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特表2023-506896音響反射物を使用して解剖学的標的領域における組織情報を提供するためのシステムおよび方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-02-20
(54)【発明の名称】音響反射物を使用して解剖学的標的領域における組織情報を提供するためのシステムおよび方法
(51)【国際特許分類】
A61B 8/06 20060101AFI20230213BHJP
【ＦＩ】
A61B8/06
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022537015
(86)(22)【出願日】2020-12-18
(85)【翻訳文提出日】2022-07-27
(86)【国際出願番号】 IB2020001047
(87)【国際公開番号】W WO2021123905
(87)【国際公開日】2021-06-24
(31)【優先権主張番号】62/949,597
(32)【優先日】2019-12-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】508154863
【氏名又は名称】インサイテック・リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】レヴィ， ヨアフ
(72)【発明者】
【氏名】プルス， オレグ
(72)【発明者】
【氏名】シュスター， イスラエル
(72)【発明者】
【氏名】リノット， シャハル
【テーマコード（参考）】
4C601
【Ｆターム（参考）】
4C601DD03
4C601DD14
4C601DD18
4C601DE06
4C601JB45
4C601JB48
4C601JC05
4C601JC06
(57)【要約】
解剖学的標的領域における組織を計算的に特性評価するための種々のアプローチは、標的領域における、またはそれに近接した一時的な音響反射物への複数の超音波処理を発生させることと、一時的な音響反射物からの超音波処理の反射信号を測定することと、測定に基づいて、単一の一時的な音響反射物から生じる反射信号を識別することと、少なくとも部分的に識別された反射信号に基づいて、組織特性を含むデジタルマップを発生させることとを含む。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
解剖学的標的領域における組織を計算的に特性評価するためのシステムであって、前記システムは、複数のトランスデューサ要素を備えている超音波トランスデューサと、
コントローラと
を備え、
前記コントローラは、
（ａ）前記標的領域における、またはそれに近接した一時的な音響反射物への複数の超音波処理を前記トランスデューサに発生させることと、
（ｂ）前記一時的な音響反射物からの前記超音波処理の反射信号を測定することと、
（ｃ）前記測定に基づいて、単一の一時的な音響反射物から生じた前記反射信号を識別することと、
（ｄ）少なくとも部分的に前記識別された反射信号に基づいて、前記標的領域内の組織のデジタルマップを発生させることと
を行うように構成され、前記マップは、組織特性を含む、システム。
【請求項2】
前記標的領域内の前記組織に複数の一時的な音響反射物を導入する手段をさらに備えている、請求項１に記載のシステム。
【請求項3】
前記一時的な音響反射物を導入する手段は、投与デバイスを備えている、請求項２に記載のシステム。
【請求項4】
前記一時的な音響反射物は、微小気泡を備えている、請求項２に記載のシステム。
【請求項5】
前記微小気泡は、異なる特性を有し、前記特性は、シェルタイプ、含有量、体内半減期、またはサイズのうちの少なくとも１つを備えている、請求項４に記載のシステム。
【請求項6】
前記一時的な音響反射物は、標的化反射物を備えている、請求項２に記載のシステム。
【請求項7】
前記標的化反射物は、抗体と結合された微小気泡を備えている、請求項６に記載のシステム。
【請求項8】
前記マップは、前記標的領域内の血管のマッピングをさらに含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項9】
前記コントローラは、前記血管のマッピングまたは前記組織特性のうちの少なくとも１つを前記超音波トランスデューサと異なる撮像デバイスを使用して入手された画像と位置合わせするようにさらに構成されている、請求項８に記載のシステム。
【請求項10】
前記組織特性は、組織タイプ、組織状態、組織異常、組織生存能力の程度、血管分布の程度、または組織透過性の程度のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項11】
前記コントローラは、少なくとも部分的に前記識別された反射信号に基づいて、血管の複数の部分における前記一時的な音響反射物の濃度を決定するようにさらに構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項12】
前記コントローラは、少なくとも部分的に一時的な音響反射物の注入率に基づいて、前記血管の複数の部分における前記一時的な音響反射物の前記濃度を決定するようにさらに構成されている、請求項１１に記載のシステム。
【請求項13】
前記コントローラは、少なくとも部分的に前記識別された反射信号に基づいて、前記血管の前記部分のうちの少なくとも１つにおける前記一時的な音響反射物のうちの少なくとも１つに関連付けられた音響強度分布を決定することと、
それに関連付けられた前記音響強度に基づいて、前記少なくとも１つの血管部分内の複数の小領域の各々に重み係数を割り当てることと、
少なくとも部分的に前記小領域に関連付けられた前記音響強度の加重平均に基づいて、前記少なくとも１つの前記血管部分における前記一時的な音響反射物の前記濃度を決定することと
を行うようにさらに構成されている、請求項１１に記載のシステム。
【請求項14】
前記コントローラは、少なくとも部分的に前記一時的な音響反射物の前記対応する濃度に基づいて、前記標的領域の少なくとも一部に関連付けられた前記組織タイプ、組織状態、組織透過性の程度、または組織生存能力の程度のうちの少なくとも１つを決定するようにさらに構成されている、請求項１１に記載のシステム。
【請求項15】
前記コントローラは、少なくとも部分的に前記識別された反射信号に基づいて、血管内の前記一時的な音響反射物の流量を決定するようにさらに構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項16】
前記コントローラは、少なくとも部分的に前記決定された流量に基づいて、前記標的領域内の病変の場所をマッピングするようにさらに構成されている、請求項１５に記載のシステム。
【請求項17】
前記コントローラは、前記標的領域内の小領域への第２の複数の超音波処理を発生させ、前記小領域における前記一時的な音響反射物の濃度を減少させることを前記トランスデューサに行わせることと、
少なくとも部分的に前記小領域内の前記一時的な音響反射物からの前記識別された反射信号に基づいて、前記流量を決定することと
を行うようにさらに構成されている、請求項１５に記載のシステム。
【請求項18】
前記コントローラは、物理モデルを使用して、少なくとも１つのトランスデューサ要素に関する組織収差を計算することによって、前記標的領域内の前記組織情報を決定するようにさらに構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項19】
解剖学的標的領域における組織を計算的に特性評価する方法であって、前記方法は、（ａ）前記標的領域における、またはそれに近接した一時的な音響反射物への複数の超音波処理を発生させることと、
（ｂ）前記一時的な音響反射物からの前記超音波処理の反射信号を測定することと、
（ｃ）前記測定に基づいて、単一の一時的な音響反射物から生じた前記反射信号を識別することと、
（ｄ）少なくとも部分的に前記識別された反射信号に基づいて、前記標的領域内の組織のデジタルマップを発生させることと
を含み、
前記デジタルマップは、組織特性を含む、方法。
【請求項20】
前記標的領域内の前記組織に複数の一時的な音響反射物を導入することをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
前記一時的な音響反射物は、微小気泡を備えている、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
前記微小気泡は、異なる特性を有し、前記特性は、シェルタイプ、含有量、体内半減期、またはサイズのうちの少なくとも１つを備えている、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
前記一時的な音響反射物は、標的化反射物を備えている、請求項２０に記載の方法。
【請求項24】
前記標的化反射物は、抗体と結合された微小気泡を備えている、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
前記デジタルマップは、前記標的領域内の血管のマッピングをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項26】
前記血管のマッピングまたは前記組織特性のうちの少なくとも１つを超音波トランスデューサと異なる撮像デバイスを使用して入手された画像と位置合わせすることをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項27】
前記組織特性は、組織タイプ、組織状態、組織異常、組織生存能力の程度、血管分布の程度、または組織透過性の程度のうちの少なくとも１つを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項28】
少なくとも部分的に前記識別された反射信号に基づいて、血管の複数の部分における前記一時的な音響反射物の濃度を決定することをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項29】
少なくとも部分的に一時的な音響反射物の注入率に基づいて、前記血管の複数の部分における前記一時的な音響反射物の前記濃度を決定することをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
少なくとも部分的に前記識別された反射信号に基づいて、前記血管の前記部分のうちの少なくとも１つにおける前記一時的な音響反射物のうちの少なくとも１つに関連付けられた音響強度分布を決定することと、それに関連付けられた前記音響強度に基づいて、前記少なくとも１つの前記血管部分内の複数の小領域の各々に重み係数を割り当てることと、
少なくとも部分的に前記小領域に関連付けられた前記音響強度の加重平均に基づいて、前記少なくとも１つの前記血管部分における前記一時的な音響反射物の前記濃度を決定することと
をさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項31】
少なくとも部分的に前記一時的な音響反射物の前記対応する濃度に基づいて、前記標的領域の少なくとも一部に関連付けられた前記組織タイプ、組織状態、組織透過性の程度、または組織生存能力の程度のうちの少なくとも１つを決定することをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項32】
少なくとも部分的に前記識別された反射信号に基づいて、血管内の前記一時的な音響反射物の流量を決定することをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項33】
少なくとも部分的に前記決定された流量に基づいて、前記標的領域内の病変の場所をマッピングすることをさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
前記標的領域内の小領域への第２の複数の超音波処理を発生させ、前記小領域における前記一時的な音響反射物の濃度を減少させることと、少なくとも部分的に前記小領域内の前記一時的な音響反射物からの前記識別された反射信号に基づいて、前記流量を決定することと
をさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
物理モデルを使用して、少なくとも１つのトランスデューサ要素に関する組織収差を計算することによって、前記標的領域内の前記組織情報を決定することをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項36】
解剖学的標的領域のデジタル音響画像を計算的に改訂するためのシステムであって、前記システムは、超音波トランスデューサと、
コントローラと
を備え、
前記コントローラは、
前記解剖学的標的領域における組織上に集束させられる少なくとも１つの超音波処理を前記トランスデューサに発生させることと、
前記組織からの前記少なくとも１つの超音波処理の反射信号を測定することと、
組織収差を計算することと、
少なくとも部分的に前記測定された反射信号および前記計算された組織収差に基づいて、前記デジタル音響画像を再構築し、それによって、改訂されたデジタル音響画像を生成することと
を行うように構成されている、システム。
【請求項37】
前記音響画像は、前記解剖学的標的領域における前記組織上に集束させられた前記少なくとも１つの超音波処理によって発生させられた音響場を表す、請求項３６に記載のシステム。
【請求項38】
前記音響画像は、少なくとも１つの音響反射物の場所における前記少なくとも１つの超音波処理によって発生させられた音響場を表す、請求項３６に記載のシステム。
【請求項39】
前記音響画像は、前記解剖学的標的領域における前記組織上に集束させられた前記少なくとも１つの超音波処理によって発生させられた音響場、および前記少なくとも１つの音響反射物の場所における前記少なくとも１つの超音波処理によって発生させられた音響場を表す、請求項３６に記載のシステム。
【請求項40】
前記コントローラは、物理モデルを使用して、前記組織収差を計算するようにさらに構成されている、請求項３６に記載のシステム。
【請求項41】
少なくとも１つの音響反射物を導入するための投与デバイスをさらに備えている、請求項３６に記載のシステム。
【請求項42】
解剖学的標的領域のデジタル音響画像を計算的に改定する方法であって、前記方法は、前記解剖学的標的領域における組織上に集束させられた少なくとも１つの超音波処理を発生させることと、
前記組織からの前記少なくとも１つの超音波処理の反射信号を測定することと、
組織収差を計算することと、
少なくとも部分的に前記測定された反射信号および前記計算された組織収差に基づいて、前記デジタル音響画像を再構築し、それによって、改訂されたデジタル音響画像を生成することと
を含む、方法。
【請求項43】
前記音響画像は、前記解剖学的標的領域における前記組織上に集束させられた前記少なくとも１つの超音波処理によって発生させられた音響場を表す、請求項４２に記載の方法。
【請求項44】
前記音響画像は、少なくとも１つの音響反射物の場所における前記少なくとも１つの超音波処理によって発生させられた音響場を表す、請求項４２に記載の方法。
【請求項45】
前記音響画像は、前記解剖学的標的領域における前記組織上に集束させられた前記少なくとも１つの超音波処理によって発生させられた音響場、および前記少なくとも１つの音響反射物の場所における前記少なくとも１つの超音波処理によって発生させられた音響場を表す、請求項４２に記載の方法。
【請求項46】
物理モデルを使用して、前記組織収差を計算することをさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項47】
標的領域への治療効果を評価するためのシステムであって、前記システムは、超音波トランスデューサと、
コントローラ、
を備え、
前記コントローラは、
（ａ）超音波処理計画に従って、前記標的領域における、またはそれに近接した一時的な音響反射物への複数の超音波処理を前記トランスデューサに発生させることと、
（ｂ）前記一時的な音響反射物のうちの少なくともいくつかからの前記超音波処理の反射信号を測定することと、
（ｃ）少なくとも部分的に前記測定された反射信号に基づいて、前記標的領域への前記超音波処理の前記治療効果を決定することと
を行うように構成されている、システム。
【請求項48】
前記コントローラは、少なくとも部分的に前記測定された反射信号に基づいて、血管内の前記一時的な音響反射物の濃度または流量のうちの少なくとも１つを決定することと、
少なくとも部分的に前記決定された濃度および／または流量に基づいて、前記治療効果を決定することと
を行うようにさらに構成されている、請求項４７に記載のシステム。
【請求項49】
前記コントローラは、少なくとも部分的に前記一時的な音響反射物の注入率に基づいて、前記標的領域に近接して位置している血管の複数の部分における前記一時的な音響反射物の前記濃度を決定するようにさらに構成されている、請求項４８に記載のシステム。
【請求項50】
前記コントローラは、少なくとも部分的に前記測定された反射信号に基づいて、前記血管の前記部分のうちの少なくとも１つにおける前記一時的な音響反射物のうちの少なくとも１つに関連付けられた音響強度分布を決定することと、
それに関連付けられた前記音響強度に基づいて、前記少なくとも１つの前記血管部分内の複数の小領域の各々に重み係数を割り当てることと、
少なくとも部分的に前記小領域に関連付けられた前記音響強度の加重平均に基づいて、前記少なくとも１つの前記血管部分における前記一時的な音響反射物の前記濃度を決定することと
を行うようにさらに構成されている、請求項４９に記載のシステム。
【請求項51】
前記コントローラは、前記標的領域内の小領域への第２の複数の超音波処理を発生させ、前記小領域における前記一時的な音響反射物の濃度を減少させることを前記トランスデューサに行わせることと、
少なくとも部分的に前記小領域内の前記一時的な音響反射物からの前記測定された反射信号に基づいて、前記流量を決定することと
を行うようにさらに構成されている、請求項４８に記載のシステム。
【請求項52】
前記治療効果は、組織収差または温度増加のうちの少なくとも１つを備えている、請求項４７に記載のシステム。
【請求項53】
前記超音波処理計画は、治療計画または診断計画である、請求項４７に記載のシステム。
【請求項54】
前記標的領域において、またはそれに近接して前記一時的な音響反射物を導入するための投与デバイスをさらに備えている、請求項４７に記載のシステム。
【請求項55】
標的領域への治療効果を評価する方法であって、前記方法は、（ａ）超音波処理計画に従って、前記標的領域における、またはそれに近接した一時的な音響反射物への複数の超音波処理を発生させることと、
（ｂ）前記一時的な音響反射物のうちの少なくともいくつかからの前記超音波処理の反射信号を測定することと、
（ｃ）少なくとも部分的に前記測定された反射信号に基づいて、前記標的領域への前記超音波処理の前記治療効果を決定することと
を含む、方法。
【請求項56】
少なくとも部分的に前記測定された反射信号に基づいて、前記血管内の前記一時的な音響反射物の濃度または流量のうちの少なくとも１つを決定することと、少なくとも部分的に前記決定された濃度および／または流量に基づいて、前記治療効果を決定することと
をさらに含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項57】
少なくとも部分的に前記一時的な音響反射物の注入率に基づいて、前記標的領域に近接して位置している血管の複数の部分における前記一時的な音響反射物の前記濃度を決定することをさらに含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項58】
少なくとも部分的に前記測定された反射信号に基づいて、前記血管の前記部分のうちの少なくとも１つにおける前記一時的な音響反射物のうちの少なくとも１つに関連付けられた音響強度分布を決定することと、それに関連付けられた前記音響強度に基づいて、前記少なくとも１つの前記血管部分内の複数の小領域の各々に重み係数を割り当てることと、
少なくとも部分的に前記小領域に関連付けられた前記音響強度の加重平均に基づいて、前記少なくとも１つの前記血管部分における前記一時的な音響反射物の前記濃度を決定することと
をさらに含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項59】
前記標的領域内の小領域への第２の複数の超音波処理を発生させ、前記小領域における前記一時的な音響反射物の濃度を減少させることを前記トランスデューサに行わせることと、少なくとも部分的に前記小領域内の前記一時的な音響反射物からの前記測定された反射信号に基づいて、前記流量を決定することと
をさらに含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項60】
前記治療効果は、組織収差または温度増加のうちの少なくとも１つを備えている、請求項５５に記載の方法。
【請求項61】
前記超音波処理計画は、治療計画または診断計画である、請求項５５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願）
本願は、その全開示が参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる２０１９年１２月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／９４９，５９７号の利益および優先権を主張する。
（発明の分野）
本願は、その全開示が参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる２０１９年１２月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／９４９，５９７号の利益および優先権を主張する。
（発明の分野）
【0002】
本発明は、概して、解剖学的標的領域における組織情報を提供するためのシステムおよび方法に関し、より具体的に、音響反射物を使用して組織情報を提供することに関する。
【背景技術】
【0003】
患者の頭蓋骨または他の身体領域内の良性または悪性腫瘍または血栓等の組織は、組織を外科的に除去することによって侵襲的に、または、例えば、熱アブレーションを使用することによって非侵襲的に治療され得る。両方のアプローチは、身体内のある局所的状態を効果的に治療するが、そうでなければ健常な組織の破壊または損傷を回避するために、繊細な手技を伴い得る。健常組織が傷つけられることがない場合またはその破壊が生理学的機能に悪影響を及ぼす可能性が低い場合を除いて、外科手術は、疾患組織が健常組織内に統合される状態に関して適切ではないこともある。
【0004】
集束超音波を使用して遂行され得るような超音波療法は、超音波エネルギーの効果が、明確に定義された標的領域に限定されることができるので、健常組織または器官によって包囲される（または、それに隣り合う）疾患組織を治療するために特に魅力的である。超音波エネルギーは、比較的に短い波長に起因して数ミリメートル（例えば、１メガヘルツ（１ＭＨｚ）において断面において１．５ミリメートル（ｍｍ）と同程度に小さい）のみの断面を有する区域に集束させられ得る。さらに、音響エネルギーは、概して、軟質組織を十分に貫通するので、介在する解剖学的構造は、多くの場合、所望の集束帯を定義することに対する障害をもたらさない。したがって、超音波エネルギーは、周辺の健常組織を著しく損傷することなく疾患組織をアブレーションするために、小さい標的に集束させられ得る。
【0005】
加えて、超音波は、神経疾患の治療において血液脳関門（ＢＢＢ）を開放するために利用され得る。中枢神経系（ＣＮＳ）における細胞の層によって形成されるＢＢＢは、大分子が脳実質に進入することを防止し、したがって、多くの脳疾患を治療することに対する最大の障害のうちの１つを引き起こす。具体的に、ＢＢＢは、薬物および遺伝子療法ベクター等の多くの治療剤が患者の脳組織に到達することを妨げる。例えば、ＣＮＳ感染症、神経変性疾患、先天性酵素欠損、および脳癌のための治療の全ては、特に、抗生物質、抗レトロウイルス薬、酵素補充療法、遺伝子製剤、および抗悪性腫瘍薬の通過を遮断するＢＢＢの能力によって妨害される。したがって、超音波エネルギーを使用し、ＢＢＢを一時的かつ局所的に「開放」し、これらの薬品の治療量が罹患脳組織にアクセスすることを可能にすることが、望ましい。
【0006】
超音波集束システムは、概して、音響トランスデューサ表面またはトランスデューサ表面のアレイを利用し、超音波ビームを発生させる。トランスデューサは、患者内の標的組織腫瘤に対応する「集束帯」に超音波エネルギーを集束させるように幾何学的に成形され、位置付けられ得る。組織を通した波伝搬中、超音波エネルギーの一部は、吸収され、好ましくは、集束帯における標的組織腫瘤における温度増加につながり、最終的に、細胞壊死につながる。トランスデューサアレイの個々の表面または「要素」は、典型的に、個々に制御可能であり、すなわち、それらの位相および／または振幅は、（例えば、連続波の場合に好適な遅延または位相シフトを伴う「ビーム形成器」および要素のための増幅器回路を使用して）互いに独立して設定され、ビームが所望の方向に誘導され、所望の距離において集束させられ、集束帯特性が必要に応じて成形されることを可能にすることができる。したがって、集束帯は、トランスデューサ要素に入力される電気信号の振幅および／または位相を独立して調節することによって、迅速に変位させられること、および／または再成形されることができる。
【0007】
集束超音波手技中、システムパラメータは、概して、所与のトランスデューサアレイに関して固定されるが、組織均質性は、患者ごとに著しく変動し得、同じ患者および器官内の異なる組織領域間においてでさえ著しく変動し得る。組織不均質性は、集束帯に到達する音響エネルギーの強度を減少させ得、患者の身体内の集束帯の場所さえ移動させ得る。加えて、異なるタイプの組織は、超音波印加に異なって応答し得る。例えば、組織を超音波にさらすことは、概して、その透過性を増加させ得るが、異なるタイプの組織は、異なる透過性応答を有し得る。加えて、異なるタイプの組織は、超音波の印加に応答して、異なる生存能力の程度を有し得る。
【0008】
故に、非標的組織への損傷を回避しながら、標的組織を効果的かつ効率的に治療するために、超音波手技に先立って、および／または超音波手技中、標的および／または非標的組織についての情報を入手する必要性が、存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明は、標的領域に近接する、またはそれら自体が標的領域中にある１つ以上の超音波処理場所に近接する（例えば、５ｍｍ未満離れる）１つ以上の一時的な音響反射物（例えば、１つ以上の微小気泡）からの反射を使用して、解剖学的標的領域における組織情報を提供するためのアプローチに関する。一実施形態において、一時的な音響反射物は、超音波処理場所に近接する１つ以上の血管の中に導入される。超音波トランスデューサが、次いで、超音波を反射物に伝送し、それらから反射信号を受信する。反射信号を分析することによって、超音波処理場所における組織情報（例えば、組織タイプ、組織状態、組織異常、血管分布、組織透過性、および／または組織生存能力）を取得すること、および／またはその近傍の血管をマッピングすることが、可能である。本明細書で使用される場合、用語「血管」は、静脈および動脈通路を指し、それらに隣接する組織も指す。
【0010】
いくつかの実施形態において、反射信号は、信号が、十分に「一貫する」とき（例えば、それらに関連付けられた進行時間および／または位相遅延の一貫性関数の値が、最大化されるとき、または所定の閾値を超えるとき）のみ、組織情報を決定するために使用される。加えて、または代替として、十分に一貫する反射信号に基づいて、一時的な反射物に関連付けられた特性（例えば、濃度および／または流量）が、決定され得る。例えば、反射信号のより大きい振幅は、概して、反射物のより高い濃度および／またはより高い流量に対応する。さらに、反射物の決定された特性に基づいて、病変の存在および／または場所が、決定されることができる。例えば、血管の一部におけるより緩慢な流量は、近傍の病変の存在を示し得る。
【0011】
種々の実施形態において、十分に一貫する反射信号によって提供される組織情報は、例えば、画像位置合わせを介して、超音波トランスデューサと異なる撮像デバイス（例えば、コンピュータトモグラフィ（ＣＴ）デバイスまたは磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）デバイス）を使用して入手される画像と組み合わせられることができる。例えば、ＣＴデバイスは、標的領域についての正確の場所情報を提供し得、十分に一貫する反射信号は、一時的な反射物の場所、血管のマップ、標的／非標的領域の組織生存能力等の情報を提供し得る。この多様な情報は、有利なこととして、組み合わせられ、それによって、良好な診断および／または療法のために、標的／非標的領域における改良された組織特性評価を提供し得る。
【0012】
さらに、十分に一貫する反射信号によって提供される音響反射物に関連付けられた組織情報および／または特性は、療法医療手技中に標的領域における超音波処理の治療効果の評価を促進し得る。例えば、標的領域における癌性組織がアブレーションされるにつれて、標的の近傍の血管内の一時的な音響反射物の濃度および／または流量は、増加し得る。したがって、局所血管内の一時的な音響反射物の濃度および／または流量を監視することによって、療法手技中の標的組織の治療効果（例えば、アブレーション進行）および／または生存能力は、効果的に評価されることができる。
【0013】
いくつかの実施形態において、複数のタイプ（例えば、異なるシェルタイプ、異なる含有量、異なる体内半減期、異なるサイズ等を有する）の一時的な音響反射物が、標的および／または非標的の追加の組織情報を取得するために利用される。例えば、比較的に大きい微小気泡（例えば、数マイクロメートルの直径を有する）が、比較的に小さい微小気泡（例えば、１マイクロメートル未満の直径を有する、または１００ナノメートル未満の直径を伴うナノ液滴）に先立って血管の中に導入される。結果として、比較的に大きい微小気泡からの反射信号は、比較的に大きい血管およびそれに関連付けられた組織の情報を提供することができ、比較的に小さい微小気泡からの反射信号は、比較的に小さい血管およびそれに関連付けられた組織の追加の情報を提供することができる。いくつかの実施形態において、一時的な音響反射物は、特定のタイプの受容体、生体分子、細胞、または組織に取り付け可能な「標的化反射物」を含む。例えば、標的化反射物は、抗体と結合された微小気泡であり得る。抗体とそれらの標的タンパク質との間の親和性に起因して、標的化反射物は、タンパク質が発現する細胞または組織についての追加の情報を提供し得る。例えば、標的化反射物内の微小気泡は、標的化反射物内の抗体と、全ての内皮癌細胞の表面上に発現する表面抗原分類３１（ＣＤ３１）との間の親和性に起因して、上皮癌細胞の膜に取り付けられ得る。加えて、標的化微小気泡は、有利なこととして、比較的に低いピーク負音圧下で細胞膜に対するソノポレーション効果を増幅し得る。
【0014】
故に、一側面では、本発明は、解剖学的標的領域における組織を計算的に特性評価するためのシステムに関する。種々の実施形態において、システムは、複数のトランスデューサ要素を有する超音波トランスデューサと、（ａ）トランスデューサに、標的領域における、またはそれに近接した一時的な音響反射物への複数の超音波処理を発生させ、（ｂ）一時的な音響反射物からの超音波処理の反射信号を測定し、（ｃ）測定に基づいて、単一の一時的な音響反射物から生じる反射信号を識別し、（ｄ）少なくとも部分的に識別された反射信号に基づいて、標的領域内の組織のデジタルマップを発生させるように構成されているコントローラとを含み、マップは、組織特性（例えば、組織タイプ、組織状態、組織異常、組織生存能力の程度、血管分布の程度、および／または組織透過性の程度）を含む。
【0015】
システムは、標的領域内の組織に複数の一時的な音響反射物を導入する手段をさらに含み得る。一時的な音響反射物を導入する手段は、投与デバイスを含み得る。加えて、一時的な音響反射物は、微小気泡を含み得る。微小気泡は、異なる特性（例えば、異なるシェルタイプ、異なる含有量、異なる体内半減期、および／または異なるサイズ）を有し得る。代替として、一時的な音響反射物は、標的化反射物を含み得る。一実施形態において、標的化反射物は、抗体と結合された微小気泡を含む。
【0016】
種々の実施形態において、マップは、標的領域内の血管のマッピングをさらに含む。加えて、コントローラは、血管のマッピングおよび／または組織特性を超音波トランスデューサと異なる撮像デバイスを使用して入手された画像と位置合わせするようにさらに構成され得る。いくつかの実施形態において、コントローラは、少なくとも部分的に識別された反射信号および／または一時的な音響反射物の注入率に基づいて、血管の複数の部分における一時的な音響反射物の濃度を決定するようにさらに構成される。コントローラは、少なくとも部分的に識別された反射信号に基づいて、血管の部分のうちの１つ以上のものにおける一時的な音響反射物のうちの１つ以上のものに関連付けられた音響強度分布を決定し、それに関連付けられた音響強度に基づいて、血管部分内の小領域の各々に重み係数を割り当て、少なくとも部分的に小領域に関連付けられた音響強度の加重平均に基づいて、血管部分における一時的な音響反射物の濃度を決定するようにさらに構成され得る。加えて、コントローラは、少なくとも部分的に一時的な音響反射物の対応する濃度に基づいて、標的領域の１つ以上の部分に関連付けられた組織タイプ、組織状態、組織透過性の程度、および／または組織生存能力の程度を決定するようにさらに構成される。
【0017】
種々の実施形態において、コントローラは、少なくとも部分的に識別された反射信号に基づいて、血管内の一時的な音響反射物の流量を決定するようにさらに構成される。加えて、コントローラは、少なくとも部分的に決定された流量に基づいて、標的領域内の病変の場所をマッピングするようにさらに構成され得る。一実装では、コントローラは、トランスデューサに、その中の一時的な音響反射物の濃度を減少させるように、標的領域内の小領域への第２の複数の超音波処理を発生させ、少なくとも部分的に小領域内の一時的な音響反射物からの識別された反射信号に基づいて、流量を決定するようにさらに構成される。加えて、コントローラは、物理モデルを使用して、トランスデューサ要素のうちの１つ以上のものに関する組織収差を計算することによって、標的領域内の組織情報を決定するようにさらに構成され得る。
【0018】
別の側面では、本発明は、解剖学的標的領域における組織を計算的に特性評価する方法に関する。種々の実施形態において、方法は、（ａ）標的領域における、またはそれに近接した一時的な音響反射物への複数の超音波処理を発生させることと、（ｂ）一時的な音響反射物からの超音波処理の反射信号を測定することと、（ｃ）測定に基づいて、単一の一時的な音響反射物から生じる反射信号を識別することと、（ｄ）少なくとも部分的に識別された反射信号に基づいて、標的領域内の組織のデジタルマップを発生させることであって、デジタルマップは、組織特性（例えば、組織タイプ、組織状態、組織異常、組織生存能力の程度、血管分布の程度、および／または組織透過性の程度）を含む、こととを含む。
【0019】
方法は、標的領域内の組織に複数の一時的な音響反射物を導入することをさらに含み得る。一時的な音響反射物は、微小気泡を含み得る。微小気泡は、異なる特性（例えば、異なるシェルタイプ、異なる含有量、異なる体内半減期、および／または異なるサイズ）を有し得る。代替として、一時的な音響反射物は、標的化反射物を含み得る。一実施形態において、標的化反射物は、抗体と結合された微小気泡を含む。
【0020】
種々の実施形態において、デジタルマップは、標的領域内の血管のマッピングをさらに含む。加えて、方法は、血管のマッピングおよび／または組織特性を超音波トランスデューサと異なる撮像デバイスを使用して入手された画像と位置合わせすることをさらに含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、少なくとも部分的に識別された反射信号および／または一時的な音響反射物の注入率に基づいて、血管の複数の部分における一時的な音響反射物の濃度を決定することをさらに含む。
【0021】
方法は、少なくとも部分的に識別された反射信号に基づいて、血管の部分のうちの１つ以上のものにおける一時的な音響反射物のうちの１つ以上のものに関連付けられた音響強度分布を決定することと、それに関連付けられた音響強度に基づいて、血管部分内の小領域の各々に重み係数を割り当てることと、少なくとも部分的に小領域に関連付けられた音響強度の加重平均に基づいて、血管部分における一時的な音響反射物の濃度を決定することとをさらに含み得る。加えて、方法は、少なくとも部分的に一時的な音響反射物の対応する濃度に基づいて、標的領域の１つ以上の部分に関連付けられた組織タイプ、組織状態、組織透過性の程度、および／または組織生存能力の程度を決定することをさらに含み得る。
【0022】
種々の実施形態において、方法は、少なくとも部分的に識別された反射信号に基づいて、血管内の一時的な音響反射物の流量を決定することをさらに含む。加えて、方法は、少なくとも部分的に決定された流量に基づいて、標的領域内の病変の場所をマッピングすることをさらに含み得る。一実装では、方法は、その中の一時的な音響反射物の濃度を減少させるように、標的領域内の小領域への第２の複数の超音波処理を発生させることと、少なくとも部分的に小領域内の一時的な音響反射物からの識別された反射信号に基づいて、流量を決定することとをさらに含む。加えて、方法は、物理モデルを使用して、１つ以上のトランスデューサ要素に関する組織収差を計算することによって、標的領域内の組織情報を決定することをさらに含み得る。
【0023】
本発明の別の側面は、解剖学的標的領域のデジタル音響画像を計算的に改訂するためのシステムに関する。種々の実施形態において、システムは、超音波トランスデューサと、トランスデューサに、解剖学的標的領域における組織上に集束させられる１つ以上の超音波処理を発生させ、組織からの超音波処理の反射信号を測定し、組織収差を計算し、少なくとも部分的に測定された反射信号および計算された組織収差に基づいて、デジタル音響画像を再構築し、それによって、改訂されたデジタル音響画像を生成するように構成されているコントローラとを含む。
【0024】
音響画像は、解剖学的標的領域における組織上に集束させられる超音波処理によって発生させられた音響場を表し得る。加えて、または代替として、音響画像は、１つ以上の音響反射物の場所における超音波処理によって発生させられた音響場を表し得る。いくつかの実施形態において、音響画像は、解剖学的標的領域における組織上に集束させられた超音波処理によって発生させられた音響場、および音響反射物の場所における超音波処理によって発生させられた音響場を表す。加えて、コントローラはさらに、物理モデルを使用して、組織収差を計算するように構成され得る。一実装では、システムは、音響反射物を導入するための投与デバイスをさらに含む。
【0025】
また別の側面では、本発明は、解剖学的標的領域のデジタル音響画像を計算的に改定する方法に関する。種々の実施形態において、方法は、解剖学的標的領域における組織上に集束させられる１つ以上の超音波処理を発生させることと、組織からの超音波処理の反射信号を測定することと、組織収差を計算することと、少なくとも部分的に測定された反射信号および計算された組織収差に基づいて、デジタル音響画像を再構築し、それによって、改訂されたデジタル音響画像を生成することとを含む。
【0026】
音響画像は、解剖学的標的領域における組織上に集束させられる超音波処理によって発生させられた音響場を表し得る。加えて、または代替として、音響画像は、１つ以上の音響反射物の場所における超音波処理によって発生させられた音響場を表し得る。いくつかの実施形態において、音響画像は、解剖学的標的領域における組織上に集束させられた超音波処理によって発生させられた音響場、および音響反射物の場所における超音波処理によって発生させられた音響場を表す。加えて、方法は、物理モデルを使用して、組織収差を計算することをさらに含み得る。
【0027】
本発明のなおも別の側面は、標的領域への治療効果（例えば、組織収差および／または温度増加）を評価するためのシステムに関する。種々の実施形態において、システムは、超音波トランスデューサと、（ａ）トランスデューサに、超音波処理計画に従って、標的領域における、またはそれに近接した一時的な音響反射物への複数の超音波処理を発生させ、（ｂ）一時的な音響反射物のうちの少なくともいくつかからの超音波処理の反射信号を測定し、（ｃ）少なくとも部分的に測定された反射信号に基づいて、標的領域に対する超音波処理の治療効果を決定するように構成されているコントローラとを含む。超音波処理計画は、治療計画または診断計画であり得る。一実装では、システムは、標的領域において、またはそれに近接して一時的な音響反射物を導入するための投与デバイスをさらに含む。
【0028】
種々の実施形態において、コントローラは、少なくとも部分的に測定された反射信号に基づいて、血管内の一時的な音響反射物の濃度および／または流量を決定し、少なくとも部分的に決定された濃度および／または流量に基づいて、治療効果を決定するようにさらに構成される。加えて、コントローラは、少なくとも部分的に一時的な音響反射物の注入率に基づいて、標的領域に近接して位置している血管の複数の部分における一時的な音響反射物の濃度を決定するようにさらに構成され得る。コントローラは、少なくとも部分的に測定された反射信号に基づいて、血管の部分のうちの１つ以上のものにおける一時的な音響反射物のうちの１つ以上のものに関連付けられた音響強度分布を決定し、それに関連付けられた音響強度に基づいて、血管部分内の小領域の各々に重み係数を割り当て、少なくとも部分的に小領域に関連付けられた音響強度の加重平均に基づいて、血管部分における一時的な音響反射物の濃度を決定するようにさらに構成され得る。加えて、コントローラは、トランスデューサに、その中の一時的な音響反射物の濃度を減少させるように、標的領域内の小領域への第２の超音波処理を発生させ、少なくとも部分的に小領域内の一時的な音響反射物からの測定された反射信号に基づいて、流量を決定するようにさらに構成され得る。
【0029】
別の側面では、本発明は、標的領域への治療効果（例えば、組織収差および／または温度増加）を評価する方法に関する。種々の実施形態において、方法は、（ａ）超音波処理計画に従って、標的領域における、またはそれに近接した一時的な音響反射物への複数の超音波処理を発生させることと、（ｂ）一時的な音響反射物のうちの少なくともいくつかからの超音波処理の反射信号を測定することと、（ｃ）少なくとも部分的に測定された反射信号に基づいて、標的領域に対する超音波処理の治療効果を決定することとを含む。超音波処理計画は、治療計画または診断計画であり得る。一実装では、方法は、トランスデューサに、その中の一時的な音響反射物の濃度を減少させるように、標的領域内の小領域への第２の超音波処理を発生させることと、少なくとも部分的に小領域内の一時的な音響反射物からの測定された反射信号に基づいて、流量を決定することとをさらに含む。
【0030】
方法は、少なくとも部分的に測定された反射信号に基づいて、血管内の一時的な音響反射物の濃度および／または流量を決定することと、少なくとも部分的に決定された濃度および／または流量に基づいて、治療効果を決定することとをさらに含み得る。加えて、方法は、少なくとも部分的に一時的な音響反射物の注入率に基づいて、標的領域に近接して位置している血管の複数の部分における一時的な音響反射物の濃度を決定することをさらに含み得る。いくつかの実施形態において、方法は、少なくとも部分的に測定された反射信号に基づいて、血管の部分のうちの１つ以上のものにおける一時的な音響反射物のうちの１つ以上のものに関連付けられた音響強度分布を決定することと、それに関連付けられた音響強度に基づいて、血管部分内の小領域の各々に重み係数を割り当てることと、少なくとも部分的に小領域に関連付けられた音響強度の加重平均に基づいて、血管部分における一時的な音響反射物の濃度を決定することとをさらに含む。
【0031】
本明細書で使用される場合、用語「実質的に」は、±１０％を意味し、いくつかの実施形態において、±５％を意味する。本明細書全体を通した「一実施例（ｏｎｅ ｅｘａｍｐｌｅ）」、「ある実施例（ａｎ ｅｘａｍｐｌｅ）」、「一実施形態（ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、または「ある実施形態（ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」の言及は、実施例に関連して説明される特定の特徴、構造、または特性が、本技術の少なくとも１つの実施例に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体を通した種々の箇所における語句「一実施例では（ｉｎ ｏｎｅ ｅｘａｍｐｌｅ）」、「ある実施例では（ｉｎ ａｎ ｅｘａｍｐｌｅ）」、「一実施形態（ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、または「ある実施形態（ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」の表出は、必ずしも全てが同一の例を指すわけではない。さらに、特定の特徴、構造、ルーチン、ステップ、または特性は、技術の１つ以上の例において任意の好適な様式で組み合わせられ得る。本明細書に提供される見出しは、便宜上のためだけのものであり、請求される技術の範囲または意味を限定または解釈することを意図していない。
【図面の簡単な説明】
【0032】
図面では、同様の参照文字は、概して、異なる図全体を通して同一の部分を指す。また、図面は、必ずしも縮尺通りではなく、代わりに、概して、本発明の原理を図示することに重点が置かれている。以下の説明では、本発明の種々の実施形態が、以下の図面を参照して説明される。
【0033】
【0034】
【0035】
【0036】
【0037】
【0038】
【0039】
【0040】
【0041】
【発明を実施するための形態】
【0042】
図１は、解剖学的標的領域１０１の組織情報を提供するための例示的超音波システム１００を図示する。種々の実施形態において、システム１００は、トランスデューサ要素１０４の位相アレイ１０２と、位相アレイ１０２を駆動するビーム形成器１０６と、ビーム形成器１０６と通信するコントローラ１０８と、入力電子信号をビーム形成器１０６に提供する周波数発生器１１０とを含む。
【0043】
アレイ１０２は、頭蓋骨または頭蓋骨以外の身体部分の表面上での設置のために好適な湾曲（例えば、球状または放物線状）形状を有し得るか、または、１つ以上の平面的な区分または別様に成形された区分を含み得る。その寸法は、用途に応じて、数ミリメートル～数十センチメートルに変動し得る。アレイ１０２のトランスデューサ要素１０４は、圧電セラミック要素であり得、シリコーンゴムまたは要素１０４間の機械的結合を減衰させるために好適な任意の他の材料内に搭載され得る。圧電複合材料、または概して、電気エネルギーを音響エネルギーに変換することが可能な任意の材料も、使用され得る。トランスデューサ要素１０４への最大電力伝達を確実にするために、要素１０４は、入力コネクタインピーダンスに合致する５０Ωにおける電気共振のために構成され得る。
【0044】
トランスデューサアレイ１０２は、ビーム形成器１０６に結合され、ビーム形成器１０６は、個々のトランスデューサ要素１０４を駆動し、トランスデューサ要素１０４は、集束超音波ビームまたは場を集合的に生成する。ｎ個のトランスデューサ要素に関して、ビーム形成器１０６は、ｎ個の駆動回路を含み、各回路は、増幅器１１８と、位相遅延回路１２０とを含むか、または、それらから成り得、各駆動回路は、トランスデューサ要素１０４のうちの１つを駆動する。ビーム形成器１０６は、典型的に、０．１ＭＨｚ～１．０ＭＨｚの範囲内の無線周波数（ＲＦ）入力信号を（例えば、Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能なＭｏｄｅｌ ＤＳ３４５発生器であり得る）周波数発生器１１０から受信する。入力信号は、ビーム形成器１０６のｎ個の増幅器１１８および遅延回路１２０のためにｎ個のチャネルに分割され得る。いくつかの実施形態において、周波数発生器１１０は、ビーム形成器１０６と統合される。無線周波数発生器１１０およびビーム形成器１０６は、トランスデューサアレイ１０２の個々のトランスデューサ要素１０４を同じ周波数であるが、異なる位相および／または異なる振幅において駆動するように構成される。
【0045】
ビーム形成器１０６によって課される増幅または減衰定数α１－αｎおよび位相シフトａ１－ａｎは、不均質な組織（例えば、患者の頭蓋骨）を通して標的領域（例えば、患者の脳内の領域）上に超音波エネルギーを伝送し、集束させる役割を果たす。増幅定数および／または位相シフトの調節を介して、集束帯の所望の形状および強度が、標的領域に作成され得る。
【0046】
増幅定数および位相シフトは、コントローラ１０８を使用して計算され得、コントローラ１０８は、ソフトウェア、ハードウェア、ファームウェア、ハード配線、またはそれらの任意の組み合わせを通してコンピュータ機能を提供し得る。例えば、コントローラ１０８は、トランスデューサ要素１０４の周波数、位相シフト、および／または増幅定数を決定するために、従来の様式で、過度の実験を伴わず、ソフトウェアを用いてプログラムされる汎用または専用デジタルデータプロセッサを利用し得る。ある実施形態において、コントローラ計算は、頭蓋骨の特性（例えば、構造、厚さ、密度等）および音響エネルギーの伝搬へのそれらの効果についての情報に基づく。種々の実施形態において、そのような情報は、ＭＲＩデバイス、ＣＴデバイス、陽電子放出トモグラフィ（ＰＥＴ）デバイス、単一光子放出コンピュータトモグラフィ（ＳＰＥＣＴ）デバイス、または超音波検査デバイス等の撮像装置１２２から取得される。撮像装置１２２は、厚さおよび密度が推測され得る頭蓋骨の３次元画像を再構築するために好適な２次元画像の組を提供し得、代替として、画像入手は、３次元であり得る。加えて、画像操作機能性は、撮像装置１２２において、コントローラ１０８において、または別個のデバイスにおいて実装され得る。
【0047】
システム１００は、本発明の範囲内の種々の方法において修正され得る。例えば、システムは、音響信号検出器（例えば、ハイドロホン）１２４をさらに含み得、音響信号検出器１２４は、伝送または反射された超音波を測定し、それが受信する信号をさらなる処理のためにコントローラ１０８に提供し得る。反射および伝送信号は、下でさらに説明されるように、位相シフトおよび／または増幅定数を決定するための代替または追加の源またはビーム形成器１０６の位相および振幅調節のためのフィードバックも提供し得る。システム１００は、患者の頭蓋骨に対してトランスデューサ要素１０４のアレイ１０２を配置するためのポジショナを含み得る。超音波療法を脳以外の身体部分に適用するために、トランスデューサアレイ１０２は、異なる（例えば、円筒形）形状をとり得る。いくつかの実施形態において、トランスデューサ要素１０４は、移動可能かつ回転可能に搭載され、集束特性を改良するために活用され得る機械的自由度を提供する。そのような移動可能トランスデューサは、コントローラ１０８のコンポーネントによって、または別個の機械的コントローラによって駆動され得る従来のアクチュエータによって調節され得る。
【0048】
図２Ａを参照すると、標的領域１０１および／または標的領域に近接する非標的領域の組織情報を入手するために、種々の実施形態において、１つ以上の一時的な音響反射物（例えば、微小気泡）２０２が、標的領域１０１の中に、またはそれに近接して導入される。微小気泡２０２は、トランスデューサ要素１０４から標的１０１に音響エネルギーを印加することによって発生させられ得る。微小気泡２０２は、伝搬する超音波によって生成される負圧に起因して、または加熱された液体が破裂し、ガス／蒸気で充填されるときに形成されることができる。ガスのそれらのカプセル化により、微小気泡２０２は、超音波の反射物としての機能を果たし、コヒーレントな無指向性信号２０４－２０８をトランスデューサ１０２に伝送し得、反射信号２０４－２０８は、トランスデューサ要素１０４および／またはそれに関連付けられた音響信号検出器１２４によって実質的に同時に検出されることができる。反射信号の分析に基づいて、コントローラ１０８は、下でさらに説明されるように、標的領域１０１における組織情報の情報を取得し得る。超音波を利用して微小気泡を発生させることへのアプローチが、例えば、米国特許公開第２０１９／０３０８０３８号（その全内容は、参照することによって本明細書に組み込まれる）に提供されている。
【0049】
加えて、または代替として、音響反射物２０２は、患者の身体の中に静脈内に導入され得、一時的な反射物は、投与システム１２６を使用して、患者の中に全身的に注入されるか、または標的領域１０１の中に局所的に注入され得る。例えば、一時的な反射物２０２は、液体液滴であり、その後、気化し、微小気泡を形成する形態において、または、液体キャリア、例えば、従来の超音波造影剤内に混入されるガス充填気泡として患者の脳の中に導入される１つ以上の微小気泡を含むか、または、それから成り得る。代替として、キャビテーション核形成のために好適な他の物質が、気泡の代わりに投与されることができる（例えば、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｓｐｒｉｎｇｅｒ．ｃｏｍ／ｃｄａ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｄｏｃｕｍｅｎｔ／ｃｄａ＿ｄｏｗｎｌｏａｄｄｏｃｕｍｅｎｔ／９７８３６４２１５３４２６－ｃ１．ｐｄｆ？ＳＧＷＩＤ＝０－０－４５－９９８０４６－ｐ１７４０３１７５７参照）。
【0050】
いくつかの実施形態において、一時的な反射物２０２が発生させられた後、および／または、標的領域１０１の中に導入された後、コントローラ１０８は、標的領域１０１に位置する微小気泡に一連の超音波処理を伝送するために、トランスデューサ要素１０４のうちの少なくともいくつかをアクティブにし得る。一実装では、トランスデューサ要素１０４は、伝送および検出能力の両方を保有する。したがって、トランスデューサ要素１０４のうちの少なくともいくつかは、例えば、国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１９／０００６４４号（２０１９年６月４日に出願された）（その内容は、参照することによって本明細書に組み込まれる）に説明されるように、標的領域１０１から反射された音響信号を測定するように動作させられ得る。加えて、または代替として、標的領域１０１における一時的な反射物２０２からの超音波反射は、音響信号検出器１２４を使用して測定され得る。
【0051】
測定された反射信号は、次いで、分析のためにコントローラ１０８にフィードされ得、それらに基づいて、コントローラ１０８は、下でさらに説明されるように、標的領域に近接して、および／またはその中に位置する組織の情報および／または一時的な音響反射物に関連付けられた特性を決定し得る。種々の状況では、一時的な反射物２０２からの反射信号は、比較的に低い品質を有し（例えば、信号対雑音比（ＳＮＲ）が、ある閾値を下回る）、それに基づく分析は、したがって、標的における組織情報の不正確な決定をもたらし得る。図２Ｂは、この問題を解決することへのアプローチを図示する。超音波トランスデューサ１０２は、標的領域１０１に近接する（例えば、５ｍｍ未満離れて）、または標的領域１０１内にある種々の超音波処理場所２２２－２３０において複数の焦点を順次発生させるようにアクティブにされ得、各場所は、それに関連付けられた１つ以上の一時的な反射物２０２を有し得る。例えば、トランスデューサ要素１０４は、第１の超音波処理場所２２２への１つ以上の一連の超音波処理を発生させ、それに近接して位置する一時的な反射物２３２からの反射を測定し得る。その後、トランスデューサ要素１０４は、第２の超音波処理場所２２４への別の１つ以上の一連の超音波処理を発生させ、それに関連付けられた一時的な反射物２３４からの反射を測定し得る。このプロセスは、標的１０１に近接する超音波処理場所からの所望の数（例えば、少なくとも１０個）の反射信号が測定されるまで、継続し得る。
【0052】
種々の実施形態において、超音波処理場所２２２－２３０は、撮像装置１２２および／または超音波トランスデューサ１０２によって入手された画像に基づいて決定される。例えば、撮像装置１２２は、標的および／または非標的領域の画像を入手し得、超音波トランスデューサ１０２は、下でさらに説明されるように、それからの反射信号に基づいて、標的／非標的領域における一時的な反射物２０２の画像を入手し得る。標的／非標的領域およびそれに関連付けられた一時的な反射物の入手された画像に基づいて、コントローラ１０８は、標的領域の近傍にある（例えば、５ｍｍ未満離れて）、および／または標的領域における、それに近接する（例えば、５ｍｍ未満離れて）１つ以上の一時的な反射物を有する超音波処理場所２２２－２３０を選択し得る。
【0053】
いくつかの実施形態において、超音波処理場所の全て（またはそのうちの少なくともいくつか）からの反射信号の収集時、初期信号処理手技が、一時的な反射物からのものである可能性がより高い信号を選択するために実施される。このアプローチは、有利なこととして、標的領域を特性評価することにあまり関連しない（または関連しない）背景反射物（例えば、頭蓋骨）からの反射の使用を排除し得る（または少なくとも低減させる）。本明細書で使用される場合、用語「一時的な反射物」は、超音波処理中に時間とともに放散または発展する音響反射物（例えば、微小気泡）を指し、用語「背景反射物」は、超音波処理中にあまり放散または発展しない音響反射物（例えば、頭蓋骨）を指す。加えて、信号選択アプローチが、単一の反射物からである反射信号を選択するために実装され得る。一実施形態において、信号選択アプローチは、それらの間の一貫性に基づいて、反射信号を選択する。例えば、反射信号は、反射信号に関連付けられた位相遅延（または進行時間）の一貫性関数の値が、最大化されるとき、または所定の閾値（例えば、４０％）を超えるとき、十分な一貫性を有すると見なされる。十分な一貫性を有する反射信号を使用することによって、複数の微小気泡からの低ＳＮＲおよび／または振動に起因して信号において示されるアーチファクトは、有利なこととして、排除（または少なくとも低減）され得、それは、それによって、標的領域に近接した、または標的領域内に位置する組織および／または一時的な反射物に関連付けられた特性についてのより正確な情報を提供する。加えて、反射信号を分析する計算複雑性は、著しく低減させられることができる。初期信号処理手技および信号選択アプローチに関するさらなる詳細が、例えば、ＰＣＴ公開第２０２０／１２８６１５号（その全内容は、参照することによって本明細書に組み込まれる）に提供されている。
【0054】
種々の実施形態において、十分な一貫性を有する選択された反射信号に基づいて、コントローラ１０８は、一時的な反射物の１つ以上の画像を発生させること、および／または一時的な反射物２０２に関連付けられた特性（例えば、濃度または流量）を決定することができる。例えば、図３Ａを参照すると、一時的な音響反射物２０２が、（例えば、投与デバイス１２６によって）所定の注入率（例えば、１ｃｃ／分）で識別された超音波処理場所３０４－３１４に近接する１つ以上の血管３０２の中に導入され得、注入率および血管３０２の各部分から受信された反射物２０２からの反射信号に基づいて、コントローラ１０８は、血管３０２の対応する部分における一時的な音響反射物の濃度を決定し得る。概して、注入率がより高くなるほど、および／または、選択された反射信号の大きさが大きくなるほど、反射物濃度は、より高くなるであろう。種々の実施形態において、注入率と反射物濃度との間の関係および／または十分に一貫する反射信号の振幅と反射物濃度との間の関係は、反射信号の測定を実施することに先立って確立されることができる。これらの関係は、前臨床研究、治療前手技から、および／または公知の文献から経験的に取得され得る。代替として、関係は、物理モデルを使用して、計算的に決定され得る。例えば、過度の実験を伴わずに実装される従来の技法を使用して、物理モデルは、トランスデューサ要素１０４の幾何学形状および超音波処理場所３０４－３１４に対するそれらの場所および向き、要素１０４から伝送される超音波の出力レベルおよび位相、ビーム経路に沿った標的組織および介在組織の物質特性（例えば、組織のエネルギー吸収または採用される周波数における音速）、および血管３０２の異なる部分における反射物の注入率および／濃度についての情報に基づいて、十分に一貫する反射信号に関連付けられた振幅を予測し得る。物質特性は、上で説明されるような撮像装置１２２および／または他の好適なデバイスを使用して収集され得る。例えば、入手された画像に基づいて、介在組織および標的組織の１つ以上の物質特性を特徴付ける組織モデルが、確立され得る。組織モデルは、介在および／または標的組織を表すボクセルに対応するセルの３Ｄ配置の形態をとってもよく、セルは、その値がエネルギー吸収に関連する吸収係数等の組織の特性を表す属性を有する。ボクセルは、撮像装置１２２によって断層的に取得され、各ボクセルが表す組織のタイプは、従来の組織分析ソフトウェアによって自動的に決定されることができる。決定された組織タイプおよび組織パラメータのルックアップテーブル（例えば、組織のタイプ毎の吸収係数）を使用して、組織モデルのセルは、入力される。種々の組織のエネルギー吸収係数、熱感度、および／または熱エネルギー耐性を識別する組織モデルの作成に関するさらなる詳細が、米国特許公開第２０１２／００２９３９６号（その全開示は、参照することによって本明細書に組み込まれる）に見出され得る。
【0055】
加えて、または代替として、コントローラ１０８は、十分に一貫する反射信号を分析し、血管３０２の各部分における一時的な音響反射物に関連付けられた音響強度分布を決定し得る。図４Ａは、血管３０２の部分４０６内の２つの小領域４０６１、４０６２内に位置する２つの音響焦点４０２、４０４、および、それらの対応する音響強度分布４１２、４１４を描写する。コントローラ１０８は、例えば、点４０２、４０４によって例示される超音波処理のグリッドを使用して、焦点において所望の特性を伴う音響場を発生させるようにトランスデューサを動作させる。
【0056】
典型的に、音響強度は、焦点の場所においてピーク値を有し、音響強度は、焦点からの距離が増加するにつれて徐々に減少する。領域４０６３内の音響強度が物理的閾値（例えば、１ＭＰ）を超える場合、測定によって検出される音響反射物が存在し得るが、確率は低い。したがって、いくつかの実施形態において、コントローラ１０８は、血管の一部内の各小領域に関連付けられた音響強度に基づいて、各小領域に重み係数を割り当てる。例えば、重複場所４１６に対応する小領域４０６３は、焦点４０２、４０４のそれより低い累積音響強度を有し、したがって、この場所は、より大きい重み係数を受け取る一方、焦点４０２、４０４の場所に対応する小領域４０６１、４０６２は、より小さい重み係数を割り当てられ得る。その後、コントローラ１０８は、小領域４０６１－３に関連付けられた音響強度の加重平均および音響強度と反射物濃度との間の関係（図４Ｂに描写されるような）に基づいて、血管３０２の部分４０６における一時的な音響反射物の濃度を決定し得る。再び、この関係は、前臨床研究、治療前手技から、および／または公知の文献から経験的に取得され得、および／または、上で説明されるような物理モデルを使用して計算的に決定され得る。
【0057】
いくつかの実施形態において、コントローラ１０８は、十分に一貫する反射信号を使用して、血管３０２の種々の部分における一時的な反射物の流量を決定することができる。再び、典型的に、一貫する信号の数が多くなるほど、および／または、反射信号の振幅が大きくなるほど、反射物の流量は、より高くなり、一貫する信号の数および／または反射信号の振幅と反射物の流量との間の関係は、反射信号の測定を実施することに先立って、経験的に、および／または上で説明されるような物理モデルを使用して確立されることができる。
【0058】
種々の実施形態において、血管３０２の識別された部分における一時的な音響反射物は、それに超音波処理を伝送するようにトランスデューサ１０２をアクティブにすることによって枯渇させられ、または少なくとも低減させられる。その後、識別された小領域内の一時的な音響反射物からの十分に一貫する反射信号の測定に基づいて、コントローラ１０８は、小領域における流量を決定し得る。再び、より多数の一貫する信号および／またはより大きい反射信号振幅および／または音響反射物の枯渇（または低減）後の反射信号を検出するより短い期間は、より大きい流量に対応し、この関係は、反射信号の測定に先立って、経験的に、または物理モデルを使用して確立されることができる。
【0059】
いくつかの実施形態において、コントローラ１０８はさらに、血管３０２に近接して位置する組織に関する情報を決定する。例えば、血管の一部におけるよりゆっくりした流量は、病変の存在を示し得る。したがって、血管に沿った流量を比較することによって、病変の存在および／または場所が、識別されることができる。加えて、血管に近接する組織の解剖学的および／または物質特性は、一時的な音響反射物の濃度および／または流量に影響を及ぼし得るので、コントローラ１０８は、血管の一部における反射物の濃度／流量を決定すると、血管の部分に近接する対応する領域内の組織情報（例えば、組織タイプ、組織状態、組織透過性、組織異常、血管分布、および／または組織生存能力）を提供するためのデジタルマップを発生させ得る。一実施形態において、十分に一貫する反射信号は、それらが、特定の場所（例えば、超音波処理場所のうちの１つに近接する血管の部分）からであるように選択される。結果として、超音波処理場所に関連付けられた組織特性（例えば、タイプ、状態、異常、血管分布、透過性、および／または生存能力）が、決定されることができる。反射物の場所に基づく反射信号の選択に関するさらなる詳細が、例えば、米国特許公開第２０１８／０２０６８１６号（その全内容は、参照することによって本明細書に組み込まれる）に提供されている。
【0060】
種々の実施形態において、十分に一貫する反射信号の分析に基づいて、コントローラ１０８は、反射物の画像および／または一時的な反射物２０２が位置する血管３０２のマッピングを発生させ得る。加えて、コントローラ１０８は、血管の発生させられたマッピング（および／または標的領域に近接する、またはその中の組織の特性）を超音波トランスデューサと異なる撮像デバイス（例えば、ＣＴデバイスまたはＭＲＩデバイス）を使用して入手される画像と位置合わせし得る。これは、有利なこととして、異なる撮像デバイスによって提供される異なるタイプの情報が組み合わせられることを可能にし、それによって、より良好な診断のために標的／非標的領域における組織情報についての有用な詳細を提供し得る。例えば、ＣＴデバイスは、標的領域についての正確な場所情報を提供し得、十分に一貫する反射信号は、一時的な反射物の場所、血管のマッピング、標的／非標的領域の組織生存能力等の情報を提供し得る。２つ以上の撮像システムを使用して入手される情報（例えば、画像）を位置合わせすることへのアプローチが、例えば、米国特許第９，９３４，５７０号（その全内容は、参照することによって本明細書に組み込まれる）に説明されている。
【0061】
さらに、超音波エネルギーが、療法的に、例えば、周囲の健常組織への重要な損傷を引き起こすことなく、疾患（例えば、癌性）組織を加熱およびアブレーションするために採用されることができるので、十分に一貫する反射信号によって提供される組織情報および／または音響反射物の特性は、標的領域上の超音波処理の治療効果が療法医療手技中に評価されることを可能にし得る。種々の実施形態において、標的組織をアブレーションするために、トランスデューサ要素１０４からの超音波は、１つ以上の一時的な反射物の使用を伴う自動焦点アプローチを使用して、標的領域１０１に集束させられる。上で説明されるように、一時的な反射物は、標的領域に近接するか、または、標的領域における１つ以上の超音波処理場所に近接して（例えば、５ｍｍ未満離れて）発生および／または導入され得る。標的１０１の近傍の一時的な反射物の導入または発生時、トランスデューサ１０２は、それに一連の超音波処理を印加するようにアクティブにされ、反射物２０２からの反射信号が、トランスデューサ１０２および／またはトランスデューサ要素に関連付けられた音響信号検出デバイス１２４によって検出され得る。随意に、測定された信号は、上で説明される初期信号処理アプローチおよび／または信号選択アプローチを使用して選択され得る。
【0062】
その後、選択された信号は、反射に関連付けられた振幅および／または位相等の情報を取得するためにコントローラ１０８に提供されることができ、これらは、トランスデューサ要素１０４からの伝送される超音波に関連付けられた振幅および／または位相と比較され得る。それらの間の偏差に基づいて、１つ以上のトランスデューサ要素１０４の構成（例えば、振幅および／または位相）が、偏差を補償するように調節され、それによって、集束特性を改良し得る。いくつかの実施形態において、この自動焦点手技は、最適な集束特性が達成されるまで、反復的に実施される。標的領域に超音波ビームを自動集束させるためのアプローチが、例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ ２０１８／０２０３１５号および米国特許出願第６２／７８１，２５８号（２０１８年１２月１８日に出願された）（これらの出願の全内容は、参照することによって本明細書に組み込まれる）に提供されている。
【0063】
種々の実施形態において、コントローラ１０８は、標的組織（例えば、癌性組織）を治療するように、自動焦点アプローチを使用して決定される構成に基づいて、トランスデューサ要素を動作させる。標的癌性組織がアブレーションされるにつれて、標的に近接する血管内の一時的な音響反射物の濃度および／または流量は、増加し得る。したがって、一実施形態において、コントローラ１０８は、音響反射物からの十分に一貫する反射信号を分析し、血管内の一時的な音響反射物の濃度および／または流量を監視し、それに基づいて、治療効果（例えば、組織アブレーション進行）および／または標的組織の生存能力を決定することができる。
【0064】
いくつかの実施形態において、コントローラ１０８は、標的組織および／または音響反射物からの反射信号に基づいて、それらの場所における音響場を計算的に再構築する。例えば、標的組織および／またはそれに近接した一時的な音響反射物に超音波処理を印加すると、トランスデューサ要素１０４のうちの少なくともいくつかは、音響反射物からの反射信号を同時に記録し得、それに基づいて、放出の源が、活動の２または３次元音響画像（例えば、音響場マップ）を再構築するように、異なる画像座標への逆伝搬を通して推定されることができる。画像振幅は、アレイ要素１０４を横断して積分される音響放出の強度を反映する。
【0065】
加えて、または代替として、コントローラ１０８は、標的／非標的領域に関連付けられた組織情報（例えば、組織収差および／または温度増加）に基づいて、標的／非標的領域の音響画像を計算的に再構築し得る。例えば、コントローラは、標的および／または非標的領域における組織収差および／または温度増加を計算するために、上で説明される物理モデルを実装し得る。計算された組織収差および／または温度増加の情報は、次いで、標的および／または非標的領域における音響画像を再構築するために、標的／非標的領域からの反射信号から入手される情報と組み合わせられ得る。
【0066】
図５Ａは、本明細書による、超音波手技に先立って、および／または、超音波手技中、標的および／または非標的組織についての情報を入手し、組織情報を提供するデジタルマップを発生させるための例示的アプローチ５００を図示する。第１のステップ５０２において、初期濃度を有する一時的な音響反射物（例えば、微小気泡）が、標的領域に近接した、または標的領域における１つ以上の超音波処理場所に近接して（例えば、５ｍｍ未満離れて）ある注入率で発生および／または導入される。第２のステップ５０４において、トランスデューサ要素１０４のうちの少なくともいくつかが、一連の超音波処理を一時的な反射物に伝送するようにアクティブにされ、一時的な反射物からの反射信号が、例えば、音響信号検出器１２４および／またはトランスデューサ要素１０４を使用して測定される。第３のステップ５０６において、コントローラ１０８は、（背景反射物と対照的に）単一の一時的な音響反射物からの反射信号を選択するために、初期信号処理アプローチおよび／または信号選択アプローチを実装し得る。選択された反射信号に基づいて、コントローラ１０８は、標的および／または非標的領域に関連付けられた組織情報を提供するためのデジタルマップを発生させ得る（ステップ５０８）。組織情報は、例えば、血管のマッピングおよび／または組織の特性（例えば、組織タイプ、組織状態、組織透過性、組織生存能力、組織異常、血管分布、組織収差、組織パラメータ）を含み得る。種々の実施形態において、コントローラは、組織情報を超音波トランスデューサと異なる撮像デバイス（例えば、ＣＴデバイスまたはＭＲＩデバイス）を使用して入手される画像と位置合わせし、標的／非標的領域における組織情報についてのさらなる詳細を提供する（ステップ５１０）。
【0067】
図５Ｂは、本明細書による、例えば、標的および／または音響反射物の場所における音響場を表す音響画像を計算的に再構築／改訂するための例示的アプローチ５２０を図示する。アプローチ５００と同様、一時的な音響反射物（例えば、微小気泡）が、最初に、標的領域に近接した、または標的領域における１つ以上の超音波処理場所に近接して（例えば、５ｍｍ未満離れて）発生および／または導入される（ステップ５０２）。その後、トランスデューサ要素１０４のうちの少なくともいくつかが、一連の超音波処理を一時的な反射物に伝送するようにアクティブにされ、それらからの反射信号が、例えば、音響信号検出器１２４および／またはトランスデューサ要素１０４を使用して測定されることができる（ステップ５０４）。随意に、コントローラ１０８は、単一の一時的な音響反射物からの反射信号を選択するために、初期信号処理アプローチおよび／または信号選択アプローチを実装し得る（ステップ５０６）。選択された反射信号に基づいて、コントローラ１０８は、例えば、標的領域および／または音響反射物の場所における音響場を表すデジタル音響画像を計算的に再構築／改訂し得る（ステップ５２２）。加えて、または代替として、トランスデューサは、超音波処理を標的領域に印加し、自動焦点アプローチを使用して、標的領域において焦点を作成し得（ステップ５２４）、再び、標的組織からの反射信号が、音響信号検出器１２４および／またはトランスデューサ要素１０４を使用して測定され得る（ステップ５２６）。コントローラは、物理モデルを使用して、標的領域における組織収差も計算し得る（ステップ５２８）。標的組織からの計算された組織収差および測定された反射信号に基づいて、コントローラは、標的領域の音響画像を再構築／改訂し得る（ステップ５２２）。いくつかの実施形態において、コントローラ１０８は、標的組織および音響反射物からの計算された組織収差および反射信号に基づいて、標的領域における音響画像を計算的に再構築する。
【0068】
図５Ｃは、本明細書による、標的および／または非標的領域の組織情報、および／または一時的な音響反射物の特性（例えば、濃度および／または流量）を決定し、組織情報を提供するデジタルマップを発生させるための例示的アプローチ５４０を図示する。アプローチ５００、５２０と同様、音響反射物（例えば、微小気泡）が、最初に、標的領域に近接した、または標的領域における１つ以上の超音波処理場所に近接して（例えば、５ｍｍ未満離れて）ある注入率で発生および／または導入される。その後、トランスデューサ要素１０４のうちの少なくともいくつかが、一連の超音波処理を一時的な反射物に伝送するようにアクティブにされ、一時的な反射物からの反射信号が、次いで、例えば、音響信号検出器１２４および／またはトランスデューサ要素１０４を使用して測定される（ステップ５０４）。随意に、コントローラ１０８は、単一の一時的な音響反射物からの反射信号を選択するために、初期信号処理アプローチおよび／または信号選択アプローチを実装し得る（ステップ５０６）。コントローラ１０８は、次いで、選択された反射信号および反射物の注入率に基づいて、音響反射物の濃度および／または流量を決定し得る（ステップ５４２）。音響反射物の決定された濃度／流量は、組織情報（例えば、血管のマッピングおよび／または組織の特性）および／または標的および／または非標的組織に対する治療効果（例えば、アブレーション進行）を提供するデジタルマップを発生させるために利用され得る（ステップ５４４）。加えて、コントローラは、決定された流量に基づいて、標的領域内の病変の存在および／または場所を決定し得る（ステップ５４６）。いくつかの実施形態において、コントローラは、反射信号に基づいて、標的／非標的領域の１つ以上の小領域における一時的な音響反射物に関連付けられた音響強度分布を決定することができる（ステップ５４８）。加えて、コントローラは、それに関連付けられた音響強度に基づいて、小領域の各々に重み係数を割り当て得る（ステップ５５０）。標的／非標的領域における一時的な音響反射物の濃度は、次いで、小領域に関連付けられた音響強度の加重平均に基づいて決定されることができる（ステップ５４２）。種々の実施形態において、コントローラ１０８は、その中の一時的な音響反射物の濃度を減少させるように、標的領域内の小領域への第２の超音波処理を発生させるようにトランスデューサを動作させる（ステップ５５２）。音響反射物からの反射信号を測定することによって、コントローラは、その流量を決定し得る（ステップ５４２）。
【0069】
一般に、上で説明されるように、一時的な反射物を標的領域に近接した、または標的領域における１つ以上の超音波処理場所に近接して導入／発生させること、トランスデューサに一時的な音響反射物および／または標的領域への一連の超音波処理を伝送させること、一時的な音響反射物および／または標的領域からの反射信号を測定すること、反射信号を選択し、それに基づいて、反射物に関連付けられた特性を決定すること、標的領域に近接した、または標的領域内に位置する組織の情報を含むデジタルマップを発生させること、標的領域内の病変の存在および／または場所を決定すること、標的領域への治療効果を評価すること、組織情報を超音波トランスデューサと異なる撮像デバイス（例えば、ＣＴデバイスまたはＭＲＩデバイス）を使用して入手される画像と位置合わせすること、例えば、物理モデルを使用して、標的領域における組織収差を計算すること、標的領域における音響画像を再構築すること、トランスデューサに、その中の一時的な音響反射物の濃度を減少させるように、標的領域内の小領域への第２の超音波処理を発生させること、標的／非標的領域の１つ以上の小領域における一時的な音響反射物に関連付けられた音響強度分布を決定すること、およびそれに関連付けられた音響強度に基づいて、小領域の各々に重み係数を割り当てること等、標的および／または非標的組織についての情報および／または一時的な音響反射物の特性を提供し、標的および／または一時的な音響反射物の場所における音響画像を計算的に再構築するための機能性は、撮像装置、投与システム、および／または超音波システムのコントローラ内に統合されるか、または別個の外部コントローラによって提供されるかにかかわらず、ハードウェア、ソフトウェア、または両方の組み合わせにおいて実装される１つ以上のモジュールにおいて構造化され得る。機能が１つ以上のソフトウェアプログラムとして提供される実施形態に関して、プログラムは、ＰＹＴＨＯＮ、ＦＯＲＴＲＡＮ、ＰＡＳＣＡＬ、ＪＡＶＡ（登録商標）、Ｃ、Ｃ＋＋、Ｃ＃、ＢＡＳＩＣ、種々のスクリプト言語、および／またはＨＴＭＬ等のいくつかの高レベル言語のうちのいずれかにおいて書き込まれ得る。加えて、ソフトウェアは、標的コンピュータ（例えば、コントローラ）上に常駐するマイクロプロセッサを対象とするアセンブリ言語において実装されることができ、例えば、ソフトウェアは、これがＩＢＭ ＰＣまたはＰＣクローン上で実行するように構成される場合、Ｉｎｔｅｌ ８０ｘ８６アセンブリ言語において実装され得る。ソフトウェアは、限定ではないが、フロッピー（登録商標）ディスク、ジャンプドライブ、ハードディスク、光学ディスク、磁気テープ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、フィールドプログラマブルゲートアレイ、またはＣＤ－ＲＯＭを含む、製造品上で具現化され得る。ハードウェア回路を使用する実施形態は、例えば、１つ以上のＦＰＧＡ、ＣＰＬＤ、またはＡＳＩＣプロセッサを使用して実装され得る。
【0070】
加えて、本明細書に使用される用語「コントローラ」は、広義に、上で説明されるような任意の機能性を実施するために利用される全ての必要なハードウェアコンポーネントおよび／またはソフトウェアモジュールを含み、コントローラは、複数のハードウェアコンポーネントおよび／またはソフトウェアモジュールを含み得、機能性は、異なるコンポーネントおよび／またはモジュール間で広げられることができる。
【0071】
本発明のある実施形態が、上で説明される。しかしながら、本発明が、それらの実施形態に限定されず、むしろ、本明細書に明確に説明されるものに対する追加および修正も、本発明の範囲内に含まれることに明確に留意されたい。
【0072】
特許請求の範囲
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【手続補正書】
【提出日】2022-07-27
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
解剖学的標的領域における組織を計算的に特性評価するためのシステムであって、前記システムは、複数のトランスデューサ要素を備えている超音波トランスデューサと、
コントローラと
を備え、
前記コントローラは、
（ａ）前記標的領域における、またはそれに近接した一時的な音響反射物への複数の超音波処理を前記トランスデューサに発生させることと、
（ｂ）前記一時的な音響反射物からの前記超音波処理の反射信号を測定することと、
（ｃ）前記測定に基づいて、単一の一時的な音響反射物から生じた前記反射信号を識別することと、
（ｄ）少なくとも部分的に前記識別された反射信号に基づいて、前記標的領域内の組織のデジタルマップを発生させることと
を行うように構成され、
前記マップは、組織特性を含む、システム。
【請求項2】
前記標的領域内の前記組織に複数の一時的な音響反射物を導入する手段をさらに備えている、請求項１に記載のシステム。
【請求項3】
前記一時的な音響反射物を導入する手段は、投与デバイスを備えている、請求項２に記載のシステム。
【請求項4】
前記一時的な音響反射物は、微小気泡を備えている、請求項２に記載のシステム。
【請求項5】
前記微小気泡は、異なる特性を有し、前記特性は、シェルタイプ、含有量、体内半減期、またはサイズのうちの少なくとも１つを備えている、請求項４に記載のシステム。
【請求項6】
前記一時的な音響反射物は、標的化反射物を備えている、請求項２に記載のシステム。
【請求項7】
前記標的化反射物は、抗体と結合された微小気泡を備えている、請求項６に記載のシステム。
【請求項8】
前記マップは、前記標的領域内の血管のマッピングをさらに含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項9】
前記コントローラは、前記血管のマッピングまたは前記組織特性のうちの少なくとも１つを前記超音波トランスデューサと異なる撮像デバイスを使用して入手された画像と位置合わせするようにさらに構成されている、請求項８に記載のシステム。
【請求項10】
前記組織特性は、組織タイプ、組織状態、組織異常、組織生存能力の程度、血管分布の程度、または組織透過性の程度のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項11】
前記コントローラは、少なくとも部分的に前記識別された反射信号に基づいて、血管の複数の部分における前記一時的な音響反射物の濃度を決定するようにさらに構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項12】
前記コントローラは、少なくとも部分的に一時的な音響反射物の注入率に基づいて、前記血管の複数の部分における前記一時的な音響反射物の前記濃度を決定するようにさらに構成されている、請求項１１に記載のシステム。
【請求項13】
前記コントローラは、少なくとも部分的に前記識別された反射信号に基づいて、前記血管の前記部分のうちの少なくとも１つにおける前記一時的な音響反射物のうちの少なくとも１つに関連付けられた音響強度分布を決定することと、
それに関連付けられた前記音響強度に基づいて、前記少なくとも１つの血管部分内の複数の小領域の各々に重み係数を割り当てることと、
少なくとも部分的に前記小領域に関連付けられた前記音響強度の加重平均に基づいて、前記少なくとも１つの前記血管部分における前記一時的な音響反射物の前記濃度を決定することと
を行うようにさらに構成されている、請求項１１に記載のシステム。
【請求項14】
前記コントローラは、少なくとも部分的に前記一時的な音響反射物の前記対応する濃度に基づいて、前記標的領域の少なくとも一部に関連付けられた前記組織タイプ、組織状態、組織透過性の程度、または組織生存能力の程度のうちの少なくとも１つを決定するようにさらに構成されている、請求項１１に記載のシステム。
【請求項15】
前記コントローラは、少なくとも部分的に前記識別された反射信号に基づいて、血管内の前記一時的な音響反射物の流量を決定するようにさらに構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項16】
前記コントローラは、少なくとも部分的に前記決定された流量に基づいて、前記標的領域内の病変の場所をマッピングするようにさらに構成されている、請求項１５に記載のシステム。
【請求項17】
前記コントローラは、前記標的領域内の小領域への第２の複数の超音波処理を発生させ、前記小領域における前記一時的な音響反射物の濃度を減少させることを前記トランスデューサに行わせることと、
少なくとも部分的に前記小領域内の前記一時的な音響反射物からの前記識別された反射信号に基づいて、前記流量を決定することと
を行うようにさらに構成されている、請求項１５に記載のシステム。
【請求項18】
前記コントローラは、物理モデルを使用して、少なくとも１つのトランスデューサ要素に関する組織収差を計算することによって、前記標的領域内の前記組織情報を決定するようにさらに構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項19】
解剖学的標的領域のデジタル音響画像を計算的に改訂するためのシステムであって、前記システムは、超音波トランスデューサと、
コントローラと
を備え、
前記コントローラは、
前記解剖学的標的領域における組織上に集束させられる少なくとも１つの超音波処理を前記トランスデューサに発生させることと、
前記組織からの前記少なくとも１つの超音波処理の反射信号を測定することと、
組織収差を計算することと、
少なくとも部分的に前記測定された反射信号および前記計算された組織収差に基づいて、前記デジタル音響画像を再構築し、それによって、改訂されたデジタル音響画像を生成することと
を行うように構成されている、システム。
【請求項20】
前記音響画像は、前記解剖学的標的領域における前記組織上に集束させられた前記少なくとも１つの超音波処理によって発生させられた音響場を表す、請求項１９に記載のシステム。
【請求項21】
前記音響画像は、少なくとも１つの音響反射物の場所における前記少なくとも１つの超音波処理によって発生させられた音響場を表す、請求項１９に記載のシステム。
【請求項22】
前記音響画像は、前記解剖学的標的領域における前記組織上に集束させられた前記少なくとも１つの超音波処理によって発生させられた音響場、および前記少なくとも１つの音響反射物の場所における前記少なくとも１つの超音波処理によって発生させられた音響場を表す、請求項１９に記載のシステム。
【請求項23】
前記コントローラは、物理モデルを使用して、前記組織収差を計算するようにさらに構成されている、請求項１９に記載のシステム。
【請求項24】
少なくとも１つの音響反射物を導入するための投与デバイスをさらに備えている、請求項１９に記載のシステム。
【請求項25】
標的領域への治療効果を評価するためのシステムであって、前記システムは、超音波トランスデューサと、
コントローラ、
を備え、
前記コントローラは、
（ａ）超音波処理計画に従って、前記標的領域における、またはそれに近接した一時的な音響反射物への複数の超音波処理を前記トランスデューサに発生させることと、
（ｂ）前記一時的な音響反射物のうちの少なくともいくつかからの前記超音波処理の反射信号を測定することと、
（ｃ）少なくとも部分的に前記測定された反射信号に基づいて、前記標的領域への前記超音波処理の前記治療効果を決定することと
を行うように構成されている、システム。
【請求項26】
前記コントローラは、少なくとも部分的に前記測定された反射信号に基づいて、血管内の前記一時的な音響反射物の濃度または流量のうちの少なくとも１つを決定することと、
少なくとも部分的に前記決定された濃度および／または流量に基づいて、前記治療効果を決定することと
を行うようにさらに構成されている、請求項２５に記載のシステム。
【請求項27】
前記コントローラは、少なくとも部分的に前記一時的な音響反射物の注入率に基づいて、前記標的領域に近接して位置している血管の複数の部分における前記一時的な音響反射物の前記濃度を決定するようにさらに構成されている、請求項２６に記載のシステム。
【請求項28】
前記コントローラは、少なくとも部分的に前記測定された反射信号に基づいて、前記血管の前記部分のうちの少なくとも１つにおける前記一時的な音響反射物のうちの少なくとも１つに関連付けられた音響強度分布を決定することと、
それに関連付けられた前記音響強度に基づいて、前記少なくとも１つの前記血管部分内の複数の小領域の各々に重み係数を割り当てることと、
少なくとも部分的に前記小領域に関連付けられた前記音響強度の加重平均に基づいて、前記少なくとも１つの前記血管部分における前記一時的な音響反射物の前記濃度を決定することと
を行うようにさらに構成されている、請求項２７に記載のシステム。
【請求項29】
前記コントローラは、前記標的領域内の小領域への第２の複数の超音波処理を発生させ、前記小領域における前記一時的な音響反射物の濃度を減少させることを前記トランスデューサに行わせることと、
少なくとも部分的に前記小領域内の前記一時的な音響反射物からの前記測定された反射信号に基づいて、前記流量を決定することと
を行うようにさらに構成されている、請求項２６に記載のシステム。
【請求項30】
前記治療効果は、組織収差または温度増加のうちの少なくとも１つを備えている、請求項２５に記載のシステム。
【請求項31】
前記超音波処理計画は、治療計画または診断計画である、請求項２５に記載のシステム。
【請求項32】
前記標的領域において、またはそれに近接して前記一時的な音響反射物を導入するための投与デバイスをさらに備えている、請求項２５に記載のシステム。【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0031】
本明細書で使用される場合、用語「実質的に」は、±１０％を意味し、いくつかの実施形態において、±５％を意味する。本明細書全体を通した「一実施例（ｏｎｅ ｅｘａｍｐｌｅ）」、「ある実施例（ａｎ ｅｘａｍｐｌｅ）」、「一実施形態（ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、または「ある実施形態（ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」の言及は、実施例に関連して説明される特定の特徴、構造、または特性が、本技術の少なくとも１つの実施例に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体を通した種々の箇所における語句「一実施例では（ｉｎ ｏｎｅ ｅｘａｍｐｌｅ）」、「ある実施例では（ｉｎ ａｎ ｅｘａｍｐｌｅ）」、「一実施形態（ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、または「ある実施形態（ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」の表出は、必ずしも全てが同一の例を指すわけではない。さらに、特定の特徴、構造、ルーチン、ステップ、または特性は、技術の１つ以上の例において任意の好適な様式で組み合わせられ得る。本明細書に提供される見出しは、便宜上のためだけのものであり、請求される技術の範囲または意味を限定または解釈することを意図していない。
本発明はさらに、例えば、以下を提供する。
（項目１）
解剖学的標的領域における組織を計算的に特性評価するためのシステムであって、前記システムは、
複数のトランスデューサ要素を備えている超音波トランスデューサと、
コントローラと
を備え、
前記コントローラは、
（ａ）前記標的領域における、またはそれに近接した一時的な音響反射物への複数の超音波処理を前記トランスデューサに発生させることと、
（ｂ）前記一時的な音響反射物からの前記超音波処理の反射信号を測定することと、
（ｃ）前記測定に基づいて、単一の一時的な音響反射物から生じた前記反射信号を識別することと、
（ｄ）少なくとも部分的に前記識別された反射信号に基づいて、前記標的領域内の組織のデジタルマップを発生させることと
を行うように構成され、前記マップは、組織特性を含む、システム。
（項目２）
前記標的領域内の前記組織に複数の一時的な音響反射物を導入する手段をさらに備えている、項目１に記載のシステム。
（項目３）
前記一時的な音響反射物を導入する手段は、投与デバイスを備えている、項目２に記載のシステム。
（項目４）
前記一時的な音響反射物は、微小気泡を備えている、項目２に記載のシステム。
（項目５）
前記微小気泡は、異なる特性を有し、前記特性は、シェルタイプ、含有量、体内半減期、またはサイズのうちの少なくとも１つを備えている、項目４に記載のシステム。
（項目６）
前記一時的な音響反射物は、標的化反射物を備えている、項目２に記載のシステム。
（項目７）
前記標的化反射物は、抗体と結合された微小気泡を備えている、項目６に記載のシステム。
（項目８）
前記マップは、前記標的領域内の血管のマッピングをさらに含む、項目１に記載のシステム。
（項目９）
前記コントローラは、前記血管のマッピングまたは前記組織特性のうちの少なくとも１つを前記超音波トランスデューサと異なる撮像デバイスを使用して入手された画像と位置合わせするようにさらに構成されている、項目８に記載のシステム。
（項目１０）
前記組織特性は、組織タイプ、組織状態、組織異常、組織生存能力の程度、血管分布の程度、または組織透過性の程度のうちの少なくとも１つを含む、項目１に記載のシステム。
（項目１１）
前記コントローラは、少なくとも部分的に前記識別された反射信号に基づいて、血管の複数の部分における前記一時的な音響反射物の濃度を決定するようにさらに構成されている、項目１に記載のシステム。
（項目１２）
前記コントローラは、少なくとも部分的に一時的な音響反射物の注入率に基づいて、前記血管の複数の部分における前記一時的な音響反射物の前記濃度を決定するようにさらに構成されている、項目１１に記載のシステム。
（項目１３）
前記コントローラは、
少なくとも部分的に前記識別された反射信号に基づいて、前記血管の前記部分のうちの少なくとも１つにおける前記一時的な音響反射物のうちの少なくとも１つに関連付けられた音響強度分布を決定することと、
それに関連付けられた前記音響強度に基づいて、前記少なくとも１つの血管部分内の複数の小領域の各々に重み係数を割り当てることと、
少なくとも部分的に前記小領域に関連付けられた前記音響強度の加重平均に基づいて、前記少なくとも１つの前記血管部分における前記一時的な音響反射物の前記濃度を決定することと
を行うようにさらに構成されている、項目１１に記載のシステム。
（項目１４）
前記コントローラは、少なくとも部分的に前記一時的な音響反射物の前記対応する濃度に基づいて、前記標的領域の少なくとも一部に関連付けられた前記組織タイプ、組織状態、組織透過性の程度、または組織生存能力の程度のうちの少なくとも１つを決定するようにさらに構成されている、項目１１に記載のシステム。
（項目１５）
前記コントローラは、少なくとも部分的に前記識別された反射信号に基づいて、血管内の前記一時的な音響反射物の流量を決定するようにさらに構成されている、項目１に記載のシステム。
（項目１６）
前記コントローラは、少なくとも部分的に前記決定された流量に基づいて、前記標的領域内の病変の場所をマッピングするようにさらに構成されている、項目１５に記載のシステム。
（項目１７）
前記コントローラは、
前記標的領域内の小領域への第２の複数の超音波処理を発生させ、前記小領域における前記一時的な音響反射物の濃度を減少させることを前記トランスデューサに行わせることと、
少なくとも部分的に前記小領域内の前記一時的な音響反射物からの前記識別された反射信号に基づいて、前記流量を決定することと
を行うようにさらに構成されている、項目１５に記載のシステム。
（項目１８）
前記コントローラは、物理モデルを使用して、少なくとも１つのトランスデューサ要素に関する組織収差を計算することによって、前記標的領域内の前記組織情報を決定するようにさらに構成されている、項目１に記載のシステム。
（項目１９）
解剖学的標的領域における組織を計算的に特性評価する方法であって、前記方法は、
（ａ）前記標的領域における、またはそれに近接した一時的な音響反射物への複数の超音波処理を発生させることと、
（ｂ）前記一時的な音響反射物からの前記超音波処理の反射信号を測定することと、
（ｃ）前記測定に基づいて、単一の一時的な音響反射物から生じた前記反射信号を識別することと、
（ｄ）少なくとも部分的に前記識別された反射信号に基づいて、前記標的領域内の組織のデジタルマップを発生させることと
を含み、
前記デジタルマップは、組織特性を含む、方法。
（項目２０）
前記標的領域内の前記組織に複数の一時的な音響反射物を導入することをさらに含む、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記一時的な音響反射物は、微小気泡を備えている、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記微小気泡は、異なる特性を有し、前記特性は、シェルタイプ、含有量、体内半減期、またはサイズのうちの少なくとも１つを備えている、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記一時的な音響反射物は、標的化反射物を備えている、項目２０に記載の方法。
（項目２４）
前記標的化反射物は、抗体と結合された微小気泡を備えている、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記デジタルマップは、前記標的領域内の血管のマッピングをさらに含む、項目１９に記載の方法。
（項目２６）
前記血管のマッピングまたは前記組織特性のうちの少なくとも１つを超音波トランスデューサと異なる撮像デバイスを使用して入手された画像と位置合わせすることをさらに含む、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記組織特性は、組織タイプ、組織状態、組織異常、組織生存能力の程度、血管分布の程度、または組織透過性の程度のうちの少なくとも１つを含む、項目１９に記載の方法。
（項目２８）
少なくとも部分的に前記識別された反射信号に基づいて、血管の複数の部分における前記一時的な音響反射物の濃度を決定することをさらに含む、項目１９に記載の方法。
（項目２９）
少なくとも部分的に一時的な音響反射物の注入率に基づいて、前記血管の複数の部分における前記一時的な音響反射物の前記濃度を決定することをさらに含む、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
少なくとも部分的に前記識別された反射信号に基づいて、前記血管の前記部分のうちの少なくとも１つにおける前記一時的な音響反射物のうちの少なくとも１つに関連付けられた音響強度分布を決定することと、
それに関連付けられた前記音響強度に基づいて、前記少なくとも１つの前記血管部分内の複数の小領域の各々に重み係数を割り当てることと、
少なくとも部分的に前記小領域に関連付けられた前記音響強度の加重平均に基づいて、前記少なくとも１つの前記血管部分における前記一時的な音響反射物の前記濃度を決定することと
をさらに含む、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
少なくとも部分的に前記一時的な音響反射物の前記対応する濃度に基づいて、前記標的領域の少なくとも一部に関連付けられた前記組織タイプ、組織状態、組織透過性の程度、または組織生存能力の程度のうちの少なくとも１つを決定することをさらに含む、項目２８に記載の方法。
（項目３２）
少なくとも部分的に前記識別された反射信号に基づいて、血管内の前記一時的な音響反射物の流量を決定することをさらに含む、項目１９に記載の方法。
（項目３３）
少なくとも部分的に前記決定された流量に基づいて、前記標的領域内の病変の場所をマッピングすることをさらに含む、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記標的領域内の小領域への第２の複数の超音波処理を発生させ、前記小領域における前記一時的な音響反射物の濃度を減少させることと、
少なくとも部分的に前記小領域内の前記一時的な音響反射物からの前記識別された反射信号に基づいて、前記流量を決定することと
をさらに含む、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
物理モデルを使用して、少なくとも１つのトランスデューサ要素に関する組織収差を計算することによって、前記標的領域内の前記組織情報を決定することをさらに含む、項目１９に記載の方法。
（項目３６）
解剖学的標的領域のデジタル音響画像を計算的に改訂するためのシステムであって、前記システムは、
超音波トランスデューサと、
コントローラと
を備え、
前記コントローラは、
前記解剖学的標的領域における組織上に集束させられる少なくとも１つの超音波処理を前記トランスデューサに発生させることと、
前記組織からの前記少なくとも１つの超音波処理の反射信号を測定することと、
組織収差を計算することと、
少なくとも部分的に前記測定された反射信号および前記計算された組織収差に基づいて、前記デジタル音響画像を再構築し、それによって、改訂されたデジタル音響画像を生成することと
を行うように構成されている、システム。
（項目３７）
前記音響画像は、前記解剖学的標的領域における前記組織上に集束させられた前記少なくとも１つの超音波処理によって発生させられた音響場を表す、項目３６に記載のシステム。
（項目３８）
前記音響画像は、少なくとも１つの音響反射物の場所における前記少なくとも１つの超音波処理によって発生させられた音響場を表す、項目３６に記載のシステム。
（項目３９）
前記音響画像は、前記解剖学的標的領域における前記組織上に集束させられた前記少なくとも１つの超音波処理によって発生させられた音響場、および前記少なくとも１つの音響反射物の場所における前記少なくとも１つの超音波処理によって発生させられた音響場を表す、項目３６に記載のシステム。
（項目４０）
前記コントローラは、物理モデルを使用して、前記組織収差を計算するようにさらに構成されている、項目３６に記載のシステム。
（項目４１）
少なくとも１つの音響反射物を導入するための投与デバイスをさらに備えている、項目３６に記載のシステム。
（項目４２）
解剖学的標的領域のデジタル音響画像を計算的に改定する方法であって、前記方法は、
前記解剖学的標的領域における組織上に集束させられた少なくとも１つの超音波処理を発生させることと、
前記組織からの前記少なくとも１つの超音波処理の反射信号を測定することと、
組織収差を計算することと、
少なくとも部分的に前記測定された反射信号および前記計算された組織収差に基づいて、前記デジタル音響画像を再構築し、それによって、改訂されたデジタル音響画像を生成することと
を含む、方法。
（項目４３）
前記音響画像は、前記解剖学的標的領域における前記組織上に集束させられた前記少なくとも１つの超音波処理によって発生させられた音響場を表す、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記音響画像は、少なくとも１つの音響反射物の場所における前記少なくとも１つの超音波処理によって発生させられた音響場を表す、項目４２に記載の方法。
（項目４５）
前記音響画像は、前記解剖学的標的領域における前記組織上に集束させられた前記少なくとも１つの超音波処理によって発生させられた音響場、および前記少なくとも１つの音響反射物の場所における前記少なくとも１つの超音波処理によって発生させられた音響場を表す、項目４２に記載の方法。
（項目４６）
物理モデルを使用して、前記組織収差を計算することをさらに含む、項目４２に記載の方法。
（項目４７）
標的領域への治療効果を評価するためのシステムであって、前記システムは、
超音波トランスデューサと、
コントローラ、
を備え、
前記コントローラは、
（ａ）超音波処理計画に従って、前記標的領域における、またはそれに近接した一時的な音響反射物への複数の超音波処理を前記トランスデューサに発生させることと、
（ｂ）前記一時的な音響反射物のうちの少なくともいくつかからの前記超音波処理の反射信号を測定することと、
（ｃ）少なくとも部分的に前記測定された反射信号に基づいて、前記標的領域への前記超音波処理の前記治療効果を決定することと
を行うように構成されている、システム。
（項目４８）
前記コントローラは、
少なくとも部分的に前記測定された反射信号に基づいて、血管内の前記一時的な音響反射物の濃度または流量のうちの少なくとも１つを決定することと、
少なくとも部分的に前記決定された濃度および／または流量に基づいて、前記治療効果を決定することと
を行うようにさらに構成されている、項目４７に記載のシステム。
（項目４９）
前記コントローラは、少なくとも部分的に前記一時的な音響反射物の注入率に基づいて、前記標的領域に近接して位置している血管の複数の部分における前記一時的な音響反射物の前記濃度を決定するようにさらに構成されている、項目４８に記載のシステム。
（項目５０）
前記コントローラは、
少なくとも部分的に前記測定された反射信号に基づいて、前記血管の前記部分のうちの少なくとも１つにおける前記一時的な音響反射物のうちの少なくとも１つに関連付けられた音響強度分布を決定することと、
それに関連付けられた前記音響強度に基づいて、前記少なくとも１つの前記血管部分内の複数の小領域の各々に重み係数を割り当てることと、
少なくとも部分的に前記小領域に関連付けられた前記音響強度の加重平均に基づいて、前記少なくとも１つの前記血管部分における前記一時的な音響反射物の前記濃度を決定することと
を行うようにさらに構成されている、項目４９に記載のシステム。
（項目５１）
前記コントローラは、
前記標的領域内の小領域への第２の複数の超音波処理を発生させ、前記小領域における前記一時的な音響反射物の濃度を減少させることを前記トランスデューサに行わせることと、
少なくとも部分的に前記小領域内の前記一時的な音響反射物からの前記測定された反射信号に基づいて、前記流量を決定することと
を行うようにさらに構成されている、項目４８に記載のシステム。
（項目５２）
前記治療効果は、組織収差または温度増加のうちの少なくとも１つを備えている、項目４７に記載のシステム。
（項目５３）
前記超音波処理計画は、治療計画または診断計画である、項目４７に記載のシステム。
（項目５４）
前記標的領域において、またはそれに近接して前記一時的な音響反射物を導入するための投与デバイスをさらに備えている、項目４７に記載のシステム。
（項目５５）
標的領域への治療効果を評価する方法であって、前記方法は、
（ａ）超音波処理計画に従って、前記標的領域における、またはそれに近接した一時的な音響反射物への複数の超音波処理を発生させることと、
（ｂ）前記一時的な音響反射物のうちの少なくともいくつかからの前記超音波処理の反射信号を測定することと、
（ｃ）少なくとも部分的に前記測定された反射信号に基づいて、前記標的領域への前記超音波処理の前記治療効果を決定することと
を含む、方法。
（項目５６）
少なくとも部分的に前記測定された反射信号に基づいて、前記血管内の前記一時的な音響反射物の濃度または流量のうちの少なくとも１つを決定することと、
少なくとも部分的に前記決定された濃度および／または流量に基づいて、前記治療効果を決定することと
をさらに含む、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
少なくとも部分的に前記一時的な音響反射物の注入率に基づいて、前記標的領域に近接して位置している血管の複数の部分における前記一時的な音響反射物の前記濃度を決定することをさらに含む、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
少なくとも部分的に前記測定された反射信号に基づいて、前記血管の前記部分のうちの少なくとも１つにおける前記一時的な音響反射物のうちの少なくとも１つに関連付けられた音響強度分布を決定することと、
それに関連付けられた前記音響強度に基づいて、前記少なくとも１つの前記血管部分内の複数の小領域の各々に重み係数を割り当てることと、
少なくとも部分的に前記小領域に関連付けられた前記音響強度の加重平均に基づいて、前記少なくとも１つの前記血管部分における前記一時的な音響反射物の前記濃度を決定することと
をさらに含む、項目５５に記載の方法。
（項目５９）
前記標的領域内の小領域への第２の複数の超音波処理を発生させ、前記小領域における前記一時的な音響反射物の濃度を減少させることを前記トランスデューサに行わせることと、
少なくとも部分的に前記小領域内の前記一時的な音響反射物からの前記測定された反射信号に基づいて、前記流量を決定することと
をさらに含む、項目５５に記載の方法。
（項目６０）
前記治療効果は、組織収差または温度増加のうちの少なくとも１つを備えている、項目５５に記載の方法。
（項目６１）
前記超音波処理計画は、治療計画または診断計画である、項目５５に記載の方法。
本発明はさらに、例えば、以下を提供する。
（項目１）
解剖学的標的領域における組織を計算的に特性評価するためのシステムであって、前記システムは、
複数のトランスデューサ要素を備えている超音波トランスデューサと、
コントローラと
を備え、
前記コントローラは、
（ａ）前記標的領域における、またはそれに近接した一時的な音響反射物への複数の超音波処理を前記トランスデューサに発生させることと、
（ｂ）前記一時的な音響反射物からの前記超音波処理の反射信号を測定することと、
（ｃ）前記測定に基づいて、単一の一時的な音響反射物から生じた前記反射信号を識別することと、
（ｄ）少なくとも部分的に前記識別された反射信号に基づいて、前記標的領域内の組織のデジタルマップを発生させることと
を行うように構成され、前記マップは、組織特性を含む、システム。
（項目２）
前記標的領域内の前記組織に複数の一時的な音響反射物を導入する手段をさらに備えている、項目１に記載のシステム。
（項目３）
前記一時的な音響反射物を導入する手段は、投与デバイスを備えている、項目２に記載のシステム。
（項目４）
前記一時的な音響反射物は、微小気泡を備えている、項目２に記載のシステム。
（項目５）
前記微小気泡は、異なる特性を有し、前記特性は、シェルタイプ、含有量、体内半減期、またはサイズのうちの少なくとも１つを備えている、項目４に記載のシステム。
（項目６）
前記一時的な音響反射物は、標的化反射物を備えている、項目２に記載のシステム。
（項目７）
前記標的化反射物は、抗体と結合された微小気泡を備えている、項目６に記載のシステム。
（項目８）
前記マップは、前記標的領域内の血管のマッピングをさらに含む、項目１に記載のシステム。
（項目９）
前記コントローラは、前記血管のマッピングまたは前記組織特性のうちの少なくとも１つを前記超音波トランスデューサと異なる撮像デバイスを使用して入手された画像と位置合わせするようにさらに構成されている、項目８に記載のシステム。
（項目１０）
前記組織特性は、組織タイプ、組織状態、組織異常、組織生存能力の程度、血管分布の程度、または組織透過性の程度のうちの少なくとも１つを含む、項目１に記載のシステム。
（項目１１）
前記コントローラは、少なくとも部分的に前記識別された反射信号に基づいて、血管の複数の部分における前記一時的な音響反射物の濃度を決定するようにさらに構成されている、項目１に記載のシステム。
（項目１２）
前記コントローラは、少なくとも部分的に一時的な音響反射物の注入率に基づいて、前記血管の複数の部分における前記一時的な音響反射物の前記濃度を決定するようにさらに構成されている、項目１１に記載のシステム。
（項目１３）
前記コントローラは、
少なくとも部分的に前記識別された反射信号に基づいて、前記血管の前記部分のうちの少なくとも１つにおける前記一時的な音響反射物のうちの少なくとも１つに関連付けられた音響強度分布を決定することと、
それに関連付けられた前記音響強度に基づいて、前記少なくとも１つの血管部分内の複数の小領域の各々に重み係数を割り当てることと、
少なくとも部分的に前記小領域に関連付けられた前記音響強度の加重平均に基づいて、前記少なくとも１つの前記血管部分における前記一時的な音響反射物の前記濃度を決定することと
を行うようにさらに構成されている、項目１１に記載のシステム。
（項目１４）
前記コントローラは、少なくとも部分的に前記一時的な音響反射物の前記対応する濃度に基づいて、前記標的領域の少なくとも一部に関連付けられた前記組織タイプ、組織状態、組織透過性の程度、または組織生存能力の程度のうちの少なくとも１つを決定するようにさらに構成されている、項目１１に記載のシステム。
（項目１５）
前記コントローラは、少なくとも部分的に前記識別された反射信号に基づいて、血管内の前記一時的な音響反射物の流量を決定するようにさらに構成されている、項目１に記載のシステム。
（項目１６）
前記コントローラは、少なくとも部分的に前記決定された流量に基づいて、前記標的領域内の病変の場所をマッピングするようにさらに構成されている、項目１５に記載のシステム。
（項目１７）
前記コントローラは、
前記標的領域内の小領域への第２の複数の超音波処理を発生させ、前記小領域における前記一時的な音響反射物の濃度を減少させることを前記トランスデューサに行わせることと、
少なくとも部分的に前記小領域内の前記一時的な音響反射物からの前記識別された反射信号に基づいて、前記流量を決定することと
を行うようにさらに構成されている、項目１５に記載のシステム。
（項目１８）
前記コントローラは、物理モデルを使用して、少なくとも１つのトランスデューサ要素に関する組織収差を計算することによって、前記標的領域内の前記組織情報を決定するようにさらに構成されている、項目１に記載のシステム。
（項目１９）
解剖学的標的領域における組織を計算的に特性評価する方法であって、前記方法は、
（ａ）前記標的領域における、またはそれに近接した一時的な音響反射物への複数の超音波処理を発生させることと、
（ｂ）前記一時的な音響反射物からの前記超音波処理の反射信号を測定することと、
（ｃ）前記測定に基づいて、単一の一時的な音響反射物から生じた前記反射信号を識別することと、
（ｄ）少なくとも部分的に前記識別された反射信号に基づいて、前記標的領域内の組織のデジタルマップを発生させることと
を含み、
前記デジタルマップは、組織特性を含む、方法。
（項目２０）
前記標的領域内の前記組織に複数の一時的な音響反射物を導入することをさらに含む、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記一時的な音響反射物は、微小気泡を備えている、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記微小気泡は、異なる特性を有し、前記特性は、シェルタイプ、含有量、体内半減期、またはサイズのうちの少なくとも１つを備えている、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記一時的な音響反射物は、標的化反射物を備えている、項目２０に記載の方法。
（項目２４）
前記標的化反射物は、抗体と結合された微小気泡を備えている、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記デジタルマップは、前記標的領域内の血管のマッピングをさらに含む、項目１９に記載の方法。
（項目２６）
前記血管のマッピングまたは前記組織特性のうちの少なくとも１つを超音波トランスデューサと異なる撮像デバイスを使用して入手された画像と位置合わせすることをさらに含む、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記組織特性は、組織タイプ、組織状態、組織異常、組織生存能力の程度、血管分布の程度、または組織透過性の程度のうちの少なくとも１つを含む、項目１９に記載の方法。
（項目２８）
少なくとも部分的に前記識別された反射信号に基づいて、血管の複数の部分における前記一時的な音響反射物の濃度を決定することをさらに含む、項目１９に記載の方法。
（項目２９）
少なくとも部分的に一時的な音響反射物の注入率に基づいて、前記血管の複数の部分における前記一時的な音響反射物の前記濃度を決定することをさらに含む、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
少なくとも部分的に前記識別された反射信号に基づいて、前記血管の前記部分のうちの少なくとも１つにおける前記一時的な音響反射物のうちの少なくとも１つに関連付けられた音響強度分布を決定することと、
それに関連付けられた前記音響強度に基づいて、前記少なくとも１つの前記血管部分内の複数の小領域の各々に重み係数を割り当てることと、
少なくとも部分的に前記小領域に関連付けられた前記音響強度の加重平均に基づいて、前記少なくとも１つの前記血管部分における前記一時的な音響反射物の前記濃度を決定することと
をさらに含む、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
少なくとも部分的に前記一時的な音響反射物の前記対応する濃度に基づいて、前記標的領域の少なくとも一部に関連付けられた前記組織タイプ、組織状態、組織透過性の程度、または組織生存能力の程度のうちの少なくとも１つを決定することをさらに含む、項目２８に記載の方法。
（項目３２）
少なくとも部分的に前記識別された反射信号に基づいて、血管内の前記一時的な音響反射物の流量を決定することをさらに含む、項目１９に記載の方法。
（項目３３）
少なくとも部分的に前記決定された流量に基づいて、前記標的領域内の病変の場所をマッピングすることをさらに含む、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記標的領域内の小領域への第２の複数の超音波処理を発生させ、前記小領域における前記一時的な音響反射物の濃度を減少させることと、
少なくとも部分的に前記小領域内の前記一時的な音響反射物からの前記識別された反射信号に基づいて、前記流量を決定することと
をさらに含む、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
物理モデルを使用して、少なくとも１つのトランスデューサ要素に関する組織収差を計算することによって、前記標的領域内の前記組織情報を決定することをさらに含む、項目１９に記載の方法。
（項目３６）
解剖学的標的領域のデジタル音響画像を計算的に改訂するためのシステムであって、前記システムは、
超音波トランスデューサと、
コントローラと
を備え、
前記コントローラは、
前記解剖学的標的領域における組織上に集束させられる少なくとも１つの超音波処理を前記トランスデューサに発生させることと、
前記組織からの前記少なくとも１つの超音波処理の反射信号を測定することと、
組織収差を計算することと、
少なくとも部分的に前記測定された反射信号および前記計算された組織収差に基づいて、前記デジタル音響画像を再構築し、それによって、改訂されたデジタル音響画像を生成することと
を行うように構成されている、システム。
（項目３７）
前記音響画像は、前記解剖学的標的領域における前記組織上に集束させられた前記少なくとも１つの超音波処理によって発生させられた音響場を表す、項目３６に記載のシステム。
（項目３８）
前記音響画像は、少なくとも１つの音響反射物の場所における前記少なくとも１つの超音波処理によって発生させられた音響場を表す、項目３６に記載のシステム。
（項目３９）
前記音響画像は、前記解剖学的標的領域における前記組織上に集束させられた前記少なくとも１つの超音波処理によって発生させられた音響場、および前記少なくとも１つの音響反射物の場所における前記少なくとも１つの超音波処理によって発生させられた音響場を表す、項目３６に記載のシステム。
（項目４０）
前記コントローラは、物理モデルを使用して、前記組織収差を計算するようにさらに構成されている、項目３６に記載のシステム。
（項目４１）
少なくとも１つの音響反射物を導入するための投与デバイスをさらに備えている、項目３６に記載のシステム。
（項目４２）
解剖学的標的領域のデジタル音響画像を計算的に改定する方法であって、前記方法は、
前記解剖学的標的領域における組織上に集束させられた少なくとも１つの超音波処理を発生させることと、
前記組織からの前記少なくとも１つの超音波処理の反射信号を測定することと、
組織収差を計算することと、
少なくとも部分的に前記測定された反射信号および前記計算された組織収差に基づいて、前記デジタル音響画像を再構築し、それによって、改訂されたデジタル音響画像を生成することと
を含む、方法。
（項目４３）
前記音響画像は、前記解剖学的標的領域における前記組織上に集束させられた前記少なくとも１つの超音波処理によって発生させられた音響場を表す、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記音響画像は、少なくとも１つの音響反射物の場所における前記少なくとも１つの超音波処理によって発生させられた音響場を表す、項目４２に記載の方法。
（項目４５）
前記音響画像は、前記解剖学的標的領域における前記組織上に集束させられた前記少なくとも１つの超音波処理によって発生させられた音響場、および前記少なくとも１つの音響反射物の場所における前記少なくとも１つの超音波処理によって発生させられた音響場を表す、項目４２に記載の方法。
（項目４６）
物理モデルを使用して、前記組織収差を計算することをさらに含む、項目４２に記載の方法。
（項目４７）
標的領域への治療効果を評価するためのシステムであって、前記システムは、
超音波トランスデューサと、
コントローラ、
を備え、
前記コントローラは、
（ａ）超音波処理計画に従って、前記標的領域における、またはそれに近接した一時的な音響反射物への複数の超音波処理を前記トランスデューサに発生させることと、
（ｂ）前記一時的な音響反射物のうちの少なくともいくつかからの前記超音波処理の反射信号を測定することと、
（ｃ）少なくとも部分的に前記測定された反射信号に基づいて、前記標的領域への前記超音波処理の前記治療効果を決定することと
を行うように構成されている、システム。
（項目４８）
前記コントローラは、
少なくとも部分的に前記測定された反射信号に基づいて、血管内の前記一時的な音響反射物の濃度または流量のうちの少なくとも１つを決定することと、
少なくとも部分的に前記決定された濃度および／または流量に基づいて、前記治療効果を決定することと
を行うようにさらに構成されている、項目４７に記載のシステム。
（項目４９）
前記コントローラは、少なくとも部分的に前記一時的な音響反射物の注入率に基づいて、前記標的領域に近接して位置している血管の複数の部分における前記一時的な音響反射物の前記濃度を決定するようにさらに構成されている、項目４８に記載のシステム。
（項目５０）
前記コントローラは、
少なくとも部分的に前記測定された反射信号に基づいて、前記血管の前記部分のうちの少なくとも１つにおける前記一時的な音響反射物のうちの少なくとも１つに関連付けられた音響強度分布を決定することと、
それに関連付けられた前記音響強度に基づいて、前記少なくとも１つの前記血管部分内の複数の小領域の各々に重み係数を割り当てることと、
少なくとも部分的に前記小領域に関連付けられた前記音響強度の加重平均に基づいて、前記少なくとも１つの前記血管部分における前記一時的な音響反射物の前記濃度を決定することと
を行うようにさらに構成されている、項目４９に記載のシステム。
（項目５１）
前記コントローラは、
前記標的領域内の小領域への第２の複数の超音波処理を発生させ、前記小領域における前記一時的な音響反射物の濃度を減少させることを前記トランスデューサに行わせることと、
少なくとも部分的に前記小領域内の前記一時的な音響反射物からの前記測定された反射信号に基づいて、前記流量を決定することと
を行うようにさらに構成されている、項目４８に記載のシステム。
（項目５２）
前記治療効果は、組織収差または温度増加のうちの少なくとも１つを備えている、項目４７に記載のシステム。
（項目５３）
前記超音波処理計画は、治療計画または診断計画である、項目４７に記載のシステム。
（項目５４）
前記標的領域において、またはそれに近接して前記一時的な音響反射物を導入するための投与デバイスをさらに備えている、項目４７に記載のシステム。
（項目５５）
標的領域への治療効果を評価する方法であって、前記方法は、
（ａ）超音波処理計画に従って、前記標的領域における、またはそれに近接した一時的な音響反射物への複数の超音波処理を発生させることと、
（ｂ）前記一時的な音響反射物のうちの少なくともいくつかからの前記超音波処理の反射信号を測定することと、
（ｃ）少なくとも部分的に前記測定された反射信号に基づいて、前記標的領域への前記超音波処理の前記治療効果を決定することと
を含む、方法。
（項目５６）
少なくとも部分的に前記測定された反射信号に基づいて、前記血管内の前記一時的な音響反射物の濃度または流量のうちの少なくとも１つを決定することと、
少なくとも部分的に前記決定された濃度および／または流量に基づいて、前記治療効果を決定することと
をさらに含む、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
少なくとも部分的に前記一時的な音響反射物の注入率に基づいて、前記標的領域に近接して位置している血管の複数の部分における前記一時的な音響反射物の前記濃度を決定することをさらに含む、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
少なくとも部分的に前記測定された反射信号に基づいて、前記血管の前記部分のうちの少なくとも１つにおける前記一時的な音響反射物のうちの少なくとも１つに関連付けられた音響強度分布を決定することと、
それに関連付けられた前記音響強度に基づいて、前記少なくとも１つの前記血管部分内の複数の小領域の各々に重み係数を割り当てることと、
少なくとも部分的に前記小領域に関連付けられた前記音響強度の加重平均に基づいて、前記少なくとも１つの前記血管部分における前記一時的な音響反射物の前記濃度を決定することと
をさらに含む、項目５５に記載の方法。
（項目５９）
前記標的領域内の小領域への第２の複数の超音波処理を発生させ、前記小領域における前記一時的な音響反射物の濃度を減少させることを前記トランスデューサに行わせることと、
少なくとも部分的に前記小領域内の前記一時的な音響反射物からの前記測定された反射信号に基づいて、前記流量を決定することと
をさらに含む、項目５５に記載の方法。
（項目６０）
前記治療効果は、組織収差または温度増加のうちの少なくとも１つを備えている、項目５５に記載の方法。
（項目６１）
前記超音波処理計画は、治療計画または診断計画である、項目５５に記載の方法。
【国際調査報告】