｌｉｎ等、２００８年、Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２０：８０７～８１１ページ）。ＣＳＦ－１Ｒの発現は、主に、単球マクロファージ系統の細胞に限定され、破骨細胞を含む、循環集団および常在組織集団の両方ともである。さらに、ＣＳＦ－１Ｒは、卵母細胞、脱落膜細胞および栄養膜を含む女性生殖器系の多数の細胞において発現される（Ｐｏｌｌａｒｄ ＪＷおよびＳｔａｎｌｅｙ ＥＲ、１９９６年、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４巻、１９９６年、１５３～１９３ページ（Ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ Ｒｏｌｅｓ ｆｏｒ ＣＳＦ－１ ｉｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｄｅｆｉｎｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ｍｏｕｓｅ Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｏｓｔｅｏｐｅｔｒｏｔｉｃ）；Ａｒｃｅｃｉ ＲＪ、ＰＮＡＳ １９８９年、８６（２２）、８８１８～８８２２ページ（Ｔｅｍｐｏｒａｌ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｌｏｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＳＦ－１ ａｎｄ ｉｔｓ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ Ｆｅｍａｌｅ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ Ｔｒａｃｔ ａｒｅ ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ ｗｉｔｈ ＣＳＦ－１－Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ Ｐｌａｃｅｎｔａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）；Ａｒｃｅｃｉ， ＲＪ等、１９９２年、１５１（１）、１～８ページ； Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ； Ｒｅｇｅｎｓｔｒｅｉｆ ＬＪおよびＲｏｓｓａｎｔ Ｊ，Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ １９８９年５月；１３３（１）：２８４～９４ページ（Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃ－ｆｍｓ－ｏｎｃｏｇｅｎｅ ａｎｄ ｏｆ ｔｈｅ ｃｙｔｏｋｉｎｅ，ＣＳＦ－１，ｄｕｒｉｎｇ ｍｏｕｓｅ ｅｍｂｒｙｏｇｅｎｅｓｉｓ），Ｐａｍｐｆｅｒ Ｓ等、Ｂｉｏｌ Ｒｅｐｒｏｄ １９９２年、４６（１）、４８～５７ページ（Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＣＳＦ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ｃ－ｆｍｓ ｐｒｏｔｏ－ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔ）ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｕｔｅｒｕｓ ａｎｄ ｐｌａｃｅｎｔａ；Ｊｏｋｈｉ ＰＰ等、Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ １９９３年、６８（３）、３０８～３２０ページ（Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＣＳＦ－１ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ｃ－ｆｍｓ ｐｒｏｄｕｃｔ）ｂｙ ｃｅｌｌｓ ａｔ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｕｔｅｒｏｐｌａｃｅｎｔａｌ ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）；Ｋａｕｍａ ＳＷ等、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ １９９１年、７３（４）、７４６～７５１ページ（ＣＳＦ－１ ａｎｄ ｃ－ｆｍｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｔｉｓｓｕｅｓ ａｎｄ ｐｌａｃｅｎｔａ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｍｅｎｓｔｒｕａｌ ｃｙｃｌｅ ａｎｄ ｅａｒｌｙ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ）、Ｂｙｒｎｅ Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １９８１年 ９１（３ Ｐｔ １）８４８～５３ページ、Ｈｏｆｓｔｅｔｔｅｒ Ｗ等、Ｂｏｎｅ １９９５年、１７、（２）、１４５～１５１ページ；Ｔａｎａｋａ Ｓ等、１９９３年、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ、９１：２５７～６３ページ；Ｗｅｉｒ ＥＣ等、１９９３年、Ｊ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ、８（１２）１５０７～１８ページ。
【0005】
ＣＳＦ－１受容体へのリガンドＣＳＦ－１の結合は、受容体自身のチロシンキナーゼドメインの作用により、受容体の１つまたは複数のチロシン残基上でのリン酸化を引き起こす。このリン酸化は検出可能である。なぜなら、リン酸化後に限り受容体に結合する抗体が入手可能であるからである（例えば、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製のホスホ－Ｍ－ＣＳＦ－受容体（Ｔｙｒ５４６）抗体＃３０８３）。
【0006】
レシピエント組織に対するドナー由来造血細胞の免疫応答である慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）は、同種造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）の、重篤な、潜在的に生命を脅かす併発症である。ｃＧＶＨＤは、移植レシピエントのおよそ４０％で発現すると推定され、米国では１４，０００例の患者をもたらすと推定され、何年も持続し得る。慢性ＧＶＨＤは、典型的には多器官系にわたり現れ、一般的に皮膚および粘膜が関与し、かつ線維化組織の発現を特徴とする。移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、移植関連の罹患率および死亡率の実質的な一因となる免疫介在性疾患である。ＧＶＨＤの全発生率は、依然として、３０％から６０％の間であり、およそ５０％の死亡率を伴う。急性および慢性のＧＶＨＤは、新しい有望な処置を必要とする複合的な臨床現象である。慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）は、依然として、同種造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）後の罹患率および非再発死亡率の主な原因である。ｃＧＶＨＤは典型的に、ＨＳＣＴ後１年目の間に頻繁に起きるもののＨＳＣＴ後１年目を超えても発現し得る多臓器病変と共に現れる（Ｊａｇａｓｉａ、２０１５年）。ｃＧＶＨＤの処置は、現時点ではステロイド投与に基づく。長期的な生存転帰の改善により進歩がなされた一方、現在利用可能な療法は著しい毒性を伴い、かつ現在利用可能な多くの救済salvage療法は、免疫抑制immunosuppressionの強化increase、感染性合併症infectious complication、および移植片対白血病（ＧＶＬ）効果の潜在的損失を伴う。したがって、移植後の長期転帰およびＨＳＣＴレシピエントの生活の質を改善するためには、ｃＧＶＨＤに対するより新しい治療戦略（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｓｔｒａｔｅｇｙ）の開発のアンメット・ニーズが存在する（Ｈｉｌｌ、２０１８年）。
【0007】
アキサチリマブは、ＣＳＦ－１Ｒに対する高い親和性を有するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。アキサチリマブは、ＣＳＦ－１Ｒに結合して、ＣＳＦ－１Ｒの２つの公知のリガンド、コロニー刺激因子１（ＣＳＦ－１）およびインターロイキン３４（ＩＬ－３４）による活性化を阻害することにより、ＴＡＭの遊走、増殖、分化および生存に影響を及ぼし得る。
【0008】
ｃＧＶＨＤの病態生理学の理解が明らかになってきている一方、ｃＧＶＨＤを有する患者に対する療法の有意義な進展はほとんどなかった。現在のところ、処置の主力であるプレドニゾンに対する長年の信頼が依然として存在する。ステロイド投与は、症状を和らげ得て、疾患の進行を遅延させ得るが、このアプローチは、著しい毒性、および耐性の出現を伴う（ＦｌｏｗｅｒｓおよびＭａｒｔｉｎ、２０１５年；ＭａｃＤｏｎａｌｄ、２０１７年）。コルチコステロイド用量を低下させる取組みは、他の免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムスおよびシロリムスをコルチコステロイドと組み合わせた後のさらなる有効性を支持する臨床的証拠の欠如にもかかわらず、１次治療または２次治療での、これらの薬剤と組み合せたコルチコステロイドの使用をもたらした（Ｍｉｋｌｏｓ、２０１７年）。
【0009】
ｃＧＶＨＤを有する患者のおよそ５０％から６０％が、初回全身治療（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）から２年以内に２次処置を必要とする。薬剤の最適選択に関するコンセンサスがないにもかかわらず、処置は典型的に、リツキシマブまたはイマチニブを含んだ（ＦｌｏｗｅｒｓおよびＭａｒｔｉｎ、２０１５年）。２０１７年には、ＢＴＫ阻害剤であるＩｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標）（イブルチニブ）が、ｃＧＶＨＤを有する成人患者の処置用の最初のＦＤＡ承認の療法となり、１次以上の治療を受けた患者に対して適応であった。イブルチニブの副作用は著しく、患者の３８％が、有害事象のため中止し、患者の３１％が、ｃＧＶＨＤを有する患者でのイブルチニブのピボタル評価において用量を低下させる。さらに、調査者は、臨床開発計画に参加した患者の器官系の関与に起因し、自身が、そのｃＧＶＨＤ患者の大部分にイブルチニブを投与していないということに注意した。ｃＧＶＨＤに関する最近の洞察は、疾患関連炎症性シグナル伝達経路、例えば、ＢＴＫ、ＪＡＫ１／２、およびＳｙｋに関与するキナーゼを標的とする介入を評価させた。
【0010】
これらの経路を標的とする、非臨床サンプルおよび患者サンプルの相関性研究は、期待できる結果を示した（ＭａｃＤｏｎａｌｄ、２０１７年）。
【0011】
アキサチリマブは、ＣＳＦ－１Ｒを阻害するその高親和性に基づき、ｃＧＶＨＤおよび他の強皮状態を処置するための免疫療法アプローチを提供する可能性を有する。強皮症は、様々な徴候、および様々な、治療上の意味を有する。強皮症は、限局性強皮症、全身性硬化症、強皮症様障害、および皮膚硬化のない強皮症を含む（Ｓｍｉｔｈ、２０００年）。限局性強皮症は、線維症、および皮膚に限定された徴候を伴うまれな皮膚病である一方、全身性硬化症は、多臓器疾患であり、内臓関与の可変リスクおよび皮膚病の異なる程度を伴う。全身性硬化症は、びまん性または限局性であり得る。限局全身性硬化症は、ＣＲＥＳＴ（石灰沈着症、レイノーの食道機能障害、強指症、毛細血管拡張症）とも呼ばれる。強皮症様障害は、産業環境曝露に関連すると思われている。皮膚硬化のない疾患では、皮膚の変化を伴わない内臓関与が存在する。強皮症、特に全身性硬化症の主な徴候は、不適切に過剰なコラーゲンの合成および沈着、内皮機能障害、痙攣、虚脱、ならびに線維症による閉塞である。硬化症および肺関与を含む慢性ＧＶＨＤを有するこれらの患者は、処置が頻繁に困難であり、かつ不良な転帰を伴うため、これらの患者、特に、２次療法またはさらに高次の療法を必要とする患者では、罹患率および死亡率が依然として高い。したがって、慢性ＧＶＨＤおよびそれらの関連状態を処置するための新規薬剤の開発が、依然としてアンメット・メディカル・ニーズである。
【発明の概要】
【0012】
ＣＳＦ－１Ｒ活性の阻害剤は、硬化症状態および慢性移植片対宿主病の治療において活性である。アキサチリマブは、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体またはその抗原結合断片であり、重鎖を含み、ただし、該重鎖の可変ドメインが、配列番号４で与えられるＣＤＲ－Ｈ１の配列を有するＣＤＲ、配列番号５で与えられるＣＤＲ－Ｈ２の配列を有するＣＤＲ、および配列番号６で与えられるＣＤＲ－Ｈ３の配列を有するＣＤＲのうちの少なくとも１つを含む；ならびに／または軽鎖を含み、該軽鎖の可変ドメインが、配列番号１で与えられるＣＤＲ－Ｌ１の配列を有するＣＤＲ、配列番号２で与えられるＣＤＲ－Ｌ２の配列を有するＣＤＲ、および配列番号３で与えられるＣＤＲ－Ｌ３の配列を有するＣＤＲのうちの少なくとも１つを含む。
【0013】
いくつかの実施形態では、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体またはその抗原結合断片が、重鎖および軽鎖を含み、ただし、該重鎖の可変ドメインが３つのＣＤＲを含み、かつＣＤＲ－Ｈ１の配列が、配列番号４で与えられる配列に対する少なくとも６０％の同一性または類似性を有し、ＣＤＲ－Ｈ２の配列が、配列番号５で与えられる配列に対する少なくとも６０％の同一性または類似性を有し、ＣＤＲ－Ｈ３の配列が、配列番号６で与えられる配列に対する少なくとも６０％の同一性または類似性を有する；ならびに該軽鎖の可変ドメインが３つのＣＤＲを含み、かつＣＤＲ－Ｌ１の配列が、配列番号１で与えられる配列に対する少なくとも６０％の同一性または類似性を有し、ＣＤＲ－Ｌ２の配列が、配列番号２で与えられる配列に対する少なくとも６０％の同一性または類似性を有し、ＣＤＲ－Ｌ３の配列が、配列番号３で与えられる配列に対する少なくとも６０％の同一性または類似性を有する。
【0014】
いくつかの実施形態では、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２３で与えられる配列を含む重鎖、および配列番号１５で与えられる配列を含む軽鎖を含む。
【0015】
いくつかの実施形態では、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体もしくは抗ＣＳＦ－１抗体、またはそれらの抗原結合断片が、全長の重鎖および軽鎖を有する完全抗体分子、そのＦａｂ断片、修飾Ｆａｂ’断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｖ断片、ＶＨ断片、ＶＬ断片およびｓｃＦｖ断片からなる群から選択される。
【0016】
いくつかの実施形態では、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２７で与えられる配列を含む重鎖および配列番号１９で与えられる配列を含む軽鎖を含む。
【0017】
いくつかの実施形態では、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体またはその抗原結合断片が、ＣＤＲ－Ｌ１に対する配列番号１、ＣＤＲ－Ｌ２に対する配列番号２、ＣＤＲ－Ｌ３に対する配列番号３、ＣＤＲ－Ｈ１に対する配列番号４、ＣＤＲ－Ｈ２に対する配列番号５、およびＣＤＲ－Ｈ３に対する配列番号６で与えられる６つのＣＤＲを含む抗体の結合を交差ブロックする。
【0018】
いくつかの実施形態では、本明細書に定義される抗ＣＳＦ－１Ｒが、アキサチリマブである。
【0019】
いくつかの実施形態では、アキサチリマブの投与が、０．３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、または３ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗである。いくつかの実施形態では、アキサチリマブの投与が、硬化性皮膚状態の予防または処置を対象とする。いくつかの実施形態では、アキサチリマブの投与が、慢性移植片対宿主病の予防または治療を対象とする。
【0020】
本開示の詳細は、以下の添付する明細書に記載される。本明細書に記載されるものと類似または同等の方法および材料が、本出願の実践または試験において使用できるが、例示的な方法および材料を次に記載する。矛盾する場合には、定義を含めて、本明細書が照合することになる。さらに、材料、方法および実施例は一例にすぎず、限定的であるとは意図されない。本開示の他の特徴、主題および利点は、明細書、および特許請求の範囲から明らかになる。明細書および添付の特許請求の範囲において、文脈が明らかに異なる指定をしない限り、単数形は複数も含む。異なる定義がない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語は、本開示が帰属する技術分野の当業者の１人が一般的に理解するのと同じ意味を有する。
【0021】
本出願を通じて引用されるすべての参考文献（文献参照、交付済み特許、公開された特許出願、および同時係属中の特許出願を含む）の内容は、ここに明確に、参照によってその全体を本明細書に組み入れる。本明細書に引用した参考文献は、本出願の先行技術であるとは認められない。
【図面の簡単な説明】
【0022】
本特許または本出願ファイルは、少なくとも１つのカラー図面を含む。カラー図面を含む本特許または特許出願公報の複写は、要請および必要な手数料の納付があった場合、官庁から提供される。
【0023】
【図1】本発明による抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体またはその抗原結合断片を用いた、ｃＧＶＨＤの処置に関する概略図を示す。
【図2】ｃＧＶＨＤでのＣＳＦ－１Ｒシグナル伝達の経路を示す。
【図3】本発明による臨床試験の概略図を示す。
【図4】本発明の様々な実施形態により処置された様々なコホートを示す。
【図5】抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体またはその抗原結合断片の１ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ（２週間ごと）の用量で、ＣＳＦ－１Ｒ阻害が、ｃＧＶＨＤでの応答を誘導する最初の証拠を示す。
【図6】抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体またはその抗原結合断片の３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ（２週間ごと）の用量で、ＣＳＦ－１Ｒ阻害が、ｃＧＶＨＤでの応答を誘導する証拠を示す。
【図7】健康被験者および患者において、観察された抗体濃度、および循環性のＣＤ１４＋ＣＤ１６＋非古典型およびＣＤ１４＋＋ＣＤ１６＋中間型の単球を含む単球数の動態が一致することを示す。３ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｗｋの用量において、患者は、循環抗体をトラフ値で依然として有し、＜３ｍｇ／ｋｇの用量では検出できず、同じく右側では、中間型および古典型と比べた場合に著しく重大である、非古典型単球の顕著な低下を示す。
【図8】複数回の処置後に、いくつかの器官系にわたって観察された応答を示す。
【図9】アキサチリマブの用量漸増・用量拡大を示す。
【図10】慢性ＧＶＨＤの特性を示す。
【図11】患者の人口統計値および特性を示す。
【図12】ｃＧＶＨＤの器官系にわたる応答を示す。
【図13】様々な用量のアキサチリマブの様々な間隔での投与による症状コントロールを示す。
【図14】患者の大多数での滝グラフおよび改善Ｌｅｅ症状スコアを示す。
【図15】アキサチリマブの概要および進行中の試験を示す。
【発明を実施するための形態】
【0024】
いくつかの実施形態では、本出願が、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体またはその抗原結合断片を使用した移植片対宿主病の処置を対象とする。いくつかの実施形態では、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体がアキサチリマブである。いくつかの実施形態では、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体またはその抗原結合断片が、重鎖を含み、ただし、該重鎖の可変ドメインが、配列番号４で与えられるＣＤＲ－Ｈ１の配列を有するＣＤＲ、配列番号５で与えられるＣＤＲ－Ｈ２の配列を有するＣＤＲ、および配列番号６で与えられるＣＤＲ－Ｈ３の配列を有するＣＤＲのうちの少なくとも１つを含む；ならびに／または軽鎖を含み、該軽鎖の可変ドメインが、配列番号１で与えられるＣＤＲ－Ｌ１の配列を有するＣＤＲ、配列番号２で与えられるＣＤＲ－Ｌ２の配列を有するＣＤＲ、および配列番号３で与えられるＣＤＲ－Ｌ３の配列を有するＣＤＲのうちの少なくとも１つを含む。
【0025】
いくつかの実施形態では、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体またはその抗原結合断片が、重鎖および軽鎖を含み、ただし、該重鎖の可変ドメインが３つのＣＤＲを含み、かつＣＤＲ－Ｈ１の配列が、配列番号４で与えられる配列に対する少なくとも６０％の同一性または類似性を有し、ＣＤＲ－Ｈ２の配列が、配列番号５で与えられる配列に対する少なくとも６０％の同一性または類似性を有し、ＣＤＲ－Ｈ３の配列が、配列番号６で与えられる配列に対する少なくとも６０％の同一性または類似性を有する；ならびに該軽鎖の可変ドメインが３つのＣＤＲを含み、かつＣＤＲ－Ｌ１の配列が、配列番号１で与えられる配列に対する少なくとも６０％の同一性または類似性を有し、ＣＤＲ－Ｌ２の配列が、配列番号２で与えられる配列に対する少なくとも６０％の同一性または類似性を有し、ＣＤＲ－Ｌ３の配列が、配列番号３で与えられる配列に対する少なくとも６０％の同一性または類似性を有する。
【0026】
いくつかの実施形態では、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２３で与えられる配列を含む重鎖、および配列番号１５で与えられる配列を含む軽鎖を含む。
【0027】
いくつかの実施形態では、抗体が、配列番号２７で与えられる配列を含む重鎖、および配列番号１９で与えられる配列を含む軽鎖を有する。該重鎖および該軽鎖が、配列番号２７で与えられる配列を含む重鎖および配列番号１９で与えられる配列を含む軽鎖と少なくとも８０％（好ましくは８５％、９０％、９５％または９８％）同一または類似である、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体またはその抗原結合断片も提供される。
【0028】
いくつかの実施形態では、軽鎖が、配列番号１９で与えられる配列を有するか、または配列番号１９で与えられる配列からなり、重鎖が、配列番号２７で与えられる配列を有するか、または配列番号：２７で与えられる配列からなる。他の実施形態では、軽鎖が、配列番号１９で与えられる配列を有するか、または配列番号１９で与えられる配列からなり、重鎖が、配列番号２７で与えられる配列を有するか、または配列番号２７で与えられる配列からなり、ただし、配列番号２７の４５３位のアミノ酸リジンが欠落または欠失している。
【0029】
本開示の抗体、特に、重鎖配列ｇＨ２（配列番号２７）および／または軽鎖配列ｇＬ７（配列番号１９）を含む抗体９６９．ｇ２が結合する、ヒトＣＳＦ－１Ｒの特異的な領域またはエピトープも本開示により提供される。
【0030】
いくつかの実施形態では、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体もしくは抗ＣＳＦ－１抗体、またはそれらの抗原結合断片が、全長の重鎖および軽鎖を有する完全抗体分子、そのＦａｂ断片、修飾Ｆａｂ’断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｖ断片、ＶＨ断片、ＶＬ断片およびｓｃＦｖ断片からなる群から選択される。
【0031】
いくつかの実施形態では、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２７で与えられる配列を含む重鎖および配列番号１９で与えられる配列を含む軽鎖を含む。
【0032】
いくつかの実施形態では、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体またはその抗原結合断片が、ＣＤＲ－Ｌ１に対する配列番号１、ＣＤＲ－Ｌ２に対する配列番号２、ＣＤＲ－Ｌ３に対する配列番号３、ＣＤＲ－Ｈ１に対する配列番号４、ＣＤＲ－Ｈ２に対する配列番号５、およびＣＤＲ－Ｈ３に対する配列番号６で与えられる６つのＣＤＲを含む抗体の結合を交差ブロックする。
【0033】
いくつかの実施形態では、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体またはその抗原結合断片が、エピトープがブロックする抗体と同じエピトープに結合することにより、結合を交差ブロックする。
【0034】
いくつかの実施形態では、抗ＣＳＦ－１抗体またはその抗原結合断片が、エピトープがブロックする抗体と同じエピトープに結合することにより、結合を交差ブロックする。
【0035】
いくつかの実施形態では、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体もしくは抗ＣＳＦ－１抗体、またはそれらの抗原結合断片、またはＣＳＦ－１Ｒの阻害剤を、週に１回投与する。
【0036】
いくつかの実施形態では、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体もしくは抗ＣＳＦ－１抗体、またはそれらの抗原結合断片、またはＣＳＦ－１Ｒの阻害剤を、２週間に１回投与する。いくつかの実施形態では、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体もしくは抗ＣＳＦ－１抗体、またはそれらの抗原結合断片、またはＣＳＦ－１Ｒの阻害剤を、週に２回投与する。
【0037】
いくつかの実施形態では、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体もしくは抗ＣＳＦ－１抗体、またはそれらの抗原結合断片、またはＣＳＦ－１Ｒの阻害剤を、週に３回投与する。
【0038】
いくつかの実施形態では、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体もしくは抗ＣＳＦ－１抗体、またはそれらの抗原結合断片、またはＣＳＦ－１Ｒの阻害剤を、約０．１ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇの間の範囲の用量で投与する。
【0039】
いくつかの実施形態では、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体もしくは抗ＣＳＦ－１抗体、またはそれらの抗原結合断片、またはＣＳＦ－１Ｒ活性の阻害剤を、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの間の範囲の用量で投与する。いくつかの実施形態では、慢性移植片対宿主病の処置用に、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体もしくは抗ＣＳＦ－１抗体、またはそれらの抗原結合断片、またはＣＳＦ－１Ｒ活性の阻害剤を、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの間の範囲の用量で投与する。
【0040】
いくつかの実施形態では、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体もしくは抗ＣＳＦ－１抗体、またはそれらの抗原結合断片、またはＣＳＦ－１Ｒ活性の阻害剤を、約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。
【0041】
いくつかの実施形態では、アキサチリマブを、０．１５ｍｇ／ｋｇの用量で毎週投与する。いくつかの実施形態では、アキサチリマブを、０．５ｍｇ／ｋｇの用量で毎週投与する。いくつかの実施形態では、アキサチリマブを、１．０ｍｇ／ｋｇの用量で毎週投与する。いくつかの実施形態では、アキサチリマブを、３．０ｍｇ／ｋｇの用量で毎週投与する。いくつかの実施形態では、アキサチリマブを、０．１５ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに投与する。いくつかの実施形態では、アキサチリマブを、０．５ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに投与する。いくつかの実施形態では、アキサチリマブを、１．０ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに投与する。いくつかの実施形態では、アキサチリマブを、３．０ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに投与する。いくつかの実施形態では、アキサチリマブを、０．１５ｍｇ／ｋｇの用量で３週間ごとに投与する。いくつかの実施形態では、アキサチリマブを、０．５ｍｇ／ｋｇの用量で３週間ごとに投与する。いくつかの実施形態では、アキサチリマブを、１．０ｍｇ／ｋｇの用量で３週間ごとに投与する。いくつかの実施形態では、アキサチリマブを、３．０ｍｇ／ｋｇの用量で３週間ごとに投与する。いくつかの実施形態では、アキサチリマブを、０．１５ｍｇ／ｋｇの用量で４週間ごとに投与する。いくつかの実施形態では、アキサチリマブを、０．５ｍｇ／ｋｇの用量で４週間ごとに投与する。いくつかの実施形態では、アキサチリマブを、１．０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間ごとに投与する。いくつかの実施形態では、アキサチリマブを、３．０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間ごとに投与する。いくつかの実施形態では、循環古典的単球のレベルに基づいて、週ごとに用量を上昇または低下させる。
【0042】
好ましくは、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体もしくは抗ＣＳＦ－１抗体、またはそれらの抗原結合断片、またはＣＳＦ－１Ｒの阻害剤を、２週間に１回投与する。好ましくは、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体もしくは抗ＣＳＦ－１抗体、またはそれらの抗原結合断片、またはＣＳＦ－１Ｒの阻害剤を、１ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。好ましくは、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体もしくは抗ＣＳＦ－１抗体、またはそれらの抗原結合断片、またはＣＳＦ－１Ｒの阻害剤を、３ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。好ましくは、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体もしくは抗ＣＳＦ－１抗体、またはそれらの抗原結合断片、またはＣＳＦ－１Ｒの阻害剤を、２週間ごとに１ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。
【0043】
いくつかの実施形態では、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤を投与し、循環古典的単球を低下させる。いくつかの実施形態では、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤を投与し、循環古典的単球を除去する。いくつかの実施形態では、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤を投与し、古典的単球のレベルを完全に下げる。いくつかの実施形態では、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤の初回投与が、古典的単球のレベルを、所定の割合だけ下げる。いくつかの実施形態では、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤の初回投与が、古典的単球のレベルを所定の割合だけ下げ、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤の続く投与は、古典的単球のレベルが上昇したら行われる。いくつかの実施形態では、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤の初回投与が、古典的単球のレベルを所定の割合だけ下げ、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤の続く投与は、古典的単球のレベルが、所定の割合へと上昇したら行われる。いくつかの実施形態では、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または１００％である。
【0044】
いくつかの実施形態では、処置を必要とするヒトに対して薬学上有効量のアキサチリマブを投与する工程を含む方法が、ヒトでの慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の処置を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書の処置法が、強皮症を対象とする。いくつかの実施形態では、処置法が、慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の症状の予防または緩和を対象とする。いくつかの実施形態では、ｃＧＶＨＤが肝ｃＧＶＨＤである。いくつかの実施形態では、ｃＧＶＨＤが腎ｃＧＶＨＤである。いくつかの実施形態では、ｃＧＶＨＤが食道ｃＧＶＨＤである。いくつかの実施形態では、ｃＧＶＨＤが胃ｃＧＶＨＤである。いくつかの実施形態では、本明細書の処置法が、限局性強皮症、全身性硬化症、強皮症様障害、皮膚硬化のない強皮症を対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書の処置法が、全身性硬化症を対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書の処置法が、びまん性または限局性である全身性硬化症を対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書の処置法が、ＣＲＥＳＴ（石灰沈着症、レイノーの食道機能障害、強指症、毛細血管拡張症）を対象とする。強皮症様障害は、産業環境曝露に関連すると思われている。皮膚硬化のない疾患では、皮膚の変化を伴わない内臓関与が存在する。強皮症、特に全身性硬化症の主な徴候は、不適切に過剰なコラーゲンの合成および沈着、内皮機能障害、痙攣、虚脱、ならびに線維症による閉塞である。いくつかの実施形態では、細胞移植が、造血細胞移植である。いくつかの実施形態では、ＧＶＨＤが急性ＧＶＨＤである。いくつかの実施形態では、ＧＶＨＤが慢性ＧＶＨＤである。いくつかの実施形態では、ＧＶＨＤが強皮症ＧＶＨＤである。いくつかの実施形態では、ＧＶＨＤがステロイド耐性ＧＶＨＤである。いくつかの実施形態では、ＧＶＨＤがシクロスポリン耐性ＧＶＨＤである。いくつかの実施形態では、ＧＶＨＤが難治性ＧＶＨＤである。いくつかの実施形態では、ＧＨＶＤが口腔ＧＶＨＤである。いくつかの実施形態では、口腔ＧＶＨＤが網状口腔（ｒｅｔｉｃｕｌａｒ ｏｒａｌ）ＧＶＨＤである。いくつかの実施形態では、口腔ＧＶＨＤがびらん性口腔ＧＶＨＤである。いくつかの実施形態では、口腔ＧＶＨＤが潰瘍性口腔ＧＶＨＤである。いくつかの実施形態では、口腔ＧＶＨＤが、口腔のＧＶＨＤである。いくつかの実施形態では、口腔ＧＶＨＤが、口腔咽頭部のＧＶＨＤである。いくつかの実施形態では、口腔ＧＶＨＤが咽頭部のＧＶＨＤである。いくつかの実施形態では、口腔ＧＶＨＤが、食道部のＧＶＨＤである。いくつかの実施形態では、口腔ＧＶＨＤが、急性口腔ＧＶＨＤである。いくつかの実施形態では、口腔ＧＶＨＤが、慢性口腔ＧＶＨＤである。いくつかの実施形態では、患者が、１つまたは複数のＧＶＨＤの症状を示す。いくつかの実施形態では、患者が、同種骨髄移植または同種造血幹細胞移植を有する、または受けることになる。
【0045】
いかなる理論によって拘束されることもないが、単球／マクロファージの存在は、有利な影響および不利な影響の両方ともを与える。いかなる理論によって拘束されることもないが、単球／マクロファージは、本明細書で考察される状態において、有利な影響および不利な影響を有することが見出され、いくつかの実施形態では、状態が、本明細書で考察される硬化性皮膚状態、および／または慢性移植片対宿主病である。いくつかの実施形態では、循環古典的単球の存在が、低下した量で存在できる場合は有益な影響を有する。ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤／抗体の投与間に単球／マクロファージのレベルを上昇可能にすると、処置が、循環単球／マクロファージの有利な影響を利用でき、不利な影響は回避される。いくつかの実施形態では、抗体が、単球の増殖を阻害する。いくつかの実施形態では、例えば米国特許第８，２０６，７１５ Ｂ２号明細書に記載されるアッセイを使用して、単球増殖の量が少なくとも５０％だけ低下する場合、抗体が「単球の増殖を阻害する」と見なされる。いくつかの実施形態では、抗体が、単球増殖の量を少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または１００％低下させる。そのようないくつかの実施形態では、該抗体が、単球増殖を少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％等阻害すると言われる。
【0046】
ヒト単球は、様々な疾患の状況において、炎症誘発性の特徴を示す。ヒト単球は、ＣＤ１４の発現により同定された。ヒト単球はさらに、ＣＤ１６発現（高親和性のＦｃ受容体）に基づいて分類され得る。ＣＤ１６－細胞は、通常、健康人の全単球の約９０％であるため、古典的単球と呼ばれる。ＣＤ１６＋細胞は、多くの炎症性疾患において増殖するようであり、かつケモカインに応じて、内皮層を横切る優先的遊走を示す。したがって、ＣＤ１６＋細胞は、通常、非古典的単球または炎症誘発性単球と呼ばれる（非古典的（ＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋）単球および古典的（ＣＤ１４＋／ＣＤ１６－）単球）。
【0047】
いくつかの実施形態では、本発明のＣＳＦ－１Ｒ阻害剤を投与する工程が、循環単球を少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または１００％減少させる。そのようないくつかの実施形態では、該抗体が、単球増殖を少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％等阻害すると言われる。いくつかの実施形態では、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤のその後の用量を投与する前に、循環単球のレベルが、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％だけ上昇可能である。いくつかの実施形態では、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤のその後の用量を投与する前の１週間、循環単球のレベルが上昇可能である。いくつかの実施形態では、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤のその後の用量を投与する前の２週間、循環単球のレベルが上昇可能である。いくつかの実施形態では、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤のその後の用量を投与する前の３週間、循環単球のレベルが上昇可能である。いくつかの実施形態では、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤のその後の用量を投与する前の４週間、循環単球のレベルが上昇可能である。
【0048】
いくつかの実施形態では、単球が非古典的である。いくつかの実施形態では、単球が古典的である。いくつかの実施形態では、単球が、古典的単球と非古典的単球との組合せである。いくつかの実施形態では、単球が、古典的単球と中間単球との組合せである。
【0049】
いくつかの実施形態では、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤がアキサチリマブである。いくつかの実施形態では、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤を、以下の投与計画に従って投与する。いくつかの実施形態では、用量スケジュールが、循環マクロファージの利益を最大限にし、不利な影響を最小限に抑える。いくつかの実施形態では、用量を、次の投与スケジュールと逆に上昇させる。
【0050】
【表1】
【0051】
いくつかの実施形態では、本発明の方法が、硬化性皮膚状態の処置を対象とし、ただし、患者は、１つまたは複数の事前治療中に増悪（ｐｒｏｇｒｅｓｓ）した。一実施形態では、硬化性皮膚状態が、活性の慢性移植片対宿主病である。一実施形態では、患者が、少なくとも２つの事前治療中に増悪した。一実施形態では、該事前治療が、イブルチニブであった。一実施形態では、該事前治療の少なくとも１つが、イブルチニブであった。
【0052】
いくつかの実施形態では、本発明の方法が、ｃＧＶＨＤの処置を対象とし、ただし、患者は、１つまたは複数の事前治療中に増悪した。一実施形態では、患者が、少なくとも２つの事前治療中に増悪した。一実施形態では、該事前治療が、イブルチニブであった。一実施形態では、該事前治療の少なくとも１つが、イブルチニブであった。
【0053】
一実施形態では、アキサチリマブを、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、経口非吸収性コルチコステロイド、例えば、ブデソニドまたはジプロピオン酸ベクロメタゾン、免疫調節剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、チロミソール、イムチオール、抗胸腺細胞グロブリン、抗ＴＮＦ剤、アザチオプリン、イノシン５’－一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アゾジアカルボニド（ａｚｏｄｉａｃａｒｂｏｎｉｄｅ）、ビスインドリルマレイミドＶＩＩＩ、ブレキナル、クロラムブシル、ＣＴＬＡ－４Ｉｇ、コルチコステロイド、シクロホスファミド、デオキシスペルグアリン、デキサメタゾン、グルココルチコイド、レフルノミド、メルカプトプリン、６－メルカプトプリン、メトトレキセート、メチルプレドニゾロン、ミゾリビン、ミゾリビン一リン酸、ムロモナブＣＤ３、ミコフェノール酸モフェチル、ＯＫＴ３、ｒｈｏ（Ｄ）免疫グロビン、ビタミンＤ類似体、ＭＣ１２８８、ダクリズマブ、インフリキシマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、アレムツズマブ、メトトレキセート、抗胸腺細胞デニロイキンジフチトクス、キャンパス－１Ｈ、表皮細胞増殖因子、アバタセプト、レメステムセル－Ｌ、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、ペントスタチン、サリドマイド、メシル酸イマチニブ、シクロホスファミド、フルダラビン、ＯＫＴ３、メルファラン、チオペタ（ｔｈｉｏｐｅｔａ）およびリンパ球免疫グロブリン、抗胸腺細胞およびグロブリンの群から選択される、移植片対宿主病の処置において有用な１つまたは複数の添加剤と共に投与する。
【0054】
核酸、ポリペプチド
ＣＤＲ－Ｌ１：ＬＡＳＥＤＩＹＤＮＬＡ（配列番号１）
ＣＤＲＬ２：ＹＡＳＳＬＱＤ（配列番号２）
ＣＤＲ－Ｌ３：ＬＱＤＳＥＹＰＷＴ（配列番号３）
ＣＤＲ－Ｈ１：ＧＦＳＬＴＴＹＧＭＧＶＧ（配列番号４）
ＣＤＲ－Ｈ２：ＮＩＷＷＤＤＤＫＹＹＮＰＳＬＫＮ（配列番号５）
ＣＤＲ－Ｈ３：ＩＧＰＩＫＹＰＴＡＰＹＲＹＦＤＦ（配列番号６）
ＣＤＲ－Ｌ１：ＬＡＳＥＤＩＹＤＮＬＡ（配列番号１）
ＣＤＲＬ２：ＹＡＳＳＬＱＤ（配列番号２）
ＣＤＲ－Ｌ３：ＬＱＤＳＥＹＰＷＴ（配列番号３）
ＣＤＲ－Ｈ１：ＧＦＳＬＴＴＹＧＭＧＶＧ（配列番号４）
ＣＤＲ－Ｈ２：ＮＩＷＷＤＤＤＫＹＹＮＰＳＬＫＮ（配列番号５）
ＣＤＲ－Ｈ３：ＩＧＰＩＫＹＰＴＡＰＹＲＹＦＤＦ（配列番号６）
【0055】
ラットＡｂ ９６９ ＶＬ領域：
【化1】
【0056】
ラットＡｂ ９６９ ＶＬ領域：
【化2】
【0057】
下線付き斜字体のシグナル配列を含むラットＡｂ ９６９ ＶＬ領域：
【化3】
【0058】
下線付き斜字体のシグナル配列を含むラットＡｂ ９６９ ＶＬ領域：
【化4】
【0059】
ラットＡｂ ９６９ ＶＨ領域：
【化5】
【0060】
ラットＡｂ ９６９ ＶＨ領域：
【化6】
【0061】
下線付き斜字体のシグナル配列を含むラットＡｂ ９６９ ＶＨ領域：
【化7】
【0062】
下線付き斜字体のシグナル配列を含むラットＡｂ ９６９ ＶＨ領域：
【化8】
【0063】
９６９ ｇＬ７ Ｖ領域：
【化9】
【0064】
９６９ ｇＬ７ Ｖ領域：
【化10】
【0065】
下線付き斜字体のシグナル配列を含む９６９ ｇＬ７ Ｖ領域：
【化11】
【0066】
下線付き斜字体のシグナル配列を含む９６９ ｇＬ７ Ｖ領域：
【化12】
【0067】
９６９ ｇＬ７軽鎖（Ｖ＋定常）：
【化13】
【0068】
９６９ ｇＬ７軽鎖（Ｖ＋定常）：
【化14】
【0069】
下線付き斜字体のシグナル配列を含む９６９ ｇＬ７軽鎖（Ｖ＋定常）：
【化15】
【0070】
下線付き斜字体のシグナル配列を含む９６９ ｇＬ７軽鎖（Ｖ＋定常）：
【化16】
【0071】
９６９ ｇＨ２ Ｖ領域：
【化17】
【0072】
９６９ ｇＨ２ Ｖ領域：
【化18】
【0073】
下線付き斜字体のシグナル配列を含む９６９ ｇＨ２ Ｖ領域：
【化19】
【0074】
下線付き斜字体のシグナル配列を含む９６９ ｇＨ２ Ｖ領域：
【化20】
【0075】
９６９ ｇＨ２重鎖（Ｖ＋定常－ｈｕ ＩｇＧ４Ｐ）：
【化21】
【0076】
９６９ ｇＨ２重鎖（Ｖ＋定常－ｈｕ ＩｇＧ４Ｐ、エクソンに下線）：
【化22】
【0077】
下線付き斜字体のシグナル配列を含む９６９ ｇＨ２重鎖（Ｖ＋定常－ｈｕ ＩｇＧ４Ｐ）：
【化23】
【0078】
下線付き斜字体のシグナル配列を含む９６９ ｇＨ２重鎖（Ｖ＋定常－ｈｕ ＩｇＧ４Ｐ、エクソンに下線）：
【化24】
【0079】
ヒトＶＫ１ ２－１－（１）Ｏ１２ ＪＫ４アクセプターフレームワーク：
【化25】
【0080】
ヒトＶＫ１ ２－１－（１）Ｏ１２ ＪＫ４アクセプターフレームワーク：
【化26】
【0081】
ヒトＶＨ２ ３－１ ２－７０ＪＨ３アクセプターフレームワーク：
ヒトＶＨ２ ３－１ ２－７０ＪＨ３アクセプターフレームワーク：
【化27】
【化28】
【0082】
ＣＳＦ－１Ｒのアミノ酸配列：
【化29】
【0083】
ＣＳＦ－１Ｒのアミノ酸配列：
【化30】
【0084】
ＣＳＦ－１Ｒのアミノ酸配列：（ＳＮＰ Ｖ３２Ｇ、Ａ２４５Ｓ、Ｈ２４７Ｐ、Ｖ２７９Ｍ、部位は下線付き）
【化31】
【0085】
ＣＳＦ－１Ｒ
用語「コロニー刺激因子１受容体」または「ＣＳＦ１Ｒ」は、本明細書で使用する場合、ＣＳＦ１およびインターロイキン３４（ＩＬ３４）の細胞表面受容体として作用するチロシンプロテインキナーゼを指し、造血前駆細胞、特に単核食細胞、例えば、マクロファージおよび単球の生存、増殖および分化の制御において欠かせない役割を果たす。ＣＳＦ１Ｒは、ＩＬ３４およびＣＳＦ１に応じて、炎症誘発性ケモカインの放出を促進し、その際に、自然免疫および炎症性過程において重要な役割を果たす。ＣＳＦ１Ｒはさらに、破骨細胞の増殖および分化の制御、骨吸収の制御において重要な役割を果たし、正常な骨の発生および歯の発生に必要である。ＣＳＦ１Ｒは、男性および女性の正常な生殖能、ならびに妊娠中の乳腺における乳管および腺房構造の正常な発達に必要である。さらに、アクチン細胞骨格の再組織化を促進し、膜ラッフルの形成、細胞接着および細胞遊走を制御し、細胞浸潤を促進する。
用語「コロニー刺激因子１受容体」または「ＣＳＦ１Ｒ」は、本明細書で使用する場合、ＣＳＦ１およびインターロイキン３４（ＩＬ３４）の細胞表面受容体として作用するチロシンプロテインキナーゼを指し、造血前駆細胞、特に単核食細胞、例えば、マクロファージおよび単球の生存、増殖および分化の制御において欠かせない役割を果たす。ＣＳＦ１Ｒは、ＩＬ３４およびＣＳＦ１に応じて、炎症誘発性ケモカインの放出を促進し、その際に、自然免疫および炎症性過程において重要な役割を果たす。ＣＳＦ１Ｒはさらに、破骨細胞の増殖および分化の制御、骨吸収の制御において重要な役割を果たし、正常な骨の発生および歯の発生に必要である。ＣＳＦ１Ｒは、男性および女性の正常な生殖能、ならびに妊娠中の乳腺における乳管および腺房構造の正常な発達に必要である。さらに、アクチン細胞骨格の再組織化を促進し、膜ラッフルの形成、細胞接着および細胞遊走を制御し、細胞浸潤を促進する。
【0086】
ＣＳＦ１は、マクロファージの産生、分化および機能を管理するサイトカインであり、ＣＳＦ１Ｒは、ＣＳＦ１の生物学的効果のすべてではないが大部分を媒介する。
【0087】
用語「Ａｂ９６９．ｇ２」は、本明細書で使用する場合、ＣＳＦ１－Ｒに特異的に結合する抗体を意味し、（ａ）それぞれ配列番号１、配列番号２および配列番号３で定義されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む軽鎖、ならびに（ｂ）それぞれ配列番号４、配列番号５および配列番号６で定義されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む重鎖を含む。このＡｂ９６９．ｇ２抗体は、以前に、ＰＣＴ／ＥＰ２０１４／０６８０５０に記載されている。
【0088】
用語「ＣＳＦ１Ｒに特異的に結合する（ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ ｂｉｎｄｓ ｔｏ ＣＳＦ１Ｒ）」、「ＣＳＦ１Ｒに特異的に結合する（ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ＣＳＦ１Ｒ）」および同等物は、抗体を参照して本明細書で使用する場合、該抗体が、生物学的に有意義な効果を達成するために十分な親和性および特異性でＣＳＦ１Ｒに結合することを意味する。選択される抗体は、通常、ＣＳＦ１Ｒに対する結合親和性を有し、例えば、抗体は、ＣＳＦ１Ｒに１００ｎＭから１ｐＭの間のＫｄ値で結合し得る。抗体親和性は、例えば、表面プラズモン共鳴ベースのアッセイ、例えばＢＩＡｃｏｒｅアッセイ；酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）；および競合アッセイ（例えばＲＩＡ法）により特定可能である。本発明の意味の範囲内では、ＣＳＦ１Ｒに特異的に結合する抗体は、さらに他の分子に結合してもよく、非限定的な例として、二重特異性抗体の場合である。
【0089】
処方物および処置法
本明細書に開示されるいずれかの抗体（例えば、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体または抗ＣＳＦ－１抗体）を、本開示の方法、キットまたは組成物に使用できる。
本明細書に開示されるいずれかの抗体（例えば、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体または抗ＣＳＦ－１抗体）を、本開示の方法、キットまたは組成物に使用できる。
【0090】
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物が、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体もしくは抗ＣＳＦ－１抗体、またはそれらの抗原結合断片、またはＣＳＦ－１Ｒ活性の阻害剤、および薬学的に許容可能なキャリアを含む。
【0091】
特定の実施形態では、本明細書に記載される組合せを、皮膚状態の処置に使用する。いくつかの実施形態では、方法が、全身性強皮症、汎発型強皮症、限局性強皮症、モルフェア強皮症、線状強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、びまん性強皮症、斑状強皮症、石灰沈着症、レイノー現象、食道蠕動低下、強指症、毛細血管拡張症、皮膚硬化のない硬化症および／またはびまん性強皮症の処置に対する抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体またはその結合断片の使用を対象とする。
【0092】
いくつかの実施形態では、方法が、急性移植片対宿主病（ａＧｖＨＤ）の処置に対する抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体またはその結合断片の使用を対象とする。いくつかの実施形態では、方法が、慢性移植片対宿主病（ｃＧｖＨＤ）の処置に対する抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体またはその結合断片の使用を対象とする。
【0093】
いくつかの実施形態では、ｃＧＶＨＤを有すると同定されたヒト患者を処置する方法が、該患者における古典的単球の初期レベルを特定する工程を含む。いくつかの実施形態では、ｃＧＶＨＤを有すると同定されたヒト患者を処置する方法が、該患者における古典的単球の初期レベルを特定する工程に続いてアキサチリマブまたは抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体の有効用量を投与する工程；および続く期間において古典的単球の第２のレベルを特定する工程を含む。いくつかの実施形態では、ｃＧＶＨＤを有すると同定されたヒト患者を処置する方法が、該患者における古典的単球の初期レベルを特定する工程に続いてアキサチリマブまたは抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体の有効用量を投与する工程；および続く期間において古典的単球の第２のレベルを特定する工程、および該第２の古典的単球レベルが所定の割合よりも大きければアキサチリマブまたは抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体での処置を継続する工程を含む。いくつかの実施形態では、ｃＧＶＨＤを有すると同定されたヒト患者を処置する方法が、該患者における古典的単球の初期レベルを特定する工程に続いてアキサチリマブまたは抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体の有効用量を投与する工程；および続く期間において古典的単球の第２のレベルを特定する工程、および初期の古典的単球レベルと該第２の古典的単球レベルとの間の比率が所定の割合よりも大きければアキサチリマブまたは抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体での処置を継続する工程を含む。いくつかの実施形態では、本出願が、ｃＧＶＨＤの処置を必要とする患者を、アキサチリマブの治療上有効量で処置する工程を含む、ｃＧＶＨＤを処置する方法を対象とし、ただし、該アキサチリマブは、病原性単球由来マクロファージを標的とする。いくつかの実施形態では、本出願が、ｃＧＶＨＤの処置を必要とする患者を、アキサチリマブの治療上有効量で処置する工程を含む、ｃＧＶＨＤを処置する方法を対象とし、ただし、該アキサチリマブは、病原性単球由来マクロファージを標的とし、非古典的単球には最小限に影響を与える。いくつかの実施形態では、本出願が、ｃＧＶＨＤの処置を必要とする患者を、アキサチリマブの治療上有効量で処置する工程を含む、ｃＧＶＨＤを処置する方法を対象とし、該アキサチリマブは、病原性単球由来マクロファージを標的とし、中間単球には最小限に影響を与える。
【0094】
ヒトでの移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）を処置する方法は、ＧｖＨＤの処置を必要とするヒトにアキサチリマブまたは抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体を投与する工程を含み、ただし、該抗体を、循環古典的単球のレベルにより特定した用量で投与する。ヒトでの移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）を処置する方法は、ＧｖＨＤの処置を必要とするヒトにアキサチリマブまたは抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体を投与する工程を含み、ただし、該抗体を、循環中間単球のレベルにより特定した用量で投与する。ヒトでの移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）を処置する方法は、ＧｖＨＤの処置を必要とするヒトにアキサチリマブまたは抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体を投与する工程を含み、ただし、該抗体を、循環非古典的単球のレベルにより特定した用量で投与する。
【0095】
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、障害、疾患もしくは状態、または該障害、疾患、もしくは状態と関連する症状の１つまたは複数の緩和または抑止；あるいは該障害、疾患もしくは状態それ自体の原因の緩和または根絶を含む。本明細書で使用する場合、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」または「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」は、該疾患、状態、もしくは障害の症状または併発症の発症の軽減または消失を記載する。
【0096】
本明細書で使用する場合、用語「緩和（ａｌｌｅｖｉａｔｅ）」は、障害の徴候または症状の重症化が低下する過程を記載すると意味する。重要なことに、徴候または症状は、消失することなしに緩和し得る。好ましい一実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物の投与が、徴候または症状の消失をもたらすものの、消失は必要ではない。有効用量は、徴候または症状の重症化を低下させると予想される。例えば、複数部位で生じ得る、ｃＧＶＨＤのような障害の徴候または症状は、ｃＧＶＨＤの重症化が、複数部位のうちの少なくとも１つの範囲内で低下した場合には緩和する。
【0097】
本明細書に列挙される状態の処置は、慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）を含む、本明細書に記載される状態の発生の予防、またはｃＧＶＨＤの重症化の軽減をもたらす。症状の軽減は「退縮」とも呼ばれ得る。好ましくは、処置後、重症化が、処置前と比べて５％以上軽減し、さらに好ましくは、重症化が１０％以上軽減し、さらに好ましくは２０％以上軽減し、さらに好ましくは３０％以上軽減し、さらに好ましくは４０％以上軽減し、さらに好ましくは５０％以上軽減し、特に好ましくは７５％以上超、軽減した。重症化は、再現性のある任意の測定手段により測定され得る。重症化は、目的の面積の直径としてまたは様々な医師用はかり（ｐｈｙｓｉｃｉａｎ ｓｃａｌｅｓ）により測定され得る。
【0098】
「医薬組成物」または「治療用組成物」は、本明細書に開示される活性成分、例えば、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体もしくは抗ＣＳＦ－１抗体、またはそれらの抗原結合断片、またはＣＳＦ－１Ｒ活性の阻害剤を含有する、対象への投与に適切な形の処方物である。いくつかの実施形態では、該医薬組成物が、バルクまたは単位剤形である。該単位剤形は、例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器のシングルポンプ、またはバイアルを含む様々な形のいずれかである。組成物の単位用量中の活性成分（例えば、開示される化合物、またはそれらの塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体の処方物）の量は、有効量であり、関与する特定の処置によって異なる。当業者は、患者の年齢および状態に応じて、用量の日常的な変化を行うことが時には必要であることを理解するであろう。用量はさらに、投与経路に依存することになる。経口、経肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、バッカル、舌下、胸腔内、髄腔内、鼻腔内等を含む様々な経路が考えられる。本開示の化合物の局所投与または経皮投与用の剤形は、粉末、噴霧、軟膏、ペースト剤、クリーム、ローション、ジェル、溶液、パッチ、および吸入剤を含む。一実施形態では、活性化合物を、無菌条件下、薬学的に許容可能なキャリア、および必要とされる任意の防腐剤、緩衝液、または噴射剤と混合する。
【0099】
本明細書で使用する場合、「活性成分」は、関連する用量で薬理効果、例えば治療効果を有する成分を指す。
【0100】
「薬学的に許容可能なキャリア」は、概して安全、非毒性であって生物学的にもその他の点でも有害でない、かつ獣医用途にもヒト医薬用途にも許容可能な賦形剤を含む医薬組成物の調製に有用なキャリアを意味する。例えば、薬学的に許容可能なキャリアそれ自体は、組成物の投与を受ける個体にとって有害な抗体の産生を誘導せず、かつ毒性でない。適切なキャリアは、ゆっくりと代謝される大きな高分子、例えば、タンパク質、ポリペプチド、リポソーム、多糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマーアミノ酸、アミノ酸コポリマー、および不活性ウイルス粒子であり得る。
【0101】
薬学的に許容可能な塩としては、例えば、鉱酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩および硫酸塩、または有機酸の塩、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、マロン酸塩および安息香酸塩を使用し得る。
【0102】
治療用組成物中の薬学的に許容可能なキャリアはさらに、液体、例えば、水、生理食塩水、グリセロールおよびエタノールを含有し得る。さらに、補助物質、例えば、湿潤剤、乳化剤またはｐＨ緩衝物質が、そのような組成物中に存在してもよい。そのようなキャリアは、医薬組成物を、患者による摂取用の錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ジェル、シロップ、スラリーおよび懸濁液として調合可能にし得る。
【0103】
投与の適切な形は、非経口投与用に適切な形を含み、例えば、注射または注入、例えば、ボーラス注射または持続注入による形を含む。製品が、注射または注入用である場合、油性または水性のビヒクル中での懸濁液、溶液または乳液の形を取り得て、調合剤、例えば、懸濁化剤、防腐剤、安定化剤および／または分散剤を含有し得る。その代わりに、抗体分子は、使用前に適切な滅菌液で再構成する乾燥型であり得る。
【0104】
調合したら、本開示の組成物は、対象に直接に投与可能である。
【0105】
特定の実施形態では、最終処方物のｐＨが、抗体または断片の等電点（ｐＩ）の値と類似せず、例えば、処方物のｐＨが７である場合、８～９以上のｐＩが適切であり得る。理論に拘束されることは望まないが、それにより、最終的に、改善された安定性を有する最終処方物が提供され得ると考えられ、例えば、抗体または断片が、溶解状態にとどまる。
【0106】
一例では、４．０～７．０の範囲のｐＨの医薬処方物が、以下を含む：１～２００ｍｇ／ｍＬの本開示による抗体、１～１００ｍＭの緩衝液、０．００１～１％の界面活性剤、ａ）１０～５００ｍＭの安定化剤、ｂ）１０～５００ｍＭの安定化剤および５～５００ｍＭの等張化剤、またはｃ）５～５００ｍＭの等張化剤。
【0107】
本開示の医薬組成物は、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、脳室内（ｉｎｔｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）、経皮、皮内（例えば、国際公開第９８／２０７３４号を参照）、皮下、腹腔内、鼻腔内、経腸、局所、舌下、膣内、または直腸経路を含むがこれらに限定されない、任意の数の経路により投与され得る。皮下噴射器も、本開示の医薬組成物を投与するために使用できる。典型的に、治療用組成物は、溶液または懸濁液のいずれかである注射剤として調製され得る。注射前の、液体ビヒクルへの溶解、懸濁に適切な固形も調製可能である。
【0108】
組成物の直接送達は、概して、注射により、皮下、腹腔内、静脈内もしくは筋肉内になされるか、または組織の間質腔へと送達されることになる。組成物はさらに、病変にも投与され得る。投与処置は、単一用量スケジュールまたは複数用量スケジュールであり得る。
【0109】
組成物中の活性成分は、抗体分子であり得ると理解される。そういうものとして、活性成分は、胃腸管内での分解に感受性である。したがって、胃腸管を用いる経路で投与する場合、組成物は、抗体を分解から守るものの、胃腸管から吸収されたら抗体を放出する薬剤を含有する必要がある。
【0110】
薬学的に許容可能なキャリアに関する徹底的な考察は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓで利用可能である（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．１９９１年）。
【0111】
一実施形態では、処方物が、吸入を含む局所投与用の処方物として提供される。
【0112】
適切な吸入可能調合物は、吸入可能な粉末、噴射ガスを含有する測定エアロゾル、または噴射ガスを含まない吸入可能な溶液を含む。活性物質を含有する、本開示による吸入可能な粉末は、単に前記の活性物質からなり得るか、または前記の活性物質と生理学的に許容可能な賦形剤との混合物からなり得る。
【0113】
【0114】
それらの吸入可能な粉末は、単糖（例えば、グルコースもしくはアラビノース）、二糖（例えば、ラクトース、サッカロースおよびマルトース）、オリゴ糖および多糖（例えばデキストラン）、ポリアルコール（例えば、ソルビトール、マンニトールおよびキシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）、またはそれらの互いの混合物を含み得る。単糖または二糖は、適切に使用され、ラクトースまたはグルコースの使用は、それに限定されないが、特に、それらの水和物の形である。
【0115】
肺での沈着用の粒子は、１０ミクロン未満、例えば１～９ミクロン、例えば０．１～５μｍ、特に１～５μｍの粒子サイズを必要とする。活性成分（例えば、抗体または断片）の粒子サイズが最も重要である。
【0116】
吸入可能なエアロゾルを調製するために使用できる噴射ガスは、当技術分野で公知である。適切な噴射ガスは、炭化水素、例えば、ｎ－プロパン、ｎ－ブタンまたはイソブタン、およびハロゲン化炭化水素、例えば、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンまたはシクロブタンの塩素化および／またはフッ素化誘導体から選択される。前記の噴射ガスは、それ自体で、またはそれらの混合物中で使用され得る。
【0117】
特に適切な噴射ガスは、ＴＧ１１、ＴＧ１２、ＴＧ１３４ａおよびＴＧ２２７のうちから選択されるハロゲン化アルカン誘導体である。前記のハロゲン化炭化水素のうち、ＴＧ１３４ａ（１，１，１，２－テトラフルオロエタン）およびＴＧ２２７（１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパン）、およびそれらの混合物が特に適切である。
【0118】
噴射ガスを含有する吸入可能なエアロゾルはさらに、他の成分、例えば、共溶媒、安定化剤、界面活性剤、抗酸化剤、潤滑剤、およびｐＨ調整手段を含有し得る。これらの成分はすべて、当該技術分野で公知である。本開示による、噴射ガスを含有する吸入可能なエアロゾルは、５重量％までの活性物質を含有し得る。本開示によるエアロゾルは、例えば、０．００２～５重量％、０．０１～３重量％、０．０１５～２重量％、０．１～２重量％、０．５～２重量％、または０．５～１重量％の活性成分を含有する。
【0119】
その代わりに、肺への局所投与はさらに、溶液処方物または懸濁液処方物の投与によってもよく、例えば、ネブライザ、例えば、コンプレッサに接続されたネブライザのような装置を使用してもよい（例えば、Ｐａｒｉ Ｍａｓｔｅｒ（Ｒ）コンプレッサに接続されたＰａｒｉ ＬＣ－ジェットプラス（Ｒ）ネブライザ、Ｐａｒｉ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、Ｖａ）製）。
【0120】
本開示の抗体は、溶媒中に分散した状態、例えば、溶液または懸濁液の形で送達され得る。抗体は、適切な生理溶液、例えば、生理食塩水、または他の、薬理学的に許容可能な溶媒、または緩衝液中に懸濁され得る。当該技術分野で公知の緩衝液は、約４．０～５．０のｐＨを達成するために、１ｍｌの水当たり０．０５ｍｇ～０．１５ｍｇのエデト酸二ナトリウム、８．０ｍｇ～９．０ｍｇのＮａＣｌ、０．１５ｍｇ～０．２５ｍｇのポリソルベート、０．２５ｍｇ～０．３０ｍｇの無水クエン酸、および０．４５ｍｇ～０．５５ｍｇのクエン酸ナトリウムを含有し得る。懸濁液は、例えば、凍結乾燥抗体を使用し得る。
【0121】
治療用の懸濁液処方物または溶液処方物は、１つまたは複数の賦形剤を含有し得る。賦形剤は、当該技術分野で公知であり、緩衝液（例えば、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、および重炭酸緩衝液）、アミノ酸、尿素、アルコール、アスコルビン酸、リン脂質、タンパク質（例えば血清アルブミン）、ＥＤＴＡ、塩化ナトリウム、リポソーム、マンニトール、ソルビトールおよびグリセリンを含む。溶液または懸濁液は、リポソームまたは生分解性マイクロスフェア中に封入され得る。処方物は概して、無菌製造工程を使用して、実質的に無菌の形で提供されることになる。
【0122】
その製造工程は、処方物に使用する緩衝溶媒／緩衝液の産生およびろ過による滅菌、無菌緩衝溶媒溶液中への抗体の無菌懸濁、ならびに当業者にはよく知られた方法による、無菌容器への処方物の分注を含み得る。
【0123】
本開示による噴霧可能な処方物は、例えば、フィルム袋（ｆｏｉｌ ｅｎｖｅｌｏｐｅ）に包装された単一用量単位（例えば、密封されたプラスチックのコンテナまたはバイアル）として提供されてもよい。各バイアルは、単位用量を、例えば２ｍＬの体積の溶媒／溶液緩衝液中に含有する。
【0124】
本明細書に開示される抗体は、噴霧化による送達に適切であり得る。
【0125】
さらに、本開示の抗体が、遺伝子療法の使用により投与され得ることが想定される。それを達成するためには、適切なＤＮＡ成分の制御下にある、抗体分子の重鎖および軽鎖をコードするＤＮＡ配列を、抗体鎖がＤＮＡ配列から発現されてｉｎ ｓｉｔｕでアセンブルするように患者に導入する。
【0126】
医薬組成物は、適切に、治療上有効量の抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体もしくは抗ＣＳＦ－１抗体、またはそれらの抗原結合断片、またはＣＳＦ－１Ｒ活性の阻害剤を含む。用語「治療上有効量」は、本明細書で使用する場合、標的の疾患もしくは状態を処置、改善、もしくは予防するため、または検出可能な治療効果、薬理効果、もしくは予防効果を示すために必要な治療剤の量を指す。例えば、本明細書に開示されるいずれかの抗体に関して、治療上有効量は、最初のうちは、例えば新生細胞の細胞培養アッセイ、または通常はラット、マウス、ウサギ、イヌ、ブタもしくは霊長類である動物モデルのいずれか一方により評価できる。動物モデルはさらに、適切な濃度範囲および投与経路を特定するために使用できる。そのような情報を、次いで、ヒトでの投与に有用な用量および経路を特定するために使用できる。
【0127】
治療／予防有効性および毒性は、細胞培養または実験動物における標準薬学的方法、例えば、ＥＤ５０（集団の５０％において治療上有効な用量）およびＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的な用量）により特定され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比が治療指数であり、比率ＬＤ５０／ＥＤ５０として表され得る。大きい治療指数を示す医薬組成物が好ましい。用量は、その範囲内を、使用する剤形、患者の感受性、および投与経路に応じて変動し得る。
【0128】
用量および投与は、活性剤の十分なレベルをもたらすため、または所望の効果を維持するために調整される。考慮され得る要素は、病態の重症化、対象の健康全般、年齢、体重および性別、食事、投与の時間および頻度、薬物相互作用、反応感度、ならびに療法に対する寛容性／応答を含む。概して、用量は、状態の重症化を遅らせる、好ましくは退行させるために十分である。用量は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ～１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇに及び得る。いくつかの実施形態では、用量が、約０．１ｍｇ／ｋｇから、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、または３ｍｇ／ｋｇに及び得る。いくつかの実施形態では、用量が、約０．１ｍｇ／日から約５ｍｇ／ｋｇの範囲になる。医薬組成物は、都合よく、用量当たり、本開示の活性剤の所定量を含有する単位剤形で示され得る。
【0129】
本開示による抗体（例えば、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体または抗ＣＳＦ－１抗体）の治療用量は、ｉｎ ｖｉｖｏで明らかなまたは限られた毒物学効果を示さない。
【0130】
特定の実施形態では、アキサチリマブまたは抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体を、毎日、１日おき、毎週、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、７週間ごと、８週間ごと、９週間ごと、１０週間ごと、１１週間ごと、１２週間ごと、１３週間ごと、１４週間ごと、１５週間ごと、１６週間ごと、１７週間ごと、１８週間ごと、１９週間ごと、または２０週間ごと、または毎月投与する。
【0131】
用語「抗体」は、当該技術分野で一般的に公知の意味により使用する。本開示の抗体分子は、全長の重鎖および軽鎖を有する完全抗体分子、またはその結合断片を含み得て、それらに限定されないが、Ｆａｂ、修飾Ｆａｂ、Ｆａｂ’、修飾Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨもしくはＶＬもしくはＶＨＨ）、ｓｃＦｖ、２価抗体、３価抗体、４価抗体、Ｂｉｓ－ｓｃＦｖ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、および前記のいずれかのエピトープ結合断片であり得る（例えば、ＨｏｌｌｉｇｅｒおよびＨｕｄｓｏｎ、２００５年、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３（９）：１１２６～１１３６ページ；ＡｄａｉｒおよびＬａｗｓｏｎ、２００５年、Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ Ｒｅｖｉｅｗｓ－オンライン２（３）、２０９～２１７ページを参照）。これらの抗体断片を創生および製造する方法は、当該技術分野で公知である（例えば、Ｖｅｒｍａ等、１９９８年、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ、２１６：１６５～１８１ページを参照）。本開示で用いる他の抗体断片は、国際特許出願の国際公開第０５／００３１６９号、同第０５／００３１７０号および同第０５／００３１７１号に記載されるＦａｂ断片およびＦａｂ’を含む。多価抗体は、多重特異性、例えば二重特異性を含み得る、または単一特異性であり得る（例えば、国際公開第９２／２２８５３号、同第０５／１１３６０５号、同第２００９／０４０５６２号および同第２０１０／０３５０１２号を参照）。
【0132】
抗体の結合断片は、本明細書で使用する場合、断片を抗原に対して特異的であると特徴づける親和性で該抗原に結合できる断片を指す。
【0133】
一実施形態では、本開示による抗体が、免疫グロブリン部分、例えば、Ｆａｂ断片またはＦａｂ’断片、およびその断片に直接的または間接的に結合した１つまたは２つの単一ドメイン抗体（ｄＡｂ）を含むＣＳＦ－１Ｒ結合抗体融合タンパク質として提供され、例えば、国際公開第２００９／０４０５６２号、同第２０１０／０３５０１２号、同第２０１１／０３０１０７号、同第２０１１／０６１４９２号および同第２０１１／０８６０９１号に記載され、すべて参照により本明細書に組み込まれている。
【0134】
いくつかの実施形態では、融合タンパク質が、例えば、場合によりジスルフィド結合で結合された、可変重鎖（ＶＨ）および可変軽鎖（ＶＬ）の一対としての２つのドメイン抗体を含む。いくつかの実施形態では、融合タンパク質のＦａｂまたはＦａｂ’要素が、単一ドメイン抗体と同じまたは類似の特異性を有する。一実施形態では、ＦａｂまたはＦａｂ’が、単一ドメイン抗体と異なる特異性を有し、つまり、融合タンパク質が多価である。一実施形態では、本開示による多価融合タンパク質が、アルブミン結合部位を有し、例えば、その中にアルブミン結合部位を提供するＶＨ／ＶＬ対を有する。本開示の抗体分子の定常領域ドメインは、存在する場合、抗体分子の提案された機能、特に必要とされ得るエフェクタ機能を考慮して選択され得る。例えば、定常領域ドメインは、ヒトＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧまたはＩｇＭドメインであり得る。特に、ヒトＩｇＧ定常領域ドメインが使用可能であり、特に、抗体分子が治療用用途であり、かつ抗体エフェクタ機能が必要である場合、ＩｇＧ１およびＩｇＧ３アイソタイプの定常領域ドメインが使用可能である。その代わりに、抗体分子が治療目的用であり、かつ抗体エフェクタ機能が必要でない場合、ＩｇＧ２およびＩｇＧ４アイソタイプが使用可能である。
【0135】
さらに、抗体は様々な翻訳後修飾を受け得ることを当業者は理解する。それらの修飾の種類および程度は、頻繁には、抗体を発現するために使用される宿主細胞株と同様に培養条件に依存する。そのような修飾は、グリコシル化の差異、メチオニン酸化、ジケトピペラジン形成、アスパラギン酸異性化およびアスパラギン脱アミド化を含み得る。頻繁な修飾は、カルボキシペプチダーゼの作用に起因する、カルボキシ末端塩基性残基（例えば、リジンまたはアルギニン）の損失である（Ｈａｒｒｉｓ，ＲＪ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ７０５：１２９～１３４ページ、１９９５年に記載される）。したがって、抗体重鎖のＣ末端リジンは不在であり得る。
【0136】
本明細書で使用する場合、用語「ヒト化抗体」は、その重鎖および／または軽鎖が、ドナー抗体（例えばマウスモノクローナル抗体）からアクセプター抗体（例えばヒト抗体）の重鎖および／または軽鎖の可変領域フレームワークへとグラフトした１つまたは複数のＣＤＲ（望ましければ、１つまたは複数の修飾ＣＤＲを含む）を含有する抗体または抗体分子を指す（例えば、米国特許第５，５８５，０８９号明細書；国際公開第９１／０９９６７号を参照）。概観には、Ｖａｕｇｈａｎ等、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１６、５３５～５３９ページ、１９９８年を参照のこと。一実施形態では、全ＣＤＲが移植されるよりはむしろ、本明細書で前記されるＣＤＲのいずれか１つからの特異性決定残基の１つまたは複数のみをヒト抗体フレームワークへと移植する（例えば、Ｋａｓｈｍｉｒｉ等、２００５年、Ｍｅｔｈｏｄｓ、３６：２５～３４ページを参照）。一実施形態では、本明細書で前記されるＣＤＲの１つまたは複数からの特異性決定残基のみを、ヒト抗体フレームワークへと移植する。他の実施形態では、本明細書で前記されるＣＤＲの各々からの特異性決定残基のみを、ヒト抗体フレームワークへと移植する。ＣＤＲまたは特異性決定残基がグラフトされる場合、ＣＤＲが由来する、マウス、霊長類およびヒトのフレームワーク領域を含むドナー抗体のクラス／種類を考慮して、任意の適切なアクセプター可変領域フレームワーク配列が使用され得る。
【0137】
本明細書で使用する場合、目的の１つまたは複数の値に適用される用語「およそ」および「約」は、表示参照値に類似する値を指す。特定の実施形態では、異なる指定がない限り、または文脈から特に明白でない限り、用語「およそ」または「約」が、表示参照値のいずれかの方向に２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以下（上回るまたは下回る）範囲内に入る値の範囲を指す（そのような数が、可能な値の１００％を超える場合を除く）。例えば、ナノ粒子組成物の脂質成分中の所与の化合物の量に関して使用する場合、「約」は、列挙された値の＋／－１０％を意味し得る。
【0138】
特許請求の範囲および明細書において使用する冠詞、例えば、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、反する指定がないか、または文脈から特に明白でない限り、１つまたは２つ以上を意味し得る。一群の１つまたは複数の一員の間での「ｏｒ」を含む特許請求の範囲または明細書は、反する指定がないか、または文脈から特に明白でない限り、該群の一員のうちの１つ、２つ以上、またはすべてが、所与の生成物もしくは工程中に存在する、所与の生成物もしくは工程中で使用される、または他のやり方で所与の生成物もしくは工程に関連する場合に、満たされると見なす。本開示は、該群のまさに一員が、所与の生成物もしくは工程中に存在する、所与の生成物もしくは工程中で使用される、または他のやり方で所与の生成物もしくは工程に関連する実施形態を含む。本開示は、該群の２つ以上の一員または全員が、所与の生成物もしくは工程中に存在する、所与の生成物もしくは工程中で使用される、または他のやり方で所与の生成物もしくは工程に関連する実施形態を含む。
【0139】
「処置（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、臨床結果を含む、有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。有益なまたは所望の臨床結果は、以下の１つまたは複数を含み得る：疾患に起因する１つまたは複数の症状の低下；（ｉｉ）疾患の程度の低下および／または疾患の安定化（例えば、疾患の悪化の遅延）；（ｉｉｉ）疾患の拡散の遅延；（ｉｖ）疾患の発症もしくは再発および／または疾患の進行の遅延または減速；（ｖ）病態の改善および／または疾患の寛解（部分的であろうと全体的であろうと）および／または疾患の処置に必要とされる１つまたは複数の他の投薬の用量の低下；（ｖｉ）生活の質の向上、ならびに／または（ｖｉｉ）生存の延長。
【0140】
疾患または状態の進展の「遅延（Ｄｅｌａｙｉｎｇ）」は、疾患または状態の進展を延ばす、妨げる、減速させる、遅らせる、安定化させる、および／または延期することを意味する。この遅延は、疾患または状態の前歴および／または処置対象に応じて、期間が変わり得る。疾患または状態の進展を「遅延させる」方法は、その方法を使用しない場合と比べて、所与の時間枠内に疾患または状態が進展する可能性を下げる、および／または所与の時間枠内に疾患または状態の程度を軽減する方法である。そのような比較は、典型的に、統計的に有意な数の対象を使用した臨床研究に基づく。疾患または状態の進展は、標準的方法、例えば、日常的な身体検査、マンモグラフィー、イメージングまたは生検を使用して検出可能である。進展は、最初のうちは検出不可能であり得る、疾患または状態の進行をも指し得て、発生、再発および発症を含む。
【0141】
さらに、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、オープンであると意図され、さらなる要素または工程の包括を許容するが必要とはしないということを指摘する。したがって、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を本明細書で使用する場合、用語「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ」および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」も含まれ、開示される。組成物または組合せが、特定の成分または段階を有する（ｈａｖｉｎｇ）、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載される明細書を通じて、組成物または組合せは同じく、列挙される成分から本質的になる、または列挙される成分からなると考えられる。同じく、方法または工程が、特定の工程段階を有する（ｈａｖｉｎｇ）、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載される場合、該工程は同じく、列挙される工程段階から本質的になる、または列挙される工程段階からなる。さらに、段階の順序または特定の動作を行う順序は、本発明が依然として操作可能である限り、重要でないと理解される。さらに、２つ以上の段階または動作は、同時に行ってもよい。
【0142】
範囲が与えられる場合は評価項目を含む。さらに、異なる指定がないか、または文脈および当業者の理解から特に明白でない限り、範囲として表される値は、文脈が明らかに異なる指定をしない限り、本開示の異なる実施形態での指定範囲内の、該範囲の下限の単位の１０分の１までの任意の特定値または部分範囲を想定し得ると理解される。
【0143】
技術的に適切である場合、本発明の実施形態を組み合わせてもよい。本明細書に具体的および明示的に列挙される任意の実施形態は、単独または１つもしくは複数のさらなる実施形態と組み合わせてのいずれかでディスクレーマの基盤を形成し得る。
【0144】
本明細書に引用したすべての刊行物および特許文書は、そのような各々の刊行物または文書が具体的かつ個別に参照によって本明細書に組み込まれていると示されるかのように参照によって本明細書に組み込まれている。刊行物および特許文書の引用は、いずれかが関連する先行技術であるという承認とは意図されず、その内容または日付に関するいかなる承認もなさない。
【実施例】
【0145】
以下の実施例は、本発明の実施形態を説明するために含まれる。当業者は、本明細書に記載される具体的な実施形態に対する変更が可能であり、なおかつ本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく類似の結果が得られることを理解する。
【0146】
実施例１：ｃＧＶＨＤの処置におけるアキサチリマブ安全性および有効性
臨床試験が、２次以上の事前治療を受けた、慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）を有する３０例までの患者において、抗ＣＳＦ－１Ｒ（Ａｂ５３５；アキサチリマブ）の安全性および予備的有効性を評価した。イブルチニブ、ステロイド、およびカルシニューリン阻害剤による事前処置を受けた検査対象の全患者を、３つの用量のコホートにわたって登録した：１例の患者は０．１５ｍｇ／ｋｇで２週間ごとに処置され（Ｑ２Ｗ、コホート１）、１例は０．５ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗの用量の投与を受け（コホート２）、３例の患者は１．０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗの投与を受けた（コホート３）。
臨床試験が、２次以上の事前治療を受けた、慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）を有する３０例までの患者において、抗ＣＳＦ－１Ｒ（Ａｂ５３５；アキサチリマブ）の安全性および予備的有効性を評価した。イブルチニブ、ステロイド、およびカルシニューリン阻害剤による事前処置を受けた検査対象の全患者を、３つの用量のコホートにわたって登録した：１例の患者は０．１５ｍｇ／ｋｇで２週間ごとに処置され（Ｑ２Ｗ、コホート１）、１例は０．５ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗの用量の投与を受け（コホート２）、３例の患者は１．０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗの投与を受けた（コホート３）。
【0147】
データカットオフ時点に評価可能な全患者において応答を観察し、用量制限毒性（ＤＬＴ）は報告されなかった。コホート３（１ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ）で投与された３例の患者のうち、１例の患者は、最近にＤＬＴ期間を通過し、２例の患者は部分奏効を体験し、全患者は依然として治療中である。イブルチニブ、ならびにｃＧＶＨＤの処置に向けて現在調査中である２つの薬剤Ｊａｋａｆｉ（登録商標）（ルキソリチニブ）およびＫＤ０２５の両方ともによる事前処置を受けた後であったコホート２の患者は、部分奏効を体験し、現在、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体またはその抗原結合断片による処置の９ヵ月目である。第１の患者（コホート１）は、一時的な部分奏効を達成したものの、肝ｃＧＶＨＤの進行（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）に起因する肝機能検査（ＬＦＴ）の上昇ゆえ、続いて中止した。３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ用量を調査するコホート４が、登録を募集している。
【0148】
データは、ＣＳＦ－１Ｒ阻害が、動物モデルにおける疾患を予防および処置し得ることを証明した。初期データは、ＣＳＦ－１Ｒ依存性マクロファージの標的化が、ｃＧＶＨＤを有する患者に役立ち得ることの最初の臨床的証拠をもたらす。現在までのところ、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体またはその抗原結合断片は、安全かつ忍容性が良好であり、用量制限毒性は観察されていない。試験の第１相部において用量漸増が進行中である。好ましい初期投与スケジュールは、１ｍｇ／ｋｇのアキサチリマブ抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体またはその抗原結合断片の２週間ごとの投与である。
【0149】
この試験の最初の結果は、効果的な代案を必要とする、ｃＧＶＨＤを有する患者に対する効果的な療法として使用される、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体またはその抗原結合断片の可能性を明白にする。処置が困難なこの疾患を有する患者において活性の初期徴候が認められることは、かなり励みになる。さらなる患者を、１ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇにおいて評価する。
【0150】
実施例２。２次以上の全身治療後の慢性移植片対宿主病に対するＣＳＦ－１Ｒヒト化抗体アキサチリマブ（ＳＮＤＸ－６３５２）の研究
慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）は、同種造血細胞移植後の罹患率および晩期非再発死亡率の主な原因であり、一般的に長期的な免疫抑制を伴う。ステロイドに対する応答が不十分な患者（ｐｔｓ）は、効果的な治療選択肢が少なく、アンメット・メディカル・ニーズを表わす。利用可能な療法は、著しい毒性、免疫抑制、および上昇した感染リスクを伴う。前臨床研究は、ＣＳＦ－１／ＣＳＦ－１Ｒが、ｃＧＶＨＤを媒介するドナー由来マクロファージの拡大および浸潤に関与する主要制御経路であることを示す。アキサチリマブ（ａｘａ）は、ＣＳＦ－１Ｒに対する高親和性を有するヒト化、全長ＩｇＧ４抗体である。いかなる理論に拘束されることもないが、アキサチリマブは、ＣＳＦ－１Ｒへの結合、ならびにその２つの公知のリガンドＣＳＦ－１およびＩＬ－３４による活性化の阻害により、単球およびマクロファージの遊走、増殖、分化および生存に影響を及ぼす。アキサチリマブは、それらの患者の処置を対象とした新規の治療選択肢を提供する。
慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）は、同種造血細胞移植後の罹患率および晩期非再発死亡率の主な原因であり、一般的に長期的な免疫抑制を伴う。ステロイドに対する応答が不十分な患者（ｐｔｓ）は、効果的な治療選択肢が少なく、アンメット・メディカル・ニーズを表わす。利用可能な療法は、著しい毒性、免疫抑制、および上昇した感染リスクを伴う。前臨床研究は、ＣＳＦ－１／ＣＳＦ－１Ｒが、ｃＧＶＨＤを媒介するドナー由来マクロファージの拡大および浸潤に関与する主要制御経路であることを示す。アキサチリマブ（ａｘａ）は、ＣＳＦ－１Ｒに対する高親和性を有するヒト化、全長ＩｇＧ４抗体である。いかなる理論に拘束されることもないが、アキサチリマブは、ＣＳＦ－１Ｒへの結合、ならびにその２つの公知のリガンドＣＳＦ－１およびＩＬ－３４による活性化の阻害により、単球およびマクロファージの遊走、増殖、分化および生存に影響を及ぼす。アキサチリマブは、それらの患者の処置を対象とした新規の治療選択肢を提供する。
【0151】
方法：２次以上の事前治療にもかかわらず活性症状ｃＧＶＨＤを有する＞６歳のｐｔｓにおける安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）／薬力学（ＰＤ）、およびアキサチリマブの有効性を評価する第１／２相の用量漸増および用量拡大の研究。第１相の評価項目は、最適な生物学的用量を定義するという主要目標を有する、安全性、忍容性、ＰＫおよびＰＤであった。第２相研究の主要評価項目は、６ヵ月までの全奏効率（ＣＲ＋ＰＲ）である。患者には、２８日周期で投与した。
【0152】
結果：１２例の患者を第１相研究に登録した。登録時の年齢中央値は５８歳（範囲、２９～７３歳）であり、８例の患者が男性であった。患者は、中央値５次の事前処置（４～９の範囲）に失敗した。用量は、２週間ごとの０．１５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１）、０．５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１）、１ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝３）、３ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝６）（ｑ２ｗ）、および３ｍｇ／ｋｇ ｑ４ｗ（ｎ＝１）を含んだ。そのうち、５ｐｔｓ（４２％）が、なおもアキサチリマブの投与を受けている。全患者に対する周期数中央値は５である（１～１２の範囲）。開始用量が３ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｗであり、依然として研究中の３例の患者のうち、２例は減量した。１例は２ｍｇ／ｋｇ ｑ４ｗであり、１例は１ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｗであった。７例の患者（５８％）は、以下の理由から中止した：有害事象（３ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｗ、ｎ＝２）；外傷性転倒（ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｆａｌｌ）による死亡（１ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｗ、ｎ＝１）；調査者の決定（０．５ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｗ、ｎ＝１）；進行性ｃＧＶＨＤ（１ｍｇ／ｋｇおよび０．１５ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｗ、各ｎ＝１）；およびノンコンプライアンス（３ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｗ、ｎ＝１）。
【0153】
３ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｗの用量での６ｐｔｓうちの２例（１７％）は、用量制限毒性（ＤＬＴ）と見なされる、処置下で発現した有害事象を報告した：１例は、１回目用量後の、筋炎の症状を伴う、ＣＴＣＡＥグレード４のクレアチニンキナーゼ上昇であり、第２例は、３回目用量を＞２週間遅らせたアミラーゼ／リパーゼの上昇を伴った。後者の患者は、１ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｗで治療を再開し、５周期後に依然として処置中である。
【0154】
４例の患者（１例は０．１５ｍｇ／ｋｇ、３例は３ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｗ、３３％）は、≧グレード３の関連処置下で発現した有害事象を有した：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの上昇（ｎ＝２）；クレアチンホスホキナーゼの上昇（ｎ＝２）；およびγ－グルタミルトランスフェラーゼの上昇（ｎ＝２）。そのような生化学的上昇は、それらの酵素のクリアランスの阻害をもたらす、クッパー細胞上でのＣＳＦ－１Ｒ阻害の結果であり得て、ａｘａの作用機序と一致し、無症状の場合、肝炎、膵炎、または横紋筋融解症の臨床兆候を伴わなかった。眼窩周囲浮腫が、２ｐｔｓで観察された（≦グレード２）；さらなるＣＳＦ－１Ｒｉクラス効果関連のＴＥＡＥは観察されなかった。
【0155】
２０１４年ＮＩＨ ｃＧＶＨＤコンセンサス基準により定義される臨床応答が、全用量レベルにわたって７ｐｔｓ（５８％）において観察された。応答までの時間の中央値は１２週間であった。器官特異的応答が、食道（ｎ＝１／１）、眼（ｎ＝３／１０）、関節／ファシア（ｎ＝５／９）、口腔（ｎ＝１／７）、および皮膚（ｎ＝３／８）において観察された。応答者が受けた事前治療は、イブルチニブ（６ｐｔｓ）、ルキソリチニブ（５ｐｔｓ）、およびＫＤ０２５（３ｐｔｓ）を含んだ；応答した患者のうちの３例は、それらのすべての投与を受けた。６例の患者（５０％）は、Ｌｅｅ症状スコアにおいて少なくとも７点の改善を報告した。循環性のＣＤ１４＋ＣＤ１６＋非古典型およびＣＤ１４＋＋ＣＤ１６＋中間型の単球動態を含む、観察された予備的ＰＫプロファイルおよび薬力学の評価項目は、健康被験者および患者において一致する。
【0156】
結論：これらのデータは、アキサチリマブが、許容可能な安全性プロファイル、および活性ｃＧＶＨＤを有する患者において観察される応答を伴いつつ、臨床的に活性であることを示す。本研修は３ｍｇ／ｋｇ ｑ４ｗにおいて、および第２相研究が１ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｗの用量で進行中である。
【0157】
実施例３：アキサチリマブ（Ａｂ５３５）の臨床試験
ｃＧＶＨＤの病態生理学の理解が明らかになってきている一方、ｃＧＶＨＤを有する患者に対する療法の有意義な進展はほとんどなかった。現在のところ、処置の主力であるプレドニゾンに対する長年の信頼が依然として存在する。ステロイド投与は、症状を和らげ得て、疾患の進行を遅延させ得るが、このアプローチは、著しい毒性、および耐性の出現を伴う（ＦｌｏｗｅｒｓおよびＭａｒｔｉｎ、２０１５年；ＭａｃＤｏｎａｌｄ、２０１７年）。コルチコステロイド用量を低下させる取組みは、他の免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムスおよびシロリムスをコルチコステロイドと組み合わせた後のさらなる有効性を支持する臨床的証拠の欠如にもかかわらず、１次治療または２次治療での、これらの薬剤と組み合せた使用をもたらした（Ｍｉｋｌｏｓ、２０１７年）。ｃＧＶＨＤを有する患者のおよそ５０％から６０％が、初回全身治療から２年以内に二次処置を必要とする。薬剤の最適選択に関するコンセンサスがないにもかかわらず、処置は典型的に、リツキシマブまたはイマチニブを含んだ（ＦｌｏｗｅｒｓおよびＭａｒｔｉｎ、２０１５年）。２０１７年には、ＢＴＫ阻害剤であるＩｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標）（イブルチニブ）が、療法向けの最初のＦＤＡ承認の療法となった。イブルチニブの副作用は著しく、患者の３８％が、有害事象のため中止し、患者の３１％が、ｃＧＶＨＤを有する患者でのイブルチニブのピボタル評価において用量を低下させる。さらに、イブルチニブは、臨床開発計画に参加した患者の器官系の関与に起因し、それらのｃＧＶＨＤ患者の大部分には投与されていない。ｃＧＶＨＤに関する最近の洞察は、疾患関連炎症性シグナル伝達経路、例えば、ＢＴＫ、ＪＡＫ１／２、およびＳｙｋに関与するキナーゼを標的とする介入を評価させた。これらの経路を標的とする、非臨床サンプルおよび患者サンプルの相関性研究は、期待できる結果を示した（ＭａｃＤｏｎａｌｄ、２０１７年）。アキサチリマブは、ＣＳＦ－１Ｒを阻害するその高親和性に基づき、ｃＧＶＨＤを処置するための免疫療法アプローチを提供する可能性を有する。アキサチリマブは、目下、ｃＧＶＨＤを有する患者での第１／２相研究において評価されている。
ｃＧＶＨＤの病態生理学の理解が明らかになってきている一方、ｃＧＶＨＤを有する患者に対する療法の有意義な進展はほとんどなかった。現在のところ、処置の主力であるプレドニゾンに対する長年の信頼が依然として存在する。ステロイド投与は、症状を和らげ得て、疾患の進行を遅延させ得るが、このアプローチは、著しい毒性、および耐性の出現を伴う（ＦｌｏｗｅｒｓおよびＭａｒｔｉｎ、２０１５年；ＭａｃＤｏｎａｌｄ、２０１７年）。コルチコステロイド用量を低下させる取組みは、他の免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムスおよびシロリムスをコルチコステロイドと組み合わせた後のさらなる有効性を支持する臨床的証拠の欠如にもかかわらず、１次治療または２次治療での、これらの薬剤と組み合せた使用をもたらした（Ｍｉｋｌｏｓ、２０１７年）。ｃＧＶＨＤを有する患者のおよそ５０％から６０％が、初回全身治療から２年以内に二次処置を必要とする。薬剤の最適選択に関するコンセンサスがないにもかかわらず、処置は典型的に、リツキシマブまたはイマチニブを含んだ（ＦｌｏｗｅｒｓおよびＭａｒｔｉｎ、２０１５年）。２０１７年には、ＢＴＫ阻害剤であるＩｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標）（イブルチニブ）が、療法向けの最初のＦＤＡ承認の療法となった。イブルチニブの副作用は著しく、患者の３８％が、有害事象のため中止し、患者の３１％が、ｃＧＶＨＤを有する患者でのイブルチニブのピボタル評価において用量を低下させる。さらに、イブルチニブは、臨床開発計画に参加した患者の器官系の関与に起因し、それらのｃＧＶＨＤ患者の大部分には投与されていない。ｃＧＶＨＤに関する最近の洞察は、疾患関連炎症性シグナル伝達経路、例えば、ＢＴＫ、ＪＡＫ１／２、およびＳｙｋに関与するキナーゼを標的とする介入を評価させた。これらの経路を標的とする、非臨床サンプルおよび患者サンプルの相関性研究は、期待できる結果を示した（ＭａｃＤｏｎａｌｄ、２０１７年）。アキサチリマブは、ＣＳＦ－１Ｒを阻害するその高親和性に基づき、ｃＧＶＨＤを処置するための免疫療法アプローチを提供する可能性を有する。アキサチリマブは、目下、ｃＧＶＨＤを有する患者での第１／２相研究において評価されている。
【0158】
慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）は、依然として、同種造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）後の罹患率および非再発死亡率の主な原因である。ｃＧＶＨＤは典型的に、ＨＳＣＴ後１年目の間に頻繁に起きるもののＨＳＣＴ後１年目を超えても発現し得る多臓器病変と共に現れる（Ｊａｇａｓｉａ、２０１５年）。
【0159】
ｃＧＶＨＤの処置は、現時点ではステロイド投与に基づき、さらなる免疫抑制剤、紫外線Ｂ（ＵＶＢ）光線療法および体外循環式光化学療法（ＥＣＰ）を含む多数の他のアプローチが一般的に使用されるが、いずれも明らかに効果的とは証明されていない。
【0160】
コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ－１Ｒ）の阻害を介して、病原性単球由来マクロファージの分化および生存を妨げることによる、病原性単球由来マクロファージの標的化は、動物系において非常に効果的であると証明された。
【0161】
アキサチリマブは、マクロファージ活性の阻害によりｃＧＶＨＤを処置する可能性を有する、ＣＳＦ－１Ｒに対するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。ｃＧＶＨＤを有する患者における目下のアキサチリマブ第１／２相研究からのデータは、アキサチリマブが、生物学的および臨床的に活性であり、著しい有害事象なく、器官特異的応答および症状改善を誘導することを示す。これらのデータは、アキサチリマブのさらなる評価を支持する。
【0162】
研究包括基準
本研究への参加資格を有するために、参加者は以下のすべてを満たす必要がある。
本研究への参加資格を有するために、参加者は以下のすべてを満たす必要がある。
【0163】
年齢
患者は、同意書に署名する時点で６歳以上である必要がある。
患者は、同意書に署名する時点で６歳以上である必要がある。
【0164】
参加者および疾患特性の種類
全身性免疫抑制を必要とする活性ｃＧＶＨＤを有する、同種ＨＳＣＴレシピエントである患者。
活性ｃＧＶＨＤは、ｃＧＶＨＤでの臨床試験基準に関する２０１４年ＮＩＨコンセンサス開発プロジェクト（Ｊａｇａｓｉａ、２０１５年）によるｃＧＶＨＤの徴候および症状の存在として定義される。
少なくとも２次以上の全身治療後に難治性または再発性の活性ｃＧＶＨＤを有する患者。
患者は、器官特異的アルゴリズムもしくは全体的評価のいずれかの点で、ＮＩＨの２０１４年コンセンサス基準により定義される記録された進行性疾患、または医師がその治療には新ライン（ｎｅｗ ｌｉｎｅ）の全身治療が必要であると信じる活性症状ｃＧＶＨＤを有する必要がある。
患者は、ｃＧＶＨＤでの臨床試験基準に関する２０１４年ＮＩＨコンセンサス開発プロジェクトにより定義される、持続性の活性急性ｃＧＶＨＤ兆候（オーバーラップ症候群）を有し得る。
全身性免疫抑制を必要とする活性ｃＧＶＨＤを有する、同種ＨＳＣＴレシピエントである患者。
活性ｃＧＶＨＤは、ｃＧＶＨＤでの臨床試験基準に関する２０１４年ＮＩＨコンセンサス開発プロジェクト（Ｊａｇａｓｉａ、２０１５年）によるｃＧＶＨＤの徴候および症状の存在として定義される。
少なくとも２次以上の全身治療後に難治性または再発性の活性ｃＧＶＨＤを有する患者。
患者は、器官特異的アルゴリズムもしくは全体的評価のいずれかの点で、ＮＩＨの２０１４年コンセンサス基準により定義される記録された進行性疾患、または医師がその治療には新ライン（ｎｅｗ ｌｉｎｅ）の全身治療が必要であると信じる活性症状ｃＧＶＨＤを有する必要がある。
患者は、ｃＧＶＨＤでの臨床試験基準に関する２０１４年ＮＩＨコンセンサス開発プロジェクトにより定義される、持続性の活性急性ｃＧＶＨＤ兆候（オーバーラップ症候群）を有し得る。
【0165】
診断評価
≧６０のカルノフスキーパフォーマンススケール（１６歳以上である場合）；≧６０のランスキーパフォーマンススコア（＜１６歳の場合）
無作為化前の１４日間中に評価して以下のような、十分な器官および骨髄の機能：
好中球絶対数≧１．５×１０９／Ｌ（研究加入から１週間以内は増殖因子なし）
血小板数≧５０×１０９／Ｌ（研究加入から２週間以内は輸血なし）
総ビリルビン量、ＡＬＴ、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）≦正常の上限（ＵＬＮ）
肝ｃＧＶＨＤの疑いのある患者の場合、ＡＬＴおよびＡＳＴ≦３Ｘ ＵＬＮならびに総ビリルビン量≦ＵＬＮ
成人患者ではコッククロフト・ゴールト式および小児患者ではシュワルツ式に基づくクレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）≧５０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２。
≧６０のカルノフスキーパフォーマンススケール（１６歳以上である場合）；≧６０のランスキーパフォーマンススコア（＜１６歳の場合）
無作為化前の１４日間中に評価して以下のような、十分な器官および骨髄の機能：
好中球絶対数≧１．５×１０９／Ｌ（研究加入から１週間以内は増殖因子なし）
血小板数≧５０×１０９／Ｌ（研究加入から２週間以内は輸血なし）
総ビリルビン量、ＡＬＴ、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）≦正常の上限（ＵＬＮ）
肝ｃＧＶＨＤの疑いのある患者の場合、ＡＬＴおよびＡＳＴ≦３Ｘ ＵＬＮならびに総ビリルビン量≦ＵＬＮ
成人患者ではコッククロフト・ゴールト式および小児患者ではシュワルツ式に基づくクレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）≧５０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２。
【0166】
性別
男性および／または女性の参加者。
男性または女性による避妊具の使用は、臨床研究に参加する者に対する避妊法に関する地方条例と一致している必要がある。
男性および／または女性の参加者。
男性または女性による避妊具の使用は、臨床研究に参加する者に対する避妊法に関する地方条例と一致している必要がある。
【0167】
男性患者：性交を抑制しておらず、妊娠可能な女性パートナーとの性行為を意図する非不妊男性患者は、スクリーニングの時から研究介入処置期間の全期間にわたって、かつ研究介入の最終用量後の９０日間は、男性用コンドーム＋殺精子剤を使用する必要がある。ただし、定期禁欲、周期避妊法および膣外射精法は、許容される避妊法ではない。男性患者は、この期間は終始、精子提供を控えるべきである。
【0168】
女性患者：閉経後状態または閉経前女性患者については尿妊娠検査もしくは血清妊娠検査が陰性であることの証拠。他の医学的原因がなく１２ヵ月間にわたり無月経であった女性は閉経後と見なされる。以下の年齢特異的要件が適用される：
【0169】
＜５０歳の女性は、外因性ホルモン処置の停止から１２ヵ月以上無月経であった場合、ならびに施設用の閉経後範囲にある、黄体ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンのレベルを有するか、または避妊手術（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）を受けた場合、閉経後と見なされ得る。
【0170】
≧５０歳の女性は、すべての外因性ホルモン処置の停止から１２ヵ月以上無月経であった場合、放射線誘発閉経に伴い最後の月経が１年より前である、化学療法誘発閉経に伴い最後の月経が１年より前である、または避妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管摘除術または子宮摘出術）を受けた場合、閉経後と見なされ得る。
【0171】
性交を抑制しておらず、非不妊男性パートナーとの性行為を意図する妊娠可能な女性患者は、スクリーニングの時から研究介入処置期間の全期間にわたって、かつ研究介入の最終用量後の９０日間は、少なくとも１つの非常に効果的な避妊法を使用する必要がある。妊娠可能な女性患者の非不妊男性パートナーは、この期間は終始、男性用コンドーム＋殺精子剤を使用する必要がある。その時点後の産児制限の停止は、担当医師と話し合う必要がある。定期禁欲、周期避妊法、および膣外射精法は、許容される産児制限法ではない。女性患者はさらに、この期間は終始、授乳を控えるべきである。
【0172】
ｃＧＶＨＤを有する患者において０．３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、および３ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗでのアキサチリマブの全奏効率（ＯＲＲ）を評価する。
【0173】
ｃＧＶＨＤでの臨床試験基準に関する２０１４年ＮＩＨコンセンサス開発プロジェクトにより定義される最初の６周期中のＯＲＲ。
【0174】
臨床的利益に関する２次措置を評価する。
ｃＧＶＨＤでの臨床試験基準に関する２０１４年ＮＩＨコンセンサス開発プロジェクトにより定義される研究中ＯＲＲ。
ＰＲまたはＣＲの最良応答から、ｃＧＶＨＤの記録された増悪、新療法の開始、または何らかの理由による死亡までの時間として定義される奏効期間（ＤＯＲ）（定義１）。
ＰＲまたはＣＲの初期応答から、ｃＧＶＨＤの記録された増悪、新療法の開始、または何らかの理由による死亡までの時間として定義されるＤＯＲ（定義２）。
ｃＧＶＨＤでの臨床試験基準に関する２０１４年ＮＩＨコンセンサス開発プロジェクトにより定義される研究中ＯＲＲ。
ＰＲまたはＣＲの最良応答から、ｃＧＶＨＤの記録された増悪、新療法の開始、または何らかの理由による死亡までの時間として定義される奏効期間（ＤＯＲ）（定義１）。
ＰＲまたはＣＲの初期応答から、ｃＧＶＨＤの記録された増悪、新療法の開始、または何らかの理由による死亡までの時間として定義されるＤＯＲ（定義２）。
【0175】
持続的奏効率（ＳＲＲ）
器官特異的奏効率は、ｃＧＶＨＤでの臨床試験基準に関する２０１４年ＮＩＨコンセンサス開発プロジェクトに基づく。関節およびファシアの奏効率は、ｃＧＶＨＤに関する精巧ＮＩＨ応答アルゴリズムに基づく。評価は、１）修正Ｌｅｅ症状スケールスコアにおける≧５点の改善を有する患者の割合；２）コルチコステロイドの平均１日量（または同等物）の減少率；３）研究加入後にコルチコステロイドの使用を中止した患者の割合；４）カルシニューリン阻害剤の平均１日量（または同等物）の減少率；５）研究加入後にカルシニューリン阻害剤の使用を中止した患者の割合を含む。
器官特異的奏効率は、ｃＧＶＨＤでの臨床試験基準に関する２０１４年ＮＩＨコンセンサス開発プロジェクトに基づく。関節およびファシアの奏効率は、ｃＧＶＨＤに関する精巧ＮＩＨ応答アルゴリズムに基づく。評価は、１）修正Ｌｅｅ症状スケールスコアにおける≧５点の改善を有する患者の割合；２）コルチコステロイドの平均１日量（または同等物）の減少率；３）研究加入後にコルチコステロイドの使用を中止した患者の割合；４）カルシニューリン阻害剤の平均１日量（または同等物）の減少率；５）研究加入後にカルシニューリン阻害剤の使用を中止した患者の割合を含む。
【0176】
２次－ＰＫ／薬力学
ｃＧＶＨＤを有する患者におけるアキサチリマブの血漿母集団ＰＫ（ｐｏｐ ＰＫ）プロファイルを評価すること。薬物曝露量のばらつきを説明し得るアキサチリマブＰＫパラメータおよび患者要因
アキサチリマブの薬力学プロファイルを評価するために、コロニー刺激因子１（ＣＳＦ－１）、インターロイキン３４（ＩＬ－３４）のレベルの、ベースラインからの変化、およびその、ｃＧＶＨＤ応答との関連を測定した。応答による単球レベルの変化を特定または評価するために、循環単球の数および表現型（ＣＤ１４／１６）のベースラインからの変化を測定した。
応答による単球レベルのベースラインを特定または評価すること。ベースライン循環単球数および表現型（ＣＤ１４／１６）を測定した。
ｃＧＶＨＤを有する患者におけるアキサチリマブの血漿母集団ＰＫ（ｐｏｐ ＰＫ）プロファイルを評価すること。薬物曝露量のばらつきを説明し得るアキサチリマブＰＫパラメータおよび患者要因
アキサチリマブの薬力学プロファイルを評価するために、コロニー刺激因子１（ＣＳＦ－１）、インターロイキン３４（ＩＬ－３４）のレベルの、ベースラインからの変化、およびその、ｃＧＶＨＤ応答との関連を測定した。応答による単球レベルの変化を特定または評価するために、循環単球の数および表現型（ＣＤ１４／１６）のベースラインからの変化を測定した。
応答による単球レベルのベースラインを特定または評価すること。ベースライン循環単球数および表現型（ＣＤ１４／１６）を測定した。
【0177】
２次－免疫原性
抗薬物抗体（ＡＤＡ）の存在を測定した。
薬力学
アキサチリマブでの処置後のバイオマーカの変化を評価すること。ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞を含む、末梢循環中の免疫細胞の頻度を測定した。応答による循環炎症バイオマーカの変化を特定または評価するために、循環炎症バイオマーカのベースラインからの変化を測定した。応答によるベースライン循環炎症バイオマーカを特定または評価するために、ベースライン循環炎症バイオマーカを測定した。皮膚および肺のｃＧＶＨＤを有する患者でのさらなる評価において、アキサチリマブ処置前およびアキサチリマブ処置の３周期後の皮膚または肺生検における、皮膚マクロファージ、ランゲルハンス細胞および樹状細胞の、ベースラインからの変化を測定した（皮膚が関与する患者に対する任意の皮膚／肺生検の同意）。
抗薬物抗体（ＡＤＡ）の存在を測定した。
薬力学
アキサチリマブでの処置後のバイオマーカの変化を評価すること。ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞を含む、末梢循環中の免疫細胞の頻度を測定した。応答による循環炎症バイオマーカの変化を特定または評価するために、循環炎症バイオマーカのベースラインからの変化を測定した。応答によるベースライン循環炎症バイオマーカを特定または評価するために、ベースライン循環炎症バイオマーカを測定した。皮膚および肺のｃＧＶＨＤを有する患者でのさらなる評価において、アキサチリマブ処置前およびアキサチリマブ処置の３周期後の皮膚または肺生検における、皮膚マクロファージ、ランゲルハンス細胞および樹状細胞の、ベースラインからの変化を測定した（皮膚が関与する患者に対する任意の皮膚／肺生検の同意）。
【0178】
有効性
臨床的利益の可能なさらなる証拠を調査するために、Ｌｅｅ ｃＧＶＨＤ活性評価患者自己報告に基づき、症状の活性の変化を測定した。７周期の１日目および１年目に、ＦＦＳである患者の割合を特定した。ＦＦＳは、無作為化から死亡までの時間、またはｃＧＶＨＤの明らかな増悪、または原発の悪性腫瘍の再発、または他の全身性免疫抑制療法の追加、または毒性に起因する研究処置の中止と定義される。全生存期間（ＯＳ）；応答までの時間；次回処置までの時間；医師報告の転帰の評価；医師報告の全体的ｃＧＶＨＤ活性評価に基づくｃＧＶＨＤ重症化の変化。
臨床的利益の可能なさらなる証拠を調査するために、Ｌｅｅ ｃＧＶＨＤ活性評価患者自己報告に基づき、症状の活性の変化を測定した。７周期の１日目および１年目に、ＦＦＳである患者の割合を特定した。ＦＦＳは、無作為化から死亡までの時間、またはｃＧＶＨＤの明らかな増悪、または原発の悪性腫瘍の再発、または他の全身性免疫抑制療法の追加、または毒性に起因する研究処置の中止と定義される。全生存期間（ＯＳ）；応答までの時間；次回処置までの時間；医師報告の転帰の評価；医師報告の全体的ｃＧＶＨＤ活性評価に基づくｃＧＶＨＤ重症化の変化。
【0179】
全体的デザイン
疾患の進行、非忍容性または毒性に起因して少なくとも２次以上の事前全身治療を受けた、再発性または難治性の活性ｃＧＶＨＤを有する患者において、３つの異なる用量レベルでのアキサチリマブの有効性、安全性および忍容性を評価するための、多施設第２相非盲検無作為化研究。器官特異的アルゴリズムもしくは全体的評価のいずれかの点で、ＮＩＨの２０１４年コンセンサス基準により定義される疾患進行、または活性症状ｃＧＶＨＤ、またはさらなるもしくは新ラインの全身治療を必要とする者。
疾患の進行、非忍容性または毒性に起因して少なくとも２次以上の事前全身治療を受けた、再発性または難治性の活性ｃＧＶＨＤを有する患者において、３つの異なる用量レベルでのアキサチリマブの有効性、安全性および忍容性を評価するための、多施設第２相非盲検無作為化研究。器官特異的アルゴリズムもしくは全体的評価のいずれかの点で、ＮＩＨの２０１４年コンセンサス基準により定義される疾患進行、または活性症状ｃＧＶＨＤ、またはさらなるもしくは新ラインの全身治療を必要とする者。
【0180】
本研究は、３期間：スクリーニング、処置および追跡調査からなる。研究中終始、患者を評価する。登録時に、適格患者を、３用量コホート（アキサチリマブの０．３ｍｇ／ｋｇを２週間ごと［Ｑ２Ｗ］、１ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、および３ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗ）の１つに無作為に割り付ける。患者は、無作為化／登録から３日以内に処置（周期１の１日目）を開始し、周期１の１日目から、４週（２８日）の処置周期で、疾患進行（ＮＩＨの２０１４年コンセンサス基準により定義）、同意の撤回、または許容できない毒性まで、アキサチリマブの投与を受けることになる。処置の中止後、患者は、試験薬の最終用量から３０日後に処置終了（ＥＯＴ）の来院（ｖｉｓｉｔ）、ならびに試験薬の最終用量から６０日後および９０日後に、さらに２回の安全性および疾患評価の来院をすることになる。
【0181】
各用量コホート内でＳｉｍｏｎの最適２段階デザインを実施する。第１段階では、２７例の患者を、３つの用量コホートの各々に無作為に割り付ける。無効量に患者が曝露される可能性を制限し、発生による中断の必要性を未然に防ぐために、最初の無益性解析は、初期評価項目に基づく（すなわち、最初の３周期での全奏効）。各用量を、無益性および許容できない毒性に関して評価し、無益性および許容できない毒性に関する停止境界は次のとおり：
・最初の３周期中の応答に基づく無益性評価：この評価は、コホート内の各患者が治療の３周期を完了する機会を有した場合に行うことになる。≦６例の患者が、最初の３周期中にアキサチリマブに対する応答を達成した場合、この用量レベルへの無作為化は、無益性のため停止してもよい。
・最初の６周期中の応答に基づく無益性評価：この評価は、コホート内の各患者が治療の６周期を完了する機会を有した場合に行うことになる。≦９例の患者が、アキサチリマブに対する応答を達成した場合、この用量レベルへの無作為化は、無益性のため停止する。
・安全性評価：安全性評価は、無益性解析が存在し、かつ試験薬に起因する、いずれかの重篤または重度（≧グレード３）のＴＥＡＥと定義される毒性事象を有する、許容できない毒性の境界が、２７例の患者のうちの≧８例である場合には必ず行うことになる。処置関連であり、かつ医学的介入または入院の原因となるグレード２の事象は、毒性事象と見なされる。中間解析からのデータが評価されている間は、研究無作為化は中断されない。独立データモニタリング委員会が、データカットの時点で利用可能な全データを評価し、所定の無益性および毒性境界に照らして、どの用量へは患者をもう登録しないことにするかを決定する。無益性または安全性境界に直面しない用量は、研究の第２段階において評価され続けることになり、その用量レベルにはさらなる４３例の患者が登録される。最終有効性解析は、すべての患者が、アキサチリマブによる６周期の処置を完了する機会を有した場合に行う。ある用量レベルは、≧２９例の患者が、ＮＩＨの２０１４年ｃＧＶＨＤ基準により定義して、アキサチリマブに対する応答（ＰＲまたはＣＲ）を有した場合に成功と見なされる。Ｑ２Ｗレジメンに登録された患者は、研究中にＱ４Ｗレジメンへと変更される資格を有し得る。０．３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗレジメンに登録された患者は、その用量を１ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗへと漸増させる資格を有し得る。オントリートメント（ｏｎ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）応答基準は、４週間ごと、およびＥＯＴ来院時または研究介入の中止時に、ｃＧＶＨＤでの臨床試験基準に関する２０１４年ＮＩＨコンセンサス開発プロジェクト：ＣＲ、ＰＲ、応答の欠如（無変化、混合型、または増悪）を使用して評価する。
・最初の３周期中の応答に基づく無益性評価：この評価は、コホート内の各患者が治療の３周期を完了する機会を有した場合に行うことになる。≦６例の患者が、最初の３周期中にアキサチリマブに対する応答を達成した場合、この用量レベルへの無作為化は、無益性のため停止してもよい。
・最初の６周期中の応答に基づく無益性評価：この評価は、コホート内の各患者が治療の６周期を完了する機会を有した場合に行うことになる。≦９例の患者が、アキサチリマブに対する応答を達成した場合、この用量レベルへの無作為化は、無益性のため停止する。
・安全性評価：安全性評価は、無益性解析が存在し、かつ試験薬に起因する、いずれかの重篤または重度（≧グレード３）のＴＥＡＥと定義される毒性事象を有する、許容できない毒性の境界が、２７例の患者のうちの≧８例である場合には必ず行うことになる。処置関連であり、かつ医学的介入または入院の原因となるグレード２の事象は、毒性事象と見なされる。中間解析からのデータが評価されている間は、研究無作為化は中断されない。独立データモニタリング委員会が、データカットの時点で利用可能な全データを評価し、所定の無益性および毒性境界に照らして、どの用量へは患者をもう登録しないことにするかを決定する。無益性または安全性境界に直面しない用量は、研究の第２段階において評価され続けることになり、その用量レベルにはさらなる４３例の患者が登録される。最終有効性解析は、すべての患者が、アキサチリマブによる６周期の処置を完了する機会を有した場合に行う。ある用量レベルは、≧２９例の患者が、ＮＩＨの２０１４年ｃＧＶＨＤ基準により定義して、アキサチリマブに対する応答（ＰＲまたはＣＲ）を有した場合に成功と見なされる。Ｑ２Ｗレジメンに登録された患者は、研究中にＱ４Ｗレジメンへと変更される資格を有し得る。０．３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗレジメンに登録された患者は、その用量を１ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗへと漸増させる資格を有し得る。オントリートメント（ｏｎ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）応答基準は、４週間ごと、およびＥＯＴ来院時または研究介入の中止時に、ｃＧＶＨＤでの臨床試験基準に関する２０１４年ＮＩＨコンセンサス開発プロジェクト：ＣＲ、ＰＲ、応答の欠如（無変化、混合型、または増悪）を使用して評価する。
【0182】
患者数：
・第１段階では、２７例の患者を各処置群（０．３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、および３ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗ）に登録する。
・第２段階では、第１段階からの無益性・安全性評価に合格した処置群に、さらなる４３例の患者を登録する。
・第１段階では、２７例の患者を各処置群（０．３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、および３ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗ）に登録する。
・第２段階では、第１段階からの無益性・安全性評価に合格した処置群に、さらなる４３例の患者を登録する。
【0183】
投与群および処置期間：
３つの投与群：０．３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、および３ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗが存在する。全研究期間は、次のように１６ヵ月である：
３つの投与群：０．３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、および３ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗが存在する。全研究期間は、次のように１６ヵ月である：
【0184】
【表2】
【0185】
投与法：
患者は、アキサチリマブの静脈内投与を、次のように無作為に割り付けられた投与コホートに従う用量およびレジメンで受ける：
・０．３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ
・１ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ
・３ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗ
患者は、アキサチリマブの静脈内投与を、次のように無作為に割り付けられた投与コホートに従う用量およびレジメンで受ける：
・０．３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ
・１ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ
・３ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗ
【0186】
何らかの特定の理論に拘束されることなく、異なるアキサチリマブＱ２Ｗ投与レジメンにより処置された患者集団での、時間平均した非古典的単球（ＮＣＭＣ）および中間単球（ＩＭＭＣ）の分布のＰＫ／薬力学モデリングシミュレーションを行った。モデリングは、０．１５ｍｇ／ｋｇ Ｑ２ＷではＮＣＭＣおよびＩＭＭＣの両方ともベースラインまたはその近くであるのに対して、０．５ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｗではＮＣＭＣは＜２５％低下してＩＭＭＣはベースラインに近いことを示す。１ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗの用量は、ＮＣＭＣおよびＩＭＭＣの両方ともに関して、数をおよそ５０％低下させるのに対して、３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗは、２週間の投与間隔にわたりＮＣＭＣおよびＩＭＭＣの完全な低下をもたらす。３ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗでは、モデリングは、１ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗと２ｍｇ／ｋｇ
【0187】
Ｑ４Ｗとの間にある、ＮＣＭＣおよびＩＭＭＣのレベルの時間平均の低下を示す。応答の見込みに関する薬力学マーカとしての単球数の臨床的関連性は未定であるものの、循環単球のレベルは、ＣＳＦ－１Ｒ阻害の生物学的な直接のリードアウトであり、用量およびスケジュールの最適化の手引きに使用され得る。０．３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗの用量は、時間平均したＮＣＭＣおよびＩＭＭＣの、比較的少ないとはいえ、ある程度の低下をもたらすと予想され、続いて行う任意の研究に対するおよその最適用量レジメンをより確実に与える十分な用量範囲を設定する。
【0188】
患者内の用量漸増
０．３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ用量レベルに登録された、処置関連の≧グレード２のいずれかのＴＥＡＥを体験しなかった患者は、明らかな増悪を体験し、そうしないと全身治療の追加または変化を必要とする患者は、時機にかかわりなく、その用量を１ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗに増加させた場合がある。
０．３ｍｇ／ｋｇの用量レベルが無益であると示された場合、患者は、この用量レベルへの登録を停止するという決定に従い、その用量を１ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗに増加させた場合がある。用量漸増は、新たな周期の開始時にのみ行う。
０．３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ用量レベルに登録された、処置関連の≧グレード２のいずれかのＴＥＡＥを体験しなかった患者は、明らかな増悪を体験し、そうしないと全身治療の追加または変化を必要とする患者は、時機にかかわりなく、その用量を１ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗに増加させた場合がある。
０．３ｍｇ／ｋｇの用量レベルが無益であると示された場合、患者は、この用量レベルへの登録を停止するという決定に従い、その用量を１ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗに増加させた場合がある。用量漸増は、新たな周期の開始時にのみ行う。
【0189】
投与スケジュールに対する変更
Ｑ２Ｗレジメンに登録された患者は、与えられた基準を満たす場合、その投与レジメンをＱ４Ｗに変更させた場合がある。
Ｑ２ＷからＱ４Ｗへのスケジュール変更後に、患者が増悪した場合、Ｑ２Ｗスケジュールへと戻してもよい。Ｑ２ＷからＱ４Ｗへの、およびその逆のスケジュールの変更の時点では、用量強度を必ず同じままとし、すなわち、変更直前の用量強度は、変更直後の用量強度と同じである必要がある。
Ｑ２Ｗレジメンに登録された患者は、与えられた基準を満たす場合、その投与レジメンをＱ４Ｗに変更させた場合がある。
Ｑ２ＷからＱ４Ｗへのスケジュール変更後に、患者が増悪した場合、Ｑ２Ｗスケジュールへと戻してもよい。Ｑ２ＷからＱ４Ｗへの、およびその逆のスケジュールの変更の時点では、用量強度を必ず同じままとし、すなわち、変更直前の用量強度は、変更直後の用量強度と同じである必要がある。
【0190】
１ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ用量スケジュールに登録された患者
評価がなされて、少なくとも２０週間維持されたＰＲ／ＣＲを達成したか、または増悪しなかった患者は、その用量スケジュールを、Ｑ２ＷからＱ４Ｗへと変更してもよい。１ｍｇ／ｋｇから２ｍｇ／ｋｇとすることで、その用量強度を維持することになる。新たな用量は、２ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗである。
評価がなされて、少なくとも２０週間維持されたＰＲ／ＣＲを達成したか、または増悪しなかった患者は、その用量スケジュールを、Ｑ２ＷからＱ４Ｗへと変更してもよい。１ｍｇ／ｋｇから２ｍｇ／ｋｇとすることで、その用量強度を維持することになる。新たな用量は、２ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗである。
【0191】
０．３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ用量スケジュールに登録された患者
評価がなされて、少なくとも２０週間維持されたＰＲ／ＣＲを達成したか、または増悪しなかった患者は、その用量スケジュールを、Ｑ２ＷからＱ４Ｗへと変更してもよい。０．３ｍｇ／ｋｇから０．６ｍｇ／ｋｇとすることで、その用量強度を維持することになる。新たな用量は、０．６ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗである。
評価がなされて、少なくとも２０週間維持されたＰＲ／ＣＲを達成したか、または増悪しなかった患者は、その用量スケジュールを、Ｑ２ＷからＱ４Ｗへと変更してもよい。０．３ｍｇ／ｋｇから０．６ｍｇ／ｋｇとすることで、その用量強度を維持することになる。新たな用量は、０．６ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗである。
【0192】
用量スケジュールを０．３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗから１ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗへと漸増させた患者
１ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗへの用量漸増後に、患者がＰＲ／ＣＲを体験したか、または増悪せず、その最良応答が２０週間維持された場合、その用量スケジュールをＱ２ＷからＱ４Ｗへと変更してもよい。１ｍｇ／ｋｇから２ｍｇ／ｋｇとすることで、その用量強度を維持することになる。新たな用量は、２ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗである。
１ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗへの用量漸増後に、患者がＰＲ／ＣＲを体験したか、または増悪せず、その最良応答が２０週間維持された場合、その用量スケジュールをＱ２ＷからＱ４Ｗへと変更してもよい。１ｍｇ／ｋｇから２ｍｇ／ｋｇとすることで、その用量強度を維持することになる。新たな用量は、２ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗである。
【0193】
減量レベル
【表3】
【0194】
ＡＳＴ、ＡＬＴ、ビリルビン、ＣＫ、アミラーゼまたはリパーゼの上昇に起因する、アキサチリマブの用量変更ガイドラインは、以下の表に具体的に挙げる。
ＡＳＴ、ＡＬＴ、ビリルビン、ＣＫ、アミラーゼおよびリパーゼ：投与日（投与前の２日以内）の検査結果に基づく、アキサチリマブの用量変更ガイドライン
ＡＳＴ、ＡＬＴ、ビリルビン、ＣＫ、アミラーゼおよびリパーゼ：投与日（投与前の２日以内）の検査結果に基づく、アキサチリマブの用量変更ガイドライン
【0195】
【表4】
【0196】
【表5】
【0197】
他の非血液毒性：アキサチリマブの用量変更ガイドライン
【表6】
【0198】
血液毒性
予定された投与の時点での血液学的状態に基づく用量変更の決定には血液毒性表のガイドラインに従う。
予定された投与の時点での血液学的状態に基づく用量変更の決定には血液毒性表のガイドラインに従う。
【0199】
血液毒性：アキサチリマブの用量変更ガイドライン
【表7】
【0200】
アキサチリマブの注入関連反応
患者が、アキサチリマブ注入関連反応を体験した場合、提示のガイダンスどおりに研究介入処置を継続してもよい。以前に注入関連反応を体験した患者は、続くアキサチリマブの各用量のおよそ３０～６０分前に、２５～５０ｍｇ ＩＶの前投薬レジメン、または経口同等物ジフェンヒドラミンおよび６５０ ｍｇ ＩＶ、または経口同等物アセトアミノフェン／パラセタモールの投与を受けることになる。
アキサチリマブの注入関連反応に関する処置変更は、表中に概説する。
患者が、アキサチリマブ注入関連反応を体験した場合、提示のガイダンスどおりに研究介入処置を継続してもよい。以前に注入関連反応を体験した患者は、続くアキサチリマブの各用量のおよそ３０～６０分前に、２５～５０ｍｇ ＩＶの前投薬レジメン、または経口同等物ジフェンヒドラミンおよび６５０ ｍｇ ＩＶ、または経口同等物アセトアミノフェン／パラセタモールの投与を受けることになる。
アキサチリマブの注入関連反応に関する処置変更は、表中に概説する。
【0201】
アキサチリマブの注入関連反応
【表8】
【0202】
表示した変更（注入速度の５０％の低下を含む）の実施後にグレード２の注入関連反応が改善または悪化しない場合、調査者は、コルチコステロイドでの処置を考慮してもよく、その日は注入を停止する必要がある。次の周期では、抗ヒスタミン剤および解熱剤の経口での前投与が必要である。予防的なステロイドは許容されない。必須前投薬にさらなる投薬を加えて、または加えずに注入速度を５０％下げた際に患者がグレード２以上の第２の注入関連反応を有した場合、注入を停止し、患者のアキサチリマブ処置を止める。
【0203】
アキサチリマブ用量レベルの無作為化
対話式応答技術（ＩＲＴ）を使用して、全患者を、１：１：１の無作為化比でアキサチリマブ用量に一元的に割り付ける。患者の割付けは、ｃＧＶＨＤの重症化（軽度／中等度に対する重度）、および以下の治療：イブルチニブ、ルキソリチニブ、およびＫＤ０２５の少なくとも１つの事前使用（事前治療に対する事前治療なし）に関して層別化する。
対話式応答技術（ＩＲＴ）を使用して、全患者を、１：１：１の無作為化比でアキサチリマブ用量に一元的に割り付ける。患者の割付けは、ｃＧＶＨＤの重症化（軽度／中等度に対する重度）、および以下の治療：イブルチニブ、ルキソリチニブ、およびＫＤ０２５の少なくとも１つの事前使用（事前治療に対する事前治療なし）に関して層別化する。
【0204】
投与法
アキサチリマブ製剤は、注入バッグ中で提供される０．９％生理食塩水溶液（塩化ナトリウム注）で５０ｍＬに希釈する必要がある。アキサチリマブを含有する注入用溶液には他の薬物は添加しない。
アキサチリマブ製剤は、注入バッグ中で提供される０．９％生理食塩水溶液（塩化ナトリウム注）で５０ｍＬに希釈する必要がある。アキサチリマブを含有する注入用溶液には他の薬物は添加しない。
【0205】
アキサチリマブ注入溶液を調製するために必要な用量は、患者の体重（ｋｇ）に基づく。すべての患者は、投与前の３日以内に体重を量る。患者の体重が、先の用量の計算に使用した体重と比べて＞１０％減ったか増えた場合、研究介入の量を再計算する必要がある。＜１０％の体重変化に関しては、アキサチリマブ用量を再計算するかの決定は、施設の実践に従ってよい。
【0206】
有効性評価
すべてのｃＧＶＨＤ評価は、Ｃ１Ｄ１評価を完成させた医療提供者が行うことが好ましい。少なくとも、Ｃ７Ｄ１評価は、Ｃ１Ｄ１評価を行った医療提供者が行う必要がある。さらに、ｃＧＶＨＤ治療の変化につながるいかなる評価も、ＰＩまたは主担当医が必ず確認する。
すべてのｃＧＶＨＤ評価は、Ｃ１Ｄ１評価を完成させた医療提供者が行うことが好ましい。少なくとも、Ｃ７Ｄ１評価は、Ｃ１Ｄ１評価を行った医療提供者が行う必要がある。さらに、ｃＧＶＨＤ治療の変化につながるいかなる評価も、ＰＩまたは主担当医が必ず確認する。
【0207】
２０１４年ＮＩＨコンセンサス定義に従う応答鑑定
医師評価の総合応答は、ｃＧＶＨＤでの臨床試験基準に関する２０１４年ＮＩＨコンセンサス開発プロジェクトにより定義されるように評価する（Ｌｅｅ、２０１５年）。ＣＲは、各々の器官または部位でのすべての徴候の解消と定義され、ＰＲは、他のいずれかの器官または部位での増悪のない、少なくとも１つの器官または部位での改善と定義される。表９は、ワーキンググループが提案した、器官特異的応答の評価に関するＣＲ、ＰＲおよび増悪のコンセンサス定義、ならびに全体的応答鑑定を含む。
医師評価の総合応答は、ｃＧＶＨＤでの臨床試験基準に関する２０１４年ＮＩＨコンセンサス開発プロジェクトにより定義されるように評価する（Ｌｅｅ、２０１５年）。ＣＲは、各々の器官または部位でのすべての徴候の解消と定義され、ＰＲは、他のいずれかの器官または部位での増悪のない、少なくとも１つの器官または部位での改善と定義される。表９は、ワーキンググループが提案した、器官特異的応答の評価に関するＣＲ、ＰＲおよび増悪のコンセンサス定義、ならびに全体的応答鑑定を含む。
【0208】
慢性ＧＶＨＤ臨床研究に関する、臨床医評価に基づく応答鑑定
【表9】
【0209】
小児患者に対する応答鑑定
小児患者に対しては、特別評価は行われない。しかしながら、若年患者または応じられない患者の場合、ＰＦＴ評価が、パルスオキシメトリ、および臨床的に必要であれば、空気獲得を評価するために、吸気相および呼気相を有するＣＴスキャンを含むことになる。
小児患者に対しては、特別評価は行われない。しかしながら、若年患者または応じられない患者の場合、ＰＦＴ評価が、パルスオキシメトリ、および臨床的に必要であれば、空気獲得を評価するために、吸気相および呼気相を有するＣＴスキャンを含むことになる。
【0210】
医師報告の全体的および器官特異的なｃＧＶＨＤ活性評価
ＮＩＨ２０１４年コンセンサス基準により定義されるｃＧＶＨＤ重症化の変化は、医師報告の全体的および器官特異的なｃＧＶＨＤ活性評価フォームを使用して評価する。臨床医が、記録されたＮＩＨ全体的重症化スコアとは関係なく、４点カテゴリースケール（慢性ＧＶＨＤなし、軽度、中等度、重度）での現在の全体的慢性ＧＶＨＤ重症化の主観的評価、および先の評価以来のｃＧＶＨＤ変化に関する自身の評価を提供することになる。主要器官評価は、皮膚、口、肝臓、上部・下部ＧＩ、食道、肺、眼、および関節／ファシアを含む（Ｊａｇａｓｉａ、２０１５年；Ｌｅｅ、２０１５年）。
ＮＩＨ２０１４年コンセンサス基準により定義されるｃＧＶＨＤ重症化の変化は、医師報告の全体的および器官特異的なｃＧＶＨＤ活性評価フォームを使用して評価する。臨床医が、記録されたＮＩＨ全体的重症化スコアとは関係なく、４点カテゴリースケール（慢性ＧＶＨＤなし、軽度、中等度、重度）での現在の全体的慢性ＧＶＨＤ重症化の主観的評価、および先の評価以来のｃＧＶＨＤ変化に関する自身の評価を提供することになる。主要器官評価は、皮膚、口、肝臓、上部・下部ＧＩ、食道、肺、眼、および関節／ファシアを含む（Ｊａｇａｓｉａ、２０１５年；Ｌｅｅ、２０１５年）。
【0211】
患者報告ｃＧＶＨＤ活性評価（修正Ｌｅｅ ｃＧＶＨＤ症状スケール）
患者報告症状活性の変化は、ｃＧＶＨＤ症状を捕捉するための２００５年および２０１４年のＮＩＨコンセンサス会議により使用が推奨されたｃＧＶＨＤ Ｌｅｅ症状スケール（Ｌｅｅ、２００２年）を使用して評価する。
患者報告症状活性の変化は、ｃＧＶＨＤ症状を捕捉するための２００５年および２０１４年のＮＩＨコンセンサス会議により使用が推奨されたｃＧＶＨＤ Ｌｅｅ症状スケール（Ｌｅｅ、２００２年）を使用して評価する。
【0212】
Ｌｅｅ ｃＧＶＨＤ症状質問票は、慢性ＧＶＨＤによって影響を受ける可能性のある７領域（皮膚、眼および口、呼吸、食事および消化、筋肉および関節エネルギー、精神的苦痛）での症状に起因して過去７日間に体験した「苦痛」の程度を示すよう求める（Ｌｅｅ、２００２年）。公開された証拠は、その妥当性、信頼性、およびｃＧＶＨＤ重症化に対する感受性を支持する（Ｌｅｅ、２０１５年；Ｍｅｒｋｅｌ、２０１６年；Ｔｅｈ、２０２０年）。
【0213】
薬物動態
血漿試料中のアキサチリマブレベルを、検証済み酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）を使用して特定する。
血漿試料中のアキサチリマブレベルを、検証済み酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）を使用して特定する。
【0214】
薬力学およびバイオマーカ
バイオマーカ用の試料の採集が、本研究の一部である。以下の免疫相関解析バイオマーカ探索用の血液試料を行い、本研究に参加する全患者から採取する。
・ＩＦＮγ、ＩＬ－１β、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２ｐ７０、ＴＮＦα、ＣＳＦ１およびＩＬ－３４を含み得る血液免疫パラメータのレベル、ならびにＰＫと比べたベースラインからの変化、安全性評価項目。
・循環古典的単球および循環非古典的単球のレベル、ＰＫと比べたベースラインからの変化、安全性評価項目。
・ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞を含む循環免疫細胞サブセットの数の解析、およびＰＫと比べたベースラインからの変化、および安全性評価項目。
・さらに、試料を保存して、アキサチリマブに対する観察された臨床応答とのその関連を評価するために、免疫調節において重要な役割を果たすと思われるバイオマーカバリアントを用いて、ＲＮＡ、血清分析物、または組織バイオマーカに対する新興候補遺伝子／ゲノムワイド解析を含むがこれに限定されない解析を行ってもよい。
・皮膚または肺のｃＧＶＨＤを有する患者において、アキサチリマブ投与前およびアキサチリマブ処置の２周期後（Ｃ３Ｄ１）に、免疫組織化学（ＩＨＣ）および／または遺伝子発現解析により、皮膚および／または経気管支肺生検でのマクロファージ、ランゲルハンス細胞、および樹状細胞の変化を評価する（皮膚／肺が関与する患者に対する任意の皮膚／肺生検の同意が求められる）。
バイオマーカ用の試料の採集が、本研究の一部である。以下の免疫相関解析バイオマーカ探索用の血液試料を行い、本研究に参加する全患者から採取する。
・ＩＦＮγ、ＩＬ－１β、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２ｐ７０、ＴＮＦα、ＣＳＦ１およびＩＬ－３４を含み得る血液免疫パラメータのレベル、ならびにＰＫと比べたベースラインからの変化、安全性評価項目。
・循環古典的単球および循環非古典的単球のレベル、ＰＫと比べたベースラインからの変化、安全性評価項目。
・ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞を含む循環免疫細胞サブセットの数の解析、およびＰＫと比べたベースラインからの変化、および安全性評価項目。
・さらに、試料を保存して、アキサチリマブに対する観察された臨床応答とのその関連を評価するために、免疫調節において重要な役割を果たすと思われるバイオマーカバリアントを用いて、ＲＮＡ、血清分析物、または組織バイオマーカに対する新興候補遺伝子／ゲノムワイド解析を含むがこれに限定されない解析を行ってもよい。
・皮膚または肺のｃＧＶＨＤを有する患者において、アキサチリマブ投与前およびアキサチリマブ処置の２周期後（Ｃ３Ｄ１）に、免疫組織化学（ＩＨＣ）および／または遺伝子発現解析により、皮膚および／または経気管支肺生検でのマクロファージ、ランゲルハンス細胞、および樹状細胞の変化を評価する（皮膚／肺が関与する患者に対する任意の皮膚／肺生検の同意が求められる）。
【0215】
免疫原性評価
アキサチリマブに対する抗体を、全患者から採取した血漿試料中で評価する。血漿試料を、アキサチリマブに結合する抗体に関してスクリーニングし、確証された陽性試料の力価を報告する。他の解析は、アキサチリマブに対する抗体の安定性を検証するため、および／またはアキサチリマブの免疫原性をさらに特徴づけるために行う。
アキサチリマブに対する抗体を、全患者から採取した血漿試料中で評価する。血漿試料を、アキサチリマブに結合する抗体に関してスクリーニングし、確証された陽性試料の力価を報告する。他の解析は、アキサチリマブに対する抗体の安定性を検証するため、および／またはアキサチリマブの免疫原性をさらに特徴づけるために行う。
【0216】
アキサチリマブに対する抗体の検出および特徴づけは、検証済みアッセイを使用して行う。アキサチリマブに対する抗体の検出用に採取した全試料はさらに、抗体データの解釈を可能にするために、アキサチリマブ血漿濃度を評価したマッチング試料も有する。抗体はさらに特徴づけられてもよく、および／または研究介入の活性を中和するその能力を評価してもよい。
【0217】
カルノフスキー／ランスキーパフォーマンスステータス
カルノフスキー／ランスキーパフォーマンスステータスは、患者を、その機能障害に従って０～１００のスケールで分類することを可能にする。スコアが低いほど、極めて重篤な病気の生存がますます悪くなる。スコアは、異なる治療の有効性の比較および個々の患者の予後の評価に使用できる。カルノフスキースケールは、１６歳以上の患者向けにデザインされており、ランスキースケールは、１６歳未満の患者向けにデザインされている（Ｌａｎｓｋｙ、１９８７年）。カルノフスキースケールは、癌治療、特にＨＳＣＴにおいて広く使用される検証済みツールである（Ｓｃｈａｇ、１９８４年；Ｃｒｏｏｋｓ、１９９１年；Ｏ’ＴｏｏｌｅおよびＧｏｌｄｅｎ、１９９１年）。カルノフスキーおよびランスキーのパフォーマンスステータスを表に示す。
カルノフスキー／ランスキーパフォーマンスステータスは、患者を、その機能障害に従って０～１００のスケールで分類することを可能にする。スコアが低いほど、極めて重篤な病気の生存がますます悪くなる。スコアは、異なる治療の有効性の比較および個々の患者の予後の評価に使用できる。カルノフスキースケールは、１６歳以上の患者向けにデザインされており、ランスキースケールは、１６歳未満の患者向けにデザインされている（Ｌａｎｓｋｙ、１９８７年）。カルノフスキースケールは、癌治療、特にＨＳＣＴにおいて広く使用される検証済みツールである（Ｓｃｈａｇ、１９８４年；Ｃｒｏｏｋｓ、１９９１年；Ｏ’ＴｏｏｌｅおよびＧｏｌｄｅｎ、１９９１年）。カルノフスキーおよびランスキーのパフォーマンスステータスを表に示す。
【0218】
カルノフスキー／ランスキーパフォーマンスステータス
【表10】
【0219】
参考文献
Alexander, K. A., R. Flynn, K. E. Lineburg, R. D. Kuns, B. E. Teal, S. D. Olver, et al. (2014). CSF-1-dependant donor-derived macrophages mediate chronic graft-versus-host disease. J Clin Invest 124(10): 4266-4280.
Crooks, V., S. Waller, T. Smith, T. J. Hahn (1991). The use of the Karnofsky Performance Scale in determining outcomes and risk in geriatric outpatients. J Gerontol 46(4): M139-144.
Flowers, M. E. and P. J. Martin (2015). How we treat chronic graft-versus-host disease. Blood 125(4): 606-615.
Hill, L., A. Alousi, P. Kebriaei, R. Mehta, K. Rezvani, E. Shpall (2018). New and emerging therapies for acute and chronic graft versus host disease. Ther Adv Hematol 9(1): 21-46.
Inamoto, Y., S. J. Lee, L. E. Onstad, M. E. D. Flowers, B. K. Hamilton, M. H. Jagasia, et al. (2020). Refined National Institutes of Health response algorithm for chronic graft-versus-host disease in joints and fascia. Blood Adv 4(1): 40-46.
Jagasia, M., C. Scheid, G. Socie, F. A. Ayuk, J. Tischer, M. L. Donato, et al. (2019). Randomized controlled study of ECP with methoxsalen as first-line treatment of patients with moderate to severe cGVHD. Blood Adv 3(14): 2218-2229.
Jagasia, M., R. Zeiser, M. Arbushites, P. Delaite, B. Gadbaw, N. V. Bubnoff (2018). Ruxolitinib for the treatment of patients with steroid-refractory GVHD: an introduction to the REACH trials. Immunotherapy 10(5): 391-402.
Jagasia, M. H., H. T. Greinix, M. Arora, K. M. Williams, D. Wolff, E. W. Cowen, et al. (2015). National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant 21(3): 389-401 e381.
Lansky, S. B., M. A. List, L. L. Lansky, C. Ritter-Sterr, D. R. Miller (1987). The measurement of performance in childhood cancer patients. Cancer 60(7): 1651-1656.
Lee, S., E. F. Cook, R. Soiffer, J. H. Antin (2002). Development and validation of a scale to measure symptoms of chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 8(8): 444-452.
Lee, S. J., D. Wolff, C. Kitko, J. Koreth, Y. Inamoto, M. Jagasia, et al. (2015). Measuring therapeutic response in chronic graft-versus-host disease. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: IV. The 2014 Response Criteria Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant 21(6): 984-999.
MacDonald, K. P., G. R. Hill, B. R. Blazar (2017). Chronic graft-versus-host disease: biological insights from preclinical and clinical studies. Blood 129(1): 13-21.
Merkel, E. C., S. A. Mitchell, S. J. Lee (2016). Content Validity of the Lee Chronic Graft-versus- Host Disease Symptom Scale as Assessed by Cognitive Interviews. Biol Blood Marrow Transplant 22(4): 752-758.
Miklos, D., C. S. Cutler, M. Arora, E. K. Waller, M. Jagasia, I. Pusic, et al. (2017). Ibrutinib for chronic graft-versus-host disease after failure of prior therapy. Blood 130(21): 2243-2250.
O'Toole, D. M. and A. M. Golden (1991). Evaluating cancer patients for rehabilitation potential. West J Med 155(4): 384-387.
Schag, C. C., R. L. Heinrich, P. A. Ganz (1984). Karnofsky performance status revisited: reliability, validity, and guidelines. J Clin Oncol 2(3): 187-193.
Teh, C., L. Onstad, S. J. Lee (2020). Reliability and Validity of the Modified 7-Day Lee Chronic Graft-versus-Host Disease Symptom Scale. Biol Blood Marrow Transplant 26(3): 562-567.
Thall, P. F., R. M. Simon, E. H. Estey (1995). Bayesian sequential monitoring designs for single- arm clinical trials with multiple outcomes. Stat Med 14(4): 357-379.
Alexander, K. A., R. Flynn, K. E. Lineburg, R. D. Kuns, B. E. Teal, S. D. Olver, et al. (2014). CSF-1-dependant donor-derived macrophages mediate chronic graft-versus-host disease. J Clin Invest 124(10): 4266-4280.
Crooks, V., S. Waller, T. Smith, T. J. Hahn (1991). The use of the Karnofsky Performance Scale in determining outcomes and risk in geriatric outpatients. J Gerontol 46(4): M139-144.
Flowers, M. E. and P. J. Martin (2015). How we treat chronic graft-versus-host disease. Blood 125(4): 606-615.
Hill, L., A. Alousi, P. Kebriaei, R. Mehta, K. Rezvani, E. Shpall (2018). New and emerging therapies for acute and chronic graft versus host disease. Ther Adv Hematol 9(1): 21-46.
Inamoto, Y., S. J. Lee, L. E. Onstad, M. E. D. Flowers, B. K. Hamilton, M. H. Jagasia, et al. (2020). Refined National Institutes of Health response algorithm for chronic graft-versus-host disease in joints and fascia. Blood Adv 4(1): 40-46.
Jagasia, M., C. Scheid, G. Socie, F. A. Ayuk, J. Tischer, M. L. Donato, et al. (2019). Randomized controlled study of ECP with methoxsalen as first-line treatment of patients with moderate to severe cGVHD. Blood Adv 3(14): 2218-2229.
Jagasia, M., R. Zeiser, M. Arbushites, P. Delaite, B. Gadbaw, N. V. Bubnoff (2018). Ruxolitinib for the treatment of patients with steroid-refractory GVHD: an introduction to the REACH trials. Immunotherapy 10(5): 391-402.
Jagasia, M. H., H. T. Greinix, M. Arora, K. M. Williams, D. Wolff, E. W. Cowen, et al. (2015). National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant 21(3): 389-401 e381.
Lansky, S. B., M. A. List, L. L. Lansky, C. Ritter-Sterr, D. R. Miller (1987). The measurement of performance in childhood cancer patients. Cancer 60(7): 1651-1656.
Lee, S., E. F. Cook, R. Soiffer, J. H. Antin (2002). Development and validation of a scale to measure symptoms of chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 8(8): 444-452.
Lee, S. J., D. Wolff, C. Kitko, J. Koreth, Y. Inamoto, M. Jagasia, et al. (2015). Measuring therapeutic response in chronic graft-versus-host disease. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: IV. The 2014 Response Criteria Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant 21(6): 984-999.
MacDonald, K. P., G. R. Hill, B. R. Blazar (2017). Chronic graft-versus-host disease: biological insights from preclinical and clinical studies. Blood 129(1): 13-21.
Merkel, E. C., S. A. Mitchell, S. J. Lee (2016). Content Validity of the Lee Chronic Graft-versus- Host Disease Symptom Scale as Assessed by Cognitive Interviews. Biol Blood Marrow Transplant 22(4): 752-758.
Miklos, D., C. S. Cutler, M. Arora, E. K. Waller, M. Jagasia, I. Pusic, et al. (2017). Ibrutinib for chronic graft-versus-host disease after failure of prior therapy. Blood 130(21): 2243-2250.
O'Toole, D. M. and A. M. Golden (1991). Evaluating cancer patients for rehabilitation potential. West J Med 155(4): 384-387.
Schag, C. C., R. L. Heinrich, P. A. Ganz (1984). Karnofsky performance status revisited: reliability, validity, and guidelines. J Clin Oncol 2(3): 187-193.
Teh, C., L. Onstad, S. J. Lee (2020). Reliability and Validity of the Modified 7-Day Lee Chronic Graft-versus-Host Disease Symptom Scale. Biol Blood Marrow Transplant 26(3): 562-567.
Thall, P. F., R. M. Simon, E. H. Estey (1995). Bayesian sequential monitoring designs for single- arm clinical trials with multiple outcomes. Stat Med 14(4): 357-379.
【0220】
均等物
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細が、前記の添付する説明に記載される。本明細書に記載されるのと類似または同等の任意の方法および材料が、本発明の実践または試験において使用できるが、好ましい方法および材料をここで記載する。本発明の他の特徴、主題および利点は、説明、および特許請求の範囲から明らかになる。明細書および添付の特許請求の範囲において、文脈が明らかに異なる指定をしない限り、単数形は複数の指示対象を含む。異なる定義がない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語はすべて、本発明が帰属する技術分野の当業者の１人が一般的に理解するのと同じ意味を有する。
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細が、前記の添付する説明に記載される。本明細書に記載されるのと類似または同等の任意の方法および材料が、本発明の実践または試験において使用できるが、好ましい方法および材料をここで記載する。本発明の他の特徴、主題および利点は、説明、および特許請求の範囲から明らかになる。明細書および添付の特許請求の範囲において、文脈が明らかに異なる指定をしない限り、単数形は複数の指示対象を含む。異なる定義がない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語はすべて、本発明が帰属する技術分野の当業者の１人が一般的に理解するのと同じ意味を有する。
【0221】
本発明は、その趣旨または本質的な特徴を逸脱することなく他の具体的な形態で実施され得る。前記の説明は、単に説明する目的でのみ示されており、本発明を、開示されるまさにその形態に限定するとは意図されないが、本説明に添付の特許請求の範囲により限定されると意図される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【配列表】
【国際調査報告】